Imunopatogeneza și diagnosticul

intoleranței la gluten

Dr Elena Camelia Berghea

Concurs pentru post Șef de Lucrări
Importanța problemei
• Glutenul – principalul complex proteic din grâu, orz, secară

Boală celiacă – 1% în țările vestice

• Spectru patologic gluten indus:
Alergia la grâu – prevalență variabilă

Intoleranța non-celiacă indusă de gluten – mai frecventă

decât boala celiacă

• Manifestări clinice similare, algoritm de diagnostic – variabil disponibil, prognostic diferit

Boala celiacă – definiție

• afecțiune sistemică imun-mediată declanșată de gluten și prolaminele înrudite, ce se dezvoltă la

subiecți cu predispoziție genetică
• caracterizată de:
• manifestări clinice variabile, gluten-dependente,
• prezența anticorpilor specifici pentru boală celiacă: anticorpi anti-transglutaminază, anti-
endomisium, anti-gliadină deamidată
• prezența haplotipurilor HLA-DQ2 sau HLA-DQ8 și a
• enteropatiei.

• BOALĂ AUTOIMUNĂ UNICĂ CU ANTIGEN DECLANȘATOR EXOGEN

European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis
of Coeliac Disease, JPGN Volume 54, Number 1, January 2012
Model patogenie boală celiacă

GLUTEN

FACTORI GENETICI

RĂSPUNS IMUN

Tjon JM-L, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics. 2010;62(10):641-651.
Rolul glutenului în declanșarea bolii celiace

GLUTEN α-, γ-, ω-gliadine

Conținut ridicat de glutamină și
prolină = PROLAMINE
glutenine cu GM joasă și înaltă

Rezistentă la degradarea enzimatică

• Gliadina crește permeabilitatea intestinală prin:
digestivă
• afectarea citoscheletului

• creșterea expresiei zonulinei – proteină

Peptide imunogenice mari ajung la
implicată în reglarea joncțiunilor strânse
nivelul mucoasei intestinale
intercelulare – independent de HLA

• Disfuncții ale joncțiunilor intercelulare RĂSPUNS IMUN

Tjon JM-L, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics. 2010;62(10):641-651.
Predispoziția genetică

HLA DQ2
• Prezent la 25% din populația europeană, doar 4% dezvoltă boala celiacă
• Homozigoții HLA DQ2,5 – au risc de 5 ori mai mare să dezvolte boală celiacă
și de a dezvolta formă rezistentă la dieta fără gluten tip II, premergătoare
limfomului

HLA DQ8 • Ambele pozitive – risc estimat de 35% de dezvoltare a bolii celiace

!!! NU toți subiecții HLA DQ2/DQ8 pozitivi dezvoltă boală celiacă

Tjon JM-L, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics. 2010;62(10):641-651.
 Răspunsul imun în boala celiacă –
generarea de limfocite T CD4+
+ + + +
+ PEPTIDE + PEPTIDE
+ GLUTENICE +
X HLA DQ2/DQ8
GLUTENICE
+ + +
Deamidare TG2
• Moleculele HLA DQ2/DQ8 leagă slab Acid glutamic
petide glutenice native incărcat negativ

• Rareori induc răspuns T CD4+ specifice • Complexele HLA DQ2/DQ8- peptide

pentru glutenul nativ negativ încărcate stimulează
proliferarea de limfocite TCD4+ peptide
glutenice specifice

1.

Tjon JM-L, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics. 2010;62(10):641-651.
 Răspunsul imun în boala celiacă –
stimularea limfocitelor intraepiteliale
• LIMFOCITELE INTRAEPITELIALE (IELs) - rol de supraveghere imună
• Mai multe subtipuri (domină CD8+), număr mult crescut la pacientul cu boală celiacă activă

• IELs activate lizează celulele epiteliale stresate

• Eliberează TG2 • Atrofie viloasă

2. • Crește nivelul de gliadină deamidată

• IL15 – stimuleaza LT CD4+, stimulează proliferarea, supraviețuirea și activarea IELS

• Supresează producția TGF-
Tjon JM-L, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics. 2010;62(10):641-651.
Rolul limfocitelor B în boala celiacă

• IgA anti- transglutaminază - 25% din plasmocitele IgA

produc IgA anti-TG2 în boala celiacă activă
• IgG anti-transglutaminază
• IgG anti-endomisium

• IgA anti-gliadină deamidată 3.

• IgG anti-gliadină deamidată

Tjon JM-L, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics. 2010;62(10):641-651.
Forme clinice de boală celiacă
• Forma silențioasă – Ac specifici pozitivi, • Manifestări clinice sugestive:
HLADQ2/DQ8 pozitivi, enteropatie
prezentă, dar fără simptome clinice
suficiente • Intestinale: diaree, constipație, distensie
abdominală, dureri abdominale,
• Forma latentă – HLA compatibil, fără vărsături, etc
enteropatie, la un pacient cu istoric de
enteropatie gluten indusă, la un moment
dat; posibil simptome, posibil anticorpi • Extraintestinale – tind să fie mai
specifici boală celiacă frecvente actual  posibil mai ușor
recunoscute: anemie feriprivă, falimentul
creșterii, iritabilitate, oboseală cronică,
• Forma potențială - anticorpi specifici citoliză hepatică, etc
pozitivi, HLA compatibil, fără enteropatie.
Poate să aibă sau nu simptome, poate să
dezvolte sau nu enteropatia gluten
dependentă la un moment dat
European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease, JPGN
Volume 54, Number 1, January 2012
 Cine trebuie testat?
• Pacienții cu malabsorbție, steatoree, diaree cronică, scădere ponderală, dureri abdominale
postprandiale

• Pacienții cu simptome sugestive și rude de gradul I cu boală celiacă confirmată

• Posibil , pacienții asimptomatici și rude de gradul I cu boală celiacă confirmată

• Enzime hepatice crescute

• Pacienți cu DZ tip I și simptome sugestive

Rubio-Tapia A et al. ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease . Am J Gastroenterol 2013; 108:656–676;
 Diagnosticul bolii celiace
SISTEM SCOR SIMPTOME, ANTICORPI, HLA, BIOPSIE: DG POZITIV=4 PUNCTE

SIMPTOME
• Sindrom de malabsorbție 2
• Alte simptome sugestive sau DZ tip I sau rude de gradul I 1
• Asimptomatic 0
ANTICORPI
• EMA (+) sau anti TG2 (+) 10xN 2
• anti TG2 (+) nivele joase sau Ac anti_DGP (+) 1
• Serologie neinvestigată 0
• Serologie negativă -1
HLA
• HLA DQ2 sau DQ8 prezent 1
• HLA neinvestigat sau doar HLA DQ2 (DQB1*0202) prezent 0
• HLA DQ2 și DQ8 absente -1
HISTOLOGIE
• Marsh 3b sau 3c (atrofie viloasă subtotală, aplatizare) 2
• Marsh 2 sau 3a (raport vili/cripte moderat scăzut) sau Marsh 0-1 plus Ac anti-TG2 1
• Marsh 0-1 sau fără biopsie 0
European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease, JPGN Volume 54, 2012
INTOLERANȚA NON-CELIACĂ LA GLUTEN

• Non-celiac gluten sensitivity (NCGS) – sindrom caracterizat de simptome intestinale și

extraintestinale induse de ingestia de gluten la subiecți care NU au boală celiacă și NU au alergie
la gluten.

• Simptome gastrointestinale responsive la dieta fără gluten

• Caracteristici clinice comune cu boala celiacă și sindromul de colon iritabil, fără criterii de
diagnostic pentru niciuna din ele

Catassi C, Gluten Sensitivity. Ann Nutr Metab 2015;67(suppl 2):15-26

Kabbani AT et al. Celiac Disease or Non-Celiac Gluten Sensitivity? An Approach to Clinical Differential Diagnosis. The
American Journal of Gastroenterology 2014;109, 741-746
 Factori declanșatori și căi patogenice pentru dezvoltarea simptomelor
intestinale și extraintestinale în intoleranța la gluten non-celiacă

GRÂU
PROTEINE
PROTEINE CARBOHIDRAȚI

Inhibitori
Fructani
-amilaza,
Alte
tripsină
proteine
Gliadină

Microbiota
Greu absorbabili
intestinală
RĂSPUNS
IMUN Celule
NESPECIFIC Plex
epiteliale
mezenteric
• Amoniac, alte toxine

• Activitate opioid –like - • Stres oxidativ

IL15, IELs
exorfine • Apoptoză
• Stimularea SN colinergic • Creșterea permeabilității
SIMPTOME
GASTROINTESTINALE
Alimentary Pharmacology & Therapeutics
Volume 41, Issue 9, pages 807-820, 6 MAR 2015 DOI: 10.1111/apt.13155
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.13155/full#apt13155-fig-0003
 Tablou clinic și de laborator
• Caracteristici clinice:
• simptome tip reflux gastro-esofagian: pirozis, regurgitații
• simptome tip colon iritabil: constipație/diaree, balonare, dureri abdominale
• simptome extraintestinale: cefalee, dureri articulare/musculare, anemie, rash cutanat, oboseală,
depresie/anxietate
• Ameliorare rapidă după excludere gluten și recădere în ore sau zile după reintroducere gluten
• Anticorpi anti-transglutaminază și anti-endomisium – ABSENȚI
• !!! Peste 50% din cazuri - IgG anti-gliadină PREZENȚI, app 10% cazuri - IgA anti-gliadină PREZENȚI
• !!! HLA DQ2/DQ8 – 50% cazuri - POZITIV
• Modificări histologice absente sau minime (Marsh 0, 1) la nivelul mucoasei intestinului subțire
• IgE specifice grâu, gluten, teste cutanate prick - negative

Caio G, Volta U, Tovoli F, De Giorgio R. Effect of gluten free diet on immune response to gliadin in patients with non-celiac gluten
sensitivity. BMC Gastroenterol. 2014 Feb 13;14:26.
Model de diagnostic pentru simptomele responsive la dieta fără gluten
SIMPTOME RESPONSIVE LA DFG -HLA NCGS

SEROLOGIE NU
ÎNAINTE DFG?

PROVOCARE
• DFG - dietă fără gluten
DA +HLA • NCGS – non-celiac gluten
GLUTEN
sensitivity
• HLA DQ2/DQ8
SEROLOGIE +
SEROLOGIE +, 2XN SEROLOGIE -
BORDERLINE

FĂRĂ SIMPT CU SIMPT

BIOPSIE HLA+ HLA- ENTEROPATIE, ENTEROPATIE,
FĂRĂ FACTORI CU FACTORI
DE RISC DE RISC
NORMAL sau MARSH II
MARSH I sau III
BIOPSIE
MARSH II BIOPSIE
sau III NORMAL sau NORMAL sau
ENTEROPATIE
POSIBIL MARSH I MARSH I
NON-CELIACĂ
BOALĂ BOALĂ NCGS sau BOALĂ
CELIACĂ CELIACĂ INCERT CELIACĂ
SERONEGATIVĂ

Kabbani AT et al. Celiac Disease or Non-Celiac Gluten Sensitivity? An Approach to Clinical Differential Diagnosis. The American Journal of Gastroenterology 2014;109, 741-746
Trăsături ale tulburărilor induse de gluten
BOALĂ CELIACĂ
TIMP INTRE INGESTIA DE Săptămâni - luni
GLUTEN ȘI DEBUT SIMPTOME
PATOGENEZĂ Autoimunitate – imunitate
specifică și nespecifică
HLA HLA DQ2/DQ8 – 97% cazuri
AUTOANTICORPI Aproape intotdeauna prezenți
ENTEROPATIE Aproape intotdeauna prezentă
SIMPTOME Intestinale și extraintestinale –
nediferențiabile de intoleranța
non-celiacă sau alergia a grâu
COMPLICAȚII Comorbidități, complicații pe
termen lung
INTOLERANȚĂ NON-CELIACĂ
Ore - zile
Imunitate? – răspuns imun
nespecific?
HLA DQ2/DQ8 – prezente în 50%
cazuri
Intotdeauna absenți
Întotdeauna absentă – except
infiltrat limfocitar
Intestinale și extraintestinale –
nediferențiabile de boala celiacă
sau alergia a grâu
NU
ALERGIE LA GRÂU
Minute - ore
Răspuns alergic IgE mediat
NU – HLA DQ2/DQ8 pozitiv în
30-40% cazuri ca in populația
generală
Intotdeauna absenți
Absentă – infiltrat eozinofilic
Intestinale și extraintestinale –
nediferențiabile de intoleranța
non-celiacă sau boala celiacă
NU pe termen lung
Anafilaxia - acut
Concluzii:

• Patologia potențial indusă de gluten este complexă

• Diagnosticul de boală celiacă beneficiază de parametrii cu înaltă specificitate și sensibilitate

diagnostică

• Diagnosticul de alergie la gluten – anticorpi specific

• Diagnosticul de intoleranță non-celiaca la gluten este unul de exxcludere

Vă mulțumesc!