REACȚII ADVERSE LA MEDICAMENTE

EFECTE ADVERSE
• Efect advers la medicament – reacție nedorită și dăunătoare apărută
după administrarea unui medicament sau a unei combinații de
medicamente în condiții normale de utilizare și care este suspectată a
avea legătură cu medicamentul
• De obicei impune oprirea sau reducerea dozei medicamentului

• Eveniment advers – reacție dăunătoare care apare în timpul

tratamentului, indiferent dacă medicamentul este suspectat a fi cauza
acestuia sau nu

• Efect secundar – orice efect produs de medicament, altul decât cel pentru
care a fost administrat, indiferent dacă este benefic, neutru, sau dăunător
• De obicei mai puțin dăunător, predictibil și nu impune întotdeauna
întreruperea tratamentului
• Ex. Edem pedal – vasodilatatoare
EFECTE ADVERSE
• Toxicitate medicamentoasă descrie efectele adverse care apar în
urma creșterii concentrației plasmatice peste intervalul
terapeutic, neintenționat sau intenționat (supradozare)

• Abuzul de medicamente – utilizare inadecvată a drogurilor

recreaționale sau a medicamentelor care duce la
• Dependență
• Leziuni fizice grave (rinichi, ficat, inima)
• Psihice (comportament anormal, halucinatii, pierderea
memoriei)
• Deces
 Aronson JK, Ferner RE. Clarification of Terminology in Drug Safety. Drug Safety
Definitii
• Adverse Drug Reaction (ADR)

• ‘An appreciably harmful or unpleasant reaction, resulting from an

intervention related to the use of a medicinal product; adverse
effects usually predict hazard from future administration and
warrant prevention, or specific treatment, or alteration of the
dosage regimen, or withdrawal of the product.’
[Aronson and Ferner 2005]

2005; 28 (10): 851-870

Modificari in timp de la definitia data de OMS in 1972
De exemplu: lărgire a definiției, include reactii date de excipienti
 Definitii
• The definition of an ADR changed in 2012 according to the
European Medicines Agency such that…
• Reporting of ADRs not limited to adverse effects in normal
conditions of use, but also from uses outside terms of
Marketing Authorisation (licence) including:
• Misuse and abuse
• Medication error
• Overdose
• Occupational exposure
2012: lărgire a definiției, include efecte apărute înafara utilizării pentru
care a fost aprobat medicantul
 1 + 2 + 3 + 4 = all adverse events in people

Aronson JK, Ferner RE. Clarification of Terminology in Drug Safety. Drug Safety
taking medicines
Definitions 1 . Adverse events that are not reactions to the
medicines

• ADRs that result from medication errors can 2 + 3= all ADRs

be classified as preventable 2. ADRs (not from errors)

• For example a diabetic patient who is nil
by mouth developing hypoglycaemia when
the insulin dose has not been adjusted 3. ADRs from
medication
• The relationship between terms can be see errors
in the right hand figure 4. Medication errors
that cause harm that
are not ADRs

2005; 28 (10): 851-870

5. Medication errors
that don’t cause
‘adverse drug event’ - “an injury resulting from adverse events
medical intervention related to a drug” 3 + 4 + 5 = all medication errors
Include atât efectele rezultate din erori de
administrare cât și efectele adverse convenționale
 Reacţii adverse

 Toxice
 anomalii şi malformaţii
congenitale după
tratamentul mamei pe
parcursul sarcinii
 teratogen – anomalii
severe
 Alergice
 Idiosincrazice
 Tipuri de reacţii adverse alergice

• Tip I: reacţii de tip anafilactic (IgE)

• Tip II: citotoxic (IgG)
• granulocitopenii, trombocitopenii, anemii hemolitice, PAR
• Ex.: hidralazina- Sd. Lupoid
• Alfametil dopa – anemie hemolitica autoimuna
• Tip III: formare complexe imune atg-atc
• vasculite, GN, boala serului
• Tip IV: reacţii de tip intârziat
• dermatita de contact
Reacţii de tip anafilactic (I)
• IgE
• bronhospasm, angioedem, urticarie, şoc anafilactic

Tratament
Adrenalina
Cortizon
Sd. Stevens-Johnson
• Reacție de hipersensibilitate de tip întârziat (tip IV)
• Piele și mucoase
• Forme:
• Sd. Stevens-Johnson - formă minoră de epidermoliză toxică, mai puțin
de 10% din suprafața corpului
• 10-30%
• Epidermoliză toxică – mai mult de 30% din suprafața corpului
 Sd. Stevens-Johnson - cauze
• cel mai frecvent antibiotice, urmate de analgezice, antitusive, NSAID,
combinatii pentru raceala, psihoepileptice, medicatia antiguta
• Dintre AB: peniciline si sulfamide, ciprofloxacina
• Anticonvulsivante:
• Fenitoina
• Carbamazepina, oxcarbazepina (Trileptal)
• Valproic acid
• Lamotrigina
• Barbiturice

SJS la anticonvulsivante apare in general in primele 60 de zile de tratament

 Sd. Stevens-Johnson

• Antiretrovirale: nevirapina si • Antagonisti TNF-alpha (eg, infliximab,

alti inhibitori non-nucleozidici etanercept, adalimumab)
de revers transcriptaza,
indinavir • Cocaina
• Modafinil (Provigil) • Sertraline
• Allopurinol • Pantoprazole
• Mirtazapine • Tramadol
Sd. Stevens-Johnson
• Debutează de obicei cu semne nespecifice de infecție
tract respirator superior
• Prodrom 1-14
• Leziuni cutanate și mucoase se dezvoltă rapid - 2-4
săptămâni, tipic nonprurigioase
 Leziunile
• Macule – papule – vezicule – bule
• Placi, eritem confluent
• Centrul leziunilor – vezicular,
purpuric sau necrotic
• Aspect tipic: ȚINTĂ (targetoide – 2
culori)

Leziuni în ȚINTĂ (targetoide – 2 culori)

• sloughing of
epidermis
from
Stevens-
Johnson
syndrome.
• Afectează mai frecvent
suprafețele extensoare

heetlike desquamation on the foot in a patient with toxic

epidermal necrolysis
• severe eye
involvement
associated with
Stevens-Johnson
syndrome.
• Note corneal
neovascularization
and
conjunctivalization
of the ocular
surface
Clasele de medicamente cele mai implicate în RA
Clasa Exemple de RA
Antimicrobiene Diaree, rash, prurit
Antineoplazice Supresie medulară, alopecie, greaţă, vomă
Anticoagulante Hemoragie, echimoze
Cardiovasculare Aritmii, edeme, stop cardiac
Hipoglicemiante Hipoglicemie, diaree, discomfort gastro-intestinal
AINS Ulceraţii şi sângerare gastro-intestinală, IR
Analgezice opioide Constipaţie, sedare, ameţeală
Diuretice Hipokaliemie, hiperuricemie, hiperglicemie
Agenţi de diagnostic Hipotensiune, nefrotoxicitate, reacţii alergice
Psihotrope Ameţeli, tulburări de echilibru, halucinaţii, sindrom
neuroleptic malign, sindrom serotoninergic
Sistem Exemple de RA
SNC Sistemele cele mai
Anxietate, afectate
depresie, de RA
reacţii extrapiramidale, ataxie, hiperactivitate,
insomnie, oboseală, vertij, distonie
Cardiovascular Angină, aritmii, sincopă, hemoragie, tromboză, embolism
Endocrin Ginecomastie, hipotiroidism, supresie suprarenală
Gastrointestinal şi Gastrită, dispepsie, disfagie, colită, anorexie, hematemeză,
hepatic pancreatite, ascite, icter, hepatite toxice
Renal şi genitourinar Retenţie urinară, nefrită interstiţială, hematurie, dismenoree, vaginite

Hematologic Discrazie sanguină, anemie, trombocitopenie

Dermatologic Prurit, urticarie, alopecie, purpură, rash, peteşie
Metabolic Osteoporoză, acidoză, alcaloză
Musculo-scheletal Artralgii, mialgii, neuropatie, rabdomioliză
Respirator Bronhospasm, rinite alergice, dispnee, depresie respiratorie, fibroză
pulmonară, epistaxis, hemoptizie
Senzorial Ototoxicitate, tinitus, tulburări de vedere
 Criterii de clasificare

predictibilitate
mecanism

localizare caracteristici clinice şi experimentale

 Criteriul predictibilităţii
a. Reacţii adverse aşteptate
rezultatul unui efect farmacodinamic diferit de efectul farmacologic
principal al medicamentului
Se manifestă la majoritatea subiecţilor trataţi (sunt previzibile)
Exemple: sedare (antihist. H1).
efecte secundare = colaterale = reacţii nedorite farmacologic (side
effects of drugs) - uscăciunea gurii (antidepresive)

Alte exemple: greaţa (citostatice), somnolenţa (anxiolitice, hipoglicemia

(antidiabetice), constipaţia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburări de
motilitate (macrolide), bradicardie exagerată (betablocante).
Criteriul predictibilităţii
b.Reacţii adverse neaşteptate
nu sunt consecinţa unui efect farmacodinamic cunoscut al moleculei
apariţie imprevizibilă
apar la un număr restrâns de subiecţi
Exemple: (tahicardia după glicozide cardiotonice, anemiile hemolitice
imune…)

Nu sunt incluse în prospectul medicamentului. Sunt cele urmărite în

mod particular prin activitatea de FV
 Criteriul unor caracteristici clinice şi experimentale
(Rawlins şi Thompson)
Reacţii adverse de tip A
(farmacologice)
incidenţă >1%
cauze: exacerbarea efectului
farmacologic principal sau
secundar
legătură directă doză-efect
reproductibile experimental
mortalitate redusă
Conduită: reducerea dozelor
Reacţii adverse de tip B
(idiosincrazice, alergice)
incidenţă <1%o
cauze genetice, imunologice
fără legătură directă doză-efect
nereproductibile experimental
mortalitate crescută
Conduită: oprirea medicaţiei
Reacţii adverse de tip A
 Fialuridina şi toxicitatea hepatică severă
(R.adversă tip A rezultată din exacerbarea unui efect
farmacologic secundar)

fialuridina (medicament experimental pentru hepatita B)  perfecţionarea testelor

pentru predicţia R. adverse derivate din farmacologia secundară a produsului

Inhibarea
ADN-polimerazei In 1993, în timpul studiilor de fază II
5 decese,
2 transplanturi hepatice
Depleţie de ADNmt
din 15 pacienţi
Defecte mitocondriale
Efectele au apărut la săptămâni după oprirea tratamentului
 Classification system 2: Type A/B

A “Augmented” B “Bizarre”
• Pharmacological effect • Idiosyncratic
• Dose dependent • Rare
• Occurs frequently • Serious
• Often detected in clinical • Not detected in clinical trials
trials
Talbot J, Waller P. Stephen’s detection of new adverse drug reactions. 5e editie, 2004. John Wiley
&Sons Ltd. Chichester. P.92
Reacţii adverse de tip B - organe afectate
Organ, sistem Tip de reacţie Exemple
Reacţie generalizată anafilaxie peniciline
Reacţie generalizată hipersensibilitate temafloxacină
Piele Necroliză toxică epidermală AINS
Ficat Hepatită Halotan
Sistem hematologic Anemie aplastică Remoxiprid, clozapina
SNC Sindrom Guillain-Barre Zimeldina
Rinichi Nefrită intestiţială Peniciline
Plamâni Pneumopatie Dapsona
Inimă Cardiomiopatie Tacrolimus
Anormalităţi fetale Toxicitate reproductivă Etretinat
Organ, sistem Tip de reacţie Exemple
Reacţie generalizată anafilaxie peniciline
Reacţie generalizată hipersensibilitate temafloxacină
Piele Necroliză toxică AINS
epidermală
Ficat Hepatită Halotan
Sistem hematologic Anemie aplastică Remoxiprid, clozapina
SNC Sindrom Guillain-Barre Zimeldina
Rinichi Nefrită intestiţială Peniciline
Plamâni Pneumopatie Dapsona
Inimă Cardiomiopatie Tacrolimus
Anormalităţi fetale Toxicitate reproductivă Etretinat
 Rolul virusurilor în apariţia reacţiilor adverse de tip B
Infecţie virală Medicament utilizat Consecinţa
Epstein Barr ampicilină Rash la 95% din pacienţi
HHV6 sulfasalazină hipersensibilitate
HIV cotrimoxazol, sulfadiazină, hipersensibilitate
dapsonă, clindamicină,
primachină, tioacetazonă
HIV/ cotrimoxazol Rash cutanat (50% din
Pneumocystis carini pacienţi)
HIV abacavir, nevirapina, efavirenz, Rash 8-40% din pacienţi
delavirdina

Inhibitori protează Afectare hepatică

Rolul metabolizării în apariţia reacţiilor adverse de tip B
- reacţii idiosincrazice: cauzate de detoxifierea inadecvată a metaboliţilor
chimici reactivi (MCR) distrucţii tisulare
- reacţii mediate imunologic  cauzate de legarea de macromolecule endogene
Medicament

FazaI/II Bioactivare (<1%)

Bioinactivare TERATOGENITATE
Acizi
nucleici
CARCINOGENITATE
Metabolit sisteme
inactiv de aparare Metaboliti
chimic reactivi Enzime NECROZA
Detoxifiere APOPTOZA
absenta Proteine
Eliminare renala sistemelor de aparare HIPERSENSIBILIZARE
(enzimopatii)
 Reacţii adverse de tip C

• greu de identificat şi validat

• inducerea de maladii după utilizarea îndelungată a unui
medicament
• Ex : creşterea incidenţei cancerului hepatic după utilizarea
îndelungată a contraceptivelor orale ??
 AB classification to G
Type Features Action
A(ugmented) Pharmacologic, Dose related Frequent, Withdrawal or dose
predictable, low mortality reduction
B(izarre) Rare, unpredictable, idiosyncratic High mortality Withdrawal and avoid in
future
C(hronic) Cumulative dose, long term Withdrawal (for a longer
time) or dose reduction
D(elayed) Rare, can be dose-related, sometimes visible after
withdrawal
E(nd of use) Rebound reactions of withdrawal effects Restart and reduce slowly
F(ailure) Frequent Dose related, influence, kinetics, Dose increase, effect co-
interactions medication
G(enetic) Pharmacokinetic or –dynamic Dose adjustion, withdraw or
 Classification ADRs
• Text
• Text Mydriasis by amitriptyline
• Text
• Text
Type?
A(ugmented)
 Classification ADRs

Suppression of
Hypothalamus-
Pituitary-
Adrenal cortex- axis (HPA)
due to corticosetroids

Type?
C(hronic)
 Aronson JK , Ferner RE . Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug
Clasificare “DoTS”

• Clasificare alternativa si mai comprehesiva

• Dose of the drug;
• T – evolutia in TIMP
• S - Factori de susceptibilitate relevanti

reactions . BMJ 2003 ; 327 : 1222 – 5.

(genetici, patologici, diferente biologice)

• Are utilitate practica in diagnosticul si prevenirea ADR in

practica medicala
 Legatura cu doza

Efecte care apar la doze

• Supra-terapeutice (toxice dose)

• Standard (efecte secundare)
• Subterapeutice (alergice)
 “Time relatedness”

Reactii independente de timp – care pot aparea in orice moment,

indiferent de durata tratamentului  necesita tratarea cauzei,
cand este posibil
• Modificarea concentrației la locul acțiunii
- Doza
- Funcția renala
- Interacțiune
-…
• Alte cauze
- Comorbiditati
- Varsta
- Interactiuni medicamentoase
 “Time relatedness”

Dependente de timp
1. Rapide – apar numai la administrare rapida
- Sindromul omului rosu la vancomicina
-  administrare lenta
2. Reactii la prima doza - In particular, at first dose, not
necessarily therafter
- Hipotensiunde ACE I, alfa-1-blocante
 precautii la prima doza
3. Reactii alergice de Tip I
 evitarea reexpunerii
 Timing

3. Reacții în primele săptămâni

- dispar ulterior, prin fenomene adaptative sau toleranță
- Example: cefalee la nitrați
 predictibilă, monitorizare, liniștirea pacientului
4. Intermediare – risc crescut în primele zile – luni, apoi scade
- Reacții de hipersensibilitate de tip II-IV
- TVP/TEP – antipsihotice
 monitorizarea nu este necesară după perioada de risc
 întrerupere tratament dacă apar
 populații susceptibile
 Timing

5. Late reaction. The risk of the onset of the side effect increases
with time
- Osteoporosis in use of corticosteroids
- Tardive dyskinesia at dopamine antagonists
 asses base-line function, monitor during
treatment
- Withdrawal reactions (like myocardial infarction after
discontinuation of ß-blockers)
 withdraw slowly
 Timing

5. Delayed reaction
- Especially after prolonged use or repeated exposure
- Increased risk of breast carcinoma after the use of estrogens in
menopause
 avoid drug of screen; counseling patient
From: Aronson 2003
Copii
Varstnici
Diagnosticarea reactiilor adverse la medicamente

• Manifestari variate, mimeaza frecvent alte afectiuni

• e.g. weakness or drowsiness, biochemical or haematological
derangements (such as acute kidney injury or anaemia),
bleeding, gastrointestinal disturbances, hypoglycaemia or
healthcare-associated infections such as Clostridium difficile
Diagnosticarea reactiilor adverse la medicamente
• Un Istoric complet al medicatiei este
fundamental pentru identificarea unei
posibile legaturi intre simptomatologie si
reactive adversa la medicament
• Uneori sunt necesare investigatii specifice
pentru obiectivare
• E.g indinavir crystallurie si nefropatie
Identificarea reactiilor adverse – Criteriile Naranjo

Naranjo, CA et al. . A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin
1. Exista raportari anterioare refetioare la acea reactive adversa?
2. A aparut dupa administrarea medicamentului?
3. A disparut/s-a ameliorat dupa intreruperea medicamentului sau
la administrarea unui antidot?
4. A reaparut la re-administrarea medicamentului?
5. Exista posibile cauze alternative care sa explice independent

Pharm Ther 1981; 30(2): 239-45

acea reactie?
Identificarea reactiilor adverse – Criteriile Naranjo

Naranjo, CA et al. . A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin
5. A reaparut la administrarea de placebo?
6. A fost medicamentul detectat in organism la concentratii toxice?
7. A scazut/crescut intensitatea reactiei cand doza de medicament a fost
micsorata/marita?
8. A avut pacientul reactii similare in urma unor expuneri anterioare la

Pharm Ther 1981; 30(2): 239-45

medicamente similare?
9. A fost confirmat printr-o dovada obiectiva?
 Identificarea reactiilor adverse – Criteriile

Naranjo, CA et al. . A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin
Naranjo simplificate
“Challenge”
The adverse effect occurred at or after the treatment started
“De-challenge”
It stopped when treatment stopped
“Re-challenge”
It began again on re-starting
No alternative causes for the reaction (i.e. it was the drug not the

Pharm Ther 1981; 30(2): 239-45

disease)
Dealing with ADRs
• STOP the suspect drug(s), or

• PAUSE the suspect drug(s), or

• REDUCE the dose of suspect drugs(s)

• Consider why the drug therapy is prescribed

• Consider whether alternative treatment is available

• and TREAT the symptoms (where possible)

 Specific agents used in the management of
particular ADRs

Coleman JJ. Pontefract SK. Adverse Drug Reactions. Clinical Medicine 2016; 16(5): 481-5.
Specific Treatments Drug / Drug class Clinical Effect of Clinical Context
causing ADR Treatment
Icatibant ACE inhibitors Treatment for life- This selective bradykinin B2 receptor
threatening angioedema antagonist has proven to reduce the
affecting airway / head time to complete resolution of
and neck angioedema
Idarucizumab Dabigatran Antidote for the reversal Novel humanized monoclonal antibody
of direct oral thrombin fragment developed as specific
inhibitor reversal agent promptly restoring
dabigatran-prolonged coagulation
parameters to baseline values
Intravenous lipid Local Anaesthetics (e.g. Treatment for local Reduce adverse effects resulting from
emulsion (Intralipid®) Lidocaine) anaesthetic toxicity for inadvertent local anaesthetic
example severe overdoses, intravascular injections, or
cardiotoxic effects rapid absorption effects from
injections in highly vascular sites
Determinarea rolului unui medicament în
apariția unei reacții adverse
• Stabilirea relaţiei de cauzabilitate
• Disparitia la oprirea medicatiei
• Reaparitia la o noua administrare
• Relatie doza-efect
• Absența unei etiologii alternative
• Istoric
• Raportări anterioare
 1. Afectare hepatică
- Alanin aminotransferaza ALT (SGPT)
- Aspartat aminotransferaza AST (SGOT)
- Fosfataze alcaline
- Bilirubinemia totală şi conjugată

Creşterile valorilor au origine hepatică?

Cauze non-medicamentoase sau non-hepatice

• alcoolism SGOT/SGPT >2

• inf. bacteriene (septicemie)
• IC dreaptă (la originea unei congestii hepatice)
• IC stângă sau cădere tensionala (hipoxie hepatică  transaminasemie
crecută brusc care revine rapid la normal)
• viral (A, B, C, etc)
• colestatică: obstrucţii căi biliare
 • icter şi/sau creşterea transaminazelor de peste 2N
şi/sau creşterea fosfatazelor alcaline de mai mult de 1,5N impune

- oprirea tuturor medicamentelor care nu sunt indispensabile

- urmărirea săptămânală a evoluţiei enzimelor hepatice
- căutarea şi a altei cauze: infecţie virală în caz de atingere citolitică
obstrucţie biliară în caz de atingere colestatică
 Argumente în favoarea rolului medicamentului
(10% din afectările hepatice)
• Cert - dacă la readministrare RA reapare. Dacă RA implică un risc vital, nu
se acceptă readministrarea
• Probabil- dacă principalele cauze non-medicamentoase au fost excluse
• Exclus:
- altă cauză identificată
- secvenţă cronologică incompatibilă
- debut înaintea administrării M sau
- la mai mult de 15 zile de la oprirea medicaţiei (cazul afectării
citolitice) şi la mai mult de o lună (afectare colestatică)
2. Afectare hematologică

2.1. Neutropenie şi agranulocitoză

2.2. Trombopenie
2.3. Hipereozinofilie
2.4. Anemie hemolitică
 2.1. Neutropenie şi agranulocitoză
• Neutropenia-PNN sub 1500/mm3 (severă: PNN sub 500/mm3)
• Agranulocitoza: Neutropenie severă asociată cu semne clinice
(febră, alterarea stării generale, ulceraţii bucale)

• Conduită
- oprirea medicaţiei
- căutarea unei infecţii
 2.1. Neutropenie şi agranulocitoză
Argumente în favoarea rolului medicamentului
- Neutropenie izolată, fără atingerea altor linii celulare (celule roşii,
plachete)
- Eliminarea cauzelor non-medicamentoase (infecţii virale,
bacteriene, toxice chimice)
Majoritatea neutropeniilor severe, acute, izolate şi reversibile sunt
de origine medicamentoasă
Clase de medicamente : pirazoli, antidepresive, antitiroidiene de
sinteză, D-penicilamina, betalactamine, sulfamide, AINS
2.2. Trombopenie
• Număr plachete <100.000/mm3 (risc hemoragic <30000)
Dacă există un sindrom hemoragic- purpură trombopenică
Conduită: hemoragie sau risc hemoragic: oprirea medicaţiei

Argumente în favoarea rolului medicamentului (cazuri rare)

-trombopenie în lunile care urmează debutului primului tratament sau
în săptămâna următoare după reintroducerea medicamentului
- se corectează în 6 săptămâni de la oprirea medicaţiei
- au fost eliminate cauze non-medicamentoase: aplazie medulară,
hemopatii, hepatopatii, infecţii HIV, purpura trombopenică
autoimună (PTAI-cauza cea mai frecventă)
2.3. Hipereozinofilie
• Număr eozinofile > 450/mm3
• Criterii de gravitate - >1500/mm3 mai mult de 6 luni - risc de reacţii
alergice, bronhospasm, edem Quinke

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- excluderea unei parazitoze, dermatite atopice, alergie rinofaringiană
sau respiratorie
- apariţia şi agravarea treptată în săptămânile 2-4 de la debutul
medicaţiei
- regresia la oprirea medicaţiei
2.4. Anemie hemolitică
• Mecanisme de apariţie
1. Autoimună: sub acţiunea medicamentului se produc auto-anticorpi
anti-eritrocitari
2. Imuno-alergică: producerea de anticorpi anti-medicament care după
legare de globulele roşii provoacă liza acestora prin activarea
complementului
3. Prin deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenază sau prin
methemoglobinemie
2.4. Anemie hemolitică

Caracteristici:
-% hemoglobina < 12 g/100 ml (femeie), 13 g/100ml (bărbat)
-scăderea haptoglobinei
-creşterea fierului seric
 Argumente în favoarea rolului medicamentului
în apariţia anemiei hemolitice
Anemie hemolitică Anemie hemolitică imuno-
autoimună alergică
Instalare progresivă Debut brutal, hipotensiune,
Prezenţa auto-anticorpilor şoc, IRA
anti-eritrocitari Absenţa autoanticorpilor
antieritrocitari
Rar date de medicamente Toate sunt
(derivaţi de dopamină). medicamentoase
Majoritatea sunt idiopatice (betalactamine, tetracicline,
tolbutamida, chinina,
chinidina, rifampicina,
sulindac, ibuprofen)
Regresie lentă Spitalizare de urgenţă
Anemia hemolitică prin
deficit de G6PD sau
methemoglobinemie
Debut brutal
Toate medicamentele cu
caracter oxidant:
furazolidona,
nitrofurantoina,
nifuroxazid, metronidazol,
niridazol, sulfametoxazol...
 3. Reacţii cutanate

• Sunt cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate)

3.1. Urticaria
3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze
3.3. Eritrodermii
3.4. Purpura vasculară
3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă
3.6. Erupţii buloase
 Urticaria
• Erupţie caracterizată prin papule edematoase, pruriginoase,
mobile şi fugace care durează minute-ore
• Gravitate doar prin localizare (angioedem) sau prin asociere cu
manifestări anafilactice
• Etiologie: produse de contrast ioduraţi, derivate de sânge,
vaccinuri, seroterapie, anestezice, betalactamine, tartrazina
(colorant alimentar)
• Conduită: oprirea mediaţiei, antiH1, adrenalină şi corticosteroizi
(forme grave)
 Erupţii eritematoase maculopapulare difuze
• Macule de talie mică (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se
instalează după câteva zile pe un teritoriu important al corpului
• Semne de gravitate: confluenţa leziunilor şi evoluţia spre eritrodermie
• Adult: cauze medicamentoase (10%-săruri de aur, 3-5%-peniciline
orale de grup A, 4%-sulfamide, 2%-antiH2, IEC, AINS
• Copii: cauze virale
 Erupţii eritematoase maculopapulare difuze
• Conduită
- oprirea medicaţiei (risc de evoluţie spre o toxidermie buloasă)
- administrarea de antihistaminice calmează pruritul, nu şi evoluţia
Argumente în favoarea rolului medicamentului
- Apariţia la 5-10 zile de la debutul tratamentului
Factori favorizanţi: HIV, mononucleoza, LLC
 Eritrodermii

• Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrată,

eritematoasă
• Prognostic grav (dezechilibru hidroelectrolitic, caloric) –
spitalizare obligatorie
• 5% din toxidermii

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- Excluderea eczemei de contact, a psoriazisului şi
limfoamelor T epidermotrope
- apariţia la 15-30 zile de la debutul tratamentului
 Eritrodermii

Medicamente incriminate:
- antiepileptice (carbamazepina, fenitoina)
- salazopirina
- sulfamide antibacteriene
- pirazoli
- sărurile de aur
- peniciline
- allopurinol
 Purpura vasculară
• Peteşii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fără
echimoze şi sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale
• 50% - idiopatice
• 40% -infecţioase (purpura streptococică a copilului)
• 10% -medicamentoase:
 Purpura vasculară
• Sulfamide
• Pirazoli
• Hidantoine
• derivaţi de tiouracil
• peniciline

Argumente în favoarea rolului medicamentului

- apariţia la 7-21 zile de la debutul tratamentului
 Fotosensibilitatea medicamentoasă

• Reacţie cutanată exagerată după expunere la

lumină
• Dată de absorbţia de energie luminoasă de către
medicament
- fototoxică sau
- fotoalergică (imunitară)
 Fotosensibilitatea medicamentoasă
Argumente în favoarea rolului medicamentului:
- expunere solară recentă
- excluderea unor cauze non-medicamentoase:
porfirii, lupus, fotosensibilitate de contact:
parfum, cosmetice...)
• amiodarona
• Sulfamidele
• Tetraciclinele
• Fq
 Erupţii buloase

• Leziuni circumscrise (>5mm), în relief, cu

conţinut lichid
• Argument în favoarea rolului medicamentului
-apariţia la 1-3 săptămâni de la debutul
tratamentului
 Erupţii buloase

• Sulfamide
• Barbiturice
• Carbamazepină
• Fenitoină
• Betalactamine
• AINS
• paracetamol
 Erupţii buloase
Syndromul Lyell-aspect de arsură extinsă.
Histologic: necroză epidermică profundă
• Mortalitate ridicată (>20%)
Conduită
- oprirea imediată a medicaţiei
- corticoterapia  contraindicată (complicaţii infecţioase)
Sindromul Stevens Johnson
Leziuni muco-cutanate buloase
Gravitate mai redusă comparativ cu S. Lyell
 Insuficienţă renală acută

• Deteriorarea rapidă a funcţiei renale, cu scăderea debitului

filtrării glomerulare, creşterea creatininemiei (peste
150mmoli/l), uree plasmatică peste 17mmoli/l
• IRA funcţională şi IRA organică
• Diagnosticare: anurie, dozare clearence creatinină
 Insuficienţă renală acută
Argumente în favoarea rolului medicamentului
- excluderea cauzelor infecţioase, neoplazice, obstrucţii renale
- ameliorarea IR la oprirea tratamentului
- IRA funcţională: Medicamente care antrenează o hipoperfuzie renală
(diuretice) sau care modifică hemodinamica intrarenală (IEC, AINS)
- IRA organică: toxicitate directă (aminoglicozide, citotoxice,
amfotericina)

- 20% din cazurile din serviciile de nefrologie

- rare în ambulator
 Tulburări digestive
Disfagia şi simptome esofagiene- asociate cu ulceraţii
esofagiene
- apariţia durerii la minute-câteva ore după administrare, în
special seara la culcare
- frecvente după capsule, gelule, AINS
- Prevenire: administrarea cu multă apă
- Alte cauze: candidoze esofagiene (post antibioterapie),
obstrucţii esofagiene (fibre laxative la vârstnici)
Dureri epigastrice-AINS, corticosteroizii la doze mari
 Tulburări digestive
Dureri biliaropancreatice - hipocolesterolemiante,
estrogeni, colestiramina (formare de minicalcului)
Constipaţie
- Modificatoare directe ale bolului intestinal: hidroxid Al,
sucralfat, colestiramina
- Medicamente cu acţiune pe SN autonom: clonidina,
morfinice, atropinice, antidepresive triciclice,
neuroleptice
Diaree şi colită pseudomembranoasă – Antibiotice
Reacţii adverse respiratorii

- rar medicamentoase
Dispneea acută
- Laringiană -foarte rar medicamentoasă
- Bronşică (beta 1 blocante non-cardioselective)
Alveolita pulmonară: bleomicină (10% din pacienţi)
Tuse : IEC
 Modificari ale tensiunii arteriale

Hipotensiunea arterială
- permanentă sau ortostatică:
- toate antihipertensivele
- derivaţii nitraţi
- Fenotiazine
- antidepresive imipraminice
- IMAO
 Modificari ale tensiunii arteriale

Hipertensiunea arterială
- estroprogestative - 5% din femeile tratate
- ciclosporină - 60% din persoanele supuse unui transplant de organe
- mineralocorticoizi + regim bogat în sare
- IMAO + alimente sau băuturi alcoolice (bere, vin)
- antidopaminergice (metoclopramid, sulpiride)
- în caz de feocromocitom
 Reacţii adverse cardiace
Tulburări de ritm- antiaritmicele, cardiotonice, psihotrope

Tulburări de conducere - beta-blocante, antiaritmice, inhibitoare de

calciu, digitalice, antracicline

Afectarea miocardului (cardiopatie ischemică)

- antihipertensive, vasodilatatoare (reducerea debitului sanguin
coronarian)
- ergoalcaloizi (inducerea de spasme coronariene)
 Reacţii adverse cardiace

Insuficienţa cardiacă
-prin acţiune directă inotrop negativă: beta-blocante, blocante ale
canalelor de Ca (care?), antiaritmice
- indirect (prin retenţie hidrosodată): estroprogestative,
glucocorticoizi, AINS
 Reacţii neurologice
Vertij
- beta1--blocante – prin bradicardie şi hipotensiune ortostatică
- aminoglicozide – ?
- afectarea funcţiei periferice vestibulare

Convulsii
• la epileptici: penicilinele de semisinteză (doze ridicate şi IR),
clorpromazina, lidocaina, izoniazida, litiul
• la non-epileptici - sindrom de abstinenta (benzodiazepine)
 Reacţii neurologice

Sindrom parkinsonian
• neuroleptice, antidopaminergice

Tremor – antidepresive, acid valproic