FACTORI NESPECIFICI INTERNI DE APRARE AI ORGANISMULUI

FACTORII CELULARI
Limfocitele NK (natural killer - celule ucigae) Sunt limfocite mari granulare, fr specificitate de recunoatere i aciune, fr memorie imunologic (rspund identic la stimulri repetate cu acelai antigen). Se formeaz din precursori prezeni n mduva osoas hematogen, dar care sunt diferii de cei ai lineajului limfocitelor B i T.

Celulele NK reprezint 10-15% din limfocitele din sngele periferic i 1-2% din limfocitele din splin. Se pare c ar fi absente din ganglionii limfatici.

Funciile limfocitelor NK
citotoxicitate pentru celulele infectate viral i pentru celulele tumorale (activitatea NK este crescut n prezena tumorilor). rezisten la anumite infecii bacteriene, fungice i parazitare. reglarea rspunsului imun prin limfokinele secretate (IL-2). rol n hematopoiez (distrug celulele defective).

Modul de aciune
Celulele NK i ucid intele prin formarea de pori n membrana celular. Moleculele responsabile de formarea porilor sunt numite perforine. Dup realizarea unui contact strns ntre NK i celula int are loc polarizarea granulaiilor NK cu eliberarea perforinelor.

Perforinele se inser n membrana intei i n prezena calciului polimerizeaz, formnd un canal transmembranar. Rezultatul final const n liza celulei.
Eliminare granule coninute de NK

Celul int

Liza intei

Natural Killer cell

n plus, granulele celulelor NK mai conin i serin proteaze numite granzime care ptrund n citoplasma celulei int prin porii formai de perforine i induc moartea celulei prin apoptoz.

Toi aceti factori, la care cu siguran se vor aduga i alii n curs de identificare, constituie tot attea modaliti de care dispun organismele n cadrul rezistenei nespecifice.

Microorganismele, precum i unele componente strine de natur nemicrobian, ajunse n organism sunt preluate de snge sau de limf i indiferent de locul de oprire sunt rapid distruse sau localizate prin intervenia rapid a dou mecanisme celulare:

1. FAGOCITOZA

2. PINOCITOZA

FAGOCITOZA

Este proprietatea unor celule ale organismului numite fagocite de a ngloba n citoplasma lor particule (de talie mai mare i cu o structur de regul corpuscular) cu care vin n contact i de a le distruge printrun proces de digestie intracelular, atunci cnd natura chimic a acestora este accesibil enzimelor fagocitului.

Proprietatea de a fagocita i pinocita o au diferite celule ale organismului, cu localizare i morfologie diferit i rol important n meninerea homeostaziei organismului. Totalitatea acestor celule constituie sistemul reticulohistiocitar (SRH) format din: - celulele limfoide (indiferent de localizarea lor n organism) - celulele albe ale sngelui (polimorfonuclearele neutrofile i monocitele).

Celule dendritice
Se numesc n acest fel deoarece prezint extensii membranare lungi care seamn cu dendritele neuronilor. Sunt patru tipuri principale de celule dendritice, toate avnd ca funcie prezentarea antigenului ctre limfocitele T helper: Celulele Langerhans, celulele dendritice interstiiale, celulele mieloide, celulele dendritice limfoide.

Celulele dendritice imature dobndesc antigenul prin fagocitoz sau endocitoz. n urma procesrii antigenului, celulele dendritice se matureaz i pot prezenta antigenul limfocitelor T helper. Exist i celule dendritice foliculare care deriv din celulele prezentate anterior i care alctuiesc foliculii limfatici, cu rol important n rspunsul imun umoral mediat de limfocitele B.

Unele macrofage rmn libere n sngele circulant, altele devin fixe n anumite esuturi: - Macrofage alveolare n plmni - Histiocite n esutul conjunctiv - Celulele Kupffer din ficat - Celulele microgliale din creier - Osteoclastele din oase

histiocite

Celul Kupffer

Celul microglial

Osteoclast

Maturarea i proliferarea macrofagelor (alturi de cea a limfocitelor) reprezint una din cauzele umflrii ganglionilor limfatici n timpul infeciilor.

Mecanismul fagocitozei
Att fagocitoza ct i pinocitoza urmeaz o dinamic asemntoare care presupune parcurgerea mai multor faze: 1. CHEMOTAXIA 2. ADERENA 3. INGESTIA 4. DIGESTIA

microorganism strin membran plasmatic

Fagocit (macrofag)

pseudopod citoplasm lisosom

fagosom

fagolisosom enzime digestive microorganism parial digerat material nedigerabil corp rezidual

1. CHEMOTAXIA
Const n atracia fagocitelor la microorganisme prin intermediul unor substane chimice: produi microbieni, componente ale leucocitelor, celule distruse, peptide derivate din sistemul complement.

2. ADERENA
Faza de fixare a materialului fagocitabil pe fagocit, ca urmare a interaciunilor dintre receptorii membranei fagocitului i gruprile chimice de la periferia particulei fagocitabile. Este mediat i uurat de intervenia unor factori umorali: opsoninele sau anticorpi naturali. n orice ser normal se gsesc opsonine naturale care acioneaz nespecific, pregtind microbii n vederea fagocitrii lor.

n serurile imune se gsesc anticorpi specifici care acioneaz asupra germenilor patogeni mult mai puternic dect opsoninele normale.
n unele situaii fixarea poate fi inhibat de prezena proteinei M (Streptococcus pyogenes) sau a capsulei (Streptococcus pneumoniae).

3. INGESTIA (Faza de nglobare)

Iniiat prin formarea unei invaginri a membranei care se adncete treptat, pn cnd se nchide n jurul particulei, formndu-se o vezicul intracitoplasmatic denumit fagozom. nglobarea o realizeaz numai fagocitul viu, prin emitere de pseudopode. Germenii saprofii nu opun nici o rezisten fagocitelor care-i nglobeaz.

Germenii patogeni dispun de o serie de mijloace care se opun nglobrii, mecanismele variind de la o specie bacterian la alta. De exemplu unii germeni secret substane care paralizeaz micrile ameboidale ale fagocitelor (pneumococii) sau le distrug (leucocidinele secretate de stafilococi i streptococi). n alte cazuri germenii se ncapsuleaz (bacilul crbunos) i nu mai pot fi nglobai. n timpul i ulterior ingestiei metabolismul fagocitului este mult modificat.

4. DIGESTIA
Se realizeaz cu ajutorul enzimelor lizozomale i debuteaz prin apropierea i contopirea fagozomului (pinozomului) cu un lizozom, rezultnd un fagolizozom (pinolizozom). n fagolizozom are loc degradarea materialului fagocitat n aprox. 10-30 min prin procese enzimatice: reacii oxidative i de hidroliz. Digestia intracelular constituie faza final a actului fagocitar, avnd loc sub aciunea enzimelor fagocitului la un pH = 4 (meninut la aceast valoare de acidul lactic produs de fagocit).

Procesul debuteaz cu formarea n jurul particulei nglobate a unei vacuole n care difuzeaz diferite enzime (lizozim, lipaze, proteaze, ribonucleaze, dezoxiribonucleaze, oxidaze, hidrolaze acide, peroxidaze) din citoplasma fagocitului. n cazul particulelor nglobate de ctre fagocitele polimorfonucleare i n unele cazuri de macrofage materialul fagocitat poate fi supus unei digestii complete ce const n degradarea pn la produii finali. Procesul de metabolizare total a particulelor ingerate reprezint un mecanism nespecific, caracteristic rezistenei naturale.

Etapele fagocitozei

Chemotaxie fagocitoza

Stafilococ fagocitat

Fagocitoza live

n unele cazuri, materialul nglobat este supus unei digestii pariale, cu pstrarea la suprafaa fagocitului a aproximativ 10 % din acest material strin timp de cteva sptmni. Acest mecanism se produce n cazul imunitii dobndite i n fenomenele de hipersensibilizare. Acest tip de fagocitoz, denumit fagocitoz imun, este un atribut exclusiv al macrofagelor, fiind deosebit printr-o serie de proprieti de fagocitoza normal.

Unele bacterii (bacilul tuberculozei, gonococul i bacilul leprei) pot persista nealterate n fagocit, i menin viabilitatea, se multiplic intens determinnd transformarea fagocitelor n nite celule gigante. Aceste exemple nu diminueaz ns rolul fagocitozei n aprarea organismului fa de marea majoritate a germenilor patogeni. Chiar i n aceste cazuri, fagocitele ncrcate cu bacterii, le izoleaz de restul esuturilor, ndeplinind astfel o funcie particular de barier.

Toxinele unor bacterii (stafilococi, Actinobacillus din placa dentar) pot distruge fagocitele. Listeria monocytogenes i Shigella flexneri produc enzime ce pot liza fagocitele. Unele microorganisme (HIV, Chlamydia, Mycobacterium tuberculosis) pot evita diferitele componente ale sistemului imunitar intrnd n fagocite mpiedic formarea fagolizozomului, respectiv influeneaz pH-ul optim al enzimelor implicate n digestie. Agenii cauzali ai brucelozei pot rmne n stare dormand n fagocite luni sau ani.

Particulele inerte (crbune, polistiren) nglobate n fagocite persist un timp, dup care sunt eliminate printr-un fenomen cunoscut sub numele de egestie. Numeroase cercetri aduc dovezi care susin ideea unui control nervos al activitii fagocitare. Gr. Benetato, I. Baciu, C. Opri (1944-1962) au demonstrat c att efectorii fagocitari mobili ct i cei fici se gsesc sub influena unui control nervos, enzimatic i umoral nespecific i specific, constituind un adevrat sistem fiziologic a crui funcie este integrat cu a altor sisteme cu rol homeostatic.

Pinocitoza
Descoperit de Lewis n 1931, reprezint mecanismul de nglobare a unor materiale fagocitabile cu un nivel de organizare molecular (macromolecule proteice sau complexe macromoleculare, endotoxine bacteriene etc).