ONCOLOGIE GENERAL

CAPITOLUL 16

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI

Locul radioterapiei n tratamentul cancerului

Radioterapia este una din principalele metode n tratamentul loco-regional al
cancerului, 50-60% din pacieni beneficiaz de radioterapie n timpul bolii, 40-50% fiind
curabili n condiiile n care tratamentul sistemic este ineficace n majoritatea tumorilor
solide !"ist o relaie str#ns ntre controlul local $i supra%ieuire &e$i nu ntotdeauna
controlul local duce la %indecare, se pot obine supra%ieuiri de lung durat la un numr
important de pacieni 'socierea radioterapiei cu c(irurgia face posibil e"istena
tratamentelor conser%atoare cu prezer%area organului $i a funciei sale )ompar#nd
c(irurgia cu radioterapia, se poate obser%a c efecte curati%e mai mari sunt obinute prin
asocierea metodelor

Indicaiile !enerale ale radioterapiei

Curativ *ca tratament de elecie+,
Paleativ *cel mai eficace tratament n metastazele osoase dureroase $i cu risc de
fractur+ a%#nd ca scop-
- obinerea unei perioade fr simptome,
- o supra%ieuire prelungit, confortabil,
- e%itarea apariiei.dispariia simptomelor *durere, obstrucie, (emoragii+
Asociat- preoperator, postoperator, pre- $i postoperator

E"ectele radioterapiei pe e#uturile normale #au mali!ne

/unt n funcie de-
0 doza total,
0 mrimea fraciunii de doz,
0 timpul total de administrare a dozei totale,
0 %olumul de esut iradiat
/copul radioterapiei este de a administra doza de radiaii necesar curei tumorale
cu un numr c#t mai redus de efecte secundare
Indicele terapeutic reprezint raportul dintre eficacitate $i complicaii, ntre
controlul tumorii $i complicaiile majore ale tratamentului )re$terea dozei peste anumite
limite nu mbunte$te rata curabilitii $i cre$te numrul de complicaii
1tilizarea radiaiilor ionizante necesit nelegerea noiunilor de-
0fizica radiaiilor,
0radiobiologie,
0biologie tumoral
2lanul de tratament este conceput pe baza considerentelor clinico-imagistice de
ctre medicul radioterapeut n colaborare cu un fizician medical specializat






ONCOLOGIE GENERAL
343


Concepii de $a%& n "i%ica radiaiilor

Tipuri de iradiere cu 'aloare clinic&

A. Iradierea extern percutan

1. Aparate de radioterapie (convenional) cu energie n domeniul kilovolilor
(kV) 5 tubul clasic cu emisie de radiaii 6 *fig363+ 2rincipalele tipuri de iradiere sunt
utilizate pentru-
- terapie superficial *de tip )(aoul, 2(illips78uller+- lucreaz la 1 9 50-300:;,
- terapie semiprofund- lucreaz la350:;,
- terapie profund- lucreaz la 350-500:;

2. Aparate de telegamaterapie
1tilizeaz radiaii < de mare energie prin dezintegrarea izotopilor radioacti%i 60)o
$i 3=>)e, comprimate n surse de dimensiuni mici de ?-5 cm

. !etatronul (acceleratorul circular)
2roduce electroni rapizi cu energie ntre 35-458e; $i fotoni 6 cu energii de peste
408e; /unt utilizate numai pentru electronoterapie, deoarece debitele pentru electroni
sunt mari, dar pentru fotoni relati%i mici



(i!ura 16)1) "u#uri de radioterapie convenional


$. Acceleratorul liniar
2oate produce fotoni 6 cu energie ntre =-458e; cu penetraie profund n
esuturi $i electroni cu energie ntre =-=08e; utilizai n terapia superficial $i
semiprofund 2rincipiul de funcionare const n accelerarea multipl succesi% a
electronilor emi$i de un filament conductor electric, prin efect termoelectric 'ccelerarea

34?
ONCOLOGIE GENERAL

se face n trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frec%en $i putere mare, n
ca%iti rezonante, p#n aproape de %iteza luminii &ac fascicolul de electroni lo%e$te o
int de tungsten se obin fotoni 6 *fig36?+

(i!ura 16)*) Acceleratorul liniar

%. Ciclotronul & i'ocronociclotron
2oate produce $i accelera particule grele- protoni * 3 p +, deuteroni * ? d +, nuclee
3
3
@eliu * = (e +, particule alfa * 4 (e + cu transfer liniar de energie *A!B+ mare
?
?

). *eneratoarele de neutroni+ cu energie medie de 4,48e; $i A!B mare

B. Brahiterapia (curieterapia)

Reprezint un mijloc de tratament al tumorilor maligne solide prin aplicare de
surse de iradiere n contact direct sau implantate n %olumul int, acestea sunt situate n
ca%iti *endoca%itar+ sau intratisular *interstiial+

,up po'iia sursei- n raport cu tumora- curieterapia poate fi-
- de contact+
- endoca%itar, n ca%itile anatomice naturale,
- endoluminal- bron(ii, esofag,
- intraluminal- intra%ascular


- interstiial+ implantare n esuturi

,up de#itul do'ei- bra(iterapia poate fi *)orbett+-
- cu debit nalt *C 3?DE.or+,
- cu debit mediu *?F3? DE.(+,
- cu debit sczut *0,4F? DE.(+
/ursele radioacti%e sunt- 3=>)e, 34?Gr, radiumul

.isteme a/ter0loading
'ceste sisteme au a%antajul c nu se manipuleaz direct materialul radioacti%, acesta
este reinut n depozit p#n c#nd s-a efectuat montarea manual.c(irurgical a unor
catetere sau sonde, a cror poziie corect se controleaz prin radiografii ortogonale
1lterior, introducerea surselor n %ectori se face automat prin programare computerizat,
fr ca personalul medical s se gseasc n ncperea de tratament Aa sf#r$itul
tratamentului sursele sunt automat retrase, conform programului dozimetric



ONCOLOGIE GENERAL
34=

Curieterapia endocavitar
1tilizeaz aplicatori a cror form este adaptat ca%itii pentru cancerul de col uterin,
endometru, rect, %ezic
"ipuri de aplicatori+
l 'plicatori ginecologici-
- 'plicator 8anc(ester cu tub intrauterin rigid $i dou o%oide %aginale *fig36=+,

(i!ura 16)+) Aplicator 1anc2ester

- Hletc(er-/aint-&elclos- pentru surse %aginale $i endoca%itare,
- 'plicatori cilindrici pentru %agin $i rect,
- /imon-@eEman pentru endometru
? 'parate mulate n funcie de regiunea anatomic, care se ncarc ulterior
radioacti%-
- nazofaringiene,
- esofagiene,
- bron$ice,
- Aeipzig pentru cancere cutanate, intraorale, tran$ %aginal,
- 'rn(em pentru ductul biliar

Curieterapia interstiial
- Buburi din plastic fle"ibil care se implanteaz pe ace %ector n %olumul tumoral
dorit, se retrag acele %ector $i se introduc firele de iridiu *fig364+


(i!ura 16), . Curieterapia interstiial

- 'ce (ipodermice *curiepunctura+, cu distribuia acelor ntr-un singur plan sau n
dou planuri, dup controlul paralelismului $i ec(idistanei pe radiografii, se
introduc firele de iridiu $i apoi se obtureaz

344
ONCOLOGIE GENERAL

Curieterapia intraluminal (intraarterial)

. .isteme de iradiere prin radioi'otopi (3" meta#olic)
1tilizeaz radionuclizi cuplai cu o molecul %ector cu tropism selecti% pentru
esutul tumoral &ezintegrarea subsec%ent a izotopilor $i eliberarea de radiaii determin
efectele clinice urmrite
)ele mai frec%ente e"emple de terapie izotopic includ- administrarea intra-
%enoas de I4/r n tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat, 3=3G oral n
tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene $i =?2 pentru tratamentul unor sindroame
mieloproliferati%e
3adioto4icitatea radionucli'ilor se poate clasifica n-

J foarte mare- 40/r, ??6Ra $i produ$ii si,

J mare- 54He, 3=3G,

J medie- =?2, =5/, 60)o, 3=>)s,

J joas- =@, 34), 3IH, >?/e, 44Bc
'ce$tia pot fi administrai intra%enos, per os sau intraca%itar


Tipuri de radiaii

- !lectromagnetice- e"tranucleare *radiaii 6+, intranucleare prin dezintegrare



*radiaii <+
- )orpusculare- electroni, protoni, neutroni, mezoni, particule K, nuclee grele- (eliu,
argon

A) Radiaia electroma!netic&

5nda
electromagnetic se caracterizeaz prin-

- lungimea de und *L+,

- perioada *B+,
-
frec%ena *M+,

- %iteza *c+,

- amplitudinea *'+

Producerea
radiaiei 36ntgen
2roducerea
radiaiei se face n tubul de raze, electronii emi$i de catod, accelerai, cad
pe anod, unde se produc radiaii RNntgen de dou tipuri-
0 radiaia de /r7nare, produs prin fr#narea electronilor n c#mpul nucleului atomilor
anodului,
0 radiaia caracteristic, produs prin dislocarea electronilor din straturile O, 8 ale
atomilor

Proprietile radiaiei ioni'ante

/unt comune cu cele ale radiaiilor electromagnetice n general, pri%ind modul de
propagare, %itez, interferene, refle"ie, refracie, difracie
Gntensitatea
radiaiilor scade in%ers proporional cu ptratul distanei dup relaia-


3
I 9 8

?
d
2roprietile speciale constau n- penetrabilitate, atenuare, efect de luminiscen, efect
fotoc(imic $i efecte biologice !fectul biologic difer n funcie de energia radiaiei

ONCOLOGIE GENERAL
345

1. 3adiaii 36ntgen de 9oas energie *sub 400 :;+
2entru fasciculele RNntgen cu energie joas predomin efectul fotoelectric, electronii
secundari au direcie de preferin spre nainte, doza ma"im este absorbit la ni%elul
pielii *efect eritem+, ec(ilibrul electronic are loc la suprafa, iar traiectoria ma"im este
foarte mic

2. "eleco#altoterapia
!nergia medie a fotonilor < *3,348e; $i 3,==8e;+ emi$i de sursa de 60)o este
3,?58e;
Randamentul n profunzime este de 300% la 5mm, a%#nd a%antajul proteciei relati%e
a pielii *s:in-sparing effect+ 2rezint absorbie crescut la ni%el osos

. :otoni de mare energie
2entru radiaiile de mare energie, randamentul n profunzime este mai mare- 5mm la
38e;, energia absorbit $i doza cresc cu profunzimea p#n la un ma"im care corespunde
cu ec(ilibrul electronic 'u o penetrare profund $i o definiie precis cu penumbr
redus 'bsorbia n os, mu$c(i, grsime este aproape egal &oza n profunzime cre$te
cu energia fascicolului, fiind utilizai n iradierea tumorilor profunde

-) Radiaiile corpu#culare

:ascicule de electroni

;lectronii rapi'i *radiaii K+, cu energii mari *30-358e;+ au un parcurs
caracteristic, doza la suprafa este mare $i scade brusc, dup atingerea %alorii de I0%,
pierd ?8e; pe fiecare centimetru tra%ersat *fig365+
/cderea rapid a dozei n profunzime este un a%antaj important n iradierea
tumorilor superficiale cutanate $i pe suprafee mari- limfangita, noduli de permeaie,
micozisul fungoid, n metastazele ganglionare cer%icale $i ca boost n tratamentul
conser%ator al cancerului mamar

(i!ura 16) .) Comparaia ntre do'a n pro/un'ime ntre /otoni 1<1eV =i electroni
1<1eV



346
ONCOLOGIE GENERAL

Gnteraciunea electronilor cu materia se face prin-
a+ coliziuni cu norul electronic atomic, produc#nd ionizri, e"citri $i ejectri de
electroni secundari sau raze delta dac au suficient energie de a produce ionizri
secundare,
b+ fr#nare prin interaciune cu nucleul, aceste pierderi prin fr#nare sunt mai mari n
materiale cu P mare


:ascicule de particule cu energie mare
'%antajele particulelor grele *neutroni, protoni $i deuteroni+ se refer la efectele
lor biologice, care sunt uniforme, nu in cont de (ipo"ia celulelor tumorale sau de poziia
lor n ciclul celular, produc curbe de supra%ieuire aproape liniare &in punct de %edere
fizic sunt radiaii cu transfer mare de energie *(ig( A!B+ $i produc ionizri dense

:ascicolele de neutroni de 5-?08e; au randamentul n profunzime asemntor cu
cel al radiaiilor de 0,6 7 38e; cu doza ma"im la 3mm sub piele $i din aceast cauz se
utilizeaz fascicole mi"te foton $i neutron
Gndicaiile neutronoterapiei se refer la tumori profund situate, relati%
radiorezistente- prostat, astrocitom, glande sali%are, sarcoame osoase $i de pri moi
!ste necesar o planificare tridimensional a dozei $i radioterapie conformal

Protonii produc o ionizare dup curba Qragg, n care, dup un ni%el sczut,
prezint o ascensiune brusc *pea:+ la profunzime de apro"imati% I-3?cm, urmat de
scderea rapid la fel de brusc, difuziunea este practic nul $i nu e"ist penumbr
*fig366+
/unt indicai n tratamentul melanomului ocular, condrosarcom, cordoma,
radioc(irurgie stereota"ic, malformaii %asculare cerebrale, meningiom


(i!ura 16)6) Cur#a !ragg


Aciunea radiaiilor electroma!netice a#upra materiei

3
Intensitatea radiaiilor scade in%ers proporional cu ptratul distanei
?
Penetra#ilitatea este direct proporional cu calitatea energiei radiante *lungime de
und mic nseamn frec%en mare, deci radiaii dure, penetrante+
= Atenuarea este fenomenul fizic prin care grosimea *"+ unui corp material diminu
intensitatea radiaiei *G+ care l strbate 'tenuarea se datoreaz at#t procesului de
absorbie, c#t $i celui de difuzie *mpr$tiere+-
G"9 Goe-R",
ONCOLOGIE GENERAL
34>

n care R este coeficientul de atenuare liniar, iar Go este intensitatea fascicolului incident

Drosimea de material care reduce numrul de fotoni transmis la jumtate se
nume$te strat de semiabsorbie
4
A#sor#ia propriu-zis reprezint cantitatea de radiaii sustras radiaiei incidente
$i depinde de o serie de factori-
3 numrul atomic, astfel nc#t structurile cu numr atomic mare, e"emplu )alciu
*P 9 ?0+ %or absorbi o cantitate mai mare de energie dec#t prile din jur,
? densitatea *S+,
= grosimea,
4 energia fotonilor
5
,i/u'iunea determin sc(imbarea direciei fotonilor incideni, iar pierderea de
energie este parial ,i/u'iunea clasic, coerent, nemodificat, B(ompson-Raleig(,
const ntr-o ciocnire elastic fr sc(imbarea lungimii de und, fotonul incident nu
interacioneaz cu atomul $i $i sc(imb numai direcia

Gnteraciunea radiaiilor electromagnetice cu materia se face printr-o serie de
efecte fizice:
;4citare *stimulare+ c#nd se produce rearanjarea norului electronic
Ioni'are indirect cu transformarea atomului n ion n urma dislocrii unui electron
de pe stratul periferic *fotoelectron+
;/ect /otoelectric (1osele>) %alabil pentru energii joase, sub =00:; $i materiale cu
numr atomic mare- absorbia fotonului incident cu ejecia unui electron de pe stratul O
sau 8, care a de%enit fotoelectron, $i pierde energia prin e"citri sau ionizri ale
atomilor
$i moleculelor din jur, atomul este n stare Te"citatU prin pierderea unui orbital O sau A,
completarea locului liber cu un electron din straturile periferice %a duce la eliminarea
e"cesului de energie sub forma fotonilor de fluorescen sau raze 6 caracteristice
;/ect Compton, %alabil pentru energii ntre 300Oe; 7 ?08e;, nu depinde de
numrul atomic /e produce prin interaciunea dintre un foton incident $i un electron
TliberU sau slab legat pe care l disloc $i l transform n electron de recul, care $i pierde
aceast energie prin e"citare $i ionizare, ca fotoelectron, fotonul incident capt
traiectorie modificat de%enind foton difuzat cu energie mai mic
Producerea de perec2i predomin pentru energii mai mari de ?08e;, fotonul este
absorbit complet, form#ndu-se un electron $i un pozitron, care $i pierd energia prin
e"citare $i ionizare, pozitronul poate produce radiaie de ani(ilare
:otode'integrarea implic energii fotonice mari, care dezintegreaz nucleul

Interaciunea radiaiilor corpu#culare cu materia

?eutronii produc ioni'ri indirecte prin-
- &ifuziune simpl *ciocniri elastice+ pentru neutronii leni, cu transmitere de
energie $i fr#narea neutronilor,
- )iocniri neelastice pentru neutronii rapizi care produc-
- acti%are *captur neutronic+ cu absorbia neutronului n nucleu, care de%ine
e"citat $i emite o cuant gamma ce produce ionizare, este %alabil pentru neutronii cu
energie sub 0,0?8e; 7 reacie n-gamma,
- producere de protoni- reacie n-p cu emisie de protoni pentru energii ntre
0,5-308e;, fragmentarea nucleului *spalaie+ apare la energii peste ?08e;
!ficacitatea biologic relati% /E-R0 pentru fasciculele de neutroni rapizi este
apro"imati% =
34I
ONCOLOGIE GENERAL


!fectul biologic este uniform, elimin#nd datorit LET *Bransfer Ainiar de
!nergie+ nalt %ariaiile n radiosensibilitate ntre celulele (ipo"ice $i o"igenate $i
diferenele dintre fazele ciclului celular

;lectronii =i protonii produc ioni'ri directe

;lectronii+
a0 radiaiile al"a *nuclei de (eliu+-
b+ radiaiile $eta *electroni de mare
e"citri,
energie, pozitroni+-
ionizri,
ionizri,
radiaii de fr#nare,
radiaii de fr#nare
captare nuclear

Protonii $i alte particule grele ncrcate prezint o doz ma"im la o anumit
distan de planul de intrare, termin#ndu-se cu un %#rf *Qragg-pea:+, dup care doza
scade brusc *fig366+ &oza ma"im este la I-3?cm de esut parcurs
Pionii *mezoni V-negati%i+ produc e"plozii n TsteleU prin dezintegrarea atomilor
cu care se ciocnesc form#nd atomi mai mici, protoni, neutroni $i fotoni gamma

Noiuni de radioprotecie) 1i#teme 2i unit&i de m&#ur&


?oiuni de radioprotecie
&efiniie- protecia personalului, bolna%ilor $i a populaiei generale fa de
iradierea n scop diagnostic sau terapeutic 2oate fi- natural * determinat de fondul
natural de radiaii+ sau artificial *industrial, medical+, intern *radionuclizi,
bra(iterapie+ sau e"tern *radioterapie e"tern+
Aegile proteciei fizice se aplic $i n radioterapie,
- distana fa de surs,
- factorul timp

"ipuri de radiaii+
Radiaii ionizante directe *corpusculare+- electroni, protoni, deuteroni, pozitroni,
particule K, nuclei
Radiaii ionizante indirecte *electromagnetice+- radiaii <, 6, acestea ced#nd energia
particulelor ionizante directe

,o'a de iradiere. 5niti de msur)
.istemul r
e"punere n aer+ e"primat n )oulomb.Oilogram */G+
1R 9 ?,5I
.istemul
radio#iologic msoar doza absorbit pe unitatea de mas */G+
1G3 9 3Woul.Og
1rad 9 3cDE 9 0,03DE *unitate de msur %ec(e+
,o'a
#iologic ec2ivalent reprezint doza absorbit corectat printr-un factor de
calitate al radiaiei folosite !ste utilizat numai n radioprotecie
1rem 9 300erg.g
11' */ie%ert+ 9 300rem


ONCOLOGIE GENERAL
344

,o'a ma4im admis (,1A) pentru personalul e"pus- 50m/%.an - corp,
500m/%.an - membre &8' pentru populaia general- 5m/%.an Hondul natural de
radiaii este de ? m/%.an
,o'a #iologic ec2ivalent se utilizeaz numai n radioprotecie - reprezint
produsul dintre doza absorbit $i efecti%itatea biologic
1nitatea de msur este /ie%ertul
1nitatea /G 9 W.:g-3 3 /% 9 0, 03 W.:g-3 9 300 rem
&oza
biologic ec(i%alent-


&X 9 & *doza de energie+YX *factorul de calitate+


2entru iradierea intern $i radioizotopi se utilizeaz )urie */G+
1 Ci 9 =, >
1 -4 9 o dezintegrare pe secund

Noiuni de dozimetrie fizic

2entru msurarea efectelor biologice produse de radiaiile ionizante, este necesar
precizarea noiunilor de baz *fig36>+

(i!ura 16)5) Componentele do'ei de iradiere



Do%a de iradiere poate fi apreciat din punct de %edere al-


1. ,o'ei de e4punere - se refer la energia incident a radiaiei n aer &ebitul de ioni
se e"prim n ).:g.sec


2. ,o'ei a#sor#ite 0 reprezint energia absorbit pe unitate de mas de esut


Tran#"erul liniar de ener!ie /TLE+, reprezint energia transferat mediului
strbtut pe unitatea de lungime parcurs *:e;.Rm+ Aa energii joase, domin efectul
fotoelectric, la energii medii *)o6o+ efectul )ompton, iar pentru energii nalte 7
producere
de perec(i
E"iciena $iolo!ic& relati'& /E-R0 este direct proporional cu densitatea liniar a
ionizrii
/e refer la diferena de ionizare ntre diferite tipuri de radiaii-


?00
ONCOLOGIE GENERAL

!nergia absorbit la iradiere cu radiaie standard * RNntgen la ?50 :;+ 93


!QR 9 !nergia radiaiei de ?50 :e;. !nergia radiaiei de cercetat

!QR pentru 60)o $i a fotonilor cu energii mari 6-40 8e;, este considerat %aloare
etalon l *tabel 363+

Tip radiaii
TLE /6e78Rm0
E-R
)o6o
0,= 3
!lectroni, fotoni
0,=
l
4-=0 8e;
Zeutroni 3? 8e;
4,5
=
RNntgen ?00 :;
?,6
l,3I
Ta$el 16)1) :actori ce determin calitatea radiaiei


(elul radiaiei Ener!ia
4
Zeutroni termici
0,0?5 e;
=-5
Zeutroni rapizi
38e;
30
2rotoni, neutroni, particule K p#n la 308e;
30-?0
Goni grei
nelimitat ?0

Ta$el 16)*) :actorul de calitate (:. C.) pentru di/erite tipuri de radiaii



9etodele de detectare se bazeaz pe msurarea sau nregistrarea unui numr
de atomi sau molecule ionizate

(i!ura 16):) Camera de ioni'are




Tipuri de detectori utili%ai;

1. Detectori fizici

3 3 )amera de ionizare *fig36I+

[n principiu, c#nd o particul ncrcat electric ptrunde n interiorul camerei de
ionizare, %a interaciona cu gazul din interior, produc#nd ioni $i electroni liberi, pentru
nregistrarea acestora, pe electrozii camerei se aplic o diferen de potenial, astfel nc#t
s nu aib loc ionizri secundare $i astfel, ionii formai s determine apariia unui curent
electric ce produce pe rezistena R o cdere de potenial care este culeas de o sc(em
electronic etalonat
ONCOLOGIE GENERAL
?03


3 ? )amera \ilson

3 = )amera cu bule

3 4 )amera de ionizare cu impulsuri *fig36I+

3 5 )ontori proporionali-sunt utilizai n microdozimetrie

3 6 )ontorul Deiger-8]ller *tip K, ^, <+
2. Detectorii chimici
-
dozimetrie
fotografic $i dozimetria Hric:e
3. ontori cu !cinti"aie
#. Detectori !o"izi

- detectori de radiofotoluminiscen *)d/?+,

- detectorul de radiotermoluminiscen cu fluorur de litiu
$. ontor eren%o&
'. Detectoru" cu cri!ta"
(. Detectoru" cu !c)ntei
*. Detectoru" cu !emiconductoare+

- cu cristal semiconductor 7 Dermaniu cu impuriti,

- cu jonciuni semiconductoare pn

Te<nici do%imetrice "rec'ent utili%ate;



/upra%eg(erea n radioterapie- fotodozimetre, dozimetre stilou *sub ?00mR+

/upra%eg(erea n medicina nuclear- cristale de scintilaie - pentru radiaia
ncorporat, dozimetre pentru fotoni $i radiaia din ncpere *30Oe;-?08e;+

Noiuni de radio$iolo!ie

Etapele de aciune ale radiaiilor ioni%ante *fig364+

Etapa "i%ic& *30-36 secunde+ !%enimentul principal este ionizarea- direct sau
indirect *efect )ompton, efect fotoelectric+
Etapa "i%ico=c<imic& *30-3? secunde+
- aciune direct- rupturi simple sau duble ale lanurilor '&Z, formare de dimer,
cromozomi dicentrici, inelari prin in%ersiuni, sc(imburi inegale, deleii, translocaii $i
mutaii punctiforme

-
aciune indirect - prin radicali liberi ai apei- _@-, @` pero"izi Radioliza apei
cu formare de radicali liberi este e%enimentul principal 'lte transformri sunt liza
macromoleculelor intracelulare, a membranei celulare a '&Z-ului cromozomial
accentuat de radicalii liberi
Etapa $iolo!ic& are = componente-
- !tapa bioc(imic *30-6 - 30 secunde+, cu reacii de o"ido-reducere, urmat de
repararea enzimatic a moleculelor lezate, leziunile fiind re%ersibile
- !tapa celular *4 - 34 zile+ cu modificri genetice, scderea mitozelor, moarte
celular, este posibil repararea leziunilor subletale
- !tapa tisular $i organic *4 zile 7 3 lun+, difer dup tipul de esut [n aceast
etap se pot produce regenerarea sau reparare


?0?
ONCOLOGIE GENERAL


(i!ura 16)>) Aciuni directe =i indirecte ale radiaiei
9ecani#mele de aciune ale radiaiilor ioni%ante

Le%iuni letale- )auza direct a leziunii letale este o ruptur ireparabil a ambelor
brae ale (eli"ului '&Z la mai puin de = baze azotate, decesul se produce prin mutaii
punctiforme $i mitoze inegale, proporionale cu doza $i calitatea fascicolului
Le%iuni #u$letale- ruptura unei singure catene a lanului dublu poate fi reparat prin
ligaze
Le%iuni potenial letale sunt leziuni iniial ireparabile dar care pot fi con%ertite prin
diferite mecanisme de protecie celular- (ipo"ie celular cu nt#rzierea mitozei $i
fa%orizarea reparrii n D? *arest prelungit n faza D? a ciclului celular+
1) Aciunea direct& se produce prin impactul fotonilor cu 'Z&-ul celular prin
e"citri, ionizri, efectul )ompton $i formare de perec(i *fig364+
*) Aciunea indirect&, secundar, prin radioliza apei /peciile atomice $i
moleculare rezultate din radioliza apei sunt- ioni @`, radicalii- _@, _@-, @=_, @?_?,
@_?

A. ;/ectele celulare ale radiaiilor ioni'ante
Aeziunile intracelulare apar sub form de-
0leziuni ale '&Z mitocondrial,
0leziunile cromozomilor- rupturi, translocaii, deleii, duplicaii,
0leziuni o"idati%e ale moleculelor enzimatice $i membranei celulare
!fectele celulare pot fi-
0in(ibiia sau nt#rzierea mitozei,
0moartea celular,
0diferenierea celular

In<i$iia mito%ei
Gradierea afecteaz celulele care sunt pe punctul de a intra n mitoz, spre sf#r$itul
lui D?, bloc#nd trecerea celulei n faza 8 /cderea cantitii de '&Z sintetizat apare la

ONCOLOGIE GENERAL
?0=

30-3? ore de la iradiere, cu c#t iradierea este mai precoce n ciclu, cu at#t in(ibiia
mitozei
este mai redus &up dispariia in(ibiiei, mitoza se reia dar faza 8 este mai prelungit
[n funcie de poziia celulei n ciclu-
- )elulele sunt mai sensibile n mitoz 8 $i n faza D?,
- Rezistena cre$te n timpul fazei /, la ma"imum ctre / tardi%, care este partea cea
mai rezistent a ciclului Haza D0 este rezistent
9oartea celular& se produce prin leziuni letale unice, acumularea leziunilor
subletale $i e"primarea leziunilor potenial letale
9oartea
celular& propriu=%i#& /necro%a0 imediat n interfaz este rar nt#lnit
$i apare la doze mari, de peste ?0DE, n orice celul
9oartea
reproducti'& mitotic& apare n celulele proliferati%e )#nd mitoza se
reia dup in(ibiie celulele mor fie n timpul di%iziunii datorit mutaiilor aberante, fie
imediat dup una sau mai multe di%iziuni *moarte clonogen+ prin acumulare de mutaii
aberante 'pare la doze sub 30DE, cu e"cepia spermatogoniilor $i a limfocitelor mici,
care mor n interfaz la numai c#i%a DE
Apopto%a
/moartea
celular& pro!ramat&0
&ac reparaia nu se poate face sau este incorect, sau incomplet, leziunile reziduale
pot a%ea ca rezultat- in(ibiia sintezei '&Z, alterarea e"presiei genice cu pierderea
informaiei genetice $i inducerea morii programate, apoptoza 'poptoza se desf$oar n
mai multe etape, ncep#nd cu condensarea cromatinei, fragmentarea nucleului, apariia de
corpi apoptotici $i fagocitarea lor 2roteina 2-5= in(ib ciclul prin comple"ul de gene
TgaddU *Droat( 'rrest and &Z' damage+- gadd 45 $i inducerea de aaf-3.cip l, 8dm ?
2roteina 2-5= coordoneaz modificrile bcl-?.ba", intensific e"primarea ba" $i in(ib
bcl-? *ba" promo%eaz apoptoza n timp ce bcl-? promo%eaz supra%ieuirea celulei+
1upra'ieuirea celular&
Gradierea unui grup de celule este urmat de o scdere a numrului lor, supra%ieuirea
unora este o funcie e"ponenial comple" 8oartea e"ponenial nseamn c o doz de
iradiere distruge ntotdeauna aceea$i proporie de celule $i nu acela=i numr, e"ist#nd
ntotdeauna o probabilitate de supra%ieuire
/tudiul morii $i supra%ieuirii celulare dup iradiere se bazeaz pe iradierea
culturilor de celule @eAa utiliz#nd urmtoarea te(nic *fig3630+-
G /e recolteaz celule din linia celular stabilit,
GG /e obin celule izolate n suspensie n numr cunoscut,
GGG /e efectueaz ata$are pe plac,
G; /e e"pune la radiaii n doza prestabilit,
; /e incubeaz 30-34 zile la =>0),
;G /e numr coloniile %izibile $i se compar cu numrul de colonii de pe placa
neiradiat

(i!ura 16)1?) Re%ultatele iradierii culturilor de celule

?04
ONCOLOGIE GENERAL

E"icacitatea de a "orma colonii *plating efficiencE+ se calculeaz ca raportul ntre
numrul de colonii formate $i numrul de celule utilizate !stimarea supra%ieuirii
celulare prin transplantarea celulelor iradiate n %i%o este posibil prin te(nica @eaitt $i
\ilson, determin#ndu-se numrul de celule transplantate necesar pentru ca tumora s
creasc 2roporia de celule care se dez%olt se nregistreaz ca o funcie a numrului de
celule injectat $i a numrului de celule necesar pentru ca tumorile s apar la 50% din
cazuri *B&50+ Raportul dintre %aloarea B&50 pentru grupul de control netratat $i B& 50
pentru celulele iradiate indic fracia de supra%ieuire

omponente a"e fraciei de !upra&ieuire
8oartea celular rezult din dou mecanisme diferite *fig3633+-
= le%iune letal& *single (it+- (e/ectul @) prin ruperea simultan a dou puni '&Z de
ctre aceea$i particul ionizant,
= acumulare de le%iuni #u$letale *multi (it+, (e/ectul A) determin umrul curbei
doz-efect, iar rupturile duble sunt rezultanta a dou rupturi simple succesi%e
2oriunea e"ponenial este rezultatul acumulrii leziunilor subletale, iar partea final
este rezultatul celor dou mecanisme letale combinate

(i!ura 16)11) Cur#a de supravieuire celular

+e!taurarea "eziuni"or ce"u"are ,i ti!u"are dup iradiere
8ecanismele care contribuie la diferenierea rspunsului la dozele fracionate, ntre
diferitele feluri de esuturi sunt cunoscute sub forma celor T4 RU ai radiobiologiei-
Repararea leziunilor subletale
Repopularea prin cre$terea coeficientului de proliferare celular
Redi#tri$uia n ciclul celular, resincronizare n diferite faze radiorezistente ale
celulelor n ciclu
Reo@i!enarea esutului tumoral

1) Reparaia
Reparaia leziunilor '&Z apare la c#te%a minute-ore de la iradiere, capacitatea de
reparare nu este egal pentru toate esuturile, n general, cele cu rspuns lent au capacitate
de reparare mai mare dec#t esuturile maligne sau dec#t cele cu rspuns rapid


ONCOLOGIE GENERAL
?05

*) Repopularea
besutul tumoral se poate repopula din fraciunea de celule clonogene rmase %iabile,
obser%#ndu-se c(iar o accelerare a cre$terii la ? sptm#ni de la nceperea tratamentului,
prin ameliorarea %ascularizaiei locale $i prin factori de cre$tere tisulari pe msur ce
masa tumoral se reduce besuturile normale cu rspuns rapid *mucoasa respiratorie $i
digesti%+, se refac cu o rat a repopulrii mai mare dec#t cea a tumorii, aceast diferen
determin#nd a%antajul terapeutic $i scderea to"icitii n tratamentele fracionate

+) Redi#tri$uia n ciclul mitotic
)elulele au radiosensibiliti diferite, n funcie de faza ciclului Gradierea determin
numai supra%ieuirea selecti% a celulelor aflate n fazele radiorezistente )elulele
supra%ieuitoare $i scurteaz apoi trecerea prin fazele urmtoare $i pot progresa spre faze
mai radiosensibile
[n funcie de poziia celulei n ciclu-
- )elulele sunt mai sensibile n mitoz sau n apropierea mitozei $i n faza D?,
Rezistena cre$te n timpul fazei /, la ma"imum ctre / tardi%, care este partea cea mai
rezistent a ciclului

,) Reo@i!enarea
)elulele (ipo"ice sunt de ?-= ori mai radiorezistente, fracia de celule (ipo"ice din
tumori %ariind ntre 3-=0% pn la 300% din celulele din ascit
Hracionarea elimin celulele normo"ice iar cele (ipo"ice sunt reo"igenate de%enind
radiosensibile Radiaiile (ig( A!B elimin efectul o"igen distrug#nd at#t celulele
o"igenate c#t $i pe cele (ipo"ice

-actori fizici modificatori ai radio!en!i.i"itii ce"u"are

1) Tran#"erul liniar de ener!ie 2i e"icacitatea $iolo!ic& relati'&)
!ficacitatea biologic relati% cre$te cu transferul liniar de energie, totu$i depinde $i
de doza administrat Repararea este redus, iar efectul fracionrii mai mic Radiaiile
(ig( A!B elimin efectul o"igen
*) E"ectul o@i!en
Radiosensibilitatea depinde de concentraia o"igenului celular- distana celulei fa
de capilar *distana de difuziune a _? este 3?0 R+, presiune parial de o"igen de 4
mm@g
@ipo"ia n esuturi tumorale determin radiorezisten $i poate a%ea dou forme-
a+ cronic- dac o"igenul nu difuzeaz dec#t la 3?0 R de %as, n centru rm#n
ariile de necroz, cronic (ipo"ice $i radiorezistente )re$terea difuziunii o"igenului prin
administrarea unui sensibilizator difuzibil este fa%orabil,
b+ acut- intermitent n care celulele ano"ice %or depinde de perfuzia local, n
acest caz, cre$terea flu"ului sanguin local este fa%orabil prin (ipertermie
+) E"ectul "racion&rii a#upra reparaiei celulare
2entru radiaiile 6 $i gamma e"ist o reparaie a leziunilor subletale besuturile
normale repar mai rapid dec#t cele tumorale &oza administrat ntr-o serie de fraciuni
separate prin inter%ale de timp de mai multe ore face ca numrul de celule normale
omor#te de doza aplicat s fie apreciabil redus $i esutul normal s aib timp pentru
reparare complet
Besuturile cu rspuns lent (/icat- .?C) la iradiere nu au redistribuie $i repopulare,
ns au capacitate mare de reparaie a leziunilor subletale
?06
ONCOLOGIE GENERAL

Besuturile cu rspuns precoce la iradiere, au reparare mai sczut a leziunilor
subletale dec#t esuturile cu rspuns lent, dar se repopuleaz mai rapid n timpul
tratamentului fracionat, redistribuia n ciclu e destul de puternic,
Besutul tumoral are posibilitate de regenerare mare prin accelerarea ratei de
cre$tere, dar mai mic dec#t esuturile normale, cu rspuns precoce

Aciunea radiaiilor ioni%ante a#upra e#uturilor normale 2i tumorale

+adio!en!i.i"itatea "a ni&e" ti!u"ar

Radiosensibilitatea general *TR 5U+ se define$te ca o aptitudine a esuturilor de a
rspunde printr-o leziune la o doz de iradiere !ste o noiune relati% ce e"prim
rspunsul la iradiere, fiind diferit pentru celule $i esuturi &in punct de %edere
e"perimental, se define$te ca susceptibilitatea la aciunea radiaiilor $i este msurat prin
panta curbei de supra%ieuire *&0+
8odelul liniar 7 ptratic al supra%ieuirii la iradiere se bazeaz pe indi%idualizarea a
dou componente ale radiosensibilitii-
- 3adiosensi#ilitatea inerent, esenial este determinat de coninutul n '&Z,
indiferent dac celula este normal sau tumoral, ea fiind mai mare n faza D? $i 8 $i
rezistent n faza / $i nceputul D3,
- 3adiosensi#ilitatea aparent este determinat de condiiile n care se aplic
iradierea- calitatea radiaiilor, presiunea de o"igen, doza fizic, factorul timp, factorul
%olum
Horma curbei de supra%ieuire %ariaz la ni%elul infle"iunii iniiale $i terminale n
mod diferit pentru efectele precoce acute $i cele tardi%e n funcie de esut
- besuturile cu rspuns precoce au o pant mai bun la nceput, comparati% cu cele cu
rspuns tardi%, ca rezultat al unei mai mari fracii de supra%ieuire n esuturile cu
rspuns tardi%, n timpul fracionrii, aceste diferene n regiunea umrului se repet
zilnic
- besuturile cu rspuns tardiv au o pant iniial mai lent urmat de o pant
terminal mai acut, n contrast cu cele cu rspuns rapid

Le%iunile ti#ulare produ#e de radiaii #e e@ercit& la + ni'ele;
- Aeziunile celulare se bazeaz pe comportamentul potenial mitotic al celulelor,
primul efect este reducerea acti%itii mitotice, celulele stem se reduc n msur
suficient pentru a produce Tinsuficien de organU
- Aeziunile structurilor %asculare- edem, endarterit obliterant, fibroz parietal
- Aeziunile stromale- fibroz, apariia de fibrin n strom, fibrobla$ti atipici de
iradiere

E"ectele iradierii pot "i; acute- primele 6 luni dup iradiere, subacute- 6-3? luni de
la iradiere, tardi%e la peste 3? luni
!%oluia leziunilor este fazic, modificrile acute apar n esuturile cu di%iziune
rapid, iar cele tardi%e n esuturile cu turno%er lent
- Haza acut $i subacut n care apar leziuni celulare urmate de reparare,
- Haza cronic $i tardi% n care apar leziuni ale matricei tisulare cu fibroz
arteriolo- capilar $i interstiial $i scleroz
besuturile, dup organizarea n compartimente cinetice celulare, se mpart n-
ONCOLOGIE GENERAL
?0>

3 )u proliferare rapid *de tip ierar(izat @+- epidermul, mdu%a osoas, tractul
digesti%, epiteliul seminifer, urotelial, plm#nul cu celule al%eolare de tip G 2rezint
leziuni acute n timpul iradierii
? 2roliferare lent *de tip fle"ibil H+ cu majoritatea celulelor n D0, dar cu
capaciti de proliferare la stimuli- stroma %asculo-conjuncti%, neuromuscular de
reparaie, ficat *rezecie+, os *fractur+, mdu%a osoas, esut limfoid *n infecii+,
endocrin *sub influena cre$terii B/@, ')B@ $i A@+ 2rezint leziuni tardi%e postiradiere
prin afectarea esutului %asculo-stromal
= Zeproliferati%, cu celule mature funcionale n care reparaia e posibil numai
prin nlocuire cu esut conjuncti%- mu$c(i, rinic(i, creier, inim, mdu%a spinrii, cartilaj,
ner%i 2rezint leziuni tardi%e $i ire%ersibile postiradiere

Doza de to"eran pentru e!uturi norma"e
Bolerana organului este determinat de radiosensibilitatea subpopulaiilor de celule
stem
,o'a minim de toleran B& 5.5 este definit ca doza la care o populaie dat de
pacieni $i e"pus la condiii standard de tratament nu d mai mult de 5% complicaii
se%ere p#n la 5 ani dup tratament
,o'a ma4im de toleran *B& 50.5+ este doza la care o populaie dat de pacieni,
e"pus la condiii standard de tratament d 50% complicaii se%ere la 5 ani dup
tratament
Hactorii rele%ani pentru doza de toleran includ interrelaia dintre parametrii
terapeutici-
- %olumul iradiat 7 fiecare organ are un spectru de curbe %olum e"pus-doz-
rspuns, &ecompensarea apare c#nd peste 50% din %olumul total al organului
iradiat este dep$it [n general, doza necesar pentru a produce efecte secundare
cre$te proporional cu %olumul iradiat, cu e"cepia tractului digesti% $i /Z), care se
necrozeaz la doze mari n %olume mici
factorul doz.timp sau efectul fracionrii 8rimea dozei pe fraciune %a determina
efectele tardi%e

Aciunea radiaii"or a!upra e!uturi"or tumora"e
Bumorile sunt formate din populaii celulare (eterogene, nalt proliferati%e Ritmul
lor de cre$tere %ariaz n timp, corespunz#nd iniial unei funcii e"poneniale de tip
Dompertzian $i care apoi, $i reduce rata de cre$tere prin reducerea posibilitilor nutriti%e
$i apariia de zone ano"ice, necrotice centrale
Hactorul de pierdere celular *X+ reprezint proporia de celule pierdute de esut sau
tumor [n tumor, aceasta se datoreaz morii lor spontane *apoptoz, moarte clonogen+
sau pierderii n ariile necrotice [n funcie de forma (istologic s-au putut e%idenia $i
caracteristicile de cre$tere- timpul de dublare, fracia de cre$tere $i pierderea celular
Hactorii celulari care determin rspunsul tumoral la iradiere sunt-
- rata de proliferare,
- rata de recrutare n ciclu celular al celulelor TdormanteU,
- rata pierderii celulelor,
- rata metastazrii,


- selecia fenotipurilor radiorezistente

?0I
ONCOLOGIE GENERAL

Implicaiile clinice ale radio$iolo!iei

/ode"u" radio.io"o0ic c"a!ic cuprinde:
- interaciunea radiaiei cu '&Z,
- rolul (ipo"iei cronice,
- curbele de supra%ieuire celular,
- reparaia celular- leziunile subletale $i leziunile potenial letale

+adio!en!i.i"itatea tumora" repre'int do'a necesar pentru a reduce populaia
celulelor replicative la CD din numrul iniial pe cur#a de supravieuire.

A. +adio!en!i.i"itatea re"ati& n ordine descresc#nd a tumorilor maligne *A
; 'c:erman, G ' del Regato+-
Bumori maligne ale esuturilor (ematopoietice *limfoame, mielom+,
/eminoame $i disgerminoame,
/arcom !aing al osului,

)arcinom bazocelular cutanat,
)arcinom epidermoid dez%oltat pe metaplazie din epiteliul cilindric,
)arcinom epidermoid al mucoaselor, jonciuni mucocutanate $i piele,
'denocarcinoame- endometru, mamar, tract gastro-intestinal, glande endocrine,
/arcoame pri moi,
)(ondrosarcoame,
/arcoame neurogene,
_steosarcoame,
8elanom malign

B. +adio!en!i.i"itatea .azat pe reducerea tumorii "a dou "uni dup iradiere
*dup date din literatur+-
- nalt- limfom malign, leucemii, seminom,
- relati% nalt- carcinom orofaringe, esofag, piele, cer%i", adenocarcinom,
carcinom %ezical,
- medie- astrocitom,
- relati% redus- carcinom tiroidian, mamar, bron$ic, (epatic, stomac $i pancreas,
renal, colon, liposarcom, condrosarcom, osteosarcom, melanom malign,
- redus- ganglioneurinom malign, leiomiosarcom, rabdomiosarcom *n afara
tipului embrionar+,

+adiocura.i"itatea tumori"or depinde de locali'are- e4tensie- comportament
#iologic =i /actori legai de ga'd- do'a =i calitatea radiaiei- tipul de /racionare.
!ste o noiune clinic care se refer la eradicarea tumorilor loco-regionale $i reflect
efectul direct al iradierii Relaia dintre doza de iradiere $i posibilitatea de control a
tumorii este o curb sigmoid, relaia dintre tolerana esutului normal $i doza letal
tumoral determin indicele terapeutic fiind acceptabil rata curei tumorii de I0-40%, cu
5-30% complicaii *fig363?+

ONCOLOGIE GENERAL
?04



(i!ura 16)1*) 3aportul terapeutic

total vindecari /ara
i
complicati ma9ore
Gnde"ul terapeutic * "I + 9
%
total iradiati
+!pun!u" tumori"or "a iradiere depinde de:
0&oz,
0Relaia doz-%olum tumoral,
0Bimpul total de tratament- etalarea *numr de sptm#ni sau $edine de iradiere+,
0Hracionarea dozei- doza administrat n fiecare $edin de iradiere

A"e0erea dozei
&oza de control a tumorii- selecia dozei eficace depinde de probabilitatea %indecrii
fa de probabilitatea complicaiilor &oza de control a tumorii n condiii clinice este
definit prin doza la care e"ist 45% probabilitate de a obine %indecarea tumorii
*B ) & - Bumor )ontrol &ose- 45+ &in acest punct de %edere, tumorile sunt clasificate
n-

0Bumori puternic radiocurabile- limfoame maligne, seminom, neuroblastom, tumora
\ilms, meduloblastom, carcinom spinocelular sau adenocarcinom rezidual dup
c(irurgie, tumori cutanate, laringiene *B3, Z3+- B)& 45 9 =5-60DE

0Bumori radiocurabile- carcinoame _RA *B? 7 B=+, %ezic, col uterin, o%ar, pulmon-
B)& 45 9 60->5 DE

0Bumori puin radiocurabile- carcinoame spino-celulare $i adenocarcinoame B= 7B4
B)& 45 c I0 DE

+e"aia doz1&o"um ,i r!pun!u" "a iradiere
Bolerana scade cu cre$terea %olumului, de$i pentru controlul local al tumorii mari
sau ganglionilor mari, sunt necesare doze mari, n timp ce pentru boala subclinic sunt
mai reduse

/oda"iti de radioterapie cu fracionare modificat
Hracionarea dozei este una din modalitile cele mai eficace de ameliorare a
raportului terapeutic, ea reduce doza pe fraciune, utiliz#nd multiple fraciuni zilnice
ntr-un timp total con%enional
?30
ONCOLOGIE GENERAL

.c2eme de /racionare-
3 Convenional+ 3I0-?00cDE.fraciune Y 5 fraciuni pe sptm#n, la ?4 ore
inter%al, 60->0DE n 6-> sptm#ni
? (iper/racionarea simpl se bazeaz pe cre$terea toleranei esuturilor normale cu
rspuns lent $i o doz total mai mare- ? fraciuni pe zi, la 6-I ore inter%al, 5 zile pe
sptm#n
= (iper/racionarea accelerat pre%ine e$ecul terapiei prin regenerarea tumorii n
timpul tratamentului- ? fraciuni pe zi, la 6-I ore inter%al
4 (ipo/racionarea- administreaz fraciuni mari de doz 4-IDE.fraciune Y 3-4 pe
sptm#n la inter%ale de ?-5 zile, dozele totale sunt reduse, se utilizeaz n
tratamentul paleati% al tumorilor radiorezistente $i cu cre$tere lent

/etode de cre,tere a eficacitii radioterapiei .azate pe radio.io"o0ia
experimenta"

Te#te predicti'e pri'ind radio#en#i$ilitatea
3 8surarea direct- clonogenicitatea in vitro, estimarea indirect a
supra%ieuirii celulelor tumorale $i.sau capacitatea de reparaie dup radioterapie- rupturi
'&Z $i repararea micronucleilor, aberaii cromozomice, suprimarea sintezei '&Z,
fracia de supra%ieuire la ?DE *&eacon 34I4+ arat o corelaie larg ntre /H? $i diferitele
categorii de tumori clasificate la 5 ni%ele de radiosensibilitate clinic
? 8surarea parametrilor- celulari- citometria cineticii proliferrii celulare,
timpul de dublare efecti% $i ploidia, e4tracelulari ce afecteaz radiosensibilitatea $i
presiunea o"igenului n tumor inde" %ascularitate, p@, imaginea 2!B a metabolismului
tumoral, spectroscopia R8Z
om.aterea hipoxiei
Radiosensibilizatori ai celulelor (ipo"ice- etanidazol
Qioreductoare *tirapazamin+ $i depleia de glutation cu but(ionin sulfo"imin
)re$terea concentraiei de (emoglobin naintea radioterapiei
)re$terea eliberrii o"igenului n esuturi- perfluorocarboni
8odificarea flu"ului sanguin tumoral- antagoni$ti de calciu, ageni %asoacti%i
Reducerea afinitii (emoglobinei pentru o"igen cu cre$terea o"igenrii celulare-
clofibrat
)ombaterea rezistenei prin (ipertermie
A!ocierea chimioterapiei cu radioterapia
/odificatori chimici ,i .io"o0ici ai radioterapiei
A) Terapia cu radio#en#i$ili%atori 2i radioprotectori
1. +adio!en!i.i"izatorii- cresc citoto"icitatea radiaiei
' _"igenomimetici 7 cresc eliberarea de o"igen $i reacioneaz cu radicali
liberi radioindu$i, ageni electronafinici acioneaz ca substitueni de o"igen, fiind
substane a%ide de electroni
Q 8odularea tiolilor intracelulari
/cderea sintezei glutationului *D/@+, glutationul intracelular fiind
radioprotectorul natural, depleia efectu#ndu-se cu but(ionin sulfo"imin *A-Q/_+,
dietilmaleat *&!8+
) )re$terea susceptibilitii '&Z la iradiere *pirimidine (alogenate- bromo-,
iododeo"iuridine+ 2irimidinele (alogenate cresc numrul de rupturi '&Z $i reduc
repararea celular
2. +adioprotectorii- diminueaz leziunile radioinduse pe esuturile normale
ONCOLOGIE GENERAL
?33

)ompu$ii sulf(idrilici *-/@+ protejeaz $i mpotri%a to"icitii citostaticelor-
)G/-2, @Z?, )B6
Radioprotectorii tiolici- amifostina *et(iol+ inacti%eaz radicalii liberi, dar trebuie
administrai cu 35-=0 minute nainte de radioterapie

-) Terapia cu $iomodulatori
l )resc rspunsul antitumoral direct al gazdei prin-
-
stimularea
numrului de celule efectoare,
-
stimularea
produciei de mediatori sensibili- limfo:ine, mono:ine
? /cad mecanismele supresoare
= )resc aprarea gazdei, fiind el nsu$i un mediator sau efector natural sau
sintetic
4 )resc capacitatea gazdei de a tolera tratamente citoto"ice
5 8odific caracteristicile de membran ale celulei tumorale pentru a cre$te
imunogenicitatea, a modifica caracterele metastazante sau de a face celula mai
susceptibil la mecanismele imunologice sau citoto"ice
6 2re%in $i re%erseaz transformarea sau promo%eaz maturarea $i diferenierea
celulelor tumorale

C) Radioimunoterapia cu radioimuno!lo$uline;
3 'nticorpii monoclonali anti-)!' cuplai cu 3=3G au fost utilizai n metastazele
pulmonare $i (epatice ale cancerului colo-rectal
? 3=3G antiferitina n (epatom, 3?=G anticorpi monoclonali administrai intraperitoneal n
cancerul o%arian,
= Hragmentele H'Q, H'Q? cu permeabilitate %ascular crescut,
4 'nticorpi policlonali purificai,
5 2recursori moleculari ai proteinelor asociate tumorii- 8GQD, somatostatin

+adioterapia 2n practica c"inic

Radioterapia #in!ur& poate fi-
0 Curativ
0 Paleativ *cel mai eficace tratament n metastazele osoase dureroase $i cu risc de
fractur+ a%#nd ca scop- citoreducia masei tumorale, obinerea unei perioade fr
simptome *durere, obstrucie, (emoragii+, supra%ieuire prelungit, confortabil

)ele mai frec%ente indicaii ale radioterapiei e4clusive sunt-
-boala @odg:in, stadiile G $i GG ',
-cancerele laringelui,
-cancerele de col uterin,
-cancer de prostat,
-tumorile seminomatoase testiculare stadiile G $i GG',
-cancerul canalului anal,
-cancerul rectal,
-cancerul pielii * cu e"cepia melanoamelor+
2rincipalele recomandri ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute
ntr-un %olum tumoral redus, ntr-un timp scurt *?-> zile+sunt-
-cancerele gineocologice *col, corp uterin, %agin+,
- cancerele mamare dup tratamentul c(irurgical conse%ator,
?3?
ONCOLOGIE GENERAL

- cancerele _RA *limb, plan$eu bucal, orofaringe+,
- cancerele de %ezic urinar,
- cancerele pielii n anumite zone,
- cancerele bron$ice endoluminale,
- cancerele esofagiene

Com$inaii radioterapie = c<irur!ie
'sociat- -preoperator, postoperator, pre- $i postoperatorie, intraoperatorie
'mbele modaliti asigur controlul local, modalitile de aciune fiind diferite-
Radioterapia preoperatorie
Avanta9ele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt-
- sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai susceptibile
de
a fi dizlocate $i nsm#nate cu ocazia inter%eniei c(irurgicale
- reducerea riscului diseminrii tumorale n cursul inter%eniei c(irugicale
- reducerea de %olum a unor tumori %oluminoase, pentru a permite rezecia ulterioar
,e'avanta9ele radioterapiei preoperatorii sunt-
- modificarea e"tensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic $i aprecierea mai
dificil a factorilor prognostici- pacientul este iradiat naintea unei stadializari posibile la
momentul e"plorrii c(irurgicale
- nt#rzierea inter%eniei c(irugicale cu riscul de a lsa s e%olueze leziunea tumoral
nedetectabil la bilanul iniial $i aflat n afara c#mpurilor de iradiere
- cre$terea riscului complicaiilor postoperatorii- nt#rzierea cicatrizrii plgilor
postoperatorii, fibroza, limforagie postradic, dac inter%alul de timp ntre radioterapie $i
c(irurgie dep$e$te ? luni modificrile %asculare sunt definiti%e $i fibroza postradic
reprezint un factor defa%orabil pentru inter%enie !ste demonstrat astzi c o doz de
40-45DE preoperatorie, nu mpiedicd mult gestul c(irurgical, de$i uneori implic o
nt#rziere a cicatrizrii

Radioterapia po#toperatorie

2rezintd o serie de avanta9e precum- indicaie mai precisd, n funcie de datele
e"plorrii c(irurgicale $i anatomopatologice, %olumul tumoral de iradiat este mai bine
definit prin constatrile c(irugicale $i uneori de unele repere intraoperatorii *clipsuri
metalice+, se poate administra dup cicatrizarea plgii $i e"clude acel grup de pacieni ce
nu ar prezenta un beneficiu datorit absenei radiosensibilitii sau indicaiei radioterapiei
postoperatorii
,e'avanta9ele acestei proceduri sunt- absena efectului asupra nsm#nrii
celulelor maligne cu ocazia gestului c(irugical 'lterarea %ascularizaiei tumorale $i
cre$terea riscului de radiorezisten, posibilitatea riscului complicaiilor postradioterapie
pel%in $i abdominal *alterri sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaiei %enoase
limfatice $i suferina trunc(iurilor %enoase+

Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie const n iradierea, cu abdomenul desc(is, pe masa
de operaie a unor tumori profunde dup e"punerea c(irugical Radioterapia
intraoperatorie a fost redescoperit odat cu utilizarea energiilor nalte cu electroni sau
fotoni $i necesit un ec(ipament particular- sal de operaie apropiat de sala de iradiere,
condiii speciale de sterilitate, ec(ipe antrenate de c(irurgi, anestezi$ti, radioterapeui
Gndicaiile sale rm#n ncd e"perimentale pentru cancerele de stomac $i rect

ONCOLOGIE GENERAL
?3=

Radioc<imioterapia
8etodele terapeutice a%#nd posibiliti diferite, scopul combinrii lor este
mbuntirea controlului neoplaziei - radioterapia n controlul locoregional, iar
c(imioterapia at#t n controlul local, c#t $i sistemic
Cooperarea
spaial se refer la puncte de atac diferite local sau la distan *controlul
(eterotopic+ $i, concomitent, n acela$i loc *controlul idiotopic+ )(imioterapia poate
steriliza e"tensia microscopic din afara %olumului iradiat, iar radioterapia poate
steriliza celulele tumorale din focarele TsanctuarU, unde citostaticul nu ajunge n
cantitate suficient

1ecanisme de interaciune independente *independent cell :ill+ aditi%e $i sinergice
sau diferite reduc apariia celulelor rezistente la fiecare modalitate terapeutic aplicat
separat, fr cre$terea n paralel a efectelor to"ice pe esuturile normale

Cre=terea indicelui terapeutic, prin sensibilizarea celulelor (ipo"ice, fracionare,
o"igenare tisular
2rocesele care trebuie e"ploatate n scopul cre$terii controlului tumoral sunt, de fapt,
proprietile difereniale ale tumorilor $i.sau esuturilor normale - cre$terea efectului la
ni%elul tumorii, cu scderea efectului la ni%elul esuturilor normale- inde"ul terapeutic
3+ Gnstabilitatea genic a tumorilor poate fi iniial combtut prin eliminarea clonelor
radio-rezistente sau c(imiorezistente, printr-o modalitate combinat, administrat de la
nceput
?+ Repopularea dup radioterapie se accelereaz prin reducerea tumorii $i ameliorarea
nutriiei $i c(imioterapia administrat dup radioterapie la c#te%a zile ar putea e"ploata
acest rspuns, dar %a afecta concomitent $i esuturile normale, care se repopuleaz rapid
dup iradiere
=+ !fecte pe ciclul celular, prin pre%enirea redistribuiei n fazele rezistente ale ciclului,
prin stimularea celulelor neproliferante s intre n ciclu
4+ @ipo"ia celulelor tumorale, prin sensibilizarea celulelor (ipo"ice, ameliorarea
distribuiei o"igenului $i cre$terea recrutrii n ciclul celular
5+ Aiza celular postc(imioterapie, prin stimularea morii celulare cumulati%e $i
reducerea
rapid a masei tumorale, permite administrarea de doze mari de iradiere n %olume mai
mici sau.$i cre$terea biodisponibilitii citostaticului

[n tumorile solide, din punct de %edere al sc(emei temporale, administrarea poate fi-
3 oncomitent, fa%orabil n cancerul anal, %ezical, localizri _RA $i sarcoamele de
pri moi,
? 3ec&enia", n care cre$te at#t controlul local, c#t $i cel sistemic- neoplasm mamar,
carcinom pulmonar cu celule mici $i tumorile pediatrice, n limfoame n scopul cre$terii
controlului local

-a%ele "i%ice 2i metodice ale do%imetriei pentru "a#ciculele de radiaii cu utili%&ri
clinice


Geometria "a#cicolului de radiaii *fig363=+-
= (a#cicolul de radiaii se define$te ca fiind radiaia primar emis de o surs creia i se
pot impune dimensiuni $i forme %ariabile printr-un sistem de colimare
= CAmpul de iradiere corespunde suprafeei de seciune a fascicolului de radiaii,
perpendicular pe a"ul central, poate fi precis delimitat
= Di#tana #ur#&=tumor& /D1T0 corespunde distanei ntre planul frontal al sursei $i
centrul tumorii, ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric I0-300 cm


?34
ONCOLOGIE GENERAL

= A@a "a#cicolului este a"a de trecere prin centrul geometric al sursei $i prin centrul
geometric al colimatorului

(i!ura 16)1+) Parametrii geometrici ai /asciculului de radiaii



4"anu" terapeutic

Planul terapeutic n radioterapie
2lanificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu localizarea
tridimensional a %olumului int, prescripia dozei, te(nica de iradiere, doza zilnic,
doza
la structurile critice, fracionarea dozei, doza total, modalitile de administrare pentru a
obine distribuia dorit n %olumul int $i documentarea dozei
;olumul int clinic include %olumul tumoral format din tumora macroscopic $i
e"tensia sa microscopic la care se adaug o margine biologic care cuprinde posibila
e"tensie subclinic, nedetectabil *fig3634+

(i!ura 16)1,) 3epre'entarea volumelor de iradiere

7olumul tumoral este un %olum-int clinic de ordinul G, dac ganglionii regionali
sunt sau se presupune c ar putea fi in%adai, ei %or forma un %olum int de ordinul GG

ONCOLOGIE GENERAL
?35

&ac tumora a fost ndeprtat c(irurgical $i se efectueaz radioterapie postoperatorie,
atunci %olumul int include patul tumoral cu posibile restane macro- sau microscopice
$i.sau ganglionii regionali
7olumul int& plani"icat cuprinde n afara %olumului tumoral si microe"tensiile
*marginea biologic+ $i o alt margine de siguran care este necesar s fie iradiat pentru
a limita erorile datorate poziionrii, imobilizrii, mi$crilor organelor n timpul
respiraiei
7olumul de tratament ar trebui s corespund n condiii ideale cu %olumul int,
datorit posibilitilor aparatului de terapie $i a energiei fotonilor, este necesar de a iradia
cu doza prescris, %olume mai mari ca %olumul int
1elecia do%ei depinde de probabilitatea %indecrii fa de probabilitatea apariiei
complicaiilor *indicele terapeutic+, de scopul propus- curati% sau paleati%
- ,o'a curativ &oza curati% n %olumul int pentru tumori clinic demonstrabile
*30I celule+ %ariaz de la 60DE *B3+ la >0-I0DE *B4 peste 5 cm+ n administrare $i
fracionare con%enional, ?00cDE.fraciune, 5 zile pe sptm#n Qoala microscopic
subclinic *305 celule+ necesit pentru sterilizare 45-50DE
- ,o'a paleativ reprezint >5-I0% din cea curati%

Etapele plani"ic&rii radioterapiei *fig3635+


(i!ura 16)1.) ;tapele plani/icrii tratamentului

?36
ONCOLOGIE GENERAL

Preplan
terapeutic;
!%aluarea clinic $i stadializare BZ8
Gntenia terapeutic- radical sau paleati%
'legerea tratamentului- c(irurgie, radioterapie, c(imioterapie
Planul de radioterapie;
&escrierea tratamentului
8etoda de imobilizare a pacientului
'c(iziia de imagini a %olumului tumoral *;B+ $i a datelor despre pacient
&elimitarea %olumelor int *clinic tumoral, prelungiri microscopice $i %olumul
planificat, %olumul tratat+ la simulator *fig3635+
'legerea te(nicii de iradiere $i setarea parametrilor de iradiere *colimare, gantrE+
Brasarea izodozelor
Admini#trarea tratamentului;
2rescrierea dozei
Gmplementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de filme de control
;erificari- suprapunerea c#mpurilor *simulator-aparat de radioterapie+, dozimetrie
clinic pentru determinarea distribuiei dozei n %olumul int
'sigurarea unei reproductibiliti a administrrii zilnice a tratamentului
8onitorizarea tratamentului- sptm#nal se e%alueaz rspunsul tumoral $i
efectele secundare
[nregistrarea $i raportarea tratamentului administrat
'sigurarea controlului calitii pe tot parcursul procesului
!%aluarea supra%ieuirii fr semne de boal $i a recidi%ei loco-regionale

5imite"e radioterapiei

1) (actori clinici;
- aprecierea clinic inadec%at a tumorii $i formelor solide de e"tensie 7 adenopatie
regional $i metastaze la distan
*) (actori "i%ico=te<nici;
- definirea inadec%at a %olumului de tratat,
- planificarea inadec%at cu distribuia neomogen a dozei,
- erori de reproductibilitate prin te(nici inadec%ate de poziionare $i imobilizare a
pacientului pe masa de tratament,
- lipsa te(nicilor adec%ate de %erificare dozimetric
+) (actori $iolo!ici;
- %olum tumoral mare cu (ipo"ie celular,
- reparaia leziunilor subletale $i potenial letale ntre fraciunile de doz,
- %ariaia radio-sensibilitii n ciclul celular,
- lipsa cunoa$terii cineticii celulare umane $i a ec(i%alenilor biologici pentru sc(eme
diferite de fracionare,
- tolerana limitat a esuturilor normale la iradiere
,) Ali "actori;
- statusul de performan fizic $i nutriional, boli asociate, tratamente anterioare






ONCOLOGIE GENERAL
?3>

6"emente de radiopato"o0ie

_rganismul este deosebit de radiosensibil la iradierea n ntregime !%ident c
modificrile clinice sunt n funcie de faptul dac iradierea a fost relati% localizat sau
generalizat Bolerana organismului %ariaz n funcie de caracterul radiaiei 7 calitate,
%olum, doz, timp [n general, efectul biologic este proporional cu- doza Y
%olumul.timp
&oza letal 50 *&A 50.60 zile+ 9 =,5DE pe ntregul corp, &A 300 9 30 7 ?0DE
/unt utilizate scri de to"icitate radioindus RB_D, !_RB) sau /_8'A!ZB care
apreciaz gradul to"icitii tratamentului pentru fiecare esut.organ normal supus iradierii
E"ecte !enerale acute;
E3ul de radiaiiF - oboseal, inapeten, sindrom depresi%,
.indromul 2ematopoietic- scderea leucocitelor *e ?000.mm=+, scderea trombocitelor
*e
50000.mm=+ n situaia c#nd supra%ieuie$te manifestrilor intestinale la ni%elul 4,5-
30DE, dup 3-= sptm#ni, perioad de laten, apare pancitopenia
E"ecte locale acute #i tardi'e
1. 5a ni&e"u" pie"ii
Aeziuni acute- Tarsura de razeU, eritem, epidermita uscat, epidermita e"sudati%
*buloas, erozi%+, necroz Regenerarea epidermului se face din stratul bazal,
n sens orizontal, dup ?-6 zile, iar pe %ertical la 30-=0 de zile
b+ Aeziunile cronice apar tardi% dup 5-30 ani sub form de leziuni de
(iper:eratoz, sclero-atrofice sau ulcerati%e cu potenial malign, fibroz subcutanat,
posttelecobaltoterapie
2. 5a ni&e"u" ca&itii ora"e:
- mucozite acute,
- ulceraii,
- "erostomie tardi%
3. 7o"ume int ce cuprind ,i mdu&a ro,ie hematopoietic:
Rspunsul (ematologic acut periferic ncepe iniial cu scderea numrului
leucocitelor polinucleare neutrofile, limfocite $i trombocite, refacerea se face n ordine
in%ers &in mdu% scad eritrobla$tii, mielociii $i megacariobla$tii 'nemia este mai
tardi%, %#rful ma"im de depleie celular aprnd la =0 zile )linic, se manifest prin
sindrom (emoragic $i infecios Aeziunile cronice determin-
- fibroz medular,
- aplazie medular, apare dup iradierea terapeutic segmentar cu =0DE n
funcie de %olumul medular inclus n c#mpul de tratament,
- apariia de leucemii la ?-4 ani,
#. 8ractu" di0e!ti&
a+ intestinul su#ire =i eso/agul
Aeziuni acute*=0DE+- eroziuni, edem, ulceraii
Aeziuni cronice *dup 45-50DE+-

- intestinale B atrofia %ilozitilor, stenoz, ulceraii, fistule
- rectosigmoid $i rect 7 depind de doza combinat prin bra(iterapie $i radioterapia
e"tern
b+ 2epatice- (epatita radic apare la ?5DE, cu insuficien (epatic la =5DE,
leziunea de baz este tromboza %enei centrale a lobulului (epatic
$. 9onade 7 300-?00cDE opresc temporar acti%itatea testicular cu depopularea
de spermatogonii $i refacerea la apro"imati% >0 zile, doze de 500-600cDE pot induce
sterilitate definiti% 'menoree temporar apare la =00cDE $i definiti% la 3?00cDE
?3I
ONCOLOGIE GENERAL

'. ordu"
Aeziuni acute- pancardita, pericardite la 40DE, miocardopatie la 50DE, este afectat
stroma %asculo-conjuncti% a miocardului, cu fibroz interstiial $i ngro$area
capilarelor
Aeziuni cronice- pericardita cronic constricti%
(. +inichi ,i tract urinar
Zefrita radic 7 forma (ipertensi%, leziunea iniial fiind la ni%elul g(emului
arteriolar glomerular
/trictura ureteral
)istita radic, form acut $i cea tardi%, cu ulceraii, (emoragii $i fistule, fibroz
*. 4"m)n
Aeziuni acute- pneumonita
Aeziuni cronice- fibroza pulmonar n Tgeam matU ce reproduce c#mpul geometric de
iradiere
:. ;!u" ,i carti"a<u" de cre,tere
Gradierea cartilajului de cre$tere duce la atrofie 'bsorbia puternic n os a radiaiei
RNntgen con%enional ?50 :; poate duce la radionecroze tardi%e
_steonecroza mandibulei, apare c#nd e"ist infecii dentare sau e"tracii n c#mpul
de iradiere
_steosarcoamele pe zona iradiat apar tardi%, dup 5 -30 ani
1=. ;chiu" 1 cataract radic, "eroftalmie, iridociclit
11. 3i!temu" ner&o! centra" este relati% radiorezistent p#n la ?0-40DE, n funcie
de %olumul iradiat
!ncefal- necroza focal n substana alb la 55DE,
8du%a spinrii- mielit tranzitorie la 45DE, mielit trans%ers dup 50DE
12. 9"ande endocrine *45DE+ :
Biroida- (ipotiroidism,
@ipofiza- pan(ipopituitarism,
)orticosuprarenala- (ipocorticism

Tratamentul reaciilor ad'er#e po#tiradiere *tab36 =+


Ce#ut normal
E"ecte acute
1imptome 2i #emne
Tratament

2iele
!ritem,
!ritem, prurit,
Balc, steroizi
descuamare
uscat durere topici,
antibiotice
topice

$i umed, epilare

pentru suprainfecii
8ucoasa 8ucozita
disfagie,
(ipersecreie
Ggien oral, gel
faringian
odinofagie,

"ilocain, analgezice,


(alitoza cu
antibiotice pentru

suprainfecii suprainfecii
!sofag !sofagita
&isfagie,

6ilocain,

odinofagie
analgezice,
antibiotice
2lm#n 2neumonita
Buse,
dispnee
_bser%aie,

&urere
pleural
corticosteroizi n



stri gra%e, e"cepie pneumonia


ONCOLOGIE GENERAL
?34

Gntestin Dastroenterita
Dreuri, %rsturi 'ntiemetice,



crampe, diaree
n c#mpuri largi



cu doze crescute,


antidiareeice,
diet
;ezica urinar )istita &isurie,
pola:iurie 'nalgezici
locali


*piridium+
Rect 2roctita
Benesme
'nticonstipante,



analgezice
8du%a osoas
)itopenie
'stenie, (emoragii,
Branfuzii,

neutropenie
febril reducerea
timpului



$i %olumului de iradiere,



rolul cito:inelor f
Ta$el 16)+) ;/ectele acute ale radioterapiei

E"ectele !enetice ale iradierii

!fectul mutagen al radia
o
iilor a f st demonstrat iniial pe ;icia fa%a $i &rosop(ila de
ctre 8uller 1lterior, se stabile$te c acest efect se datoreaz consecinelor modificrii
acizilor nucleici din genomul celular !"ist o relaie str#ns ntre aberaiile
cromozomice dup iradiere $i moartea reproducti% sau.$i transmiterea acestora la
descendeni Radiaiile ionizante cresc rata mutaiilor, iradierea gonadelor poate duce la
apariia de anomalii genetice la descendent
1) A$eraii cromo%omice- radiaiile ionizante produc leziuni cromozomice de
form, numr, structur /e obser% modificri-
- ale structurii cromozomice sub form de cromozomi dicentrici, inelari,
translocaie, fragmente acentrice,
- goluri acromatice *gaps+,
- aberaii numerice- aneuploidie, poliploidie
*) 9utaii !enice
[n afara aberaiilor cromozomiale grosolane, se pot obine leziuni '&Z la ni%elul
unui singur nucleotid al sec%enei de baz, leziunile sunt denumite mutaii genice sau
punctiforme, se produc, n general, deleii mici, citologic ne%izibile 2rocesul este
re%ersibil, numrul mutaiilor cre$te cu doza, dar pot fi nt#lnite $i la doze foarte mici, nu
e"ist o doz prag sub care nu e"ist aciune mutagen
Bipuri de mutaii genice-
- autosomale dom
u legate de se",
inante sa
- recesi%e,
- cu transm

isie neregulat
E"ecte o$#er'a$ile la om;
Gradierea produce modific n fu
ri
ncie de stadiul de gestaie [n orice stadiu de
gestaie se obser% modificri 7 moarte n perioada de implantare, malformaii n
organogenez, (ipoplazii tisulare n perioada fetal-
- perioada de preimplantare - blastogenez *primele 30zile+ poate pro%oca
rezorbie,
- perioada de embriogenez 7 organogenez major *30-40 de zile+ apare a%ort sau
malformaii,
- perioada fetal 7 oprire n cre$tere
E"ectele terato!ene ale iradierii la "&t
!fect letal- dup 4DE la 40% din cazuri
??0
ONCOLOGIE GENERAL

&in datele 1Z/)!'R *1nited Zations /cientific )ommittee on t(e !ffects of
'tomic Radiation+ se apreciaz c-
- dozele moderate de ?00cDE nainte de ?-= sptm#ni de gestaie duc la a%ort,
- ntre 4-33 sptm#ni 7 malforma
i m
ii se%ere la ce
ai muli, la 30cDE 7 risc malformati%
de ?-5%o
- ntre 33-36 sptm#ni 7 malformaii ale sc(eletului, genitale, nt#rzierea cre$terii,
microcef
*lDE+, n
alie
t#rziere mintal *C0, 4DE+, retard mental se%er *0,3/%+
- ntre 36-=0 sptm#ni 7 nu produce anormaliti mari structurale, dar poate da
modificri funcionale
/e estimeaz c riscul pe unitatea de doz absorbit este de ?00 - ?50 de decese prin
cancer n plus la 304 persoane n primii 30 ani de %ia, g fiind leucemii, h tumori ale
sistemului ner%os *1Z>>+
E"ectul e@punerii parentale
!"punerea parental la lrem pe generaie la 3 milion de na$teri %a putea da o serie de
anomalii cromozomice $i mutaii genice suplimentare de numr sau form, autosomale
dominante sau legate de se" $i cu transmisie neregulat /-a obser%at o rat crescut de
aberaii cromozomice la cei care lucreaz n mediu cu radiaii $i o cre$tere a anomaliilor
congenitale la copiii acestora Gns, cre$terea n raport cu incidena natural a mutaiilor
spontane este mic Zu apare nici o diferen statistic c#nd se compar =0000 de
subieci la care cel puin un printe a fost iradiat $i 40000 de martori, c(iar c#nd dozele
recepionate sunt n medie mai ridicate !"punerea ambilor prini cu 3cDE cre$te
frec%ena anomaliilor genetice de la 0,0? la 0,35 *G)R2+
Gradierea celulelor gonadice cu 40rad gonad dubleaz riscul de mutaie spontan, la
=0rad cre$te riscul recesi% cu 3% pentru generaiile ulterioare /e recomand ca p#n la
%#rsta de =0 ani, s nu se primeasc pe gonade *brbat+ C 30cDE, din aceasta fondul
natural este de 4cDE
)onduita n cazul iradierii femeii gra%ide- trebuie s se in cont de doza la embrion
sau ft, momentul iradierii $i momentul prezentrii la consultaie Riscul malformati% este
mare la doze peste l0-?0cDE $i se recomand ntreruperea dac e n perioada de
organogenez /ub 5cDE, riscul e mic, dar dac sarcina e sub l0 sptm#ni, se recomand
ntreruperea sarcinii

6fecte"e tardi&e a"e radiaii"or. arcino0eneza

/implele obser%aii empirice au
ari
demonstrat ap ia mai frec%ent a cancerului la
di%izi e"pu
in
$i la radiaii, at#t n e"punerea generalizat, c#t $i n cea localizat, at#t cea
e"tern, c#t $i cea intern, prin incorporare de substane radioacti%e
". Dup radioterapie> 2n afeciuni .eni0ne:
3 3 [n spondilita anc(ilopoetic iradiat cu doza de ?-6DE pe rac(is *50% din
mdu%a osoas+, frec%ena leucemiilor cre$te de 5 ori
3 ? &up iradierea timusului- poate apare cancerul de tiroid *nu se obser% la
dozele de 3=3G utilizate n tratamentul (ipertiroidiilor+
3 = Gradierea mastitei postpartum $i a tumorilor benigne ginecologice 7 leucemii
3 4 Gradierea n scopul epilrii scalpului la copii 7 tumori de sistem ner%os
3 5 &up iradierea angiofibromului ju%enil $i iradierea tumorilor cu mielopla"e,
osteosarcoame



ONCOLOGIE GENERAL
??3

2. Dup
ia an
radioterap
titumora"
? 3 [n cancerul de col se obser% o cre$tere a cancerului de rect $i %ezic, dar nu
leucemii
? ? [n boala @odg:in, riscul apariiei leucemiilor acute cre$te dup asocierea
c(imioterapiei cu ageni al:ilani
? = Gradierea leucozelor cronice $i condiionarea grefei de mdu% 7leucemii
? 4 =?2 asociat cu clorambucil n policitemie 7 leucemii
3. Dup radiodia0no!tic:
= 3 &up fluoroscopii repetate toracice 7 cancer mamar la tinere Bimpul mediu
de laten pentru feme
u %rste ntr
ile c
e 35-?5 ani este de ??-?5 ani
= ? &up B(orotrast ??I 7 angiosarcom (epatic
= = !"amen radiologic obstetrical 7 leucemii
#. 6xpunerea profe!iona" "a radiaii ionizante
4 3 Radiologi 7 leucemii, cancere cutanate,
4 ? Gndustria nuclear 7 mielom, leucem
$
ii, cancer bron ic,
4 = Gzotopi radioacti%i *Radium+ 7 osteosarcom
4 4 8inerii n minele de uraniu *Radonul+ 7 cancer pulmonar
)oncluziile e"trase din raportul Q!GR *Qiological !ffects of Gonizing Radiation+
GGG 34I0 apreciaz urmtoarele-
l 'proape toate esuturile corpului sunt susceptibile la inducerea de tumori
? besuturile %ariaz considerabil pri%ind sensibilitatea la inducerea de tumori
= Aocurile unde se pot produce tumori prin iradierea ntregului corp sunt- s#n,
tiroid, pulmon, organe digesti%e
4 ;#rsta la e"punere $i la momentul diagnosticului are o importan %ariabil
5 2erioada de laten e foarte lung *decade+ pentru cancere $i mai scurt pentru
leucemii
6 Gnteraciunea dintre gazd $i factorii de mediu *e" influenele (ormonale,
e"punerea $i la ali carcinogeni, instabilitatea genetic a gazdei+ 7 joac un rol
semnificati% n inducerea tumorilor
> Relaia doz-rspuns la multe modele animale sunt cantitati% similare cu acelea
pentru inducerea de tumori umane, dar uneori riscul cantitati% direct e"trapolat de
la animal la om nu este rele%ant
1ecanismele radiocarcinogene'ei
3 !fectul de iniiere este imediat $i ire%ersibil
? 8uli carcinogeni sunt mutageni
= Hrec%ena transformrii celulare produs de un carcinogen este ma"im dac
e"punerea apare nainte sau n timpul sintezei '&Z
4 2uterea carcinogenetic se coreleaz cu capacitatea cu care se leag co%alent de
'&Z
5 '&Z-ul modificat ser%e$te ca material pentru replicarea ulterioar $i fi"eaz
modificarea neoplazic
6 /usceptibilitatea crescut la cancer se obser% la cei care au genetic
incapacitatea reparatorie '&Z, sunt implicate mai multe locusuri care nu pot fi
reparate *e" tandem repeats+ sau alte modificri genetice dec#t mutaiile
punctiforme
Ipote'a celor 2 evenimente n trans/ormarea prin radiaii (8enned>0Gittle) implic+
- instabilitate genetic ca rspuns la leziunile nespecifice
- transformare malign n celulele progenitor dup mai multe replicri celulare
???
ONCOLOGIE GENERAL

Aeziunea major este mutaia, deleia, in%ersiunea sau translocaia sec%en
r
elo
'&Z, mecanism de acti%are a oncogenelor
Ge'iunile A,? produse de /otoni sunt+
- Ruptura unei puni glicozidice
- Ruptura simpl a lan
lul za(ar-fosfat
ului la ni%e
- Ruptur dubl, a ambelor catene,
az
produse n interf pe cromozomi separai, produc#nd
fragmente care se pot uni d#nd inele acentrice a%#nd ca rezultat o deleie sau mutaii
transmisibile ereditar n celulele germinale sau transformare malign n cele somatice
Iniierea este rezultatul-
- acti%rii unei protooncogene prin mutaie,
- inacti%rii (omozigote sau deleia unei antioncogene
4romoia 7 este independent de efectul mu
l radia
tagen a
iei, ea necesit e"puneri
repetate, n doze mici, la agentul promotor, se pot promo%a efectele iniiatoare prin
radiaiei sau substane c(imice
4ro0re!ia este un proces
care genera
prin
ii succesi%e de celule neoplazice $i cresc
(eterogenitatea prin presiunea seleciei

-i$lio!ra"ie #electi'&

3Qdulescu H- _ncologie general )urs pentru studeni, 1ni%ersitatea din )raio%a,
344>
?Qild !- Gntroducere n Radioterapie $i Radiooncologie, !ditura /perana, ?000
=Qonadonna D, Robustelli dela )una- 8edicina oncologic, 6 edizione, 8asson,
8ilano
3444
4)asciato &', Aoaitz QQ- 8anual of clinical oncologE =rd ed Aittle Qroan i )o,
Qoston, 3445
5&alE Z- /c(aeitzer- )ancjrologie cliniXue, 8asson, 2aris, 344I
6&e ;ita ;B, @ellmann /, Rosenberg /* ed+ - )ancer principles and practice of
_ncologE, 6t( edition, Aippincott- \illiams i \il:ins, 2(iladelp(ia, ?003
>D(ilezan Z- _ncologie general, !ditura 8edical, Qucure$ti, 344?
I@oroaic( ' * ed+- _ncologE, 3st edition, )(apman i @all, Aondon, 3445
4Aarra H- 8anuel de )ancjrologie, !dit &oin, 2aris, 34I4
308iron A- _ncologie general, !d !gal, Qacu, ?000
33ZagE ;, D(ilezan Z- )urs

de oncologie pentru studen i, 1ni%ersitatea de 8edicin $i
Harmacie TGuliu @aieganuU )luj-Zapoca, !ditura 8ediamira, )luj-Zapoca, 3444
3?2azdur R, )oia AR, @os:ins \W, \agman A&* editori+ - )ancer manage ent
m
- a
multdisciplnarE approac(, ?t( edition, @untigton, Zea kor:, 344I
3=2olloc: R! * ed+- Gnternational 1nion 'ginst )ancer-
of )linical _ncologE,
8anual
>t( edition, \ileE-Aiss, Zea kor:, 3444
oncol
34Rosenberg /'- 2rinciples of surgical
ogE n &e ;ita Wr, @ellman /, Rosenberg
/'- WQ Aippiconcott Ra%en, 5t( edition, 2(ilapep(ia, 344>
35Rubin 2- )linical _ncologE- ' multidis
proac( for p(isicians
ciplinarE ap
and
students, >t( edition, \Q /aunders )ompanE, 2(iladelp(ia, 344=
36Ruddon \R- )ancer biologE, =t( edition, _"ford 1ni%ersitE 2ress, Zea kor:, 3445
3>Bannoc: GH, @ill 2R- B(e basic science of oncologE, ?t( edition, 8c Draa @ill
Gnternational, 344?
on 'gainst )ancer- 8anual of )linical _ncologE, 6
3IGnternational 1ni
t( edition,
/pringer-;erlag, Qerlin, 3444

ONCOLOGIE GENERAL
??=

CAPITOLUL 15

PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

Date !enerale

[n boala canceroas e"ist dou mari categorii de tratamente-
l loco0regionale+ c(irurgia $i radioterapia,
l sistemice- c(imioterapia, (ormonoterapia, tratamentele biologice *cu modificatori
biologici ai rspunsului imun+ $i terapia genic
Zumeroase neoplazii, precum leucemiile $i limfoamele, se manifest ca boli
neoplazice generalizate la momentul diagnosticului, ce nu pot fi controlate prin terapiile
locale
'lte cancere metastazeaz nainte ca acestea s fie diagnosticate, iar terapiile
c(irurgicale $i radioterapia nu sunt eficace _ situaie frec%ent este aceea n care
numeroase tumori solide prezint caracteristici biologice de agresi%itate nalt $i dez%olt
metastaze la momentul diagnosticului
2entru pacienii din aceast categorie de risc crescut este necesar administrarea
unei terapii sistemice eficace
'stzi, prin terapii sistemice se neleg acele terapii cu- citostatice citoto4ice-
ageni 2ormonali sau modi/icatori #iologici ai rspunsului imun ce pot a/ecta celulele
canceroase din ntreg organismul.
Bermenul clasic utilizat pentru tratamentul cancerelor cu ageni citostatici sau
citoto"ici este c2imioterapia. Gniial, c(imioterapia *)@B+ a fost tratamentul de elecie al
metastazelor /copul principal al tratamentelor cu ageni c(imioterapici este pre%enirea ca
celulele canceroase s se multiplice, s in%adeze, s metastazeze $i n final s ucid
gazda )(imioterapia cancerului, precum aceea a bolilor infecioase, se bazeaz pe
principiul to4icitii selective, dup care o substan anti-tumoral se define$te ca o
substan citoto"ic care ucide selecti% celulele tumorale, fr a afecta celulele normale
8ajoritatea citostaticelor actuale $i e"ercit efectele asupra multiplicrii celulare
$i cre$terii tumorale &eoarece multiplicarea celular este o caracteristic a majoritii
celulelor normale $i canceroase, citostaticele e"ercit efectele to"ice asupra tuturor
celulelor cu o rat rapid de diseminare precum- mdu%a osoas, celulele germinale sau
celulele mucoaselor
/copul seleciei unui citostatic eficace este acela de a identifica ageni citostatici
cu efect puternic in(ibitor al cre$terii celulelor tumorale dar cu efecte minime asupra
celulelor normale

Cinetica celular& 2i #peci"icitatea de ciclu a cito#taticelor

'genii c(imioterapici pot fi grupai n funcie de aciunea asupra celulelor n
ciclul celular *nu n D0+, dac celulele sunt n ciclul celular, acti%itatea acestora este mai
crescut n anumite faze ale ciclului
8ajoritatea citostaticelor nu aparin e"clusi% unei singure categorii )u toate
acestea, aceast clasificare poate fi util pentru nelegerea acti%itii citostaticelor
ito!tatice fazo1!pecifice
/ubstanele citostatice foarte acti%e mpotri%a celulelor ntr-o anumit faz a
ciclului celular sunt numite citostatice fazo-specifice *tabel 3>3+
??4
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

Gmplicaiile aciunii fazo-specifice sunt importante pentru c(imioterapia
cancerelor- e/ectul citostaticelor /a'o0speci/ice este redus dup o singur administrare.
!"punerea celulelor tumorale la un citostatic fazo-specific determin uciderea
unui numr limitat de celule, la o doz unic, administrat rapid

mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
1 "a%o=dependente
9 "a%o=dependente

'ntimetabolii
'lcaloizii de ;inca
)itarabina
;inblastina
&o"orubicina
;incristina
Hludarabina ;inorelbina

Hluorouracil
2odofiloto"inele
Demcitabina
!toposid
(idro4iureea
"eniposid
8ercaptopurin
Ba"ani
8etotre"at
2aclita"el
2rednison
&oceta"el
2rocarbazin
G*= "a%o=dependente
Bioguanin
Qleomicin

G1 "a%o=dependente
'sparaginaz

)orticosteroizi
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
Ta$el 15)1) Citostaticele ciclodependente- /a'o0speci/ice

)itostaticele fazo-specifice ucid un numr limitat de celule tumorale, dup o
e"punere de scurt durat deoarece afecteaz numai celulele n fazele sensibile ale
ciclului celular _ doz crescut nu distruge mai multe celule )ele mai cunoscute
citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimeta#oliilor $i din clasa celor cu aciune
pe /usul de divi'iune
2entru a distruge mai multe celule este necesar o e"punere prelungit sau doze
repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui numr mai mare de celule n fazele
sensibile ale ciclului celular Beoretic, toate celulele ar putea fi ucise dac ni%elul de
citostatic din s#nge sau concentraia intracelular a citostaticului rm#ne suficient de
mare
p#n c#nd toate celulele populaiei-int %or trece printr-un ciclu complet 'ceast teorie
presupune c citostaticele nu pre%in pasajul celulelor dintr-o faz *nesensibil+ ntr-alta
*sensibil+
1n numr mai mare de celule ar putea fi ucise cu un citostatic fazo-specific dac
numrul de celule din faza sensibil ar putea fi crescut *recrutare+

Citostatice cu aciune ciclo0dependent
)itostaticele ciclodependente, eficace n ciclul celular dar care nu sunt dependente
de o anumit faz a ciclului celular se numesc ciclodependente /a'o0nespeci/ice
'cest grup cuprinde majoritatea agenilor al:ilani, antibioticele antitumorale $i
citostatice di%erse 1nele citostatice din aceast categorie nu sunt n ntregime fazo-
specifice, ci prezint o acti%itate mai crescut ntr-o faz sau alta a ciclului celular
Zumeroase citostatice prezint o oarecare acti%itate $i n toate fazele ciclului celular, de$i
nu at#t de e%ident asupra celulelor aflate n di%iziune rapid *tabel 3>?+
ONCOLOGIE GENERAL
??5


Cate!oria
Tipul
Cito#taticele caracteri#tice

' Dependente de ciclu celular

'geni al:ilani 'zot
mu$tar )iclofosfamida
*)B6+
)lorambucil

8elfalan

'l:il sulfonai Qusulfan

Briazene
&acarbazin *&BG)+

/ruri de metal
)isplatin *)-&&2+
)arboplatin
*)Q&)'+

2roduse naturale
'ntibiotice
&actinomicina *&)B8+
&o"orubicina
&aunorubicina
Gdarubicina

Q Nedependente de ciclu celular

'geni al:ilani Zitrogen
mu$tar 8ecloretamina
Zitrozuree
)armustin
*Q)Z1+
Aomustin
*))Z1+

Ta$el 15)*) C2imioterapicele cu speci/icitate de ciclu celular =i ciclo0nespeci/ice

Citostaticele ciclo0nespeci/ice
)itostaticele ciclo-nespecifice par s fie la fel de eficace c#nd celulele maligne
sunt n ciclu sau n afara lui *$i n D0+ [n acest caz, citostaticele din aceast grup au o
aciune similar cu cea a radiaiilor ionizante, ambele modaliti fiind eficace independent
de prezena sau nu a celulelor n ciclu de di%iziune )itostaticele care fac parte din
aceast
categorie sunt- 8ecloretamina *azot mu$tarul+ $i Zitrozureele *tabel 3>?+

-a%ele teoretice ale c<imioterapiei anticanceroa#e

!"ist = concepte fundamentale ce gu%erneaz aciunea citostaticelor- legile lui
/:ipper, cre$terea tumoral Dompertz $i ipoteza lui Doldie-)oldman

Gegile lui .kipper
/tudiile care au condus la formularea principiilor fundamentale ale )@B au fost
iniiate de /:ipper $i Pubrod ntre anii 3460-34>0, utiliz#nd celulele maligne leucemice
murine din linia de cultur celular A-3?30
2rincipiile descoperite pe celulele acestei linii sunt cunoscute ca Elegile lui
.kipperF. 'ceste legi au deri%at din obser%aiile obinute prin studiul aciunii
citostaticelor asupra celulelor leucemice murine 3?30 la $oarece
[n acest model tumoral, toate celulele sunt n di%iziune, cre$terea celular este
e"ponenial, determin#nd o fracie semilogaritmic de cre$tere
Aegile lui /:ipper, descoperite pe acest model, stipuleaz c acti%itatea )@B este
influenat de biologia cre$terii tumorale
??6
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

Aegile formulate de /:ipper sunt-
1. ;/ectele citoto4ice ale citostaticelor sunt o /uncie logaritmic- ceea ce presupune c
o anumit do' de citostatic va distruge o /raciune constant de celule- indi/erent de
numrul celulelor pre'ente la nceputul tratamentului (to4icitate /racionat).
&e e"emplu, dac tratamentul reduce numrul de celule de la 306 la 305, acela$i
tratament
%a determina reducerea numrului de celule de la 304 la 30=, adic distrugere cu un
logaritm, ceea ce nseamn descre$terea numrului de celule cu 40%
2. Citostaticele urmea' o Ecinetic de ordinul 1H.
'stfel, dac 44% din celule sunt distruse la fiecare ciclu de c(imioterapie *ceea ce
nseamn uciderea unui numr cu logaritm ?-4+, se poate apro"ima numrul celulelor
tumorale din tumor *de e" 3033+ &e%ine posibil calculul numrului de cure de )@B
necesare pentru distrugerea tuturor celulelor tumorale Bimpul de dedublare a celulelor
tumorale este constant, mbrc#nd aspectul grafic al unei curbe de cre$tere
semilogaritmic *fig3>3+
. :raciunea de celule tumorale distruse este independent de numrul iniial de celule
=i nu este niciodat de 1<<D.
'ceasta nseamn c o anumit doz dintr-un citostatic distruge o fraciune constant *$i
nu un numr+ de celule, fenomen numit to"icitate fracionat 'cest fenomen esenial a
fost obser%at $i analizat matematic de ctre radiobiologi la nceputul anilor n50, pentru ca
35 ani mai t#rziu s fie remarcat $i la agenii citostatici de ctre /:ipper
$. I singur celul malign poate da na=tere prin divi'iune unui numr letal de celule
tumorale pentru ga'da tumorii.
%. ;4ist o relaie invers proporional ntre numrul de celule tumorale =i posi#ilitatea
de vindecare a tumorii maligne prin C(".

Cre=terea gompert'ian
)re$terea tumorilor maligne umane este diferit de cea logaritmic a celulelor
liniei A3?30 'ceast cre$tere are un aspect grafic sigmoid
)elulele tumorale se acumuleaz foarte lent iniial, deoarece numrul celulelor n
di%iziune este redus, ulterior apare o acumulare rapid de celule ce ating o rat de
cre$tere
rapid *logaritmic+, ocup#nd 3.= din %olumul ma"im tumoral 1lterior apare o rat de
cre$tere mai lent, gradual, cu aspectul de TplatouU pe msur ce tumora se apropie de
%olumul critic care %a determina moartea gazdei &in cauza morii celulelor tumorale $i
deoarece nu toate celulele sunt n di%iziune, cre$terea celulelor tumorale mbrac aspectul
numit al cre$terii Dompertz *dup numele lui Qenjamin Dompertz, matematician englez
care a descris n 3I?5 fenomenul de descre$tere progresi% a ratei de cre$tere, frec%ent
n
unele sisteme biologice+ &eci, cre$terea tumoral urmeaz o cinetic gompertzian-
cre$terea e"ponenial, caracteristic stadiilor incipiente, este urmat de o nt#rziere
e"ponenial pe msur ce %olumul tumoral cre$te
)re$terea tumoral prezint o %arietate de modele tumorale $i se pare c o simpl
ecuaie nu o poate descrie )u toate acestea, o curb de aspect sigmoid apro"im#nd curba
Dompertz poate fi obser%at n numeroase tumori solide studiate *fig3>3+
&inamica cre$terii celulelor Dompertz a fost cercetat de Zorton $i /imon
'ce$tia au artat c tumorile de mici dimensiuni prezint cele mai mari rate de
cre$tere tumoral, probabil datorit faptului c suportul nutriti% $i de o"igen este optim
)#nd numrul celulelor este redus, c(iar $i o fracie crescut de cre$tere determin o
cre$tere redus a celulelor tumorale Aa o alt e"trem a curbei gompertziene, numrul
total de celule este foarte mare dar ratele de cre$tere tumoral sunt minime, probabil
datorit numrului crescut de celule ano"ice $i necrotice [n poriunea medie a curbei,

ONCOLOGIE GENERAL
??>

cre$terea atinge un ma"im deoarece fie numrul total de celule aflate n ciclu este mare,
fie fracia de celule proliferate este crescut $i ca rezultat, tumora atinge 3.= din %olumul
total n aceast faz )#t %reme legile lui /:ipper se aplic numai fraciei de proliferare
*logaritmic+ este e%ident c cea mai bun oportunitate *din punct de %edere cinetic+ de a
ucide un numr c#t mai mare de celule are loc n poriunea mijlocie a curbei c#nd
cre$terea este ma"im
/e %a urmri deci mrimea ma"im tumoral msurabil *rspunsul tumoral+ n
poriunea mijlocie a curbei, acesta fiind cel mai bun moment de apreciere a eficacitii
citostaticului mpotri%a unei tumori anumite 1n efect de ucidere logaritmic nu se %a
obine n poriunile iniiale $i terminale ale curbei Dompertz, unde nu se %a aprecia
rspunsul msurabil, deoarece fracia de cre$tere este redus



(i!ura 15)1) Caracteristica

cre=terii tumorale+

cinetica e4ponenial (leucemii) =i

cinetica gompert' (tumori solide)



cinetica e"ponenial 7 linia ntrerupt,

cinetica gompertzian 7 linia continu






Aegile lui /:ipper, de$i aplicabile numai parial tumorilor solide maligne au impus
o serie de principii practice %aloroase-
0 cu c#t timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului este mai scurt,
cu at#t rspunsul la c(imioterapie este mai bun,
0 timpul de dedublare a unei tumori cre$te odat cu cre$terea masei tumorale, iar
indicele de marcare cu timidin tritiat *ce msoar fracia de celule n faza /+ scade,
0 citostaticele fazo-dependente sunt mai acti%e n tumorile cu ritm rapid de cre$tere
*fig 3>?+,
0 rspunsul la tratament este direct proporional cu numrul de celule aflate n ciclul
celular,
0 citostaticele manifest o selecti%itate pentru celulele tumorale, n msura n care
tumora posed o fracie mai crescut de celule aflate n di%iziune, cu alte cu%inte,
sensibilitatea tumorilor maligne la citostatice $i selecti%itatea lor depind de caracteris-
ticile de cre$tere a esutului tumoral,
0 e$ecul aciunii terapeutice a citostaticelor este cauzat de instalarea rezistenei
bioc(imice

Ipote'a *oldie &Coldman
Gnstalarea fenomenului de rezisten se datoreaz fenomenelor cinetice $i genetice
Rezistena genetic, spre deosebire de aceea cinetic, este o funcie a cre$terii
tumorale totale $i nu este numai o particularitate de cre$tere metastatic, deoarece
rezistena genetic rezult din di%iziunea celular &eoarece micrometastazele sunt de
fapt clone ale celulelor ce au suferit numeroase di%iziuni n tumora primar, rezistena

??I
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

genetic de%ine un factor dominant Bumorile mari cu numeroase subpopulaii tumorale
ofer cel mai bun potenial pentru e%oluia clonelor celulare rezistente
8utaiile genetice sur%in nt#mpltor $i numrul clonelor rezistente la aciunea
citostaticelor cre$te direct proporional cu timpul de e%oluie tumoral )re$terea tumorii
$i numrul clonelor rezistente este o funcie direct a numrului de celule tumorale din
tumor






Numar
de celule





Timpul


(i!ura 15)*) 3epre'entarea /raciei celulelor ucise n tumorile cu cre=tere rapid
(A) =i n tumorile cu cre=tere lent (!)

Pro#a#ilitatea (P) a e"istenei celulelor rezistente la un moment dat cre$te cu
numrul populaiei celulare, prin mutaii spontane somatice $i se poate calcula cu
formula-
p 9 e"p o- K *Z-3+p

unde- Z 9 mrimea populaiei,

K 9 rata mutaiei
_ consecin important a dez%oltrii rezistenei la citostatice pe msura
progresiei tumorale este aceea c la momentul diagnosticului majoritatea tumorilor
posed clone celulare rezistente [n 34>4, Doldie $i )oldman au introdus un model
matematic pentru a e"plica rezistena la c(imioterapice pe baza mutaiilor spontane
Beoria original a probabilitii instalrii c(imiorezistenei a fost bazat pe stu-
diile de pionierat ale lui Auria $i &elbruc: din 3440 'ce$tia au descoperit c diferite cul-
turi ale aceleia$i specii bacteriene * ;. coli+ dez%olt rezisten la infecia cu bacteriofagi,
n momente diferite, nt#mpltoare, naintea e"punerii la %irusuri 'ce$tia au putut msura
procentul de celule care au ac(iziionat nt#mpltor aceast rezisten prin e"punerea
fiecrei culturi bacteriene la bacteriofagi Aegile descoperite de &elbruc: $i Auria la
bacterii se aplic dup acela$i model matematic $i la instalarea rezistenei la 8etotre"at a
celulelor liniei A 3?30
Doldie $i )oldman au estimat importana pe care o poate a%ea acest fapt n terapia
cancerului 'stfel, dac 3g de tumor *304 celule+ sau 3cm= este dimensiunea minim la
care tumora poate fi depistat $i 30-5 este rata de mutaie tumoral pe gen, atunci
aceast
tumor ar putea conine 304 clone ce ar putea fi rezistente la un citostatic
'stfel, o tumor primar de =g cu micrometastaze prezint cu certitudine celule
rezistente la c(imioterapie
ONCOLOGIE GENERAL
??4

'ceast relaie anticipeaz posibilitatea ca rezistena la citostatice s apar c(iar $i
n tumorile mici Botu$i, la administrarea a dou citostatice, instalarea rezistenei pare s
fie mai puin probabil deoarece mecanismele acesteia sunt diferite
8odelul Doldie-)oldman a atras atenia asupra rezistenei la citostatice $i a gene-
rat predicii testabile 'stfel, acest model pre%ede c dac o tumor se dez%olt dintr-o
singur celul care este c(imiosensibil aceasta %a a%ea 40% $anse de a fi curabil la o
populaie de 305 celule, dar aproape nici o $ans de %indecare c#nd numrul este de 30>
celule &eci, tumorile de 3cm= ar trebui s fie ntotdeauna incurabile cu orice citostatic n
monoc(imioterapie 8odelul Doldie-)oldman presupune c probabilitatea ca o tumor s
conin celule c(imiorezistente este n funcie de dimensiunea tumorii $i de rata de
mutaii genetice inerente
)onsecina logic a acestei teorii este aceea c cea mai bun strategie de tratament
a cancerului este tratamentul tumorilor n stadiile c#t mai mici, nainte ca celulele s-$i
dob#ndeasc fenomenul de c(imiorezisten
_ alt sugestie deri%at din acest model este aceea c uneori mai multe citostatice
nu pot fi utilizate simultan, cu un inde" terapeutic con%enabil, datorit to"icitii sporite
$i
interferenelor competiti%e

9ecani#mele celulare 2i $ioc<imice
&escre$terea acumulrii de citostatic-
- descre$terea influ"ului de citostatic,
- cre$terea eflu"ului de citostatic,
- perturbarea circulaiei intracelulare a citostaticului
/cderea acti%rii metabolice
)re$terea inacti%rii citostaticului sau a metaboliilor intermediari
)re$terea reparrii leziunilor '&Z, proteinelor $i membranelor induse de citostatice
'lterarea intelor citostaticelor *cantitati% $i calitati%+
8odificarea ni%elelor de cofactor sau a ni%elelor de metabolii
'lterarea e"presiei genelor-
- mutaii '&Z, amplificri sau deleii,
- alterarea transcripiei, translaiei, a procesrii post-transcripie,
- alterarea stabilitii macromoleculelor
9ecani#me rele'ate numai in &i&o:
!"istena barierelor farmacologice $i anatomice *sanctuarele tumorale+
Gnteraciuni gazd-citostatic-
- cre$terea inacti%rii citostaticului n esuturile normale,
- scderea acti%rii citostaticului de ctre esuturile normale,
- cre$terea relati% a sensibilitii la citostatice a esuturilor normale *to"icitate+
Gnteraciuni gazd-tumor
Ta$el 15)+) 1ecanismele generale ale re'istenei la citostatice

9ecani#mele re%i#tenei la cito#tatice

!ste cunoscut c adesea o singur mutaie determin instalarea rezistenei la un
singur citostatic [n unele cazuri poate e"ista mai mult de o mutaie care s conduc la
instalarea c(imiorezistenei *n cazul 5-Hluorouracil+ 1neori rezistena genetic implic
un mecanism ce poate determina rezisten la mai mult de un citostatic dup o singur
mutaie &e e"emplu, rezistena la toi agenii al:ilani poate apare ca urmare a
?=0
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

suprae"punerii la glutation sau metalotionine, substane ce interfer cu radicalii liberi ai
al:ilanilor 8ecanismele generale ale c(imiorezistenei sunt prezentate n tabelul 3>=

8ecanismele de c(imiorezisten mai bine cunoscute sunt-

A. 3e'istena multidrog mediat de 1,301
1n mecanism frec%ent implicat n rezistena la citostatice este cel al a$a numitei
re'istene pleiotropice sau al re'istenei multidrog (1,3).
Aing $i colab n 34II semnalau c celulele maligne pot ac(iziiona rezistena la
mai multe citostatice prin acti%area unui sistem de e"creie membranar, legat de
prezena
proteinei p-3>0 Qacteriile prezint o protein membranar ce acti%eaz e"creia to"inelor
care intr n interiorul celulei 'cest sistem de e"creie a e%oluat la celulele mamiferelor
prin formarea unui comple" de e"creie ce controleaz eliminarea mai multor substane
(idrofobe naturale, inclusi% mai multe citostatice _dat acti%at, comple"ul de e"creie
protejeaz celulele canceroase de aciunea citostaticelor prin eliminarea acestora din
interiorul celulei n e"terior *pomp de eflu" membranar+ 2roteina transmembranar
p3>0 este o glicoprotein care este identificat cu ni%ele crescute n celulele rezistente la
citostatice 'ceasta este codificat de o familie de gene str#ns nrudite numite 8&R
*8ulti &rug Resistance+- 8&R3, 8&R?.8&R= n care 8&R3 este asociat cu fenotipul
8&R
Dlicoproteina p3>0 este asociat unei pompe membranare energetic-dependent,
ce ser%e$te la eliminarea to"inelor e"ogene sau a metaboliilor endogeni din interiorul
celulei, p-3>0 poate fi identificat n numeroase esuturi normale precum- esutul adrenal,
epiteliul tubular renal, epiteliul jejunului $i colonului, canaliculii biliari, endoteliul
capilarelor cerebrale $i testicul !"presia genei 8&R3 reprezint unul dintre cele mai im-
portante mecanisme ale rezistenei do#7ndite la citostatice )itostaticele n relaie cu re-
zistena mediat de 8&R3 includ- antraciclinele, alcaloizii de ;inca, 2aclita"el *Ba"ol+,
!toposid, 8itomicina ) $i 8itramicina
Dena 8&R poate fi acti%at prin carcinogenez 2rogresia tumoral $i fenomenul
de instabilitate genetic conduc la instalarea fenotipului 8&R, c(iar n absena unui
tratament citostatic deoarece promotorul genei 8&R este o int pentru produsul
oncogenei TrasU $i genei supresoare p5= 'cest mecanism de c(imiorezisten este
important n rezistena tumorilor la citostatice
Botu$i, unele date sugereaz c rezistena polic(imioterapic poate fi semnalat n
unele tumori $i n absena fenotipului 8&R
8ai multe strategii au fost dez%oltate pentru a dep$i rezistena la citostatice
mediat de 8&R3-
a au fost identificate mai multe substane ce in(ib pompa glicoproteinei p3>0 in-
cluz#nd- 'mfotericina Q, )olc(icina, &iltiazem, ;erapamil, )Eclosporina */andimune+,
!ritromicina, (ormoni 1tilizarea acestora n clinic a fost limitat de imposibilitatea de a
obine concentraii suficient de crescute n %i%o pentru a in(iba pompa $i de to"icitatea
rezultat din administrarea acestor doze crescute
b utilizarea unor doze crescute de citostatice, inclusi% T(ig(-doseU pentru a dep$i
pompa $i cre$terea concentraiilor intracelulare *baza teoretic pentru c(imioterapia cu
doze mari $i transplantul de mdu%+
c utilizarea unor citostatice nerecunoscute de pompa glicoproteinei p-3>0
incluz#nd- )iclofosfamida, 8etotre"at, deri%aii de 2latin
d utilizarea unor perfuzii continui cu doze reduse, pentru meninerea unor
concentraii constante de citostatic n celul *e" cu &oceta"el+
ONCOLOGIE GENERAL
?=3

e transfecia genei 8&R3 ntr-un precursor mieloid cu ajutorul unui %ector %iral,
ce confer c(imiorezisten celulelor mieloide normale, protej#nd seria mieloid de
citoto"icitate

!. 1ecanisme legate de topoi'omera'a II
Bopoizomeraza GG reprezint un alt punct n care mutaiile pot afecta rezistena la
citostatice 'ceast enzim menine configuraia spaial a '&Z, permi#nd trecerea
lanurilor '&Z unele pe sub altele
'cti%itatea topoizomerazei GG este afectat de mai multe citostatice astfel nc#t
determin o prim alterare a funciei '&Z prin rupturile intercatenare $i dublu catenare
Zumeroase citostatice stabilizeaz cuplul '&Z-enzim, bloc#nd al doilea timp 5
realipirea lanurilor de '&Z, cli%ate iniial )omple"ele citostatic-enzim-'&Z sunt
re%ersibile, eliber#nd citostaticul
)itostaticele care acioneaz asupra topoizomerazei GG sunt- &o"orubicina,
!pipodofiloto"inele, 'msacrina, !lipticinele $i altele
&o%ada c rupturile '&Z sunt produse prin acest mecanism este acumularea
detectabil a proteinei de legtur intermediar
Henotipul 8&R poate fi dob#ndit prin modificri calitati%e ale topoizomerazei GG
Rezistena poate fi asociat cu descre$terea ni%elelor de topoizomeraz GG
8ecanismul de rezisten la topoizomeraza GG poate e"plica de ce unele tumori cu
cre$tere lent sunt rezistente la citostatice ca &o"orubicina &e e"emplu, n leucemia
limfatic cronic sunt prezente ni%ele reduse ale acestei enzime !ste de presupus c
numeroase celule din compartimentul nonproliferati% D0 prezint ni%ele reduse de
topoizomeraz GG

C. Alte mecanisme invocate n re'istena multidrog
- deficite de transport membranar,
- acti%are biologic sczut,
- inacti%are biologic *ni%ele crescute de metabolizare enzimatic+,
- cre$terea mecanismelor de reparare ale '&Z *prin ligaze+,
- amplificarea genic *e"emplu, enzime- di(idrofolat reductaza+,
- alterarea substratelor de aciune *enzime '&Z, 'RZ+

,. 3e'istena la apopto'
Bermenul de apoptoz sau Tmoarte programatU a fost mprumutat din imunologie
n urm cu dou decenii pentru a descrie mecanismul morii celulare, care este diferit de
cel al necrozei, n care nucleul de%ine picnotic $i membrana rm#ne intact
'poptoza indus de citostatice a fost semnalat iniial c#nd glucocorticoizii au
fost identificai c acti%eaz o endonucleaz n timocite
'stzi, se pare c mecanismul iniial prin care majoritatea citostaticelor determin
moartea celular este acela de a determina leziuni celulare, n special genetice, n urma
crora se acti%eaz apoptoza
&in acest moti%, rezistena la apoptoz reprezint cea mai puternic form a
rezistenei la c(imioterapie &in aceast perspecti%, inacti%area genei supresoare p5=, ca
ultim pas n progresia tumoral, prezint o mare importan deoarece aceasta joac un rol
major n inducerea apoptozei, de$i mecanisme independente de cele ale p5= au fost deja
descrise
?=?
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

'tunci c#nd celulele tumorale lezate de citostatice nu sufer moartea programat
$i continu s se di%id, n ciuda defectelor genetice se%ere, %a cre$te frec%ena mutaiilor
genice ce %or conduce la progresia tumoral accelerat
_ alt gen cu aciune n apoptoz este #cl02, iniial e%ideniat n limfoamele
maligne de joas malignitate 2roteina ce iniiaz direct apoptoza este numit Qa", iar
proteina codificat de bcl-? $i e"ercit efectele anti-apoptotice prin formarea unor
(eterodimeri cu proteina Qa"
!cl02 confer rezisten la citostatice, mecanism demonstrat n limfoamele
maligne
)#nd apoptoza este blocat, nici un citostatic sau asociaii citostatice n orice doz
nu pot determina eradicarea complet a celulelor maligne
Botu$i, p#n n prezent nu este clar stabilit dac toate leziunile celulare post-
c(imioterapie sunt datorate apoptozei, inclusi% cele de dup terapiile cu doze nalte

Conceptul de inten#itate a do%ei

2entru cancerele sensibile la )@B n condiii cinetice fa%orabile *cre$tere rapid+,
factorul ce limiteaz capacitatea de %indecare este intensitatea dozei
1n subiect de disput ntre oncologi este dac la majoritatea citostaticelor se poate
aplica relaia doz-rspuns
/e cunoa$te din practica clinic faptul c o reducere c(iar minim a dozelor
determin o reducere substanial a uciderii celulelor tumorale 'ceasta a condus la
preconizarea noiunii de intensitate a tratamentului, e"primat ca o medie a dozei pe
sptm#n n cursul tratamentului
&eoarece citostaticele sunt foarte to"ice e"ist tendina de a reduce to"icitatea
prin diminuarea dozelor sau cre$terea inter%alelor dintre ciclurile de tratament
@rEniu: $i colab au fondat conceptul de intensitate a dozei *dose intensitE+
'ce$tia au definit intensitatea do'ei ca fiind nivelul de citostatic administrat n
unitatea de timp- e4primat n mgJm2Jsptm7n n /uncie de calea de administrare
Gntensitatea dozei standard *referina+ pentru fiecare citostatic separat este
raportul-
&oza total planificat per ciclu *mg.m?+

Bimp total de administrare planificat *numr de sptm#ni+
'u fost preconizate o %arietate de te(nici pentru a cre$te intensitatea dozei 'stfel,
administrarea intratecal de 8etotre"at *8B6+ sau )itarabin este una dintre te(nicile de
abordare a TsanctuarelorU maligne *e" /Z)+ utiliz#nd doze crescute de citostatice
2erfuziile arteriale intra(epatice sau perfuzia intraportal au fost utilizate pentru
cre$terea dozei primare n ficat sau n tumorile secundare
2erfuziile de membru izolat au fost mult utilizate n tratamentul melanomului
malign )@B intraperitoneal cu )isplatin, n cancerul o%arian *descris iniial de
@oaell+ este superioar )@B sistemice intra%enoase
Gntensificarea regional a nregistrat un ni%el crescut de rspunsuri locale, de$i
superioritatea real a acestora a fost demonstrat numai n administrarea intrara(idian a
8B6 n leucemiile limfatice acute la copii $i administrarea intraperitoneal de )isplatin
n cancerul o%arian
ONCOLOGIE GENERAL
?==

Gmportana intensitii dozei deri% din presupunerea c protocoalele de )@B
actuale sunt apte s determine distrugerea tumoral total dar nu e"ist un model,
e"cept#nd cel uman, pentru a demonstra acest concept
1na din te(nicile clasice Tde sal%areU este reprezentat de administrarea dozelor
crescute de 8B6, urmat de calciu folinic *Aeuco%orin+ cu scopul de a cre$te cantitatea de
8B6 intrat n celul [n teorie, aceasta ar determina intrarea unor doze masi%e n toate
celulele, dar nu permite sal%area tuturor celulelor cu Aeuco%orin 'ceast te(nic permite
administrarea dozelor crescute bine tolerate, fr mieloto"icitate crescut
&in pcate, nu e"ist date publicate care s demonstreze cu certitudine c pacienii
care primesc doze crescute de 8B6 supra%ieuiesc mai mult dec#t cei tratai cu doze
con%enionale 'cele celule ce nu transport acidul folinic n celule nu sunt sal%ate
1tilizarea de 8esna *precursor de t(iol+ n asociaie cu dozele crescute de
Gfosfamid reprezint o alt form de Tsal%areq deoarece diminu concentrarea acroleinei
*metabolit al Gfosfamidei $i )iclofosfamidei+ n urin, susceptibil s determine cistita
(emoragic
Be(nicile cele mai promitoare de sal%are sunt cele ce utilizeaz dozele mari de
citostatice cu transplant de mdu% sau celule su$ *stem+ periferice *2Q/)+, ce permit
administrarea citostaticelor cu aciune preponderent mieloto"ic *e" ageni al:ilani+,
fr
efecte secundare (ematologice
Bransplantul autolog de mdu% poate compromite conceptul de intensitate a
dozei, deoarece determin reacia de rejet a grefei
!"ist o larg utilizare a dozelor crescute de )@B *(ig( dose c(emot(erapE+
asociate cu transplantul allogenic de mdu% (ematopoietic sau celule stem periferice
)&=4`, n limfoame maligne, cancere mamare, o%ariene, mielom multiplu $i alte tumori
)olectarea progenitorilor (ematopoietici circulatori periferic se realizeaz prin
te(nica de aferez Zumrul de celule $i eficacitatea colectrii sunt crescute dac celulele
stem sunt procurate n cursul refacerii (ematopoiezei dup c(imioterapie sau dup
administrarea de factori de cre$tere (ematopoietici *D-)/H+ )ea mai eficace strategie
pare s fie colectarea celulelor dup administrarea de c(imioterapie *e" )iclofosfamid
sau !toposid+ $i administrarea de D-)/H &up recoltarea celulelor stem *sunt necesare
minim ?"306 celule )&=4`.:gc pentru succesul grefei+ se procedeaz la administrarea
unor doze foarte mari de c(imioterapie $i.sau radioterapie, conform curbelor doz-
rspuns ale fiecrei maligniti $i respect#nd limitele to"icitii altor organe
ne(ematopoietice *e" plm#n, ficat+
2#n n prezent s-a demonstrat un beneficiu al dozelor nalte *(ig(+ de )@B n
limfoamele non-(odg:iniene agresi%e, boala @odg:in $i leucemiile acute
2entru aceste localizri, pacienii ce sunt sensibili la dozele con%enionale de )@B
sunt obi$nuit selectai pentru terapiile cu doze crescute
&ozele crescute au fost de asemenea administrate la pacienii cu tumori solide cu
rspuns parial iniial *lent+ la )@B con%enional, bazat pe raionamentul c aceste
tumori sunt mai puin c(imiosensibile
&atele acestei metodologii sunt actual n curs de maturare, te(nica actual este n
curs de e%oluie ca $i studiile de detecie $i purificare in vivo a celulelor tumorale
1na din ntrebrile cele mai importante care a$teapt un rspuns este urmtoarea-
orice doz de citostatic poate determina %indecri n cele mai frec%ente neoplasme, din
cauza faptului c majoritatea neoplasmelor $i-au pierdut capacitatea de a suferi moarte
programat ca rezultat al mutaiilor genei p5= f
&ac rspunsul este da, atunci se desc(ide posibilitatea unor cercetri de utilizare
a unei terapii de sal%are utiliz#nd celule stem necontaminate
?=4
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

Cla#i"icarea cito#taticelor

[n prezent e"ist peste 60 de compu$i cu utilizare clinic curent
!"ist mai multe clasificri ale citostaticelor
Bradiional, citostaticele au fost clasificate pe baza mecanismelor de aciune $i a
originii lor bioc(imice *tabel 3>4+

A0enii a"%i"ani

'genii al:ilani sunt substane ce conin grupe -al:il capabile s formeze legturi
co%alente cu '&Z-ul celular _ grupare -al:il este format atunci c#nd o grupare de
(idrocarbon alifatic pierde un atom de (idrogen $i de%ine electronofil
Druprile -al:il, de e"- -amino, -carbo"il, -sulf(idril $i -fosfat se leag de sediile
electronofobe *bogate n electroni+ ale '&Z, 'RZ $i proteinelor /ediile '&Z cele mai
susceptibile la al:ilare sunt o"igenul din poziia 6 al guaninei *_6+ $i azotul din poziia >
al guaninei *Z>+ 5 Tal:ilare _6 sau Z>U
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
3 'genii al:ilani-
33 deri%aii de azot mu$tar- 8ecloretamina,)lorambucil, 8elfalan, !stramustin,
3? o"azofosforine- )iclofosfamida, Gfosfamida,
3= deri%ai de etilen-amin- Brietilent(iofosfamid *B(iotepa+,
34 al:ilsulfonaii- Qusulfan

? 'genii pseudoal:ilani *parial al:ilani+-
?3 analogi structurali ai purinelor- &acarbazina *&BG)+,
?? deri%ai de nitrozuree- Q)Z1, ))Z1, 8etil-))Z1, ')Z1, Hotemustina,
/treptozotocin

= )itostatice antineoplazice de origine %egetal-
=3 cu aciune pe microtubulii fusului de di%iziune-
=3 3 al:aloizii de ;inca- ;incristina, ;inblastina,;indesina, ;inorelbina, ;inzolidina,
=3? deri%aii din epipodofiloto"in- !toposid, Beniposid *;8-?6+,
=3= ta"anii- 2aclita"el *Ba"ol+, &oceta"el *Ba"otere+
=? analogii de )amptot(ecin *in(ibitori de topoizomeraz G+- Grinotecan
*)2B-33+, Bopotecan

4 'ntimetaboliii-
43 antagoni$tii de acid folic- 8etotre"at, Ralitre"ed, Brimitre"at, !datre"at,




2iritre"im, Aometro"ol,
4? analogii ai purinelor- 6- Bioguanina, 6- 8ercaptopurina, 'zatioprina, 2entostatin,
Hludarabin fosfat, 'llopurinol, )ladribina
4= analogii pirimidinici- )itozinarabinozin, 5-'zacitidin
(luoropirimidine; = 5-Hluorouracil,

- 1racil-ftorafur,

= Hlo"uridin,
-
Demcitabina

5 )ompu$ii de platin- )isplatin *)-&&2+, )arboplatin, _"aliplatin

ONCOLOGIE GENERAL
?=5

6 'ntibiotice antineoplazice-
63 antibiotice ce interfer cu transcripia- &actinomicina *'ctinomEcin &+,
6? antracicline $i analogii antraciclinelor- &o"orubicina, &aunorubicina, !pirubicina,
Gdarubicina, 'clarubicina, 2irarubicin, Pororubicin, 8ito"antron, 8enogaril,
6= antibiotice cu aciune parial al:ilant- 8itomicina ),
64 antibiotice radiomimetice- Qleomicina

> 'geni anti-tumorali di%er$i- -@e"ametilmelamina, @idro"iureea, A-'sparaginaza,

-8itotan *_pr-&&2+,

- 2rocarbazin

Ta$el 15),) Clasi/icarea principalelor citostatice utili'ate n oncologie

'genii al:ilani sunt dependeni de proliferarea celular dar nu sunt /a'o0
speci/ici 1n procent fi" de celule sunt ucise de o anumit doz *legile lui /:ipper+
Rezistena tumoral sur%ine prin conjugarea eficace a glutationului sau prin
suprae"primarea mecanismelor de reparare ale '&Z
)itostaticele al:ilante sunt clasificate n funcie de structurile lor c(imice $i
mecanismele legrii co%alente
'genii al:ilani determin o to"icitate preponderent (ematogen ce poate fi
combtut cu ajutorul factorilor de cre$tere (ematopoietici *D-)/H $i D8- )/H+
'genii al:ilani pot determina sterilitate, mai accentuat la se"ul masculin $i sunt
potenial carcinogeni *pot determina apariia leziunilor tumorale secundare+

Anti$ioticele antitumorale

_ larg %arietate de componente ce posed acti%itate antitumoral au fost izolate
din substane naturale precum- plante, fungi $i bacterii
)omponentele acti%e sunt astzi sintetizate sau semisintetizate n funcie de
structura componentelor de pro%enien $i au efecte citoto"ice puternice

A. Antraciclinele
'ntraciclinele 7 sunt antibiotice citoto"ice sintetice, descoperite din nt#mplare n
speciile de fungi .treptom>ces peucetius /tructura acestora este aproape similar- posed
un inel antraciclinic de baz care conine un nucleu glicozidic legat de za(rul
daunosamina 'ntraciclinele s-au do%edit eficace mpotri%a a numeroase tumori solide $i
(emopatii maligne 2rimele antracicline descoperite au fost &aunorubicina $i
&o"orubicina *'driamicin, '&R+
'u e"istat numeroase dezbateri cu pri%ire la mecanismul de aciune al
antraciclinelor antitumorale, p#n n prezent sunt implicate 4 mecanisme importante
*)ummings $i colab3443+-
- intercalarea '&Z $i in(ibarea acti%itii topoizomerazei GG,
- formarea de radicali liberi de o"igen,
- legturi co%alente ntre lanurile de 'Z&,
- interaciune membranar
/e presupune c mecanismele cele mai acti%e sunt intercalarea '&Z $i in(ibiia
topoizomerazei GG


?=6
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

!. ?on0antraciclinele
!"emple- 8ito"antron *din clasa antracendionelor+, 8itomicina ), 8it(ramicin,
'ctinomicina &, Qleomicina

Antimeta$oliii

'ntimetaboliii au fost printre primele citostatice introduse n clinic
)omponenii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliii implicai n sinteza '&Z
$i 'RZ
'ce$tia e"ercit efect citostatic interfer#nd competiti% fie cu metaboliii normali,
precursorii '&Z $i 'RZ, fie cu enzimele catalitice-c(eie ale cilor metabolice ce conduc
la sinteza 'RZ $i '&Z
&atorit mecanismului de aciune, antimetaboliii sunt mai acti%i n faza / a
ciclului celular *fazo-specifici+ $i mai puin acti%i n faza D0 )a urmare, aceste
citostatice
sunt mai eficace n tumorile care au o rat nalt de cre$tere 'ntimetaboliii prezint o
curb doz-rspuns de aspect neliniar, adic dup o anumit doz nu sunt distruse mai
multe celule, n ciuda cre$terii dozelor *5-H1 este o e"cepie s+ /pre deosebire de
al:ilani, antimetaboliii determin rar o mielosupresie se%er prelungit $i nu cresc riscul
de malignitate secundar
'ntimetaboliii cuprind subclasele-
- analogii de folai,
- analogii purinici,
- analogii pirimidinici,
- analogii de adenosin $i substituenii ureici

Cito#taticele cu aciune pe microtu$ulii "u#ului de di'i%iune

/unt un grup de citostatice cu aciune pe microtubulii fusului mitotic de di%iziune
8icrotubulii sunt compu$i din molecule de tubulin, fiecare dintre acestea fiind un
(eterodimer format din dou subuniti, K $i ^
8oleculele de tubulin se asambleaz n microtubuli prin formarea de
qprotofilamenteU liniare n care unitile K sunt n contact cu cele ^ 8icrotubulii sunt
formai din 3= protofilamente, aliniate la capete cu aceea$i polaritate
&up polimerizare, at#t unitile K c#t $i ^ sufer modificri post-translaionale n
fazele mitozei )itostaticele care afecteaz microtubulii determin o alterare a funciona-
litii fusului de di%iziune cu perturbarea metafazei ce determin moartea celulei &e
utilitate n practica clinic sunt dou clase de alcaloizi cu aciune pe microtubulii fusului
de di%iziune-
- alcaloizii de ;inca,
- ta"oizii *ta"anii+

Principiile a#ocierii c<imioterapicelor

1tiliz#ndu-se principiile cineticii celulare, au fost elaborate principiile asocierilor
moderne ale c(imioterapicelor 2olic(imioterapia trebuie s ndeplineasc trei importante
obiecti%e ce nu pot fi obinute prin monoc(imioterapie-
a+ s determine un efect tumoricid ma"im, cu o to"icitate minim pentru gazd,
pentru fiecare citostatic din asociaie,
ONCOLOGIE GENERAL
?=>

b+ s ofere un spectru de aciune care s includ $i subpopulaiile c(imiorezistente
dintr-o tumor,
c+ s pre%in sau s nt#rzie apariia unor noi clone celulare citostatic-rezistente
'legerea unui sc(eme de c(imioterapie este condus de urmtoarele principii-
3 n asocierile citostatice se aleg cei mai acti%i ageni n monoc(imioterapie, de
preferin acele citostatice ce induc remisiunea complet,
? se aleg acele citostatice cu mecanisme diferite de aciune pentru a obine efecte
aditi%e sau sinergice asupra tumorii,
= se aleg citostatice cu to"icitate diferit, pentru a permite asocierea n doze
optime sau aproape optime ale fiecrui citostatic,
4 citostaticele trebuie administrate n doze $i sc(eme optime,
5 citostaticele se %or administra la inter%alele optime de timp, inter%alele dintre
cicluri %or fi c#t mai scurte posibil dar fr a determina to"icitate asupra esuturilor
sensibile,
6 se %or asocia, pe c#t posibil, citostatice cu mecanisme diferite de rezisten
pentru a minimaliza instalarea rezistenei ncruci$ate

E'aluarea r&#pun#ului o$iecti' la c<imioterapie

!%aluarea rezultatelor dup tratamentul c(imioterapic se face n termenii
rspunsului la tratament, timpului de meninere a remisiunii bolii *supra%ieuirea fr
semne de boal+ $i timpului total de supra%ieuire
)el mai rapid mod de apreciere a rezultatelor dup c(imioterapie este aprecierea
rspunsului tumorii la tratament *n general dup minimum ? cicluri de )@B+
'ceste rspunsuri sunt standardizate n oncologie $i pot fi-
a rspuns complet *R)+ 7 dispariia complet a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice, pentru un inter%al de minim 4 sptm#ni
b rspuns parial *R2+ 5 descre$terea dimensiunilor tumorale cu C 50%, timp de
cel puin 4 sptm#ni
c boal staionar *Q/+ 5 reducerea cu e 50% a dimensiunilor tumorii, cre$terea
cu e ?5% a leziunilor e"istente
d boal e%oluti% *Q!+ 5 cre$terea cu C ?5% a leziunilor sau apariia de noi
leziuni neidentificate anterior
Rspunsurile la tratament au n %edere dou tipuri de leziuni- msurabile $i
e%aluabile

1. Ge'iunile msura#ile sunt leziuni ce pot fi msurate efecti% prin e"aminare
clinic sau imagistic 'ceste leziuni pot fi msurabile-
a unidimensional- ntr-o singur dimensiune, precum- leziuni pulmonare ce nu
sunt complet nconjurate radiografic de parenc(im pulmonar, mase abdominale palpabile
sau mase de esut moale ce pot fi msurate ntr-un singur diametru,
b #idimensional- n cele dou diametre ma"ime, de e"emplu un nodul cutanat sau
o adenopatie superficial, cu diametrul de minim 30mm sau o leziune radiologic
pulmonar nconjurat complet de parenc(im pulmonar aerat *de minim 30mm " 30mm
pe radiografia toracic sau de minim ?0mm " ?0mm pe )B+ Gdeal, ntr-un studiu clinic
toate leziunile ar trebui s fie msurabile



?=I
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

2. Ge'iunile evalua#ile dar nemsura#ile cuprind leziuni ce se pot e%alua dar nu se
pot msura, de e"emplu-
- leziuni metastatice osoase osteolitice,
- infiltratele difuze pulmonare

. Ge'iunile neevalua#ile includ-
- metastazele osteoblatice osoase,
- ascita, pleurezia, pericardita,
- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt n progresie,
- limfangita carcinomatoas

Contraindicaiile c<imioterapiei

1tilizarea )@B n tratamentul neoplaziilor maligne trebuie s in cont de
contraindicaiile acesteia-

a. Contraindicaii a#solute+
- bolile neoplazice n stadiul terminal,
- administrarea la gra%ide *se iniiaz tratamentul numai dup ntreruperea sarcinii
sau dup primul trimestru de sarcin+,
- bolna%ii denutrii, ca$ectici, comato$i sau cu funcie (ematologic deprimat,
- pacienii cu neoplazii demonstrat curabile prin inter%enie c(irurgical cu intenie
de radicalitate sau radioterapie curati%,
- insuficien medular recent

#. Contraindicaii relative+
- situaiile n care boala neoplazic este asociat cu grade se%ere de insuficien
renal, (epatic sau cardiac *dozele de citostatic se administreaz n funcie de %aloarea
constantelor biologice+,
- asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecii se%ere sau tulburri psi(ice,
- c(imiorezistena tumorii,
- asocierea bolii neoplazice cu afeciuni care pot fi agra%ate de administrarea
citostaticelor *e" fibroza pulmonar ce poate fi agra%at de administrarea Qleomicinei+,
- copii de %#rste sub = luni,
- persoanele %#rstnice, debilitate,
- pacienii necooperani
'ceste contraindicaii impun adaptarea dozelor sau nlocuirea unor citostatice cu altele
- depresia psi(ic sau lipsa de cooperare,
- %#rsta mai mare de >5 de ani,
- indicele de performan =-4 *GOe>0%+,
- anemie *@b e Ig%+, (iponatriemie

Indicaiile 2i re%ultatele CDT *tabel 3>5+






ONCOLOGIE GENERAL
?=4



Tip de tumor& 1upra'ieuiri de lun!& durat& /E0
A) Tumori c<imio#en#i$ile ce pot "i 'indecate 2i n #tadiile a'an#ate
)oriocarcinom 40%
Bumori germinale testiculare
40%
Zefroblastom \ilms
>0-40%
/arcom !aing
I0%
Rabdomiosarcom >0-40%
Aimfom @odg:in
60-I0%
Aeucemii acute limfoblastice la copii
>0-I0%
Aeucemii acute mieloide
=0-40%
)ancer bron(opulmonar small cell
>%
)arcinom nedifereniat cu celule mici

-) Tumori c<imiore#pon#i'e dar puin 'indeca$ile
Aimfoame non-(odg:in
Cancer de col uterin
)ancer gastric
)ancere mamare a%ansate
Cancer I3G
)ancer %ezica urinar
Bumori cerebrale
C) Tumori puin c<imio#en#i$ile
&igesti%e
Renale
2rostatice
Biroidiene
Qron(opulmonar non small cell
8elanom

Ta$el 15). . Indicaiile =i re'ultatele c2imioterapiei


E"ectele to@ice ale medicaiei anticanceroa#e

)onstituie unul din obstacolele majore semnificati%e alturi de c(imiorezisten n
eficacitatea citostaticelor
Referiri scurte asupra to"icitii specifice ale fiecrui citostatic au fost efectuate la
prezentarea citostaticelor Bo"icitatea citostatic poate fi acut $i cronic
8anifestri acute 7 sunt cele care se obser% imediat dup administrarea unui
produs, p#n la c#te%a zile dup administrare 8anifestrile to"ice acute sunt re%ersibile
n general $i necesit e%aluare dup o scal standardizat *cea mai frec%ent este cea
_8/ 5 %ezi tabel 3>6+






?40
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

TOFICITATE
Grad ?
Grad 1
Grad *
Grad +
Grad ,
DE9ATOLOGIC

@emoglobina *g%+
C 33,0
4,5-30,4
I-4,4
6,5->,4
e 6,5
Aeucocite *" 3000.mm=+
C 4,0
=-=,4
?-?,4
3-3,4
e 3,0
28Z *" 3000.mm=+
C ?,0
3,5-3,4
3-3,4
0,5-0,4
e 0,5
Brombocite *" 3000.mm=+
C 300
>5-44
50->4
?5-44
e ?5
@emoragie absent pete$ii moderat medie f
important
GA1TRO=INTE1TINAL
Qilirubina
e 3,?5 " Z 3,?6-?,5 " Z
?,6-5 " Z
5,3-30 " Z
C 30 " Z
Bransaminaze
e 3,?5 " Z 3,?6-?,5 " Z
?,6-5 " Z
5,3-30 " Z
C30 " Z
Hosfataze alcaline
e 3,?5 " Z 3,?6-?,5 " Z
?,6-5 " Z
5,3-30 " Z
C30 " Z
8ucoasa bucal
fr
dureri, ulceraii eritem,
ulceraii
ulceraii,doar
alimentaie
modificri
alimsolid
alimentaie
imposibil
posibil
lic(id
Dreuri, %rsturi absente
greuri %rsturi
%rsturi care
%rsturi
tranzitorii
necesit
incoercibile
tratantiemetic
&iaree absent
tranzitorie e ? zile
tolerabil,dar C intolerabil ce (emoragic,
? zile
necesit trat
des(idratare
URINAR

2roteinurie
absent
e 0,= g%
0,=-3g%
C3g%
sindrom
nefrotic
@ematurie absent microscopic macroscopic macroscopic, anurie
cilindri

PUL9ONAR
absent simptome
u$oare
dispnee de efort
dispnee de
repaus
repaus
complet la pat
(E-RA
absent e
=I
0) =I-40
0) C40
0) febr cu
9EDICA9ENTOA1
(ipotensiune
REACCIE ALERGIC
absent
edem
bron(ospasm
bron(ospasm
$oc anafilactic
ce nu necesit
ce necesit
reanimare
reanimare
CUTANAT
absent eritem
descuamri,
descuamri,
dermatit
%ezicule, prurit
ulceraii
e"foliati%,
necroz cu
e"erez
ALOPECIE
absent minim limitat, n plci complet, dar
ire%ersibil
re%ersibil
IN(ECCIOA1
nu minor moderat major (ipotensiune
NEUROLOGIC

/tare de con$tien %igil alterarea
strii de somnolen
somnolen
com
%eg(e
e50% din
C50% din
orele de %eg(e
orele de %eg(e
2eriferic absent
u$oar moderat se%er intolerabil
)onstipaie *b+
absent
u$oar moderat se%er intolerabil
&urere *c+
absent
u$oar moderat se%er intolerabil
CARDIAC
absent nu
necesit inter necesit inter $i responsi% la
neresponsi%
tratament
tratament
tratament
la tratament
Ta$el 15)6) CGA.I:ICA3;A I.1... A ;:;C";GI3 "IKIC; AC5"; LI .5!AC5";
AG; 5?5I
"3A"A1;?" A?"ICA?C;3I. (*3A,;G; ,; "IKICI"A";)

*a+- Z 9 limita superioar a %alorii normale,
*$+- cu e"cepia ncetinirii tranzitului secundar utilizrii narcoticelor,
*c+- sunt considerate doar durerile n raport cu tratamentul $i nu durerile legate de boala
propriu-zis

ONCOLOGIE GENERAL
?43

"o4icitatea 2ematologic
Bo"icitatea (ematologic este cea mai frec%ent dintre to"iciti $i este legat de
utilizarea majoritii claselor de citostatice 'ceasta afecteaz toate liniile (ematopoietice-
- linia eritrocitar- anemii *ce justific administrarea de concentrat eritrocitar,
factori de cre$tere $i eritropoietin+,
- linia plac(etar- trombocitopenii *%alori de =0-300000.mm= ce justific adminis-
trarea de concentrate plac(etare, GA-6+,
- linia alb- neutropenii, ce pot fi se%ere, responsabile de manifestrile de tip
infecios, justific#nd urmrirea periodic p#n la dep$irea nadirului
Hactorii de cre$tere (ematopoietici *)-D/H+ sunt acum disponibili pentru a
pre%eni episoadele de neutropenie *n particular febrile+ dup c(imioterapia potenial
aplaziant
[n sc(ema recomandat actual pentru D-)/H *Hilgrastim, Zeupogen+ ca $i pentru
D8-)/H */argramostin, Aeu:ine, Aeucoma"+ doza este de 5Rg.:gc, sc, din ziua
urmtoare administrrii )@B $i p#n la obinerea unui numr de D'C 30000.mm= *adic
din ziua a 4-a $i p#n la a 33-35-a+
Gndicaia %a depinde de intensitatea )@B, de riscul de aplazie $i de raportul dintre
beneficiul terapeutic $i costul tratamentului
Bo"icitatea (ematologic const din- anemie, leucopenie, trombocitopenie $i este
comun marii majoriti a citostaticelor, e"cepie fc#nd Qleomicin, 'sparaginaza $i
;incristina 'cest tip de to"icitate comport un risc %ital n cazul neutropeniilor
e500.mm= *$oc septic+, trombocitopeniilor e =0000.mm= *risc (emoragic+
2rognosticul aplaziilor se%ere a fost ameliorat n ultimii ani de-
- utilizarea empiric precoce a antibioticelor cu spectru larg n caz de neutropenie,
- utilizarea factorilor de cre$tere *D-)/H, D8-)/H+ pentru profila"ia neutropeniei
se%ere,
- utilizarea eritropoietinei pentru anemia postc(imioterapie,
- administrarea de concentrate leuco-plac(etare $i factori de stimulare trombocitar
n trombocitopenii

"o4icitatea digestiv
Bo"icitatea digesti% se manifest cu o %arietate de simptome precum-
- greuri $i %rsturi *mai ales dup )-&&2, &BG) $i 'R'-)+,
- diaree *5-H1, )2B-33+,
- constipaie *alcaloizii de ;inca+,
- to"icitate mucoas 7 mai ales dup 8B6 *rareori- "erostomie, esofagit, alterarea
gustului+
!ste datorat lezrii constante de ctre citostatice a mucoasei intestinului subire
*sur%enind dup administrarea de nitrogen mu$tar, )B6, ))Z1 $i 2rocarbazin+ ale crei
celule epiteliale prezint un Tturn-o%erU foarte rapid *durata de %ia de ?4 de ore, cu
alterarea barierei intestinale+ &e$i o to"icitate digesti% este mai puin gra% ca aceea
(ematologic, totu$i determin o scdere a complianei pacienilor pentru tratamentul
citostatic
Gntroducerea n clinic a antiemeticelor, a agenilor antiserotoninergici *anti-@=+
de tip _ndansetron *Pofran, _setron+ $i Dranisetron *OEtril+ au modificat practic profilul
acestei to"iciti, control#nd emeza la peste >5% din cazuri
?4?
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

"o4icitatea cardiac
Bo"icitatea cardiac este frec%ent cronic $i mai rar acut /ubstanele citostatice
determin injurii directe asupra cordului sub forma leziunilor acute *disritmii+ sau alterri
cronice asociate cu insuficien cardiac
)ele mai cardioto"ice citostatice sunt antraciclinele
Bo"icitatea lor se poate manifesta prin disfuncie cardiac acut, particular
supra%entricular, ta(iaritmii *la administrarea n bolus+
'ritmiile pot fi asociate cu modificri !)D, inclusi% modificri ale segmentului
/B-B, micro%oltaj, unde B de flutter, ectopie %entricular $i atrial 'ceste efecte acute
pot sur%eni la peste 40% din pacienii ce primesc n bolus '&R $i obi$nuit sunt
tranzitorii
)B6 $i 5-H1 la doze crescute pot determina necroz miocardic acut *foarte
rar+
Riscul de a dez%olta cardiomiopatie este n relaie cu doza total cumulati% de
antracicline 'stfel, riscul de a dez%olta cardiomiopatie semnificati% este de >% la doze
de 550mg.m?, de35% la 600 mg.m? $i de =0%-40% la >00 mg.m? de '&R
'li factori de risc includ iradierea mediastinal $i %#rsta a%ansat
&e"razo"an este agentul protector pentru cardioto"icitatea indus de antracicline
dar trebuie urmrit a nu se dep$i doza total cumulati% de antracicline utilizat
*550mg.m? pentru &o"orubicin $i 400 mg.m? pentru !pirubicin s+

Alopecia
!ste un incident frec%ent foarte dificil tolerat 2re%enia alopeciei medicamentoase
poate fi asigurat parial prin utilizarea c$tilor refrigerator cu g(ea la momentul
administrrii citostaticelor

"o4icitatea pulmonar
!fectele acute pulmonare sunt posibile dup 8B6 prin apariia unor pneumopatii
interstiiale acute alergice )ea mai frec%ent to"icitate pulmonar poate sur%eni dup
Qleomicin *QA8+ $i se caracterizeaz (istologic prin prezena de leziuni interstiiale cu
e"sudate fibroase, proliferare atipic de celule epiteliale al%eolare $i metaplazie
epidermoid a bron(iolelor terminale, modificri care conduc n final la fibroz intersti-
ial e"tensi% 8anifestrile cronice pulmonare sunt mai rare Hibrozele pulmonare au
fost semnalate la QA8 dup doze totale cumulati%e de =00mg.m? 'lte citostatice sunt de
asemenea responsabile pentru fibroza pulmonar- 8itomicina ) *la o doz C =0mg.m?+ $i
Qusulfan *la o doz C =00mg.m?+

?e/roto4icitatea =i cistita 2emoragic
[n general, majoritatea citostaticelor ce determin leziuni to"ice renale pro%oac $i
injurii la ni%elul tubilor renali )itostaticul cu risc de nefroto"icitate este )isplatinul *)-
&&2+, care determin leziuni at#t la ni%elul tubilor pro"imali c#t $i distali
8etodele de reducere a to"icitii la )-&&2 includ o (idratare energic cu ser
fiziologic- ?-=l n I-3? ore 'stfel, la doze de 50mg.m? se folosesc ?l de soluie salin
0,45% $i &e"troz 5% n ? ore cu 40mg Hurosemid la nceputul perfuziei $i 3?,5ml
8anitol odat cu )-&&2 Aa doze mai mari se administreaz o perfuzie cu- 3000ml ser
glucozat 5%, n soluie salin 0,45% cu 30m!X O)l n ?,5 ore, urmat de )-&&2 dizol%at
n 3000ml ser glucozat 5%, n soluie salin 0,45% cu ?5mg 8anitol, n ?,5 7= ore $i
perfuzie de 3?50ml de"troz 5%, n soluie salin 0,45% cu 30m!X O)l.l, dup adminis-
trarea citostaticului
ONCOLOGIE GENERAL
?4=

)-&&2 este asociat cu anomalii electrolitice, inclusi% (ipomagneziemie $i
pierdere renal de sodiu Bratamentul include administrarea de magneziu po sau i%
)B6 $i GH8 sunt asociate cu apariia cistitei (emoragice la circa 30% din pacieni
dup terapia cu doze uzuale

"o4icitatea germinal
1nele citostatice determin alterarea funciilor de reproducere, mai ales la brbai
'lc(ilanii sunt cel mai frec%ent implicai n azoospermie $i amenoree secundar Aa
femei amenoreea sur%ine la =-4 luni de la administrarea tratamentelor 8ecloretamina
determin sterilitate la pacienii tratai pentru boal @odg:in cu protocolul 8_22
Recuperarea este %ariabil $i depinde de %#rsta la care tratamentul citostatic a fost
instalat Aa femeia t#nr re%ersibilitatea este de peste 50% din cazuri
Zu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copiii nscui din prini ce au
primit o c(imioterapie anterioar Aa brbai sterilitatea poate atinge 300% $i impune
prele%area de sperm naintea )@B $i conser%area sa la pacienii tineri

Precauiile utili%ate n manipularea medicaiei anticanceroa#e

8anipularea )@B impune precauii speciale din cauza efectelor imediate
determinate de proprietile caustice *iritante, %ezicante+ ale unor alc(ilani dar $i a
efectelor genoto"ice ale acestei categorii de medicaii
2recauiile care se impun sunt- manipularea cu mnu$i, masc, n locuri special
amenajate departe de curenii de aer, de preferat n cabine cu cureni de aer laminari *(ot
cu flu" de aer %ertical, cu %itrin-ecran+ /e %a e%ita aerosolizarea medicamentelor n
cursul solubilizrii lor 2ersoanele ce manipuleaz citostaticele trebuie s aib o pregtire
special

E"ectele to@ice cronice

2rin definiie, efecte to"ice cronice apar dup administrri repetate ale unuia sau
mai multor medicamente Hrec%ent se poate stabili o relaie ntre riscul de to"icitate
cronic $i doza cumulati% administrat 'cestea sunt inconstant re%ersibile

"o4icitatea 2ematologic
Bo"icitatea (ematologic *medular+ este unul din cele mai frec%ente $i mai gra%e
efecte cronice 'lc(ilanii sunt n majoritate responsabili pentru epuizarea potenialului
(ematopoietic medular *e" Qusulfan, Zitrozuree, 8itomicina )+, ce induce citopenii
prelungite, uneori ire%ersibile
1n alt aspect al to"icitii cronice este riscul de dez%oltare a leucemiei secundare,
fa%orizat de medicaia alc(ilant $i ;2-36 sau prin asocierea RB 'desea pot sur%eni
leucemii mieloide *la 5% din cei %indecai de boala @odg:in+ [n 3 din 4 cazuri, tipul de
leucemie este dificil de deosebit de leucemiile mieloide clasice

"o4icitatea cardiac
Bo"icitatea cardiac determinat de antracicline este cumulati%
2atogeneza cardioto"icitii determinat de antracicline este parial mediat de
radicalii liberi, prin perturbarea funciilor mitocondriale
?44
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

1rmrirea pe termen lung a pacienilor ce au fost tratai cu antracicline a
demonstrat posibilitatea de apariie a to"icitii cardiace la peste 5 ani dup e"punerea la
&o"orubicin
&isfuncia cardiac este manifestat ca insuficien cardiac congesti% sau aritmii
$i poate sur%eni la pacienii asimptomatici /-a estimat ca apro"imati% 5% din cei ce
supra%ieuiesc la 30 ani dup e"punerea la &o"orubicin %or prezenta cardioto"icitate
/tudiul funciei %entriculare st#ngi $i mai ales a fraciei de ejecie sistolic
msurat ecografic sau scintigrafic are o foarte bun %aloare
8ai multe te(nici pot fi astzi utilizate pentru monitorizarea funciei cardiace $i
diagnosticul infraclinic al leziunilor cardiace 8ijloacele nein%azi%e includ- ecocardio-
grama, %entriculograma cu radionuclizi *multiple-gated acuXisition o81D'p scan+
&intre mijloacele in%azi%e, puncia-biopsie endomiocardic transcutan poate depista
precoce leziunile miocardice

1ani/estrile neuroto4ice
Zeuroto"icitatea este obser%at dup administrarea de 8B6 simultan cu
radioterapia $i const n atrofie cortical cu dilataie %entricular $i apariie tardi% de
calcificri n substana alb 1lterior, se poate instala un tablou de atrofie cortical

1ani/estrile to4ice 2epatice
Bo"icitatea (epatic este dificil de analizat !oala veno0oclu'iv 2epatic poate
sur%eni dup doze nalte de )@B sau RB a ficatului
2atologic este caracterizat printr-o obliterare netrombotic a %enelor mici $i
intra(epatice Babloul clinic include dureri abdominale superioare, (epatomegalie, ascit,
icter $i cre$tere ponderal
2rintre medicamentele care antreneaz tulburri cronice (epatice, mai cunoscute
sunt 8etotre"at $i )itarabina

1ani/estri to4ice reno0urinare
Gncidena cistitei (emoragice poate cre$te la 40% din cei ce primesc doze crescute
de )@B pentru transplantul de mdu% 2acienii pot prezenta (ematurie microscopic
*4=%+ sau (ematurie macroscopic *>I%+
1roprotecia se face cu sodium-?-mercaptoetansulfonat *8esna, 1romite"an+, ce
se leag de acrolein- metabolitul uroto"ic produs de o"azofosforine *)iclofosfamid,
Gfosfamid+ responsabil pentru cistita (emoragic
&oza adec%at de sodium-?-mercaptoetansulfonat *8esna+ este contro%ersat,
dozele recomandate %ariaz ntre 60-300% din dozele de )iclofosfamid $i Gfosfamid
/c(ema optim nu este definit, dar administrarea trebuie s nceap naintea
administrrii alc(ilanilor
)B6 $i GH8 sunt asociate cu (iponatremie $i un sindrom similar cu cel al secreiei
inadec%ate de (ormon antidiuretic */G'&@+ sau un defect de e"creie al tubului renal
pro"imal manifestat prin scderea seric a bicarbonailor, pierdere de acid uric, fosfai,
glucurocalciu $i aminoacizi

"o4icitatea neurologic peri/eric
Bo"icitatea neurologic poate sur%eni dup administrarea alcaloizilor de ;inca $i
poate determina manifestri de tipul poline%ritei $i sindroamelor pseudoocluzi%e
&eri%aii de platin sunt responsabili de neuroto"icitatea de tip cumulati%
8anifestrile neurologice de tip central *con%ulsii+ obser%ate dup ;)R sunt rare
ONCOLOGIE GENERAL
?45

'dministrarea de 5-H1 $i )itarabin n doze crescute poate fi responsabil de
sindroamele cerebeloase uneori ire%ersibile
'dministrarea intratecal *repetat+ a 8B6 poate fi responsabil de ara(noidit

"o4icitatea dermatologic
'dministrat n doze terapeutice, medicaia antineoplazic determin n mod cu
totul e"cepional efecte to"ice la ni%elul pielii !fectele to"ice rare obser%ate dup
administrarea de &o"orubicin lipozomal includ- ras( cutanat, ulceraii ale pielii, derma-
tit, depigmentare cutanat, eritem multiform, psoriazis, urticarie $i necroz cutanat
!"tra%azarea la locul administrrii determin necroz mai ales dup '&R,
'ctinomicin &, 8elfalan, Ba"ol
/e%eritatea necrozei depinde de cantitatea de c(imioterapic e"tra%azat
Reaciile de (ipersensibilizare $i alergice sunt frec%ente dup ta"oizi

:otosensi#ili'area
2rezint aspectul unor injurii c(imice ale tegumentelor $i se manifest prin eritem,
%ezicule, (iperpigmentare $i descuamare
Reaciile fotoalergice pot sur%eni dup- &BG), 5-H1, 8B6, ;AQ, 2rocarbazin
QA8 poate fi asociat cu (iperpigmentare cutanat, ca $i Qusulfanul

!fectele secundare, acute $i tardi%e, numeroase, ale citostaticelor determin
necesitatea combaterii acestora pentru a nu periclita nu numai %iaa dar $i calitatea %ieii
pacienilor &in aceast necesitate, n ultimii ani s-au dez%oltat numeroase categorii de
substane ncadrate n grupa Tmodificatori ai rspunsului la tratamentul antineoplazicU
Zumrul acestora este n continu cre$tere $i aceast medicaie $i aduce o contribuie
important la succesele din ce n ce mai e"tinse ale medicaiei citostatice actuale
)unoa$terea $i m#nuirea acestei medicaii constituie o obligaie a oncologului medical
Babelul 3>> prezint o clasificare acestei medicaii
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
I) A!eni care diminu& to@icitatea a!enilor antineopla%ici
A. C2imioprotectori 5 diminu to"icitatea la ni%elul celulelor normale
3 c(imioprotectori pleiotropi- 'mifostina *\R ?>?3, !t(iol+
? c(imioprotectori e"clusi% ai unor organe
a prin antagonizarea direct a efectelor citoto"ice-
3 tiosulfat
? dietil-carbamat
= _RD ?>66
4 glutation
5 probenicid
b prin antagonizarea metaboliilor to"ici
3 mesna
? de"razo"an
!. C2imiocorectori 7 diminu to"icitatea fr a influena mecanismul de aciune al
citostaticelor
3 'ntiemetice
? Hactori de cre$tere (ematopoietici-
a pe linia leucocitar- D-)/H, D8-)/H
b pe linia megacariocitar- 2G6k =?3
Gnterleu:ina-3,
?46
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

Gnterleu:ina-= $i /)- 55444
Gnterleu:ina-6
Gnterleu:ina -33
Brombopoietina
c pe linia eritrocitar- !ritropoietina
II) A!eni care cre#c e"ectul citoto@ic a#upra celulelor tumorale
A. C2iomiosensi#ili'atori
3 agenii fizici *_?+
?deri%ai nitroimidazol
!. C2imiomodulatori
3 modulatori bioc(imici- acidul folinic
imunostimulatori- Ae%amisol
Gnterferon alfa $i gama
Gnterleu:ina-?
? ageni care diminu rezistena la citostatice *8&R, p3>0+-
- )(inidina
- Brifluoperazina
- )iclosporina
- ;erapamil
- Bamo"ifen
- Boremifen
= retinoizii
mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm
Ta$el 15)5) 1odi/icatorii rspunsului post0tratament antineopla'ic

Locul c<imioterapiei n tratamentul multimodal

)(imioterapia reprezint tratamentul cancerului prin substane c(imice ce distrug
rapid celulele tumorale aflate n di%iziune
&up 50 de ani de dez%oltare terapeutic, citostaticele $i-au demonstrat utilitatea
prin-
- capacitatea de a %indeca singure un numr de cancere- leucemii acute, limfoame,
boala @odg:in, cancerele sferei _RA la adult
- capacitatea de a contribui la %indecarea unor cancere, n asociaie cu radioterapia
$i c(irurgia, n stadii precoce de boal, precum- cancerele de s#n, o%ar, osteosarcoamele
- capacitatea de a cre$te sperana de supra%ieuire la cei cu tumori maligne n stadii
a%ansate- cancerele de pulmon, _RA
2rogresele actuale ale )@B s-au concretizat at#t n descoperirea unor noi ageni
citostatici c#t $i n controlul mai bun al efectelor secundare prin noi medicaii
antiemetice,
(ematologice, de reanimare specific $i antiinfecioas
&up locul pe care-l ocup n sec%ena terapeutic, )@B poate fi- iniial *qde
inducieU+, adju%ant, neoadju%ant *primar+ $i loco-regional

C2imioterapia iniial (de inducie)
!ste tratamentul principal al acelor tumori reputate ca fiind c(imiosensibile,
indiferent de stadiu, n timp ce celelalte modaliti terapeutice loco-regionale *c(irurgia $i
radioterapia+ joac un rol ocazional
/e utilizeaz asociaii de c(imioterapice cunoscute ca acti%e, administrate n doze
optime, perioade %ariabile de timp
ONCOLOGIE GENERAL
?4>

2rincipalele indicaii ale )@B iniiale sunt-
- limfoamele maligne @odg:in $i non-(odg:iniene,
- coriocarcinomul placentar,
- mielomul multiplu,
- cancerele testiculare nonseminomatoase,
- cancerele pulmonare cu celul mic *small cell+,
- unele cancere ale copilului- neuroblastomul, rabdomiosarcomul, sarcomul !aing
)(imioterapia sistemic este de asemenea utilizat n tratamentul cancerelor
metastatice pentru marea majoritate a tumorilor, c(iar $i a celor considerate moderat
c(imiosensibile
)ancerele renale, melanoamele maligne $i cancerele digesti%e sunt considerate
puin c(imiosensibile

C2imioterapia ad9uvant
)(imioterapia adju%ant presupune administrarea citostaticelor sistemice dup ce
tumora primar a fost tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic *e" radioterapia
$i.sau c(irurgia+
Bratamentele adju%ante reprezint o opiune pentru acele cancere la care s-au obi-
nut rspunsuri terapeutice n formele a%ansate sau metastatice de boal *formele c(imio-
sensibile+ &eoarece rspunsul local a fost obinut deja printr-o alt metod terapeutic,
scopul principal al terapiei adju%ante l reprezint supra%ieuirea fr recidi%
)@B adju%ant este indicat n programul terapeutic al acelor cancere ce prezint
un risc crescut de metastazare pentru care e"ist o )@B demonstrat ca eficace
1n bun e"emplu l reprezint cancerele mamare cu in%azie ganglionar a"ilar la
femeile n premenopauz, pentru care o )@B de scurt durat *6 cicluri+ permite
ameliorarea supra%ieuirii fr recidi% $i a supra%ieuirii globale
&i%ersificarea mar:erilor tumorali a permis precizarea $i a unor subgrupe de
pacieni cu cancere mamare fr in%azie a"ilar, care ar putea beneficia de c(imioterapie
adju%ant Aa pacientele n postmenopauz cu in%azie ganglionar a"ilar, tratamentul
(ormonal cu antiestrogeni pe o perioad lung reprezint tratamentul optim
[n ultimii ani studiile clinice randomizate au demonstrat a%antajele utilizrii )@B
sistemice $i n alte cancere precum-
- cancerele de colon n stadiile local a%ansate *&uc:es Q $i )+- )@B cu 5-H1 $i acid
folinic,
- cancerele testiculare non-seminomatoase *stadiul GG Qoden+,
- osteosarcoamele adultului,
- cancerele o%ariene,
- cancerele %ezicii urinare
2entru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu grad crescut
de malignitate, cancerele _RA $i melanoamele maligne, cancerele digesti%e, bron(o-
pulmonare, beneficiile )@B adju%ante urmeaz a fi demonstrate de studiile comparati%e
[n absena unor probe clinice e%idente, )@B adju%ant pentru aceste cancere nu se
recomand ca tratament de rutin

C2imioterapia primar (neoad9uvant- preoperatorie)
2recede tratamentul loco-regional $i este recomandat tumorilor local-a%ansate,
unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important din cauza
%olumului tumoral crescut

?4I
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

'%antajele c(imioterapiei primare sunt-
- reducerea riscului de diseminare la distan a tumorii,
- aciunea asupra micrometastazelor, presupuse ca fiind deja e"istente la momentul
diagnosticului,
- permite o diminuare local a %olumului tumoral $i faciliteaz aplicarea
tratamentelor loco-regionale *recon%ertirea c(irurgical+,
- permite precizarea caracterului de c(imiosensibilitate a tumorii, ce poate fi
obiecti%at prin e"amenul (istologic al tumorii prele%ate c(irurgical *n cazul
osteosarcoamelor+
Gncon%enientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic nesatisfctor sau
incomplet *cauzat de %olumul crescut tumoral+, constau n faptul c nu aduce nici un
beneficiu pacientului, n sc(imb prin am#narea tratamentelor locale fa%orizeaz
diseminarea malign
Gndicaiile complete ale c(imioterapiei primare sunt prezentate n tabelul 3>I

A) Cancere n care c<imioterapia e#te modalitatea terapeutic& primar& 2i n
tumorile locali%ate;
Aimfoamele cu celule mari *agresi%itate crescut+
Aimfoamele Qur:itt
Qoala @odg:in la copii $i adult
Bumora \ilms, rabdomiosarcomul embrionar
)ancere bron(o-pulmonare small cell
Aimfoamele /Z)

-) Cancere n care c<imioterapia primar& permite o c<irur!ie mai puin mutilant&;
)arcinoamele anale
)arcinoamele de %ezic urinar
)arcinoamele laringiene
/arcoamele osteogenice
/arcoamele de pri moi

C) Cancere n care #tudiile clinice indic& un po#i$il rol al c<imioterapiei primare n
'iitor;
)ancerele bron(o-pulmonare non-small cell
)ancerele mamare
)ancerele esofagiene
)ancerul nazo-faringian
'lte cancere _RA
)ancerul pancreatic
)ancerul gastric
)ancerul de prostat *(ormonoterapia+
)ancerul de col uterin
Ta$el 15):) Indicaiile c2imioterapiei primare

2rincipalele indicaiile ale )@B neoadju%ante sunt-
- cancerele mamare n stadiile local-a%ansate *GGG ' $i GGG Q+ unde )@B permite un
control local preoperator mai bun,
- cancerele sferei _RA local-a%ansate unde poate determina rspunsuri (istologice
complete $i prelungirea supra%ieuirii,
ONCOLOGIE GENERAL
?44

- cancerele de %ezic urinar *=0% rspunsuri complete (istologice+,
- osteosarcoamele $i unele sarcoame de pri moi, unde permite atitudini
conser%atorii iar aprecierea rspunsului tumoral dup )@B este un important factor
prognostic, de decizie ulterioar

1odaliti speciale de administrarea a c2imioterapiei

a. C2imioterapia n per/u'ie continu

/e administreaz timp de 4IF3?0 ore, cu sisteme de pomp programabil care
permit meninerea unei e"puneri prelungite a celulelor tumorale la agenii citoto"ici $i
totodat o ameliorare a toleranei pacientului la efectele secundare imediate ale
c(imioterapicelor *mai ales la to"icitatea (ematologic+
'ceast modalitate este indicat n tumorile cu o cinetic lent $i puin
c(imiosensibile
)itostaticele frec%ent utilizate n perfuzie continu sunt- 5-H1, )-&&2, ;2-36,
'&R, )itarabina

#. C2imioterapia intraperitoneal

!ste un mijloc de a obine o concentraie crescut de substane citoto"ice n
contact direct cu seroasa peritoneal ce posed un clearance sczut fa de circulaia
sistemic /ubstanele cu greutate molecular crescut, cu solubilitate n lipide sczut
prezint un a%antaj farmacologic
)ancerele o%ariene $i unele cancere digesti%e cu diseminare peritoneal fac
obiectul de studiu al )@B intraperitoneale a crei utilizare rm#ne nc e"perimental
)itostaticele utilizate sunt- )-&&2, 5-H1, Ba"ol *?5-?00mg.m? la =-4 sptm#ni+,
B(iotepa, 8ito"antron
!ficacitatea lor este mai crescut c#nd metastazele peritoneale au dimensiuni
reduse *diametru sub 3cm+

c
C2imioterapia intraarterial

)onst n administrarea )@B direct n artera nutriti% a tumorii, dup introducerea
unui cateter intraarterial pe cale c(irurgical sau radiologic
'ceast modalitate permite cre$terea concentraiei intratumorale a produselor
citoto"ice $i e"punerea minim sistemic la efectele secundare
)el mai frec%ent, )@B intraarterial se administreaz n-
- metastazele (epatice *cancere de colon+- perfuzii cu 5-H1.Hluo"ouridin *H1&R+
n perfuzie continu,
- tumorile (epatice primiti%e- c(emoembolizare cu &o"orubicin $i Aipiodol,
- sarcoamele e"tremitilor, osteosarcoame,
- tumorile cerebrale recidi%ate- )@B intracarotidian cu Q)Z1 $i )&&2,
- tumorile pel%ine *cancere de col uterin $i %ezic urinar+
/tudiile clinice pri%ind )@B intraarterial demonstreaz procente semnificati%
crescute ale rspunsului local al tumorii, comparati% cu administrarea sistemic a
citostaticelor, dar nu au rele%at nc a%antaje substaniale n ceea ce pri%e$te
supra%ieuirea general
Bo"icitatea tratamentului intraarterial poate fi crescut
?50
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

d
C2imioterapia oral

/copul acestei modaliti terapeutice este de a obine o durat de e"punere mai
lung la medicament $i reprezint o modalitate comod de administrare n condiiile de
ambulator la cei cu status biologic depreciat
)(imioterapia oral poate juca un rol n tratamentul limfoamelor non-
(odg:iniene, cancerelor de s#n, cancerelor de o%ar $i a celor pulmonare cu celule mici
Bolerana digesti% este strict legat de produsul utilizat
)ele mai frec%ente citostatice utilizate sunt- ;2-36, @e"ametilmelamina,
Aomustina *))Z1, Aomustin+, Gdarubicin, )apecitabina *6eloda+

e
C2imioterapia intensiv (2ig2 dose)

'ceast modalitate se bazeaz pe conceptul de cre$tere a intensitii dozei relati%e
adic a cantitii de citostatic administrat pe unitatea de timp *sptm#n+ pentru a
permite ameliorarea ni%elelor de rspuns $i prelungirea supra%ieuirii
)re$terea intensitii dozei se poate realiza fie prin cre$terea dozelor unitare de
medicament, fie prin scurtarea inter%alului dintre administrri sau asociind cele dou
modaliti
'dministrarea factorilor de cre$tere (ematopoietici *D-)/H, D8-)/H+ $i a
celulelor stem (ematopoietice periferice )&=4` *recoltate dup citaferez+ a permis
cre$terea dozelor unor ageni citostatici *din clasa al:ilanilor+ p#n la de 5F?0 de ori
dozele con%enionale 'ceste tratamente sunt astzi n curs de e%aluare $i rezultate
poziti%e semnificati%e sunt acum confirmate n tratamentul cancerelor c(imiosensibile
precum- limfoamele maligne non(odg:iniene, cancerele testiculare, cancerele mamare,
o%ariene, mielomul multiplu $i cancerele bron(o-pulmonare cu celule mici *small cell+
Bo"icitatea c(imioindus dup c(imioterapia 2ig2 dose este foarte important $i
necesit msuri energice de ngrijire, condiii $i ec(ipamente costisitoare

Asociaiile c2imioterapie0radioterapie

&e peste un sfert de secol, cele dou modaliti terapeutice au fost frec%ent
asociate n %ariate sec%ene terapeutice, at#t n sperana ameliorrii controlului local, c#t
$i pre%enirii metastazelor dup tratamentul tumorii primiti%e )@B ar putea cre$te
eficacitatea radioterapiei *RB+ prin-
- efectul de radiopotenializare 7 mpiedicarea reparrii leziunilor celulare induse de
RB,
- efectul de radiosensibilizare 5 prin cre$terea radiosensibilitii celulelor (ipo"ice
ce sunt cunoscute ca radiorezistente,
- cooperare spaial 5 eliminarea celulelor tumorale aflate n afara %olumului
iradiat
2ractic sunt dou modaliti de asociere RB-)@B- sec%enial $i concomitent

a. Administrarea secvenial este atunci c#nd RB $i )@B se succed n timp, dar
sunt administrate apropiat, n scopul aplicrii celor dou tratamente la ma"imul dozei
tolerate, fr a cre$te to"icitatea secundar *n special cea (ematologic+
!ste utilizat n tumorile puin sensibile la RB, c#nd riscul de diseminare este
crescut, precum n cancerele pulmonare nonmicrocelulare $i boala @odg:in
ONCOLOGIE GENERAL
?53

[n administrarea sec%enial, )@B precede de obicei RB, deoarece gse$te un pat
%ascular tumoral $i o c(imiosensibilitate nealterate de RB

#. Administrarea simultan (concomitent) se bazeaz pe efectul de radio-
sensibilizare al unor citostatice *)-&&2, @idro"iureea, Ba"ani+, dar dozele acestora sunt
diminuate din cauza riscului crescut al efectelor secundare sumate
&intre numeroasele citostatice studiate n asociaie cu RB, doar c#te%a sunt n
studiu- )-&&2, 5-H1, @idro"Eureea, 8itomicina ), Ba"anii, Demcitabina
Aocalizrile neoplazice n care asociaiile )@B-RB au rele%at rezultate
promitoare sunt-
- cancerul de col uterin, unde asocierea concomitent a RB cu )-&&2 $i 5-H1 a
determinat rezultate superioare fa de RB singur n termenii rspunsului tumoral local $i
supra%ieuirii generale,
- cancerul anal 7 asocierea de )-&&2 $i 8itomicin ar putea e%ita o inter%enie
c(irurgical mutilant,
- cancerul pancreatic 7 asocierea de 5-H1 simultan cu RB ar putea constitui o
atitudine de preferat n formele local a%ansate $i rezecabile c(irurgical,
- cancerul rectal 7 administrarea de RB $i 5-H1 n perfuzie continu este superioar
RB singure n formele a%ansate nerezecabile,
- cancerele _RA, unde RB asociat cu 5-H1 $i )-&&2 n formele local a%ansate
determin un procent crescut al controlului local,
- cancerul esofagian 5 posibil superioritate n termenii controlului local $i
procentelor de rezecabilitate pentru asociaia RB cu )-&&2 $i 5-H1,
- carcinomul %ezical 7 asocierea dintre )-&&2 intraarterial $i RB cre$te $ansa de
tratament c(irugical conser%ator,
- cancerele bron(o-pulmonare non-microcelulare local-a%ansate, unde asocierea
concomitent a unui protocol cu 8itomicin ), ;indesin, )isplatin $i RB qsplit courseU
a demonstrat un a%antaj n termenii supra%ieuirii generale
!"ist deja premisele raionale ale asocierii RB-)@B pentru o serie de cancere,
dar studiile clinice care s demonstreze un a%antaj clar asupra supra%ieuirii globale sunt
n curs de desf$urare
Bratamentele c(imioterapice prezint aspecte multiple din ce n ce mai comple"e
a cror cunoa$tere trebuie s in pasul cu ritmul rapid de dez%oltare a terapiilor sistemice
n cancer

Recomand&ri $i$lio!ra"ice;

3 'merican /ocietE of @ealt( /istem 2(armacists 7 @andboo: on injectable drugs,
Brissel, Aos 'ngeles 344I
? )(abner Q', Aongo &A- )ancer c(emot(erapE and biot(erapE- 2rinciples and
practice, ?nd edition, Aippincott- Ra%en, 2(iladelp(ia 3446
= )ito%ic !, &roz W2, 'rmand /, O(ourE /- @andboo: of c(emot(erapE in clinical
oncologE, ?nd edition, /cientific )omunication Gnternational Atd344=
4 &one(oaer R), 'beloff 8&, 2errE 8)- )(emot(erapE n 'beloff 8&,
'rmitage _ Aic(ter '/, Zieder(uber W! *editori+- )linical _ncologE, )(urc(ill
Ai%ingstone, Zeakor: 3445-?03-?3I
5 &oros(oa W@- 2rinciples of medical oncologE - n- 2olloc: R!*ed+- 1G)) 8anual
of )linical _ncologE >t( edition, \leE-Aiss, Zea kor:, 3444- ?>5-?4?
?5?
PRINCIPIILE CDI9IOTERAPIEI ANTICANCEROA1E

6 Hisc(er &/, Onobf 8B, &uri%age @W- B(e cancer c(emot(erapE (andboo:, 5t(
edition, 8osbE, /t Aouis 344I
> 8ac&onald W/, @aller &D 8aEer RW- 8anual of oncologic t(erapeutics, =rd
edition, Aippincott )ompanE, 2(iladelp(ia 3445
I 2errE 8)- B(e c(emot(erapE source boo:, ?nd edition, \illiams i \il:ins,
Qaltimore 344>
4 Rosenberg /'- 2rinciples of c(emot(erpE n &e ;ita Wr, @ellman /, Rosenberg
/'- WQ Aippiconcott Ra%en, 5t( edition, 2(iladelp(ia 344>- =>5-544
30 /:eel RB- @andboo: of c(emot(erapE, 5t( edition, Aippincott \illiamsi \il:ins,
2(iladelp(ia 3444-=-34
33 &e;ita ;BWr- )ancer- principles and practice of oncologE 5t( edition, Aippincott-
Ra%en, 2(iladelp(ia, 344>-==5

ONCOLOGIE GENERAL
?5=

CAPITOLUL 1:

DOR9ONOTERAPIA ANTINEOPLAGIC

Reprezint tratamentul tumorilor (ormonodependente prin suprimarea surselor de
(ormoni sau prin blocarea aciunii lor la ni%el celular
Berapia (ormonal a cancerelor reprezint un mijloc important $i eficace pentru
acele tumori ce pro%in din esuturi a cror cre$tere este controlat de ctre (ormoni
*(ormonodependente+ precum- cancerele mamare, prostatice, endometriale, tumori
neuroendocrine $i tiroidiene
@ormonii $i e"ercit efectele biologice prin legarea de comple"e celulare de
recunoa$tere specific numite receptori, rspunsul caracteristic implic acti%area unei
enzime care declan$eaz al doilea mesager celular ce induce transcripia '&Z $i sinteza
proteic [n funcie de prezena sau absena receptorilor, celulele tumorale pot rspunde la
manipularea (ormonal )elula normal, dar $i unele celule neoplazice, e"prim receptori
(ormonali )ei mai cunoscui sunt receptorii care leag androgenii, glucocorticoizii,
estrogenii $i progesteronul [n cancerul mamar, de endometru, prostatic, celula tumoral,
de obicei n formele difereniate de adenocarcinoame, e"prim n mare msur diferii
receptori )oncentraia receptorilor se msoar radioc(imic $i se e"prim n femtomoli
*3fmol 9 30-35 mg protein+, consider#ndu-se poziti% prezena unor %alori de peste
30fmol.mg protein citosolic, pentru receptorii estrogenici poziti%i *R!`+ Zi%elul optim
n postmenopauz este cel puin 50fmol.mg protein citosolic
Berapiile (ormonale pot fi #upre#i'e *ablati%e, (ormonopri%ati%e+, precum-
castrarea *o%arectomie, or(iectomie+, adrenalectomie, (ipofizectomie+ sau aditi'e)

Dormonoterapia #upre#i'& /a$lati'&0

@ormonoterapia a#lativ const n suprimarea sursei principale de (ormoni *o%ar,
testicul+ prin c(irurgie sau radioterapie
_%arectomia c(irugical sau radiologic n cancerele mamare $i or(iectomia n
cancerele prostatice reprezint mane%rele (ormonoterapice curente
'%antajele acestei metode constau n faptul c efectul terapeutic se instaureaz
rapid, fr fenomenul de e"acerbare simptomatic *Tflare upU+, iar preul de cost este
sczut
C2irurgia- ca metod (ormono-supresi%, este eficace n cancerele mamare
*o%arectomie+ $i prostatice *or(iectomia subcapsular+ 'lte proceduri c(irurgicale
(ormonosupresi%e precum (ipofizectomia $i adrenalectomia sunt proceduri abandonate
astzi $i nlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace &e e"emplu, cancerul
mamar ce prezint receptori estrogenici *R!+ $i progesteronici *R! C50fmol.mg protein+
are o mare probabilitate de a rspunde la terapia antiestrogenic cu Bamo"ifen
[n cancerele mamare a%ansate, o%arectomia bilateral este ec(i%alent cu castrarea
radiologic Rspunsul depinde de statusul receptorilor (ormonali, ratele de rspuns de
60->5% sunt nregistrate n tumorile cu R!`, iar durata medie a rspunsului este de 6
luni Gndicaiile principale ale (ormonoterapiei supresive n cancerele mamare sunt-
formele metastatice *cutanat, osos $i pleuro-pulmonar+ $i cancerele local-a%ansate, la
femeile n premenopauz Ratele de rspuns depind de statusul receptorilor R! *=0% din
totalitatea cazurilor neselectate+
[n cancerele mamare, indicaia de (ormonoterapie este bazat pe statusul recep-
torilor estrogenici *R!, R2g+
?54
DOR9ONOTERAPIA ANTINEOPLAGIC

@ormono-responsi%itatea este sugerat de- e%oluia lent a bolii, rspunsul fa%o-
rabil la (ormonoterapiile anterioare $i localizrile metastatice e"tra%iscerale *cutanate $i
osoase+
1n rspuns iniial fa%orabil este un argument pentru continuarea (ormonoterapiei
n caz de recidi%
[n cancerul de prostat, or(iectomia bilateral este rezer%at cazurilor cu
metastaze sau cu e%oluie loco-regional dominat de tulburri de miciune Gnter%enia
suprim 45% din secreia de testosteron &up or(iectomie se obine o ameliorare
e%ident a simptomelor clinice n peste 50% din cazuri $i un efect antalgic e%ident asupra
metastazelor osoase &urata remisiunii este n medie de 4-3? luni *cu e"treme care
dureaz ani+ )astrarea c(irurgical la brbat determin o descre$tere rapid a (ormonilor
androgeni circulani la un ni%el bazal care este socotit de referin pentru alte forme de
supresie gonadal androgenic
Rspunsul la terapia (ormonal determin diminuarea simptomelor *paleaie+ dar
nu tind s modifice sau s %indece boala 'ceste rspunsuri sunt limitate n timp $i
amelioreaz numai calitatea %ieii
&e e"emplu, n cancerul de prostat trebuie a%ut n %edere c-
(ormonoterapia nu prelunge$te supra%ieuirea,
(ormonoterapia ablati% c(irurgical $i medicamentoas se aplic numai n stadiul
bolii simptomatice,
efectele secundare ale (ormonoterapiei nu sunt de neglijat

Tumora
9iHloace <ormonale

)ancerul
mamar
o%arectomie,
antiestrogeni *Bamo"ifen, Boremifen+,
progestine *8egestrol+,
in(ibitori de aromataz *'minoglutetimid,
'nastrazol+,
in(ibitori de A@-R@ *Polade"+
)ancerul
prostatic

or(iectomia,
analogi de A@-R@ *Quserelin, Doserelin,
Polade"+,
antiandrogeni *Hlutamid+,
estrogeni *&ietilstilbestrol+
)ancerul
endometrial

progestine
*8egestrol+,
Bumori neuroendocrine *carcinoid+ analogi de somatostatin,
Aeucemii limfocitare $i limfoame
glucocorticoizi *2rednison+

Ta$elul 1:)1) "umorile 2ormonosensi#ile =i mi9loacele 2ormonale


Dormonoterapia aditi'&

@ormonoterapia aditi% utilizeaz (ormonii se"uali e"ogeni $i deri%aii lor de
sintez sau compu$i nesteroidieni cu efect de antagonizare competiti'& sau pri'ati'&



ONCOLOGIE GENERAL
?55

A. ?ormonoterapia competiti&

@ormonoterapia competiti% se realizeaz cu compu$i care au o afinitate crescut
pentru receptorii (ormonali $i se substituie (ormonilor respecti%i
@ormonoterapia competiti% determin in(ibiia (ormonilor tropi (ipofizari
corespunztori

1. ;strogenii
!strogenii au fost folosii mult n trecut n tratamentul cancerelor mamare metas-
tazate, la femeile n postmenopauz $i n cancerele de prostat diseminate 1tilizarea
acestora este restr#ns din cauza efectelor secundare cardio%asculare 2reparatele estroge-
nice utilizate n cancerele mamare sunt- &ietilstilbestrol *&!/+, !stradiol, )lorotrianisen
[n cancerele de prostat, medicaia estrogenic de uz curent este reprezentat de
)lorotrianisen *Bace+, 2oliestradiol *!stradurin+ $i !stramustin *!stracEt+, preparat ce
conine un amestec de estrogen $i alc(ilant

2. Androgenii
8ecanismul prin care dozele crescute de androgeni in(ib cancerul mamar este
necunoscut, de$i do%ezile e"perimentale $i clinice e%ideniaz in(ibiia (ormonilor
gonadotrofinici (ipofizari $i a produciei de estrogeni 'ndrogenii bloc(eaz receptorii
estrogenici la concentraii de 3000 de ori mai crescute dec#t estrogenii
'ndrogenii sunt utilizai astzi e"cepional n tratamentele cancerelor mamare din
cauza efectelor secundare *%irilizare, (epatoto"icitate, (ipercalcemii, tromboembolii+ $i a
rezultatelor modeste 1n efect fa%orabil este cel anabolizant 2reparatele disponibile sunt-
Bestosteron propionat *Bestosterone+, 8etiltestosterone *_reton+ $i Hluo"imesteron
*@alotestin+

. Progestativele
8odul de aciune al progestinelor include o aciune indirect asupra a"ului
(ipotalamo-(ipofizar, ce const din in(ibarea pro(ormonilor gonadotrofinici (ipofizari, $i
o aciune direct, de in(ibare a proliferrii celulare
2rogestinele, n particular 8egestrol acetatul, au demonstrat o acti%itate impor-
tant n tratamentul cancerelor mamare *n linia a GG-a $i a GGG-a de tratament+, carcinoa-
melor endometriale $i unele rezultate n cancerele o%ariene $i prostatice
2rogestinele determin o cre$tere a apetitului $i c#$tig ponderal, moti% pentru care
sunt utilizate $i n terapia simptomatic
2rogestinele determin efecte secundare precum- feminizarea *mai puin ca &!/+,
c#$tig ponderal $i unele efecte cardio%asculare 2reparatele uzuale sunt- 8edro"i-
progesteron acetat *Harlutal, 2ro%era+ $i 8egestrol acetat *8egace+
2rogestinele au fost utilizate $i n tratamentul cancerelor renale metastatice Ratele
de rspuns de 36% raportate n trecut nu au fost confirmare de studiile moderne
$. Antiestrogenii
'ntiestrogenii sunt substane ce pot in(iba proliferarea celular printr-o %arietate
de mecanisme- bloc(eaz cre$terea tumoral mediat prin receptorii estrogenici $i
cre$terea mediat prin factorii de cre$tere tumorali 8edicamentul cel mai utilizat p#n
recent a fost Bamo"ifen *Zol%ade"+
'ntiestrogenii *n particular Bamo"ifenul+ cresc inter%alul liber de boal $i
supra%ieuirea general c#nd sunt administrai ca tratament adju%ant la pacientele cu
cancere mamare n postmenopauz, cu R!`
?56
DOR9ONOTERAPIA ANTINEOPLAGIC

[n cancerele mamare a%ansate, Bamo"ifenul este utilizat ca linia G de tratament,
determin#nd la pacientele n %#rst cu R!` $i R2g` rate de rspuns de 60->0% Rolul
antiestrogenilor la femeile n premenopauz este mai puin bine cunoscut
Deneraia a GG-a de antiestrogeni are ca reprezentani- Boremifenul, Ralo"ifenul,
&rolo"ifenul, Bat-54 $i Gdo"ifenul
!fectele secundare sunt reduse- bufeuri, greuri, %rsturi *fenomenul de qflare
upq n primele dou sptm#ni de la administrare+, metroragii, trombocitopenie, edeme,
leziuni cer%icale 'dministrarea de peste 5 ani a Bamo"ifenului a fost ncriminat n
producerea adenocarcinoamelor endometriale
Boremifen *Hareston, H)-335>+ prezint o afinitate crescut pentru receptorii
estrogeni
2e l#ng mecanismul de blocant estrogenic, Boremifen prezint $i efecte
citostatice pe celulele receptor estrogen negati%e &oza de 6Img.zi Boremifen prezint
acti%itate antiestrogenic ec(i%alent cu a dozei de ?0mg.zi Bamo"ifen /e administreaz
o dat pe zi !fectele secundare sunt asemntoare cu ale Bamo"ifenului, minus riscul de
cancerogenez uterin

%. Antiandrogenii
'ntiandrogenii sunt steroidieni sau nesteroidieni *puri+
a 'ntiandrogenii steroidieni sunt obi$nuit compu$i progestaionali ce e"ercit
efecte duale- de blocare a receptorului citosolic de androgen $i de supresie a produciei de
gonadotrofine printr-un mecanism de /eed0#ack similar cu cel al estrogenilor
b 'ntiandrogenii nesteroidieni sau tpurit nu suprim eliberarea gonadotrofinelor
$i testosteronului, dar sunt puternic in(ibitori ai ata$rii nucleare a androgenilor
'ntiandrogenii sunt utilizai n tratamentul carcinomului de prostat metastazat
'ntiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt- Hlutamid, Qicalutamid, )asode", iar
dintre cei steroidieni, )iproteron acetat *'ndrocur+
!fectele secundare sunt minime- ginecomastie, diaree, to"icitate (epatic
re%ersibil
)asode" este un antiandrogen nesteroidian acti% la pacienii cu cancere prostatice
a%ansate, dar fr efectele secundare digesti%e ale Hlutamidului, cu semi%iaa de 6 zile,
fapt ce face posibil administrarea sa intermitent

B. ?ormonoterapia pri&ati&

@ormonoterapia pri%ati% determin o blocare a surselor de (ormoni, fie prin
suprimarea stimulilor (ipofizari *analogii Dn-R@ sau A@-R@+, fie prin blocarea sintezei
(ormonilor la ni%el suprarenal *in(ibitorii aromatazei+

1. In2i#itori ai /unciei 2ipo/i'are =i gonadice (analogi G(03(- *n03()
'nalogii Dn-R@ determin o form de castrare c(imic, ce poate fi re%ersibil
dac se aplic o perioad limitat de timp *obi$nuit sub 3 an+
Bratamentul determin o faz iniial de stimulare *fenomenul de flare-up+ ce
const n e"acerbarea simptomelor bolii la cei cu boal prostatic diseminat, manifestat
prin cre$terea durerilor osoase timp de 3-? sptm#ni *30-=0% din cazuri+, urmat de faza
de in(ibiie $i supresie a sensibilitii (ipofizei
/cderea ni%elului testosteronului $i estrogenilor este asemntoare cu cea
obinut prin castrare
ONCOLOGIE GENERAL
?5>

Gndicaiile analogilor Dn-R@ sunt- cancerele de prostat a%ansate $i cancerele
mamare a%ansate la femeile n premenopauz
'nalogii A@-R@ disponibili sunt- Aeuprolid acetatul *Aeuprolide+, Doserelin
acetat *Polade"+, Quserelin, Briptorelina

2. In2i#itori ai suprarenalei =i in2i#iia aromata'ei
'ndrogenii circulani secretai de suprarenal sunt con%ertii n estrogeni sub
aciunea aromatazei, enzim de con%ersie androgeni l estrogeni 'romataza se gse$te
nu numai n suprarenale dar $i n esutul adipos, o%are, mu$c(i, glanda mamar
'ntiaromatazele determin o suprarenalectomie c(imic $i n acela$i timp
blocarea aromatazei periferice a estrogenilor
&intre ace$tia sunt citai-

a. in2i#itorii nesteroidieni+
a1) de generaia I 7 'minoglutetimid, aceasta bloc(eaz con%ersia colesterolului
n delta-5 pregnenolon prin in(ibiia competiti% a citocromului 2 450 'minoglutetimida
acioneaz ntr-o etap precoce prin in(ibiia steroidogenezei adrenale afect#nd produce-
rea de aldosteron, cortizol $i androgeni, bloc(eaz aromatizarea androgenilor la estrogeni
!ste utilizat ca tratament (ormonal de linia a GG-a sau a GGG-a n cancerele mamare cu
metastaze, n special osoase Brebuie administrat n asociere cu (idrocortizol $i
monitorizarea electroliilor,
a2) de generaia a II0a 7 Hadrazol $i de generaia a III0a 5 'nastrazol *'rimide"+,
Aetrozol opereaz o in(ibiie mai selecti% asupra aromatazei $i nu necesit administrarea
asociat de (idrocortizol

#. in2i#itorii steroidieni+
#1) de generaia I 5 Hormestin,
#2) de generaia a II0a 5 !"emestan
'u ca efecte secundare- ras( cutanat, somnolen, ameeli, ata"ie, leucopenie,
febr

Dormonoterapia "renatorie

&up tiroidectomia pentru carcinom tiroidian se administreaz 2ormoni tiroidieni
cu scopul de a in(iba secreia (ipofizar de B/@ *care reprezint un factor de cre$tere
pentru carcinoamele tiroidiene+ $i totodat n scop substituti%

Corticoterapia prezint indicaii multiple n oncologie precum-
0 n leucemii $i limfoame intr n alctuirea sc(emelor de tratament citostatic
*efecte limfolitice+,
0 n tratamentul paleati% al sindroamelor febrile paraneoplazice,
0 tratamentul metastazelor cerebrale, radioterapia encefalic $i sindromul de
compresiune medular,
0 n (ipercalcemiile din mielom, limfoame, leucemii, metastaze osteolitice difuze,
0 efect antiemetic sau de potenare a medicaiei antiemetice,
0 tratament simptomatic pentru ameliorarea strii generale a bolna%ilor terminali


?5I
DOR9ONOTERAPIA ANTINEOPLAGIC

Dormonoterapia meta$olic&

'nore"ia $i ca$e"ia fazelor terminale pot fi influenate fa%orabil cu progestati%e n
doze mici $i corticoizi Aa brbaii fr contraindicaii urologice sau oncologice, efectele
poziti%e somatice $i psi(ice se obin cu doze mici de metiltestosteron
Berapia (ormonal a cancerelor este un mijloc important $i eficace n tratamentul
tumorilor T(ormonosensibileU cu intenie n special paleati%, pe durat limitat de timp


-i$lio!ra"ie #electi'&;

3 !rlic(man )( Aorprinzi )(A - @ormonal B(erapies n- &e;ita ;B, @ellman /,
Rosenberg /'*editori+ )ancer principles and practice of oncologE 5t( editin, Aippincott-
Ra%en, 2(iladelp(ia 344>- =45- 403
? 'isner W, Robert W, Hram WR, !isenberger 8- @ormonal agents n 2errE 8) *editor+
B(e c(emot(erapE sourceboo: ?t( edition \illiams i \il:ins, Qaltimore 344>- 454-
4>6
= /:eel RB- @andboo: of c(emot(erapE 5t( edition, Aippincott \illiamsi \il:ins,
2(iladelp(ia 3444
5 Hisc(er &/, Onobf 8B, &uri%age @ W- B(e cancer c(emot(erapE (andboo:, 5t(
!dition, 8osbE, /t Aouis 344I
> 8iron A- @ormonoterapia $i c(imioterapia cancerelor de prostat Re% 8ed
)(irurgical, 3446, %ol 300,nr =-4, =>-4=
I 2errE )8*ed+-'merican /ocietE of )linical _ncologE 3444 !ducational Qoo:- =5t(
'nnual 8eeting, 'tlanta D', 3444-640-654
4 &oros(oa W@- 2rinciples of medical oncologE- n- 2olloc: R!*ed+- 1G)) 8anual
of )linical _ncologE >t( edition, \leE-Aiss, Zea kor:, 3444- ?>5-?4?

ONCOLOGIE GENERAL
?54

CAPITOLUL 1>

TERAPIILE -IOLOGICE IN CANCER


Berapiile biologice cuprind acele tratamente antitumorale care utilizeaz aciunea
mecanismelor naturale de aprare ale organismului mpotri%a tumorii $i.sau substane
implicate n diferenierea, proliferarea $i acti%itatea celulelor imune
)onsiderate a G;-a form major de tratament n cancer, terapiile biologice au
e%oluat continuu odat cu nelegerea mai bun a mecanismelor biologice anti-tumorale $i
a relaiilor acestora cu organismul gazdei
Bermenul de terapie #iologic desemneaz acel grup 2eterogen de ageni care
sunt mediatorii normali n organismul mami/erelor sau stimulea' activitatea
antitumoral a mecanismelor endogene de aprare ale ga'dei.

'genii biologici utilizai n clinic sunt %ariante obinute genetic ale proteinelor
naturale care acioneaz n organism sau molecule terapeutice asemntoare acestora

Cito6inele

2roteinele de reglare numite cito:ine sunt utilizate n terapia cancerelor
)ito:inele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce afecteaz cre$terea $i
metabolismul propriei celule *autocrinie+, a celulelor %ecine *paracrinie+ sau a altor celule
la distan *inclusi% cele tumorale+, prin interaciunea cu receptorii de suprafa ai
celulelor sistemului limfoid $i (ematopoietic
2#n n prezent, de$i au fost izolate peste %< de citokine, numai un numr redus
dintre acestea au ptruns n practica clinic
&iscuia actual este limitat la acele cito:ine de utilitate clinic

Cito6inele ca a!eni terapeutici

1. Interleukina 1 (IG01) 5 cuprinde dou forme ce au fost izolate- GA-3K $i GA-3^,
ce sunt produse de o larg %arietate de celule dup stimulare 'ceste cito:ine se leag de
un receptor comun care prin acti%are determin o %arietate de aciuni biologice- GA-3
joac un rol important n procesele inflamatorii, induc#nd febr $i eliberarea unor
proteine
de faz acut, poate juca un rol n repararea tisular dup injurii $i este implicat n
inducerea ca$e"iei neoplazice GA-3 joac un rol de imunostimulare a limfocitelor B, care
determin inducerea altor cito:ine GA-3 induce $i este co-factor pentru factorii de cre$tere
(ematopoietici precum cel granulocitar *D-)/H+ $i monocitar *D8-)/H+
!"perimental, GA-3 este at#t un c(emoprotector c#t $i un radioprotector, protej#nd
animalele de e"perien mpotri%a dozelor mielosupresi%e ale agenilor citoto"ici
&in aceste moti%e, GA-3 a fost studiat n procesele de %indecare a leziunilor, ca
adju%ant n studiul %accinurilor tumorale $i n asociaie cu c(imio- $i radioterapia
[n ciuda unor rezultate promitoare, GA-3 nu joac nc un rol n medicina clinic

2. Interleukina02 (IG02) 5 este o cito:in produs de limfocitele B acti%itate care,
dup ce se leag de un receptor specific de suprafa al limfocitelor B *factori de cre$tere
ai celulelor B+, menine $i acti%eaz proliferarea acestora )re$te, de asemenea, acti%itatea
limfocitelor B T:illerU, induce acti%area subpopulaiei GA8 *limfocite :iller acti%ate+,
faciliteaz proliferarea $i secreia imunoglobulinelor de ctre celulele Q, induce secreia
altor cito:ine, inclusi%- GA-3, GA-6, BZH-K $i GHZ-< &atorit proprietilor sale puternic
?60
ONCOLOGIE GENERAL

imunostimulatorii, GA-? este actual studiat pentru proprietile sale anti-tumorale !ste,
p#n n prezent, cea mai studiat cito:in
2osibilitatea de a obine prin inginerie genetic GA-? n cantiti suficiente
*2roleu:in, 'ldesleu:in+, a permis utilizarea acesteia n tratamentul unor tumori
*melanom, cancer renal+ 2e modele animale, GA-? este acti% n monoterapie
determin#nd aciuni doz-dependente )ele mai mari efecte anti-tumorale sunt obinute
cu
doze nalte
Gndicaiile clinice actuale ale GA-? sunt-
0 n carcinoamele renale metastaticeM
= 2n tratamentu" me"anomu"ui ma"i0n.
Bratamente cu GA-? au fost testate $i n alte tumori maligne precum- limfoame,
cancere bron(opulmonare non-small cell, carcinoame colo-rectale $i sarcoame de pri
moi, fr a se obine ns rezultate concludente 'socierea GA-? cu melatonin a fost
e%aluat n studii implic#nd pacieni cu- (epatocarcinoame, carcinoame bron(o-
pulmonare non small-cell $i carcinoame renale Rspunsuri obiecti%e au fost semnalate n
toate aceste localizri, mai crescute fa de cele obinute cu GA-? singur
Bo"icitatea GA-? este dependent de doz $i este probabil cauzat de-
- infiltraia cu limfocite n organele %itale,
- cre$terea permeabilitii %asculare, urmat de edem interstiial $i depleie
%ascular,
- producerea altor cito:ine, inclusi% GHZ-K $i BZH
Bo"icitatea major a GA-? se manifest prin- febr, emez, oligurie, (ipotensiune,
sindrom edematos, efecte cardio-%asculare

. Interleukina (IG0$) 5 stimuleaz limfocitele Q $i mpreun cu GA-? este un
factor de cre$tere pentru celulele B citoto"ice
!"istena numeroaselor efecte imunostimulatorii a determinat iniierea unor studii
clinice cu GA-4 *carcinoame renale, melanoame, limfoame, mieloame+, fr a se putea
ns
defini, p#n n prezent, un rol clar n terapia cancerului

$. Interleukina0) (IG0)) 5 are o gam larg de efecte biologice, induc#nd secreia
unor proteine de faz acut, joac un rol n cre$terea limfocitelor Q, n diferenierea lor,
ser%ind ca factor de cre$tere *H)+ n mieloame, contribuind $i la determinarea ca$e"iei
neoplazice 2osibilitatea de in(ibare a GA-6 prin administrarea de bisfosfonai este n curs
de studiu GA-6 a fost de asemenea e%aluat ca factor de stimulare a trombocitelor, unde
pare s aib o acti%itate mai crescut fa de cea citoto"ic

%. Interleukina0C (IG0C) 5 este o glicoprotein cu efecte stimulatorii asupra
limfoci-telor B pe modele murine [n doze crescute injectate intra-tumoral, GA->
determin
descre$terea tumorii 2#n n prezent, nu e"ist protocoale clinice curente care s implice
administrarea direct a GA->, cu e"cepia unui protocol de faza G, ce e%alueaz rolul GA->
ntr-un model de %accin-terapie genic n melanomul malign

). Interleukina012 (IG012) 5 este un alt factor de cre$tere pentru precursorii seriei
limfoide, juc#nd un rol n acti%area celulelor B !ste n curs de studiu pentru acti%itatea sa
antitumoral Recent, GA-3? a demonstrat capacitatea de a stimula subpopulaiile B(3c ce
se-cret GA-?, GHZ-< $i BZH-^ 'dministrarea sistemic $i intra-tumoral de GA-3?
recombinat la animalele purttoare de tumori determin in(ibarea cre$terii tumorii
ONCOLOGIE GENERAL
?63

primare $i a metastazelor /tudiile clinice ncepute recent %izeaz pacienii cu cancere
renale metastatice $i unele rspunsuri sunt deja sugerate


Inter"eronii

Gnterferonii *GHZ+ sunt glicoproteine descrise iniial n 345>, de ctre Gsaacs $i
Aindenmann, ca produs al celulelor infectate %iral, care protejeaz mpotri%a altor infecii
%irale 8ecanismele de aciune ale GHZ sunt-
0 aciune direct anti%iral,
0 cre$terea e"presiei antigenelor majore de (istocompatibilitate *8@)+ $i a
antigenelor tumorale asociate,
0 efecte antiangiogenetice $i de stimulare a apoptozei
!ste posibil ca efectul lor antitumoral principal s fie unul antiproliferati%
/unt = clase majore de GHZ- K, ^ $i <

1. Inter/eronul al/a (I:?0@) 5 este indicat n tratamentul leucemiei cu celule
TproaseU *tricoleucocite, (airE cell+,cu malignitate a celulelor Q, ce se prezint adesea cu
complicaii *pancitopenie $i splenomegalie+
!fectele secundare ale GHZ-K sunt- febr, mialgii, edeme *sindromul
pseudogripal+, n relaie cu doza administrat

2. Inter/eronul #eta (I:?0A) 5 pare s aib proprieti similare cu ale GHZ-K
deoarece acioneaz pe acela$i receptor !ste utilizat n tratamentul sclerozei multiple, dar
e"ist puine date cu pri%ire la acti%itatea sa anti-tumoral

. Inter/eronul gama (I:?0N) 5 prezint o acti%itate antitumoral slab $i o gam
mai larg de proprieti imunobiologice fa de GHZ-K 'cti%eaz monocitele $i
macrofagele, regleaz e"presia receptorului Hc $i cre$te e"presia 8@) $i a antigenelor
asociate tumorii
GHZ-< determin rezultate dezamgitoare ca agent antitumoral atunci c#nd este
utilizat singur, n prezent este studiat n asociaie cu ali ageni biologici
!ste utilizat n profila"ia infeciilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor

(actorii de necro%& tumoral& /TN(0

Hactorii de necroz tumoral *BZH+ sunt cito:ine produse de macrofagul acti%at,
sub form de BZH K $i ^ *limfoto"ine+, ce acioneaz pe acela$i receptor de suprafa $i
posed acti%iti biologice %ariate 'cti%itatea BZH const n-
0efecte imunomodulatorii, prin stimularea e"presiei 8@) $i interaciune cu alte
cito:ine,
0factor de cre$tere pentru fibroblaste,
0acti%area procoagulazei la ni%elul celulelor endoteliale,
0efect anti-%iral $i efect citoto"ic direct, posibil prin inducia radicalilor o"igen,
0acti%area osteoclastelor
&e$i determin efecte citoto"ice, BZH singur nu are efecte semnificati%e sistemice n
cancer, posibil deoarece to"icitatea *(ipotensiunea+ limiteaz dozele ce pot fi administrate
?6?
ONCOLOGIE GENERAL

sistemic BZH pare s joace un rol n ca$e"ia neoplazic Bratamentul sistemic cu BZH a
fost abandonat datorit to"icitii se%ere *coagulopatii, insuficien pulmonar,
citopenie+
Bratamentele locale sau loco-regionale au constat n perfuzii intra%asculare pe regiuni
anatomice izolate 'stfel, tratamentul melanoamelor e"tremitilor *mpreun cu
8elfalan+ $i a sarcoamelor de pri moi n administrarea ca perfuzie pe membru
(ipertermic izolat a determinat rate crescute de rspuns
'ceast procedur minimalizeaz to"icitatea sistemic $i cre$te e"punerea la aciunea
BZH

(actorii de cre2tere <ematopoietici n terapia cancerelor

1. ;ritropoietina (;PI) 5 stimuleaz proliferarea, diferenierea $i recrutarea
precursorilor eritroizi Gndicaia sa principal este n anemiile post-c(imioterapie unde
determin scderea numrului transfuziilor dup c(imioterapie

2. :actorii de stimulare a coloniilor 2ematopoietice granulocitare (*0C.:)
D-)/H *Hilgrastin, Zeupogen+ este un factor cu acti%itate proliferati% pentru
precursorii medulari ai liniei neutrofile
D-)/H sunt larg utilizai pentru a combate efectele neutropeniei secundare,
c(imioterapiei tumorilor solide $i diminurii riscului de infecie
Hactorii de cre$tere (ematopoietici $i-au gsit cea mai semnificati% utilizare n
accelerarea refacerii (ematologice dup transplantele de mdu% *allogenic sau
autolog+ sau dup reinfuzia autolog de celule stem periferice *)& =4`+
)ea mai eficace strategie actual pare s fie colectarea celulelor stem periferice
dup c(imioterapie *e" dup )iclofosfamid sau !toposid+ $i administrarea de factori de
cre$tere, D-)/H sau D8-)/H
/tudiile care susin utilizarea D-)/H sau D8-)/H dup transplantul autolog de
mdu% $i analizeaz impactul acestor factori asupra accelerrii refacerii (ematopoietice
dup terapiile c(imioterapice cu doze crescute *(ig( dose+ asociate cu transplantul de
celule stem autologe periferice, sunt nc n desf$uare

. :actorii de stimulare a coloniilor granulocitare =i macro/agice (*10C.:)
D8-)/H */argramostin, Aeu:ine, Aeucoma"+ $i e"ercit aciunea de stimulare a
celulelor TstemU (ematopoietice, a funciei neutrofilelor $i macrofagelor, facilit#nd
producerea unei game largi de cito:ine de ctre limfocite, pot reconstitui mdu%a
(ematopoietic $i acti%eaz macrofagele
D8-)/H uman recombinat *r( D8-)/H+ este utilizat dup c(imioterapia de
inducie $i de meninere n leucemiile acute 1n subiect actual, incitant, l constituie
tratamentul adju%ant al melanoamelor maligne cu risc crescut cu r(D8-)/H, care a
determinat rezultate preliminarii promitoare 1nele date preliminare sugereaz c
asocierea cu GHZ-K?b este foarte acti%

$. Interleukina (IG0) 5 cunoscut sub numele de Tmulti )/HU, stimuleaz celulele
stem medulare (ematopoietice, dup administrarea c(imioterapiei /tudiile clinice cu GA-
= au determinat rezultate dezamgitoare

%. Interleukina011 (IG011) 5 este o cito:in acti% asupra celulelor precursoare
(ematopoietice /tudiile clinice cu GA-33 au demonstrat efecte de accelerare a refacerii
ONCOLOGIE GENERAL
?6=

numrului de trombocite dup c(imioterapie Recent, GA-33 a fost introdus n practica
clinic curent

). :actorul de stimulare a coloniilor macro/agice (10C.:) 5 este cunoscut ca
factorul-3 de stimulare a coloniilor 'cesta manifest o aciune relati% specific, fiind
responsabil pentru proliferarea $i acti%area monocitelor /tudiile clinice nu au definit nc
rolul acestui factor n medicina clinic


C. "rom#opoietina 5 stimuleaz dez%oltarea mega:arioticelor $i este studiat
pentru pre%enirea $i tratamentul trombocitopeniei asociat c(imioterapiei citoto"ice n
situaii similare cu cele n care este abordat $i GA-33

Terapia celular&

1. Gim/ocitele uciga=e (killer) activate (GA8) 5 sunt limfocite din s#ngele
periferic, colectate de la pacieni, dup c#te%a zile de la debutul terapiei cu GA-?, n
perioada de limfocitoz
&up incubare T in vitroU n prezena GA-?, aceste limfocite, care dez%olt un ni%el
de citoto"icitate nespecific nalt, sunt readministrate pacienilor n asociaie cu GA-?
2#n n prezent, nu e"ist date con%ingtoare c asocierea celulelor A'O cre$te
eficacitatea terapeutic fa de GA-? singur &ate fiind aceste rezultate incerte, la care se
adaug costul $i comple"itatea crescut, aceast strategie a fost abandonat )u toate
acestea, recent, unele studii care au utilizat A'O cu GA-3? n loc de GA-? au obinut
rezultate n tratamentul sindroamelor mielodisplazice 'dministrare regional a A'O
*intraperitoneal, intrapleural sau intralezional+ a determinat unele rezultate n tumorile
maligne neurologice

2. Gim/ocitele in/iltrative tumoral ("IG) 5 sunt limfocite B, introduse direct n
esutul tumoral dup cultura T e4 vivoU n prezena GA-? 'stfel, aceste limfocite manifest
o rat crescut de reacti%itate anti-tumoral, n special n melanomul malign
Rezultatele precoce raporteaz o rat nalt de rspuns fa de GA-? singur, datele
pe termen lung asupra reproductibilitii $i durabilitii acestor rspunsuri nefiind nc
disponibile Zecesitatea de a a%ea mostre tumorale proaspete ca $i culturi de celule
tumorale pe termen lung, mpreun cu costul ridicat, face ca utilizarea BGA s rm#n o
metod in%estigaional $i nu de utilizare clinic curent

Ali "actori de cre2tere 2i di"ereniere

1. :actorii de cre=tere tumoral trans/ormant ("*:).
'cest grup de molecule reglatorii determin un efect profund asupra cre$terii $i
diferenierii

Hactorul de transformare a cre$terii tumorale K *BDH K+ este n relaie cu factorul
de cre$tere epidermal *!DH+ $i se leag de acela$i receptor
BDH ^ este o protein cu o %arietate de efecte biologice ntre care $i mecanismele
de reparare tisular dup plgi ' fost studiat clinic pentru pre%enirea $i tratamentul
mucozitei induse de c(imioterapie, ca $i pentru alte indicaii nemaligne



?64
ONCOLOGIE GENERAL

2. Ali /actori de cre=tere =i di/ereniere.
!ste e%ident c e"ist o %arietate de proteine implicate n controlul cre$terii $i
diferenierii celulare, n cadrul di%erselor organe $i sisteme
Gdentificarea acestor proteine $i a receptorilor acestora creeaz oportunitatea de a
inter%eni n dezordinile biologice ale proceselor maligne 'stfel, acestea pot a%ea un rol
terapeutic direct sau pot de%eni TinteU ale mane%relor terapeutice n cancer

Anticorpii monoclonali

'nticorpii ce se leag de antigenele celulare de suprafa pot determina
distrugerea celulelor tumorale printr-un numr de mecanisme posibile, incluz#nd at#t
acti%area complementului c#t $i a citoto"icitii mediate celular
&e asemenea, ace$ti anticorpi pot fi utilizai ca %ectori pentru radioizotopi, to"ine
sau citostatice, cu to"icitate sistemic minim
&escoperirea de ctre Oo(ler $i 8ilstein n 34>5 a te(nologiei de producere n
cantitate mare a anticorpilor monoclonali prin fuziunea ntre un limfocit stimulat
antigenic $i o celul de mielom multiplu, al crei mecanism biologic este programat s
fabrice continuu imunoglobuline, cu realizarea unei celule (ibride *(ibridom+, a fcut
posibil introducerea pe scar larg a acestora
Be(nologia anticorpilor monoclonali *'c8o+ a adus o contribuie important la
identificarea $i diagnosticul tumorilor, contribuind la studiul antigenelor tumorale $i la
caracterizarea fenotipic a malignitilor (ematopoietice $i solide
'ntigenele tumorale, identificate cu 'c8o au fost definite $i studiate ca TinteU
diagnostice $i terapeutice cu ajutorul anticorpilor
'nticorpii monoclonali utilizai mpotri%a proliferrilor limfocitelor B sau Q
maligne s-au do%edit acti%atori slabi ai rspunsului sistemului imun uman, determin#nd
numai tranzitor acti%itate anti-tumoral *a se %edea capitolul de TGmunitate tumoralU+
'nticorpii anti-tumori solide s-au do%edit ineficace n tratamentul acestora
Zumai c#i%a anticorpi monoclonali au de%enit disponibili pentru utilizare clinic-

1. 1uromonoa#0C, (Irto2oclone- I8" ) este un anticorp monoclonal murin
anti-)&=, aprobat pentru tratamentul rejetului de allogref 'cesta este reacti% mpotri%a
celulelor B $i utilizat ca imunosupresi% la pacienii cu transplant

2. 3itu4ima# (3itu4an) este un anticorp anti-)&?0, utilizat n tratamentul
limfoamelor non-@odg:in de joas malignitate Ritu"imab induce depleia limfocitelor Q
)&?0` la >0-I0% din pacieni, cu descre$terea ni%elului imunoglobulinelor serice
!fectele secundare constau n- (ipotensiune, angioedem $i sindrom de liz tumoral

. "rastu'uma# ((erceptin) este un anticorp monoclonal umanizat mpotri%a
domeniului e"tracelular al receptorului @!R ?.neu *receptorul !DH+, este acti% fie singur,
fie asociat cu c(imioterapia n cancerul mamar metastatic Receptorul @!R ?.neu este
e"pri-mat n ?0-=0% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a cre$terii tumorale $i
a potenialului metastatic Qlocarea acestui receptor determin rate de rspuns de ?0% la
pacienii cu tumori maligne ce prezint suprae"presie de @!R ?.neu Bo"icitatea terapiei
anti-@!R ? este n general redus

'dministrarea anticorpilor monoclonali este asociat cu (ipotensiune $i dispnee
Riscul de anafila"ie cre$te odat cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei
testri prealabile i%
ONCOLOGIE GENERAL
?65

$. :ragmentele de anticorpi. Hragmente mici de proteine legate de antigen, sau
fragmente de anticorpi oprecum H*abu+?p sau proteine monocatenare legate de antigen, cu
semi%ia scurt, posed o capacitate crescut de acces la tumor ca ageni cu selecti%itate
crescut
_bstacolele majore n cale terapiei cu 'c8o rm#n-
- antigenicitatea (eterogen tumoral,
- fracia redus de 'c8o injectai care se leag de tumor,
- incapacitatea anticorpilor de a penetra n masele tumorale solide %oluminoase,
- legarea 'c8o de antigene precirculante *legarea ncruci$at a 'c monoclonali+

Terapia direcionat& /intit&0

'ntigenele tumorale de suprafa, receptori ai factorilor de cre$tere pot fi utilizai
ca inte a terapiilor cu to"ine citoto"ice, radionuclizi sau ageni c(imioterapici

1. Imunoto4ina
Bo"inele din plante sau cele de origine bacterian *precum cele e"trase din
2seudomonas aeruginosa+ au fost conjugate cu anticorpii monoclonali $i utilizate n scop
terapeutic 'ceast strategie a fost utilizat n tratamentul limfoamelor non-(odg:iniene
$i a leucemiei limfatice cronice

2. 3adioimunoterapia
Aegarea unor radioizotopi de anticorpii monoclonali direcionai mpotri%a unor
inte preconizate ar prezenta multiple a%antaje fa de radioterapia e"tern, n termenii
inde"-ului terapeutic
Godul radioacti% cuplat cu 'c8o mpotri%a antigenelor celulelor Q a fost utilizat
cu succes n tratamentul limfoamelor non(odg:iniene, refractare la c(imioterapie
Radioterapia cu 43k n asociaie cu radioterapia e"tern este studiat n prezent, n
tratamentul unor tumori solide

. "o4inele 2imerice
Gngineria genetic a fcut posibil obinerea de gene Tde fuziuneU ce asociaz
poriunea citoto"ic a genelor bacteriene *e" to"ina difteric sau e"oto"ina speciilor de
2seudomonas+ $i liganzi-int *e" cito:ine- GA-?, BDH-K+ 'ceste gene pot fi utilizate
pentru a produce proteine (imerice care se localizeaz specific la ni%elul celulelor care
e"prim receptori de nalt afinitate
&e e"emplu, proteina de fuziune TGA-?.to"in diftericU s-a do%edit foarte acti%
n neoplaziile ale cror celule e"prim receptorul GA-?, n special m>cosis /ungoides

$. C2imio0imunoterapia
'ceast strategie terapeutic potenial a fost sugerat de progresele te(nologiilor
de conjugare $i ca urmare a dez%oltrii agenilor citostatici specifici 'u fost elaborai
anticorpi conjugai cu &o"orubicina, care au fost studiai n tratamentul tumorilor solide,
rezultatele nu au fost satisfctoare 2osibilitatea de administrare a &o"orubicinei inclus
n lipozomi a nlocuit aceast te(nologie 'lte asociaii anticorp-citostatic sunt n curs de
studiu


?66
ONCOLOGIE GENERAL

A!enii antian!io!enetici


'u fost studiate $i substane cu capacitatea de a afecta neo%ascularizaia tumoral
1nele substane interfer producia sau bloc(eaz aciunea factorilor angiogenetici
precum- /actorul de cre=tere /i#ro#lastic (:*:) sau /actorul de cre=tere derivat din
endoteliu (V;*:), dou peptide importante cu rol angiogenetic
Zumero$i factori ce au demonstrat o acti%itate anti-angiogenetic, precum- GHZ-K,
analogii antibioticului fumagillina *e" BZ2-34>0+, t(alidomida, tamo"ifen, angiostatin,
endostatin precum $i mai multe molecule cu greutate mic, cu rol in(ibitor al receptorilor
de ;!DH *receptori tirozin :inazici+ sunt n curs de in%estigare clinic

7accinurile tumorale

Gniial, %accinurile tumorale au utilizat e"tracte tumorale mi"ate cu un agent
adju%ant, n sperana c unele antigene asociate tumorii %or determina un rspuns imun
eficace
2entru acele cancere care sunt iniiate sau promo%ate de %irusuri, este posibil ca
un %accin deri%at din %irusurile inacti%ate sau preparat din antigene s pre%in debutul
bolii maligne 'stfel, %irusul (epatitei Q *@;Q+, implicat n etiologia (epatocarcinomului
$i %irusul @BA;-3, asociat leucemiei cu celule B a adultului ar putea fi inta unor
%accinri 2rintre primele %accinurile testate au fost $i cele anti-%irus !pstein Qarr *!Q;+
_ alt opiune este stimularea e"presiei antigenului int, n asociere cu antigenele
de tip 8@), de ctre celula tumoral, pe baza transfeciei de material genetic utiliz#nd
%irusuri recombinate

Cinta pentru 'accin



Tumora
G Proteine normale
8'D!-3,=



melanom, cancere bron(o-pulmonare non-small,





small- cell, cancer mamar, cancere _RA
Q'D!



melanom, %ezic urinar
gp300



melanom
2/'



prostat
)!'



colon, tract gastro-intestinal, s#n
@!R-?.neu


s#n, o%ar, altele
GG Proteine mutate
ras



numeroase tumori- s#n, pulmon, colon


p5=



numeroase
tumori
GGG Proteine de "u#iune
bcr-abl



leucemia mieloid cronic
pa" =- f:(r



rabdomiosarcom al%eolar


eas-fli-3


sarcom
!aing
G; Idiotipi


limfoame,
mielomul
multiplu

; Proteine 'irale
@2; 36 !6.!>


col uterin
;G 9ucin& anormal !lico%ilat&

8uc-3


s#n,
pancreas
Ta$el 1>)1) Antigene asociate tumorilor ca EinteF pentru vaccinurile anti0neopla'ice

/trategiile actuale de studiu clinic cuprind-
- stimularea antigenic a gazdei cu antigenele gangliozidice D8?, D&?, D&=,
modificate n diferitele tipuri de celule tumorale, inclusi% n cele de melanom malign,
ONCOLOGIE GENERAL
?6>

- stimularea rspunsului imun la antigenul ')!, din tumori infectate n prealabil cu
%irus de %accin *atenuat+, ce e"prim ')!,
- fuziunea unui antigen tumoral D8-)/H cu o cito:in pentru a stimula producia de
macrofage,
- fuziunea celulelor canceroase cu limfocite B acti%ate pentru a cre$te recunoa$terea
celulelor maligne de ctre limfocitele B citoto"ice,
- identificarea unor antigene tumorale noi, a desc(is posibilitatea fabricrii unor
%accinuri antitumorale, n curs de testare n melanomul malign metastatic $i n cancerul
renal metastatic
8odificarea celulelor dendritice *celule Aanger(ans+ determin efecte care par s
dez%olte imunitatea celular B-dependent mpotri%a celulelor tumorale ;accinurile
bazate pe modificarea celulelor tumorale $i injectarea ulterioar a celulelor tumorale
modificate la pacieni constituie obiectul de cercetare al mai multor centre din lume
[n concluzie, strategiile actuale pentru elaborarea %accinurilor includ-
- %accinuri din polipeptide @A'-specifice,
- %accinuri %irale recombinate ncorpor#nd antigenele tumorale,
- %accinuri de polinucleotide, n care sec%enele antigenice tumorale sunt inserate ntr-o
tumor sau celul imunizat,
- tumori modificate prin inseria de cito:ine $i.sau cu gene T(elperU sau co-stimulatori,
- %accinuri de celule dendritice din dermul bazal *celule Aanger(ans+
Berapia biologic, numit $i terapia cu Tmodificatori biologici ai rspunsului
imunU, este foarte promitoare $i n ultimul timp c#$tig teren, n tratamentul mai multor
localizri canceroase &e$i ratele de rspuns ale tumorilor umane nu sunt nalte, acestea
sunt ncurajatoare $i numeroase alte aplicaii sunt n curs de cercetare, pe msur ce
nelegerea proceselor biologice tumorale desc(ide perspecti%a unor tratamente $i mai
sofisticate 1rmtoarea generaie de terapii biologice %a consta din tratamente
multimodale intind at#t imunitatea umoral c#t $i pe cea celular direcionate mpotri%a
unor multiple antigene tumorale

-i$lio!ra"ie #electi'&;

3 /:eel RB- @andboo: of c(emot(erapE, 5t( edition, Aippincott \illiams i \il:ins,
2(iladelp(ia, 3444
? Hisc(er &/, Onobf 8B, &uri%age @W- B(e cancer c(emot(erapE (andboo:,
5t( edition, 8osbE, /t Aouis, 344I
= 8ac&onald W/, @aller &D 8aEer RW- 8anual of oncologic t(erapeutics,
=t( edition, Aippincott )ompanE, 2(iladelp(ia, 3445
4 2errE 8)- B(e c(emot(erapE source boo:, ?nd edition, \illiams i \il:ins,
Qaltimore, 344>
5 Rosenberg /'- 2rinciples of cancer management- biologc t(erapE [n- &e ;ita Wr,
@ellman /, Rosenberg /' *editori+- WQ Aippincott Ra%en, 5t( edition, 2(iladelp(ia
344>, =44-56I
6 )(abner Q', Aongo &A- )ancer c(emot(erapE and biot(erapE- 2rinciples and
practice, ?nd edition, Aippincott- Ra%en, 2(iladelp(ia, 3446
> )ito%ic !, &roz W2, 'rmand /, O(ourE /- @andboo: of c(emot(erapE n )linical
oncologE, ?nd edition, /cientific )omunication Gnternational Atd,344=
I 2eoples D!, 8iller 'R, !berlein BW- Bumor immunologE - n 2olloc: R! *ed+-
1G))- 8anual of clinical oncologE, \illeE-Aiss Gnc Zea kor:, 3444, 44-3=0

Document Outline
)apitolul 03doc )'2GB_A1A 3 )'Z)!R1A &!HGZGbGG H!Z_BG21A 8'AGDZ
Gstoric )aracteristicile bolii maligne Henotipul malign _riginea clonal !%oluia multistadial
Berminologie Qibliografie selecti%
)apitolul 0?doc )'2GB_A1A ? !2G&!8G_A_DG' )'Z)!R!A_R 18'Z!
!lemente de epidemiologie oncologic descripti% ' Gncidena Registrul de cancer Q 2re%alena
) Riscul de cancer Gndici de mortalitate 8ortalitatea ;#rsta /e"ul ;ariaiile geografice ;ariaiile
temporale 'nc(etele epidemiologice 8etode de in%estigare a factorilor de risc !"pu$i
!pidemiologia cancerului n Rom#nia Qibliografie selecti%
)apitolul 0=doc )'2GB_A1A = !BG_A_DG' )'Z)!R!A_R Hactorii e"ogeni
Humatul de igarete 'lcoolul &ieta Hactorul ocupaional $i industrial !rbicidele 2oluarea
atmosferic $i a apelor Radiaiile ionizante Radiaiile ultra%iolete Radonul Gnfeciile @ormonii
)omportamentul se"ual $i reproducti% )oncluzii Qibliografie selecti%
)apitolul 04doc 8_& &! ')bG1Z! D ! Z _ B _ 6 G ) G ! Brsturile sindroamelor
cancerelor familiale /fatul genetic al riscului de cancer
)apitolul 05doc
)apitolul 06doc Higura 63 !tapele procesului de metastazare
)apitolul 0>doc )'2GB_A1A > Z_8!Z)A'B1R' vG )A'/GHG)'R!'
B18_RGA_R 8'AGDZ! Zomenclatura )lasificarea tumorilor )riteriul (istogenetic
)apitolul 0Idoc )'2GB_A1A I &iagnosticul oncologic 2rincipiile diagnosticului n
boala canceroas )ertitudinea diagnosticului de cancer !tapele diagnosticului n oncologie
&iagnosticul clinic &iagnosticul imagistic n oncologie &iagnosticul biologic Hoaia de obser%aie
a pacientului oncologic 8oti%ele internrii 'ntecedentele personale )ondiiile de %ia
'namneza !"amen fizic general Gndicele Oarnofs:E !)_D._8/.Pubrod !"amenul local
&iagnosticul de malignitate /tabilirea e"tensiei bolii maligne !picriza
)apitolul 04doc /GZ&R_'8!A! 2'R'Z!_2A'PG)! !tiologia $i patogeneza
sindroamelor paraneoplazice ' scderea ni%elului mediatorului biologic secretat, obser%at dup
ndeprtarea sau tratamentul tumorii, Q demonstrarea e"istenei unui gradient arterio- %enos al
concentraiei serice de mediator de-a lungul patului tumoral $i concentraia crescut a
mediatorului n tumor, ) demonstrarea sintezei $i secreiei (ormonului de ctre esutul tumoral
in %itro, & demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului su de celulele tumorale n
cultur, ! e"istena unei corelaii temporare ntre mrimea tumorii $i ni%elele serice ale
mediatorului Gmportana $i frec%ena sindroamelor paraneoplazice 8anifestrile sindroamelor
paraneoplazice /indroamele endocrine $i metabolice /indroame paraneoplazice neurologice '
Zeuropatia senziti% &ennE-Qroan Q /indromul pseudomiastenic Aambert-!aton )
&egenerescena cerebeloas subacut /indroamele paraneoplazice dermatologice ' 'cantosis
nigricans Q Oeratoza seboreic erupti% Babel 4= /indroame dermatologice frec%ent
paraneoplazice /indroamele paraneoplazice cardio%asculare ' /indromul carcinoid Q
Bromboflebitele paraneoplazice *B2+ /indrom Zeoplasme mai frec%ente )omentarii
_steoartropatia (ipertrofic pneumic 2ierre-8arie Qamberger /indroamele paraneoplazice
(ematologice /indroame Zeoplazii mai frec%ente )arcinom primiti% renal Zeutropenie 2lm#n
' !ozinofilia Q )oagularea intra-%ascular diseminat *)G;&+ & Brombocitozele /indroamele
paraneoplazice digesti%e 8anifestrile renale paraneoplazice 8anifestri generale
paraneoplazice Q Hebra ) 'miloidoza )oncluzii practice Qibliografie selecti%
)apitolul 30doc 8'RO!RGG B18_R'AG )onceptul de mar:er tumoral &efiniie
)aracteristicile mar:erului tumoral ideal 2roprietile principalelor clase de mar:eri tumorali
2roteinele oncofetale @ormonii 'li (ormoni ectopici !nzimele Gmunoglobulinele Rolul
diagnostic Rolul mar:erilor tumorali n aprecierea stadiului e%oluti% Rol n aprecierea
prognosticului bolii maligne Rol n controlul rezultatelor terapeutice )utarea tumorii primare
)apitolul 33doc &!2G/B'R!' 2R!)_)! [Z )'Z)!R &efiniii 2rincipiile depistrii
n cancere )ondiiile de depistare )aracteristicile unui cancer propus pentru screening !%aluarea
rezultatelor depistrii 8etode de optimizare a testelor de screening Rolul medicului de familie
Be(nicile $i rezultatele depistrii precoce n unele cancere )ancerul de s#n )ancerul de col uterin
)ancerele colo-rectale &epistarea precoce a altor cancere 8elanom Aeziuni benigne 8rime-
peste 3 cm cu cre$tere n dimensiuni sub 3 cm cu dimensiuni stabile )uloare- %ariabil, aspect de
frunz de toamn cafenie, palid cu naintarea n %#rst )oncluzii
)apitolul 3?doc )'2GB_A1A 3? 2RGZ)G2GGA! /B'&G'AGPwRGG B18_RGA_R
8'AGDZ! Gstoricul sistemului de clasificare BZ8 2rincipii de stadializare n sistemul BZ8
Regulile generale ale sistemului BZ8 Regiuni anatomice $i localizri )lasificarea clinic BZ8
B 7 tumora primar Z 7 ganglionii regionali 8 7 metastaza la distan Dradingul (istologic * D
/imboluri adiionale /imboluri opionale Hactorul ) )lasificarea tumorilor reziduale
/tadializarea pe grupe Rezumatul clasificrii 'lte clasificri corespondente Rolul $i semnificaia
stadializrii BZ8 /tudiile eficacitii strategiilor terapeutice Rolul stadializrii n practica clinic
Rolul stadializrii n comunicarea rapid a informaiilor Rolul stadializrii n controlul
programelor de cancer )oncluzii Qibliografie selecti%
)apitolul 3=doc )'2GB_A1A 3= H')B_RGG 2R_DZ_/BG)G [Z _Z)_A_DG!
&efiniie, rol )lasificarea factorilor prognostici Bipul (istologic Dradul de difereniere
(istologic Dradul de in%azie /tadiul clinic !"tensia locoregional !"tensia ganglionar
&iseminarea la distan !%oluia preterapeutic Bratamentul iniial Bratamentele anterioare
/tadiul patologic /imptomele $i semnele asociate Hactorii ce pri%esc pacientul /e"ul ;#rsta
/arcina Hactorii psi(ologici $i ni%elul socio-cultural Hactorii care depind de instituia de
tratament &otarea te(nic )ondiiile terapeutice 2osibilitile de control a rezultatelor 'naliza
factorilor prognostici 'naliza multifactorial 'plicarea analizelor multifactoriale Hactori Risc
sczut Risc intermediar Risc crescut Qibliografie selecti%
)apitolul 34doc )'2GB_A1A 34 &!)GPG' B!R'2!1BG)w [Z )'Z)!R Aa nceputul
secolului 66G, cancerul continu s rm#n una dintre cele mai gra%e probleme cu care se
confrunt $tiina medical _ncologia a fcut progrese considerabile n nelegerea
etiopatogeniei, biologiei $i tratamentului afeciunilor maligne 'ceste progrese, de$i relati% puin
spectaculoase sunt constante $i susceptibile s amelioreze permanent atitudinile terapeutice n
majoritatea neoplaziilor ;olumul mare de informaii impune mereu re%izuirea %ec(ilor concepte
$i adoptarea de noi conduite terapeutice, susinute de rezultatele numeroaselor studii clinice
ntreprinse n numeroase centre oncologice de prestigiu din ntreaga lume _ncologia clinic
modern a de%enit una dintre primele discipline clinice ce a impus pe scar larg $i din ce n ce
mai perfecionat conceptul de organizare a planului de tratament 'meliorarea progresi% a
fiecrei modaliti terapeutice, dar mai ales utilizarea lor ntr-o strategie terapeutic unitar, a
permis pentru numeroase cancere cre$terea numrului de %indecri, cre$terea supra%ieuirii,
diminuarea efectelor secundare $i a sec(elelor pe termen lung 'stfel, dup &e ;ita n 34I5
contribuia di%erselor metode terapeutice la %indecarea pacienilor cu cancer era- - c(irurgie
50,5%, - radioterapie ?>,5%, - c(irurgie $i radioterapie 3=,I%, - c(imioterapie ?,I%, -
c(imioterapie $i alte metode 5,5% 'socierea di%erselor metode de tratament a aprut din
necesitatea e%itrii cauzelor de e$ec specifice fiecrei modaliti $i ameliorrii rezultatelor
2rincipiile generale ale deciziei terapeutice n cancere [n ciuda di%ersitii neoplaziilor, e"ist
totu$i c#te%a principii comune care permit, n funcie de e"tensie $i %arianta (istologic,
asocierea judicioas a diferitelor metode n strategii coerente _rice decizie terapeutic n
oncologie este precedat de o etap de bilan global, ce urmre$te s ntruneasc elementele
necesare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de e"amenele clinice, biologice $i
imagistice *tabel 343+ !lementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate n
definirea factorilor prognostici caracteristici fiecrui bolna% Hactorii prognostici pri%esc tumora
malign *stadiul, %arietatea (istologic, mar:erii de agresi%itate+, pacientul *se"ul, %#rsta,
statusul biologic, boli asociate+ $i actul medical *momentul diagnosticului, metode terapeutice
efectuate, gradul de dotare $i e"periena oncologic a ec(ipei de terapeui+ )unoa$terea
factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice difereniate, n funcie de grupa
de risc $i interpretarea n spirit critic a datelor din literatur &iagnostic cert de malignitate )@B
RB`.- )@B )@B RB 9 radioterapie, )@B 9 c(imioterapie Babel 343 'lgoritm de decizie
terapeutic la pacienii cu cancer = Zeal W', @os:in 2W- )linical _ncologE, Qasic 2rinciples
and 2ractice, ?t(-edition, 'rnold, 344>,36
)apitolul 35doc )'2GB_A1A 35 Rolul c(irurgiei n oncologie ' )(irurgia radical a
tumorii primare Q Rezecia radical cu limfadenectomie loco-regional de necesitate !
Gnter%eniile c(irurgicale conser%atorii H )(irurgia citoreducti% @ )(irurgia paleati% G
)(irurgia metastazelor W )(irurgia urgenelor oncologice O )(irurgia de reconstrucie $i
reabilitare Aocul c(irurgiei n strategia terapeutic oncologic
)apitolul 36doc )'2GB_A1A 36 2RGZ)G2GGA! R'&G_B!R'2G!G Aocul radioterapiei
n tratamentul cancerului Gndicaiile generale ale radioterapiei Bipuri de iradiere cu %aloare
clinic ' Radiaia electromagnetic Hascicule de electroni Hascicule de particule cu energie
mare Gnteraciunea radiaiilor corpusculare cu materia Zoiuni de radioprotecie /isteme $i
uniti de msur Zoiuni de dozimetrie fizic Zoiuni de radiobiologie 8ecanismele de aciune
ale radiaiilor ionizante ' !fectele celulare ale radiaiilor ionizante )omponente ale fraciei de
supra%ieuire Restaurarea leziunilor celulare $i tisulare dup iradiere Hactori fizici modificatori ai
radiosensibilitii celulare 'ciunea radiaiilor ionizante asupra esuturilor normale $i tumorale
Radiosensibilitatea la ni%el tisular &oza de toleran pentru esuturi normale 'ciunea radiaiilor
asupra esuturilor tumorale Gmplicaiile clinice ale radiobiologiei 8odelul radiobiologic clasic
cuprinde- Radiosensibilitatea tumoral reprezint doza necesar pentru a reduce populaia
celulelor replicati%e la =>% din numrul iniial pe curba de supra%ieuire Radiocurabilitatea
tumorilor depinde de localizare, e"tensie, comportament biologic $i factori legai de gazd, doza
$i calitatea radiaiei, tipul de fracionare Rspunsul tumorilor la iradiere depinde de- 'legerea
dozei Relaia doz-%olum $i rspunsul la iradiere 8odaliti de radioterapie cu fracionare
modificat 8etode de cre$tere a eficacitii radioterapiei bazate pe radiobiologia e"perimental
)ombaterea (ipo"iei 8odificatori c(imici $i biologici ai radioterapiei Radioterapia n practica
clinic 2lanul terapeutic Aimitele radioterapiei !lemente de radiopatologie !fecte generale acute-
!fectele genetice ale iradierii !fectele tardi%e ale radiaiilor )arcinogeneza 8ecanismele
radiocarcinogenezei Gpoteza celor ? e%enimente n transformarea prin radiaii *OennedE-Aittle+
implic- Aeziunile '&Z produse de fotoni sunt- Qibliografie selecti%
)apitolul 3>doc )'2GB_A1A 3> 2RGZ)G2GGA! )@G8G_B!R'2G!G
'ZBG)'Z)!R_'/! &ate generale )itostatice fazo-specifice @idro"iureea Beniposid
)itostatice cu aciune ciclo-dependent )ategoria Bipul )itostaticele caracteristice )itostaticele
ciclo-nespecifice Qazele teoretice ale c(imioterapiei anticanceroase Aegile lui /:ipper )re$terea
gompertzian * e$ecul aciunii terapeutice a citostaticelor este cauzat de instalarea rezistenei
bioc(imice Gpoteza Doldie 7)oldman 8ecanismele rezistenei la citostatice Q 8ecanisme
legate de topoizomeraza GG )onceptul de intensitate a dozei )lasificarea citostaticelor 'genii
al:ilani - Hlo"uridin, 'ntibioticele antitumorale 'ntimetaboliii )itostaticele cu aciune pe
microtubulii fusului de di%iziune 2rincipiile asocierii c(imioterapicelor !%aluarea rspunsului
obiecti% la c(imioterapie )ontraindicaiile c(imioterapiei Bip de tumor /upra%ieuiri de lung
durat *%+ Q Bumori c(imioresponsi%e dar puin %indecabile )ancer de col uterin )ancer _RA
Babel 3>5 Gndicaiile $i rezultatele c(imioterapiei !fectele to"ice ale medicaiei anticanceroase
Drad 0 Drad 3 Drad = Drad 4 Bo"icitatea (ematologic Bo"icitatea digesti% Bo"icitatea cardiac
'lopecia Bo"icitatea pulmonar Zefroto"icitatea $i cistita (emoragic Bo"icitatea germinal
2recauiile utilizate n manipularea medicaiei anticanceroase !fectele to"ice cronice Bo"icitatea
(ematologic Bo"icitatea cardiac 8anifestrile neuroto"ice Bo"icitatea neurologic periferic
Bo"icitatea dermatologic Hotosensibilizarea Gnterleu:ina -33 Brombopoietina Aocul
c(imioterapiei n tratamentul multimodal )(imioterapia adju%ant 8odaliti speciale de
administrarea a c(imioterapiei 'sociaiile c(imioterapie-radioterapie Recomandri bibliografice-
)apitolul 3Idoc )'2GB_A1A 3I
)apitolul 34doc )'2GB_A1A 34 B!R'2GGA! QG_A_DG)! [Z )'Z)!R )ito:inele
)ito:inele ca ageni terapeutici - n tratamentul melanomului malign Gnterferonii Hactorii de
cre$tere (ematopoietici n terapia cancerelor Berapia celular 'li factori de cre$tere $i
difereniere 'nticorpii monoclonali 'genii antiangiogenetici ;accinurile tumorale Qibliografie
selecti%-