1-1

1. PATOLOGIA CELULARA

1.1. Celula normala / Ţesut interstitial

Componentele principale ale celulelor sunt nucleul (separat prin membrană

nucleară) şi citoplasma (delimitată de o membrană citoplasmatică, cu rol de a separa
celulele între ele sau de interstiţiu, fiind o barieră semipermeabilă, bistatificată, polarizată
prin consum enegetic, acţionând ca receptor, transportor de molecule sau enzime).

1.1.1. Nucleul. Majoritatea celulelor au un singur nucleu. Excepţiile sunt

reprezentate de hematii (celule supraspecializate, adaptate la funcţia pasivă de transport
al gazelor respiratorii) şi de trombocite / plachete sanguine (fragmente circulante din
megacariocitele din măduva osoasă, cu rol în funcţia de coagulare). Cele mai importante
componente ale nucleului sunt acizii nucleici (ADN şi ARN) şi proteinele nucleare acide
sau bazice (histone).
Acizii nucleici sunt macromolecule care în perioada de interfază, în nucleu, sunt
agregate în granule, vizibile doar la micoscopul electronic (ME), fie fin dispersate
(eucromatină), fie dispuse în grămezi (heterocromatină); ARN predomină în nucleoli.
Cromatina, histonele şi nucleolii pentu a fi identificaţi la microscopul optic se colorează cu
hematoxilină (coloaţia uzuală: hematoxilină-eozină / col. HE), alcaloid care le colorează în
violet închis; celule neoplazice conţin mai mult AND (după coloraţie nucleii au aspect
hipercromatic) şi nucleoli măriţi (aceştia au acest aspect şi în celulele active funcţional)

1.1.2. Citoplasma este constituită din hialoplasmă (sau citosol, substanţă care
înconjură conţinutul) organite citoplasmatice, particole de glicogen şi citoschelet.
Acizii nucleici citoplasmatici reprezintă 1% din totalul celular; acesta se găseşte în
mitocondrii (AND) şi în ribozomi (ARN); prezenţa acestora determină o coloraţie albăstruie
a citoplasmei în celulele care sintetizează proteine: hepatocite, plasmocite şi pericarioni
(corpusculi Nissl). Pierderea bazofiliei citoplasmatice defineşte oprirea sintezei poteice.
Mitocondriile sunt organite de 0,2-2μ, conţin 1% din AND-ul celular, sunt dublu
membranare; membrana internă este cudată formând criste vizibile la ME. Funcţia este în
generarea de energie prin procese de fosforilare oxidativă.
Aparatul Golgi este format din vezicule suprapuse care se fregmentează la periferia
lor determinând apariţia de lizozomi primari. Funcţia aparatului Golgi este de glicozilare a
proteinelor
Reticulul endoplasmatic rugos (RER) este constituit dintr-un sistem de membrane
aranjate paralel, în cisterne acoperite la exterior de ribozomi. Funcţia sa este de a sintetiza
proteine de export (albumina din hepatocite, Ig.din plasmocite). De remarcat că ribozomii
liberi sintetizează proteine interne, necesare creşterii celulelor)
Reticulul endoplasmatic neted (REN) este constituit din vezicule care conţin enzime
pentru sinteza/catabolismul hormonilor (în special sinteza de hormoni steroizi din
corticosuprarenale şi gonade), a metaboliţilor intermediari, a toxinelor şi a medicamentelor.
Lizozomii (L) sunt vezicule pline cu enzime hidrolitice(fosfataza acida) active la pH
acid. Lizozomii primari formează lizozomi secundari (prin fuzionarea cu vezicule de
fagocitoză sau de pinocitoză) sau heterofagozomi sau autofagozomi care, după digestia
enzimatică elimină, prin exocitoză, reziduurile. Reziduurile care nu sunt nici digerate nici
exocitate se numesc corpi reziduali: de exemplu, lipofuscina, pigmentul brun, care se
acumulează în timp şi arată vârsta celulelor
Citoscheletul este o reţea tubulară formată din trei tipuri de filamente:
 microtubuli (au diametrul de 22 nm şi sunt formaţi în toate celulele din tubulina);
 microfilamente (au diametrul de 5 nm şi sunt formaţi din actina şi miozina)
 1-2

 filamente intermediate (au diametrul de 10 nm şi asigură legaturi intercelulare cu o

structură biochimică specifică:
- pentru epitelii sunt compuse din keratină;
- în ţesutul conjunctiv mezenchimal sunt compuse din vimentină;
- pentru muşchii netezi şi striaţi sunt compuse din desmină;
- pentru neuroni sunt compuse din neurofilamente;
- pentru celulele gliale sunt compuse din proteine acide fibrilare gliale.
Faţă de poteinele din filamentele intermediate anticorpii sunt folosiţi în clasificarea
şi diagnosticul imunohistochimic al tumorilor.
Funcţiile citoscheletului sunt: de a menţine forma celulelor, de a emite pseudopode
(citoscheletul participă la mişcările celulei), de a fagocitota şi de a favoriza mişcarea
organitelor în citoplasmă; de menţionat că microtubulii formează fusul de diviziune în
timpul mitozei.

1.2. Leziunile celulare reversibile

Leziunile celulare reversibile sunt o pierdere a homeostaziei prin agresiuni diverse

care determină modificări biochimice şi / sau morfologice reversibile (leziunile sunt uşoare
şi dacă se opreşte acţiunea agresivă celulele revin la normal) sau nu (chiar dacă se
opreşte acţiunea agentului agresor celulele nu mai revin la normal).
Cauzele care produc aceste leziuni pot fi endogene şi / sau exogene. Ele pot să
acţioneze prin următoarele mecanisme:
 Stimulul normal acţionează prelungit sau excesiv
 Acţiunea toxinelor sau a altor substanţe care inhiba funcţiile vitale: fosforilarea
oxidativă, sinteza proteica, etc
 Deficienţa de O2, şi / sau metaboliţi sau nutrienţi esenţiali.
Cauzele exogene ale agresiunii celulare pot fi fizice (căldură, frig sau iradiere),
chimice (droguri, etc.) sau factori biologici (toxine, virusuri, bacterii, etc.).
Cauzele endogene ale agresiunii celulare pot fi defecte genetice, metaboliţi,
hormoni, cytochine şi alte substanţe bioactive.

Hipoxia (hipo = mai puţin decât) care poate să ajungă până la anoxie (ana = fără) este
o disproportie între necesarul (poate mai ridicat) şi aportul (poate mai scăzut) de oxigen.
Cauzele de hipoxie / anoxie pot să apară prin:
- aport insuficient de O2: scăderea concentraţiei O2 la mare altitudine;
- obstrucţia căilor respiratorii: strangulare, înnecare;
- oxigenare inadecvată a sângelui din pulmoni: boli pulmonare;
- transport inadecvat a oxigenului în sânge: anemie;
- insuficienta perfuzie a sângelui în ţesuturi: ischemia din insuficienţa cardiacă;
- inhibarea respiraţiei celulare (blocarea utilizării O 2 - cianidele blochează enzimele
respiratorii).
Oxigenul este esenţial pentru respiraţia aerobică; hipoxia împiedică o fosforilare
oxidativă normală, reducând capacitatea mitocondriilor de a genera ATP; fără acest
compus macroergic funcţiile vitale nu pot fi menţinute (scade semipermeabilitatea
membranei celulelor şi implicit scade activitatea pompei enzimatice Na/K ATPaza astfel
încât din lichidul interstiţial Na şi apa intră în celule, iar K iese din celule). Celulele hipoxice
se tumefiază ceea ce se numeşte modificare hidropica / intumescenţă clară (descrisă
prima oară de E. Crăciun în 1943, pe biopsiile hepatice din hepatita virală acută) şi este
tipic reversibilă.

1.2.1. Degenerescenţă hidroprotidică prin hidratare în exces

 1-3

1.2.1.1. Intumescenţa clară (I.C.)

Definitie: E. Crăciun a identificat (1943) acest tip de leziune, în hepatita virală acută
pe biopsii hepatice prin aspiraţie cu ac fin. Fragmentele “foarte proaspete” trebuie să fie
fixate imediat, şi să provină din procese patologice recente, puţin sau slab distructive,
hepatice, renale, de muşchi striat, miocard, nevrax.
Macroscopic: se constată organomegalie. Microscopic se descriu: epitelii inegal
tumefiate, cu aspect moniliform, clarificate, cu limite celulare precise, cu nucleu bine
colorat şi structurat; citoplasma este clară şi puţin colorata). Evolutie: Intumescenţa clară
poate precede alte distrofii (intumescenţa tulbure, etc.). De asemenea poate fi urmată de
ameliorare clinică şi anatomică (de ex. ficatul revine la dimensiuni normale).
Diagnosticul diferenţial ia în discuţie degenerarea vacuolară: vacuolele sunt net
delimitate şi se însoţesc de modificări nucleare predominant ireversibile.
In concluzie: Intumescenţa clară are caracter incipient şi tinde spontan spre o
vindecare totală.

1.2.1.2. Intumescenţa tulbure

Definitie: este o leziune clasică a citoplasmei, descrisă de Virchow mai ales în
ţesuturile glandulare, în boli toxicoinfecţioase, septicemii, intoxicaţii recente cu evoluţie
gravă.
Macroscopic, organele cresc în dimensiuni şi greutate; capsula fibroasă este mai
subţire, destinsă, sub tensiune. La secţiune, organul se destinde, consistenţa şi
elasticitatea sunt diminuate iar friabilitatea este crescută. Cantitatea de sânge este
scăzută (ţesuturile au o nuanţă palidă). Suprafata de secţiune are un aspect tulbure,
neclar, transluciditatea este pierdută rezultând un aspect de “carne fiartă”.
Microscopic, epiteliile sunt cu celule voluminoase (intumescente) cu citoplasmă
intens eozinofilă (conţin granule mai multe, mai apropiate, corespunzător mitocondriilor
balonizate). Nucleii sunt picnotici (mai mici şi intens coloraţi) sau în rhexă (nucleii sunt mai
mari iar cromatina este dispusă în grămezi).
Evoluţia este fie spre vindecare, ca şi intumescenţa clară, fie (prin comasarea şi
contopirea granulelor protidice cu pierderea de apă) se produce o încărcare
hipergranulară cu degenerarea acestora şi apariţia citopicnozei.
Diagnosticul diferential ia în discutie:
a. degenerarea hipergranulară cu minus de hidratare: granulele persistă sub
acţiunea soluţiilor slab acide sau slab alcaline; nucleii au leziuni ireversibile;
b. alterări cadaverice incipiente (autoliza este prezentă în toată masa organului).
c. alimentatie hiperproteica.

1.2.1.3. Intumescenţa vacuolară (spumoasă)

Definitie: prezenţa de spaţii rotunde în citoplasmă, fără conţinut vizibil în procedurile
curente (coloraţiile pentru grăsimi sau glicogen sunt negative), pe seama degradărilor
intracitoplasmatice prin ruperea lizozomilor. In epiteliile glandulare vacuolele sunt fie la
polul bazal al celulelor (în celulele exocrine) fie distribuite neregulat (în celulele endocrine
sau în fibrele miocardice). La ME aspectele reversibile care tind spre ireversibilitate sunt:
 destinderea hialoplasmei, invaginaţii ale membranei plasmatice cu apariţia de vacuole
hipoxice;
 destinderea asociată cu invaginări ale membranei mitocondriale ceea ce produce o
scădere a producerii de compuşi macroergici;
 destindere asociată cu invaginări ale RER ceea ce compromite sinteza proteică şi o
creştere a Ca2+ hialoplasmic / citosol (provine din fluidul extracelular, din RER, sau din
mitocondrii) care activeaza enzime din hialoplasmă şi amplifică efectele adverse ale
hipoxiei: activarea de ATP-aze reduce depozitele energetice; activarea de fosfolipaze
 1-4

implică eliberarea de fosfolipide din sistemul de membrane; activarea de proteaze

implică liza proteinelor citoscheletale).
Scăderea depozitelor de ATP implică automat creşterea de AMP şi activarea
glicolizei (respiraţie anaerobă) care goleşte depozitele de glicogen şi determină scăderea
pH (în urma glicolizei anaerobe intervine o acumulare de acid lactic care se combină cu
radicali fosfaţi (din ATP şi fosfolipide). Mediul acid inhibă toate enzimele, în afară de cele
lizozomale care se eliberează (hidrolazele lizozomale) producând autoliza celulei sau
leziuni ireversibile. Leziunile ireversibile se pot ameliora prin reoxigenare, dar
reoxigenarea brutală (de exp. restabilirea circulaţiei printr-un vas ocluzat) determină
leziuni de reperfuzie date de radicalii liberi de O2.
Radicalii liberi sunt atomi sau molecule instabile, cu electroni nepereche pe stratul
extern al moleculelor, care se autopropagă prin reacţii autocatalitice. Aceştia se formează
normal, în cantităţi mici, în timpul respiraţiei celulare şi sunt inactivaţi de antioxidanţi
naturali sau degradaţi de enzime. În celulele lezate acţiunea acestora poate să nu fie
destul de eficientă şi atunci radicalii liberi se acumulează în cantităţi toxice. Cei mai
- -
cunoscuţi radicali liberi derivaţi din O 2 sunt: O2 ; H2O2; OH . Radicalii liberi de O2 distrug
celulele prin variate mecanisme, cele mai importante fiind:
• peroxidarea lipidelor: vizibil mai ales în lezarea membranei plasmatice;
• cross-link - area protreinelor care produce inactivarea enzimelor;
• spargerea ADN-ului şi blocarea în acest fel a transcripţiei cu generarea de mutaţii
genetice

Schematic:

Radicalul Enzima inactivanta

Superoxid O Superoxid dismutaza
Hydrogen peroxid H2O2— Catalaza
Hidroxil OH Glutation peroxidaza
Vit.C, Vit.E

1.2.2. Degenerescenţa hidroproteica cu minus de hidratare

1.2.2.1. Hipergranularea simplă este o acumulare de granule rotunde, egale, mici,

dense, în citoplasmă (semne de suferinţă), fără modificări de talie a celulei, de etiologie
asemănătoare celor din intumescenţa clară.
Evoluţia este variabilă.
Diagnosticul diferenţial se face fie cu intumescenţa tulbure (are volumul celular
mărit), fie cu degenerarea hipergranulară (are leziuni nucleare), fie cu celule care în mod
normal au numeroase granule de secreţie (epitelii secretorii) sau de glicogen.

1.2.2.2. Hipergranularea degenerativa nucleul are leziuni grave; corpul celulei este
mult mai mic; colorabilitatea creşte mult din cauza citopicnozei, a citorhexei sau chiar a
citolizei.

1.3. Leziuni celulare ireversibile / Necroza

Necroza defineşte moartea celulelor, a ţesuturilor sau a organelor într-un organism

viu. Denumirea provine din limba greacă (necros  zeul morţii). Semnele microscopice de
ireversibilitate sunt date de ruperea membranei plasmatice şi de leziuni nucleare de tipul:
 1-5

Kariopicnoză: condensarea cromatinei cu apariţia unui nucleu mai mic şi

tahicromatic;
Kariolisis: liza cromatinei prin endo – nucleaze cu apariţia unui nucleu mai mare şi
palid;
Kariorhexis: fragmentarea nucleului şi amestecarea conţinutului nuclear cu
citoplasma astfel încât la MO celula pare lipsită de nucleu.
Semnele clinice de leziuni celulare ireversibile sunt reprezentate de pierderea
funcţiei celulare; de ex., la nivelul miocardului se constată pierderea contracţiei cardiace,
pentru neuronii motori se constată paralizia musculară iar pentru insulele Langerhans,
apariţia diabetului zaharat.
Semnele de laborator ale leziunilor celulare ireversibile constau în eliberarea de
enzime din citoplasmă in exteriorul celulelor (le putem găsi în sânge): creatinkinaza (CK)
pentru necroze musculare striate (muşchi cardiac sau scheletal), pentru necroze hepatice
(aspartat – aminotransferaza / AST şi alanin – aminotransferaza / ALT) sau pentru hematii
şi necroze în general (lactat dehidrogenaza / LDH).
Clasic se descriu mai multe tipuri de necroză: de coagulare, de lichefacţie /
colicvaţie, cazeoasă, grăsoasă / citosteatonecroza sau necroza fibrinoidă.

1.3.1. Necroza de coagulare sau ischemică este cea mai obişnuită afecţiune ce
apare în organele cu circulaţie terminală prin încetarea subită a funcţiei bazale a celulelor.
Datorită blocarii enzimelor, inclusiv a celor hidrolitice, disoluţiile tisulare nu mai apar şi
iniţial (în primele 24 de ore de la instalarea ocluziei vasculare totale) se păstrează
contururile celulare, cu distrugeri nucleare şi aspect tulbure al citoplasmei. Pe viscere
apare necroza uscată sau infarctul; pe extremităţi denumirea este de gangrenă uscată, iar
pe creier apare necroza cu lichefiere sau ramolismentul.
Macroscopic, este patognomonic aspectul palid central în zona de necroză şi hipermia
periferică vicariantă. Teritoriul de necroză de coagulare este alb-cenuşiu în miocard,
rinichi, splină (infarcte albe), sau roşu, hemoragic fie în organe cu circulaţie dublă (infarct
pulmon) fie în organe cu circulaţie abundentă colaterală (infarcte de intestin subţire sau
intestin gros).

1.3.2. Necroza de lichefacţie sau de colicvaţie este caracterizată de «înmuierea»

ţesutului care devine o pasta / zeamă, datorită fie unui ţesut bogat în enzime hidrolitice din
celulele moarte (infarct / ramolisment cerebral), fie lizozomilor leucocitelor (necroza de
colicvaţie, suprainfectată din inflamaţiile supurate / purulente: gangrenă, flegmon sau
abces).

1.3.2.1. Necroza de lichefacţie cerebrală este o necroză de coagulare care foarte

rar şi pentru o scurtă perioadă este surprinsă ca o zonă dură. Conţinutul bogat în lipoizi
favorizează lichefierea cu transformarea substanţei nervoase într-o magmă albicioasă
(encefalomalacie) sau ramolismentul cerebral. Ramolirea este complexă şi cuprinde trei
etape:
a) ramolismentul alb se prezintă sub forma unei mase albicioase care ulterior este
invadată de sânge;
b) ramolismentul roşu apare în zona de necroză unde există hipoxie şi pH acid, deci
capilarele devin permeabile pentru hematii; sângele se amestecă cu detritusul ramolit de
culoare, iniţial, albicioasă;
c) ramolismentul galben defineşte această zonă (de ramolisment roşu) când capătă
culoarea galbenă (ocru) pe seama dezintegrării sângelui în hemosiderină care este
fagocitată de macrofage care au fost denumite corpi granuloşi. Aceştia sunt celule rotunjite
care provin (în special) din celulele gliale, la care prelungirile s-au fragmentat
(plasmexodendrioză) şi au căpătat proprietăţi macrofagice. Corpii granuloşi au aspect
 1-6

spumos, cu picături fine de grăsime, provenite din dezintegrarea hematiilor şi a tecilor de

mielină şi prezenţa de pigment feruginos. Corpii granuloşi se pot deplasa pe tecile
perivasculare. În timp, în zona de ramolisment apar formaţiuni pseudochistice având
conţinut xantocromatic delimitat de fenomene de glioză sau împâslirea fibrelor gliale cu
îngroşarea leptomeningelui.

1.3.2.2. Abcesul este o inflamaţie localizată, purulentă, în ţesuturile solide.

Bacteriile piogene realizează abcese prin diseminare de tip bacteriemic (septicemie),
trombi septici, plăgi infectate sau pe calea foliculilor piloşi (furunculoză). Puroiul atrage
PMN-uri. Cantitatea de puroi determină presiuni pe ţesuturile din jur care pot conduce la
leziuni distrofice pe ţesuturile vecine prin compresie şi prin factori toxici. Afluxul PMN-urilor
reprezintă un “manşon“ masiv în jurul abcesului cu apariţia membranei piogene care nu
este o realitate anatomică. La periferie se constituie o reacţie fibroblastică (“membrana”)
uneori realizându-se închistarea, deci membrana nu este generatoare de puroi (piogen:
pio = puroi; gens-genesis = a forma).

1.3.2.3. Gangrena umedă a extremităţilor este tipică la bolnavii cu diabet zaharat

unde se produce iniţial o necroză de coagulare peste care se suprapune inflamaţia
bacteriană ce conduce la lichefierea ţesuturilor prin acţiunea bacteriilor litice. Gangrena
umedă este dată de germeni anaerobi sau facultativ anaerobi (streptococi în endometrite
postabortum sau postpartum) cu descompunerea componenţilor tisulari, antrenând un
miros fetid caracteristic. Macroscopic exudatul şi produsul de necroză completă este
inegal astfel încât resturile tisulare seamănă cu nişte zdrenţe iar exudatul apare negru
albăstrui (sânge modificat).

1.3.3. Necroza cazeoasă este tipică pentru tuberculoză şi granuloame fungice.

Cazeumul (denumirea vine de la aspectul alb asemănător cu al paracazeinatului de
calciu – brânza) este o necroză de coagulare influenţată de un numar mare de bacili, mai
bine zis de capsula ceroasă a acestora. Pentru necroza recentă aspectul este cenuşiu
translucid. În timp cazeumul devine uscat, alb-gălbui (ţesutul îşi pierde structura şi devine
amorf şi fin granular), grăsos (grăsimile reţin calciu), se formează săpunuri (aspect
“mastic”) urmate de calcificări (aspect “mortar”) mai mult sau mai puţin intense, cu
frecvenţi BK sau cazeumul se fluidifică. Cazeumul se ramoleşte prin fenomenul de
necroză de colicvaţie, consecutiv acţiunii a trei grupe de factori:
 în primul rând intervine o multiplicare de BK;
 apoi intervin factori de ordin alergic, chiar în absenţa bacililor Koch (abcesul rece al tbc);
 asocierea la BK a florei microbiene banale, în cantităţi masive.
Urmarea fenomenelor de inbibiţie lichidiană şi aflux de PMN în zona de necroză
(fenomene exudative nespecifice) este eliminarea pe căi naturale (arbore traheobronşic,
tub digestiv, căi urinare, sau genitourinare predominant la sexul masculin) sau pe căi
palotogice (fistulele din scrofuloză). Consecutiv apar ulceratii sau caverne tbc.

1.3.4. Necroza grăsoasă / citosteatonecroza

Pancreatita acută hemoragică are mai multe etiopatogenii. Obstrucţia ductelor
pancreatice cu reflux biliar în aceste căi permite sărurilor biliare să activeze tripsinogenul
care autodigeră proteinele din acinii pancreatici. Activarea lipazei pancreatice distruge
vasele de sânge cu apariţia hemoragiilor.
Litiaza din ampula Vater favorizează refluxul biliar.
Abuzul cronic de etanol creşte concentraţia secreţiei pancreatice (noroi
proteinaceu) şi produce spasm al sfincterului Oddi urmând acelaşi mecanism.
Agresiunea directă a celulelor acinare favorizează eliberarea enzimelor cu
declanşarea pancreatitei acute.
 1-7

Macroscopic, pancreasul prezintă edem interstiţial (agresiuni minore) sau focare

hemoragice, cu puncte gri-albe (săpunuri de calciu) care se întind şi la nivelul epiploonului
(agresiuni severe). Microscopic acinii exocrini au aspect “în geam mat” pe seama necrozei
de coagulare şi infiltrat neutrofilic. Necroza grasă evidenţiază conturul celulelor grase cu
un conţinut citoplasmatic precipitat granular neutrofilic asociat cu depunere de săruri de
calciu (bazofilie) şi de macrofage spumoase. Obişnuit, se întâlnesc necroza vasculară şi
hemoragia. Cazurile severe pot să ajungă la moarte subită prin colaps cardiovascular,
sindrom de detresă respiratorie, hemarogie intraabdominală, insuficienţă renală acută sau
sepsis.

1.3.5. Necroza fibrinoidă defineşte prezenţa unor zone neomogene fin granulare
şi/sau filamentoase, eozinofile asemenea fibrinei (”-oid” = “care semănă cu“) care răspund
la impregnările argentice (fibrina nu răspunde la asemenea impregnări). În coloraţia Van
Gieson sunt de culoare galbenă (colorare cu picrofuxina) nu de culoare roşie şi nu se
colorează în albastru prin coloraţia Weigert (specifică pentru fibrină). Aceste zone sunt
înconjurate de reacţie inflamatorie limfomononucleară. În timp, se produce o cicatrice
fibroasă, care înlocuieşte zona de necroză fibrinoidă. Microscopia electronica a
demonstrat ca fibrele de colagen se tumefiază, se clivează iar în etapa finală se
omogenizează. Faţă de hialin (care are acelaşi aspect microscopic) este prezentă în plus
o reacţie inflamatorie limfomononucleară (LES, febra reumatoida, sclerodermie, etc.).
Alterarea colagenului este prezentă mai ales în colagenoze şi/sau vasculite din
hipersensibilitatea întârziată tipul III - fenomen Arthus (aspergiloză pulmonară, tiroidite,
necroza fibrinoida din arteriolele renale din HTA malignă).

1.3.6. Evoluţia consecutivă necrozei poate fi urmatoarea:

 Restituţia completă: în organe cu celule facultativ mitotice: ex. ficat, rinichi;
 Repararea cu cicatrice fibroasă: ex. în miocard, celulele musculare specifice moarte
sunt fagocitate şi înlocuite de ţesut conjunctiv
 Calcificarea: ţesutul necrotic se poate impregna cu săruri de calciu (calcificări distrofice)
 Resorbţia ţesutului necrotic: ex. necroza cerebrală înlăturată de macrofage este
înlocuită cu un pseudochist.

1.3.7. Apoptoza
Definiţie: este o formă fiziologică de moarte celulară, cu activarea secvenţială a
unor gene ale morţii şi a unor căi enzimatice de suicid; este o moarte celulară programată
aşa cum arată şi numele: apoptein = căderea petalelor (frunzelor), toamna (în limba
greacă).
Iniţierea apoptozei se realizează pe două căi:
 fie prin activarea de semnale pozitive de inducere a apoptozei (ex: legarea TNF /
factorul de necroză tumorală la receptorul său TNFR de pe membrana plasmatică a
limfocitelor; legarea de glucocorticoizi la nucleii limfocitelor timice);
 fie prin retragerea hormonilor şi factorilor de creştere şi supravieţuire astfel încât
celulele primesc semnale negative care pot iniţia apoptoza (ex: castrarea este însoţită
de scăderea testosteronului din sânge ceea ce conduce la apoptoza celulelor
prostatice).
Semnalele apoptozei declanşează moartea celulară prin transmiterea semnalului
de pe membrana celulara spre enzimele efectoare, care se numesc caspaze, printr-o
cascadă care activează promotorii apoptozei şi inactivează inhibitorii apoptozei.
Desfăşurarea apoptozei include transformarea nucleului eucromatic într-unul
picnotic sau fragmentat. Fragmentele nucleare şi citoplasmatice sunt împachetate în
vezicule mici numiţi corpi apoptotici, care sunt eliberaţi în spaţiul interstiţial şi sunt
fagocitate de celulele vecine sau de macrofage.
 1-8

Diferenţa dintre apoptoză şi necroză constă în faptul că apoptoza afectează câte o

singură celulă în timp ce necroza afectează grupuri celulare sau tisulare. Dacă în necroză
nu există activitate genetică şi cele mai multe enzime citoplasmatice sunt inactivate, în
apoptoză apar activări sau inhibări enzimatice secvenţiale, controlate genetic. In timpul
necrozei celulele se tumefiază (oncoza). Spre deosebire de necroză, în apoptoză
citoplasma şi nucleul se fragmentează în corpi apoptotici. Celulele necrozate determină
răspunsuri inflamatorii şi sunt fagocitate de neutrofile. Corpii apoptotici sunt fagocitaţi de
fagocite neprofesionale, cum ar fi celulele vecine, sau de macrofage.
Apoptoza este esenţială în dezvoltarea normală a multor organe; de ex., mediază
dispariţia pliurilor interdigitate ale membrelor fetale, coada, alte rudimente din ontogeneză.
In lipsa apoptozei degetele nu se dezvoltă apărând defecte precum sindactilia, etc.
Apoptoza patologică poate fi indusă viral: s-a demonstrat acest lucru pentru
virusurile hepatitice şi pentru virusul imunodeficienţei umane.
În hepatocitele din hepatita virală, hepatocitele apoptotice apar ca şi corpi rotunzi,
anucleari, eozinofilici. Astfel de corpi apaptotici au fost descişi de Councileman: “corpii
Councileman”, care au fost pentru prima oară observaţi de către acest om de ştiinţă în
ficatul pacienţilor decedaţi în timpul epidemiilor de febră galbenă.
Distrugerea limfocitelor T de către HIV se face prin apoptoză: legarea HIV pe
membrana plasmatică a limfocitelor T helper CD4+ induce apoptoza.
De menţionat că şi proteinele antiapoptotice pot avea rol în patologie, cum ar fi
proteina bcl-2 care este implicată în patogenia limfomului cu celule B. Proteina bcl-2 se
numeşte astfel din cauză că a fost identificată în celulele de tip “B cell lymphoma“, şi este
codată de o genă care este supraexprimată în această patologie. Această genă împiedică
moartea celulelor limfomatoase, acestea devenind perene. Astfel de celule maligne se
acumulează în ganglionii limfatici şi supravieţuiesc gazdei, care moare copleşită de către
celulele tumorale perene.

1.4. Adaptarea celulară

Definiţie: adaptarea defineşte modificările celulelor şi ţesuturilor ca urmare a

stimulării prelungite sau a afecţiunilor cronice. Acest proces,de cele mai multe ori reversibil
fac parte: atrofia, hipertrofia, hiperplazia, metaplazia, displazia şi acumularea intracelulară
de diverse substanţe.

1.4.1. Atrofia (A)

Definitie: atrofia este o scădere a masei organelor, ţesuturilor sau celulelor,
dobândită postnatal.

1.4.1.1. Atrofia simplă: scad dimensiunile dar se păstreaza structura histologică.

Evoluţia este progresivă, la început dispar rezervele metabolice din celulă, ţesut, sau din
organe cu scăderea numărului organitelor citoplasmatice şi apoi intervine scăderea
numărului celulelor din ţesuturi şi organe.
Diagnosticul diferenţial ia în discuţie:
a) Involuţia fiziologică:
- în graviditate fibra musculară netedă uterină are 200 m; post partum, fibra
musculară netedă uterină are 20 m.
- timusul este înlocuit la pubertate prin ţesut conjunctiv lax; de asemenea
arcurile branhiale sau coada dorsală care dispar la embrion.
b) Senescenţa: în cadrul încetinirii generale a proceselor metabolice se diminuează
funcţia şi structura elementelor mature, formându-se altele mai mici sau deloc. Apare
scăderea în greutate a ţesuturilor şi organelor, termen opus leziunilor dacă modificările nu
apar în cadrul a diferite boli.
 1-9

1.4.1.2. Varietăţile de atrofie

a) Atrofia neurotică apare în cadrul bolilor cu leziuni predominant destructive din
ţesutul nervos:
- polimielita (paralizie spinală infantilă) cu liza corpusculilor Nissl (cromatoliza
descrisă de Gh. Marinescu) şi neuronofagie, distrugându-se neuronii din coarnele
anterioare ale maduvei spinării; muşchii striaţi nu mai primesc incitaţii motorii şi în timp se
ajunge la atrofie musculară şi a scheletului.
- miopatii (Ch. Foix şi I.T. Niculescu, 1924) cu leziuni ale neuronilor vegetativi
din nevrax.
b) Atrofia neurohormonală:
atrofia generală: caşexie - hipofizară (boala Simmonds) cu emacierea extremă
externă: pielea pare lipsita de schelet;
- atrofia sistemică: distrofie adipozogenitală sau sindromul Babrinski-Frölich: atrofia
organelor genitale interne, externe, a caracterelor secundare (pilozitatea de pe faţă sau
pubiană) asociată de creşterea cantităţii de ţesut adipos.
c) Atrofia de inactivitate este prezentă în:
Imobilizarea prin aparat gipsat: atrofia musculară şi osteoarticulară;
Atrofia marginii alveolare după căderea dinţilor;
Atrofia tubilor renali după obliterarea glomerurilor în ateroscleroza (ASC) renală;
Atrofia colecistul prin obstrucţie totală datorită unui calcul inclavat în cistic.
d) Atrofia prin inaniţie, fie prin alimentaţie insuficientă cantitativ, fie prin lipsa de
alimente cu valoare plastică-proteine, cât şi prin o carenţă de polivitamine: gastroenterita
cronică (tranzit prea rapid) sau steatoree (pentru lipovitamine) în cadrul malabsorbţiei.
Creierul, oasele sunt bine păstrate, diferit de involuţia senilă; aparatul digestiv, se
atrofiază datorită inactivităţii. Ţesutul gastric scade cu 90 – 95%, muşchii striaţi scad cu 45
– 50%, splina scade cu 40 – 50%; ficatul scade cu 30 – 45%; cordul cu 20 – 25% şi
creierul cu 5 – 10%.
e) Atrofia ischemică: insuficienţa lent progresivă a circulaţiei arteriale din ASC este
produsă de o îngroşare neregulată a pereţilor arteriali. Debitul circulator scade cu apariţia
de atrofie progresivă a elementelor celulare mai diferenţiate din cortex (celule piramidale),
cord (miofibrile), rinichi (corticală) care sunt înlocuite treptat de scleroză.
f) Atrofia prin radiaţii: ionizante, raze X, radioizotopi sau energia atomică determină
atrofii mai ales în ţesutul hematopoetic, la nivelul glandelor genitale, în general celule
tinere pe cale de multiplicare.
g) Caşexia este atrofia mascată, în stadiul extrem, asociată cu scăderea masivă a
aportului alimentar, cu autointoxicaţii prin boli cronice letale (cancere, boli ale SNC, boli
endocrine, boli digestive, intoxicaţii) fiind independentă de vârstă şi ireversibilă.
Macroscopic, forma externă a organelor este păstrată: marginile sunt ascuţite
proeminenţele sunt mai şterse, turtite, culoarea este modificată (scade cantitatea de
sânge) - vezi şi Atrofia ţesutului gras.
h) Atrofia brună sau depunerea de pigment de uzură (lipofuscina) în involuţii senile,
denutriţie simplă sau boli cronice. Macroscopic, organele sunt atrofiate, de nuanţă cafenie,
cu cât conţin mai putin sânge. Microscopic, lipofuscina se depune mai ales în neuroni
(chiar de la o vârstă nu prea înaintată), în miocard (central, la capetele nucleilor în zona de
sarcoplasmă fără miofibile) şi în hepatocite (în jurul nucleilor). Diagnosticul diferenţial ia în
discuţie următoarele leziuni:
 hipoplazia (hipogeneza) care este o malformaţie intrauterină, în care organismele
rămân sub limita normală. Consistenţa, culoarea şi alte caracteristici fizice structurale sunt
normale, asociate cu o potrivire între solicitări şi randament.
 involuţia fiziologică şi cea senilă - vezi mai sus.
 1-10

 infantilism cardiovascular: cordul “în picătură” are dimensiuni mai mici decât normal şi
are aspect suspendat vertical.
i) Atrofia mascată de ţesut gras care înlocuieşte perenchimul dispărut.
 Limfoganglionii atrofici apar de volum normal pentru că ţesutul conjunctiv gras
înlocuieşte partea centrală, ţesutul limfatic rămânând doar subcapsular. Denumirea este
atrofie sclero-grăsoasă (poate simula adenopatie malignă în axilă).
 Atrofia renală cu ţesut scleroadipos care “lărgeşte” bazinetul.
 Atrofia pseudohipertrofică a muşchilor scheletici: volumul este mărit dar fibrele
musculare sunt disociate de ţesutul adipos interstiţial enorm dezvoltat. Microscopic apare
foarte net contrastul dintre fibrele musculare atrofice, cu sarcoplasmă mult redusă şi exces
de ţesut adipos.

1.4.2. Hipertrofiile Aceste modificări cantitative apar ca o creştere a diametrului şi

a greutăţii cu păstrarea structurii histologice de bază pe seama unui spor de activitate în
legătură cu incitaţii neurotrofice. Celulele terminal diferenţiate nu se pot divide (hiperplazia)
ci doar hipertrofia (cord, muşchi scheletici).
Muşchiul scheletic conţine celule nediferenţiate, care ar putea contribui la creşterea masei
musculare, dar ele nu se divid în condiţii normale).

1.4.2.1. Hipertrofiile cardiace

Cardiomiocitul hipertrofiat achiziţionează citoplasmă cu multe filamente contractile
şi îşi măreşte nucleii pe seama creşterii cantităţii de AND şi ARN proporţional cu masa
celulei. Celulele hipertrofiate exprimă gene ce nu apar în celulele normale al căror rol este
necunoscut, cum ar fi oncogenele: «c-fos, c-jun» care sunt gene pentru proteine exprimate
doar în viaţa fetală de tipul «lanţuri grele de miozină» sau «factorul natriuretic atrial».
Hipertrofia apare în urma unei acţiuni combinate a stimulilor mecanici (creşte lucrul
mecanic) şi a substanţelor vasoactive (angiotensina II). Calciul are un rol important ca
mesager secundar.
a) Trec de limitele normale: “sportherz” sau cordul sportivilor defineşte creşterea
întregului cord disproporţionat în raport cu musculatura şi dezvoltarea corporală.
Macroscopic, consistenţa este crescută, coloraţia este normală, vascularizaţia este
normală: pe secţiune miocardul este îngroşat. Microscopic, fibrele miocardice sunt mai
mari, cu mai multă citoplasmă axială; lipsesc leziunile calitative.
b) Sunt segmentare, în toate miocardiopatiile valvulare, de exemplu în:
 stenoza mitrală pură: atrofia ventriculului stâng, dilataţia atriului stâng, apoi
dilataţia atriului drept şi ventriculului drept, ceea ce determină creşterea diametrului
transversal cardiac;
 stenoza aortică: micardul ventricular stâng se contractă cu forţă mai mare;
aspectul este de cord aortic cu hipertrofie de ventricul stâng şi creşterea diametrului bază-
vârf.
c) Hipertrofiile totale cardiace pot fi:
 concentrice (simplă îngroşare de pereţi);
 excentrice (îngroşarea pereţilor cu dilatarea cavităţilor).
De fapt, întotdeauna există un grad de dilatare şi de hipertrofie predominant
concentrică sau excentrică.

1.4.2.2. Hipertrofia vicariantă poate să apară:

a) La nivelul organelor pereche, prin scoaterea din funcţiune a organului controlat,
exemplu:
 rinichiul restant post nefrectomie creşte în toate diametrele (microscopic:
glomerulii, tubii sunt hipertrofiaţi post nefrectomie);
 pulmoni: lobii restanţi post pneumectomie parţială sunt hipertrofiaţi.
 1-11

b) La nivelul organele nepereche: hipertrofie vicariantă consecutiv unor leziuni mai

întinse.

1.4.2.3. Hipertrofia hormonală poate să prezinte:

a) Caracter limitat:
 Ginecomastia (la bărbaţi -- hipertrofia glandelor mamare) apare spontan sau sub
acţiunea hormonilor feminizanţi (cancere de prostată).
 Hipertrofia de suprarenale (la persoanele obeze sau la femeile la menopauză, după
încetarea funcţiei ovarului).
 Hipertrofia de endometru în disfuncţiile ovariene cu hipersecreţie în special de estrogeni
(mai corectă este folosirea termenului de hiperplazie deoarece mucoasa endometrială
se îngroaşă prin multiplicarea numărului de celule epiteliale şi stromale).
b) Caracter sistematizat. De exemplu adenomul antehipofizar acidofil determină
prin exces de STH acromegalie (hipertrofie de extremităţi atât la nivelul scheletelui cât şi a
părţilor moi la adulţi) sau gigantism (hipersecreţia de STH apare în timpul perioadei de
creştere a scheletului).
Diagnosticul diferential se face cu hiperplaziile care definesc creşterea organului
sau a ţesutului prin creşterea numărului de celule normale.

1.4.3. Hiperplazia
Definiţie: este o creştere în talie a ţesuturilor şi / sau a organelor pe seama creşterii
numărului elementelor celulare.
Hiperplazia poate fi:
 reversibilă - după ce solicitarea funcţională a încetat, se produce în timp o revenire la
normal.
 ireversibilă (permanentă) care poate fi:
- hormonală în glandele endocrine sau în organe: are caracter circumscris,
nodular, hormonodependent sau difuz cu creşterea globală a volumului organelor;
- inflamatorie: leucoplazia este o hiperplazie epitelială cu keratinizare superficială.
Ca localizare poate fi întâlnită pe mucoasa bucală, faringe, vagin, col uterin, vezica
urinară. Etiologia recunoaşte: iritaţii, infecţii, noxe chimice, carenţă de vitamina A.
Macroscopic, se observă plăci uşor proeminente, de câţiva milimetri şi cu un diametru de
până la 1 – 2 cm, bine delimitate, cu suprafaţa netedă sau neregulată, multiple, cu tendinţa
de confluare.
Asocierea între hipertrofie şi hiperplazie este destul de frecventă, de ex. îngroşarea
vezicii urinare în urma unei obstrucţii se realizează atât pe seama hiperplaziei cât şi a
hipertrofiei musculaturii netede. La fel, mărirea prostatei, denumită hiperplazie prostatică,
benignă este dată de hiperplazia glandelor şi de hipertrofia musculaturii netede.

1.4.4. Metaplazia
Metaplazia (meta = după, în limba greacă) defineşte transformarea unui ţesut
matur, după naştere (diferenţiere de heterotopii) în cadrul fenomenului de regenerare în
urma unui proces de dediferenţiere şi proliferare a unei populaţii celulare ectopice. Este
reversibilă la îndepărtarea stimulului iritant. Dacă stimulul persistă se pot dezvolta
neoplazii (ireversibile), de exemplu:
- epiteliul mucoasei bronşice (clinidric, ciliat) se poate metaplazia în epiteliu stratificat
(secundar unei iritaţii cronice, fumat sau unei hipovitaminoze A) cu apariţia de metaplazie
scuamoasă.
- epiteliul tubular digestiv în gastritele cronice (Helicobacter pylori sau autoimne): celule
perietale sunt înlocuite cu epiteliu pavimentos cilindric, înalt, “în perie” rezultând, cel mai
frecvent, o metaplazie de tip intestinal.
 1-12

endocolul: celule cilindrice sunt înlocuite cu un epiteliu pluristratificat scuamos

(metaplazie de tip scuamos).

1.4.5. Displazia
Definiţie: caracterizează leziunile în dezvoltarea, dediferenţierea şi maturizarea
normală a celulelor, ţesuturilor sau organelor; poate fi progresivă şi/sau reversibilă.
Celulele displazice au nuclei mari şi pleomorfi cu raportul nucleu / citoplasmă
crescut, cu eventuale binucleeri; cromatina este dispusă neregulat sau există
hipercromazie nucleară; mitozele sunt anormale. În funcţie de grosimea acestor modificări
leziunile displazice pot fi simple, moderate sau grave (ex. epiteliul scuamos care prezintă
modificări în treimea profundă, în peste jumătate din grosime sau în totalitate).

1.4.6. Anaplazia
Definiţie: este o leziune de displazie şi dediferenţiere cu înlocuirea celulelor adulte
prin celule tinere, nediferenţiate cu aspect embrionar. Boala cea mai gravă a
citodiferenţierii este boala canceroasă când celulele sunt fără nici o asemănare cu ţesutul
de origine.

1.5. Acumulările intracelulare

1.5.1.Acumulările lipidice pot fi în exces sau în deficit. Acumulările lipidice pot fi

ale trigliceridelor, ale colesterolului sau ale lipidelor complexe (dislipidoze). Acumulările
trigliceridelor în exces sunt fie degenerescenţa grasă propriu-zisă în organele
parenchimatoase (steatoze), fie acumulările de trigliceride în ţesutul conjunctiv adipos, în
mod generalizat (obezitate) sau în mod localizat (lipomatoze).

1.5.1.1. Steatozele pot fi hepatice (grup foarte important) şi extrahepatice (renale

sau miocardice).
a) Steatoza hepatică este o acumulare de trigliceride cu creşterea absolută
intracelular şi apariţia de vacuole clare (grăsimi) care în timp şi în cantitate excesivă duc la
ciroză. Etiologia este sistematizată după localizarea predominantă a celulelor distrofice:
 (peri) centrolobular: în anorexie, anemie, după agresiunea de factori toxici (etanol,
benzen, beriliu, CC14, DM, cloroform, corticoterapie fosfor, metan, ciuperci otravitoare,
H.v.a.);
 periportal: carenţe de proteine (globale în D.Z. sau parţiale, de metionină);
 mediolobulară: staza hepatică cronică - (vezi capitolul 1 “Tulburări circulatorii”).

Patogeneza:
 Aport excesiv de acizi graşi liberi (A.G.L.) în ficat (mari obezi: inaniţie; terapie
corticosteroidă).
 Pe fondul creşterii sintezei şi a reducerii oxidarii de A.G.L. (alcoolism cronic, D.Z. - lipsa
glucidelor împiedică arderea lipidelor; agresiuni toxice).
 Creşte esterificarea AGL în trigliceride datorită creşterii de alfa-glicero-fosfat (otrăvire cu
etanol).
 Scade sinteza de apoproteine (otrăvire cu Cl 4, Ph sau în malnutriţia protein-calorică).
 Scade secreţia de apoprotine din ficat (etanol, carenţe proteice globale - “sindrom
Kwashiokor”, acid orotic).

Macroscopic, ficatul creşte în volum şi greutate (3 – 5 kg) are margini rotunjite, este
moale. La secţiune culoarea este omogen gălbuie pe lama cuţitului rămânând picături de
grăsime, iar la jetul de apă parenchimul dilacerează. Examenul microscopic evidenţiază
lipidele doar prin congelarea prelevatelor şi colorarea cu Scharlach (roşu); Sudan III
 1-13

(portocaliu); acid osmic (negru) albastru de Neel (albăstrui). Tehnica obişnuită cu

includerea prelevatelor în parafină şi colorarea HE evidenţiază hepatocite mărite de volum
prin vacuole clare (grăsimile au fost dizolvate) care împing nucleii la periferie sau îl distrug,
cu apariţia de chiste grăsoase (hepatocite degradate, confluente), surse de emboli
grăsoşi.
b. Steatoza renală apare cu aceeaşi etiologie şi concomitent cu steatoza hepatică.
Macroscopic, rinichii sunt mai mari, decapsularea este uşoară, corticala este mai groasă,
gălbuie şi foarte friabilă. Microscopic, sunt prezente picături de lipide în TCP, TCD, tubi
colectori şi rar în capsula Bowman şi capilarele glomerulare.
c. Steatoza miocardică, în funcţie de gradul hipoxiei poate fi izolată (anemii
severe: cordul tigrat - pete galben violacee sub endocardul parietal) sau difuză (infecţii
severe, ca difteria, stări toxico-septice grave, stări toxice). Macroscopic, miocardul este
moale, galben difuz datorită insuficienţei de carnitină.

1.5.1.2. Patologia ţesutului adipos

a. Excesul general de trigliceride în ţesutul conjunctiv se numeşte obezitate.
Cauza majoră o reprezintă supraalimentaţia. Există şi factori endocrini dar sunt mai puţin
angajaţi (excesul de estrogeni ovarieni sau corticosuprarenalieni în general). La bărbaţi se
citează sindromul adiposo-genital Babinski-Fröhlich (din cauza secreţiei scăzute de
granadotropi diencefalici copii de sex masculin prezintă obezitate, hipogonadism,
inteligenţă medie).
b. Adipozitatea localizată (lipomatoza) poate să fie de tip special sau depuneri de
grăsime localizată propriu-zis. Pentru lipomatozele speciale se citează:
 sindromul Cushing (faţa în lună plină, membre subţiri cu depunere de trigliceride toraco-
abdominal);
 gâtul Madelung (depozite lipidice nodulare, tumor-like retrocervicale);
 lipomatoză interscapulară tip bizon;
 lipomatoză predominant abdominală tip Falstaff;
 lipomatoză predominant pelvină tip Rubens;
 lipomatoză predominant gluteală (steatopigie);
 boala Dercum (depozite pseudotumorale, lipidice la nivelul membrelor superioare, pe
torace de-a lungul traiectelor nervoase care devin dureroase; de obicei recidivează
după intervenţii chirurgicale de extirpare).

1.5.1.3. Lipomatozele propriu-zise prezintă încărcare cu grăsimi la nivelul

subepicardului în etilismul cronic (cordul băutorilor de bere). Lipomatoza pancreatică nu
duce la diabet ci la sclero-lipomatoză cu afectare funcţională exocrină. Lipomatozele pot fi
fiziologice, de vârstă la nivelul timusului (postpubertate) şi în maduva osoasă (măduva
grasă ce apare în locul măduvei hematogene cu înaintarea în vârstă).
De precizat că aceste acumulări nu alterează structura celulelor adipoase şi că ele
pot dispare odată cu dispariţia obezităţii generale sau a cauzelor care au produs
lipomatoza.

1.5.1.4. Granuloamele lipofagice apar în focarele de supuraţie cronică: renal, în

nefropatii interstiţiale, în intervenţii cosmetice (prezenţa de parafină solidificată la
temperatura corpului în scop estetic poate produce necroza şi apoi reacţie macrofagică);
lipidele instalate în arborele respirator post inhalaţii de oleu gomenolat; substanţe grase în
trompe postsalpingografii pentru sterilitate), etc. In toate aceste exemple apare un
lipogranulom: încărcarea cu lipide în focarul respectiv a unor elemente chiar din structura
organului, uneori granulocite sau macrofage (lipospongiocite) în cadrul unei reacţii
granulomatoase de corp străin.
 1-14

1.5.1.5. Atrofia ţesutului gras.

a) Globală (inaniţie). Caşexia se caracterizează prin scăderea iniţială a ţesutului
adipos, apoi scad rezervele glucidice şi în final rezervele proteice, înlocuindu-se lipidele
din ţesutul conjunctiv cu un lichid sărac în proteine, asemănător ca aspect cu ţesutul
adipos fetal (fetalizarea ţesutului gras) şi apoi prin creşterea lichidului interstiţial, prezenţa
de atrofie seroasă interstiţială. Etapa finală se caracterizează prin atrofia organelor cu
depunerea de pigment lipofuscinic (atrofia brună) specifică senescenţilor dar putând să
apară la toate vârstele în cadrul bolilor consumative, a anorexiei nervoase, etc. (vezi şi
2.1.1.7.).
b) Atrofia localizată a ţesutului adipos poate fi exemplificată la bolnavii
insulinodependenţi în locul de injectare al insulinei.
O altă cauză de scădere a grăsimilor neutre o reprezintă sindromul de malabsorbţie
limitat la lipide: lipsa bilei prin obstrucţia căilor biliare, lipsa lipazei pancreatice în fibroza
chistică de pancreas şi în pancreatitele cronice, leziuni ale vilozităţilor intestinale fie de
tipul bolii celiace la copii (sprue tropical - corespondentul bolii celiace din zona temperată)
sau maladia Whipple (lipodistrofia intestinală).

1.5.1.6. Patologia grăsimilor complexe (sau dislipidoze, sau steatoze sistematizate,

sau tezaurismoze lipidice) sunt boli lizozomiale prin acumularea de lipoizi în cadrul unor
boli genetice, prin carente enzimatice.
a) Boala Niemann-Pick este o boală autozomal recesivă cu deficienţe de clivare a
sfingomielinei prin absenţa sfingomielinazei şi acumularea de sfingomielină şi colesterol în
celulele sistemului macrofagic în majoritatea ţesuturilor şi organelor.
Sunt descrise 5 fenotipuri clinice, cele mai frecvente fiind:
Tipul A: reprezintă 75 – 80% dintre toate cazurile. Este o formă severă, infantilă, cu
atingerea neurologică extensivă şi acumularea viscerală marcată de sfingomielina urmată
de decesul copiilor in primi trei ani de viaţă.
Tipul B: bolnavii au organomegalie fără atingerea SNC.
Tipul C: este asemănător tipului A, dar boala apare după vârsta de 10 ani (deşi
fenotipul este acelaşi, genele sunt separate).
Clinic: abdomenul este protuberant prin hepatospenomegalie şi apar mici xantoame
cutanate difuz. Starea generală este proastă: temperatură, vomă, limfadenopatie
generalizată, leziuni psihomotorii progresive cu retard mintal.
Macroscopic organele sunt palide, crescute în dimensiuni (splina creşte foarte mult,
de peste 10 ori) dar hepatomegalia nu este atât de impresionantă. Creierul, în general,
scade în greutate şi paradoxal devine mai ferm. Diagnosticul pozitiv este susţinut de
hepatosplenomegalie, retard mintal şi celula spumoasă Niemann-Pick prelevată prin
biopsie de măduva osoasă sau hepatică.
Celula Niemann-Pick are dimensiuni de 90 – 100 m, cu citoplasmă fin vacuolată.
Vacuolele sunt relativ uniforme în talie (lizozomi încărcaţi cu sfingomielină şi colesterol)
dând un aspect spumos, citoplasmatic. Coloraţiile speciale pentru lipide sunt pozitive.
Această maladie poate fi depistată şi antenatal prin preluarea de lichid aminiotic şi
culturi de fibroblaşti.
b) Boala Tay-Sachs sau idioţia amaurotică este o tezaurismoză gangliozidică pe
seama acumulării de gangliozide în neuroni, în celulele gliale din SNC şi în retină, prin
lipsa unei beta-galactozidaze.
Clinic, cea mai frecventă este forma infantilă (apare în primele 3 – 4 luni de viaţă cu
demenţă şi scăderea vederii (amauroză prin prezenţa de pete roşii hemoragice în reţeaua
vasculară retiniană). Se instalează hiperacuzia cu teamă la zgomote, paralizie iniţial flască
apoi spastică; în final este prezentă rigiditatea prin decerebrare. Supravieţuirea este de 3 –
4 ani de zile.
 1-15

Examenul microscopic evidenţiază depunerea de glicozide PAS pozitive în neuroni

cu pierderea substanţei tigroide, degenerescenţă şi necroza celulei nervoase şi
proliferarea glială.
c) Maladia Gaucher este o boală autozomal recesivă cu un deficit de
glucocerebrozidază cu acumularea de glucocerebrozide (obţinute prin catabolismul
glicolipidelor din membranele bătrâne ale leucocitelor, hematiilor sau din gangliozidele SN)
în sistemul macrofagic şi în SNC.
Există 3 subtipuri clinice:
 Gaucher tip I - forma noncerebrală (80% din cazuri) dominată de depozite hepatice,
splenice şi scheletice la adult; longevitatea este foarte scurtă;
 Gaucher tip II - forma infantilă acută, cerebrală, dominantă, cu hepatosplenomegalie şi
leziuni progresive ale SNC, urmate de deces.
 Gaucher tip III sau tipul intermediar; apare la tineri cu atingere sistemică asemănătoare
tipului I; urmează atingerea SNC şi decesul în a III-a decadă de vârstă.
Clinic, se constată hepatospenomegalie (splină până la 10 kg), dureri scheletice,
anemie, leucopenie, trombocitopenie progresivă, leziuni ale funcţiilor motorii. Când este
lezat şi SNC apar convulsii şi deteriorare mentală progresivă.
Macroscopic, splina de aproximativ 10 kg este palidă, cu o suprafaţă pestriţă pe
seama celulelor Gaucher. Măduva osoasă prezintă mase tumorale cenuşii, mari, moi, cu
eroziuni osoase, deformări ale scheletului, fracturi. Adenopatia este generalizată, de
dimensiuni moderate. Microscopic, celula Gaucher are 100 m, cu citoplasmă conţinând
vacuole de tip fibrilar în formă de “hârtie creponată” sau “mătase plisată”, PAS pozitive cu
unu sau mai mulţi nuclei, întunecaţi, excentrici. Microscopia electronică evidenţiază
lizozomii destinşi. La nivelul SNC, celulele Ghaucher apar în spaţiul Vischow-Robin şi
arteriolele sunt înconjurate de celule adventiceale tumefiate.

1.5.2. Acumulările·colesterolice
a) Depunerile de colesterol şi esteri ai colesterolului apar în distrugerile celulare
(postinflamator sau postnecrotic) şi în bolile sistemice ale metabolismului colesterolului:
 hipercolesterolemia primară familială;
 ateroscleroza (plăcile de aterom: se constituie în celulele musculare netede modificate,
subintimale, protejate de reacţie fibroblastică; vezi Capitolul 7 -- “Patologie vasculară”)
 în nefropatie, hipotiroidie, diabet zaharat, colesteroloză, calculi colesterinici (vezi boala
litiazică)
 în formaţiuni tumorale (xantoame, fibroxantoame).
Microscopic sunt prezente celule multinucleate în jurul depozitelor de colesterol cu
aspect în “cruce de Malta”.
b) Boli genetice: boala Volman. Clinic, încă din prima săptămână de viaţă apar
vărsături, diaree, steatoree, hepatospenomegalie şi calcificări în suprarenale cu deces în
primele 6 luni de viaţă. Microscopic, majoritatea celulelor sunt încărcate de colesterol
(inclusiv PMN, PME, limfocite) pe seama carenţei de acid-esteraza (locusul pe
cromozomul 19), enzimă lizozomială pentru colesterol şi trigliceride.

1.5.3. Acumulările glucidic e

1.5.3.1. Diabetul zaharat (DZ) este o afecţiune cronică a metabolismului glucidic,

lipidic, proteic, caracterizată prin hiperglicemie (utilizare defectuoasă a glucozei) pe seama
unui răspuns secretor insulinic insuficient sau inadecvat. Diabetul zaharat poate fi:
 primar, idiopatic (grup heterogen având hiperglicemia drept trăsătură comună);
 secundar (după procese inflamatorii, tumori, medicamente, toxice post hemocromatoză
şi postpancreatectomii).
 1-16

a) Diabetul zaharat primar diferă după modul de transmitere (insulinodependent şi

nondependent) şi după răspunsul la insulină.
Diabetul zaharat primar tip I (diabetul zaharat juvenil) cu tendinţă la cetoză se
constată în 10 – 20% dintre cazuri; se dezvoltă din copilărie sau adolescenţă. Ca un
element caracteristic apare: - lipsa insulinei sau descreşterea progresivă până la absenţa
masei de celule beta insulinice. Sunt descrise trei mecanisme patogene:
Susceptibilitatea genetică. Diabetul zaharat apare în familii de diabetici: pe
cromozomul 6 în spectrul de bază care codează Ag din clasa II de histocompatibilitate:
HLA II banda D. Cei mai expuşi sunt indivizii cu HLA II DR 3 (risc de 5 ori mai mare de a
face diabet zaharat decât populaţia normală) sau indivizi cu HLA II DR 4 (risc de 7 ori mai
mare decât populaţia normală).
Autoimunitatea faţă de celulele beta insulare: diabetul zaharat de tip I - în jurul
insulele Langherhans se descriu insuliţe din limfocite:
 90% dintre bolnavi au Ac. anticelule beta.
 1/5 din ei au predispoziţie şi pentru alte boli autoimune, în special tiroidiene
Factorii de mediu:
 copii finlandezi au risc de 60 – 70 de ori mai mare de a face diabet zaharat decât copii
coreeni;
 afecţiunea este rară în afara unor infecţii virale obişnuite cu o îndelungată cantonare.
De exemplu mama care face rubeolă în timpul sarcinii, poate naşte copii cu diabet
zaharat (20% dintre copii sunt infectaţi transplacentar).

b) Diabetul zaharat tip II, noninsulinodependent sau de maturitate. În 80% dintre

cazuri se descrie tipul obez, tipul neobez şi diabetul zaharat al tinerilor, cu debut la
maturitate (MODY = maturity onset diabetes to the young), mai putin sever.
Patogeneza: sunt prezentate două aspecte particulare:
 secreţia insulinică este întârziată, insuficienţa pentru nivelul glicemiei;
 incapacitatea ţesuturilor de a răspunde la insulină - rezistenţa la insulină.
Pe termen lung apar complicaţii care afectează vasele de sânge şi prin aceasta
ochii, cordul, rinichii, nervii, etc. Patogeneza complicaţiilor este definită în principal prin
glucozilarea non-enzimatică şi prin hiperglicemia intracelulara cu afectarea căilor poliolilor.
În glicozilarea nonenzimatică glucoza este fie ataşată chimic la gruparea amino (-
NH2) a unei proteine nonenzimatice, fie formează produşi ai gliocozilării. Glucoza creşte în
sânge, creşte nivelul hemoglobinei glicozilate, a unor produşi de glicozilare din colagen şi
din alţi produşi ai pereţior vasculari cu formarea, în final, de produşi de glicozilare
ireversibili. Iniţial se produce o creştere cantitativă a colagenului de tip IV la nivelul
membranei bazale, cu îngroşarea acesteia şi creşterea permeabilităţii acesteia (pe seama
scăderii concomitente a proteoglicanilor). Lipoproteinele cu densitate joasă, bogate în
colesterol au reacţii de încrucişare, favorizate de glicozilare, cu tipul IV de colagen din
vase, rămânând la acest nivel şi accelerând ateroscleroza. Albuminele glicozilate se
încrucişează cu fibrele de colagen din peretele vaselor, se degradează, determinând
depozite de hialin.
Hiperglicemia intracelulară cu afectarea căilor poliolilor este evidenţiată în ţesuturile
(nervi, cristalin, rinichi, vase de sânge) în care nu este nevoie de insulină pentru
transportul glucozei intracelular în condiţii de hiperglicemie constantă. În acest caz se
produce o creştere a sorbitolului (poliol) şi a fructozei intracelular, creşte osmolaritatea şi
hiperhidratarea celulară cu scăderea activităţii ATP-azice la nivelul membranei celulelor
Schwann (neuropatie periferică), a pericitelor (reţeaua din jurul vaselor retiniene este
lezată cu apariţia de microraanevrisme retiniene din retinopatia diabetică) şi a cristalinului
(acesta se încarcă hidric şi devine opac).
Morfologia diabetului zaharat
 1-17

A. La nivelul insulelor pancreatice, modificările nu sunt constante şi nici

patognomonice:
a) Scade mărimea şi numărul insulelor respective (mai ales la mamele diabetice şi
inconstant la copii lor);
b) Insulele de pancreas endocrin devin cordoane subţiri, separate de stroma
fibroasă;
c) Celulele beta ale insulelor sunt degranulate;
d) Fibroza este extensivă la nivelul insulelor endocrine;
e) Se constată depunerea de amiloid (mai ales înDZ de tip II);
f) Infiltrarea de limfocite T (halou periferic iniţial) cu fenomene de insulinită.
Patogenia predominanta este a).

B. Microangiopatia diabetică este o complicaţie a capilarelor şi venuloarteriolelor:

a) Îngroşarea difuză a membranei bazale (în capilarele pielii, muşchiului striat,
retinei, glomerulilor şi tubilor renali) vizibilă la microscopia optică (MO evidenţiază o
substanţă omogena PAS pozitivă) şi la microscopia electronică (ME - aspect lamelar,
stratificat);
b) Arterioloscleroza hialină se manifestă prin depozite de hialin în intima arteriolelor
cu îngustarea lumenului (MO - aspect omogen PAS pozitiv) cu apariţia HTA.

C. Macroangiopatia diabetică (Atreoscleroza)

Peste 75% dintre diabeticii sub 40 de ani au leziuni aterosclerotice pe artera aortă cu plăci
de aterom care evoluează diferit (se rup, fiind sediul trombozelor, embolilor şi
anevrismelor). Patogenia este a).

D. Nefropatia diabetică are afectare maximă la nivelul glomerulilor prin leziuni ale
arteriolelor (nefroscleroza benignă) şi leziuni infecţioase (pielonefrite cronice; necroză
papilară): glomerulopatia diabetică contabilizează glomeruloscleroza difuză, apoi nodulară
şi în final, leziuni exudative cu proteinurie şi insuficienţă renală.
Primele leziuni apar la nivelul m.b. a capsulei Bowmann pe versantul vascular cu
apariţia unui aspect hialin, PAS pozitiv. În timp apare la nivelul matricei mezangiale şi a
celulelor mezangiale un material PAS pozitiv, m.b. fiind îngroşată şi capilarul conservat
(glomeruloscleroză difuză). Glomerulul creşte în dimensiuni; în timp capilarele vor fi
comprimate şi în final depozitele au aspecte nodulare (glomeruloscleroza nodulară) cu
scăderea spaţiului de filtrare, a capsulelor funcţionale şi fuzionarea nodulilor, respectiv cu
distrugerea glomerulilor. Nu toţi nefronii sunt lezaţi concomitent, iar în nefron ansele sunt
mai mult sau mai puţin afectate. După 15 – 20 de ani de evoluţie depozitele extinse de
hialin determină un rinichi mic, reliefat (boseluri, adâncituri) şi insuficienţă renală. Necroza
papilară este definită fie de leziuni minore, fie de pierderea de proteine prin leziuni
exudative.

E. Retinopatia diabetică apare la 60% dintre bolnavii cu diabet zaharat după o

evoluţie de 15 – 20 de ani a bolii, cu dezvoltarea a 2 forme (retinopatie de fond şi
retinopatie proliferativă agravantă).
a) Retinopatia de fond prezintă leziuni caracteristice microangiopatiei: ingroşarea
membranei bazale a capilarelor din retină şi degenerarea pericitelor din jurul vaselor (rolul
pericitelor este de a menţine o stare contractilă a arteriolelor). În timp, prin distrugerea
pericitelor apar microanevrisme arteriolare şi stabilirea de sunturi arterio-venulare, ceea ce
determină implicit şi creşterea permeabilităţii vasculare. Morfologic, la examenul fundului
de ochi apar fie pete albicioase pe retină (exudate focale seroase care au drept
corespondenţă clinică scotoamele sau pierderile punctiforme de câmp vizual), fie
microanevrisme cu microhemoragii retiniene şi microtromboze anevrismale.
 1-18

La nivelul vaselor se poate depune hialin (în cadrul procesului de arterioloscleroză)

cu obstrucţie secundară şi eventuală tromboză (în special la nivelul venei centrale a
retinei).
Funcţia vizuală este afectată şi prin leziuni ale cristalinului: hiperhidratarea (vezi
patogeneza) determină opacifierea treptată a acestuia. Această formă de retinoapatie,
caracterizată de microangiopatie trece treptat spre:
b) Retinopatia proliferativă. Ina acest caz apar reţele de capilare de neoformaţie
mai ales la interfaţa dintre retină şi corpul vitros, asemeni unei pânze retinitis proliferans.
Aceste capilare se pot rupe uşor producând hemoragii “în pânză”, urmate de reparaţia lor
(proliferări fibroblastice) şi formarea de aderenţe fibroase la acest nivel. În timp, aceste
aderenţe se retractă, cu producerea de tracţiuni ale vitrosului pe retină şi dezlipiri
parcelare de retină (foarte greu de tratat la un diabetic) urmate de cecitate.
Concomitent se asociază leziuni ale nervului II (componenta a leziunilor complexe)
ajungându-se la cecitatea finală.

F. Neuropatia diabetică afecteaza mai ales nervii periferici somatici (predilecţie

pentru nervii membrelor superioare şi/sau neuropatie periferică sistemică) şi vegetativi
(neuropatie vegetativă: tulburări în motricitatea vezicii urinare sau “vezica autonomă”, a
mobilităţii gastrointestinale şi în dinamica sexuală).
Patogenia evidenţiază hiperhidratarea (calea sorbitolului) celulelor Schwann cu
degenerarea mielinei şi apariţia de leziuni axonale. La nivelul SNC, apar complicaţii
microangiopatice şi de ateromatoză, crescând incidenta accidentelor vasculare cerebrale.

1.5.3.2. Glicogenozele sunt boli genetice în care defectul ereditar este enzimatic
(sinteza sau catabolizarea glicogenului) ceea ce determină acumularea excesivă
(tezaurizarea) de metaboliţi glicogenici.
Pentru a evidenţia acest polizaharid este necesar să fixam prelevatele în fixatori pe
bază de etanol (să nu se dizolve în apă). Fixatorul Minea-Marinescu conţine 9 părţi alcool
absolut şi o parte formol 40%. Colorantul de elecţie este ortocromic roşu fie cu Carmin
Best fie prin reacţia histochimică PAS indirect (preparate care au fost supuse extracţiei
glucidelor cu amilază salivară).
Glicogenozele sunt reprezentate de peste 12 sindroame în functie de carenţele
enzimatice. Acestea au fost grupate în trei categorii în funcţie de originea enzimei:
glicogenoze hepatice, glicogenoze miopatice, glicogenoze diverse.
a) Glicogenozele hepatice se manifestă prin acumularea metaboliţilor glicogenetici
intracitoplasmatic hepatocitar; se asociază cu hipoglicemie, cu şoc hipoglicemic şi deces.
Exemplul tipic este maladia Gierke (tipul I de glicogenoză cu deficit de glucozo-6-
fosfataza). Apare acumularea de glicogen (intracitoplasmatic, intranuclear) şi de lipide
neutre mai ales în ficat şi rinichi.
Clinic se constată hepatomegalie, renomegalie, hipoglicemie severă (indiferent de
aportul alimentar), tendinţa hemoragipară (pe seama modificării trombocitelor), status
hipo-ponderal şi supravieţuire scurtă (50% din bolnavi mor în primii 5-7 ani de viaţă).
Examenele de laborator evidenţiază: hipoglicemie, creşterea valorilor de acid lactic,
de acid uric (pot prezenta tofi gutoşi) şi de lipide serice.
Examenul microscopic evidenţiază încărcarea masivă a ficatului, rinichilor,
muschilor striaţi şi a SNC de către glicogen, evidenţiat la coloraţia specifică Carmin Best
(roşu).
b) Glicogenoza miopatică conţine boala Mc Ardle (deficit de fosforilază musculară
sau tip IV de glicogenoză).
Clinic se manifestă crampe musculare care apar chiar la eforturi mici, datorită
acumulării de glicogen subsarcolemal, periferic. În 50% dintre cazuri se asociază
 1-19

mioglobinurie datorită focarelor de miocitoliză. Longevitatea bolnavilor este normală,

prognosticul este bun (uneori apar simptome şi după 20 ani de evoluţie a bolii).
O altă maladie, exclusiv lizozomială este boala Pompe (tipul II de glicogenoză);
deficitul enzimatic este de alfa 1 - 4 glucozilază acidă sau acid maltaza care determină
acumularea de glicogen în lizozomi; aceştia apar balonizaţi şi se pot rupe cu eliberarea
metaboliţilor în fibra musculară.
Clinic se remarcă, acumulările miocardice (cardiomegalia glicogenică) cu
insuficienţă cardiacă severă (în formele infantile), acumulări în muşchii striaţi (hipotonie
flscă) şi hepatomegalie moderată.
În formele adulte nu este prezentă afectarea cardiacă ci doar afectarea muşchilor
striaţi (miopatie cronică).

1.5.3.3. Mucopolizaharidozele sunt boli autozomal recesive cu acumulări de

mucopolizaharide (MPZ) prin defecte enzimatice lizozomiale datorită carenţei în hidrolaze
necesare catabolismului lor. Acumulările apar iniţial în lizozomi (se încarcă cu MPZ) care
se sparg, agresând celulele care iau aspect de “celulă balonizată”. Fragmentele prelevate
pentru diagnostic (măduva osoasă, ficat, cord, limfoganglioni, peretele vaselor, splina)
sunt fixate în fixatori alcoolici (formolul, fiind soluţie apoasă, solubilizează complexele
glucidice) şi apoi se pot colora cu albastru toluidină (metacromatic apare culoarea albastră
roşcată) cu albastru Alcian (albastru) sau prin tehnica histochimică PAS se obţine culoarea
roz. Histochimic se poate pune în evidenţă tipul de mucopolizaharid care încarcă celulele
respective.
La microscopia electronică, în lizozomi apare un material fin granular. Culturile de
fibroblaşti (diagnostic prenatal), din tegumentele bolnavilor cu acumulări de MPZ se
bazează pe schimbarea de material proteic cu fibroblaştii normali. Adăugarea unei culturi
de fibroblaşti normali la cei patologici demonstrează că fibroblaştii patologici nu mai
acumulează MPZ pe seama transferului de echipament enzimatic (proteine de la cele
normele). Enzimele care lipsesc din cultură se pot identifica şi sunt cele care lipsesc de la
balnavii respectivi. Se consideră că se poate corecta lipsa enzimei respective prin
administrarea ei.
Clinic, trăsăturile feţei sunt grosiere, dismorfice, turtite, asemănătoare cu figurile de
la burlanele gotice (garguilism). Bolnavii prezintă: nanism moderat, torace evazat, oasele
lungi devin groase şi scurte, scade progresiv mobilitatea articulaţiilor odată cu apariţia de
ankiloze şi deformări ale scheletului (coloana vertebrală ia aspect cifotic asociată cu
scolioză consecutivă), abdomen proeminent dilatat prin hepatosplenomegalie, piele
îngroşată, opacifierea corneei. Uneori este prezent retardul mintal iar prin urină se pot
pierde mucopolizaharide.
În funcţie de leziunile din procesul degradării polizaharidelor sunt descrise 7 forme
de boli; dintre acestea, mai importante sunt următoarele:
Tipul 1 - Sindromul Hurler apare ca maladie autozomal recesivă.
Mucopolizaharidele de tip dermatan-sulfat şi heparan-sulfat nu se metabolizează pe
seama deficitului de alfa-L-iduronidază. Debutul bolii apare după 6 luni de viaţă şi decesul
se produce în primii 6 – 10 ani de viaţă. Aspectul este cel prezentat la generalităţi; decesul
se produce în urma leziunilor cerebrale, motorii şi/sau senzitive.
Tipul 2 - sindromul Hunter: Leziunea este mai blândă, bolnavii depăşesc 20 de ani.
Nu apare opacitatea corneei, dar este prezentă surditatea cu modificări degenerative
retiniene. Intelectul este aparent normal. Deficitul enzimatic este de L-iduro-sulfat-
sulfatază, locusul enzimatic fiind pe cromozomul X. Acumularea este tot de heparan-sulfat
şi dermatan suifat.
Tipul 3 - sindromul Sanfillipo: deficitul este de heparan-sulfat-sulfatază. Clinic este
prezentă oligofrenia polidistrofică.
 1-20

Tipul 4 - sindromul Morquio: deficitul enzimatic determină acumulări de keratan-

sulfat ceea ce se traduce clinic în special prin nanism, osteocondrodistrofie şi leziuni
scheletice deformante.

1.6. Acumulările pigmentare

Pigmenţii sunt substanţe colorate prezente în organismul uman în mod normal

(melanina), anormal, (cu origine endogenă, ex. lipofuscina) sau exogenă (pulberi de
cărbune, de fier sau de oxizi ai diferitelor metale; săruri de argint; cupru; siliciu; plumb şi
tuş de China folosit în tatuaje).

1.6.1. Lipofuscina (fuscus = brun) sau pigmentul de uzură sau de îmbătrânire îşi
are originea în lipidele brune, insolubile (lipocromi) în urma leziunilor celulare prin acţiunea
radicalilor liberi. Pigmentul lipidic este brun, insolubil, sudanofil, rezistent la acizi (conţine şi
proteine) şi apare la senescenţi, malnutriţi sau în boli cronice consumptive cu localizare
predominantă în SNC, fibra miocardică, ficat, vezicule seminale, testicul şi/sau glande
suprarenale.
Macroscopic, organele au culoare cafenie închisă, sunt atrofiate sau “atrofie brună”
(vezi adaptări cantitative, mai sus).
Microscopic, pigmentul se acumulează în celule, perinuclear, în special în fibra
miocardică (la microscopia electronică se constată că granulele de lipofuscină ocupă
teritorii lipsite de miofibrile) şi la senescenţi, în special în hepatocite.

1.6.2. Melanina (în greceşte melas = negru) este un pigment brun-negru, derivat
nonhemoglobinic, bogat în sulf, format endogenic prin acţiunea tirozinazei (enzimă bogată
în cupru cu rol de catalizator al proceselor de oxidare) asupra tirozinei cu transformarea în
dihidroxifenilalanină (DOPA) care sub acţiunea DOPA crom indol kinona (c-polimerază)
este oxidată în indol 5 – 6 kinona. Aceasta, printr-o reacţie de oxidoreducere, se
transformă în dihidroindol care se transformă în melanină.
Melanina este uşor de evidenţiat în prezenţa AgNO amoniacal (reacţia Masson) cu
apariţia culorii negre mai ales pentru formaţiunile acromatice.
Pigmentul este locailzat în stratul bazal al epiteliului, coroidă, iris, leptomeninge,
locus ceruleus, substanţa neagră, ovar, medulosuprarenală, vezica urinară. Pielea expusă
la soare are o cantitate crescută de melanina (rol de ecran de protecţie -- cu cât stratul de
melanină este mai gros, cu atât eficienţa este mai mare). S-a constatat că melanina are
cea mai mare rezistenţă la razele ultraviolete în lunile de vară şi cea mai mică rezistenţă o
are primăvara. De asemenea, cancerele cutanate sunt practic absente la negri, dar
frecvente la albi.

1.6.2.1. Deficitul de melanină poate să fie:

 generalizat: albinism (lipsa totală de transmisie genetică datorită blocării sintezei de
melanină. La examenul microscopic, obişnuit aspectul melanocitelor este puţin
modificat. La examenul de microscopie electronică se constată lipsa melaninei în
inframicrostructurile specifice prin lipsa genetică a tirozinazei somatice. Bolnavii sunt
blonzi, pielea este albă, ochi albaştri, au fotofobie severă şi expunerea la soare duce
invariabil la apariţia de cancere cutanate.
 localizate: vitiligo (pierderea completă/parţială a melanocitelor) Sunt prezenţi
autoanticorpi circulanţi împotriva melanocitelor. Clinic leziunea este asimptomatică, cu
zone bine demarcate hiperpigmentate la periferia zonelor depigmentate, având contur
în hartă geografică şi talie variabilă, cu localizare aleatorie), lepra (zone depigmentate
pe teritoriile nervilor periferici cu leziuni de nevrită), etc.
 1-21

1.6.2.2. Excesul de melanină poate fi de asemeni generalizat:

 bronzarea după expunerea la soare;
 dupa intoxicaţia cronică cu arsenic (în cavitatea bucală, la locul întâlnirii gingiei cu
arsenicul apar pete închise) sau melanoza arsenicală a trunchiului (de culoarea cafeniu
închisă);
 boala Addison se însoţeşte de hiperpigmentare prin pierderea mecanismului de control
prin feed-back, cu secreţie excesivă de ACTH (un fragment al moleculei de ACTH este
identic chimic cu MSH).
Excesul de melanină localizat cuprinde:
 Efelidele (pistruii) sunt cele mai obişnuite leziuni pigmentare la copiii albi de tip
caucazian. Pistruii sunt mici macule de 1 – 10 mm, de culoare roşie-închisă sau
maronii care apar după expunerea la soare; microscopic se constată creşterea
cantităţii de pigment în stratul bazal, numărul de malanocite fiind normal.
 Cloasma este o mască “de sarcină” prin hiperpigmentare la nivelul obrajilor, tâmple,
frunte, bilateral. Lumina soarelui accentuează pigmentarea. Frecvent, cloasma se
remite spontan după naştere. Histologic, se cunosc două modele: tipul epidermic
(creşte melanina depozitată în stratul bazal) şi tipul dermic (macrofagele din dermul
papilar, superficial, fagocitează melanina din stratul epidermic adiacent sau
“incontinenţa melaninei”). Diferenţierea este importantă pentru că tipul epidermic este
reversibil.
 Lentigo este o hiperplazie benignă a melanocitelor putând să apară la orice vârstă, mai
frecvent la sugar şi copii; patogeneza este necunoscută. Leziunea apare pe mucoase,
şi piele ca macule ovale de 5 – 10 mm de culoare brun-închis. Histologic este o
hiperplazie liniară a melanocitelor din stratul bazal al epidermului; alungirea şi
subţirimea interdigitaţiilor epidermului sunt obişnuite.

1.6.2.3. Alcaptonuria (ocronoza)

Este o boală autozomal recesivă caracterizată de absenţa oxidazei homogentisice
cu blocarea metabolismului fenilalanina - tirozina la nivel de acid hemogentisic, care se
acumulează în ţesutul conjunctiv, tendoane şi cartilaje (pigmentare albastru-negru) şi se
elimină prin urină (culoare de ardezie, de ocru a urinei). Clinic, ocronoza este văzută la
urechi, nas, obraji. Cea mai importantă consecinţă apare datorită depozitelor de pigment
din cartilajele articulare: acestea devin fragile, casabile, apoi se produc eroziuni cu
denudarea osului epifizar şi frecvent fragmentele de cartilaj pătrund în osul subiacent,
agravând leziunea. Primele articulaţii lezate sunt la nivelul discurilor intervertebrale ale
coloanei, apoi ale genunchiului, şoldului etc.; articulaţiile mici ale mâinii şi piciorului sunt de
obicei cruţate. Cu toate ca defectele metabolice sunt prezente de la naştere, artropatiile se
dezvoltă lent şi apar evidente clinic după 40 de ani.

1.6.3. Pigmenţii derivaţi din hemoglobină

În organism se găsec 2 g (la femei) şi 6 g (la bărbaţi) de fier sub două forme:
 funcţională: 80% din fier este cuprins în hemoglobină, mioglobină, sisteme enzimatice
de tipul catalazelor sau citocromoxitazelor;
 de stocaj: 20% din fier este cuprins în feritină şi hemosiderină.

1.6.3.1. Feritina este un complex proteină-fier care apare în toate ţesuturile, dar mai
ales în ficat (hepatocite şi celulele Kupffer), splină (macrofage), măduvă osoasă
(macrofage) şi muşchi scheletici. În celule, feritina în exces are tendinţa să se depună în
agregate miceliene şi în lizozomi, unde se degradează în Fe şi se constituie hemosiderina
(macroscopic apar granule de culoare galben-auriu, de talie şi formă variată. Pe secţiuni
histologice răspund la coloraţia Pearls sau albastru de Prusia.
 1-22

Excesul local de fier şi de hemosiderină apare în hemoragii mari, echimoze,

hematoame sau în depunerile lente din stazele vasculare severe (plămânul de stază
cronică, insuficienţa cardiacă stângă sau liza hipoxică a eritrocitelor). Culoarea roşu-
albăstruie a hemoglobinei este transformată în albastră-verzuie (biliverdină), în roşie-brună
(bilirubină).
Excesul generalizat de fier şi de hemosiderină se manifestă prin depuneri în ţesuturi
(hemosideroze), de exemplu în:
 absorbţia crescută în dietele cu Fe;
 utilizarea defectuoasă a fierului, transfuzii repetate la hemofilici;
 sindromul Goodpasture (hemosideroză cu hemoragii pulmonare şi glomerulonefrită);
 splină cu hemosideroză din anemia cu celule falciforme sau boala Banti cu noduli
fibrosiderotici, etc.
Acumularea intracelulară de pigmenţi în celulele parenchimatoase sunt tolerate şi
nu modifică funcţia organelor.
Când acumularea de fier, feritină şi hemosiderină este extremă, boala se numeşte
hemocromtoză. Boala prezintă triada clasică: ciroză pigmentată micronodulară (în toate
cazurile) diabet zaharat (în 75 – 80% dintre cazuri) şi pigmentare cutanată (în 75 – 80%
dintre cazuri) de unde şi denumirea de “diabet bronzat”. Acumularea de fier este 50 – 60
g, suficientă pentru a fi sesizată de detectorul de metale de pe aeroport. Cea mai obişnuită
şi severă este forma genetică la care baza acumulării excesive de fier este obscură:
hemocromatoza genetică, primară, idiopatică. Formele secundare de hemocromatoza
apar în talasemii majore, anemii sideroblastice, ciroze alcoolice, după anastomoze
portocave, ingestie prelungită de Fe medical, transfuzii multiple etc. Patogeneza formelor
secundare este obscură.
Clinic, stadiile recente ale bolii sunt greu de diagnosticat şi depind de screening-ul
membrilor de familie ai bolnavilor cu evidenţe biochimice clare pentru fier: nivelul fierului
seric este de 250 g% (valoarea normală fiind de 5 – 150 g% ); feritina serică este 500
ng/ml (valoarea normală -- 150g).
Evoluţia naturală a bolii poate fi alterată prin flebotomie şi utilizarea de kelatori ferici
care drenează excesul de fier. Cauzele majore de deces sunt carcinomul hepatocelular (în
prezenţa cirozei), boala cardiacă (aritmie, fibroze difuze) şi insuficienţă cardiacă.

1.6.3.2. Hematina este un pigment brun negricios din hemglobină având compoziţia
chimică incomplet precizată. Apare în malaria cronică sau după crize hemolitice severe
post transfuzie greşită. Deoarece în acest pigment fierul este înglobat într-un complex
organic, hematina este negativă la reacţia Pearls.

1.6.3.3. Porfirina este un pigment prezent normal in hemoglobulină, mioglobină şi

citocromi. Porfiriile sunt un grup de leziuni, genetice sau câştigate, ale metabolismului
porfirinelor după intoxicarea cu fungicide tip hexaclorbenzen. Clasificarea porfiriilor se
bazează pe aspectul clinic şi biochimic. Se cunosc cinci tipuri majore: porfiria
eritroproietică congenitală; protoporfiria eritrohepatică; porfiria intermitentă acută; porfiria
cutanata tarda şi porfiria mixtă. Manifestările cutanate constau în sensibilitatea actinică
particulară a pielii la ultraviolete cu urticarie şi vezicule care se vindecă cu cicatrice. La
microscopul optic se constată iniţial o veziculă subepidermică asociată cu o îngroşare
importantă a vaselor dermului superficial. Patogeneza acestor leziuni nu este clară. Clinic,
se mai asociază hepatospenomegalie (depunerea de porfirine), manifestări nervoase cu
interesare senzitivă şi motorie. Biochimic apare porfirinurie.

1.6.3.4. Bilirubina este pigmentul normal al bilei, derivat din hemoglobina, care nu
conţine fier. Pigmentul este vizibil morfologic când este prezent icterul (pigmentarea pielii,
a mucoaselor sclerelor când nivelul bilirubinei serice este de peste 2 mg% - valoare
 1-23

normală 0,5 – 1 mg%). Cu toate că pigmentul este distribuit în toate ţesuturile şi fluidele
corpului, acumularea cea mai evidentă este în ficat şi rinichi.
Multe leziuni sunt asociate cu icterul; instalarea acestuia a fost sisternatizată în
patru categorii patogenice:
 creşterea bilirubinei neconjugate pe seama hemolizei: hemoliza intravasculară (anemie
hemolitică) sau hemoliza extravasculară (rezorbţia sângelui din hematoame mari, din
hemoragia gastrointestinală, infarcte hemoragice) sau eritropoieza neeficientă;
 creşterea bilirubinei neconjugate prin agresiuni intrahepatice pe seama drogurilor,
sepsisului inaniţiei;
 creşterea bilirubinei neconjugate datorită scăderii conjugării hepatocelulare ereditare
(sindrom Gilbert, sindrom Crigler-Najjar) sau prin modificări ale glucoromil-transferazei
dobândite (icter neonatal, inhibare medicamentoasă - cloramfenicol)
 leziuni hepatocelulare difuze - hepatita, ciroza) ducând la creşterea secreţiei sau
excreţiei de bilirubină conjugată (colestaza) intrahepatic sau extrahepatic.
Leziunile de stază intrahepatică se împart în:
a) Defecte excretorii asociate cu boli hepatice difuze, afectând toate funcţiile
hepatice sau colestaza hepatocelulară (hepatita virală “colangiolitică”, hepatita indusă de
alcool, agresiuni chimice sau medicamentoase etc.);
b) Colestază legată de modificări în fluxul biliar, neasociată cu boli
parenchimatoase sau colestaza “pură” (sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rottor,
atrezie congenitală sau stricturi de ducte intrahepatice, ciroză biliară “recentă”, fibroză
chistică de pancreas, medicamente, contraceptive orale, icter de sarcină etc.).
Leziunile de stază pe sistemul canalicular extrahepatic conţin: sindromul de litiază
obstructivă, carcinomul de cap de pancreas, carcinomul obstructiv al ductelor
extrahepatice sau de papilă Vater, stricturile stenozante inflamatorii post chirurgie biliară
sau atrezia congenitală de căi biliare extrahepatice.
Morfologic, colestaza intrahepatică (CIH) tinde să producă leziuni mai puţin grave,
faţă de colestaza extrahepatică (CEH). Cele mai importante leziuni ale CIH sunt trombii
biliari de culoare brun-verzuie, alungiţi din canaliculele dilatate, proeminente spre centrul
lobulilor, însoţiţi de picături din bilă în hepatocite şi uneori în celulele Kupffer. Morfologic, în
colestaza “pură”, hepatocitele apar iniţial normale la microscopul optic după care se
produce o degenerare grasă (citoplasmatică) pe seama retenţiei de acizi biliari. Acest
aspect poate să apară şi în CEH, dar nu este aspect marcant. Staza biliară canaliculară,
conduce la proliferarea intralobulară de ductuli şi de ducte biliare portale, uneori însoţite de
fibroza periportală minimă, mimând o ciroză biliară. In contrast cu CIH, CEH induce un
model de colestază care începe cu distrofia aparatului biliar extrahepatic cu extensia
progresivă retrogradă a stazei biliare în sistemul de ducte intrahepatice cu proliferarea
celulelor epiteliale limitante ale ductelor portale şi cu o eventuală îngroşare a ţesutului
fibros înconjurător. Canaliculii sunt destinşi de bilă, pigmentul este vizibil în hepatocite şi în
celulele Kupffer asemănător CIH. Cel mai mare ajutor în diferenţierea formelor de
colestază este ruptura canaliculelor cu extravazarea bilei producând lacuri biliare
înconjurate de hepatocite necrozate.
Staza biliară, predispune la infecţii bacteriene ascendente şi colangite (acumulări
importante intraductale şi intraductulare de PMN). Cu toate că există o varietate de
modalităţi de diagnostic: teste hepatice funcţionale, colecistografie, ultrasonografie,
scintigrafie, computer-tomograf şi MRI-scan, pentru stabilirea diagnosticului, biopsia este
absolut necesară.

1.6.4. Distrofiile metabolismului mineral

1.6.4.1 Cuprul sau boala Wilson sau degenerescenţa hepatolenticulară este o

leziune autosomal recesivă a metabolismului cuprului prin acumularea la un nivel toxic de
 1-24

cupru în multele ţesuturi şi organe, în principal în ficat, creier şi ochi, de unde şi

denumirea.
Metabolismul cuprului: 30 – 40% din cuprul ingerat este absorbit în stomac şi
duoden, apoi este transportat rapid la ficat sub forma de complex cu o albumină.
Complexele sunt disociate la nivelul membranei hepatocitelor şi cuprul liber este transferat
în hepatocite unde se formează apocerulopasmina care este secretată în ser (90 – 95%
din cuprul plasmatic). Ceruloplamina este reciclată în lizozomii din hepatocite cu eliberare
de cupru care este excretat prin bilă. Resturile de cupru plasmatic legat de albumină este
excretat în urină (cantităţi minime comparabil cu excreţia biliară).
În boala Wilson absorbţia cuprului în ficat are valori normale. Cuprul absorbit, însă,
formează o cantitate mică de ceruloplasmină astfel încât nivelul său rămâne scăzut.
Cuprul absorbit continuă să se acumuleze în exces în ficat, unde produce agresiuni toxice.
De obicei, după vârsta de 5 ani, cuprul nonceruloplasmină se varsă în circulaţie producând
leziuni în creier, cornee, rinichi, vase, articulaţii şi paratiroide. Concomitent, excreţia
urinară de cupru este mult crescută.
Modificările hepatice pot fi minore: încărcare grasă (minimă, cu nuclei vacuolaţi -
glicogen sau apă - şi ocazional necroza focală), aspecte de hepatită acută – like
(asemănător cu hepatita virală de tip C, cu mici vezicule clare citoplasmatice), aspecte tip
hepatită cronică virală cu activitate (asociază corpi Mallory), leziuni foarte grave de tip
ciroză (micronodulară până la macronodulară) sau necroza masivă hepatică.
Degenerescenţa lenticulostriată se caracterizează prin acumularea de cupru în
celulele nervoase şi în celulele gliale (corpi striaţi, cortex) cu apariţia de mişcări
dezordonate Parkinson-like sau modificări psihiatrice: psihoze, demenţă.
Inelul Kayser-Fleisher apare în general pe cornee la bolnavii cu atingere nervoasă.
Depozitul de cupru este verde-brun la nivelul limbului corneei. Recunoaşterea recentă a
bolii permite utilizarea de chelatori de cupru (penicilamina) pentru a preveni acumularea
de cupru.

1.6.4.2. Argintul apare în intoxicaţiile cu săruri organice sau anorganice (argiroza).

Pigmentul, albuminatul de argint, este insolubil, negru, depus în straturile superioare ale
corionului subepidermic, cel mai frecvent în jurul glandelor sebacee şi sudoripare ca şi în
jurul firelor de păr. Argintul dă puţine reacţii celulare şi în timp apare o fibroză consecutivă
argirozei.

1.6.4.3. Plumbul pigmentează mucoasele, în special mucoasa gingivală cu negru,

datorită apariţiei de plumb. Boala, saturnismul, este foarte rară şi se manifestă clinic prin
colici abdominale, leziuni hepatice şi renale.

1.6.4.4. Fierul - vezi mai sus, capitolul relativ la acumulările pigmenţilor

hemoglobinici.

1.6.4.5. Calciul. În organism pot apare modificări prin: scăderea calciului total, cu
normocalcemie, leziuni prin hipercalcemie, leziuni prin hipocalcemie şi depozite tisulare
excesive de calciu, fără o hipercalcemie determinată (veyi capitolul 6).

1.6.5. Acumulări nucleoproteinice

Guta (tumora rea) a fost denumită de Galen care a făcut legătura între boală şi
consumul de alimente bogate în acid uric (vânat, consum excesiv de organe, etc.).
Debutul bolii se produce după 30 ani, mai frecvent la bărbaţi, cu hiperuricemie constantă;
dintre aceştia doar 2 – 3% dezvoltă artrita gutoasă localizată la haluce (podagră), la
genunchi (gonadră) sau la mână (chiragră).
 1-25

Se asociază: insuficienţa renală pe seama litiazei din acid uric şi de asemeni

hipertensiune arterială. Leziunile gutoase apar fie la nivelul articulaţiei şi periarticular, fie
extraarticular la nivelul urechii externe, pleoapelor, rinichilor sau cartilajelor pulmonare.
Tofii gutoşi sunt depozite subcutanate dure, nodulare, din cristale de uraţi. Prezenţa
lor se asociază cu reacţie inflamatorie cronică şi fibroză. În rinichi, depozitele de uraţi
produc nefropatie gutoasă cu tofi gutoşi, calculi uratici, inflamaţie interstiţială, atrofie
tubulară şi arterioscleroza.
Examenul de microscopie optică evidenţiază un proces de inflamaţie cronică, în
jurul uraţilor de sodiu, format în limfocite, fibroblaşti şi celule gigante multinucleate de corp
străin.

Hiperuricemia poate fi:

 primară, idiopatică (reprezintă 90 – 95% dintre cazuri). Este o boală familială
predominant masculină cu deficit genetic enzimatic de hipoxantin guanin fosforibozil
transferaza care catalizează transformarea în acid guanitic şi acid inozitic a uraţilor;
 secundară, drept complicaţie a unor boli (leucemii acute şi cronice, limfoame,
policitemii);
 consecutivă administrării de medicamente cu caracter citolitic (cu distrugere mare de
celule şi nuclei).