6.

EREDITATEA POLIGENICĂ-MULTIFACTORIALĂ ŞI PATOLOGIA UMANĂ

6.1. Determinismul caracterelor fenotipice

Majoritatea caracterelor fenotipice normale sau patologice cantitative sau calitative au un

dublu determinism: genetic şi mezologic. Susceptibilitatea la dezvoltarea unei variante particulare a
unui caracter normal sau a unei boli se datorează factorilor genetici (mai multe gene nealele), de
multe ori moşteniţi, în timp ce dezvoltarea sau nu a acelui caracter normal (înălţimea, culoarea
pielii, trăsăturile feţei, culoarea ochilor, profilul comportamental) sau patologic (hipertensiunea
arterială, diabetul zaharat, ulcerul, boala coronariană, schizofrenia, malformaţiile congenitale
izolate) este condiţionată de acţiunea obligatorie a unor factori de mediu, dintre cei mai diverşi.
Astfel, nici factorii genetici şi nici cei mezologici nu sunt singuri suficienţi pentru dezvoltarea
caracterului multifactorial respectiv, acesta aparând datorită combinaţiei în diferite procente dintre
cele două categorii de factori. În cazul bolilor cu determinism multifactorial, acestea nu sunt
propriu-zis boli genetice, ci patologie condiţionat genetică.
Aceste caractere non-mendeliene prezintă uneori o aşa numită agregare familială, fiind
prezente la un număr relativ mare de rude din familia respectivă, fapt explicabil prin numărul
important de gene de susceptibilitate prezente la membrii acelei familii. În plus, aceştia împart
frecvent aceleaşi condiţii de mediu (climă, condiţii socio-economice, mediu de trai intrafamilial,
alimentaţie etc), care duc în final la dezvoltarea caracterului multifactorial. Majoritatea caracterelor
multifactoriale (normale si patologice) sunt in acelasi timp si poligenice. De altfel, desi nu este
corect din punct de vedere genetic, multi autori folosesc cei doi termeni (multifactorial si poligenic)
intr-o maniera intersanjabila.
Studiu de caz - cantitatea de melanina din piele, par si iris
Cantitatea de melanina din piele, par si iris reprezinta un exemplu clasic de caracter
multifactorial (si poligenic) normal. Pana la ora actuala, s-au descoperit peste 15 loci care
influenteaza variatia acestui caracter multifactorial. Concordanta dintre culoarea pielii, a ochilor si
a parului nu este intotdeauna perfecta, ceea ce inseamna ca acesti loci nu au o contributie egala in
determinismul cantitatii de melanina in piele, iris si par. De exemplu, in ceea ce priveste culoarea
irisului, doi dintre acesti loci (HERC2 si OCA2) determina peste 70% din variatia acestui caracter.
Alt locus, MC1R este mai important in determinismul cantitatii de melanina din par. Persoanele
homozigote pentru polimorfismele MC1R vor avea un fenotip de par roscat, precum si un risc mai
mare de a dezvolta melanom.

6.2. Identificarea factorului genetic al unui caracter multifactorial

Factorii genetici de susceptibilitate sau de rezistenţă la acţiunea unor agenţi de mediu, care
conduc sau nu la dezvoltarea unui anumit caracter, pot fi identificaţi prin mai multe metode de
studiu.

-6.2.1. Studiul gemenilor

Gemenii pot fi de două feluri: monozigoţi - gemeni identici care prezintă acelaşi material
genetic, şi dizigoţi - gemeni diferiţi care seamănă între ei ca şi fraţii obişnuiţi şi care prezintă totuşi
un procent important (50%) de alele în comun.

1
 Datorită unor particularităţi familiale, gemenii pot creşte înpreună, în aceleaşi condiţii de
mediu, sau separat, în condiţii de mediu complet diferite. În situaţia în care doi gemeni monozigoţi
(care prezintă gene identice) trăiesc separat şi dezvoltă amândoi aceleaşi boli multifactoriale,
factorii genetici vor avea cu siguranţă un rol deosebit de important în dezvoltarea patologiei
respective.
În cazul în care cei doi vor dezvolta boli diferite, factorii de mediu vor avea un rol
important în apariţia bolii. Ca regulă generală, o concordanţă mai mare a apariţiei bolii la gemenii
identici, monozigoţi comparativ cu gemenii diferiţi, dizigoţi, înseamnă că rolul factorilor genetici
este crescut.
Procentul de factori genetici implicaţi în dezvoltarea unui caracter multifactorial poartă
numele de heritabilitate (h). Aceasta ne arată gradul de asemănare dintre rude şi este dată de
formula: h2 = 2(concordanţa la gemenii dizigoţi – concordanţa la gemenii monozigoţi).

-6.2.2. Cuantificarea agregării familiale

Aceasta poate fi stabilită prin compararea frecvenţei unei boli la persoanele înrudite cu
persoana afectată, cu frecvenţa bolii la nivelul populaţiei generale, rezultând astfel un risc relativ.
Rudele care prezintă acelaşi caracter multifactorial normal sau patologic sunt concordante,
iar cele care nu îl prezintă sunt discordante pentru caracterul în cauză. Frecvenţa unei boli cu
determinism multifactorial este concordantă cu gradul de rudenie, riscul fiind întotdeauna mai mare
pentru rudele de grad apropiat, care au un procent mai mare de alele în comun.

-6.2.3. Studierea adopţiilor şi migraţiilor

Indivizii adoptaţi prezintă particularităţile genetice ale familiilor biologice din care fac parte
şi vin în familia de adopţie, unde întâlnesc factori de mediu noi, cu anumite gene specifice. Prin
compararea frecvenţei apariţiei unei boli multifactoriale la copiii care au avut părinţi biologici
afectaţi de acea boală cu frecvenţa boli la copiii care au avut părinţi biologici neafectaţi, se poate
stabili cu aproximaţie ponderea factorilor genetici în dezvoltarea bolii.
În cazul migraţiilor, indivizii care se stabilesc într-un loc nou, cu factori de mediu diferiţi,
vin cu propria moştenire genetică, care le conferă rezistenţă sau susceptibilitae la acţiunea acestora.
Prin compararea ratei îmbolnăvirilor la populaţia emigrată cu frecvenţa afectării pentru rudele care
au rămas în locul de baştină se poate stabili, cu oarecare aproximaţie şi în acest caz, contribuţia
factorilor genetici.

6.3. Teoriile determinismului genetic al eredităţii multifactoriale

-6.3.1. Ereditatea poligenică a caracterelor cu distribuţie populaţională continuă

Caractere cantitative de tipul greutăţii, înălţimii, culorii pielii, tensiunii arteriale, sunt
caractere care pot fi măsurate, cuantificate. Aceste caractere sunt determinate de mai multe gene
nealele, care acţionează în mod independent unele de altele, fiecare dintre ele având un efect mic,
cantititiv, care în final se sumeaza. Aceste caractere au la nivel populaţional o distribuţie continuă,
sub forma curbei în formă de clopot a lui Gauss (Figura 6.1). Acestea prezintă o medie
populaţională, situată la jumătatea curbei, în jurul căreia se vor încadra cei mai mulţi indivizi din
acea populaţie şi două extreme, unde se încaderază o minoritate din acea populaţie. Dacă luăm
exemplul înălţimii: cei mai mulţi indivizi vor avea o înălţime medie (diferită pentru diferitele
2
populaţii umane); la o extremă vor fi cei cu înălţime foarte mare; la cealaltă extremă vor fi cei
foarte scunzi; între medie şi cele două extreme vor fi cei cu înălţime intemediară.

Figura 6.1. Distribuţia normală (gaussiană) a caracterelor multifactoriale

Media şi deviaţia standard faţă de medie înlesnesc stabilirea unor valori considerate
normale pentru un anumit caracter cantitativ multifactorial (înălţimea, greutatea, valoarea tensiunii
arteriale, a glicemiei) faţă de care se definesc caracterele particulare sau patologice (hipostatura,
gigantismul, obezitatea, caşexia, hipertensiunea atrerială, diabetul).
Rudele de gradul I au în comun 50% din alele, cele de gradul II 25%, dar caracterul
multifactorial al trăsăturilor cantitative face posibilă, datorită contribuţiei factorilor de mediu, ca un
anumit caracter prezent la părinţi să fie prezent modificat la copii (părinţi cu greutate normală cu
copii obezi, parinti cu tensiune arterială normală cu copii hipertensivi etc).

-6.3.2. Ereditatea poligenică cu prag a caracterelor discontinue

O serie de caractere patologice multifactoriale (bolile comune ale adultului, malformaţiile
congenitale izolate) au distribuţie discontinuă la nivel populaţional, putând sa fie doar prezente sau
doar absente. A apărut astfel teoria conform căreia deşi susceptibilitatea transmisă, respectiv
moştenită, de dezvoltare a bolii are o distribuţie populaţională continuă, pentru apariţia bolii trebuie
depăşit un anumit prag, diferit de la un individ la altul. Cei care au moștenit mai multe variante de
susceptibilitate ale genelor implicate, în prezenţa unor factori mezologici adverşi, prezintă un nivel
al riscului care, dacă depăşeşte un anumit prag, va determina boala.
În bolile multifactoriale riscul unei persoane de a fi afectată poate fi stabilit doar în mod
aproximativ, risc empiric, boala având însă în mod evident caracter familial. Riscul este direct
proporţional cu gradul de rudenie, bolnavii vor avea risc crescut de urmaşi afectaţi comparativ cu
persoanele care nu au boala. În general, frecvenţa bolii în familiile afectate este mult mai mare
decât cea din populaţia generală.
În practică, nivelul riscului de recurenţă este mai mare dacă: în familie există
consangvinitate, dacă numărul rudelor bolnave este mare, dacă gravitatea afectării este mai mare şi
dacă ruda afectată aparţine sexului care în mod normal ar trebui să fie mai puţin afectat de către
patologia în cauză.
3
 În unele cazuri, patologia se poate datora și unor boli monogenice, cromozomiale sau
mezologice (acţiunea unor agenţi teratogeni), astfel încât determinarea caracterului multifactorial al
bolii poate fi foarte dificil de dovedit fără efectuarea unor teste genetice specifice şi studierea
amănunţita a istoricului familial.

-6.3.3. Ereditatea oligogenică

În unele boli comune, multifactoriale ale adultului s-a observat că fenotipul morbid este
rezultatul interacţiunii dintre efectul major al unui număr redus de gene şi efectul minor al mai
multor gene şi al factorilor ambientali. Acest fenomen a fost denumit ereditate oligogenică. În
ereditatea oligogenică genele majore cresc riscul de recurenţă al bolii.

-6.3.4. Ereditatea mixtă

Se referă la posibilitatea existenţei unei gene sau a unor gene majore de susceptibilitate,
alături de prezenţa unor combinaţii de alte gene nealele de risc, cu importanţă mai mică, împreună
cu prezenţa unor factori de mediu care pot conduce la dezvoltarea bolii, toţi aceştia având în final
un efect cumulativ. Această teorie, în care diferitele gene de susceptibilitate implicate au o
importanţă inegală, realizează de fapt o combinaţie şi o suprapunere între ereditatea monogenică,
ereditatea poligenică şi factorii mezologici.

6.4. Caracteristicile bolilor determinate multifactorial

• Au caracter familial, dar nu se transmit după modelul mendelian.

• Incidenţa bolii este mai mare printre rudele pacienţilor sever afectaţi.
• Riscul recurenţei este mai mare printre rudele apropiate şi scade rapid la rudele îndepărtate.
• Dacă există mai multe rude apropiate afectate de o boală multifactorială, riscul pentru alte rude
este crescut.
• Dacă afecţiunea este mai frecventă la un anumit sex, atunci rudele sexului mai puţin afectat au
un risc al recurenţei mai mare.
• Bolile multifactoriale prezintă severitate variabilă în cadrul aceleiaşi familii.
• Ȋn bolile multifactoriale, riscul recurenţei creşte paralel cu numărul rudelor afectate, pe când în
bolile monogenice riscul rămâne constant, indiferent de numărul persoanelor afectate.

6.5. Identificarea genelor implicate în bolile multifactoriale

Bolile comune sunt responsabile de o rată crescută a morbidităţii şi a mortalităţii la nivel

populaţional, având determinism multifactorial. Descoperirea şi implementarea tehnicilor de
analiză moleculară a polimorfismelor genetice va permite identificarea variantelor alelice implicate
în apariţia bolilor multifactoriale. Identificarea polimorfismelor genetice este importantă în
determinarea etiopatogeniei, evoluţiei, evaluării riscului şi stabilirii unor mijloace de preventie în
apariţia bolior multifactoriale. Aceste variaţii genetice între indivizi pot să determine fie
susceptibilitate, fie rezistenţă la boli. Severitatea bolii şi modul în care organismul nostru răspunde
la tratamente sunt, de asemenea, manifestări ale variaţiilor genetice. Studiile polimorfismelor
genetice, efectuate de-a lungul anilor, au demonstrat o legătură strânsă între anumite alele şi
creşterea riscului de apariţie a unor boli. De exemplu, o diferenţă de o bază azotată a
4
Apolipoproteinei E este asociată cu un risc crescut pentru boala Alzheimer.
Polimorfismele genomului uman reprezinta factorul genetic cel mai important care contribuie la
aparitia caracterelor multifactoriale. O pondere importanta a acestora este reprezentata de
polimorfismele mononucleotidice (SNP - single nucleotide polymorphism). SNPs sunt, de
asemenea, considerate a fi elemente cheie în realizarea conceptului de medicină personalizată.
Studiile urmăresc identificarea SNPs genelor implicate în determinismul caracterelor
multifactoriale şi se realizează prin analiza genelor candidat, folosind studii de asociere, analiza
perechilor de descendenţi, studiile GWAS si alte strategii. Odata identifcata o gena candidat,
efectele acesteia se analizeaza prin teste functionale. Doua tipuri majore de studii au permis
identificarea genelor candidat: studiile de înlănţuire-asociere, si repsectiv studiile GWAS (Genome
Wide Association Study).

-6.5.1. Studiile de înlăntuire/asociere

Aceste studii au ca scop stabilirea unei asocieri semnificative a unei anumite regiuni
genomice sau variante alelice cu un caracter complex. Studiile de asociere compară incidenţa unui
anumit polimorfism (variantă alelică) intre un grup de pacienti si un grup de control. Se bazează pe
ipoteza boală comună - variantă alelică comună, conform căreia principalele variante alelice de
susceptibilitate se vor putea identifica la majoritatea bolnavilor afectati de aceeaşi boală (Tab. 6.1).
Studiile de înlănţuire (analiza de înlănţuire non-parametrică sau liberă) nu iau în considerare
modul de transmitere mendelian (AD, AR, XL) şi se efectuează prin metoda perechilor de fraţi
bolnavi, care prezintă aceeaşi alelă, moştenită de la genitori. Această metodă se desfăşoară conform
ipotezei că fraţii afectaţi au un risc mai mare să prezinte aceeaşi alelă decât ar fi de aşteptat din
întâmplare. Astfel se poate presupune faptul că frecvența mai mare a unei regiuni genomice sau a
unei alele la fraţii bolnavi faţă de cei sănătoşi predispune la apariţia bolii respective.

Tabel 6.1. Asocierea prefentiala dintre anumite alele HLA si unele boli autoimune
Boala Alela HLA Risc relativ

Spondilita ankilopoetica B27 >90

Boala celiaca DR3/DQ2/DQ8 10-40

Boala Behcet B51 20

Sindrom Reiter si alte artrite reactive B27 20-50

DZ tip I DR3/DR4/DQ8 20

Poliartrita reumatoida, pemfigus vulgar DR4 10-30

Miastenia gravis, lupus eritematos DR2 10-120

diseminat, boala Graves, narcolepsie

Psoriazis vulgar C6 10

5
 Polimorfismele genei ACE, care codifica enzima de conversie a angiotensinei, au fost
identificate ca factor de risc in aparitia hipertensiunii arteriale esentiale, utilizand un studiu de
inlantuire-asociere. Alte exemple de gene candidat identificate prin studii de inlantuire-asociere
sunt: alelele HLA in diverse boli autoimune (vezi tabelul de mai sus), APOE in boala Alzheimer,
NOD2/CARD15 in boala Crohn şi ADAM33 in astmul bronsic.
Alela APOE4 si boala Alzheimer
Gena APOE prezinta 3 alele majore (APOE2, APOE3 - alelele de referinta, si APOE4) in
populatiile caucaziene, determinate de prezenta a doua polimorfisme, la nivelul codonilor 112 si
158 ai genei APOE. Alela APOE2 produce hiperlipoproteinemie mixta, in stare homozigota, dar
acest genotip are penetranta incompleta (doar pana la 10% din homozigoti dezvolta aceasta boala).
Alela APOE4 este asociată într-o manieră dependentă de doză, cu susceptibilitatea la boala
Alzheimer. Proteina APOE asigura traficul normal al lipoproteinelor la nivelul sistemului nervos
central. In prezenta variantei APOE4, procesele oxidative de la nivelul placilor de amiloid se
desfasoara intr-un ritm mai intens, ceea ce permite expansiunea acestora. La populaţia caucaziană
albă, heterozigoţii E4 prezintă un risc dublu pană la triplu de instalare a bolii Alzheimer, iar
homozigoţii E4 sunt expuşi unui risc de 20-40 ori mai mare.

-6.5.2. Studiile GWAS

Acest tip se studii s-a dezvoltat incepand cu anul 2003, odata ce (aproape) intreaga secventa
a genomului uman a fost cunoscuta. In acest tip de studii, se analizeaza sute de mii-milioane de
SNPs (depinzand de rezolutie) din intregul genom, si se compara frecventa acestora intre un lot de
pacienti si un lot de control. Sondele pentru genotiparea acestor SNPs sunt adsorbite pe un chip.
Desi este o tehnica dezvoltata recent, deja exista peste 2.000 de publicatii care au aplicat-o pentru a
studia diverse caractere multifactoriale. Prima poveste de succes a acestei tehnici o reprezinta
descoperirea polimofismelor genelor CFH si HTRA in degenerescenta maculara legata de varsta.
Apoi au urmat si altele, cum ar fi: CDKN2A si CDKN2B in sindroamele coronariene, TCF7L2 si
CDKAL1 in diabetul zaharat de tip 2, FTO in obezitate si multe altele.
Tipic, un studiu de tip GWAS va pune in evidenta doar cateva SNPs din intregul genom
asociate semnificativ cu un anumit caracter multifactorial.
Polimorfismele CFH si HTRA in degenerescenta maculara legata de varsta
Degenerescenta maculara legata de varsta (DMLV) este cauza cea mai frecventa a pierderii
ireversibile a vederii la persoanele in varsta de peste 50 de ani. Boala are o evolutie progresiva,
fiind de obicei asimptomatica in faza initiala. Faza tardiva a bolii poate fi de doua sub-tipuri: uscata
(cea mai frecventa) si umeda. Forma umeda este asociata cu neo-vascularizatie, evolutia fiind mult
mai rapida si mai severa. In anul 2005, un studiu de tip GWAS a relevat faptul ca mare parte din
heritabilitatea DMLV poate fi explicata prin variatia de la nivelul a doi loci: CFH si HTRA. CFH
codifica proteina H a complementului, fiind implicata asadar in medierea raspunsului inflamator.
HTRA codifica a proteina implicata in turnover-ul matricei extracelulare. In stare homozigota,
polimorfismele celor 2 gene cresc de peste 40 de ori riscul de DMLV.

-6.5.3. Teste funcţionale ale genelor candidat

Aceste teste folosesc modele celulare sau animale în vederea analizării efectului fenotipic
care apare în urma modificărilor induse experimental asupra secvenţei. Un astfel de test, care are la
bază tehnica de inginerie genetică şi care analizează efectul pe care îl are introducerea genei testate
6
în genomul celular sau al organismului model, este tehnica knock-in. Această tehnică permite
introducerea unor gene modificate în vederea studierii mecanismelor de expresie a genelor sau a
secvenţelor de control reglatoare. Cel mai frecvent, pentru testare, se foloseşte ca organism model
şoarecele, motiv pentru care de multe ori rezultatele obţinute sunt dificil de extrapolat la
organismul întreg, la fel cum este dificilă extrapolarea rezultatelor de la o specie la alta (şoarece -
om).

Bibliografie selectivă:
1. Strachan T, Read A. Human Molecular Genetics, cap.3, Genetics of multifactorial characters: the polygenic threshold theory,
pag.79-89, Garland Science, 2010.
2. Dina Coprean, Ioan Victor Pop. Elemente de eredopatologie umană, cap.5, Ereditatea şi bolile comune, pag. 213-235, Ed.
Risoprint, Cluj-Napoca, 2002.
3. Matius Bembea, Mircea Covic, Victor Pop, Mihai Volosciuc. Transmitera informaţiei ereditare, cap. 6, pag. 179-239, în:
Mircea Covic, Ştefănescu Dragoş, Ionel Sandovici. Genetică Medicală, Ed. Polirom, 2011.
4. Marius Bembea, Mircea Covic, Mihai Macovei, Claudia Jurca. Bolile multifactoriale, cap. 14, pag. 471-493, în: Mircea Covic,
Ştefănescu Dragoş, Ionel Sandovici. Genetică Medicală, Ed. Polirom, 2011.
5. Badano KL, Katsanis N. Beyond Mendel: an evolving view of human genetic disease transmission, Nat Rev Genet, 2002, 3:
779-789.
6. Van Heiningen V, Yeyati PL. Mechanism of non-Mendelian inheritance in genetic disease, Hum Mol Genet, 2004, 2: 225-233.
7. Andrew G. Clark. Formal genetics in humans: Multifactorial inheritance and common diseases, cap. 8, pag. 263-287, în
Speicher MR, Antonarakis SE, Motulsky AG. Vogel and Motlsky’s Human genetics, Springer Verlag, 2010.