Marginean Roxana

AMG I

Toleranța la medicamente

Prin fenomenul de toleranță la medicamente sau în general, la substanțe

chimice farmacologic active, se înțelege scăderea eficacității acestora în urma
administrării repetate la un individ, fiind necesară creșterea în timp a dozelor
pentru a obține același efect.
Toleranța este caracterizată prin: a. reversibilitate, b. rată de instalare
dependentă de medicament, doză și frecvență de administrare, c. instalare
diferențială pentru diferite efecte ale aceluiași medicament.
Fenomenul de instalare a toleranței joacă un rol important în explicarea
dependenței de anumite substanțe psihoactive. Deși toleranța nu are efecte
negative directe asupra unui individ, ea poate avea indirect repercursiuni
serioase. Efectele nocive ale celor mai multe substanțe psihoactive sunt minime,
dacă sunt administrate în cantități terapeutice și există un interval de timp
suficient de mare între momentele de utilizare. Totuși utilizarea abuzivă repetată
și în cantități mari ale acestor substanțe duce aproape invariabil la toleranță, ceea
ce adesea implică mărirea dozelor și a frecvenței administrării – pentru a obține
efectele dorite. Această expunere excesivă la substanță crește toxicitatea asupra
organelor interne și a organismului în general, devenind nocivă pentru utilizator.
Unele substanțe ca alcoolul etilic, poate cel mai utilizat și mai nociv psihoactiv din
lume, induce toleranță diferențială la diferite efecte; astfel cresc dozele necesare
pentru efectele recreaționale, dar doza letală crește puțin, ceea ce scade și mai
mult indicele terapeutic și crește riscul unei intoxicări letale. Nu în ultimul rând,
deoarece creșterea toleranței conduce la creșterea dozelor, individul dependent
de o substanță recurge la infracțiuni ca furtul, nocive pentru societate.
Toleranța farmacodinamică apare atunci când utilizarea repetată a unui
medicament duce la scăderea răspunsului celular specific. Ea poate fi explicată
prin a. reducerea activării receptorilor (desensibilizare)/scăderea densității
acestora – prin expunerea la agoniști, b. creșterea ratei de răspuns a
receptorilor/creșterea densității acestora – prin expunerea la antagoniști, c. alte
mecanisme biochimice.
Farmacocinetica este ramura farmacologiei care se ocupă cu absorbția,
distribuția, metabolizarea și excreția medicamentelor. Toți acești factori joacă un
rol esențial în profilul farmacologic al unui medicament, inclusiv potență, reacții
adverse și durată de acțiune.
Toleranța farmacocinetică apare datorită unei concentrații mai mici de
substanță atinse la situsul de acțiune, la aceeași doză. Una din mecanismele
posibile este inducția enzimatică (de ex. a CYP450) și este întâlnită mai ales la
adminstrare orală, deoarece majoritatea celorlalte căi evită primul pasaj hepatic,
responsabil de metabolizare (etanolul).
Toleranța încrucișată apare atunci când un individ tolerant la efectele unui
anumit medicament, dezvoltă toleranță la unul sau multe medicamente diferite.
Ea apare mai ales la substanțe cu ațiune farmacologică similară, de exemplu prin
legarea de aceiași receptori sau prin modularea acelorași neurotransmițători. Cele
mai cunoscute exemple sunt diferite anxiolitice și anumite substanțe psihoactive
ilegale.
Cocaina este inhibitor al recaptării dopaminei și noradrenalinei (IRDN) iar
amfetaminele stimulente deplasează dopamina din neuronii presinaptici. Ele au
însă și activitate IRDN, ceea ce explică toleranța încrucișată între aceste substanțe
și cu alte IRDN, ca unele antidepresive (amineptina-singuru psihoanaleptic
antidepresiv, care prin euforia dopaminergica produsa produc dependenta,
bupropiona-ELONTRIL), medicamente utilizate în tratamentul ADHD (metilfenidat)
și unele catinone utilizate în scop recreațional (mefedrona, pirovalerona).
Antipsihoticele au ca mecanism principal, în multe cazuri, antagonizarea
receptorilor dopaminergici D2. Se cunoaște faptul că aceste medicamente
prezintă o selectivitate redusă și pot bloca mulți alți receptori, mai ales primele
antipsihotice descoperite, cele fenotiazinice. Astfel tratamentul îndelungat cu un
antipsihotic duce la o toleranță crescută la alte antipsihotice cu mecanism de
acțiune similar. Multe medicamente mai noi din această clasă prezintă o
selectivitate crescută față de anumiți receptori și se pot face diferențieri în
farmacologia acestora. În acest caz toleranța la un antipsihotic nu este neapărat
încrucișată cu un altul, de exemplu între haloperidol (selectiv D2) și risperidonă
(selectiv 5HT2A).
Analgezicele opioide imită opioizii endogeni peptidici din organism –
endomorfinele (agoniști µ), enkefalinele (agoniști k) și dinorfinele (agoniști δ).
Întreruperea administrării unui opioid la un individ dependent nu este letală
(deosebire de alcool, barbiturice și chiar benzodiazepine). Totuși simptomele
fizice și psihice neplăcute ale sevrajului la opioide contribuie la administrarea
compulsivă a acestora, cu creșterea dozelor și a frecvenței utilizării în scopul
evitării acestora.
Instalarea toleranței la opioide ridică și alte probleme, în afară de riscul
dezvoltării dependenței. Metadona, un agonist µ total utilizat ca analgezic și ca
tratament de substituție la pacienții dependenți de diamorfină, poate induce
(asemănător altor agoniști opioizi potenți) deprimare respiratorie periculoasă la
doze care depășesc toleranța individuală. Cazuri de accidente letale cu metadonă,
documentate în literatură, au fost asociate cu o utilizare greșită a acestuia ca
analgezic și o supraveghere insuficientă a pacienților. Ele au fost explicate prin
fenomenul toleranței diferențiale la efectele analgezice respectiv deprimante ale
centrului respirator
Stimulente de tip amfetaminic
Se cunosc cazuri de toleranță încrucișată între medicamente diferite din
punct de vedere a clasificării farmacologice. Astfel stimulentele amfetaminice
prezintă toleranță încrucișată cu cafeina, mecanismul propus implicând receptorii
dopaminergici D1. Pseudoefedrina de asemenea arată o toleranță încrucișată cu
amfetaminele, prin inhibarea recaptării dopaminei, asemănător amfetaminei dar
cu afinitate mult mai scăzută pentru proteina transportoare.
Pseudoefedrina este un medicament foarte des utilizat ca decongestionant
nazal și este disponibil, mai ales în combinații, în preparate pentru tratamentul
simptomatic a răcelii și gripei. Structura sa prezintă o asemănare cu cea a
amfetaminei, dar grupa hidroxil de pe catena laterală îngreunează penetrarea
prin bariera hematoencefalică și scade considerabil activitatea simpatomimetică
centrală
Concluzii
Fenomenul de toleranță la medicamente joacă un rol deosebit de important în
profilul farmacologic al acestora, iar o mai bună înțelegere a acestuia este
necesară în utilizarea corectă a agenților terapeutici, cu minimizarea reacțiilor
adverse și creșterea eficacității. Toleranța este des întâlnită în cadrul
medicamentelor active asupra sistemului nervos central și este strâns legată de
dependența fizică și psihică la multe dintre acestea. Cercetările recente utilizează
animale modificate genetic, în încercarea de a elucida mecanismele moleculare
prin care medicamentele induc toleranță. Ele sunt adesea complexe și legate între
ele iar în mare parte incomplet înțelese. Extrapolarea rezultatelor obținute din
modelele animale la om este dificilă, astfel încât toleranța rămâne un foarte larg
teritoriu de explorat și rămâne a se stabili care sunt procesele biochimice
răspunzătoare de acest fenomen, la specia umană.

Bibliografie

Capacitatea distructivă a abuzului de droguri: o imagine de ansamblu care

explorează potențialul nociv al abuzului de droguri atât pentru individ cât și
pentru societate
Human Hallucinogen Research: Guidelines for Safety Matthew W. Johnson,
William A. Richards, and Roland R. Griffiths - J Psychopharmacol. 2008 August;
22(6): 603–620;
Acetilarea histonică indusă de alcool dezvăluie o rețea de gene implicată în
toleranța la alcool.Ghezzi A, Krishnan HR, Lew L, Prado FJ, Ong DS, et al. (2013);
PLoS Genet 9(12);
Medicamente de întreținere pentru dependența de opiacee; Gavin Bart; J Addict
Dis. 2012 July ; 31(3): 207–225;
Opioid receptor desensitization: mechanisms and its link to tolerance; Stéphane
Allouche, Florence Noble and Nicolas Marie published: Frontiers in pharmacology
- 2014.00280;
Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine
hallucinogens; Adam L. Halberstadt and Mark A. Geyer; Neuropharmacology.
2011 September; 61(3): 364–381;
Reglarea diferențială a toleranței comportamentale la WIN55.212-2 de către
GASP1; Lene Martini, Dawn Thompson, Viktor Kharazia and Jennifer L Whistler.
Neuropsychopharmacology (2010) 35, 1363–1373.