Genetica si embriologie

COSEREANU IONELA ADELA 1F

FIBROZA CHISTICA BOALA EREDITARA

Fibroza chistica (in engleza cystic fibrosis sau CF) sau mucoviscidoza este o boala
ereditara autosomal recesiva ce afecteaza functionarea glandei exocrine, cu expresie in diferite
organe, care determina eliminarea din celule a unui mucus viscos, care duce la boli respiratorii
cronice, probleme de digestie si crestere deficitara.
Fibroza chistic este uneori numit boala celor 65 de trandafiri, deoarece n englez,
numele bolii este cystic fibrosis, iar pronunia seamn cu cea a expresiei 65 de trandafiri
(sixtyfive roses). Cele mai multe persoane cu fibroza chistic au nevoie de terapii zi de zi,
tratamentul pentru CF variaz n funcie de severitatea bolii i organele afectate i cuprinde:
terapie pulmonar (clearance-ul cilor respiratorii timp de 30 min sau mai mult, antibiotice
administrate oral sau inhalate periodic pentru a trata infeciile pulmonare, medicaie mucolitic
pentru a menine mucusul n stare fluid, terapie nutriional specific i spitlizri pentru
diagnostic, administrare tratamente intravenos i efectuare controale periodice cel puin o dat la
1-3 luni.

Unul din 30 de europeni este purttor al genei care provoac fibroza chistic
(mucoviscidoza), n Europa existnd peste 40.000 de copii i tineri aduli cu fibroza chistic? n
Romnia exist peste 300 pacieni cu FC, cele mai multe cazuri rmnnd nediagnosticate nc
sau prost diagnosticate. n prezent sperana de via a pacienilor cu fibroz chistic din rile
dezvoltate poate atinge pragul de 35-40 ani i chiar mai mult.
Fibroza chistica este boala letala cu transmitere ereditara cea mai des intalnita.
Boala este generata de mutatii suferite de gena numita gena transmembranara a fibrozei
chistice (sau CFTR). Desi majoritatea persoanelor au doua astfel de gene, o singura gena
sanatoasa (care nu a suferit mutatii) este suficienta pentru ca boala sa nu se manifeste. Persoanele
care au o gena defecta sunt denumite generic "purtatori" si pot transmite boala urmasilor lor.
Pe scurt, transmiterea bolii se realizeaza astfel:
- Fiecare copil conceput de doi parinti, unul fara mutatii ale genelor CFTR si unul cu mutatii a
unei gene dar cu cea de-a doua sanatoasa (purtator), are 50% sanse sa fie purtator si 50% sanse
sa aiba ambele gene neafectate de mutatii.

- Fiecare copil conceput de doi parinti, ambii cu mutatii ale cate unei gene CFTR, are 25% sanse
sa fie sanatos (ambele gene sunt lipsite de mutatii), 50% sanse sa fie purtator (o gena este
defecta) si 25% sanse sa fie bolnav de fibroza chistica (ambele gene CFTR prezinta mutatii).
Imaginea alaturata prezinta cele explicate anterior.

In realitate insa lucrurile sunt ceva mai complexe. S-au descoperit pana in prezent aproximativ
2.000 mutatii ale genei CFTR. S-a constatat ca anumite mutatii nu produc fibroza chistica.
Gena CFTR a fost identificat n 1989. Ea este localizat pe cromozomul 7, n regiunea 7q31.3,
i ocup aproximativ 250 kb. Este format din 27 exoni (numrul lor mare reprezint o
dificultate n identificarea mutaiilor prin secvenializare) i corespunde unui ARN mesager de
6,5 kb ce codific o protein de 168 kDa format din 1.480 acizi aminai.
CFTR este formata din :

unitati structurale homologe

leaga

fiecare incluzind un domeniu

transmembranar si un domeniu ce
un nucleotid

Pentru o apreciere

acestea sunt legate printr-un

domeniu reglator central bogat in
situsuri de fosforilare
corecta se iau in consideratie:

frecventa genei defective pentru populatia de origine caucaziana este de 1: 50,

frecventa heterozigotilor 1:25

numarul diferitelor tipuri de alele peste 1000.

Mutatiile in gena CFTR pot perturba producerea si functia acesteia. Pot perturba functia CFTR in
celule epiteliale pe diverse cai - de la pierderea completa a proteinei pina la exprimarea
defectuoasa la suprafata a conductantei clorului

Proteina CFTR este o protein transmembranar care funcioneaz ca un canal de clor dependent
de cAMP
(adenozinmonofosfatul
ciclic) i este
localizat n
membranele
apicale ale
celulelor
pulmonare, ale
sinusurilor,
pancreasului,
mucoasei
intestinale, a
vaselor
deferente i a
glandelor
sudoripare.
Aceste mutaii s
n 6 clase. Unii
numrul de clase la 4 prin asocierea mutaiilor claselor 1 cu 5 i 2 cu 6.

unt clasificate
autori reduc

I Dereglarea sintezei proteinei CFTR datorit mutaiilor care determin formarea

unei proteine trunchiate (mutaii ce determin apariia unui codon stop, mutaii ce
4

modific cadrul de lectura i mutaii ale siturilor de matisare ale exonilor)(spre

exemplu mutaiile G542X, W1282X, R553X, 621+1G>T)
II - Alterarea maturrii intracelulare a proteinei (procesare posttraducional i
transport intracelular) al proteinei CFTR datorit mutaiilor care modific sau deleteaza
un aminoacid (spre exemplu mutaiile F508del, N1303K, I507del)
III - Afectarea reglrii funciei canalului ionic datorit mutaiilor care modific
un aminoacid n domeniul de fixare al ATP-ului (spre exemplu mutaiile G551D,
G1244E, S1255P)
IV Micorarea conductanei canalului ionic (diminuarea fluxului ionic sau
modificarea selectivitii) datorit mutaiilor care modific un aminoacid n regiunile
transmembranare ce particip la formarea canalului ionic (spre
exemplu mutaiile R334W, R347P, R117H)
V - Reducerea numrului de molecule de ARN mesager datorit mutaiilor care
determin formarea unui ARN instabil (spre exemplu mutaiile 3849+10kbC>T, A455E,
IVS8(5T), 1811+1,6kbA>G)
VI Alterarea stabilitii moleculelor proteice de la suprafaa celular (spre
exemplu mutaia G551D)

Mutaia F508del (notat uneori cu F508) este cea mai frecvent mutaie. Frecvena ei este
variabil n funcie de populaie, variind ntre ~90% la pacienii din populaiile Europeide nord i
50% n sudul Europei. Existena acestui gradient sud-est nord-vest a fost explicat prin
avantajul selectiv al heterozigoilor fa de deshidratarea produs de diareeaprovocat de
enterotoxine bacteriene.

Cele cinci mecanisme ale disfunctiei CFTR:

furnizeaza un cadru pentru intelegerea bazelor moleculare ale anomaliilor celulei

epiteliale in F.C.

ajuta intelegerea corelatiei genotip- fenotip

ajuta la dezvoltarea unor tratamente noi.

Identificarea claselor mutatiilor in functie de capacitatea CFTR de a apare in citoplasma,de a

parcurge diferite etape ( reticul endoplasmic,aparat Golgi) apoi de a atinge membrana apicala a
celule epiteliale a permis de a elabora la fiecare nivel proceduri terapeutice stimulante, adaptate,
originale - la baza Terapiei proteice:

Clasa I - Gentamicina

Clasa II - Phenyl butyrat, temperatura scazuta

Clasa III - Genisteina

Clasa IV - milrinone - inhibitor fosfodiesteraza

Studiile epidemiologice pentru fibroza chistica furnizeaza permanent date pentru echipele de
ingrijire si pentru cercetare clinica.
Aceste date genereaza noi ipoteze fiziopatologice. Studii recente au adus adus date privind
factorii de supravietuire si factorii care influienteaza boala (status socioeconomic, factori de
mediu si genotipul FC.)
Studiile epidemiologice au adus informatii privind si alte aspecte care vor fi importante in
viitor: ameliorarea supravietuirii incluzind boala hepatica legata de F.C, sarcina, risc de
malagnitati digestive la bolnavul adult cu F.C.
Simptomele fibrozei chistice sunt date de productia de mucus lipicios, de consistenta
crescuta. Simptomele variaza de la persoana la persoana si nu sunt adeasea evidente in copilarie.
Simptomele de fibroza chistica la un sugar sau copil mic includ:
- obstructie de intestin subtire numita ileus meconial sau obstructie meconiala
- pielea sarata si umeda
- inapetenta (lipsa poftei de mancare), astenia sau scaderea in greutate. Se numeste dezvoltare
deficitara (failure to thrive)
- miscari neobisnuite ale intestinelor. Poate include diareea persistenta, scaunele voluminoase si
cu multe grasimi (steatoreic), care miros urat sau constipatia.
Daca intervine obstructia intestinala abdomenul copilului poate proemina si nu apar miscarile
intestinale
- dificultati de respiratie sau oboseala precoce in timpul jocului
- tuse persistenta sau wheezing (suieratura respiratorie)
- tusea umeda cu sputa mucoase si uneori cu sange (hemoptoica)
- dificultati la efort sau incapacitatea de a presta efort fizic
- prolaps rectal, cand o parte din rect prolabeaza prin anus.
Simptomatologia asociata poate apare in copilarie tarziu sau precoce la maturitate:
6

- hipocratism digital (deformarea extremitatilor degetelor, bombare si aplatizare)

- polipi (formatiuni tumorale) nazali si sinusali
- infertilitate (incapacitatea de a avea copii).
Unele medicamente functioneaza mai bine pentru unii oameni decat altele. Un tratament care
functioneaza pentru o persoana este posibil sa nu fie eficient pentru alta persoana. Poate necesita
timp mai mult gasirea unui tratament care sa aiba complianta cea mai buna pentru adult sau
pentru copil.
Fibroza chistica este o boala genetica care nu poate fi prevenita. Oricum, oamenii care au
fibroza chistica pot preveni aparitia unor afectiuni mai serioase ca infectiile pulmonare prin:
- imunizare curenta. Copiii cu fibroza chistica ar trebui sa aiba la zi toate vaccinurile
recomandate pe langa cel pentru pneumococ si gripa
- evitarea fumatului si a fumului de tigara
- utilizarea metodelor de clearance respirator ca drenajul postural si percutia toracelui
- alimentatia hranitoare si bogata in calorii
- controlul regulat, testarea freventa si respectarea tratamentului.
Se recomanda tratament specializat la o clinica specializata, daca este posibil.
In concluzie, parintii unui nou-nascut diagnosticat cu fibroza chistica ar trebui sa trateze copilul
la domiciliu si sa evite plasarea sa la cresa cel putin pana dupa primele sase luni de zile daca este
posibil.