Dermatitele toxico-alergice

A efectuat: Băluțel Tatiana, medic rezident pediatru

Coordonator: Stasii Ecaterina, medic alergolog-pediatru, dr. hab. şt. med.,
prof. univ., expert MS în sănătatea copilului
Sindromul Stevens-Johnson
Introducere
În 1922, 2 medici din SUA, Stevens și Johnson, au descris sindromul
mucocutanat acut la 2 băieți tineri cu conjunctivită purulentă și
stomatită severă, cu necroză mucoasă extinsă și leziuni cutanate
„asemănătoare EM”, care a devenit „sindromul Stevens-Johnson”. A
fost inițial considerat a fi o variantă a eritemului multiform (EM), ulterior s-au
diferențiat, deoarece SJS se datorează în principal unei reacții medicamentoase, în
timp ce EM este în principal un proces parainfectios.

În 1956, Alan Lyell a descris 4 pacienți cu o erupție „asemănătoare

opăririi pielii în mod obiectiv și subiectiv”, pe care a numit-o
„necroliza epidermică toxică”
Marianne Lerch1 & Carlo Mainetti2 & Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli3 &Thomas Harr4, „Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis” in Clinical Reviews in Allergy & Immunology volume 54, pages147–176 (2018)
Definiție
• SJS și necroliza epidermică toxică (NET)sunt reacții cutanate acute,
rare și cu potențial fatal, care implică detașarea pielii și, în unele
cazuri, a membranelor mucoase însoțite de simptome sistemice.
• Medicamentele sunt cauzale în peste 80% din cazuri
• Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică se disting
în funcție de întinderea suprafeței pielii detașate.
• EM bulos se caracterizează prin leziuni țintă tipice, localizate, cu
distribuție acrală distinctă și implicare cutanată mai mică de 10%
Factori de risc
Malignitatea, septicemia, infecția bacteriană și epilepsia au fost identificate ca
factori de risc pentru mortalitate în rîndul pacienților pediatrici.
Boli autoimmune: vasculare, de colagen, lupus eritematos cu debut din copilărie
Cancer activ
Cancerul inactiv:
• Cancerul osos și ovarian
• Malignitate hematologică
• Cancerul sistemului nervos
• Cancerul căilor respiratorii

 Boli renale acute

 Pacienții care utilizează alopurinol - cel mai mare risc în primele 84 de zile
Marianne Lerch1 & Carlo Mainetti2 & Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli3 &Thomas Harr4, „Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis” in Clinical Reviews in Allergy & Immunology volume 54, pages147–176 (2018)
 Factori de risc
• Infecția HIV (crescută de 100 de ori)
• Sulfametoxazol / trimetoprim (SMX / TMP) - medicamentul cel mai
frecvent care induce TEN la pacienții cu HIV
• Pacienții cu co-infecție HIV / tuberculoză
• Dezvoltarea SJS / TEN maternofetal în cazul femeilor care au
administrat nevirapină în timpul sarcinii.

Marianne Lerch1 & Carlo Mainetti2 & Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli3 &Thomas Harr4, „Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis” in Clinical Reviews in Allergy & Immunology volume 54, pages147–176 (2018)
Clasificare
SSJ/ TEN se clasifică după întinderea suprafeței pielii detașate.
Sindromul Stevens-Johnson: mai puțin de 10% suprafață corporală
Suprapunerea sindromului SSJ/ TEN: 10% până la 30% suprafață
corporală
TEN mai mare de 30% din suprafața corpului
Epidemiologie (1)
Sindromul Stevens-Johnson este de trei ori mai frecvent decât necroliza
epidermică toxică.
SSJ/ TEN poate afecta orice persoană predispusă genetic: orice vârstă,
sex sau rasă, deși este mai frecvent la copii, persoanele în vârstă și la
femei.
Este mult mai probabil să apară la persoanele infectate cu virusul
imunodeficienței umane (HIV), cu o incidență estimată la 1/1000.
Epidemiologie (2)
Factorii genetici includ alotipurile antigenului leucocitar uman (HLA)
care duc la un risc crescut de SSJ/ TEN atunci când sunt expuși
anticonvulsivantelor aromatici și alopurinolului.
Membrii familiei unui pacient cu SSJ/ TEN ar trebui să fie avertizați că
sunt expuși riscului de a dezvolta boala și trebuie să fie precauți cu
privire la administrarea oricăror medicamente asociate.
 Etiologie (1)
SJS / TEN este o reație adversă la medicamente imun mediate,
influențată de gene care afectează farmacocinetica, farmacodinamica și
răspunsul imun.
Influențează suplimentar bolile concomitente, cum ar fi insuficiența
renală, factori de mediu și infecții virale.

Katie D. White, MD, PhDa, Riichiro Abe, MD, PhDb, Michael Ardern-Jones, SJS/TEN 2017: Building Multidisciplinary Networks to Drive Science and Translation
 Etiologie (2)
• SJS / TEN este considerat o reacție de hipersensibilitate la
medicamente, de tip întârziat.
• În timp ce în tipul IV-a, sunt implicate monocitele și în tipul IV-b
eozinofilele, tipul IV-c se referă de obicei la citotoxicitatea celulelor T
specifice medicamentului cu corelație clinică cu SJS / TEN.
• Tipul IV-d implică activarea neutrofilelor și se corelează clinic cu
pustuloza exantematoasă acută generalizată (AGEP).

Marianne Lerch1 & Carlo Mainetti2 & Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli3 &Thomas Harr4, „Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis” in Clinical Reviews in Allergy & Immunology volume 54, pages147–176 (2018)
Etiologie (3)
S-au raportat numeroase medicamente care declanșează SSJ/TEN, și
rareori sunt asociate cu vaccinarea și infecții precum micoplasma,
citomegalovirusul și febra Dengue.
Medicamentele care precipită sindromul SSJ/TEN tind să aibă timp de
înjumătățire lung și sunt aproape întotdeauna administrate sistemic.
Timpul mediu de apariția simptomelor este de 4 pînă la 8 săptămâni
după începerea consumului de medicamente.
Cu toate acestea, pentru medicamentele cu risc scăzut sau
medicamentele care nu sunt de obicei implicate în SJS / TEN, a existat
o latență de până la 30 de săptămâni
Marianne Lerch1 & Carlo Mainetti2 & Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli3 &Thomas Harr4, „Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis” in Clinical Reviews in Allergy & Immunology volume 54, pages147–176 (2018)
Etiologie (4)
Medicamentele care cauzează cel mai frecvent SSJ/ TEN sunt:
Anticonvulsivante: lamotrigină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, chlormezanon
Antidepresive: sertralina
Alopurinol, în special în doze mai mari de 100 mg pe zi
Sulfonamide: cotrimoxazol, sulfasalazine
Antibiotice: peniciline, cefalosporine, chinolone, minociclina
Antituberculoase
Paracetamol / acetaminophen
Nevirapină (inhibitor non-nucleozidic al transcriptazei inverse)
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (tip oxicam în principal)
Medii de contrast
Antisecretorii: pantoprazol
Populația pediatrică (5)
La copii, un procent ridicat de SJS / TEN poate fi legat de medicamente,
iar cauzele infecțioase sunt asociate cu până la 30%.
Mortalitatea generală este mai mică la copiii cu SJS / TEN comparativ
cu adulții, dar supraviețuirea lor se soldează cu rate ridicate de
complicații pe termen lung
La copii, recurența SJS este frecvent raportată, apărând în până la 20%
din cazuri.

Katie D. White, MD, PhDa, Riichiro Abe, MD, PhDb, Michael Ardern-Jones, SJS/TEN 2017: Building Multidisciplinary Networks to Drive
Science and Translation
 Screening genetic
• 2 asociații genetice cu SJS / TEN induse de medicamente sunt
relevante:
• HLA-B * 15: 02 cu carbamazepină (populații din Asia de Sud-Est)
• HLA-B * 58: 01 cu alopurinol
• Nu este necesar ca standard de îngrijire, dar ar putea fi luat în
considerare pentru pacienții cu factori de risc preexistenți precum
insuficiența renală

Marianne Lerch1 & Carlo Mainetti2 & Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli3 &Thomas Harr4, „Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal
Necrolysis” in Clinical Reviews in Allergy & Immunology volume 54, pages147–176 (2018
Molecule costimulatorii implicate în reacții alergice întîrziate

Yun-Shiuan Olivia Hsu1,2, Kun-Lin Lu2,3,4,5, Yun Fu2,3,4,5, The Roles of Immunoregulatory Networks in Severe Drug Hypersensitivity. Frontiers in immunology, 2021
Aspecte imunopatologice (1)
SSJ/ TEN este o reacție rară și imprevizibilă la medicamente, sau
metaboliții lor, care implică:
limfocite citotoxice CD8 + specifice medicamentului
calea ligandului Fas-Fas (FasL-CD95) a apoptozei
exocitoza mediată de granule și TNF-α / calea receptorului de moarte
programată.
Aspecte imunopatologice (2)
Celulele CD8 + sunt prezente în lichidul vezicular și pot induce
apoptoza keratinocitelor.
Sunt implicate și celule ale sistemului imunitar înnăscut: macrofagele,
neutrofilele și celulele natural killer (NK).
Celulele ligand CD40 sunt, de asemenea, prezente și pot induce
eliberarea de TNF-alfa, oxid de azot, interleukină 8 (IL-8) și anticorpi
de adeziune celulară.
TNF-alfa induce, de asemenea, apoptoza.Sunt prezente atât citokinele
Th1, cât și Th2.
Aspecte imunopatologice (3)
Etapa inițială SSJ/ TEN poate fi interacțiunea / legarea unui antigen sau
metabolit asociat medicamentului cu complexul major de
histocompatibilitate (MHC) de tip 1 sau TCR peptida celulară pentru a
forma un compus imunogen și a activa celulele T CD8+. Mecanismul exact nu
se cunoaște definitiv.

O teorie alternativă este un concept pro-hapten, în care metaboliții

medicamentului devin imunogeni și stimulează sistemul imunitar.
Aspecte imunopatologice (4)
Teoriile actuale abordează următoarele mecanisme:
Granulisina, găsită în granulele citolitice ale limfocitelor T citotoxice
și NK, este principală cauză a apoptozei keratinocitelor.
Fas – FasL, exprimat pe celulele T citotoxice activate, poate distruge,
de asemenea, keratinocitele prin producția de caspaze
intracelulare( casp.8→casp.9→casp.3→dezorganizare membranară).
Celulele T citotoxice eliberează perforina și granzima B, care creează
canale în membrana celulei țintă activând caspazele.
Oxidul de azot (NO) indus de TNF-alfa și IFN- α poate stimula
caspazele.
Amanda M. Oakley; Karthik Krishnamurthy. „Stevens Johnson Syndrome” in StatPearls, 2021
Pe lângă celulele T citotoxice, celulele natural killer (NK) activate,
celulele T helper 17 (Th17) și APC contribuie, de asemenea, la
eliberarea IL-5, IL-6, IL-12, IL-15, IL-17 , IL-18, exacerbând în
continuare leziunile colaterale extinse și rezultând SJS / TEN
T CD8 + (CTL)
Citokinele (inclusiv IL-15 și TNF) și
moleculele costimulatoare ale CPA pot
stimula TL-urile, care la rândul lor
produc citokine, inclusiv IFN-γ și IL-15
Degranularea TL și NK care induc
apoptoza keratinocitară poate fi mediată,
cel puțin parțial, de interacțiunea dintre
CD49 / NKG2C și HLA-E
Alte mecanisme includ interacțiuni
Fas / FasL, celule T și keratinocite care
exprimă PD-L1 și interacțiuni CD40 /
CD40L la joncțiunea dermo-epidermică.
Patogeneză (2)
Inițial în lichidul bulelor predomină celulele T CD8 + citotoxice și
celulele NK like, în timp ce în fazele ulterioare monocitele devin
predominante.
Acest lucru este în contrast cu zona dermoepidermică, unde monocitele
CD14 + (antigen de suprafață) se găsesc în concentrații relevante. Prezența acestor
monocite CD14 + care exprimă CD80, CD86 și CD137 în stadii pre-
blister ar putea contribui la citotoxicitatea și proliferarea celulelor T CD8
+ crescute.
Datorită lipsei inhibiției folosind anticorpi anti-Fas, distrugerea celulelor
mediată de celulele T specifice medicamentului a fost considerată a fi cel
mai probabil asociată cu perforină / granzyme
Michel Foster , Dermatology Stevens-Johnson Syndrome (SJS)
and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) – Pathogenesis and
Clinical Findings
Histologia
Histologia pielii relevă necroza keratinocitelor, necroza epidermică (sau
epitelială) și infiltrarea dermică limfocitară ușoară. Fluorescența imună
directă este negativă.
Manifestări clinice
Boala începe cu simptome nespecifice:
febră și stare de rău
simptome ale căilor respiratorii superioare:
 tuse, rinită, dureri oculare și mialgie.
În următoarele trei până la patru zile, apar o erupție vezicală și eroziuni pe
față, trunchi, membre și suprafețe mucoase.
Macule eritematoase, targetoide, inelare sau purpurice
Bule flasce Eroziuni dureroase mari
Nikolsky-pozitiv (presiunea laterală pe piele are ca rezultat detașarea
epidermei)
Manifestări clinice (2)
La început, necroliza epidermică toxică prezintă eritrodermie și eroziuni
sensibile pe scară largă (cu sau fără erupție targetoidă), în timp ce
sindromul Stevens-Johnson se caracterizează mai mult prin erupție
targetoidă, cu mai puține zone de denudare.
Ulcerarea și eroziunea mucoasei pot implica buze, gură, faringe, esofag
și tractul gastro-intestinal, ochi, organe genitale, tractul respirator
superior.
Aproximativ jumătate dintre pacienți au implicarea a trei situsuri
mucoase.
Manifestăti clinice (3)
Pacientul este foarte grav, anxios și dureros. Ficatul, rinichii, plămânii,
măduva osoasă și articulațiile pot fi afectate.
Simptomele tipice includ:febra, stare de rău, cefalee, anorexie, faringită.
Simptome datorate disfuncției acute a sistemelor oculare, pulmonare,
cardiovasculare, gastrointestinale, renale și hematologice.
Manifestări clinice (4)
Caracteristicile se pot suprapune cu alte reacții adverse cutanate severe
(SCAR), cum ar fi pustuloza exantematoasă acută generalizată, care
provoacă pustule subcorneale și sindromul de hipersensibilitate la
medicamente, care provoacă o erupție morbiliformă și care implică alte
organe.
Diagnostic
Laborator
Biopsie cutanată: necroză cutanată completă
Hemoleucograma: anemie, limfopenie, neutropenie, eozinofilie, limfocitoză
atipică
Testele funcției hepatice (LFT): transaminaze crescute, hipoalbuminemie
Funcția renală: microalbuminurie, enzime tubulare renale în urină, filtrare
glomerulară redusă, creșterea creatininei și ureei, hiponatremie
Funcția pulmonară: detașarea mucoasei bronșice la bronhoscopie, infiltrate
interstițiale la radiografia toracică
Funcția cardiacă: ECG anormal.
Prognostic
Severitatea sindromului Stevens-Johnson / necrolizei epidermice toxice este
evaluată folosind scorul SCORTEN.
Se acordă un punct pentru fiecare dintre următoarele șapte criterii la admitere.
1. Vârsta mai mare de 40 de ani
2. Prezența unei afecțiuni maligne
3. Frecvența cardiacă mai mare de 120 bpm
4. Procentul inițial de detașare epidermică mai mare de 10%
5. Nivelul ureei serice mai mare de 10 mmol / L
6. Nivelul seric al glucozei mai mare de 14 mmol / L
7. Nivel de bicarbonat seric mai mic de 20 mmol / L
Prognostic (2)
Riscul de a muri din cauza sindromului Stevens-Johnson / necrolizei
epidermice toxice depinde de scor. Rata mortalității este de peste 40 de ori mai
mare la cei cu niveluri de bicarbonat mai mici de 20 mmol / L comparativ cu
cei cu niveluri mai ridicate.
Un interval SCORTEN cu mortalitatea asociată (în%) sunt după cum urmează:
scor 0-1 (3,2%)
scor 2 (12,1%)
scor 3 (35,3%)
scor 4 (58,3%)
scor 5 (> 90%)
Scor ALDEN
La pacienții tratați cu mai multe medicamente
despre care se știe că provoacă sindromul
SSJ/TEN, a fost elaborat algoritmul ALDEN pentru
a determina cauza probabilă.
Perioada dintre consumul de medicament și
debutul reacției (ziua indicelui):
5 până la 28 de zile (scor de 3),
29 până la 56 de zile (2),
1 până la 4 zile (1),
mai mult de 56 de zile (–1),
ziua indexului (–3) pentru primul episod;
1 până la 4 zile (scor 3),
5 până la 56 zile (1) pentru un episod ulterior
Prezența medicamentului în ziua
indicelui sau în timp de înjumătățire Notorietatea medicamentului,
plasmatică prin eliminare de cinci ori: conform studiului SCAR: risc
oprit (1), ridicat (3),
necunoscut (0), risc mai mic (2),
oprit mai devreme (–1), risc posibil (1),
continuat după ziua indicelui (–2) sub supraveghere sau
Antecedente de reacții adverse la
medicament nou (0),
același medicament: sindrom Stevens-
Johnson / necroliză epidermică toxică fără dovezi de asociere (–1)
(4), O altă cauză posibilă:
sindrom Stevens-Johnson / necroliză infecția (–1),
epidermică toxică la un medicament un alt medicament cu risc
similar (2), crescut (–1 pentru fiecare
altă reacție la același medicament sau medicament)
similar (1),
niciuna (0),
utilizare anterioară fără reacție (–2)
0, Foarte puțin probabil; 0-1, puțin probabil; 2-3,
posibil; 4–5, probabil; ≥6, foarte probabil
Tratament (1)
Pacienții trebuie să fie supuși unei evaluări interprofesionale într-un mediu specializat
de spital.
 Reanimatolog
 Dermatolog
 Specialist în chirurgie plastică sau arsuri
 Oftalmolog
 Ginecolog
 Urolog
 Medic pneumolog
 Fizioterapeut
 Nutritionist
Tratament (2)
Îngrijirea unui pacient cu sindrom SSJ / TEN necesită îngrijire de susținere,
inclusiv:
Întreruperea tratamentului suspectat.
Internare în spital: de preferință la o unitate de terapie intensivă și / sau arsuri
Refacerea lichidiană (cristaloid)
Evaluare nutrițională: poate necesita alimentație prin tub nazogastric
Controlul temperaturii: mediu cald, de urgență
Analgezic
Oxigen suplimentar și, în unele cazuri, intubație cu ventilație mecanică
Manipulare sterilă / aseptică
Tratament (3)
Îngrijirea pielii necesită examinarea zilnică a pielii și a suprafețelor
mucoasei pentru prevenirea infecție, pansamente neaderente și evitarea
traumei la nivelul pielii. Suprafețele mucoasei necesită o curățare atentă
și anestezice topice.
Îndepărtarea ușoară a pielii necrotice / a țesutului mucoasei
Îngrijirea leziunilor cutanate, a axilelor și a inghinelor la fiecare două
zile
Tratament (4)
Antibioticele pot fi necesare pentru infecția secundară, dar sunt mai
frecvent evitate profilactic.
Nu se știe dacă corticosteroizii sistemici sunt benefici, dar sunt adesea
prescriși în doze mari în primele trei până la cinci zile de admitere.
Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) poate fi
benefic la pacienții cu neutropenie severă.
Alte medicamente raportate eficiente includ corticosteroizii sistemici,
ciclosporina, inhibitorii TNF-alfa, N-acetilcisteina și imunoglobulinele
intravenoase. Rolul lor rămâne controversat.
Diagnostic diferențial
Alte afecțiuni exfoliative acute care ar putea necesita analiza includ:Alte
reacții adverse cutanate severe (SCAR) la medicamente, cum ar fi
sindromul de hipersensibilitate la medicamente (DHS), pustuloza
exantematoasă acută generalizată (AGEP)
Alte forme de erupție medicamentoasă Eritemul multiform (EM) major;
Sindromul pielii opărite stafilococice; Pemphigus vulgaris și pemphigus
foliaceus; Boala acută de grefă versus gazdă
Complicații (1)
În faza acută, sepsisul este cel mai frecvent risc grav de sindrom
Stevens-Johnson / necroliză epidermică toxică. Poate apărea insuficiență
de organ, inclusiv sisteme pulmonare, hepatice și renale.
Cele mai frecvente complicații pe termen lung ale sindromului Stevens-
Johnson / necrolizei epidermice toxice sunt oculare (inclusiv orbire),
cutanate (modificări pigmentare și cicatrici) și renale. Implicarea
mucoasei cu vezicule și eroziuni poate duce la stricturi și cicatrici.
Complicații (2)
Moartea se datorează în principal sepsisului și eșecului multiorganic.
Cauzele care contribuie sunt: Sângerări gastro-intestinale
Embolie pulmonară
Infarct miocardic și edem pulmonar
Complicații (3)
Persoanele care au supraviețuit trebuie să evite medicamentul cauzal
Pot apărea reacții încrucișate între:
Anticonvulsivante carbamazepină, fenitoină, lamotrigină și fenobarbital
Antibiotice beta-lactamice penicilină, cefalosporină și carbapenem
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
Sulfonamide sulfametoxazol, sulfadiazină, sulfapiridină
Complicații (4)
Sindromul Stevens-Johnson / supraviețuitorii necrolizei epidermice
toxice pot avea cicatrici.
Consecințele grave pot include:Sechele oculare: ochi uscat, fotofobie,
durere, simblepharon, cicatrici ale corneei sau neovascularizare,
trihiazis, acuitate vizuală redusă și orbire
Cicatrizarea cutanată, depigmentarea, dezvoltarea de noi nevi
melanocitari și prurit
Distrofia unghiilor, onicoliza și pierderea unghiilor (aceasta se poate
recupera în timp)
Complicații (5)
Căderea difuză a părului scalpului
Complicații orale: disconfort, gură uscată, boală parodontală, inflamație
gingivală, sinechii
Stricturi esofagiene
Stenoză sau ocluzie vulvovaginală la femei și fimoză la bărbați
Boală pulmonară persistentă: bronșită, bronșiectazie, bronșiolită
obliterantă, pneumonie organizatoare, obstrucție a tractului respirator
 Sindromul DRESS
Erupția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)
este o reacție distinctă, severă, idiosincrazică la un medicament
caracterizat printr-o perioadă de latență prelungită.
Este urmată de o varietate de manifestări clinice, de obicei febră, erupții
cutanate, limfadenopatie, eozinofilie și o gamă largă de prezentări
sistemice ușoare până la severe.

Sonal Choudhary, Michael McLeod, Daniele Torchia, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. J Clin Aesthet
Dermatol. 2013 Jun; 6(6): 31–37.
 Etiologie DRESS
Un deficit genetic de enzime detoxifiante care duce la o acumulare de
metaboliți ai medicamentului. Activarea eozinofilă, precum și activarea
cascadei inflamatorii, pot fi induse prin eliberarea interleukinei-5 din
celulele T specifice medicamentului.
Pot apărea asociații genetice între asociațiile antigenului leucocitar
uman (HLA) și hipersensibilitatea la medicamente.

Abhishek De, Murlidhar Rajagopalan,1 Aarti Sarda, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms: An Update and Review of Recent Literature. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 30–40
 Etiologie
Din punct de vedere istoric, a fost legat
cel mai frecvent de fenitoină și a fost
descris inițial ca sindrom de
hipersensibilitate la fenitoină.
Cu toate acestea, s-a constatat ulterior
că este cauzat de diverse alte
medicamente.
Anticonvulsivantele și sulfonamidele
sunt cel mai frecvent implicate.

Abhishek De, Murlidhar Rajagopalan,1 Aarti Sarda, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms: An Update and Review of Recent Literature. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 30–40
 Patogenie DRESS
Sunt luate în considerare trei componente:
(i) deficiența sau anomalia enzimei epoxid hidroxilază care detoxifică
metaboliții anticonvulsivanților aminici aromatici;
(ii) reactivarea secvențială a herpes virusului și
(iii) predispoziția ereditară cu anumite alele ale antigenului leucocitar
uman (HLA)
HLA-B*5701-abacavir
HLA-A*3101 carbamazepin
HLA-B*5801-alopurinol

Abhishek De, Murlidhar Rajagopalan,1 Aarti Sarda, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms: An Update and Review of Recent Literature. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 30–40
 Manifestări clinice
• Pacient prezintă febră, erupții cutanate, limfadenopatie, leucocitoză și
teste hepatice anormale.
• Cele mai frecvente manifestări sistemice includ febră (> 38 ° C) și
afectare viscerală, limfatică, hematologice și hepatice, urmate de
manifestări renale, pulmonare și cardiace.
• Cazurile severe, atipice de DRESS pot avea, de asemenea, disfuncții
neurologice, gastrointestinale sau endocrine.

Abhishek De, Murlidhar Rajagopalan,1 Aarti Sarda, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms: An Update and Review of Recent Literature. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 30–40
 Diagnostic
• Investigațiile cele mai frecvent utilizate includ testul plasturelui
cutanat și testul de transformare a limfocitelor (LTT)
• O concentrație diluată a medicamentului este utilizată în testarea
plasturilor. Reacțiile pozitive se bazează pe dezvoltarea unui răspuns
inflamator localizat.

Abhishek De, Murlidhar Rajagopalan,1 Aarti Sarda, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms: An Update and Review of Recent Literature. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 30–40
• LTT măsoară activarea celulelor T specifice medicamentului ca
răspuns la medicamentul suspect în soluție.
• Cuantifică absorbția de 3 H-timidină de către limfocitele T, care
proliferează după întâlnirea medicamentului suspectat.
• LTT poate evalua simultan răspunsurile celulelor T la mai multe
medicamente și, de asemenea, poate detecta reacțiile medicamentoase
din diferite mecanisme
• Cu toate acestea, din cauza sensibilității sale limitate, un LTT negativ
nu poate exclude hipersensibilitatea la medicamente.
Histologie
Histopatologia leziunilor cutanate în sindromul DRESS relevă cel mai
frecvent infiltrat limfocitar dens perivascular în dermul papilar, cu
eozinofile, limfocite atipice și spongioză a epidermei.
Biopsia ganglionilor limfatici afectați în sindromul DRESS poate
prezenta fie hiperplazie limfoidă benignă, fie un model
pseudolimfomatos
Tratament
Toți pacienții trebuie să primească o terapie adecvată de susținere pentru a
stabiliza hemodinamica, antipiretice pentru a reduce febra și steroizi și
emolienți topici pentru a reduce simptomele cutanate.
Antibioticele empirice trebuie evitate, deoarece pot agrava starea în
continuare din cauza reactivității încrucișate între medicamente.
Corticosteroizii sistemici sunt tratamentul standard de aur pentru
DRESS.
Terapia sistemică cu steroizi trebuie să înceapă cu o doză minimă de 1,0
mg / kg / zi de prednison sau echivalent. Steroizii trebuie să se reducă încet
în decurs de 6-8 săptămâni, chiar și după rezolvarea clinică, pentru a
preveni recidiva
Tratament
-În cazurile mai severe sau refractare la steroizii orali, pacienții pot fi
tratați cu metilprednisolon intravenos. Se poate efectua puls terapie cu
metilprednisolon, 30 mg / kg intravenos timp de 3 zile.
-Alte modalități de tratament încercate în DRESS sunt plasmafereza și
medicamentele imunosupresoare, cum ar fi ciclofosfamida, ciclosporina,
interferonii, micofenolatul mofetil și rituximab
-Imunoglobulina intravenoasă.
AGEP-Pustuloza Exantematoasă Acută Generalizată:
AGEP reprezintă o reacție cutanată severă, de obicei legată de
medicamente, caracterizată prin formarea acută de pustule sterile pe
fond eritematos, febră și neutrofilie.
AGEP este o reacție adversă medicamentoasă rară, cu o incidență de
unu până la cinci cazuri pe milion pe an, dar ar putea fi sub raportată.
Poate apărea la orice vârstă și pare a fi mai frecventă la femei

Laurence Feldmeyer,* Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. Acute Generalized Exanthematous
Pustulosis: Pathogenesis, Genetic Background, Clinical Variants and Therapy. Int J Mol Sci. 2016 Aug;
17(8): 1214.
 În cazuri particulare, AGEP este indus
Etiologie de infecții bacteriene, virale sau
parazitare (de exemplu, parvovirus
B19, micoplasmă, citomegalovirus,
Aminopenicilinele coxsackie B4, pneumonie Chlamydia,
Pristinamicina Escherichia col și echinococcus),
sulfonamidele mușcături de păianjen,
chinolonele medicamente pe bază de plante,
lac,
Hidroxiclorochina
mercur
terbinafina chiar psoralen combinat cu tratamentul
diltiazemul. cu ultraviolete A (PUVA).

În cele din urmă, veninurile, alimentele și xenobioticele au fost,

de asemenea, suspectate să inducă reacția.
Laurence Feldmeyer,* Kristine Heidemeyer, and Nikhil Yawalkar. Acute Generalized Exanthematous
Pustulosis: Pathogenesis, Genetic Background, Clinical Variants and Therapy. Int J Mol Sci. 2016 Aug;
17(8): 1214.
 Factori genetici
Se pare că există o corelație între mutațiile genei IL-36RN, care
codifică antagonistul receptorului interleukinei-36 (IL-36Ra) șiAGEP.
IL-36Ra are o funcție antiinflamatorie și blochează citokinele
proinflamatorii IL-36α, IL-36β și IL-36γ.
Mutațiile genei IL-36RN pot duce la semnalizarea necontrolată a IL-36
și la creșterea producției în aval de alte citokine și chemokine
proinflamatorii.
Antigenul leucocitar uman B51, DR11 și DQ3 s-au dovedit a fi mai
frecvente la pacienții cu AGEP.

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1):
22–29.
Patogeneză
AGEP a fost clasificat ca răspuns inflamator neutrofil steril legat de
celulele T (reacție tip IV)
Se presupune că celulele T citotoxice specifice medicamentului și
proteinele citotoxice precum granzima B și perforina induc apoptoza
keratinocitelor, ducând la vezicule subcorneale.
Este sugerată implicarea granulizinei

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J Dermatol.
2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
Patogeneză
Mai mult, testele in vitro au
Nivelurile crescute de IL-17 și IL- Studiile au indicat,
arătat că celulele T specifice
medicamentului la pacienții cu 22, precum și un factor de de asemenea, că
AGEP au produs mult mai mult stimulare a coloniei de granulocite- celulele înnăscute ar
chemokină (motiv C-X-C) macrofage (GM-CSF) la pacienții putea fi implicate în
ligand 8 (CXCL8) / IL-8, o cu AGEP, pot participa, de patogeneza AGEP.
chimokină chemotactică asemenea, la activitatea neutrofilă
neutrofilă puternică. Se crede puternică prin efectul sinergic
că CXCL8 / IL-8 joacă un rol asupra producției de CXCL8 / IL-8
central în formarea pustulelor și prevenirea apoptozei
prin recrutarea neutrofilelor.
neutrofilelor

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J
Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
 Patogeneză

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous
Pustulosis: An Update. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
 Histopatologie
Semnul histopatologic al AGEP este prezența
pustulelor intracorneale, subcorneale sau
intraepidermice.
Există, de asemenea, edem la dermul papilar și
infiltratele perivasculară care conțin neutrofile și
eozinofile.
Modificările spongiforme se găsesc atât în
pustulele intracorneale, cât și în cele subcorneale.
Epidermul are, de asemenea, spongioză,
împreună cu exocitoza neutrofilelor și prezența
keratinocitelor necrotice.
În unele cazuri, pot fi găsite și keratinocite
necrotice și vasculită leucocitoclastică.
Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis:
An Update. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
 Manifestări clinice
Debut acut, frecvent însoțit de febră, în jur de 38◦C
În mod caracteristic, pacienții cu AGEP dezvoltă o erupție cutanată
acută cu pustule de mărimea vârfului de ac pe baza eritematoasă,
începând din zona flexurală și răspândindu-se rapid în câteva ore pentru
a implica trunchiul și membrele.
Perioada de timp, de la administrarea medicamentului până la debutul
bolii, este de obicei de 24-48 de ore

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb;
63(1): 22–29.
Manifestări clinice
câteva până la sute de pustule: mici, sterile, nefoliculare , pe bază
eritematoasă cu implicare absentă sau minimă a membranei mucoasei.
Morfologia obișnuită este eritemul edematos acut, urmat de zeci de pustule
sterile mici nefoliculare cu predilecție pentru zonele flexibile mai mari.
Afectarea ușoară, neerozivă a membranei mucoase poate apărea în
aproximativ 20% din cazuri, de obicei limitată la un singur loc, cel mai
adesea buzele sau mucoasa bucală.
Mai puțin frecvent și atipic, pot apărea alte caracteristici, inclusiv edem al
feței, purpură, vezicule sau leziuni asemănătoare țintei
Manifestările clinice sunt mai puțin comune.
Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J Dermatol.
2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
 „TEN-AGEP overlap” descrise în literatură, în care pacienții au avut
exfoliere difuză și formare de bule împreună cu implicarea mucoasei
Deasemenea în până la 20% din cazurile de AGEP, poate fi implicată
mucoasa; au fost raportate cazuri de AGEP care prezintă ținte atipice sau
bule.
Medicamentele implicate în cazuri de „suprapunere TEN-AGEP” includ
hidroxiclorochină, valdecoxib, paracetamol, infliximab și clindamicină,
antibiotice beta-lactamice, famotidină, carbamazepină, lamotrigină și
estazolam.

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb;
63(1): 22–29.
 Diagnostic diferențial
AGEP Psoriazis pustulos generalizat
Istoric familial de psoriazis absent prezent
Modelul de distribuție predomină inițial în pliurile mai generalizate
Debutul pustulelor rapid (ore sau câteva zile după mai lent
utilizarea medicamentelor)
Durata pustulelor Mai scurtă (rezoluție rapidă în mai lungă
câteva zile, maxim 15 zile, după
suspendarea medicamentului)
Dimensiunea pustulelor mici (cap de pin) mai mare
Durata erupției / febrei mai scurtă (rezolvarea în câteva este mai lungă
zile după suspendarea
medicamentului)
Antecedente de reacții obișnuite mai puțin frecvente
medicamentoase
Administrarea recentă a este foarte frecventă mai puțin frecventă
medicamentului
Artrită rară aproximativ 30%
Histologie, necroză monocelulară a papilomatoză, acantoză, vase
keratinocitelor, edem al dermei tortuoase sau dilatate
papilare vasculită, exocitoză a
eozinofilelor

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous
Pustulosis: An Update. Indian J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
Diagnostic diferențial (2)
Cel mai important factor pentru diagnostic este timpul de rezoluție mai
rapid observat în AGEP.
DRESS erupție morbilliformă care se răspândește de la față la restul
corpului, dar s-ar putea prezenta și cu pustule, se dezvoltă cu o perioadă
latentă lungă de două până la șase săptămâni, iar membranele mucoase
și implicarea sistemică sunt mai frecvente.
Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și TEN se caracterizează prin
detașare epidermică și necroză epidermică histologic completă.

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian
J Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
Diagnostic
• Clinic
• Patch test
• Sensibilitatea patch testului în AGEP este mai mare decât în alte
reacții medicamentoase, cum ar fi SJS sau TEN (58% pozitiv în AGEP
vs. 24% pozitiv în SJS / TEN). Un rezultat pozitiv se manifestă prin
mici pustule la locul testării
• Grupul de studiu EuroSCAR a prezentat un sistem de notare
standardizat în 2001, scorul de validare AGEP, incluzând morfologia
leziunilor cutanate, prezența febrei, cursul clinic și rezultatele de
laborator și histopatologice
Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J
Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
Tratament
Întreruperea agentului cauzal este principalul obiectiv.
Datorită evoluției benigne și autolimitate, este de obicei suficient un
tratament de susținere bazat pe steroizi topici și soluții dezinfectante în
faza pustulară și loțiuni rehidratante în timpul fazei descuamative,
precum și antipiretice.

Abhishek De, Sudip Das, Aarti Sarda,1 Dayamay Pal, Acute Generalised Exanthematous Pustulosis: An Update. Indian J
Dermatol. 2018 Jan-Feb; 63(1): 22–29.
Bibliografie

• Katie D. White, MD, PhDa, Riichiro Abe, MD, PhDb, Michael Ardern-Jones, SJS/TEN 2017:
Building Multidisciplinary Networks to Drive Science and Translation

• Marianne Lerch1 & Carlo Mainetti2 & Benedetta Terziroli Beretta-Piccoli3 &Thomas Harr4,
„Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis” in
Clinical Reviews in Allergy & Immunology volume 54, pages147–176 (2018)
• Yun-Shiuan Olivia Hsu1,2, Kun-Lin Lu2,3,4,5, Yun Fu2,3,4,5, The Roles of
Immunoregulatory Networks in Severe Drug Hypersensitivity. Frontiers in immunology,
2021
• Sonal Choudhary, Michael McLeod, Daniele Torchia, Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. J Clin Aesthet Dermatol. 2013 Jun; 6(6): 31–37.