Impactul consilierii genetice asupra femeilor care au risc crescut de a dezvolta cancer de

sân ereditar

Drăgănescu Claudia-Iuliana

1.1. Cancerul de sân și genetica

În 5%-10% din cazuri, cancerul de sân are o bază ereditară. La 15%-30% dintre femeile
provenite din familii cu risc crescut, boala este cauzată de mutații pe genele BRCA1 și BRCA2 -
gene supresoare de tumori (Turnbull și Hodgson, 2005). Aceste mutații conduc la incapacitatea
organismului de a stopa creșterea anormală a celulelor. Femeile care au modificări pe una dintre
genele de mai sus au un risc pe viață de până la 85% de a dezvolta cancer de sân și un risc de
până la 60% de a avea cancer ovarian (Antoniou și colab., 2003). Toate aceste date pun în
evidență necesitatea consilierii genetice a persoanelor cu istoric familial de cancer de sân care
întrunesc minim unul dintre criteriile pentru cancer de sân ereditar: debut timpuriu (sub 50 ani),
existența a cel puțin două cancere primare de sân (sau cancer de sân și cancer ovarian) la rude
apropiate aflate de aceeași parte a familiei, membru al familiei cu mutație cunoscută pe BRCA1
sau BRCA2, cancer ovarian/peritoneal/de tub felopian apărut la orice vârstă (NCCN, 2011).

1.2. Cancerul de sân ereditar

În anul 2007, Societatea Națională a Consilierilor Genetici din S.U.A. a publicat

informații utile cu privire la caracteristicile cancerului de sân ereditar, familial și sporadic. Cele
mai multe cazuri sunt sporadice, ceea ce înseamnă că boala nu este cauzată de o mutație genetică
moștenită de la părinți. Ce se întâmplă de fapt? Celulele sânului acumulează, de-a lungul
timpului, mai multe mutații care conduc la apariția cancerului (Berliner și Fay, 2007).
Oamenii cu cancer ereditar moștenesc de la părinți o genă cu mutații care, din câte se
pare, se transmite într-o manieră autozomal dominantă. Ei au un risc mai mare de a dezvolta
cancer, comparativ cu populația generală. În mod uzual, boala debutează mai devreme. În plus,
la aceeași persoană, se pot întâlni mai multe cancere primare, un cluster de cancere rare sau
cancere bilaterale/multifocale (ibidem). În ceea ce privește cancerul de sân, mutațiile pe genele
BRCA1/2 constituie cauza celor mai multe cazuri de cancer de sân ereditar.
Dacă vorbim de cancerele familiale, ne așteptăm să găsim mai mulți membri dintr-o
familie afectați de un anumit tip de cancer, dar fără să descoperim un patern de transmitere a
bolii. Vârsta de debut este variabilă, iar membrii familiei respective au un risc puțin mai ridicat
decât populația generală de a dezvolta acel cancer. Se consideră că atât factori genetici, cât și
factori de mediu sunt implicați în apariția cancerelor familiale (ibidem).
 Dacă raportăm informațiile de mai sus la cancerul de sân, specialiștii din domeniu
recomandă testarea genetică și luarea în considerare a unui diagnostic de cancer familial la
femeile sub 35 ani care au cancer de sân (Gabriel și Domchek, 2010). În acest scenariu,
probabilitatea ca femeile respective să aibă o mutație detectabilă pe genele BRCA1 și/sau 2 este
9.4%. Acest procent este mare, având în vedere că în populația generală prevalența unei mutații
pe una dintre genele sus menționate este 0.2% (Malone și colab., 2000). În plus, femeile cu o
mutație pe BRCA 1/2 au o probabilitate de 40-50% de a dezvolta un al doilea cancer de sân
(Metcalfe și colab., 2004). Asemenea informații sunt foarte valoroase pentru pacienți și le permit
acestora să ia decizii informate. Consilierea genetică (CG) intervine pentru a ajuta pacienții să
înțeleagă informațiile despre boli, să le raporteze la propriul istoric personal și familial și să ia
decizii cu privire la tratament. Cu toate că demersul de consiliere genetică poate fi de folos în
cazurile de cancer de sân sporadic, utilitatea acestui serviciu devine evidentă pentru cancerul de
sân ereditar.
Chiar dacă diagnosticul de cancer de sân produce distres la orice vârstă, studiile arată că
pacienții tineri experiențiază un nivel mai mare de distres. De ce se întâmplă oare așa? Unii
cercetători argumentează că femeile tinere sunt mai active fizic (merg la serviciu, au treburi
casnice, cresc copii etc.) și le este mai greu să se adapteze unui rol pasiv (acela al bolnavului) și,
ca atare, să suporte un tratament îndelungat (Wenzel și colab., 1999).
Zece la sută (10%) din povara cancerelor de sân este dată de cancerul de sân ereditar
(Margolin și colab., 2006). În familiile cu cancer de sân ereditar se întâlnește adesea cancerul
ovarian și mutații pe genele BRCA1/2. Aceste cazuri constituie 30% din numărul total de cazuri
de cancer de sân ereditar (Lynch și colab., 2008).
Iată care sunt criteriile în baza cărora putem suspecta prezența cancerelor ereditare de
sân și ovarian datorate mutațiilor pe genele BRCA1 și BRCA2 (NCCN, 2010):

- vârstă timpurie de debut (sub 50 ani) a cancerului de sân, inclusiv a carcinomului invaziv și
ductal in situ;
- prezența a două cancere primare de sân sau a unui cancer de sân și a unuia
ovarian/felopian/peritoneal primar la o singură persoană sau cel puțin două cancere de sân
primare sau unul de sân și unul ovarian/felopian/ peritoneal primar la rudele de rang I, II, III din
aceeași parte a familiei;
- atenție sporită la populațiile cu risc ridicat, precum femeile așkenazi;
- existența unei rude cu o mutație pe gena BRCA1 sau BRCA2;
- prezența cancerului de sân la un bărbat din familie;
- prezența cancerului ovarian, felopian sau peritoneal primar cu debut la orice vârstă.

Dacă este prezent unul sau mai multe criterii de mai sus, trebuie făcute investigații
suplimentare. Criteriile nu sunt definitorii, iar pragul de diagnosticare poate scădea în funcție de
istoricul familial. Oamenii de știință au elaborat modele matematice care estimează
probabilitatea de a avea o mutație pe genele BRCA 1/2. Întrucât deocamdată nu avem dovezi că
un model ar fi mai bun decât altul în a prezice mutațiile, Societatea Americană de Oncologie
Clinică (American Society of Clinical Oncology - ASCO) recomandă specialiștilor din sănătate
să decidă dacă un pacient are nevoie de testare genetică analizând pedigriul (ASCO, 2003).
Dacă doar 30% din cazurile de cancer de sân ereditar sunt cauzate de mutații pe genele
BRCA1/2 (conform Lynch și colab., 2008), acest lucru înseamnă ca 70% se datorează altor
mutații moștenite. Walsh și colab. (2006) au afirmat că 5% dintre persoanele cu cancer de sân
ereditar la care nu s-au găsit mutații pe BRCA1/2 ar putea avea mutații pe gena CHEK2 sau
TP53.
Cu toate că diversitatea mutațiilor care conduc la apariția cancerului de sân ereditar
creează confuzie în rândul specialiștilor și pacienților deopotrivă, sperăm că cercetările științifice
viitoare vor clarifica din ce în ce mai multe aspecte în acest domeniu.

2. Consilierea genetică și cancerul de sân ereditar

National Society of Genetic Counselors Task Force a stabilit în anul 2006 o nouă
definiție a consilierii genetice: ”un proces prin care oamenii sunt ajutați să înțeleagă și să se
adapteze la implicațiile medicale, psihologice și familiale ale contribuției genetice la boală.”
(Resta și colab., 2006). Operaționalizarea acestei formulări conceptuale ajută la clarificarea
utilității consilierii genetice a femeilor cu risc crescut de cancer de sân. Intervenția poate include:
(1) oferirea de informații despre cancerul de sân (date epidemiologice, simptome,
screening, monitorizarea bolii, opțiuni de testare, prevenție, mod și risc de transmitere etc.) pe
baza istoricului familial sau a preocupărilor pacientei;
(2) consilierea în luarea de decizii cu privire la testare sau la tratament (intervenție
chirurgicală versus chimioterapie, de exemplu);
(3) facilitarea adaptării psihologice la informațiile primite, la riscul de a dezvolta boala
etc.
Descrierea demersului
Așadar, luând în calcul multitudinea de resurse implicate în consilierea genetică (resurse
umane, financiare, fizice, emoționale) este important să aflăm în ce măsură această intervenție își
atinge scopurile. Oferă pacientelor informațiile și suportul de care au nevoie pentru a lua decizii
informate? Are efecte benefice pe termen lung asupra stării lor psihologice? Influențează pozitiv
comportamentele de prevenție acolo unde este cazul?

O meta-analiză publicată în 2002 a examinat studiile găsite între anii 1980 și 2000 care
au investigat impactul consilierii genetice asupra femeilor cu risc de a dezvolta cancer de sân
ereditar. Autoarele, Bettina Meiser și Jane Halliday (2002), au identificat 12 studii care au
respectat criteriile de includere:
- studiile au fost scrise în limba engleză;
- participantele au fost femei neafectate cu istoric familial de cancer de sân;
- au fost studii clinice controlate sau au avut design pretest-posttest.
Dintre cele 12 unități de analiză, 6 au evaluat impactul consilierii genetice asupra
distresului psihologic general, 5 au măsurat impactul asupra anxietății generale și alte 5 asupra
anxietății specifice, legată de cancerul de sân. Șase studii au măsurat acuratețea riscului perceput,
iar 3 dintre ele cunoștintele despre cancer de sân și comportamentele de screening. Meta-analiza
a arătat că procesul de consiliere genetică scade semnificativ anxietatea generală (r= - 0.17,
p<0.01) și îmbunătățește acuratețea riscului perceput (r=0.56, p<0.01). În ceea ce privește
celelalte măsurători, autoarele au constatat că există un efect și asupra scăderii distresului
psihologic general, dar acesta nu atinge pragul de semnificație statistică. Alte tipuri de variabile
vizate (cum ar fi depresia și anxietatea specifică) nu au calculate din pricina imposibilității de a
obține coeficientul r de mărime a efectului sau a inconsistenței rezultatelor raportate de
cercetători (Meiser și Halliday, 2002).
Braithwaite și colab. (2004) au realizat o meta-analiză despre impactul consilierii
genetice asupra cancerului familial, în care au incluse paciente afectate și neafectate de cancer de
sân, ovarian și colorectal. Cercetătorii au demonstrat că pentru aceste 3 tipuri de cancer,
consilierea genetică a condus la îmbunătățirea cunoștințelor despre genetica din spatele
cancerului, nu a avut efecte negative asupra măsurătorilor afective (anxietate generală, specifică,
distres general și depresie) și nu a influențat acuratețea riscului perceput.
Ambele meta-analize menționate raportează ca limite ale literaturii de specialitate
numărul foarte mic de studii riguroase metodologic (studii clinice controlate), cu măsurători
multiple pe verticală și care să ia în calcul mai multe variabile psihologice (afective,
comportamentale și cognitive). Validitatea rezultatelor mai este pusă la îndoială de procedurile
de desfășurare a sesiunilor de consiliere și de numărul variabil al participanților (Braithwaite și
colab., 2004; Meiser și Halliday, 2002). Fără o metodologie riguroasă și o descriere amănunțită a
demersului de consiliere genetică, nu putem găsi modalități eficiente de optimizare a unei
intervenții care ar putea aduce multe beneficii atât pacientelor, cât și sistemului de sănătate.
În literatură s-au publicat cateva review-uri narative pe această temă (Schlich-Bakker și
colab., 2006; Vadaparampil și colab., 2006; Butow și colab., 2003) ale căror concluzii merg în
direcția rezultatelor meta-analizelor sus menționate; este important să precizăm limitele unui
review narativ: unele studii pot primi o importanță mai mare decât altele fără criterii riguroase
pentru aceasta, se discută rezultatele pe baza testului de semnificație statistică (sensibil la
mărimea eșantionului), se interpretează concluziile autorilor calitativ, fără să se facă apel la
metode cantitative (Rosenthal și colab., 2006; Field, 2006).
Studii mai recente

Bibliografie

Antoniou, A., Pharoah, P.D., Narod, S. (2003). Average risks of breast and ovarian cancer
associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family
history: A combined analysis of 22 studies. American Journal of Human Genetics, 72, 1117-
1130.
Berliner, J.L., Fay, A.M. (2007). Risk assessment and genetic counseling for hereditary breast
and ovarian cancer: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. Journal of
Genetic Counseling,16(3), 241-260.
Eheman, C., Henley, S.J., Ballard-Barbash, R., Jacobs, E.J., Schymura, M.J., Noone, A.M., Pan,
L., Anderson, R.N., Fulton, J.E., Kohler, B.A., Jemal, A., Ward, E., Plescia, M., Ries, L.A.G.,
Edwards, B.K. (2012). Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975–2008,
Featuring Cancers Associated with Excess Weight and Lack of Sufficient Physical
Activity. CANCER; Published Early Online: March 28, 2012.
Ferlay, J., Shin, H.R., Bray, F., Forman, D., Mathers, C., Parkin, D.M. (2010). Estimates of
worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 127(12), 2893-917.
Frank, T.S., Deffenbaugh, A.M., Reid, J.E., Hulick, M., Ward, B.E., Lingenfelter, B., Gumpper,
K.L., Scholl, T., Tavtigian, S.V., Pruss, D.R., Critchfield, G.C. (2002). Clinical characteristics of
individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals. J
Clin Oncol, 20, 1480–90.

Gabriel, C.A. & Domchek, S.M. (2010). Breast cancer in young women. Breast Cancer
Research, 12, 212.

Lynch, H.T., Silva, E., Snyder, C., Lynch, J.F. (2008). Hereditary Breast Cancer: Part I.
Diagnosing Hereditary Breast Cancer Syndromes. The Breast Journal, 14(1), 3–13.

Malone, K.E., Daling, J.R., Neal, C., Suter, N.M., O’Brien, C., Cushing-Haugen, K., Jonasdottir
T.J., Thompson, J.D., Ostrander, E.A. (2000). Frequency of BRCA1/BRCA2 mutations in a
population-based sample of young breast carcinoma cases. Cancer, 88, 1393-1402.

Margolin, S., Johansson, H., Rutqvist, L.E., Lindblom, A., Fornander, T. (2006). Family history,
and impact on clinical presentation and prognosis, in a population-based breast cancer cohort
from the Stockholm County. Fam Cancer, 5, 309–21.

Metcalfe, K., Lynch, H.T., Ghadirian, P., Tung, N., Olivotto, I., Warner, E., Olopade, O.I., Eisen,
A., Weber, B., McLennan, J., Sun, P., Foulkes, W.D., Narod, S.A. (2004). Contralateral breast
cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol, 22, 2328-2335.

Ratan, V. (1993). Handbook of Human Physiology. Chapter 7, p.124-125. Jaypee Brothers

Medical Publishers, New Delhi.

Turnbull, C. & Hodgson, S. (2005). Genetic predisposition to cancer. Clinical Medicine, 5, 491-
498.
Walsh, T., Casadei, S., Coats, K.H. (2006). Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2,
and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA, 295, 1379–88.
Wenzel, L.B., Fairclough, D.L., Brady, M.J., Cella, D., Garrett, K.M., Kluhsman, B.C., Crane,
L.A., Marcus, A.C. (1999). Age-related diff erences in the quality of life of breast carcinoma
patients after treatment. Cancer, 86, 1768-1774.

American Society of Clinical Oncology (ASCO)(2003). American Society of Clinical Oncology

Policy Statement Update: Genetic Testing for Cancer Susceptibility. Retrieved from
http://www.asco.org/asco/downloads/Genetic_Testing.pdf

American Cancer Society (2012a). What is Breast Cancer. Retrived from

http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-what-is-breast-cancer

American Cancer Society (2012b). What are the Risk Factors for Breast Cancer? Retrieved from
http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-risk-factors

Cancer Research UK (2012). Breast Cancer Genes. Retrieved from

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/type/breast-cancer/about/risks/breast-cancer-genes

Gene Cards (2012a). PTEN. Retrieved from http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?

gene=PTEN

Gene Cards (2012b). TP53. Retrieved from http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?

gene=TP53&search=TP53

GeneReviews (2011). BRCA1 and BRCA2 Hereditary Breast and Ovarian Cancer. Retrieved
from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/

American Cancer Society (2012c). Breast Cancer Survival Rates by Stage. Retrieved from
http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-survival-by-stage

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Ten Tips for Breast Cancer Screening
and Early Detection. Retrieved from
http://www.nccn.com/component/content/article/56/330-tips-for-breast-cancer-screening.html

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2010). Genetic/Familial High Risk

Assessment: Breast and ovarian. Retrieved from
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf

Romanian Ministry of Health(2006). Management Guide in Breast Cancer. Retrieved from

http://www.ms.ro/index.php?pag=181&pg=4

National Cancer Institute [NCI] (2012). Understanding Cancer Series: Cancer. Retrieved from
http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/cancer
Office for National Statistics Mortality Statistics: Deaths registered in 2010, England and
Wales 2010, National Statistics: London. Retrieved from
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/breast/mortality/uk-breast-
cancer-mortality-statistics#source1

Surveillance Epidemiology and End Results [SEER] (2009). Estimated New Cancer Cases and
Deaths for 2012. Retrieved from http://seer.cancer.gov/statfacts/html/all.html