Fibroza chistica

MUCOVISCIDOZA
 Ce este fibroza chistica (FC)?
 Boala sistemica, genetica,
autosomal recesiva

 Cauza: mutatii ale genei

ABCC7 numita“cystic fibrosis
transmembrane conductance
regulator (CFTR)”
 cromozomul 7 în regiunea 7q31.3.
 codifica sinteza CFTR
 Sunt peste o mie de mutatii
Cauzele mutatiilor sunt:
• mutatii nonsens
• mutatii cu sens gresit (engl. missense)
• deletii
• mutatii ce modifica matisarea (splicing-ul) ARN-
ului
Mutația F508del

Mutația F508del (notată uneori cu ΔF508) este cea mai frecventă

mutație.
Frecvența ei este variabilă în funcție de populație, variind între
~90% la pacienții din populațiile Europei de nord și 50% în sudul
Europei.
Diagnosticul molecular
Diagnosticul molecular poate fi realizat prin căutarea țintită a
mutațiilor frecvente în populația de origine a pacientului sau prin
secvențializarea completă a fragmentului de ADN ce conține gena
CFTR.
• Proteina CFTR (reglatorul
transmembranar al fibrozei chistice)
este o proteină transmembranară
care funcționează ca un canal de
clor dependent de cAMP (adenozin-
monofosfatul ciclic) .

• Funcţia primordială a proteinei CFTR

este de reglare a volumului de lichid
de la nivelul suprafeţelor epiteliale,
prin secreţia clorului şi inhibarea
absorbţiei sodiului.

• Este localizată în membranele

apicale ale celulelor pulmonare, ale
sinusurilor, pancreasului, mucoasei
intestinale, ale vaselor deferente și
ale glandelor sudoripare.
 Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
Conform bazei de date canadiene pentru fibroza chistica au fost
descrise peste 1.800 mutatii ale genei CFTR din 1989, cand a fost
descoperita.
Traditional, mutatiile CFTR sunt impartite in 6 clase pe baza efectului
probabil:

• Clasa I produc o proteina nefunctionala

• Clasa II determina o procesare defectuoasa a proteinei (ex. Deletia
F508)
• Clasa III produc o reglare defectuoasa a canalului
• Clasa IV determina o conductanta deficitara la nivelul canalului
• Clasa V se caracterizeza prin  splicing anormal.
• Clasa VI sunt mutatii cu  efecte necunoscute.
 Importanta FC
 Cea mai fecventa boala genetica ce
scurteaza
viata la Caucazieni
 1 la 3500 nou-nascuti in USA
 1 la 15000 nou-nascuti afro-americani
 1 in 25500 nou-nascuti asiatici

 80% cazuri dg < 2 ani

 10% cazuri dg > 18 ani (forme mai
usoare)
 Incidenta, transmitere
În populația europeană fibroza chistică are o incidență de
aproximativ 1/2.500 nou-născuți, ceea ce ar corespunde
unei frecvențe a heterozigoților de 1/25.

Boala are o transmitere de tip autosomal recesiv.

Riscul de recurență în familie, după nașterea unui copil

afectat , este ridicat, de 25%.
Transmiterea genei FC
 Patogenie

 Clearance-ul mucusului depinde de :

 Functia ciliara
 Secretia de mucina
 Volumul de lichid de la suprafata cailoe respirtorii
 Formeaza strat periciliar de lichid
 “Entrapment” al bacteriilor
 Reglat de absorbtia Na+ si secretia Cl-
 Volumul de lichid de la
suprafata cailor respiratorii

 CFTR normala inhiba si un canal de Na

 CFTR mutanta----canal ne-inhibat
 Absorbtia Na e crescuta
 Apa urmeaza Na

 Volumul liq supraf CAI scade

 CFTR normala --- Cl- e secretat atunci cind Vol

liq supraf CAI e mic
 CFTR mutanta --- Cl- nu e secretat
• Volumul scăzut de lichid la nivelul suprafeţelor respiratorii
determină insuficienţa clearance-ului mucociliar, mecanismul
înnăscut de apărare al plămânului.

• Datorită disfuncţiei mucociliare, pacientul cu fibroză chistică nu

poate elimina eficient bacteriile inhalate.

• Se asociaza un răspuns inflamator excesiv la agenţii patogeni. Pentru

o încărcare bacteriană dată, o persoană cu fibroză chistică va
prezenta un răspuns inflamator de 10 ori mai intens decât un individ
cu infecţie de tract respirator inferior, dar fără fibroză chistică.

• Raspunsul este crescut şi în cazul altor agresiuni -virale, poluanţii,

pulberile din aer.

• Cauza răspunsului inflamator exagerat nu cunoascuta ,dar probabil

compoziţia şi secreţia anormală a mucusului joacă un rol important.
Mecanism fiziopatologic

Gena defectivă
Gena defectivă

Proteina patologică
Proteina patologică

blocarea sau
blocarea sau funcţionarea
funcţionarea improprie
improprie aa canalelor
canalelor de
de clor
clor la
la nivel
nivel celular
celular

perturbări ale
perturbări ale secrețiilor
secrețiilor de
de la
la nivelul
nivelul diferitelor
diferitelor organe
organe si
si sisteme
sisteme

secreții aderente,
secreții aderente, vascoase
vascoase si
si secreția
secreția sudorală
sudorală bogată
bogată in
in electroliți
electroliți
 Consecinte
 Scade miscarea cililor

 Mucina e aderenta – eliminare

dificila

 Mucusul devine concentrat

 Aderenta crescuta la mucoasa
 Favorizeaza infectia cronica
 Consecințe fiziopatologice

Afectarea pulmonară

Afectarea digestivă
Afectarea hepatică
.
Afectarea canalelor deferente
Tablou clinic
Forma clasică
Triada simptomatică
• Simptome respiratorii
• tuse frecventă, iritativă, cu exacerbare nocturnă si la trezire, apoi
productivă, paroxistică, cu spută abundentă,
• Evolutie catre pneumopatie cronica şi insuficiența respiratori

• Diaree cronică cu caracter steatoreic

• Intarzierea cresterii = în ciuda apetitului păstrat si a unui
aport nutrițional optim, curba ponderală este staționară sau
în scădere.
Tablou Clinic
Forma "atenuată" a fibrozei chistice

• Afectarea diverselor organe este variabilă: numai afectare

pulmonară, afectare pulmonară și digestivă,etc.

• Absența bilaterală a canalelor deferente care se manifestă

prin sterilitate
 Clinic:
 Boala cronica sino-pulmonara

 Deficiente nutritionale/afectare GI

 Infertilitate

 Diselectrolitemie
 Boala Cronica Sino-Pulmonara
 Infectie cronica cu patogeni
 Boala endobronsica
 Tuse productiva
 Boala obstructiva (wheezing; disfunctie obstructiva la PFR)
 Anomalii Rx
 “Digital Clubbing”
 Boala sinusala
 Polipi nazali
 “gaselnita” la CT / Rx-ray
Infectia---Pseudomonas aeruginosa
 80% pacienti fac infectie cu pseudomonas

 Determina deteriorare clinica

Infectia ---Burkholderia cepacia
 Sindromul B. cepacia : febra,
pneumonie necrotica
rapid progresiva, deces
 Infectia cronica—functie
pulmon scazuta, mortalitate
crescuta
 Mai multe specii inrudite
Holmes, A, Govan, J, and genomovari
Goldstein, R.
Agricultural Use of  III – boala mai severa
Burkholderia cepacia:
A Threat to Human
Health?
Emerging Infectious
Diseases. 4(2):221-
227;
1998
 Boala endobronsica
 Hiperinflatie

 Bronsiectazie

 Fibroza difuza

 Atelectazie
• Se caracterizează prin inflamație cronică și infecții repetate, adesea cu
bacterii rezistente la antibiotice.
• Duce la distrugerea țesutului pulmonar și insuficiența pulmonară.
• Este cea mai frecventă cauză de deces .
Polipi nazali
 Mari – obstructie nazala –
cefalee, sforait

 Asociati cu inflamatia
cronica

 Pot necesita interventie

chirurgicala

 Rata mare de recurenta

“Digital Clubbing”
 Stergerea unghiului
normal dintre unghie si
patul unghial---semnul
Schamroth

 Se pot asocia cu boli

pulmonare, colita
ulceroasa, neoplazii
 Deficiente nutritionale
 Insuficienta pancreatica
 Autopsii 1938 --- “cystic fibrosis of the pancreas” :
obstructia ductelor glandulare cu mucus1
 “impermeabilitatea” pt Cl- afecteaza secretia de HCO3- si apa
in ductele pancreatice
 Enzimele pancreatice ramin in ducte si se activeaza intraductal
 Autoliza pancreasului
 Obstructia ductelor, inflamatie, calcificari, fibroza
 Malabsorbtie
 Deficite de vitamine liposolubile
 Boala GI
 Afectare intestinala
 Ileus cu meconiu
 Obstructie intestinala distala
 Prolaps rectal
 Boala hepatobiliara (10-40%)
 A doua cauza de deces
 Enzime crescute
 HTPortala
 Ciroza biliara (focala / multilobulara)
 Disfunctie a pancreasului endocrin
 Diabet zaharat
 Infertilitate
 Barbati
 Dezvoltare embriologica anormala a ductului
epididimar si a canalului deferent
 Absenta bilaterala congenitala a canalului deferent —
97-98% din barbatii cu FC
 Femei
 Mucus cervical : viscos si redus cantitativ
 Sarcina nu influenteaza prognosticul bolii
 Manifestari clinice in functie de
varsta
Prenatal
ECHO:dilatări ale anselor intestinale, calcificări peritoneale,
intestin fetal hiperecogen
NN si sugar: ileus meconial, icter prelungit, falimentul creşterii,
gust sărat al sudorii, edeme hipoproteice, hiponetremie, alcaloză
metabolică, sângerări = deficit vit K, anemie hemolitică – deficit
vit. E, deficit de vitamina A, fenomene de wheezing recurent
Copil mic - fenomene de bronhoreactivitate, polipi nazali, sinuzite
recurente, prolaps rectal, dureri abdominale cu caracter recurent
=sindrom de obstructie intestinală distală, deshidratare prin şoc la
căldură în anotimpul cald
Copil mare si adolescent : hepatomegalie, hipertensiune portală,
pancreatite recurente, pubertate întârziată, intoleranţă la glucoză,
diabet zaharat insulinodependent
Diagnostic paraclinic
 Diselectrolitemia
 Alcaloza metabolica hipochloremica:

 CFTR la capătul luminal ductului gld

sudoripare
 Cl- trece in celule din lumen via CFTR
 Na+ trece via canalul de Na

 CFTR anormala--- “miscarea” Na+ si Cl- in

lumen este alterata l
Diagnostic

Testul sudorii rămâne gold -standard-ul de

diagnostic.

Confirmarea se va face prin test genetic –

diagnostic molecular.

Testul genetic se poate extinde şi la membrii

familiei, în vederea depistării heterozigoţilor.
Masurarea Cl- in sudoare

 Subst ce stimuleaza
transpiratia – pilocarpina
pusa sub electrod; ser
fiziologic sub alt
electrod, pe brat
Conc. Cl- Rezultate
 Curent electric de (
mmol/L )
intensitate mica
 < 40 Normal
intre
 Colectarea  40-60 La limita
traspiratiei si  > 60 Anormal
masurarea Cl-
Testul sudorii - interpretare

In mucoviscidoza canalul CFTR de clor este ‘defect’ si nu

permite procesul normal de reabsorbtie a Cl- in celulele din
ductul glandelor sudoripare, pentru a fi refolosit.
Prin urmare mai mult clor sta in duct si pe piele in sudoare.

Desi canalele de sodiu sunt normale, anionii de clor

‘captureaza’ cationii de sodiu.
Aceasta se intampla pentru ca secretia sudorala sa ramana
neutra electric.
 Testul sudorii

Test fals negativ poate apare la bolnavii care in momentul testarii

prezinta hipoproteinemie sau edeme.

Test fals pozitiv poate apare in insuficienta adrenala, displazie

ectodermala, boala celiaca, hipotiroidism, diabet insipid,
mucopolizaharidoze, infectie HIV.
Testul genetic

Este absolut obligatoriu în următoarele circumstante:

• tablou clinic caracteristic, dar cu testul sudorii la limită sau

negativ;

• tablou clinic necaracteristic, dar cu testul sudorii pozitiv.

• Sensibilitate ~ 75%
Alte teste de diagnostic:
dozarea tripsinei fecale
coprograma – nivele crescute de lipide neutre;

echilibrul acido-bazic: alcaloză metabolică hiponatriemică,

hipocloremică; hipoproteinemie; anemie carentială;

radiografia pulmonară: ingrosari peribronsice difuze, distensie

toracică cu emfizem, atelectazii segmentare si subsegmentare,
opacitati reticulo-nodulare confluente, bronsiectazii "in buchet „
 spirografia: tulburări respiratorii obstructive cu asocierea
componentei restrictive
 Elemente de alarmă care impun
efectuarea testului sudorii
Manifestări sino-pulmonare
Tuse cronică
Wheezing recurent
Pneumonii recidivante

Infectii respiratorii repetate si trenante –în special cu

stafilococ auriu si Pseudomonas

Polipoză nazală

Sinuzite recidivante
 Elemente de alarmă care impun
efectuarea testului sudorii
Manifestări digestive
• Diaree cronică cu steatoree
• Prolaps rectal recidivant
• Vărsături inexplicabile
• Sindrom dureros abdominal recurent
• Pancreatita recurentă
• Ciroză si HTP
• Apendice mucoid infiltrant
• Invaginatie intestinală recurentă sau la vǎrstă necaracteristică
 Elemente de alarmă care impun
efectuarea testului sudorii
• Istoric familial de MV
• Frati decedati la varsta mică din cauze necunoscute
• Gust sărat al sudorii
• Cristale de sare pe tegumente
• Stationare ponderală sau crestere lentă la copil
• Sindrom de pierdere de sare
• Diateză hemoragică
• Edeme
• Hipocratism digital
TRATAMENT
 Tratamentul mucoviscidozei

 dg. prenatal – depistarea mutatiei

 screening neonatal
 fertilizare in vitro si dg. genetic preimplantatoriu

 tratamentul simptomelor, infectiilor bronhopulmonare (antibiotice)

 stimularea eliminarii secretiilor (fizioterapie, gimnastica, aerosoli –
pot fi si cu alfa dornaza, o dezoxiribonucleaza umana recombinanta,
care scindeaza ADN-ul din sputa, scazandu-i vascozitatea) –
pulmozyme inhalator 2500ui
 cresterea imunitatii (mese hipercalorice si vitamine)
 transplant pulmonar bilateral
 terapia genica ar urma sa inlocuiasca gena mutanta cu una normala
(uneori lipozomii /vectorii virali nu sunt preluati de celule, alteori
gena normala nu se exprima)
 Implicatii pentru noi terapii
Disfunctia CFTR modifica
• Capacitatea sa de aparitie in citoplasma
• Capacitatea de a parcurge diferite etape functionale( reticul
endoplasmic,aparat Golgi)
• Capacitatea de a atinge membrana apicala a celulelor epiteliale

“ Terapia proteica” incearca sa amelioreze disfunctiile proteinei

CFRT prin potentiatori

Clasa I - Gentamicina
Clasa II - Fenil butirat, temperatura scazuta Transfer genetic
Clasa III - Genisteina
Clasa IV - Milrinona - inhibitor
 Tratamentul mucoviscidozei
In ultimii ani au aparut terapii care vizeaza modularea proteinei
CFTR, respectiv medicamente care au ca tinta defecte specifice
precum transcriptia, procesarea sau chiar activitatea CFTR

Medicamentele sunt molecule mici administrate oral si se clasifica in:

 produse, care permit ribozomului sa citeasca prin codonul stop
prematur din ARNm al CFTR (dar nu si codonii stop normali)

 corectori, care permit impachetarea corecta a CFTR

 potentiatori, care sporesc activitatea canalului de clor de la

suprafata celulei
 Tratamentul mucoviscidozei
• In mutatiile din clasa II, CFTR fiind impachetata gresit este degradata
inainte sa ajunga la membrana apicala a celulei. Daca o astfel de
proteina incorect impachetata ajunge pana la membrana celulara, ea
poate functiona suficient pentru a avea un efect vizibil clinic.
• Corectorii pot interveni ajutand CFTR sa atinga membrana apicala
a celulei.

• Mutatiile din clasa III determina o deschidere redusa a canalului CFTR

si implicit un flux scazut de ioni de clor prin lumenul cailor respiratorii.
Aceste mutatii, precum G551D, sunt relativ rare si bolnavii sunt
candidati pentru terapia cu potentiatori
• Potentiatorii amplifica sau redau functia unei proteine CFTR care este
corect localizata la nivelul membranei celulare.
 F
Modalitati terapeutice posibile in mucoviscidoza:

-PTC124® (Ataluren) permite citirea peste codonul stop anormal

precum in mutatiile din clasa I
-Corectori de tipul VX-809 utili in mutatiile din clasa II
-Potentiatori de tipul VX-770 utili in clasele II, III si IV
 Tratamentul
•
mucoviscidozei
Ivacaftor (Kalydeco sau VX-770) pt pacientii cu mutatia G551D
(cate 2 tablete/zi cu alimente bogate in lipide) observandu-se
imbunatatirea functiei respiratorii si luarea in greutate

• G551D este abrevierea pentru mutatia in care

aminoacidul GLICINA (G) din pozitia 551este inlocuit cu acidul
aspartic (D). G551D produce 4-5% din imbolnavirile cu
mucoviscidoza Mutatia G551D permite proteinei CFTR sa ajunga
la suprafata celulei epiteliale , dar nu permite transportul clorului
prin canalul ionic.
• Ivacaftor imbunatateste acest transport. Astfel de medicamente sunt
incluse in potentiatori ai CFTR
 Tratament multidisciplinar
 Clearance-ul cailor aeriene
 Infectia
 Inflamatia
 Nutritia
 Infertilitatea
 Gastrointestinal
 Probleme sociale
 Tratament: “toaleta pulmonara” /
clearance-ul cailor aeriene
 Fizioterapie
 Drenaj postural / tapotare
 Dispozitive diverse (High frequency
chest wall oscillation)

 Albuterol
 Bronhodilatatie
 Creste eficienta cililor
 Nebulizari cu SF hiperton
 Tratament: infectia cronica
 Antibiotice inhalatorii
 Tobramicina inhalator la pacienti cu pseudomonas

 Dupa antibiograma culturii sputei

 Tratamentul exacerbarilor
 Exacerbare---modificarea simptome / semne fata de
nivelul “obisnuit” (tuse, productia de sputa, PFR, crackles
> )
 Necesita spitalizare pt Ab IV si crestera clearance cai
aeriene
 Tratament: Nutritia
 Element important de urmarit

 Enzime pancreatice (A! colopatie

fibrozanta)

 Suplimentare vitaminica

 Alte suplimentari - dupa nevoi

 Tratament: afectarea hepatica
 Ursodiol
 Creste fluxul biliar
 Scade toxicitatea acizilor biliari

 Scleroterapie, sunturi portosistemice

 Transplantul hepatic – singurul tratament
curativ pt HTPortala
 Tratament: infertilitatea

 “Microsurgical epididymal sperm

aspiration”

 “Percutaneous epididymal sperm

aspiration”

 “Testicular sperm extraction”

 Probleme psihosociale
 Calitatea vietii
 Spitalizari frecvente
 Timpul petrecut in spitale

 Morbiditatea legata de boala

 Restrictiii legate de boala

 Aderenta la terapie
 Planning familial
 “End of life issues”
 Supravietuirea
 Tendinta la imbunatatire

 La femei – mai mica ca la barbati (intre 2-20ani

)

 35% din pacienti au peste 18 ani la diagnostic

 Supravietuirea medie - 36.8 ani (1930 - 6 luni)

 Speranța de viață
Speranța de viață și calitatea vieții bolnavului cu MV s-
au ameliorat semnificativ datorită posibilităților de
diagnostic și perfecționării metodelor terapeutice ale
bolii.
• 1970 = 16 ani
• 2005= 32 ani
• 2010=40 ani
 „Boala celor 65 de
trandafiri”
Cystic fibrosis are o pronunție asemănătoare cu
cea a expresiei sixtyfive roses.

Numele a fost creat de un băiețel care și-a auzit mama vorbind la

telefon despre boala lui.