Tnase Oana-Alexandra

UMF Victor Babe Timioara

Anul V, Seria A, grupa 3


REACIA GREF CONTRA GAZD


Boala gref contra gazd reprezint o complicaie major a unui transplant allogenic,
mediat imunologic. Se asociaz n multe cazuri cu transplantul de celule stem sau de
mduva osoas hematogen, dar i cu alte tipuri de grefe tisulare. Celulele imune din esutul
transplantat recunosc organismul gazd ca non-self i astfel ncep s l atace. Reacia gref
contra gazd poate de asemenea s apar dup o transfuzie sanguina dac produsele
sanguine nu au fost iradiate n prealabil.

Cauze
Exist trei criterii care trebuiesc ndeplinite pentru a putea pune diagnosticul de boal gref
contra gazd. Acestea se numesc criteriile Billingham i const n:
Transplantul unei grefe imuno-competente cu celule imune funcionale i viabile
Pacientul transplantatul este incompatibil din punct de vedere imunologic cu grefa
Pacientul transplantatul este imuno-compromis i nu reuseste s distrug sau s
inactiveze celulele transplantate.
Dup transplantul mduvei osoase hematogene, limfocitele T prezente la nivelul graftului,
introduse n organismul gazd fie intenionat, fie prin contaminare, atac esuturile
organismului n care sunt introduse dup ce l recunosc pe acesta ca strin din punct de
vedere antigenic. Celulele T produc un exces de citokine, incluznd TNF- i interferon-
gamma. O varietate mare de antigene ale gazdei pot iniia reacia gref contra gazd, printre
care i antigenele HLA (human leukocytes antigen). Cu toate acestea, boala poate s apar
i atunci cnd exist compatibilitate HLA. Persoanele compatibile HLA fie c fac parte sau nu
din aceeai familie prezint de multe ori proteine diferite din punct de vedere genetic numite
antigene minore de histocompatibilitate care pot fi prezentate prin intermediul complexului
major de histocompatibilitate celulelor T care le recunosc ca non-self i dezvolt un rspuns
imun mpotriva acestora.
Dei limfocitele T nu sunt de dorit n calitate de celule efectoare ale reaciei gref contra
gazd, ele sunt importante n grefare, prin prevenirea rejeciei mduvei osoase hematogene
transplantate de ctre sistemul imun rezidual al organismul recipient (reacie gazd contra
gref). Mai mult, avnd n vedere c transplantul medular este utilizat n tratamentul
cancerului, n special al leucemiei, celulele T donoare s-au dovedit a avea un important efect
gref contra tumor. n prezent exist multiple studii asupra transplantului medular allogenic
care implic tentative de separare a efectelor nedorite gref contra gazd de cele benefice
gref contra tumor ale celulelor T.

Tnase Oana-Alexandra
UMF Victor Babe Timioara
Anul V, Seria A, grupa 3


Tipuri de boal gref contra gazd

Din punct de vedere clinic, se disting dou forme: acut i cronic.
Forma acut sau fulminant este de regul observat n primele 100 de zile post
transplant i reprezint o provocare majora a transplantului, asociat cu un risc crescut
de mortalitate i morbiditate;
Forma cronic apare dup 100 de zile dup transplant. Apariia unei boli cronice
moderat sau sever influeneaz negativ supravieuirea pe termen lung.
Aceast distincie nu e arbitrar: reaciile gref contra gazd acut i cronic implic
subtipuri diferite de celule imune, citokine diferite, antigene ale gazdei diferite i rspund la
tratament n moduri diferite. Reacia acut este cel mai probabil cauzat de memoria
alloreactiv a celulelor T pre-existente n graft. Mecanismul prin care apare reacia cronic
este nc slab elucidat.


Manifestri clinice

n sensul clasic, forma acut se caracterizeaz prin afectarea selectiv a ficatului, pielii,
mucoaselor i a tractului gastro-intestinal. Studii mai recente indic faptul c i alte organe
pot fi inta acestei boli, incluznd organe ale sistemului imun (sistemul hematopoetic:
mduva osoas hematogen i timusul) i plmnii sub forma pneumoniei idiopatice. Pentru
a afla cauzele specifice ale bolii se pot utiliza biomarkeri, precum elafina la nivelul pielii.
Boala cronic gref contra gazd de asemenea atac organele mai sus menionate, dar
evoluia sa pe termen lung poate cauza leziuni i la nivelul esutului conjunctiv i al glandelor
exocrine.
Boala gref contra gazd acut se manifest la nivel intestinal prin inflamaie intestinal
sever, descuamarea mucoasei intestinale, diaree sever, durere abdominal, grea i
vom. De regul, se diagnosticheaz prin biopsie intestinala. La nivelul ficatului se
aprecieaz prin nivelul bilirubinei pentru pacienii aflai in stadiul acut, n timp ce la nivelul
pielii se caracterizeaz prin apariia iritaiei maculo-papulare difuze, uneori formnd un model
de dantel.
Afectarea mucoasei vaginului are ca rezultat apariia durerii intense i a leziunilor, ceea ce
determin imposibilitatea ntreinerii relaiilor sexuale. Apare att n forma acut, ct i n cea
cronic a bolii.
Forma acut a bolii gref contra gazd este stadializat dup cum urmeaz: un grad global
(piele-ficat-intestin), cu fiecare organ stadializat individual de la 1 la 4. Pacienii cu stadiul IV
au de regul un prognostic rezervat. Dac reacia este grav i necesit imunosupresie
intens cu corticosteroizi i ageni adiionali pentru a fi inut sub control, pacientul poate s

Tnase Oana-Alexandra
UMF Victor Babe Timioara
Anul V, Seria A, grupa 3


dezvolte infecii severe ca rezultat al imunosupresiei i poate s decedeze ca urmare a
acestor infecii.
n cavitatea orala, boala gref contra gazd se manifest ca lichen plan cu un risc crescut de
transformare malign ctre carcinom scuamo-celular comparativ cu lichen-ul plan oral clasic.
Cancerul oral asociat bolii gref contra gazd are un comportament mai agresiv i un
prognostic mai rezervat comparativ cu cancerul oral al pacieniilor care nu au suferit un
transplant de celule stem hematopoetice.


Boala gref contra gazd asociat cu transfuziile sanguine

Acest tip de reacie este asociat cu transfuzii de snge neiradiat sau iradiat
necorespunztor i transfuzat pacienilor imuno-compromii. Poate s mai apar i n situaii
n care sngele donor este homozigot, iar acceptorul este heterozigot pentru un halotip HLA.
Este asociat cu o mortalitate crescut (80-90%) datorit implicrii esutului limfoid al
mduvei osoase hematogene, ns manifestrile clinice sunt similare cu cele ale reaciei
gref contra gazd aprut n urma transplantului medular. Boala gref contra gazd
asociat cu transfuzia sanguina este rar n medicina modern i este aproape n totalitate
prevenibil prin controlul strict al iradiaiei produselor sanguine, care inactiveaz celulele
albe (inclusiv limfocitele).


Reacia gref contra gazd n transplantul timic

Transplantul de timus cauzeaz un tip special de reacie gref contra gazd deoarece
timocitele receptorului utilizeaz timocitele donorului ca model n momentul realizrii seleciei
negative pentru recunoaterea antigenelor proprii i astfel ajung s identifice structurile
organismului gazdei ca non-self. Aceasta este mai degrab o reacie gref contra gazd
indirect, deoarece nu este cauzat direct de celulele din grefa propriu-zis, ci acestea
determin celulele T ale gazdei s se comporte precum celulele T ale donorului. Poate fi
privit ca o autoimunitate multipl de organ. Boala autoimun este o complicaie frecvent a
transplantului allogenic de timus i apare la 42% din pacieni la interval de peste un an post-
transplant. Aceasta , ns, se explic parial prin indicaia transplantului nsui, i anume,
sindromul DiGeorge complet, care prezint un risc crescut de boal autoimun.






Tnase Oana-Alexandra
UMF Victor Babe Timioara
Anul V, Seria A, grupa 3


Prevenie

Testele genetice de compatibilitate bazate pe studiul ADN-ului permit o potrivire HLA mai
precis ntre donor i pacientul transplantat, ceea ce reduce incidena i severitatea
reaciei gref contra gazd i mbuntete supravieuirea pe termen lung.
Celulele T din cordonul ombilical au o imaturitate imunologic intrinsec i utilizarea
acestora la pacieni care nu fac parte din aceeai familie determin o rat sczut a
incidenei i severitii reaciei gref contra gazd. Conform studiilor recente, utilizarea
celulelor stem stem hematopoetice derivate din ficat pentru a reconstitui mduva osoas
are cea mai mare rata de succes.
Metotrexatul, ciclosporina i tacrolimusul reprezinta medicamente utilizate n mod curent
pentru profilaxia reaciei gref contra gazd.
Realizarea unei depleii a celulelor T din mduva care urmeaz s fie transplantat poate
evita reacia gref contra gazd, ns, se diminueaz i efectul gref contra tumor, i
astfel prezint un risc crescut de eec al grefrii sau reapariiei cancerului i a
imunodeficienei sistemice. Un studiu multi-centric a relevat c n ceea ce privete
supravieuirea fr boal la 3 ani nu exist diferene semnificative ntre transplanturile
unde a fost realizat depleia celulelor T i cele n care nu a fost.

Tratament

Tratamentul standard al bolii gref contra gazd, att al formei acute, ct i a celei cronice
este reprezentat de glucocorticoizi de tipul prednisonului administrai intravenos. Utilizarea
acestor terapice este destinat s suprime celulele T mediate imun care atac esuturile
gazd. Totui, n doze mari, aceast supresie imun face pacientul susceptibil la infecii
virale, bacteriene i fungice i crete riscul recidivei cancerului. Aadar, este preferabil sa
scdem dozele mari de corticosteroizi administrate post transplant la doze mai mici, ceea ce
favorizeaz apariia unei uoare reacii gref contra gazd, care poate fi benefic mai ales n
cazul pacientilor incompatibili HLA, deoarece, de regul, este nsoit de efectul gref contra
tumor.

Terapii n cercetare

Exist un numar mare de trial-uri clinice in curs de desfurare sau recent ncheiate care
studiaz tratamentul i prevenia reactiei gref contra gazd.
Pe data de 17 mai 2012, compania farmaceutic Osiris a anunat aprobarea medicamentului
Prochymal, utilizat n boala acut gref contra gazd la copiii care nu rspund la tratament
cu corticosteroizi. Este primul medicament bazat pe celule stem aprobat pentru o patologie
sistemic.