3.

BAZELE BIOLOGICE ALE PSIHIATRIEI: GENETICA SI PSIHIATRIA

Genetica populatiei foloseste proprietatile matematice ale transmiterii genetice in familii si populatii.
Studiile populationale, prevalenta si incidenta bolilor mintale, derivate din studii bazate pe comunitati,
au importante implicatii stiintifice si de sanatate. Variatiile acestor indicatori pot da indicii asupra
cauzelor si pot fi folosite ca aprecieri de baza pentru rezultate comparative in studii genetice familiale.

1. Studiile familiale: arata daca o boala sau o trasatura psihica prezinta agregare familiala si care este
dimensiunea ei; compara frecventa unei boli la rudele probanzilor (cazurile afectate) cu frecventa ei in
esantioanele de control (indivizi din populatia generala extrasi la intamplare, rude ale indivizilor
normali sau ale unor indivizi afectati de alta boala).

Metode de investigare:
 Metoda istoricului familial = datele sunt obtinute direct de la proband sau rudele lui
(informanzi). Este aplicabila doar pentru tulburarile psihice majore, nu si pentru alte trasaturi
(ex.: QI unde e necesara masurarea directa). Datele obtinute pot subestima frecventa
psihopatologiei familiale;
 Metoda studiului familial – investigatie directa prin interviu clinic (structurat sau
semistructurat) sau alta metoda de investigare a tuturor membrilor familiei disponibili; este o
metoda de preferat.

Unele boli se manifesta la varste diferite, de aceea se folosesc metode de corectie. Corectia se face
prin determinarea riscului morbid (RM) sau de recurenta =

Nr. de rude afectate vreodata in cursul vietii/Nr. total de rude

Rezulta o subestimare a frecventei bolii daca nu este corectata pentru varsta. Corectia varstei tine
cont de faptul ca unii indivizi considerati acum neafectati vor dezvolta boala mai tarziu, in timp.
Metode de corectie utilizate: Weinberg, Kaplan-Marer, Stömrere, Slater etc.

O forma particulara de investigatie pornind de la datele familiale este distributia cazurilor

ancestrale = se cauta descendentii afectati atat unilineal (pe o singura linie, materna sau paterna),
cat si bilineal. Raportul unilineal/bilineal sub 2/1 pledeaza pentru poligenie, cel peste 2/1 pledeaza
pentru interventia unei gene majore.

2. Studiul gemenilor

Gemenii monozigoti au zestre genetica comuna 100%, deci orice deosebire rezulta din actiunea
mediului pre- sau postnatal. In consecinta, orice concordanta sub 100% exclude factorii genetici ca
determinanti. Gemenii dizigoti au in comun doar 50% din gene.

Determinarea tipurilor de gemeni se face prin:

 Determinarea antigenilor sanguini;
 Determinarea antigenelor HLA;
 Determinareatipurilor enzimatice;
 Proba suprema – transplant de piele de la unul la celalalt.

1
Critici ale studiului gemenilor:
 Ereditatea extracromozomiala (dovedita la unele boli neurologice);
 Conditiile intrauterine inegale (de ex.: irigarea sanguina) determina potentialitati postnatale
inegale;
 Tendinta la asemanare datorita ambientului comun;
 Cresterea predispozitiei la unele tulburari psihice (confuzia de identitate), conceptie falsa.

3. Studiul de adoptiune

Diferentiaza mai clar efectul mediului familial de efectul genetic. Aduce informatii despre riscul
aparitiei unei trasaturi patologice la copiii crescuti de parinti biologici in comparatie cu cei adoptati;

Exista 3 tipuri de studii:

 Daca adoptatul si parintele biologic au aceeasi trasatura patologica – are determinism genetic;
 Daca adoptatul si adoptorul au aceesi trasatura patologica – are determinism mezologic;
 Daca adoptatul, adoptorul si parintele biologic au aceesi trasatura – efect aditiv genetic si
mezologic (ca in cazul criminalitatii).

4. Studiul de risc

Are ca obiectiv descoperirea precursorilor bolilor psihice ale varstei adulte. Presupune investigatia
descendentilor din parinti cu o anumita boala in comparatie cu descendentii parintilor neafectati.

5. Studiul de linkage

Linkage: doua gene se afla in stransa proximitate pe acelasi cromozom si sunt cu dificultate despartite
prin crossing-over; in cursul fragmentarii filamentului cromatidian rezulta ca cele doua fenotipuri
corolare se vor transmite impreuna.

Fenotip = ansamblul trasaturilor unui individ la nivelul aparentei sale, dar si al structurilor
morfofunctionale interne; rezulta din interactiuneagenotipului cu mediul sau este determinat aproape
integral de structura genotipului.

Genotip = constitutia genica a unui individ in ansamblu sau doar pentru o anumita trasatura.

Metode de linkage:
 Tehnica genelor candidat;
 Tehnica investigarii intregului genom.

Studiile de linkage utilizeaza familii cu afectare multipla si presupun cunoasterea prealabila a

modelului de transmitere genetica.

6. Determinari enzimatice

Se fac in cazul unor deficite endofenotipice. Efectuarea la probanzi si parintii lor a unor:
 Determinari enzimatice;
 Ale diferitelor componente metabolice;
 Probe de corectie incrucisata;

2
  Culturi celulare studiate cu substante marcate radioactiv etc.

7. Determinarea cariotipului

Folosirea tehnicilor de bandare care pot preciza segmentele implicate in remanieri morfologice sau ce
parti ale cromozomilor sunt in plus sau minus;tehnicile recente au rezolutie foarte ridicata.

8. Metode de asociere

Se realizeaza compararea celor afectati neinruditi cu cei neafectati si neinruditi din populatia generala.
O gena e considerata asociata cu o boala daca apare la cei afectati mai frecvent decat la cei neafectati.
Are avantajul ca nu necesita cunoasterea prealabila a modului de transmitere a bolii. Sunt eficiente in
detectarea oligogenelor (cu contributie mica).

Genetica bolii bipolare

Studii:
 Familiale: raport egal intre sexe, usor si nesemnificativ crescut pentru sexul feminin;
 Pe gemeni: concordanta este 79% la gemenii MZ si 19% la gemenii DZ, variabile in functie de
studii;
 De adoptiune: depresia unipolara este de 8 ori mai frecventa la rudele biologice ale probanzilor
bipolari adoptati decat la rudele de adoptiune.

Tulburari psihice cu frecventa crescuta la copiii bipolarilor:

 Depresia unipolara minora/majora;
 Sindromul hiperkinetic;
 Tulburari anxioase;
 Tulburari de comportament.

Modele de transmitere genetica a tulburarii bipolare:

1. Modelul X dependent: incriminat datorita aparentului exces de femei afectate, predependentei

rudelor afectate pe linie materna, absentei transmiterii tata-fiu in studiile mai vechi. Boala bipolara –
cu transmitere X dependenta – debut precoce la aproximativ 25 de ani. Daca sunt implicate alte moduri
de transmitere – debutul este mai tardiv, la aproximativ 35 de ani. 25% dintre barbatii bipolari si 40%
dintre femeile bipolare au transmitere X dependenta;
2. Transmiterea autosomala: estesustinuta de studii de linkage si de asociere. Se evidentiaza
asocierea tulburariibipolare cu diferiti cromosomi: perechile 4, 5, 12, 18, 21.
3. Modele de praguri cu predispozitie continua: predispozitia pentru boala este variabila cu
distributie gaussiana intr-o populatie, iar boala se manifesta numai la cei care la un anumit moment al
vietii depasesc acest prag. Modelele moderne includ in determinismul bolii atat factori genetici (gena
majora, efecte poligenice), cat si efecte de mediu,iar modelele devin multifactorial-poligenice.

Unele studii (Angst 1995, Gershen 1987) au notat ca prevalenta de-a lungul vietii a tulburarii bipolare
si schizoafective este mai crescuta in generatiile mai tinere, iar varsta de debut descreste, explicatia
fiind ca adresabilitatea populatiei catre serviciile de psihiatrie creste, iar pedopsihiatria a afacut
progrese.

3
Fenomenul de imprinting = expresia diferentiata a materialului genetic la proband, fie la nivel
cromozomial, fie la nivel alelic, in functie de partea parenterala de origine. In imprinting, locusul
genetic este procesat diferit in meioza la barbati si femei, astfel incat rezulta diferite trasaturi de la
trasmiterea materna sau paterna. A fost incriminat in transmiterea tulburarii bipolare si a schizofreniei.
Clinic, probandul are particularitati ale tulburarii referitoare la varsta de debut, tabloul clinic, severitate,
risc de recurenta la rude. Ar putea fi cauzat de gradul diferit de metilare al ADN in celulele sexuale
masculine ori feminine.

Fenomenul de anticipatie genetica = scaderea varstei de debut si agravarea formei de boala in

transmiterea de la o generatie la alta. Studii recente arata un exces de transmitere materna a
tulburariibipolare in familiile cu afectare multipla.

La nivel molecular cromozomul 18 este implicat in transmiterea tulburarii bipolare si prezinta elemente
de imprinting patern.

Genetica depresiei unipolare

Depresia unipolara are o componenta genetica importanta. Atat forma majora cat si cea minora prezinta
o puternica agregare familiala, fiind mai frecvente la rudele depresivilor decat la ale celor normali.

Depresia minora este de 2 ori mai frecventa la rudele depresivilor, deci exista o componenta genetica a
depresiei minore, insaceea ce se transmite in familie nu e predispozitia fata de o anumita forma de
depresie, ci predispozitia pentru depresie, in general.

Raportul intre sexe este in favoarea femeilor 2:1, insa depresia majora este la fel de frecventa la rudele
de gradul I ale probanzilor.

Factorii de mediu sunt responsabili pentru prevalenta crescuta a depresiei la femei. Depresia minora e
la fel de frecventa la barbati si femei.

Riscul morbid este mai crescut pentru tulburarea depresiva la rudele depresivilor „endogeni", in
comparatie cu riscul pentru aceeasi boala la rudele depresivilor reactivi (nevrotici). Exista deci o
interactiune intre factorii genetici si cei de mediu. Varsta de debut a depresiei unipolare este
dependenta de incarcatura familiala: risc crescut pentru descendentii parintilor cu debut precoce (sub
30 de ani).

Datorita predominarii femeilor cu depresie s-au cauta argumente pentru transmiterea X-dependenta, dar
s-a dovedit ca aceasta nu corespunde decat unei parti din cazurile de boala, mai ales cand probandul
este bipolar.

Anumite evenimente stresante se asociaza cu debutul depresiei. Genele nu exercita un efect diferentiat
asupra simptomatologiei depresive in comparatie cu simptomele anxioase; in schimb, factorii de mediu
par sa influenteze mai degraba simptomele anxioase decat pe cele depresive.

Severitatea psihopatologiei descendentilor din parinti depresivi unipolari este mai crescuta cand
depresia parintelui este asociata cu simptome anxioase pregnanate.

Genetica schizofreniei

4
Aproximativ 60% din schizofreni nu au avut rude afectate de schizofrenie. Studii recente au aratat o
frecventa crescuta a tulburarii de personalitate schizotipala la rudele de gradul I.

Morbiditatea de-a lungul vietii pentru schizofrenie = 1% in populatia generala, oriunde.

Riscul de morbiditate a rudelor unui pacient cu schizofrenie scade odata cu cresterea gradului. Astfel:
 Fratii – risc 8%;
 Parintii – risc 6%;
 Copiii – risc 13%;
 Verii primari – risc 2%;
 Frate geaman MZ – risc 48%.

Factorii etiologici incriminati:

 Factori de mediu non-genetici;
 Factori psihodinamici generati de parinti „schizofrenogeni”;
 Moduri de comunicare;
 Traumatisme perinatale;
 Virusuri.

Studii pe gemeni – rata de concordanta 65-67% (1984); 48% MZ si 4% DZ (1991); 58% MZ crescuti
separat (1982).

Studii de adoptiune: numar crescut de schizofreni la descendentii parintilor schizofreni in compartie

cu cel al parintilor non-schizofreni.

Majoritatea copiilor schizofreni au tatal afectat si au fost nascuti inaintea debutului bolii parentale →
factorii de mediu intrauterin nu pot fi hotaratori pentru etiologia schizofreniei.

Studiile pe copiii adoptati de parinti psihotici au aratat ca adoptatii cu parinti biologici schizofreni au
avut o rata mai mare de boala, in timp ce adoptatii cu parinti biologici normali nu au prezentat aceste
tulburari (Rosenthal, Wender 1974).

S-au propus (Castle, 1992) trei tipologii de schizofrenie bazate pe varsta de debut si sexul pacientului:
 Tipul A – neurodevelopmental: predomina barbatii cu debut sub 30 de ani, istoric
de schizofrenie, complicatii obstetricale;
 Tipul B – paranoid: raport intre sexe aproape normal;
 Tipul C – schizoafectiv: predomina femeile, riscul familial pentru schizofrenie este scazut, dar
rudele au risc morbid de tulburari afective.

Particularitati ale copiilor proveniti din parinti cu schizofrenie:

 Procese cognitive: dificultati de constientizare, de formare a conceptelor, de planificare a
activitatilor, fluenta verbala scazuta, bizarerii de limbaj;
 Trasaturi afective: reactivitate emotionala scazuta, retragere sociala;
 Neurofiziologic: tulburari ale miscarilor globilor oculari, de urmarire lenta a potentialelor
evocate;
 Neurologic: semne neurologice usoare.

Copiii parintilor schizofreni au:

5
  Un „deficit neurointegrativ”;
 Tulburari usoare de gandire formala;
 Discrepanta intre nivelul de dezvoltare al diferitelor functii cognitive;
 Nivelul de inteligenta scadepe masura inaintarii in varsta;
 Dezvoltarea emotionala si sociala caracterizata de:
o Raceala;
o Rezonanata redusa;
o Indiferenta;
o Instabilitate emotionala;
o Impulsivitate;
o Lipsa de initiativa.

Modele de transmitere genetica a schizofreniei

Modele poligenice cu praguri de predispozitie: boala se datoreaza mai multor gene cu efecte mici
situate in loci diferiti. Aceste modele explica faptul ca riscul de recurenta la rudele de gradul I ale
pacientilor cu schizofrenie creste odata cu severitatea bolii probandului in ipoteza ca severitatea
crescuta e data de o incarcatura genetica mai mare.

Studii de linkage si de asociere au aratat existenta catorva regiuni cromosomiale care determina
vulnerabilitatea pentru schizofrenie:
 Bratul scurt (p) cromozomul 6;
 Bratul scurt cromoxomul 8;
 Bratul lung (q) comozomul 22;
 A fost exclusa implicarea cromozomilor 5 si 11.

Alte studii: se presupune ca regiunea pseudo-autosomala a cromozomului sexual ar putea contine gena
schizofreniei; aceasta ipoteza se bazeaza pe faptul ca atunci cand tatal este afectat, copiii de acelasi sex
sunt mai afectati daca este afectat cromozomul Y →baietii sunt mai afectati; daca mama are
schizofrenie, copiii de ambele sexe sunt in aceeasi masura afectati.

Genetica tulburarilor anxioase

Elucidarea mecanismelor genetice este diferita datorita contributiei individului in etiologia acestor
tulburari.

Epidemiologie:
 Tulburarea de anxietate generalizata: 2,5-3,1% din populatia generala adulta;
 Atacurile de panica: 1-2% din populatia adulta;
 Tulburarea obsesiv-compulsiva: 2-3%.

Studiile pe gemeni:
 Diverse studii au aratat ca exista o rata de concordanta de 50-80% pentru MZ si de 2-3%, pana
la 45% pentru DZ, pentru starile anxioase;
 Atacurile de panica sunt de 2 ori mai frecvente la MZ fata de DZ probanzilor cu atacuri de
panica;

6
  Anxietatea generalizata este de 4 ori mai frecventa la MZ fata de DZ probanzilor cu aceasta
afectiune;
 Fobia simpla si sociala au prevalenta egala la MZ si DZ → componenta genetica nu e
importanta;
 TOC nu a relevat o componenta genetica;
 Tulburarea post-traumatica de stress are o componenta genetica.

Studiile familiale:
 Anxietatea generalizata, atacurile de panica si fobiile: rudele probanzilor au o frecventa crescuta
a acestor boli, dar au si episoade depresive secundare; 60% din probanzi au o tulburare de
personalitate de tip dependent;
 Tulburarea obsesiv-compulsiva (TOC): rudele de gradul I au o morbiditate psihiatrica
semnificativa si de 2 ori mai mare decat rudele celor normali. Pana la 2/3 din probanzi au o
personalitate premorbida de tip obsesiv-compulsiv;
 Atacurile de panica si anxietatea generalizata: mai frecvente la rudele de gradul I → transmitere
familiala;
 Diferente semnificative intre sexe exista numai la rudele probanzilor anxiosi;
 Comorbiditatea anxietatii cu tulburari afective a aparut numai la rudele celor care au ambele
tulburari;
 Rudele probanzilor toxicomani sufera de anxietate;
 Cresterea frecventei fobiei simple la rudele tuturor grupelor de probanzisprijina ideea ca exista
un risc crescut pentru fobii la rudele diverselor categorii de bolnavi psihic, nu numai ale celor
fobici si anxiosi.

Analiza de segregare

Studiile au demonstrat ca:

 Diateza alcoolismului se transmite independent de cea a anxietatii;
 Diateza anxietatii se transmite impreuna cu cea a depresiei;
 Efectele mediului comun asupra co-transmisiei nu au fost semnificative;
 Predispozitia pentru anxietate si depresie a fost atribuita si factorilor de mediu.

Atacurile de panica au cea mai importanta componenta genetica exprimata prin agregare familiala si
transmitere parinte-copil:
 Sunt transmiteri autosomal dominante (AD), independent de tulburarea anxioasa generalizata;
 Predispozitia pentru atacuri de panica e influentata de „nevrotism” ca trasatura de personalitate;
 Atacurile de panica la o personalitate fara trasaturi nevrotice nu raspund la psihoterapie;
 Determinismul genetic al atacurilor de panica este aditiv poligenic prin implicarea mai multor
cromosomi:
o 1p si 20q au transmisie dominanta;
o 7p, 17p, 18q, 20q, X au transmisie recesiva;
 Un rol important in etiologia atacurilor de panica il are gena receptorului serotoninei 5-HT 2A;
 Pentru tulburari anxioase in general, ponderea componentei genetice variaza nu numai in
functie de tipul de tulburare, ci si in functie de sex, fiind mai crescuta la femei.

Genetica alcoolismului

7
Alcoolismul:
 Frecventa la rasa alba: 12% la barbati si 2% la femei;
 Studiile pe gemeni – concordanta de 56-71% pentru MZ si 20-32% pentru DZ;
 Studiile familiale – rata la tatii probanzilor 27%, iar la mame = 5%;
 Predispozitia pentru alcoolism se suprapune partial cu predispozitia pentru alte boli psihice;
 Alcoolismul este de 5 ori mai frecvent la barbati fata de femei si exista o anumita specificitate a
factorilor genetici.

Rolul factorilor de mediu in alcoolism

Studii scandinave de adoptiune arata ca descendentii alcoolicilor au o rata crescuta de alcoolism,

indiferent daca sunt crescuti de parintii biologici sau adoptivi normali.

Exista doua tipuri de alcoolism:

 Tipul I – asocierea factorilor de mediu si a celor genetici. Are debut la varsta adulta, nu e insotit
de comportament delincvent, afecteaza atat femeile cat si barbatii;
 Tipul II – determinism genetic important. Debut in adolescenta, insotit de comportament
delincvent, transmitere tata-fiu predominanta.

Cauzalitatea alcoolismului:
 Sexul probandului – efect asupra mediului de transmitere: la barbati este frecventa transmiterea
recesiva, la femei este frecventa transmitere multifactoriala;
 2 studii (Gilligan 1997, Aston si Hill 1990) de analiza de segregare au demonstrat ca exista
efect de gena majora in transmiterea alcoolismului;
 Descendentii probanzilor alcoolici au frecvent modificari de comportament, impulsivitate,
anxietate, depresie, cosmaruri, performante scolare reduse. Barbatii au frecvent ADHD,
comportament antisocial, crize de afect, iar femeile au frecvent tulburari anxioase si depresive;
 Alcoolismul matern poate duce la sindromulalcoolic fetal, caracterizat prin anomalii de
dezvoltare intrauterina, retard mental, disfunctii neurologice, tulburari de comportament,
malformatii faciale si genitale.

Genetica autismului

Studiile familiale si pe gemeni au demonstrat o puternica componenta genetica a autismului. In

populatia generala frecventa este de 3-5/10.000 de copii. Risc de recurenta in familiile in care exista
copii autisti: 3% in Europa, 6-8% in America. Rata de recurenta este de 60% la gemenii MZ si 0% la
cei DZ.

Fenotipul afectat la rude include:

 Dificultati de comunicare: intarziere in dezvoltarea vorbrii, a cititului (de la 8 ani), tulburari de
articulare (peste 5 ani);
 Dificultati sociale: deficit de afectiune, afectarea jocului social, dificultati in a lega prietenii,
lipsa prietenilor, comportament social inadecvat;
 Comportamente stereotipe.

Studii diverse au aratat:

 Rate crescute de:
o Afectare a functiilor cognitive la rudele de gradul I;

8
 o Deficite de comunicare verbala, interactiune sociala, comportament;
o Depresie, fobie sociala la rudele de gradul I;
 Vulnerabilitate crescuta pentru boala psihica in familiile autistilor (datorat stresului de aavea un
copil autist);
 Modelul de transmiterepare sa fie non-mendelian, marcat de heterogenitate genica;
 Studii de linkage au aratat existenta unor regiuni unde sunt localizate genele pentru autism:
cromozomii 7q, 2, 3, 6,15, 18, 19, X;
 Wassink, 1999 – studiu care a aratat ca in 15% din cazurile de autism sunt implicate si anomalii
cromosomiale (deletii, inversiuni, zone fragile).

Genetica tulburarilor de personalitate

Concordanta de 55% la MZ si 29% la DZ. Psihopatia apare de 5 ori mai frecvent la rudele biologice
decat la cele adoptive si sociopatia are preponderenta la barbati. Cloninger a lansat ipoteza poligeniei
psihopatiei.

Delincventa si criminalitatea:
 Ar fi caracteristica personalitatilor antisociale;
 Unele studii au aratat asocierea actelor antisociale cu alcoolismul de tip II, iar riscul unui
comportament similar s-ar explica prin transmiterea genetica la barbati a fenotipului alcoolic;
 Eritabilitatea pentru delincventa este cu atat mai mare cu cat faptele sunt mai grave;
 Delincventa juvenila: concordanta aproximativ egala la MZ si DZ;
 Exista o posibila legatura intre ADHD si personalitatea antisociala adulta.

Dementele adultului si varstei inaintate:

 O serie de demente pot avea caracter familial: dementa multi-infarct, angiopatia angiofila,
glioza subcorticala progresiva, dementa de tip kraepelian etc.;
 Dementa Alzheimer – ipoteza autosomala sau poligenica;
 Dementa Huntington: transmiterea este de regula familiala, autosomal dominanta, gena
responsabila este situata pe cromozimul 4;
 Boala Pick – tendinta la agregare familiala, risc mai crescut pentru frati decat pentru
descendenti.

Sfatul genetic in bolile psihice:

 Trebuie sa tina cont de modurile frecvent descrise de transmitere a bolii, de mediul de
transmitere care caracterizeaza familia respectiva, de principiul heterogenitatii bolilor psihice
majore;
 Necesita o buna cunoastere a psihopatologiei si psihologiei dezvoltarii descendentilor,
cunostinte de statistica, bioetica, psihologia comunicarii;
 Investigarea probanzilor si a familiilor se face utilizand instrumente moderne clinico-
psihologice de diagnostic;
 O problema importanta a sfatului genetic este teratogenicitatea psihotropelor administrate timp
indelungat; pana in prezent, nu exista dovezi certe ale efectelor teratogene ale neurolepticelor si
antidepresivelor;
 Valproatul, litiul, carbamazepina au efecte teratogene certe;
 Sfatul genetic e o activitate care implica o echipa pluridisciplinara.