Sunteți pe pagina 1din 84

HORMONII PANCREATICI

HORMONII PANCREATICI
Pancreasul endocrin: 1 milion de insule
Langerhans >>> celule care produc tipuri
diferite de hormoni
Diabetul zaharat

Diabetul zaharat (DZ): conditie patologica asociata cu nivele


crescute de glucoza plasmatica <<< urmare a unei secretii
inadecvate de insulina ± alterari ale actiunilor insulinei.

Tip I (DZ insulinodependent, IDDM)


 Distrugerea celulelor B (cauza imuna sau idiopatica), cu
deficit sever sau absolut de Ins.
 asociat cu cetoză în cazurile netratate

Tip II (DZ non-insulinodependent, NIDDM)


 rezistenta tisulara la insulina ± deficienta relativa a
secretiei de Ins,
 obezitatea este un factor important de risc,
 nu este dependent de Ins; circulaţia endogenă a Ins este
suficientă pentru a preveni cetoacidoza.
ANTIDIABETICELE
INSULINA

INSULINA (Ins)
 proteină mică;
 la om GM 6000 Da
 conţine 51 aa dispuşi în 2 lanţuri (A şi B), legate prin punţi
disulfidice (lanţul A = 21 aa; lanţul B = 30 aa)

SINTEZA PANCREATICA a Ins


 Celulele B: la niv. aparatului Golgi - proIns (polipeptid cu 86
aa) >>>este metabolizată prin ruperea lanţurilor: Ins si
peptid C
 Aparatul Golgi produce proIns care este depozitată în
granulele celulei.
 La acest nivel, capetele lanţului se leagă prin punţi “- S – S -”,
formând Ins, iar mijlocul lanţului pierde câte 2aa la fiecare
capăt, restul de 31aa formând PEPTIDUL C, secretat o dată
cu Ins, dar căruia nu i se cunoaşte o acţiune fiziologică.
INSULINA

ELIBERAREA
 Eliberarea insulinei are loc
 Constant (ritm bazal)
 La o rata crescuta ca raspuns la cresterea glucozei.
 Eliberarea Ins, ca răspuns la factorii stimulatori (în principal
creşterea nivelului plasmatic al glucozei) are loc în 2 faze:
 iniţială, rapidă = reflectă eliberarea Ins din depozite
 secundară, lentă eliberarea Ins din depozite şi noi sinteze

Mecanismul molecular de reglare a eliberarii Ins


 Hiperglicemia  creşterea intracelulară a nivelurilor ATP
 inchide canalele de K+ ATP dependente  scăderea
curentului de K+ prin aceste canale determină o
depolarizare a celulelor B şi deschiderea canalului de
Ca2+ voltaj dependente  creşterea intracelulară a Ca2+
 secreţia Ins
INSULINA
 insulina si peptidul C sunt secretati in
cantitati equimoleculare ca raspuns la
secretagogi
 granulele din celulele beta pancreatice
stocheaza insulina sub forma de cristale
contind 2 atomi de Zn si 6 molecule de insulina
 intregul pancreas contine 8 mg de insulina
=200 unitati biologice
INSULINA

Factori care stimulează eliberarea de Ins.


 glucoza plasmatică şi alte zaharuri (ex. manoza).
 unii aminoacizi (leucina, arginina)
 activitatea vagală – Ach stimulează eliberarea Ins, prin
acţiunea pe rec. M
 glucagonul
 acizii graşi
 diferiţi hormoni ai tractului gastro-intestinali (GIT):
gastrina, secretina, colecistokinina, polipeptidul gastric
inhibitor (GIP), enteroglucagonul; GIT sunt eliberaţi după
ingestia alimentelor  explicaţia faptului că glucoza
administrată oral determină o creştere mai mare a eliberării
Ins, decât glucoza administrata i.v.
 agoniştii 1 presinaptici stimulează secreţia Ins,
 integrarea controlului SNV asupra secreţiei Ins are loc în
HIPOTALAMUS  stimularea ariilor ventrolaterale
determinând o creştere a Ins,
 antidiabeticele orale (sulfonilureele)
INSULINA
Factorii care inhibă eliberarea de Ins:
 SOMATOSTATIN
 agoniştii - adrenergici (în timpul stres-ului
este eliberata Adr. efect mai mult pe rec.  
în timpul stresului creşte nivelul sanguin al
glucozei)
 integrarea  HIPOTALAMUS: ariile
ventromediana inhibă eliberarea Ins.
 medicamente: DIAZOXID, FENITOIN,
VINBLASTINA, COLCHICINA.
INSULINA
METABOLIZAREA
Insulina endogena este inactivata in
 ficat: 60%
 rinichi: 35-40%

Insulina exogena este inactivata in


 ficat: 35-40%
 rinichi: 60%
 T1/2 = 3-5- min.
INSULINA
EFECTE BIOLOGICE
Metabolismul glucidic
 asigurarea utilizarii tisulare a glucozei prin usurarea
patrunderii sale in celulele musculare si in adipocite;
 cresterea depozitelor de glicogen prin :
 favorizarea transformarii glucozei in glicogen
(glicogenogeneza)
 micsorarea procesului de glicogenoliza hepatica;
 inhibarea gluconeogenezei hepatice din aa

Metabolismul proteic :
 favorizarea sintezei proteice musculare datorita
 cresterii disponibilului de aminoacizi (ca urmare a
inhibarii gluconeogenezei hepatice)
 maririi sintezei ribozomale proteice in celulele
musculare;
INSULINA
EFECTE BIOLOGICE
Metabolismul lipidic :
 cresterea anabolismului lipidic datorita:
 maririi disponibilului de acizi grasi (prin hidroliza
lipoproteinelor de catre lipoproteinlipaza),
 favorizarii sintezei trigliceridelor (prin glucofosfati)
 micsorarii lipolizei (prin inhibarea lipazei din
adipocite);

Alte efecte
 cresterea influxului celular al ionilor de potasiu
(datorita stimularii Na+,K+-ATP-azei membranare)
MECANISMUL MOLECULAR DE
ACŢIUNE AL INS

Receptorul Ins = 2
heterodimeri,
fiecare conţinând
 o subunitate ,
extracelulara,
situs de
recunoaştere a
ligandului
 o subunitate 
transmembranară,
conţine o tirozin-
kinază.
MECANISMUL MOLECULAR DE
ACŢIUNE AL INS
În momentul legării Ins la subunitatea  la suprafaţa celulei,
sunt stimulate tirozin-kinazele din porţiunea .
 Prima proteină fosforilată prin activarea tirozin-
kinazei receptorului este o proteină cu lanţ scurt -
substratul 1 al receptorului insulinic (IRS-1), rec.
având peste 22 de situsuri pentru fosforilarea tirozinică.
 După fosforilarea tirozinică la diferite situsuri, IRS-1 se
leagă la alte kinaze pe care le activează, producând în
continuare fosforilări.
 Această serie de fosforilări în interiorul celulei,
reprezintă mesagerul secund al Ins şi are ca rezultat
efecte variate, inclusiv translocarea unor proteine
cum ar fi transportorii pentru glucoză (GLUT)
sechestrati în interiorul celulei.
MECANISMUL MOLECULAR DE
ACŢIUNE AL INS

Factori care moduleaza interactiunea Ins-


receptor:
 Glucocorticosteroizii scad afinitatea Ins.
pentru receptorii săi;
 GH în exces creste afinitatea Ins. pentru
receptori;
 creşterea nivelului Ins. în plasmă (de ex.
în obezitate sau în insulinoame) determină o
scădere a concentraţiei receptorilor
pentru Ins = “down-regulation”: mecanism
intrinsec prin care se limitează răspunsul
celulei ţintă la concentraţii excesive ale Ins.
TRATAMETUL DZ
 Ins : indicata în tratamentul DZ tip I pt.
suplimentarea/ substituirea hormonului endogen
deficitar
 antidiabetice orale: DZ tip II
 În stress (infecţii, sarcină, infarct, intoxicaţii,
intervenţii chirurgicale)cresterea Adr. care
acţionează în principal pe receptorii  
hiperglicemie
 DZ tip II: vor primi insulină
 DZ tip I: se vor administra doze suplimentare de
insulină
TRATAMETUL DZ
Specii de insulină:
 Insulina animala
 Insulină de bou (diferă cu 3aa de cea umană)
 Insulină de porc (diferă cu 1aa de cea umană)
 Amestec insulină bou 70% + insulină porc 30%
 Insulină umană - tehnici de recombinare
ADN prin biosinteză în E. coli
 Analogi de insulina umana - Proins
umană (o alternativă pentru preparatele cu
durată lungă de acţiune).
TRATAMETUL DZ
Principalele tipuri de preparate de INS şi durata lor de acţiune
 Cu acţiune ultrascurtă, cu perioadă de latenţă foarte mică (15
min) şi durată scurtă de acţiune (3-4 ore): analogi de Ins
umana (Insulin Lispro, Insulin Aspart, Insulin Glulisine)

 Cu acţiune scurtă şi instalare rapidă a acţiunii (instalare la 30


min, max la 2-3 ore, durata 3-6 ore): diferite forme de Insulină
Regular Novolin R, Regular Humulin R, Velosulin, etc.

 Insulină standard cu durată intermediară de acţiune (instalare la


1-2 ore, maxim la 6-12 ore)
 Suspensie ISOPHAN-INSULINA
 Suspensie Zinc-Insulină (Insulină lentă)
 Diferite forme de insulină lentă (altele decât Zn-Ins)
 NPH Novolin N, NPH Humulin N (NPH - neutral protamin
Hagedon)
TRATAMETUL DZ
Principalele tipuri de preparate de INS şi durata lor de
acţiune
 Insulină cu perioadă de latenţă mare şi durată lungă de
acţiune : instalare in 4-6 ore, max la 14-20 ore, se mentine
20-36 ore. (Insuline DETEMIR, Insuline LEVEMIR,
Insuline GLARGINE, Lantus)

 Insulina bifazica: NOVOLIN- 70/30 NPH, HUMULIN -


70/30 NPH, LISPRO -75/25 NPL, ASPART-70/30 NPA
Principalele tipuri de preparate de INS şi
durata lor de acţiune
Insuline cu actiune rapida si de scurta durata

 Modificarea secventei de aa din INS Regular rezultind


analogi care sunt INS cu actiune rapida
 INS Lyspro – lysina si prolina de la pozitia 28 si 29 din
lantul B sunt inversate
 Peak-ul plasmatic este la 30-90 min fara de 50-120
min la InS Regular
 Mimeaza eliberarea de INS la momentul prinzului si
controleaza glicemia postprandiala – se adminitreaza in
15min de la inceperea prinzului sau 15020 min dupa
prinz
Insuline cu actiune intermediara

 INS NPH (neutral protamine Hagedon) – adaugarea de


Zn si protamina la INS Regular
 INS ISOPHANE
 Mai putin solubile – intirzie absorbtia, prelungeste durata
efectului
Insuline cu actiune prelungita

 Au punct isoelectric scazut ceea ce conduce la formarea


de precipitate la locul de injectare
 Debut lent, efect hipoglicemic prelungit, fara peak
 INS DETEMIR – are lant lateral de acizi grasi care
creste legarea la albumina
EFECTE ADVERSE ALE INS
 Hipoglicemia : cauzata de
 nerespectarea orarului meselor
 doze prea mari de insulină
 efort fizic prea mare
 Instalare
 Rapida: palpitatii, tahicardie, transpiratii,
tremuraturi
 Lenta (după insulină ultralentă) : direct confuzie
mentala si coma
 Tratament
 po solutii dulci
 i.v. glucoza 10 – 25g
 i.m. glucagon 1 mg
EFECTE ADVERSE ALE INS
 Reacţii alergice : tip. I (Ac anti-Ins., tip.
IgE)

 Rezistenţa imună la Ins, mediată de Ac tip


IgG.
 Tratament
 Terapia discontinuă cu Ins prin alternare cu dietă
şi antidiabetice orale
 scadere puternică a dozelor de Insulină
 Imunosupresia cu GCS

 Lipodistrofia la locul injectării


INSULINA
 ADMINISTRAREA INSULINEI
 Subcutanat
 Stilouri injectoare portabile
 Sisteme ansă-închisă (sisteme de perfuzie
a Ins controlate de nivelul sanguin al
glucozei)
 Pompe de Ins : s.c., i.v., intraperitoneal.
 Administrare sub formă de aerosoli
(absorbţie scăzută, sub 8%).
ANTIDIABETICE ORALE

Sunt compusi
de sinteza
activi p.o., utili
in tratamentul
DZ tip II,
atunci cand
numai dieta
nu mai
realizeaza
controlul
afectiunii, insa
insulina nu
este necesara.
SULFONILUREELE
Mecanism de acţiune:
 se leagă la receptori (SUR) specifici asociaţi canalului
de K+ ATP dependent  depolarizarea celulei -
pancreatice  deschiderea canalului de Ca2+ voltaj
dependente (dif. de canalul de Ca2+ tip L cardiac) 
stimulează sinteza şi eliberarea de INS.

□scad sinteza şi elib de


Glucagon

□potenţează acţiunea Ins


la niv. rec celulelor ţintă
(legarea si inchiderea can de
K+ extrapancreatice)
Sulfuniluree de gen. I
Farmacocinetica
 Se absorb complet si rapid
 Metabolizare: hepatica
 TOLBUTAMIDA: T½ = 4-5 ore
 CLORPROPAMIDA: T½ = 32 ore, metabolizare la produsi
activi; 20-30% se elimina neschimbata in urina
 TOLAZAMIDA: T ½ = 7 ore.
 ACETOHEXAMIDA: T½ = 10-16 ore, metabolizare hepatica cu
metabolit activ.
Sulfuniluree de gen. I
Contraindicaţii:
 Insuficienta hepatica sau renala, deoarece exista risc de
toxicitate cumulativa

Reactii adverse
 hipoglicemie, mai ales cînd se asociază cu:
 anticoagulante cumarinice, fenilbutazona, sulfonamide
(inhibarea metabolizarii).
 salicilati in doza mare, clofibrat (deplasare de pe proteine)
 icter colestatic
 rash cutanat (mai ales când se consumă alcool – reactii de
tip disulfiram),
 clorpropamida: hiponatremie de dilutie (stimulează
secreţia de VASOPRESINĂ şi îi potenţează acţiunea tubulară
 efect antidiuretic); leucopenie, trombocitopenie
 celelalte sulfuniluree de gen I au efect diuretic
Sulfonilureele de gen a II a

 Se administrează cu precauţie la persoanele în


vârstă sau cu afecţiuni cardiovasculare.
 Prezintă risc crescut hipoglicemiant. Prezintă mai puţine
reacţii adverse decât cele din generaţia I.
 Gliburida – reacţii adverse – roşeaţă, senzaţie de
căldură după ingestia de etanol), retenţie redusă de apă,
Contraindicaţii: insuficienţă renală, insuficienţă hepatică.
 Glipizida – are T½= 2-4 ore, scurt, de aceea riscul de
hipoglicemie este mic. Contraindicaţii - insuficienţă
renală, insuficienţă hepatică.
 Glimepirida – monoterapie, o doză pe zi sau în asociere
cu insulina. Sunt necesare cele mai mici doze dintre
toate sulfonilureele. T½= 5 ore, durată lungă de acţiune.
Metabolizare hepatică.
MEGLITINIDE

 NATEGLINIDE, REPEGLINITE
 Leaga la SUR1 in celulele  pancreatice
 Actioneaza mai rapid si mai scurt decit
sulfonilureele
 Creste secretia de insulina
Agonisti de Glucagon-like peptide-1
receptor (GLP-1R)
 EXENATIDE, LIRAGLUTIDE, LIXISENATIDE,
DULAGLUTIDE
 Activaza receptorii GLP-1 (incretin mimetice)
 Creste secretia de INS dependenta de glucoza in celulele
beta pancreatice
 Risc scazut de hipoglicemie
 Scade greutatea
 Creste satietatea
 Scadere sustinuta a HbA2a
 Au durata scurta de actiune
 Prescrierea de incretine a fost asociata cu risc crescut de
cancer pancreatic cancer dintre antidiabeticele non-insulinice
 Administrare injectabila
ANALOGI DE AMYLINA

 PRALIMTIDE
 Analog de sinteza de amylina umana
 Amylina – peptid amiloid insular, hormon cu 37 de
reziduri peptidice
 Cosecretat cu INS din celulele β-pancreatice in raport
100:1 (insulin:amylin).
 Amylina joaca un rol in reglarea glicemiei prin scaderea
golirea gastrica, stimulind satietatea, previne virful
glicemic postprandial
 Scade secretia de glucagon
 Administrare injectabila
BIGUANIDELE
Metformina, buformina
Mecanism de acţiune:
 Scăderea nivelului glucozei în plasmă atunci cand acesta
este crescut, fara sa modifice glicemia normala (nu este legat
de prezenţa funcţionalităţii celulelor beta pancreatice).
 Sunt agenţi antihiperglicemianti (euglicemianţi), mai mult
decât hipoglicemianţi.

Efecte farmacodinamice:
 stimularea glicolizei cu creşterea utilizării glucozei în
periferie
 reduc gluconeogeneza hepatică
 scad absorbţia glucozei în tractul gastro-intestinal
 scad nivelul plasmatic al glucagonului

Farmacocinetica
 Metforminul : T½ de 1,5-3 ore, nu este metabolizat, se
elimina renal nemodificat.
Mecanism de actiune al metforminului

 Metformina intră în celulă printr-un transportor de cationi


organici (OCT)
 Determina fosforilarea și inactivarea acetil-CoA carboxilazei
(ACAC),
 Astfel, este responsabilă de limitarea lipogenezei
 Sinteza redusă de malonilCoA conduce la scaderea inhibarii
carnitin palmitoyltransferazei 1 (CPTI),
 ceea ce duce la cresterea beta oxidarii
 metformina pare să provoace o reducere a ATP prin inhibarea
complexului 1 (I) al lanțului respirator mitocondrial,
 ceea ce duce la activarea proteinkinazei activate de AMP
(AMPK).
 Activarea AMPK perturbă apoi expresia genelor implicate în
gluconeogeneză, sinteza proteinelor și lipogeneză
Mecanism de actiune al metforminului
BIGUANIDELE
Metformina, buformina
Efecte adverse:
 anorexie, greţuri, vărsături
 disconfort abdominal, diaree
 scade absorbţia vitaminei B12 (în terapia cronică cu
metformin)
 acidoze lactice (blocheaza gluconeogeneza, deci influenteaza
metab. hepatic al acidului lactic)

Contraindicaţii:
 boli renale
 boli hepatice
 alcoolism
 condiţii de anorexie
 disfuncţie cronică cardiopulmonară: in conditii de anoxie
tisulara creste riscul de acidoza lactica
THIAZOLIDINDIONELE

PIOGLITAZONE, ROSIGLITAZONE

Mecanismul de acţiune: agonisti ai receptorilor nucleari PPAR-γ


(peroxisome proliferator-activated receptor gamma) localizati in
muschi, ficat si tesut gras.
 scad rezistenta la insulina prin creşterea sensibilităţii
receptorilor insulinici de pe celulele ţintă
 potenţează acţiunea insulinei
 cresc captarea glucozei şi oxidarea glucozei în ţesutul muscular
sau adipos
 reduc gluconeogeneza hepatică

Indicaţii:
 rezistenţă la insulină (HTA, dislipidemii, ATS)
 DZ tip II
INHIBITORII DE ALDOREDUCTAZĂ

 TOLRESTAT
 reduce toxicitatea glucozei în ţesuturi (ochi, rinichi,
trunchiuri nervoase)

 Mecanism de acţiune: inhibă enzimele celulare care


convertesc glucoza în fructoză şi în continuare la sorbitol

 Indicaţii:
 prevenirea nefropatiilor din DZ
 prevenirea retinopatiilor sau reducerea lor
INHIBITORII DE ALFA-GLUCOZIDAZĂ

 ACARBOZA, MIGLITOL, VOGLIBOSE


 Limitează competitiv absorbtia glucidelor prin inhibarea
alfaglucozidazei din peretele intestinal (scade digestia
carbohidratilor in intestin)  scade riscul creşterii
nivelelor plasmatice de glucoză postprandial

 ACARBOZA se leagă cu o afinitate de 1000 ori mai mare de


alfa-glucozidază decât carbohidraţii naturali. Astfel, absorbţia
majorităţii carbohidraţilor este întârziată (dextrine, maltoză,
sucroză, nu şi lactoză).

Efecte adverse:
 flatulenţă (20-30%)
 diaree (3%)

Interactiuni:
 Dacă se asociază cu Ins sau sulfonilureele creşte riscul
hipoglicemiilor. Nu se asociază nici cu metformin pentru
interferă cu absorbţia acestuia.
Inhibitorii de Dipeptidyl peptidasa-4
(DPP-4)

 SITAGLIPTIN (2006), VILDAGLIPTIN,


SEXAGLIPTIN, LINEGLIPTIN, ALOGLIPTIN
 Mecanism de actiune – inhibitorii de DPP-4 reduc
nivelurile serice de glucagon si glucoza – scade
inactivarea incretinelor
 Creste nivelul seric de incretine (glucagon-like-peptide
1/GLP-1 si gastric inhibitory polipeptide/GIP) care
inhiba eliberarea de glucagon, consecutiv creste secretia
de insulina, scade golirea stomacului si scade nivelul
plasmatic de glucoza
Inhibitorii de Dipeptidyl peptidasa-4
(DPP-4) Mecanism de actiune
Inhibitori de SGLT2 (GLIFLOZINE)

 CANAGLIFLOZIN, DAPAGLIFLOZIN, EMPAGLIFLOZIN


 inhiba reabsorptia de glucoza in rinichi si in consecinta scade nivelul
plasmatic de glucoza
 Actioneaza prin inhibarea proteinei transportor 2 sodiu-glucoza
(SGLT2).
 Inhibitorii SGLT2 sunt indicati in tratamentul DZ II
 Pe linga controlul glucozei in singe, gliflozinele prezinta un beneficiu
cardiovascular semnificativ la pacientii cu DZII
 Studii cu canagliflozin arata un control inalt a nivelelor glicemice si o
reducere semnificativa a greutatii si presiunii sistolice si diastolice
 Multe medicamente din aceasta clasa sunt aprobare sau sunt in curs de
dezvoltare
Inhibitori de SGLT2 (GLIFOZINE)
Inhibitori de SGLT2 (GLIFOZINE)
Sechestrantii de acizi biliari

 COLESEVELAM
 creste secretia hepatica de saruri biliare
 Creste secretia de GLP1 – induce secretia de
insulina
 Reduce eliberarea glucozei hepatice
 Activeaza receptorii farnesoid in ficat – receptori pentru
acizi biliari (BAR), cunoscuti ca receptori farnesoid X
(FXR) sau subfamilia de receptori nucleari 1, grup H,
membru 4 (NR1H4 ) - receptor nuclear care este codat
de genele umane NR1H4.
GLUCAGONUL
 Este secretat în celulele A ale pancreasului endocrin.
 Are 29 aa într-un singur lanţ. Precursorul este glicentin.
 Metabolizare rapida hepatică, renală, plasmatică; T½ de 3-6
minute.

Mec de actiune: cuplare pe rec specifici  activare AC 


creste AMPc intracelular  efecte metabolice si miocardice.

Efecte:
 hiperglicemiant
 creşte gluconeogeneza şi ketogeneza
 creste glicogenoliza, lipoliza
 efecte inotrop şi cronotrop pozitiv (similar cu ale
agoniştilor beta adrenergici)
 scade motilitatea intestinala
GLUCAGONUL
Indicaţii:
 hipoglicemie severă
 intoxicaţii cu betablocante (combate deprimarea cardiaca det. de
supradozare)
 diagnosticul capacităţii funcţionale pancreatice şi a capacităţii de
relaxare intestinală.

Reacţii adverse: greţuri, vărsături

OBS:
 Celulele intestinale secretă enteroglucagon, o familie de peptide
glucagon-like - glicentin, GLP-1, GLP-2
 La nivel intestinal lipsesc enzimele de conversie a acestor peptide în
glucagon propriu-zis. Funcţia lor biologică e neclară.
 GLP 1 este un stimulant al eliberarii de Ins  a fost numit
insulinotropin; considerat ca un potenţial tratament în DZ tip II.
 Acţionează pe receptori de suprafaţă hepatici iniţiind sinteza de
AMPc.
AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-TIDOIDIANA
HORMONII TIROIDIENI
Tiroidă:
 celule foliculare
 T4 (L-TIROXINA)
 T3 (L-TRIIODOTIRONINĂ)
 celule interfoliculare
 CALCITONINĂ
Biosinteza hormonilor tiroidieni
Biosinteza hormonilor tiroidieni

 Odată preluat de glanda tiroidă, iodura suferă o serie de reacții


enzimatice care o transformă în hormon tiroidian activ
 Primul pas este transportul iodurii în glanda tiroidă de către o proteină
intrinsecă membrană bazala a celulelor foliculare numită simporter de
sodiu / iodură (INS).
 Acest lucru poate fi inhibat de anioni precum SCN-, TcO4- și ClO4-
 Iodura este apoi oxidată de peroxidază tiroidală la iod, în care
iodineaza rapid reziduurile de tirozină din molecula de tiroglobulină
pentru a forma monoiodotironina (MIT) și diiodotironina (DIT).
Acest proces se numește organificarea iodurilor.
 Peroxidază tiroidiană este blocată tranzitoriu de niveluri ridicate de iodură
intratiroidă și blocată mai persistent de medicamentele tioamide.
 Două molecule de DIT se combină în cadrul moleculei de tiroglobulină
pentru a forma L-tiroxina (T4).
 O moleculă de MIT și o moleculă de DIT se combină pentru a forma T3.
Biosinteza hormonilor tiroidieni

 Tiroxina, T3, MIT și DIT sunt eliberate din tiroglobulină prin exocitoză
și proteoliza tiroglobulinei in coloidul de la marginea apicală.
 MIT și DIT sunt deiodinate în interiorul glandei, iar iodul este reutilizat.
 Acest proces de proteoliză este, de asemenea, blocat de niveluri
ridicate de iodură intratiroidă.
 Raportul dintre T4 și T3 în cadrul tiroglobulinei este de aproximativ 5:
1, astfel încât cea mai mare parte a hormonului eliberat este tiroxina.
 Cea mai mare parte a T3 circulante este derivată din metabolismul
periferic al tiroxinei
 Producţia zilnică normală la adult este de 70-90 g T3.
HORMONII TIROIDIENI
Farmacocinetică:
 Transportul plasmatic - hormonii tiroidieni se leagă
reversibil de o glicoproteină acidă (TBG); se
realizează şi o legare mai slabă de prealbumină.
 Aproximativ 35% din T4 e transformată în T3, care
este de 4 ori mai activă decât T4.
 proporţia de fracţii legate
 T4 – 99,96%
 T3 – 99,6%
 Turnover-ul zilnic al fracţiilor
 T4 – 10%
 T3 – 60%
HORMONII TIROIDIENI
Farmacocinetică:

 Clearance-ul metabolic zilnic


 T4 – 1,1/l
 T3 – 24 l
 Timp de înjumătăţire
 T4 – 7 zile
 T3 – 1 zi
 Absorbţia orală
 T4 – 75-90%
 T3 – 95%
HORMONII TIROIDIENI
Farmacodinamie
Receptorii pentru hormonii tiroidieni sunt prezenţi în:
 hipofiză
 ficat
 rinichi
 cord
 muşchi scheletic
 Plămâni
 Intestin
 splină (mai puţini)
 testicul (mai puţini)
 creier (număr intermediar)

Afinitatea pentru T3 e de 10 ori mai mare decât pentru T4.


HORMONII TIROIDIENI
trei tipuri de receptori pentru hormoni
tiroidieni:
 receptori de suprafaţă care mediază
creşterea prelevării de glucoză şi
aminoacizi
 receptori proteici citosolici – hormonul
legat este în echilibru cu hormonul liber din
citosol
 hormonul liber citosolic se leagă la receptori
situaţi pe faţa internă a membranei
mitocondriale şi la receptori cromatinici
nucleari
REGLAREA TRANSCRIPTIERI DE CATRE HORMONII
TIROIDIENI
HORMONII TIROIDIENI
 Receptorii nucleari pentru T3 fac parte din
familia de proteine care include şi proteinele
c-erb oncogene
 Alţi membri ai acestei familii includ receptorii
hormonilor steroizi pentru vitamina A şi
receptorii pentru vitamina D.
 Receptorii pentru T3 există în 2 forme, alfa şi
beta.
 Concentraţia diferită ale celor două forme de
receptori în diferite ţesuturi pot produce variaţii
ale efectului T3 la nivelul acestora.
HORMONII TIROIDIENI
 Cele mai multe efecte ale tiroxinei pe procesele
metabolice par să fie mediate prin activarea
receptorilor nucleari, care conduc la creşterea formării
de ARNm şi a sintezelor proteice.
 De ex. creşterea formării Na/K ATP-azei şi, în
consecinţă, creşterea turnoverului ATP şi a
consumului de oxigen sunt responsabile pentru
efectele calorigene ale hormonilor tiroidieni. Astfel
se explică perioada de latenţă mare (ore-zile)
după administrarea hormonilor tiroidieni.
 Numărul receptorilor pentru hormoni tiroidieni
influenţează homeostazia organismului
 De asemenea, stimularea receptorilor nucleari T3
conduce la creşterea sintezei receptorilor beta-
adrenergici, ceea ce explică creşterea sensibilităţii
hipertiroidianului faţă de catecolamine
Efectele hormonilor tiroidieni -
Hipotiroidism

 SNC
 creşte latenţa reflexelor
 încetinirea proceselor mentale (bradilalie, bradipsihie)
 Aparat locomotor:
 fatigabilitate
 creşte fosfataza alcalină
 creşte lactic dehidrogenaza
 Facies şi fanere:
 faţă „infiltrată”, palidă
 mimică redusă
 edem periorbital
 „limba mare”
 parul şi unghiile „casante”
Efectele hormonilor tiroidieni - Hipotiroidism

 Aparat cardiovascular:
 bradicardie
 scade debitul cardiac
 pericardite
 ateromatoză
 Aparat respirator:
 retenţie de bioxid de carbon,
 pleurezii
 Aparat gastro-intestinal:
 tranzit intestinal încetinit
 apetit scăzut
 Efecte hematologice:
 anemie
 scade eritropoetina
Efectele hormonilor tiroidieni - Hipotiroidism

 Efecte metabolice:
 scade metabolismul bazal
 creşte colesterolemia
 cresc trigliceridele plasmatice
 încetinirea metabolizării medicamentelor
 Funcţia sexuală:
 hipomenoree
 sterilitate
 impotenţă
 oligospermie
Efectele hormonilor tiroidieni -
Hipertiroidism
 SNC
 nervozitate
 instabilitate emoţională
 „fugă de idei”
 insomnie
 hiperkinezie
 anomalii EEG (în formele grave)
 Aparat locomotor:
 fatigabilitate
 osteoporoză
 hipercalcemie
 Facies şi fanere:
 retracţie a pleoapei superioare
 exoftalmie
 „piele caldă şi umedă”
 tendinţă la transpiraţie
 par fin
Efectele hormonilor tiroidieni -
Hipertiroidism
 Aparat cardiovascular:
 creşte funcţia cronotropă şi inotropă
 aritmii
 creşte debitul cardiac
 insuficienţă cardiacă
 angor
 Aparat respirator:
 scade capacitatea vitală
 dispnee
 Aparat gastro-intestinal:
 tranzit intestinal accelerat
 apetit crescut
 Efecte metabolice:
 creşte metabolismul bazal
 pierdere ponderală
 hipocolesterolemia
 hipotrigliceridemie
 creşte metabolizării medicamentelor
Efectele hormonilor tiroidieni -
Hipertiroidism
 Funcţia sexuală:
 tulburări menstruale
 fertilitate scăzută
 creştere, diferenţiere şi reglarea metabolismului
energetic.
 Sunt hormoni anabolizanţi (condiţionează sinteza
de proteine şi creşterea).
 Acţiune calorigenă a hormonilor tiroidieni este unul
dintre principalele mecanisme prin care organismul
rezistă la frig.
 Numai la niveluri anormal de mari, patologice,
au efecte catabolizante pe toate liniile metabolice.
Hormonii tiroidieni

 Indicaţii:
 terapia de substituţie a insuficienţei tiroidiene de
orice natură.
 Se poate face profilaxia cretinismului, cu o
dezvoltare mentală şi fizică normală, numai dacă
tratamentul este început imediat după naştere.
 Contraindicaţii / precautii:
 aritmii
 insuficienţe cardiace grave
 la bătrâni şi cardiaci, tratamentul se începe cu doze
mai mici, creşterea dozelor de creştere, la copii
Preparate disponibile
Pentru T3
 LIOTHYRONINE (CYTOMEL, TRIOSTAT)
 oral: 5, 25, 50 μg
 parenteral: 10 μg/ml
 LIOTROPINĂ (THYBON, TIRONON)
 comprimate de 20 μg
Pentru T4
 LEVOTHYROXINE (SYNTROID, LEVOTHROID, LEVOXYL)
 oral: 0,025; 0,05; 0,075; 0,088; 0,1; 0,112; 0,125; 0,137; 0,15;
0,175; 0,2; 0,3MG/KC
 parenteral: 200; 500 μg/fiolă (100 μg/ml la solvire)
 LIOTRIX (RAŢIA 4:1 = T4:T3) (THYROLAR)
 comprimate de 12,5; 25; 30; 50; 60; 100; 120; 150; 180 μg T4 şi de 4
ori mai mult decât T3
 Pulbere uscată de tiroidă (USP) (ARMOUR THYROID, THYROID
STRONG, THYRAR, S-P-T)
 oral - comprimate de 15; 30; 60; 90; 120; 180; 240; 300μg
 comprimatele S-P-T conţin 120; 180; 300μg
IODUL

 necesar - un aport de 0,1 mg/zi (adult).


 În lipsa iodului scade sinteza de T3, T4, creşte TSH, tiroida
se hipertrofiază pentru a capta mai mult iod din sânge, dar, cel
mai des ea nu reuşeşte să asigure necesarul de T3 şi T4 şi
guşa este însoţită de insuficienţă tiroidiană.
 Profilaxia guşei endemice:
 administrarea de comprimate de 1 mg iodură de
potasiu şi utilizarea de sare cu adaos de iodură de potasiu
la prepararea alimentelor.
 Dozele mari (50-150 mg iod/zi) inhibă activitatea
tiroidei, pentru un timp limitat şi vascularizaţia tiroidei scade,
consistenţa ei devenind fermă – efecte folosite în pregătirea
preoperatorie (administrarea unor doze mari de iod cu 2
săptămâni preoperator) la cazurile de hipertiroidie (supuse
ulterior tiroidectomiei subtotale).
IODUL
Reacţii adverse:
 cresc depozitele intraglandulare de iod
 nu pot fi utilizaţi în monoterapie deoarece glanda ar
putea scăpa din blocajul iodurilor în 2-8 săptămâni şi se
produce o severă exacerbare a tirotoxicozei la o glandă
îmbogăţită în ioduri.
 „guşă fetală”
 iodism –
 rash acneiform,
 afectarea secreţiilor glandei salivare,
 ulceraţii membranoase ale mucoaselor,
 conjunctivite,
 rinoree, febră medicamentoasă,
 gust metalic,
 discrazii sanguine,
 reacţii anafilactoide
Interacţiuni medicamentoase –
funcţia tiroidei
 DOPAMINA
 LEVODOPA
 GCS
 SOMATOSTATIN
Inhibă secreţia TRH sau TSH fără a induce
hipotiroidie.
Interacţiuni medicamentoase –
funcţia tiroidei
 Iodurile (inclusiv Amiodarona),
 litiul
 aminoglutetimida

Inhibă sinteza hormonilor tiroidieni sau


eliberarea acestuia cu inducerea
hipotiroidismului (sau, ocazional, a
hipertiroidismului).
Interacţiuni medicamentoase –
funcţia tiroidei
Medicamentele care afectează transportul plasmatic al
medicamentelor
 Cresc TGB:
 estrogenii
 tamoxifenul
 heroina
 metadona
 mitotanul
 Scad TGB:
 androgenii
 GCS
 Dislocuiesc T3, T4 de pe TGB, cu o hipertiroxinemie
tranzitorie:
 salicilaţii
 fenclofenac
 acid mefenamic
 furosemid
Interacţiuni medicamentoase –
funcţia tiroidei
Medicamente care afectează metabolismul hormonilor tiroidieni:
 cresc metabolizarea hepatică
 carbamazepina
 fenitoin
 fenobatbital
 rifampicina
 rifabutin (modificări ale nivelului seric T3, T4, dar nu şi al FT4
sau TSH)
 inhibă 5’-deiodinaza cu scăderea T3, creşterea receptorilor
T3
 acid iopanoic
 ipodate
 amiodarona
 betablocantele
 GCS
 propiltiouracil
Interacţiuni medicamentoase –
funcţia tiroidei
Alte interacţiuni:
 interferă cu absorbţia T4:
 colestipol
 colestiramină
 hidroxidul de aluminiu
 sucralfate
 sulfat feros
 induc boli tiroidiene autoimune cu hipo- sau
hipertiroidism:
 IFN alfa
 IL-2
ANTITIROIDIENE DE SINTEZĂ
Tioamide:
 METHIMAZOLE
 PROPILTHIOURACIL
 CARBIMAZOLE (metabolit al methimazol)
Inhibitori anionici
 PERCLORAT
 PERTECHNETATE
 THIOCYANATE
Iodurile
Substanţele de contrast iodate
 IPODATE
 ACID IOPANOIC
Iodul radioactiv
 I131 – iodura de sodiu
beta-blocantele
ANTITIROIDIENE DE SINTEZĂ
TIOAMIDE

Mecanism de acţiune:
 Tioamidele acţionează prin mecanisme multiple.
 Acţiunea lor majoră constă în prevenirea sintezei
hormonale prin inhibarea reacţiilor catalizate de tiroid-
peroxidază, blocând, astfel, organificarea iodului.
 Ele nu blochează captarea iodului de către glandă.
 În plus, ele blochează cuplarea iodotirozinelor.
 PROPILTIOURACIL şi (într-o măsură mai mică)
METHIMAZOL inhibă transformarea periferică a T3 şi T4.
 Aceşti compuşi inhibă mai mult sinteza decât eliberarea
hormonilor tiroidieni.
 După oprirea tratamentului adesea sunt necesare 3-4
săptămâni până când se refac depozitele de T4.
ANTITIROIDIENE DE SINTEZĂ

Reacţii adverse:
 apar precoce
 rash maculopapular cu prurit, febră,
 rar vasculite, artralgii, reacţii lupus-like, poliserozite
 icter colestatic, hepatite
 limfoadenopatii
 Hipoprotrombinemie, agranulocitoză, rar (0,3-0,6%, mai
mult la persoanele în vârstă care primesc doze mari peste
40mg/zi) – se întrerupe rapuid administrarea, în caz de
complicaţii infecţioase se indică antibioterapie.
 Reacţii încrucişate între propiltiouracil şi metimazol
 Scade nivelul de T3, T4 , creşte TSH şi creşte în dimensiuni
glanda cu creşterea vascularizaţiei – „guşă de propilthiouracil”
ANTITIROIDIENE DE SINTEZĂ

 Indicaţiile tioamidelor:
 tireotoxicoze
 sindrom hipertiroidian datorat b. Basedow sau unor
noduli tiroidieni “hiperfuncţionali”
ANTITIROIDIENE DE SINTEZĂ

INHIBITORI ANIONICI

 PERCLORATUL blochează captarea iodurilor de către


glandă prin inhibarea competitivă a mecanismului de
transport al iodurilor. Efectul se obţine la doze mari.

Indicaţii:
 hipertiroidismul medicamentos (amiodaronă)
 Utilizarea este limitată pentru că induce anemie
aplastică.
Iodul radioactiv
Mecanism de acţiune:
 Iodurile inhibă organificarea şi eliberarea hormonilor şi scade
volumul şi vascularizaţia glandei hiperplazice.
 La indivizii susceptibili, iodurile pot induce hipertiroidism sau
pot precipita hipotiroidism.
 La doze farmacologice (mai mari de 6mg/zi) acţiunea lor
majoră constă în inhibarea eliberării hormonilor, posibil prin
inhibarea proteolizei tiroglobulinei.
 Ameliorarea simptomelor tireotoxice se realizează în 2-7 zile.
 În plus, iodurile scad vascularizaţia, volumul şi fragilitatea
glandei hiperplazice – valoare medicală în pregătirea
preoperatoprie.
Iodul radioactiv
Reacţii adverse:
 cresc depozitele intraglandulare de iod
 nu pot fi utilizaţi în monoterapie deoarece glanda ar
putea scăpa din blocajul iodurilor în 2-8
săptămâni şi se produce o severă exacerbare a
tireotoxicozei la o glandă îmbogăţită în ioduri.
 „guşă fetală”
 iodism – rash acneiform, afectarea secreţiilor glandei
salivare, ulceraţii membranoase ale mucoaselor,
conjunctivite, rinoree, febră medicamentoasă, gust
metalic, discrazii sanguine, reacţii anafilactoide
Iodul radioactiv
Indicaţii:
 diagnostic
 tireotoxicoze
 Administrat oral este rapid absorbit şi este captat în foliculii
tiroidieni. Are un T1/2 de 5 zile, o penetraţie de ordinul 400-
2000 μm. După câteva săptămâmi de administrare proce:
 balonarea” celulelor epiteliale şi necroze epiteliale,
 distrugerea foliculilor
 edeme
 infiltraţie leucocitară
 Utilizarea este limitată datorită potenţialului carcinogen.
Contraindicaţii:
 sarcină
 alăptare
 restricţie la adultul până la 40 ani
 Tratamentul cu antitiroidiene are următoarele
scopuri:
 vindecarea pe cale medicamentoasă a bolii Basedow
(70-80%)
 pregătire preoperatorie
 criză tireotoxică
 Se impune controlul periodic al leucogramei