Genetica si Sanatatea

Deși există multe cauze posibile ale bolilor umane, antecedentele familiale sunt adesea unul
dintre cei mai puternici factori de risc pentru complexele comune de boli, cum ar fi cancerul,
bolile cardiovasculare (BCV), diabetul, tulburările autoimune și bolile psihiatrice. O persoană
moștenește un set complet de gene de la fiecare părinte, precum și o gamă largă de experiențe
culturale și socioeconomice din familia sa. Istoricul familial este considerat a fi un bun
predictor al riscului de boală al unui individ deoarece membrii familiei reprezintă cel mai
îndeaproape interacțiunile genomice și de mediu unice pe care le experimentează un individ (
Kardia și colab., 2003 ). Variația genetică moștenită în cadrul familiilor contribuie în mod clar
atât direct, cât și indirect la patogeneza bolii. Acest capitol se concentrează pe ceea ce se știe
sau se teoretizează despre legătura directă dintre gene și sănătate și ceea ce încă trebuie
explorat pentru a înțelege interacțiunile mediului și rolurile relative dintre gene care
contribuie la sănătate și boală.

SUSceptibilitatea genetică
De mai bine de 100 de ani, geneticienii umani au studiat modul în care variațiile genelor
contribuie la variațiile riscului de îmbolnăvire. Aceste studii au adoptat două abordări. Prima
abordare se concentrează pe identificarea genelor individuale cu variații care dau naștere la
modele mendeliane simple de moștenire a bolii (de exemplu, autosomal dominant, autosomal
recesiv și X-linked) (vezi Tabelul 3-1 ; Moștenirea mendeliană la om). A doua abordare
urmărește să înțeleagă susceptibilitatea genetică la boală ca o consecință a efectelor comune
ale multor gene. Fiecare dintre aceste abordări va fi discutată mai jos.
Online Mendelian Heritance in Man (OMIM) Statistici (din 15 mai 2006), Număr de intrări.
În general, bolile cu modele mendeliane simple de moștenire tind să fie relativ mai puțin
frecvente sau frecvent rare, cu vârste timpurii de debut, cum ar fi fenilcetonuria, anemia
falciformă, boala Tay-Sachs și fibroza chistică. În plus, unele dintre aceste gene au fost
asociate cu forme extreme de boli comune, cum ar fi hipercolesterolemia familială, care este
cauzată de mutații ale receptorului de lipoproteine cu densitate joasă (LDL) care predispun
indivizii la debutul precoce al bolilor de inimă ( Brown și Goldstein ). , 1981 ).
Un alt exemplu de moștenire mendeliană este formele familiale de cancer de sân asociate cu
mutații ale genelor BRCA1 și BRCA2 care predispun femeile la cancer de sân cu debut
precoce și adesea cancer ovarian. Genele identificate au mutații care sunt adesea foarte
penetrante - adică probabilitatea de a dezvolta boala la cineva care poartă genotipul de
susceptibilitate a bolii este relativ mare (mai mare de 50 la sută). Aceste boli genetice prezintă
adesea un fenomen genetic cunoscut sub numele de heterogenitate alelică, în care mutații
multiple din cadrul aceleiași gene (adică, alele) se găsesc a fi asociate cu aceeași boală.
Această eterogenitate alelică este adesea specifică populației și poate reprezenta istoria
demografică și mutațională unică a populației.
În unele cazuri, bolile genetice sunt, de asemenea, asociate cu eterogenitatea locusului , ceea
ce înseamnă că o mutație dăunătoare în oricare dintre mai multe gene poate da naștere la un
risc crescut de boală. Aceasta este o constatare comună multor boli umane, inclusiv boala
Alzheimer și boala polichistică a rinichilor. Atât eterogenitatea alelică, cât și heterogenitatea
locusului sunt surse de variație în aceste fenotipuri de boală, deoarece pot avea efecte diferite
asupra inițierii bolii, progresiei și severității clinice.
Factorii de mediu variază, de asemenea, în funcție de indivizi, iar efectul combinat al
eterogenității genetice și de mediu este eterogenitatea etiologică. Eterogenitatea etiologică se
referă la un fenomen care apare în populația generală atunci când mai multe grupuri de cazuri
de boală, cum ar fi grupurile de cancer de sân, prezintă caracteristici clinice similare, dar sunt
de fapt rezultatul unor evenimente sau expuneri diferite. Cunoașterea etiologiei bolilor
specifice, precum și identificarea posibililor agenți cauzali este facilitată de descoperirea și
examinarea cazurilor de boală care demonstrează eterogenitatea etiologică. Rezultatele
acestor studii pot evidenția, de asemenea, posibile interacțiuni genă-genă și interacțiuni genă-
mediu importante în procesul bolii. Identificarea eterogenității etiologice poate fi un pas
important către analiza bolilor folosind tehnici de epidemiologie moleculară și poate duce în
cele din urmă la strategii îmbunătățite de prevenire a bolilor ( Rebbeck și colab., 1997 ).
Spre deosebire de abordarea mendeliană, a doua abordare pentru studierea modului în care
variațiile genelor contribuie la variațiile riscului de îmbolnăvire se concentrează pe înțelegerea
susceptibilității genetice la boli ca urmare a efectelor comune ale multor gene, fiecare cu
efecte mici până la moderate (adică, modele poligenice de boală) și adesea interacționând
între ele și cu mediul pentru a da naștere la distribuția riscului de boală observat într-o
populație (adică, modele multifactoriale de boală). Această abordare a fost folosită în primul
rând pentru înțelegerea geneticii malformațiilor congenitale și a bolilor comune și a factorilor
lor de risc. După cum este descris mai jos, sunt implicați mai mulți pași în dezvoltarea unei
astfel de înțelegeri.
Ca prim pas, participanților la studiu li se cere să furnizeze o istorie familială detaliată pentru
a evalua prezența agregării familiale. Dacă indivizii cu boala în cauză au mai multe rude
afectate de boală decât indivizii fără boală, se identifică agregarea familială. În timp ce
agregarea familială poate fi luată în considerare prin etiologia genetică, ea poate reprezenta,
de asemenea, o expunere (de exemplu, pesticide, apă potabilă contaminată sau dietă) comună
tuturor membrilor familiei din cauza probabilității unui mediu comun.
Atunci când există dovezi ale agregării familiale, al doilea pas este concentrarea studiilor de
cercetare pe estimarea eredității bolii și/sau a factorilor ei de risc. Eritabilitatea este definită
ca proporția de variație a riscului de îmbolnăvire într-o populație care este atribuită variațiilor
genetice nemăsurate deduse prin modelele familiale de boală. Este o măsură largă bazată pe
populație a influenței genetice care este utilizată pentru a determina dacă sunt justificate studii
genetice suplimentare, deoarece permite anchetatorilor să testeze ipoteza nulă generală că
nicio genă nu este implicată în determinarea riscului de îmbolnăvire. Studiile pe gemeni și
studiile de familie sunt utilizate frecvent în studiul ereditabilității.
Studiile pe gemeni care compară boala și variabilitatea factorilor de risc la gemenii
monozigoți și dizigoți au reprezentat un design de studiu comun utilizat pentru a estima cu
ușurință atât moștenirea genetică, cât și cea culturală. Studiile asupra gemenilor monozigoți
crescuți împreună față de cei crescuți separat au fost, de asemenea, importante în estimarea
contribuțiilor atât genetice, cât și de mediu la modelele de moștenire. Modelarea surselor de
variație fenotipică folosind studiile de familie a devenit destul de sofisticată, permițând
includerea parametrilor modelului pentru a reprezenta componenta genetică aditivă (adică
poligenele), componenta genetică non-aditivă (adică dominanța genetică, precum și mediul
genă). și interacțiuni genă-genă), mediu familial comun și medii individuale. S-a demonstrat
că contribuțiile acestor factori variază în funcție de vârstă și populație.
Când sunt stabilite dovezi semnificative ale implicării genetice, următorul pas este
identificarea genelor responsabile și a mutațiilor care sunt asociate cu risc crescut sau scăzut,
folosind fie analiza legăturii genetice, fie studiile de asociere genetică. De exemplu, în studiul
malformațiilor congenitale, aceasta implică adesea căutarea delețiilor, inserțiilor, duplicărilor
sau translocațiilor cromozomiale.
Mergi la:

ANALIZA LEGĂTURII GENETICĂ ȘI STUDII DE ASOCIAȚIE GENETICĂ

Genomul uman este format din zeci de mii de gene. Cu aproximativ 30.000 de gene din care
să aleagă, atribuirea unei anumite gene sau a unui grup de gene unei boli umane
corespunzătoare necesită o abordare metodică constând din mai mulți pași. În mod tradițional,
procesul de descoperire a genelor începe cu o analiză a legăturii care evaluează boala în
cadrul familiilor. Analizele de legături sunt de obicei urmate de studii de asociere genetică
care evaluează boala la nivelul familiilor sau la indivizi neînrudiți.

Analiza legăturii genetice

Termenul de legătură se referă la tendința genelor situate proximal pe același cromozom de a
fi moștenite împreună. Analiza legăturii este un pas în căutarea unei gene de susceptibilitate a
bolii. Scopul acestei analize este de a aproxima locația genei bolii în raport cu un marker
genetic cunoscut, aplicând o înțelegere a modelelor de legătură. Analiza tradițională a
legăturii care urmărește modelele de ereditate atât ale fenotipului bolii, cât și ale markerilor
genetici în familii mari, cu risc ridicat, au fost utilizate pentru a localiza mutațiile genelor care
cauzează boli, cum ar fi gena cancerului de sân (BRCA1) pe cromozomul 17 ( Hall și colab. ,
1990 ).
Deoarece modul de moștenire nu este adesea clar pentru bolile comune, a fost dezvoltată o
abordare alternativă la analiza clasică a legăturii pentru a valorifica principiul genetic de bază
conform căruia frații împart jumătate din alelele lor, în medie. Prin investigarea gradului de
partajare alelică între genomurile lor, perechile de frați afectați (adică doi sau mai mulți frați
cu aceeași boală) pot fi utilizate pentru a identifica regiunile cromozomiale care pot conține
gene ale căror variații sunt legate de boala studiată. Dacă numeroase perechi de frați afectați
de boala de interes prezintă o partajare mai mare decât cea așteptată a alelelor cunoscute ale
markerului genetic polimorf utilizat, atunci markerul genetic este probabil să fie legat (adică
în imediata apropiere de-a lungul cromozomului) de gena de susceptibilitate responsabilă de
boala studiată. Pentru a găsi regiuni cromozomiale care arată dovezi pentru legături folosind
această metodă de pereche de frați afectați necesită, de obicei, tastarea a numeroase frați
afectați cu sute de markeri extrem de polimorfi poziționați uniform de-a lungul genomului
uman ( Mathew, 2001 ).
Această abordare a fost utilizată pe scară largă pentru a identifica regiunile genomului despre
care se crede că contribuie la bolile cronice comune. Cu toate acestea, rezultatele analizelor de
legături nu au fost replicate în mod constant. Incapacitatea de a replica cu succes constatările
legate de legături poate fi rezultatul unei puteri statistice insuficiente (adică, inclusiv a unui
număr inadecvat de perechi de frați cu boala de interes) sau rezultate care au inclus fals
pozitive în studiul original. O explicație alternativă ar putea fi aceea că diferite populații sunt
afectate de gene de susceptibilitate diferite decât cele care au fost studiate inițial ( Mathew,
2001 ). Fără replicarea consecventă a rezultatelor, este prematur să se tragă concluzii despre
contribuția unui locus genic la o anumită boală.
După confirmarea unei legături, cercetătorii pot începe să caute în regiune gena de
susceptibilitate candidată. Căutarea unei singure gene de susceptibilitate pentru bolile comune
implică adesea examinarea unor regiuni de legătură foarte mari, care conţin 20 până la 30 de
milioane de perechi de baze şi potenţial sute de gene ( Mathew, 2001 ). Este, de asemenea,
important de reținut, totuși, că, în timp ce maparea legăturii este un instrument puternic pentru
găsirea genelor bolii mendeliane, deseori produce semnale slabe și uneori inconsecvente în
studiile bolilor complexe care pot fi multifactoriale. Studiile de legare au rezultate mai bune
atunci când există o singură alelă de susceptibilitate la orice locus al bolii și, în general, au
rezultate slabe atunci când există o eterogenitate genetică substanțială.

Studii de asociere genetică

Progresele tehnologice în genotiparea de mare capacitate au permis examinarea directă a
diferențelor genetice specifice între un număr considerabil de oameni. Tehnicile de asociere
genetică sunt adesea cea mai eficientă abordare pentru evaluarea modului în care variația
genetică specifică poate afecta riscul de boală. Studiile de asociere genetică, care au fost
utilizate de zeci de ani, au progresat continuu în ceea ce privește dezvoltarea de noi proiecte
de studiu (cum ar fi modele de asociere bazate pe caz și familie), noi sisteme de genotipare
(cum ar fi testele de genotipizare și multiplexare bazate pe matrice). ), și noi metode utilizate
pentru abordarea prejudecăților, cum ar fi populația ( Haines și Pericak-Vance, 1998 ).
Analiza efectelor variației genetice implică de obicei mai întâi descoperirea polimorfismelor
cu un singur nucleotide (SNP) 1 și apoi analiza acestor variații în probele din populații. SNP-
urile apar în medie aproximativ la fiecare 500 până la 2.000 de baze în genomul uman. Cea
mai comună abordare a descoperirii SNP este secvențarea genei de interes într-un eșantion
reprezentativ de indivizi. În prezent, secvențierea genelor întregi pe un număr mic de indivizi
(~25 până la 50) poate detecta polimorfisme care apar la 1 până la 3% din populație cu
aproximativ 95% încredere. Programul de descoperire a polimorfismului ADN-ului uman al
Proiectului genomului de mediu al Institutului Național de Științe ale Sănătății Mediului este
un exemplu de aplicare a tehnologiilor de secvențiere automată a ADN-ului pentru a identifica
SNP-urile din genele umane care pot fi asociate cu susceptibilitatea bolii și răspunsul la mediu
( Livingston și colab . ., 2004 ). Programele Institutului Național de Inimă, Plămân și Sânge în
Aplicații Genomice au condus, de asemenea, la creșteri importante ale cunoștințelor noastre
despre distribuția SNP-urilor în gene cheie despre care se crede că sunt deja implicate
biologic în riscul de boală (adică, genele candidate biologice 2 ).
Progresele impresionante și rapide în tehnologia de analiză SNP redefinesc rapid domeniul de
aplicare al descoperirii, cartografierii și genotipării SNP. Noua tehnologie de genotipizare
bazată pe matrice permite analizele „asociației întregului genom” ale SNP-urilor între indivizi
sau între tulpini de specii de animale de laborator ( Syvanen, 2005 ). Matricele utilizate pentru
aceste analize pot reprezenta sute de mii de SNP-uri mapate într-un genom ( Klein și colab.,
2005 ; Hinds și colab., 2005 ; Gunderson și colab., 2005 ). Această abordare permite
identificarea rapidă a SNP-urilor asociate cu boala și susceptibilitatea la factorii de mediu.
Puterea acestei tehnologii este cantitatea masivă de variații genetice ușor de măsurat pe care o
pune în mâinile cercetătorilor într-un mod eficient din punct de vedere al costurilor (500-
1.000 USD per cip). Criteriile de selecție a SNP-urilor care urmează să fie incluse în aceste
matrice sunt o considerație critică, deoarece afectează inferențe care pot fi extrase din
utilizarea acestor platforme. Desigur, instrumentul suprem pentru descoperirea și genotiparea
SNP este secvențierea individuală a întregului genom. Deși nu este fezabilă în prezent,
progresul rapid al tehnologiei care este stimulat acum de proiectul „genomului de 1.000 USD”
al Institutului Național de Cercetare a Genomului Uman va face probabil această abordare cea
optimă pentru descoperirea și genotiparea SNP în viitor.
Având capacitatea de a examina cantități mari de variații genetice, cercetătorii trec de la
investigațiile asupra genelor individuale, una câte una, la luarea în considerare a unor căi
întregi sau sisteme fiziologice care includ informații de la niveluri genomic, transcriptomic,
proteomic și metabonomic, care sunt toate subiecte. la diferiți factori de mediu ( Haines și
Pericak-Vance, 1998 ). Cu toate acestea, aceste modele de studii și tehnici analitice bazate pe
genom și căi sunt încă în stadiile incipiente de dezvoltare și vor necesita eforturile comune ale
mai multor discipline, variind de la biologi moleculari la clinicieni la oameni de științe sociale
și la bioinformaticieni, pentru a profita cât mai mult. utilizarea eficientă a acestor cantități
mari de date.
Mergi la:

INTERACȚIUNI GENĂ-MEDIU ȘI GENĂ-GENĂ

Studiul interacțiunilor genă-mediu și genă-genă reprezintă o clasă largă de studii de asociere
genetică axate pe înțelegerea modului în care variabilitatea genetică umană este asociată cu
răspunsuri diferențiate la expunerile de mediu și cu efecte diferențiate în funcție de variațiile
altor gene. Pentru a ilustra conceptul de interacțiuni genă-mediu, studiile recente care
identifică mutații genetice care par a fi asociate cu răspunsul diferențial la fumul de țigară și
asocierea acestuia cu cancerul pulmonar sunt revizuite mai jos. Fumul de tutun conține o
gamă largă de substanțe cancerigene chimice care pot provoca daune ADN-ului. Există mai
multe căi de reparare a ADN-ului care funcționează pentru a repara aceste daune, iar genele
din această cale sunt candidații biologici principali pentru a înțelege de ce unii fumători
dezvoltă cancer pulmonar, dar alții nu. Într-un studiu realizat de Zhou et al. (2003) , variațiile
a două gene responsabile de repararea ADN-ului au fost examinate pentru potențiala
interacțiune cu nivelul fumatului de țigară și asocierea concomitentă cu cancerul pulmonar. Pe
scurt, o mutație presupusă funcțională în gena XRCC1 (grupul 1 de complement încrucișat cu
raze X) și două mutații presupuse funcționale în gena ERCC2 (grupul 2 de complementare
încrucișată de reparare prin excizie) au fost genotipizate în 1.091 de cazuri de cancer
pulmonar și 1.240 de controale. Când cazurile și controalele au fost stratificate în fumători
înrăiți față de nefumători, Zhou și colab. (2003) au descoperit că nefumătorii cu genotipul
mutant XRCCI aveau un risc de cancer pulmonar de 2,4 ori mai mare decât nefumătorii cu
genotipul normal. În schimb, fumătorii înrăiți cu genotipul mutant XRCCI au avut o reducere
cu 50 la sută a riscului de cancer pulmonar în comparație cu omologii lor cu genotipul normal
mai frecvent. Când cele trei mutații de la aceste două gene au fost examinate împreună în
combinația de genotip extrem (individ cu cinci sau șase mutații prezente în genotipul său), a
existat un risc de cancer pulmonar de 5,2 ori mai mare la nefumători și o reducere cu 70% a
riscului la nefumători. fumătorii înrăiți în comparație cu indivizii fără mutații. Efectul
protector al acestor variații genetice la fumătorii intensi poate fi cauzat de creșterea
diferențială a activității acestor gene protectoare stimulate de fumatul intens. Tipuri similare
de interacțiuni genă-fumat au fost găsite și pentru alte gene din această cale, cum ar fi
ERCC1. Aceste studii ilustrează importanța identificării variațiilor genetice care sunt asociate
cu riscul diferențial de îmbolnăvire legat de comportamentele umane. Rețineți că acest tip de
cercetare ridică, de asemenea, multe tipuri diferite de probleme etice și sociale, deoarece
identifică subgrupuri susceptibile și subgrupuri protejate de subiecți atât în funcție de
straturile genetice, cât și de comportament uman (vezi Capitolul 10 ).
Studiul lui Zhou et al. (2003) demonstrează, de asemenea, informațiile sporite furnizate prin
examinarea în comun a efectelor mutațiilor multiple asupra bolilor legate de toxicitate. Alte
studii ale mutațiilor în genele implicate în metabolismul de fază II (GSTM1, GSTT1, GSTP1)
au demonstrat, de asemenea, importanța investigării efectelor comune ale mutațiilor ( Miller
și colab., 2002 ) asupra riscului de cancer. Deși aceste două studii s-au concentrat pe efectele
aditive ale mai multor gene, interacțiunile genă-genă sunt o altă componentă importantă
pentru a dezvolta o mai bună înțelegere a susceptibilității umane la boli și la interacțiunile cu
mediul.
Pentru a înțelege în mod adecvat continuumul susceptibilității genomice la agenții de mediu
care influențează sănătatea publicului, trebuie efectuate mai multe studii asupra efectelor
comune ale mutațiilor multiple . Progresele în bioinformatică pot juca un rol cheie în acest
demers. De exemplu, metodele de screening a bazelor de date SNP pentru mutații în regiunile
de reglare transcripțională pot fi utilizate atât pentru descoperirea, cât și pentru validarea
funcțională a elementelor de reglare polimorfe, cum ar fi elementul de reglare antioxidant
găsit în regiunile promotoare ale multor gene care codifică enzimele antioxidante și de
detoxifiere de fază II. Wang şi colab., 2005 ). Metodele de analiză a secvenței comparative
devin, de asemenea, din ce în ce mai valoroase pentru studiile genetice umane, deoarece oferă
un mijloc de a ordona SNP-urile în funcție de potențialele lor efecte dăunătoare asupra
funcției proteinelor sau reglării genelor ( Wang et al., 2004 ). Metodele de realizare a analizei
la scară largă a SNP-urilor nesinonime pentru a prezice dacă o anumită mutație afectează
funcția proteinei ( Clifford și colab., 2004 ) pot ajuta la selecția SNP pentru studii
epidemiologice genetice și pot fi utilizate pentru a eficientiza analiza funcțională a mutațiilor
care s-au descoperit că să fie asociat statistic cu răspunsul diferențial la factorii de mediu, cum
ar fi dieta, stresul și factorii socioeconomici.
Mergi la:

MECANISME DE EXPRESIE GENICA

Identificarea genelor ale căror variații sunt asociate cu boala este doar primul pas în legarea
geneticii cu sănătatea. Înțelegerea mecanismelor prin care gena este exprimată și a modului în
care este influențată de alte gene, proteine și mediu devine din ce în ce mai importantă pentru
dezvoltarea strategiilor preventive, diagnostice și terapeutice.
Când genele sunt exprimate, ADN-ul cromozomial trebuie transcris în ARN, iar ARN-ul este
apoi procesat și transportat pentru a fi tradus în proteine. Reglarea expresiei genelor este un
proces vital în celulă și implică organizarea ADN-ului cromozomial într-o structură adecvată
a cromatinei de ordin superior. De asemenea, implică acțiunea unei mulțimi de factori proteici
specifici (fie pentru a încuraja, fie pentru a suprima expresia genelor), care pot acționa în
diferite etape ale căii de exprimare a genelor.
În toate organismele, rețelele de reacții biochimice și semnale de feedback organizează căile
de dezvoltare, metabolismul celular și progresia prin ciclul celular. Coordonarea generală a
ciclului celular și a metabolismului celular rezultă din controalele feed-forward și feedback
care decurg din seturi de căi dependente în care inițierea evenimentelor este dependentă de
evenimentele anterioare. În cadrul acestor rețele, expresia genelor este controlată de semnale
moleculare care reglează când, unde și cât de des este transcrisă o anumită genă. Aceste
semnale sunt adesea stimulate de influențele mediului sau de semnale de la alte celule care
afectează expresia genică a multor gene printr-o singură cale de reglare. Deoarece o genă
reglatoare poate acționa în combinație cu alte semnale pentru a controla multe alte gene, sunt
posibile rețele complexe de ramificare de interacțiuni ( McAdams și Arkin, 1997 ).
Reglarea genelor este esențială deoarece, prin pornirea sau dezactivarea genelor atunci când
este necesar, celulele pot răspunde la schimbările din mediu (de exemplu, modificări ale dietei
sau activității) și pot preveni irosirea resurselor. Variațiile secvențelor ADN asociate cu
reglarea expresiei unei gene sunt, prin urmare, candidați probabili pentru înțelegerea
interacțiunilor genă-mediu la nivel molecular, deoarece aceste variații vor afecta dacă un
semnal de mediu transdus la nucleu se va lega cu succes de secvența promotorului din genă și
stimulează sau reprimă expresia genei. Combinarea tehnologiilor genomice pentru
genotiparea SNP cu matrice de expresie genică de înaltă densitate în studiile umane a elucidat
abia recent măsura în care acest tip de interacțiune moleculară genă-mediu poate avea loc.
Celulele reglează, de asemenea, expresia genelor prin modificare post-transcripțională;
permițând doar unui subset de ARNm să treacă la traducere; sau prin restricţionarea traducerii
ARNm-urilor specifice numai la momentul şi unde este necesar produsul. Factorii genetici
care influențează controlul post-transcripțional sunt mult mai dificil de studiat, deoarece
deseori implică complexe multiproteice care nu sunt ușor de recuperat sau testat din celule. La
alte niveluri, celulele reglează expresia genelor prin mecanisme epigenetice , inclusiv plierea
ADN-ului, acetilarea histonelor și metilarea (adică modificarea chimică) a bazelor
nucleotidice. Este posibil ca aceste mecanisme să fie influențate de variațiile genetice ale
genelor țintă, precum și de variațiile manifestate în proteinele reglatoare celulare traduse.
Reglarea genelor are loc de-a lungul vieții la toate nivelurile de dezvoltare și îmbătrânire a
organismului.
Un exemplu clasic de control al dezvoltării expresiei genelor este expresia diferențială a
genelor hemoglobinei embrionare, fetale și adulte (vezi Caseta 3-1 ). Reglarea genelor
epsilon, delta, gamma, alfa și beta are loc prin metilarea ADN-ului, care este strâns controlată
prin semnale de dezvoltare. În timpul dezvoltării, un număr mare de gene sunt activate și
dezactivate prin reglarea epigenetică. Unul dintre domeniile cu cea mai rapidă creștere în
genetică este studiul consecințelor de dezvoltare ale expunerilor de mediu asupra modelelor
de expresie a genelor și impactul variațiilor genetice asupra acestor traiectorii de dezvoltare.

CASETA 3-1
Expresia genică și globina. Producția de hemoglobină este reglementată de o serie de
controale transcripționale, cum ar fi comutarea, care dictează exprimarea unui set diferit de
gene globinei în diferite părți ale corpului în diferitele etape (mai mult...)

Un exemplu de tulburare cu o singură genă cu variabilitate clinică

semnificativă: siclemie 3
Boala secera se refera la o afectiune a sangelui autosomal recesiva cauzata de o varianta a
genei β-globinei numita hemoglobina secera (Hb S). O singură substituție de nucleotidă
(T→A) în al șaselea codon al genei β-globinei are ca rezultat înlocuirea valinei cu acidul
glutamic (GTG→GAG), care poate determina polimerizarea Hb S (formează lanțuri lungi)
atunci când este deoxigenată ( Stuart și Nagel, 2004 ). Un individ care moștenește două copii
de Hb S (Hb SS) este considerat a avea anemie cu celule falciforme , în timp ce un individ
care moștenește o copie de Hb S plus o altă variantă dăunătoare de β-globină (de exemplu, Hb
C sau Hb β-talasemie) este considerat a fi au siclemie . Un individ este considerat a fi purtător
al trăsăturii celulelor secera dacă el/ea are o copie a genei normale de p-globină și o copie a
variantei seceră (Hb AS) ( Ashley-Koch și colab., 2000 ).
Au fost identificate patru haplotipuri majore ale genei β-globinei. Trei sunt numite pentru
regiunile din Africa în care mutațiile au apărut pentru prima dată: BEN (Benin), SEN
(Senegal) și CAR (Republica Centrafricană). Al patrulea haplotip, arabă-India, apare în India
și în peninsula arabă ( Quinn și Miller, 2004 ).
Severitatea bolii este asociată cu mai mulți factori genetici ( Ashley-Koch și colab., 2000 ).
Cel mai înalt grad de severitate este asociat cu Hb SS, urmată de Hb s/β0-talasemie și Hb SC.
Hb S/p + -talasemia este asociată cu o evoluție mai benignă a bolii ( Ashley-Koch și colab.,
2000 ). Severitatea bolii este, de asemenea, legată de haplotipurile β-globinei, probabil din
cauza variațiilor nivelului de hemoglobină și concentrațiilor de hemoglobină fetală.
Haplotipul Senegal este forma cea mai benignă, urmată de Benin, iar haplotipul Republicii
Centrafricane este cea mai gravă formă ( Ashley-Koch et al., 2000 ).
Astfel, deși drepanarea este o tulburare monogenetică, expresia sa fenotipică este multigenică
(vezi Anexa D ). Există două trăsături fiziopatologice cardinale ale drepaniei - anemia
hemolitică cronică și vasoocluzia. Două consecințe principale ale hipoxiei secundare crizei
vasoocluzive sunt durerea și afectarea sistemelor de organe. Organele cu cel mai mare risc
sunt cele în care fluxul sanguin este lent, cum ar fi splina și măduva osoasă, sau cele care au o
aport arterială terminală limitată, inclusiv ochiul, capul femurului și humerusul și plămânul ca
destinatarul celulelor falciforme deoxigenate care scapă din splina sau măduva osoasă.
Manifestările clinice majore ale drepaniei includ evenimente dureroase, sindrom toracic acut,
disfuncție splenica și accidente cerebrovasculare.
Eforturile de îmbunătățire a îngrijirii clinice se concentrează pe creșterea înțelegerii noastre a
fiziopatologiei drepaniei, pentru a facilita un prognostic precis și un tratament individualizat.
Este necesară cunoașterea genelor care sunt asociate cu complicațiile hemolitice și vasculare
ale drepaniei și modul în care variantele acestor gene interacționează între ele și cu mediul lor
( Steinberg, 2005 ).
Mergi la:

ASPECTE ALE SĂNĂTĂȚII INFLUENȚATE DE GENETICĂ

Deoarece fiecare celulă din organism, cu rare excepții, poartă un întreg genom plin de variații
ca șablon pentru dezvoltarea mașinării sale proteice, se poate argumenta că variația genetică
are impact asupra tuturor aspectelor celulare, biochimice, fiziologice și morfologice ale unui
om. fiind. Modul în care această variație genetică este asociată cu un anumit risc de boală este
punctul central al multor cercetări actuale. Pentru bolile comune, cum ar fi BCV (boli cardio-
vasculare), hipertensiune arterială, cancer, diabet și multe boli mintale, există o apreciere din
ce în ce mai mare că diferite gene și diferite variații genetice pot fi implicate în diferite
aspecte ale istoriei lor naturale. De exemplu, este probabil să existe gene ale căror variații sunt
asociate cu o predispoziție spre inițierea bolii și alte gene sau variații ale genelor care sunt
implicate în progresia unei boli la un punct final definit clinic. În plus, un set complet diferit
de gene poate fi implicat în modul în care un individ răspunde la tratamentele farmaceutice
pentru acea boală. De asemenea, este posibil să existe gene a căror variabilitate controlează
cât de mult sau cât de puțin este probabil ca o persoană să răspundă la factorii de risc de
mediu care sunt asociați cu riscul de îmbolnăvire. În cele din urmă, se crede că există gene
care afectează longevitatea generală a unei persoane, care pot contracara sau interacționa cu
gene care altfel ar putea predispune persoana respectivă la un anumit rezultat al bolii și, prin
urmare, pot avea un impact suplimentar asupra supraviețuirii.
În multe feluri, suntem abia la începutul procesului de dezvoltare a unei adevărate înțelegeri a
modului în care variațiile genomice dau naștere la susceptibilitatea bolii. Într-adevăr, mulți ar
susține că, fără a incorpora rolul la fel de important al mediului, nu vom înțelege niciodată pe
deplin rolul geneticii în sănătate. Pe măsură ce se înregistrează progrese prin utilizarea noilor
tehnologii pentru măsurarea variației biologice a genomului, transcriptomului, proteomului și
metabonomului, probabil că va trebui să facem schimbări mari în cadrele noastre conceptuale
cu privire la rolurile genelor în boală. Tiparele globale de susceptibilitate genomică sunt
susceptibile să apară numai atunci când luăm în considerare influența multor componente care
interacționează care lucrează simultan și care depind de contexte precum vârsta, sexul, dieta și
activitatea fizică care modifică relația cu riscul. În cea mai mare parte, suntem încă în stadiul
de documentare a complexității, de a găsi exemple și tipuri de gene de susceptibilitate
genetică, de a înțelege eterogenitatea bolii și de a postula modalități de a dezvolta modele de
risc care să utilizeze totalitatea a ceea ce știm despre biologia umană, de la genomul nostru la
ecologiile noastre pentru a modela riscul.

Boli cardiovasculare (BCV)

Studiul BCV poate fi folosit pentru a ilustra problemele care sunt întâlnite în utilizarea
informațiilor genetice pentru a înțelege etiologia celor mai frecvente boli cronice, precum și în
identificarea celor cu cel mai mare risc de a dezvolta aceste boli. Majoritatea cazurilor de
BCV au o etiologie multifactorială complexă și chiar și cunoașterea completă a structurii
genetice a unui individ nu poate prezice cu certitudine debutul, progresia sau severitatea bolii
( Sing și colab., 2003 ). Boala se dezvoltă ca o consecință a interacțiunilor dintre genotipul
unei persoane și expunerile la agenți de mediu, care influențează fenotipurile cardiovasculare
începând de la concepție și continuând pe parcursul vârstei adulte. Cercetarea BCV a
descoperit mulți agenți de mediu cu risc ridicat și sute de gene, fiecare cu multe variații despre
care se crede că influențează riscul de îmbolnăvire. Pe măsură ce numărul de agenți care
interacționează implicați crește, se va descoperi că un număr mai mic de cazuri de boală au
aceeași etiologie și sunt asociate cu un anumit genotip ( Sing și colab., 2003 ). Numeroasele
mecanisme de feedback și interacțiuni ale agenților din genom prin subsisteme biochimice și
fiziologice intermediare cu expunerea la agenți de mediu contribuie la apariția fenotipului
clinic al unui anumit individ. În încercarea de a sorta contribuțiile relative ale genelor și ale
mediului la BCV, trebuie luate în considerare o gamă largă de factori, de la influența genelor
asupra colesterolului (de exemplu, nivelul LDL) la factori psihosociali precum stresul și furia.
Deși sute de gene au fost implicate în inițierea, progresia și manifestarea clinică a BCV, se
știe relativ puțin despre modul în care mediul unei persoane interacționează cu aceste gene
pentru a înclina balanța între procesele aterogene și anti-aterogene care au ca rezultat BCV
manifestată clinic. . Vă rugăm să consultați capitolele 4 și 6 pentru o discuție suplimentară
despre efectele mediului social asupra BCV.
Este bine cunoscut faptul că mulți factori sociali și comportamentali, de la statutul
socioeconomic, stresul la locul de muncă și depresia, până la fumat, exercițiile fizice și dieta
afectează riscul de boli cardiovasculare (a se vedea capitolele 2 , 3 și 6 pentru o discuție mai
detaliată a acestor factori). Pe măsură ce mai multe studii despre interacțiunea genă-mediu
consideră acești factori ca parte a „mediului”, care sunt examinați împreună cu variațiile
genetice, apar multiple provocări intelectuale și metodologice. În primul rând, cum sunt
încorporați factorii sociali astfel încât o interacțiune cu un anumit genotip poate fi asociată cu
risc diferențial? În al doilea rând, cum putem gestiona interacțiuni complexe pentru a
răspunde întrebărilor, cum ar fi cum influențează genotipul unui individ comportamentul său?
De exemplu, susceptibilitatea genetică a cuiva la dependența de nicotină este de fapt un factor
de risc pentru BCV și efectul său asupra riscului de BCV poate fi condiționat de interacțiunile
cu alți factori genetici.

Farmacogenetică
Este bine stabilit că indivizii răspund adesea diferit la aceeași terapie medicamentoasă.
Procesul de eliminare a medicamentelor este un set complex de reacții fiziologice care încep
imediat după administrare. Medicamentul este absorbit și distribuit în zonele vizate ale
corpului unde interacționează cu componentele celulare, cum ar fi receptorii și enzimele, care
metabolizează în continuare medicamentul și, în cele din urmă, medicamentul este excretat
din organism ( Weinshilboum, 2003 ). În orice moment al acestui proces, variația genetică
poate modifica răspunsul terapeutic al unui individ și poate provoca o reacție adversă la
medicament (ADR) ( Evans și McLeod, 2003 ). S-a estimat că 20 până la 95 la sută din
variațiile în dispoziția medicamentelor, cum ar fi ADR, pot fi atribuite variației genetice (
Kalow și colab., 1998 ; Evans și McLeod, 2003 ).
Sensibilitatea la ADR atât dependente de doză, cât și independente de doză poate avea
rădăcini în variația genetică. Polimorfismele factorilor cinetici și dinamici, cum ar fi
citocromul P450 și ținte specifice medicamentului, pot provoca susceptibilitatea acestor
indivizi la ADR. În timp ce caracteristicile ADR dictează adevărata semnificație a acestor
factori, în majoritatea cazurilor, sunt implicate mai multe gene ( Pirmohamed și Park, 2001 ).
Analizele viitoare care utilizează profilarea SNP la nivel de genom ar putea oferi o tehnică
pentru evaluarea mai multor factori de susceptibilitate genetică pentru ADR și pentru a stabili
efectele lor comune. Una dintre provocările pentru studiul relației dintre variația genetică și
ADR este un număr inadecvat de mostre de pacienți. Pentru a remedia această problemă,
Pirmohamed și Park (2001) au propus ca studiile clinice controlate randomizate prospective
să devină o parte a practicii standardizate pentru a dovedi în cele din urmă utilitatea clinică a
genotipării tuturor pacienților ca măsură de prevenire a reacțiilor adverse.
Aici trecem în revistă o parte din lucrările curente în farmacogenetică, ca exemplu a ceea ce ar
putea fi de așteptat să decurgă din studiul riguros al interacțiunii dintre factorii sociali,
comportamentali și genetici. Cercetătorii au oferit câteva exemple bine stabilite de diferențe în
răspunsul individual la medicamente care au fost atribuite variațiilor genetice într-o varietate
de mașini celulare de eliminare a medicamentelor, cum ar fi transportorii de medicamente sau
enzimele responsabile de metabolismul medicamentelor ( Evans și McLeod, 2003 ). De
exemplu:
 Cunoscând că gena HER2 este supraexprimată în aproximativ o pătrime din cazurile
de cancer de sân, cercetătorii au dezvoltat un anticorp monoclonal umanizat împotriva
receptorului HER2 în speranța de a inhiba creșterea tumorii asociate cu receptorul.
Genotiparea pacienților cu cancer de sân avansat pentru a-i identifica pe cei cu tumori
care supraexprimă receptorul HER2 a produs rezultate promițătoare în îmbunătățirea
rezultatelor clinice pentru acești pacienți cu cancer de sân ( Cobleigh și colab., 1999 ).
 O clasă terapeutică de medicamente numite tiopurine este utilizată ca parte a regimului
de tratament pentru leucemia limfoblastică acută din copilărie. Unul din 300 de
caucazieni are o variație genetică care are ca rezultat niveluri scăzute sau inexistente
ale tiopurin metiltransferazei (TPMT), o enzimă care este responsabilă pentru
metabolismul medicamentelor tiopurine. Dacă pacienților cu această variație genetică
li se administrează tiopurine, medicamentul se acumulează la niveluri toxice în corpul
lor, provocând mielosupresie care pune viața în pericol. Evaluarea fenotipului și
genotipului TPMT al pacientului poate fi utilizată pentru a determina doza
individualizată a medicamentului ( Armstrong și colab., 2004 ).
 Familia de enzime hepatice numită citocrom P450s joacă un rol major în metabolismul
a până la 40 de tipuri diferite de medicamente. Variantele genetice ale acestor enzime
le pot diminua capacitatea de a descompune eficient anumite medicamente, creând
 astfel potențialul de supradozaj la pacienții cu forme mai puțin active sau inactive ale
enzimei citocromului P450. Nivelurile variate de activitate redusă a citocromului P450
reprezintă, de asemenea, o preocupare pentru pacienții care iau mai multe
medicamente care pot interacționa dacă nu sunt metabolizate corespunzător de
enzimele care funcționează bine. Strategiile de evaluare a nivelului de activitate al
enzimelor citocromului P450 au fost concepute și sunt valoroase în planificarea și
monitorizarea terapiei medicamentoase de succes. Unele studii de medicamente
farmaceutice încorporează acum teste timpurii care evaluează capacitatea diferitelor
forme de citocrom P450 de a metaboliza noul compus medicamentos ( Obach și
colab., 2006 ).
Unele cercetări de farmacogenetică s-au concentrat pe tratamentul tulburărilor psihice. Odată
cu introducerea unei clase de medicamente cunoscute sub numele de inhibitori selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS), tratamentul farmacologic al multor tulburări psihice s-a
schimbat drastic. ISRS oferă îmbunătățiri semnificative față de generația anterioară de
tratamente, inclusiv eficacitate și toleranță îmbunătățite pentru mulți pacienți. Cu toate
acestea, nu toți pacienții răspund pozitiv la tratamentul cu ISRS și mulți experimentează
reacții adverse. Noi studii farmacogenetice au indicat că aceste reacții adverse pot fi rezultatul
variațiilor genetice ale genelor transportoare de serotonine și ale genelor citocromului P450.
Sunt necesare studii suplimentare și replicarea acestor constatări. Dacă caracterizarea
variațiilor genetice este finalizată și este pe deplin înțeleasă, ar fi posibilă screening-ul și
monitorizarea pacienților folosind tehnici de genotipizare pentru a crea terapii
medicamentoase individualizate similare cu cele discutate mai sus ( Mancama și Kerwin,
2003 ).
O provocare semnificativă pentru dezvoltarea terapiilor medicamentoase individualizate este
componenta moștenită adesea poligenică sau multifactorială a răspunsurilor la medicamente.
Izolarea determinanților poligenici ai răspunsurilor la medicamente este o sarcină
considerabilă. O bună înțelegere a mecanismului de acțiune al medicamentului și a căilor
metabolice și de dispoziție ar trebui să stea la baza tuturor investigațiilor. Aceste cunoștințe
pot ajuta la dirijarea căutărilor la nivelul întregului genom pentru variațiile genelor asociate cu
efectele medicamentului și abordările ulterioare ale investigației genelor candidate. În plus,
studiile proteomice și de profilare a expresiei genelor sunt, de asemenea, modalități
importante de a fundamenta și înțelege căile prin care gena de interes operează pentru a afecta
răspunsul individului la medicament ( Evans și McLeod, 2003 ). Nu este suficient să arăți o
asociere; caracterizarea mecanismelor biologice subiacente este o componentă esențială a
mutarii descoperirilor genetice în zona reducerii riscului. O altă componentă cheie a utilizării
geneticii pentru a îmbunătăți prevenirea și reducerea bolii este înțelegerea distribuției
variațiilor genetice în populațiile deservite.
Mergi la:

GENETICA POPULAȚILOR LEGATĂ DE SĂNĂTATE ȘI BOALĂ

Populațiile umane diferă în distribuția variațiilor genetice. Aceasta este o consecință a
modelelor lor istorice de mutație, migrație, reproducere, împerechere, selecție și deriva
genetică. Mutațiile moștenite apar de obicei în timpul gametogenezei într-un singur individ și
apoi pot fi transmise descendenților pentru mai multe generații. Dacă acea mutație va deveni
un polimorfism predominant (adică, o mutație cu o frecvență a populației mai mare de 1 la
sută) este determinat atât de forțele evolutive, cât și de evenimentele întâmplătoare. De
exemplu, depinde dacă copilul original care a moștenit mutația supraviețuiește până la vârsta
adultă și se reproduce și dacă copiii acelui copil supraviețuiesc pentru a se reproduce și așa
mai departe. Numărul de copii dintr-o familie influențează, de asemenea, prevalența mutației,
iar aceasta este adesea legată de factorii de mediu care influențează fertilitatea și modelele de
împerechere care influențează viteza cu care o mutație privată devine un polimorfism public.
Există exemple binecunoscute de ceea ce se numesc mutații fondatoare în care această
traiectorie poate fi documentată. De exemplu, un anumit district din Quebec (Canada) astăzi a
fost fondat inițial de doar câteva familii dintr-o anumită provincie franceză. Unul dintre
părinții fondatori a avut o ștergere de 10 kb în gena receptorului LDL (LDL-R) care a fost
transmisă rapid de-a lungul generațiilor și astăzi este purtată de 1 din 154 de canadieni
francezi din nord-estul Quebecului. Această mutație este asociată cu hipercolesterolemia
familială, iar canadienii francezi au una dintre cele mai mari prevalențe ale acestei boli din
lume, din cauza populațiilor mici, urmate de expansiunea populației ( Moorjani și colab., 1989
).
Există, de asemenea, o serie de exemple în care mutațiile care apar la un individ devin mai
răspândite din cauza avantajului selectiv pe care îl conferă purtătorilor lor. Cel mai cunoscut
exemplu este mutația asociată cu anemia falciformă. Modelul geografic al acestei mutații
reflectă puternic modelul geografic al infecției cu malarie. S-a demonstrat din punct de vedere
molecular că indivizii purtători de mutația celulelor falciforme au o rezistență la infecția cu
malarie. Deoarece multe dintre presiunile de selecție care au dat naștere distribuției actuale a
mutațiilor în anumite populații se află în trecutul nostru evolutiv, este dificil să evaluăm cât de
multă variație în interiorul sau între populații se datorează acestor tipuri de forțe de selecție.
O altă forță majoră în determinarea distribuției variațiilor genetice în interiorul și între
populațiile umane este migrația și izolarea reproductivă a acestora. Conform celor mai bune
cunoștințe, una dintre cele mai importante perioade ale evoluției umane a avut loc acum
aproximativ 100.000 de ani, când unii oameni au migrat pe alte continente din bazinul african
și au stabilit noi comunități cu o relativă izolare reproductivă. Diferențele genetice dintre
oamenii din diferite zone geografice au fost asociate cu conceptul de rasă de sute de ani. Deși
rasa este încă folosită ca etichetă, conceptul original de rasă ca subspecie genetică distinctă a
oamenilor a fost respins prin informațiile genetice moderne. Din numeroase motive, discutate
în secțiunea de mai jos, este mai potrivit să reconceptualizezi vechea genetică a rasei într-o
genetică mai precisă a strămoșilor.
Pe lângă modelele evolutive îndepărtate ale migrației, modelele de migrație mai moderne au
avut și un efect profund asupra geneticii populațiilor. De exemplu, populația actuală din
Statele Unite și cea mai mare parte a Americii de Nord este foarte diversă din punct de vedere
genetic, ca o consecință a amestecului de mulți oameni din multe țări și continente diferite.
Un motiv central pentru studierea originilor și naturii variației genetice umane este că
asemănările și diferențele între tipul și frecvențele variațiilor genetice în interiorul și între
populații pot avea un impact profund asupra studiilor care încearcă să înțeleagă influența
genelor asupra riscului de îmbolnăvire. De exemplu, unele variații genetice, cum ar fi
polimorfismele proteinei apolipoproteinei E, se găsesc în fiecare populație și au frecvențe
genotip foarte asemănătoare în întreaga lume ( Wu și colab., 2002 ; Deniz Naranjo și colab.,
2004 ). Asocierea variației cu creșterea bolilor de inimă și a bolii Alzheimer ar putea fi și a
fost testată în multe dintre populațiile lumii. Alte mutații, cum ar fi ștergerea de 10 kb în gena
LDL-R descrisă mai sus sunt variații mai specifice populației.
În plus, din punct de vedere statistic, efectul unei variații genetice asupra continuumului de
risc întâlnit la orice populație este corelat cu frecvența acesteia. De exemplu, polimorfismele
genetice comune cu frecvențe de aproape 50 la sută nu pot fi asociate cu efecte fenotipice
mari în cadrul unei populații, deoarece clasele de genotip reprezintă fiecare o parte mare a
populației și, deoarece majoritatea riscului este distribuit în mod normal, riscul mediu pentru
un genotip cu prevalență ridicată. clasa nu se poate abate de la riscul general al populației într-
o măsură mare. Această corelație între frecvența genotipului și efectul nu înseamnă că
variațiile comune nu pot fi semnificative în efectele lor. Semnificația statistică a unei asocieri
între o variantă genetică și o boală este o funcție comună a dimensiunii eșantionului și a
mărimii efectului. În plus, cercetarea genetică în rândul populațiilor care diferă în ceea ce
privește frecvențele lor genotip pot diferi în inferențe despre polimorfismele care au efecte
semnificative, chiar dacă efectul fenotipic absolut este același. Vezi Cheverud și Routman
(1995) pentru o explicație statistică mai formală a acestui fenomen și a impactului său asupra
evaluării interacțiunilor genă-genă.
Un alt aspect cheie în înțelegerea relației dintre variațiile genetice și măsurile riscului de boală
este diferențele populației în corelațiile dintre frecvențele genotipului la diferite locații SNP.
Există două motive comune pentru care frecvența unei alele sau genotip la un anumit SNP ar
putea fi corelată cu frecvența unei alele sau genotip pentru un SNP diferit. În primul rând, un
fenomen cunoscut sub numele de dezechilibru de legătură creează corelații între SNP-uri ca o
consecință a istoriei mutațiilor. Când apar mutații, acestea apar pe un anumit fond genetic,
ceea ce creează o corelație cu celelalte SNP-uri de pe cromozom. În al doilea rând,
amestecarea populațiilor cunoscută sub numele de amestec care are loc de obicei prin migrare
înseamnă că SNP-urile cu frecvențe specifice populației vor fi corelate într-un eșantion mixt
mai mare. În acest caz, stratificarea populației este cauza corelației și au existat multe
cercetări epidemiologice genetice asupra acestui fenomen și a modului de control al acestuia.
Se crede că stratificarea populației este o posibilă sursă de asocieri genetice false cu boala
(vezi Caseta 3-2 ).

CASETA 3-2
Stratificarea populației (confuzie). Când riscul de îmbolnăvire variază între două grupuri
etnice, orice factor genetic sau de mediu care variază de asemenea între grupuri va părea a fi
legat de boală. Acest fenomen se numește „populație (mai mult...)
Mergi la:

CONCLUZIE
În mare parte, secolul al XX-lea a fost dominat de studiile asupra sănătății umane și bolilor
care s-au concentrat pe identificarea agenților genetici și de mediu unici care ar putea explica
variația susceptibilității bolii. Acest nou secol a fost caracterizat de progrese uriașe în
înțelegerea noastră a tulburărilor mendeliane cu rezultate clinice severe. Cu toate acestea,
paradigma Men Delian nu a reușit să elucideze contribuția genetică la susceptibilitatea la cele
mai comune boli cronice, despre care cercetătorii știu că au o componentă genetică
substanțială din cauza agregării lor familiale și a studiilor care demonstrează moșteniri
semnificative pentru aceste boli. De asemenea, studiile epidemiologice de mediu și sociale au
avut un succes extraordinar în luminarea rolului multor factori de mediu, cum ar fi dieta,
exercițiile fizice și stresul asupra riscului de îmbolnăvire. Cu toate acestea, acești factori de
mediu încă nu explică, prin ei înșiși, pe deplin variația prevalenței mai multor boli în diferite
populații. Cercetătorii încep abia acum să studieze în mod serios potențialele interacțiuni
dintre factorii genetici și de mediu care ar putea contribui la o mare parte a bolii în majoritatea
populațiilor. Se pot face multe pentru a încorpora măsuri ale mediului social în studiile
genetice și, de asemenea, pentru a încorpora măsuri genetice în studiile epidemiologice
sociale.
În ultimele două decenii, progresul în identificarea unor gene și mutații specifice care explică
susceptibilitatea genetică la afecțiuni comune a fost relativ lent, din mai multe motive. În
primul rând, bolile studiate tind să fie complexe în etiologia lor, ceea ce înseamnă că diferiți
oameni dintr-o populație vor dezvolta boli din diferite motive genetice și/sau de mediu. Se
așteaptă ca orice factor genetic sau de mediu unic să explice doar o parte foarte mică a riscului
de îmbolnăvire într-o populație. Mai mult, este de așteptat ca acești factori să interacționeze,
iar alte procese biologice (de exemplu, modificări epigenetice) sunt probabil să contribuie la
puzzle-ul complex al susceptibilității. O definiție fenotipică exactă a bolii și a subtipurilor sale
este crucială pentru identificarea și înțelegerea complexității cauzelor genetice și de mediu
specifice bolii.
În al doilea rând, geneticienii au dezvoltat doar recent baza de cunoștințe sau metodele
necesare pentru a măsura variațiile genetice și consecințele metabolice ale acestora cu
suficientă ușurință și rentabilitate, astfel încât numărul mare de gene despre care se crede că
sunt implicate să poată fi studiat. Odată cu finalizarea Proiectului genomului uman în 2003,
multe entități științifice diferite (de exemplu, Proiectul genomului de mediu și Consorțiul
Internațional HapMap) au lucrat pentru a identifica spectrele mutaționale în populațiile
umane, iar epidemiologii genetici abia acum încep să înțeleagă natura extinsă a variațiilor
comune (> 1 la sută frecvența populației) în genomul uman care ar putea afecta riscul de
îmbolnăvire al oamenilor. Datele SNP generate de aceste inițiative sunt acum localizate
central într-o serie de baze de date publice, inclusiv baza de date dbSNP a Centrului Național
pentru Informații Biotehnologice, baza de date SNP CGAP Genetic Annotation Initiative a
Institutului Național al Cancerului și baza de date privind secvențele bi-alelice umane ale
Institutului Karolinska. . În prezent, cel mai mare set de date despre variația umană este
generat de Proiectul Internațional HapMap 4 , care genotipează milioane de SNP-uri pe 270 de
indivizi din 4 site-uri separate geografic din întreaga lume. Proiectul Internațional HapMap a
crescut foarte mult numărul de SNP validate disponibile comunității de cercetare pentru a fi
utilizate pentru a studia variația umană și produce o hartă a haplotipurilor genomice în patru
populații cu strămoși din părți din Africa, Asia și Europa. În plus, metodele cu randament
ridicat de genotipare a unui număr mare de SNP (mii) în cohorte epidemiologice mari devin
disponibile abia acum (a se vedea mai sus). Din păcate, metodele cu randament ridicat de
măsurare a mediului nu au ținut un ritm similar. Pentru multe studii despre boala comună, un
pas care limitează rata pentru creșterea înțelegerii noastre va continua să fie măsurarea dificilă
și costisitoare a factorilor de mediu.
În cele din urmă, progresul a fost, de asemenea, împiedicat din cauza lipsei de investiții
adecvate în dezvoltarea de noi metode de analiză care să poată încorpora realitatea biologică
de înaltă dimensiune pe care o putem măsura acum. Arhitectura genetică și de mediu
complexă a bolilor multifactoriale nu este ușor de detectat sau descifrat folosind metodele
tradiționale de modelare statistică care se concentrează pe estimarea unui singur model global
de boală pentru o populație. De exemplu, folosind metodele tradiționale de regresie logistică,
ar fi pur și simplu imposibil să introduceți toate sutele de variații genetice despre care se crede
că sunt implicate în riscul de BCV sau în oricare dintre celelalte complexe de boli comune
care sunt studiate în prezent. Dincolo de problemele evidente de putere și supradeterminare
într-un model la scară atât de mare, nici nu știm cum să modelăm sau să interpretăm
interacțiunile dintre mulți factori simultan sau cum să încorporăm efectele rare și mari ale
unor gene în raport cu efectele comune, mici. a altora. Vor fi necesare noi strategii de
modelare care profită de progresele în recunoașterea modelelor, învățarea automată și analiza
sistemelor (de exemplu, rețele fără scară, rețele de credință bayesiană, metode ale pădurii
aleatorii) pentru a construi modele mai cuprinzătoare și predictive ale acestora. boli etiologic
eterogene.
Domeniul geneticii umane, la fel ca multe alte discipline, este în tranziție și sunt multe de
câștigat prin unirea forțelor cu o gamă largă de alte discipline care se concentrează pe
îmbunătățirea prevenirii și reducerea poverii bolii în populațiile noastre.