FARMACOVIGILENȚĂ/COSMETOVIGILENȚĂ

/ TOXICOVIGILENȚĂ

CURS REACȚII ADVERSE LA

NIVEL CUTANAT
 REACȚIILE ADVERSE LA NIVEL CUTANAT

Cele mai comune, frecvente tipuri de reacții

adverse (RA)

Rata = 2-3% la pacienții spitalizati

Aproape orice medicament poate induce RA la

nivel cutanat AINS, antibiotice, antiepileptice – erupții
cutanate = 1-5%
Cele mai multe nu sunt grave
 REACȚIILE ADVERSE LA NIVEL CUTANAT

RA CUTANATE GRAVE = SCAR (SEVERE CUTANEOUS ADVERSE REACTIONS)

Pustuloza exantematoasa
Foarte rare generalizata acuta (AGEP)

Sindromul DRESS (Drug

Asociate cu morbiditate si Reactions with Eosinophilia
Sunt de 3 tipuri
mortaliate crescuta and Systemic Symptoms)

Impredictibile Sindrom Stevens-Johnson

(imunologice) (SJS) și necroliza toxica
epidermica (TEN)
 REACȚIILE ADVERSE LA NIVEL CUTANAT

Excipientii pot de Pot fi parte dintr-un

Patogeneza poate fi
asemenea cauza RA spectru complex, cu
imunologica sau non-
cutanate, de implicarea mai
imunologica
hipersensibilitate multor organe

Pacientii cu imunitate Trebuie evaluate cu

scazuta (HIV, virusul atentie si
Expunerea
Epstein-Barr)– mai documentate in fisele
ulterioara duce
susceptibili (co- pacientilor pentru a de obicei la RA
trimoxazol-HIV) evita reaparitia lor mult mai grave
 REACȚIILE ADVERSE LA NIVEL CUTANAT
De cele mai
MECANISM multe ori
necunoscut

A.REACTII DE HIPERSENSIBILITATE
• Depind de:
• Proprietatile chimice si structurale ale medicamentului/compusului
• Factorii genetici ai pacientului
• Specificitatea si functia raspunsului imun indus medicamentos

B.DATORATE UNOR CAUZE NON-IMUNOLOGICE

• Reactii pseudoalergice, toxicitate cumulativa, supradoze, fotosensibilitate, interactiuni
medicamentoase, cauze metabolice
 REACTII DE HIPERSENSIBILITATE VS REACTII
PSEUDOALERGICE

CARACTERISTICA HIPERSENSIBILITATE PSEUDOALERGIE

Variabila, de la rash morbiliform la rc. ce pun in Variabila, de la rc la locul injectarii la reactii
PREZENTARE CLINICA pericol viata (anafilaxie, SJS, TEN) severe ce mimeaza anafilaxia (rc anafilactoide)
Necesara; variaza intre 5-21 de zile de la Nu este necesara, reactia poate avea loc la
SENSIBILIZARE initierea medicamentului cateva secunde-minute dupa prima expunere

IMPLICAREA ANTICORPILOR DA: IgE, IgM, IgG, limfocite T NU

Medicamentul stimuleaza sau activeaza mediatorii

MECANISM Medicamentul actioneaza ca antigen inflamatiei datorita proprietatilor chimice si
farmacologice

FACTORI DE RISC Variabili; depind de medicament sau pacient Variabili; depind de medicament sau pacient

Depinde de semnele si simptomele reactiei: Depinde de semnele si simptomele reactiei: reducerea

TRATAMENT antihistaminice, corticosteroizi, epinefrina
dozei, modificarea vitezei de perfuzare, tratament cu
antihistaminice, corticosteroizi, epinefrina
 CLASIFICAREA GELL-COMBS A REACTIILOR DE
HIPERSENSIBILITATE
CLASIFICARE MOMENTUL APARITIEI ANTICORPI CELULE/ ORGANE MANIFESTARI CLINICE
TINTA

TIPUL I (immediate) De la minute la 2 ore; de obicei apar la a Ig E Mastocitele Anafilaxie, urticarie localizată, angioedem, bronhospasm, stop respirator,
doua expunere la medicament; apariția colaps cardiovascular, aritmii, eozinofilie
Bazofile
poate fi întârziată până la 48 de ore post-
expunere

TIPUL II (citotoxice) 7-21 de zile de la introducerea Ig G, Ig M Hematii, trombocite, Citopenii (anemie hemolitică, trombocitopenie, neutropenii)
medicamentului în terapie Vasculite
neutrofile
TIPUL III (reactii prin 5-21 de zile de la introducerea Ig G, Ig M Pielea, articulațiile, Sindrom tip boala serului
medicamentului în terapie Vasculită
complexe immune) rinichi, ficat Rash maculopapular
Urticarie (debut întârziat)
Glomerulonefrită
Nefrită interstițială
Artrite
Eritem multiform
Sindrom Stevens-Johnson

TIPUL IV (reactii Variabil; de obicei la 24-48 de ore după Limfocite T Piele, ficat, rinichi, Dermatită de contact
expunere Exantem
intarziate sau mediate sensibilizate plămâni Erupții pustulare
celular) CD4 și CD8 Sindrom Stevens-Johnson
Necroliză toxică epidermică
Pneumonie interstițială
Hepatită granulomatoasă
 CLASIFICAREA HIPERSENSIBILITATII RING-
MESSMER

• simptome la nivelul pielii si febra usoara

GRADUL I

• simptome importante, dar care nu pun viața în pericol: reacții cardiovasculare (tahicardie,
GRADUL II hipotensiune arterială), tulburări gastro-intestinale (greață) și simptome la nivel respirator

• simptome ce pun viața pacientului în pericol: șoc anafilactic, spasm important la nivelul
GRADUL III musculaturii netede (bronhii, uter)

• stop cardiac și / sau respirator

GRADUL IV
DIAGNOSTICUL SI MANAGEMENTUL RA
CUTANATE
DIAGNOSTIC
Cele mai multe medicamente sunt asociate
cu un spectru larg de RA cutanate
Eczema- rar indusa medicamentos
Diagnosticul dificil:
• Rash maculopapular – antibiotic sau infectia
virala?
• Pacientii iau mai multe medicamente – care
dintre acestea?
Momentul aparitiei RA e important
Medicamentele recent introduse/
administrate in ultima luna sunt cel mai
probabil responsabile
MANAGEMENT
Medicamentele suspectate trebuie retrase cu
evaluarea balantei beneficu-risc
Se impune tratament:
Local
Antihistaminice (pt prurit)
Corticosteroizi de uz topic (pt mancarime/
inflamatie) sau sistemic (pentru RA grave)
De obicei sunt reversibile la retragerea
medicamentului ce cauzeaza RA
!!! Timpul de injumatatire este important
Reexpunerea nu este recomandata
TIPURI/EXEMPLE DE RA CUTANATE
REACTII
EXANTEMATOASE

VASCULITA
DERMATITA EXFOLIATIVA

ERUPTII CUTANATE FIXE ERITEMUL MULTIFORM

SINDROMUL STEVENS-
URTICARIA JOHNSON
NECROLIZA TOXICA
ANGIOEDEMUL EPIDERMICA

FOTOSENSIBILITATEA
PSORIAZISUL
REACTII EXANTEMATOASE

GENERALITATI MEDICAMENTE
RESPONSABILE

De obicei pe membrane (mucoase) PENICILINE

Leziuni de tip eritem (roseata), maculopapulare, SULFONAMIDE
asemanatoare pojarului BARBITURICE
Apar initial pe trunchi, apoi pe membre; fata de obicei CAPTOPRIL
nu este afectata CARBAMAZEPINA
Apar de obicei in prima luna de la initierea FUROSEMID
tratamentului, cel mai frecvent in primele 10 zile
LITIU
Dispar rapid la intreruperea tratamentului, uneori chiar
si sub tratament cu agentul incriminat FENOTIAZINE
Daca nu se intrerupe tratamentul poate sa apara FENILBUTAZONA
dermatita exfoliativa FENITOINA
Infectiile virale cresc incidenta TIAZIDE
 DERMATITA EXFOLIATIVA
Medicamente responsabile:
Una dintre cele mai
sulfonamide, penicilina, fenitoina,
severe RA cutanate
isoniazida

Asociata cu simptome
sistemice:
—Febra
—Anorexie
—Limfadenopatie
—Hipotermie
Asociata cu
—Deshidratare
descuamarea
—Tulburari electrolitice
—Infectii
 ERUPTII CUTANATE FIXE

GENERALITATI MEDICAMENTE RESPONSABILE

Datorate cu precadere agentilor exogeni sau substantelor

chimice Sulfonamide Carbamazepina
Leziuni eritematoase rotunde sau ovale, rosu-maronii, uneori Tetracicline Diltizaem
apar vezicule AINS Fluconazol
Apar pe piele sau membrane (maini, picioare, limba, organe IECA (inhibitori ai enzimei de Lamotrigina
genitale) conversie a angiotensinei) Paclitaxel
In general apare o leziune, desi pot aparea si altele ulterior Allopurinol Paracetamol
Nu sunt insotite de manifestari sistemice
Barbiturice IPP (inhibitori ai pompei de
Apar de la cateva zile la saptamani de la introducerea in
terapie a medicamentului responsabil Benzodiazepine protoni)

Locul eruptiei este fix, la reexpunere leziunea apare in cateva BCC Salicilati
minute, in acelasi loc
REEXPUNEREA PENTRU CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUI ESTE ACCEPTATA SI
CONSIDERATA SIGURA
URTICARIA

a doua cea mai frecventa forma de RA cutanata dupa reactiile exantematoase

de obicei in asociere cu angioedem, anafilaxie, boala serului

manifestarile clinice nu se disting de celelalte reactii cutanate, insa este mai

grava, insotita de hipotensiune, dificultati in respiratie, soc, chiar moarte

poate sa apara la prima expunere la medicament sau dupa multe alte expuneri
bine tolerate

leziunile sunt deschise la culoare in mijloc, cu exteriorul rosu

evolutia urticariei este mai rapida decat a altor reactii cutanate – in general leziunile
apar in primele 36 de ore dupa expunere
URTICARIA

Leziunile individuale rar persista mai mult de 24 de ore

Este considerata acuta daca persista pana la 6 saptamani sau

cronica daca persista mai mult

Medicamentele sunt rar incriminate in urticaria cronica

Anafilaxia acuta se prezinta cu urticarie, hTA, dispnee, angioedem

 ANGIOEDEMUL SI BOALA SERULUI

ANGIOEDEMUL
• reactie vasculara ce duce la permeabilitate crescuta si acumulare de lichid=edem
• Mai rar decat urticaria
• Limba, buzele, pleoapele, org. genitale sunt de obicei afectate unilateral sau simetric
• Angioedemul la niv respirator poate cauza obstructie a cailor respiratorii si moarte

BOALA SERULUI
• apare la 6-14 zile de la expunere la proteine
• Eritemul apare mai intai pe degetele de la maini si picioare si apoi pe brate, inainte de
eruptia morbiliforma generalizata ce apare la 2/3 din pacienti
• Jumatate din pacienti au si simptome sistemice precum febra, artralgie,
limfadenopatie, artrita
 URTICARIA SI ANGIOEDEMUL – MEDICAMENTE
RESPONSABILE
Mecanismul poate fi atat imunologic COMPUȘI RESPONSABILI
(IgE) cat si non-imunologic in aceste
afectiuni ANTICORPI
ASPIRINA MONOCLONALI
Se impune tratament (de urgenta)
AINS SUBSTANTE DE
ANTIBIOTICE CONTRAST
CODEINA SALICILATI
OPIOIDE SULFONAMIDE
ATROPINA SULFITI
VANCOMICINA ACID BENZOIC
DEXTRAN ASPARTAM
VACCINURI

www.synevo.ro
 PSORIAZISUL

• Eruptii asemanatoare cu psoriazisul idiopatic

• Poate sa apara la pacienti fara istoric sau cu istoric de
psoriazis
GENERALITATI • Este rezistent de regula la tratamentul psoriazisului idiopatic
• Dispare treptat la retragere – imbunatatirea se observa dupa
cateva zile; corticosteroizii pot grabi refacerea

• Litiu

MEDICAMENTE
• Interferon alfa
• Clorochina

RESPONSABILE • Beta-blocante (practolol) – reactivitatea incrucisata

 VASCULITA

GENERALITATI
inflamatia vaselor de sange Pot aparea si macule eritematoase,
ulceratii, hemoragii
Cutanate (10% din cazuri sunt induse de
medicamente) sau sistemice Ocazional membrele superioare sau
trunchiul pot fi afectate
Leziuni purpurii pe picioare, ce difera ca
marime de la marimea unui varf de ac la Simptome sistemice precum greata,
cativa cm febra, artralgia sunt mai rare

Caracteristic: marginile sunt neregulate sau Mecanismul exact – necunoscut =

stelate hipersensibilitate gradul 3
 VASCULITA

MEDICAMENTE RESPONSABILE

Allopurinol Factori de
Apare la cateva saptamani
Aspirina crestere
Leziunile pot persista 4 saptamani sau mai AINS hematopoietici
mult Antibiotice cu Hidralazina
Poate fi necesara biopsia structura beta- Interferon
Trebuie excluse infectiile, bolile maligne ca si lactamica Metotrexat
cauza alternativa Carbamazepina Minociclina
Terapia trebuie oprita imediat Carbimazol Penicilamina
Corticosteroizii si imunosupresoarele sunt Co-trimoxazol Propiltiouracil
Diltiazem Sulfasalazina
indicate in cazurile severe
Eritromicina Sulfonamide
Propiltiouracilul este cunoscut a cauza
Furosemid Tiazide
vasculita chiar si dupa ani de tratament
 ERITEMUL MULTIFORM
20% din cazuri sunt induse medicamentos
Frecvent se datoreaza infectiei cu virusul herpes
simplex
Simptomele initiale sunt cele de febra si cele din
starile gripale, apoi apar eruptiile cutanate
Leziunile afecteaza mainile si picioarele, mai rar
trunchiul
Mucoasele pot fi afectate
Leziuni papulare si eritematoase
Caracteristic: forma circulara, de inele concentrice
a leziunilor (forma de tinta sau iris)
Trebuie intrerupte toate medicamentele datorita
riscului de progresie
 SINDROMUL STEVENS JOHNSON

Febra, greata, mialgie, artralgie, eritem multiform extins

pe fata si trunchi
Este frecvent indus medicamentos
Se prezinta cu vezicule si eroziuni la nivelul mucoaselor,
ce acopera 10% din suprafata corpului
Este distinct de necroliza toxica epidermica desi exista un
grad de suprapunere in cazul SJS sever
Rata deceselor este de 5%
In cazul intreruperii timpurii a medicamentului
incriminat rata mortalitatii scade
Tratamentul implica corticosteroizi, antibiotice,
rehidratare/ reechilibrare electrolitica
 NECROLIZA TOXICA EPIDERMICA
GENERALITATI
Urgenta medicala
Necroza epidermica, extinsa –
afecteaza mai mult de 30% din
suprafata corpului
Mucoasele sunt sever afectate (ochi,
orofaringe, genitale)
Mortalitatea este de 40%
Medicamentele sunt principala cauza
Pacientii cu HIV, LES, transplant de
maduva sunt predispusi
Pacientii varstnici au un prognostic
slab
SIMPTOME
Greata, varsaturi, conjunctivita, faringita, dureri
de gat, dureri in piept, febra, mialgie, artralgie.
Simptomele pot dura 14 zile
Rash-ul apare initial pe fata si trunchi
Macule inchise la culoare, eritematoase, vezicule
Detasarea epidermei
Tesutul conjunctival e afectat de regula cu 1-3 zile
inainte de aparitia leziunilor la nivelul pielii
Apare deshidratarea si infectiile locale si sistemice
In cazurile severe: afectare hepatica, pneumonie,
nefrita, afectare miocardica
NECROLIZA TOXICA EPIDERMICA

AINS Allopurinol
In general medicamentele responsabile au fost Barbiturice
administrate cu 1-3 saptamani inainte; Carbamazepina
Medicamentele administrate inainte cu mai putin Fenitoina
de 7 zile sau cu mai mult de 2 luni inainte de Griseofulvina
reactie sunt putin probabil responsabile Lamotrigina
Tratamentul: Nitrofurantoina
Rehidratare, reechilibrare electrolitica Peniciline
Antibiotice Salicilati
Imunoglobuline Sulfonamide
Imunosupresoare Tetracicline
Tuberculostatice
 FOTOSENSIBILITATEA
Este o reactie ce apare atunci cand un
agent de la suprafata pielii sau din piele
reactioneaza la doze normale si
nedaunatoare de lumina
Se poate datora unui medicament
administrat sistemic sau aplicat topic
8% din cazurile de RA cutanate sunt de
fotosensibilitate
Unele medicamente pot induce
fotosensibilitate prin precipitarea
porfiriei (contraceptivele orale) sau LES
(hidralazina)
Cremele de soare, parfumurile pot fi
responsabile
Eruptia apare pe zonele expuse la soare
(fata, gat, brate)
O eruptie generalizata indica o expunere
sistemica, pe cand una localizata o
expunere la un agent aplicat topic
Eruptia apare dupa 5-20 de ore de
expunere
Seamana cu o arsura solara insotita de
eritem, edem, vezicule, descuamare
Trebuie evitata expunerea directa la
lumina
Nu este neaparat nevoie sa se intrerupa
tratamentul
FOTOSENSIBILITATEA
MEDICAMENTE RESPONSABILE

FRECVENT MAI PUTIN FRECVENT

Amiodarona (3- Antidepresivele

Antifungicele
10% incidenta)
Antimalaricele
AINS
Benzodiazepine
Fenotiazinele –
clorpromazina Beta-blocante
Carbamazepina
Retinoizii
Contraceptive
Sulfonamide
Tetracicline orale
Chinolone
Tiazide
Sulfonilureele
Sunatoare