Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
HORMONII PANCREATICI
Pancreasul endocrin: 1 milion de insule
Langerhans >>> celule care produc tipuri
diferite de hormoni
Diabetul zaharat
INSULINA (Ins)
proteină mică;
la om GM 6000 Da
conţine 51 aa dispuşi în 2 lanţuri (A şi B), legate prin punţi
disulfidice (lanţul A = 21 aa; lanţul B = 30 aa)
ELIBERAREA
Eliberarea insulinei are loc
Constant (ritm bazal)
La o rata crescuta ca raspuns la cresterea glucozei.
Eliberarea Ins, ca răspuns la factorii stimulatori (în principal
creşterea nivelului plasmatic al glucozei) are loc în 2 faze:
iniţială, rapidă = reflectă eliberarea Ins din depozite
secundară, lentă eliberarea Ins din depozite şi noi sinteze
Metabolismul proteic :
favorizarea sintezei proteice musculare datorita
cresterii disponibilului de aminoacizi (ca urmare a
inhibarii gluconeogenezei hepatice)
maririi sintezei ribozomale proteice in celulele
musculare;
INSULINA
EFECTE BIOLOGICE
Metabolismul lipidic :
cresterea anabolismului lipidic datorita:
maririi disponibilului de acizi grasi (prin hidroliza
lipoproteinelor de catre lipoproteinlipaza),
favorizarii sintezei trigliceridelor (prin glucofosfati)
micsorarii lipolizei (prin inhibarea lipazei din
adipocite);
Alte efecte
cresterea influxului celular al ionilor de potasiu
(datorita stimularii Na+,K+-ATP-azei membranare)
MECANISMUL MOLECULAR DE
ACŢIUNE AL INS
Receptorul Ins = 2
heterodimeri,
fiecare conţinând
o subunitate ,
extracelulara,
situs de
recunoaştere a
ligandului
o subunitate
transmembranară,
conţine o tirozin-
kinază.
MECANISMUL MOLECULAR DE
ACŢIUNE AL INS
În momentul legării Ins la subunitatea la suprafaţa celulei,
sunt stimulate tirozin-kinazele din porţiunea .
Prima proteină fosforilată prin activarea tirozin-
kinazei receptorului este o proteină cu lanţ scurt -
substratul 1 al receptorului insulinic (IRS-1), rec.
având peste 22 de situsuri pentru fosforilarea tirozinică.
După fosforilarea tirozinică la diferite situsuri, IRS-1 se
leagă la alte kinaze pe care le activează, producând în
continuare fosforilări.
Această serie de fosforilări în interiorul celulei,
reprezintă mesagerul secund al Ins şi are ca rezultat
efecte variate, inclusiv translocarea unor proteine
cum ar fi transportorii pentru glucoză (GLUT)
sechestrati în interiorul celulei.
MECANISMUL MOLECULAR DE
ACŢIUNE AL INS
Sunt compusi
de sinteza
activi p.o., utili
in tratamentul
DZ tip II,
atunci cand
numai dieta
nu mai
realizeaza
controlul
afectiunii, insa
insulina nu
este necesara.
SULFONILUREELE
Mecanism de acţiune:
se leagă la receptori (SUR) specifici asociaţi canalului
de K+ ATP dependent depolarizarea celulei -
pancreatice deschiderea canalului de Ca2+ voltaj
dependente (dif. de canalul de Ca2+ tip L cardiac)
stimulează sinteza şi eliberarea de INS.
Reactii adverse
hipoglicemie, mai ales cînd se asociază cu:
anticoagulante cumarinice, fenilbutazona, sulfonamide
(inhibarea metabolizarii).
salicilati in doza mare, clofibrat (deplasare de pe proteine)
icter colestatic
rash cutanat (mai ales când se consumă alcool – reactii de
tip disulfiram),
clorpropamida: hiponatremie de dilutie (stimulează
secreţia de VASOPRESINĂ şi îi potenţează acţiunea tubulară
efect antidiuretic); leucopenie, trombocitopenie
celelalte sulfuniluree de gen I au efect diuretic
Sulfonilureele de gen a II a
NATEGLINIDE, REPEGLINITE
Leaga la SUR1 in celulele pancreatice
Actioneaza mai rapid si mai scurt decit
sulfonilureele
Creste secretia de insulina
Agonisti de Glucagon-like peptide-1
receptor (GLP-1R)
EXENATIDE, LIRAGLUTIDE, LIXISENATIDE,
DULAGLUTIDE
Activaza receptorii GLP-1 (incretin mimetice)
Creste secretia de INS dependenta de glucoza in celulele
beta pancreatice
Risc scazut de hipoglicemie
Scade greutatea
Creste satietatea
Scadere sustinuta a HbA2a
Au durata scurta de actiune
Prescrierea de incretine a fost asociata cu risc crescut de
cancer pancreatic cancer dintre antidiabeticele non-insulinice
Administrare injectabila
ANALOGI DE AMYLINA
PRALIMTIDE
Analog de sinteza de amylina umana
Amylina – peptid amiloid insular, hormon cu 37 de
reziduri peptidice
Cosecretat cu INS din celulele β-pancreatice in raport
100:1 (insulin:amylin).
Amylina joaca un rol in reglarea glicemiei prin scaderea
golirea gastrica, stimulind satietatea, previne virful
glicemic postprandial
Scade secretia de glucagon
Administrare injectabila
BIGUANIDELE
Metformina, buformina
Mecanism de acţiune:
Scăderea nivelului glucozei în plasmă atunci cand acesta
este crescut, fara sa modifice glicemia normala (nu este legat
de prezenţa funcţionalităţii celulelor beta pancreatice).
Sunt agenţi antihiperglicemianti (euglicemianţi), mai mult
decât hipoglicemianţi.
Efecte farmacodinamice:
stimularea glicolizei cu creşterea utilizării glucozei în
periferie
reduc gluconeogeneza hepatică
scad absorbţia glucozei în tractul gastro-intestinal
scad nivelul plasmatic al glucagonului
Farmacocinetica
Metforminul : T½ de 1,5-3 ore, nu este metabolizat, se
elimina renal nemodificat.
Mecanism de actiune al metforminului
Contraindicaţii:
boli renale
boli hepatice
alcoolism
condiţii de anorexie
disfuncţie cronică cardiopulmonară: in conditii de anoxie
tisulara creste riscul de acidoza lactica
THIAZOLIDINDIONELE
PIOGLITAZONE, ROSIGLITAZONE
Indicaţii:
rezistenţă la insulină (HTA, dislipidemii, ATS)
DZ tip II
INHIBITORII DE ALDOREDUCTAZĂ
TOLRESTAT
reduce toxicitatea glucozei în ţesuturi (ochi, rinichi,
trunchiuri nervoase)
Indicaţii:
prevenirea nefropatiilor din DZ
prevenirea retinopatiilor sau reducerea lor
INHIBITORII DE ALFA-GLUCOZIDAZĂ
Efecte adverse:
flatulenţă (20-30%)
diaree (3%)
Interactiuni:
Dacă se asociază cu Ins sau sulfonilureele creşte riscul
hipoglicemiilor. Nu se asociază nici cu metformin pentru
interferă cu absorbţia acestuia.
Inhibitorii de Dipeptidyl peptidasa-4
(DPP-4)
COLESEVELAM
creste secretia hepatica de saruri biliare
Creste secretia de GLP1 – induce secretia de
insulina
Reduce eliberarea glucozei hepatice
Activeaza receptorii farnesoid in ficat – receptori pentru
acizi biliari (BAR), cunoscuti ca receptori farnesoid X
(FXR) sau subfamilia de receptori nucleari 1, grup H,
membru 4 (NR1H4 ) - receptor nuclear care este codat
de genele umane NR1H4.
GLUCAGONUL
Este secretat în celulele A ale pancreasului endocrin.
Are 29 aa într-un singur lanţ. Precursorul este glicentin.
Metabolizare rapida hepatică, renală, plasmatică; T½ de 3-6
minute.
Efecte:
hiperglicemiant
creşte gluconeogeneza şi ketogeneza
creste glicogenoliza, lipoliza
efecte inotrop şi cronotrop pozitiv (similar cu ale
agoniştilor beta adrenergici)
scade motilitatea intestinala
GLUCAGONUL
Indicaţii:
hipoglicemie severă
intoxicaţii cu betablocante (combate deprimarea cardiaca det. de
supradozare)
diagnosticul capacităţii funcţionale pancreatice şi a capacităţii de
relaxare intestinală.
OBS:
Celulele intestinale secretă enteroglucagon, o familie de peptide
glucagon-like - glicentin, GLP-1, GLP-2
La nivel intestinal lipsesc enzimele de conversie a acestor peptide în
glucagon propriu-zis. Funcţia lor biologică e neclară.
GLP 1 este un stimulant al eliberarii de Ins a fost numit
insulinotropin; considerat ca un potenţial tratament în DZ tip II.
Acţionează pe receptori de suprafaţă hepatici iniţiind sinteza de
AMPc.
AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-TIDOIDIANA
HORMONII TIROIDIENI
Tiroidă:
celule foliculare
T4 (L-TIROXINA)
T3 (L-TRIIODOTIRONINĂ)
celule interfoliculare
CALCITONINĂ
Biosinteza hormonilor tiroidieni
Biosinteza hormonilor tiroidieni
Tiroxina, T3, MIT și DIT sunt eliberate din tiroglobulină prin exocitoză
și proteoliza tiroglobulinei in coloidul de la marginea apicală.
MIT și DIT sunt deiodinate în interiorul glandei, iar iodul este reutilizat.
Acest proces de proteoliză este, de asemenea, blocat de niveluri
ridicate de iodură intratiroidă.
Raportul dintre T4 și T3 în cadrul tiroglobulinei este de aproximativ 5:
1, astfel încât cea mai mare parte a hormonului eliberat este tiroxina.
Cea mai mare parte a T3 circulante este derivată din metabolismul
periferic al tiroxinei
Producţia zilnică normală la adult este de 70-90 g T3.
HORMONII TIROIDIENI
Farmacocinetică:
Transportul plasmatic - hormonii tiroidieni se leagă
reversibil de o glicoproteină acidă (TBG); se
realizează şi o legare mai slabă de prealbumină.
Aproximativ 35% din T4 e transformată în T3, care
este de 4 ori mai activă decât T4.
proporţia de fracţii legate
T4 – 99,96%
T3 – 99,6%
Turnover-ul zilnic al fracţiilor
T4 – 10%
T3 – 60%
HORMONII TIROIDIENI
Farmacocinetică:
SNC
creşte latenţa reflexelor
încetinirea proceselor mentale (bradilalie, bradipsihie)
Aparat locomotor:
fatigabilitate
creşte fosfataza alcalină
creşte lactic dehidrogenaza
Facies şi fanere:
faţă „infiltrată”, palidă
mimică redusă
edem periorbital
„limba mare”
parul şi unghiile „casante”
Efectele hormonilor tiroidieni - Hipotiroidism
Aparat cardiovascular:
bradicardie
scade debitul cardiac
pericardite
ateromatoză
Aparat respirator:
retenţie de bioxid de carbon,
pleurezii
Aparat gastro-intestinal:
tranzit intestinal încetinit
apetit scăzut
Efecte hematologice:
anemie
scade eritropoetina
Efectele hormonilor tiroidieni - Hipotiroidism
Efecte metabolice:
scade metabolismul bazal
creşte colesterolemia
cresc trigliceridele plasmatice
încetinirea metabolizării medicamentelor
Funcţia sexuală:
hipomenoree
sterilitate
impotenţă
oligospermie
Efectele hormonilor tiroidieni -
Hipertiroidism
SNC
nervozitate
instabilitate emoţională
„fugă de idei”
insomnie
hiperkinezie
anomalii EEG (în formele grave)
Aparat locomotor:
fatigabilitate
osteoporoză
hipercalcemie
Facies şi fanere:
retracţie a pleoapei superioare
exoftalmie
„piele caldă şi umedă”
tendinţă la transpiraţie
par fin
Efectele hormonilor tiroidieni -
Hipertiroidism
Aparat cardiovascular:
creşte funcţia cronotropă şi inotropă
aritmii
creşte debitul cardiac
insuficienţă cardiacă
angor
Aparat respirator:
scade capacitatea vitală
dispnee
Aparat gastro-intestinal:
tranzit intestinal accelerat
apetit crescut
Efecte metabolice:
creşte metabolismul bazal
pierdere ponderală
hipocolesterolemia
hipotrigliceridemie
creşte metabolizării medicamentelor
Efectele hormonilor tiroidieni -
Hipertiroidism
Funcţia sexuală:
tulburări menstruale
fertilitate scăzută
creştere, diferenţiere şi reglarea metabolismului
energetic.
Sunt hormoni anabolizanţi (condiţionează sinteza
de proteine şi creşterea).
Acţiune calorigenă a hormonilor tiroidieni este unul
dintre principalele mecanisme prin care organismul
rezistă la frig.
Numai la niveluri anormal de mari, patologice,
au efecte catabolizante pe toate liniile metabolice.
Hormonii tiroidieni
Indicaţii:
terapia de substituţie a insuficienţei tiroidiene de
orice natură.
Se poate face profilaxia cretinismului, cu o
dezvoltare mentală şi fizică normală, numai dacă
tratamentul este început imediat după naştere.
Contraindicaţii / precautii:
aritmii
insuficienţe cardiace grave
la bătrâni şi cardiaci, tratamentul se începe cu doze
mai mici, creşterea dozelor de creştere, la copii
Preparate disponibile
Pentru T3
LIOTHYRONINE (CYTOMEL, TRIOSTAT)
oral: 5, 25, 50 μg
parenteral: 10 μg/ml
LIOTROPINĂ (THYBON, TIRONON)
comprimate de 20 μg
Pentru T4
LEVOTHYROXINE (SYNTROID, LEVOTHROID, LEVOXYL)
oral: 0,025; 0,05; 0,075; 0,088; 0,1; 0,112; 0,125; 0,137; 0,15;
0,175; 0,2; 0,3MG/KC
parenteral: 200; 500 μg/fiolă (100 μg/ml la solvire)
LIOTRIX (RAŢIA 4:1 = T4:T3) (THYROLAR)
comprimate de 12,5; 25; 30; 50; 60; 100; 120; 150; 180 μg T4 şi de 4
ori mai mult decât T3
Pulbere uscată de tiroidă (USP) (ARMOUR THYROID, THYROID
STRONG, THYRAR, S-P-T)
oral - comprimate de 15; 30; 60; 90; 120; 180; 240; 300μg
comprimatele S-P-T conţin 120; 180; 300μg
IODUL
Mecanism de acţiune:
Tioamidele acţionează prin mecanisme multiple.
Acţiunea lor majoră constă în prevenirea sintezei
hormonale prin inhibarea reacţiilor catalizate de tiroid-
peroxidază, blocând, astfel, organificarea iodului.
Ele nu blochează captarea iodului de către glandă.
În plus, ele blochează cuplarea iodotirozinelor.
PROPILTIOURACIL şi (într-o măsură mai mică)
METHIMAZOL inhibă transformarea periferică a T3 şi T4.
Aceşti compuşi inhibă mai mult sinteza decât eliberarea
hormonilor tiroidieni.
După oprirea tratamentului adesea sunt necesare 3-4
săptămâni până când se refac depozitele de T4.
ANTITIROIDIENE DE SINTEZĂ
Reacţii adverse:
apar precoce
rash maculopapular cu prurit, febră,
rar vasculite, artralgii, reacţii lupus-like, poliserozite
icter colestatic, hepatite
limfoadenopatii
Hipoprotrombinemie, agranulocitoză, rar (0,3-0,6%, mai
mult la persoanele în vârstă care primesc doze mari peste
40mg/zi) – se întrerupe rapuid administrarea, în caz de
complicaţii infecţioase se indică antibioterapie.
Reacţii încrucişate între propiltiouracil şi metimazol
Scade nivelul de T3, T4 , creşte TSH şi creşte în dimensiuni
glanda cu creşterea vascularizaţiei – „guşă de propilthiouracil”
ANTITIROIDIENE DE SINTEZĂ
Indicaţiile tioamidelor:
tireotoxicoze
sindrom hipertiroidian datorat b. Basedow sau unor
noduli tiroidieni “hiperfuncţionali”
ANTITIROIDIENE DE SINTEZĂ
INHIBITORI ANIONICI
Indicaţii:
hipertiroidismul medicamentos (amiodaronă)
Utilizarea este limitată pentru că induce anemie
aplastică.
Iodul radioactiv
Mecanism de acţiune:
Iodurile inhibă organificarea şi eliberarea hormonilor şi scade
volumul şi vascularizaţia glandei hiperplazice.
La indivizii susceptibili, iodurile pot induce hipertiroidism sau
pot precipita hipotiroidism.
La doze farmacologice (mai mari de 6mg/zi) acţiunea lor
majoră constă în inhibarea eliberării hormonilor, posibil prin
inhibarea proteolizei tiroglobulinei.
Ameliorarea simptomelor tireotoxice se realizează în 2-7 zile.
În plus, iodurile scad vascularizaţia, volumul şi fragilitatea
glandei hiperplazice – valoare medicală în pregătirea
preoperatoprie.
Iodul radioactiv
Reacţii adverse:
cresc depozitele intraglandulare de iod
nu pot fi utilizaţi în monoterapie deoarece glanda ar
putea scăpa din blocajul iodurilor în 2-8
săptămâni şi se produce o severă exacerbare a
tireotoxicozei la o glandă îmbogăţită în ioduri.
„guşă fetală”
iodism – rash acneiform, afectarea secreţiilor glandei
salivare, ulceraţii membranoase ale mucoaselor,
conjunctivite, rinoree, febră medicamentoasă, gust
metalic, discrazii sanguine, reacţii anafilactoide
Iodul radioactiv
Indicaţii:
diagnostic
tireotoxicoze
Administrat oral este rapid absorbit şi este captat în foliculii
tiroidieni. Are un T1/2 de 5 zile, o penetraţie de ordinul 400-
2000 μm. După câteva săptămâmi de administrare proce:
balonarea” celulelor epiteliale şi necroze epiteliale,
distrugerea foliculilor
edeme
infiltraţie leucocitară
Utilizarea este limitată datorită potenţialului carcinogen.
Contraindicaţii:
sarcină
alăptare
restricţie la adultul până la 40 ani
Tratamentul cu antitiroidiene are următoarele
scopuri:
vindecarea pe cale medicamentoasă a bolii Basedow
(70-80%)
pregătire preoperatorie
criză tireotoxică
Se impune controlul periodic al leucogramei