BAZELE STIINTIFICE AL CANCERULUI.

CELULA TUMORALA

Trasformarea unei celule normale —> celula tumorala(si-a modificat informatia genetica)

- Celula tumorala creste singura , fara stimuli externi

- odata initiata : continua cresterea / fara influente externe (start / stop) -> apare un eveniment initial – mici
leziuni
- Stop apoptoza
- “Forever young” - reinnoire telomere (celula normala - pierdere telomere — incapacitate de diziviune
celulara)
- Neoangiogeneza = cand cresc f mult nu se mai pot hrani prin difuziune ; factorii hipoxici determina
angiogeneza (sange in tumora – potential de metastazare)
- Metastazare – oriunde exista sg

CELULA TUMORALA

- Instabilitate genomica
- Inflamatia promoveaza cresterea tumorala
- Sistemul imun - incapabil
- Metabolism celular modificat

Initiere / promotie / progressie / metastazare

HISTOGENEZA SI CLASIFICARE

❖ ectoderm si endoderm : tumori epiteliale =carcinoamele

❖ neuroectoderm : tumorile SN si ale sistemului APUD=amine-precursor uptake decarboxilation(celule care secreta

amine vasoactive – celulele care comanda totul in organism)

❖ mezoderm : tumori sistem hematopoetic si sarcoamele conjunctive (osoase si de parti moi)

TUMORILE EPITELIALE

❖ cutanat – bazocelular - piele

❖ pavimentos – CADS(cai aero-digestive superioare) , bronsic, piele, canal anal , vagin, penis ,
rinofaringe(limfoepiteliom Schmincke)

❖ tranzitional = pseudopavimentos – cai urinare

❖ glandular si cilindro-cubic

- Adenocarcinom(se dezv din glande) – digestiv, mamar , uter, ovar, salivare

- carcinom adenoid chistic (cilindrom) – glande salivare, san

TUMORI CONJUNCTIVE

❖ osos - osteosarcom

❖ cartilaj - condrosarcom

❖ parti moi :

- mezenchimal – fibrosarcom, neurofibrosarcom, liposarcom, fibrohistiocitom malign

- muscular – leiomiosarcom, rabdomiosarcom
- vascular – angiosarcom, limfangiosarcom
- sinovial – sarcom sinovial
TUMORI ALE TESUTURILOR HEMATOPOETICE

❖ limfoamele maligne - LNH, LH

❖ neoplasmele plasmocitare :

- benigne : gamapatia monoclonala, sindromul de aglutinare la rece, proteinemii M tranzitorii

- maligne : MM , Macroglobulinemia Waldenstrom , boala lanturilor grele , LCG, limfomul cu limfocite mici, cu
producerea de proteine M

❖ leucemiile : LAL, LAM , LLC, LMC , cu celule paroase (hairy cell leukemia)

❖ tumorile seriei histiomonocitare – histiocitoze

- granulomul eozonofil
- boala Hand-Schuller-Cristian
- boala Letterer-Siwe

TUMORI ALE TESUTULUI NERVOS

❖ tumori neuroepiteliale – astrocitare, oligodendrogliale, ependimale si de plex coroid, pineale, neuronale, putin
diferentiate (glioblastom multiform, meduloblastom)

❖ tumori ale celulelor tecii nervului : neurinoame, neurilemoame

❖ tumori ale meningelui

❖ tumori cu celule germinale sau malformative : craniofaringiom , germinom

❖ tumori vasculare de la niv SNC

❖ tumori derivate din creasta neurala:

- tumori APUD (unice – feo, SCLC-cancer de plaman cu celule mici, multiple – MEN-neoplazia endocrina
multipla)
- melanomul malign-e cancer de piele dar nu se dezv din ectoderm! Ci din neuroectoderm -> dpdv al evolutiei
e complet diferit de un bazocelular/spinocelular
- neuroblastom
- sarcom Ewing si tumora Askin

Tumori ale mai multor tesuturi

❖ sin - tumora filoda

- componenta epiteliala si conjunctiva

❖ rinichi embrionar – nefroblastomul Wilms

❖ celule multipotente – teratocarcinom ex: in cancere de ovar, testicul

Tumori dificil de incadrat

❖ placenta – coriocarcinom

❖ ovar – disgerminom

❖ testicul - tumori germinale

Diagnosticul de malignitate CANCERUL E O BOALA CARE TREBUIE CONFIRMATA HISTOPATOLOGIC

Conditii esentiale

❖ precoce :

- recunoastere primele semne/simptome

- de multe ori necaracteristice; in general nu doare
- !!!! si acesta posibilitate

❖ complet :

- cunoastere a istoriei naturale

- investigare anumite zone susceptibile de a fi interesate ex: pt o adenopatie axilara – cautam pulmonar, san,
gastric

Semne de suspiciune:

a)Semne directe

❖ expresia unei cresteri anormale :

- ❖ tumora primara
- ❖ metastaze

❖ adenopatia : 60-70% din cazuri pt care se prezinta pacientii: motiv principal ORL, san

❖ tu palpabila :

- ❖ stadii avansate (frecvent)

- ❖ localizari superficiale : san, parti moi, tegumente

❖ semn “-” : LIPSA DE SENSIBILITATE

❖ NU DOARE

b)Semne indirecte

❖ scurgeri anormale

- ❖ hemoragic, seros
- ❖ mamelon, vagin, fosa nazala

❖ semne de compresiune

- ❖ mediastin=adenopatii mediastinale (sindr de VCS-tulburari de circulatie), HTic (tumori intracraniene)

❖ semne neurologice

- ❖ nevralgii rebele, paralizii, tulburari sfincteriene

❖ sindroame paraneoplazice- in asociere cu prezenta unei boli

- ❖ degete hipocratice (cancer pulm), hipercalcemia (cancer de san)

❖ semne generale nespecifice

- ❖ febra , transpiratii, prurit, anorexie, slabire in G

❖ efuziuni :
 - ❖ pleurezie : metastaze , ovar
- ❖ ascita : carcinomatoza peritoneala (ovar, colon)
- ❖ impune diag.diferential

❖ altele :

- ❖ hemoptizie (!!! Semn de alarma) ne gandim la cancer bronhopulm

- ❖ rectoragii ne gandim la cancer colorectal

In diagn de malignitate:

ORICE SUSPICIUNE DE MALIGNITATE -> NECESITA ELUCIDARE -> examen clinic si examinari paraclinice

Un cancer e

 sugerat de semne si simptome

 Sustinut de examene paraclinice
 Confirmat de examen HP

Examinare clinica

Macro :

❖ leziune persistenta, infiltrativa, indurata , ulceratie care nu se vindeca

❖ inspectie , palpare : la leziunea superficiala, accesibila

❖ examinari endoscopice : tumori profunde (?)

❖ nodul mamar cu caractere de malignitate :

- Duritate; NU DOARE
- contur neregulat
- modificari tegumentare (aderenta-retractie la nivelul tegumentului, piele “in coaja de portocala”-e
invadata reteaua superficiala de celule tumorale)
- adenopatie axilara : de obicei homolaterala; daca e contralat = adenopatie metastatica

Examinari paraclinice :

❖ Examinari neinvazive

- teste biologice uzuale : HLG, VSH

- probe specifice tumorii respective : b-HCG, AFP (tumori germinale) , PSA(cancer de prostata), CA125(ovar)-
NU CONFIRMA, DOAR SUSTIN DIAGN CLINIC!
- examinari radiologice de rutina , specifice
- endoscopie si izotopice

❖ Examinari invazive

- prelevam material pentru examen HP (citologie, biopsie)

- citologie – nu ofera certitudine! (numai cele “+”, tip, particularitati) ex: citologia Papa-Nicolau nu ofera diagn
de cancer! Daca iese pozitiv- facem biopsie;

nu se face tratament pana nu avem confirmare post-biopsie!

Exista acum bio-markeri care pot avea caracter prognostic sau predictiv!

Clasificare stadiala:
Cancer localizat  cancer avansat locoregional  cancer metastatic

*necesita impartire

OBIECTIVE :

❖ indicatiei terapeutice

❖ indicatii asupra prognosticului

❖ aprecierea unitara a rezultatelor diferitelor metode de tratament -

❖ schimbul de informatii : limbaj comun

Reguli generale de clasificare:

1. Confirmare HP . Cazurile fara HP se clasifica separat

2. TNM - Examene minime necesare ; X= nu am facut analize suficiente pt a determina categoria

3. se tine cont de indicatiile privind definirea teritoriilor limfatice (carcinoamele metastaz limfatic; sarcoamele ->
sanguin)

4. T – indici in dreptul simbolului

- Masurare in 2 diametre (cel mai mare si perpendicular pe primul)

- Tumora nemasurabila = se folosesc criterii clinice specifice localizarii respective (ex. Cancer de Col – extensie
parametre, vagin) ; in organ tubular-invadarea peretelui ; in organ parenchimatos - dimensiune

Trepte de “T” – tumora la niv organului

❖ Tis-in situ, avasculara (nu depaseste membr bazala) ; cu cat o tum e mai mare – probabilit sa se hraneasca prin
difuziune e mai mica
❖ T0 – nu e decelabila clinic (adenopatie/ metastaze, vedem ca porneste din alta parte si nu gasim tumora primara
ex: ToN1)
❖ T1,2,3, 4 – trepte progresive (tumora limitata-categorie mica)
❖Tx
STADIU – combinatie de T N M

❖ daca sunt mai multe tumori : (2)T1, (5)T2

❖ subcategorii a,b,c,d.

Trepte de “N” – pt ggl locoregionali unde se dreneaza limfa de la niv tumorii primare; daca sunt extraregionali =
metastaze

• Date clinice (palpare) , paraclinice (limfografie, CT, Eco…)

• N0

• N1- regionala mobila; < 2 cm ; consistenta dura,

• N2 – bloc adenopatic ; > 2 cm ; fixare supra ; subjacent

• N3 – treapta de gravitate mai mare : ex. Sin, plamin …..

• Nx

Trepte de “M” – metastaze viscerale/ganglionare

❖ M0
❖ M1
❖ Mx
❖ M1a : col (hidronefroza, rect, vezica)
❖ M1b : meta la distanta

Gruparea pe stadii clinice

❖ Combinarea diferitelor trepte T, N, M

❖ Stadiile sunt: I – IV

❖ I si II – considerate curabile=vindecabile

❖ III – greu curabil

❖ IV – incurabil

❖ nu se schimba niciodata indiferent de constatarile facute in evolutia ulterioara a bolnavului!

❖ 3 medici

❖ oscilare intre 2 stadii – se alege cel mai putin avansat (pentru a nu falsifica rezultatele terapeutice->il deprivam de
tratam cu scop curativ si tratam un prognostic mai bun in realitate)

❖ NU stadiu I/II sau III/IV …..

Clasificarea postoperatorie:
❖ completare cea clinica; chir curativa
❖ informatii intraoperator
❖ in general p(patologic-dupa interv chirurg)T = c(clinic)T
❖ daca este pT = se alege
❖ pT, pN ,pM
❖ numarul de ganglioni invadati – indicatie terapeutica ulterioara
❖ capsula intacta / nu ; grupare pe stadii
yT- a avut inainte o interventie terapeutica
DEFINIREA :

- formei HP
- mono / pluricentric
- dimensiunea exacta a piesei
- descriere macro
- tesut peritumoral
- elemente specifice pentru fiecare localizare : tegument, IHC(imunohistochimie)…..
Cancerul de san
IA(T1N0M0): tumora sub 2cm si ggl nu sunt invadati
IB(T1N1M0): tumora mai mica de 2cm sau de 2cm si are ggl invadati
IIA(T2N0M0): tumora mai mica dar sunt prinsi mai multi ggl (1-3 ggl invadati)
IIB(T2N1M0,T3N0M0): tumora intre 2-5 cm sau tumora intre 2-5cm si ggl prinsi (1-3) sau tumora >5cm
IIIA(T0N2M0, T2N2M0,T3N2M0): tumora de orice dimens si ggl intre 4-9 / tumora >5cm/ tumora >5cm si ggl 1-3
IIIB : prinde peretele toracic(T4)/ metastaze in ggl mamari interni sau intre 4-9 ggl axilari prinsi
IV : metastaze creier, plaman, ficat, os, peritoneu

CURS 2
Examen histopatologic –obligatoriu pt a vb despre cancer!

1. ● Punctie biopsie tumora – mamar, transtoracic

2. ● Manevre endoscopice - cu biopsie ex: EDS, EDI, bronhoscopie –rol de a vizualiza lez +efectuarea
biopsiei
3. ● Chiuretaj bioptic (Vezica Urinara - TURV, chiuretaj bioptic-corp uterin)
4. ● Interventie chirurgicala cu scop diagnostic ex: laparotomie, laparoscopie – ex: biopsie hepatica)
5. ● Intraoperator - extemporaneu (intram pt o leziune benigna/maligna si NU se poate face o manevra
radicala; ex: cancer de san – nu are confirmare histopat – prelevam o bucata de tesut – criostat – taiem – la
microscop vedem daca e /nu cancer. Daca e -> continuam operatia ca pt cancer; daca nu – tumorectomie
=scoatem fara margini de rezectie)
6. ● Postoperator - definitiv la parafina (scoatem tumora/ggl, se pune in ceara piesa, din bucata de parafina
sectionam si coloram cu HE – pe lama se citeste)
7. ● CTC =celule tumorale circulante = exam citologic – se recolt sange, prin flowcitometrie recoltam anumite
celule despre care credem ca sunt tumorale
8. ● FNA=fine needle aspiration , examen citologic = papa-nicolau (RIDICA SUSPICIUNEA DE CANCER-
CONFIRMA SUSPICIUNEA DAR BIOPSIA ARATA SI CE FEL DE CANCER E )

● !!! Examenul clinic / imagistic / markeri tumorali/analize de lab NU SUBSTITUIE EXAMENUL HP!

METODE DE TRATAMENT

● Chirurgia

● Radioterapia

● Chimioterapia

● Hormonoterapia

● Imunoterapia (PD-1, PD-L1)

● Terapia genica (Mab=anticorpi monoclonali )

● Terapia molecular tintita

● Alte tratamente (CAR-T , sipuleucel) – vaccinuri, recoltare de celule limfocitare activate (CART)

CHIRURGIA –ramane cea mai importanta arma terapeutica

● prima care s-a dovedit eficace

chirurgia oncologica trebuie sa tina cont de – factori

● istorie naturala – modalitatea de diseminare a cancerului

● factorii de prognostic – (boala agresiva - interventie mare) ex:dimensiunea tumorii

 ● sechele diverselor interventii – ex: anus iliac stg – se face in amputatia pt cancerele rectale joase. Calitatea
vietii; limfedem – chirurgia sanului – prin scoaterea ggl axilari ce dreneaza limfa dinspre cancer -> limfedem
-> scade Cal vietii

● eventuala eficacitate a altor tratamente

contributie in :

● diagnostic(examen HP) si stadializare(T si N – excizam tumora primara si adenopatiile)

● tratament

● profilaxie ex: polipii de la niv intestinului gros; mastectomii bilat profilactice (mutatii BRCA1,2)

DIAGNOSTIC SI STADIALIZARE:

– recoltare pt HP

– confirmarea si “inventarierea” leziunilor care nu sunt accesibile unei explorari directe (torace, abdomen..) ex:
carcinomatoza peritoneala =leziunile milimetrice – prin chirurgie se stadializeaza mai corect

– recoltare biopsii;

●din fata abdominala a diafragmului ex: carcinomatoza peritoneala in cancer de ovar

● grupele ganglionare mediastinale (cancer BrPulm)

– chirurgia paleativa / curativa

● ggl.lomboaortici (cancer testicul)

– bilantul unor limfoame

– second look (aprecierea eficacitatii ChimioT in cancer ovariene)

TRATAMENT – 80% din pacienti – chirurgie

– chirurgie oncologica curativa = vindecare

– chirurgie de reducere (debulking surgery)

– chirurgia metastazelor

– chirurgia in urgentele oncologice

– chirurgia paleativa

– chirurgia reconstructiva

Chirurgia oncologica curativa:

-cea mai eficace

● plaman, tub digestiv=colectomii, gastrectomii, san=sectorectomie, mastectomie , parti moi(lipo,osteo sarcoame),

ovar
● problema : procent ridicat de leziuni infraclinice(ele circula prin organism -> formeaza metastaze) ➔ identificarea
pacientilor care pot fi vindecati numai prin chirurgie = tumori de mici dimens = interventia poate fi curativa exclusiv

● !!! Diferentiere chirurgia tum primare ⬄ chir ganglionara !!! tratament complet si corect = abordul tum primare si
gangl loco-regional

● multi ani : exereza larga , chirurgie “in bloc”- HALSTEDT, amputatie abdominoperineala

● interventii limitate

● de ce ?

● cunoasterea evolutiei naturale

● factorii de prognostic

● alte metode de tratament

● Halstedt=se scotea la 1896 gl mamara, micul si marele pectoral... ⬄ Patey=pastreaza micul pectoral ⬄
conservator = scoatem doar o parte din san ; bolile au fost descoperite in stadii incipiente + exista si alte metode de
tratam(radioterap, chimioterap)

● cancer colorectal: anastomoze colorectale(era greu de patruns in escavatia abdomino-pelvina pt cusut) ⬄

amputatie abdominopelvina(marginile de siguranta vor fi mai mici datorita radioterapiei existente)

● evidarea ganglionara versus limfadenectomie

● de necesitate (clinic invadati) / de principiu (strategie)

*ggl santinela – primii 2-3 ggl care dreneaza limfa din zona respectiva; pt tumorile de san mici – probabilit mica – in
30-40% se facea interventie in axila degeaba. Pacientul murea ulterior de limfedem -> distruge calit vietii -> dezvolta
sarcom -> compresie la niv nervilor; se injecteaza in jurul formatiunii tum o substanta – printr-o gama-camere-
vedem care e drenajul si primu ggl care capteaza izotopul radioactiv – dam la examinare – daca e pozitiv = probabilit
de metastazare mare

● operabilitate tehnica(tum de 3 cm respectiva) ⬄ operabilitate oncologica(scoatem si tum de 3cm si marginile de

siguranta in aval si amonte si ggl )

● protocol operator :

– extinderea leziunii

– existenta ganglionilor

– relicvate tumorale lasate pe loc

– prezenta metastazelor macroscopice

– Protocol HistoPat : tip HP(sarcom, carcinom), ggl.invadati, alte structuri prinse, grad difentiere(G1=bine
diferent,g2,g3=nediferent, f agresiva), alte caractere legate de localizarea respectiva

Chirurgia de reducere(debulking surgery)

● scop : reducere volum tumoral a.i. cand dam alt tratament, volumul sa fie mai mic!, facilitarea actiunii RTE sau CT

● la tumori la care exista metode eficiente pentru controlul leziunilor reziduale

● cc.ovariene =chirurgia de citoreductie (sub)optimala (pacienta 52ani, o format in abdom inf, ascita, carcinomatoza
peritoneala -> scoatem cat putem de mult, facem chimio si apoi operatia Second look SAU scoatem putin pt
histopat, facem chimio si apoi interventia chir)
Chirurgia metastazelor

● progrese (nu numai chirurgicale ci si oncologice in general)

● extirpare meta cerebrale, hepatice, pulmonare ➔ vindecari in 30%

● selectie pacienti:

● tumora primara controlata –daca nu o scoatem –> probabilit de a da alte metastaze e mare

● meta localizata la un singur organ

● obligatoriu: asocierea unui alt tratament – sistemic (meta = diseminare) ;chirurgia = tratam local

Obligatorie atunci cand la sfarsitul interventiei nu mai raman metastaze deloc!

Chirurgia

● urgentele in oncologie – InsufResp : tumori de laringe, tiroida

– cea mai frecv intalnita: tumori colorectale -> ocluzii , perforatii

– hemoragii : ORL

● paleativa : – scop: oferirea Calitatii vietii ; operatii de derivatie (tum. de antru gastric -> gastroenterostoma, tumori
rectale care prind sacrul/vagin -> colostoma, tumorile vezicale -> ureterostoma)

– interventii de “curatire” : tumori infectate ex: la san – tumori cu viermi

Chirurgia reconstructiva

● plastii cutanate pt tumori de piele

● reconstructia sanului ideal: in acelasi timp cu mastectomia - se face cu marele dorsal

● inchidere fistule vezico-vaginale greu! Sunt consecutiv radioterapiei

● reconstructii cervico-faciale in chirurgia ORL

● reconstructii osoase

Chirurgia profilactica

● indepartarea unei leziuni benigne /precursoare ex: polipii intestinali, vezicali

● polipi intestinali, vezicali -risc in polipoza familiala de cancer – 100%

● tumori mixte parotidiene

● colectomie in polipoza rectocolica

● corectarea criptorhidiei – cu cat mai repede- cu atat risc de cancer de testicul mai mic

● mastectomii bilaterale in : mutatii genetice

– carcinoamele lobulare contralaterale!

– paciente cu mastoza fibrochistica + factori de risc

RADIOTERAPIA –tratament local

● foloseste radiatii ionizante=plecarea electronului de la niv atomului – produce multa energie(nu produc
excitare=trecerea electronului pe alt camp)

● aprox. 50% din cancere beneficiaza de RT

● singura(cancer in ORL,de col uterin) / in combinatie

● surse :

– electromagnetice

● fotoni sau raze X : produse artificial de aparate specifice (aparate Roentgen, acceleratori liniari,
betatroane, ciclotroane)

● raze gamma : emise de elemente radioactive

● naturale (radiu, radon, poloniu)

● artificiale : izotopi radioactivi : Cobalt60, Cesiu137

– corpusculare

● electronii, protonii, neutronii : centre de cercetare

Mod de actiune

● interactiune cu materia -> absorbtie -> ionizari(dau efectul terapeutic)-> efecte biologice exploatate terapeutic

● efect fizic si biologic:

– coliziune / ciocnire cu electroni din mediu ! cedare energie :

● ionizare

● excitare

– efectul biologic direct proportional cu numar de ionizari (mai putin excitari) cel mai sensibil: ADN din nucleu

● doza de radiatii : densitatea energiei absorbite

● unitate de masura: Gray (Gy) = unitate echivalenta cu 1 J / kg sau 2 x 10 14 ionizari / gram de apa

● efectele biologice ⬄ nr.ionizari –cu cat energia e mai mare-> efect biol mai mare

● structuri critice : AND si membrana bazala

Efectul celular al radiatiilor

● mortalitate celulara : normala si tumorala

● actiune directa : degradare AND:

– rupturi simple : reparabile

– rupturi duble (ambele catene) – letale, nereparabile

● indirect : radicali liberi de oxigen ➔ altereaza secundar structuri moleculare cu rol vital

– membrana celulara

– ribozomi
– reticul endoplasmic

– membrana nucleara

Factorii care influenteaza efectul biologic al radiatiilor

Efectul oxigen

● radiorezistenta tesuturilor hipoxice -> mai hipoxica=mai rezistenta la radioterap

● radicali liberi de oxigen – mai multi in tesuturile oxigenate

calitatea radiatiilor

● putere de ionizare (radiatia corpusculara produce mai multe ionizari)

● energia cedata – corespunde numarului de ionizari produce = transfer liniar de energie TLE (TLE crescut -> efect
biologic mai important)

ciclul celular

● radiosensibilitate maxima in S si G2

● moartea celulara – in mitoza (celula iradiata poate sa moara cu ocazia primei mitoze) – evaluare la 6 saptamani

factorul timp :

● fundamental RT trebuie facuta zilnic!

● etalarea : numar de zile celulele nu trebuie sa aiba timp de multiplicare

● fractionarea : numar de fractiuni Ex . 40 Gy / 20 fr/ 28 zile

Efectele radiatiilor asupra tesuturilor sanatoase

● reactii acute : lezare tesuturi cu turn over rapid

– piele , mucoase

– eritem , diaree, radioepitelita – se rezolva rapid

● tardive : – lezarea endoteliului vascular

– fibroza tesutului conjunctiv -> zona devine dureroasa fara capacit de reparare

Limita de toleranta si complicatii tardive

Organ Doza Gy Complicatia

Ochi 2-10 Cataracta
Ovar 5-15 Castrare
Testicul 5-20 Sterilitate
Rinichi 20 Nefrita
Plaman 20-30 Fibroza
Ficat 20-30 Hepatita
Maduva spinarii 20-30 Mielita transversa
Intestin 30-40 Atrofie mucoasa, malabsorbtie
Maduva hematogena 40 Pancitopenie
Cord 40 Pancardita
Metode si tehnici de iradiere

● RTE radioterapie externa

● brahiterapia in interiorul volumului tumoral

– In raport cu pozitia sursei fata de volumul tumoral

Radioterapia externa

● profunzime = dependenta de nivelul de energie

● keV / Mev

● randament in profunzime : doza la o anumita profunzime

● aparate:

– radioterapie superficiala : 50-150 kEv ; cc.cutanate

– energii inalte :

● teleCo (gamma) 1.3 Mev, doza maxima 5mm sub piele, randament in profunzime 55% la 10 cm , cap, gat,
sin

● acceleratorii (radiatie X : 4-6 MeV = indicatii ca tele Co) ; (electroni : 10-25 MeV – torace, abdomen) , doza
maxima la 4 cm, randament 50-80% la 10 cm

Brahiterapia = in apropiere

● in contact cu tesutul tumoral

● principala caracteristica : scaderea intensitatii invers proportional cu patratul distantei (la 2 cm de sursa , 25% fata
de valoarea de la 1 cm)

● avantaj : doze ridicate in volum mic – iradiem putin tesuturi inconjuratoare

● forme :

– endocavitara : in cavitati prin aplicatoare (vaginale, uterovaginale)

– intestitiala : ace rigide , sirme flexibile (sin, cavitate bucala)

Indicatii si rezultate:

● Iradiere profilactica

– distrugere leziuni tumorale microscopice -> ajutatoare la interv chirurgicala ; obligatoriu la cancer de san!

– previne aparitia meta sau a recidivei locale

● Iradiere curativa

– exclusiva : ORL, col uterin mici dimensiuni, Limfoame Hodgkin

– de multe ori : in asociere cu chirurgia / Chimioterap

Dozele de iradiere

● depind de 3 factori :

– caracterul macroscopic al tumorii

● leziunile vegetante, proliferative : bine ; vascularizatie locala

● leziunile infiltrative – hipoxice – radiorezistente!

– tipul histopatologic

● limfoame si seminoame – bine= radiosensibile

● tumori epiteliale / sarcoame : mai radiorezistente

– volumul tumoral

● boala subclinica – sterilizata cu 40-50 Gy

● leziuni voluminoase – 60-80 Gy cu control local in 15% din cazuri

Radioterapie exclusiva:

S5=suprav la 5ani
Tumora Stadiu Doza %
Cutanat I-II 60-90 >90
ORL I-II 60-80 >90
Col uterin I-II 50-70 >80
ADK prostata I-II 70 >80

Hormonoterapia - tratament sistemic, general

= tratamentul tumorilor hormonodependente prin:

– suprimarea surselor hormonale – le scoatem: testosteron, progesteron si estrogen

– blocarea actiunii acestora la nivel celular

– efecte metabolice generale ex: dexametazona

● principalele : – san

– prostata

– endometru

– tiroidiene

A. supresiva (ablativa)
B. aditiva
- competitiva
- privativa
C. corticoterapia
D. Metabolica

A.Hormonoterapia supresiva

● suprimarea unei surse de secretii normale

● orhiectomia / castrarea ovariana

● in cc.mamare
– 60-75% raspunsuri = hormono-dependente (estrogen si progesteron; inainte de menopauza sunt produsi de ovar;
dupa menopauza: de suprarenala) Cum blocam ovarul? Chirurgical-scoatem ovarul; radiologic- doza 5-15 gy; blocare
la niv hipofizar- ovarul e comandat de fsh si lh; GnRH comanda hipofiza, fiind secretat de hipotalamus)

– indicatii : meta osoase si subcutanate

● in cc prostata :

– scade Testosteronul in 95% din cazuri (secretat de testicul -> scoatem testiculul din functie – orhiectomie bilat; 5%
e secretat de suprarenala)

– in >50% involutia prostatei si un efect antalgic asupra metastazelor osoase (1-2 ani)

B.Hormonoterapia aditiva

COMPETITIVA

– estrogeni :

- istoric : san (postmenopauza tardiva), prostata(ca sa existe o competitie intre receptori)

- astazi: rar datorita efectelor secundare (InsufCardiace,AVC)
- preparate : dietilstibestrol, estradurin
- pentru carcinoamele prostatei : clorotrianisen si estramustin (estrogen + alchilant)

– androgeni NU ; eventual ca hormonoterapie metabolica

– progestative :

- san : linia 2,3(ocupam receptorii cu o substanta care ulterior nu determina efectul la fel ca un hormon real);
endometru
- hormonoterapie metabolica : creste apetitul
- preparate : medroxiprogesteron acetat (Farlutal), Megesin
- efecte secundare : crestere ponderala, edeme, HTA

– antiestrogeni (pe supraf celulei avem receptori; cand aici se leaga ceva- prin receptor se trans un semnal -> travers
membr -> prin mesageri ajunge info in nucleu; aceste subst fac o legatura la niv receptorului -> estrogenul circulant
nu se mai leaga pt ca e ocupata zona -> nu mai da comanda -> celula nu se mai multipla mai departe = boala e
controlata = la fel si antiandrogeni)

- indicatii : san (linia I), melanom ?, hepatocarcinom ?

- Tamoxifen ; RE RP +  raspunsuri 60-70 %
- Cel putin 5 ani se da tamoxifen
- Efecte secundare : bufeuri, crestere ponderala, greturi, varsaturi, metroragie, edeme, adenocc endometru

– antiandrogeni

- indicatii : cc. Prostata

- natura steroidica (acetatul de ciproteron) / nesteroidica (flutamida, bicalutamida)
- Efecte secundare: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatica

PRIVATIVA

● inhibitori ai functiei hipofizare si gonadice

- analogi de GnRh
- “hipofizectomie” farmacologica / castrare chimica =blocheaza hipofiza
- scadere testosteron , estrogen
- Goserelin, Dipherelin
● inhibitori ai suprarenalei si aromatazei(enz care transforma si obtine Estrogeni)

- aromataza : ovare, tesut adipos, muscular, TUMORAL

- indicatie : cc sin linia 2
- aminoglutetimida, anastrozol, letrozol (nesteroidieni)
- formestan, exemestan (steroidieni)

Hormonoterapia frenatorie – hormonii tiroidieni- un cancer tiroidian bine diferentiat are TSH ca factor principal de
stimulare care are efect de crestere si la niv celul tumorale ; daca dam acest hormon – TSH e dat de niv T3,4 – nivel
mare-> TSH mic -> dam hormoni ca sa tinem TSH mic si se blocheaza celulele tumorale – tinem putin in
Hipertiroidism

Corticoterapia

- leucemii, limfoame : scheme (au efect limfolitic)

- tratament paliativ : sindroame febrile paraneo, meta cerebrale, Htic, sindrom VCS, hipercalcemii
- tratament suportiv : potentarea efectului antiemetic al antiserotoninergicelor

Hormonoterapia metabolica

- anorexie : Megace –stimuleaza apetitul

hipofiza secreta fsh, lh -> blocand cu analogi de Gnrh

-> blocam ovarul -> nu mai secreta E

B: ovarul e scos din functie

Androstendiona sub influenta aromatazei -> Estrogen

care act la niv sanului

Daca dam inhib de aromataza -> putem da si un

antiestrogen si efectul e mult mai bun
CHIMIOTERAPIA –tratament sistemic

Actioneaza asupra intregului organism  eficacitate (distrugerea celulelor cu multiplicare rapida) dar si toxicitate( pt
celulele cu turn over rapid – celulele tubului digestiv). Exista 2 toxicitati mari: caderea parului si greturi/varsaturi.
ultimele pot da deshidratare.

=tratament medicamentos al cancerului

● medicamente – citostatice/citotoxice

● interfereaza cu metabolismul celular ➔ citoliza

● 1943 – expunerea (accidentala) la azot iperita

➔ – regresie adenopatii

– aplazie medulara  pancitopenie – influenteaza celulele albe in special

● EFECTE CITOSTATICE

exemple: 5-fluoro-uracil

Seruri de platina: cisplatin, carboplatin

Methotrexat -> determina regresia+vindecare in coriocarcinom

In general se fol pt cancerele diseminate/cancere in care probabilit de metastaze la distanta e mare

● tratament general

● absenta unei specificitati absolute  e afectata si celula tumorala si cea normala!

● eficacitate -> diferenta de susceptibilitate intre celula normala ⬄ celula tumorala

● active asupra tesuturilor aflate in proliferare

● fractie de crestere =(componenta din tumora aflata in multiplicare) cel. Tumorale = efect preferential

● lipsa de specificitate - grad de toxicitate (M.O., mucoase , tegumente, fanere, gonade)

CLASIFICARE

- antimetaboliti
- agenti alchilanti
- derivati de platina
- antibiotice si agenti intercalanti
- produsi naturali vegetali
- antitopoizomerazice
- enzime
- altele

Principii de chimioterapie

o celula ca sa se multiplice necesita

nutritie: capteaza substante, le sintetizeaza
in baze purinice si pirimidinice -> la sf
ciclului  2 celule.

In faza G0 celula e stabila(se considera

rezistenta la chimioterap). Sub influenta
stimulilor exteriori  G1(acumuleaza subst
pt mitoza) faza de sinteza  G2(2-32h;
isi formeaza fusul de diviz)  faza de
mitoza in care se desface fusul, se desfac
celulele

pornind de la 2n  2x2n

citostaticele actioneaza in diferite faze ale

ciclului celular:

in faza de sinteza: antimetab

faza de desfacere: ag alkilanti

toxicii de fus de diviz: Alcaloizii de vinca-

vincristina si vinblastina + taxanii(blocheaza
desfacerea fusului de diviziune)

Actiunea citostaticelor in raport cu ciclul celular

● Clasa I – ciclo-nespecifice : actioneaza in toate fazele ciclului celular (CDDP=cisplatin , antracicline)

● Clasa II – fazospecifice :

– S(sinteza) - antimetabolitii
– G2 – bleomicina
– G1 - L-asparaginaza
– M(mitoza) - alcaloizi, taxani

● Clasa III ciclospecifice – actioneaza in toate fazele ciclului dar eficacitarea este data de starea proliferativa a celulei
(daca celula se multiplica  e mai eficienta): 5-FU, ag alchilanti

Principii biologice ale chimioterapiei

1. Doza si ritmul de administrare (doza e stabil in fct de greut si inaltime) ; depinde si de clearance la creatinina!
2. volumul si cinetica tumorala (ce procent din volum e reprez de celule active dpdv al multiplicarii)
3. toxicitatea chimioterapiei (ex: tox renala – la pac cu IR nu dam toxice renale)
4. rezistenta la citostatice (e dobandita si poate fi permanenta)

Doza si ritm:

● orice produs : studii de faza: I (toxicitate, DMT-doza min terapeutica, doza recomandata) , II (indicatie dpdv al
localizarii), III(arata daca medicam este cel putin la fel de eficient ca standardul pt boala respectiva), IV(generice sunt
la fel de bune ca subst originale?)

● mg/mp – corelate cu debit cardiac, perfuzie renala, ficat (detoxifiere, eliminare)

● doza – efecte toxice ➔ grafic doza-raspuns, doza-efect , sigmoide

● Doza optima – diferenta dintre curba doza-raspuns a tesuturilor tumorale si a celor normale si este apropiata de
doza maxima compatibila cu supravietuirea!

● Raport terapeutic = 1.5

● citostaticele actioneaza – cinetica celulara de ordin I = moarte celulara logaritmica , log-cell kill ➔ o anumita doza
de citostatic distruge acelasi procent (NU acelasi numar de celule)

● se explica distrugerea maxima dupa primele cicluri

● de obicei nu se scade mai mult de 15% ! NU (eficienta scade)

● ritm – 14,21, 28 zile .. depinde de schema de tratam -> depinde de modul de refacere al cel sanatoase

● intensitatea dozei – mg/m2/saptamana

1 tum de 1cm -> 600 milioane de celule ; chimioterap = tratam bolii oculte (celulele nu se vad pe radiologie; daca o
tumora nu mai e in stadiu 0 si are vase de sg -> probabilit de invazie e mare)

Volumul si cinetica tumorala

● tumori solide – gompertian = coeficientul de crestere variaza cu volumul tumoral ; maxim la 37% din valoarea
maxima posibila (situat in portiunea exponentiala a curbei) - eficacitate chimioterapie - MAXIMA

● apare

– in fazele initiale (acel maxim de 37%)

– leziuni reziduale dupa chirurgie(tumora oculta – raspunde cel mai bine la CT)

– micrometastaze =➔ justifica CT adjuvanta si neoadjuvanta (CT nu vindeca; ofera in plus cresterea

supravietuirii cu 5-15%)

● tumora mare(celule multe dormante, necroza, hipoxie) ⬄ chimio mai putin eficace

● rapid proliferative ⬄ fazo , ciclo-specifice(sunt multe celule in anum faza a ciclului)

● lent proliferative ⬄ ciclo-nespecifice(sa aiba efect citotoxic si in afara ciclului celular)

Toxicitatea chimioterapiei

1. comuna
– hematologica
o mielosupresie(scad glob albe, eritrocitele, trombocite) ; exceptie : Bleo, L-asp(asparaginaza),
Vincristina
o risc vital (septic , hemoragic)
o prognosticul aplaziilor ameliorat prin : AB, G-CSF(Granulocyte colony-stimulating factor),
eritropoetina, derivate de sange
– digestiva
o greturi , varsaturi (CDDP-cisplatin, DTIC-dacarbazina, Ara-C-citarabina) , Dam: anti-5HT3(setronii 
sunt antiemetice), metoclopramid, corticoterapie! …
o diaree(prin distrugerea mucoasei intest sau activitate colinergica  diaree apoasa)
o constipatie – alcaloizi
– mucoasa, cutanata : stomatite (MTX-metotrexat, 5FU),
 – alopecie –in general reversibila; 5FU NU da alopecie! (daca apare: probabil e un cancer colorectal sau de
san)
2. specifica - determinata de calea de detoxifiere si eliminare:
- hepatica – MTX
- renala – MTX doze mari (tb sa dam si manitol/alcalinizarea urinii) , CDDP-cisplatin,
- cardica(ireversibila) – antracicline(epirubicina,doxorubicina  insufic cardiaca) , 5-FU(spasme coronariene)
- pulmonara – Bleomicina (noduli fibrotici)
- neuro(cisplatin) , oto(cisplatin) ….

Toxicitatea chimioterapiei

Complicatii ale chimioterapiei

● al 2-lea cancer – LA-leucemie acuta, LNH – agenti alchilanti (mustargen, procarbazina)

● sterilitate (mai ales in cancerele de testicul) – alchilanti

● depresie imunologica – este posibil sa fie benefica in prezenta contextului de COVID

Rezistenta la citostatice

● Temporara :

-sanctuare farmacologice –chimio nu patrunde (SNC-excizam tumora, testicul-facem orhiectomie) :

– meta cerebrala – ineficienta (BHE protejeaza creierul)

– SLCC

– intratecal – det.sec. In LA, LNH

- modificarea cineticii celulare – tumori mari -> refractara (au putine celule care se multiplica)

- ● GF(grow fraction) scazuta

- ● vascularizatie scazuta

● Permanenta :

– primara (de novo) ex: sarcoame

– secundara (initial sensibile)
– mutatii spontane -> tu mari -> rezistente
– asocierea de citostatice
– specifica : DHF(dihidrofolat) reductaza crescuta -> rezistenta la MTX
– multidrog : PGP170 (amplificare mdr1 ->creste pgp transmembranar ->apare eflux celular activ-nu e eficient
medicam ), MRP, LRP , creste reparare AND,
– rezistenta generala la citostatice prin blocarea apoptozei – p53(gena supresoare tumorala; mai mare supresie
mai putina  instabilit mare) , bcl-2 (oncogena) , bax (induce)
Principiile polichimioterapiei:
● distrugere celulara maxima , toxicitate acceptabila
● spectru mai larg -> scad liniile rezistente
● previne chimiorezistenta ulterioara
● toxicitate diferita
● mecanisme diferite de actiune
● doze optime
● interval de timp
Indicatii:

TUMORI CHIMIOCURABILE (electie)

- coriocarcinom - 90%
- tumori germinale testiculare - 90%
- nefroblastom Wilms - 70-90%
- sarcom Ewing - 80%
- rabdomiosarcom - 70-90%
- LH - 60-80%
- LNH - 30-70 %
- LAL – 70-80%
- LAM – 30-40%
- SCLC(cancer bronhopulm cu cel mici) – 17%

● AMELIORARE SUPRAVIETUIRE CU CT ADJUVANTA (nu chimioterap vindeca, ci tratam multidisciplinar!)

– san
– colorectal
– osteosarcom
– sarcoame de parti moi

● TUMORI CHIMIORESPONSIVE DAR PUTIN VINDECABILE

- LNH cu grad redus de malignitate

- col uterin
- gastric
- mamar avansat
- ORL
- vezica urinara
- cerebrale

● TUMORI CHIMIORESPONSIVE

– digestive
– renal
– prostata
– tiroidian
– NSCLC
 – Melanom

Contraindicatii CT

- ● insuficienta medulara
- ● Neutrofile < 1500 , Leucocite < 3000
- ● anemie <8 g, trombocitopenie (<100.000)
- ● varsta > 75 ani
- ● casexie
- ● IP 3-4
- ● meta difuze generalizate

Integrarea CT in tratamentul multidisciplinar

● CT adjuvanta

● CT neoadjuvanta

● CT paleativa

● asocierea CT-RT : ORL , BP, mamar, digestiv

Decizia terapeutica

● individualizare , ierarhizare in functie de particularitatile bolnavului

● diagnostic, bilant preterapeutic, decizie = echipa multidisciplinara , COMISIE (chir, AP-anatomopatolog, Oncolog,
RTE, Rx)

● strategie = aplicare succesiv sau complementar a tehnicilor terapeutice

Scop :

● eradicarea bolii

● prelungirea + calitatea vietii

● chirurgia = prima , mult timp singura ; 30% vindecati doar prin chirurgie

> 1960 : dezvoltare RadioT (inca 10% vindecati) + ChimioT

● cauza de esec RT + chir(tratam locale) :

– recidiva locala

– mai ales: la distanta (cele controlate local)

●asociem CT : tratament sistemic , in special pentru cazurile avansate

● asocierea : completare reciproca, maximum de vindecari , minime efecte adverse <<< cam greu >>>

TUMORI LOCALIZATE:

● mici , stadii incipiente : RT , chir , +/- CT, HT

● Chir :

– tumori limitate , accesibile

– respectare margini de siguranta

– principiu : extirpare organ / regiuni din organ cu tumora +/- ganglioni locoregionali , evitare diseminare intraop.

● RT : poate inlocui chir in tumori radiosensibile (col)

● in general se asociaza : chirurgia – centru tumorii (hipoxic) ; RT pe extensiile tumorale

● factori de prognostic HP, biochimici, imunologici : trat “profilactic” , adjuvant(profilactic pt a nu dezvolta

metastaze)

● aplicare cat mai “devreme” (earlier) – daca celulele au ramas, pot creste  recidiva locala. Daca au plecat 
metastaze

 orice interventie conservatoare pe san tb urmata de radioterap

TUMORI AVANSATE LOCOREGIONAL

● inseamna : organ + vecinatate :

– direct la organele din jur

– pe cale limfatica ! la ggl.locoregionali

● important : cunoasterea evolutiei naturale:

– evolutie pur locoregionala – trat. RTE , chir

– cu evolutie la distanta -- + CT

● trat.RTE-chir  control local DAR cu cat boala este mai avansata – risc crescut de boala la distanta

● iradiere preop / post op:

1. iradiere preop

– scade vol tumoral

– diminuarea viabilitatii celulelor -> scade capacitatea de metastazare

– dezavantaj :

- ● temporizare interventie
- ● dificultate chirurgie pe teren iradiat
- ● imposibilitatea evidentierii factorilor de risc histologici pentru recidive locale

– 40-45 Gy

2. iradierea postop

– creste control local prin distrugerea celulor diseminate in plaga

– tesut tumoral restant

– avantaj : chirurgie in prim timp :

● extensie reala

● individualizare factori de risc histologici

● permite adaptarea campurilor

chimioterapia

● meta frecvente (infraclinice)

● tu avansata ⬄ risc mai mare de metastazare

➔ tratament sistemic cat mai precoce

● CT de inductie (neoadj) :san, pulm, ORL, vezica

● scade incidenta metastazelor prin distrug cel circulante

● modificarea evolutiei locoregionale : scade tu, scade ggl

➔ permite tratamente conservatoare, nemutilante

asocierea RTE-CT

● CT – reducere masa tumorala – creste vascularizatia – reoxigenare – radiosensibilitate (radicali liberi de O2)

● sincronizare celule in faza mai sensibila : distrugere – migrare din G0 – mitoza –

radiosensibilitate crescuta in anumite faze ale ciclului celular

● si viceversa : edem – distrugere cel.- creste aport sanguin – celule + citostatic

modalitati de aplicare:

o secventiala :

ex. Chir – CT – RTE (cc.mamar, pulm.,sigma…)

toxicitate diferita , etalata in timp , ne-aditionala (doxo, recall)
o alternanta :
RTE intre cicluri de CT
cc.mamar, SCLC
o concomitenta
avantaj : scade riscul rezistentei spontane
dezavantaj : toxicitate crescuta
cancer de col, digestiv , ORL
doze mai mici de CT

TUMORI METASTATICE (GENERALIZATE)

● bilant preter – meta la distanta
● + cei tratati anterior
● exista MPPNP – 5-15% prognostic putin legat de tumora primara
● prezenta meta = prognostic rezervat
NU regula : tumori curabile chiar in faza diseminata : LH,LNH , coriocacinom, testicul
● Strategie : CT, chir , RTE

chimioterapia:
– curativa !!!! : tumori embrionare, coriocarcinom embrionar, limfom
– paliativa : remisie , stabilizare, QoL !
– iv, local (intraperitoneal) , intra-arterial (cateterizare a.hepatica), intra-tecal
hormonoterapia
supresiva
– castrare chirurgicala, radiologica, medicamentoasa
– cc.mamar, prostata
aditiva:
– estrogeni de sinteza
– prostata : DES-dietilstilbestrol
– progestative (medroxiprogesteron) : cc.mamar
chirurgia
● tu primare;
● de necesitate
● paleatie
● a metastazelor
– consolidare : meta osoasa
– pulmonare
– hepatice : periferice, unice …..
– cerebrale
radioterapia :
● iradierea tu primare – evitare interventie chirurgicala mutilanta (expectanta de viata limitata)
● meta osoase
● meta cerebrale
!!! ASOCIATII TERAPEUTICE !!!

CANCERUL DE SAN
Incidenta: 31% ; decese: 15%
Epidemiologie
● incidenta de 4-5 x mai mare America vs Asia – Africa
● incidenta 31-32 % (Ro)
● 1/15 femei din W-Europei – va dezvolta un cc.san

● 1/8 in USA
– 6.5% < 40 ani
 – 12% din femei daca traiesc 85 ani
● cauza principala de deces < 50 de ani
● ratele de mortalitate in scadere (USA) ➔ consecinta depistarii precoce(screening!-depisteaza o boala la inceput,
care este asimptomatica/stadiu infraclinic si interventia terapeutica trebuie sa scada mortalitatea)
- mamografia scade cu 20%
- tratamentul adjuvant – scade cu 20%
- combinatia celor 2
● varsta la diagnostic : pacienta < 35 ani  prognostic mai rezervat! factor de prognostic negativ
●mai frecv: lateralitate : stinga
● 66% din paciente NU prezinta factori de risc majori
● risc crescut pt cancer de colon, ovar (prin mutatii BRCA)

Istorie naturala
● Variabilitate individuala
● Rata de crestere relativ mica
● Prezentare cu ani in urma
● Perioada preclinica permite diagnosticul precoce
● Supravietuirea medie stad 4 / meta > 2 ani cu tratament conventional

FACTORI DE RISC
- !!! 66 % nu au factori de risc masurabili
● F:B = 100 :1
● varsta : 35  65 ani - creste riscul de 6 ori ; la 60 ani - 17/1000 vor dezvolta un cancer in urmatorii 5 ani
● factori hormonali
● menstruatie neintrerupta – creste riscul
● istoric menstrual :
– menarha precoce : China 17 ani / USA 12.5 ani
– menstre regulate menopauza tardiva : menopauza < 45 ani –reduce cu ½ riscul fata de cele cu menopauza
55 ani
– neregularitatea menstrelor – posibil factor protectiv
● nasteri :
● > 25 ani 40% risc vs < 20 ani
● crestere initiala a incidentei dupa nastere –consecutiv „bombardamentului” hormonal al sanului – orice
leziune se poate dezvolta
● risc mai mare la cele cu prima sarcina la virsta inaintata >35 ani
● DES(dietilstilbestrol) in sarcina

● contraceptive orale :
● 54 studii epidemiologice
 ● risc crescut (mic)
● dupa 10 ani de intrerupere – riscul la fel cu cele care nu au folosit niciodata
● in special inainte de prima sarcina(sarcina e unul din evenimentele care determina maturarea sanului),
dupa 8 ani de consum

● hiperplazie atipica
● risc crescut in special la cele cu risc familial
● ruda grad I cu cc  risc de 8-12 x
● risc 4x
● hiperplazie moderata  florida (fara atipie) : risc de 2 x
● FARA relatii intre modificari fibrochistice fara proliferare si cancer.
● HRT(hormone replacement therapy) :
● controversat : raport risc-beneficiu -> riscul de cc.san vs riscul C-V si osteoporoza. (beneficiul : blocarea sd
dismetabolic, mentine tonusul, lipsa dezvoltarii HTA si buna functionalitate a creierului)
● APP de cancer :
● endometrial / ovar ! risc 2 x
● DCIS(carcinom ductal in situ) / LCIS(carcinom lobular in situ)
● APP de cc. san
●5x
● continuarea screening-ului obligatorie!
● risc de a dezvolta : endometru, ovar, colon
● riscul de bilateralizare
● la femei tinere
● AHC de cc. bilateral
● LCIS(carcinom lobular in situ)
● radiatii ionizante – la exam imagistice
● periculoase in pubertate si <30 ani
● nu creste riscul >40 de ani – deci mamografia este indicata!
● la pacientii cu LH-limfom Hodgkin iradiati – cc. san medial , bilateral ; screening la 35 de ani / la 10 ani dupa
tratamentul LH
● alcool : 2 U/zi 1-4-1.7 x
● AHC
● 85% nu au AHC
● daca 1 ruda I – 2 x
● daca 2 rude – 4-6 x/ chiar >50% daca cele 2 rude au bilateral + <50 ani

 cancer de sin ereditar : 5-10%

– BRCA1 + BRCA2 –
● gene supresoare a caror mutatie este asociata cu cresterea riscului
● codifica proteine cu rol in repararea ADN – deletia/mutatia genelor  alterari ale repararii  ADN instabil cu
mutatii generatoare de tumori maligne
● - 45 ani
● elucidare :
● varsta aparitiei (mai important decit cati membrii au)
● daca este istoric de cc.sin pe linie paterna (tranmitere pe Y) / daca exista cancere de ovar in familie
● BRCA(BREAST CANCER) 1
● 30-40 % din cc. ereditare
● gena pentru debut precoce cc.ovarian +/- sin (incidenta mai mare pt cancerul ovarian!)
● AD cu penetranta mare
● 85% risc de-a lungul vietii
● cs 17q21
● risc asociat : 50%-50 ani (vs 2%-cei fara mutatii) – 87% - 70 ani (vs 7%-cei fara mutatii)
● 40-50% de a dezvolta un cc.ovar
● transmiterea genei :patern/ matern
● barbatii purtatori nu dezvolta cc.de sin DAR cc. colon 4x , prostata 3 x
● studiu 1996 – 418 femei , <40 ani , cu cc. sin ; BRCA1 prezente la femeile tinere fara AHC ; mutatia specifica
BRCA 1 - 185 delAG este PUTERNIC asociata cu debutul la varste tinere (40 ani) a femeilor evreu din Europa
centrala (Ashkenazi) 1-2% vs populatia caucaziana (0.1%)

● BRCA 2
– cs 13q12-13
– 85% lifetime risk
– nu creste riscul de cc. ovar la purtatori
– creste riscul uter 4x
– cc.san la barbati – 15x
– prostata – 4x la virste tinere
– mutatia specifica 6174 delT – Ashkenazi – este asociata cu risc mai mic de cc. sin vs BRCA 1 sau alte mutatii BRCA2
– mutatia 999 del 15 - eschimosi (populatie asemanatoare cu Ashkenazi)
– 40% din cc. san la barbat din Islanda sunt asociate cu aceste mutatii

Risc de dezvoltare a cancerului de san pana la 70 ani:

- mutatie BRCA1: 6 din 10
- mutatie BRCA2: 4 din 10
- BRCA normal: 1 din 10
● cancere familiale de san si colon
– AD cu penetranta mare
● sindromul Ly-Fraumeni :
● AD cu penetranta ridicata
● asociata cu p-53 anormala (pentru inhibitie – 1 gene inactivarea 1 alele) vs cu tumorile prin inactivarea RB
unde pentru inactivare – ambele alele
● posibila testarea directa
● debut precoce
● sin, sarcoame, tumori cerebrale, plamin, leucemii, SR
● RB -1( retinoblastom-1)
● alterata in 15-20% din cazuri
● pierderea RB este frecvent asociata si cu pierderea p53

● Boala Cowden
● AD cu penetranta variabila
● la femeile in premenopauza
● 30% din femei vor avea un cc. sin ; bilateral si la virsta tinara
● < 200 cazuri in literatura
● sindromul :
● multiple hamartoame : piele si cavitate bucala
● papilomatoza : piele + cavitate bucala
● tumori tiroidiene
● vitiligo
● polipi gastrointestinali
● leiomioame uterine si lipoame
● leziuni benigne sin
● sindromul Muir
● AD
● sindrom : carcinom bazocelular / tumori GI benigne , maligne / cancer de sin in postmenopauza
● ataxia-atelengiectazia
– AR
– sindromul asociaza :
● degenerare progresiva neurologica
● ataxie cerebeloasa
● teleangietazii oculocutanate
● imunodeficiente
● crete incidenta LNH
– heterozigotii – 1.4% din populatie , purtatorii au risc de 5x
Testare .Recomandari pt. cele cu risc inalt
● testare genetica
● risc crescut :
● supraveghere atenta
● 10 ani mai devreme decat cea mai tanara ruda afectata
● examinare lunara , incepand din adolescenta
● mamografie anuala de la varsta de 25-35 ani
● 6 luni screening pentru cc. ovar : ECO transvaginal / CA 125 ,
● participare la trialuri de chemopreventie
● mastectomii bilaterale complete inclusiv complexul areolar + ooforectomie profilactica
– SCADE RISCUL DAR NU IL ELIMINA

Factori de risc potentiali

● dieta : grasimi animale
● obezitate: se pare ca protectiva in premenopauza / factor de risc in postmenopauza (tesutul adipos are multa
aromataza – se transf hormonii androgeni -> estrogeni)

Factori de protectie
● nasterea < 18 ani
● activitatea fizica
● menopauza artificiala < 35 ani
● lactatia : la femeile in premenopauza / nu in postmenopauza
● avorturile induse sau spontane : NU sunt protective
● dieta : ?
● vitamine : ? posibil vitam D
Modelul Gail
● model statistic pentru a individualiza riscul absolut (sansa ca o femeie cu factori de risc specifici, de o anumita
virsta , sa dezvolte un cancer de san)
● paciente cu risc inalt = riscul pe care il are o femeie de 60 ani
● Factori utilizati:
– varsta
– rasa
– menarha (virsta)
– data primei nasteri
– numarul de biopsii la nivelul sinului
– hiperplazie atipica
– numarul de rude de gradul I cu cancer la san
Screening:
Autoexaminare
Examinare medicala periodica
Mamografie – singura metoda care a determinat scaderea mortalitatii
● Reduce mortalitate cu aproximativ:
– 25-30% la femeile din decada 50 ani
– 18% la femeile din decada 40 ani
● diagnosticul si tratamentul precoce poate preveni aparitia metastazelor
● ACS recomanda mamografie anuala incepand cu varsta de 40 ani
Semne si simptome:
● nodul sau durere in axila
● nodul palpabil
● indurare
● durere – in cazurile incipiente nu doare
● Secretii mamelonare – atentie la sangerari!
● Retractie mamelonara
● Edem / eritem la nivelul pielii

Mamografia
a) screening – diagnostic precoce
– la femei asimptomatice
– CC + LM = cranio-caudal si latero-medial
– normal / anormal
– nu este necesar sa fie prezent medic .
b) diagnostic – boala e prezenta – tb confirmat
Mamografia diagnostica
● definitie
● determinarea anomaliilor la cancerul de san actual
● la simptomatice
● individualizata
● indicatii la asimptomatice : in urmarire / la anomalii la mamografia de screening
● scop :
● identificarea leziunilor palpabile / nu
● definirea extensiei / marimii
● localizare
● determina necesitatea unei reinterventii
● nu exista criterii absolute pentru diferentierea leziunilor maligne-benigne
● analiza calcificarilor (intramamar / piele)
● morfologia si distributia calcificarilor
● calcificari variabile – suspecte
● Criterii de benignitate
● leziuni bine delimitate
● calcificari rotunde
● prezenta de calcificari mari (fibroadenom involuat /papilom) – inseamna distrugere de tesut si depunere
de Ca in zonele traumatizate
● criterii de malignitate
– leziune neregulata , spiculiforma
– microcalcificari < 0.5 mm
– nodul solid cu margini imprecis delimitate
– arhitectura dezorganizata
– modificari ale densitatii comparativ cu examinarile anterioare
– densitati asimetrice focale
– sine qua non = NODUL CU DENSITATE VARIABILA SI MARGINI SPICULIFORME
– DD al spiculatiei : malign / malign / malign / cicatrice postop / zona de necroza grasoasa
● mamografie “-” + masa tumorala prezenta – continuarea evaluarii pentru excluderea malignitatii
● fals “-” : 10-30% ➔ biopsie pentru ORICE LEZIUNE PALPABILA
● mamografia nu este folosita pentru a exclude un cc.san
● motive pentru fals “-”:
● tumora “se ascunde” in densitatea parenchimului mamar
● mamografia (in cadru screening-ului) nu include tot sinul
● LCI-Carcinomul lobular in situ (imagine greu de interpretat)
● mamograf modest
● interpretare modesta
● 3% din femei – asimetrie a densitatilor la nivel mamar
● modificari dupa chirurgie
● modificari dupa RTE
● edem
● aspect de densitati crescute (fibroza)
● la 6 luni dupa terminarea RTE
Alte examinari imagistice
● Ecografia mamara :
– nu pentru screening
– DD chistica(apare negru in interior) / solida(apare tot alb)
● MRI(Magnetic resonance imaging) :
– sensibilitate crescuta
– scade numarul de biopsii
– nu vizualizeaza calcificarile
– vizualizeaza integritatea implantelor
– mai sensibila pentru detectarea metastazelor osoase vs scintigrafia
● Scintigrafie osoasa :
– stadiu III
– nu pentru I / II – incidenta mica: 20-25%
– incidenta < 5%
● PET scan (CT cu emisie de pozitroni)– analiza standard in mom de fata
● Scinti hepatica

Algoritm de diagnostic in cadru screeningului

Tehnici
● Biopsie excizionala (ambulator) – scoatem toata tumora
– informatii : dimensiune tumora / grad histopat
● punctie biopsie : diagnostic
● FNA : citologie –nu de rutina – nu ofera info despre receptorii hormonali; spune daca e sau nu cancer
● biopsie incizionala- taiem o felie – mai rar, doar pt tumori mari !!!

Anatomie patologica
● Carcinom in situ – nu au depasit MB, sunt in std 0 si au un tratament mai putin agresiv si prognostic bun
– DCIS
– LCIS

● Carcinom Invaziv – mb a fost depasita

– Ductal si lobular invaziv
 – Medular , mucinos, tubular
● alte tumori
– mastita carcinomatoasa
– boala Paget
– Phyllodes sarcomatizata
o Drenajul limfatic: daca tumora e in cadr sup ext: drenaj limf supraclavicular
Daca tumora e in cadranul int : calea Gerota, catre abdomen
Daca tumoa e in Cadranul supero intern: prin ggl mamari intern si intramediastinali si contralat prin ggl mamari int
contralaterali
Drenajul principal al sanului: axilar si supraclavicular si subclavicular
o Incidenta tipurilor majore:
Ductal : 80%
Lobular: 10%
Medular: 5%
Diseminare limfatica: supraclavicular, subclavicular, varf axila, axilari medii, gerotai, mediastinali, mamari interni,
interpectoral (Rotter)

Meta la distanta:
Cerebral, pleura si plaman, piele, ficat, os – peste 60-70%

Grupare pe stadii clinice:

Definire T:
● TX
● T0
● Tis Carcinoma in situ: DCIS, LCIS, Paget al mamelonului fara tumora
● T1 0.1-0.5 ; 0.5-1 ; 1-2
● T2
● T3
● T4
Definire N
● N0
● Nx
● N1
● N2
● N3
Stadiu IV: orice T orice N M1
M1=metastaze la distanta (fara supraclaviculari ipsilaterali)
Factori de prognostic
● De pacient
● Varsta mai tanara – agresiv mare!
● Comorbiditati
● Mutatie BRCA 1/2
● De boala :
● Stadiu bolii : dimensiuni tumora , GAX(nr ggl) invadati , M+
● Caracteristici anatomopatologic : tip histopatologic (lobular-agresiv mare , NST-no special type), invazie: L+
, V(venoasa)+ , PNI(perineurala)+,
● Teste imunohistochimice
● Receptori hormonali : estrogen, progesteron
● Her2/neu
● Ki67 prezenta unuia din acesti factori e predictiv pt tratament (ex: daca recept
horm sunt + : va rasp la tratam hormonal; daca HER2 e supraexprimata: dam tratam anti-her2)
Subtipuri: ER pozitive(cu receptori hormonali-progn cel mai bun) > HER2-pozitive > Triple-negative(progn rezervat)

Tratament
● stadii – daca e la niv organului/locoregional/la distanta. Daca boala e la niv local -> tratament local. Daca boala e
avansata local dar nu metastatica -> tratam sistemic si abia apoi interv chir . tratament inainte de cel
curativ(chirurgical) se numeste tratament neo-adjuvant! Dupa chir: adjuvant
● tehnici chirurgicale – mastectomie radicala/mastectomie radicala modificata (include
limfadenectomie)/sectorectomie (+margini de siguranta);
● chirurgie reconstructiva
● Ganglion santinela – procedura conservatoare; pt ca in 30% cazuri ggl nu sunt invadati! In jurul tumorii se
injecteaza o subst radioactiva/colorant albastru -> subst intra in limfa si se cantoneaza la acei ggl care vor fi scosi si
examinati; daca sunt negativi: ii lasam asa. Daca celula tumorala de la san a ajuns in ggl : facem limfadenectomie
axilara
● radioterapie se face obligatoriu dupa interv chir conservatoare!! Si daca e mastectomie! Si pt metastaze cerebrale
sau osoase (Col vertebr) unde e durere

● chimioterapie
 ● adjuvanta –dupa chirurgie
● neoadjuvanta –inainte de chirurgie
● paleativa
● hormonoterapie – la pacientele cu receptori hormonali! Postmenopauza, sursa princip de Estrog: transformarea
androgenilor prin aromataza
–in premenopauza tb sa scoatem din fct ovarele(analogi de GnRH) si sa dam anti-estrogeni:tamoxifen ,
fulvestrant
– inhibitori si inactivatori de aromataza(doar la menopauza!) : letrozol, anastrozol, exemstane
– Progestative
– Asociere cu inhibitori CK4/6 – blocheaza rezistenta la medicamente
● Tratament anti Her2 - trastuzumab, pertuzumab, TDM1 , lapatinib
● Imunoterapie - pentru tumorile triplu negative (are receptori Her2 -, receptori de E -, receptori de P -)
● tratamentul morbiditatii asociate : limfedem, erizipel, efecte secundare chimioterapie(insuf cardiace, renale, tulb
neurologice) …
Supravietuirea:
Stadiu S10- suprav la 10 ani
0 95%
I 88%
II 66%
III 36%
IV <10%

CANCER COLORECTAL
● 15% din cancere
● frecventa crescuta : in zone cu nivel de viata crescut – e dat de „traumatisme” ale colonului ce tin de factorii alim
 alimentatia hipercalorica!
● scazuta : Asia, Africa
● Ro : frecventa > gastric
●B:F=1:3
● 3%  < 40 ani
● incidenta incepe sa creasca rapid > 45 an ; se dubleaza cu fiecare deceniu
Jumat dreapta e vasculariz de AMS; cea stg-> irigat de AMI iar rectul: irigat de art hemoroidala medie+inferioara.
Vasculariz venoasa: din cele 2 mezenterice  v porta  primul sediu de metastaz: ficatul(pt cancerele colorectale
pana la niv jonctiunii recto-sigmoidiene); in rectul mijl+inf: primul sediu de metastaz este plamanul(pt cancer de rect)
pt ca venele hemoroidale inf se varsa direct in v iliaca interna -> comuna -> VCI(nu se opreste la ficat)

Canalul anal continua epit pavimentos, devine epit monostratific si se imparte rectul din 5 in 5 cm. RT E OBLIGATORIE
LA NIV RECTULUI IN CANCERUL COLORECTAL!
t1: pana la submucoasa, t2: pana la musculara ; T3: pana la niv seroasei ; t4: depaseste seroasa si invad org
invecinate
Etiologie
● factori de mediu
● factori genetici:
POLIPII ADENOMATOSI: = leziune pre-maligna (la colonoscopii orice polip tb excizat cu rezultat histopat)
- 90% din CCR
- mai ales pe stinga
- risc de malignizare :
- polipii cu displazie severa
- vilosi / tubulovilosi
- > 1 cm
- profilaxie : depistare + eradicarea polipilor voluminosi
Model multistadial (multistep) de dezvolt a CCR
● mutatii punctiforme gena K-ras -> lipsa/prezenta e predictiva la tratament
● hipometilarea AND care determina activare genica si amplificarea myc
● del 5q21 cu pierdere alelica de ADN la nivelul genei supresoare APC (gena adenomatozei polipoide a colonului)
● del 18q cu pierderea alelica a AND la nivelul genei supresoare DCC (gena deletata in cancerul colorectal)
● mutatii in gena supresoare p53

 Factori genetici -- au fost inlocuiti azi cu factorii de mediu!!

- 15%-25% dintre CCR au AHC ruda grad I
1. Sindroamele de polipoza familiala
- cel mai importanta :
1. polipoza adenomatoasa rectocolica familiala (FAP) (AD ; dezvoltare pana la adolescenta a > 100 polipi ; CCR
predilect stg. , exereza preventiva )
- modificare genetica = 5q21
- urmasii au 50% risc de a mosteni boala
Variante :
i. Gardner (polipoza colorectala + intestin subtire + tumori mezenchimale)
ii. Oldfield (+ chiste sebacee multiple)
iii. Turcot (+ tumori SNC)
iv. Sindromul Peutz – Jeghers (+ leziuni mucocutanate) – risc scazut de malignizare!
2. Sindroamele de cancer colic familial
- AD
- tineri, colon drept FARA polipoza (HNPCC=Hereditary nonpolyposis colorectal cancer)
- 2 variante
a) = Lynch I – ccr multiple la varste tinere (cu 2-3 decade mai repede)
 b) = Lynch II – adenocarcinomatoza familiala (adenocc : san, ovar, pancreas, cai biliare, endometru, stomac)
- modificari in genele de reparare a AND : “DNA mismatch repair genes”
!!!localizarile cancerului au evol diferita: cancer de colon drept e mult mai agresiv  deces mai rapid; cele din
dreapta sunt legate de genetic, cele din stg sunt legate de mediu; cele din dreapta : mutatia RAS mai frecventa ,
speranta de viata la cancere metastatice stg: 20-30 luni, la cel drept: 8 luni.
● sindromul adenomului sesil ereditar – tineri , colon drept, < 100 polipi
● bolile inflamatorii
● RCUH si boala Crohn
● > 10 ani evolutie -> risc de cancer!
● colonoscopie > 8 ani ; daca displazie – profilactic: colectomie totala
● dieta :
● hiperlipidica, hipercalorica, saraca in fibre
● cancerogeneza : fecapentanii (produsi de flora intestinala) , 3-cetosteroizii (metabolismul colesterolului) ,
benzpirenul (piloliza carnii), acizii biliari , pH-ul alcalin,
● protectie : calciu, retinoizii , vitamina C, E si seleniu, AINS (!!!!!)
● fumat , colitele granulomatoase, iradierea pelvina
● ureterosigmoidostomia

Screening (risc mediu)

● B , F > 50 ani , fara factori de risc :
– test singerari oculte + colonoscopie : la 5 ani
– test singerare oculta
– sigmoidoscopia 3-5 ani +/- tuseu rectal
– colonoscopie la 5 ani
– irigografie in dublu contrast la 5 ani
– valoare Hemocult : controversata(INTERZIS ADICA)- nu mai e necesar acum; nu ofera biopsie! (testul pune in
evidenta produsii de degradare ai sangelui – poate iesi + si la aspirina, la o gastrita, daca mancam carne rosie – are o
specificitate mica)
Screening (risc crescut)
● la 40 ani , AHC grad I / polip adenomatos:
● la fel ca la risc mediu
● istoric de FAP(polipoza adenomatoasa rectocolica familiala)
● testare si consiliere genetica
● sigmoidoscopie 1/ an, de la pubertate
● istoric de HNPCC(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer)
● testare + consiliere genetica
● examinare intreg colon : 20-39 – la 1-2 ani ; > 40 ani ,1/an
● Istori personal de polipi adenomatosi
● initial , la 3 ani daca normal , la 5 ani daca normal
● istoric boala inflamatorie
● colonoscopie 1-2ani , > 8 ani (de la debutul pancolitei) ; la 15 ani daca doar colon stAng

Histologie
● adenocc – 98%
● macro : vegetanta , ulcerativa, infiltrativa
● G1-G4
● adenocc mucipare (coloide) – 17%, mucina extracelulara progn rezervat
● adenocc in inel cu pecete - mucina intracelulara

● rar : carcinoide(neuroendocrine- celule mici de pe intestin care ajuta la motilitate) cec, rect
● limfoame, sarcoame-> avem si muschi, si tesut de sustinere (leio –mio, -fibro..)
● canal anal : epidermoide (trat., istoric diferite)
Localizare
● 2/3 – colon stang
● 1/3 – colon drept
● cancere sincrone – 4% (colonoscopia se continua si dupa 1a leziune descoperita)
● polipi adenomatosi asociati – 25%
● incidenta CCR – crescuta - colon > rect

Prezentare clinica
● lipsa de specificitate : dureri abdominale, tulburari de tranzit, hemoragii digestive -- benigne
● colon drept :
● dureri abdominale (74%) – tumora creste fiind neglijata, colonul dr se destinde mult
● astenie (29%)
● sangerare oculta cu anemie secundara (27%)
● masa abdominala palpabila (23%)
● colon stang
● dureri abdominale (72%)
● singerare (53%)
● constipatie(nu se evacueaza datorita stenozei) (42%) -> sd Koening: alterneaza cu diaree(sus apare o
fermentatie)
● scaderea calibrului scaunului + obstructie
● recto-sigmoidiene
● rectoragii (85%)
● constipatie (46%)
● tenesme (30%) – senz de mers la toaleta fara scaun
● diaree (30%)
 ● dureri abdominale
Cai de extindere
● invazie directa
● circulara, longitudinala, in profunzime
● invazia capilarelor limfatice, venoase si perineurala
● interesarea peretelui intestinal -> seroasa peritoneala, grasime perirectala -> organe vecine
● diseminare limfatica
● adenopatii perirectale : 40-70% la diagnostic
● ulterior – de-a lungul axelor arteriale majore
● diseminare hematogena
● sistem port – meta hepatice – electie
● exceptie – rect inferior si canal anal – plamanul!
● alte sedii : ovare, os, SR, SNC
● diseminare transperitoneala – carcinomatoza peritoneala
● diseminare intraoperatorie – evitare
Bilant preterapeutic
● anameza : AHC , cautarea formelor familiale , polipi ….
● examen clinic general :
● hepatomegalie, ascita
● la femei : examen san , ovar
● tuseu rectal + examen gine (F)
● colon : confirmare prin colonoscopie + biopsie
● rect : confirmare prin rectoscopie + biopsie + colonoscopie pt eventuale tumori sincrone
● eco hepatica + abdomino-pelvina ; rect – endorectala / CT pelvin
● Rx pulmonar : PA + profil
● markeri : ACE (antigenul carcino-embrionar) si CA19.9
● hemoleucograma , bilant hepaticc, creatinina…
● optional :
● clisma baritata (dificultati la colonoscopie / tumora ce nu poate fi depasita)-NU SE MAI FACE
● CT abdomino-pelvin (incertitudine ecografica / se are in vedere chirurgia hepatica)
● dozare CA 19.9 – daca ACE negativ (totusi se fac impreuna)
● dozare CA 125 – DD ovar (markeru creste prin iritarea peritoneului)
Factori predictivi pentru transformarea maligna a unui adenom
● Numar: RR* creste cu numarul
● Displazie:
Risc de transformare maligna:
— Low grade: 6% — High grade: 35%
● Histologie:
o Villous: +++
o Tubular villous: ++
o Tubular: +
● Morphologie:
Sessile, > pedunculated
● marime:
< 1 cm: Risc = 1%
≥ 1 – ≤ 2 cm: Risc = 5–10%
> 2 cm: Risc = 20–50%
Stadiu la diagnostic:
Stadiu I 15% f putin! De aia supravietuirea e mica: se descopera in stadii avansate majoritatea
Stadiu II 20-30%
Stadiu III 30-40%
Stadiu IV 20-25%
COLORECTAL CANCER - Definire T

Clasificare TNM
● Definire N
● No
● N1 = 1-3 ganglioni pozitivi
● N2 = >4 ganglioni pozitivi
● N3 – gaglioni centrali (emergenta)
● Definire M : M0, M1
Localizare si frecventa metastazelor
Ficat!! 38-60%
Gangl abdom(ggl locoregionali) 39%
Plaman 38%
Peritoneu 28%
Ovar 18%
Suprarenale 14%
Pleura 11%
Os 10%
Cerebral 8%

Clasificare. Supravietuire

Factori de prognostic
● cel mai important :stadiu TNM si Dukes in definirea caruia intra :
● gradul de invazie transparietala
● invazia prin contiguitate a organelor vecine
● invazia ganglionara
● numarul ggl.invadati
● prezenta metastazelor hematogene
Alti factori:
● factori legati de pacient
o sex masculin
o varsta < 40 ani
o transfuzii in perioada perioperatorie
o durata scurta a simptomatologiei pana la diagnostic = boala agresiva
● factori legati de tumora
 o sediul tumorii (rect, rectosigma)
o debut prin ocluzie sau perforatie
o aspect macro infiltrativ
● factori anatomopatologici postoperatori
● G3,G4
● mucipar (coloid) sau celule in inel cu pecete / nediferentiat
● invazie capilara venoasa, limfatica, perineurala
● prezenta de relicvat tumoral
● nivel crescut al ACE preoperator = boala e diseminata
Profilaxie
● Dieta
● fumat – predispozitie pentru polipi
● fibre , calciu – pot intarzia progresia polipilor – profilaxie primara
● sigmoidoscopia / colonoscopia
● identificare / indepartare leziuni premaligne – profilaxie secundara
● AINS
● studii ! reducerea formarii, numerica si dimensionala a polipilor si a incidentei CCR , familiale si sporadice
● Aspirina , Sulindac
Tratament
TUMORA LOCALIZATA , OPERABILA
1. chirurgie radicala
– scop : excizie cu margini de siguranta + LA(limfadenectomie) regionala cu prezervarea functiei
– examinare : ficat, pelvis, ovare
– colon : hemicolectomie …..; in CCR complicate (ocluzie, perforatie) – interventie in 2 timpi
– rect :
● < 2 cm – amputatie abdominoperineala
● 2-4 cm : de discutat
● > 4 cm rezectie anterioara cu anastomoza colo-rectala joasa sau anatomoza colo-anala +/- rezervor
OBLIGATORIU RT INAINTE PT TUMORA CARE DEPASESTE MUSCULARA
2. tratament adjuvante
● prognostic la cei tratati EXCLUSIV chirurgical S5 – 50% ; de ce ?
: boala meta subclinica ! meta + recidiva locala (25-50%)
● CT adjuvanta(daca avem ggl invadati) : FU-FOL , Capecitabina-oxaliplatin; FOLFOX
● rect :
● CT + RTE (45-55 Gy) ; risc de recidiva fara = 50% (abordare chirurgicala dificila)
● Organele pelvine tolereaza mai bine iradierea
Standardul actual :
● RTE neoadjuvanta (T3-4 No) 45 Gy (+ CT pre si post)
 – refuz nejustificat al multor chirurgi de a opera pe un teren iradiat(apar probleme – procese de fibroza – nu
se mai repara tesuturile operate si iradiate)
TUMORA PRIMARA INOPERABILA
● CT = pentru colon
● RTE (60 Gy) + CT concomitenta FU-FOL pentru rect

REZECTIA COMPLETA A TUMORII PRIMARE DAR EXISTA META HEPATICE

● <4 meta si rezecabile ; chirurgia metastazelor
● > 4 : chimioterapie

TUMORA PRIMARA INOPERABILA SI/SAU METASTAZE

● colon – CT ; rect – CT +/- RTE paleativa
● beneficiu CT paleative vs BSC (best supportive care) :
● supravietuire
● beneficiu clinic
● putin chimiosensibile (20-35%) DAR incidenta crescuta a stabilizarilor (9 luni, dar si ani)
● beneficiu clinic :
● ameliorarea calitatii vietii
● reducerea simptomelor legate de boala
● consumul de analgetice
● cistig ponderal
● ameliorare IP
● 5 Fluorouracilul : 1956
● RR > 15% in monoterapie
● > 40 ani
● biomodulare cu acid folinic
● Mayo lunar, Mayo saptaminal , De Gramont (dose dense) ! > 25%
● ’90 : Irinotecan , Oxaliplatin
● analogi 5 FU cu administrare orala – UFT, capecitabina, Lonsurf (linia 3)
● Anticorpi anti-EGFR - Cetuximab, Panitumumab
● Anticorpi anti –VEGF(vascular endotelial growth factor) - bevacizumab, aflibercept
● VEGF -TKI - Regorafenib
● Imunoterapie (pembrolizumab) - pentru MSI – high

Tratamente de salvare
● esec prin recidiva locala
 ● reinterventie daca este posibil
● chimioterapie dara reinterventia nu este posibila
● chimioradioterapie pentru tumori rectale neiradiate
● esec prin metastaze
– metastazectomie (rezectii pulmonare, hepatice) daca:
● boala este controlata local
● interval > 6 luni de la tratamentul primar
● exsita premisele eradicarii complete a bolii metastatice decelabile (unice, multiple rezecabile in totalitate)
– CT daca nu este posibila chirurgia
● esec locoregional si metastaze
● CT
Chimioterapia
● indicatie : IP 0-2 ; la cei cu IP 3-4 BSC
● chimioterapia este intrerupta in caz de Boala evolutiva, refuza pacientul sau toxicitatea e mare
● fara CT anteriora / DF > 6 luni de la CT adjuvanta = FU-FOL
● < 6 luni ➔ CT de linia II-a : CPT-QQ, Oxaliplatin ,…

Umarire postterapeutica si evaluare

Nesansa de recidiva locala si la distanta e mai mare in primii 2ani

Orice boala oncologica ramane posibil activa pana la sfarsitul vietii!

CANCER BRONHOPULMONAR
Epidemiologie
● incidenta : in crestere 0.5% / an – datorita fumatului!!
● in tarile dezvoltare : scade cu 1% / an
● EU : incidenta 52.5 %….., mortalitate 48.7%
● 80% NSCLC non small cell lung carcinoma
● RO : 1999 – 47.116 (total) / 7580 (CBP) ➔ incidenta de 34%…. ;
● B : 56.76% , F : 11.85%
● mortalitate : 36%….. PRIMUL LOC !!!!!
● femei : adenocc ; barbati : epidermoid
Etiologie:
● fumatul:
● 85%
● incidenta paralela cu consumul de tigari
● renuntare de fumat == boala in curs de eradicare
● 2 milioane de victime / an
● risc : 30x ; corelare nr. pachete an 1pachet/zi 10 ani – 10 pachete/an
● incidenta creste exponential >10 pachete an
● 1 fumator din 7
● 40 tigari /zi = speranta de viata mai mica cu 8 ani vs nefumator
● renuntare ➔ dupa 15 ani riscul scade comparativ cu nefumatorii
● continut :
● nitrozamine, hidrazine , hidrocarburi aromatice policiclice – adenocc e mai frecv la pac care
fumeaza tigari cu filtru fata de restul!  incidenta crescuta a adenocc
● pasiva : da/nu

● asbest
● mezoteliom pleural (boala profesionala) – tumora malign la niv pleurei
● 3-4 x creste riscul de CBP
● radiatiile ionizante- factor important in dezv oricarui tip de cancer! Distrugeri la niv ADN
● radon : gaz inert, produs de dezintegrare U238 ; emite particule ionizante alfa ➔ leziuni in mucoasa
respiratorie
● sol, roci de constructie ; acumulare in spatii neaerisite (mine, locuinte)
● alti carcinogeni chimici
● beriliu, nichel, clormetileter, compusi anorganici ai arsenicului, poluanti atmosferici
● mine, santiere navale, rafinarii

● susceptibilitate genetica
● metabolism crescut al medicamentelor antihipertensive – debrisoquina : 2.5-8 x vs metabolism lent
 ● explicatie : cooperare genica intre gena ce codifica debrisoquin-hidroxilaza si oncogenele din CBP
● afectiuni pulmonare
● cicatrici granulomatoase in tuberculoza, sarcoidoza
● sclerodermie
● existenta unui alt cancer - fumatul in ambele sfere este princip factor etiologic!
● ORL
● pulmonar in APP

Depistare precoce si profilaxie

● SCREENING
● metode eficiente: supravietuire mai lunga vs simptome
● metode actuale: citologia sputa , MRF -microradiofotografie
● < 1% rezultate pozitive => NU satisfac
● viitor : citologie sputa cu Atc monoclonali, detectie fotodinamica, oncogene (p53, ras)
● PROFILAXIE
● STOP FUMAT
● scadere cu 85 % in urmatorii 20 ani

Clasificare histologica – important in definirea tipurilor de examinari genetice si IHC efectuate pt a alege cea mai
buna metoda de tratament
● NSCLC: -fara celule mici
– carcinomul epidermoid (pavimentos spinocelular)
– adenocarcinomul
● acinar
● papilar
● bronsioloalveolar
● mucosecretant
– carcinomul nediferentiat cu celule mari
● SCLC:
– celule in “bob de ovaz”
– celularitate mixta
– celularitate intermediara

Istorie naturala
● 75% localizare in bronsiile mari (accesibile bronhoscopiei)
● restul – periferic : bronsii segmentare, subsegmentare

Modalitati de extindere
● contiguitate
● organe mediastinale : pericard, miocard, vase mari, esofag
● pleura, perete toracic
● limfatica – carcinoamele disemineaza limfatic; sarcoamele disemineaza sanguin
● N1 : hil homolateral
● N2 : mediastin superior homolateral
● N3 : supraclavicular, hil si mediastin contralateral
● hematogena
● meta hepatice, SNC, suprarenala, os, maduva osoasa, parti moi, pulmonare – principalele sedii de metastaz
● endobronsica
● cale specifica : meta pulmonare in amonte/in aval
NSCLC stadii

Stadiu 0: tumora in situ (carcinom=sta pe o membr bazala)

Ce fel de celule avem? In laringe: pluristratific nekeratinizat -> coboram spre plaman -> in partea inf a traheei:
cilindric ciliat (cilii scot din plamani mucus)-rol de a forma un surfactant ce permite distensia si hranirea epiteliului –
epit monostratificat tapeteaza bronsiile pana la cele terminale si se termina cu alveola(aici se face schimbul de
oxigen); aici avem alt epiteliu: bronsiolar/alveolar –carcinomul bronsiolo-alveolar e f agresiv
Metaplazia – conditie pe care se poate dezvolta un cancer; daca apre si un traumatism -> leziune premaligna
Majoritatea adenocarcinoamelor se dezvolta la periferie

Forme anatomoclinice
● carcinom epidermoid – cea mai frecventa in Ro
– literatura : 30% (fata de 40-50% in urma cu 15-20 ani)
– localizare : centrala : 80% pt ca se produce metaplazia scuamoasa(multistratificata)
– evolutie locala lenta pana la dimensiuni mari  atelectazie
– formele hilare
● evolutie spre mediastin
 ● asociate cu atelectazii, infectii
– formele periferice : excavate
– meta frecvente : SCV, ; mai putin si tardiv hematogene (ficat , os , suprarenale)
● adenocarcinomul : – al 2lea in Ro
– 1 – USA ; 40%
– localizare periferica : 75%(acolo exista glande, nu central, unde apare metaplazia), asimptomatic : nodul solitar
– evolutie locala : fara excavare, interesare pleurala, parietala
– 40% din pacienti sunt operabili la diagnostic
– forme multifocale, pneumonica rapid progresiva
– DD de meta : san, ovar, tiroida, tub …..
– forme particulare : Pancoast-Tobias(tumora de apex pulm) : CBH(sd claude bernard horner-mioza si ptoza palpebr),
distructie costala, nevralgie brahiala
– cc.bronhioloalveolar:
● femei
● tuse iritativa, IR grava
● rx : aspect reticulonodular
● CBP nedifenretiat cu celule mari
● periferie, dimensiuni mari (50% > 4 cm, 10% > 8 cm)
● CBP nediferentiat cu celule mici-forma f agresiva ; este diseminat de la inceput  necesita tratam sistemic: CT si
nu chirurgie!
● origine : celulele Kulcinski, proprietati neurosecretorii (APUDoame)
● exprima NSE-enolaza neurologic specifica
● localizare : centrala 80%
● evolutie rapida cu diseminare hematogena : meta ficat, SNC(facem RT cerebrala profilactica!), os
(osteoblastice), MO, SR, subcutanat
● SC-VCS(sd de compresiune de VCS-undeva pe partea dreapta avem blocuri adenopatice f mari care
comprima VCS -> dureri de cap, edem in pelerina, circul colaterala, hipoxie, somnolenta, raguseala; 80% se
datoreaza CBP cu celule mici!) la prezentare : 10%

Prezentare clinica
● semne de suspiciune :
● fumator , > 40 ani, >10 pachete/an
● modificarea tusei
● episoade de pneumonie obstructiva
● sputa discret hemoptoica

● simptome caracteristice
– tumora endobronsica sau centrala :
 ● tuse
● hemoptizie
● cornaj, tiraj- datorita obstructiei
● dispnee (obstructiva)/ restrictiva – cand avem pleurezie – aerul nu mai intra
● pneumonita obstructiva (febra , tuse productiva)
- tumora primara periferic
● evolutie mai lunga asimptomatica
● durere – interesare pleurala, perete (cancerele intraparenchimatoase nu dor!)
● tuse iritativa
● dispnee restrictiva prin inlocuirea parenchimului – pleurezie/masa tumorala care da restrictie in tesutul
pulm
● abces pulmonar (excavare)
- extinderea in torace : prin contiguitate / ggl.regionali
● obstructie traheala
● compresiune esofagiana : disfagie
● disfonie, dispnee
● CBH-claude bernard horner (invazia simpatic), durere umar (Pancoast-Tobias)
● SC-VCS (80% sunt SCLC)
● aritmii, IC, tamponada
● colectie pleurala –pleurezie datorita invaziei locale/metastaze pleurale, ambele dand modif ale
permeabilitatii pleurale
● cianoza : limfangita = vasele limfatice intersegmentare se umplu cu cel tumorale
- metastaze extratoracice
● SNC : HTic, cefalee, varsaturi, semne de focar: convulsii
● ficat : dureri , icter, Insuf hepat
● os : dureri, fracturi
● MO : infectii, sindroame hemoragipare , anemie
● SR : astenie – tulburarea secr de mineralo/gluco corticoizi
● parti moi, plaman contralateral
- sindroame paraneoplazice – insotesc prezenta unei neoplazii
● simptome sistemice : anorexie-casexie, febra, imunodeficienta
● endocrine : HiperCa (avem substanta PTH-like;mimeaza metastaze cerebrale!), hiponatremie (secret
inadecv ADH), Cushing (hipersecretie la niv SR)
● aparat locomotor : osteoartropatie hipertrofica
● neurologice-miopatice : miastenie (sindrom Eaton-Lambert), neuropatie periferica, degenerescenta
cerebeloasa , polimiozita
● coagulare: CID, tromboflebita migratorie( apare si in adenocarcinomul de pancreas), endocardita
trombozanta subacuta
● cutanate : dermatomiozita, acantosis nigricans(modif in axila)
 ● hematologie : anemie, granulocitoza, leucoeritroblastoza
● renal : sindrom nefrotic, glomerulonefrita

hemoptizia e cel mai important dpdv al gravitatii! Mai

ales in tumorile centrale
Bilant preterapeutic
● Examen clinic general :
– anamneza : factori de risc, indice tabagic, simptome
– examenul adenopatiilor : SCV, axilar, cervical
– ex.obiectiv al toracelui : colectie pleurala, atelectazie, pneumonita, tumora
– puncte sensibile osoase, tumefieri de parti moi
– examenul abdomenului : hepatomegalie
– examen neurologic : semne de focar, HTic
– indicele de performanta (IP,IK) si scaderea ponderala
● examen ORL – pt a observa pareza de coarda vocala stg; la nivelul crosei Ao exista multi ggl -> disfonie/pareza
● radiografie toracica
● aprecierea grosiera a extensiei tumorale si a extensiei locoregionale (opacitate, atelectazie, pleurezie,
limfangita pulmonara)
● nodul periferic izolat, imagine sugestiva, imagine negativa
● se repeta la 3 luni pentru evaluarea raspunsului la tratament
● cea mai utilizata DESI sensibilitate si specificitate redusa
● confirmare histopatologica
– bronhoscopie cu biopsie, brosaj, aspiratie – pt tumori centrale
– citologie sputa
– biopsie ganglionara
– punctie biopsie transtoracica – pt tum periferice
– mediastinoscopie, toracotomie
– biopsia unei metastaze
● precizare extensiei : TC(princip investig care sustine diagn), scinti (! Fals+ , corelare cu FA, calciu) , Rx, CT cerebrala,
● laborator
● markeri : CYPHRA 21.1 (epidermoid), ACE (adenocc) , NSE(enolaza neuro specifica), LDH (volum tumoral),
cromogranina A, SCC(scuamous cell carcinoma)
● nu au indicatie de rutina
 ● cazurile fara confirmare histopatologica
BRONHOSCOPIA
● semnificatie
● esentiala ;
●vedem aspect endobronsic, recoltare material (biopsie, aspirat)
● stadializare TNM, proximala
● indicatie terapeutica daca e in carena tumora: nu are indicatie chirurgicala
● sensibilitate
● central : 75-90%
● periferic – aspirat ;: 55%
● principala investigatie pentru confirmarea cito/ histopatologica si stabilirea indicatiei operatorii
NSCLC. Stadiu I

bronhoscopia da distanta la care e situata tumora

ggl peribronsici si hilari invadati

n2: contralat
Diseminare: creier, noduli limfatici, pericard, plaman, pleura, ficat, suprarenale si osos
SLCLC stadii

nu folosim tnm; e limitata/extensiva

Factori de prognostic
● Gazda
● indice de performanta
● scadere ponderala
● sexul (F > B)
● status imunologic alterat
● Tumorali
● I-II – volum tumoral
● IIIA N0-1 > IIIA N2 > IIIB
● tip histologic
● Testari ALK, EGFR (del19 vs mutatie 21) , PD-L1 –daca e pozitiv – vom avea rasp la imunoterapie
● biochimici serici : LDH
● legati de tratament
● raspunsul la chimioterapia cu Cisplatin
● includerea intr-un trial clinic
Tratament NSCLC
● putine sunt afirmatiile unanim acceptate
– stadiu I si II : chirurgie
– III :
● chimioradioterapie este superioara RT singure
● chirurgie in cazuri selectionate
– IV :
● chimioterapia este superiora BSC
● chirurgia metastazelor
Forme localizate : I si II
● electie : chirurgia (lobectomie / pneumectomie + sampling sau limfadenectomie mediastinala) ; 50% vindecari
● < 20% din cazuri
● complicatii
● chimioterapie adjuvanta postop : EP / PVbl / Pnav : creste cu 5% S5 vs chir singura
● RT postop : N+(ggl pozitivi) , margini + ; 40 Gy , supraimpresie 15 Gy
● RT exclusiva : la cei inoperabili; S5 = 20% ; 60 Gy

Forme avansate IIIA si IIIB

● Considerate inop ; rare exceptii
● clasic : RT exclusiva
● scop curativ : 60 Gy , 6 saptamini ; vol.tumoral mic, inop din cauza pozitiei (carena) , extensie la organe
mediastinale , IP 0-2; scadere ponderala < 10%
● scop paleativ: 10-20 Gy/1-5 zile : IP=3, G <10%
● S50% = 9 luni, <5% supravietuitori de lunga durata
● standard actual : controversat
● IIIA : chirurgie == T3 N0-1 , unele N2
● proportia de rezectii curative si S suntameliorate de CT neoadjuvanta
● Cis
● IIIB si IIIA cu N2 : IP=0-2 , G <10%, CT (3-4 EP,Pv)  RT (>60Gy) = STANDARD
● vs RT = plus de 4% in S5
● chimioradioterapie

Formele metastatice
● S50% = 6 luni
● traditional : BSC (antibiotice, corticoizi, bronhodilatatoare, antalgice, RT paleativa antalgica, decompresiva)
● trialuri :
● chimioterapia amelioreaza semnificativ supravietuirea vs BSC INSA magnitudinea efectului este mica
(prelungire S = 11 sapt., absolut S1 an 10% +)
● IP = 0-2, G < 10%
● ameliorare QoL
Testari genetice
● mutatii ALK- Anaplastic lymphoma kinase
● mutatie gena EGFR (exon 18,19,20,21)
● PD-L1 :Programmed death-ligand 1
● mutatii Ros , her2, BRAF

Tratamente citostatic / imunoterapie

● > 15% in monoterapie :
● clasice : Cis, Carbo, VP 16, Vinblastin, Vindesin, Ifosfamida, Mitomicina,
● “molecule noi” anii 90 : Navelbina, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabina, CPT11
● combinatii : EP : RR 25-40%
● combinatii noi : CisNav, CisPac, Gem Cis, CarboDocetaxel , Pemetrexed
● Imunoterapie - linia II - Nivolumab
● Imunnoterapie linia I
● Asocieri chimio-imunoterapie linia I
● Imunoterapie de intretinere post chimioradioterapie

SCLC
● istorie agresiva
● S50(supravietuirea pt jumatate) fara tratament : 6-8 luni
● boala sistemica
● electie: CHIMIOTERAPIA
● foarte sensibile : RR(rata remisie) – 80% , RC(remisie completa) = 40%
● raspuns cu durata variabila : 6 luni
● rezistenta secundara

Situatii particulare
● SCVCS – RTE decompresiva 3 x 4 Gy
● atelectazie completa
– dezobstructie laser
– brahiterapie endobronsica
– radioterapie externa
● pleurezie iterativa
● simfiza chimica
● drenaj pleural (pleurotomie minima) +/- talcaj / doxiciclina, bleomicina
● meta osoase
● RTE antalgica
● interventie chirurgicala
● agenti antiosteoclastici
● meta cerebrale – RTE + Dexa
● hipercalcemie – 3litri / zi + corticoizi + bifosfonati
● secretie inadecvata de ADH - restrictie hidrica

COMPLICATII TERAPEUTICE
● complicatiile chirurgiei
● fistula bronsica
● insuficienta respiratorie
● aritmii
● risc de deces 1-7% (<50 ani vs >70ani)
● complicatii radioterapiei
● radiopneumonita
● esofagita (in concomitenta)
● pericardita, mielita transversa-afectarea MS consecutiv unei doze prea mari
● complicatiile chimioterapiei
● hematologice
● nonhematologice
Rezultate si urmarire
NSCLC
– Localizata
● < 30% din cazuri
● S5 – 40-50% prin chirurgie radicala (lobectomie, pneumectomie)
● esec : meta la distanta
– avansata locoregional
● 40% din cazuri
● S50% - 10-16 luni , S5 0 5-30 % in functie de IP, Tp,adenopatii.
● esec prin control local insuficient / meta
– metastaze
● 30% din cazuri
● S50% - 6-10 luni
SCLC
● esec prin metastaze
– limitata
 ● < 5% din cazuri, 40% boala limitata la un hemitorace si ganglioni regionali (st. III)
● S50% - 18 luni , S5 – 15%
– extinsa
● III + colectie , IV
● incurabila
● S50% - 12 luni , S2 < 1%
● IP 3,4 – S50% 2-4 LUNI

Urmarire periodica
● scop – evaluarea recidiva locala, la distanta
● interval
– operati – 6-12 luni
– avansata / metastatica – 2-3 luni
● examen clinic ,ORL, Rx torace, eco abd, CT torace, abdomen cerebral , scinti osoase
● bronhoscopie – la cei operati radical , cu suspiciune de recidiva locala
● EXAMINARILE imagistice si de laborator EXHAUSTIVE NU SUNT JUSTIFICATE DECAT DACA EXISTA POSIBILITATEA
UNUI TRATAMENT ULTERIOR ACTIV

MELANOMUL MALIGN

Prezentare generală și epidemiologie

▪ În 2012, au fost înregistrate ≈ 232 130 cazuri de melanom la nivel global
– In Romania au fost înregistrate 1121 cazuri de melanom pe an/ incidenti si 3891 prevalenti la 5 ani

▪ Melanomul este mult mai puțin frecvent decât tipurile de cancer non-melanomice tipice (celular bazal(bazo-celular-
nu metastazeaza; se rezolva chirurgical) și Scuamos(spino-celular)); totuși, are un nivel mult mai ridicat de risc din
cauza tendinței sale de a metastaza

Tipuri de melanom
• Melanomul cutanat este cel mai frecvent și mai studiat tip de melanom

- tub digestiv, canal anal, penis, vagin

Subtipuri de melanom cutanat
Există câteva subtipuri frecvente de melanom; pentru acestea nu există prognosticuri independente sau diferențe
terapeutice

->mult mai agresiv

- la periferie: unghial

-la urechi, pe pielea fetei; apare pe o melanoza

premaligna

Factori de risc
▪ Expunerea la razele UV este un factor major de risc în apariția melanomului deși nu toate cazurile de melanom sunt
rezultatul expunerii la razele UV

70% din melanoame nu se dezvolta pe leziuni preexistente! Ci pe piele normala

Melanomul - istorie naturala=ce se intampla cu un cancer daca il lasam sa evolueze
▪ Imaginea de mai jos ilustrează etapele transformării maligne a melanocitelor normale în melanom metastatic, cu
sublinierea evenimentelor biologice și moleculare considerate a fi implicate în acest proces

Daca MB nu e penetrata : faza de tumora avasculara/melanom in situ. In faza 3: creste radial, in lateral si in sus. Cand
nu mai are sg -> faza de crestere verticala : ruperea MB, aparitia sg si posibilit de metastazare creste. Din vasele de sg
-> se imprastie: cerebral, pulm, os, parti moi si hepatic.

Diagnostic de cancer (in general)

▪ SUGERAT  Semne si simptome (examen clinic)
▪ SUSTINUT  De examinarile paraclinice / imagistice / de laborator
▪ CONFIRMAT  Examenul histopatologic

Prezentare clinica
• Apariția unei alunițe noi sau modificarea formei, dimensiunii sau culorii unei alunițe existente
• O aluniță care este diferită de aspectul celorlalte alunițe (“ rățușca cea urâtă”)
• Regula “ABCDE” este deseori utilizată ca ghid în identificarea leziunilor suspecte care ar putea conduce la melanom
Forme clinice
• Extensiv in suprafata
• Nodular
• Al mucoaselor
• Ocular
• Lentigo malign
• Lentigo acral

• De prezenta adenoaptiilor locoregionale

• Prezenta metastazelor
• Cerebrala - Semne neurologice de focar
• Hepatice - tulburari de alimentatie, icter , astenie
• Pulmonare - insuficienta respiratorie
• Osoase - dureri , sindrom de compresiune medulara
• Metastaze cutanate

Examinari paraclinice:
Dermatoscopia
• Cea mai importanta in diagosticul paraclinic si in sustinerea diagnosticului clinic!
• acuratețe a diagnosticării melanomului de până la 89%
• Mareste leziunea
• Utilizeaza lumina pentru o vizualizare mai buna a retelei melanocitare si a dispozitiei ei
EXAMINARI IMAGISTICE
▪ Ecografia de parti moi - pentru evaluare prezentei adenopatiei locoregionale (categoria N)
▪ Examinarea tomografica - cap / torace / abdomen / pelvis(sediu predilect: pulmonar si cerebral)
▪ RMN cerebral - daca simptomatologia o impune
▪ Examinare PET-CT - pentru evaluare evolutiei la distanta / completarea examinarilor tomografice sau RMN
in caz de suspiciune de diagnostic evolutiv (daca exista captare la nivelul leziunilor)
▪ Laborator - evaluare functiei hematopoetice / biochimie
▪ Markeri tumorali : S100 , LDH (factor de prognostic pentru melanoamele metastatice)

Examen histopatologic:
Confirmarea diagnosticului de cancer se relizeaza doar prin examen histopatologic
Biopsia
= prelevare de tesut tumoral pentru examinarea la microscop
• Biopsie de la nivelul tumorii primare
• Biopsie ganglionara (confirmare invazie ganglionara / cand nu se poate decela prezenta tumorii primare)
• Biopsie de la nivelul metastazelor (cind nu se poate decela prezenta tumorii primare)
• Utilitate : diagnostic / material pentru teste imunohistocimice sau testari moleculare ulterioare

Tipuri de biopsii la nivelul pielii

▪ Există 4 tipuri comune de biopsii ale pielii:
1. Biopsia „shave”/prin răzuire: Medicul utilizează o lamă subțire și ascuțită pentru a răzui excrescența anormală.
2. Biopsia „punch”/prin perforare: Medicul utilizează un bisturiu circular, pentru a îndepărta o porțiune mică de țesut
din zona care prezintă anomalii.
3. Biopsia incizională: Medicul utilizează un bisturiu pentru a îndepărta parte din leziune.
4. Biopsia excizională (de electie): Medicul utilizează un bisturiu pentru a îndepărta integral leziunea și O parte din
țesutul adiacent. Acesta este cel mai frecvent tip de biopsie efectuat pentru leziunile ce par a fi melanom.
Indice Breslow / nivel Clark de invazie in profunzime

invazie in epiderm/derm
Informatiile -cheie ale unui raport histopatologic pentru melanom:
Factori histologici
1. Grosime tumorală
2. Ulcerație – daca exista : necesarul de sg al tumorii a fost mare-> multiplicare rapida -> tumora agresiva!
3. Nivel Clark – invazie in derm/hipoderm
4. Invazia limfovasculara – prezenta celulelor maligne in vas -> au plecat mai departe
5. Invazie perineurala – asociata cu agresivitatea; metastaze in jurul filetelor nervoase=prognostic rezervat
6. Microsateliți: insule celulare in jurul tumorii primare; risc de invazie ggl+metastazare
7. Rată mitotică : celulele care sunt in multiplare  tumora mai agresiva
8. Regresie – raspuns imun ; factor de progn negativ!
9. Infiltrarea cu limfocite a tumorii –avem rasp imun peritumoral; factor de progn pozitiv!
10. Subtipul melanomului: nodular e mai agresiv comparativ cu restul
11. Localizarea anatomica: cele de pe trunchi au progn mai rezervat
12. Marginile de rezectie : mica- exista probabil sa ramana celule si mai apoi sa metastazeze!
Clasificare moleculară
• Aproximativ jumătate dintre toți pacienții cu melanom metastatic prezintă o mutație BRAF. Inhibitorii BRAF sunt
aprobați pentru acești pacienți din 2012 în Europa si din 2016 in România.
• Recomandările ESMO recomandă ca testarea mutațiilor BRAF sa fie :
– Obligatorie pentru pacienții cu boală avansată ( stadiul III nerezecabil sau IV)
 – Inalt recomandată pentru pacienții cu boală rezecabilă si cu risc crescut (stadiul IIC, stadiul IIIB-IIIC)
• Se recomandă efectuarea analizei mutațiilor de către instituții acreditate care să asigure un control atent al
calității.

Stadializarea melanomului și boală avansată

• În prezent, melanomul este stadializat conform ediției 8 a AJCC care a intrat în vigoare în ianuarie 2018.
• Melanomul este stadializat conform sistemului de stadializare TNM; unde T reprezintă tumora primară, N
reprezintă implicarea ganglionară și M reprezintă metastazarea.
o Stadiile I și II ale bolii nu prezintă implicare nodală (N0) sau metastaze (M0) și uneori sunt denumite
colectiv „boală localizată”
o Stadiul III al bolii prezintă implicare nodală (N > N0), fără metastaze (M0) și este uneori denumit
„boală regională”
o Stadiul IV al bolii prezintă metastaze (M1) și este uneori denumit „boală distantă”
• Termenul melanom avansat este utilizat pentru a descrie boala care nu poate fi tratată chirurgical și care este, în
mod normal, abordată sistemic. Boala în stadiu avansat include boala în stadiul IV și boala nerezectabilă de stadiul III.

Manualul AJCC pentru stadializarea cancerului, ediția 8: Stadii TNM privind melanomul

Categoria T se identifică prin grosimea melanomului (indicele Breslow) si prezenţa ulceraţiei

Melanomul gros si ulceraţia sunt asociate cu prognostic nefavorabil
Pentru un diagnostic precis al melanomului >1 mm in adâncime, ulceraţie sau rată mitotică crescută , medicii pot
considera o opţiune terapeutică limfadenectomia ganglionului santinelă pentru a identifica dacă melanomul a
metastazat la nivelul ganglionilor limfatici regionali, conform ghidurilor ESMO
Modificări de la Ediţia 7:
• O bariera de 0.8 mm a fost adaugată in determinarea categoriei T1a versus T1b
• Rata mitotică tumorală a fost inclusă in ediţia trecută ca si criteriu in determinarea categoriei T

• Stadiul N este determinat de extensia bolii in nodulii limfatici incluzând :

– Numărul de noduli cu metastaze
– Daca acești noduli metastatici sunt microscopici (clinic oculţi) sau se identifica ă la CT (clinic detectaţi)
– Prezenţa unor metastaze locale multiple ( satelite și in tranzit) definesc de asemenea stadiul N
Modificări de la Ediţia 7:
• Terminologia s-a schimbat, astfel “micrometastaze” se transformă in “clinic oculte” si “macrometastaze” se
numesc acum “clinic detectate”

La pacienții cu metastaze distante (stadiul IV), situsurile metastatice și concentrațiile plasmatice de LDH sunt utilizate
pentru a subclasifica stadiul M
Categoriile M1a, M1b, M1c și M1d sunt determinate de situsurile anatomice ale metastazelor, cu metastaze
pronunțate viscerale și mai ales metastaze ale SNC, care sunt asociate cu un prognostic foarte nefavorabil
În ediția 8 a AJCC a recomandărilor privind stadializarea, fiecare dintre aceste 4 categorii sunt subclasificate după
concentrația LDH, 0 indicând o concentrație normală a LDH și 1 indicând o concentrație crescută a LDH, ceea ce
determină un prognostic mai nefavorabil
LDH este un biomarker al metabolismului in cacer, si LHD crescut este asociat cu o boala mai agresiva si un
prognostic mai nefavorabil
Modificări de la Editia 7:
• Toţi pacienţii cu LDH crescut nu mai sunt clasificaţi ca si categorie M1c . La fiecare subgrup M1 se adaugă un sufix
ce evidenţiază dacă LDH e normal (0) sau ridicat (1)
• Stadiul M1d a fost adăugat pentru pacienţii cu metastaze de SNC

Categorii de stadii clinice și patologice ale melanomului

Combinaţia particulara intre categoriile T, N, and M la fiecare pacient determină stadiul bolii:
• Stadiul I si II – boală localizată
• Stadiul III – boală cu metastazare regională
• Stadiul IV – boală care a metastazat la distantă
Factori prognostici
▪ Stadiul bolii
▪ Factori clinici
▪ Factori histologici
▪ Factori genetici

Prognostic după stadiul bolii

• stadiul bolii clinic si patologic este asociat cu un prognostic nefavorabil la 5 si 10 ani

• Factorii clinici ai pacientului, prezentați în tabelul de mai jos, au fost demonstrați ca fiind factori de prognostic
asociați cu supraviețuirea în melanom.

• Factorii histologici ai pacientului, prezentați în tabelul de mai jos, au fost demonstrați ca fiind factori de prognostic
asociați cu supraviețuirea în melanom

Factori de prognostic genetici

• Statusul mutatiei BRAF
• Mutatii RAS
• Mutatii c-KIT : se mai gaseste in tumori stromale gastro-intestinale(GIST); apare in melanoamele acrale
• Mutatii GNQA , GNA11 - in melanomul ocular
Mutațiile BRAF sunt cele mai frecvente mutații driver în melanomul metastatic
BRAF și RAS sunt genele care suferă cel mai frecvent mutații în melanomul cutanat.
Mutațiile BRAF apar cel mai frecvent în exon 15 și implică o mutație în punct unic, determinând substituirea valinei
cu acid glutamic (BRAF V600E)

Tratament
Surgery
• Surgical excision is the primary treatment for most melanomas
• Options include wide local excision and SLNB ± lymphadenectomy
• Some patients may also be offered adjuvant radiotherapy (RT) or immunotherapy following surgery
Chemotherapy
• Can be used to treat metastatic or unresectable melanoma
• Generally used as a second-line or subsequent therapy since the development of immunotherapies and targeted
therapies; also used as a palliative therapy
RT
• Adjuvant therapy in selected patients with desmoplastic melanoma, local recurrence, neurotropic melanoma, or
regional disease with extensive extranodal involvement
• Palliative therapy for unresectable nodal, satellite, or in-transit disease
• Stereotactic radiosurgery and/or whole-brain RT for treatment of brain metastases
Immunotherapy (biological therapy)
• An approach that stimulates or restores the immune system to help fight cancer
• Treatment of melanoma at high risk of recurrence and metastatic or unresectable disease
• Includes immune checkpoint inhibitors (anti-PD-1, anti-CTLA-4) and cytokines (IFN-ɑ 2b, IL-2)
Targeted therapy(terapia genetica)
• An approach that matches selective small-molecule inhibitors to tumors expressing specific oncogenic mutations
(eg. BRAF, MEK, c-KIT)
• Used to treat patients with metastatic or unresectable disease

Algoritm simplificat de tratare a melanomului

In situ/ stadiul I și II:
• Excizia tumorii primare cu margine largă ( 0.5-2 mm)
• Biopsia ganglionului limfatic santinelă in melanomul cu o grosime >1mm si/sau ulceraţii
Stadiul III:
• Excizia tumorii primare, sau iradiere stereotactică a bolii locoregionale
• Limfadenectomie completă a ganglionilor limfatici regionali trebuie discutată cu pacientul dacă ganglionul
santinelă este pozitiv
Stadiul IV:
• Excizia tumorii primare sau iradierea stereotactică a unei metastaze singulare la distantă
• Terapie sistemică pentru pacienții cu tumori nerezectabile
• Inhibitori BRAF și MEK pentru pacienții cu boală cu mutație BRAF V600
 • Imunoterapie – pentru toti pacienții
• Terapie stereotactică cu radiații pentru pacienții cu metastaze cerebrale
Principii de tratament
a. Chirurgia
b. Radioterapia
c. Chimioterapia
d. Imunoterapia
e. Terapia biologica
f. Cellular immunotherapy (Adoptive Immunotherapy) through TIL (Tumour Infiltrating Lymphocytes)
g. Tratamentele paliative
CHIRURGIA
• Excizia tumorii primare
• Excizia ganglionului santinela
• Limfadenectomia de necesitate
• Chirurgia paliativa - pt cancere sangerande, tumori suprainfectate
• Chirurgia metastazelor – daca e unica

Chirurgia tumorii primare

• Tratamentul primar pentru boala în stadiu incipient este o excizie de mari dimensiuni a leziunii și marginilor
țesutului adiacent, ca și biopsia posibilă a ganglionului limfatic santinelă (GLS)
• Excizie in profunzime pana la fascie profunda
• Pentru tumori mai mari (> 1 mm) sau tumori cu ulcerație, trebuie efectuată biopsia GLS, fiind necesară pentru o
stadializare adecvată (2018)

Biopsia ganglionului santinela

• Pentru melanoame non-metastatice (fara valoare in cazul prezentei metastazelor la distanta)
• Initial considerat pentru Breslow peste 1 mm (la persoanele sub 40 ani peste 0,75 mm)
• Ulterior - pentru orice Breslow (pozitivitate redusa pentru tumorile sub 0,4 mm)
• Factor de prognostic :
• Pozitiv - prognostic rezervat / stadiu mai avansat
• Factor predictiv - necesitatea interventiei chirurgicale (limfadenectomiei locoregionale)
• Important in decizia terapeutica :
• Interferon adjuvant (mai putin utilizat)
• Tratament adjuvant :
• Pentru BRAF mutant - Dabrafenib/tramedinib adjuvant
• BRAF WT(wild-type; fara mutatie) - tratament cu imunoterapie (Nivolumab)
Limfadenectomia locoregionala
• Factor de prognostic / stadializare
• De necesitate pentru ganglionii clinic invadati / fara prezenta metastazelor la distanta
• In situatia ganglionului santinela pozitiv
• Indicatie ulterioara de tratament adjuvant : inhibitori BRAF/ MEK sau imunoterapie
• Complicatii ulterioare : limfedemul post terapeutic

Chirurgia paliativa / a metastazelor

a. Chirurgia paliativa : scop - cresterea comfortului si calitatii vietii
• Pentru tumorile mari / singerinde (scop hemostatic)
• Tumori compresive
b. Chirurgia metastazelor :
• Impact minor in supravietuire
• Cazuri limitate
• metastaze cerebrale / pulmonare / cutanate …

RADIOTERAPIA
• Tratament local
• Radioterapie externa cu energii inalte
• Adjuvant – dupa operatie;
• Pentru margini pozitive care nu pot fi excizate chirurgical - scade riscul de recidiva locala
• Dupa limfadenectomie locoregionala in situatia riscului de recidiva regionala (ganglionii masiv invadati , cu
efractie capsulara)
• In melanomul desmoplastic – agresivitate locala
• In invazia perineurala
• Paliativ - pentru controlul bolii metastatice
• Recidiva locala
• Metastaze cerebrale
• Metastaze osoase - scop antialgic sau de consolidare pentru metastasele vertebrale (in sindroamele de
compresiune medulara)
• Efect abscopal- radioterapia efectuata la nivelul unei metastaze cu raspuns la nivel sistemic (probabil prin
eliberare de antigene si activarea sistemului imun)

CHIMIOTERAPIE
• Tratament sistemic
• Putin utilizata in prezenta in noua era a tratamentului melanomului
• Citostatice utilizate :
• Dacarbazina
• paclitaxel/ carboplatin
• Temozolomida - pentru metastazele cerebrale
• old - regime Darmouth (tamoxifen / ciplatin / DTIC/ carmustine)
• Toxicitate specifica pentru fiecare clasa de medicamente

IMUNOTERAPIA
• Noul standard in tratamentul adjvuant si metastatic
• Se bazeaza pe capacitatea sistemului imun de a recunoaste antigenele tumorale si de a declasa un raspuns imun
impotriva acestora
• Interferon alfa-2b
• in tramentul adjuvant post excizie chirurgicala
• La pacientii cu factori de. Risc : ulceratie, ganglioni invadati
• Creste intervalul liber de boala / impact minim in supravietuire
• utilizare limitata in prezent datorita imunoterapiei de noua generatie
• Interleukina 2 :
• toxica
• prima care a determinat raspunsuri de lunga durata in melanomul metastatic
• Necesar de terapie intensiva
• Utilizata in centre specializate
• Inhibitorii de CTLA-4 - Ipilimumab / tremelimumab
• Prima generatie de imunoterapie
• 2011 - aprobata de FDA pentru linia I melanom metastatic
• Raspunsuri obiective de lunga durata in aproximativ 20% din cazuri
• Inhibitorii de PD-1 : Nivolumab / Pembrolizumab
• In monoterapie sau in combinatie cu anti-CTLA4
• T-VEC (talimogene laherparepvec) : injectarea intratumorala care genereaza un raspuns imun sistemic (CR - 16.7%)

TERAPIA BIOLOGICA/TINTITA
• Obligatorie testare BRAF - determinarea mutatiei V600
• In caz de mutatie V600 - Dabrafenib / Trametinib sau Vemurafenib/cobimetinib
• Adjuvant
• Metastatic - linia I / II de tratament
• Raspuns initial rapid - cu ameliorarea simptomatologiei determinate de prezenta metastazelor
• Interval fara progresia bolii de apromativ 12-14 luni
• Raspuns bun si in cazul metastazelor cerebrale
• c- kit (cd 117) - IMATINIB - 800 mg /zi
• Cale de semnalizare c-KIT nu este considerata driver in melanomul metastatic
• Nu este aprobat

Cellular immunotherapy (Adoptive Immunotherapy) through TIL (Tumour Infiltrating Lymphocytes-chirurgie->

scoatem din jur limfocitele-> le cultivam +expansionam -> le injectam inapoi cu doze mai de IL-2 pt a activa
limfocitele)

Tratamentele paliative
• Cresterea calitatii vietii
• Tratamentul corect al durerii determinate de prezenta metastazelor
• Tratamentul simptomelor determinate de prezenta si evolutia metastazelor la distanta
• Consiliere psihologica

Urmarire
▪ Scop :
▪ Determinarea recidivei locale
▪ Al 2-lea melanom
▪ Determinarea evolutiei la distanta
▪ Toxicitate tratament
▪ Aspecte psihoemotionale
▪ Examinare clinica / paraclinice in functie de simptomatologie
▪ Examen clinic / dermatoscopic la fiecare 3 luni in primii 2 ani , ulterior la 6 luni ; ritmul examinarilor depinde de
evaluare medicala efectuata la prezentare la consultatie
▪ S100, LDH
▪ Ecografia de parti moi - pentru ganglionii locali
▪ Examinare imagistice de rutina : la 6 luni sau cand simpatomatologia o impune
▪ RMN cerebral, examinare tomografica cap/torace/ abdomen / pelvis
▪ Evaluarea toxicitatii determinate de tratament
▪ Toxicitate interferon (mai putin utilizat astazi)
▪ Toxicitate imunoterapiei (patologie indusa autoimun - endocrinopatii , nefrite, dermatite …)
▪ Toxicitate determinata de inhibitorii BRAF si MEK - carcinoamele de piele induse
▪ Toxicitate Indusa de chimioterapie
▪ Limfedemul post limfadenectomie
CANCER RENAL

Epidemiologie . Factori de risc

● 2%
● virsta medie – 60 ani
● fumatul
● litiaza renala (datorita iritatie , inflamatie cronica-> factor de risc pt orice cancer!)
● IRC din boala polichistic (stagnare urina)

Istorie naturala
● Histologie
– adenocarcinom 80%
– carcinom tranzitional (in calice avem epit tranzitional) 15%
– carcinoame epidermide, nefroblastom, limfom…
● Adenocarcinom = carcinom renal cu celule clare
extindere locala – lenta : parenchim  capsula  grasime perirenala  fascie renala
– posterior - grasimea Gerota – musculara lombara
– anterior – ficat , pancreas, splina, tub digestiv
– Superior – SR, diafragm
– limfatica – rara si tardiva  hil renal  ggl LomboAo  SupraClaVic stang
– hematogena frecventa – vena renala  VCI  plaman(primu sediu de metastaz), ficat, schelet , sedii atipice
(tegument, testicol, tiroida, pancreas, amigdale)

Prezentare clinica
● silentioasa – timp indelungat , oligosimptomatica , 30 % din pacienti – metastaze la diagnostic (pulmon – orice
tumora pulmonara tb sa vedem daca nu e o leziune secundara!, cerebral,os)
● descoperire fortuita – evaluare de rutina; ritm de crestere f lent!
● hematurie 70%(DD: litiaza renala, hematurie din cistite acute, TBC) , cu anemie secundara
● durere lombara (50%) – prin evolutia locoregionala – prinderea col vertebrale
● masa tumorala palpabila (20%)
● febra (16%) – consecutiv descarcarii de citokine!
● rar debut prin
● semne / simptome metastatice (hemoptizie , dureri osoase)
● sindroame paraneoplazice – poliglobulie (secretie exag de eritropoetina) , ACTH, PTH cu hipercalcemie
Etape diagnostice
● clinic
– IP(indice de performanta –Karnovski- apreciem starea de independenta a unui pacient; 100%=complet
independent), CP(curba ponderala)
– palpare bimanuala loja renala , percutie
– examen clinic : ganglioni, ficat, osos, pulmon, macroscopie urina
– !!! Adesea negativ !!!!
● paraclinic
– ecografie ,CT sau RMN
– punctie biopsie ecoghidata

Bilant preterapeutic
● CT
● substituie Urografia IV, eco simpla
● vedem extindere T, N, M (!! La os-facem scintigrafia osoasa)
● eco Doppler – vedem daca in v.c.i/vena renala avem trombi-> daca tumora elimina celule tumorale  tromb
tumoral pana la VCI  atriu drept  TEP
● UIV
● Rx torace / CT torace
● examen de laborator : HLG, VSH, biochimie hepatica, ionograma +/- sediment, biochimie urina, +/- urocultura
● scintigrafie osoasa
● transit baritat / endoscopie – suspiciune interesare tub digestiv
● arteriografie renala / flebografie renala - daca se proconizeaza nefrectomie partiala
● bilant comorbiditati

Factori de prognostic
● nefavorabili tumorali
– corelati cu esec local
● invazie dincolo de capsula renala
● diametrul mare al tumorii primare
– corelati cu esec la distanta
● invazia venei renale -> prin trombii tumorali
● N+ (invazia ggl)
● grad inalt de malignitate (G3-tumora agresiva)
● nefavorabili legati de organism
● VSH > 30 mm
● stare generala alterata (febra, IP 50-60% (>2), CP scadere > 10%)
Indicatii terapeutice
● CHIRURGIA – tratament de electie
– pentru ADK(adenocarcinom) = nefrectomie extrafasciala cu limfadenectomie sau doar segmentara pentru tumori
bilateral sau pe rinichi unic + evidare ganglionara hil renal + LA + trombectomie v.renala , VCI
– pentru carcinoamele tranzitionale ale bazinetului – nefroureterectomia (coexistenta- pot exista alte lez la niv
tractului urinar)
– NB : ! Nefrectomia si la M1 (regresie spontana a metastazelor – mecanism imun )

● RTE
a. pre/ postopereratorie
● radiosensibilitate modesta
● 45-50 Gy, “de necesitate” in cazul leziunilor microscopice (grasime perirenala, margini pozitive – scadem
riscul de recidiva locala)
● 45-50Gy , pe ggl.LA “profilactic”
b. palleativ
● cazuri inoperabile (initiale sau recidive local, regionale sau la distanta)
● scheme hipofractionate 20 Gy / 5 zile , 30 Gy / 12 zile
● Chimio
– paleativ – nu rasp la tratament adesea pt ca chimio act la tumori cu turn over crescut! Acestea au o
crestere lenta; se da doar in stadii avansate ale cancerului renal
● imunoterapie
● Interferon (+ bevacizumab)
● nivolumab
● Inhibitorii de tirozin kinaze (kinazele sunt molecule care cedeaza, prin transform ATP ADP, energie. Aceasta e
necesara transmiterii unui semnal de la niv exteriorului celulei  nucleul celulei)
● Sunitinib, pazopanib
● Cabozantinib
● Axitinib, sorafenib
● Everolimus , temsirolimus

Complicatii. Urmarire
● operatorii / postradice
● acute : digestive – greturi, varsaturi, diaree
● tardive : fibroza retroperitoneala
● cauze de esec
● ADenoKarcinom : meta , 80% in primii 2 ani
● tranzitional – local & al doilea cancer urotelial (ureter sau la niv vezicii urinare)
● rezultate
● S5 : 50%, 20% , <10%
● S10 : 25% , 10%, <5%(pt cancere metastatice)
● urmarire postterapeutica
● clinica si imagistica : 3 luni , 6 luni al doilea an
● Rx 0 1 data pe an
● examen citologic urinar pentru tranzitional

CANCER DE VEZICA URINARA

Factori de risc
● chimici
● fumatul RR 2-4 x vs nefumatori
● coloranti (anilina – cauciuc, pielarie, vopsele)
● medicamente : fenacetina, ciclofosfamida(citostatic pt cancer de san) – RR 9x
● infectiosi
● infectii urinare repetate – in context de litiaza, manopere chirugical  epidermoid
● Schistosoma hematobium (bazinul Nilului ) - epidermoid
● metabolici
● alimentatie - grasimi, lichide putine,
● metabolism anormal la triptofanului

Istorie naturala
● origine
● trigon, peretii laterali
● 20% - politropa , multifocala la nivelul uroteliului vezicii, bazinet, uretere, uretra , sincron / metacron
● Histologie
● 95% tranzitionale = carcinom urotelial (psuedostratificat)
● restul epidermoid
● agresivitate
● grad de malignitate G3
● caracter infiltrativ / nu

a) Forme superficiale
● tumori papilare , exofitice (Ta)  5 ani  20% devin infiltrative
● carcinomul in situ (CIS) de obicei asociat tu.papilare , 5 ani : 50% infiltrative
● ambele au risc major de recidiva locala (70%), corelat cu G(grad de diferentiere) pentru Ta (a=strict la
nivelul mucoasei)
b) Forme infiltrative
– prin definitie au G2, G3
 – extindere locala – submucoasa -> musculara -> grasimea perivezicala -> ax ginecologic , prostata , rect
– extindere limfatica -> iliaci interni, externi, comuni ….
– extindere hematogena -> pulmonar, osos, hepatic, cerebral ; rare si tardive, frecvente pentru
G3(agresivitate mare )

Prezentare clinica
● hematurie
● polakiurie , disurie
● durere pelvina – cand tumora creste si prinde organele inconjurat
● edem membru inferior -> datorita invaziei ggl cu staza limfatica
● semne metastice –semne neuro de focar, insuf respir, icter

Etape diagnostice
● anamneza
● examen clinic local si general
● paraclinic
● Depistare precoce
● 70% din cazuri diagnosticate in Ta sau T1
● orice hematurie > 40 ani  examen complet de urina (inclusiv citologie) + Eco abdominala + UIV +
cistoscopie
● citologie urinara – diagnostic ,valoare mai ales la persoanele cu risc sau in urmarirea posterapeutica
● cistoscopie +  biopsii (TransUretroRezectie maximala) din leziuni + aleatorii
Bilant preterapeutic
● UIV- rar
● cistoscopia- obligatorie !
● in orice hematurie cu UIV normala
● in orice citologie cu celule maligne
● simptome functionale vezicale fara cauza evidenta
● Scop : descriere leziuni , biopsie profunda leziuni ,biopsii aleatorii
● eco abdomen
● rx torace
● scintigrafie osoasa
● bilant comorbiditati

Factori de prognostic
● categoria pT
● tip histopatologic (cancer epidermoid  prognostic rezervat)
● prezenta CIS(in situ)
● gradul de malignitate G3  rezervat
Indicatii terapeutice
Tumori superficiale
● TaG1(la niv mucoasei) : TUR extensiv maximal , control periodic (4 luni) citologie & cistoscopie
● restul tu,superificiale :
● idem + BCG SAU
● chimioterapie intravezicala  „ardere” (NU SE MAI FOLOSESTE)
● relicvat(recidiva) postchimio sau imunoterapie cistectomie totala
Tumori infiltrative
● T1 G1, G2 : TURm + BCG intravezical
● T1 G3 +CIS asociat  cistectomie radicala + neovezica (enterocistoplastie) , ureterostoma cutanata,
ureterosigmoidostomie
● T2 = cistectomie
– alternative,daca nu accepta cistectomia :
● TURm daca T2a
● cistectomie partial + curieterapie
● TURm + radiochimioterapie comcomitenta -->reevaluare  RP  cistectomie
● RTE exclusiva
● T3 : RTE neoadjuvanta + cistectomie radicala + CT adjuvanta
● T4 – idem mai sus + RTE pal
● N+ / M+ - Chimioterapie pal +/- chirugia leziunilor reziduale: TURVezicala si cistectomia totala cu limfadenectomie
si vezica de neoformatie

Urmarire
● cauze de esec
● local – uremie
● metastatic
● S5  Ta – 90% ,CIS – 80%, M1 < 10 %
● urmarire postterapeutica
● citologie urinara, prima urina dedimineata , 5 zile
● cistoscopie la 6 luni
● eco abdomen la 6 luni
● rx pulmonar anual

CANCER DE TESTICUL
Clasificare
● majoritatea sunt tumori primitive testiculare
● majoritate – tumori germinale
 ● TCG(tumori cu celule germinale) :
– Seminomatoase
– Neseminomatoase
● tratamentul depinde de :
– Tip Hp
– anatomie
● tumorile germinale extragonadale < 10% - in special la pers tinere ; tratament similar

● Tumori testiculare primitive (tu. germinale) ● Tumori non-germinale

– Seminom : clasic/anaplazic – ale stromei gonadale:
Non-seminomatoase germinale: ● Cel. Leydig
– Carcinom embrionar ● Alte tum:
– Teratom : matur/imatur – Androblastom
– Coriocarcinom – Cel. Sertolli
– Tumora de sac Yolk (tumora de sinus endodermal) – Tu. granuloasa
– gonadoblastom
– diverse:
● Adenomatoide
● adenocc. al rete testis
● Tumori adrenale
● Tumori mezenchimale

Tumori Secundare(metastaze in testicul), carcinom metastatic, neoplazii limforeticulare(limfoame cu prezentare

testiculara)

Stadializari
● Criterii:
– numarul stadiilor (3=tumori metastatice vs 4-cate sunt normal)
– stadializare clinica vs patologica(include markerii tumorali!)
– includere :
● markeri tumorali
● dimensiune
● extinderea tumorii primare
● extinderea metastazelor

● stadii AJCC/UICC
– I -- limitat la testicul
– II -- adenopatii retroperitoneale
– III – supradiafragmatice / alte situsuri ; metast viscerale extrapulmonare

Markeri tumorali – IN CANCER DE TESTICUL AU VALOAREA CEA MAI IMPORTANTA!

● produsi tumorali / ca raspuns la prezenta tumorii
● dozare : sange / urina
● pot detecta tumori nedecelabile clinic sau imagistic  nu inseamna daca e crescut ca exista acel cancer!
● aspect important al :
– diagnosticului
– evaluarii terapeutice
– urmarire postterapeutica
AFP
● dozare radioimunologica, ng/ml
● VN < 15 ng/ml
● T1/2 serica = 5-7 zile
● la pacientii cu seminom pur , daca AFP crescuta ➔ existenta elementelor neseminomatoase -> o tratam ca tum
neseminomatoasa
● poate fi crescuta
– 10-20 % in stadiile I
– 20-40 % in stadiile II cu volum tumoral mic
– 40-60 % volum tumoral mare
ß-HCG
● produsa de sincitiotrofoblast
● subunitarea alfa – identica cu LH, FS, TSH
● subunitatea beta – distincta
● valori crescute in : seminomatos / neseminomatos
● T1/2 = 18-36 ore
● Valori crescute :
– 10-20 % stadii I
– 20-30 % stadii II
– 40-60 % tumori neseminomatoase stadii avansate
– 15-25 % stadii avansate seminom pur
●! false cresteri :
– reactii incrucisate cu LH
– hipogonadism indus terapeutic
– productie pituitara de HCG
LDH
● factor de prognostic independent in tumorile avansate
● folosit in decizia terapeutica
● valori crescute :
– 60% in tumorile nonseminomatoase avansate
– 80% din tumorile seminomatoase avansate

OBIECTIVE
● MAJOR – scop curativ (chiar pt. Cele metastatice)
● de luat in vedere efectele adverse :
– infertilitate
– leucemii, limfoame, cancere gastrice secundare chimioterapiei
– nefrotoxicitate / ototoxicitatea (cisplatin)
– toxicitatea pulmonara (bleomicina)  fibroza pulm

Tratamente evaluate
● chirurgia :
– primara (orhiectomia-obligatorie si in stadiul metastatic!)
– secundara (rezectia leziunilor reziduale dupa chimioterapia de linia cu markerii negativi-adenopatii
retroperitoneale – sediul predilect de metastazare)
● radioterapie :
– profilactica
– curativa
● chimioterapia – de baza!
– adjuvanta
– de linia I cu scop curativ
– de salvare
– in doze mari

Date epidemiologice. Rezultate

● 2-3%…
● principala cauza de deces la 20-40 ani
● majoritatea : germinale (seminom, non seminom)
● tumora potential curabila
● tumorile cu histo mixta – tratate ca nonseminom
● tumorile cu histo de seminom + AFP crescuta- tratate ca nonseminom
● coriocarcinomul – risc crescut de metastazare
● teratomul – cel mai redus
● curabilitate: 10% (1970)  80 % (1990)
– aplicare corecta a tehnicilor moderne de diangostic
– dozare markeri
 – regimuri CT + chirurgie

Criterii de dg. si stadializare. Bilant preterapeutic obligatoriu

Obiective :
● histologia si extinderea tumorii primare
● extinderea bolii
● factori si grupe de prognostic

Diagnostic initial
● Examen clinic :
– inspectie – masa testiculara nedureroasa
– palpare - termen de comparatie – testicului neinteresat
● Ecografia testiculara : microcalcificari, imagini hipoecogene
● Examenul Hp al piesei de orhiectomie :
– chirurgie primara ; scop : terapeutic/ dg/ prognostic
– de electie : orhiectomie inghinala cu ligatura inalta
● rezultatul HP trebuie sa cuprinda
– tipul celular
– extinderea tumorii testiculare
– prezenta invaziei vasculare- limfatice
● dozare markeri tumorali : AFP, b-HCG, LDH

Dg tu germinale extragonadale – mai agresive

● primitiv retroperitoneale:
– clinic – testicul
– eco testicul
– orhiectomie – tumora decelabila
– punctie aspirativa + dozare markeri tumorali
– biopsia formatiunii daca :
● punctie neconcludenta
● markeri negativi
● primitiv mediastinale :
– sternotomie mediana anteriara cu biopsie
– markeri tumorali
Bilant preterapeutic
● examen clinic
– local
– abdominal
– general : adenopatii / IP
● examen HP (pT)
● dozare markeri tumorali : AFP, b-HCG, LDH
● examinari radiologice :
– Rgr. Toracica
– Ct
– Nu : RMN, urografia, limfangiografia
● bilant de laborator : HLG, hep, renale, FA, ionograma, VSH
● cazuri particulare
– meta pulmonare < 5 mm : CT torace
– bolnavi simptomatici : CT craniu , rgr. Osoase, +/- scintigrafie

Stadializare
● pT0 , pTx, pTis
● pT1 :
– limitata la testicul
– fara invazievasculara / limfatica
– poate interesa tunica albugineea (nu vaginalis)
● pT2 :
– cu interesare vasculara/ limfatica
– invazie vaginalis
● pT3 : – invadeaza cordonul spermatic +/- invazie vasculara limfatica
● pT4 : – invadeaza scrotul +/- invazie vasculara-limfatica

● pNx, pN0 N=ggl retroperitoneala

● pN1 = < 2 cm (unul sau mai multi)
● pN2 = 2-5 cm (unul sau mai multi)
● pN3 = > 5 cm (unul sau mai multi)

● M0
● M1 = interesare ggl extraregionala / meta pulmonare
● M2 = meta extrapulmonare viscerale
Markeri tumorali
LDH B-HCG AFP
S1 <1.5 x N <5000 <1000
S2 1,5-10 x N 5000-50.000 1.000-10.000
S3 >10 x N >50.000 >10.000

Grupare stadiala
● Stadiu I :
– I A – T1N0M0S0 S0-markeri normali
– I B – T2-4 N0 M0 S0
– I C - orice T, N0, M0 , orice S
● Stadiu II :
– II A – orice T, N1, M0 , S0-1
– II B – orice T, N2, M0, S0-1
– II C – orice T , N3 , M0, S0-1
● Stadiu III :
– III A – orice T, orice N, M1, S0-1
– III B – orice T , orice N, M0-1 , S2
– III C – orice T, orice N, M0-1, S3(markerii f mari), ……. M2, S1

Clasificari prognostice
 Prognostic bun
● Tumori neseminomatoase:
– testiculare / retroperitoneale
– fara meta viscerale extrapulmonare
– markeri : S1
– 56 % din neseminoame
– S5 – 86%;
● Tumori seminomatoase
– fara meta extrapulmonare si
– AFP normal, orice valoare HCG, LDH
– 90% din seminoame
– S5 – 86% ,
 Intermediar
● Tumori neseminomatoase :
– testiculare / retroperitoneale
– fara meta viscerale extrapulmonare,meta pulm.
 – markeri : S2
– 28% din tumorie neseminomatoase
– S5 – 80% ,
● Tumori seminoamatoase :
– cu meta viscerale extrapulmonare
– AFP normal, orice valori HCG, LDH
– 10% din seminoame
– S5 – 72%,
 Rezervat
● Tumori neseminomatoase:
– primitive mediastinale
– meta viscerale
– markeri : S3
– 16% din tu neseminomatoase
– S5 - 48%
● Tumori seminomatoase :
– fara pacienti clasificati in grupa cu prognostic rezervat

a) Extindere minima - Indiana

● valori crescute ale MT (AFP / HCG) dupa limfadenectomie retroperitoneala
● noduli limfatici cervicali +/- interesare retroperitoneala
● boala retroperitoneala nepalpabila nerezecabila
● meta pulmonare minime < 5 / cimp pulmonar, cea mai mare < 2 cm

b) Extindere moderata -Indiana

● masa abdominala palpabila (>10 cm pe CT) fara interesare supradiafragmatica
● meta pulmonare 5-10/cimp , < 3cm, SAU
● masa pulmonara > 2 cm (+/- boala retroperitoneala nepalpabila) SAU
● adenopatie mediastinala de pina la 50% din diametrul intratoracic

c) Extindere masiva- Indiana

● tumora primitiv mediastinala cu celule germinale neseminomatoase SAU
● meta mediastinale > 50% SAU
● > 10 meta /camp
● multiple meta pulmonare > 3 cm
● masa abdominala palpabila + meta pulmonare
● meta hepatice , osoase, SNC
Indicatii de supraveghere
● Factori de risc :
1. Criptorhidism
● 1:80 inghinal ; 1:20 abdominal
● 5-20% dezvolta o tumora in testiculul normal migrat
● corectarea ectopiei < 6 ani
● Testicul ectopic in canalul inghinal , functional hormonal si accesibil urmaririi ! supraveghere
● testicul abdominal / dificil de examinat  orhiectomie
2. sindrom Klinefelter
● atrofie testiculara
● absenta spermatogenezei
● habitus eunucoid + ginecomastie
● cariotip 47 , XXY
● risc crescut pentru tumori germinale mediastinale
● recomandari : urmarire
3. date insuficiente : HIV, exces de estrogeni
Seminom
● > 35 ani
● foarte radiosensibila
● tendinta de diseminare limfatica ggl. lomboaortici
● ramane localizata mult timp : 60-70% (I), 20-30% (II)
● 15% poate exista interesare microscopica a Ggl SupraClavic stg.
● NU cresteri ale AFP

Neseminomatoase
● < 35 ani
● tipuri histopat heterogene
● evolutie mai agresiva, meta precoce
● extindere vasculara (si limfatica)
● cele mai metastazante : coriocarcinomul si carcinomul embrionar
● meta predilecte : pulmonare, hepatice, cerebrale , osoase
● cresteri unul/ mai multi markeri

Indicatia terapeutica oncologica

Obiective:
● trat. similar prezentare mediastinala / testiculara
● tratament curativ : inclusiv prezentari metastatice
● tratamentele de salvare – au scop curativ
● toxicitate minima , eficacitate maxima
Stadiu I – seminom Vindecare > 90% Nivel A
● Chirurgie :
– orhiectomie pe cale inghinala! : clampare + rezectie in bloc testicul + tunici
– in caz de abord scrotal :
● cu indepartare testicul : completare interventie prin indepartare portiune inghinala a cordonului
● cu biopsie : si nu are in vedere chimioterapia : hemiscrotectomia
● limfadenectomie inghinala – la cele palpabile
● RTE
● energii inalte
● DT 25-35 Gy
● volume tinta : ggl lomboaortici, comuni iliaci bilaterali + iliaci externi ipsilaterali
● hemiscrotul , ggl pelvini , regiune inghinala:
– abord scrotal
– invazia scrotului
– margini pozitive de rezectie a cordonului spermatic
– adenopatie inghinala
● testicul contralateral : tumora sincrona
● C.I. : rinichi in potcoava, bol inflamatori pelvine, cancer testicular bilateral metacron tratat anterior prin
LRP sau iradiere
● NU se iradiaza profilactic :
● mediastinul
● Ariile supraclaviculare

● Nivel B
● supraveghere ; nu se recomanda pentru > 6 cm si cele cu invazie vasculara, limfatica
● Nivel C:
● Carboplatin AUC 5 x 3

Stadiu I – nonseminom Vindecare 95% Nivel A

● Chirurgia :
– orhiectomia inghinala
– NU abord scrotal
● Supraveghere
– CT abd., rgr pulmonar , markeri : normali / normalizati dupa chirurgie
– pacientul accepta o urmarire periodica
– Nu sunt prezenti L
● pT>1
 ● invazie vasculara, limfatica
● elemente de carcinom embrionar/ tumora Yolk
● Argumente :
– se evita efectele secundare ale:
● CT, inclusiv al 2-lea cancer
● limfadenectomiei retroperitoneale
– Rata de recidiva, mai ales retroperitoneal 30% dar cu vindecari prin C de 95%
● Nivel B
● LRP : cu prezervare nervi simpatici (previne infertilitatea)
● daca:
– N - : fara trat adjuvant
–N+:
● supraveghere – vindecati 50-70% ; CT la resuta
● CT adjuvanta EP x 4
● Nivel C :
– Protocol BOP x 2 (st. I high risk)
– Protocol EP x 4
● Argumente ;
– evita LRP
– durata scurta a tratamentului
– pacienti cu st. I si factori de risc
– resuta dupa BEP x 2 : 5% (fata de 50% fara PCT)
● Contraargumente :
– rata vindecarilor : 95% dupa resuta
– toxicitate acuta si tardiva, al 2-lea cancer
Stadiu I S neseminomatos
● Chirurgia inghinala
● EP x 4
Seminom II , volum redus
● II A si II B
● vindecare > 90% cu RTE exclusiva
● Standard :
– chirurgie
– RTE postop (curativa)
● energii inalte
● 35-40 Gy
● la fel ca st. I – indicatii si c.I.
 ● daca iradierea este c.I. : PCT linia I – EP x 4
● Nivel B :
– chimioterapie de linia I EP x 4
– II A si II B cu S1
– C.I. de RTE
Seminom II , volum mare
● II C, S5 – 86%
● PCT cu cisplatin – vindecare 70-80%
● RTE vindeca – 50-70%
● Nivel A :
– orhiectomie radicala inghinala
– BEP x 3 / EP x 4
● Nivel B :
– RTE (daca c.i. pentru PCT)
● abdominala
● mediastinala / supraclaviculara stg. 20 Gy / 2 sapt.
● asocierea RTE supradiafragmatice reduce rata de resute de la 50% la 25% DAR cu toxicitate
cardiopulmonara
Neseminom II
● vindecare 95%
● Nivel A
– orhiectomia radicala inghinala
– chimio linia I :
● BEP X 3
● EP x 4 (regimuri echivalente)
Seminom III
● Nivel A
– orhiectomie radicala inghinala
– BEP X 3
– EP x 4
Neseminom III
● vindecare 70% cu PCT standard
● Nivel A :
– orhiectomie radicala inghinala
– efectuata dupa debutul PCT / la sfirsitul PCT daca metastazele pun in pericol viata
– PCT linia I :
– protocol : in functie de
● extindere
 ● factori de prognostic
Prognostic bun
● BEP x 3 / EP x 4
● necesare doze corespunzatoare de cisplatin (30-33 mg/mp/saptamina)
● a nu se substitui Cis cu Carbo (suboptimal in doze conventionale)

Prognostic rezervat
● BEP x 4
● intensitatea dozei Cis : 30-33 mg/mp
● la 20-30% - nu se obtine RC / durabil
● trialuri clinice – prioritate (nu a fost identificat protocolul optim)
● trialurile vs BEP
● Investigational : nivel C
– droguri noi
– noi combinatii sinergice
– CT in doze mari
Tratamentul leziunilor reziduale
● CT de salvare :
– leziuni reziduale cu markeri + : VeIP x 4 / VIP x 4
● chirugie secundara
– leziuni reziduale cu markeri normalizati
– La pacientii tratati cu Bleo :
● concentratia O2 intraoperator < 25%
● evitare hiperhidratare/ solutii coloidale
● LRP(limfadenectomie retroperitoneala) : – la 6 saptamini dupa ultimul ciclu de PCT

Ggl Rezidual retroperitoneal

● seminom pur
– < 3 cm : supraveghere
– > 3 cm : LRP / biopsie
– nivel C :
● > 3 cm : supraveghere (dar PCT cu ifosfamida are rata scazuta de vindecari)
● RTE : nu este necesara la 75%
● neseminom :
– rezectia tuturor maselor reziduale indiferent de dimensiunea post chimioterapie
– disectie bilaterala RP
– necroza-fibroza (45-50%) , teraton (35%), leziuni cu celule viabile (15-20%)
 – necroza-fibroza – nimic
– leziunie complet rezecata cu cel viabile : PCT x 2
– leziune nerezecata , cel viabile : PCT de salvare

Situatii particulare
● SNC:
– CT craniu daca:
● bolnav simptomatic si/sau
● remisiune completa cu markeri persistenti sau repozitivati (+control testiculului contralateral)
– meta multiple :
● CT
● RTE 50Gy/ 5 saptamini
– meta unica fara alte sedii :
● metastazectomie urmata de
● RTE pe craniu
● 2 X PCT “adjuvanta” cu cisplatin
● Testicul :
– RC cu repozitivarea markerilor
– examen clinic al testiculului restant
– eco
– daca orhiectomia nu s-a putut realzia  se va efectua pe parcursul / la sfirsitul PCT

● Recidive operabile
– chirurgie de salvare
– CT dupa chirurgia de salvare : NU are beneficiu
● Recidive inoperabile
– CT de salvare
– agenti noi, noi combinatii
– chimioterapie in doze mari
False recidive
● Radiologice
– pseudonoduli postbleomicina
● Serice
– cresteri fals + ale HCG
● hipogonadism
● reactii incrucisate (LH)
– AFP :
● hepatopatii
● abuz alcool, cocaina
Urmarire dupa orhiectomie

Urmarire – bolnavi tratati

Efecte secundare
● PCT
– nefrotoxicitate
– neurotoxicitate
– fenomene vasculare
– infertilitatea
– toxicitate pulmonara
– leucemii
● RTE
– toxicitate cardiopulmonara
– toxicitate gastrointesitnala
– sterilitate
– al 2-lea cc:
– testicul contralateral
– tumori gastrointestinale

PROTOCOALE
● EP :
● Etoposid : 100 mg/mp/zi, z1-z5
● Cisplatin : 100 mg/mp/zi z2
● BEP :
● Etoposid 100 mg/mp/zi , z1-z5
● Cisplatin 100 ,g/mp/zi , z2
● Bleomicina 30 UI , z2, z9, z16

Protocoale
● Bolnavi tratati – prima linie PCT salvare : VIP sau VeIP:
Ifosfamida 1.2 g/mp/zi, z1-z5
 Mesna 400 mg/mp/zi la fiecare 8 h, 5 zile
Cisplatin : 20 mg/mp/zi, z1-z5
● plus
Vinblastin 0.11 mg/kg/zi, z1-z2 (pt. VeIP)
Etoposid 75 mg/mp/zi , z1-z5 (pt VIP)

Tumori neseminomatoase stadiu I risc crescut :

● BOP:
Bleomicina 30 mg DT iv, z1,z8
Vincristin 2 mg DT iv , z1,z8
Cisplatin 100 mg/mp iv z1

CANCER GASTRIC

Epidemiologie
● incidenta + mortalitate – in scadere 2-7% /an
● Mortalitate ridicata – estul Asiei(datorita obic alimentare)
● cea mai scazuta in USA
● imigranti japonezi in USA  scade incidenta  factori de mediu
● incidenta creste cu virsta
● rar < 30 ani ; crestere incepand cu decada 7-a
● scaderea incidentei :
– tehnologii moderne de conservare (refrigerarea, scaderea consumului de sare, afumare)
– consum crescut de fructe

Factori de risc
● nutritionali : exces carne, peste sarat , nitrati , consum scazut de vitam A si C
● de mediu : prepararea alimentelor prin
● afumare
● lipsa refrigerarii
● calitate necorespunzatoare a apei
● risc profesional : industria cauciucului, mine de carbuni
● clase sociale : scazut
● medicali
– chirurgie gastrica anterioara – vagotomii dupa ulcer gastric
– infectie cu H.Pilori
– atrofie gastrica si gastrita
– anemie pernicioasa

Histologie
● Adenocc.=tumori dezvolt de la nivelul glandei – 95% (in stomac: epit unistratificat cilindric)
● leiomioame , limfoame, tumori carcinoide, carcinoame nediferentiate sau pavimentoase(apar pe niste metaplazii
gastrice)
● adenocc. :
● difuz
– endemic
– varste mai tinere
– femei
– grup sanguin A
– nu este legat de leziuni premaligne
– factori genetici
● tip intestinal – metaplazie intestinala prin reflux de bila +secretii intestinale
 – “epidemic”
– arii precanceroase : atrofie gastrica, metaplazie intestinala
– mai frecvent la barbati
– factor de risc major  de mediu
● Macroscopic (Bormann)
– vegetanta (polipoida)
– ulcerativa
– infiltrativa (linita gastrica-agresivit mare!)
● localizare :
● distala – 40%  tip intestinal
● proximala 35%  tip difuz
● corp gastric
● mare curbura >(mai frecvent) mica curbura (categorie aparte: tumori de cardie+esofag inf – tratam ca un
cc gastric!)

Istorie naturala. Extindere

● direct la micul si marele epiplon , ficat , pancreas, colon transvers
● pe cale limfatica  ggl.perigastrici apoi de-a lungul arterei gastrice stingi , hepatica comuna, splenice , celiace
● limfatic la distanta:
– adenopatia SupraClaV dreapta (Virchow)
– adenopatie axilara stanga (Irish)
– ombilicala („cap de meduza” – si in cancere ovariene)
● pe cale peritoneala
– carcinomatoza peritoneala
– metastaze ovariene (Krukenberg) – orice pac cu tumora ovariana se evalueaza endoscopic pt a exclude o
tumora gastrica
– masa pelvina perirectala (Blumer)
● hematogena:
– ficat – venele care pleaca din stomac se duc prin v porta in ficat
– plaman (aspect de limfangita carcinomatoasa)
– os (osteoblastice)
– SR, carcinomatoza meningeala

Simptomatologie
● tardiv doar in 15% este limitata la stomac
● simptome nespecifice
– scadere ponderala + Inapetenta pt carne
– dureri abdominale (confundate cu cele de la ulcer ? – durerile persista in timp chiar daca initial cedeaza la
antiacide)
– anemie prin hemoragii repetate sau tulbur absorbtia vitam B12 (factor Castle)
● hematemeza (rar) – sarcoame
● tu.palpabila in epigastru – 30%
● prezenta adenopatiilor supraclav stg (vircow Troisier) sau adenop axilara stg(semn
● manifestari determinate de metastaze: inapetenta, icter, insuf respirat, semne neuro de focar, dureri osoase,
ascita si constipatie

Stadializare si prognostic
● TNM (penetrarea perete gastric, adenopatii , metastaze)
● S5(suprav la 5 ani) globala – 10% (85% cand apare simptomatologia tumora e avansata/ avem metastaze)
● prognosticul depinde de :
– extindere bolii ⬄ doar chirurgie radicala  S5 30-40%
– interesarea seroasei peritoneale
– prezenta si numarul adenopatiilor (>3)
 – margini de rezectie pozitive -> recidiva locala
–margini (+) S5=5% vs S5=60% (-)
● distal > proximal(fundul stomacului, cardia,jonct cu esofag – progn prost)
● intestinal > difuz

Tratament
● LOCALIZATE
– chirurgie : potential curativ
– gastrectomie subtotala (limita 3-4 cm)
– + limfadenectomie regionala (NU disectii ganglionare mai indepartate : celiaci, omentectomie, splenectomie)
– gastrectomia totala – nu se obtin rezultate mai bune ; se aplica doar cand extinderea tumorii o impune
Cum refacem continuitatea tubului digestiv?
Dupa o gastrectomie – anastomoza in Y inversat/omega (cea in Y e mai usor de tolerat-nu permite refluxul)

● pacientii fara meta decelabile , se dovedesc nerezecabili DACA:

● Hb < 10 g/dl – sangerare si tumora mare
● scadere Greut > 10% = faza consumptiva
● rezectii paleative : (rezectii gastrice limitate) – tu. Infectata, hemoragica, stenozanta
● esec : - frecvent intraabdominal (recidiva locala, carcinomatoza peritonela)
● chimioterapia adjuvanta : sistemica(OBLIGATORIE PT MINIMALIZ RISCULUI METASTAZELOR LA DISTANTA) /
intraperitonela ➔ cazuri selectionate
● localizate DAR inop ➔ 5-FU + RTE >(suprav mai mare)> 5-FU
● nou : rolul CT neoadjuvante :
● reconvertire
● ameliorare supravietuire
Noul standard: CT-chirugie-CT (sandwich)

● BOALA AVANSATA sau METASTATICA

– chimioterapie paleativa : ELF, PF, FAMTX
– S50 – 5- 11 luni
– RTE paleativa :
● dureri
● voma(tardiva) prin stenoza gastrica – cancer de antru
● meta osoase – coloana vertebrala (REZISTENTE LA MORFINA)
● meta cerebrale

CANCERUL DE PANCREAS

Epidemiologie
● in crestere
● incidenta 3%, decese 5%
● incidenta mare : Polinezia, Hawaii
● varsta medie de diagnostic : 60 ani
● rar < 40
-supravietuire medie, in toate stadiile aprox 12 luni

Factori de risc
● Fumat : cert (n-nitrozaminele reactioneaza cu oncogena K-ras)
● dieta bogata in carne, lipide, colesterol
● fructe si legume : factor de protectie
● corelatie pancreatita cronica ⬄ CancPancreatic
● Nu DZ ⬄ CPancreatic
● gastrectomii partiale  cresc riscul dupa 15-20 ani (formare crescuta de N-nitrozamine de catre bacteriile care
produc reducerea nitratilor, ce prolifereaza in mediu hipoacid)
● 2-naftilamina, benzidina, DDT  risc putin intalnit astazi

● Fumat :
– 30% din pacientii cu cancer de pancreas
– renuntare > 10 ani scade riscul cu 30%
● Cafea / alcool
– discutabili (doar cafeaua)
– studii contradictorii

● Pancreatita cronica :
– Controversa
– Pancreatita cronica determina hiperplazie celulara (papilara si non-papilara, leziuni hiperplazice atipice) care pot
conduce la CP
– Mutatiile oncogenei K-ras se gasesc si in pancreatita cronica si in CP ➔ legatura dintre inflamatie ⬄ cancer
– Explica 5% din cazuri
-inainte cu 6-8 luni dezvolta DZ ! dat de rezistenta la insulina prin diferite subst pe care cancerul le secreta!

● Ereditate :
– 5-8% din CP
– Sindrom Lynch (cc colon non-polipozic )
– Sindrom Hippel – Lindan – si in cancer renal
– Ataxia-teleangiectazie
– Multiple mole melanoma sindrom
● Altele :
– mutatii p16 (CDKN2)
– BRCA2
– SML11 / LKB1

Patologie si patogeneza moleculara

● 80% - celule acinare
● 1-2 % - cel Langerhans
● 10-15% - celule ductale
● Restul – vase, limfatice , nervi
● In cancer : modificare a arhitecturii:
– colagen dens
– acini atrofici
– PASTRAREA celulelor Langerhans
– cresterea numarului de ducte (si in benigne)

diagnosticul de cancer :
– identificare mitoze
– pleomorfism celular / nuclear
– discontinuitatea epiteliului ductal
– evidentierea invaziei neurale, vasculare, limfatice
● tipuri histopatologice
– adenocarcinom : 95% ; din pancreasul exocrin
– rar : din cel. Langerhans
– f. rar : sarcoame, limfoame
● exista leziuni “preneoplazice” : displazii moderate displazii inalte (high-grade)  adenocc.
● identificarea mutatiilor K-ras = in majoritatea CP
● promovarea spre leziuni ductale necesita leziuni biochimice si genetice – ex.in leziunile “preneoplazice” exista
leziuni de ‘granita” – evidente insa in cancer (p16, p53, K-ras)

Oncogene si gene supresoare tumorale

Mutatii codon 12 , proteina K-ras : 75-90% – Mediator intracelular : transmitere semnal pentru receptorul de tirozin
kinaza (TK)
– supraexprimare (up-regulation) a VEGF in aceasta alterare ➔ angiogeneza (esentiala pentru crestere tumorala > 1
mm3 )
● deci K-ras :
– PROMOTIE tumorala
– ANGIOGENEZA (indirect)
● DPC (deleted in pancreatic cancer)
– DPC ½ : pe cs. 13q12 (regiunea genei BRCA2)
– DPC 3 : pe cs. 9q21 (p16 / MTS-1)
– DPC 4 : pe cs. 18q21 (smad 4)

Controleaza cresterea celulara

● p16

● apartine clasei ciclin-dependent kinaze

● inhiba complexu ciclin D1/ CDK 4 care fosforileaza proteina retinoblastomului (Rb)

● inactivare  hiperfosforilare Rb  pierderea controlului ciclului celular

● p53

● esentiala functionarii celulare

● dupa alterari ale AND -> creste nivelul de p53 (datorita modificarilor in stabilitatea proteinelor
posttranslatie)

● Raspunsul normal:

– “arestarea” celulei in cadrul ciclului celular

– apoptoza

Semne clinice. Simptome

● sarac – intarzie tratamentul (cand apar simptomele – boala avansata!)

● icter-semnificativ in cap de pancreas (extrahepatic; creste BR conjugata din ficat care incearca sa fie eliminata) –
asociat cu stadiu mai putin avansat decat alte simptome

● durerea – in special in cancer de corp de pancreas (in spate: plex celiac) -> „durere in bara”

– constanta

– origine viscerala invazie de plex mezenteric/celiac

– in spate, epigastru

● oboseala, scadere G, anorexie – chiar in absenta unei obstructii mecanice hepatice

● malabsorbtie , steatoree – insuficienta pancreatica exocrina

● diaree – necaracteristica

● intoleranta la glucoza

● sindroame paraneoplazice asociate :

● artrita – eozinofilie

● dermatomiozita

● polimiozita

● tromboflebita migratorie Trousseau – tromboza in membre inf, apoi sup, apoi iar inf

● sindrom Cushing

80% din cc metastatice au o hipercoagulabilitate a sg!

● Informatii importante pentru stadializare:

– IP=indice performanta

– Functie cardiopulmonara

– Prezenta / absenta adenopatiei supraclaviculare

– Ascita

Istorie naturala

● Invadeaza precoce – ggl limfatici regionali

● La majoritatea pacientilor – metastaze hepatice subclinice

● supravietuirea depinde de :

– Extensia bolii

– Status de performanta

● Cei cu chirurgie curativa :

– 20% au supravietuire de lunga durata

– S50% - 13-20 luni

– Supravietuire imbunatatita prin asociere 5-FU +/- RTE (completeaza interv chir)

● Recurenta dupa duodenopancreatectomie : ramane destul de mare ; 86% = recurenta locala

● 25-53% - apar meta hepatice dupa tratament multidisciplinar

● Local avansat :

● S50% - 6-10 luni

● Rata de supravietuire mai mare 5-FU + RTE vs RTE vs nimic

● Meta hepatice : S50% - 3-6 luni

● “tratamentul sa nu fie mai “rau” decat boala” (mortalitate/ morbiditate mica)

● Cresterea calitatii vietii

Clasificare

● Tx, To

● T1 < 2 cm

● T2 > 2 cm

● T3 : invazie de duoden, ductebiliare, tesut peripancreatic

● T4 : invazie de stomac , splina, colon, marile vase

● No, Nx, N1

● M0, Mx, M1

Clasificare

● St. I : T1-2 N0 M0

● St. II : T3 N0 M0

● St. III : T3 N1 M0

● St. IV a : T4 orice N M0

IV b : orice T orice N M1

- stadiu patologic : doar la cei cu chirurgie

- statusul ganglionilor regionali : doar prin chirurgie

● tratament si prognosticul se bazeaza pe:

– Potentialul de rezecabilitate

– Definitia local avansat / metastatic care nu poate fi corelata intotdeauna cu clasificarea TNM ;

– Ex. : T4 - tumora rezecabila prin invazia stomacului

T4 – tumora nerezecabila prin invazia vaselor mari

● Stadializarea clinica :

– CT de acuratete

– Stabilirea relatiei tumorii cu :

● Plexul celiac

● Vasele mezenterice

● Organele inconjuratoare

Clasificare clinica/radiologica

●I

● Rezecabil (T1-3, T4 selectat, Nx ,M0)

● Fara invazie plex celiac / vase mezenterice

 ● Fara boala extrahepatica

● II

● local avansat

● Tumora extinsa ; include plex celiac AMS , ocluzie venoasa (vena mezenterica superioara)

● III

● Metastatic T1-4 Nx-1 M1

● Boala metastatica (ficat/peritoneu/plamin)

Bilant preterapeutic

● ECO – tu pancreatice > 2 cm , dilatare cai intrapancreatice, met hepatice, extensia extrapancreatica

● TC – superioara ;

● adenopatii regionale

● extensie retroperitoneala – invazia plexului vascular celiac (CONTRAINDICATIE CHIRURGIE)

● ECO-endoscopia : leziuni < 2 cm, aprecierea operabilitatii

● colangiopacreatografia endoscopica retrograda – vizualizare + biopsie ampuloame vateriene

● angiografia – interesarea vaselor mari (ax celiac, AMS)

● confirmare : punctie aspirativa sub control CT  sensibilitate 55-95%

● markeri : CA 19.9(nu e f specific pt pancreas; si pt colon; e pt arborele bilio-digestiv) si ACE

Tratament

● Localizata

– provocare
– < 15%  rezectie radicala
– electie : duodenopancreatectomie cefalica (Wipple) (DPC)
– mortalitate 18%
– complicatii : sepsis, abcese, hemoragie, fistule biliare, pancreatice
– S5 < 30%
– cancerele cozii si corp nu produc icter  diagnosticate tardiv
– adjuvant(cand nu avem leziuni restante evidentiate macroscopic) – chimioterapie +/- RTE(e mai limitat
decat chimio)
● Avansata locoregional
● CT cu 5-FU + RTE vs RTE, S50% - 10 luni vs 5 luni
● IP 0-2
 ● RTE intraoperatorie – s50% 13 luni ; tehnica
● icter obstructiv: stent biliar (de preferat) vs bypass biliar (colecistojejunostomie sau coledocojejunostomie)
● metastatica si recidivata

● Gemcitabina superioara 5-FU

● supravietuire mai lunga

● beneficiu clinic obtinut (controlul durerii, ameliorare IP, crestere G)

Tumorile neuroendocrine au o evolutie diferita, o biologie diferita, mai putin agresiva si se trateaza cu inhib de
sandostatin/somatostatin care ofera un beneficiu in supraviet > decat CT

CANCER DE PROSTATA

EPIDEMIOLOGIE

- Varsta: >50 ani/45 (la cei cu AHC)

- Rasa: negrii
- Crescut in Eu de vest, SUA
- Scazut in asia, china, japonia
- 40% din barbatii peste 50 ani vor dezvolta un cc de prostata

Varsta si functia gonadelor

- Rol important in cancerogeneza – functia testicul + nivelul plasmatic de h. Steroizi (testosteronul)

- Eunuci (castrati)↓(incidenta mica)
- Pacientii cu boli cronice hepatice: risc scazut (estrogenii in exces -> suprima functia testiculara)
- Studii contradictorii: testosteron, estrogeni, proteine de leaga hormonii -> nu sunt asociate cu CP
- Totusi nivelul androgenilor – mai crescut mai afroamericani

T –5-alfa R-------------- DHT (crescut) (dam inhibitori de 5-alfa reductaza)

- Vegetarienii – risc scazut

- Trialuri cu „-„(inhibitori) de 5-alfa R (prozac): in SUA

Etiologie. Factori de risc

 - Se pare ca NU se asociaza cu :
– Alcool, fumat
– I,G, grup sanguin
– Distributie par, U/R(urban/rural)
– Viral
– Parteneri sexuali
- Crescut la muncitori: cadmiu, chimisti, fermieri, textile, pictori
- Evrei: scazut
- Barbati insurati si copii : risc crescut
- AHC- 10 x N
- Factori dietetici:
– Grasimi(chol e precursor al horm androgeni): risc crescut
– Vegetarieni: risc scazut

Biologie moleculara

- alterare p53
- 38% din leziunile metastatice
- 5% in tumori incipiente
 pierderea p53- eveniment tardiv : asociere cu metastazarea + independenta androgenica
- Oncogene: ras, myc, bcl-2
- Factori de crestere
- Gene supresoare tumorale : Rb, nm23

Anatomie

- Periferie (70%): carcinom

- Zona de tranzitie (20%): HBP
- Zona centrala (10%): aproape intotdeauna invadata de o tumora periferica

Leziuni premaligne:

- Diagnosticul:
– ARHITECTURA: caracterele acinilor la magnitudine scazuta
– ASPECT CELULAR: morfologia celulelor la magnitutine crescuta
- Hiperplazia adenomatoasa de prostata:
– =proliferare microglandulara
– =aspect citologic normal
- PIN (prostatic intraneoplazia):
– =arhitectura normala
– Modificari ale aspectului celulelor
PIN1
PIN 2,3: high grade

Anatomie patologica:

95% adenocc – din acini/epiteliu ductal proximal

- Papilar
- Cribriform
- Comedo
- Acinar
- F.rar: mucinos, endometrioid, carcinoid, adenoid chistic

De ce e important?
 - Pot sa nu raspunda la tratament
- Ex Carcinoidul – din cel. Kulchitsky – regiunea bazala a epiteliului
- Small cell (f agresiva, cu PSA mic)-> ACTH, hipercalcemie
- Diferentiere celule tranzitionale (uroteliu migrat) <-> adenocc

Sediu predilect de metastazare: osul  determina HiperCa

GRADUL HISTOLOGIC – F IMPORTANT

Gleason (de la zona cea mai diferentiata pana la zona cea mai putin diferentiata)

1->5(de fapt e de la 3->5): caracterul primar al diferentierii (bazat pe morfologie si abaterea de la normal)

1-> 5: gradul nuclear

Scor crescut – mortalitate mare!

SUMA poate fi intre 6 si 10 = scorul. Gleason 6 (3+3) – zona mai putin diferentiata si cea diferentiata sunt la fel

Clinic :

- >50 ani: nicturie, golire incompleta, scaderea jetului urinar = interpretare ca prostatism (considerate
HipertrofieBeningnaProstata)
- Evaluare: TR, PSA, Eco transrectala
- Asocierea simptomelor de obstructie -> prognostic rezervat
- Mai alarmante: durere perineala, hematurie, impotenta
- 20-30% metastaze: dureri osoase/ fatigabilitate

Screening:

- Examinari periodice: TR, PSA, Eco

- PSA: aprobat de FDA
– >50 ani (45 ani la cei cu AHC I)
– Anual la cei cu speranta >10 ani
– Glicoproteine cu activitate serinproteazica
– Cresterea PSA:
boli benigne – prostatita, HBP; tuseu prostatic; retentie urinara;
>10 ng/ml – cc
– 2% din cei cu PSA > 10 ng/ml – HBP
- Combinare PS+TR+Eco – 75-80% detectare

Screening:

- 20-42% din pacientii cu cT1-T2 au PSA <4ng/ml

- S-a dezvoltat: PSA density (corelare cu volumul prostatei la Eco)

De ce?

- Zona tranzitionala + PSA crescut = HBP

- Zona periferica + PSA crescut = cc

Fosfataza acida:

- Primul marker utilizat in cc umane

- 70-80% crescut in boala diseminata

Tratament T1N0M0

- Cand se face TUR pt HBP - > 10% cc

- Rar contine G3
 - Evolutie locala/meta -> >10 ani la cei tineri
- !!!! Prin TUR se scot mostre din zona tranzitionala. Daca exista cc periferic -> mult mai agresiv, grad crescut
- T1a -> se face PSA, TR, ECO + biopsie zona periferica la 6-8 sapt
- T1b -> ca la T2

Supresia androgenica testiculara

- Orhiectomie
- „-„ GN: prototip: DES = 3mg echivalente
- Efecte endocrinologice echivalente
- Toxicitate DES
- Ginecomastie (daca e dureroasa – doza unica de RTE pe glanda mamara inainte de administrare)
- ICC
- Tromboza venoasa/embolism pulmonar
- Greturi/varsaturi
- Scadere libidou/impotenta
Descoperire de noi medicamente (vezi mai jos)
- LEUPROLIDE
- GOSERELIN realizeaza nivele an-orhice dupa 14-21 zile
- DIFERELIN
- Similare in eficacitate =DES + orhiectomie
- Toxicitate – mai scazuta
- Agonistii -> cresc initial PSA, GN si testosteronul  crestere a durerilor osoase
- Supresia androgenica testiculara: scade PSA 70-80%, scade durerea 60-80%
- S50%: 24-30 luni de la debutul trat hormonal
- Timp mediu pana la progresie: 12-18 luni

cele mai importante persoane: urolog + radioterapeut

PSA – utilizare oncologie

1. Screening : oportunist/populational incidenta mai mare dar mortalitatea nu a scazut!

- Urolog/MF
- In RO: oportunist (daca se face individual = oportunist = nu e screening!)
- Diagnosticul unor cancere care nu ar fi fost niciodata simptomatice/ life treathening
- Incarcare sistem medical
- Stress pacient
- Comorbiditati legate de tratament
2. Clasificarea riscului pentru boala localizata – early prostate cancer
- Criteriile D Amico
– Low risk: PSA<10ng/ml, Gleason <=6, T1-2a
– Intermediate risk: PSA 10-20 ng/ml, Gleason 7 sau T2b
– High risk: PSA >20ng/ml, Gleason >=8, T2c-3a
3. Decizie investigatii suplimentare
- Scintigrafia osoasa (SO)
– PSA, stadiu clinic si scorul Gleason
– SO <1%, la pacientii low risk
– PSA level of 20-50 ng/ml,-risc 6,6-38,5% (19-90.7% > T3 16.9-29.6% Gleason >8)
– PSA levels of 10-20 ng/ml (1-33.3%)

4. Nodal staging
– N-staging – efectuat daca influenteaza decizia de tratament
– Valori mari ale PSA, T2b-T3, tumori nediferentiate, invazie perineurala
– Doar PSA - nu pentru predictivitatea invaziei ganglionare
5. Apreciere tratamentului chirurgical/ radioterapeutic
- Monitorizare la pacientii high risk
- Post chirurgical – rapid, nedetectabil (doar prostata secreta PSA, si o scoatem)
- Post radioterapie – nadir(valoarea minima) PSA (se poate instala tardiv)
6. Urmarirea recurentei post tratament cu intentie curativa
- Monitorizare la pacientii high risk
- Recidiva biochimica
- Post chirurgical – crestere >0,2 ng/ml = recurenta
- Post radioterapie
– mai greu de interpretat datorita nadir
– Crestere > 2 ng/ml - recurenta
7. Definirea CPRC(cancer de prostata rezistent la castrare-la faptul ca am scos testosteronul)
- Non-metastatic
- Crestere PSA sub tratament cu ADT
- Testosteron(normal: 95% secretat de testicul) < 1,7 nmol/l (20-50 ng/ml)= nivele de castrare
- Importanta: introduce hormonoterapie (antiandrogen / ARN 509)
8. Relatie raspuns PSA- supravietuire
Cu cat PSA scade mai repede -> probabilit ca pacientu sa traiasca mai mult (pana la 6 ani la pac cu
metastaze!)
9. Criterii PSAWG – pentru evolutie
- Pentru boala metastatica
- Crestere cu 25% vs nadir ale PSA, minim 2ng/ml
- 2 cresteri succesive ale valorilor PSA (1 sapt)
- Criteriu de evolutie sub tratament (hormonal, citostatic)
10. Definirea m(metastatic)CPRC
- Pentru boala metastatica
 - Testosteron < 1,7 nmol/l (20-50 ng/ml) nivele de castrare (5% extragonadal)
- Criterii PSAWG – crestere cu 25% vs nadir ale PSA, minim 2ng/ml
- 2 cresteri succesive ale valorilor PSA (1 sapt)
- ! nu se include utilizarea antiandrogenilor!
- Criteriu de evolutie sub tratament (hormonal)
11. Eficienta tratamentului hormonal in mPC
- Criteriu de urmarire pentru urmarire eficienta HT/chimioterapie
- Criteriu pentru – L1, L2.... (AA50, enza, Aa, doce, corticoterapie...)
- PSA, imagistic, clinic
- Studii vs every day practice
12. Relatie PSA- receptor androgenic
- Valori mari ale PSA – AR ar fi integru si functional
- AR-V7 – rezistenta la tratam hormonal; responsiv la chimioterapie
13. Altele
- Minimal impact – DRE(tuseu rectal), TRUS(transrectal ultrasonography), cystoscopy
- Impact unclear – ejaculation (some studies show no impact, others show elevation at 24-48h)
- Significant impact – prostatic massage, needle biopsy, TURP, prostatitis

PSA e bun pt aprecierea evolutiei, a rezistentei....

Stadializare – boala localizata

Whitmore:

A1: <5% TUR, grad <4

A2: >5% TUR, grad 4,5

B0 – PSA >4ng/ml (TR)

B1 – 1 lob, <2cm

B2 – 2 lobi orice nodul >2cm

TNM:

T1a: descoperita incidental <5% din volumul rezecat, nepalpabila, bine diferentiat

T1b: >5% moderat/slab diferentiat

T1c: identificata prin FNA

T2a: 1 lob

T2b: 2 lobi

Factori de prognostic

Clinici:

- Stadiu clinic
- Gradul Gleason(la biopsie): cel mai important
- PSA

Permit caracterizarea pentru decizia terapeutica

Patologici:

- Mai importanti (daca se extirpa prostata)

- Invazia veziculelor seminale : S5: 40-75%
- pN + (invazie limfatica)  S5 = 25-35%
- gradul HP

daca exista pT + grad  celelalte aduc informatii putine: - PSA, PSAD, volum tumoral

Studiu:

Tumora si ggl se evalueaza printr-un RMN de pelvis; pt metastaze RMN all body/scintigrafie osoasa

T1-2NxM0 – fara tratament

In 10 ani:

- crestere locala
- cativa au dezvoltat meta
- cativa au decedat

curbele de supravietuire au aratat ca metastazele continua sa se dezvolte si dupa 10 ani  daca speranta de viata e
< 10 ani + grad 1/3 ==== URMARIRE ATENTA

tratamentul T1N0M0

- cand se face TUR pt HBP -> 10% cc

- rar contine G3
- evolutie locala/meta -> >10 ani la cei tineri
- !!! prin TUR se scot mostre din zona tranzitionala. Daca exista cc periferic  mult mai agresiv, grad inalt
- T1a -> se face PSA, TR, ECO + biopsie zona periferica la 6-8 sapt
- T1b -> ca la T2

T1b-2 N0M0

- Daca speranta de viata >10 ani:

– Prostatectomie
– RTE
– Brahiterapie – exceptie T1b daca s-a facut TUR (impant greu de facut)
- 12-18% au invazie de vezicule seminale / N+
- Frecvent: invazie capsulara (impact scazut asupra prognosticului )
- Control: prin PSA: cresterea precede cu 3-6 ani recurenta clinica
- RTE = prostatectomie (S10ani)

Tratament cT3N0M0

- Rezultatele tratamentului curativ (RTE/prostatectomie) – „sarace”: existenta metastazelor oculte

- Daca prostata se poate palpa in fundurile de sac laterale/ vezicule seminale  N+ = 30-50%
- Chiar la pacientii selectati:
– Invazia seminala = 67%
– N+=20%
- Tehnic T3 se scoate fara probleme (exceptie – impotenta)
- Supravietuirea globala (Chir + HT) = 20-50%
- S15: ½ din cea asteptata + 90% din pacienti au PSA crescut
- HT adjuvanta imbunatateste RTE/chir = HT singura
- HT singura: la varstnici / comorbiditati
- La tineri / adulti sanatosi
– RTE
– Precedata de 2-4 luni de ablatie androgenica
 - Varstnicii/ sanatate medie:
– Chirurgie + HT

Tratament T4N0M0

- Rar chirurgie
- In rest ca la T3
- RTE + HT
- Complicatii:
– Hematurie
– Retentie
– Obstructie uretrala
– Sangerari rectale
– Dureri perineale

Tratament T1-3N+M0

- Probabilitatea de N+ depinde de :
– Stadiu clinic
– Tip HP
– PSA
- Rar poate fi eradicat cu N+ prin tratament local/ locoregional

PROSTATECTOMIE + ORHIECTOMIE (mayo)

- Tratament hormonal precoce: creste DFS

- RTE

CP localizat – 3 optiuni

Urmarire atenta

Avantaje :

- Previne morbiditatea
- Cost mic
- Nu se pierde timp, Qol buna

Dezavantaje:

- Extindere/ devine incurabila

- Traire cu stres
- Scadere potentiala a vietii (G2,G3)
- Complicatii ale deprivarii androgenice de care poate avea nevoie curand

Prostatectomie radicala

Avantaje:

- Curabilitate crescuta (PSA nedetectabila 80% - 5 ani, 70% la 10 ani)

- Tratament prompt
- Complicatii temporare /tratabile

Dezavantaje:

- Spitalizare
- Mortalitate 0,2-0,7%
- Morbiditate (IM, embolism pulm, pneumonie)
- Risc de incontinenta
 - Risc de impotenta
- Scumpa
- Pierderea timpului de lucru(job) (4-8 sapt)

RTE

Avantaje:

- Fara spitalizare
- Incontinenta absenta daca nu apare recurenta
- Complicatii febrile (accelerator >15 MeV)

Dezavantaje:

- Tratament lung (7sapt)

- Proctita
- Cancerul poate sa nu fie eradicat local si recurenta locala este greu de tratat

CC diseminat

- Frecvent: meta osoase – coloana vertebrala

- Explicatie: plexul Batson , fara valve, spatiu prostatic bogat vascularizat
- Organotropism: arestare in unele capilare (datorita unor molecule de suprafata)  eliberare de factori de
crestere  colonii de celule tumorale
- Zetter & colab – transferina (se gaseste in cavitatea medulara osoasa) – serveste ca substanta promotor 
faciliteaza meta osoase
- Nelson : cantit crescuta de endotelina 1  factor ce stimuleaza activitatea osteoblastica, creste FA in osul
nou format  reglare autocrina/paracrina
- Alti factori: IGF-1, osteopontina

Cc diseminat  facem supresia testosteronului! Prin orhiectomie bilat/castrare chimica(blocam axul hipotal-
hipofizar – dam un analog de GnRH)

5% din testosteron – suprarenala – o blocam

Daca nu merge nici asa – dam Chimioterapie

- Dureroase
- Complicatii:
– Compresiune coada de cal
– Compresiuni medulare
– Meta leptomeningeale
– Meta pulmonare/limfangita
– Meta hepatice
– N+ abdomen / torace

!!! orice modalitate de metastazare e posibila!

IMUNOTERAPIA/ TERAPIA MOLECULARA TINTITA

Chimioterapia si terapia tintita sunt considerate terapii sistemice=se adreseaza intregului organism

CT se foloseste impotriva proliferarii celulelor tumorale (celulele tb sa fie in mitoza ca sa fie eficient)

Terap tintita se adreseaza blocarii unui receptor de supraf/transmiterii intracel a semnalului -> tratament
personalizat la unii receptori pe care celula ii are
Din populatia generala fiecare are o anumita caracteristica (factori de prognostic, markeri predictivi ) in functie de
aceste valori – dam tratamente tintite pt fiecare factor/marker . profilul molecular – ADN e diferit la toti si
mecanismul tumorilor are anumite caracteristici individualizate la fiecare tratament.

CT vs tratament tintit

Chimio:

- medicam care ataca celulele in mitoza(care se multiplica)

- nu foarte specific -> toxicitatea mare la anumite organe!
- majoritar intravenos, unii agenti per os
- citotoxic

Terapia tintita:

- medicamente care inhiba o anumita tinta din celule ( blocheaza caile de comunicare intracelulara)
- multi se administr per os
- amestec de citostatice si citotoxice

celula are pe suprafata receptori conectati prin anumite cai cu nucleu. El determina ciclu celular, apoptoza, etc.
Fiecare R poate fi blocat de ceva – inhibitori de tirozin-kinaza (tinib) sau Ac monoclonali (Mab).

Pt fiecare receptor exista diferiti inhibitori – si la niv membranei dar si intracelular!

Tinta: receptor de supraf, o tirozin-kinaza, un blocator de RAS, RAF, MAC depinde de calea considerata a fi principala
in transmiterea semnalului

In general tumorile au niste Ag. Acestea apar dupa ce celula onco moare. Ag sunt captate de cel prezentatoare de Ag
-> il prezinta la celula T (limfocitul T). Celula T se activeaza – ulterior se incarca cu memorie si circula prin organism ->
ajung in circulatie -> din vas de sg trec in interstitiu si acolo recunosc celulele tumorale (datorita Ag) si ajung la
celulele efectoare -> secreta Ac prin limfocite B, complement  distrugerea celulelor tumorale.

Imunoterapia nu foloseste numai vaccinuri; in cadrul acestor procese de mai sus exista diferite subst: IL-2, INF-alfa

IMUNOTERAPIA

- terapie imunologica non-specifica

– citokine: IL2 si INF
– BCG(vaccinul de TBC)- vezica urinara – face o inflamatie/raspuns imun
- Adoptive cell therapy
- Blocada imunologica
– antiCTLA4- ipilimumab = pe celula prezentatoare de Ag vine cel T si se activeaza – apare o
recunoastere intre cele 2 -> B7 se muta pe CTLA-4 si il inhiba (activarea +dezactivarea este un
mecanism de echilibrare; cand un mecanism imun e exagerat -> boli autoimune; invers =
imunosupresia) daca dam un AC monoclonal celula T ramane activa mai mult timp si blocam
inactivarea celulei T
– PD-1(receptor), PD-L(ligand)1 – se produce la niv celulelor tumorale; blocheaza receptorul/lingandul
prin anticorpi
- Vaccin: sipuleucel – cancer de prostata
CAR (Chimeric antigen receptor ) T cell imunoterapy

- Se face leucafereza=recoltam sg, se scot limfocitele, se leaga de un AC, se activeaza si dupa ce se scot
celulele care au determ activarea si se reintroduc in organism impreuna cu chimioterapia
- Se foloseste pt melanom