Științe Medicale 103

SINDROMUL ZOLLINGER-ELLISON: CONSIDERAȚII CLINICE

ȘI PROVOCĂRI TERAPEUTICE
Elina Berliba1 – conf. univ., dr. șt. med.,
Adam Akel1 – student, Facultatea de Medicină nr. 2,
Liudmila Tofan-Scutaru1 – conf. univ., dr. șt. med.,
Sergiu Berliba2 – conf. univ., dr. șt. med.,
Angela Peltec1 – conf. univ., dr. șt. med.,
Eugen Tcaciuc1 – conf. univ., dr. șt. med.
1
Disciplina de gastroenterologie, Departamentul Medicină Internă,
2
Catedra de chirurgie nr. 1 „Nicolae Anestiadi”,
IP USMF „Nicolae Testemițanu”
tel.: +373 79689636, elina.berliba@usmf.md

Rezumat
Sindromul Zollinger-Ellison (SZE) este o afecțiune complexă caracterizată prin formarea de ulcere peptice multiple,
recurente și refractare la tratament, secreție gastrică acidă crescută și diaree în asociere cu o tumoră pancreatică endocrină
ce secretă gastrină (gastrinom). Se disting două variante ale SZE, forma sporadică și cea asociată cu un sindrom înnăs-
cut Neoplazie Endocrină Multiplă tip 1 (MEN 1), prezent la aproximativ 25-30% dintre pacienții cu SZE. Diagnosticul
SZE este, de obicei, întârziat cu cel puțin 5-7 ani. Pentru stabilirea diagnosticului este necesară evaluarea gastrinei serice
crescute și pH-ul gastric acid, urmată de metode radiologice sau imagistice necesare pentru localizarea leziunii primare.
Majoritatea gastrinoamelor sunt localizate în cadrul “triunghiului gastrinomic” care este compus din hilul hepatic, cur-
bura duodenală și capul pancreasului. Obiectivul principal al tratamentului include managementul stării hipersecretorii
prin suprimarea medicamentoasă a secreției gastrice acide și rezecția chirurgicală a tumorii primare pentru prevenirea
transformării maligne și a complicațiilor metastatice. Tratamentul cu inhibitorii pompei de proton a redus necesitatea unor
proceduri chirurgicale de supresie acidă. Investigațiile de supraveghere includ evaluarea nivelului de gastrină și examinări
imagistice pentru depistarea precoce a recurențelor sau metastazelor.
Cuvinte-cheie: sindromul Zollinger-Ellison, gastrinom, tumori neuroendocrine, hipergastrinemie, hiperaciditate

Summary. Zollinger-Ellison syndrome: clinical considerations and therapeutic challenges

Zollinger-Ellison syndrome (ZES) is a rare disorder, which is characterized by formation of severe, refractory and
recurrent to treatment peptic ulcerations, marked gastric acid hypersectetion and diarrhea in association with a gastrin-se-
creting, non-beta cell endocrine tumor of the pancreas (gastrinoma). Two different forms have been delimited, sporadic
and those associated with inherited multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 (MEN-1), found in approximately
25–30% of ZES patients. The diagnosis of ZES is typically delayed by at least 5-7 years. Evaluation for elevated serum
gastrin and acidic gastric pH, followed by radiological or nuclear methodes for localization of the primary lesion, it is
necessary for establishing diagnosis. The vast majority of gastrinomas are present within the “gastrinoma triangle” whi-
ch is composed of the porta hepatis, duodenal sweep, and pancreatic head. The objectives of treatment include medical
suppression of hypersecretory state with antisecretory drugs and surgical resection of primary tumor for the prevention
of malignant transformation and metastatic complications. Therapy with proton pump inhibitors has reduced surgical
complications of ZES and, also the need for acid-reducing surgical procedures. Postoperative surveillance involves mea-
surement of gastrin level and imaging procedures to detect recurrences or metastatic disease.
Key words: Zollinger–Ellison syndrome, gastrinoma, neuroendocrine tumor, hypergastrinemia, hyperacidity

Резюме. Синдром Золлингера-Эллисона: клинические аспекты и терапевтические задачи

Синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ) относится к редким заболеваниям, характеризующихся образованием
множественных, рефрактерных и рецидивирующих пептических язв, диареeй и выраженной гиперсекреции же-
лудочной кислоты, обусловленных гипергастринемией, ассоциированной с эктопической продукцией гастрина
гастрин-продуцирующей опухолью — гастриномой. Были разграничены две формы СЗЭ - спорадическая (несе-
мейная) и гастринома, ассоциированная с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1),
обнаруженная у приблизительно 25-30% пациентов с ЗЭС. Диагноз СЗЭ обычно устанавливается с опозданием,
как минимум, на 5-7 лет. Оценка повышенного уровня базального гастрина в сыворотке крови и кислотного рН
желудка с последующей инструментальной или радиологической локализацией первичного поражения необхо-
дима для постановки диагноза. Большинство гастрином обнаруживается в анатомической области, известной
как «треугольник гастриномы», границами которой являются место слияния пузырного и общего желчных про-
токов, точка между средней и нижней третями двенадцатиперстной кишки, и зона соединения головки и тела
поджелудочной железы. Основной целью лечения является лечение гиперсекреторного состояния с подавлением
104 Buletinul AȘM
желудочной кислоты и хирургическая резекция первичной опухоли для профилактики злокачественных новоо-
бразований и метастатических осложнений. Терапия ингибиторами протонной помпы уменьшила хирургические
осложнения ZES, а также необходимость в кислоторедуцирующих хирургических процедурах. Послеоперацион-
ное наблюдение включает периодическое измерение уровня гастрина и инструментальные методы диагностики
для выявления рецидивов или метастазов.
Ключевые слова: синдром Золлингера–Эллисона, гастринома, нейроэндокринная опухоль, гипергастринемия,
гиперацидность
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Sindromul Zollinger-Ellison (SZE) este o afec- pacientii cu SZE sporadic și 70-100% dintre cei cu
țiune rară, cauzată de o tumoră neuroendocrină ce se- SZE asociat cu MEN-1, au gastrinoame duodenale
cretă ectopic gastrină (gastrinomul), rezultând în hi- [3]. Comparativ cu gastrinomul localizat pancreatic,
pergastrinemie, care stimulează hipersecreția gastrică cele duodenale sunt de obicei mici (<1 cm), sunt ade-
acidă, cauzând ulcere peptice (UP) severe, multiple, sea multiple, și nu atât de frecvent produc metastaze
recurente, cu localizare frecvent în duoden, associate în ficat (0-10% față de 22-35%) [5,7]. La 5-15% din-
cu diaree, steatoree și esofagită de reflux [1,2]. tre pacienti, gastrinomul are localizare non-pancreati-
Cazuri sporadice ale pacienților cu ulcer peptic și că/non-duodenală, pot apărea în stomac, ficat, ductul
hipersecreție acidă în prezența unor tumori pancrea- biliar, ganglionii limfatici peripancreatici, ovare și
tice apăruseră deja înainte de 1955. Chirurgii ame- mai rar în inimă, plămani [5,6]. În majoritatea cazu-
ricani R. Zollinger și E. Ellison au fost primii care rilor gastrinomul este localizat în cadrul “triunghiului
au demonstrat o relație cauzală între ulcerul peptic și gastrinomului” care este compus din hilul hepatic,
prezența unei tumori pancreatice, raportând primele curbura duodenală și capul pancreasulu (fig. 1) [1,6].
două cazuri de gastrinom în 1955 [2]. În 1967, fi-
ziologul britanic Roderic Gregory și colab. a reușit
extragerea gastrinei dintr-o tumoră neuro-endocrină
pancreatică, corelând astfel sindromul Zollinger-Elli-
son cu o tumoră neuro-endocrină pancreatică (TNEp),
numită “gastrinom” [1].
Epidemiologie. Incidența anuală a gastrinomului
este de 0,5-2 la un milion de locuitori [3]. Majori-
tatea pacienților sunt diagnosticați la vârsta cuprinsă
între 20-50 de ani, cu o incidență mai mare la bărbați
comparativ cu femeile [3]. Aproximativ 80% dintre
gastrinoame sunt sporadice, dar 20-30% se pot aso-
cia cu neoplazia endocrină multiplă tip 1 (MEN 1)
[3]. Sindromul MEN 1(sindromul Wermer) este un
sindrom autosomal dominant, cauzat de mutații in
regiunea cromozomului 11q13, având ca rezultat mo-
dificări ale genei Menin, care codifică o proteină de Figura 1. “Triunghiul gastrinomului” - frontierele sunt
definite superior de confluența canalului biliar comun și
610 aminoacizi nucleici, cu efecte importante în pro-
cel cistic cu treimea medie și distală a duodenului inferior
cesele de transcripție, stabilitate genomică si contro- și medial cu corpul pancreasului [1,6].
lul ciclului cellular [1]. Pacienții cu MEN 1 dezvoltă
tumori endocrine multiple ce interesează glandele pa- Patogenie. Gastrinomul se dezvoltă datorită unor
ratiroide (95-100%), rezultând în hiperparatiroidism; mutații genetice care produc proliferarea necontrola-
pancreasul endocrin (80-100%); hipofiza anterioară tă a celulelor hormonal active. Sursa dezvoltării tu-
(adenoame pituitare - 54-65%); adenoame suprare- morilor producătoare de gastrină sunt celulele stem
nale (27-36%) sau tiroidiene [5]. Pacienții cu MEN multipotente.
1 în 80-100% dezvolta TNE pancreatice, dar majori- Modificările genetice, responsabile pentru ini-
tatea dintre ele sunt mici sau microscopice, cauzând țierea carcinogenezei în cazul gastrinomului, sunt
simptome în doar 0-13% [5]. Deși gastrinomul este puțin studiate. Studiile recente au evidențiat mu-
una dintre cele mai frecvente tumori neuroendocrine tații ale genelor onco-supresoare (INK4a, Smad4,
pancreatice funcționale, doar 25% dintre gastrinoame MEN1), mutația genei de remodelare a complexului
sunt localizate în pancreas. Cel mai frecvent gastrino- cromatinei (ATRX/DAXX), amplificarea proto-on-
mul se localizează in în duodenul distal sau porțiunea cogenei HER2/neu (ErbB-2), hiperactivarea căii de
proximală a jejunului. Aproximativ 50-88% dintre semnalizare PI3K/AKT/mTOR, precum și creșterea
Științe Medicale
exprimării unor factori de creștere și/sau receptori-
lor lor [7].
Pacienții cu SZE cel mai frecvent se prezintă cu
simptome care rezultă din secreția excesivă de acid
gastric. Gastrina, produsă nereglementat de către
gastrinom, se leagă cu receptorii colecistokininici-2
(CCK 2) localizați pe celulele enterocromafine-like
(ECL) provocând eliberarea de histamină, care ade-
ră la receptorii H2 de pe celulele parietale stimulând
astfel secreția acidă. De asemenea, gastrina are efec-
te trofice asupra celulelor gastrice epiteliale si ECL.
Astfel, hipergastrinemia cronică crește masa celulelor
parietale, ceea ce majorează și mai mult hipersecre-
ția acidă. Gastrinomul este constituit din celule en-
teroendocrine care sunt bine diferențiate și rotunde,
cu nuclee mici și nucleole proeminente. Ele conțin
adesea markeri neuroendocrini tumorali, inclusiv
chromogranin A (CgА), enolaza specifică neuronală
(NSE), sinaptofizina și markerul moleculei de ne-
uroadeziune (CD56) [4,7]. Structura gastrinomului
poate fi trabeculară, solidă sau glandulară, dimen-
siunile variind de la 0,4 până la 15 cm, în medie, 4
cm [1]. Este de remarcat faptul că tumorile localizate
în peretele duodenal au dimensiuni mici, rareori mai
mare de 1 cm [7].
Clasificare. Gastrinomul derivă din celulele en-
teroendocrine cu originea în celulele neuroendocrine
ale intestinului embrionar. Datorită originii lor, gas-
trinomul se consideră ca fiind tumoră neuroendocri-
nă (TNE). Organizația Mondială a Sănătății clasifică
TNE în tumori slab diferențiate sau bine diferențiate
ale sistemului endocrin sau carcinoame. Tumorile
bine diferențiate sunt împărțite în clase, fiind diferi-
te în funcție de mărime, funcționalitate, localizare, și
indicii proliferativi. Clasificarea exactă permite eva-
luarea prognosticului, dar, de asemenea, influențea-
ză tratamentul. Cel mai frecvent, gastrinoamele sunt
Tumorile neuroendocrine ale stomacului
Secreția
Hiper-gastrinemia
gastrică acidă
Tip 1 Da Scăzută
(70% - 80%) Datorită
asociată cu gastrita aclorhidriei
atrofică/anemie
pernicioasă
Tip 2 (5%) asociate SZE Da Crescută
cu MEN 1 Ca rezultat al
secreției ectopice
de gastrină
Tip 3 Nu Normală
(15% -20%) TNE
sporadice
105
tumori neuroendocrine pancreatice bine diferențiate
(TNEp) de gradul 1 [3,5,8].
Conform clasificării OMS a tumorilor neuroen-
docrine gastroenteropancreatice (2010) (Bosman FT,
Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classifi-
cation of Tumours of the Digestive System, 2010), au
fost distinse următoarele variante de TNE:
 Tumori neuroendocrine, NET G1 - Ki 67 < 2%
 Tumori neuroendocrine, NET G2 - Ki 67
3-20%
 Carcinoame neuroendocrine cu celule mici sau
cu celule mari, NEC G3 - Ki 67 > 20%
 Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine,
MANEC
 Leziuni hiperplazice şi preneoplazice – leziuni
“tumor-like
Tumorile neuroendocrine ale stomacului repre-
zintă mai puțin de 1% din neoplasmele gastrice, fiind
subclasificate în 3 grupe distinct (tab. 1) [1,3]:
Prezentare clinică și diagnostic. SZE, așa cum
este descris în 1955, se caracterizează prin ulcere
peptice al tractului gastro-intestinal superior re-
fractare la terapia medicamentoasă, diaree severă
și hipersecreție gastrică acidă asociată cu tumorile
celulelor insulare non-beta ale pancreasului [1,2].
Astfel, diagnosticul se sprijină pe argumente clini-
ce, pe testarea de hormoni, pe metodele imagistice
de detecție a tumorii primare și a metastazelor și pe
metode scintigrafice. „Standardul de aur” este însă
diagnosticul histologic care trebuie obținut ori de
cate ori este posibil.
Pacienţii se prezintă, de obicei, cu dureri abdomi-
nale din cauza ulcerului peptic gastro-duodenal (UP).
Se asociază diaree, steatoree cu producerea ulterioară
a sindromului de malabsorbție și esofagita de reflux
(tab. 2). Malabsorbția în SZE, de obicei, este cauzată
de mai mulți factori - leziunile directe ale mucoasei
Tabelul 1
Dimens. Caracteristici
Număr
tipice (cm) clinice
<1 Multi-focală Rar invazive;
Înlăturarea
endoscopică adesea
adecvată
<1 Multi-focală Rar invazivă; poate
răspunde la analogi
de somatostatină
>1 Solitar Frecvent invazive si
metastatice
106 Buletinul AȘM
datorită secreției excesive de acid, inactivarea enzi- utilizarea inhibitorilor pompei de proton (IPP). Studii
melor pancreatice, și precipitarea sărurilor biliare. recente arată că utilizarea pe scară largă a IPP poa-
Durerea abdominală este cel mai frecvent simptom, te complica și întârzia diagnosticul de SZE, deoare-
prezent la 75% dintre pacienții cu ZES, urmată de di- ce aceste preparate mențin controlul simptomelor la
aree; acesta fiind cel mai frecvent symptom present la majoritatea pacienților cu SZE în doze convenționale
femei și la pacientii cu MEN1/SZE (73%). Asocierea folosite în tratamentul UP/esofagitelor și astfel mas-
diareei cu sindromul algic abdominal este prezentă în când diagnosticul [5,7].
mai mult de jumătate dintre pacienți. Diareea severă Cu toate acestea, 60% dintre pacienții cu SZE au
poate fi prezentă ca unica manisfestare a SZE în mai concentrații normale sau doar ușor crescute (2-10 x
mult 20% dintre pacienți [4]. Pirozisul este al treilea LSN) ale gastrinei în asociere cu un pH gastric <2.
simptom după frecvență, iar acest simptom imită boa- Pentru acești pacienți, testul de provocare cu secreti-
la de reflux gastro-esofagian (BRGE). nă este metoda de elecție. Dacă în situație fiziologi-
Alte simptome raportate la pacienții cu gastrinom că secretina scade nivelurile gastrinei, în cazul SZE
sunt hemoragia gastro-intestinală, greață, vărsături, nivelul gastrinei serice crește cu ≥ 200 pg/ml peste
pierderea in greutate (tab. 2). Hemoragia gastro-intes- valoarea bazală după administrarea intravenoasă de
tinală frecventă se datorează ulcerațiilor duodenale și secretină 2 μg/kg [4,5].
este simptomul de debut la 25% dintre pacienți [4,7]. Orice pacient diagnosticat cu SZE ar trebui inves-
La pacienții suspectați cu MEN1/SZE, trebuie tigat pentru a exclude sindromul MEN 1, care include
căutate manifestările de nefrolitiază, hipercalcemie și evaluarea nivelului de prolactină, calciu, hormonul
tulburări hipofizare. De asemenea, poate fi presentă paratiroidian (PTH) și polipeptida pancreatică [8].
și anamneza familială de nefrolitiază, hiperparatiroi- Dacă se suspectă asocierea SZE cu MEN 1 este ne-
dism și gastrinom. cesară determinarea nivelului de CgA. Valoarea mai
Sindromul Zollinger-Ellison, ar trebui suspectat mare de 10 nmol/l (norma 4,5 nmol/l) indică prezen-
și investigat la pacienții cu ulcer peptic asociat cu ța sindromului MEN 1. Nivelul CgA > 75 nmol/L
diaree; ulcere cu localizare neobișnuită, severe, reci- adesea se asociază cu un prognostic nefavorabil [7].
divante sau cu complicații; UP necauzat de Helico- De asemenea, pot fi utilizate metodele molecular-ge-
bacter pylori și/sau consum de AINS; antecedente fa- netice pentru a identifica mutații genetice ale genei
miliale de UP sau endocrinopatii; UP asociat cu pliuri MEN1 [7]. Interesant, la pacienții cu MEN1, hiperpa-
gastrice proeminente, cu hipergastrinemie [5]. ratiroidismul este diagnosticat după stabilirea SZE în
Diagnosticul de SZE necesită demonstrarea hi- aproximativ 50% dintre pacienți [1].
pergastrinemiei inadecvate (hipergastrinemie prezen- Totodată, trebuie efectuată FGDS pentru a exclu-
tă la momentul hipersecreției acide). În 40% dintre de complicațiile secundare ale hipersecreției acide
pacienții cu SZE, diagnosticul de gastrinom sau SZE de lungă durată. Aproape toți pacienții vor dezvolta
se stabilește prin concentrațiile serice crescute ale ulcere la un moment dat, pliuri hipertrofice ale mu-
gastrinei bazale (FSG) mai mult de 10 ori față de li- coasei gastrice, și, mai mult de jumătate vor prezenta
mita superioară a normei în combinație cu un pH gas- dovezi endoscopice de leziuni ale mucoasei esofagu-
tric scăzut (pH<2) [1,2,4]. Administrarea IPP se sis- lui, cum ar fi esofagita erozivă, stricturi și perforații;
tează cel puțin pentru o săptămână înainte de testarea aceste complicații esofagiene pot surveni chiar si in
gastrinei. Determinarea pH-ului gastric este necesar prezența medicației antisecretorii [4,5].
pentru a exclude hipergastrinemia secundară asocia- Pentru detectarea tumorii primitive este necesară
tă cu alte condiții clinice, cum ar fi gastrita atrofică, o abordare multimodală și include tomografia compu-
anemia pernicioasă, infecția cu Helicobacter pylori, terizată (CT), rezonanța magnetică nucleară (RMN),
Tabelul 2
Frecventa (%) principalelor manifestări clinice în SZE (Rezultatele Institutului Național de Sănătate
din SUA (INS SUA) și datele bibliografice) [1,7]
Rezultatele Datele Rezultatele Datele
Simptomul Simptomul
(INS SUA) bibliografice (INS SUA) bibliografice
Durere 75 26–98 Hemoragie digestivă 24 8–75
abdominal
Diaree 73 17–73 Vomă 25 0–51
Semne de BRGE 44 0–56 Presența sindromului 22 10–48
(Pirosis) MEN 1
Grețuri 30 0–37 Anamnestic ulcer peptic 71 71-93
Științe Medicale 107

endoscopie, ecoendoscopie, scintigrafia cu receptori Managementul pacienților cu SZE. Principale-

de somatostatină (SRS). SRS este cea mai sensibilă
metodă pentru detecția metastazelor și, pentru supra-
vegherea pacienților în cazul TNE rezecate. Stadia-
lizarea preoperatorie trebuie să includă scintigrafia
receptorilor somatostatinei care poate fi înlocuită cu
tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu 68 Galiu-
DOTA-TOC/-NOC/-TATE cu cuantificare și rezolu-
ție spațială mai mare, și, care conferă sensibilitate și
specificitate diagnostică mai mare [3].
Sensibilitatea diverselor metode imagistice în de-
tecția TNE primare și a metastazelor sunt prezentate
in tabelul 3.
Metodele imagistice se recomandă a fi efectuate
inainte de orice intervenție chirurgicală pentru a lo-
caliza formațiunea și pentru a identifica sau a exclude
prezența metastazelor [1,8]. CT si RMN au o preci-
zie bună de diagnostic pentru detectarea leziunilor
>3 cm; deși, ambele frecvent pot omite tumorile mai
mici de 2 cm [1,5,8].
Scintigrafia cu receptori de somatostatină are o
sensibilitate mai mare decât imagistica convențională
(TC sau RMN) si specificitate mai înaltă decât toate
combinate pentru detectarea gastrinomului extrahe-
patic, fiind considerată investigația de elecție pentru
identificarea tumorilor primare și a metastazelor în
SZE [3].
Ecografia endoscopică este, de asemenea, o me-
todă importantă pentru localizarea tumorilor endo-
crine localizate în pancreas, deoarece permite buna
vizualizare a tumorilor mici, < 1 cm [1,3].
Deși în present sunt disponibile o gamă mare de
teste sofisticate de diagnosticare, formațiunea prima-
ră poate să nu fie identificată în aproximativ 20-30%
dintre pacienții cu SZE [1,3]. În asemenea cazuri, o
explorare chirurgicală, cu examinare amănunțită și
aprofundată a pancreasului și a duodenului este jus-
tificată.
le obiective terapeutice ale SZE constau în controlul
hipersecreției gastrice acide, micșorând astfel simp-
tomatologia clinică și complicațiile; și tentativa de
intervenție chirurgicală cu rezecția tumorii primare
localizate. Hipersecreția acidă poate fi eficient tratată
prin utilizarea orală a IPP. Astăzi, agenții antisecre-
torii foarte eficienți ca IPP, cu o bună tolerabilitate
clinică și puține efecte adverse chiar și la utilizarea pe
termen lung, în doze mari, au devenit medicamente-
le de prima linie pentru pacienții cu hipergastrinemie
[1]. IPP leagă H+K+ATPaza la aspectul luminai al
celulei gastrice parietale, interferând astfel cu secre-
ția gastrică acidă atât bazală, cât și stimulată. Majo-
ritatea pacienților necesită doze puțin mai mari decât
cele uzuale, deși se pot obține rezultate acceptabile
în doză unică zilnică datorită duratei lungi de acțiu-
ne a acestor medicamente. Un număr mic de pacienți
necesită doze duble sau mai mari pentru a menține
nivelurile subfiziologice de acid gastric [1,7].
Tratamentul chirurgical trebuie luat în conside-
rație pentru orice tumoare primară localizată. Pentru
tumora gastrică neuroendocrină tip 2, la care se referă
SZE (tab. 1), gastrinomul trebuie să fie rezectat. Dacă
înlăturarea gastrinomului nu este posibilă, atunci se
recomandă supraveghere endoscopică și rezecție en-
doscopică a carcinoidului gastric proeminent și/sau
tratament cu analogi de somatostatină (Octreotid sau
Lanreotide). Analogii de somatostatină reprezintă te-
rapia de linia întâi recomandată în TNE G1/G2 ne-
funcționale, precum și în cele funcționale progresive
[3,8].
Abordarea chirurgicală a gastrinomului diferă în
SZE sporadic și SZE asociat cu MEN 1. Deși multe
gastrinoame sunt bine diferențiate, mai mult de ju-
mătate au potențial de malignizare și decesul survine
din cauza metastazelor (tab. 4). Problema desfășurării
intervenției chirurgicale la pacienți cu SZE, ca parte a

Tabelul 3
Acuratețea diverselor metode imagistice în detecția TNE primare și a metastazelor gastrinomului [1]
Procedura Sensibilitatea (%) Comentarii
Tomografia 50% Intensificarea tumorii în faza arterial precoce datorită
computerizată vascularizării crescute. Sensibilitatea scade pentru tumori
<de 2 cm
Rezonanța magnetică 25-50% Intensitatea signalului scăzută pentru T1 și înaltă pentru T2
SRS - 80% Adițional pot fi detectate leziunile metastatice extra-
Octreoscan abdominale; sensibilitate crescută în asociere cu PET
Echografie abdominală 70% Sensibilitate mai crescută pentru tumorile pancreatice
endoscopică comparativ cu cele duodenale; permite efectuarea puncției
ecoghidate pentru obținerea bioptatului pentru examen
histopatologic
Angiografia/ 40-60% Contrastul se administrează în artera gastroduodenală sau
stimulare arterială pancreatico-duodenală inferioară; poate fi efectuată și
intraoperator
108 Buletinul AȘM

Figura 2. Algoritm de diagnostic și tratament al gastrinomului (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2016)

sindromului MEN1 este destul de controversată. Rata Alte endocrinopatii Nu Da

vindecării după intervenție chirurgicală în acest grup Dimensiunile > 2 cm < 2 cm
de pacienți este mai mică de 5%, ceea ce se explică gastrinomului
prin creșterea multicentrică a tumorilor, dimensiunile Numărul Unice Multe
relativ mici (<0,5 cm), cât și metastazarea în ganglio- formațiunilor
nii limfatici regionali (> 50%) [3,6]. Deoarece o serie tumorale
de studii au demonstrat că SZE/MEN1 cu tumoră mai Localizarea mai Pancreas Duoden
mică de 2 cm nu se asociază cu o mortalitate crescută, frecventă
rezecția pancreato-duodenală (operația Whipple) se Ganglionii limfatici 10% Nu
primari
recomandă numai când dimensiunea gastrinomului
Rata vindecării 60% Rar
localizat în capul pancreatic depășește 2 cm [7,8]. chirurgicale
Tabelul 4 Potențial de Înalt Scăzut
Sindromul Zollinger-Ellison sporadic și asociat malignizare
cu sindromul MEN1
SZE sporadic SZE/MEN1 Metodele de tratament sunt diverse și includ re-
Prevalența 80% 20% zecția chirurgicală, terapia hepatică intraarterială, tra-
Istoric familial Nu Da tamentul cu analogi de somatostatin, chimioterapia,
Științe Medicale
imunoterapia (interferon), radioterapia țintită pentru
receptorii peptidici (PRRT), de asemenea, tratamen-
tul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare
transarterială, distrucția prin radiofrecvență, rezecţia
chirurgicală), cât şi diferite terapii biologice: inhibi-
torii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-ki-
nazici.
Concluzii
Sindromul Zollinger-Ellison rămâne până în pre-
zent o entitate clinică dificil de diagnosticat și cu dife-
rite contraverse pentru tratament. Diagnosticul trebu-
ie suspectat la pacienții cu durere abdominală, diaree
și simptome de reflux gastro-esofagian și se confirmă
prin determinarea gastrinei serice crescute la un pH
gastric < 2 (fig. 2). Ar fi necesar de distins varianta
sporadică și cea asociată sindromului MEN1, deoa-
rece abordarea diagnostică și terapeutică este diferită.
Toți pacienții fără contraindicații pentru o interven-
ție chirurgicală ar necesita să efectueze o explorare
chirurgicală, dacă gastrinomul nu a fost localizat prin
metode uzuale imagistice/nucleare. Triunghiul gas-
trinomului ar trebui analizat cu atenție în momentul
intervenției chirurgicale, cu includerea evaluării du-
odenale intraluminale. Supravegherea postoperatorie
trebuie să se axeze pe testarea gastrinei serice, pre-
cum și metodele imagistice. Tratamentul antisecretor
adecvat cu inhibitorii pompei de proton a crescut su-
praviețuirea pacienților cu sindrom Zollinger-Ellison
prin micșorarea riscurilor complicațiilor.
109
Bibliografie
1. Irene Epelboym, Haggi Mazeh. Zollinger-Ellison
Syndrome: Classical Considerations and Current Contro-
versies. The Oncologist. 2014 Jan; 19(1): p. 44–50.
2. Zollinger RM, Ellison EH. Primary peptic ulcera-
tions of the jejunum associated with islet cell tumors of the
pancreas.1955. CA Cancer J Clin, 1989; 39: 231-247.
3. Robert T. Jensen Guillaume Cadiot, Maria L. Bran-
di, and all. ENETS Consensus Guidelines for the Mana-
gement of Patients with Digestive Neuroendocrine Neo-
plasms: Functional Pancreatic Endocrine Tumor Syndro-
mes. Neuroendocrinology. 2012. Feb; 95(2): p. 98–119.
4. Stephen E Goldfinger, MD. “Zollinger-Ellison syn-
drome (gastrinoma): Clinical manifestations and diagno-
sis”. UptoDate. Aug 11, 2015.
5. Matthew H. Kulke, Lowell B. Anthony, David L.
Bushnell,. NANETS Treatment Guidelines Well-Differenti-
ated Neuroendocrine Tumors of the Stomach and Pancre-
as. Pancreas. 2010 Aug; 39(6): 735–752.
6. Yang RH, Chu YK. Zollinger-Ellison syndrome:
Revelation of the gastrinoma triangle. Radiology Case Re-
ports. (Online) 2015;10(1); 827.
7. Маев И. В., Андреев Д. Н., Кучерявый Ю.
А., Дичева Д. Т. Синдром Золлингера–Эллисона:
современные аспекты диагностики и лечения. РЖГГК,
4,2014. p. 57-69.
8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.
Neuroendocrine Tumors, Version 2.016, 112 pag. NCCN.
org.