Sunteți pe pagina 1din 346

Colecia ESCULAP

sub redacia
Confereniar Dr. LAURENIU ORODOC

TOXICOLOGIE CLINIC DE URGEN


VOL. I
Autori:

LAURENIU ORODOC
CTLINA LIONTE
MIHAI FRASIN
RADU ANDREI
VICTORIA SIMIONESCU
OVIDIU PETRI
Laureniu orodoc doctor n medicin, medic primar medicin intern, medic specialist
medicin de urgen, confereniar universitar la Universitatea de Medicin i Farmacie
Gr.T.Popa, eful Disciplinei Clinica Medical-Spitalul Clinic de Urgene Iai.

Ctlina Lionte doctor n medicin, medic primar medicin intern, medic specialist cardiolog,
asistent universitar la Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa, Disciplina Clinica
Medical-Spitalul Clinic de Urgene Iai.

Mihai Frasin medic primar medicin intern, ef de lucrri.

Radu Andrei doctor n medicin, medic primar psihiatrie, eful Clinicii de Psihiatrie-
Toxicodependene, Spitalul Clinic Psihiatrie Socola Iai.

Victoria Simionescu doctorand, medic specialist medicin de familie, medic rezident medicin
intern, preparator universitar la Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa, Disciplina
Clinica Medical-Spitalul Clinic de Urgene Iai.

Ovidiu Petri doctor n medicin, medic primar medicin intern, medic specialist pneumolog,
asistent universitar la Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa, Disciplina Clinica
Medical-Spitalul Clinic de Urgene Iai.

Mulumiri Companiei ASTRA ZENECA pentru sprijinul acordat la editarea acestui volum.

2
Sub redacia
Confereniar Dr. LAURENIU ORODOC

Vol.I

Autori:
LAURENIU ORODOC
CTLINA LIONTE
MIHAI FRASIN
RADU ANDREI
VICTORIA SIMIONESCU
OVIDIU PETRI

JUNIMEA
2005

3
4
CUPRINS

CUVNT NAINTE.15

PARTEA I: PRINCIPII GENERALE DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N INTOXICAIILE


ACUTE I N PRINCIPALELE SINDROAME TOXICE

Capitolul 1. PRINCIPII DE BAZ N DIAGNOSTICUL INTOXICAIILOR ACUTE EXOGENE


Ctlina Lionte, Laureniu orodoc............19
Importana problemei...........................................................................................................................19
Evaluarea unui pacient cu intoxicaie acut.............22
Diagnosticul clinic al intoxicaiilor acute............23
Toxidroame..................24
Diagnosticul paraclinic n intoxicaiile acute...............33
Diagnosticul complicaiilor..................35
Diagnosticul afeciunilor preexistente..............35
DE REINUT...................35
Bibliografie...................36

Capitolul 2. ALTERRILE STRII MENTALE N INTOXICAIILE ACUTE - COMA TOXIC


EXOGEN Laureniu orodoc, Mihai Frasin................39
Terminologie. Definiii.........................................................................................................................39
Evaluarea pacientului comatos.............................................................................................................41
Caracteristicile eseniale ale principalelor tipuri de come....................................................................45
Coma toxic..48
Evaluarea paraclinic a comelor.......50
Complicaiile strii comatoase......50
Bibliografie...50

Capitolul 3. EDEMUL PULMONAR ACUT TOXIC Laureniu orodoc, Victoria Simionescu.....51


Definiie....................51
Rapel fiziopatologic..............51
Diagnostic clinic...........52
Diagnostic paraclinic............53
Tratament..............53
DE REINUT...................54
Bibliografie...........................................................................................................................................54

Capitolul 4. OCUL N INTOXICAIILE ACUTE EXOGENE Laureniu orodoc, Victoria


Simionescu .55
Definiie................55
Istoric........................55
Clasificare.....................55
Rapel fiziopatologic......................56
Stadii evolutive n oc.......................57
Criterii de diagnostic ale ocului..................58
Diagnostic paraclinic............60
Tratament..................60
Bibliografie.......................63

5
Capitolul 5. TERAPIA GENERAL A INTOXICAIILOR ACUTE Ctlina Lionte, Laureniu
orodoc ..........................................................................................65
Tratamentul de decontaminare.....65
Decontaminarea extern.....65
Decontaminarea digestiv......67
Emeza.....67
Spltura gastric.......68
Crbunele activat....71
Ali ageni pentru creterea eliminrii gastrointestinale sau neutralizani.....73
Purgativele.....74
Irigarea ntregului intestin.....75
Metode terapeutice de cretere a eliminrii toxicelor din organism....76
Diureza forat...76
Modificarea pH-ului plasmatic i urinar....77
Hemodializa...78
Dializa hepatic (MARS)......80
Hemoperfuzia....81
Exsanguinotransfuzia....82
Hemofiltrarea....82
Dializa peritoneal....83
Plasmafereza.....83
Oxigenoterapia hiperbar..83
Antidotismul n intoxicaiile acute......84
Terapia de susinere.....93
DE REINUT......93
Bibliografie..94

PARTEA a II-a: INTOXICAII MEDICAMENTOASE

Capitolul 6. INTOXICAIA ACUT CU TRANCHILIZANTE, SEDATIVE I HIPNOTICE -


Laureniu orodoc..97
Tranchilizantele....97
Definiie......97
Clasificare. Date despre toxice.....98
Intoxicaia cu benzodiazepine i derivai..99
Definiie......99
Circumstane de apariie a intoxicaiei.......99
Date despre toxic. Rapel fiziopatologic......99
Elemente de diagnostic.....100
Diagnostic diferenial clinic......101
Evoluie i complicaii......101
Tratament......101
DE REINUT...103
Hipnotice i sedative.......103
Definiie....103
Clasificare. Date despre toxice.....103
Intoxicaia cu barbiturice..104
Definiie....104
Circumstane de apariie a intoxicaiei.........104
Rapel fiziopatologic......105

6
Elemente de diagnostic.105
Diagnostic diferenial clinic.....106
Complicaii...107
Evoluie, prognostic......107
Tratament......107
DE RETINUT.......108
Intoxicaia cu neuroleptice....108
Definiie.....108
Date despre toxic.......108
Circumstane de apariie a intoxicaiei..109
Rapel fiziopatologic..109
Elemente de diagnostic.....110
Diagnostic diferenial clinic......112
Complicaii....112
Evoluie, prognostic......113
Tratament......113
Sindromul neuroleptic malign.....114
Consideraii generale....114
Inciden...115
Consideraii etiologice......115
Fiziopatologie...115
Elemente de diagnostic.....115
Complicaii....116
Diagnostic diferenial....116
Tratament...116
DE REINUT....116
Bibliografie......116

Capitolul 7. INTOXICAIA ACUT CU ANTIDEPRESIVE TRICICLICE Laureniu


orodoc......119
Inciden......119
Date despre toxic.....119
Circumstane de apariie a intoxicaiei....120
Rapel fiziopatologic.....120
Elemente de diagnostic120
Confirmarea paraclinic...121
Diagnostic diferenial...122
Complicaii...122
Evoluie, prognostic.....122
Tratament.....122
DE REINUT..124
Bibliografie..124

Capitolul 8. INTOXICAIA ACUT CU HIDRAZIDA ACIDULUI IZONICOTINIC


IZONIAZID (HIN) Laureniu orodoc.........................127
Inciden..127
Date despre toxic.127
Circumstane de apariie a intoxicaiei....127
Rapel fiziopatologic....127
Elemente de diagnostic...128

7
Confirmarea paraclinic..128
Diagnostic diferenial..128
Complicaii..129
Evoluie...129
Tratament130
DE REINUT.130
Bibliografie.131

Capitolul 9. INTOXICAIA ACUT CU SALICILAI Ctlina Lionte...133


Inciden......133
Date despre toxic. Doze toxice....133
Rapel fiziopatologic.134
Elemente de diagnostic clinic..137
Confirmarea paraclinic...139
Diagnostic diferenial.......140
Complicaii...140
Evoluie. Prognostic.140
Tratament..141
DE RETINUT...141
Sindromul Reye produs de salicilai...142
Rapel etiopatogenic....142
Morfopatologie...143
Diagnostic i tratament...143
Bibliografie...144

Capitolul 10. INTOXICAIA ACUT CU ACETAMINOFEN Ctlina Lionte.147


Rapel fiziopatologic..147
Elemente de diagnostic clinic...150
Confirmarea paraclinic....151
Diagnostic diferenial153
Complicaii....153
Evoluie. Prognostic .153
Tratament..153
DE REINUT...156
Bibliografie...156

Capitolul 11. INTOXICAIA ACUT CU ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE Ctlina


Lionte...159
Date despre toxic. Doze toxice..159
Rapel fiziopatologic...161
Elemente de diagnostic..162
Confirmarea paraclinic.164
Diagnostic diferenial.164
Complicaii.165
Tratament...165
DE REINUT166
Bibliografie166

Capitolul 12. INTOXICAIA ACUT CU TEOFILIN Ctlina Lionte.....167


Inciden.167

8
Date despre toxic....167
Circumstane de apariie a intoxicaiei...167
Rapel fiziopatologic...168
Elemente de diagnostic clinic168
Confirmarea paraclinic.169
Diagnostic diferenial.170
Evoluie, prognostic....170
Tratament170
DE REINUT.172
Bibliografie.172

Capitolul 13. INTOXICAIA ACUT CU BETA-BLOCANTE Ctlina Lionte, Laureniu


orodoc.....173
Date despre toxic.173
Rapel fiziopatologic174
Elemente de diagnostic clinic.176
Confirmarea paraclinic..177
Complicaii..177
Diagnostic diferenial..178
Evoluie i prognostic.178
Tratament178
DE REINUT.179
Bibliografie.....179

Capitolul 14. INTOXICAIA ACUT CU BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU


Laureniu orodoc, Ctlina Lionte, Ovidiu Petri..........................181
Date despre toxic....181
Rapel fiziopatologic...181
Elemente de diagnostic clinic....183
Confirmarea paraclinic....184
Complicaii....185
Evoluie i prognostic....185
Tratament...185
DE REINUT....187
Bibliografie....188

Capitolul 15. INTOXICAIA ACUT CU GLICOZIZI DIGITALICI Victoria Simionescu189


Circumstane de apariie.....189
Date despre toxic....189
Rapel fiziopatologic....190
Elemente de diagnostic clinic.....191
Confirmarea paraclinic.....192
Diagnostic diferenial.....194
Prognostic......194
Tratament.......195
DE REINUT....197
Bibliografie....197

Capitolul 16. INTOXICAIA ACUT CU ANTIARITMICE Ctlina Lionte199


Chinidina....200

9
Date despre toxic...200
Rapel fiziopatologic...201
Diagnostic clinic202
Diagnostic paraclinic.....203
Tratament...203
Procainamida...204
Rapel fiziopatologic...204
Diagnostic..205
Tratament...205
Disopiramida....206
Rapel fiziopatologic...206
Diagnostic .206
Tratament...207
Ajmalina...207
Rapel fiziopatologic...207
Diagnostic..207
Tratament...207
Lidocaina.....208
Rapel fiziopatologic...208
Diagnostic..209
Tratament...209
Mexiletina210
Date despre toxic....210
Rapel fiziopatologic...210
Diagnostic..210
Tratament...210
Fenitoina..210
Rapel fiziopatologic...211
Diagnostic clinic212
Diagnostic paraclinic.....212
Tratament...212
Propafenona.....212
Date despre toxic...212
Rapel fiziopatologic.......212
Diagnostic clinic....213
Diagnostic paraclinic.....213
Tratament...214
Amiodarona.214
Date despre toxic...214
Rapel fiziopatologic...215
Diagnostic clinic....215
Diagnostic paraclinic.....215
Tratament...216
Bibliografie..218

Capitolul 17. INTOXICAIA ACUT CU PREPARATE DE FIER Ctlina Lionte...219


Circumstane de apariie..219
Date despre toxic.219
Rapel fiziopatologic.....220
Elemente de diagnostic clinic..220

10
Confirmarea paraclinic221
Complicaii222
Diagnostic diferenial....222
Prognostic.222
Tratament..222
DE REINUT...223
Bibliografie...223

Capitolul 18. INTOXICAII ACUTE CU AGENI HIPOGLICEMIANI Ctlina Lionte....225


Sulfamide hipoglicemiante225
Inciden..225
Date despre toxic.226
Rapel fiziopatologic.227
Elemente de diagnostic clinic..230
Confirmarea paraclinic..230
Complicaii..231
Diagnostic diferenial..231
Evoluie, prognostic ...231
Tratament....231
Biguanide......232
Date despre toxic........232
Rapel fiziopatologic....232
Intoxicaia acut..233
Tratament....233
Meglitinide...234
Tiazolidindione....234
Insulina.....234
Inciden.....235
Caracteristicile preparatelor insulinice.......236
Rapel fiziopatologic237
Elemente de diagnostic clinic.238
Confirmarea paraclinic.....240
Diagnosticul diferenial al hipoglicemiilor insulinice....240
Tratament....241
Ali ageni hipoglicemiani hipoglicina A......241
Rapel fiziopatologic....242
Elemente de diagnostic clinic.....242
Confirmarea paraclinic......243
Diagnostic diferenial......243
Prognostic.......243
Tratament....243
Alte plante cu efect hipoglicemiant..................................................................................................243
Inhibitorii glicozidazei intestinale....244
DE REINUT..244
Bibliografie......244

PARTEA a III-a: DROGOMANII MODERNE - SITUAII DE URGEN

Capitolul 19. TOXICOMANIILE MODERNE ASPECTE GENERALE Radu Andrei..251


Introducere...251

11
Magnitudinea problemei252
Clasificarea drogurilor moderne255
Stadiile consumului de droguri..255
Probleme de etiopatogenie n consumul de droguri......256
Problematica comportamentului adictiv....259
Neurofiziologia i neurofarmacologia comportamentului adictiv.....267
Medicamente pentru tratamentul abuzului de droguri...268
Substratul neuronal al abuzului de drog.272
Concluzii279
Bibliografie280

Capitolul 20. INTOXICAIA ACUT, SUPRADOZA, SEVRAJUL PRINCIPALELOR


CATEGORII DE DROGURI Ctlina Lionte, Mihai Frasin....295
Opiacee..295
Heroina..297
Mod de aciune....297
Cile de administrare a heroinei......298
Activitatea farmacologic a heroinei.......................................................................................299
Elemente de diagnostic clinic..301
Confirmarea paraclinic..303
Diagnostic diferenial..303
Complicaiile abuzului de narcotice....303
Evoluie, prognostic.....303
Tratament.304
DE RETINUT......305
Cocaina..306
Date despre toxic, forme de prezentare...306
Cum se utilizeaz cocaine...306
Rapel fiziopatologic.....307
Elemente de diagnostic clinic......310
Confirmarea paraclinic..312
Diagnostic diferenial..312
Complicaii......313
Prognostic....313
Tratament.....313
DE REINUT..315
Canabis.......315
Forme de prezentare.316
Ci de administrare..316
Rapel fiziopatologic.....316
Elemente de diagnostic clinic..317
Confirmarea paraclinic...319
Diagnostic diferenial...319
Tratament..320
Solveni volatili.......320
Produi utilizai.........................................................................................................................321
Mod de administrare.321
Rapel fiziopatologic......321
Elemente de diagnostic clinic...322
Tratament......322

12
LSD 25323
Rapel fiziopatologic..323
Elemente de diagnostic clinic...323
Confirmarea paraclinic....324
Tratament..325
Alcaloizi halucinogeni....325
Anticolinergicele diagnostic..................................................................................................325
Mescalina diagnostic.............................................................................................................326
Nucoara diagnostic...............................................................................................................326
Tratamentul intoxicaiilor cu alcaloizi halucinogeni........326
Feniletilaminele (ecstasy) i derivaii lor....................................................................................327
Metilen-dioxi-metamfetamina (MDMA).................................................................................327
Ci de administrare.......................................................................................................328
Rapel fiziopatologic..328
Elemente de diagnostic clinic...328
Confirmarea paraclinic....332
Complicaii, prognostic.332
Tratament..332
DE REINUT...332
Parametoxiamfetamina (PMA).333
Rapel fiziopatologic..333
Elemente de diagnostic.333
Amfetaminele..................................................................................................................................334
Date despre toxic...334
Ci de administrare...................................................................................................................334
Rapel fiziopatologic..335
Elemente de diagnostic clinic...336
Confirmarea paraclinic...337
Complicaii...337
Tratament..337
Metcatinona.338
Date despre toxic.......338
Rapel fiziopatologic...338
Elemente de diagnostic clinic....338
Confirmarea paraclinic339
Diagnostic diferenial339
Tratament..340
Fenciclidina.340
Date despre toxic, ci de administrare......340
Rapel fiziopatologic......340
Elemente de diagnostic clinic....341
Confirmarea paraclinic342
Complicaii342
Diagnostic diferenial342
Evoluie, prognostic...343
Tratament...343
Bibliografie345

13
14
CUVNT NAINTE

Patologia toxic, parte a medicinei interne, pune n faa medicului practician


situaii de urgen dramatice prin contextul n care apar (accidental, voluntar-suicid),
grave prin consecinele antrenate (uneori exitus) i cu un cost social important, prin
morbi-mortalitatea antrenat.
O patologie n continu cretere, dificil prin mrimea gamei de produse
disponibile, practic infinite prin combinaiile posibile, intoxicaiile acute descurajeaz
uneori chiar medicii specialiti cu experien n domeniu.
n ultimele 2 decenii, toxicologia clinic s-a dezvoltat i n Romnia n paralel
cu tendinele mondiale, fiind posibil accesul la metode moderne de identificare a
toxicelor, mijloace moderne de tratament, baze de date accesibile on line.
Clinica Medical a Spitalului Clinic de Urgene Iai are o tradiie de peste 30
de ani de asisten a intoxicaiilor acute i de peste 15 ani n formarea studenilor i
medicilor de diferite specialiti n domeniul toxicologiei clinice.
Scopul acestei lucrri nu este de a epuiza un capitol att de vast de patologie,
aflat la grania mai multor specialiti medicale, ci de a se constitui ntr-un manual
de studiu pentru medicii practicieni (interniti, de medicin de urgen, ATI,
medicin de familie, psihiatrie etc.) confruntai cu intoxicaiile acute exogene,
precum i pentru studenii de la Facultatea de Medicin, care se pot familiariza cu
aspecte diagnostice i manevre terapeutice eseniale i urgente. Gesturi uneori simple,
cum ar fi preluarea recipientelor de medicamente sau a celor suspecte din preajma
bolnavului, la primul contact cu acesta, pot fi de mare utilitate n diagnostic i actul
terapeutic ce urmeaz.
n primul volum al Toxicologiei clinice de urgen sunt expuse criteriile
raionale de evaluare a pacientului cu intoxicaie acut exogen i elementele de
strategie terapeutic optim i actual pentru marile sindroame toxice (coma toxic
exogen, edemul pulmonar acut toxic i ocul toxic), pentru principalele categorii de
intoxicaii medicamentoase i drogomaniile moderne.
Ca orice lucrare omeneasc, este posibil ca i aceasta s ascund imperfeciuni,
iar semnalarea lor critic o vom considera benefic i util n perspectiva unei
eventuale reeditri.
Dac acest volum se va dovedi un aliat colegilor notri implicai n asistarea
acestei patologii i noi vom avea satisfacia de a ne fi mplinit datoria.

Autorii
Iasi 2005

15
16
PARTEA I

PRINCIPII GENERALE
DE DIAGNOSTIC I TRATAMENT N
INTOXICAIILE ACUTE I N
PRINCIPALELE SINDROAME TOXICE

17
18
Capitolul 1. PRINCIPII DE BAZ N DIAGNOSTICUL
INTOXICAIILOR ACUTE EXOGENE

Ctlina Lionte, Laureniu orodoc

Un toxic reprezint o substan care, odat intrat n organism, produce un efect duntor
asupra stucturilor i funciilor unui organism normal. Toxicele se pot gsi sub form solid,
lichid sau gazoas i pot fi introduse n organism prin ingestie, inhalare, absorbie cutanat, ori
la nivelul mucoaselor sau prin injectare.
Orice substan n doz suficient poate determina un efect toxic asupra organismului uman,
sau asupra oricrui organism. Cantitatea sau concentraia i timpul de expunere la o susbstan
sunt factorii care determin doza toxic i toxicitatea produsului respective. Paracelsus a spus,
n secolul XVI, c Doza singur, face o otrav..Toate substanele sunt otrvuri, nu este nici
una care s nu fie toxic. Doza adecvat difereniaz o otrav de un remediu.
Intoxicaia se definete ca prezena semnelor i simptomelor asociate unei expuneri sau unui
contact cu o substan. Dac nu sunt manifestri clinice sau efecte toxice, incidentul este o
simpl expunere sau un contact cu o substan potenial toxic. Doar expunerea la o
substan, nu nseamn c trebuie s apar intoxicaia. Depinde de doz i de alte variabile,
precum vrsta, sexul, rezistena individual sau starea de sntate anterioar, care vor determina
dac, sau ce efecte toxice vor apare.

Importana problemei

n Statele Unite, peste 2 milioane de cazuri de intoxicaii acute au fost nregistrate ntr-un
an. Pentru a evalua importana problemei la nivelul centrului universitar Iai, s-a efectuat un
studiu clinic retrospectiv pe o perioad de 13 ani, care a cuprins pacienii consultai sau internai
n Spitalul Clinic de Urgene Iai.
Populaia studiat a fost reprezentat de 16579 de pacieni asistai i/sau internai n perioada
1 ianuarie 1991 - 31 decembrie 2003, att n Clinica Medical, ct i n secia ATI. La acest lot

19
de pacieni s-a urmrit evidenierea incidenei pe sexe, grupe de vrst, medii de provenien,
grad de instrucie i tipurilor de intoxicaii acute exogene nregistrate pe grupe principale de
toxice.
Distribuia lotului pe ani de studiu
Distribuia intoxicaiilor acute exogene n perioada celor 13 ani luai n studiu a fost urmtoarea
cea prezentat mai jos.

Distributia intoxicatiilor pe ani de studiu

2003 748
2002 918
2001 1034
2000 1390
1999 1377
1998 1305
1997 1467
1996 1546
1995 1687
1994 1323
1993 1390
1992 1257
1991 1128

0 500 1000 1500 2000

Grafic 1

Numrul cazurilor de intoxicaii acute are o uoar tendin de scdere n ultimii ani
Structura lotului de studiu pe sexe
Distribuia pe sexe a acestui lot de studiu arat o predominen net a intoxicaiilor acute
exogene la pacienii de sex feminin (62,43%) fa de sexul masculin (37,56%). Majoritatea
cazurilor de intoxicaii acute exogene (voluntare i accidentale) se nregistreaz la femei.
Tentativele de suicid sunt mai frecvente la sexul feminin, incidena sinuciderilor fiind mai mare
nainte i n perioada menstruaiei, aa cum arat i datele din literatur.
Structura lotului de studiu pe grupe de vrst
La pacienii inclui n studiu, repartiia pe grupe de vrst i pe sexe a fost cea artat de
graficul 2.

Distributia pe grupe de varsta si sex


3500

3000

2500

2000
1500

1000
500
0
16-19 ani 20-29 ani 30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani > 70 ani

barbati femei

Grafic 2

20
Se poate observa c intoxicaiile acute exogene au o frecven crescut la femei la aproape toate
grupele de vrst. Cel mai mare numr de cazuri de intoxicaie acut se nregistreaz la vrstele
tinere: grupa de vrst 20-29 ani (33,84%), grupa de vrst 16-19 ani (16,97%), grupa de vrst
30-39 ani (16,35%) i grupa de vrst 40-49 ani (12,09%). Frecvena cea mai redus a cazurilor
de intoxicaie acut exogen (sub 10%) a fost nregistrat dup vrsta de 50 ani.
Rezultatele lotului studiat evideniaz o cretere a numrului de intoxicaii acute la pacienii ce
provin din mediul urban (63,87%), fa de mediul rural (36,13%).
Analiza distribuiei cazurilor dup nivelul de instruire arat n mod clar c indiferent de tipul de
intoxicaie, majoritatea cazurilor provin din grupa celor cu studii medii, procentul fiind de
73,2%.
Structura lotului de studiu n funcie de cauze
O privire general asupra cazuisticii n funcie de etiologia intoxicaiilor acute exogene
demonstreaz c cele mai multe cazuri au fost intoxicaii prin substane nemedicamentoase
(46,2%), intoxicaii medicamentoase (29,8%), celelalte 24% fiind intoxicaii mixte (medicament
i un alt toxic, sau polimedicamentoase) grafic 3. Ponderea diverselor toxice ntlnite n
cazurile de intoxicaii acute studiate este prezentat n graficul 4.

Tipurile de intoxicatii inregistrate Ponderea diverselor grupe de toxice


4% 3%
11%
24% 16%
11%

46% 0.3%

2%
6% 30%
7%
10%
30% intoxicatii mixte benzodiazepine
etanol ciuperci necomestibile
betablocante salicilati
nemedicamentoase medicamentoase mixte hipoglicemiante pesticide
corozive alte medicamente
alte toxice

Grafic 3 Grafic 4

Marea majoritate a pacienilor din lotul studiat a ingerat toxicul n mod voluntar, n scop
autolitic (89,67%), ceilali (10,33%) fiind pacieni intoxicai acut cu etanol, care nu au declarat o
intenie suicidar.

Structura lotului de studiu n funcie de gravitatea intoxicaiei


Lotul studiat evideniaz o pondere mai mare a formelor clinice uoare i medii de intoxicaie
acut, formele severe, reprezentate de coma toxic fiind n proporie variabil, ntre 7,91% i
13,77% de-a lungul perioadei de studiu, fapt ce se observ n graficul 5.

Structura lotului de studiu n funcie de calea de ptrundere a toxicului


Majoritatea intoxicaiilor acute exogene studiate au fost prin ingestie i au implicat un singur
toxic (76%), restul fiind intoxicaii mixte (24%). Un numr mai redus de intoxicaii s-au produs
prin inhalare, sau contact tegumentar (grafic 6).

21
Distributia in functie de forma clinica

1600
1400
1200
1000
nr.cazuri 800
600
400
200
0
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
an de studiu

Forme usoare/medii come toxice

Grafic 5

Distributia lotului dupa calea de patrundere a


toxicului
9% 1%
12%

78%

ingestie inhalare contact tegumentar alte cai

Grafic 6

Evaluarea unui pacient cu intoxicaie acut


n intoxicaiile acute este indicat un tratament prompt. Dup ce pacientul a fost iniial evaluat i
stabilizat, poate fi iniiat tratamentul general al unei intoxicaii. Sunt 6 etape de parcurs n
evaluarea iniial i urmrirea unui pacient cu intoxicaie acut exogen.

I. Stabilizarea const ntr-o evaluare scurt i aplicarea msurilor necesare meninerii funciilor
vitale, prevenind o deteriorare ulterioar a strii pacientului.
- libertatea cilor aeriene, respiraia, circulaia (ABC) + D&E (depresia sistemului
nervos central indus de droguri i dezbrcarea/dezvelirea pacientului pentru a
expune eventualele leziuni aprute n urma contactului cu toxicul);
- examenul pupilelor pentru a evalua dimensiunea i reactivitatea la lumin i
efetuarea unui examen neurologic preliminar;

22
- administrarea de oxigen, la nevoie i plasarea unei linii i.v. pentru administrarea
de fluide;
- cutarea de semne i simptome sugesive pentru o eventual anafilaxie.
II. Evaluarea care trebuie efectuat dup stabilizarea pacientului.
- anamnez complet, examen fizic (semnele vitale; aspectul pielii; mirosuri aer
expirat, transpiraie, haine; examen neurologic; identificarea sindromului toxic;
evaluarea complicaiilor; evaluarea terenului patologic preexistent, pe care
evolueaz intoxicaia acut), efectuarea unor explorri paraclinice (biochimice,
ECG, investigaii imagistice) orientate spre identificrea agentului toxic, evaluarea
severitii efectelor toxicului i cutarea unor complicaii sau traumatisme
asociate;
- reevaluare periodic a pacientului pentru a surprinde schimbrile n starea sa,
monitorizarea permanent a funciilor vitale, ritmului cardiac, debitului urinar,
temperaturii;
- consemnarea evoluiei (inclusiv a orei) i intervenia rapid n cazul cnd se
produc schimbri n starea pacientului.
III. Prevenirea i limitarea absorbiei toxicului
- decontaminarea pielii;
- cltirea ochilor;
- lavaj gastric;
- administrare de crbune activat i purgative;
- clisme evacuatorii.
IV. Creterea eliminrii
- administrarea unor doze repetate de crbune activat;
- diurez osmotic alcalin, acid sau neutr (pentru a crete eliminarea anumitor
toxice);
- hemodializa, hemoperfuzia (pentru molecule de mai mari dimensiuni).
V. Administrarea de antidot specific
- mai puin de 5% din toxice beneficiaz de antidot specific;
- la toi pacienii comatoi se va administra glucoz, tiamin i naloxon, eventual
suplimentarea oxigenoterapiei.
VI. Tratament de susinere pn la depirea episodului de intoxicaie acut, urmat de msuri
educative (prevenirea intoxicaiilor accidentale) i consult psihiatric/psihologic.

Diagnosticul clinic al intoxicaiilor acute


Dup aplicarea unor msuri medicale adecvate, care permit stabilizarea funciilor vitale ale
bolnavului intoxicat i supravieuirea acestuia, precum i a msurilor de mpiedicare a absorbiei
toxicului la poarta de intrare n organism, medicul are rgazul s treac la evaluarea complet a
pacientului sub aspect clinic i paraclinic. Aceast evaluare are drept scop tocmai s defineasc, pe
baza informaiilor disponibile, a datelor obinute printr-un examen fizic atent i prin investigaii de
laborator toxicologice i uzuale, elementele de diagnostic care s permit la rndul lor msuri
terapeutice adecvate n continuare.
Diagnosticul toxicologic implic dificulti suplimentare pentru clinician, datorit faptului
c simptomatologia intoxicaiilor acute exogene adesea sugereaz sindroame acute din patologia
curent (accidente vasculare cerebrale sau cardiace, tulburri de ritm, criza asmatiform, com
metabolic sau neurologic etc.). n aceste condiii, numai coroborarea unor date complexe clinice
i paraclinice permite un diagnostic diferenial i elaborarea n final a diagnosticului toxicologic
corect de care depinde adesea prognosticul pacientului cu intoxicaie acut.
O intoxicaie acut va fi suspectat n toate cazurile de boal sever aprut subit, neateptat.
Trebuie precizate sistematic urmtoarele probleme:

23
- vrsta i sexul pacientului, greutatea, relaiile cu persoanele care l-au adus la spital;
- care sunt semnele i simptomele bolii;
- ce s-a ntmplat naintea debutului bolii (poate exista o expunere cronic la un toxic i
simptomele abia s se manifeste);
- numele i cantitatea substanelor sau medicamentelor ingerate, coingestia altor toxice (este
foarte util ca familia sau personalul de pe Ambulan s aduc de exemplu ambalajele din
care lipsesc medicamente sau gsite goale n preajma bolnavului, la domiciliu sau corpul
delict);
- momentul ingestiei i durata contactului cu toxicul (ziua, ora, minutul);
- calea de ptrundere a toxicului (ingestie, injectare, etc.) i locul unde s-a produs intoxicaia
(la locul de munc, n mediu casnic, etc.);
- de ce s-a produs intoxicaia (este voluntar sau accidental), motivaia gestului, dac a fost
voluntar;
- dac intoxicaia este primul eveniment, sau s-a mai produs i alt dat;
- sunt implicate i alte persoane n intoxicaie (intoxicaiile colective sunt cele care apar
simultan sau la scurt interval, la mai mult de 5 persoane expuse la acelai toxic);
- istoricul medical al pacientului (alte episoade de intoxicaie n antecedente, diverse afeciuni
medicale concomitente boli renale sau hepatice, pentru care se ia cronic o medicaie ce ar
putea influena rspunsul pacientului la intoxicaie, metabolizarea sau eliminarea toxicelor),
istoricul psihiatric i eventuale toxicomanii (etilism cronic, etc.);
- condiia pacientului se mbuntete sau se agraveaz dup primele msuri instituite.
Se va ncerca s se defineasc apariia unor simptome dup ingestia toxicului, pn la
prezentarea la spital i dac s-au administrat medicamente sau antidoturi. Sunt necesare, de
asemenea, date viznd sensibilizri alergice eventuale ale intoxicatului.
Recunoaterea unei intoxicaii sau supradozaj medicamentos implic un mare procent de
suspiciune, dar i un examen fizic atent i complet. Pn la 50% din istoricul furnizat iniial de
pacient sau anturaj poate fi incorect. Recunoaterea toxidroamelor specifice precum i datele
furnizate de semnele vitale, starea neurologic, reaciile pupilare, rspunsul cardiovascular, mirosuri
sau excreii neobinuite pot furniza informaii utile pentru diagnostic. La acestea se adaug
evaluarea electroliilor, echilibrului acidobazic care pot sugera un anumit toxic.
Examenul fizic vizeaz, n cazul alterrii strii de contien, diferenierea cauzelor
structurale (hematoame, traumatisme) de cele toxice exogene sau endogene (vezi capitolul coma
toxic).

Toxidroame

Toxidromul constituie o asociere complex de simptome, uneori foarte sugestiv pentru


diagnostic. Prezena unui toxidrom sau sindrom toxic poate ajuta la stabilirea toxicului implicat
prin sugerarea clasei de toxice la care pacientul a fost expus. n tabelul 1 prezentm cteva
toxidroame mai frecvent ntlnite.
O importan special o are toxidromul non-sindrom. Toxidromul de sevraj (ntrerupere)
poate mima o intoxicaie acut, dei, paradoxal, este determinat de ntreruperea administrrii
toxicului la dependent.
Singura metod de a recunoate potenialul de a apare o intoxicaie cu debut ntrziat este de
a suspecta posibilitatea din anamneza sau exmenul fizic al pacientului. n unele cazuri,
comportamentul sau afectivitatea bolnavului pot oferi un indiciu. n alte cazuri, examinatorul
trebuie s se bazeze pe experiena sau intuiia proprie.
Elementele clinice i paraclinice care sugereaz o ingestie de toxic sunt:

24
istoricul de intoxicaie acut sau insuficiena ventilatorie;
drogodependen; aspiraia;
ideaia suicidar sau tentative autolitice n bronhospasmul;
antecedente; insuficiena hepatic;
istoricul de afeciuni psihiatrice; insuficiena renal;
agitaia i halucinaiile; hiper-/hipotermia;
stuporul sau coma; rabdomioliza;
nistagmusul rotator; gaura anionic sau acidoza cu
delirul sau confuzia; gaur anionic;
convulsiile; hiper-/hipoglicemia;
rigiditatea muscular; hiper-/hiponatremia;
distonia; hiper-/hipokaliemia;
stopul cardio-respirator; polipragmazia.
aritmiile cardiace inexplicabile;
hiper-/hipotensiunea arterial;

Semnele fizice uor de evaluat vizeaz temperatura, frecvena cardiac, T.A., aspectul pielii,
diametrul pupilelor, respiraia, mirosuri specifice etc. (tabelul 2, 3).

25
Tabel 1. Toxidroame ntlnite n practic

Sindromul Manifestri Cauze posibile Tratament


Inhibiie a Efecte muscarinice: relaxare sfincterian, colici, Pesticide organofosforice, Atropin.
acetilcolinesterazei hipersecreie bronic, bronhospasm, bradicardie, carbamai, anticolinesterazice Pralidoxim (pentru
hipotensiune, emez, mioz, lcrimare, sialoree. diverse. organofosforice).
Efecte nicotinice: tahicardie, hipertensiune,
fasciculaii musculare, slbiciune i paralizii ale
musculaturii striate.
Efecte centrale: anxietate, ataxie, convulsii, com,
depresie respiratorie, colaps cardiovascular.
Colinergic Efecte muscarinice i nicotinice: Ciuperci (Inocybe, Clitocybe, Atropin.
(SLUDGE) Salivaie, Lcrimare, Urinare imperioas, Diaree, Amanita muscaria), pilocarpin,
crampe Gastrointestinale, Emez. fizostigmin, neostigmin,
Wheezing, transpiraii, bronhoree, bradicardie, acetilcolin, endrofonium,
mioz. betanecol, metacolin,
nicotin,vduva neagr.
Anticolinergic Efecte periferice antimuscainice: tahicardie, Alcaloizi din belladonna, atropin, Fizostigmin (pentru situaii cu risc
(Hot as a hare, hipertensiune, piele i mucoase roii i uscate, sete, scopolamin, antihistaminice, vital, dar nu n intoxicaii cu
dry as a bone, red disfagie, midriaz, retenie urinar, distensie antidepresive triciclice, antidepresoare triciclice datorit
as a beet, mad as a abdominal, febr. antiparkinsoniene, antipsihotice, potenialului de agravare a
hatter) Efecte centrale: delir, halucinaii, ataxie, fenotioazine, antispastice, ciuperci tulburrilor de conducere).
insuficien respiratorie, confuzie, excitaie, necomestibile, halucinogene.
convulsii, com.
Narcotic Deprimare central, hipoventilaie, hipotensiune, Morfina, heroina, codeina, Naloxon.
(opioid) bradicardie, hipotermie, mioz, garguimente pentazocina, propoxifen,
intestinale sczute. dextrometorfan, ali derivai opioizi
sintetici i semisintetici.
Simpatomimetic Agitaie, halucinaii, tremurturi, convulsii, Cocaina, amfetamine, teofilina, Betablocante (cu pruden la
sau beta- tahicardie, transpiraii, hipertensiune (la cofein cofeina, LSD, fenciclidina, efedrin, astmatici).
adrenergic scade tensiunea), aritmii cardiace, hiperreflexie. beta-agoniti inhalai sau injectai. Reechilibrarea kaliemiei.
Alfa-adrenergic Hipertensiune, bradicardie, midriaz Fenilefrin, fenilpropanolamin. Fentolamin sau nitroprusiat, nu
doar betablocante pentru
hipertensiune.

26
Beta- i alfa- Hipertensiune, tahicardie, midriaz, transpiraii, Amfetamine, cocain, efedrin, Benzodiazepine.
adrenergic membrane mucoase uscate. fenciclidin, pseudoefedrin.
Sedativ Stupor i com, confuzie, bradilalie, apnee. Anticonvulsivante, antipsihotice, Naloxon, Flumazenil, alcalinizarea
sau hipnotic barbiturice, benzodiazepine, etanol, urinii (pentru fenobarbital)
meprobamat, opiacee.
De sevraj (de Midriaz, diaree, tahicardie, hipertensiune, Alcool, barbiturice, benzodiazepine, Specific fiecrui toxic.
ntrerupere) lcrimare, colici, halucinaii, piloerecie, insomnie. opiacee, cloralhidrat.
Halucinogen Halucinaii, psihoz, panic, febr, midriaz, Amfetamine, canabinoizi, cocain, Benzodiazepine.
sinestezii. LSD, fenciclidin (poate da mioz).
Extrapiramidal Parkinsonism: disforie i disfagie, rigiditate, Haloperidol, fenotiazine Difenhidramin, benztropin.
trismus, crize oculogire, tremor, torticolis, (proclorperazin, clorpromazin i
coreoatetoz, laringospasm, opistotonus. alte antipsihotice).
Serotoninic Iritabilitate, hiperreflexie, roea, diaree, Fluoxetin, meperidin, proxetin, Benzodiazepine, sevrajul drogului,
transpiraii, febr, trismus, tremor, mioclonii. sertralin, trazodone, clomipramin. ciprohepatadin.
Epileptogen Hipertermie, hiperreflexie, tremurturi, poate Stricnin, nicotin, lindan, lidocain, Medicaie anticonvulsivant,
mima efectul substanelor stimulante. xantine, cocain, izoniazid (HIN), piridoxin (pentru HIN), epurare
hidrocarburi clorinate, extracorporeal (lindan, camfor,
anticolinergice, camfor, fenciclidin. xantine), fizostigmin (agenii
anticolinergici), evitarea fenitoinei
n convulsiile induse de teofilin.
Cianid Grea, vrsturi, colaps, com, bradicardie, lipsa Cianuri, amigdalin. Antidot.
cianozei, scderea diferenei arterio-venoase de
oxigen, acidoz metabolic.
Solvent Letargie, confuzie, cefalee, nelinite, incoordonare, Hidrocarburi (inclusiv clorinate), Evitarea catecolaminelor, sevrajul
depersonalizare, senzaie de ireal. aceton, toluen, naftalen, tricloretan. toxicului.
Salicilic Febr, greuri, vrsturi, polipnee, tinitus, Aspirin Reechilibrare metabolic i
convulsii, com, alcaloz respiratorie sau tulburri Ali salicilai electrolitic, glucoz, eventual
mixte acidobazice, hipokaliemie, hipoglicemie. dializ.
Decuplrii Hipertermie, tahicardie, acidoz metabolic. Fosfur de aluminiu, salicilai, 2,4- Bicarbonat de sodiu (pentru acidoza
fosforilrii diclorfenol, glifosfat, fosfor, metabolic), rcirea pacientului,
oxidative pentaclorofenol, fosfur de zinc. evitarea atropinei i salicilailor,
hemodializ n acidoza refractar.

27
Hemoglobinopatic Cefalee, grea, vrsturi, ameeli, com, convulsii, Monoxid de carbon, substane Antidot.
dispnee, cianoz, bule cutanate, snge methemoglobinizante (nitrii,
ocolatiu(pentru methemoglobinizante). fenazopiridin) i
sulfhemoglobinizante.
Febrei de fum Frisoane, febr, dureri musculare, cefalee, astenie, Fumul de fier, magneziu, mercur, Specific fiecrui metal.
metalic slbiciune. nichel, zinc, cadmiu, cupru.
Acidozei cu gaur Variabile Methanol, etanol, etilenglicol, Reechilibrare hidroelectrolitic i
anionic paraldehid, fier, izoniazid, vacor. acidobazic, eventual antidot.
Non-sindrom Asimptomatic sau acuze minore care iniial par a fi Substane diferite cu aciune Simptomatic i de susinere.
banale ntrziat datorit biotransformrii,
depleiei agenilor de detoxifiere
naturali, cumulrii dozelor sau
efectului.

28
Tabel 2. Toxice care afecteaz semnele vitale i examenul fizic

Hipotensiune Hipertensiune
Inhibitori ai Calcium- Mercur Amfetamine
enzimei de blocante Nitrai Anticolinergice
conversie Cianuri Nitroprusiat Cocain
Antagoniti i Disulfiram Opioide Plumb
Anticolinergice Etanol Organofosforice Inhibitori de monoaminoxidaz (IMAO)
Arsen Methanol Fenotiazine Fenciclidin
Antidepresoare Fier Sedative Simpatomimetice
Clonidin Izopropanol Teofilin
Tahicardie Bradicardie
Amfetamine Sevrajul drogurilor Cofein Antiaritmice (clasa Ia, Ic) Litiu
Anticolinergice Efedrina Clonidin agoniti, antagoniti Fenilpropanolamin
Antihistaminice Etilenglicol Cianuri Calcium-blocante Metoclopramid
Arsen Fier Hidralazina Digital Antidepresoare ciclice
Antidepresoare Organofosforice Hidrogen sulfurat Opioide Fizostigmin
ciclice Simpatomimetice Pseudoefedrina Organofosforice Chinidin
Digital Fenciclidin Hormonii tiroidieni Carbamai
Disulfiram Fenotiazine Teofilin
Tahipnee Bradipnee
Etilenglicol Salicilai Barbiturice Izopropanol
Methanol Simpatomimetice (Cocain) Toxina botulinic Opioide
Nicotin CO, cianuri, methemoglobinizante Clonidina Organofosforice
Organofosforice Teofilin Etanol Sedative
Hipertermie Hipotermie
Amfetamine Fenciclidin Monoxid de carbon (CO)
Anticolinergice Fenotiazine Etanol
Antihistaminice Salicilai Ageni hipoglicemiani
Arsen Sedativ-hipnotice Opioide
Cocain Teofilin Fenotiazine
Antidepresoare ciclice Tiroxin Sedativ-hipnotice
LSD Sindromul neuroleptic malign Colchicina
IMAO Sindromul serotoninic Litiu
Sevrajul la droguri Hipertermia malign Intoxicaia cu fructul de akee
Midriaz Mioz
Anticolinergice Amfetamine Anticolinesterazice Fizostigmin
Antihistaminice Cocain Opioide (meperidina d Fenotiazine
Antidepresoare ciclice Simpatomimetice midriaz) Clonidin
Anoxia (indiferent de cauz) Sevrajul la droguri Nicotin Coma barbituric,
LSD Glutetimid Pilocarpin benzodiazepinic,
IMAO Fenciclidin Alcool izopropilic alcoolic
Convulsii generalizate Com
Antidepresoare Camfor Organofosforice Alcooli Litiu
Amfetamine Etilenglicol Organoclorate Arsen CO
Antihistaminice Lidocain Simpatomimetice Anticolinergice Opioide
Anticolinergice Metanol Stricnin Ageni colinergici Fenciclidin
Antipsihotice CO Sevraj la alcool Antidepresoare triciclice Fenotiazine
Betablocante Plumb Hipoglicemiante Betablocante Salicilai
(Propranolol) Litiu (focalizate) Plumb Sedativ-hipnotice
Cocain Fenciclidin Clorambucil Narcotice Cianuri
Cafein Teofilin (focalizate) Ageni hipoglicemiani Metale grele
Carbamai Izoniazid Salicilai Simpatomimetice Halucinogene
Compui care produc bronhospasm Compui care produc com i EPA
Betablocante Fum Heroin, Metadon Fumuri toxice
Fum metalic Clor i alte gaze iritante Meperidin (clorur de polivinil)
Organofosforice i carbamai Hidrocarburi (inhalaie-aspiraie). Barbiturice Glutetimid

29
Tabel 3. Mirosuri ce pot orienta diagnosticul intoxicaiei

Mirosul Toxicul sugerat


- Usturoi - Arsen, paration, organofosforice
- Aceton - Alcool, salicilai
- Gaz de huil, eapament de petrol - Monoxid de carbon
- Oet - Salicilat de metil
- Pere - Cloralhidrat
- Camfor - Camfor
- Xilen sau kerosen - Pesticide cu paration sau organfosforice
- Miros caustic, aromatizat - Etclorvinol, paraldehid
- Solvent - Inhalare de solveni

Elementele obinute la examenul clinic pe aparate i sisteme (tabel 4, 5, 6, 7) pot furniza


date preioase asupra toxicului implicat atunci cnd pacientul nu poate da relaii despre sine,
istoricul bolii, datorit modificrilor strii de contien.

Tabel 4. Modificri la nivelul tegumentelor induse toxic

Eritem Piele umed Piele uscat Bule sau Urme de


cutanat bromide nepturi

Atropin Organofosforice Anticolinergice Barbiturice Heroin


Acid boric Simpatomimetice CO Diverse
CO Glutetimid toxicomanii
Cianuri Sedative

Tabel 5. Modificri la nivelul aparatului respirator (vezi i tabel 2)

Tuse i dispnee Raluri sibilante i crepitante Cianoz


Inhalarea toxicelor sau Pneumonia de aspiraie a toxicelor Methemoglobinizantele
gazelor iritante Inhalarea gazelor iritante Deprimarea central a respiraiei
Obstrucia cilor aeriene

Unele droguri induc aritmii sau modificri electrocardiografice, sugestive pentru diagnostic
de intoxicaie cu o anumit clas de droguri, iar examenul fizic, ECG sau monitorizarea cardiac le
pun n eviden (tabel 2, 6, 7).

Tabel 6. Modificri la nivelul aparatului cardiovascular (vezi i tabel 2)

Compui care produc hipotensiune Compui care produc hipotensiune cu bradicardie


cu tahicardie
Blocani alfa Narcotice Blocani alfa adrenergici Compui stabilizani
adrenergici Nitrii (componenta central) de membran
CO Fenotiazine Betablocante (Chinidin,
Cianuri Sedativ-hipnotice Calciu-blocante Procainamid)
(cianogeni) Teofilin Colinergice Anestezice locale
Disulfiram Antidepresive Compui cu aciune 2 central Antidepresive triciclice
Fier triciclice Digoxinul Organofosforice

30
Tabel 7. Tulburri de ritm i de conducere toxic-induse

Aritmia sau tulburarea de conducere Cauza posibil


Bradicardie sinusal sau Betablocante Insecticide
bloc atrioventricular Calciu-blocante organofosforate i
Antidepresoare carbamai
triciclice Fenilpropanolamin i
Digoxin i ali alte stimulante
glicozizi cardiaci alfa-adrenergice
Tahicardie sinusal Cocain Fenotiazine
Amfetamine Teofilin
Fenciclidin Sevraj la etanol sau
Antihistaminice sedativ-hipnotice
Anticolinergice Monoxid de carbon
Antidepresoare
Lrgirea complexului QRS Antidepresoare Flecainid
triciclice Betablocante
Chinidin Calciu-blocante
Procainamid Difenhidramin
Dizopiramid Fenotiazine
Encainid (tioridazina)
Alungirea intervalului QT Antidepresoare Calciu-blocante
(inclusiv torsada vrfului) triciclice Litiu
Chinidin Anihistaminice
Procainamid (astemizol,
Dizopiramid difenhidramin,
Encainid terfenadin)
Flecainid Fenotiazine
Betablocante Arsen
Organofosforice
Tahiaritmii ventriculare Cocain Teofilin
Amfetamine Digoxin i ali
Cloralhidrat i glicozizi cardiaci
hidrocarburi clorinate Antidepresoare

Tabel 8. Modificri la nivelul aparatului digestiv (vezi i tabel 2)

Grea i vrsturi simptome frecvent ntlnite, Digoxin Derivai de teofilin


dar nespecifice (pot fi i de cauz central) Analgezice opioide
Dureri abdominale Arsenic Plumb
Substane corozive Sevraj la narcotice
Metale grele Organofosforice
Dureri i ulceraii Acizi i baze tari
Fenol
Sialoree Arsenic Corozive lichide
Clormetiazol Mercur
Inhibitori de Fenciclidin
colinesteraz
Uscciunea gurii Anticolinergice Narcotice
Antihistaminice

31
Diaree Arsenic Fier
Acid boric Organofosforice
Constipaie Plumb
Narcotice
Icter (se dezvolt n cteva zile) Droguri hepatotoxice acetaminofen,
tetraclorur de carbon, Amanita phalloides.

Unii compui pot produce predominant ataxie, modificri ale reflexelor osteotendinoase i
tonusului muscular (tabel 9), convulsii (tabel 2) sau agitaie, delir i stri psihotice tulburri ale
strii de contien pn la com (tabel 10) sau debuteaz prin com, care se instaleaz rapid.

Tabel 9. Modificri la examenul SNC

Ataxie Hipotonie cu Hipertonie cu Hipertonie, Reacii Delir i


hiporeflexie hiperreflexie opistotonus distonice halucinaii
Alcool Barbiturice Anticolinergice Alfa- Haloperidol Alcool
Barbiturice Benzodiazepine IMAO cloraloz Metoclopramid Anticolinergice
Bromuri Alte hipnotice Simpatomimetice IMAO Proclorperazin LSD
Halucinogene Stricnin Trifluoperazin Sevraj la opiacee
Metale grele Fenotiazine Fenciclidina
Solveni Risperidona Ciuperci
organici necomestibile
Fenitoin Simpatomimetice

Tabel 10. Semnele clinice ale tulburrilor strii de contien induse toxic

Toxicul Starea clinic Semne fizice


Amfetamine Agitaie, agresiune, Febr, hipertensiune, tahicardie, aritmii,
paranoia, midriaz, tremor, convulsii
halucinaii
Barbiturice Stupor, com Hipotermie, hipotensiune, pupile reactive,
reflex oculocefalic absent, apnee, leziuni
buloase
Benzodiazepine Stupor, rar torpoare Uoar depresie respiratorie
Insulin Stupor, com Paloare, transpiraii, tahicardie, midriaz,
hiperreflexie osteotendinoas
Opiacee Stupor, com Hipotensiune, depresie respiratorie, edem
pulmonar, piele rece i umed, pupile
punctiforme, dar reactive, fasciculaii
Fenotiazine Somnolen, com Hipotensiune, aritmii, distonie
Antidepresoare triciclice Somnolen, delir, Aritmii, midriaz, piele cald i uscat,
com hiperreflexie osteotendinoas, retenie urinar,
ileus paralitic.

Examenul organelor de sim, poate da alte indicii preioase privind etiologia intoxicaiei
acute (tabel 2, 11). Alte semne utile pentru diagnosticul etiologic sunt reprezentate de retenia
urinar (globul vezical), care se conctat n intoxicaiile cu droguri anticolinergice sau la pacienii
care stau n com de cteva ore.

32
Tabel 11. Modificri ale organelor de sim induse toxic (vezi i tabelul 2)

Ochi Ureche
Pierderea vederii Metanol Tinitus i Salicilai
Chinin surditate (cnd nivelul
Nistagmus Barbiturice plasmatic este
Fenitoin > 300 mg/l)
Sedative
Alcool
Edem papilar Edem cerebral prin hipoxie prelungit
CO
Glutetimid
Methanol

Diagnosticul paraclinic n intoxicaiile acute


Se refer la diagnosticul analitic toxicologic prin care se urmrete n primul rnd aspectul
calitativ (identificarea compusului incriminat) i n al doilea rnd, n msura posibilului, aspectul
cantitativ (concentraia sanguin sau urinar pentru a estima cantitatea ingerat i implicit gravitatea
i prognosticul intoxicaiei). Laboratorul de toxicologie analitic trebuie s fie apt s efectueze la
solicitare o serie de teste screening, pentru fiecare compus potenial implicat (tabel 12). Se aplic pe
ct este posibil n acest sens metode screening sensibile i rapide (cromatografie n strat subire,
gazcromatografie, gazcromatografie-spectrometrie de mas). Se admite c identificarea compuilor
implicai n intoxicaiile acute este posibil n proporie de 50-70%. Determinrile cantitative ale
concentraiei sanguine a toxicului incriminat au mare importan pentru decizia terapeutic.

Tabel 12. Compui inclui uzual n testele toxicologice (urin, coninut gastric)

Alcooli etanol; metanol.


Analgezice Paracetamol; salicilai.
Anticonvulsivante Fenobarbital; Carbamazepin; Fenitoin; Primidon.
Antihistaminice Clorfeniramin; Pirilamin;
(anticolinergice) Benztropin; Trihexifenidil.
Antidepresive Imipramin; Amitriptilin; Desipramin;
triciclice Nortriptilin; Doxepin.
Fenotiazine Clorpromazin; Proclorperazin; Prometazin; Tioridazin; Trifluoperazin.
Opiacee Morfina; Codein; Hidrocodon; Meperidin; Pentazocin; Propoxifen.
Sedativ - hipnotice Barbiturice; Benzodiazepine; Cloralhidrat; Etocloravinol; Glutetimid;
Meprobamat.
Stimulante Amfetamine; Cofein; Cocain; Stricnin.
Ali compui Lidocain; Propranolol; Chinidin.

Administrarea unor antidoturi se decide numai dac toxicul implicat se gsete n snge (ex.
N-acetilcistein, deferoxamin, EDTA Na2Ca, dimercaprol, etanol etc. a cror administrare este
justificat numai dac n snge se gsesc, respectiv, paracetamol, fier, plumb, mercur, metanol sau
etilenglicol).
Anumite tratamente pot fi instituite numai dac toxicul este msurat n snge. Este cazul
alcalinizrii plasmatice i urinare sau al hemodializei (se justific, de exemplu, la compuii de tipul
fenobarbital, etanol, etilenglicol, litiu, metanol, salicilai, teofilin).

33
Pentru bateria de teste uzuale se recolteaz o cantitate de 30-50 ml urin i 5 ml ser, uneori
fiind necesar o prob de snge total, necoagulat (ex.pentru alcooli). Mare importan pentru
recoltrile de probe din produse biologice are intervalul dintre momentul intoxicaiei i cel al
prelevrii probei respective. n primele dou ore de la ingestia toxicului este oportun s se recolteze
probe din coninutul gastric i din snge. Dac intervalul de la ingestie este mai mare, cea mai
adecvat este recoltarea unei probe de urin.
Determinrile standard de tip screening nu ntotdeauna dau un rspuns concludent asupra
compusului incriminat ntr-o intoxicaie. Este cazul hemoglobinelor (carboxihemoglobin,
sulfhemoglobin, methemoglobin), a compuilor anorganici (arsenic, bismut, mercur, plumb,
seleniu, litiu, bromuri, fluoruri), a solvenilor, pesticidelor, compuilor radioactivi,
antiinflamatoarelor nesteroidiene (cu excepia Paracetamolului i Aspirinei), a calcium- i beta-
blocantelor, etc.
Laboratorul clinic i pstreaz i n toxicologia clinic aceeai importan, ca i n celelalte
domenii ale patologiei, att pentru elaborarea diagnosticului, ct i pentru monitorizarea
tratamentului i a evoluiei intoxicaiei. Astfel, ntr-o intoxicaie putem identifica grave tulburri
hidroelectrolitice, insuficien hepatic sau renal, acidoz metabolic, hemoliz, rabdomioliz,
coagulopatii etc. O intoxicaie impune efectuarea unor teste de rutin pentru o corect evaluare a
strii i evoluiei intoxicatului (glicemie, hemoleucogram, gaze sanguine, electrolii serici,
radiografie toracic etc.).
De o importan aparte este investigaia echilibrului acido-bazic i osmolaritatea plasmei,
deoarece, frecvent, diverse intoxicaii evolueaz cu hiatusuri anionice (tabel 13) i/sau osmolale.
Numeroase toxice produc hiatus anionic ca urmare a acumulrii de acizi organici, ca lactat, formiat.
O serie de toxice (etanol, toluen, metanol, paraldehid, fier, izoniazid, etilenglicol, salicilai,
stricnin) pot crete hiatusul anionic (normal 12-14 mEq/1), ca urmare a acumulrii de acizi
organici (tabel 14), fie din metabolizarea toxicelor respective, fie prin hipoxia generat (acidoza
lactic).
Hiatusul osmolal (diferena dintre osmolaritatea msurat i cea calculat, ca rezultat al
efectului osmotic al substanelor dizolvate n snge) poate fi, de asemenea, modificat, fie ca urmare
a pierderii de ap circulant, fie ca urmare a acumulrii de substane cu greutate molecular mic.
Aceast anomalie, respectiv creterea hiatusului osmolal (tabel 15) peste 10 mOsm, apare n
intoxicaii cu izoniazid, etanol, metanol, etilenglicol, aceton, eter, tricloretan, paraldehid,
cloroform.
Tabel 13. Cauze de gaur anionic anormal n intoxicaiile acute

Gaur anionic crescut Gaur anionic sczut


Etilenglicol Bromuri
Metanol Ioduri
Paraldehid Litiu
Salicilai Polimixina B
Cetoacidoz alcoolic Trometamina

Tabel 14. Cauze de gaur anionic crescut i acidoz metabolic n intoxicaiile acute

Acetaminofen (>75 g) Colchicin Formaldehid Ketamin AINS Salicilai


Amilorid Dapson Fenformin Metformin Papaverin Terbutalin
Acid ascorbic Epinefrin Fier Metanol Paraldehid Teraciclin
CO Etanol Hidrogen sulfurat Nitroprusiat Propofol Toluen
Cloramfenicol Etilenglicol Izoniazid Niacin Verapamil

34
Tabel 15. Cauze de gaur osmolal crescut n intoxicaiile acute

Etanol (dac nu e inclus n formul) Manitol


Etilenglicol/Glicolaldehid Metanol/Formaldehid
Glicerol Propilenglicol
Glicin Ageni de radiocontrast
Imunoglobulin i.v. (maltoz) Hipermagneziemia (>9,5 mEq/l)
Izopropanol /Aceton. Sorbitolul.

Diagnosticul complicaiilor
Complicaii respiratorii
- afectarea libertii cilor aeriene la pacientul cu afectarea strii de contien;
- insuficiena ventilatorie;
- dezvoltarea precoce a edemului pulmonar acut non-cardiogen (toxic);
- apariia n evoluie a sindromului de detres respiratorie acut a adultului (SDRA);
- bronhospasm ca o consecin direct sau indicrect a toxicului (vezi tabel 2).

Complicaii cardiovasculare
- tahiaritmii care nu au consecine hemodinamice, dac pacientul nu asociaz o boal cardiac
preexistent;
- torsada vrfului (intoxicaii cu chinidin, sotalol, amiodaron care prelungesc intervalul
QT);
- bradiaritmii sunt mai rare, de regul fiind asociate unor probleme metabolice (hipoxie,
acidoz);
- hipotensiunea arterial secundar scderii tonusului vascular, efectului deprimant central
(benzodiazepine) sau vasodilataiei directe (calciu-blocante);
- hipertensiunea arterial ce poate duce uneori la hemoragii cerebrovasculare.

Complicaii neurologice
- alterarea strii de contien, ce poate merge de la somnolen moderat la agitaie,
halucinaii, com, deprimare medular, cardiopulmonar i exitus;
- convulsii secundare tulburrilor de perfuzie, metabolice sau prin efect direct al toxicului;
- tulburri de comportament pacientul confuz, violent creeaz dificulti suplimentare n
tratamentul acestor intoxicaii.

Diagnosticul afeciunilor preexistente


Etapa final a examenului fizic al unui pacient cu intoxicaie acut exogen este evaluarea n
vederea precizrii existenei unei patologii preexistente intoxicaiei acute, care poate crete
riscul de complicaii i poate influena negativ prognosticul. Astfel, pacienii care au un astm
bronic sau o boal pulmonar obstructiv cronic prezint un risc crescut pentru complicaii
respiratorii. Pacienii cu boli cardiovasculare preexistente vor avea risc s dezvolte aritmii
severe. Nu n ultimul rnd, vrstele extreme (copiii mici, btrnii) vor fi mai susceptibili la
efectele toxice ale substanelor care au produs intoxicaia acut i vor avea un prognostic mai
rezervat.

DE REINUT

Toxicologia de urgen asociaz dou noiuni:

- explorarea unui domeniu vast de substane chimice;

35
- eficacitatea msurilor de tratament pentru pacientul intoxicat.

Strategia analitic de adoptat este rezultatul unui raionament bazat pe aspecte clinico-biologice ce
cuprinde:

- evaluarea clinic (anamnez, semne clinice);


- evaluarea biologic (gazometrie, osmolaritate, ionogram, etc.);
- cunoaterea limitelor i metodelor disponibile pe plan local.

Astfel, metodele spectrofotometrice i imunologice sunt metode de depistare a toxicelor cu


un cmp limitat de aplicabilitate, a cror interes este s ofere rapid o orientare asupra originii
intoxicaiei (pesticide, medicamente, droguri ilicite, etc.).

Metodele separative asociate celor de detecie (spectrometrie UV, spectrometrie de mas)


sunt mijloace indispensabile identificrii moleculelor responsabile de intoxicaia acut.

n final, analiza cantitativ a produsului toxic identificat poate face apel la o metod
imunologic (ex. paracetamol, digoxin, etc.) sau cromatografic (meprobamat, colchicin etc.).

Bibliografie
1. Bologa Cristina, Lionte Ctlina, Petri O. - Disociaie electromecanic secundar ingestiei
autolitice de Propranolol, Revista de Terapeutic Farmacologie i Toxicologie Clinic,
vol.VI, nr.1, pg.58-61, 2002.
2. Caruana DS, et al: Cocaine-packet ingestion: Diagnosis, management, and natural history.
Ann Intern Med 100:73-74, 1984
3. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. - Ellenhorns Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams &
Wilkins, p.305-405, 1799-1832, 1997.
4. Foxfort R, Goldfrank L: Gastrotomy: A surgical aproach to iron overdose. Ann Emerg Med
14:1223-6, 1985
5. Goodenberger D. Medical Emergencies, in The Washington Manual of Medical
Therapeutics, 30th Ed., Editors Shubhada N.A., Kellie Flood, Subramanian Paranjohti,
Lippincott Williams&Wilkins, p.544-572, 2001.
6. Goodman&Gilamans The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.
7. Hoffi-nan RS. Smilkstein MR, Goldfrank LR: Whole bowel irrigation and the cocaine body-
packer: A new approach to a common problem. Am J Emerg Med 8:523-527, 1990.
8. Lionte Ctlina Hipoglicemiile n practica medical i toxicologic, Editura Junimea Iai,
Colecia Esculap, 2004.
9. Mogo Ghe. - Intoxicaiile acute, diagnostic, tratament, Ed. Medical, 1981.
10. Mokhlesi B. Leiken J. Murray P. Corbridge T.C. Critical care review. Adult Toxicology in
Critical Care. Part I: General Approach to the Intoxicated Patient, CHEST; 123: 577-592,
2003.
11. Moulsma M. - Strategies analytiques en toxicologie durgence,
www.adiph.org/acophra/r220201-c.html
12. Nalbandian H, et al: Intestinal ischemia caused by cocaine ingestion: Report of two cases.
Surg 97:374-6, 1985.
13. Rothrock S.G., Tarascon Adult Emergency Pocketbook, 2nd Ed., Tarascon Publishing,
p.147-148, 2002.
14. orodoc L., Lionte Ctlina, Laba Victoria - Profilul clinico-epidemiologic al urgenelor
toxice din Iai, n perioada 1991-2000 i tendine la nceputul noului deceniu (2001-2003),

36
Simpozionul 125 de ani de nvmnt medical superior la Iai, UMF Iai, 15-20
noiembrie 2004.
15. Vance M.V. General management of the poisoned patient, in Emergency Medicine Plus,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 1996.
16. Voicu V., Macovei R., Miclea L.- Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEA,
1999.
17. Voicu V.A. - Toxicologie clinic, Ed. Albatros, 1997.
18. *** American Academy of Clinical Toxicology; European association of Poisons Centres
and Clinical Toxicologists - Position Statement: Gastric Lavage, Clin Toxicol; 35(7): 711-
719, 1997.

37
38
Capitolul 2. ALTERRILE STRII MENTALE N
INTOXICAIILE ACUTE COMA TOXIC EXOGEN

Laureniu orodoc, Mihai Frasin

Terminologie. Definiii.
Alterarea statusului mintal este un termen larg utilizat n practica clinic, reflectnd pe de o parte
frecvena important a coafectrii neuro-psihice n patologia general, dar i dificultile de a
preciza cu acuratee entitile semiologice din sfera strii de contien.

Integritatea structural, dar mai ales funcional a cortexului i a formaiunilor subcorticale


condiioneaz starea de contien.

Confuziile i suprapunerile semantice multiple, existente n terminologia disfunciilor neuro-


psihice centrale sunt teme de permanent actualitate n comunitile academice i profesionale
medicale de diverse specialiti. Exist indiscutabil i viziuni comune, validate deja de practic i de
timp, de exemplu scorul de evaluare Glasgow i definirea strii vegetative.

Tendina de universalizare a limbajului diagnostic i a abordrii terapeutice n alterrile


statusului mental a primit un serios imbold prin implicarea bioeticii medicale i a transplantologiei,
interesate n identificarea ct mai unitar i clar a unor stri clinico-mentale cu semnificaie
prognostic de ireversibilitate.

O prim distincie, n mare msur doar cu semnificaie semantic trebuie precizat ntre
noiunile de ,,status mental i cea de ,,stare de contien:
Statusul mental este percepia MEA (persoan observatoare: medic, etc) asupra strii de
vigilen i a funciilor cognitive ale unui individ observat.
Starea de contien este percepia TA (persoan observat: pacient) asupra propriului eu i a
mediului nconjurtor, demonstrat prin diverse tipuri de comunicare.

39
Cele dou noiuni au n fapt acelai coninut, de aceea practica medical le utilizeaz n relaie de
sinonimie.

Starea de contien, sau statusul mental normal are dou dimensiuni definitorii:
a) starea de veghe
b) vigilena

Veghea este o funcie autonom-vegetativ a creierului dependent de stimuli ascendeni cu


origine pontin, mezencefalic, hipotalamic (partea posterioar) i talamic, ce activeaz starea de
trezire ochi deschii (engl. arousal, wakefulness, alertness).

Vigilena este o funcie cortical ce reflect percepia asupra propriului eu i a mediului


nconjurtor, relaonarea la timp i la spaiu, cu alte cuvinte, suma funciilor cognitive i afective ale
unui subiect coninutul gndirii (engl. content, awarness), capabil s interacioneze voluntar cu
mediul, de exemplu s rspund adecvat la diferite tipuri de stimulare.

ntre cele dou dimensiuni ale statusului mental normal exist relaii de intercondiionare doar
parial. Tributare unor structuri anatomice diferite (veghe-trunchi cerebral i subcortex; vigilena-
cortex) situate etajat, existena celor dou funcii reflect starea de dependen a funcionrii
cortexului de integritatea trunchiului cerebral. Astfel, fr substratul sistemului reticulat activator
ascendent (SRAA) nu poate exista activitate cortical. Vigilena implic n mod necesar starea de
trezire, n timp ce starea de veghe (trezire) poate fi prezent fr vigilen.
Pacientului incontient i lipsete starea de vigilen (total sau parial). Coma se caracterizeaz
prin abolirea att a strii de veghe ct i a vigilenei (ochi nchii, pacient neresponsiv la stimuli
(,,incontien cu ochi nchii). Starea vegetativ pstreaz starea de veghe (ochi deschii spontan,
mobili, cicluri de somn) dar nu i pe cea de vigilen (nu rspunde la comenzi verbale, nu vorbete,
nu rspunde edecvat la stimuli dureoi), crend unui observator neavizat falsa impresie de
,,pseudocontien.

Starea comatoas este doar una din formele cuprinse n spectrul larg al alterrilor statusului
mental implicnd tulburri ale funciilor cognitive. Modificrile patologice prin diminuare sau
augmentare a transmiterii impulsurilor nervoase prin structurile subcorticale sau intracorticale
conduce la o gam extins de stri confuzionale, ce recunosc la o extremitate stuporul i coma,
respectiv strile de agitaie-delir i convulsii la cealalt extremitate.

Definirea situaiilor de alterare a statusului mental reunete uneori criterii clinice, prognostice i
anatomice, pentru a ncerca s surprind ct mai exact caracteristicile lor specifice. Tendina actual
este de a se acorda prioritate metodelor descriptive, analitice ale componentelor statusului mental,
n detrimentul utilizrii unor termeni tradiionali, dar care sufer n mare msur prin imprecizie
(somnolen, obnubilare, moarte neocortical, sdr. apalic).

Principalii termeni utilizai n aprecierea statusului mental se pot grupa n 2 mari categorii:
A. Situaii patologice ce implic modificri ale strii de veghe n principal:
Hipersomnia (somnolena).
Stuporul (letargia, obnubilarea).
Coma.
B. Situaii patologice ce implic modificri ale strii de vigilen (coninutul gndirii)
Modificri de vorbire, calcul mental.
Modificri emoionale, de comportament, de personalitate.
Ex: starea confuzional, halucinaiile, delirul.

40
Somnolena Hipersomnia: stare de somn prelungit i n cursul zilei, dar din care pacientul
poate fi trezit cu uurin, rspunde coerent la ntrebri, pstrnd orientarea temporo-spaial doar
att timp ct stimularea se exercit, apoi reintrnd n starea de somn. Cnd starea de hipersomnie
depete cteva zile-sptmni, pot aprea tulburri de apreciere temporal. Se ntlnete dup
privri ndelulgate de somn sau n unele condiii patologice precum hipercapnia, insuficienele
hepatice acute (inclusiv toxice) sau renale. Examenul neurologic este de cele mai multe ori normal.

n terminologia curent se mai folosesc nc, pentru a ilustra diferitele trepte de profunzime ale
strilor de alterare a statusului mental, noiuni precum letargia, obnubilarea, stuporul, considerate n
prezent stri precomatoase, fr criterii de delimitare clare, necesare pentru a defini o entitate
clinic distinct. n prezent, aceste alterri ale strii de vigilen i veghe sunt incorporate n
termenul de stupor.

Letargia: alterare uoar a strii de veghe, ce poate fi meninut chiar spontan sau la stimuli
luminoi repetai. La ntreruperea stimulilor, pacientul recade progresiv n starea de somn.
Obnubilarea: alterare moderat a strii de veghe, cu lentoare de rspuns la stimuli tactili i
verbali; readoarme la ntreruperea stimului.
Stupor: stare precomatoas caracterizat prin lipsa strii de veghe (ochi nchii) dar responsiv la
aplicarea unor stimuli dureroi viguroi, cu localizarea precs a stimulului algic. La ntreruperea
stimulrii reapare starea de incontien. Termenul corespunde n general stadiului de com vigil
din clasificarea Mollaret a comelor.

Coma: stare patologic sever de abolire a statusului mental (veghe i vigilen) cu dispariia sau
reducerea la forme elementare minime a reaciilor la stimuli exteroceptivi (durere, etc), cu sau
fr tulburri ale funciilor vegetative (unarousable unresponsiveness, eyes closed).
n practic, lund n consideraie doar rspunsul motor la durere, se utilizeaz termenii de:
a) Com superficial: pacient incontient dar cu rspunsuri motorii primitive i
dezorganizate la stimularea dreroas.
b) Com profund: lipsa rspunsului motor la orice stimul dureros.

Evaluarea pacientului comatos

1. Stabilirea prezenei strii comatoase i diferenierea de alte situaii de alterare a statusului


mental (diag. diferenial).

2. Aprecierea profunzimii comei:

Clasificarea lui Mollaret i Goulon n patru grade, bazat pe amploarea manifestrilor clinice:

Coma gradul I (vigil) pierderea incomplet a funciilor de relaie, obinndu-se reacie motorie
sau verbal la stimuli nociceptivi, fr tulburri vegetative.
Coma gradul II (propriu-zis) pierderea complet a funciilor de relaie, dar cu conservarea
funciilor vegetative.
Coma gradul III (carrus) abolirea funciilor de relaie, nsoit de tulburri vegetative.
Coma gradul IV (depit) abolirea functiilor de relaie i a celor vegetative,organismul fiind
meninut n via exclusiv prin mijloace artificiale i supravieuirea ncetnd odat cu ntreruperea
mijloacelor de protezare.

41
Pentru stabilirea severitii comei i a prognosticului pacientului comatos se utilizeaz Scala
de come Glasgow, propus iniial pentru comele traumatice, dar n ultimul timp utilizat i pentru
comele de alt etiologie.
Tabel 1. Scala de come Glasgow

SCALA GLASGOW
FUNCIA NEUROLOGIC
E = Deschiderea Spontan 4
ochilor (eye) La ordin verbal 3
La stimuli dureroi 2
Absena rspunsului 1

V = Rspunsul verbal Normal orientat 5


Conversaie confuz, 4
dezorientat
Cuvinte fr legtur 3
(inapreciabil)
Sunete neinteligibile (de 2
neneles)
Nu emite cuvinte 1
M = Rspunsul motor Rspunde la comand verbal 6
(la stimuli dureroi) Reacie de aprare localizat 5
la durere
Micri n mas (simplu 4
rspuns de retracie, de evitare
=flexie)
Sinergii de flexie 3
(DECORTICARE)
Sinergii de extensie 2
(DECEREBRARE)
Nici un rspuns motor 1

Suma d scorul comei: Scorul Glasgow = E + V + M


Scorul 8 sau mai mic = COM
Scor Glasgow < 4 - prognostic nefavorabil
Scor Glasgow > 11 - prognostic bun

3. Precizarea diagnosticului etiologic:

a) Obinerea datelor de anamnez. Se va ncerca s se gseasc rapid rspuns la urmtoarele


ntrebri adresate martorilor sau anturajului:
care sunt circumstanele n care s-a instalat coma? (,,ce s-a ntmplat ?,,)
cum a fost debutul (brutal sau insidios)?
la ce or a fost gsit pacientul n com ?
unde a fost gsit ?

42
a existat o simptomatologie premergtoare instalrii comei?
au existat antecedente patologice? (ex.: diabet, HTA, etc)
ce tratamente urma pacientul?
au existat tentative autolitice n antecedente?
consuma pacientul droguri?
s-au gsit la domiciliul pacientului ambalaje sau recipiente de la toxice?

b) Efectuarea unui examen clinic rapid (,,time is brain,,), complet i repetat la intervale scurte de
timp pentru a surprinde ct mai precoce eventualele modificri n evoluia comei. Concomitent
facei pregtirile necesare pentru efectuarea a unui examen computertomografic cerebral care s-ar
putea dovedi necesar n condiii de dubiu diagnostic. Recoltai probe biologice pentru examenele
biochimice i toxicologice.

c) Identificarea unor elemente specifice unei anumite etiologii a comei.

Stabilirea etiologiei este ntotdeauna o problem medical dificil, chiar i atunci cnd
diagnosticul este puternic suspicionat de informaii anamnestice. Este posibil ca un diabetic
cunoscut s fie intoxicat, sau un mare hipertensiv s dezvolte o tumor cerebral.

Tabel 2. Etiologia strilor comatoase

Intoxicaii acute 1. Intoxicaie medicamentoas


2. Intoxicaie cu opiacee
3. Intoxicaie cu produse casnice sau industriale (inclusiv
gaze. Ex.: CO)
4. Intoxicaie alcoolic
5. Comele diabetice (cetoacidozic, hiperosmolar,
hiperlactacidemic, hipoglicemic)
Cauze metabolice 6. Coma uremic
7. Coma hepatic
8. Coma hipercapnic
9. Coma hipoxic: detres respiratorie acut, debit cardiac
sczut, oc, postresuscitare cardiorespiratorie.
10. Neurovascular: accidente vasculare cerebrale ischemice
sau hemoragice, hemoragii subarahnoidiene, malformaii
Cauze neurologice vasculare cerebrale.
11. Cerebral: tumori cerebrale primitive sau metastatice,
comiialitate.
12. Infecii cerebromeningeale: meningoencefalite, abcese
cerebrale, neuropaludism.
13. Traumatic (edem cerebral masiv): traumatisme cranio-
cerebrale, medulare, cranio-faciale
Cauze 14. Coma mixedematoas
endocrinologice 15. Coma tireotoxic
16. Coma addisonian (insuficien corticosuprarenalian
Ccut)
17. Coma hipofizar (insuficien secretorie)
Cauze rare 18. Coma electrolitic
19. Hipotermie, hipertermie malign.
20. Carene grave vitaminice: B1,B6,B12, folai

43
Foarte pragmatic se pot disocia comele n 2 mari categorii:
Come ,,structurale(engl.:brainstem coma) - produse prin injurii sau compresiuni ale
SRAA (herniere cingular, central, uncal, tonsiar, sau accident vascular de trunchi
cerebral)
Come ,,metabolice/toxice - produse prin injurii difuze, bilaterale ale cortexului i
trunchiului cerebral (n general mai grave). Unele date diagnostice pot orienta rapid ctre
aceast grup etiologic:
1. De obicei debuteaz insidios i pot fi precedate de delir.
2. Tulburrile respiratorii apar precoce
3. Reflexele pupilare i oculocefalice sunt de obicei pstrate n fazele iniiale ale strii
comatoase.
4. Semnele de focalizare neurologic sunt de obicei absente (n fazele iniiale)
5. Tremorul, asterixis i miocloniile multifocale sugereaz com metabolic/toxic.

Pentru localizarea disfunciei cerebrale cauzatoare a strii comatoase i pentru diferenierea


comelor structurale (eventual cu rezolvare chirurgical) de alte etiologii, trebuie avute n vedere
urmtoarele 5 etape:
I. Aprecierea alterrii statusului mental n relaie cu semnele de focalizare:
Treaz i alert (iniial) cu semne de focalizare patologie structural
Stupor sau com fr semne de focalizare patologie metabolic, toxic sau
infecioas.
Stupor sau com cu semne de focalizare de obicei patologie structural
Stupor sau com cu redoarea cefei de obicei patologie infecioas sau herniere
cerebelar.
II. Dimensiunile i reactivitatea pupilelor (cel mai important semn clinic n diferenierea
com structural com toxic/metabolic):
Reflex pupilar simetric, deloc modificat sugereaz cauz metabolic.
Reflex pupilar simetric, dar lene nu ofer indicii etiologice.
Modificri pupilare n come toxice exogene:
1. Pupile dilatate i fixe: atropin, scopolamin, barbiturice LSD, dar i
n encefalopatiile anoxice.
2. Pupile punctiforme nereactive: organofosforai
3. Pupile mici, uneori punctiforme i reactive: opioizi (posibil confuzie
cu stadiile iniiale ale compresiunilor rostro-caudale de trunchi
cerebral - punte). n caz de patologie toxic se constat rspuns la
administrarea de narcan
Rspunsul pupilar anormal este indicator al leziunilor corticale (primul semn de
herniere)
1. Asimetric herniere cerebral, neuropatie de nerv II sa III
2. Pupile punctiforme, reactive leziune pontin
3. Pupile largi nereactive leziune tectal, moarte cerebral
4. Pupile intermediare nereactive leziune mezencefalic
III. Micrile oculare i rspunsurile reflexe.
Rspuns oculomotor anormal (reflex oculo-cefalic, reflex vestibulo-ocular)
sugereaz mai probabil leziune structural.
Micri conjugate de lateralizare leziuni structurale
IV. Examinarea motorie (paralizii, postur anormal):
Paralizie controlateral a feei i braului mai exprimat dect a membrului inferior
leziune cortical.

44
Paralizie controlateral egal a feei braului i a membrului inferior leziune
subcortical (pn la limita punii).
Paralizie ipsilateral a feei i controlateral a braului i a membrului inferior
leziune pontin.
Paralizie ipsilateral a braului i a membrului inferior leziune bulbar joas.
Postur n flexie a braului decorticare (leziune bilateral deasupra trunchiului)
Postur n extensie a braului decerebrare (leziune bilateral a trunchiului)
V. Alterrile respiratorii (nu pot diferenia etiologic, dar pot ajuta la localizarea leziunilor
cerebrale):
Respiraie Cheyne-Stokes- leziune deasupra trunchiului, com metabolic,
hipoxemie.
Respiraie central neurogenic (rapid, profund, susinut) leziune mezencefalic
pn n treimea medie pontin, pneumonie de aspiraie, edem pulmonar.
Respiraie apneustic (inspir scurt i pauz expiratorie de 2-3s) leziune pontin (2/3
inferioare), de obicei infarct pontin prin ocluzia trunchiului bazilar, coma
hipoglicemic, anoxic, meningit.
Respiraie ataxic (complet neregulat) leziune bulbar (dorsomedial, cu afectarea
centrului respirator), herniere tonsilar, leziuni expansive de fos posterioar. Risc
imediat de stop respirator !

Caracteristicile eseniale ale principalelor tipuri de come

a) Coma traumatic poate fi suspectat n urmtoarele condiii:


instalarea strii comatoase n contextul unui traumatism cranio-cerebral
prezena semnelor de marc traumatic (escoriaii la nivelul extremitilor cefalice, echimoze
n ochelari, echimoze mastoidiene sau retroauriculare, hematoame sau plgi epicraniene)
prezena semnelor de focalizare neurologic (a sindromului de lateralizare):
9 parez de facial tip central, hemiplegie
9 rigiditatea de decerebrare sau decorticare
9 devierea capului i a globilor oculari n sens opus hemiplegiei
9 semnul Babinski unilateral
9 midriaz unilateral
tulburri de termoreglare, tulburri hemodinamice.
Examene paraclinice eseniale n stabilirea diagnosticului pozitiv i diferenial:
9 Rx de craniufracturi
9 CT hemoragii edem, procese expansive
9 EEG profunzimea comei, semne de focar
9 ex. LCR inflamaie , hemoragie
9 angiografie hemoragie, procese expansive, tromboze

b) Coma vascular determinat de o hemoragie cerebral sau subarahnoidian secundar


hipertensiunii arteriale sau anevrismelor cerebrale este sugerat de:
prezena antecedentelor personale patologice (HTA, hepatice, renale, DZ, ATS)
debut brusc
prezena semnelor de focalizare
prezena sindromului meningean:
9 redoarea cefei
9 semnul Kernig
9 semnul Brudzinski

45
tulburri respiratorii, tulburri de termoreglare, tulburri hemodinamice
puncia lombar este obligatorie

Criteriile pe baza crora se poate suspecta o cauz neurologic sunt reprezentate de:
1) pacient cunoscut epileptic
2) prezena unor infecii severe sau intervenii chirurgicale n antecedentele imediate (mai
ales la un tarat) - suspiciune de meningoencefalit, abces cerebral
3) antecedentele hipertensive - suspiciune de hemoragie sau infarct intracerebral
4) Semne clinice de sindrom meningean, semne de focalizare neurologic sau de
hipertensiune intracranian

c) Coma hipoglicemic va fi suspectat n urmtoarele condiii:


pacient cunoscut diabetic, etilic cronic, rezeca gastric sau care nu se alimenteaz
suspiciune de tentativ autolitic prin ingestie de sulfamide antidiabetice sau injectare de
insulin la o persoan nediabetic
tonus simpatic crescut (tegument umed i rece, greuri, nelinite, tremurturi, palpitaii)
semne de suferin cerebral:
convulsii, agitaie, halucinaii
semnul Babinski bilateral
midriaz simetric
hipertonie muscular, hiperreflexie
pierdere rapid a contienei
glicemie < 50 mg%

d) Coma diabetic cetoacidozic:


pacient cunoscut diabetic
semne de deshidratare (tegumente i mucoase uscate, sete, pliu cutanat persistent)
hipotonie muscular, hiporeflexie
poliurie, polidipsie
pseudoperitonit diabetic, greuri, vrsturi
respiraie acidotic Kussmaul
halen acetonic
tahicardie hipotensiune
Paraclinic:
9 hiperglicemie 4001000 mg%
9 osmolaritate plasmatic > 310 mOsm/l (>360 n coma hiperosmolar)

e) Coma hepatic:
pacient cu antecedente de boal hepatic
modificri tegumentare i mucoase (icter, stelue vasculare, peteii, eritem palmar, edeme,
circulaie colateral periombilical)
splenomegalie cu ascit
hipotensiune arterial
respiraie Kssmaul
halen de ficat crud (foetor hepatic)
semne neurologice: hipertonie muscular tip extrapiramidal, flapping tremor, agitaie
Paraclinic: creteri ale -GT, TGO, TGP, bilirubinei,-globulinelor si a amoniemiei, cu scderea
albuminelor serice i a indicelui Quick.

46
f) Coma uremic:
antecedente patologice renale i factori precipitani ai uremiei
greuri, vrsturi, diaree, sughi
modificri tegumentare i mucoase (culoare caf au lait- uscat, brun-cenuiu, fenomene
hemoragice, edeme, leziuni cutanate)
halen de amoniac (foetor uremic)
semne de deshidratare (la poliurici)
semne de hiperhidratare (n oligoanurie)-pericol de edem cerebral sau pulmonar
respiraie tip Kssmaul
semne neurologice: convulsii, mioclonii, hipertonie muscular, hiperreflectivitate.
Paraclinic: creterea marcat a kaliemiei, ureei i creatininei serice

g) Coma mixedematoas
bolnav cunoscut cu mixedem, n prezena unor factori precipitani: ntreruperea tratamentului,
expunerea la frig, infecii, traumatisme, intervenii chirurgicale
reflexe ntrziate sau abolite
hipotermie<300C
bradicardie, hTA, bradipnee cu hipoventilaie.
constipaie
anemie (paloare)
tegumente groase, reci, aspre, descuamate, edem ferm elastic fr godeu, pr uscat, rar, friabil,
unghii friabile, macroglosie.
convulsii rar

h) Coma tireotoxic
bolnav cunoscut cu hipertiroidie, n prezena factorilor precipitani: ntreruperea brusc a
tratamentului, traumatisme, intervenii chirurgicale, infecii intercurente; stress
exoftalmie
tegumente calde, umede
semne de deshidratare, greuri, vrsturi, diaree.
tremurturi fine
semne cardiovasculare: tahicardie 140-200/min, tulburri ritm, hipertensiune cu diferenial
mare
hipertermie pn la 400C
hipertonie muscular cu hiperreflexie, mioclonii, halucinaii, agitaie psihomotorie

i) Coma addisonian (insuficien corticosuprarenalian acut)


apariie la persoanele sntoase - posttraumatic, postpartum, posttromboz, supradozaj
de anticoagulante, sau la bolnavi cunosci cu boal Addison la care sunt prezeni factori
precipitani (ntreruperea tratamentului, stres psihic, chirurgical, infecios)
modificri tegumentare i mucoase coloraie specific brun, pete pigmentare bucale,
pigmentarea pliurilor palmare, deshidratare masiv.
hipotensiune arterial, tahicardie, zgomote cardiace slabe, oligurie
hipotermie
com precedat de greuri i crize dureroase abdominale (pseudoapendicit)
semne neurologice convulsii (prin hipoglicemie), sindrom meningean, Babinski bilateral

47
Coma toxic (1)

1. Particularitile clinice ale comelor toxice


Date de anamnez sugestive:
1) tentative autolitice n antecedente
2) depistarea de ambalaje de medicamente la domiciliu
3) date ce suspicioneaz consumul de droguri de mare risc
4) expunere accidental sau profesional la toxice nemedicamentoase

n funcie de aspectul clinic al comei i de toxicele incriminate se disting trei mari tipuri de come
toxice:

A.Come linitite
Toxice: barbiturice, benzodiazepine, antiepileptice, substane hipoglicemice, oxid de carbon,
solveni organici, morfin, clonidin, alcool etilic, etc.
Semne clinice:
- tegumente i mucoase:
o hiperemia feei, a conjunctivelor coma alcoolic, coma barbituric, coma oxicarbonic
o bromide (leziuni buloase cutanate la nivelul punctelor de susinere) coma
barbituric, cu benzodiazepine, cu oxid de carbon
o transpiraii coma oxicarbonic, coma hipoglicemic
- halen:
o de alcool n coma alcoolic
o de solvent n coma prin solveni organici
- semne respiratorii:
o bradipnee, apnee coma barbituric, cu benzodiazepine
o respiraie de tip Kssmaul coma alcoolic
o respiraie tip Cheyne-Stokes coma barbituric, coma oxicarbonic
- semne cardiovasculare:
o tahicardie coma alcoolic, coma oxicarbonic
o bradicardie coma morfinic, cu clonidin
o hipotensiune arterial coma barbituric, cu benzodiazepine, cu opiacee, coma alcoolic
- semne neurologice:
pupilele:
mioz coma morfinic, coma barbituric, coma alcoolic, clonidin
midriaz coma hipoglicemic
anizocorie coma oxicarbonic
tulburri ale tonusului muscular:
hipotonie muscular coma barbituric, coma cu benzodiazepine, coma
alcoolic, coma oxicarbonic
hipertonie muscular coma hipoglicemic, coma oxicarbonic
tulburri de termoreglare
hipotermie coma barbituric, coma cu benzodiazepine, coma cu opiacee,
coma alcoolic, coma oxicarbonic, coma hipoglicemic

B. Come agitate
Toxice: alcool etilic, alcool metilic, atropin, fenotiazine, salicilai, alcaloizi, etc.
Semne clinice:
- tegumente i mucoase:

48
hiperemia feei coma cu alcaloizi, coma alcoolic, coma cu salicilai, coma
atropinic
transpiraii coma cu salicilai
tegumente uscate coma atropinic
- halen de alcool coma alcoolic
- semne respiratorii:
bradipnee coma alcoolic, coma cu fenotiazine
tahipnee coma atropinic, coma cu salicilai, alcool metilic
respiraie tip Kssmaul coma cu alcool metilic
- semne cardiovasculare:
tahicardie coma alcoolic, coma atropinic, coma cu fenotiazine, alcool metilic
hipotensiune arterial alcool metilic
- semne neurologice:
pupilele:
mioz coma cu fenotiazine, coma alcoolic
midriaz coma atropinic, coma cu alcool metilic, coma cu
alcaloizi, salicilai
tulburri ale tonusului muscular:
hipertonie muscular coma cu fenotiazine, salicilai, alcool
metilic, atropin
tulburri de termoreglare:
hipotermie coma cu fenotiazine, coma alcoolic
hipertermie coma cu salicilai, coma atropinic

C. Come convulsivante
Toxice: cianuri, insecticide organoclorate, hidrazida acidului izonicotinic (HIN), antidepresive
triciclice (ADT), cocain, amfetamine.
Semne clinice:
- tegumente i mucoase: cianoz intoxicaii cu cianuri
- halen:
de insecticid intoxicaii cu insecticide organoclorate
de migdale amare intoxicaii cu cianuri
- semne respiratorii:
bradipnee, apnee intoxicaii cu cianuri
tahipnee intoxicaii cu cocain
respiraie tip Kssmaul intoxicaii cu HIN
- semne cardiovasculare:
tahicardie intoxicaii cu cocain, amfetamine, HIN, ADT, insecticide
organoclorate
hipotensiune intoxicaii cu ADT
hipertensiune intoxicaii cu cocain, amfetamine
- semne neurologice:
pupilele: midriaz intoxicaii cu HIN, cocain, ADT, insecticide organoclorate
tulburri ale tonusului muscular:
hipertonie muscular intoxicaii cu HIN, cocain, insecticide
organoclorate
convulsii intoxicaii cu HIN, cocain, insecticide, ADT
tulburri de termoreglare:
hipertermie intoxicaii cu cocain, amfetamine, ADT, HIN

49
Evaluarea paraclinic a comelor
Pentru a putea preciza etiologia unei come este nevoie de efectuarea urmtoarelor investigaii:
probe biologice: glicemie, uree, creatinin, electrolii, transaminaze, amoniemie,
rezerva alcalin
calcularea gurii anionice i a gurii osmolale- importan deosebit n diagnosticul
etiologic al unor stri comatoase (metabolice, toxice- salicilai, metanol, toluen,
etilenglicol, etc.)
determinri i dozri toxicologice
dozri hormonale: TSH, f T3, f T4
fund de ochi
puncie lombar
computertomografie cerebral

Complicaiile strii comatoase


1) Pulmonare: pneumonie de decubit, bronhopneumonie, sindrom Mendelson, abces
pulmonar.
2) Urinare: infecii urinare de sond, pielonefrite acute.
3) Trombotice: flebite de cateter, tromboflebite, embolie pulmonar.
4) De imobilizare: escare.

Bibliografie
1. Bologa C., Frasin M., Hurjui V., Lionte C., Petri O., orodoc L. - Urgene toxicologice
n practica medical, Ed. Cantes, Iai, 1998.
2. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G. Ellenhorns Medical Toxicology 1997, 2-nd
edition Williams & Wilkins: Baltimore
3. Erickson T.B. Dealing with the unknown overdose, Emergency Medicine june 1996, 74-
89
4. Ferri F.F. Practical Guide to the Care of the Medical Patient, 5-th ed. 2001 W.B. Saunders
Company: toronto
5. Goldfrank L.R., Flomenbau N.E. Sedative-hypnotic agents. In: Goldfranks Toxicologic
Emergencies, 5-th ed. Prentice Hall, 1994: 787-804
6. Hoffman R.S., Goldfrank L.R. The poisoned patientwith altered consciousness.
Controversies in the use of a coma cocktail, JAMA. 1995, 274: 562-569
7. Hojer J., Baehrendtz S., Matell G. et al. Diagnostic utility of flumazenil in coma with
suspected poisoning: a double blind, randomised controlled study, BMJ.1990, 301: 1308-11
8. Howell J.M. Emergency Medicine. W.B. Saunders Co 1998: 1494-98
9. Kent Olson R., Brett Roth Update on managementof the patient with poisoning or drug
overdose, American College of Chest Physicians, lesson 9, vol.12
10. Malik K., Hess D. Evaluating the comatose patient: Rapid neurologic assessment is key to
appropriate management, Postgraduate Medicine 2002 feb., vol.111, no.2
11. Mogo Gh., Sitcai N. Toxicologie clinic, intoxicaii nemedicamentoase, vol.1, Editura
Medical, Bucureti 1990, pp. 385-394
12. Tan Shook Fong, Chan Cheng Leng, Lee How Sung - Clinical Practice Guidelines:
Management of drug overdose and poisoning, Ministry of Health, Singapore 2000
13. Voicu V., Macovei R., Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Editura Medical Almatea,
Bucureti 1999, pp. 33-38
14. #1997 Annual report of the American Association of Poison Control Centres. Toxic
exposure surveillance system. American Journal of Emergency Medicine, 1998, 16: 443-97.

50
Capitolul 3. EDEMUL PULMONAR ACUT TOXIC

Laureniu orodoc, Victoria Simionescu

Definiie
Edemul pulmonar acut reprezint un sindrom de o gravitate mare rezultat al acumulrii
excesive a lichidului interstiial i ptrunderii sale n alveole.

Rapel fiziopatologic
La nivelul capilarului pulmonar schimburile de ap i substane solubile spre interstiiu sunt
reglate sub aciunea a patru factori principali:
presiunea hidrostatic
presiunea coloidosmotic
permeabilitatea endotelio-capilar
drenajul limfatic.
Creterea presiunii hidrostatice reprezint mecanismul principal n edemul pulmonar acut (EPA)
hemodinamic, ceilali factori fiind implicai n declanarea EPA nonhemodinamic.
Agresiunea substanelor toxice asupra aparatului respirator determin adeseori manifestri
care domin tabloul clinic al intoxicaiei.
Edemul pulmonar acut ntlnit n intoxicaiile acute poate fi:
hemodinamic
lezional
mixt
prin mecanisme incomplet elucidate.

51
Tabel 1. Clasificarea etiopatogenic a EPA toxic

Tip de edem Mecanism fiziopatologic, Etiologie


pulmonar caracteristici
Hemodinamic Acumularea excesiv a lichidului Umplere volemic n
interstiial i ptrunderea sa n alveole excces n cursul terapiei
secundar unei presiuni capilare Asocierea:
pulmonare excesive - anuriei
Caracterizat prin: - insuficienei cardiace
- debut progresiv stngi
- creterea presiunii n atriul stng - bolii mitrale
- creterea presiunii din artera - hipervolemiei cronice
pulmonar i capilarul pulmonar - terapiei cu corticosteroizi,
- pstrarea intact a celulelor fenilbutazon, sodiu
alveolare i a membranei bazale substane toxice incriminate :
a acestora - meprobamat
- coninut proteic sczut al - barbiturice
lichidului de edem - etilenglicol
- absena de fibrin
Lezional Lezarea celulelor alveolare, care sunt substane toxice incriminate :
desprinse de pe membrana bazal i - oxiclorura de carbon
necrozate - fosgen
Caracterizat prin: - clor, brom
- debut progresiv - amoniac
- presiunea n atriul stng sub 12 - litiu, cadmiu
mmHg - dioxid de sulf
- presiune normal n capilarul - dioxid de azot
pulmonar - alfa-naftiltiouree
- alterarea constant a celulelor - paraquat
alveolare
- coninut proteic crescut al
lichidului de edem
- prezena fibrinei n lichidul de
edem
Mixt Are loc att lezarea pereilor alveolari substane toxice incriminate :
ct i creterea presiunii n capilarul - tetracorura de carbon
pulmonar - solveni organici clorai
- oxid de carbon
Mecanisme -producie exagerat de mucus substane toxice incriminate :
incomplet (hipersecreie colinergic n cazul - organofasforice
elucidate organofosforicelor) i descuamarea - salicilai
epiteliului bronic cu obstrucie a - ageni hipoglicemiani
bronhiilor i bronhiolelor cu atelectazie
secundar
-aciune la nivelul sistemului nervos
(salicilai, ageni hipoglicemiani)

Diagnostic clinic

Exist 2 tablouri clinice foarte diferite:

52
1. Sindrom de hipoxemie progresiv:
polipnee
cianoz
agitaie psiho-motorie

NU Exist:
raluri (sau discrete i difuze = edem predominant interstiial)
expectoraie
* Gazometria: Hipoxemie incomplet corectabil prin O2 pur (lezarea membranei
alveolo-capilare)

2. Instalare exploziv:
expectoraie spumoas, glbuie, foarte abundent, n valuri continue.
Analiza chimic = bogie n proteine i fibrinogen
hipoxemie extrem
PaO2 sub 30 mm Hg
radiologic = plmni opaci (n EPA cardiogen, opacitile sunt rutunjite
cu margini imprecise)

*Uneori expectoraia este hemoragic

Diagnostic paraclinic

ECG este un element diagnostic important n stabilirea prezenei unei suferine cardiace
anterioare sau a afectrii cardiace toxice:
o tulburri de ritm sau de conducere
o modificri ischemo-lezionale
o semne de insuficient a VS
Radiografia toracic poate evidenia unul din urmtoarele aspecte:
o opaciti bilaterale, mai rar unilaterale, localizate la nivelul vrfurilor i hilurilor n
intoxicaia cu oxid de carbon
o opaciti cu aspect de fulgi de zpad , confluente, localizate la nivelul vrfurilor,
hilurilor, ct i la baza plmnilor bilateral n intoxicaia cu insecticide organo-
fosforice
Gazometria sanguin
Presiunea n atriul stng i capilarul pulmonar
Examene toxicologice pentru punerea n eviden a toxicului ce a determinat apariia
edemului pulmonar acut:
o colinesteraza seric n intoxicaia acut cu insecticide organo-fosforice
o carboxihemoglobina n intoxicaia acut cu oxid de carbon
o concentraia sanguina a barbituricelor n intoxicaia acut cu barbiturice

Tratament

Scoaterea pacientului din mediul toxic


Repaus fizic sub supraveghere medical continu (evitarea mersului i a ortostatismului cel
puin 48 de ore). Poziia eznd poate ameliora dispneea n absena strii de oc
Administrarea antidotului
Oxigenoterapia pe sond sau masc, 4-6 litri/min, util n orice form de EPA, se
administreaz pn la dispariia hipoxemiei i cteva zile dup dispariia tabloului clinic

53
Decontaminarea gastro-intestinal prin lavaj gastric - n primele 1-2 ore de la
ingestia substanei toxice (se va evita provocarea de vrsturi, care poate determina aspiraia
toxicului n cile respiratorii ).
Flebotomie sau flebopuncie minim 500 ml. Sunt contraindicate n intoxicaiile cu
organofosforice sau cele nsoite de oc
Corticoterapia are aciune antiinflamatorie prin supresia migrrii leucocitelor
polimorfonucleare i reduce hiperpermeabilitatea capilar. Iniial hemisuccinat hidrocortizon
100-200 mg iv , urmat de perfuzie intravenoas cu
200-300 mg n ser glucozat 5% 250 ml, timp de 3-4 ore, n ritm de 16 picturi/minut. n
formele severe de evoluie doza pe 24 de ore poate ajunge la 2 g/24h
Antibioterapia pentru prevenia i tratarea bronhopneumoniei
Respiraia artificial iniial respiraie gur la gur ulterior n spital ventilaie mecanic
asistat cu meninerea SaO2 peste 90%
Administarea de aerosoli pentru combaterea bronhospasmului i a inflamaiei
Combaterea agitaiei extreme prin administrarea de Diazepam 2-5 mg
Administrarea de diuretice va fi fcut cu pruden, datorit riscului de instalare a ocului
toxic. Doza iniial este de 40 mg i.v. cu repetare n caz de persisten a ralurilor n doz de
20 mg i.v. la 4-8 ore apoi trecere la terapia oral.
Administrarea de tonicardiace n caz de EPA hemodinamic sau mixt

DE REINUT

1. Scoaterea rapid din mediul toxic n cazul cii de ptrundere respiratorii


2. EPA din intoxicaia cu organofosforate nu cedeaz dect la administrarea de antidot.
3. Administrarea morfinei este contraindicat n EPA toxic.
4. Administrarea judicioas a diureticelor, deoarece pot precipita instalarea ocului toxic.
5. Oxigenoterapia hiperbar n EPA toxic din intoxicaia cu oxid de carbon este containdicat
deoarece nu se poate asigura n caz de necesitate ventilaia mecanic a bolnavului.
6. Provocarea vrsturilor este containdicat datorit posibilitii de producere a aspiraiei toxicului
n cile respiratorii.

Bibliografie
1. Cooper JA Jr, Matthay RA. Drug-induced pulmonary disease. Dis Mon.;33(2):61-120,
1987.
2. Ketai LH, Godwin JD. A new view of pulmonary edema and acute respiratory distress
syndrome. J Thorac Imaging.;13(3):147-71, 1998.
3. Lee-Chiong T Jr, Matthay RA. Drug-induced pulmonary edema and acute respiratory
distress syndrome. Clin Chest Med.;25(1):95-104, 2004.
4. Lionte Ctlina, orodoc L., Laba Victoria - Acute pulmonary edema and insulin-induced
hypoglycemia in a non-diabetic subject, Timisoara Medical Journal, vol.54, nr.4, pg.358-
361, 2004.
5. Mogo Gh, Sitcai N Toxicologie clinic. Fiziopatologie, diagnostic, tratament. Vol. 1,
Bucureti : Ed. Medical, p 321-328, 1988.
6. Reed CR, Glauser FL Drug-induced noncardiogenic pulmonary edema. Chest.;100(4):1120-
4, 1991.
7. Ware LB, Matthay MA: The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 4; 342(18):
1334-49, 2000.

54
Capitolul 4. OCUL N INTOXICAIILE ACUTE
EXOGENE

Laureniu orodoc, Victoria Simionescu

Definiie
ocul este definit ca o stare n care reducerea marcat a aportului de oxigen i substane
nutritive ctre esuturi conduce la injurii celulare reversibile sau ireversibile.
n termeni filozofici poate fi descris ca o tranziie ntre via i moarte ntruct indiferent de
etiologie studiile arat c rata mortalitii depete 20%.

Istoric
ocul a fost mult timp o condiie misterioas, cauzele, efectul i tratamentul su strnind
controverse nc de la descrierea sa n 1743 de ctre Le Dran. Iniial a fost asociat n ntregime
traumatismelor, pn n timpul Primului Rzboi Mondial fiind numit oc traumatic, fr o corelaie
cu pierderile sanguine considerate o entitate separat. Importana administrrii fluidelor n oc a fost
apreciat n 1898 n timpul Rzboiului Americano-Spaniol cnd administrarea soluiilor saline a
salvat viei.

Clasificare
O clasificare bazat pe etiologie ncadreaz patru tipuri de oc: hipovolemic, cardiogen,
obstructiv extracardiac i distributiv.

OCUL HIPOVOLEMIC (prin scderea presarcinii i descreterea consecutiv a volumului i


presiunii telediastolice din ventriculul drept i stng).
Hemoragii
Pierderi de fluide prin vrsturi, diaree, arsuri sau deshidratare

OCUL CARDIOGEN (consecina scderii severe a performanei cardiace sistolice):


Miopatic

55
Infarct miocardic acut
Cardiomiopatie dilatativ
Depresie miocardic n ocul septic
Mecanic
Insuficiena mitral
Defect septal ventricular
Anevrism ventricular
Stenoz aortic, stenoza subaortic hipertrofic
Aritmic

OCUL OBSTRUCTIV EXTRACARDIAC (reducerea umplerii ventriculare n diastol)


Tamponada pericardic
Pericardita constrictiv
Tromboembolismul pulmonar
Hipertensiunea pulmonar sever
Coarctaia de aort

OCUL DISTRIBUTIV
ocul septic
Substane toxice
Anafilaxie
ocul neurogenic
ocul endocrinologic

La tipurile clasice de oc descrise se adaug OCUL EXOTOXIC (consecina agresiunilor


chimice), cu verigi patogene comune celorlalte ocuri dar cu evidente particulariti etiopatogenice.

Rapel fiziopatologic
Etiopatogenia ocului exotoxic
n determinismul ocului exotoxic intervin o serie de factori dintre care trebuie citai cei mai
importani:

HIPOVOLEMIA
- absolut (consecina diareei, vrsturilor, hemoragiilor digestive, transpiraiilor profuze):
ciuperci, arsenic, substane caustice
- relativ (scderea volumului circulant efectiv ca urmare a blocrii unei mari cantiti de
snge n venele mari): sedative, barbiturice
VASOPLEGIA
- mecanisme de producere ale paraliziei vasculare: deprimarea centrilor vasomotori din
trunchiul cerebral, blocarea receptorilor alfa-adrenergici de la nivelul arteriolelor, blocarea
influxului nervos la nivelul ganglionilor simpatici, depleia de catecolamine i eliberarea de
acetilcolin
- substane toxice incriminate: oxidul de carbon, meprobamat, benzodiazepine, cianuri,
hidrogen sulfurat, alcooli, ganglioplegice, nitrii
DIMINUAREA ACTIVITII DE POMP A INIMII
- tulburri de ritm i de conducere: glicozizi digitalici, droguri antiaritmice, antidepresive
triciclice, fenotiazine, barbiturice, substane organo-fosforate
- distrofie miocardic primar: n intoxicaiile cu substane cardiotoxice organofosforice,
amitriptilin
- distrofie miocardic secundar

56
Fiziopatologie
La nivel subcelular ocul afecteaz n primul rnd mitocondria. Peste 95% din energia
chimic aerob este genererat mitocondrial prin transformarea substratelor energetice (grsimi,
carbohidrai, cetone) n dioxid de carbon i ap. n realizarea acestui proces mitocondria consum
cea mai mare parte a oxigenului utilizat de organism, ca urmare, va fi prima afectat n condiii de
perfuzie tisular inadecvat convertind combustibilul n lactat, care se acumuleaz i difuzeaz n
snge. Indiferent de etiologie concentraia crescut de lactat n snge servete ca un marker
santinel a perfuziei tisulare inadecvate.
ocul iniiaz o serie de modificri capabile s prezerve fluxul sanguin spre organele vitale.
Are loc iniial o reducere a tensiunii parietale a marilor artere intratoracice cu activarea consecutiv
a baroreceptorilor care activeaz reflexele adrenergice. Componenta neural include fibre simpatice
din ganglionul stelat care stimuleaz cordul i fibre din ganglionii regionali care cauzeaz
vasoconstricie periferic. Excepia include ocul septic i unele intoxicaii medicamentoase care
blocheaz aceste reflexe simpatice. Secreia hormonilor de stress de ctre axul hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenalian conduce la glicogenoliz i lipoliz cu creterea substratului pentru ciclul
acizilor tricarboxilici i depirea capacitilor oxidative ale mitocondriilor cu acumularea acidului
lactic.
Iniierea mecanismelor inflamatorii constituie un eveniment important n oc. ocul
activeaz neutrofilele i eliberarea moleculelor de adeziune care faciliteaz aderarea la endoteliul
vascular. Ulterior neutrofilele elibereaz factori toxici i obstrueaz capilarele cauznd
microischemii. La nivelul anumitor structuri (macrofage, celule epiteliale i endoteliale, celule
musculare) se activeaz transcripia ARNm care codeaz citokine precum TNF-, - i interleukine
(IL-1, IL-6). Citokinele se leag la suprafaa receptorilor avnd drept consecin schimbri care
conduc la activarea factorului nuclear kappa B ce iniiaz transcripia ARNm necesar pentru sinteza
citokinelor inflamatorii i determin producerea nitric-oxid-sintetazei cu eliberarea unor cantiti
mari de oxid nitric. Oxidul nitric cauzeaz relaxarea musculaturii netede vasculare asigurnd o
balan pentru factorii vasoconstrictori n meninerea fluxului sanguin adecvat. Cnd este ns
produs excedentar, se realizeaz o vasodilataie patologic i o conversie a acestuia la peroxinitrit,
un radical liber cu reactivitate nalt ce altereaz membranele celulare i contribuie la insuficiena
de organ n timpul ocului.

Stadii evolutive n oc
Stadiul I oc compensat
o tahicardie sinusal
o vasoconstricie reflex n teritoriile cutanat, splanhnic, renal
o creterea frecvenei i forei de contracie cardiac
o redistribuia fluxului sanguin spre organele vitale creier, cord
o modificri metabolice mobilizarea rezervelor energetice

Stadiul II oc decompensat
o pierderea vasoconstriciei compensatorii cu exacerbarea hipotensiunii
o activitate simpatic excesiv
o scderea perfuziei cerebrale, renale, miocardice i la nivelul spanhnic
o tulburri metabolice i hematologice acidoz metabolic, hipoglicemie,
agregare plachetar crescut, creterea vscozitii sanguine

Stadiul III oc ireversibil


o scderea critic a perfuziei n organe i esuturi
o insuficien cardiac, renal i pulmonar
o coagulare vascular diseminat

57
o suferin celular progresiv:
metabolism anaerob
acidoz
depleie de substane macroergice
alterarea mecanismelor active de transport ionic transmembranar
alterri morfologice celulare: umflare mitocondrial, ruptur lizozomal,
distrugerea celorlalte structuri celulare
creterea eliberrii mediatorilor inflamaiei: citokine, PAF, leucotriene,
tromboxan A2, complement
o moarte celular

Criterii de diagnostic ale ocului


Hipotensiune arterial TA sistolic <90 mmHg (100 mmHg n cazul pacienilor
hipertensivi sau vrst peste 60 de ani)
Tahicardie
Rata respiratorie >22 respiraii/min sau PaCO2<32 mmHg
Rata respiratorie/TA sistolica (normal <0.8)
Oligurie debit urinar < 0.5ml/kg/ora (excelent indicator al perfuziei de organ; obinut prin
inserarea unei sonde Foley n vezica urinar; msurarea necesit minim 30 minute)
Concentraia lactatului >4 mM
Alterarea senzoriului (agitaie, anxietate, apatie, somnolen, com)
Extremiti reci, marmorate

Algoritm de diagnostic
Pacienii se prezint n Serviciile de Urgen n stare de oc adesea fr o etiologie evident
i fr a putea furniza informaii legate de condiia prezent. Recunoaterea rapid a strii de oc
reprezint o prioritate. Odat ndeplinite criteriile de oc prezentate anterior se iniiaz un algoritm
pentru precizarea etiologiei. Este necesar n paralel cu aprofundarea cauzelor ocului i iniierea
msurilor terapeutice adecvate.
Jeffrey Kline propune o secven de ntrebri i decizii care s permit o organizare logic n
stabilirea etiologiei unei stri de oc (fig. 1).
Examenul fizic
Pacientul complet dezbrcat
Inspecia general include cercetarea:
o prezenei markerilor traumatici
o mirosului de etanol sau alte toxice
o semnelor de infecie, rash cutanat sau edeme
o existena unor catetere (chimioterapie)
Identificarea prezenei unor indicii de diagnostic:
o Jugulare turgescente insuficiena cardiac, TEP, tamponad cardiac
o Zgomote cardiace asurzite tamponad cardiac
o Suflu sistolic aspru, intens ruptur de muchi papilar sau sept interventricular
o Suflu nou aprut asociat cu febr endocardit
o Raluri pulmonare bilaterale asociate cu temperatur rectal normal insuficien
ventricular stng
o Wheezing anafilaxie, insuficiena cardiac, TEP
o Dureri, sensibilitate abdominal inflamaii peritoneale sau traumatisme
Examenul neurologic: noteaz coninutul i fluena vorbirii, reflexe pupilare, micrile
ochilor, simetria i fora micrilor extremitilor

58
DA Cutm:
Istoric de oc hemoragic
traumatism Pneumotorax n tensiune
Tamponad cardiac
NU

Evidene de hemoragie DA
gastro-intestinal, Umplere
vrsturi sau diaree ? volemic

NU

DA Cutarea surselor de infecie sau


Febr sau evidene de ingestie de toxice,
hipotermie ? testarea funciei tiroidiene

NU

Dureri toracice i DA
evidene ECG de Tratament pentru oc cardiogen
ischemie ?

NU

Bradicardie cu DA Evaluarea ingestiei de droguri


hipotensiune persistent inotrop negative; testarea
inexplicabil funciei tiroidiene

NU

DA
Hipoxemie Excluderea TEP
inexplicabil

NU
Umplere volemic;
DA Examen CT abdominal i consult
Dureri abdominale
sau lombare chirurgical pentru evaluarea inflamaiei
peritoneale sau rupturii vasculare

NU
DA
Wheezing cu Tratament pentru anafilaxie
erupii cutanate

Fig. 1. Algoritm de diagnostic n oc (modif. dup Jeffrey A. Kline, 2002)

59
Diagnostic paraclinic
EKG: identific ischemia miocardic, aritmiile
Radiografie toracic: atest prezena traumatismelor toracice, TEP, proceselor infecioase
pulmonare, semnelor de insuficien cardiac
Probe biologie:
o Glicemie
o Hemoleucogram
o Electrolii
o Rezerva alcalin
o Timpi de sngerare i coagulare
o Grup sanguin, Rh
o Uree, creatinin
o Concentraia arterial a gazelor
o Concentraia de lactat
o Examene de urin
o Alcoolemie
o Teste toxicologice
Cateterizarea inimii drepte cu un cateter Swan-Ganz
Ecografia abdominal i ecocardiografia: prezena hemoperitoneului i tamponadei
pericardice

Tratament
1. Elemente de monitorizare n timpul terapiei:
- electrocardiogram
- puls-oximetrie
- tensiunea arterial
- debitul urinar
- presiune venoas central
- indice clearance lactat necesit msurarea nivelului de lactat de minim 2 ori.
Dac la o or concentraia nu a sczut cu 50% sunt necesare msuri adiionale.

Tabel. 1. Tratamentul ocului

Principii de tratament n toate formele de oc


- Poziia: decubit dorsal cu picioarele ridicate (excepie: insuficiena cardiac evident
i hemoragii n regiunea capului, plmnilor, tractusului gastro-intestinal superior cnd
trebuie ridicat jumtatea superioar a corpului)
- Asigurarea respiraiei intubaie, respiraie artificial; aport de O2 4-6 l/min.
- Realizarea a 2-3 ci venoase de acces, eventual cateter venos central
- n hipovolemie administrare abundent de lichide, sub controlul PVC (NU n ocul
cardiogen)
- Corectarea tulburrilor electrolitice i acidozei metabolice
- Combaterea durerii, sedare n caz de agitaie (Diazepam 2-10 mg i.v.)
- n hipotermie: pturi calde

2. Asigurarea ventilaiei
Intubaia rapid este preferat datorit multiplelor avantaje:
o previne aspiraia
o crete oxigenarea
o trateaz insuficiena respiratorie acut

60
o protejeaz pacienii trimii n alte servicii pentru teste
o reduce munca musculaturii respiratorii (utilizarea musculaturii accesorii crete
consumul de oxigen i descrete fluxul sanguin cerebral)
o dac pacientul prezint bronhospasm sau descreterea complianei pulmonare este
necesar o presiune negativ intratoracic i mai mare pentru umplerea pulmonar

ocul ntlnit n intoxicaiile acute este rezultatul descreterii volumului intravascular,


rezistenei vasculare sistemice, contractilitii miocardice sau unei combinaii dintre aceti factori.
Exist ns i forme de oc cu rezisten vascular sistemic crescut (tabelul 2).

Tabelul 2. Modificri hemodinamice n oc

Presiunea de ocluzie a Rezistena vascular


Tip de oc Debit cardiac
arterei pulmonare sistemic
Exotoxic
Distributiv
Cardiogenic
Hipovolemic
Obstructiv

3. Corecia hipovolemiei. Atenie! medicaia cardiotoxic reduce adesea capacitatea


cordului de a face fa unui volum de ncrcare crescut conducnd la insuficien cardiac
congestiv iatrogen.
Pentru terapia de umplere volemic avem la dispoziie soluii cristaloide sau coloide (tabelul
3). Soluiile cristaloide isoosmolale sunt extensiv utilizate datorit unei largi accesibiliti i a
faptului c realizeaz o bun prezervare a funciei renale. Soluiile hiperosmolale produc o
expansiune volemic mai mare dar au ca dezavantaj hipernatremia secundar, concentraii ale
sodiului plasmatic peste 170 mEq/l avnd risc letal prin deshidratare cerebral. Coloidele asigur o
expansiune volemic rapid i mai de durat. Reaciile alergice i coagulopatiile sunt principalele
efecte adverse ale acestor soluii. Se vor administra 10-20 ml/Kg cristaloide sau 5 ml/Kg coloide
sub controlul parametrilor menionai anterior (n special PVC 10-15 mmH2O).

Tabel 3. Soluii pentru echilibrarea volemic

Ringer lactat
Isoosmolale Glucoz 5 %
NaCl 0.9 %
SOLUII CRISTALOIDE Hipoosmolale NaCl 0.45 %
NaCl 3 %
Hiperosmolale Glucoz 10%
Glucoz 20%
Dextran 60 4.5% sau 6%
Hidroxietilamidon 450 6%
SOLUII COLOIDE Hidroxietilamidon 200 10%
Gelatin 3 %
Albumin 6 %

Dac ocul persist este indicat un agent vasopresor, preferndu-se Dopamina.


n cazul ocurilor neresponsive la umplere volemic i terapia cu doze moderate de ageni
vasopresori este indicat monitorizarea unui tratament mai agresiv cu cateter central Swan-Ganz.

61
Primul parametru urmrit este presiunea de ocluzie a arterei pulmonare (indicator de
asigurare a unei presarcini adecvate). Cnd POAP<18 mmHg (normal 15-18 mmHg) umplerea
volemic este indicat. Dup obinerea unei presarcini adecvate este necesar selecia unui
vasopresor i a unui agent inotrop pozitiv. Cnd DC este normal sau crescut i RVS este sczut
(oc distributiv) este preferat un vasopresor cu efecte alfa-adenergice (dobutamina i isoproterenolul
descresc RVS). n ocul toxic caracterizat de scderea DC i creterea RVS (oc cardiogenic-like)
sau scderea RVS (oc exotoxic tipic) este indicat utilizarea unui agent inotrop pozitiv (tabel 4).

Tabel 4. Ageni inotrop-pozitivi utilizai n terapia ocului

Agent inotrop pozitiv Doz iniial Doz de ntreinere


Amrinon 0.75-2 mg/kg lent i.v. 5-15 g/kg/min
Calciu 1-3 g lent i.v.
Glucagon 5-10 mg lent i.v. 5-15 mg/or
Glucoz 1g/kg
GIK Insulin regular 1.5 u/kg 0.5-1 u/kg
Clorur de potasiu 10 mEq
Isoproterenol 2-20 g/min

4. Calciu intravenos
Calciu intracelular joac un rol important n cuplarea excitaiei cu contracia att la nivelul
musculaturii netede vasculare ct i a cordului. Scderea concentraiei de calciu citoplasmatic poate
astfel afecta contracia. Intoxicaiile cu fluor, blocante ale canalelor de calciu, betablocante
impieteaz influxul de calciu i eliberarea calciului intracelular. Terapia cu calciu a demonstrat
beneficii n aceste tipuri de intoxicaii fiind ns contraindicat n intoxicaia digitalic. Clorura de
calciu este preferat gluconatului de calciu datorit concentraiei crescute de calciu ionic.

5. Glucagon
Glucagonul este un hormon polipeptidic produs de celulele alfa din pancreas ale crui efecte
benefice cardiace sunt reprezentate de creterea contractilitii i frecvenei cardiace. Efectele
cardiotonice sunt rezultatul legrii de receptorii nonadrenergici cu creterea cAMP i intensificarea
recaptrii calciului de ctre reticulul sarcoplasmic i membranele plasmatice. A fost raportat
regresia depresiei miocardice n intoxicaiile cu betablocante, blocante ale canalelor de calciu,
imipramin, procainamid, chinidin. Efectele adverse ale terapiei cu glucagon sunt reprezentate de
vrsturi, hiperglicemie, hipopotasemie.

6. Inhibitori de fosfodiesteraz III


Au efect de cretere a contractilitii i relaxare a musculaturii netede vasculare. Sunt eficieni n
intoxicaiile cu betablocante, blocante ale canalelor de calciu, barbiturice, labetalol, clorochin,
procainamid, ADTC. n doze mari au efecte depresante miocardice i aritmogene.

7. Asocierea glucoz insulin clorur de potasiu (GIK)


Proprietile inotrop pozitive ale insulinei sunt recunoscute de mai muli ani, fr un mecanism
exact. La terapie se asociaz glucoza pentru a preveni hipoglicemia i clorura de potasiu pentru a
evita hipopotasemia, mpreun fiind cunoscute sub acronimul GIK. Datorit proprietilor
vasodilatatorii combinaia cu un vasopresor este indicat n intoxicaiile severe.

8. Dispozitive de asisten circulatorie:


n intoxicaiile acute critice sunt utilizate cu succes balonul de contrapulsaie aortic i bypass-
ul cardio-pulmonar. Aceste dispozitive cresc perfuzia tisular i permit hemodializa i hemoperfuzia

62
care nu se pot desfura n condiii de hipotensiune marcat. Balonul de contrapulsaie aortic are
avantajul unei inserii rapide, posibil chiar n Departamentul de Urgene.

Bibliografie

1. Houston MC: Diagnosis and treatment of shock. South Med J; 73(4): 477-84, 1980.
2. Jeffrey A. Kline - Shock In : Marx: Rosen's Emergency Medicine: Concepts and Clinical
Practice, 5th ed., Mosby, 33-47, 2002.
3. Mogo Gh., Sitcai N. - Toxicologie clinic, intoxicaii nemedicamentoase, vol.1, Ed.
Medical, Bucureti, pp. 364-374, 1990.
4. Parrillo JE: Shock. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS,
Kasper DL, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, NY:
McGraw-Hill, Inc; 215-222, 1998.
5. Rivers EP, Rady MY, Bilkovski R: Approach to the patient in shock. In: Emergency
Medicine : A Comprehensive Study Guide. 5th ed. McGraw-Hill; 215-222, 1999.
6. Rodriguez RM, Rosenthal MH: Etiology and pathophysiology of shock. In: Critical Care
Medicine: Perioperative Management. Lippincott-Raven; 185-97, 1997.
7. Thomas G. Martin - Shock In : Ford Clinical Toxicology, 1st ed., W. B. Saunders
Company, 16-18, 2001.

63
64
Capitolul 5. TERAPIA GENERAL A INTOXICAIILOR
ACUTE EXOGENE

Ctlina Lionte, Laureniu orodoc

n faa unei intoxicaii acute sunt de respectat cu exactitate o serie de msuri prestabilite de
resuscitare i respectiv de stabilizare a funciilor vitale, pentru a asigura supravieuirea intoxicatului
i rgazul necesar pentru o evaluare complet a acestuia. n esen se efectueaz o examinare
rapid, destinat s identifice perturbrile critice ale funciilor vitale i implicit se trece la msurile
imediate de corectare a acestor tulburri cu risc vital. Ordinea de prioritate a acestor msuri este
prezentat n tabelul 1.

Tratamentul de decontaminare

1. Decontaminarea extern

Aceasta procedur se refer la ndeprtarea toxicelor de la nivelul suprafeelor corpului, de


la nivelul ochilor i pielii. n raport de caracteristicile toxicelor, ele pot genera fie leziuni locale la
nivelul acestor organe, fie se pot absorbi i declana tulburri sistemice.

Decontaminarea ochilor

Se realizeaz prin irigare abundent cu soluie salin izotonic timp de 20-30 minute. Nu se
utilizeaz soluii acide sau alcaline. Se pot aplica colire anestezice, apoi se spal n continuare cu ser
fiziologic. Spltura se poate face simultan la ambii ochi, dac este necesar. Se va proceda apoi la
consultul oftalmologic de urgen, pentru substane corozive sau vezicante.

65
Tabel 1.Evaluarea i conduita iniial n faa unei intoxicaii acute

Prioritatea I Cauze Simptome Msuri de prim ajutor


sugestive
Cile Obstrucie prin acumulri Dispnee ndeprtarea corpilor strini;
respiratorii, de secreii, edemaierea Disfonie Aspirarea secreiilor;
ventilaia, mucoasei, deplasarea Cianoz Evitarea deplasrii posterioare a rdcinii limbii prin
oxigenarea posterioar a rdcinii Transpiraii poziionarea pacientului n poziie lateral de
limbii, corpi strini, profuze siguran;
traumatism. Tahipnee Pip Guedel;
Retracie Ventilaie pe masc cu balon Ruben;
intercostal Intubaie orotraheal;
Ventilaie mecanic asistat.
Prioritatea a Cauze Simptome Msuri de prim ajutor
II-a sugestive
Sistemul Tulburri de ritm, Tegumente reci Cateterizarea unei vene periferice;
cardio- hipertensiune arterial, Cianoz Administrarea de soluii glucozate i polielectrolitice;
vascular (vezi hipotensiune arterial, Tahicardie Administrarea de soluii macromoleculare (Dextran,
capitolul vasoconstricie periferic, Bradicardie Hemacel, Haes);
ocul toxic) acidoz metabolic, Aritmie Administrarea de substane vasoactive (Dobutamin,
oligurie, Insuficien Dopamin, Noradrenalin);
colaps, oc toxic circulatorie Monitorizarea ECG;
periferic Transportul bolnavului n terapie intensiv.
Prioritatea a Cauze Simptome Msuri de prim ajutor
III-a sugestive
Starea SNC Deprimare SNC prin efect Letargie; Metode de susinere general a SNC pn la
(vezi capitolul toxic direct, hipoxie Agitaie; identificarea toxicului:
coma toxic) celular, hipoglicemie Delir, - Glucoz 10% - 250 ml (se testeaz n prealabil
halucinaii; glicemia);
Modificri ale - Tiamin - 100 mg;
diametrului - Naloxon 0,4 - 2 mg (pn la 10 mg) la comatoii
pupilar; de cauz necunoscut.
Reflex fotomotor La toi pacienii deprimai este necesar
pstrat sau administrarea oxigenului (5 l oxigen/minut, pe sond
modificat; nazal).
Convulsii; n cazul convulsiilor se administreaz Diazepam 5
Com. 10 mg i.v.; Fenitoin pn la 1 g i.v (40 - 50 mg/min);
Fenobarbital cte 100 -130 mg la 10-15 minute, pn
la 1 g doz total.
Prioritatea a IV-a - decontaminarea extern i intern.

Decontaminarea pielii i mucoaselor


Se realizeaz conform acelorai principii, prin irigare abundent cu ap sau cu soluie salin
timp de 15 minute, ct mai precoce dup expunere. Se vor ndeprta hainele, pantofii sau bijuteriile
contaminate, se vor ndeprta particulele solide prin periaj uor, apoi se va spla din abunden cu
ap, pentru a evita o eventual degajare de cldur (20-30 minute). La sfrit, se va spla cu ap i
spun pentru piele sensibil. Toate zonele atinse trebuie decontaminate, iar n caz de dubiu, se va
face du general cu amponarea pielii capului.

Contraindicaie absolut
1. Intoxicaiile prin contact tegumentar cu particule de metale reactive (Na, K, Li, Mg, etc).

Substanele acide sau alcaline nu se decontamineaz prin neutralizare.

Arsurile chimice ale pielii vor beneficia de :


- comprese grase;

66
- pansament ferm cu sulfadiazin;
- protecie antitetanic.

Anumite substane chimice necesit tratament special, cum ar fi:


- pentru metale ca sodiul i litiul - dup ndeprtare, se acoper pielea expus cu ulei mineral;
- pentru fosforul alb se vor ine tegumentele sub jet de ap pentru a evita aprinderea
spontan i se va spla cu soluie de sulfat de cupru, care favorizeaz ndeprtarea i reduce
toxicitatea fosforului;
- gudronul se va emulsifia rapid pielea cu o substan gras;
- fenolii se va administra o pomad cu polietilenglicol (PEG) 400 sau PEG 4000.
- pentru acidul fluorhidric gel cu gluconat de calciu local i intradermic, sau perfuzii
intraarteriale.

2. Decontaminarea digestiv
Actualmente este demonstrat eficiena msurilor de decontaminare digestiv care vizeaz
ndeprtarea toxicului de la nivelul tubului digestiv i/sau mpiedicarea absorbiei de la acest nivel.
Aceste msuri constau n producerea vomei, spltura gastric, administrarea crbunelui activat,
administrarea de purgative osmotice, irigarea ntregului intestin (clisme evacuatorii).
Utilizarea procedeelor de epurare gastric (emez sau spltur) la pacienii cu intoxicaii
acute rmne un principiu fundamental n toxicologie. Totui, literatura recent a pus n discuie
eficiena att a emezei induse cu ipeca, ct i a splturii oro-gastrice. A devenit evident faptul c
anumite subgrupe de pacieni pot fi tratai doar cu crbune activat.
Eficiena acestor msuri este dependent i de alte variabile n afar de momentul aplicrii
lor (optim, n prima or sau, dup ali autori, primele 4 ore dup ingestie). Dintre acestea
menionm: tipul de intoxicaie, cu eventuala diminuare consecutiv a motilitii digestive,
coingestia altor substane, tipul de alimentaie i starea de plenitudine a stomacului etc.

EMEZA
Atunci cnd este indicat, emeza este cel mai bine indus prin administrarea siropului de
ipeca. Acest extract de plante conine alcaloizii emetin i cefalin i are att efect direct asupra
stomacului, ct i efect central, stimulnd zona chemoceptoare. Atunci cnd ipeca nu este
disponibil, o alternativ acceptabil de inducere a emezei, dei mai puin eficient, o constituie
administrarea a 30 ml de spun lichid pentru vesel (nu detergent pentru maina de splat vase) n
ap.
Stimularea manual a luetei, alte emetice (sare de buctrie, peroxid de hidrogen i sulfat de
cupru) sunt mai puin eficiente i potenial periculoase, de aceea nu trebuie s fie utilizate n
expunerile toxice la om.

Eficien: O singur doz de ipeca produce emez la peste 90% din pacieni iar timpul mediu de
provocare a vomei este de 20 minute. Dei producerea emezei se realizeaz, recuperarea
medicamentului variaz ntre 6 - 89% (date obinute n studii n care s-au utilizat cantiti cunoscute
nghiite de voluntari i pacieni cu intoxicaie, iar ntr-un caz prin inspectarea direct a stomacului
prin endoscopie).

Indicaii:
1. Ingestia acut a unei substane potenial toxice (de obicei sub o or).
2. Reflexul de vom intact - de presupus c starea de contien rmne stabil.
3. Util n facilitile pre-spitaliceti.
4. Util la populaia pediatric (la care tuburile de spltur oro-gastric largi sunt
contraindicate).

67
5. Poate fi eficient cnd comprimatele sunt prea mari pentru a trece prin deschiderea tubului
de spltur (unele preparate cu cedare prelungit, suplimente de fier pentru aduli).
6. Se poate utiliza pentru substane care se leag slab de crbune, cum ar fi litiul.

Contraindicaii:
1. Ingestii netoxice (emeza nu trebuie folosit ca o metod de pedeaps).
2. Copii sub 6 luni.
3. nainte de vomismente semnificative (emeza indus de ipeca nu este mai bun dect emeza
,,natural" i nu este de ateptat s recupereze mai mult material).
4. Pacieni comatoi, cu convulsii, hipotensivi sau care i-au pierdut reflexul de vom.
5. Pacientul care este pe moment treaz, dar care este de ateptat s evolueze cu deteriorarea
strii sale nainte de terminarea emezei (ex. antidepresivele triciclice, betablocantele,
camforul, stricnina, izoniazida i altele).
6. Ingestii de ageni caustici care pot produce leziuni la reexpunerea cilor superioare.
7. Ingestii de hidrocarburi greu absorbabile (gazolin, kerosen) - risc de aspiraie i pneumonie
chimic. Excepie fac situaiile n care hidrocarbura este solvent pentru substane mult mai
toxice (camfor, hidrocarburi halogenate, aromate, metale i pesticide).
8. Ingestii de obiecte ascuite sau ali corpi strini.
9. Necesitatea administrrii rapide a unor antidoturi pe cale oral, cum ar N-acetilcistein
tardiv (spre 6-8 ore dup ingestia de paracetamol).
10. Sarcina avansat.
11. Bolnavi cu diatez hemoragic.
12. Criza hipertensiv sau hipertensiune intracranian.

Doze:
1. Copii 6-12 luni: 5-10 ml ipeca cu 15 ml ap /kg greutate corporal.
2. Copii 1-12 ani: 15 ml ipeca cu 240 ml ap.
3. Aduli: 30 ml ipeca cu 240-480 ml ap.
Aceast doz poate fi repetat dup 30 de minute, dac emeza nu s-a produs.

Complicaii:
1. Vom incoercibil.
2. Toxicitate miocardic - asociat n mai mare msur cu extractul de ipeca dect cu siropul,
sau cu administrarea repetat, ca la pacienii cu bulimie.
3. Slbiciune neuromuscular.
4. Sindrom Mallory-Weiss.
5. Pneumomediastin.
6. Aspiraie.
7. Iminena de avort indus probabil de ipeca.
8. Letargie.

SPLTURA GASTRIC
Termenul ,,spltur gastric" este utilizat n sensul de spltur oro-gastric, cu un tub cu
deschidere larg (aceasta pentru a face distincia de ncercrile de golire a stomacului cu un tub
nazo-gastric cu diametru mic). Pentru a realiza corect spltura oro-gastric, trebuie s se respecte
urmtoarele etape:
1. Protejarea cilor respiratorii dac reflexul de vom este absent.
2. Poziionarea pacientului n decubit lateral stng, cu capul mai jos de planul corpului.
3. Aspiraie pentru a ndeprta secreiile.
4. Msurarea lungimii tubului inserat i confirmarea poziiei.

68
5. Spltura cu volume adecvate de lichid, pn cnd lichidul de spltur este limpede.
6. Lavajul complet se efectueaz cu aproximativ 2-3 litri lichid.
7. Soluii speciale de lavaj se folosesc n anumite intoxicaii: bicarbonat de sodiu
(pentru fier), acetat de amoniu (pentru formaldehid), gluconat de calciu (pentru acid
oxalic, fluor) etc.

Mrimea tubului endotraheal:


a. Aduli: 36-40 French (cel mai larg este preferat).
b. Copii: nu mai mic de 22-24 French.

Tehnic:
1. Bolnav n poziie semieznd.
2. Se msoar distana de la baza nasului pn la apendicele xifoid i se marcheaz pe sonda
gastric.
3. Se ndeprteaz orice fel de corpi strini din gur (proteze, cruste, resturi de vrstur,
mucus aderent).
4. Se anesteziaz mucoasa faringian cu xilin 2% (gargar).
5. Se administreaz atropin 0.5 mg s.c.
6. Se introduce sonda n tractul digestiv (indicnd bolnavului s nghit n mod repetat) pn la
marcaj.
7. Se controleaz poziionarea corect a sondei n stomac (se extrage lichid gastric; se
introduce captul distal al sondei ntr-un recipient cu ap, iar n expir nu apar bule de aer n
ap; se insufl 50 ml aer pe sond i ascultm cu stetoscopul zgomote hidroaerice
epigastrice). n caz de introducere a sondei n arborele respirator bolnavul devine cianotic
prezentnd reflex de tuse.
8. Bolnavul este poziionat n decubit lateral stng sau ventral.
9. Se practic evacuarea aspirativ sau prin sifonaj a coninutului gastric.
10. Se introduc 200-250 ml soluie salin cldu, care se las n stomac 1 minut, apoi se
dreneaz pasiv sau 300 ml suspensie de crbune activat.
11. Se evacueaz prin aspiraie sau drenaj decliv, msurndu-se i cantitatea evacuat,
urmrindu-se s se evacueze aceeai cantitate de lichid cu cea introdus.
12. Se repet manevrele pn ce lichidul recuperat are aspect limpede, fr alte modificri
(miros, culoare etc.).
13. Dup 6-7 evacuri se schimb recipientul pentru a putea aprecia corect limpezimea
lichidului evacuat.
14. Apoi se introduc 200 ml soluie coninnd 50-100 m crbune vegetal, neutralizani.
15. Se clampeaz tubul gastric i se scoate cu grij.
16. Dup 30 minute, se administreaz purgativ/laxative.

Eficien: Recuperarea medicamentului variaz cu alegerea modelelor experimentale. ntr-un


studiu, s-au recuperat 200 mg barbiturice de la 24 din 65 de cazuri la care s-a aplicat spltura n
interval de 4 ore de la ingestie. Aceast recuperare a sczut la 1 din 65 cazuri dac spltura s-a
fcut la mai mult de 4 ore dup ingestie. 20 g salicilat au fost recuperate la 9 ore dup ingestie.
Comstok a demonstrat c spltura n ingestiile de hipnotice-sedative a permis recuperarea a peste 2
doze terapeutice n 15,8 % din cazuri i de peste 10 doze terapeutice n doar 6,6 % din cazuri. ntr-
un studiu efectuat n condiii ideale, s-a constatat c doar 32% din medicament a fost recuperat prin
spltur. Studiile cu substan marcat demonstreaz recuperri ale coninutului stomacului
cuprinse ntre 35-56%. O evaluare endoscopic a mucoasei gastrice dup spltur la pacieni
intoxicai a evideniat n unele cazuri reinerea comprimatelor.

69
Indicaii:
1. Orice intoxicaie acut n care este indicat epurarea gastric, iar emeza cu ipeca este
contraindicat. Este de preferat atunci cnd ingestia s-a produs de o or i este de ateptat
deteriorarea statusului mental sau a semnelor vitale (antidepresive triciclice etc.) i cnd o
scdere foarte mic a expunerii toxice poate fi critic (blocante ale canalelor de calciu,
colchicin, litiu).
2. Spltura este preferat la pacieni care au pierdut reflexul de vom i care sunt intubai
pentru protecia cilor respiratorii precum i la toi pacientii intubai pentru alte motive.

Contraindicaii:
1. Ingestii de substane caustice, iritant necrozante (petrol, organo-arsenicale etc.), antiemetice,
detergeni, metaldehid etc. (substane ce ader de mucoasa gastric).
2. Corpi strini mari sau obiecte ascuite.
3. Imposibilitatea de a proteja cile respiratorii (sau fr tub endotraheal) la pacieni cu
obnubilare / com.
4. Cnd se consider c medicamentul nu mai este prezent n stomac.
5. Insuficien cardiorespiratorie manifest sau oc (se face dup stabilizarea bolanavului).
6. Chirurgie digestiv foarte recent sau risc mare de hemoragie digestiv.
7. Leziuni bucofaringiene prin explozie (fulminat de Hg; carbid) sau prezena de leziuni
caustice buco- faringo-esofagiene.
8. Convulsiile sau tendina la convulsii (stricnin, HIN, cofein etc.).
9. Lipsa de personal pregtit i lipsa materialelor necesare.
10. Lipsa posibilitilor de intubaie traheal i aspiraie bronic.
11. Pacientul necooperant sau pacientul treaz care nu i d acordul pentru procedur.

Complicaii:
1. Greuri, vrsturi i hemoragii subconjunctivale.
2. Vagotonie cu bradicardie i hipotensiune sau reacie simpaticotonic cu tahicarie i
hipertensiune.
3. Pneumonie de aspiraie.
4. Perforare esofagian sau gastric.
5. Hemoragii.
6. Laringospasm.
7. Pneumotorax i piotorax.
8. Scderea oxigenrii n timpul procedeului.
9. Tulburri hidroelectrolitice, n special ale natremiei.

Studiile care au comparat utilizarea emezei induse de ipeca cu spltura gastric au furnizat
rezultate diferite care par s depind de modelul experimental - utilizarea de medicamente,
dimensiunea tubului, momentul n care s-a aplicat procedeul i gazda (om sau animal). Toate aceste
studii au urmrit doar recuperarea medicamentului, nu i evoluia clinic. n majoritatea situaiilor
ipeca i spltura au condus la recuperri similare. Nu este clar dac ipeca este superioar splturii
gastrice pentru ndeprtarea medicamentului. Totui ipeca are unele dezavantaje fa de lavajul
gastric: emeza indus de ipeca ntrzie administrarea crbunelui activat sau a antidoturilor orale nu
este potrivit pentru pacienii cu status mental alterat, sau cu potenial de deteriorare rapid a
semnelor vitale. Pe de alt parte, n ce privete dezavantajele lavajului gastric, tuburile cu diametru
mare nu sunt potrivite pentru copiii mici i unele comprimate cu dezagregare lent pot s nu ncap
n lumenul tubului de spltur.
Kulig (1985) a studiat eficiena siropului de ipeca, a splturii gastrice i a crbunelui activat
n 592 de intoxicaii acute. Spltura gastric a mbuntit evoluia clinic numai dac s-a realizat

70
pe pacieni obnubilai, n prima or de la ingestie. Emeza indus cu ipeca n orice moment, sau
spltura dup o or de la ingestie nu au prezentat diferene n ceea ce privete evoluia, atunci cnd
s-au comparat cu crbunele activat singur. Totui, muli dintre pacienii cei mai bolnavi au fost
exclui din studiu, datorit preocuprii de a nu fi repartizai prin randomizare ntr-un grup fr
spltur gastric. Acest studiu a fost repetat recent i nu s-a gsit nici o diferen n evoluie, chiar
i la pacienii cei mai gravi (Pond 1995). Analiza statistic retrospectiv a artat c studiul a
permis detecia unui beneficiu de dou ori mai mare al epurrii gastrice, iar rezultatele sugereaz
beneficiile epurrii gastrice la pacienii cu intoxicaiile cele mai grave.

CRBUNELE ACTIVAT
Crbunele activat este o pulbere neagr fin preparat prin piroliza (arderea) produselor ce
conin carbon. ,,Activarea" crete suprafaa total a particulelor. Toxinele se adsorb (se lipesc) de
crbunele activat i deci suprafaa total a preparatelor de crbune este corelat cu cantitatea de
medicament adsorbit. Preparatele obinuite au o suprafa de 950 m2/gram (USP). Unele substane
toxice nu sunt bine adsorbite pe crbunele activat, printre care moleculele cele mai mici (fier,
alcooli, litiu). Optim, crbunele activat se va administra n prima or de la ingestia toxicului i nu
mai trziu de 4-6 ore, cnd eficiena este ndoielnic. Excepie n acest sens fac substanele cu
recirculaie enterohepatic (Cloralhidrat, Colchicin, Digoxin, Digitoxin, hidrocarburi halogenate
DDT, antidepresive triciclice, fenotiazine, Fenitoin, salicilai, Izoniazid), deoarece crbunele
ntrerupe circuitul respectiv, favoriznd eliminarea toxicelor. n acest context, crbunele activat se
poate administra repetat 15-20 g la 2-4 ore interval, asociat cu un purgativ osmotic.

Doze:
Doza optim de crbune pentru toxinele care se adsorb cel mai bine pare a fi n raport de
10:1 crbune fa de medicament. Pentru ingestiile n care cantitatea nu este cunoscut, dozele se
bazeaz pe capacitatea de a tolera agentul:
- Aduli: 60-90grame.
- Copii: 1 g/ kg greutate corporal.

Dozele multiple de crbune activat i-au dovedit eficiena n ingestii de fenobarbital,


teofilin, digitoxin, fenitoin, carbamazepin i alte medicamente. Majoritatea toxinelor nu au fost
investigate. n general, dozele multiple de crbune activat trebuie s se administreze pentru a scdea
absorbia n curs a medicamentului ingerat (produse cu cedare susinut, medicamente care
formeaz aglomerate n tractul gastrointestinal) i pentru a crete eliminarea la pacieni cu
simptome clinice i care au ingerat medicamente pentru care eficiena este dovedit sau au o
farmacocinetic aplicabil din punct de vedere teoretic (volum de distribuie mic, presiune sanguin
scazut, T 1/2 lung).

Contraindicaii:
1. Ingestia de produse caustice.
2. Absena motilitii intestinale sau perforare. Cnd motilitatea gastrointestinal este sczut,
crbunele rezidual poate fi ndeprtat din stomac cu un tub nazo-gastric, pentru a evita
aspiraia.
3. Va fi necesar vizualizarea endoscopic - ca n ingestiile de substane caustice.
4. Pierderea reflexelor de protejare a cilor respiratorii.
5. Intoxicaiile ce necesit un tratament antidot pe cale oral (de exemplu N-acetilcisteina p.o.
n intoxicaia cu acetaminofen), pentru c este neutralizat i antidotul (contraindicaie
relativ).

71
Precauii:
1. Trebuie verificat dac preparatul de crbune conine un purgativ.
2. Nu trebuie administrate doze repetate de crbune activat care conine purgativ, deoarece se
pot produce tulburri hidro-electrolitice semnificative.
3. Trebuie asigurat protecia cilor respiratorii.

Complicaii:
1. Greuri i vrsturi (mai ales n timpul unei administrri rapide), cu risc de aspiraie
bronic.
2. Aspiraie fatal (Menzies, 1988).
3. Constipaie, cu risc de subocluzie intestinal, sau diaree.
4. Obstrucia intestinului subire.
5. Pneumonii.

n majoritatea studiilor, crbunele activat este superior emezei induse de ipeca, pentru
ndeprtarea medicamentelor uzuale care sunt adsorbite pe crbunele activat. Studiile lui Kulig i
Pond citate anterior nu au reuit s demonstreze beneficiul epurrii gastrice fa de crbunele activat
singur, la mai mult de o or dup ingestie, fr ca aceast constatare s poat fi extrapolat tuturor
situaiilor de intoxicaii acute. Studiile prezint lacune deoarece toi pacienii la care epurarea
gastric putea avea un beneficiu mai mare fa de crbunele activat singur (toxinele ingerate nu sunt
adsorbite pe crbunele activat) au fost exclui din studiu. Totui, aceste studii demonstreaz c
muli pacieni pot fi tratai doar cu crbune activat singur. Nu exist dovezi clare care s conduc la
abandonarea complet a splturii sau a emezei cu ipeca.

Spltura gastric trebuie luat n considerare la toi pacienii cu stare critic, care au
necesitat intubare ca o consecin a intoxicaiei!

CRBUNELE ACTIVAT SERIAT


Administrarea de crbune activat seriat (repetat) la 4-6 ore are eficien n special n
intoxicaiile cu compui care prezint o recirculaie enterohepatic semnificativ, au o legare
limitat de albuminele plasmatice i un volum aparent de distribuie mic.
Se utilizeaz pentru a preveni continuarea absorbiei. Poate de asemenea crete eliminarea
(ntrerupe circuitul enterohepatic; circulaie enteroenteric - dializa intestinului).
Beneficiul este dovedit (prin reducerea nivelelor de medicament) doar pentru cteva substane.
Astfel, n intoxicaia cu fenobarbital exist date clinice care evideniaz o remarcabil scdere a
timpului de njumtire la intoxicaii tratai cu crbune activat seriat 36 ore fa de 93 ore la
martor. Se utilizeaz n multe intoxicaii pe baze teoretice.

Indicaii:
1. Accelereaz marcat eliminarea n intoxicaii cu:
- Teofilin.
- Dapson.
- Fenobarbital.
- Digitoxin.
- Carbamazepin.
- Chinin.
2. Accelereaz moderat eliminarea n intoxicaii cu:
- Digoxin.
- Meprobamat.

72
- Anumite betablocante (Nadolol).
- Diazepam.
- Fenitoin.
3. Fr efect semnificativ asupra eliminrii, n intoxicaii cu:
- Salicilai.
- Antidepresoare triciclice.
4. Alte indicaii sunt intoxicaiile cu:
- Organoclorurate.
- Bifenilpoliclorurai.
- Compui N-metilmercurici.
- Penicilamin.
- Fenilbutazon.
- Amiodaron.
- Cloralhidrat.

Doze:
1. Toxicitate grav: 0,5-1 gram / kg la fiecare 1-4 ore (n special pentru preparate de teofilin
cu cedare susinut).
2. Toxicitate mai puin sever: 0,5 grame /kg la fiecare 4-6 ore.

Contraindicaii
1. Ileus, obstrucie intestinal.
Complicaii
1. Greuri, vrsturi, inhalare.
2. Constipaie, obstrucie intestinal.

Atenie s nu se administreze doze multiple de purgative.

Ali ageni pentru creterea eliminrii gastrointestinale sau neutralizani


ADSORBANTE
1. Substane minerale precum bentonita sau silicaii sunt utilizate n intoxicaia cu paraquat.
Crbunele activat pare la fel de eficient i antreneaz mai puine complicaii.
2. Rinile polistiren sulfonat sunt clasic utilizate ca rini schimbtoare pentru eliminarea
potasiului. Pot fi utilizate n cazul ingestiei srurilor de potasiu sau litiu (care nu sunt
adsorbite de crbunele activat).
3. Kayexalate este o rin schimbtoare de ioni pentru litiu.
4. Albastrul de Prusia (ferihexacianoferatul de potasiu) este folosit ca rin schimbtoare n
intoxicaia acut cu thaliu (prezent n compoziia unor raticide). Doza recomandat este de
250 mg/kg/zi, repartizat n 4 prize, pe cale oral sau pe sond nazogastric. Eficacitatea
crbunelui activat n adsorbia thaliului este controversat.
5. Colestiramina poate avea eficien limitat pentru digitoxin, digoxin, anticoagulantele
orale, steroizi, hormoni tiroidieni, amiodaron i organoclorurate. Acest adsorbant este
scump i poate antrena frecvent tulburri digestive marcate. Crbunele activat pare la fel de
eficient n majoritatea acestor intoxicaii, fiind mai uor de manevrat.

NEUTRALIZANTE
1. n cazul ingestiei de acid fluorhidric sau oxalic, se poate tenta o precipitare a acestora n
sruri insolubile de calciu prin ingestia a 100 ml clorur sau gluconat de calciu 10%
(10 fiole).

73
2. n intoxicaiile prin ingestie de permanganat de potasiu, iod sau hipoclorit de sodiu (ap
de Javel), poate fi tentat o neutralizare printr-o soluie de hiposulfit de sodiu 2% (100
ml).
3. n cazul intoxicaiei cu sruri de fier, instilarea de 50-100 ml de bicarbonat de sodiu
1% este recomandat frecvent pentru a favoriza formarea de carbonat feros puin
absorbabil.

PURGATIVELE
Utilitatea administrrii purgativelor n tratamentui intoxicaiilor acute nu a fost bine stabilit.
Unii autori motiveaz c preparatele de crbune sunt constipante, iar purgativele rezolv aceast
problem. Scderea timpului de tranzit poate preveni continuarea absorbiei substanei toxice din
tractul gastrointestinal, totui multe modele experimentale nu au putut demonstra aceasta.
Demonstrarea unui fenomen de resorbie n intoxicaia cu salicilai (nivelele de salicilai pot crete
tardiv n cursul intoxicaiei, probabil datorit eliberrii salicilatului de pe crbune) a venit n
sprijinul argumentelor n favoarea utilizrii unei doze unice de purgativ. Un studiu pe voluntari cu
substan marcat, utiliznd teofilin i comprimate radio-opace, a demonstrat c sorbitolul a
crescut recuperarea comprimatelor radio-opace, dar nu a modificat absorbia teofilinei. La ora
actual nu exist studii care s demonstreze o mbuntire a evoluiei la utilizarea purgativelor.

Indicaii:
1. Intoxicaii acute ce necesit doze multiple de crbune activat.
2. Nu sunt recomandate la pacienii pediatrici, sau la pacienii cu risc redus sau cu ingestii
banale.

Contraindicaii:
1. Copii mai mici de 1 an.
2. Prezena diareei.
3. Garguiment intestinal absent, ileus, ocluzie intestinal.
4. Cnd este de ateptat ca substana toxic s produc diaree semnificativ.
5. Se evit administrarea de sruri de sodiu la hipertensivii cu forme medii sau grave i la cei
cu insuficien cardiac.
6. Insuficiena renal impune evitarea srurilor de sodiu i de magneziu.
7. Se evit la cei cu ingestie de corozive, ileus dinamic, diselectrolitemie sau cu intervenii
chirurgicale intestinale recente.

Doze:
1. Sulfat de magneziu (pulbere) - Aduli: 20-30 g; Copii: 250 mg/kg pn, la maxim 30 g.
2. Sulfat de magneziu (soluie 10%) Aduli: 150-250 ml; Copii: 2,5 ml/kg pn la maxim 150
ml.
3. Citrat de magneziu (soluie 10%) - Aduli: 250 ml; Copii: 4 ml/kg pn la maxim 250 ml.
4. Sorbitol (disponibil de obicei sub form de soluie 70%) - Aduli: 0,5-1 g/kg; Copii: 0,5
g/kg, maxim 50 g din soluia 35% la copii peste 5 ani.

Complicaii
Diaree incoercibil.
Deshidratre, hipovolemie.
Hipermagneziemie, hipernatremie.
Alterarea capacitii de adsorbie a crbunelui (?).

74
Pentru fiecare purgativ administrat exist o variabilitate interindividual semnificativ n
ceea ce privete efectul asupra timpului de tranzit gastrointestinal. Sorbitolul are gust dulce, dar are
dezavantajul de a produce crampe abdominale. Purgaia produs de sorbitol este n general mai
rapid dect cea obinut cu sulfat de magneziu sau citrat de magneziu (Sorbitol > 100 grame - 1,3
ore; Citrat de magneziu - 4,1 ore; Sulfat de magneziu - 16,7 ore). Un studiu pediatric a artat c
timpii tranzitului intestinal au fost n medie de 8,48 ore pentru sorbitol, 12,8 ore pentru citratul de
magneziu i 22,6 ore pentru sulfatul de magneziu. Dozele repetate de purgative coninnd magneziu
au fost asociate cu o hipermagneziemie semnificativ la copii, pacienii cu insuficien renal i la
pacieni cu funcia renal normal. Dozele repetate de sorbitol sunt potenial periculoase i pot
produce deplasri dramatice ale fluidelor. A fost raportat o hipernatremie sever pentru substanele
care nu se leag bine de crbune i necesit o eliminare gastrointestinal rapid. Irigarea ntregului
intestin este mai sigur dect dozele repetate de purgative.

IRIGAREA NTREGULUI INTESTIN

Irigarea ntregului intestin se refer la curirea mecanic a ntregului tract gastrointestinal


prin instilarea de volume mari de lichide. Primele ncercri cu Ringer lactat i cu ser fiziologic au
produs edeme semnificative i tulburri electrolitice. O dat cu apariia soluiilor de polietilenglicol,
aceasta problem pare s fie depait. Soluiile disponibile comercial (Colyie sau Golytely) conin
molecule de polietilenglicol cu masa molecular de 3500 ntr-o soluie salin echilibrat. Astfel,
aceste soluii sunt izotone (nu produc deplasri semnificative de electrolii). Irigarea ntregului
intestin produce purgaie rapid, curind majoritatea materiei din tractul gastrointestinal n cteva
ore. S-a utilizat n condiii de siguran la copii mici i pare a fi eficient att n modelele de
intoxicaie experimentale, ct i n ingestiile toxice reale. Dei nu este un substituent al crbunelui
activat, pare s fie cel mai util n ingestiile de substane care nu sunt bine adsorbite pe crbune (fier,
plumb, litiu, zinc) i de produse cu cedare susinut. Alte avantaje ale irigrii ntregului intestin au
fost demonstrate n cazul ascunderii de droguri n tractul gastrointestinal. Att ,,body packers" ct i
anumii ,,body-stuffers" (cei care nghit fiole de crack) au fost tratai cu succes prin aceast metod.

Indicaii:
1. Ingestii potenial toxice de substane care nu se adsorb bine pe crbunele activat.
2. Substane cu o faz de absorbie prelungit - ca preparatele cu cedare susinut.
3. Creterea nivelelor medicamentului n ciuda epurrii gastrice i a utilizrii crbunelui activat
(preparate cu cedare lent).
4. Traficani de droguri depozitate n tractul gastrointestinal.

Contraindicaii:
1. Garguiment intestinal absent.
2. Obstrucie intestinal sau perforare.
3. Hemoragie digestiv.
4. Perforaie sau leziuni caustice severe.
5. Alterarea strii de contien, n absena intubaiei orotraheale.
6. Experiena gastroenterologilor demonstreaz c aceast tehnic poate fi aplicat chiar i
pacienilor cu risc de suprancrcare hidrosalin (insuficien cardiac sau renal, BPOC,
ciroz, sarcin, etc.)

Doze:
1. Aduli: 2 litri/or.
2. Copii: 500 ml /or.

75
3. Se administreaz oral sau prin tub nazo-gastric i se continu pn cnd fluidul rectal este
clar.

Complicaii:
1. Apar frecvent grea, vom, crampe abdominale i balonare. Adesea sunt necesare
antiemetice (preferabil metoclopramid).
2. Diaree important.
3. Obstrucie intestinal.
4. S-a observat i iritaie rectal.

Dezavantaje:
1. ntr-un numr de studii recente, s-a demonstrat ca soluia de splare ocup situsurile de
legare de pe crbunele activ. Aceasta nseamn c adugarea soluiei pentru irigarea
ntregului intestin poate elibera substanele toxice de pe crbunele activ, crescnd potenial
toxicitatea i interfernd cu eficiena global a crbunelui.
2. Este laborioas i murdar.

ENDOSCOPIA I/ SAU CHIRURGIA

Intervenia agresiv nu este indicat aproape niciodat, excepiile fiind tratamentul n


traficul de droguri i supradozarea fierului.

3.Metode terapeutice de cretere a eliminrii toxicelor din organism

n ceea ce privete eliminarea diverilor compui din organism prin mecanisme renale, o prim
condiie, ca epurarea renal s fie eficient, este hidrosolubilitatea adecvat a compusului
respectiv. Compuii hidrosolubili se elimin pe cale renal uzual foarte rapid prin ultrafiltrare
i/sau secreie tubular, de obicei fr modificri metabolice prealabile. Compuii liposolubili
apolari, pe lng faptul c au un volum aparent de distribuie mult mai mare, cu numeroase
consecine, devin eliminabili pe cale renal numai dup ce sunt convertii n compui din ce n
ce mai polari (prin oxidare, reducere i ulterior conjugare), implicit mai hidrosolubili i
excretabili prin mecanisme renale (compuii liposolubili ajuni n urina primar retrodifuzeaz
rapid la nivelul tubilor renali).
Sintetic, indicaiile utilizrii metodelor de cretere a eliminrii toxicului pot fi prezentate
astfel:
1. Intoxicatul prezint simptome evidente de intoxicaie.
2. Starea pacientului se deterioreaz, n pofida terapiei adecvate.
3. Cantitatea de toxic ingerat poate s genereze o stare toxic grav sau moarte.
4. Cile normale de detoxifiere i eliminare a toxicului sunt perturbate.
5. Toxicul ingerat este convertit n metabolii toxici.

DIUREZA FORAT

Una dintre metodele uzuale pentru creterea eliminrii toxicelor, este diureza forat,
asociat sau nu, cu modificarea de pH plasmatic i urinar. Diureza forat nu este util n general i
n plus poate produce anomalii hidro-electrolitice grave.
Diureza forat se poate efectua cu diuretice cu plafon nalt (Furosemid 40 - 80 mg), asociate
cu diuretice osmotice, manitol 20% - 200 ml i.v., soluii hipertone (glucoz 10%) i ncrcare
lichidian (soluii perfuzabile glucozate, ser fiziologic, soluie Ringer etc.), meninndu-se un flux
urinar de 2-6 ml/kgc/or.

76
Diureza salin (nu forat) este indicat pentru litiu.

MODIFICAREA pH-ului PLASMATIC I URINAR


Compuii acizi slabi sau baze slabe se ionizeaz n soluie cnd ctig sau pierd hidrogen,
proces care la pH fiziologic se produce uzual. Moleculele neionizate, uzual solubile n lipide, trec
prin membranele celulare, consecutiv procesului de difuzie neionic.
Diureza forat cu alterarea pH-ului urinar are ca scop creterea ionizrii compusului toxic la
nivelul urinei primare i consecutiv creterea eliminrii pe aceast cale. Se produce o capcan
ionic la nivelul tubilor renali, membranele celulare fiind puin permeabile la ioni, n raport cu
forma neionizat. Pentru compuii acizi ionizarea maxim se realizeaz la pH alcalin i invers
pentru compuii alcalini.
Pentru ca toxicul incriminat ntr-o intoxicaie acut s rspund la modificrile de pH urinar,
trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:
- s se elimine nemodificat pe cale urinar;
- s fie un electrolit slab cu o constant de ionizare adecvat n mediul acid sau alcalin;
- compusul s fie distribuit preferenial n compartimentul extracelular;
- s fie slab legat de albuminele plasmatice.
Nu este recomandabil s se utilizeze diureza forat cu modificare de pH, cnd compusul
toxic se elimin prin metabolizare, este legat intens de proteinele plasmatice, are un volum aparent
de distribuie mare sau este foarte liposolubil.

DIUREZA ALCALIN se aplic pentru creterea eliminrii acizilor slabi.

Indicaii
1. Salicilaii (Aspirina) cu constant de ionizare de 3,49. Se admite c numai alcalinizarea, nu
neaprat asociat cu diureza forat, este suficient pentru creterea semnificativ a
eliminrii salicilailor.
2. O alt indicaie a alcalinizrii vizeaz intoxicaia cu Fenobarbital (constant de ionizare 7,2).
Eliminarea este favorizat i de un alt fenomen, consecutiv modificrii pH-ului plasmatic,
respectiv alcalinizarea modific raportul dintre fraciunea ionizat din snge (care crete) i
cea neionizat (care scade), schimbnd astfel echilibrul cu fraciunea neionizat din SNC.
Ca urmare, apare un gradient de concentraie favorabil ieirii formei neionizate din creier,
ceea ce duce la diminuarea profunzimii comei n intoxicaia acut cu fenobarbital. n aceast
intoxicaie, mai ales n formele grave, se recomand evitarea diurezei forate, datorit
riscului edemului pulmonar.
3. Clorpropamid.
4. Formiat.
5. Metotrexat.

Tehnic: Alcalinizarea se efectueaz cu bicarbonat de sodiu 1-2 mEq/kgc n 15 ml/kgc de glucoz


5% i clorur de sodiu 0,45% perfuzate n 3-4 ore sau cu THAM - n perfuzie 0,5 ml/kgc. Valoarea
pH-ului urinar determinat dup 1 or trebuie s fie cel puin 7,5 - 8. n acelai timp, trebuie
monitorizat pH-ul arterial, corectat eventualul deficit de potasiu i modificrile altor electrolii
plasmatici. Trebuie supraveghere clinic i hemodinamic (frecvena cardiac, tensiunea arterial,
presiunea venos central, eventual cateter pulmonar). De asemeni, trebuie monitorizat concentraia
drogului n snge, pentru a evalua efectul procedurii.

Complicaii
1. Suprancrcare volemic cu edem pulmonar, mai ales n caz de insuficien renal sau
cardiac prealabil.

77
2. Edemul cerebral.
3. Diselectrolitemia (hipomagneziemie, hipopotasemie, hiper-, hiponatremie, hipocalcemie).
4. Tulburrile acido-bazice (alcaloz metabolic).

Contraindicaii
1. Insuficien cardiac, insuficien renal oligoanuric, subieci vrstnici au risc de
suprancrcare volemic.
2. Cnd toxicul are un volum mare de distribuie, concentraii sanguine reduse, legare strns
de proteinele plasmatice i o eliminare renal sub form activ slab sau nul.
3. Intoxicaii grave cu litiu, fenobarbital, salicilai, situaie n care hemodializa este mai
indicat.

DIUREZA ACID este tehnic mai dificil i mai puin utilizat.

Indicaii
1. Intoxicaii cu amfetamine.
2. Intoxicaii cu chinidin
3. Intoxicaii cu stricnin.

Tehnic: Clorur de amoniu n doz de 75 mg/kgc/24 ore pe cale oral, divizat n 4-6 prize. Pe
cale i.v. se administreaz sub form de soluie 2%. Acidifierea urinar trebuie s ating o valoare a
pH-ului de 5,5-6, msurarea acestuia fiind necesar la intervale de maxim 1 or. Dintre metodele
alternative sunt menionate acidul clorhidric 0,2 mEq/Kgc/or din concentraia 0,1 M, administrat
pe un cateter plasat ntr-o ven central. Acidul ascorbic utilizat n acelai scop are un efect
discutabil ca acidifiant urinar. Se recomand monitorizarea hidroelectrolitic i a echilibrului acido-
bazic.
Complicaii: encefalopatia amoniacal.

Contraindicaii:
1. Insuficiena hepatic;
2. Disfuncia renal;
3. Mioglobinuria.

HEMODIALIZA (HD)

Hemodializa este o tehnic de epurare extra-renal a sngelui, care este pus n contact cu un
lichid de dializ (dializat) prin intermediul unei membrane sintetice semipermeabile, cu ajutorul a
dou fenomene fizice, difuziunea i ultrafiltrarea.
Hemodializa este eficient pentru un numr limitat de intoxicaii. n principal se admite c
dializa este eficient dac crete eliminarea toxicului cu cel puin 30% fa de clearance-ul uzual.
Hemodializa necesit un rinichi artificial, dializorul, care conine membrana de epurare, generatorul
de hemodializ, un sistem de tratare al apei i un acces vascular. Epurarea de face prin schimbul
ntre snge i o baie de dializ creat i controlat de un generator. Este necesar un abord vascular
care s furnizeze un debit crescut (300 ml/minut), uor accesibil. Fistula arterio-venoas creat la
nivelul antebraului, printr-o simpl intervenie chirurgical, este cea mai bun variant. edina de
hemodializ dureaz n medie 4 ore.
Dializorul const din membrana semipermeabil care delimiteaz un compartiment intern, n
care circul sngele, de un compartiment extern, n care circul dializatul n direcie opus. Procesul
de filtrare se face prin intermediul difuziunii i ultrafiltrrii (fig.1).

78
Fig.1. Prezentarea schematic a proceselor fizice implicate n cursul hemodializei

Difuziunea presupune un transfer pasiv al soluiilor apoase printr-o membran


semipermeabil, fr pasajul solventului (apa). Este implicat fenomenul de gradient de
concentraie: cu ct o soluie apoas este mai concentrat, cu att tinde s difuzeze de partea unde
soluia este mai puin concentrat. Cantitatea de soluie apoas (D) ce traverseaz membrana prin
difuziune depinde, pentru soluiile apoase, de trei variabile: K-coeficientul total de permeabilitate al
dializorului, A-suprafaa efectiv de dializ, ce depinde de suprafaa i geometria dializorului i
CM-gradientul mediu de concentraie al soluiei apoase, dup formula: D = K x A x CM.
Ultrafiltrarea (U) reprezint un transfer simultan prin membrana de dializ a solventului i a
unei fraciuni din coninutul su n soluie apoas. Acest proces depinde de asemenea de trei
variabile: T-coeficientul de trecere prin membran a unei soluii apoase date, CS-concentraia medie
a plasmei n soluie apoas i Q-fluxul filtrrii solventului, la rndul lui dependent de suprafaa
efectiv, permeabilitatea hidraulic a membranei i de presiunea hidrostatic transmembranar,
dup formula: U = T x CS x Q.

Caracteristicile care condiioneaz eficiena hemodializei:

1. Masa molecular a toxicului < 500.


2. Hidrosolubilitate.
3. Volum aparent de distribuie mic (< 1 1/kgc).
4. Legare redus de albuminele plasmatice.
5. Distribuie monocompartimental.
6. Clearance endogen sczut (< 4 ml/min/kgc).

Indicaii
1. Probabilitatea ingestiei unei doze de toxic potenial letale (etanol, bromuri, Glutetimid,
Pentobarbital, Digitoxin, Izopropanol, Aminoglicozide).
2. Conversia toxicului ntr-un metabolit mai toxic.
3. Toxice care beneficiaz de indicaia hemodializei, chiar nainte de determinarea nivelului
sanguin metanolul i etilenglicolul. n aceast situaie este obligatorie i asocierea
tratamentului antidot.
4. Utilizarea metodei pentru eliminarea salicilailor, fenobarbitalului, litiului sau teofilinei este
corelat att cu concentraia lor sanguin, ct i cu condiia clinic a pacientului, care nu
rspunde la msurile de terapie intensiv clasice (tulburri metabolice importante,
instabilitate hemodinamic, neurotoxicitate, stare de ru convulsiv, aritmii rebele).

Complicaii
1. Hipotensiune.

79
2. Dezechilibrul electrolitic i osmolar.
3. Hipoxemie.
4. Sngerarea spontan sau tromboza la locul de acces sau sngerare ca urmare a anticoagulrii
cu heparin.
5. Embolie.
6. Tulburri de ritm cardiac.
7. Risc de infecie.
8. Angioedem indus de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu membranele de
dializ de poliacrilonitril.

Contraindicaii
1. Coagulopatii.
2. ocul cardiogen.
3. Prezena n snge a unui antidot (n intoxicaia cu metanol ns se corecteaz pierderea,
corelat cu eliminarea prin dializ a etanolului administrat ca antidot).

DIALIZA HEPATIC (sistemul MARS Molecular Adsorbent Recirculating System)

Sistemul MARS este o metod de epurare extracorporeal cu rezultate promitoare n


terapia insuficienei hepatice acute. Sistemul se mai numete dializ hepatic sau dializ
albuminic. Acumularea de toxine legate de albumin datorit clearence-ului hepatic insuficient
duce la niveluri tisulare ridicate ale acestor metabolii. ndeprtarea selectiv a acestor toxine din
circulaie ar conduce la o redistribuie i scdere a nivelurilor plasmatice i tisulare ale respectivelor
toxine. ndeprtarea toxinelor hepatice cu ajutorul sistemului MARS are scopul de a stabiliza
funcia hepatic permind regenerarea hepatocitului.

Principiul sistemului MARS


Sngele pacientului intr n contact cu o soluie de albumin uman 20% prin intermediul
unei membrane semipermeabile cu grosime de 100 nm, situat la nivelul unor capilare
asemntoare celor folosite n hemodializ (fig.2).

Fig. 2. Schema sistemului MARS (dup Jalan et al., 2004)

80
Toxinele legate de proteinele plasmatice sunt transferate n sensul gradientului de
concentraie existent ntre compartimentul sanguin i soluia de albumin. Datorit structurii
asimetrice a porilor filtrului MARS moleculele de albumin din lichidul de dializ albuminic
sunt capabile s treac prin permeaie n peretele membranei, fiind reinute n poriunea intern a
membranei, care prezint pori de dimensiuni mai reduse i se afl n proximitatea compartimentului
sanguin. Astfel, la acest nivel are loc o interaciune intens ntre moleculele de albumin cu situs-uri
de legare libere din circuitul de dializ albuminic i albumina ncrcat cu toxine hidrofobe din
plasma sanguin. Rezult un ultrafiltrat primar ce conine toxine hidrosolubile precum i albumin
ncrcat cu toxine hidrofobe preluate din circuitul sanguin, care este trecut ntr-un circuit secundar
nchis cuplat n serie cu circuitul sanguin. Circuitul secundar conine un filtru obinuit de
hemodializ, un cartu de crbune activat i o coloan cu rini schimbtoare de ioni, cu rol de a
reine substanele hidrosolubile, respectiv de a regenera albumina pur. Se substituie astfel att
funcia hepatic, ct i cea renal.

Indicaiile terapiei cu sistemul MARS


1. Insuficien hepatic acut;
2. Insuficien hepatic cronic acutizat;
3. Insuficien hepatic post-transplant;
4. Hepatit alcoolic sever;
5. Prurit secundar colestazei severe;
6. Intoxicaii acute cu susbtane care se leag de proteinele plasmatice.

Contraindicaii relative:
1. Coagulopatie progresiv ce indic o coagulare intravascular diseminat (CID).
2. Sepsis necontrolat.
3. Sngerare necontrolat.

De monitorizat n timpul procedurii:


1. Electroliii, inclusiv fosfaii, magneziul i calciul.
2. Coagularea (pentru a surprinde o eventual CID).
3. Nivelul snguin al medicamentelor.

Complicaii
1. Trombocitopenie.
2. Scderea tensiunii arteriale (rar).
3. Sngerare necontrolat (rar, n unele studii).

HEMOPERFUZIA (HP)

Hemoperfuzia este metoda de epurare care presupune pasajul sngelui, prin pompare,
printr-un dispozitiv (,,cartu") coninnd particule de crbune sau rini neionice (amberlit XAD4)
acoperite cu diveri polimeri, pentru a preveni n special complicaiile de tip embolic.

Caracteristicile care condiioneaz eficiena hemoperfuziei:


1. Toxicul s fie adsorbabil pe crbune activat.
2. Volum aparent de distribuie redus (< 1 1/kgc).
3. Legare redus de albuminele plasmatice.
4. Concentraia plasmatic.
5. Distribuie monocompartimental.
6. Clearance endogen sczut (< 4 ml/min/kgc).

81
7. Debitul fluxului sngelui (n jur de 300 ml/min).

Indicaii: Intoxicaiile cu:


1. Barbiturice cu durat scurt de aciune.
2. Sedativ-hipnotice nebarbiturice (glutetimid, meprobamat).
3. Compui cu efecte toxice tardive.
4. Teofilin.
5. Disopiramid.
6. Salicilai.
7. Fenitoin.
8. Cloramfenicol.
9. Carbamazepina.

Contraindicaii
1. Strile de oc.
2. Coagulopatiile (contraindicaia heparinizrii).

Complicaii
1. Citopenii - trombocitopenie (reducerea cu cca. 30%), leucopenie.
2. Hemoragie consecutiv heparinizrii.
3. Embolie gazoas.
4. Scderea glicemiei i calcemiei.
5. Hipotensiune arterial moderat.
6. Rar hipotermie.
7. Risc de infecii.

EXSANGUINOTRANSFUZIA (ET)

Exsanguinotransfuzia, respectiv nlocuirea sngelui intoxicatului cu snge proaspt, se


preconizeaz potenial n methemoglobinemia grav, la pacienii care nu rspund adecvat sau nu
tolereaz albastrul de metilen. n alte tipuri de intoxicaii, aceast metod, utilizat rar, nu poate fi
creditat cu o eficien semnificativ, documentat. De asemenea se recomand pentru cazurile de
hemoliz masiv toxic (Hb liber > 1,5 g%).
Indicaii
1. Hemoliza intravascular acut toxic.
2. Methemoglobinemii grave, fr rspuns la albastru de metilen.
3. Intoxicaii acute grave cu clorat de sodiu sau de potasiu, asociate cu hemoliz i
methemoglobinemie.

Complicaii
1. Risc de infecii.

HEMOFILTRAREA

1. Hemofiltrarea atrio-venoas continu (HAVC).


2. Hemofiltrarea atrio-venoas continu cu dializ (HAVCD).
3. Hemofiltrarea venoas continu cu dializ (HVCD).

Aspecte farmacocinetice care favorizeaz hemofiltrarea


1. Greutatea molecular 10.000 la 40.000, dependent de filtru.

82
2. Redistribuia lent din compartimentul periferic n plasm.

Indicaii:
1. Procainamida.
2. Aminoglicozide.
3. Alte cteva.

Complicaii
1. Sngerare.
2. Risc de infecii.
3. Repleie necorespunztoare a fluidelor i electroliilor.

Pentru toate aceste metode de epurare extracorporeal sunt de precizat unele aspecte:
1. Presiunea sanguin redus face procedeul relativ ineficient.
2. Anticoagularea este necesar de obicei pentru toate, cu excepia ET.
3. Alternative la anticoagularea pacientului: anticoagulare regional cu citrat sau protamin,
posibil pentru HD; anticoagularea regional cu heparin a cartuului HP este posibil dac
nu este de dorit o anticoagulare complet.
4. Sunt disponibile unele hemofiltre care nu necesit anticoagulare.

DIALIZA PERITONEAL

Dializa peritoneal se efectueaz prin introducerea unui lichid steril n cavitatea peritoneal,
care este evacuat ulterior, dup un timp n care se produc schimburi la nivelul membranei
peritoneale. Se plaseaz un cateter ce traverseaz peretele abdominal. Se folosesc pungi de 2 litri,
fiind necesare 4 pe zi, zilnic. Umplerea abdomenului se realizeaz manual, prin gravitaie, sau
folosind un dispozitiv automat. Dializa peritoneal este rar indicat n intoxicaiile acute, niciodat
cnd hemodializa este disponibil.

PLASMAFEREZA

Plasmafereza este de actualitate datorit noilor instalaii automate care separ plasma de
elementele figurate pe care le reintroduce n organism (completndu-se volumul cu cristaloizi sau
cu soluii de proteine) i prin faptul c se poate aplica n intoxicaii acute simple sau
polimedicamentoase. Spre deosebire de hemodializ i hemoperfuzie, plasmafereza se utilizeaz
pentru toxicele legate ntr-o proporie major de albuminele plasmatice, care au un volum redus de
distribuie i nu sunt dializabile sau hemoperfuzabile. Efectele nedorite sunt reduse n comparaie cu
alte metode de epurare extracorporeal.

OXIGENOTERAPIA HIPERBAR

Oxigenoterapia hiperbar este considerat, prin mecanismele puse n joc n anumite


intoxicaii, drept o metod de cretere a vitezei de eliminare a toxicului.
Timpul de njumtire a carboxihemoglobinei scade de la 250 minute n aer atmosferic la
47 minute la de oxigen 100% i la 22 minute la administrarea de oxigen hiperbar la 2,5 atmosfere.
Cu toate acestea, complicaiile neurologice i psihiatrice cunoscute se menin ntr-o proporie
similar cu cea nregistrat la cei la care s-a administrat oxigen 100% la presiunea atmosferic
(hipoxia grav determin rapid leziuni nervos centrale ireversibile, neinfluenate de terapia
ulterioar).

83
Indicaii
1. Intoxicaiile cu oxid de carbon (cu carboxihemoglobin peste 40%)
2. Coma oxicarbonic.
3. Gravide cu carboxihemoglobin peste 20%.
4. Intoxicaiile cu cianuri.
5. Intoxicaiile cu hidrogen sulfurat.

Complicaii
1. Ruptura traumatic a timpanului.
2. Sinuzita acut.
3. Nevrita optic.
4. Pneumotorax.
5. Explozia, incendiul.
6. Toxicitatea oxigenului.
7. Convulsii.

4. Antidotismul n intoxicaiile acute

Sensul comun al noiunii de antidot vizeaz un agent care neutralizeaz (n sens larg) o
otrav sau i diminueaz efectele. Antidotul acioneaz ca un compus care diminueaz sau anuleaz
efectele toxicului, acionnd la diverse niveluri ale secvenelor declanate de interaciunea toxic-
organism (soldate cu efectul toxic) sau previne declanarea acestor secvene, mpiedicnd geneza
efectelor toxice.
Efectele antidoturilor pot fi cu viz toxocinetic cum ar fi scderea biodisponibilitii
toxicului, redistribuia celular a toxicului n organism, promovarea eliminrii toxicului sub form
neschimbat, ncetinirea unei metabolizri ce transform toxicul n produi activai i accelerarea
metabolismului inactivator al toxicelor. Alt aciune vizeaz un efect toxodinamic, precum
deplasarea toxicului de pe un receptor, scurtcircuitarea legturii toxic-receptor i corecia efectelor
perierice ale toxicului (fig.3).
Contrar aparenelor, terapia antidotic specific este redus, practic restrns la aproximativ
5% dintre intoxicaii. Antidoturile nespecifice se utilizeaz ntr-un numr semnificativ de
intoxicaii. Un loc important n intoxicaiile cu compui deprimani l ocup, triada: naloxon,
glucoz, tiamin, cu condiia (pentru glucoz) determinrii prealabile a glicemiei. Administrarea
antidoturilor nu se efectueaz fr discernmnt.
Unele antidoturi genereaz efecte adverse serioase i este necesar o evaluare a raportului
risc-beneficiu. n multe intoxicaii clinice este necesar o monitorizare atent a efectelor antidotului
n strns corelaie cu evoluia clinic, timpul de njumtire a antidotului fiind adesea mai redus
dect al toxicului (naloxon, flumazenil).
Alteori, eficiena antidotic impune meninerea unei concentraii adecvate a antidotului
(etanol n intoxicaiile acute cu metanol sau etilenglicol) sau apariia unei simptomatologii ce
sugereaz o uoara intoxicaie cu antidot (atropina, de exemplu, se dozeaz dup criterii clinice de
atropinizare net i nu doar simpla redresare a simptomatologiei muscarinice).
Clasificarea antidoturilor se poate realiza dup diverse criterii, dar cel mai adecvat este cel al
mecanismului de aciune (tabel 2, 3).

84
TOXIC

Limitarea absorbiei
Adsorbante, neutralizante

Circulaie
sistemic
Inhibarea activrii metabolice
Etanol, fomepizol (alcooli, glicoli) - Chelare
(metale, cianuri)
Metabolism - Imunoterapie
(digitalice)

Activarea unui mecanism detoxifiant


- NAC (paracetamol) Eliminare
- Tiosulfat de Na (cianuri)

inta Aciune specific asupra sediului de aciune


toxicului - Receptori: naloxon (opiacee), flumazenil
(benzodiazepine)
- Enzime: pralidoxim (organofosforice)
- Eritrocite: oxigen (monoxid de carbon)

Efecte toxice Tratament specific al efectelor toxice


- Albastru de metilen (methemoglobinemie)
- Glucagon (betablocante)

Fig.3. Mecanisme i niveluri de aciune ale terapiei antidot (dup Hanna&Danel)

85
Tabel 2. Clasificarea antidoturilor n funcie de mecanismul de aciune

Antidot Mecanism de Intoxicaia cu


aciune
Atropina (receptor muscarinic); Antagonism Ciuperci - Inocybe, Clitocybe,
competitiv la Amanita muscaria (muscarina);
nivelul Organofosforice; Carbamai;
receptorului
Naloxona (receptori opiacei); Morfinice;
Noradrnalina (receptori alfa); Fenotiazine;
Flumazenil (receptori benzodiazepinici); Benzodiazepine;
Betablocante; Adrenergice directe (salbutamol) i
indirecte (teofilin);
Betamimetice; Betablocante;
Oxigen. Monoxid de carbon, cianuri.
Glucagon Antagonism Beta-blocante adrenergice
necompetitiv
(funcional)
Sruri de calciu Chimic Acid oxalic (oxalat dc calciu)
- Precipitarea Acid fluorhidric (fluorur de calciu)
Deferoxamina; Chimic Fe;
EDTA Na2Ca; - Chelarea Pb, Cd, Cu, Zn;
DMP; Arsenic;
Penicilamina. Cu, Pb, Hg, As, Bi.
Albastru de metilen Chimic Methemoglobinizante
- Reducerea
Protamina Chimic Heparin
- Electrostatic
Ap Fizic: diluie Ingestie de alcaline, acizi.
Crbune activat Fizico-chimic: Fenobarbital
adsorbia
Antivenin; Neutralizare tip Tratamentul mucturilor de erpi
antigen-anticorp veninoi, scorpioni;
Anticorpi specifici pentru digoxin. Intoxicaia cu digoxin
Pralidoxima, Obidoxima Reactivarea Organofosforice
enzimatic
Preparate pure de colinesteraze Compensarea Organofosforice
Donori de grupri tiolice (acetilcisteina, deficitului Paracetamol
cisteamina, metionina, etiofos). endogen Tetraclorur de carbon.
Etanol Blocarea Metanol
genezei Etilenglicol
de metabolii
toxici
Compui mcthemoglobinizani (nitrai) Geneza de Acid cianhidric, cianuri
compui Hidrogen sulfurat
cu afinitate
superioar
pentru toxic

86
Tabel 3. Antidoturi uzuale

Denumirea (DCI) Forme de prezentare Cale Doza Indicaii Precauii


Acid ascorbic Fiole 500, 1000 mg i.v. 1-4 g, repetat la nevoie Methemoglobinizante;
crom hexavalent
Acid Gelule 200 mg p.o. 30 mg/kg/zi, 5 zile; maxim Pb, Hg, antimoniu,
dimercaptosuccinic 1,8 g/zi. arsenic
Adrenalin Fiole 0,25 mg/1ml sau 0,5 s.c., 0,5-1 ml la 5-10 min; oc indus de
mg/1 ml (1/10.000) p.i.v. 1-4g/kg/min Clorochin, Labetalol,
calcium-blocante,
anafilaxie.
Alcool etilic Fiole 100% 5-10 ml i.v., Atac 0,8 g/kg i.v. Metanol, etilenglicol,
p.o. ntreinere 0,2 g/kg/or eteri monoalkilici,
i.v. dietilenglicol.
oral: doza de saturare 125
ml soluie 43%, doza de
ntreinere - 15 ml/or.
Anticorpi Fiole 80 mg i.v. 80 mg/mg de digital Digitalice (Digoxin,
antidigitalici Digitoxin)
Atropin sulfat Fiole 1 mg/1ml i.v. 2 - 4 mg i.v., se repet la 10 Insecticide
- 15 minute pn la organofosforice;
instalarea simptomelor de parasimpatomimetice;
atropinizare. Clitocybe, Inocybe
(ciuperci).
Albastru de metilen Fiole 1% 1 ml i.v. 1-2 mg/kg/zi lent n 500 ml Methemoglobinizante Doze mari i.v. (> 7 mg/kg) pot produce
G 5%, repetat la nevoie la 1 (anilin, nitrai grea, vom, dureri abdominale sau
or anestezice locale) toracice, transpiraii, confuzie. Poate
produce hemoliz la cei cu deficit de G-6-P
dehidrogenaz i se recurge la
exsanguinotransfuzie.
Eliminarea se realizeaz pe cale renal,
administrndu-se cu atenie n disfuncia
renal. Este contraindicat pentru combaterea
methemoglobinemiei consecutive nitritului
de sodiu ca antidot n intoxicaia cu cianuri.
Calcium-edetat de Fiole 500 mg/ 10 ml i.v. 0,5-1 g/zi lent , n cure de 5 Cobalt, plumb, crom,
Na zile cu pauze de 7 zile zinc

87
Clorur de calciu Fiole 10% p.o., 5-10 fiole pe sond gastric Acid fluorhidric i
extern sau pe piele, n cazul derivai
contactului cutanat Acid oxalic i derivai
Gluconat de calciu Fiole 10% 5-10 ml i.v. Variabil, dup calcemie i Blocante de calciu;
ECG; sau 0,2-0,5ml/kg. Hipocalcemie prin
intoxicaie cu
etilenglicol
Expunere cutanat la
acid fluorhidric -
infiltrare local.
Fosfai, detartrant.
Dantrolen Flacon 20 mg/ 60 ml ap i.v. 2,5-10 mg/kg/zi. Sindrom neuroleptic
p.o. Pe cale oral malign, hipertermie
(preventiv): 1 - 2 mg/kg malign peranestezic;
corp (maxim 100 mg) de 4 hipertermie toxic
ori pe zi timp de dou zile. (salicilai, dinitrofenol,
anticolinergice).
Deferoxamin Flacon 500 mg /10 ml p.o., 5-10 g p.o. dizolvate n ap Sruri de fier, aluminiu Administrarea oral, pentru prevenirea
solvent i.v., i bicarbonat de sodiu 1%. absorbiei compuilor cu fier din
i.m. 15-80 mg/kg/zi n p.i.v. tubul digestiv, crete absorbia Fe, ca
lent (nu > 15 mg/kg/or) urmare a formrii ferioxaminei. Crbunele
2 g x 2/zi sau 90 mg/kg la activat adsoarbe complexul ferioxamin.
fiecare 8 ore i.m. Administrarea rapid i.v. produce nroire,
Doza maxim este de 6 g eritem, urticarie, hipotensiune i oc. Se
/24 ore. impune monitorizarea T.A. n timpul p.i.v..
Dimercaprol Fiol 200 mg/2ml i.m. 3 5 mg/kg/inj.i.m. Derivai de As, Pb, Consecutiv injectrii - hipertensiune,
profund ziua 1-2: 1 inj. la 4 ore mercur anorganic, Au. tahicardie, care pot dura cateva ore.
ziua 3: 1 inj. la 6 ore Terapia adjuvant n Administrat cu pruden la hipertensivi.
ziua 4-10: 1 inj. la 12 ore encefalopatia acut Administrare i.m. profund datorit durerii
Doza total max: 300 saturnin. Posibil locale pe care o produce i tendinei de a
mg/inj. utilitate n intoxicaia genera abcese aseptice.
cu antimoniu, Bi, Cr, Are potenial nefrotoxic. Contraindicat la
Ni, Cu, Zn, tungsten. cei cu disfuncie hepatic, n intoxicaia cu
plumb i cadmiu la adult.
Dobutamin Flacon 250 mg i.v. lent 1-10 g/kg corp/min, p.i.v. Betablocante, calcium- n p.i.v. cu G5%, sub monitorizarea TA,
continu blocante puls.

88
Dopamin Fiole 50 mg/10 ml p.i.v. 1-5g/kg/min - crete Antagonizeaz Debutul aciunii dup administrare i.v.: 5
contractilitatea nespecific scderea minute; durata aciunii: < 10 minute.
i frecvena cardiac i debitului cardiac i a
fluxul sanguin renal i TA prin mecanisme
mezenteric. toxice.
>10-20 g/kg/min -efect
vasopresor.
Diazepam Fiole 10 mg i.v., i.m. 5 - 10 mg i.v., repetabil la Anticonvulsivant n intoxicaia cu clorochin (cardiotoxicitate)
10 - 15 minute pn la uzual. Antidot n dozele de diazepam recomandate sunt
maxim 30 mg. intoxicaia cu neobinuit de mari i se administreaz dup
Intoxicaia cu clorochin - 1 organofosforice (dup I.O.T. i ventilaie mecanic.
mg/kg. Atropin i reactivatorii
de colinesteraz),
cu clorochin, sindrom
de sevraj la etilici.
Etilendiamintetraace i.v.; i.m. 20 - 30 mg/kg/zi (1000 - plumb, cadmiu, cupru i Administrarea de fluide n cantiti
tatul disodic 1500 mg/m2/zi) n 3 prize, zinc. adecvate, pentru a evita posibila necroz
timp de 5 zile. tubular
monocalcic EDTA renal reversibil. Administrarea prelungit
poate genera deficit de zinc i vitamina B6
n organismul respectiv. Administrarea i.v.
rapid poate genera hipertensiune
intracranian. Administrarea i.v. se
efectueaz cu soluii diluate, respectiv n
concentraie de 2-4 mg/ml, n 1 - 2 ore.
Fericianur feric Bidon 1 Kg, cp. 500 mg p.o. 250 mg/kg/zi Thalium
Flumazenil Fiol 1 mg i 0,5 mg i.v.; 0,3 mg n bolus apoi 0,1 mg Benzodiazepine La injectarea rapid poate genera grea,
p.i.v. la fiecare 3 minute, doza vom, anxietate, palpitaii.
max. 2mg.
Folinat de calciu Fiole 5 mg/2 ml sau flacon i.m., i.v. 50-200 mg/zi Antifolice (Metotrexat),
50 mg pyrimetamin
Glucagon Flacon 1 mg, 1ml solvent i.m., 1-2 mg i.v. i apoi p.i.v. Hipoglicemiante, Consecutiv administrrii pot apare grea,
s.c., i.v. continu; sau 50 - 150 g/kg insulin, betablocante vom, hiperglicemie, reacii de
ntr-un minut apoi p.i.v. 1-5 hipersensibilizare.
mg/or.
Glucoz Flacoane 5%-10% - 250, i.v. n urgen G33% 5-20 fiole, Hipoglicemii date de
500 ml; fiole 33% - 10 ml apoi p.i.v. ct e nevoie alcool, sulfamide
hipoglicemiante,
insulin.
Hidroxicobalamin Flacon 2,5 g i.v. 70 mg/kg Intoxicaii cu cianuri

89
Izoprenalin Fiole 8 mg/4 ml p.i.v. p.i.v. cu G5% sub control Betablocante
ECG
4-Metilpirazol Flacon 100 mg/20 ml p.o., i.v. p.o. - 15 mg/kg imediat apoi Etilenglicol
5 mg/kg dup 12 ore, apoi
10 mg/kg la fiecare 12 ore;
i.v. 10 mg/Kg la 12 ore
pn la dispariia toxicului
din plasm.
Magneziu sulfat Fiole 15%/10, 20 ml p.o. 5-10 g p.o. apoi 10 l din
soluia 5%
N-acetilcistein Fiole 2g/10 ml, fiole 5g/25 p.o., i.v. p.o.- 140 mg/kg, doz de Paracetamol, Administrat preferabil n 8-12 ore de la
ml, granule sau pudr atac, apoi 70 mg/kg, la 4 Tetraclorur de carbon ingestie. Crbunele activat nu se
200mg ore; i.v.- 150 mg/kg n 1 administreaz concomitent.
or, 50 mg/kg n 4 ore, 100
mg/kg n 20 ore
Naloxon Fiole 0,4 mg/1ml i.v., s.c., 0,4 mg, repetat; 5 mg, Morfin i derivai, Poate produce sindrom de abstinen la
i.m., pe pentru combaterea opioizi sintetici pacienii dependeni.
sonda supradozrii cu pentazocin,
endotra propoxifen
heal
D-Penicilamin Cp.300 mg p.o. 1 g/zi, 5 zile, sau Arsenic, cupru, plumb, Contraindicat la pacieni alergici la
15-40 mg/kg/zi, pn la 1 - mercur, penicilin.
2 g fracionat n 4 i bismut. Absorbia este redus n prezena
prize, pe stomacul gol. alimentelor, srurilor de fier, antiacidelor.
Se administreaz concomitent piridoxin 10
- 25 mg/zi, pentru a preveni efectele
inhibitorii asupra enzimelor piridoxal-
dependente.
PPSB Fraciune liofilizat, i.v. lent 1-3 flacoane Anticoagulante
solvent 10 ml antivitamine K, corecia
urgent a tulburrilor de
coagulare
Pralidoxim Flacon 200 mg/10 ml i.v. lent 25 - 50 mg/kg, respectiv 1 - Organofosforice, Este eficient n primele 24 de ore dup
(Contrathion) solvent 2 g pe cale i.v. n 5 - 10 min. Parathion expunerea la organofosforice.
Repetarea dozei la 6 - 8 ore, Administrarea rapid i.v. produce
timp de 24 de ore uzual, sau tahicardie, rigiditate muscular, blocaj
cteva zile n intoxicaiile neuromuscular, hipotensiune 1
grave cu compui laringospasm, corelate cu doza i viteza de
liposolubili. administrare.
Propranolol Fiole 5 mg/5 ml i.v. Atac- 2,5 mg n G5% n 30 Tricloretilen, teofilin,
foarte minute, ntreinere 5-10 betamimetice

90
lent mg/zi n p.i.v.
Protamin sulfat Fiole 10.000 UAH 10 ml i.v. 1 ml neutralizeaz 1000 UI Heparin 50 mg i.v. maxim
de heparin;
Piridoxin Fiole 250 mg i.v. 1 g de vit.B6 pentru 1 g Izoniazid, hidrazine,
(Vitamina B6) HIN, sau 5 g n 5 min. crimidine
Bicarbonat de sodiu Flacon 8,4% - 125, 250, p.i.v. 250-500 ml n bolusuri de Tulburri de conducere
500 ml 100-200 ml sau 1-3 mEq/kg intraventricular induse
pentru a menine pH-ul de stabilizantele de
sanguin la 7,5. membran; barbiturice;
salicilai.
Tiosulfat de sodiu Sol. 20%; p.o. Lavaj gastric pn se Oxidante: permanganat
fiole 20%/10 ml obine lichid clar de K, bicromat
i.v. lent 50 ml sol 20% Intoxicaii cu cianuri
Lactat de sodiu Flacon 11,2%/250 ml i.v.lent 250-500 ml (max.1l) Tulburri de conducere
intraventricular induse
de stabilizantele de
membran
Tetracemat Fiole 300 mg/20 ml i.v. 2 fiole i.v. rapid, apoi 50 ml Intoxicaii cu cianuri, Reacii adverse: edem facial, al gtului sau
dicobaltic sol. hiperton G20% cianogeni laringian, dureri toracice, vom, diaree,
convulsii.
(Kelocyanor)
Vitamina K1 Fiole 10 mg/1ml; p.o.; i.v. Intox. severe 50-60 mg/zi; Anticoagulante
50 mg/ml medii 40-60 mg/zi antivitamine K
Antidot complex inhalare nitrit de amil - 30 secunde - Acid cianhidric
pentru cianuri 1 minut la fiecare 3 minute; Cianuri, cianogene
nitrit de sodiu - 300 Hidrogen sulfurat
i.v. mg (10 ml 3%); (numai
urmat de tiosulfat de sodiu methemoglobinizanii
12,5 g (50 ml 25%). nitrii, fr tiosulfat).

Atox - antidot Fiole 10 mg Atropin i i.m. 1-2 fiole, maximum 4 Intoxicaia cu compui
complex pentru o doz iniial de fiole/zi organofosforici,
reactivator de inclusiv supertoxici.
intoxicaii cu colinesteraz
organofosforice.
Obidoxima Fiole de 1 ml soluie 25% i.v., i.m. doza unic iniial de 3-6 paration, paraoxon, n situaii de supradozare pot apare
(Toxogonin) mg/kg, respectiv la un adult DDVP, fenomene deprimante ale funciilor cardio-
0,250-0,500 mg (1-2 fiole); malation, dipterex vasculare, efecte inotrop negative,
se poate repeta la 1-2 ore hipotensiune etc.
interval, fr a depi Contraindicat n intoxicaia cu
cantitatea total anticolinesterazice de tip carbamic (din

91
de 0,75-1 g /24 ore (3-4 clasa ezerinei i prostigminei). Nu se
fiole). asociaz cu compuii fenotiazinici,
teofilin, rezerpin, mor-
fin etc.

Clorur de amoniu p.o.; i.v. 2 g la 6 ore, max.12g/zi; 1,5 Amfetamine


g soluie 1 - 2% la 6 ore, Stricnin
max.6 g/zi. Fenciclidin
Noradrenalina p.i.v. 4 - 8 g/min i poate crete Hipotensiunea generat Se corecteaz n prealabil volemia,
n funcie de rspunsul de alfa- blocante diselectrolitemia, acidoza sau hipotermia.
clinic la adrenergice, deprimante
fiecare 5-10 minute. cardiace,
venodilatatoare i n
oc.
Leucovorin (acid i.v. doza cel puin egal cu Metotrexat, trimetoprim In intoxicapa cu metotrexat: administrare
folinic) i.m. metotrexatul sau 75 mg i.v. i ali antagoniti ai cat mai precoce
i apoi cte 12 mg la fiecare acidului folic (inhibitori
6 ore, urmtoarele 4 doze. ai
Pentru ali antagoniti de dihidrofolatreductazei);
acid folic - 5-15 mg/zi i.m., de asemenea este
i.v sau antidot alternativ (la
oral, timp de 5 - 7 zile. acidul folic) n
Metanol (aduli i copii) - 1 intoxicaia cu metanol.
mg/kg (pn la 50-70 mg)
i.v. la fiecare 4 ore, total 2-3
doze.

92
5. Terapia de susinere
Reprezint etapa de meninere i consolidare a efectelor terapiei antidotice i de
reechilibrare complex funcional. Este apanajul terapiei intensive, cu competen i dotri
specifice. Vizeaz:
- Monitorizarea i meninerea funciilor vitale.
- Meninerea terapiei antidotice conform specificului intoxicaiei.
- Reechilibrarea hidro-electrolitic, acido-bazic, caloric i metabolic.
- Tratamentul complicaiilor (hiper- sau hipotermie, convulsii, edem cerebral, rabdomioliz
edem pulmonar, insuficien renal, hepatic).

Indicaiile de internare n serviciul de terapie intensiv


1. Depresia respiratorie (PaCO2 > 45 mmHg).
2. Necesitatea intubaiei oro-traheale.
3. Convusii induse toxic.
4. Tulburri de ritm cardiac.
5. Durata QRS 0,12 secunde.
6. Tensiunea arterial sistolic < 80 mmHg.
7. Bloc atrioventricular grad 2 sau 3.
8. Edemul pulmonar indus toxic.
9. Pacient care nu rspunde la stimuli verbali sau GCS < 12.
10. Nevoia de dializ de urgen sau hemoperfuzie.
11. Acidoz metabolic progresiv.
12. Intoxicaie cu antidepresive sau fenotiazine cu semne anticolinergice de cardiotoxicitate.
13. Hiperkaliemia sever.
14. Alterri importante n temperatura corpului (hiper/hipotermie sau sindromul neuroleptic
malign).
15. Nevoia de perfuzie continu cu Naloxon, administrarea anticorpilor anti-digital (intoxicaia
digitalic), administrarea antiveninului (mucturile de erpi etc.), administrarea de
pralidoxim (intoxicaia cu organofosforice).

DE REINUT
1. O midriaz bilateral fix poate fi datorat intoxicaiei i nu semnific moartea creierului.
2. n prezena unei cianoze suspicionai:
Methemoglobinizant;
Cderea posterioar a limbii.
3. Orice tentativ autolitic trebuie spitalizat chiar i n cazul n care unicul risc l reprezint
recidiva.
4. n caz de leziuni oftalmologice tratamentul se face n colaborare cu specialistul oftalmolog.
5. Lavajul gastric este recomandat s fie precedat de vrstur n cazul ingestiei de alimente n
particule mari care bnuim c nu au fost digerate (ele pot obtura, nfunda sonda de lavaj).
6. Lavajul gastric este cea mai eficient metod de decontaminare n cazurile de intoxicaie
acut prin ingestie. Din experiena clinicii noastre, lavajul gastric are efect benefic chiar
dac timpul scurs de la producerea intoxicaiei este de peste 1 or (bineneles eficiena
devine maxim cu ct timpul este mai mic).
7. n intoxicaiile severe introducerea de adsorbani i neutralizani se repet la 3 ore pn la
apariia lor n materiile fecale.
8. Cnd nu se poate preciza calea de ptrundere a toxicului msurile de eliminare a acestuia
sunt cele pentru calea respiratorie, cutanat i prul capului, digestiv.

93
Bibliografie
1. Bologa Cristina, Frasin M., Hurjui V., Lionte C., Petri O., orodoc L. - Urgene
toxicologice n practica medical, Ed. Cantes, Iai, 1998.
2. Caruana DS, et al: Cocaine-packet ingestion: Diagnosis, management, and natural history.
Ann Intern Med 100:73-74, 1984.
3. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. - Ellenhorns Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams &
Wilkins, p.305-405, 1799-1832, 1997.
4. Foxfort R, Goldfrank L: Gastrotomy: A surgical aproach to iron overdose. Ann Emerg Med
14:1223-6, 1985.
5. Goodenberger D. Medical Emergencies, in The Washington Manual of Medical
Therapeutics, 30th Ed., Editors Shubhada N.A., Kellie Flood, Subramanian Paranjohti,
Lippincott Williams&Wilkins, p.544-572, 2001.
6. Goodman&Gilamans The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.
7. Hanna J. Danel V. - Antidotes, antagonistes et techniques
dpuration en toxicologie, http://www.urgence-pratique.com/2articles/medic/som-art-
medical-double.htm
8. Hoffi-nan RS. Smilkstein MR, Goldfrank LR: Whole bowel irrigation and the cocaine body-
packer: A new approach to a common problem. Am J Emerg Med 8:523-527, 1990.
9. Jalan R, Sen S, Williams R. Prospects for extracorporeal liver support. Gut; 53:890-898,
2004.
10. Lheureux P. - Aide-Mmoire de Toxicologie Clinique, www.emerbel.org/documenten/
amemoiretoxicologie.pdf
11. Mogo Ghe. - Intoxicaiile acute, diagnostic, tratament, Ed. Medical, 1981.
12. Nalbandian H, et al: Intestinal ischemia caused by cocaine ingestion: Report of two cases.
Surg 97:374-6, 1985.
13. Rothrock S.G., Tarascon Adult Emergency Pocketbook, 2nd Ed., Tarascon Publishing, 147-
148, 2002.
14. Vance M.V. General management of the poisoned patient, in Emergency Medicine Plus,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 1996.
15. Voicu V., Macovei R., Miclea L.- Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEA,
1999.
16. Voicu V.A. - Toxicologie clinic, Ed. Albatros, 1997.
17. *** American Academy of Clinical Toxicology; European association of Poisons Centres
and Clinical Toxicologists - Position Statement: Gastric Lavage, Clin Toxicol; 35(7): 711-
719, 1997.
18. *** Management of Drug Overdose and Poisoning, MOH Clinical Practice Guidelines,
2/2000, Published by Ministry of Health, Singapore, 2000.
19. *** SMUCR, SRFTT - Elemente de toxicologie clinic, Tg. Mure, 2003.

94
PARTEA a II-a

INTOXICAII MEDICAMENTOASE

95
96
Capitolul 6. INTOXICAIILE CU MEDICAMENTE
TRANCHILIZANTE, SEDATIVE I HIPNOTICE

Laureniu orodoc

Definiie: Medicamente psihotrope ce produc somn (efect hipnotic), linite psihic, reducerea
reactivitii emoionale i afective, diminuarea activitii psiho-motorii (efecte sedative) i
atenuarea strii de anxietate (efect tranchilizant).
Mecanism general de aciune: depresia SRAA (sistemul reticulat activator ascendent),
cortexului cerebral i a cerebelului (substane depresante ale sistemului nervos central).
Diagnostic pozitiv general n caz de intoxicaie sau supradozaj cu substane deprimante ale
sistemului nervos central:
1. Anamneza pacientului sau date de la anturaj.
2. Tabloul clinic - toxsindroame.
3. Examenul toxicologic al urinii, al coninutului gastric i al sngelui.

I. TRANCHILIZANTELE

Definiie: Medicamente anxiolitice (reduc starea de tensiune psihic mai selectiv dect
sedativele).
Anxietatea (lat. anxietas = nelinite) este definit ca o ,,stare afectiv patologic caracterizat prin
nelinite psihomotorie, team nedesluit, fr obiect, sau legat de presupunerea posibilitii
unui pericol iminent sau insucces. (Dictionar medical vol.I, p.113, Ed. Medical 1970, Bucureti)
Tulburrile anxioase pot fi clasificate din punct de vedere al severitii i cauzelor favorizante,
n:
- Generalizate.
- Induse de stres.
- Reacii de panic.
- Fobii.

97
- Stri anxioase secundare unor boli somatice.
- Stri anxioase ce nsoesc o alt patologie psihic.
- Tulburri anxioase induse de medicamente, droguri sau alcool.

Incidena intoxicaiilor acute: Tranchilizantele ocup primul loc n cadrul intoxicaiilor


voluntare !

Clasificare. Date despre toxice


1. Derivai de difenilmetan: Hidroxizinum
- Atarax, compr. 10mg, 25mg (cutie cu 25 buc.); sirop 10mg/5ml.
- Hidroxizin drajeuri 10mg, 25mg.
Proprieti anxiolitice, sedative (slabe, doar la doze mari), antiemetice, miorelaxante,
anticolinergice (slabe), antispastic, i antihistaminice.
Indicati in nevroze, distonie vegetativ, sdr. climacteric, dermatoze pruriginoase cu component
psihoafectiv important.
Timp scurt de aciune (6-8 h), absorbie intestinal rapid i metabolizare hepatic complet.
Depresia marcat a SNC apare doar la doze mari sau n combinaii.
2. Carbamai (propandioli)
- Meprobamatum: Meprobamat compr. 400 mg (flac. cu 50 buc.)
- Andaxin, Equanil, Meprotan, Pertranquil, Tranquilan
n doze terapeutice (400-1600 mg/zi, fracionat), au proprieti anxiolitice (mai slabe dect
ale benzodiazepinelor), sedative, miorelaxante (slabe), inductor enzimatic (moderat).
Indicai n stri anxioase, insomnie, sdr. pshihovegetativ, sdr. de abstinen la alcoolici i
morfinomani, contractur muscular reactiv.
Timp mediu de aciune: 6-16 h, concentraia plasmatic maxim: 1-3 h, metabolizare
majoritar hepatic.
Toxice dializabile n caz de a) stare clinic precar, b) doze mari ingerate, c) nivelul
carbamailor plasmatici > 200 mg/l. Ingestia in doze mari poate determina formarea de agregate
gastrice (benzoari), responsabili pentru evoluia clinic n ,,trei timpi (com, trezire, com).
Endoscopia gastric intervenional este necesar in caz de evoluie prelungit sau fazic.
Doza toxic la aduli: 4g (10 compr); la copii: 50 mg/kgc !
Intoxicaia acut comport n primul rnd riscul de com cu colaps (oc cardiogen sau
vasoplegic) i deprimare respiratorie:
A) Coma este similar celei din intoxicaia cu barbiturice (calm, prelungit 24-72 h,
asociat cu hipotonie, hiporeflexie i posibil hipotermie).
B) Vasoplegia i cardiodepresia apar la doze mari, dar monitorizarea presiunii arteriale i a
ECG este obligatorie.
C) Alte posibile manifestri severe: edem pulmonar acut, aritmii, convulsii, stop respirator.
Tratamentul este epurator (lavaj gastric n primele 12 h, crbune activat 40g apoi 20 g la 6 h,
eventual endoscopie), suportiv i simptomatic, fr antidot, necesitnd deseori internarea n
compartimentul de ATI.

3. Benzodiazepine tranchilizante:
- Diazepanum: Diazepam compr: 2mg, 10mg, Valium compr. 2mg, 5mg, 10mg.
- Clordiazepoxidum: Napoton draj. 10mg, Librium draj. 5mg, 10 mg.
- Medazepamum: Rudotel compr. 10mg, Nobrium caps. 10mg, Medazepam compr. 10
mg, Glorium caps. 5mg, 10mg, Awepam compr.10mg, Ansilan compr.10mg.
- Oxazepamum: Oxazepam compr. 10mg.
- Lorazepamum: Lorans compr. 1mg, 2,5mg, Lorivan compr. 1mg.
- Bromazepamum: Calmepam compr. 3mg.

98
- Alprazolamum: Xanax compr. 0,25mg. 0,5mg, 1mg.
- Chlorazepate dipotassium: Tranxene caps. 5mg, 10mg.
4. Derivai de azaspirodecanedione: Buspironum anxiolitic de generaia a II-a
- Stressigal compr. 10mg.
- Tensispes compr. 10mg.
- Buspar
Sunt considerai n prezent medicaia de preferat n tratamentul tulburrilor anxioase
generalizate. Difer de benzodiazepine att structural ct i farmacologic, evitnd multe din
efectele secundare ale acestora. Mod de aciune: legare presinaptic de receptorii serotoninici 1A
(5-HT1A) din hipocamp, neocortex i nucleii dorsali ai rafeului (agoniti slabi ai 5-HT1A).
Caracteristici farmacologice: Aciune anxiolitic fr sedare sau efect hipnotic. Nu au efect de
potenare a aciunii alcoolului i benzodiazepinelor n depresia activitii SNC. Nu determin
toleran sau dependen ncruciat cu benzodiazepinele. Exercit i efecte antidepresive. Efecte
secundare minime. Risc redus de dependen.

INTOXICAIA CU BENZODIAZEPINE I DERIVAI

Definiie: Compui cu nucleu benzodiazepinic, avnd efecte tranchilizante, sedative i hipnotice,


unele dispunnd i de aciune miorelaxant sau anticonvulsivant (diazepam, clonazepam).
Inciden
Intoxicaiile cu benzodiazepine dein primul loc ca inciden, mai ales n rile
industrializate. O statistic pe 3391 de pacieni internai pe parcursul anului 1997 n Clinica de
Toxicologie a Spitalului de Urgene Bucureti (Prof. Dr. V.A. Voicu) confirm prima poziie
(39%) deinut de benzodiazepine singure sau n combinaii medicamentoase cu o net
preponderen la sexul feminin. n 1998 n Statele Unite s-au consemnat 40 004 intoxicaii cu
benzodiazepine, 2,9% situaii grave, dar cu rat a decesului foarte sczut (0,1%). Statistic,
intoxicaia este mai ntlnit la persoanele peste 19 ani, n special femei. Btrnii i copiii sunt
mai sensibili la efectele deprimante ale SNC.

Circumstane de apariie a intoxicaiei


n marea majoritate a situaiilor intoxicaia este voluntar (tentativ de suicid sau doar
mimarea unei tentative), de multe ori n combinaie cu alte medicamente din aceeai clas
farmacologic i buturi alcoolice.
Situaiile de supradozaj sau chiar intoxicaii accidentale, prin confuzie de medicamente
sunt extrem de rare i determin forme clinice minore, care de regul nu necesit spitalizare.

Date despre toxic. Rapel fiziopatologic


Farmacocinetic
Absorbia intestinal este potenat de gradul de lipofilie, de alcool i de depleia gastric
(ex.: diazepamul i medazepamul se absorb rapid, n timp ce clordiazepoxidul i lorazepamul
foarte lent). Nivelul plasmatic maxim este atins pentru majoritatea compuilor n 1-3h. Circul n
proporie de 85-99% legai de proteine. Benzodiazepinele trec bariera placentar i sunt prezente
n laptele matern. Difuzeaz cu uurin n creier. Fenomenul de redistribuie creier-alte esuturi
(n special cel adipos) este responsabil pentru terminarea efectului benzodiazepinelor n caz de
administrare per primam. Administrarea repetat, prin saturarea esuturilor, diminu redistribuia,
astfel c metabolizarea i epurarea joac un rol mai important n terminarea efectului.
Metabolizarea are loc predominant n ficat, prin oxidare i/sau conjugare. La btrni, hepatici i
prematuri metabolizarea este ncetinit, n timp ce la fumtori este mai rapid. Unii compui
elibereaz metabolii activi care pot avea timp de semi-via mai lung (ex.: medazepamul se
transform succesiv n diazepam, nordazepam i oxazepam). Eliminarea metaboliilor este

99
majoritar renal, dar o cantitate redus intr n ciclul enterohepatic (reabsorbia intestinal
explic apariia celui de-al II-lea vrf plasmatic la cteva ore de la ingestie).
Farmacodinamic
Benzodiazepinele poteneaz neurotransmisia GABA-ergic la nivelul SNC (n special n
cortex, sistemul limbic i cerebel), determinnd astfel ntrirea unui efect inhibitor (Acidul
gamaaminobutiric - GABA este principalul neurotransmitor inhibitor al SNC). Efectul facilitant
GABA la nivelul sistemului nervos vegetativ periferic se traduce prin scderea contractilitii
miocardice i vasodilataie (Stroescu p.800). Mecanismul intim de aciune al benzodiazepinelor
implic legarea de receptori specifici (tip 1 i tip 2) organizai n complexe receptoare
supramoleculare, mpreun cu receptorii pentru GABA i canalele membranare pentru ionii de
clor. Stimularea receptorilor benzodiazepinici determin favorizarea legrii GABA de propriul
receptor i influx de clor prin deschiderea canalelor membranare (hiperpolarizarea membranei
neuronale), ambele mecanisme avnd efect inhibitor neuronal.

Caracteristici terapeutice ale benzodiazepinelor


- Efect anxiolitic prompt. Efect benefic asupra simptomelor ce adesea nsoesc starea
anxioas: emotivitatea, astenia, insomnia, palpitaiile i tulburrile digestive funcionale.
- Efect hipnotic: induc somn profund, prelungit i revigorant, cu mrirea pragului de
trezire.
- Efect sedativ: benzodiazepinele hipnotice n doze mici.
- Efect miorelaxant: apare la doze mari, prin deprimarea GABA-mediat a controlului
facilitator al sistemului reticulat asupra mduvei motorii (Stroescu, p. 800).
- Efect anticonvulsivant: toate benzodiazepinele cresc pragul convulsiv prin inhibarea
difuziunii subcorticale a excitaiilor (GABA-mediat). Diazepam-ul i clonazepam-ul
posed aciune anticonvulsivant marcat, fiind utilizate terapeutic i n acest scop.
- Benzodiazepinele pot dezvolta toleran (doze mari, timp ndelungat), dependen
(administrare peste 8 luni, n special pentru benzodiazepinele tranchilizante) i sindrom
de abstinen.

Elemente de diagnostic
Suspiciunea clinic (doze peste 4-10 g 40 tb.):
1) Anamneza luat de la pacient sau anturaj. Descoperirea ambalajelor goale de medicament.
2) Tulburri de contien i neuromotorii:
- Status pseudo-ebrios (ameeli, vedere i vorbire neclar, confuzie, laten de rspuns verbal
sau motor).
- Somnolen, uneori halucinaii.
- Obnubilare.
- Amnezie.
- Nistagmus.
- Ataxie, hipotonie muscular.
- Uneori agitaie paradoxal.
- Com (peste 10-15 g) calm, ROT absente, lips de rspuns la stimuli dureroi. Uneori,
coma este nsoit de convulsii (+ ROT hiperreflective, trismus)
- Midriaz (rar mioz). Reflexe fotomotorii conservate.
3) Tulburri cardiovasculare (n general la doze peste 15-30 g):
- Hipotensiune arterial.
- Tahicardie.
- Semne periferice de oc : cianoz, rcirea extremitilor, oligoanurie (rar E.P.A.).
4) Tulburri respiratorii:

100
- Deprimarea respiraiei (aciune central): diminuarea amplitudinii i frecvenei respiraiilor
mai puin intens comparativ cu intoxicaia barbituric.
5) Hipotermie.

Confirmarea paraclinic
- Detecia calitativ sau cantitativ a benzodiazepinelor n ser i urin important pentru
diagnosticul pozitiv i mai ales cel diferenial, dar rareori influeneaz deciziile terapeutice.
- ECG: modificri variate nespecifice (ritm, repolarizare) n caz de intoxicaie sever.
Monitorizare ECG n condiii de co-ingestie de antidepresive triciclice.
- Testele biochimice de evaluare a afectrii multisistemice au importan n conducerea
tratamentului: glicemie, electrolii, uree, clearance de creatinin, transaminaze hepatice.
- Radiografia toracic este util dac depresia respiratorie este marcat sau pacientul este
comatos, pentru a evalua o eventual aspiraie traheo-bronic.
- Determinarea gazelor sangvine se face n caz de depresie respiratorie major.

Diagnostic diferenial clinic


1. Hipoglicemia
2. Etilismul acut.
3. Hipo sau hipernatremia.
4. Encefalita, meningita.
5. Accident vascular cerebral ischemic sau hemoragic.
6. Hematom subdural.
7. Intoxicaii cu alte medicamente: antidepresive, barbiturice, carbamazepin, clonidin,
antihistaminice, etilen-glicol, neuroleptice, oxid de carbon, alte sedativ-hipnotice,
opioizi.
8. Come calme de alte etiologii (vezi comele).

Evoluie i complicaii
Evoluia este favorabil - majoritatea pacienilor prsesc spitalul dup 2-4 zile. Cazurile grave se
ntlnesc la pacienii cu etilism acut, asociere de barbiturice, neuroleptice sau antidepresive
triciclice, btrni, afectare hepatic sau pulmonar preexistent, sever.

Criterii de externare. Pacienii pot prsi spitalul dac rmn asimptomatici la 6h postingestie
(doze reduse, manevre de epurare instituite precoce). Pacienii comatoi, instabili hemodinamic
sau cu depresie respiratorie se interneaz n secia ATI. Externarea din spital are loc cnd
parametri de normalitate s-au meninut stabili n ultimele 12h.

Complicaiile sunt reprezentate de:


- Sdr. Mendelson.
- Rabdomioliz.
- Colaps.
- Disfuncie respiratorie grav.
- Deces (n rare situaii, doar la doze mari sau n combinaii).

Tratament
NESPECIFIC - Susinerea funciilor organismului i favorizarea eliminrii toxicului:
Pre-spital:
1. Determinare rapid a glicemiei (one touch test).
2. Acces venos periferic i perfuzie cu ser glucozat 5% - de ateptare. n caz de
hipotensiune, soluii macromoleculare i cristaloide.

101
3. Oxigenoterapie pe masc. Dezobstrucie oro-faringian.
4. Monitorizare cardio-vascular: ECG, presiunea arterial.
5. Protecie termic, termometrizare.
6. Naloxone 2 mg i.v., dac anamneza i elementele clinice sunt neclare i exist
suspiciunea intoxicaiei sau co-ingestiei de opioizi.

Spital-Clinica Toxicologic sau ATI:


1. Se continu sau se iniiaz msurile suportive i de monitorizare din pre-spital.
2. Reluarea anamnezei i a examinrii clinice de detaliu.
3. Msuri de decontaminare i eliminare a toxicului:
F Spltura gastric de preferat n prima or post-ingestie, sau n condiiile co-
ingerrii unui drog cu potenial letal.
F Crbune activat, de obicei n doz unic. n primele 4h dup ingestie, sau pacient
simptomatic. Doza: 1g/kg (aprox 50-75 g). Eventual repetare cu 0,5g/kg.
F Diurez osmotic: Manitol 20% 500 ml (+ Furosemid 1-2 f n caz de oligurie), Ser
glucozat 10% .
4. Trofice cerebrale:
Vit B1, B6, 3-6 f/zi.
Piracetam 3-4 f/zi, i.v.. Doza maxim 12 fiole/zi.

SPECIFIC tratament antidot specific benzodiazepinelor: Flumazenil (ANEXATE)


Caracteristici farmacologice: competitor selectiv al receptorilor benzodiazepinici din complexul
receptor GABA-benzodiazepinic. Prezentare: soluie injectabil coninnd 0,1 mg flumazenil/ml
(cutie cu 5 fiole).
Indicaii:
- Intoxicaie benzodiazepinic pur, sever, pacient comatos sau cu depresie respiratorie
marcat.
- Utilizarea flumazenil ca test diagnostic pentru detectarea comei benzodiazepinice nu mai este
acceptat n prezent, datorit riscului convulsiv i de potenare al efectului toxic ale altor
posibile droguri co-ingerate.
Protocol de utilizare:
Injectare intravenoas: 0,2 mg diluat n clorur de sodiu 0,9%, sau dextroz 5%. Dac nu
se obine nivelul de contien dorit n 60 de secunde, se repet a doua doz de 0,3 mg i apoi
0,1 mg la 2-3 minute pn la doza total de 3 mg ntr-o or. 0,2 mg/or (0,1-0,4 mg/h) p.i.v. n
caz de reapariie a somnului (benzodiazepinele au durat de aciune substanial mai mare dect
flumazenil).
Contraindicaii:
- co-ingestie de antidepresive triciclice, teofilin (pro-convulsivante) ;
- hipersensibilitate cunoscut la produs;
- terapie benzodiazepinic cronic n doze mari;
- pacieni tratai cu benzodiazepine pentru patologii cu risc vital (ex.: hipertensiune
intracranian, status epilepticus).
Precauii:
- De preferin a se evita n timpul sarcinii.
- A se evita administrarea flumazenil n exces, de exemplu pn la completa reversibilitate a
efectelor benzodiazepinice. Pot aprea palpitaii, anxietate, agitaie, grea, uneori convulsii.
- Prezena tulburrilor de conducere la examenul ECG sugereaz co-intoxicare cu alte droguri,
posibil antidepresive triciclice, ceea ce impune reconsiderarea indicaiei de utilizare a
flumazenil.

102
- La pacienii aflai sub tratament benzodiazepinic cronic, administrarea i.v. rapid poate
determina apariia unui sindrom de abstinen (agitaie psiho-motorie, etc.). n aceast situaie
se poate administra Diazepam 5mg i.v.
- Dac dup 5 mg nu apare rspuns, cauza deprimrii SNC este improbabil a fi cauzat de
benzodiazepine.

Tratamentul situaiilor speciale grave secia ATI:


1. n caz de colaps: reumplere vascular - soluii macromoleculare: Dextran 500-1000 ml,
pn la restabilirea valorilor normale ale tensiunii arteriale.
2. n caz de hipotensiune persistent: Dopamin 10 g/kg/min p.i.v.
3. n caz de semne de detres vital (insuficien respiratorie acut, colaps, oc, com < 7
GCS): intubaie oro-traheal (IOT) + ventilaie mecanic.
4. Tratamentul leziunilor asociate: venesecii, fracturi, echimoze, plgi profunde, etc.
5. Consult psihiatric, obligator n caz de tentativ de suicid.

DE REINUT:
1. Asocierea cu alcoolul etilic poteneaz efectele deprimante ale benzodiazepinelor.
2. Tratamentul cu Flumazenil este periculos n caz de intoxicaie mixt (benzodiazepine i alte
medicamente).

II. HIPNOTICE I SEDATIVE

Definiie
Hipnoticele: medicamente care favorizeaz instalalarea i creterea duratei somnului, producnd
o senzaie de odihn i renprosptare. Sedativele deprim activitatea psihic i motorie.
Inciden
Alturi de tranchilizante sunt printre drogurile cele mai utilizate n tentativele de suicid.
Clasificare. Date despre toxice:
1. Barbiturice (n doze mici provoac sedare, n doze mai mari au efect hipnotic) tabel 1.

Tabel 1. Clasificarea barbituricelor dup durata de aciune

Durat scurt de Durat medie de Durat lung de Barbiturice


aciune - efect n aciune - efect n aciune - efect dup ore de combinaii
maximum 20 minute, 15-40 minute, la administrare, dar
utilizate n preanestezie persistent pn la 6 h, persistent > 16 h, folosite
utilizate n insomnii mai mult ca antiepileptice
Ciclobarbitalum: Amobarbitalum: Phenobarbitalum: Lauronil
Ciclobarbital Dormital, Fenobarbital compr. (scopolamin
compr. 200mg Amobarbital, 15mg, 100mg. bromhidric
Methohexitalum: Amital, Eunoctal, Mephobarbitalum: 0,6mg i
Brevital compr. 100mg Mebaral. fenobarbital
Thiamylalum: Secobarbitalum: 100mg).
Surital Seconal. Extraveral
Thiopentalum: Nembutal. (extract de
Pentothal fiole 500 valerian 50mg,
mg, 1g, adm. i.v. extract de
(efect n 20 s, Crataegus 30mg,
persist 20 min.) fenobarbital
20mg).

103
2. Benzodiazepine sedativ-hipnotice i derivai:
- Nitrazepamum: Nitrazepam, compr. 2,5 mg,
- Midazolamum: Dormicum, compr 7,5 mg, 15 mg.
- Cinolazepamum: Gerodorm, compr.40mg.
- Flunitrazepamum: Rohypnol, compr. 1mg, 2mg, Hypnodorm compr.2mg.

3. Derivai de piperidindione:
- Glutethimidum: Glutetimid, compr. 250mg.
4. Cyclopirolone:
- Zopliclonum: Imovane, compr.7,5mg.
5. Imidazolpyridine:
- Zolpidenum: Ambiem, Stilnox, compr. 10mg.

Aciune specific pe tipul 1 de receptori GABAA (benzodiazepinele se leag de toi


receptorii GABAA). Efectele adverse i toxice sunt doz-dependente, potenate de alcool i
neuroleptice, dar mai reduse dect la benzodiazepine. Intoxicaiile majore (peste 400mg = 40
compr.) de regul nu implic riscul vital. Efectele zolpidenum-ului sunt antagonizate de
flumazenil.
Date de farmacocinetic i farmacodinamic: Nivel plasmatic maxim: < 1h. Timp de
njumtire 2,5h (mai mare la btrni). Metabolizare hepatic, eliminare renal (pt. produii
rezultai). Efect sedativ i hipnotic la doze mici (5-10mg). Se consider c nu produce
dependen, insomnie de rebound sau sevraj.
6. Monoureide
- Bromizovalum: Bromoval, compr.300mg.
Sedativ i hipnotic cu aciune slab, rapid i de scurt durat. Efecte toxice prin bromura
eliberat (bromism): depresie, iritabilitate, erupii cutanate (bromide). Induce dependen.

INTOXICAIA CU BARBITURICE

Definiie: Derivai ai acidului barbituric (rezultat din condensarea acidului malonic cu ureea),
avnd aciune sedativ, hipnotic sau anestezic general, realizate prin deprimarea SNC.

Inciden
A II-a cauz de intoxicaii acute voluntare medicamentoase. Barbituricele sunt prima
clas de medicamente sedativ-hipnotice descoperit i la mijlocul secolului XX intoxicaiile cu
aceste droguri se plasau pe primul loc de inciden n rile industrializate.
Benzodiazepinele au nlocuit n mare msur barbituricele n tratamentul extra-spital,
ceea ce a condus la o continu scdere a numrului de intoxicaii barbiturice.

Circumstane de apariie a intoxicaiei doza toxic aprox. 500mg:


Tentativ de suicid. Ingestie accidental, n exces, pe fondul unei stri confuzive sau a toleranei.
Pragul comatos (determinri serice):
Fenobarbital 80-150 mg/l (com prelungit, 24-72h) [concentraia terapeutic =
15-25mg/l].
Ciclobarbital 10-15 mg/l (com de scurt durat)
Mai periculoase sunt barbituricele cu aciune rapid sau medie care pot cauza depresii rapide ale
funciilor vitale (doza letal: 1-3 g), fa de cele cu aciune lent (doza letal 5-10 g).

104
Rapel fiziopatologic
Farmacocinetic
Absorbia digestiv este mai rapid pentru compuii cu aciune scurt i medie, avnd loc
n special n stomac, unde pH-ul local o favorizeaz. Concentraiile plasmatice maxime pentru
fenobarbital se ating la 8h (aduli) sau 4h (copii). Compuii lipofilici (efect scurt) penetreaz
rapid creierul i alte esuturi. Epurare predominant prin metabolizare hepatic pentru compuii cu
efect scurt i mediu, metabolizare hepatic i 30% eliminare renal (metabolii activi) pentru cei
cu efect lung.
Farmacodinamic
Barbituricele deprim SNC prin facilitarea aciunii inhibitorii a GABA (neuromediator
inhibitor), blocarea receptorilor pentru glutamat (neuromediator excitator) i deprimarea
sistemului reticulat activator ascendent.
Mecanismul molecular de aciune al potenrii efectului GABA-ergic: barbituricele se
cupleaz cu locusuri specifice ale complexului supramolecular alctuit din receptorii
benzodiazepinici, receptorii GABA i canalele membranare pentru clor, determinnd influxul
prelungit al clorului (prin diminuarea disocierii GABA de receptori), ceea ce conduce la
hiperpolarizarea neuronului postsinaptic. La doze mari, barbituricele stimuleaz receptorii
GABAA direct, chiar n absena GABA.
Barbituricele stimuleaz citocromul hepatic P-450 (crete cantitatea), enzimele oxidative
microzomale, glucuroniltransferaza i alte enzime microzomale, avnd ca efect creterea vitezei
de metabolizare a unor medicamente (ex.: acenocumarol, estroprogestative, antidepresive
triciclice, glucocorticoizi, chinidin, doxiciclin), compui fiziologici i chiar a nsi derivailor
barbiturici.

Caracteristici terapeutice ale barbituricelor


1. Efect sedativ la doze mici. Util n tratamentul sdr. psihovegetativ i n strile de agitaie
psihomotorie. Sedarea poate fi nsoit de stare de oboseal i scderea performanelor
psihomotorii.
2. Efect hipnotic la doze mari. Beneficiul terapeutic este umbrit de dezavantaje notabile:
somnolen la trezire, sedare rezidual, stare confuzional, sau agitaie paradoxal.
3. Efect anticonvulsivant mai evident pentru fenobarbital, prin hiperpolarizarea
membranei neuronale. Sunt utilizate n tratamentul epilepsiei i al altor boli convulsive.
4. Efect anestezic barbituricele lipofilice cu durat scurt i ultra-scurt de aciune (ex.
thiopental), datorit penetrrii rapide n SNC.
5. Efect deprimant respirator prin aciune direct asupra centrului respirator medular.
Pacienii cu BPOC sunt mult mai sensibili la acest efect, chiar i n doze hipnotice.
6. Efect deprimant cardiovascular prin aciune direct asupra centrului vasomotor
medular. Pacienii cu insuficien cardiac sunt mai sensibili la acest efect.
7. Efect inductor enzimatic hepatic. Asocierea cu alcoolul, prin inducia reciproc a
enzimelor metabolizante este periculoas. Risc de accidente hemoragice. Risc de
declanare a crizelor porfirice.
8. Barbituricele dau dependen, toleran (n special cele cu efect lung) i sindrom de
abstinen (nervozitate, insomnie, tremor, aprute la 24-72h de la ntreruperea
administrrii cronice n doze crescute).

Elemente de diagnostic:
Suspiciunea clinic:
1) Anamneza luat de la pacient sau anturaj. Descoperirea ambalajelor goale de
medicament.
2) Aspect general: facies congestiv, transpiraii abundente.

105
3) Tulburri de contien i neuromotorii:
Faza iniial, precomatoas (,,beia barbituric): aspect ebrios, vorbire
incoerent, confuzie mintal, incoordonare motorie, agitaie, dezinhibiie psiho-
motorie, euforie, cefalee, grea, vom, vertij, nistagmus, . Alcoolul poteneaz
efectul toxic al barbituricelor.
Com linitit, profund, prelungit, hipotonic, areflexie osteotendinoas,
reflex fotomotor pstrat, dar diminuat, cu debut rapid i durat redus, dup
ingestia toxic de barbiturice hipnotice i cu instalare progresiv n cazul
fenobarbitalului.
4) Tulburri respiratorii: bradipnee (instalat rapid dup ingestia de barbiturice
hipnotice), poate progresa pn la stop respirator; ncrcare traheobronic (eliminare
dificil a secreiilor, risc de aspiraie).
5) Tulburri cardiovasculare i renale: hipotensiune, colaps (rar, ridic suspiciunea de
co-ingestie de droguri), oligurie.
6) Tulburri gastrointestinale: diminuarea zgomotelor intestinale.
7) Hipotermie de cauz central (n special n caz de intoxicaie cu fenobarbital).
8) Modificri cutanate: leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare
(palme i genunchi), aprute la 24 de ore de la ingestie (bromide).

Confirmarea paraclinic:
- Detecia calitativ sau cantitativ a barbituricelor n ser i urin important pentru
diagnosticul pozitiv i mai ales cel diferenial. Examenul toxicologic cantitativ este n mod
particular important pentru fenobarbital (efect lung, com prelungit), permind orientarea
tratamentului (alcalinizarea urinii, repetarea dozei de crbune activat, hemodializ) i
aprecierea eficacitii acestuia.
- Alcoolemia i alte dozri toxicologice importante att pentru diagnosticul diferenial ct
i pentru aprecierea co-ingestiei de droguri.
- ECG: modificri variate nespecifice (ritm, conducere, repolarizare) n caz de intoxicaie
sever. Monitorizare ECG n condiiile co-ingestiei de antidepresive triciclice.
- Teste biochimice de evaluare a afectrii multisistemice, cu importan n conducerea
tratamentului i diferenierea toxicitii barbiturice de alte tulburri metabolice: glicemie,
electrolii, uree, clearance de creatinin, transaminaze hepatice.
- Teste biochimice de rabdomioliz apar n aproximativ 30% din intoxicaiile cu
barbiturice.
- Radiografie toracic: dac depresia respiratorie este marcat sau pacientul este comatos,
pentru a evalua o eventual aspiraie traheo-bronic.
- Determinarea gazelor sangvine n caz de depresie respiratorie major, pentru
cuantificarea hipoxiei i acidozei metabolice.

Diagnostic diferenial clinic


1. Etilismul acut. Confuzia diagnostic este posibil n faza precomatoas datorit
tabloului clinic asemntor. Dezinhibiia psihomotorie care apare n primele momente
post ingestie este similar etilismului acut: release of inhibition that enables drinkers
to sing even if they`re tone deaf, or to flirt even if they`re shy.
2. Hipoglicemie.
3. Hipotiroidism.
4. Intoxicaii cu benzodiazepine, carbamazepin, clonidin, antidepresive triciclice,
neuroleptice, alte sedativ-hipnotice.
5. Encefalopatie (encefalit), traumatism cranian.

106
Complicaii
- Sdr. Mendelson. Pneumonie de aspiraie cu pronostic infaust.
- Rabdomioliz i insuficien renal acut.
- Colaps.
- Disfuncie respiratorie grav pn la stop respirator.
- Hipotermie sever inductoare de tulburri de ritm maligne (la temperatur central
sub 30 grade Celsius risc crescut de fibrilaie ventricular.
- Complicaii fetale severe (neuro-psihice) n caz de intoxicaie la gravide (barbituricele
traverseaz cu uurin placenta).
- Com prelungit i deces.

Evoluie. Prognostic
Sub tratament adecvat n mediu spitalicesc specializat, supravieuirea fr sechele este de
98-99%. Concentraiile plasmatice de peste 35ml/l pentru barbituricele cu durat scurt de aciune i
peste 90 ml/l pentru cele cu durat lung sunt asociate cu un prognostic nefavorabil (cu excepia
utilizatorilor cronici de barbiturice).
Rata mortalitii n absena asistenei medicale specializate este n Europa de 10-30%.
Decesul poate surveni dup 1-8 zile de la ingestie i instalarea comei, de obicei prin stop
respirator, mai rar prin colaps.

Tratament
I. Susinerea funciilor organismului i favorizarea eliminrii toxicului:
Pre-spital:
1. Determinare rapid a glicemiei (one touch test).
2. Acces venos periferic i perfuzie cu ser glucozat 5% - de ateptare. n caz de hipotensiune,
soluii macromoleculare i cristaloide.
3. Oxigenoterapie pe masc. Dezobstrucie oro-faringian.
4. Intubaie oro-traheal i ventilaie mecanic dac pacientul prezint: stare precomatoas sau
comatoas, bradipnee sever sau semne de hipertensiune intracranian.
5. Monitorizare cardio-vascular: ECG, presiunea arterial.
6. Protecie termic, termometrizare.
7. Naloxone 2 mg i.v., dac anamneza i elementele clinice sunt neclare i exist suspiciunea
intoxicaiei sau co-ingestiei de opioizi.

Spital-Clinica Toxicologic sau ATI:


1. Se continu sau se iniiaz msurile suportive i de monitorizare din pre-spital.
2. Reluarea anamnezei i a examinrii clinice de detaliu.
3. Msuri de protecie termic i renclzire dup determinarea temperaturii rectale i timpanale.
4. Msuri de decontaminare i eliminare a toxicului (1,2,5,8,15):
- Spltura gastric de preferat n prima or post-ingestie.
- Crbune activat - n primele 4h dup ingestie, sau pacient simptomatic. Doza:
1g/kg (aprox 50-75 g). Eventual repetare cu 0,5g/kg.
- Diurez osmotic alcalin (6-8 l): Manitol 10%, Bicarbonat de sodiu 14 0/00 i
Glucoz 10% n pri egale (+ Furosemid 1-2 f n caz de oligurie i 1,5 g KCl la
fiecare 500 ml flacon de perfuzie). Se va administra zilnic un volum egal cu
diureza + 800 ml. Atenie la pH-ul seric risc de alcaloz !
- Hemodializ sau hemoperfuzie. Indicaii: rezisten la tratamentul suportiv,
com profund, oc, hipotermie sever, insuficien renal, edem pulmonar sau
tendin la apnee, concentraia seric a fenobarbitalului > 100mg/l. Hemoperfuzia

107
este mai eficace comparativ cu hemodializa, dar este asociat unui risc mai mare
de complicaii.
5. Trofice cerebrale: Vit B1, B6, 3-6 f/zi. Piracetam 3-4 f/zi, i.v.. Doza maxim 12 fiole/zi.
II. Tratamentul situaiilor speciale grave secia ATI (1,7,14)
1. n caz de colaps: reumplere vascular - soluii macromoleculare: Dextran 500-1000 ml,
pn la restabilirea valorilor normale ale tensiunii arteriale.
2. n caz de hipotensiune persistent: Dopamin 10 g/kg/min p.i.v.
3. n caz de semne de detres vital (insuficien respiratorie acut, colaps, oc, com < 7
GCS): intubaie oro-traheal (IOT) + ventilaie mecanic.
4. Tratamentul leziunilor asociate: venesecii, fracturi, echimoze, plgi profunde, etc.
5. Consultul psihiatric este obligator n caz de tentativ de suicid.

DE REINUT:
1. Atenie la coingestia de alcool etilic, datorit efectului sinergic al acestuia cu barbituricele i
datorit posibilei confuzii de diagnostic n fazele iniiale ale intoxicaiei.
2. Concentraia plasmatic de barbiturice este util n stabilirea diagnosticului pozitiv i
deferenial, n urmrirea evoluiei sub tratament, dar nu reprezint un element predictiv al
duratei sau severitii intoxicaiei.
3. Tratamentul intoxicaiei cu barbiturice este predominant suportiv.
4. Msurile de decontaminare i grbirea eliminrii toxicului se instituie dup stabilizare
hemodinamic i respiratorie
5. Diureza alcalin nu este necesar n caz de intoxicaie cu barbiturice cu efect scurt.
6. Alcalinizarea urinii nu este efectiv n caz de kaliemie sub 4 mEq/l.

INTOXICAIA CU NEUROLEPTICE

Definiie: Substane antipsihotice, care reduc starea de agitaie psihic, confuzie, deziluzie,
autism, delir, halucinaii, reduc agresivitatea i impulsivitatea la pacienii cu psihoze (20).
n doze mari, determin instalarea somnolenei sau a somnului fiziologic. Uneori sunt folosite
pentru proprietile antiemetice, de control a sughiului, sau antimigrenos.

Date despre toxic.


Medicamentele cuprinse n aceast clas sunt:
FENOTIAZINE, cuprinse n trei subclase:
- Alifatice: Clorpromazina (Largactil, Clordelazin draj. 25 mg, Plegomazin),
Triflupromazina, Levomepromazina (compr. 25 mg sau 2 mg).
- Piperidinice: Tioridazina (draj. mitte 5 mg, draj. forte 50 mg), Periciazin,
Pipotiazin.
- Piperazinice: Trifluoperazin, Tioproperazin (Majeptil compr. 10 mg), Flufenazin,
Perfenazin.
- Derivai fenotiazinici: Prometazin (Romergan draj. 30 mg)
TIOXANTENE: Clorprotixen
BUTIROFENONE: Haloperidol (sol. uz intern 2 mg/ml, flacon cu 20 ml), Frenactyl, Sedalande,
Triperidol.
DERIVAI DE RAUWOLFIA:
- Alcaloizi cu aciune preponderent nervos - central, neuroleptic i hipotensiv:
Rezerpina (Raunervil, Hiposerpil), Deserpidina, Rascinamina
- Alcaloizi cu aciune preponderent periferic neurosimpatolitic: Raubazina
- Alcaloizi cu aciune central i periferic de aceiai intensitate: Sirosingopina

108
Inciden
Intoxicaiile cu neuroleptice, voluntare, sau accidentale, sunt relativ rare n populaia
general, dar mult mai frecvente printre pacienii cu afeciuni psihiatrice.

Circumstane de apariie a intoxicaiei doza toxic este apropiat de cea terapeutic:


1. Tentativ de suicid.
2. Ingestie accidental, n exces, pe fondul unei stri confuzive, la pacienii cu afeciuni
psihiatrice, aflai sub medicaie cu aceste substane.
3. Ingestia accidental se poate produce la copii.

Rapel fiziopatologic
Farmacocinetic
Proprietile farmacocinetice ale neurolepticelor prezint variaii att de la o substan la
alta, ct i de la un individ la altul. Absorbite digestiv, se leag de proteinele plasmatice i de
membrane, acumulndu-se n cantitate mare la nivelul SNC i n alte esuturi bine vascularizate.
Metabolizare hepatic lent, rezultnd compui oxidai activi, eliminai renal. ,,Acumularea n
creier, timpul de njumtire lung (10-40 h) i metaboliii activi, explic durata lung a
efectului.
Farmacodinamic
Aciunea la nivelul SNC nu este identic pentru toate preparatele antipsihotice, dar n
general, neurolepticele posed n comun o serie de caracteristici farmacodinamice, clinice i
efecte toxice (fig.1). Mecanismul intim de aciune principal este reprezentat de antagonismul
asupra neurotransmisiei dopaminergice centrale (la nivelul receptorilor D2). Alte mecanisme:
efect antagonist (pe receptor) muscarinic, serotoninic, alfa1 adrenergic i H1 histaminergic.

Caracteristici terapeutice ale neurolepticelor


Efect antipsihotic (dup 2-3 sptmni de tratament). Consecina blocrii dopaminergice n
sistemul limbic i cortexul temporal i prefrontal.
Efect sedativ, rapid instalat, dar uneori resimit neplcut. Poteneaz efectele altor deprimante
centrale: anestezice, hipnotice.
Efect anti alfa1-adrenergic: hipotensiune ortostatic, congestie nazal, ntrzierea ejaculrii.
Efect anticolinergic: midriaz, tahicardie, uscciunea mucoaselor, constipaie (ileus), retenie
urinar.
Efect antivomitiv.
Efect de inhibare a centrului termoreglator. Hipotermia controlat cu neuroleptice i asociaii
este util n cursul unor intervenii chirurgicale.
Tulburri extrapiramidale, prin alterarea raportului dintre transmisia colinergic i cea
dopaminergic: distonie, crize oculogire, torticolis, parkinsonism, acatisie. Consecina
blocrii dopaminergice la nivelul ganglionilor bazali. Utilizarea cronic poate conduce la
diskinezii tardive (complicaie grav).
Efecte endocrine, consecina blocrii dopaminergice la nivelul hipotalamusului: creterea
secreiei de prolactin (tumefierea snilor, ginecomastie, oligomenoree, tulburri sexuale la
brbai), scderea secreiei de somatotropin, scderea secreiei de catecolamine la stimularea
prin stres.
Efecte vegetative: depresie respiratorie, alungirea intervalului QT cu risc aritmogen.
Sindromul neuroleptic malign se caracterizeaz prin: rigiditate muscular, hipertermie,
alterarea cunotinei, diaforez, paloare. Riscul vital este major.

109
Efecte SNC Efecte cardio-vasculare

BULB: Absorbie: 30-60 min


blocarea SRAA (somn)
antiemetice

F tulburri de
HIPOTALAMUS: ritm
mioz
FENOTIAZINELE
hipotermie F hTA
vasodilataie

GANGLIONII BAZALI:
ef. extrapiramidale Toxicitatea maxim:
Clorpromazina & Tioridazina

Fig. 1. Principalele efecte toxodinamice ale fenotiazinelor

Elemente de diagnostic
Suspiciunea clinic:
1. Anamneza luat de la pacient sau anturaj. Descoperirea ambalajelor goale de medicament.
2. Aspect general: facies congestiv, tegumente uscate pacient hipoactiv.
3. Tulburri de contien i neuromotorii:
- Somnolen, obnubilare pn la com, sau agitaie, confuzie (sdr. anticolinergic).
- Com cu episoade agitaie motorie, tremor, spasme musculare (semne extrapiramidale),
rar convulsiv.
- Tulburri neuromotorii ntotdeauna prezente, indiferent de tipul de neuroleptic, dar
mbrcnd diferite aspecte:
a) Reacii distonice acute: contracii involuntare tonice ale limbii (protruzia sau
devierea limbii), muchilor mimicii, muchilor extrinseci ai globilor oculari (crize
oculogire), torticolis i opistotonus, rar cu participarea musculaturii faringiene i
laringiene. Aceste fenomene sunt mai importante n intoxicaiile cu Haloperidol sau
Flufenazin. Sunt pasagere, rspund prompt la anticolinergicele antiparkinsoniene, dar
pot recidiva n urmtoarele zile. Apar mai frecvent la pacienii tineri.
b) Acatisia apare n aproximativ 20% din intoxicaii. Se manifest prin nelinite
motorie, cu tendin de micare continu.
c) Parkinsonism: tremor, rigiditate muscular, bradikinezie. Mai frecvent la btrni i
femei. Cedeaz la medicaia anticolinergic.
d) Diskineziile tardive reprezint o eventualitate grav a tratamentului cronic (peste 24
de luni) n doze mari cu neuroleptice, sau a intoxicaiilor majore, fiind de cele mai
multe ori ireversibile. Se manifest prin micri involuntare, repetitive ale buzelor,
limbii (micri de mestecare, grimase), membrelor (tulburri hiperkinetice
coreoatetozice) i orbicularului pleoapelor (micri rapide de clipit). Apar n special la
femei n vrst.
4. Tulburri cardio-vasculare: hipotensiune, n special ortostatic, aritmii, rar sincop.
Fenotiazinele prelungesc intervalul QT inducnd tahicardii ventriculare tip torsada vrfurilor,
sau pot alungirii intervalul PR i QRS, determinnd blocuri. Hipotensiunea accentuat i
prelungit determin tahicardie reflex. Alfa blocada fenotiazinelor determin priapism.

110
5. Tulburri respiratorii: depresie respiratorie, rar edem pulmonar sau sindrom de detres
respiratorie a adultului.
6. Tulburri gastrointestinale i urinare: ileus, retenie de urin (sdr. anticolinergic).
7. Hipotermie de cauz central.
8. Modificri cutanate: fotosensibilitate n intoxicaiile cu fenotiazine.

Particulariti toxoclinice pentru unele neuroleptice

1.Fenotiazinele

Clorpromazina (Largactil, Clordelazin, Plegomazin): doza toxic = 1,5 g, doza letal =3 g


Semne generale: greuri, ameeli, tulburri vizuale
Semne neurologice:
- Obnubilare, delir, confuzie.
- Spasme musculare, micri distonice, crize oculogire, convulsii.
- Parkinsonism (hipertonie, diskinezii).
- Coma hipotonic cu reflexe pstrate, dar cu mici perioade de agitaie motorie,
tremor, spasme musculare (semne extrapiramidale). Rar convulsii clonice.
- Hipotermie.
- Mioz.
Semne cardio-respiratorii:
- hTA pn la colaps + tahicardie.
- Hipoventilaie (respiraie superficial frecvent, stertoroas).

Levomepromazina: doza letal = 2 g


Coma se instaleaz mai rapid, iar complicaiile respiratorii, termice i mai ales
cardiovasculare sunt mai frecvente.

Romergan intoxicaiile parcurg 3 stadii:


I. Sdr. de excitaie cu convulsii generalizate, midriaz, respiraie ampl, stertoroas.
II. Tulburri psihice: confuzie, delir, halucinaii, agitaie ( intox. atropinic).
III. Com nsoit de tremurturi musculare izolate.

Majeptil colaps grav, depresie respiratorie important.

2.Alcaloizii din Rauwolfia

Doza toxic: semnele clinice de intoxicaie pot aprea la doze imprevizibile.


Tabloul clinic diagnostic pozitiv:
Doze mici i medii:
- greuri, diaree, sialoree;
- mioz;
- somnolen;
- accese hipertonice;
- hTA.
Doze mari:
- Confuzie
- Com de lung durat dar superficial (pacientul poate fi trezit la stimuli inteni sau
chiar liminari). Absena comei nu este un semn de mai mic gravitate !
- Tulburri cardiovasculare: Iniial HTA apoi hTA important (rar oc); bradicardie

111
- Vasodilataie periferic (congestia conjunctivelor i a feei, uneori eritem generalizat).

Confirmarea paraclinic a intoxicaiei cu neuroleptice


1. Detecia calitativ sau cantitativ a neurolepticelor n ser i urin ( dar examenul
toxicologic cantitativ este puin util, pentru c nivelul seric al neurolepticelor nu se
coreleaz cu severitatea clinic i prognosticul intoxicaiei). Alcoolemia i alte dozri
toxicologice sunt importante att pentru diagnosticul diferenial ct i pentru aprecierea
co-ingestiei de droguri.
2. ECG evideniaz alungirea intervalului QT, blocuri atrio-ventriculare, aritmii.
Monitorizarea ECG trebuie meninut cel puin n primele 6 ore de la ingestie (tulburrile
electrocardiografice apar n general n acest interval), dar obligatoriu continu n
condiiile co-ingestiei de antidepresive triciclice.
3. Teste biochimice de evaluare a afectrii multisistemice au importan n conducerea
tratamentului i diferenierea toxicitii neuroleptice de alte tulburri metabolice:
glicemie, electrolii, uree, acid uric, hemoleucogram, clearance de creatinin, teste
hepatice, mioglobinurie, CPK, teste de coagulare. Creatinfosfokinaza masiv crescut,
hiperkaliemia i hiperuricemia sunt urmarea contraciilor musculare prelungite i intense.
Mioglobinuria sever este reflectat de urina nchis la culoare (brun nchis) i determin
insuficien renal acut. Necroza hepatic acut precipitat de hipertermia sever este
cuantificat biochimic prin creterea important a enzimelor hepatice: aminotransferaze,
lacticodehidrogenaza, fosfataza alcalin. Testele de coagulare n caz de SNM
documenteaz coagulopatia de consum sau CID.
4. Radiografia toracic este necesar dac depresia respiratorie este marcat sau pacientul
este comatos, pentru a evalua o eventual aspiraie traheo-bronic.
5. Radiografia abdominal pe gol poate fi util uneori (n primele ore, nainte de
administrarea crbunelui activat) n intoxicaia cu fenotiazine (radioopace), pentru
confirmarea diagnostic i aprecierea dozei ingerate.
6. Determinarea gazelor sangvine i pulsoximetrie n caz de depresie respiratorie major
sau com, pentru cuantificarea hipoxiei i acidozei metabolice.
7. n situaii de diagnostic dificil, pentru excluderea unor patologii cu prezentare
asemntoare se pot efectua computertomografie cerebral fr contrast (pacient
comatos), puncie lombar (meningit), sau dozarea hormonilor tiroidieni
(tireotoxicoz).

Diagnostic diferenial clinic


1. Delirium tremens.
2. oc termic de cauze ambientale.
3. Rabdomioliz de alte cauze.
4. Status epilepticus.
5. Meningit. Encefalit.
6. Intoxicaii medicamentoase cu: antihistaminice, litiu, antidepresive triciclice,
barbiturice, salicilai.
7. Tireotoxicoz.

Complicaii:
- Sechele neurologice i/sau cardiace.
- Sdr. Mendelson. Pneumonie de aspiraie cu pronostic infaust.
- Rabdomioliz i insuficien renal acut.
- Necroz hepatic acut.
- Aritmii cardiace severe, torsada vrfurilor.

112
- Colaps.
- Disfuncie respiratorie grav pn la stop respirator.
- Coagulare intravascular diseminat.
- Com prelungit i deces.

Evoluie. Prognostic.
Marea majoritate a pacienilor intoxicai cu neuroleptice i tratai corespunztor evolueaz
favorabil, fr sechele, la restitutio ad integrum. Pacienii care rmn sau devin asimptomatici
pentru cel puin 6 h pot fi externai, dup un consult psihiatric prealabil. Parkinsonismul, acatisia
i distonia dispar de obicei dup remiterea episodului acut. Diskineziile tardive sunt n general
permanente.
Riscul de deces este crescut n cazul apariiei sindromului neuroleptic malign(20-30%);
co-ingestiei de alte medicamente deprimante ale SNC (litiu, antidepresive triciclice, barbiturice);
la copii sub 10 ani; n cazul aritmiilor ventriculare susinute sau blocurilor severe i hipotensiune
prelungit i sever.

Tratament
I. Susinerea funciilor organismului i favorizarea eliminrii toxicului
Pre-spital:
1. Transport ct mai rapid la spital datorit riscului vital important al intoxicaiei cu
neuroleptice.
2. Determinare rapid a glicemiei (one touch test).
3. Acces venos periferic i perfuzie cu ser fiziologic - de anticipare a hipotensiunii.
4. Oxigenoterapie pe masc. Dezobstrucie oro-faringian.
5. Intubaie oro-traheal i ventilaie mecanic dac pacientul prezint: stare precomatoas sau
comatoas, bradipnee sever sau semne de hipertensiune intracranian.
6. Monitorizare cardio-vascular: ECG, presiunea arterial.
7. Termometrizare.
8. Diazepam 5-10 mg i.v. n caz de convulsii.
9. Crbune activat 1g/kgc (dac este posibil).

Spital-Clinica Toxicologic sau ATI:


1. Se continu sau se iniiaz msurile suportive i de monitorizare din pre-spital.
2. Reluarea anamnezei i a examinrii clinice de detaliu.
3. Nu exist medicaie antidot.
4. Msuri de decontaminare i eliminare a toxicului:
F Spltura gastric de preferat n prima or post-ingestie, dar datorit proprietilor
anticolinergice ale neurolepticelor, care deprim motilitatea digestiv i deci evacuarea
gastric, spltura gastric este necesar a fi efectuat n primele 4 h postingestie.
F Crbune activat metoda de preferat: n primele 4h dup ingestie, sau pacient
simptomatic. Doza: 1g/kg (aprox 50-75 g), eventual repetare cu 0,5g/kg.
F Siropul de ipeca nu este recomandat pentru c neurolepticele posed efect antiemetic.
F Diurez osmotic: Manitol 10%, i Glucoz 10% n pri egale (+ Furosemid 1-2 f n
caz de oligurie i 1,5 g KCl la fiecare 500 ml flacon de perfuzie). Se va administra zilnic
un volum egal cu diureza + 800 ml.
F Hemodializa sau hemoperfuzia nu sunt indicate.
5. Trofice cerebrale: Vit B1, B6, 3-6 f/zi.

II. Tratamentul situaiilor speciale grave secia ATI:


1. n caz de hipotensiune: Ser fiziologic 2000-3000 ml p.i.v.

113
2. n caz de semne de detres vital (insuficien respiratorie acut, colaps, oc, com < 7 GCS):
- Intubaie oro-traheal (IOT) + ventilaie mecanic.
- Ageni presori: norepinefrin, de preferat epinefrinei sau dopaminei care pot
induce hipotensiune, pentru c alfa blocada determinat de neuroleptice permite
efectul beta agonist ne-antagonizat, vasodilatator al acestor ageni. Norepinefrin
perfuzie i.v. 2-12 mcg/min, dup corecia volemic.
3. Tratamentul torsadei vrfurilor: Sulfat de magneziu: a) bolus 2 g n 3-5 min. b) Se repet
bolusul de 2 g n caz de rspuns parial dup 10-15 min. c) Perfuzie 2-10 mg/min dac
torsada vrsurilor a ncetat dar extrasistolele ventriculare sunt nc prezente. d) Pacing sau
isoproterenol dac torsada continu.
4. Tratamentul convulsiilor unul din urmtoarele preparate: Diazepam 5-10 mg i.v.;
Fenobarbital 15-20 mg/kg i.v.; Midazolam 0,5-4 mg i.v. Diazepamul este de preferat datorit
efectului rapid i de scurt durat, dar toate preparatele menionate pot agrava hipotensiunea
i depresia respiratorie.
5. Tratamentul hipertermiei din cadrul SINDROMULUI NEUROLEPTIC MALIGN:
- mpachetri.
- Reechilibrare hidroelectrolitic.
- Prevenirea convulsiilor.
- Dantrolene (Dantrium) 2,5 mg/kg corp i.v., cu repetare la 6 ore pentru ntreinere,
maxim 10 mg/kg. Majoritatea pacienilor rspund la 400 mg/zi. Favorizeaz
ptrunderea calciului n reticulul sarcoplasmic, inducnd relaxarea muscular. Poate
determina hepatotoxicitate, depresie respiratorie i fotosenzitivitate.
- Bromocriptina (Parlodel) 2,5-15 mg per os, sau Amantadina. Agonist puternic al
receptorilor dopaminici D2, n special de la nivelul corpului striat. Efect de anulare a
blocadei dopaminergice exercitate de neuroleptice, dar acioneaz lent, la cteva zile
de la administrare.
- Apomorfina cteva studii europene semnaleaz beneficiul terapeutic al utilizrii
acestei substane n caz de SNM, dar nu exist nc un consens internaional pe acest
subiect.
6. Tratamentul leziunilor asociate: venesecii, fracturi, echimoze, plgi profunde, etc.
7. Consult psihiatric, obligator n caz de tentativ de suicid.

SINDROMUL NEUROLEPTIC MALIGN (SNM)

Este o eventualitate patologic grav, cu mortalitate ridicat, datorat modificrilor induse


de neuroleptice n activitatea dopaminergic central.

Consideraii generale

Tetrada diagnostic clasic:


1. Febr ;
2. Rigiditate muscular ;
3. Alterarea statusului mental ;
4. Disfuncii vegetative.
Este dificil de definit i de difereniat de sindroame asemntorii sau de precizat condiiile
precipitante. Reprezint o maxim urgen toxicologic. Nediagnosticarea poate fi fatal !
A fost propus modificarea denumirii n ,,Sindromul hipertermic central indus de droguri
(Drug-induced central hyperthermic syndrome - Heyland Can Med Assoc J. 1991; 145: 817-819).

114
Inciden
Sindrom patologic rar (conform experienei Clinicii Medicin Intern-Urgene Iai), totui
n literatur se raporteaz incidene ce variaz pe o plaj larg, ntre 0,02 12,2% din pacienii
tratai sau intoxicai cu neuroleptice.
Raportul brbai/femei pentru incidena SNM este 2:1, fr a exista o vrst predilect.
Mortalitatea este crescut, dar n scdere continu n ultima decad (de la 20-30% la 5-
11,6% n prezent).

Consideraii etiologice
Toate substanele neuroleptice tipice sau atipice (proclorperazina, prometazina, clozapina,
etc) pot induce sindromul neuroleptic malign. Neurolepticele puternice (haloperidol, flufenazina)
sunt mai frecvent asociate cu SNM. i alte substane cu proprieti blocante dopaminergice
(metoclopramida, litiu) pot produce SNM.

Fiziopatologie
Idiosincrazie la substanele cu proprieti antagoniste asupra receptorilor D2
dopaminergici din nigrostriat (explic rigiditatea, tremorul i rabdomioliza) i hipotalamus
(explic hipertermia). Activarea sau disfuncia sistemului nervos vegetativ simpatic s-a dovedit a
juca un rol important n patogeneza SNM.
Factori de risc pentru apariia SNM:
Creterea temperaturii ambientale.
Deshidratare.
Agitaie sau catatonie.
Iniiere n doze mari a tratamentului neuroleptic.
Stoparea brusc a medicaiei anti-parkinsoniene.
Istoric de SNM.
Utilizare concomitent de medicaie predispozant: litiu, ageni anticolinergici.

Elemente de diagnostic
Clinice
Date anamnestice: tentativ de suicid, iniierea tratamentului neuroleptic sau creterea
dozei. Apariia SNM se produce n cteva ore n caz de intoxicaii, dar poate avea o laten de 4-
14 zile dup iniierea tratamentului neuroleptic (n 90% din cazuri apare n primele 10 zile).
Examene de laborator
- Examen toxicologic seric i urinar.
- Creatinfosfokinaza seric crescut (peste x 3N).
- Leucocitoz.
- Acidoz metabolic.
- Mioglobinurie.
- Creterea ureei serice i a creatinemiei.
- Transaminaze serice crescute.
- Teste de coagulare (timpul de protrombin, timpul parial de tromboplastin activat, nr.
trombocite, fibrinogenemia) care atest o coagulopatie de consum sau coagulare
intravascular diseminat (CID).

Diagnostic pozitiv criteriile CAROFF:


(1) Tratament cu substane neuroleptice:
n ultimele 7 zile pentru agenii orali;
n ultimele 2-4 sptmni, pentru formele retard;
(2) Febr 38C (poate avea debut ntrziat).

115
(3) Rigiditate muscular.
(4) 5 sau mai multe din urmtoarele situaii patologice:
modificri ale statusului mental;
tahicardie;
hipertensiune sau hipotensiune;
tahipnee sau hipoxie;
diaforez (transpiraii excesive) sau sialoree;
tremor;
incontinen sfincterian;
creatin - fosfokinaza (CPK) crescut sau mioglobinurie;
leucocitoz;
acidoz metabolic;
(5) Excluderea altor afeciuni sistemice sau neuropsihiatrice induse de medicamente sau droguri.

Complicaii
- Rabdomioliz.
- Pneumonie de aspiraie.
- Necroz hepatic (indus de hipertermia prelungit)
- Insuficien renal acut.
- Depresie respiratorie.
- Aritmii.
- Coagulare intravascular diseminat.
- Status epilepticus.
- Deces prin insuficien respiratorie, colaps, insuficien renal (mioglobinurie), aritmii sau
CID.

Diagnostic diferenial
- Sindromul toxic serotoninergic (nu prezint rigiditate muscular).
- Sindromul toxic anticolinergic.
- Sindromul toxic simpatomimetic.
- Meningit, encefalit.
- Accident vascular cerebral.
- oc termic.
- Delirium tremens.

Tratament- Vezi tratamentul intoxicaiei cu neuroleptice.

DE REINUT
1. Intoxicaiile cu neuroleptice comport n primul rnd riscul accidentelor cardiovasculare i a
apariiei SNM.
2. Asocierea cu alcoolul etilic sau barbiturice, poteneaz efectul deprimant central i cardio-
respirator al neurolepticelor.

Bibliografie
1. Benzer Th. - Neuroleptic Malignant Syndrome. www. eMedicine.com.
2. Bologa C., Frasin M., Hurjui V., Lionte C., Petri O., orodoc L. - Urgene toxicologice
n practica medical, Ed. Cantes, Iai, 1998.
3. Bosse G.M. - Benzodiazepines. In: Emergency Medicine: A Comprehensive Study
Guide. 4th ed. McGraw-Hill; 1996:759-61.

116
4. Buckley N.A., Dawson A.H., Whyte I.M., O'Connell D.L. - Relative toxicity of
benzodiazepines in overdose. BMJ 1995, 28; 310: 219-221.
5. Buckley P.F., Hutchinson M. - Neuroleptic malignant syndrome. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1995; 58(3): 271-273.
6. Cairns C. - Benzodiazepine overdose and withdrawal. In: Emergency Medicine: Concepts
and Clinical Practice. 3rd ed. Mosby-Year Book; 1992:2684-2689.
7. Carbone J.R. - The neuroleptic malignant and serotonin syndromes. Emerg Med Clin
North Am 2000; 18(2): 317-325.
8. Caroff S.N., Mann S,C. et al - Neuroleptic malignant syndrome. Diagnostic issues.
Psychiatric Annals. 1991; 21: 130-147.
9. Challoner Kathryn, Newton E. - Neuroleptic Agents. www. eMedicine.com.
10. Chan T.C., Evans S.D., Clark R.F. - Drug-induced hyperthermia. Critical Care Clinics.
1997; 13: 785-808.
11. Colosimo C., Merello M., Albanese A. - Clinical usefulness of apomorphine in movement
disorders. Clin Neuropharmacol 1994; 17(3): 243-259.
12. Coupey S.M. - Barbiturates. Pediatr Rev 1997; 18(8): 260-264.
13. Danel V. - Intoxications medicamenteuses: nouveautes en toxicologie, Conferances
d`actualisation SFAR 1998.
14. Drummer O.H., Syrjanen M.L., Cordner S.M. - Deaths involving the benzodiazepine
flunitrazepam. Am J Forensic Med Pathol 1993; 14(3): 238-243.
15. Gary N.E., Tresznewsky O. - Clinical aspects of drug intoxication: barbiturates and a
potpourri of other sedatives, hypnotics, and tranquilizers. Heart Lung 1983; 12(2): 122-
127.
16. Goldfrank L.R., Flomenbau N.E. - Sedative-hypnotic agents. In: Goldfrank's Toxicologic
Emergencies. 5th ed. Prentice Hall; 1994:787-804.
17. Gossel Th., Douglas Bricker J. - Principles of Clinical Toxicology, Raven Press, Boston,
1994.
18. Gurrera R.J. - Sympathoadrenal hyperactivity and the etiology of neuroleptic malignant
syndrome. Am J Psychiatry 1999; 156(2): 169-180.
19. Hadden J., Johnson K., Smith S. et al - Acute barbiturate intoxication. Concepts of
management. JAMA 1969; 209(6): 893-900.
20. Hantson Ph., Baud F. - Intoxications aigues medicamenteuses, Encycl Med Chir
(Elsevier, Paris), 1995.
21. Hasan S., Buckley P. - Novel antipsychotics and the neuroleptic malignant syndrome: a
review and critique. Am J Psychiatry 1998; 155(8): 1113-1116.
22. Heiman-Patterson T.D. - Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia.
Important issues for the medical consultant. Med Clin North Am 1993; 77(2): 477-492.
23. Katzung B.G. - Sedative-hypnotics. In: Basic and Clinical Pharmacology. 6th ed.
Appleton & Lange; 1995:333-349.
24. Khantzian E.J., McKenna G.J. - Acute toxic and withdrawal reactions associated with
drug use and abuse. Ann Intern Med 1979; 90(3): 361-372.
25. Khatiwala M., Lafferty K. A. - Barbiturate, www.eMedicine.com.
26. Litovitz T.L., Smilkstein M, Felberg L., et al - 1996 annual report of the American
Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg
Med 1997; 15(5): 447-500.
27. Litovitz TL, Klein-Schwartz W, Caravati EM, et al - 1998 annual report of the American
Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg
Med 1999; 17(5): 435-487.
28. Longmire A.W., Seger D.L. - Topics in clinical pharmacology: flumazenil, a
benzodiazepine antagonist. Am J Med Sci 1993; 306(1): 49-52.

117
29. Lowinson J.H., Ruiz P., Millman R.B et al - Epidemiology. In: Substance Abuse: A
Comprehensive Textbook. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins; 1997:10-16.
30. Lowinson J.H., Ruiz P., Millman R.B. et al - Sedative hypnotics and tricyclics. In:
Substance Abuse: A Comprehensive Textbook. 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins;
1997:223-230.
31. Mullins M.E. - First-degree atrioventricular block in alprazolam overdose reversed by
flumazenil. J Pharm Pharmacol 1999; 51(3): 367-70.
32. Pelonero A.L., Levenson J.L., Pandurangi A.K. - Neuroleptic malignant syndrome: a
review. Psychiatr Serv 1998; 49(9): 1163-1172.
33. Popa G. - Vademecum de urgene medicale, ediia a III-a, Ed. Polirom, Iai, 1996.
34. Rosebush P.I., Stewart T., Mazurek M.F. - The treatment of neuroleptic malignant
syndrome. Are dantrolene and bromocriptine useful adjuncts to supportive care? Br J
Psychiatry 1991; 159: 709-712.
35. Sakkas P., Davis J.M., Janicak P.G., Wang Z.Y. - Drug treatment of the neuroleptic
malignant syndrome. Psychopharmacol Bull 1991; 27(3): 381-384.
36. Schneider S.M. - Neuroleptic malignant syndrome: controversies in treatment. Am J
Emerg Med 1991; 9(4): 360-362.
37. Stroescu V. - Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medical, Bucureti, 1988,
vol I, II.
38. Voicu V.A. - Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1997.
39. Voicu V.A., Macovei R., Ardeleanu D., Mirescu R., Ionica M. - The statistics of acute
poisoning admitted in the Clinical Toxicology Department of Clinical Emergency Hospital
Bucharest in 1997. MEDINF 98, G I Mihalas, V Enatescu, M A Roz eds., Arad, Vasile
Goldis Univ. Press, 1998, pp 367-369.
40. Voicu V.A., Macovei R., Miclea L. - Ghid de Toxicologie Clinic, Ed. Medical,
Almatea, Bucureti, 1999.
41. Wilt J.L., Minnema A.M., Johnson R.F., Rosenblum A.M. - Torsade de pointes
associated with the use of intravenous haloperidol. Ann Intern Med 1993; 119(5): 391-
394.

118
Capitolul 7. INTOXICAIA CU ANTIDEPRESIVE
TRICICLICE (ADT)

Laureniu orodoc

ADT sunt substane psihotrope folosite n tratamentul strilor depresive endogene i


reactive, enurezis nocturn la copii, durerea cu caracter cronic, precum i pentru proprietile
anticolinergice ale unora dintre ele. Aciunea sedativ este asemntoare fenotiazinelor dar mai
intens dect a benzodiazepinelor.

Inciden
Intoxicaiile cu ADT, voluntare, sau accidentale, sunt n scdere n populaia general,
fiind mai frecvente printre pacienii cu afeciuni psihiatrice, femei i tineri ntre 20 i 29 de ani.

Date despre toxic.


Principalele medicamentele cuprinse n aceast clas:
Antidepresive triciclice:
- AMITRIPTILINA draj. 25 mg, flacon cu 50 buc.
- IMIPRAMINA (Tofranil, Antideprin) draj. 25 mg, flacon cu 50 buc.
- Clomipramina (Afranil) draj. 10 mg i 25 mg.
- Trimipramina (Sapilent) compr. 25 mg sau 100 mg, flacon cu 50 buc.
- Desipramina.
- Lofepramina.
- Amoxapina.
- Nortriptilina draj. 10 mg, flacon cu 30 buc.
- Doxepina (Doxepin) draj. 25 mg.

Antidepresive tetraciclice:
- Maprotilina (Ludiomil) compr. filmate 25 mg sau 75 mg, flacon cu 20 buc.

119
- Mianserina (Miansan) draj. 10 mg sau 30 mg, cutii cu 20, 50 sau 100 buc.

Circumstane de apariie a intoxicaiei.


- Tentativ de suicid majoritatea cazurilor.
- Supradozaj la pacienii aduli care folosesc ADT pentru tratamentul depresiei sau
durerii (dozele terapeutice sunt ntre 2 i 4 mg/kg/zi.)
- Ingestie accidental la copii (50 mg ADT la un copil de 10 kg poate fi letal !).
- Supradozaj la copiii tratai cu ADT pentru enurezis.
Dozele letale sunt peste 10-15 mg/kg.

Rapel fiziopatologic
Absorbie digestiv lent. Concentraiile plasmatice maxime apar la 2-6 ore de la ingestie.
Circul legate de proteinele plasmatice n proporie de peste 90%. Fixare preferenial n esuturile
bine vascularizate. Metabolizare hepatic important (la primul pasaj) i secundar eliminare renal.
Efecte toxoclinice
ADT influeneaz activitatea sistemului nervos central, cardiovascular, pulmonar i
gastrointestinal.
La nivelul SNC ADT blocheaz recaptarea presinaptic a unor neurotransmitori
(noradrenalina, dopamina i serotonina), central, dar i la nivelul ganglionilor vegetativi. Blocarea
recaptrii noradrenalinei permite aciunea prelungit a acesteia pe receptor, ceea ce explic
tahicardia i hipertensiunea iniial. Dac efectul blocant continu, are loc epuizarea rezervelor de
noradrenalin presinaptice, avnd ca rezultat hipotensiune refractar i bradicardie. Blocheaz
receptorii muscarinici (efect anticolinergic), H1-histaminici i GABA, , rezultnd o stare de
excitaie urmat de confuzie, halucinaii, delir, ataxie i com.
La nivel cardiac i vascular, dozele toxice produc efecte chinidin-like (clasa IA): blocarea
canalelor rapide de sodiu din miocardul excitoconductor His-Purkinje i miocitele ventriculare,
ceea ce conduce la ncetinirea conducerii i depolarizrii miocardice faza 0 (risc de aritmii,
blocuri, alungirea QRS). ncetinirea repolarizrii faza 3, la nivelul miocitelor His-Purkinje, ceea
ce determin alungirea intervalului QT. Blocarea depolarizrii spontane faza 4, la nivelul
celulelor His-Purkinje, cu efect inhibitor asupra automatismului ventricular. Blocarea canalelor de
calciu voltaj-dependente de tip L, avnd ca rezultat scderea inotropismului i dromotropismului.
Blocarea receptorilor muscarinici cardiaci, inducnd tahicardie. Aciune alfa1-adrenergic
blocant la nivel vascular ce determin vasodilataie i hipotensiune sever.
La nivel gastrointestinal, aciunea anticolinergic are ca efect ncetinirea motilitii digestive,
ntrzierea evacurii gastrice i n general, tranzit ncetinit.
La nivel pulmonar, dozele toxice pot provoca, edem i sindrom de detres respiratorie a
adultului.

Elemente de diagnostic
Suspiciunea clinic iniial sindrom anticolinergic, apoi hipotensiune, delir, aritmii, blocuri,
depresie respiratorie i com.
Anamneza luat de la pacient sau anturaj. Descoperirea ambalajelor goale de medicament.
Sindromul anticolinergic precoce (predomin n intoxicaiile minore):
- Facies vultuos, uscciunea gurii.
- Midriaz bilateral slab reactiv.
- Tahicardie sinusal.
- Hipertermie.
- Glob vezical.
- Scderea motilitii digestive.

120
- Encefalopatie anticolinergic (agitaie, vorbire nesigur, sacadat, tremurturi
fine ale extremitilor, delir, halucinaii).
Tulburri de contien i neuromotorii (predomin n intoxicaiile majore):
- Agitaie iniial, apoi letargie, delir, halucinaii.
- Mioclonii.
- Convulsii (10-25% din intoxicaii) pn la status epilepticus (mai ales la
maprotilin)
- Sindrom piramidal (hipertonie, ROT exagerate, Babinski pozitiv)
- Com (de obicei cu pstrarea rspunsului la durere) 24-36 ore, apoi agitaie
psiho-motorie, tresriri musculare, halucinaii vizuale sau auditive (sdr.
anticolinergic central).
Semne cardio-vasculare (la doze peste 1 g, sunt toxice miocardice directe):
- Intoxicaie medie = sdr. hiperkinetic (tahicardie, hipertensiune arterial).
- Intoxicaie masiv: Deprimarea contractilitii miocardice. Vasodilataie arterial
hTA pn la colaps sau stare de oc. Aritmii severe. Bradicardie sau blocuri.
Semne respiratorii: depresie respiratorie moderat, posibil aspiraie bronic.
Tulburri acido-bazice: acidoz respiratorie , apoi metabolic.
* n caz de asociere cu somniferele i tranchilizantele apare o com profund, fr manifestri
convulsive i piramidale, dar cu risc de prbuire respiratorie i tulburri cardiace grave.

Confirmarea paraclinic
1. Evidenierea calitativ urinar sau seric a ADT, n special atunci cnd datele
anamnestice lipsesc sau pentru diferenierea de alte intoxicaii, clinic asemntoare (acetaminofen,
salicilai). Dozarea cantitativ este puin util, pentru c nivelul seric al ADT nu se coreleaz cu
gravitatea clinic i mai ales cu evoluia i prognosticul intoxicaiei.
2. ECG cel mai important test cu valoare diagnostic i prognostic (tulburrile electrice
preced tulburrile hemodinamice):
- Tahicardie sinusal > 120/min (sau bradiaritmie cu complexe largi ce
precede asistola !)
- Tulburri de repolarizare (constant prezente): alungirea QT, inversarea T,
subdenivelri ST ce pot mima infarct miocardic sau sdr. Brugada.
- Blocuri atrio-ventriculare.
- Tulburri de conducere intraventricular: QRS > 0,12 +/- aspect de bloc
de ramur (situaiile cele mai frecvente).
- Tulburri de ritm ventriculare: torsada vrfurilor (rar).
* Aspectele electrocardiografice s-au dovedit a fi predictive pentru evoluia clinic i ghideaz
abordarea terapeutic a intoxicaiei cu ADT:
a) Durata QRS de 100 ms este referenial evolutivo-terapeutic pentru intoxicaiile
cu ADT:
- QRS < 100 ms are semnificaia unui risc redus de tulburri disritmice
miocardice.
- QRS > 100 ms = risc moderat.
- QRS > 160 ms = risc crescut
b) Amplitudinea undei R peste 3 mm n aVR este unul din semnele cele mai precoce
de posibile tulburri de conducere n intoxicaiile cu ADT.
c) Raportul R/S > 0,7 n aVR este ntlnit frecvent la pacienii cu convulsii i
aritmii.
d) Axa QRS deviat la dreapta este frecvent ntlnit in intoxicaiile cu ADT.
3. Teste de investigare a statusului acido-bazic: ionograma seric, cu importan att
pentru documentarea acidozei (gaura anionic), ct i pentru conducerea tratamentului; pH-ul seric.

121
4. Teste biochimice de evaluare a afectrii multisistemice, cu importan n conducerea
tratamentului i diferenierea toxicitii ADT de alte tulburri metabolice: glicemie, uree,
hemoleucogram, clearance de creatinin, teste hepatice.
5. Radiografie toracic: dac depresia respiratorie este marcat sau pacientul este
comatos, pentru a evalua o eventual aspiraie traheo-bronic.
6. Determinarea gazelor sangvine i pulsoximetrie n caz de depresie respiratorie major
sau com, pentru cuantificarea hipoxiei, acidozei metabolice, monitorizare i pentru conducerea
tratamentului.

Diagnostic diferenial
- Intoxicaii cu semne similare clinice (anorexigene, IMAO, litiu) i EKG (digital,
betablocante, chinidin, blocani de calciu).
- Delirium tremens.
- Sindrom neuroleptic malign.
- Blocuri de alt etiologie.
- Hipoglicemie.
- Accident vascular cerebral.
- Com de alt etiologie toxic (antihistamine, anticolinergice, carbamazepin, IMAO,
HIN) sau metabolic.

Complicaii:
- Tulburri neurologice majore, sechelare.
- Aritmii severe cu potenial letal.
- Deces de obicei din cauze cardiovasculare.

Evoluie. Pronostic
Tabloul clinic debuteaz la aproximativ 4 ore (2-6) de la ingestie. n general, alungirea
QRS se menine 12-18 h, dar poate ajunge i pn la 3 zile ! Riscul cardiovascular major rmne
prezent i dup ieirea din com. Agenii de prim generaie (amitriptilina, imipramina sau
desipramina) sunt mai frecvent asociai cu intoxicaii letale. n general, ADT de a doua generaie
(lofepramina) i majoritatea antidepresivelor tetraciclice sunt mai sigure n utilizare, efectele
toxice potenial letale aprnd la doze mai mari. Excepii: Maprotilina are aciune cardiotoxic
marcat, iar Amoxapina (ADT de generaia a doua) induce insuficien renal acut i convulsii
epileptiforme.
Mortalitate foarte ridicat (70%) n cazul intoxicaiilor voluntare care nu beneficiaz de
asisten toxicologic de urgen. Mortalitatea general la pacienii spitalizai este redus (2-3%).
Monitorizarea electric continu este obligatorie la toi pacienii cu QRS peste 100 ms, la
cei cu tentativ de suicid, sau cnd epurarea digestiv nu a fost efectuat.

Tratament
I. Susinerea funciilor organismului i favorizarea eliminrii toxicului:
Pre-spital:
1. Transport ct mai rapid la spital datorit riscului vital important al intoxicaiei cu ADT.
2. Determinare rapid a glicemiei (one touch test).
3. Acces venos periferic i perfuzie cu ser fiziologic - de anticipare a hipotensiunii.
4. Perfuzie intravenoas cu bicarbonat de sodiu n caz de aritmii.
5. Monitorizare ECG cu msurarea duratei QRS. Monitorizarea presiunii arteriale.
6. Dezobstrucie oro-faringian.
7. Oxigenoterapie pe masc.

122
8. Intubaie oro-traheal i hiperventilaie mecanic (PaCO2 int este 30 mm Hg) dac
pacientul prezint: stare precomatoas, comatoas, sau alterarea marcat a statusului mental.
Benzodiazepinele sunt de preferat pentru inducie (barbituricele poteneaz hipotensiunea).
9. Termometrizare. Protecie termic.
10. Diazepam 5-10 mg i.v. n caz de convulsii.
11. Crbune activat 1g/kgc (dac este posibil).

Spital-Clinica Toxicologic sau ATI:


1. Se continu sau se iniiaz msurile suportive i de monitorizare din pre-spital.
2. Reluarea anamnezei i a examinrii clinice de detaliu.
3. Nu exist medicaie antidot.
4. Msuri de decontaminare i eliminare a toxicului:
F Spltura gastric optim n primele 2 ore post-ingestie, dar este necesar a fi
efectuat n primele 12h postingestie.
F Crbune activat metoda de preferat: n primele 4h dup ingestie, sau
pacient simptomatic. ntotdeauna dup spltura gastric atunci cnd aceasta se
realizeaz. Doza: 1g/kg (aprox 50-75 g), eventual repetare cu 0,5g/kg. 50 g
crbune activat reduce absorbia a 75 mg amitriptilin cu 99% cnd este
administrat la 5 min de la ingestie. Se poate repeta dup 2-6 ore.
F Emetizante - cu precauii (risc de convulsii !): sirop Ipeca 30 ml (efect la 15-30
min). Doza se repet dac vrstura nu apare n 30 min; ap cu sare.
F Diurez osmotic: Manitol 20% 500 ml (+ Furosemid 1-2 f n caz de
oligurie). Diureza forat este puin eficient n intoxicaiile cu ADT.
F Purgative (contraindicate n insuficiena renal): 30 g sulfat de sodiu; 250 ml
manitol 20%; sulfat de magneziu 15-20 g sol. 10%; sorbitol 2g/kg corp/doz.
F Hemodializa sau hemoperfuzia nu sunt eficiente i nu sunt indicate datorit
cantitii reduse de ADT libere n ser.
5. Trofice cerebrale: Vit B1, B6, 3-6 f/zi.

II. Tratamentul situaiilor speciale grave secia ATI:


1) n caz de hipotensiune: ser fiziologic 2000-3000 ml p.i.v.
Bicarbonatul de sodiu (scade cardiotoxicitatea ADT, nlturnd bradiaritmiile,
ectopia ventricular, hipotensiunea, blocurile): iniial 50 ml soluie 8,4% n 5 minute,
cu repetare dup 10-15 minute. Administrarea ulterioar necesit control de laborator.
Precauii:
- Kaliemia > 4 mEq/l, deoarece alcalinizarea urinii nu apare n prezena
hipokaliemiei.
- Poate determina alcaloz, hipokaliemie, hipocalcemie, sau hipernatremie, n
special la pacienii cirotici, n caz de insuficien renal, edeme sau tratament
cortizonic.
- Administrarea paravenoas determin necroz local.
2) n caz de semne de detres vital (insuficien respiratorie acut, colaps, oc, com < 7
GCS):
- Intubaie oro-traheal (IOT) + ventilaie mecanic. PaCO2 int este 30
mm Hg.
- Reumplere vascular (soluii macromoleculare: Dextran) 500-1000 ml,
pn la restabilirea valorilor normale ale tensiunii arteriale. Alte soluii de
nlocuire: Plasma proaspt congelat, Preparate de albumin uman, Ser
fiziologic 0,9%, Ringer lactat. Administrare sub controlul PVC.

123
- n caz de colaps rezistent la bicarbonat i reumplere vascular se apeleaz la
ageni vasopresori: Norepinefrin 0,05-0,15 g/kg/min p.i.v. (se ncepe cu
doza minim i se crete progresiv n funcie de efect). Dopamin 10
g/kg/min p.i.v.
3) Tratamentul aritmiilor:
- Alcalinizarea seric (bicarbonat de sodiu i.v.) este cea mai eficient msur
terapeutic i de aceea reprezint prima linie terapeutic.
- Agenii farmacologici de a doua i a treia intenie sunt lidocaina, respectiv
tosilatul de bretiliu.
o Lidocaina 1,5 mg/kg bolus lent i.v n 2-3 min. Se poate repeta dup
5 minute, apoi p.i.v. 1-4 mg/min, maxim 2g/zi. De evitat n caz de
sdr. WPW, blocuri AV, sau blocuri de ramur dac pacientul nu
este protejat prin pacing artificial.
o Tosilatul de bretiliu 5 mg/kg i.v., cu repetare la fiecare 5 minute
pn la maxim 30-35 mg/kg. Poate induce modificri tensionale sau
vom.
- n caz de torsada vrfurilor: Sulfat de magneziu: a) bolus 2 g n 3-5 min. b)
Se repet bolusul de 2 g n caz de rspuns parial dup 10-15 min. c) Perfuzie
2-10 mg/min dac torsada vrsurilor a ncetat dar extrasistolele ventriculare
sunt nc prezente. d) Pacing sau isoproterenol dac torsada continu.
4) Tratamentul convulsiilor unul din urmtoarele preparate:
- Diazepam 5-10 mg i.v. cu posibil repetare dup 15 minute, pn la maxim 30 mg.
- Fenobarbital 120 mg i.v. n 10 minute, apoi 5 mg/min. p.i.v., pn la maxim 500
mg/zi.
- Midazolam 0,2 mg/kg i.v. bolus, apoi 0,1-0,4 mg/kg/h p.i.v. (dup intubare i
tratament vasopresor). Se poate administra i intramuscular: 10-15 mg.
Diazepamul este de preferat datorit efectului rapid i de scurt durat, dar toate
preparatele menionate pot agrava hipotensiunea i depresia respiratorie.
5) n caz de stare comatoas prelungit se iniiaz tratamentul de prevenire al
tromboembolismului pulmonar (3-5 zile): Heparin 1f la 6 ore sau Clexane 40 mg, s.c.
6) Tratamentul leziunilor asociate: venesecii, fracturi, echimoze, plgi profunde, etc.
7) Consult psihiatric, obligator n caz de tentativ de suicid.

DE REINUT
1. Administrarea antiaritmicelor este contraindicat naintea apariiei semnelor de debit
cardiac sczut i trebuie precedat de corectarea acidozei i hipoxiei.
2. Procainamida, chinidina, beta-blocantele i calciu-blocantele sunt contraindicate n
disritmiile toxice prin ADT.
3. Bicarbonatul de sodiu este obligatoriu de administrat n caz de QRS > 100 ms, acidoz
(pH <7), stop cardiac sau aritmii ventriculare.
4. Riscul cardiac persist mai multe zile dup ieirea din com (pn la 5 zile).
5. Sdr. anticolinergic are o mare valoare de diagnostic, dar prognosticul este determinat de
sindromul cardiovascular (intoxicaia cu ADT = urgen cardio-toxicologic).
6. Uneori intoxicaia cu ADT determin un sindrom serotoninergic (descris de Sternbach n
1991), n special n asociere cu inhibitori de mono-amin oxidaz (IMAO) i inhibitori ai
recaptrii serotoninei (ISRS).

Bibliografie
1. Baubet T., Peronne E. - Le syndrome serotoninergique: revue critique de la litterature, Rev
Med Interne 1997, 18, 380-387.

124
2. Biittner M., Joyce D.M. - Ciclic Antidepressants. www. eMedicine.com.
3. Boehnert MT, Lovejoy FH Jr - Value of the QRS duration versus the serum drug level in
predicting seizures and ventricular arrhythmias after an acute overdose of tricyclic
antidepressants. N Engl J Med 1985; 313(8): 474-479.
4. Bologa C., Frasin M., Hurjui V., Lionte C., Petri O., orodoc L. - Urgene toxicologice n
practica medical, Ed. Cantes, Iai, 1998.
5. Callaham M., Kassel D. - Epidemiology of fatal tricyclic antidepressant ingestion:
implications for management. Ann Emerg Med 1985; 14(1): 1-9.
6. Danel V. - Intoxications medicamenteuses: nouveautes en toxicologie: Conferances
d`actualisation SFAR 1998.
7. Foulke G.E., Albertson T.E., Walby W.F. - Tricyclic antidepressant overdose: emergency
department findings as predictors of clinical course. Am J Emerg Med 1986; 4(6): 496-500.
8. Frommer DA, Kulig KW, Marx JA, Rumack B - Tricyclic antidepressant overdose. A
review. JAMA 1987 Jan 23-30; DA - 19870211(4): 521-526.
9. Glassman A.H., Preud`homme X.A. - Review of cardiovascular effects of heterocyclic
antidepressants, J. Clin. Psychiatry, 1993, 54 suppl., 16-22.
10. Gossel Th., Douglas Bricker J. - Principles of Clinical Toxicology, Raven Press, Boston,
1994.
11. Legome E. - Antidepressant, www.eMedicine.com
12. Liebelt E.L., Francis P.D., Woolf A.D. - ECG lead aVR versus QRS interval in predicting
seizures and arrhythmias in acute tricyclic antidepressant toxicity. Ann Emerg Med 1995; 26(2):
195-201.
13. Liebelt E.L., Ulrich A., Francis P.D., Woolf A - Serial electrocardiogram changes in acute
tricyclic antidepressant overdoses. Crit Care Med 1997; 25(10): 1721-1726.
14. Macovei R., Voicu V.A., Miclea L., Dnescu Ilenua. Ciupan R. - Intoxicaia acut cu
antidepresive triciclice (II). Tratamentul intoxicaiei, Terapeutica, vol V, nr. 2, 2001, 66-69.
15. McCabe J.L., Cobaugh D.J., Menegazzi J.J., Fata J. - Experimental tricyclic antidepressant
toxicity: a randomized, controlled comparison of hypertonic saline solution, sodium
bicarbonate, and hyperventilation. Ann Emerg Med 1998; 32(3 Pt 1): 329-333.
16. Martin T.G. - Serotonin syndrome, Ann Emerg Med 1996 (28) 520-526.
17. Sporer K.A. - The serotonin syndrome, Drug Safety 1995, (13), 94-104.
18. orodoc L., Frasin M., Benchea Beatrice, Ciuhodaru T., Zaharia Ileana Consideraii asupra
sindromului serotoninergic pornind de la un caz de intoxicaie polimedicamentoas, Rev.
Med. Chir. Soc. Med. Nat., Iai 2002 vol. 106, nr. 2.
19. Taboulet P., Michard F., Muszynski J. et al - Cardiovascular repercussions of seizures during
cyclic antidepressant poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33(3): 205-211.
20. Tran T.P., Panacek E.A., Rhee K.J., Foulke G.E. - Response to dopamine vs norepinephrine in
tricyclic antidepressant- induced hypotension. Acad Emerg Med 1997; 4(9): 864-868.
21. Voicu V.A. - Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1997, 85-89.

125
126
Capitolul 8. INTOXICAIA ACUT CU HIDRAZIDA
ACIDULUI IZONICOTINIC IZONIAZID (HIN)

Laureniu orodoc

Intoxicaie voluntar, rar accidental, caracterizat prin afectare hepatic sever, convulsii,
acidoz metabolic, pn la com convulsivant.

Inciden: n cretere, corelat cu creterea numrului pacienilor tuberculoi din ultima perioad.
Este relevant creterea raportat de American Association of Poison Control Centers pentru o
perioad de 6 ani: 1985 138 de cazuri de intoxicaie, 0 decese; 1991 2656 intoxicaii, 6 decese.

Date despre toxic.


Izoniazida (HIN) este hidrazida acidului izonicotinic bactericid cu aciune selectiv i intens fa
de Mycobacterium tuberculosis, folosit din 1952 n tratamentul i profilaxia tuberculozei. Se
prezint sub form de tablete de 50 sau 100 mg (flacon cu 100 buci).
Doza toxic la adult: >1,5 g, de obicei 2-3 g (20-30 tb.). Doza posibil letal > 6-10 g (100 tb.)
(~ 200 mg/kg). Doza letal n lipsa tratamentului: >15 g.

Circumstane de apariie a intoxicaiei:


Intoxicaie aproape exclusiv voluntar.
Supradozaj.

Rapel fiziopatologic
Afectare hepatic (hepatit toxic) prin metabolitul su, acetilhidrazina, hepatotoxin
puternic, obinut prin N-acetilare hepatic. Dozele antituberculoase produc creteri enzimatice la
peste 10% din pacieni, dar situaiile grave, de hepatit clinic sau chiar deces prin insuficien
hepatic sunt foarte rare. Rata acetilrii HIN este diferit ntre rase. Africanii i caucazienii au n

127
proporie de aproximativ 60% acetilare ncetinit (slow acetylators), deci anse crescute de hepatit
toxic prin supradozaj de HIN, comparativ cu asiaticii (10-20% slow acetylators).
Afectarea sistemului nervos blocheaz transformarea acidului glutamic n GABA, prin
cuplarea cu piridoxal-5-fosfat, forma activ a piridoxinei (vit.B6). Inactivarea enzimelor piridoxal-
fosfat dependente i inhibarea competitiv a piridoxin-kinazei se produce prin metabolitul su,
hidrazona. Piridoxal-5-fosfatul este cofactor pentru decarboxilaza acidului glutamic i GABA
transaminaza. Prin scderea sintezei de GABA apar: convulsii, tulburri psihotice, nevrit optic,
com.
n asociere cu alcoolul produce reacii de tip disulfiram, prin potenarea indus de alcool a
degradrii piridoxinei fosforilate.
Inhibarea metabolismului lactic prin inhibarea lactat-dehidrogenazei, enzim necesar
convertirii lactatului n piruvat. n consecin apar: acidoz lactic, hiatus anionic, acidoz
metabolic.

Elemente de diagnostic
Suspiciunea clinic:
Date anamnestice de la pacient sau anturaj privind ingestia toxicului. Descoperirea
ambalajelor goale de medicament. Primele simptome apar la 45 min., pn la 2 ore de la ingestia
dozei toxice.
Triada clinic: CONVULSII + RESPIRAIE ACIDOTIC + COM este sugestiv pentru
diagnostic.
Alte simptome i semne clinice:
Tulburri digestive: greuri vrsturi. n 5,76% din cazuri apare hepatit toxic cu aspect frust sau
cu encefalopatie hepatic (hiperamoniemie, hipertransaminazemie).
Tulburri neurologice:
- Confuzie, vorbire incoerent, ameeli, cefalee, agitaie psihomotorie.
- ROT exagerate, ataxie, midriaz, nistagmus, hipertonie muscular.
- Convulsii tonico-clonice cu debut brusc, generalizate, refractare la tratamentul
anticonvulsivant obinuit.
- Com convulsivant (tonico-clonic), fr semne de focalizare.
Tulburri cardio-vasculare: tahicardie, HTA sau hipotensiune pn la colaps.
Tulburri respiratorii: hipersecreie bronic, respiraie acidotic.
Hipertermie.

Confirmarea paraclinic
Dozarea seric a HIN este util doar pentru certificarea etiologiei intoxicaiei, n caz de
aspect clinic atipic, sau n situaia co-ingestiei de HIN. Nu exist o corelaie exact ntre nivelul
seric al HIN i severitatea intoxicaiei, dar, n general, se poate afirma c 45 mg/l este pragul
convulsivant, iar 90 mg/l cel comatos.
Hiperglicemie (uneori > 3g/l), glicozurie, hiperlactacidemie.
Hiatus anionic, acidoz metabolic apare n comele cu crize convulsive repetate.
TGP, TGO crescute.
Hiperleucocitoz (20-30.000/ml). Anemie hemolitic se constat la cei cu deficite enzimatice
eritrocitare latente n G-6-fosfat-dehidrogenaz.

Diagnostic diferenial
a) Alte come toxice convulsivante cu acidoz metabolic (tabel 1): organoclorate; stricnina;
cianuri; antidepresive triciclice; etanol; salicilai; metanol; paraldehid.

128
Tabel 1. Diagnosticul diferenial al intoxicaiei cu HIN cu alte come toxice convulsivante

Toxicul Semne clinice Paraclinic


Oxid de carbon Coloraie specific a tegumentelor Carboxihemoglobina prezent
Edem pulmonar acut toxic
Mioz
Pesticide organo-clorate Halena de pesticid Examen toxicologic pozitiv din
Tulburri digestive coninutul gastric
Stricnina Tulburri respiratorii Examen toxicologic calitativ sau
Contracii musculare tetaniforme la cantitativ pozitiv pentru stricnin
excitani minori, trismus
Discromatopsie n verde
Pesticide organo- Bradicardie, hipotensiune arterial Colinesteraz seric sczut
fosforate Mioz
Antidepresive triciclice Tulburri de ritm i/sau de conducere Examen toxicologic n urin sau
coninutul gastric
Cianuri Halen specific de migdale amare Sngele venos de aspect rou-carmin
Bradicardie
Bradipnee cu respiraii ample
Hipertonie muscular
Etanol Halen de alcool Alcoolemie
Congestie facial i conjunctival
Salicilai Transpiraii abundente Nivelul salicemiei
Fenomene hemoragipare Hipoglicemie
Metanol Halen de metanol Evidenierea metanolului n ser
Diplopia sau cecitatea preced coma

b) Alte come nsoite de acidoz metabolic i/sau convulsii:


epileptic (coma post-critic antecedente cunoscute, precedat de aur);
traumatic (semne de marc traumatic, prezena intervalului liber, hemiplegie, midriaz
unilateral, semnul Babinski, semne de HIC);
prin hipertensiune intracranian (tumori, AVC hemoragic hemiplegie, parez de facial
central, semnul Babinski, semne de trunchi cerebral, tulburri respiratorii, semne de
hipertensiune intracranian, semne de angajare cerebral, CT cerebral precizeaz diagnosticul);
diabetic (halena de aceton, sindromul de deshidratare, poliurie, glicemie > 400 mg/dl);
uremic (halena de amoniac, sindrom de deshidratare, paloare teroas, fenomene hemoragipare,
valori mari ale ureei i creatinemiei).

Complicaii
- Pneumonie de aspiraie.
- Status epilepticus.
- Tulburri neurologice sechelare, polinevrite.
- Hepatit cronic toxic.
- Colaps.
- Stop cardio-respirator.

Evoluie
Majoritatea intoxicaiilor uoare i medii recupereaz fr sechele dup 5-8 zile de tratament
adecvat. La 10% din intoxicaiile severe, pacienii rmn cu sechele (polinevrite senzitive la
membrele inferioare, parestezii rapid trectoare, hepatit cronic toxic, tulburri psihice, amnezie
cu durat de zile/luni).

129
Deces n caz de intoxicaii masive (< 7%), chiar la cteva ore de la ingestie, prin status
epilepticus sau stop respirator urmat de stop cardiac.

Tratament
I. Susinerea funciilor organismului i favorizarea eliminrii toxicului:

Pre-spital:
1. Determinare rapid a glicemiei (one touch test).
2. Acces venos periferic i perfuzie lent cu ser fiziologic
3. Monitorizarea ECG i a presiunii arteriale.
4. Dezobstrucie oro-faringian.
5. Oxigenoterapie pe masc.
6. Termometrizare.
7. Piridoxin vitamina B6, i.v. ,,gram pentru gram de HIN ingerat.
8. Diazepam 5-10 mg i.v., repetat n caz de convulsii; se administreaz doar n lipsa vitaminei
B6.
9. Crbune activat 1g/kgc (dac este posibil).

Spital-Clinica Toxicologic sau ATI:


1. Se continu sau se iniiaz msurile suportive i de monitorizare din pre-spital.
2. Reluarea anamnezei i a examinrii clinice de detaliu.
3. Monitorizarea echilibrului acido-bazic, electrolitic, EKG, TA, funcia hepatic,
renal.
4. Pacienii cu convulsii severe i refractare la tratament, sau n caz de acidoz grav, se
interneaz n secia ATI
5. ANTIDOT: Piridoxin vitamina B6. n doze egale cu toxicul ingerat, pn la 5 g/zi
(convulsii) cte 500 mg i.v. odat, repetat la 15 minute, apoi 1 g/zi i.m. nc 5-7
zile. Vitamina B6 are efect anticonvulsivant, de corectare a acidozei i a tulburrilor
neurologice.
6. Se poate asocia Ca gluconic 10% i.v. lent 10-20 ml (x 2/zi).
7. Msuri de decontaminare i eliminare a toxicului:
a. Spltura gastric optim n primele 1-2 ore post-ingestie.
b. Crbune activat: ntotdeauna dup spltura gastric atunci cnd aceasta se
realizeaz. Doza: 1g/kg (aprox 50-75 g) sau de zece ori cantitatea de HIN ingerat.
c. Emetizantele sunt contraindicate: risc de convulsii !
d. Diurez osmotic: Manitol 20% 500 ml (+ Furosemid 1-2 f n caz de oligurie).
e. Hemodializa este indicat n condiiile rezistenei la tratamentul energic cu
piridoxin. n general, puine situaii clinice necesit hemodializ.
8. Piracetam 3-4 f/zi, i.v.

II. Tratamentul situaiilor speciale grave:


a. Pacientul convulsiv i mai ales comatos trebuie intubat i asistat ventilator.
b. Tratamentul convulsiilor necesit uneori asocierea la piridoxin i a unui alt agent -
Diazepam 5-10 mg i.v. repetat la 15 min, pn la dispariia convulsiilor (a nu se depi 30
mg). Midazolam (efect la 3 min. de la administrare) 0,5-4 mg, pn la 10 mg i.v.
c. Tratamentul acidozei: Bicarbonat de Na 14 0/00.

DE REINUT:
1. Spltura gastric n caz de convulsii este periculoas; se va realiza doar n primele 1-2 ore
i dup intubaie oro-traheal !

130
2. Corectarea acidozei metabolice este esenial n tratament. Controlul convulsiilor cu
piridoxin +/- anticonvulsivante de cele mai multe ori induce ameliorarea acidozei !
3. Necunoaterea cantitii de toxic ingerat, nu contraindic administrarea de doze mari de
antidot !

Bibliografie
1. Bologa C., Frasin M., Hurjui V., Lionte C., Petri O., orodoc L. - Urgene toxicologice n
practica medical, Ed. Cantes, Iai, 1998.
2. Gossel Th., Douglas Bricker J. - Principles of Clinical Toxicology, Raven Press, Boston,
1994.
3. Hantson Ph., Baud F. - Intoxications aigues medicamenteuses, Encycl Med Chir (Elsevier,
Paris), 1995.
4. Mechem C.C. - Toxicity, Isoniazid, www.eMedicine.com.
5. Osborn H. - Antituberculous agents. In: Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 5th ed.
Norwalk, Conn: Appleton & Lange; 1994:627-638.
6. Popa G. - Vademecum de urgene medicale, ediia a III-a, Ed. Polirom, Iai, 1996.
7. Romero J.A., Kuczler F.J. Jr - Isoniazid overdose: recognition and management. Am Fam
Physician 1998; 57(4): 749-752.
8. Shah B.R., Santucci K., Sinert R., Steiner P. - Acute isoniazid neurotoxicity in an urban
hospital. Pediatrics 1995; 95(5): 700-704.
9. Snider D.E. Jr, Caras G.J. - Isoniazid-associated hepatitis deaths: a review of available
information. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 494-497.
10. Sullivan E.A., Geoffroy P., Weisman R. et al - Isoniazid poisonings in New York City. J
Emerg Med 1998; 16(1): 57-59.
11. Temmerman W., Dhondt A., Vandewoude K. - Acute isoniazid intoxication: seizures,
acidosis and coma. Acta Clin Belg 1999; 54(4): 211-216.
12. Voicu V.A. - Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1997.

131
132
Capitolul 9. INTOXICAIA ACUT CU SALICILAI

Ctlina Lionte

n grupul salicilailor se includ acidul salicilic i derivaii si: salicilatul de sodiu, salicilatul
de metil, acidul acetilsalicilic i salicilamida. Acidul acetilsalicilic (Aspirina) i salicilaii au fost i
sunt nc mult utilizai n tratamentul diverselor afeciuni reumatismale.
Aspirina este utilizat ca atare sau n diferite asocieri medicamentoase (analgezice,
antiinflamatoare, antipiretice ex. Percodan, Pepto-Bismol, Alka Seltzer, Antinevralgic, Fasconal)
i ca antiagregant plachetar.
Salicilatul de metil este coninut n preparate topice, de tipul Ben Gay. Salicilatul de metil
pur conine 1,4 g salicilat/ml i 5 ml (o linguri) din aceast soluie este potenial letal pentru un
copil de 2 ani.

Inciden

Un studiu personal asupra 15497 pacieni cu vrste peste 16 ani, diagnosticai cu intoxicaii
acute exogene spitalizate n ultimii 10 ani la Clinica Medical a Spitalului Clinic de Urgene a artat
c ponderea intoxicaiei cu salicilai a fost de 2 % din totalul intoxicaiilor (288 cazuri). Aceste
intoxicaii au fost nregistrate la grupe tinere de vrst (16-29 ani), predominant la sexul feminin
(fig.1).

Date despre toxic. Doze toxice

Exist variaii individuale considerabile n ceea ce privete toxicitatea salicilailor. Astfel, la


unele persoane, fenomenele toxice pot apare la o doz zilnic de 3 g, n timp ce la altele, doze de 10
g/zi pot fi foarte bine suportate. Doze de 10-30 g salicilat de sodiu sau Aspirin au cauzat decese la
aduli, dar s-a comunicat i un caz care a supravieuit dup ingestia unei doze de 130 g Aspirin. La

133
copii, o doz de metilsalicilat de 4 ml (4,7 g) poate fi fatal. Concentraii ale salicilatului de 35 mg/
100 ml ser i mai mari sunt ntotdeauna urmate de efecte toxice. Severitatea potenial a unei doze
de salicilai ingerate acut este apreciat astfel:
Intoxicaie minor sau absent: doze < 150mg/kg;
Intoxicaie uoar-moderat: 150-300 mg/kg;
Intoxicaie sever: 301-500 mg/kg;
Intoxicaie potenial letal: > 500 mg/kg.
Se consider c dozele toxice sunt la copii n jur de 480 mg/kg, iar la adult, doze de peste
500 mg/kg sunt potenial letale.

Intoxicatii acute exogene Distributia pe varste si sexe a intoxicatiei cu


4% 3%
11% salicilati
16%
120
11%
100
80
0.3%
60 barbati
2% femei
6% 40
30%
7% 20
10%
intoxicatii mixte benzodiazepine 0
etanol ciuperci necomestibile 16-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70
betablocante salicilati
hipoglicemiante pesticide ani ani ani ani ani ani ani
corozive alte medicamente
alte toxice

Fig.1. Ponderea intoxicaiei cu salicilati n lotul studiat i distributia dup vrst i sex

Rapel fiziopatologic

Salicilaii se absorb foarte repede pe toate cile. Absorbia lor depinde ntr-o oarecare
msur de pH. Salicilatul de metil aplicat extern se absoarbe att de rapid nct primele urme de
medicament apar n urin la 15 minute de la efectuarea friciunii, explicnd apariia intoxicaiilor la
copii, la care s-au aplicat onciuni externe pe zone mari ale pielii i la adulii cu psoriazis.
Viteza de absorbie a salicilailor pe cale digestiv depinde de gradul de golire a stomacului.
Cnd drogul se afl n soluie, absorbia depinde n primul rnd de pH-ul acesteia, deoarece numai
forma neionizat a medicamentului se absoarbe pe cale digestiv. Absorbia are loc att la nivelul
stomacului, dar mai ales la nivelul primei poriuni a intestinului subire. Dup numai 30 minute de
la ingestie, salicilaii apar n snge n concentraii apreciabile, iar concentraia maxim, dup
ingestia unei singure doze, este atins la 2 ore de la ingestie.
Aspirina se absoarbe ceva mai lent comparativ cu salicilatul de sodiu. n stomac, la pH acid,
salicilaii sunt sub form neionizat, liposolubil, putnd traversa membranele celulare. n intestin,
unde pH-ul este alcalin, salicilaii se gsesc sub form ionizat, mai puin absorbabil (aa se
explic faptul c aciunea eroziv a salicilailor asupra mucoasei intestinale se ntlnete mai rar).
Dac se alcalinizeaz mediul gastric i salicilaii devin ionizai, diminu trecerea lor prin membrana
celular. n ansamblu, cantitatea total de salicilai absorbit nu este deloc diminuat, deoarece
salicilaii sunt solubilizai i impregneaz mai mult mucoasa digestiv.
n snge, ionul salicilat circul liber i fixat de proteine, mai ales de albumine, n proporie
de 50%. Dup absorbie, salicilaii sunt rapid distribuii n toate esuturile i lichidele corpului.
Concentraii crescute au fost gsite n rinichi, ficat, miocard, plmni i mai puin n sistemul
nervos. La copil, concentraiile din sistemul nervos sunt proporional mai mari dect cele gsite la

134
aduli. Salicilaii traverseaz bariera placentar i se constat c mortalitatea perinatal este mai
mare cnd mamele utilizeaz derivai ai acidului salicilic n cursul sarcinii.
Biotransformarea salicilailor are loc la nivelul diferitelor esuturi, mai ales n ficat. Principalii
metabolii rezultai din catabolizarea salicilailor sunt acidul saliciluric, glucuronizii i unii produi
de oxidare, ca acidul gentizinic. Salicilaii sunt eliminai n principal pe cale renal i n mic
msur prin saliv, bil, fecale. Eliminarea renal ncepe la numai 15 minute dup ingestie.
Salicilatul se elimin ca acid salicilic n proporie de 10%, acid saliciluric 75%, salicilic fenolic
10% i acil 5% glucuronizi i acid gentizinic 1%. Eliminarea renal este relativ lent: 50% n
primele 24 ore i urme fine n urmtoarele 2 zile i chiar mai mult. Eliminarea se face prin filtrare
glomerular, reabsorbie tubular a ionului salicilat i prin secreie tubular a salicilo-conjugailor.
Cnd pH-ul urinar este acid, excreia salicilailor nu este inhibat, iar cnd pH-ul este alcalin,
eliminarea urinar a salicilailor este mult crescut, datorit scderii reabsorbiei tubulare.
Alcalinizarea urinii crete eliminarea salicilailor liberi, fraciunea difuzibil i toxic. De exemplu,
la pH urinar 8, 80% din salicilai se excret sub form liber.

Toxicitatea asupra mucoasei gastroduodenale


Salicilaii altereaz funciile celulelor gastrice:
- scad sinteza de mucus gastric protector;
- cresc permeabilitatea mucoasei pentru ionii de hidrogen, absorbia crescut de acid
salicilic stnd la baza unei retrodifuziuni de H+, cu scderea potenialului
transmembranar.
Aciunea salicilailor este potenat de prezena srurilor biliare i de alcoolul etilic.

Toxicitatea asupra sistemului nervos central (SNC) i centrului respirator


Salicilaii au efecte toxice asupra SNC, ndeosebi asupra centrilor respiratori. Efectele toxice
nervoase sunt att directe, determinate de concentraia toxicului n esutul cerebral, ct i indirecte,
prin epuizarea rezervelor glucidice din creier, cu toate c glicemia este normal. Sunt afectai n
special nucleii perechii VIII de nervi cranieni, zona chemoreceptorilor din aria postrem (implicat
n geneza greurilor i vrsturilor) i mai ales centrii respiratori bulbari. Salicilaii iniial stimuleaz
(fie direct, fie prin creterea sensibilitii la CO2) i apoi deprim aceti centri, antrennd nti
hiperventilaia i apoi hipoventilaia alveolar.
Salicilaii inhib schimburile anionice n eritrocit, afectnd i transportul CO2, dependent de
schimburile HCO3-. Creterea concentraiei de CO2 n patul capilar la nivelul SNC (bulb n special)
stimuleaz centrul respirator, determinnd hiperventilaie.
Ionul salicilat determin polipnee i hiperventilaie prin aciune direct numai dac
salicemia atinge 35 mg/100 ml ser; cnd aceasta depete 50 mg/ 100 ml ser, polipneea se nsoete
i de dispnee sever. Ulterior apare efectul depresor, cu hipoventilaie i acidoz respiratorie prin
retenie de CO2. Deplasarea hidrogenului n spaiul extracelular va genera n final acidoz sistemic
(fig. 2).

Toxicitatea asupra metabolismelor


Acidoza metabolic este explicat nu numai de prezena acidului salicilic nsui, dar i prin
interferenele ionilor de salicilai cu metabolismele carbohidrailor, lipidelor, proteinelor i
aminoacizilor. Inhibiia enzimelor ciclului acidului citric produce creterea acizilor lactic i piruvic
circulani. Salicilaii stimuleaz metabolismul lipidic i cresc producia de corpi cetonici, acid
hidroxibutiric, acid acetoacetic i aceton. Deshidratarea i aportul alimentar redus datorit
vrsturilor contribuie la dezvoltarea cetozei. Catabolismul proteic este accelerat, sinteza proteic
redus i aminotransferazele, responsabile de interconversia aminoacizilor, sunt inhibate.

135
Salicilaii induc creterea masiv a producerii de acizi organici, prin inhibarea
dehidrogenazelor. Rezult creterea nivelului de aminoacizi circulani i aminoacidurie; aceasta din
urm este accentuat de inhibiia reabsorbiei tubulare active a aminoacizilor.
Toxicitatea salicilailor asupra metabolismelor se exercit n primul rnd asupra
metabolismului energetic. Salicilaii mpiedic reaciile de formare a legturilor macroergice
fosfatice (biosinteza de ATP) i multe alte reacii care depind de acestea (sinteza glutaminei,
glicogenului, ncorporarea acizilor aminai n proteine, etc.). Scznd nivelul energetic celular,
salicilaii determin indirect creterea compensatorie a glicolizei aerobe (crete consumul de O2 i
producia de CO2), a crei energie oxidativ este transformat n energie caloric, ce se pierde prin
piele. Aa se explic hipertermia din intoxicaia cu salicilai, ce contrasteaz cu efectul antipiretic al
salicilailor n doze terapeutice. Salicilaii inhib activitatea diverselor enzime, negativeaz balana
azotat i activeaz lipoliza.
Perturbarea metabolismului glucidic se explic prin scderea rezervelor de glicogen de la nivelul
ficatului i muchilor. De regul, salicilaii produc hipoglicemie, prin creterea folosirii glucozei de
ctre esuturile periferice i prin inhibarea neoglucogenezei hepatice (fig.2).

Fig. 2. Mecanisme toxodinamice n intoxicaia acut cu salicilai (adaptat dup Voicu)

136
Mecanismul hipoglicemiant al salicilailor pare a fi multiplu:
- inhibiia neoglucogenezei;
- depleia glicogenului hepatic i muscular;
- scderea lipolizei i a disponibilitii de AGL, care presupune creterea utilizrii
periferice a glucozei;
- creterea sensibilitii celulelor beta-pancreatice la glucoz
- stimularea secreiei de insulin, dei n cursul hipoglicemiei, insulinemia plasmatic
este mai frecvent sczut dect crescut;
- discret aciune de tip insulin-like n periferie.
Accidentele hipoglicemice survin mai frecvent la copii aflai n stare de nutriie precar, n
ciuda nevoilor metabolice crescute de glucoz (ca n strile infecioase). Ca tratament, la toi
pacienii deprimai se administreaz 50 ml dextroz 50% sau 1 ml/kg, chiar dac glicemia seric
este normal.
Un alt efect toxic al salicilailor asupra metabolismelor const n inhibiia sintezei
prostaglandinelor PGE1 i PGE2.

Toxicitatea respiratorie

Dozele mari de salicilai pot provoca edem pulmonar de origine central. Edemul
necardiogenic se explic printr-o predominan adrenergic, cu creterea volumului ventricular
stng n diastol i creterea fluxului limfatic pulmonar, consecutiv blocrii prostaglandinelor i
prin efectul toxic direct al salicilailor asupra endoteliului pulmonar, cu extravazare de fluid.

Toxicitatea asupra mecanismelor de coagulare

Salicilaii perturb mecanismele de coagulare pe multiple ci:


- inhibiia agregrii plachetare;
- creterea activitii fibrinolitice;
- creterea timpului de sngerare;
- hipoprotrombinemie (latent i redresabil prin administrarea de vitamin K1).

Alte efecte toxice

ntre efectele toxice foarte rare produse de salicilai, sunt de amintit: proteinurie tranzitorie;
hematurie microscopic; infiltraia gras a ficatului (n cazurile fatale) prin efect hepatotoxic direct.

Elemente de diagnostic clinic

Toxidromul salicilic se caracterizeaz prin urmtoarele simptome i semne clinice:

- tinitus; - com;
- greuri, vrsturi; - acidoz metabolic sau alcaloz respiratorie;
- febr; - hipoglicemie;
- convulsii; - hipokaliemie.

Anamneza va evidenia circumstanele de producere a intoxicaiei, felul preparatului ingerat


i tipul intoxicaiei (voluntar sau accidental). Intoxicaia cronic la vrstnici sau la pacieni cu
afeciuni psihiatrice va fi mai dificil de evideniat anamnestic.

137
Tabel 1. Manifestrile clinice ntlnite n intoxicaia acut cu salicilai

Manifestri respiratorii: Tahipnee, respiraie Kssmaul, edem pulmonar acut necardiogen,


apnee, pneumonie de aspiraie stop respirator.
Manifestri cardio- Tahicardie, aritmii (ex. tahicardie ventricular, fibrilaie ventricular,
vasculare: extrasistolie ventricular), asistol, hipotensiune arterial i degradare
hemodinamic subit (secundar depresiei respiratorii).
Manifestri neurologice: Cefalee, vertij, vjituri n urechi, surditate tranzitorie, scderea
1. Beia salicilic acuitii vizuale, ambliopie, fotofobie i tremurturi.
2. Encefalopatie (n Letargie, agitaie, delir nsoit de halucinaii vizuale i auditive, com,
formele severe) fenomene reversibile sub tratament cu glucoz (glucoza cerebral este
sczut).
3. Coma salicilic (n Asociat cu agitaie, halucinaii, convulsii, tahipnee sau respiraie
intoxicaiile severe cu Kssmaul. Pacienii vor prezenta caracteristic transpiraii i fenomene
salicilai) hemoragipare cutanate (echimoze, purpur) sau mucoase
(gingivoragii, hematemez, melen).
4. Convulsiile Au semnificaie de prognostic rezervat i sunt explicate prin tulburrile
electrolitice, acido-bazice, hipoglicemie i edemul cerebral.
Manifestri ale Acufene, ototoxicitate, tinitus (cnd salicemia este > 30 mg/dl),
organelor de sim: surditate.
Manifestri digestive: Greuri, vrsturi, dureri epigastrice, posibil hematemez (prin procese
iritative locale i prin tulburri de coagulare). Se mai pot ntlni
perforaii intestinale, pancreatit i hepatit toxic (prin toxicitate
cronic, rar acut sindrom Reye).
Manifestri Albuminurie, insuficien renal acut (complicaie rar), secundar
genitourinare: mai ales insuficienei multisistemice din formele grave de intoxicaie.
Manifestri cutanate: Transpiraii profuze, hipertermie, , dermatite de contact (n cazul
aplicrii preparatelor topice).
Manifestri Manifestri hemoragipare cutanate sau mucoase, coagulare
hematologice: intravascular diseminat (n cadrul insuficienei multisistemice
secundar toxicitii cronice a salicilailor).

Nomograma Done permite definirea severitii unei intoxicai printr-o ingestie unic, n
raport de nivelul plasmatic (fig.3). Nomograma Done nu poate fi utilizat n cazul intoxicaiilor
acute cu salicilai ingerai de peste 24 ore sau pe parcursul a mai multe ore (doze repetate), n
intoxicaia cronic cu salicilai, la pacienii cu insuficien renal i dup ingestia tabletelor de
Aspirin cu eliberare enteric.

Salicilatul de metil induce n intoxicaia acut manifestri asemntoare cu ale Aspirinei. Semnele
de excitare central, hiperpneea intens i hiperpirexia sunt fenomenele care domni tabloul clinic.
Mirosul medicamentului poate fi detectat n halena bolanvului, n urin sau lichidul de vrstur.

Intoxicaia cronic cu saliciali


Apare insidios, la pacienii vrstnici deoarece: acetia urmeaz tratamente pe termen lung
pentru artrite, pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale sau coronariene; inger mai multe
medicamente, din care, frecvent, mai multe conin n compoziie salicilai; au afeciuni cardiace sau
pulmonare de fond care altereaz volumul minut cardiac sau produc staz hepatic i mpiedic n
final metabolizarea salicilailor; au funcia renal sczut.
Intoxicaia cronic este frecvent diagnosticat greit drept demen, psihoz acut,
encefalopatie, cetoacidoz alcoolic, sepsis, ceea ce duce la cifre ridicate ale mortalitii.

138
Fig. 3. Nomograma DONE (1978) Corelaia dintre gravitatea intoxicaiei
cu salicilai i concentraia lor plasmatic.

Confirmarea paraclinic
Sunt necesare urmtoarele investigaii:
1. Teste sanguine obligatorii:
- glicemie hipoglicemie sau hiperglicemie;
- electrolii hipokaliemie, hiponatremie, hipocalcemie;
- calcularea gurii anionice care este sczut;
- rezerva alcalin, pH-ul sanguin acidoz metabolic;
- gazele sanguine;
- creatinin, uree (repetate la fiecare 12 ore, pn se obine corecia dezechilibrelor
hidroelectrolitice i acidobazice);
- teste hepatice citoliz hepatic;
- indicele de protrombin sczut, timp de sngerare crescut;
- hemoleucogram.

2. Teste toxicologice
Testul calitativ de identificare a prezenei salicilailor n urin (metoda colorimetric
Trinder, bazat pe reacia ionului feric cu salicilatul) sau testul cu clorur feric se adaug 1-2
picturi de soluie clorur feric 10% n 1 ml de urin; dac urina se coloreaz n rou purpuriu
testul este pozitiv i semnific prezena salicilailor.
Metode mai specifice de determinare cantitativ a salicilailor sunt metodele
spectrofotometrice, gazcromatografice i lichid cromatografic. Determinarea salicilemiei, la 6 ore
de la ingestie, permite aprecierea severitii intoxicaiei: ntre 15-50 mg/dl form uoar; 50-110
mg/dl gravitate medie; peste 110-120 mg/dl intoxicaie sever.
Salicemia determinat sub 6 ore de la ingestie nu poate aprecia corect toxicitatea (nu s-a
ncheiat absorbia salicilailor). n cazul intoxicaiei cornice, salicemia este n jur de 30-40 mg/dl,
ns formele clinice sunt frecvent grave.
3. ECG va evidenia unde T aplatizate, prezena undelor U i alungirea intervalului QT, care
reflect hipokaliemia, diversele aritmii.
4. Explorri imagistice:
- radiografie toracic la pacienii cu forme severe de intoxicaie, edem pulmonar sau
hipoxemie;
- radiografie abdominal pe gol, ecografie abdominal, CT, endoscopie digestiv superioar,
pentru identificarea farmacobezoarilor de salicilai.

139
Diagnostic diferenial
Intoxicaia acut moderat/sever trebuie difereniat de:
- Alte intoxicaii: etilenglicol, clor, hidrocarburi, fier, pesticide (organofosforice i carbamai),
teofilin, cafein;
- Cetoacidoza alcoolic;
- Sevraj la alcool, droguri;
- Afeciuni respiratorii: astm, embolie pulmonar, plmn de oc;
- Meningit, encefalit;
- Sindromul Reye.
Coma salicilic trebuie deosebit de:
- Alte come toxice nsoite de acidoz: metanol, etanol, toluen, hidrazid, oxid de carbon,
cianuri;
- Come metabolice nsoite de acidoz: cetoacidozic diabetic, hiperlactacidemic, uremic.
Trebuie fcut un diagnostic diferenial i ntre intoxicaia acut i cronic cu salicilai,
fiindc la salicemii egale, intoxicaia cronic este mai sever dect cea acut, datorit
hiperventilaiei crescute, a deshidratrii, strii de com mai profund i convulsiilor (tabel 2).
Astfel, o salicemie < 35 mg/dl n intoxicaia acut nu determin simptome, pe cnd o
salicemie de 35-50 mg/dl n intoxicaia cronic produce o acidoz sistemic ce poate ntuneca
prognosticul.

Complicaiile sunt reprezentate de colapsul cardiovascular, insuficiena respiratorie, convulsiile


terminale, edemul pulmonar acut, insuficiena renal, insuficiena organic multisistemic,
coagularea intravascular diseminat i stopul respirator.

Evoluie, prognostic
Evoluia este n general favorabil sub tratament intensiv instituit precoce. Convulsiile,
edemul pulmonar, tulburrile de ritm, stopul respirator prin mecanism central pot antrena un
prognostic vital rezervat. Mortalitatea n intoxicaia cu salicilai citat n literatur este de 1%.

Tabel 2. Efectele toxictii acute i cronice ale salicilailor

Intoxicaie acut Intoxicaie cronic


- Adult tnr - Vrstnici sau copii mici
- Intoxicaie voluntar (suicid) - Supradozaj terapeutic
- Mortalitate < 2% - Mortalitate pn la 25%
- Este util nomograma Done - Nu este util nomograma Done
- Hemodializa are indicaie la - Confundat cu alt patologie: infarct miocardic,
salicemii > 120 mg/dl la 6 ore ischemie mezenteric, infecii respiratorii,
- Administrare repetat de crbune encefalopatie sau acidoz de etiologie
activat necunoscut.
- Convulsiile Diazepam - Edem pulmonar, edem cerebral
- Edemul pulmonar restricie de - Sunt mai importante deshidratarea, simptomele
fluide nervos-centrale, acidoza metabolic (pH > 7,32),
- Diurez cu manitol morbiditatea
- Hemodializa indicat pentru salicemii > 60 mg/dl
la vrstnici cu acidoz sever i alterarea strii
de contien.

140
Tratament
n etapa prespital:
1. stabilizarea respiraiei;
2. asigurarea libertii cilor aeriene;
3. linie venoas i asigurarea circulaiei;
4. transport n poziie lateral de securitate a pacienilor incontieni.

n spital:
1. Se vor interna n serviciul de terapie intensiv pacienii cu simptome i semne majore de
intoxicaie (neurologice, metabolice, cardio-pulmonare).
2. Pacienii cu semne minore de intoxicaie se vor interna pentru supraveghere n clinica
medical.
3. Se vor interna obligatoriu, indiferent de nivelul salicilemiei copiii i vrstnicii, pacienii cu
intoxicaie cronic cu salicilai i cei care au ingerat preparate cu eliberare prelungit
(retard).
4. n tratamentul intoxicaiei acute cu salicilai tratamentul intensiv simptomatic i suportiv
trebuie imediat instituit.
5. Nu exist antidot.
6. Tratamentul const n principal din evacuarea salicilailor din tubul digestiv i prevenirea
absorbiei lor n continuare, corecia dezechilibrelor hidroelectrolitice i acidobazice i
mijloace de cretere a eliminrii salicilailor (tabel 3).
7. Corecia tulburrilor acido-bazice se va face la toi pacienii cu salicemie de peste 35 mg/dl.
8. Glicemia trebuie monitorizat atent. O hiperglicemie iniial este urmat de hipoglicemie,
care va agrava fenomenele neurologice ale acestor bolnavi. De notat c glicemia tisular
poate fi mai mic dect cea plasmatic.
9. Avantajele hemodializei la aceti pacieni sunt urmtoarele: crete clearence-ul de eliminare
al salicilailor, corecteaz att dezechilibrele hidroelectrolitice, ct i pe cele acidobazice.
Hemodializa va fi indicat la toi pacienii cu manifestri severe ale intoxicaiei (simptome
neurologice persistente, edem pulmonar, insuficien renal), acidoz profund refractar
(deteriorare progresiv n ciuda tratamentului conservator i.v. cu NaHCO3), pacieni
comatoi sau cu manifestri de encefalopatie i toxicitate cardiac sever i la pacienii cu
salicemii de peste 100 mg/dl n intoxicaia acut sau 40-50 mg/dl n intoxicaiile cronice.
10. Dializa peritoneal nu este la fel de eficient ca hemodializa i se va utiliza doar cnd
aceasta din urm nu este disponibil. n acest caz, lichidul dializabil introdus intraperitoneal
trebuie s conin 5 % albumin, pentru a mri eliminarea salicilailor prin legare de
proteine.
11. n cazul ingestiilor accidentale, cu doze < 150 mg/kg, pacienii fr semne de intoxicaie se
vor putea externa dup un interval de urmrire de 24 ore de la ingestie.

DE REINUT
1. Intoxicaia cu salicilai trebuie suspectat n faa unui pacient cu acuze vagi i simptome
precum anxietate, tahipnee, agitaie, delir, tinitus, sau care prezint o combinaie de alcaloz
respiratorie cu acidoz metabolic.
2. Hipoglicemia trebuie cutat i tratat la pacientul cu intoxicaie salicilic, mai ales la copii.
3. Hiperventilarea unui pacient cu intoxicaie salicilic intubat, pentru a preveni acidoza letal
(nainte de intubare, pacientul hiperventileaz singur).
4. Evitarea practicrii splturii gastrice la domiciliu, dac transportul la spital se poate face
rapid.
5. Evitarea alcalinizrii oarbe.
6. Formele de Aspirin retard, pot da salicemii ridicate pe perioade ndelungate.

141
Tabel 3. Tratamentul n intoxicaia acut cu salicilai

Stabilizare Decontaminare
1. rehidratarea; - soluie glucoz i salin, n 1. epurarea - emeza, spltura gastic,
cantiti ce asigur un debit toxicului pn n primele 60 minute de la
urinar de 100-200 ml/or. la absorbie; ingestie;
2. corectarea - pentru corecia hipopotasemiei - crbune activat 1 g/kg
deficitelor se calculeaz dup formula: G administrat repetat,
electrolitice; corporal x 0,2 x nr. mEq/l adsoarbe eficient salicilaii;
necesari; - laxative polietilenglicol
- la potasemie < 2,5 mEq/l se 2 l/or;
administreaz 10-20 mEq/or. - clisme evacuatorii
(preparate retard).
3. corecia - 1-2 mEq/ kg bicarbonat de 2. epurarea - alcalinizarea urinii pn la
acidozei; sodiu. toxicului dup un pH urinar de 8-8,5 crete
4. edemul - oxigen; absorbie; eliminarea salicilailor prin
pulmonar - intubaie i ventilaie cu captarea lor n tubii renali:
necardiogenic; presiune expiratorie pozitiv. NaHCO3 1-2 mEq/kg n
5. tetania - gluconat de calciu 5-10 ml i.v. bolus, apoi p.i.v. cu 1000 ml
hipocalcemic; G5% cu NaHCO3 100-150
mEq/l i KCl 20-40 mEq/l.
- hemodializa indicat la o
salicemie de 100-120 mg%
sau n caz de convulsii.
- hemoperfuzie.
6. hipoglicemia - la toi pacienii deprimai se 3. tratament - aceleai msuri ca la
cerebral; administreaz 50 ml glucoz de susinere stabilizare;
50% sau 1 ml/kg, chiar dac - monitorizarea funciilor
glicemia seric este normal. perturbate.
7. convulsiile; - simptomatic: Diazepam 5-10 4. combaterea - vitamin K 2,5-5 mg i.v.
mg i.v. tulburrilor de /zi
- eliminarea salicilailor prin coagulare
hemodializ.
8. leziunile - misoprostol, alcaline, sucralfat 5. combaterea - mpachetri, ghea,
gastrice protejeaz mucoasa gastric prin hiperpirexiei temperatur ambiant
scderea retrodifuziunii H+; sczut.
- Omeprazol sau anti-H2

SINDROMUL REYE PRODUS DE SALICILAI


Sindromul encefalopatiei acute non-inflamatorii cu insuficien hepatic a fost descris ca
entitate distinct n 1963 de R.D.K. Reye, n Australia i cteva luni mai trziu, de G.M. Johnson n
Statele Unite.

Rapel etiopatogenic
Aspirina, acizii valproic, adipic, benzoic, izovaleric, 3-mercaptopropionic i 4-pentenoic
sunt implicai n patogeneza sindromului Reye, bolii emetizante jamaicane i alte afeciuni nrudite
toxic-induse. Aceste afeciuni se caracterizeaz prin:

142
- Hiperamoniemie;
- Hipoglicemie;
- Steatoz microvezicular;
- Encefalopatie.
Un efect similar l are i un anxiolitic non-benzodiazepinic, Panadiplon, care a demonstrat
efecte hepatotoxice la pacieni voluntari, iar experimental s-a dovedit c produce hipoglicemie de
gravitate medie n a 12-a zi de tratament i steatoz microvezicular la animalele de experien.
Sindromul Reye, rar ntlnit, poate apare la copiii mici, dup un episod pseudo-gripal.
Afeciunea se mai numete encefalopatia i degenerarea gras a viscerelor. Hipoglicemia face
parte n 50% din cazuri din tabloul clinic. Prognosticul este n general fatal. n S.U.A., incidena
sindromului Reye a diminuat dup ce salicilaii nu au mai fost utilizai n pediatrie.
Etiologic afeciunea pare a fi dat de o tulburare metabolic multipl declanat de substane
toxice (salicilai etc.) sau de diferite infecii virale (n special virusul gripal B). Pentru acest motiv a
fost interpretat ca o variant a bolii vrsturilor jamaicane(intoxicaia hipoglicinic).
n sindromul Reye mitocondriile sunt anormale din punct de vedere morfologic i activitile
unor enzime mitocondriale sunt diminuate. S-a sugerat c sindromul Reye este rspunsul metabolic
la un defect mitocondrial global. Studii experimentale au demonstrat c salicilaii i celelalte
substane implicate n apariia acestui sindrom induc translaia permeabilitii mitocondriale
(mitochondrial permeability translation - MPT), prin deschiderea unui por cu nalt conductan,
ciclosporin-sensibil, n membrana intern mitocondrial, cauznd balonizare, depolarizare i
decuplare a fosforilrii oxidative. Inducerea MPT este un mecanism fiziopatologic obinuit ce
produce injuria mitocondrial n sindromul Reye i afeciunile nrudite. Apariia acestui sindrom s-
ar datora inhibrii beta-oxidrii mitocondriale de ctre medicament. Substratul metabolic l
reprezint alterarea cii oxidative mitocondriale cu depresia oxidrii AGL, depresia sintezei
apoproteinelor-VLDL, reducerea enzimelor ciclului Krebs sau depresia sistemului carnitinei (ca n
ficatul gras acut de sarcin). Se acumuleaz aminoacizi ca glutamina, lisina i alanina, precum i
amoniacul i AGL.

Morfopatologic se constat:
- degenerare gras a muchilor i a organelor care conin muchi;
- steatoza microvezicular extins reprezint substratul morfologic al insuficienei hepatice
acute n cadrul sindromului Reye;
- n hepatocite se acumuleaz alte tipuri de grsimi dect trigliceridele (AGL, colesterol,
fosfolipide) sub form de picturi mici n lizozomii secundari, fr fuzionarea acestora;
- aspectul hepatocitelor este spumos, cu nucleul situat central, fiind afectate zonele 1 sau 3;
- inflamaia este discret i ocazional poate apare colestaza centrizonal, iar necroza poate fi
minim, mai ales n zona 1 acinar, sau dimpotriv masiv;
- pot coexista acumulri lipidice n tubii renali i ocazional n miocard, creier i pancreas;
- la microscopia electronic se evideniaz anomalii mitocondriale.

Diagnostic i tratament
Clinic, boala se manifest prin:
- Grea i vrsturi recurente severe;
- Febr;
- Alterarea strii de contien pn la com (poate surveni prin hiperamoniemie,
hipoglicemie sau edem cerebral);
- Convulsii;
- Sindrom hemoragipar;
- Hipotensiune arterial;
- Hipoglicemie;

143
- Insuficien renal;
- Lezare pancreatic.
Biochimic se constat creterea moderat a transaminazelor, a bilirubinei, prelungirea
timpului de protrombin. Cnd hipoglicemia este prezent, insulinemia este sczut, iar hormonul
de cretere crescut. Glucagonul exogen nu crete glicemia, iar prin biopsia hepatic se poate pune n
eviden absena sau scderea marcat a depozitelor glicogenice. Se pot pune n eviden modificri
importante n concentraia plasmatic a unor aminoacizi.

Criteriile de diagnostic sunt:


Encefalopatie acut non-inflamatorie, cu alterarea strii de contien;
Disfuncie hepatic, cu biopsie care arat modificri steatozice sau creteri de peste 3 ori
valorile normale ale transaminazelor i/sau amoniacului;
Nu exist o alt cauz a edemului cerebral sau a afectrii hepatice;
Examenul LCR cu 8 sau < 8 leucocite/mm3;
Biopsia cerebral ce demonstreaz edem cerebral fr inflamaie perivascular sau
meningeal.

Tulburarea nu are tratament specific. Perfuziile cu glucoz au o utilitate de moment. Terapia


este suportiv, de corecie a anomaliilor metabolice, hipoglicemiei, hiperamoniemiei i prevenirea
sau controlul edemului cerebral. Evoluia este uneori fatal, chiar n absena necrozei hepatice.

Bibliografie
1. Buck M.L., Grebe T.A., Bond G.R. Toxic reaction to salicylate in a newborn infant:
similarities to neonatal sepsis, J. Pediatr., 122(6): 955-8, 1993.
2. Curry S.C. Salicylates, in Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide, 4th
edition, 1996.
3. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. - Ellenhorns Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams &
Wilkins, p.305-405, 1799-1832, 1997.
4. Georgescu M. Bolile ficatului, Ed. Aius, 1996.
5. Gherasim L. Medicin intern. Bolile digestive hepatice i pancreatice, vol.3, Ed.
Medical, 1999.
6. Goodenberger D. Medical Emergencies, in The Washington Manual of Medical
Therapeutics, 30th Ed., Editors Shubhada N.A., Kellie Flood, Subramanian Paranjohti,
Lippincott Williams&Wilkins, p.544-572, 2001.
7. Goodman&Gilmans The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.
8. Grigorescu M., Pascu O. Tratat de gastroenterologie clinic, vol.2, Ed. Tehnic, 1997.
9. Kreplick L.W. Toxicity, Salicilate from Emergency Medicine/Toxicology, eMedicine
Journal, vol.2, nr.6, 2001.
10. Lionte Ctlina Hipoglicemiile n practica medical i toxicologic, Editura Junimea Iai,
Colecia Esculap, 2004.
11. Mincu I., Ionescu-Trgovite C. Hipoglicemiile, Edit. Medical, 1990.
12. Mogo Ghe. Intoxicaiile acute, diagnostic, tratament, Ed. Medical, 1981.
13. Mogo Ghe., Sitcai N. Toxicologie clinic. Fiziopatologie, diagnostic, tratament, vol.1,
Ed. Medical, 1988.
14. Ruskosky D., Schauben J., Kunisaki T. Urinary Alkalinization Compared to Multidose
Activated Charcoal for the Enhancement of Salicylate Elimination, Jacksonville Medicine,
6, July, 1998.

144
15. Schmidt P., Caraccio T.R., Mofenson H.C. The mortality rate of salicylate poisoning, J
Toxicol Clin Toxicol; 36(6):639., 1998.
16. Seltzer H.S. Drug-induced hypoglycemia. A review of 1418 cases. Endocrinol Metab Clin
North Am, Mar;18(1): 163-83, 1989.
17. Sepulveda S., Sauvageon X., Jedrec J.P., Salamagne J.C., Richter F., Fuilla C., Tabuteau B.,
Julien H. Ghid practic de medicin de urgen prespitaliceasc, versiunea n limba romn
sub egida Societii de Medicin de Urgen i Catastrof din Romnia, Ed. LIBRA, p.227-
293, 1995.
18. Sherlock Sheila & Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System, 9th Edition,
Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1993.
19. Trost L.C., Lemasters J.J. The mitochondrial permeability transition: a new
pathophysiological mechanism for Reyes syndrome and toxic liver injury, J.
Pharmacol.Exp.Ther., 278: 3, 1000-5, 1996.
20. Ulrich R.G., Bacon J.A., Brastetter D.G., Cramer C.T., Funk G.M., Hunt C.E., Petrella D.K.,
Sun E.L. Induction of a hepatic toxic syndrome in the Dutch-belted rabbit by a
quinoxalinone anxiolytic, Toxicology, 98: 1-3, 187-98, 1995.
21. Voicu V., Macovei R., Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEA,
1999.
22. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, 1997.
23. Weiner Debra L. Reye Syndrome, in Emergency Medicine/Pediatrics,
http://www.emedicine.com/EMERG/topic399.htm, 02, 2001.
24. ***OXFORD TEXTBOOK OF MEDICINE, 3rd Edition, 1994.
25. *** SMUCR, SRFTT - Elemente de toxicologie clinic, Tg. Mure, 2003.

145
146
Capitolul 10. INTOXICAIA ACUT CU
ACETAMINOFEN

Ctlina Lionte

Acetaminofenul, cunoscut i ca Paracetamol, se gsete n sute de preparate pentru rceal,


tuse i antalgice, fie singur (ex. Paracetamol, Tylenol, Panadol cp.500 mg, etc.), fie n combinaie
cu alte droguri precum anticolinergicele, antihistaminicele (ex. Paracetamol Sinus, Tylenol Cold,
Coldrex etc.), barbituricele, cafeina, musculorelaxantele, narcoticele, fenotiazinele i
simpatomimeticele. Rspndirea sa larg i popularitatea pe care i-a ctigat-o dup 1960 ca agent
analgezic antipiretic mai puin toxic dect aspirina, dar i disponibilitatea sa i n preparate ce se
elibereaz fr prescripie medical explic incidena crescut a intoxicaiilor accidentale sau
voluntare cu acest produs. Intoxicaia cu acetaminofen poate avea ca rezultat necroza hepatic
potenial fatal.
Intoxicaiile cu acetaminofen reprezint a doua cauz principal de intoxicaii acute n
S.U.A. Un studiu retrospectiv asupra intoxicaiei acute cu acetaminofen a evideniat c, ntr-o
perioad de 10 ani (1991-2000), n Clinica Medical a Spitalului Clinic de Urgene s-au nregistrat
73 cazuri, care au reprezentat 0,5 % din totalul de 15497 pacieni cu intoxicaii acute exogene
spitalizai n aceast perioad.

Rapel fiziopatologic

Acetaminofenul, folosit frecvent n practic pentru efectele sale antalgice i antipiretice,


cnd este luat n cantiti ce depesc dozele terapeutice cauzeaz necroz centrolobular n relaie
direct cu doza. Dozele de 10-15 g produc leziuni hepatice evidente clinic, iar cele de 25 g produc
hepatit fulminant. Toxicitatea consecutiv supradozrii Paracetamolului este direct corelat cu
metabolizarea sa, cu apariia i acumularea unor metabolii cu nalt toxicitate (tabel 1).

147
Tabel 1. Parametri farmacocinetici ai paracetamolului.

Concentraii terapeutice: - 5-20 mg/ml;


Legarea de proteine: - 25-50 %;
Metabolism i - 90 % glucuronid i sulfat; - 5% nemodificat; - 5% oxidare:
eliminare: intermediar toxic;
Timp de njumtire: - 2-3 ore;
Doz toxic minim la adult: - 5-15 g;
Doz letal: - 13-25 g;
Hepatotoxicitate: - la peste 50% dintre intoxicai: 250 mg/kg;
- la 100% dintre intoxicai: 350 mg/kg.

Acetaminofenul este rapid i aproape complet absorbit din tractul gastrointestinal.


Concentraiile plasmatice ating un vrf n 30-60 minute i semiviaa plasmatic este de 2 ore dup
doze terapeutice. Acetaminofenul este relativ uniform distribuit n majoritatea fluidelor
organismului. Legarea drogului de proteinele plasmatice este variabil, doar 20-50% poate fi legat
la concentraiile atinse n timpul intoxicaiei acute. Dup doze terapeutice, 90-100% din
medicament poate fi regsit n urin din prima zi, n principal dup conjugarea hepatic cu acid
glucuronic (60%), sulfuric (35%) sau cistein (3%). Au mai fost detectate mici cantiti de
metabolii hidroxilai i deacetilai. O mic proporie de acetaminofen ia calea metabolizrii prin
citocromul P450, de unde prin N-hidroxilare formeaz N-acetil-benzochinonimin, un metabolit
intermediar foarte reactiv. Acest metabolit reacioneaz n mod normal cu gruprile sulfhidril ale
glutationului. Totui, dup ingestia unor doze mari de acetaminofen, acest metabolit se formeaz n
cantiti ce duc la depleia glutationului hepatic. n aceste circumstane, crete reacia cu grupurile
sulfhidril ale proteinelor hepatice i poate rezulta necroz hepatic, posibil ca rezultat n parte a
acumulrii intracelulare de Ca2+, activrii endonucleazei Ca2+ - dependente i fragmentrii ADN ca
o consecin a acesteia. Orice situaie care conduce la depleia glutationului va crete toxicitatea, aa
cum creterea depozitelor de glutation o va diminua. Postul i alcoolul scad glutationul
mitocondrial, N-acetilcisteina reface depozitele de glutation. Enzima P450 2E1 implicat n apariia
metabolitului reactiv NAPQI e stimulat de alcool i inhibat de cimetidin. Vrsta avansat i
insuficiena renal pot avea un rol ajuttor important. Sindromul alcool-paracetamol este cea mai
frecvent cauz de insuficien hepatic acut n S.U.A. i Australia.
Tractul gastrointestinal, ficatul i plmnii sunt trei sedii poteniale ale metabolizrii
paracetamolului.

Toxicitatea hepatic

Aa cum se arat n figura 1, Acetaminofenul este metabolizat n principal n ficat pe trei ci


principale: glucuronidare, sulfatare i oxidare dup administrare pe cale oral. Citocromii umani
CYP2E1, precum i CYP1A2 i CYP3A4 pot converti acetaminofenul n metabolii reactivi care
formeaz legturi covalente cu proteinele i prin urmare cauzeaz efectele toxice.
Cnd sunt ingerate doze mari de acetaminofen (> 10 g), geneza n exces a NAPQI va
produce consumul i epuizarea glutationului redus, endogen, legndu-se suplimentar de o serie de
enzime i alte proteine tiolice cu funcii critice la nivel hepatic sau la alte niveluri, putnd rezulta
necroza hepatic (probabil parial ca rezultat a acumulrii intracelulare de Ca2+, activrii
endonucleazelor Ca2+-dependente i producerii fragmentrii ADN). Metabolitul rmas n exces
dup epuizarea glutationului va produce lipoperoxizi. Formarea de radicali liberi nu pare a fi
implicat n iniierea hepatotoxicitii, dar poate fi implicat n propagarea secundar a acesteia. Se
propune i un mecanism alternativ al hepatotoxicitii metabolitului activ (toxic) al paracetamolului

148
i anume legarea covalent de proteinele i enzimele tiolice eseniale pentru funcia i structura
hepatocitului.

Fig. 1. Efectul consumului de alcool asupra metabolismului Acetaminofenului.

La om, exist o sensibilitate individual la doze toxice de paracetamol, deoarece peste 20%
dintre cei cu concentraii plasmatice toxice nu dezvolt hepatotoxicitate. Mai mult, la numai
jumtate din pacienii fr tratament antidot, dar cu concentraii toxice de paracetamol la nivel
plasmatic, se evideniaz leziuni hepatice grave, din care 1-2% dezvolt o insuficien hepatic
fatal.
Efectul consumului de alcool asupra toxicitii paracetamolului este variabil (fig.1).
Interaciunea alcool etilic-acetaminofen este complex, consumul acut sau cronic de alcool avnd
efecte opuse. Ingestia acut de etanol inhib oxidarea microsomial a paracetamolului att la
animale, ct i la om, protejnd asupra afectrii hepatice la om. Efectul protector dispare cnd
etanolul este eliminat i intervalul de timp ntre ingestia etanolului i paracetamolului este critic.
Muli autori raporteaz c toxicitatea paracetamolului este crescut la alcoolicii cronici.
Acetia sunt mai vulnerabili la efectele toxice ale acetaminofenului n timpul primelor zile ale
sevrajului, dar dozele maxime terapeutice administrate n aceast perioad nu au efecte adverse
asupra testelor funcionale hepatice. Consumul cronic de alcool induce enzimele microsomiale P 450
dependente i crete riscul hepatotoxiciii paracetamolului, chiar la doze terapeutice. n aceast
situaie se descrie insuficien hepatic acut, cu mortalitate ridicat.
Sunt consemnate efecte toxice hepatice ale acetaminofenului i la subieci non-alcoolici, care
inger alcool n doze uzuale i acetaminofen n doze terapeutice.
n concluzie, pn la clarificarea tuturor aspectelor privind interaciunea alcool-paracetamol
la alcoolicii cronici, toi pacienii care consum alcool n exces trebuie considerai a avea un risc de
afectare hepatic important dup o intoxicaie acut cu paracetamol i s fie tratai cu N-
acetilcistein.

149
Afectarea
gluconeogenezei

Intoxicaie acut cu INSUFICIEN HIPOGLICEMIE


Acetaminofen HEPATIC

Epuizarea glicogenului
hepatic

la 25% pacieni Hiperinsulinemie prin


se asociaz catabolism redus

Generare de metabolii
toxici n medulara Necroz tubular Fosfaturie
renal acut

HIPOFOSFATEMIE

INSUFICIEN
RENAL

Fig.2. Mecanisme ale toxicitii sistemice i complicaii ale intoxicaiei acute cu acetaminofen

Coma i acidoza metabolic sunt prezente tot foarte rar, la pacieni cu ingestia unor doze
masive de acetaminofen. n cazuri izolate, s-au raportat pancreatit i necroz miocardic difuz,
aritmii, hemoragii gastrointestinale, edem cerebral, la pacienii cu insuficien hepatic.
Hiperlactacidemia i acidoza metabolic sunt complicaii metabolice adiionale ale
intoxicaiei acute cu paracetamol. Hiperlactacidemia tranzitorie observat n primele 15 ore dup
ingestia unor doze chiar mici de paracetamol este secundar inhibiiei respiraiei mitocondriale i
creterii produciei de lactat, putnd s fie asociat acidozei metabolice. n formele grave de
intoxicaie (concentraii plasmatice de acetaminofen > 500mg/l la 4 ore dup ingestie), acidoza
poate fi asocit cu com. O hiperlactacidemie i acidoz tardive apar la pacienii care se prezint
tardiv i dezvolt afectare hepatic cu scderea clearence-ului lactatului. La aceti pacieni, acidoza
lactic are semnificaie de prognostic rezervat.

Elemente de diagnostic clinic


Doza minim toxic de acetaminofen este de 150 mg/kg la copil sau aproximativ 7,5 g la
aduli. Se descriu dou situaii clinice distincte. Una este ingestia n cantiti mari de acetamiofen n
scop suicidar, iar cealalt este situaia alcoolicilor cronici care inger cantiti mici (doze
terapeutice) n scop analgezic. Evoluia clinic a intoxicaiei acute cu acetaminofen poate fi
sistematizat n 4 faze. (tabel 2).
Evoluia clinic a intoxicaiei severe (netratate) cu paracetamol trece prin etapele:
Com instalat brusc prin hipoglicemie, la 24-72 ore de la ingestie;

150
Encefalopatie hepatic gradul 3, la > 72 ore de la ingestie;
Encefalopatie hepatic gradul 4, la 96-120 ore de la ingestie;
Leziuni de trunchi cerebral, la > 96 ore de la ingestie.

Tabel 2. Tabloul clinic al intoxicaiei acute cu paracetamol (>200 mg/kg).

Stadiu Simptomatologie
INIIAL Asimptomatic;
(0-24 ore) Anorexie;
Grea; Vom; Dureri abdominale;
Letargie;
Transpiraii; Paloare.
INTERMEDIAR Fals bunstare;
(24-48 ore) Dureri la palparea ficatului +/- dureri abdominale generalizate;
Tahicardie; Hipotensiune posibil prin depleie volemic;
Ocazional icter discret;
Cresc valorile TGO, TGP, bilirubinei, timpului de protrombin;
HEPATIC Encefalopatie hepatic (confuzie, letargie, com);
(3-4 zile) Continu vrsturile;
Icter;
Sngerare;
Creterea valorilor TGO, TGP, bilirubinei, timpului de protrombin;
Hipoglicemie;
Modificri ECG sugestive pentru atingerea miocardic;
Dureri lombare, rinichi sensibili la palpare;
Posibil sindrom hepato-renal;
Pancreatit;
FINAL Exitus posibil n 4-18 zile prin insuficien hepatic;
(dup 5 zile 14 Sau evoluie favorabil cu normalizarea testelor funcionale hepatice;
zile) Refacerea arhitecturii hepatice (n aproximativ 3 luni).

Confirmarea paraclinic
Diagnosticul precoce este vital n tratamentul intoxicaiei acute cu acetaminofen, existnd
metode de determinare rapid a concentraiilor drogului n plasm. Nomograma Rumack-Matthew
(fig.3) este util ca mijloc predictiv al toxicitii, pe baza concentraiilor serice de acetaminofen la
peste 4 ore dup ingestia unei doze acute. Nu este util n cazul ingerrii unor prize repetate, a
preparatelor cu eliberare prelungit, la pacienii cu ingestie cronic de acetaminofen, sau la cei cu
ingestia unor asocieri de toxice (ex. anticolinergice, opioide, etc.).
Oricum, terapia nu va fi ntrziat pn la rezultatul laboratorului, dac anamneza este
sugestiv de intoxicaie.

Investigaiile de laborator vor evidenia:

transaminaze crescute proteinurie i hematurie la cei cu necroz


(> 1000 UI/l n formele severe); tubular acut;
bilirubin crescut; fosfatemie sczut;
glicemie sczut; amilaze crescute;
creatinin crescut; timp de protrombin alungit;
pH < 7,3; factorii de coagulare II, V, VII sczui.
lactat crescut; trombocite sczute;

151
Fig.3. Nomograma Rumack-Matthew pentru aprecierea hepatotoxicitii acetaminofenului

Explorrile imagistice necesare sunt:


CT cerebral evideniaz edemul cerebral la pacienii care se prezint tardiv n evoluia
intoxicaiei, cu encefalopatie;
Ecografia hepatic evideniaz hepatomegalia moderat n stadiul tardiv (hepatic) al
intoxicaiei.

Autopsia evideniaz la cazurile cu evoluie infaust - afectare hepatic caracteristic


acetaminofenului (similar celei descrise experimental), cu necroz celular centrolobular
confluent (zona 3), aa cu se prezint n fig. 4.

Fig. 4. Arii confluente de necroz pericentrovenular, cu pstrarea hepatocitelor


periportale - animal intoxicat cu Panadol(paracetamol), la 7 zile de la administrarea toxicului.
HE x 10 (studiu experimental).

152
Diagnosticul diferenial
Trebuie avute n vedere pentru diagnostic diferenial:
- gastrita i ulcerul peptic;
- gastroenteritele (n stadiul iniial sau intermediar al intoxicaiei);
- hepatita;
- pancreatita;
- intoxicaii cu alte toxice hepatice (amatoxine din ciuperci necomestibile, solveni etc.);
- sindromul hepatorenal sau insuficiena hepatic, de alte cauze (n stadiul intermediar i
hepatic al intoxicaiei acute).
O alt problem este diferenierea ntre afectarea hepatic toxic produs de acetaminofen i
hepatita alcoolic (tabel 3)

Tabel 3. Elemente de difereniere ntre hepatita alcoolic i toxicitatea acetaminofenului.

Toxicitate Supradoz n scop de Hepatit alcoolic


Acetaminofen suicid
Activitate AST Mult crescut Iniial normal, apoi Uzual < 300 UI/l.
marcat crescut
Activitate ALT Crescut, dar mai Iniial normal, apoi Normal sau uor
puin ca AST marcat crescut crescut

Raport AST/ALT >2 <2 >2

Timp de Uor crescut Iniial normal, apoi Crescut, dar de regul


protrombin mult crescut normal
Acetaminofen Normal sau uor Crescut Nivel normal.
sanguin crescut
AST: aspartat aminotransferaz; ALT: alanin aminotranferaz.

Complicaiile sunt reprezentate de sngerri digestive, pancreatit, necroz miocardic i aritmii


consecutive, insuficien renal.

Evoluie, prognostic
Formele clinice uoare i medii evolueaz n general favorabil, mai ales dac prezentarea la
medic i tratamentul antidot s-a nceput rapid. Formele clinice grave evolueaz spre com hepatic
prin insuficien hepatic fulminant, cu prognostic rezervat n absena transplantului hepatic. Aa
cum s-a mai artat, creatinina > 3,4 mg/dl, pH < 7,3 care nu se corecteaz prin administrarea de
fluide, reprezint factori de prognostic rezervat.
Mortalitatea este de 2-20% n formele severe de intoxicaie.

Tratament
Conduita n faa unei intoxicaii cu acetaminofen este diferit n funcie de momentul
prezentrii la medic, dup ingestia unei doze toxice.

Sub 8 ore de la ingestie:


1. Recoltare de snge pentru determinarea nivelului de acetaminofen;
2. Administrarea de crbune activat 50 g (la adult) i lavaj gastric n cazul prezentrii sub 1
or de la ingestia toxicului;

153
3. Administrare de antidot N-acetilcistein (NAC) dac nivelul plasmatic de paracetamol este
peste cel terapeutic sau dac au fost ingerate cantiti > 150 mg/kg (n absena determinrilor
plasmatice de paracetamol);
4. Determinarea timpului de protrombin (TP), INR, transaminazelor i creatininei;
5. ntreruperea NAC dac concentraiile plasmatice de paracetamol sunt sub limita terapeutic;
6. Dac pacientul este asimptomatic i investigaiile sunt normale, nefiind risc de complicaii,
se poate externa.
8-15 ore dup ingestie:
1. Recoltarea de probe biologice pentru determinarea concentraiei plasmatice de paracetamol,
TP, INR, TGO, TGP, creatinin, bilirubin, RA, lactat, pH, hemoleucogram;
2. Administrarea de NAC imediat dac doza ingerat a fost > 150 mg/kg;
3. ntreruperea NAC dac concentraiile plasmatice de paracetamol determinate sunt sub limita
terapeutic;
4. n paralel cu tratamentul antidot, repetarea investigaiilor biologice (cu excepia
concentraiei plasmatice de acetaminofen);
5. Dac pacientul este asimptomatic i investigaiile sunt normale, nefiind risc de complicaii,
se poate externa.
15-24 ore dup ingestie:
1. Administrarea de NAC imediat dac doza ingerat a fost > 150 mg/kg;
2. Recoltarea de probe biologice pentru determinarea concentraiei plasmatice de paracetamol,
TP, INR, TGO, TGP, creatinin, bilirubin, fosfatemie, RA, lactat, pH, hemoleucogram;
3. Repetarea acestor investigaii la sfritul tratamentului cu NAC;
4. Dac acestea sunt anormale sau dac pacientul este simptomatic, se va continua tratamentul
cu NAC 100 mg/kg n 1000 ml glucoz 5% timp de 16 ore, repetat pn la remisia
fenomenelor.
5. Monitorizarea investigaiilor biologice.
> 24 ore de la ingestie:
1. Recoltarea de probe biologice pentru determinarea concentraiei plasmatice de paracetamol,
TP, INR, TGO, TGP, creatinin, bilirubin, fosfatemie, RA, lactat, pH, hemoleucogram;
2. Administrarea imediat de NAC dac doza ingerat a fost > 150 mg/kg sau pacientul este
simptomatic sau are analize anormale;
3. Repetarea acestor investigaii la sfritul tratamentului cu NAC i continuarea eventual a
tratamentului cu NAC 10 mg/kg n 1000 ml glucoz 5%, n 16 ore, pn la remisia
simptomelor, dac pacientul are risc de a dezvolta insuficien hepatic fulminant.

Am sistematizat msurile terapeutice n intoxicaia acut cu acetaminofen n tabelul 4.

Antidotul pentru aceast intoxicaie este N-acetilcisteina (NAC), care acioneaz prin mai
multe mecanisme protective. Precoce n evoluia intoxicaiei, NAC previne formarea i acumularea
metabolitului toxic NAPQI. NAC mrete depozitele de glicogen, se combin direct cu NAPQI ca
un substituient de glutation i mrete conjugarea cu sulfat. NAC funcioneaz i ca un anti-
inflamator i antioxidant, avnd efecte inotrope i vasodilatatoare, care mbuntesc fluxul
microcirculaiei i cedarea oxigenului la esuturi. Efectele protectoare ale NAC sunt mai mari cnd
acesta este administrat n primele 8 ore de la ingestie. Oricum, indiferent de ora ingestiei, preparatul
trebuie administrat, deoarece a sczut mortalitatea la pacienii care se prezint tardiv, cnd este
instalat insuficiena hepatic fulminant (n absena acetaminofenului n ser).
Tratamentul cu N-acetilcistein trebuie nceput deci n primele 8 ore de la ingestia dozelor
toxice de acetaminofen, dar tratamentul este totui indicat chiar i la 24 ore de la ingestie. Pe baza
datelor existente, regimul de tratament pe cale oral de 72 ore (iniial 140 mg/kg, apoi dup 4 ore 70
mg/kg la fiecare 4 ore, 17 administrri n total) este la fel de eficient ca cel de 20 ore pentru

154
situaiile cnd N-acetilcisteina se administreaz intravenos (150 mg/kg n 200 ml glucoz 5% n 15
minute, apoi 50 mg/kg n 500 ml G 5% n 4 ore urmat de 100 mg/kg n 1000 ml G 5% n 16 ore).
La pacienii cu istoric de abuz de alcool i administrare de doze terapeutice sau supradoze de
paracetmol s-a evideniat un vrf al transaminazelor de peste 800 U/L, care a avut ca rezultat o
mortalitate de 32%. La aceast categorie, tratamentul cu NAC nu a avut o eficien prea mare
datorit prezentrii tardive la spital sau a diagnosticrii ntrziate.
Alt preparat recomandat ca antidot n intoxicaia cu paracetamol, cu eficien comparabil
cu NAC, este metionina, care se administreaz oral 2,5 g (36 mg/kg) la fiecare 4 ore, timp de 12
ore.
Tabel 4. Tratamentul intoxicaiei cu acetaminofen.

1. Msuri evaluarea funciilor vitale;


imediate: determinarea circumstanelor de producere a intoxicaiei;
recoltarea de produse biologice pentru determinri toxicologice;
2. Epurare a crbune activat 1 g/kg, p.o. sau de 10 ori doza de toxic ingerat;
toxicului pn la decontaminarea digestiv (emez sau lavaj gastric) doar n cazul ingestiei
absorbie n concomitente de alte toxice;
primele 1-2 ore: purgative osmotice (sulfat de sodiu sau manitol 20% - 200 ml);
3. Epurare a hemodializ;
toxicului dup hemoperfuzie;
absorbie: plasmaferez;
toate scad T1/2 al acetaminofenului, fiind utile n formele grave.
4. Antidot: N-acetilcistein 140 mg/kgc iniial, 70 mg/kgc la 4 ore, 3-4 zile;
sau Metionin 2,5 g p.o., apoi nc 3 doze de 2,5 g la 4 ore (10 g n 12 ore);
Reechilibrare hidroelectrolitic, acido-bazic, metabolic, caloric;
5. Tratament de Antiemetice: Metoclopramid 10-20 mg i.v. (pn la 1 mg/kg sau 3
susinere: mg/kg/zi, n doze divizate); Ondansetron (Zofran) 0,15 mg/kg sau 8 mg i.v.
la fiecare 8 ore (3 doze n total);
Administrare de Vitamin K1, plasm proaspt, pentru tulburrile de
coagulare;
Terapia edemului cerebral n contextul encefalopatiei (manitol i.v.,
corticoizi, diuretice);
Susinerea funciilor vitale.

Tratamentul insuficienei hepatice fulminante n intoxicaia acut cu acetaminofen const n:


1. tratament antidot NAC (dac nu a fost nc nceput) i/sau se continu tratamentul nceput
cu 100 mg/kg n 1000 ml glucoz 5% timp de 16 ore pn la revenire;
2. glucoz 10% i.v. pentru prevenirea hipoglicemiei, cu monitorizarea glicemiei;
3. antagoniti ai receptorilor H2 (ranitidin, nizatidin) i.v. pentru a reduce riscul de hemoragii
gastrointestinale;
4. meninerea echilibrului hidroelectrolitic i administrare de fosfat de potasiu i.v. dac e
prezent hipofosfatemia sever;
5. corectarea acidozei severe (pH < 7,2) i monitorizarea echilibrului acidobazic;
6. plasm proaspt dac survin sngerri active (vit.K este mai puin eficient);
7. nu se vor folosi sedative, fiind de preferat ventilaia mecanic de la nceput;
8. manitol i.v. dac apare encefalopatia; ar fi util monitorizarea presiunii intracraniene;
9. tratamentul infeciilor (obinuit sunt cu stafilococi sau cu germeni din tractul
gastrointestinal);

155
10. dializ sau hemofiltrare n caz de insuficien renal;
11. transplant hepatic.

Transplantul hepatic este de luat n considerare la pacienii cu insuficien hepatic fulminant


care nu rspund la terapia de susinere. Nu va fi de luat n considerare devreme (n prima
sptmn), deoarece muli pacieni reuesc s se refac, n ciuda citolizei importante din etapele
iniiale ale intoxicaiei.

Indicaii:
1. Hipoglicemia recurent;
2. Acidoza lactic (pH < 7,3 la 2 zile dup ingestia toxicului i reechilibrare hidric);
3. Timpul de protrombin ce continu s cresc peste 100 secunde i la 4 zile dup debutul
intoxicaiei;
4. Creatinina seric > 3,4 mg/dl;
5. Encefalopatia de grad nalt (3 sau 4)
6. Raport >30 al factorilor de coagulare VIII / V.

DE REINUT

1. Intoxicaia cu acetaminofen poate avea ca rezultat necroza hepatic potenial fatal.


2. La etilicii cronici, doze terapuetice de acetaminofen sunt responsabile de apariia
insuficienei hepatice acute.
3. Decontaminarea digestiv (emez sau lavaj gastric) se practic doar n cazul ingestiei
concomitente de alte toxice.
4. NAC trebuie administrat n primele 8 ore de la ingestie, chiar nainte de a obine rezultatul
dozrii acetaminofenului, dac doza ingerat a fost > 150 mg/kg sau pacientul este
simptomatic.
5. NAC poate fi administrat i tardiv n evoluia intoxicaiei (la pacienii cu insuficien
hepatic fulminant a sczut mortalitatea).

Bibliografie
1. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. - Ellenhorns Medical Toxicology:
Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams & Wilkins, p.305-405,
1799-1832, 1997.
2. Farrell S.E. - Toxicity, Acetaminophen, eMedicine Journal, Vol. 3, Nr. 1, January 22, 2002.
3. Georgescu M. Bolile ficatului, Ed. Aius, 1996.
4. Gherasim L.- Medicin intern. Bolile digestive hepatice i pancreatice, vol.3, Ed. Medical,
1999.
5. Goodenberger D. Medical Emergencies, in The Washington Manual of Medical Therapeutics,
30th Ed., Editors Shubhada N.A., Kellie Flood, Subramanian Paranjohti, Lippincott
Williams&Wilkins, p.544-572, 2001.
6. Goodman&Gilmans The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.
7. Gyamlani G. Geeta, Parikh C.R. Acetaminophen toxicity: suicidal vs accidental, Critical Care,
6:155-159, 2002.
8. Lee W. M.-Medical progress : Drug-induced hepatotoxicity, N.E.J.Med., vol. 333, nr. 17, 1995
9. Linden C.H. Acetaminophen, Emergency Medicine Plus: A Comprehensive Study Guide, 4th
Edition, 1996.
10. Lionte Ctlina Hipoglicemiile n practica medical i toxicologic, Editura Junimea Iai,
Colecia Esculap, 2004.

156
11. Lionte Ctlina, Teleman S., Mungiu O.C., Mihailovici Maria-Sulatana Aspecte morfologice
n intoxicaia acut experimental cu Panadol(paracetamol), Romanian J.Path, vol.6,1&2, 209-
216, 2003.
12. Lionte Ctlina, V. unel, J. Hurjui, Felicia Grdinariu, S. Teleman, O.C. Mungiu Efectele
unor derivai originali de sintez ai metioninei n intoxicaia acut experimental cu
paracetamol. Revista Infomedica, nr.10 (104), pg.24-30, 2002.
13. Lionte Ctlina, J. Hurjui, O.C. Mungiu, V. unel, Felicia Grdinariu - Studiul hipoglicemiei n
intoxicaia acut experimental cu Panadol (paracetamol) Revista medico-chirurgical,
vol.106, nr.3, Supliment editat cu ocazia Simpozionului Zilele Spitalului Universitar C.F. Iai
31 oct.-1 nov. 2002, pg. 368-372, 2002.
14. McClain C.J., Price S., Barve S., Devalarja R., Shedlofsky S. Acetaminophen hepatotoxicity:
an update, Curr Gastroenterol Rep, 1(1):42-9, 1999.
15. Meredith T.J., Vale J.A., Proudfoot A.T. Poisoning caused by analgesics, in Oxford Textbook
of Medicine, Eds. Weatherall D.J., Ledingham J.G.G., Warell D.A., 3rd edition, Oxford, 1996.
16. Mogo Ghe., Sitcai N. - Toxicologie clinic. Fiziopatologie, diagnostic, tratament, vol.1, Ed.
Medical,1988.
17. Prescott F. L. Paracetamol (Acetaminophen) A Critical Bibliographic Review, Taylor &
Francis Ltd., 1996.
18. Prescott F. L. Paracetamol, alcohol and the liver, British Journal of Clinical Pharmacology,
vol.49, 4:291, 2000.
19. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System, 9th Edition, Blackwell
Scientific Publications, Oxford, 1993.
20. Tanaka E., Yamazaki K., Misawa S. Update: the clinical importance of acetaminophen
hepatotoxicity in non-alcoholic and alcoholic subjects, Journal of Clinical Pharmacy
&Therapeutics, vol.25, 5:325, 2000.
21. Tintinalli J.E., Ruiz E., Krome R.L. Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide, 4th
edition, 1996.
22. Vale J.A., Proudfoot A.T. Paracetamol (acetaminofen) poisoning, Lancet, 346:547-552, 1995.
23. Voicu V., Macovei R., Miclea L.- Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEA, 1999.
24. Voicu V.A. - Toxicologie clinic, Ed. Albatros, 1997.
25. Weinbren K. - Drug and toxin-induced disease, Oxford Textbook of Pathology, vol. 2 a., 1993.

157
158
Capitolul 11. INTOXICAIA ACUT CU
ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

Ctlina Lionte

Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente prescrise pe scar larg n toat


lumea. Peste 30 de miliarde de prescripii de AINS se fac anual numai n Statele Unite.
n ciuda folosirii frecvente a AINS, numrul intoxicaiilor acute cu AINS raportat anual a
fost relativ sczut, pn la introducerea preparatelor AINS disponibile fr prescripie medical n
unele ri (de exemplu ibuprofenul n Marea Britanie i Statele Unite).
Astfel, la nivelul anului 1998, un raport al AAPCC (American Association of Poison
Control Centers) a prezentat un numr de 52.751 cazuri ce intoxicaie cu AINS la nivelul Statelor
Unite, cu 13.519 cazuri ce au necesitat tratament n spital al intoxicaiei i 4 decese.

Date despre toxic. Doze toxice

Convenional, AINS se mpart n mai multe grupe, dup structura chimic: derivai salicilici
(vezi capitolul 9), acizi aril-propionici, acizi acetici (indol- i inden-acetici, heteroaril-acetici, fenil-
acetici), fenamai, pirazolone i oxicami.
Progresele nregistrate n ultimii ani au dus la sintetizarea unor AINS cu aciune selectiv de
inhibare a ciclooxigenazei tip 2 (COX-2) la locul inflamaiei, fr a avea un efect de inhibare al
COX-1 constituional. Aceasta face ca noua clasificare a AINS (tabel 1, 2) s se fac n funcie de
selectivitatea COX.
Pe lng indicaiile terapeutice clasice ale AINS, noile clase de inhibitori selectivi COX-2
par a avea un potenial beneficiu n terapia cancerului colorectal sau al unor afeciuni degenerative
de tipul bolii Alzheimer.
Intoxicaia acut cu aceti ageni nu prezint o morbiditate i o mortalitate semnificative, cu
excepia situaiei cnd sunt ingerate doze substanial crescute. n general, simptome semnificative
de intoxicaie apar dup ingestia unor doze de 5-10 ori mai mari ca dozele terapeutice.

159
Acizi
Acizi enolici
carboxilici

Acizi i Acizi Acizi Acizi Pirazolone Oxicami


esteri acetici propionici fenamici
salicilici

Acizi Acizi carbo- Oxifenbutazon


fenilacetici i Fenilbutazon
heterociclic-
acetici Piroxicam
Sudoxicam
Isoxicam

Aspirin Diclofenac Indometacin Ibuprofen Flufenamic


Salicilat Alclofenac Sulindac Naproxen Mefenamic
Diflunisal Fenclofenac Tolmetin Flurbiprofen Meclofenamic
Fenbufen Niflumic
Fenoprofen
Indoprofen
Ketoprofen
Piprofen
Acid
tiaprofenic

Fig.1. Principalele clase de AINS (dup Ellenhorn)

Tabel 1. Clasificarea AINS uzuale dup selectivitatea COX

nalt selective Relativ selective Egal selective Relativ selective nalt selective
COX-1 COX-1 COX-2 COX-2
Ketoprofen Piroxicam Aspirin Etodolac Celecoxib
Flurbiprofen Sulindac Ibuprofen Meloxicam Rofecoxib*
Fenoprofen Indometacin Nimesulid NS-398
Ketorolac SC-58125
Naproxen L-743337
Tenoxicam
Tolmetin
* retras de pe pia

160
Tabel 2. AINS uzuale, selectivitate COX-1/COX-2 i doze maxime recomandate

Preparatul Prezentare Doza zilnic maxim Selectivitate COX-2


(mg) n mg (aduli) (CI50 [COX-1]/CI50[COX-2])
Acid acetil salicilic 75, 500 4-6 grame 0,28
Diclofenac 25, 50, 75, 100 150 1,47
Indometacin 25, 50, 75, 100 200 1
Sulindac 100, 200 400 -
Tolmetin 200, 400 1800 0,17
Ibuprofen 200, 300, 400 2400 0,13
Naproxen 250, 500 1000 0,07
Flurbiprofen 50, 100 300 0,58
Fenoprofen 200, 300, 600 3000 0,07
Ketoprofen 50, 100 200 0,05
Acid mefenamic 250, 500 1500 0,54
Fenilbutazon 100, 200, 250 800 -
Piroxicam 10 40 6,5
Meloxicam 7,5 15 33
Celecoxib 100, 200 400 160
Rofecoxib* 12,5; 25; 50 50 77
*Retras de pe pia; CI50 reprezint concentraia de substan care, n condiii controlate,
inhib 50% din activitatea COX.

Rapel fiziopatologic

Efectul major al AINS este de scdere a sintezei de prostaglandine, prin inhibiia reversibil
a ciclooxigenazei. Aceast enzim catalizeaz formarea prostaglandinelor din precursorul acid
arahidonic. S-au identificat dou izoforme ale ciclooxigenazei (COX) i anume COX-1, cu efect
gastroprotector i COX-2, care produce mediatori proinflamatori.
AINS clasice (ex. ibuprofen) inhib COX-1 mai mult de ct COX-2, n timp ce noua clas
de AINS (ex. celecoxib, valdecoxib, rofecoxib) inhib predominant COX-2 scznd efectele
adverse gastrointestinale.
Elementul central n iniierea efectelor toxice ale AINS este efectul de decuplare a
fosforilrii oxidative mitocondriale. n timpul absorbiei drogurilor, enterocitele devin deficiente n
ATP, declannd o cascad de evenimente celulare duntoare. Efectul combinat de decuplare a
fosforilrii oxidative i de inhibare a COX-1 (ce determin scderea produciei de prostaglandine i
conduce la ischemie focal) este extrem de nefavorabil. Permeabilitatea intestinal crete astfel,
permind retrodifuziunea acizilor din stomac i expunerea mucoasei la factorii agresivi din lumenul
intestinului subire, conducnd astfel la inflamie i ulceraie.
La 30 sepembrie 2004, compania MERCK anun retragerea voluntar a rofecoxib (Vioxx)
de pe pia n ntreaga lume din cauza asocierii sale cu o rat crescut a evenimentelor
cardiovasculare (inclusiv accidente coronariene i vasculare cerebrale), comparativ cu placebo.
Aceast decizie a fost luat dup terminarea unui studiu pe termen lung a medicamentului, datorit
creterii de trei ori a riscului de accidente cardiovasculare serioase, incluznd moartea subit
cardiac, atacurile de cord, printre pacienii care au luat doze mai mari de medicament comparativ
cu cei care nu au primit recent o medicaie de acest tip. Studiile au demonstrat c inclusiv pacienii
aflai sub doze standard de 12,5-25 mg rofecoxib au avut o inciden cu 50% mai mare de atac de
cord sau moarte subit comparativ cu pacienii aflai sub tratament cu celecoxib (celebrex)
indiferent de doz.

161
Un studiu mai recent, atrage atenia i asupra celecoxib, care a determinat un risc crescut de
evenimente cardiovasculare la pacienii dintr-un studiu pe termen lung, privind efectele sale n
prevenia cancerului de colon.
Intoxicaia acut cu AINS se caracterizeaz prin apariia simptomelor gastrointestinale,
renale, din partea SNC i dermatologice. Cel mai frecvent apar simptomele gastrointestinale,
fenomenele dispeptice fiind nelipsite. Ulceraiile peptice i complicaiile acestora sunt relativ rare.
Efectele renale sunt a doua problem ca importan. Tipic acestea includ: retenia de ap i
sare, hiperkaliemie, insuficien renal acut. Nefrita interstiial acut, sindromul nefrotic i
necroza papilar apar mai rar dect celelalte simptome renale.
Persoanele n vrst i cei cu trecut renal sau cei cu un volum intravascular sczut ca urmare
a pierderilor de sare sau hipoalbuminemiei au un risc particular n aceast intoxicaie.
Leziunile dermatologice includ exantem generalizat, prurit, rar sindrom Stevens-Johnson i
necroz epidermic toxic.
Efectele SNC includ modificri ale strii de contien sau ale dispoziiei (n special la
vrstnici), convulsii, cefalee i halucinaii. Aceste simptome sunt mai frecvente n intoxicaiile cu
AINS cu nalt solubilitate n lipide cum sunt ibuprofenul, naprosynul i ketoprofenul.
Alte efecte n intoxicaia acut includ insuficien cardiac congestiv la persoanele cu risc,
metroragii disfuncionale, afectare hepatic i disfuncie plachetar.

Elemente de diagnostic clinic

Anamnestic se consemneaz:
Agentul ingerat - cele mai toxice sunt fenilbutazona, acidul mefenamic i meclofenamatul.
Celelalte AINS sunt mai puin toxice.

Cantitatea ingerat corelaia ntre cantitatea ingerat i efectele toxice este slab. Doze
de peste 4 g fenilbutazon, 6 g acid mefenamic i 400 mg/kg ibuprofen determin efecte
toxice serioase. Dozele de 100 mg/kg de ibuprofen (AINS cel mai larg utilizat) determin o
simptomatologie minim.

Momentul ingestiei nomogramele ce coreleaz timpul i cantitatea de medicament


ingerat nu s-au dovedit utile n aprecierea prognosticului aa cum se ntmpl n
intoxicaiile cu salicilai sau acetaminofen. Cu toate acestea, pacienii care au ingerat recent
cantiti semnificative de acizi antranilici, n special pirazolone, necesit observaie atent
de cel puin 24 de ore pentru a surprinde semn precoce de intoxicaie sever.

Asocierile de toxice - se tie c toxicitatea AINS crete considerabil n asociere cu


anticoagulantele orale, litiu, hipoglicemiantele orale, fenitoinul, metotrexatul, digoxin sau
aminoglicozide.

Examenul fizic evideniaz modificri importante n cazul AINS mai toxice (fenilbutazon,
acid mefenamic i meclofenamat).

Efectele tardive ale intoxicaiilor severe includ insuficien renal, insuficien hepatic i
disfuncie plachetar. Aceti pacieni prezint slbiciune generalizat, coloraie pamntie a
tegumentelor, acidoz, insuficien cardiac, icter, ficat dureros la palpare, peteii i alte sindroame
hemoragipare.
AINS mai puin toxice (ibuprofen) produc foarte rar asemenea simptome i semne.

162
Tabel 3. Efectele AINS n intoxicaie acut i/sau terapie cronic

Efecte gastrointestinale Leziuni ale mucoasei digestive hemoragii, peteii, eroziuni,


ulcere;
Ulcere gastrice, mai rar duodenale, silenioase, complicate cu
perforaie sau hemoragie;
Enteropatie - stricturi ale intestinului subire, ulceraii, perforaie,
diaree, atrofie vilozitar.
Efecte neurologice Modificri subtile ale statusului mental - dificulti de
concentrare, anxietate uoar;
Agitaie, delir sau com n forme severe de intoxicaie;
Tremor sau contracturi musculare ce pot anuna convulsii sau
com;
Dezorientare, halucinaii.
Efecte respiratorii Bradipneea sau tahipneea sugereaz acidoz metabolic sau
respiratorie precoce;
Pneumonie eozinofilic tuse, subfebrilitate, dispnee, stare de
ru general, rar limfadenopatie; durere de tip pleuritic, revrsat
pleural; edem pulmonar necardiogen; mialgii difuze; eozinofilie
periferic i VSH crescut, aspect radiologic de infiltrat pulmonar.
Pacienii cu astm la aspirin care inger AINS pot prezenta
wheezing sau stop respirator.
Efecte cardiovasculare Creterea tensiunii arteriale (AINS determin retenie hidrosalin
i antagonizeaz efectele betablocantelor, diureticelor i IECA).
Galop ventricular sau aritmii importante (fibrilaie atrial,
tahicardie ventricular n intoxicaia cu ibuprofen).
Efecte renale Insuficien renal acut dup intoxicaie cu benoxaprofen,
fenoprofen, ibuprofen, mefanamic acid, piroxicam, zomepirac,
diclofenac, naproxen, sulindac.
Cistit (polakiurie, disurie hematurie) dup acid tiaprofenic.
Efecte hepatice Hepatit toxic (vrstnici, dup consum de alcool, IR, doze mari,
consum cronic de AINS)
Efecte hematologice Crete timpul de sngerare (efect antiagregant) pe o durat de 1
zi, n cazul flurbuprofen, ibuprofen, indomethacin, sulindac i
pn la 2 sptmni pentru piroxicam.
Risc rar de neutropenie.
Efecte dermatologice Fotosensibilizare.
Agravarea bolilor de colagen preexistente (sindrom Sjogren sau
sicca).

Intoxicaia acut cu AINS are semne specifice pentru fiecare din cele ase clase specifice.

1. Pirazolonele - fenilbutazona este unul din cele mai toxice AINS:


o Intoxicaia uoar - grea, dureri abdominale, somnolen;
o Intoxicaia sever
semne gastrointestinale precoce (greuri, vrsturi, diaree)
simptome nervos-centrale (ameeal, convulsii, com)
simptome cardiovasculare (edem pulmonar, stop cardiac )
acidoz metabolic i respiratorie

163
tulburri electrolitice.
o Intoxicaia sever prezint tardiv (2-7 zile) insuficien renal, hepatic i
disfuncii hematologice.
2. Fenamaii - acid mefenamic i meclofenamat
o Vrsturi, diaree, contracii musculare, convulsii;
o Majoritatea pacienilor devin asimptomatici n 24 de ore.
3. Diflunisal
o Somnolen, vrsturi i diaree
o Hiperventilaie, tahicardie, transpiraii, tinitus, dezorientare, stupor, com,
stop cardiorespirator i deces sunt rar observate i apar doar la doze de peste
15g (doza minim la care s-a raportat decesul).
4. Derivai de acid acetic - diclofenac, indometacin, sulindac, etodolac, ketorolac,
nabumeton, tolmetin:
o Aceste medicamente au rar efecte toxice semnificative;
o Intoxicaia cu indometacin determin cefalee, letargie, dezorientare,
convulsii, grea, vrsturi i sngerri gastrointestinale;
o Diclofenacul determin greuri, vrsturi, tinnitus, halucinaii, insuficien
renal acut.
5. Derivai de acid propionic - ibuprofen, fenoprofen, flurbiprofen, carprofen,
ketoprofen, naproxen
o Cefalee, tinnitus, somnolen, greuri, vrsturi i dureri abdominale sunt cele
mai frecvente simptome;
o Intoxicaia sever s-a raportat n special la copii la doze de peste 400 mg/kg
i a constat n convulsii, apnee, hipertensiune i disfuncie renal i hepatic.
6. Oxicami - piroxicam
o Ocazional ameeli, vedere nceoat, convulsii i com.

Confirmarea paraclinic

Determinarea concentraiei serice de medicament nu este util n intoxicaia cu AINS,


deoarece nomogramele de predicie a toxicitii n funcie de aceste concentraii serice sunt
irelevante. Nivelurile serice de drog se pot msura prin cromatografie lichid de nalt performan
(HPLC).
Pacienii asimptomatici, care nu au ingerat i alte medicamente, nu necesit determinri
toxicologice, serice sau urinare.
Testele funcionale hepatice i renale uzuale se vor determina inclusiv la pacienii
asimptomatici care au ingerat fenilbutazon, acid mefenamic sau meclofenamat.
La pacienii simptomatici se vor detrmina electroliii, testele hepatice i renale,
hemoleucograma cu numrtoarea plachetelor, determinarea gazelor sanguine.
Pacienii simptomatici dezvolt la 1-2 zile dup ingestie hipomagneziemie i
hipofosfatemie.
Explorrile imagistice sunt necesare doar dac examenul clinic sugereaz perforaia unui
viscer.
Electrocardiograma se urmrete n situaia pacienilor cu hiperkaliemie.

Diagnostic diferenial

Cu alte stri de anxietate


Gastrit i ulcer peptic
Hipomagneziemie, hipofosfatemie, acidoz metabolic

164
Intoxicaii acute (acetaminofen, salicilai)
Delir agitat

Complicaii
Sunt reprezentate de sngerrile digestive i perforaie (rare) i de insuficiena renal (care
este reversibil).

Tratament
Se vor interna n spital toi pacienii care au ingerat AINS cu grad nalt de toxicitate chiar
dac sunt sau nu simptomatici. Pacienii simptomatici care au ingerat AINS mai puin toxice vor fi
meninui sub observaie.
Pacienii cu sngerare gastrointestinala, hematemez sau test pozitiv pentru hemoragii oculte
n materiile fecale necesit evaluare endoscopic.
Alterarea semnificativ a strii de contien necesit IOT i urmrire n serviciul de Terapie
Intensiv.

n etapa prespital:
1. Asigurarea libertii cilor aeriene, respiraiei i circulaiei (ABC).

n spital:
1. Tratamentul intoxicaiei cu AINS este suportiv i simptomatic.
2. Nu exist antidot pentru aceast intoxicaie.
3. Stabilizarea iniial urmrete protocolul basic life support.
4. Epurarea toxicului :
Decontaminarea gastrointestinal se va face cu crbune activat n doz de 1g/kg per os n
amestec cu sorbitol 70% sau un purgativ similar, cu excepia situaiilor cnd exist
semne clinice de perforaie visceral.
Siropul de ipeca este contraindicat.
Pentru creterea eliminrii AINS n intoxicaia acut nu sunt utile hemodializa sau
hemoperfuzia pe crbune activat deoarece toxicul este intens legat de proteinele
plasmatice, fiind metabolizat n special n ficat, iar excreia urinar n form
nemodificat este sub 10%.
Hemodializa este indicat la pacienii care dezvolt insuficien renal acut ca i
complicaie a intoxicaiei cu AINS, funcia renal corectndu-se dup cteva zile.
Alcalinizarea urinei sau diureza forat nu par a modifica evoluia clinic a pacientului
intoxicat acut cu AINS deoarece rinichiul excret doar o mic fraciune din doza
absorbit.
5. Convulsiile induse de AINS sunt n general autolimitante. Se trateaz cu Diazepam 5-10 mg
i.v., 0.1-0.3 mg/kg la copii i oxigen.
6. Pentru depresia respiratorie IOT i ventialie asistat.
7. Pentru hipotensiune umplere vascular i ageni inotropi.
8. AntagonitiiH2 sau prostaglandinele pot preveni iritarea gastrointestinal, dar utilizarea lor
n intoxicaia acut nu este justificat de studii.

Pacienii asimptomatici care au ingerat cantiti mici de AINS mai putin toxice pot fi externai
dup 24 de ore de supraveghere i urmrii ambulator. n situaia tentetivelor autolitce este necesar
evaluarea psihiatric.

165
DE REINUT

1. Pacienii cu intoxicaie acut cu AINS au risc de sngerare gastrointestinal care trebuie


depistat i tratat.
2. Trebuie avute n vedere modificrile uoare ale statusului mental i evitat externarea prematur
a pacienilor, deoarece acestea pot anuna modificri majore nervos-centrale (com, delir).
3. Evitarea prescripiilor de AINS n doze mari la personae cu risc mare de efecte adverse toxice
(vrstnici, alcoolici, pacieni cu ulcer gastro-duodenal activ).

Bibliografie
1. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. - Ellenhorns Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams &
Wilkins, 1997.
2. Goodenberger D. Medical Emergencies, in The Washington Manual of Medical
Therapeutics, 30th Ed., Editors Shubhada N.A., Kellie Flood, Subramanian Paranjohti,
Lippincott Williams&Wilkins, 2001.
3. Goodman&Gilmans The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.
4. Gottlieb S. Warnings issued over COX 2 inhibitors in US and UK, BMJ; 330:9, 2005.
5. Ko Carlyn, Tilden Fred Toxicity, Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,
http://www.emedicine.com/emerg/topic341.htm, 2004.
6. Kulkarni SK, Jain NK, Singh A Cyclooxygenase Isoenzymes and Newer Therapeutic
Potential for Selctive COX-2 Inhibitors, Methods Find Exp Clin Pharmacol, 22 (5): 291-
298, 2000.
7. Mogo Ghe. Intoxicaiile acute, diagnostic, tratament, Ed. Medical, 1981.
8. Rothrock SG Tarascon Adult Emergency Pocketbook, 2nd Ed, Tarascon Publishing,
2002.
9. Vale JA, Meredith TJ. Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Clinical features and management, Med Toxicol, 1(1): 12-31, 1986.

166
Capitolul 12. INTOXICAIA ACUT CU TEOFILIN

Ctlina Lionte

Teofilina este un bronhodilatator dimetilxantinic folosit n tratamentul pacienilor cu boli


pulmonare obstructive. n ciuda folosirii sale mai limitate n terapie, teofilina rmne o cauz
important de intoxicaie, cu o morbiditate i mortalitate semnificative.

Inciden
n Statele Unite, raportrile la nivelul anului 1998 apreciau c exist 2079 cazuri de
intoxicaie cu teofilin, 421 dintre acestea la copii sub 6 ani i 1306 la persoane peste 19 ani. Dintre
acestea, 72 cazuri au avut o evoluie nefavorabil i s-au nregistrat 16 decese.

Date despre toxic

ntre preparatele de teofilin disponibile n farmacii sunt de amintit:


Afonilum retard capsule (250 mg teofilin)
Afonilum retard forte capsule (375 mg teofilin)
Euphyllin Quick 200 comprimate efervescente (200 mg teofilin)
Teofilin retard comprimate (300 mg teofilin)
Theo (TM) SR capsule retard (100, 200 sau 300 mg teofilin)
Uni-Dur comprimate retard (400 sau 600 mg teofilin anhidr)

Circumstane de apariie a intoxicaiei

Motivul pentru care intoxicaia cu teofilin este relativ frecvent rezid n primul rnd n
fereastra terapeutic ngust, efectele adverse fiind destul de frecvente la doze terapeutice. La acesta

167
se adaug erorile de dozaj din partea pacienilor sau medicilor i condiiile care scad clearence-ul
drogului (interaciuni medicamentoase la pacieni aflai sub tratament cu teofilin medicamente ce
afecteaz citocromul P 450 hepatic, fumatul i dezvoltarea insuficienei cardiace sau disfunciei
hepatice). ntre interacinunile medicamentoase sunt de amintit cimetidina, contraceptivele orale,
allopurinolul, macrolidele, antibioticele de tip chinolone i etanolul, toate acestea fiind metabolizate
la nivelul citocromului P450.
Concentraiile terapeutice de teofilin sunt de 10-20 mg/l. Forme uoare de intoxicaie pot
apare chiar la doze terapeutice. Intoxicaia semnificativ apare de obicei la un nivel plasmatic al
teofilinei de peste 25 mg/l. Intoxicaiile pot apare fie prin ingestie acut a unor doze mari accidental
sau n tentative autolitice, fie n cazul terapiei cronice cu teofilin. Formele clinice severe de
intoxicaie acut apar la concentraii de 60 mg/l, dar mai obinuit la valori de peste 100 mg/l.
La acelai nivel plasmatic, intoxicaia cronic produce sechele clinice mai severe datorit
unei cantiti mai mari de medicament stocat n organism.
Preparatele retard n intoxicaie acut determin un debut tardiv al tabloului clinic, pn la
50 ore dup ingestie, precum i forme clinice mai severe de intoxicaie.

Rapel fiziopatologic

Teofilina este un derivat de metilxantin ce acioneaz prin modularea adenozinei, fie prin
inhibiia fosfodiesterazei i creterea nivelelor intracelulare de adenozin monofosfat ciclic (cAMP),
fie acionnd ca antagonist al receptorilor de adenozin de la nivelul muchilor netezi bronici,
vaselor periferice, sistemului nervos central i miocard. Efectele toxice sunt consecina unui exces
de catecolamine i/sau creterii nivelului intracelular de cAMP.
Efectele toxice se exercit la nivel cardiovascular (aritmii ventriculare), neurologic
(convulsii refractare la terapia anticonvulsivant standard), gastrointestinal i la nivel metabolic.
Hipokaliemia, hipomgneziemia, hiperglicemia, hipercalcemia, hipofosfatemia i acidoza apar
obinuit n intoxicaia acut.
Teofilina se absoarbe rapid dup administrarea oral. Nivelul seric maxim se nregistreaz
dup 90-120 minute de la ingestie. Absorbia este crescut n cazul postului sau ingestiei unor
cantiti mari de fluide. Absorbia este ntrziat n cazul preparatelor cu eliberare ntrziat sau
capsulelor cu eliberare intestinal. Aminofilina administrat intravenos are un vrf de concentraie
plasmatic la 30 minute dup administrare.
Teofilina se leag n proporie de 60% de proteinele plasmatice i are un volum de distibuie
de 0,5 l/kg.
Teofilina este metabolizat de citocromul P450 1A2 hepatic i se elimin hepatic n
proporie de 85-90% i prin excreie urinar 10-15%. Timpul de njumtire este de 4-8 ore la
adulii tineri i mai scurt la copii i fumtori.
Datorit induciei enzimatice, fenitoina, barbituricele, fumul de igaret i rifampicina
cresc clearence-ul teofilinei, n timp ce inhibitori precum ciprofloxacina, eritromicina sau
cimetidina i scad eliminarea.

Elemente de diagnostic clinic

Tabloul clinic al intoxicaiei cu teofilin cuprinde manifestri cardiovasculare, neurologice i


metabolice (tabel 1). Simptomatologia se coreleaz mai bine cu o ingestie acut dect cu expunerile
cronice. Simptomele intoxicaiei acute cu teofilin constau n greuri, vrsturi, dureri abdominale,
nsoite de acidoz metabolic uoar, hipokaliemie, hipofosfatemie, hipomagneziemie,
hiperglicemie i tahicardie.
Intoxicaia cronic cu teofilin se manifest prin simptome gastrointestinale uoare.

168
Tabel 1. Manifestrile clinice n intoxicaia acut cu teofilin

Simptome i semne
Cardiovasculare Tahicardie sinusal (cea mai Tahicardie
frecvent) ventricular
Fibrilaie atrial Hipotensiune arterial
Flutter atrial Fibrilaie ventricular
Tahicardie paroxistic Disociaie electro-
supraventricular mecanic
Tahicardie atrial multifocal Stop cardiac
Neurologice Tremor (frecvent) Contracturi
Nelinite Tenesme vezicale
Agitaie Iritabilitate
Insomnie Hiperreflexie
Cefalee Convulsii
Halucinaii Com
Gastrointestinale Anorexie Crampe abdominale
Greuri Diaree
Vrsturi
Respiratorii Stop respirator

Tulburrile de ritm tahiaritmii supraventriculare i ventriculare apar la concentraii de 20-


30 mg/l, situaie cnd necesitatea iniierii unei terapii antiaritmice este neobinuit. Colapsul
cardiovascular poate apare la concentraii de teofilin de peste 50 mg/l.
Convulsiile pot apare n intoxicaia cronic la concentraii serice de 35-70 mg/l, dar n
intoxicaia acut, convulsiile sunt rare la concentraii sub 80-100 mg/l. Convulsiile subintrante pot
s conduc la hipertermie i rabdomioliz.
Convulsiile, hipotensiunea arterial i aritmiile sunt neobinuite la concentraii serice sub 80
mg/l. Aritmiile cardiace sunt caracteristice intoxicaiei acute, fiind rare n intoxicaia cronic.

Confirmarea paraclinic

Ingestia unei doze de 10 mg teofilin determin o concentraie seric de aproximativ 2 g/ml


(11 mol/l).
n urgen, se va determina teofilinemia:
o 10-15 g/ml sau 55-83mol/l este concentraia terapeutic;
o valori de peste 20 g/ml (> 110 mol/l) reprezint concentraii toxice;
o de la 80-100 g/ml (440 550 mol/l) este vorba de intoxicaie acut;
o la valori de 40-70 g/ml (220 385 mol/l) n intoxicaia cronic putem s ne
ateptm la aritmii severe.

Dozarea teofilinemiei se va face la fiecare 2-4 ore, pn nivelul revine la normal, mai ales n
cazul ingestiei de preparate cu eliberare prelungit. Teofilina poate forma bezoari, ceea ce
determin continuarea absorbiei i semne de toxicitate, n ciuda msurilor generale de
decontaminare gastrointestinal.
Explorrile biochimice vor trebui s evalueze hipokaliemia, hiperglicemia, acidoza metabolic,
hipercalcemia, hipofosfatemia. Alte teste necesare sunt ureea i creatinina, testele funcionale
hepatice.

169
Pacienii care prezint convulsii vor fi explorai i prin computer tomografie cerebral.
Monitorizarea electrocardiogramei este de asemeni necesar, pn la normalizarea teofilinemiei.

Diagnostic diferenial

n cadrul diagnosticului diferenial trebuie avute n vedere alte intoxicaii acute cu


monoxid de carbon, cianuri, disulfiram, fier, inhibitori de monoaminoxidaz, pesticide
organoclorate i toxafen, precum i afeciuni neurologice (hematom epidural, status epilepticus,
hemoragia subarahnoidian, hematomul subdural), boli metabolice (cetoacidoza diabetic,
cetoacidoza alcoolic, hipercalcemia, hipofosfatemia), delirium tremens, ocul toxic, aritmii de alt
etiologie, gastroenterite acute.

Evoluie i prognostic

Prognosticul pacienilor cu intoxicaie cu teofilin depinde de cantitatea ingerat i


severitatea intoxicaiei. Risc vital prezint cei cu aritmii, hipotensiune refractar sau status
epilepticus. Exist i riscul unor leziuni cerebrale hipoxice, mai ales la copii i la pacienii cu stare
de ru convulsiv, hipotensiune prelungit sau bronhoaspiraie.

Tratament

Se vor interna n spital toi pacienii cu semne de intoxicaie acut sau cronic sau se vor
urmri n Unitatea de Primire Urgene pn la dispariia simptomelor i normalizarea teofilinemiei.
Pacienii cu teofilinemie peste 25 30 g/ml sau cei care au ingerat preparate cu absorbie lent se
vor interna obligatoriu. n serviciul de Terapie Intensiv vor fi internai pacienii intoxicai ce
prezint semne cardiovasculare sau neurologice.
n etapa prespital:
- asigurarea libertii cilor aeriene, suport circulator (ABC) ;
- linie venoas ;
- administrare de Diazepam i.v. pentru controlul convulsiilor.
n spital:
1. Se vor reevalua funciile vitale i la nevoie se va practica IOT.
2. IOT se va practica i la pacienii la care sunt necesare doze mari de benzodiazepine sau
barbiturice pentru controlul convulsiilor.
3. Lavajul gastric se va efectua dac pacientul nu are contraindicaii pentru manevr i dac
a ingerat recent (sub 1 or) o cantitate semnificativ (> 50 mg/kgc) de teofilin cu
eliberare prelungit, sau dac se suspecteaz formarea bezoarilor. Provocarea de vrsturi
se evit datorit riscului de apariie a convulsiilor.
4. n cazul n care lavajul gastric este ineficient, pentru ndeprtarea bezoarilor se poate
recurge la fragmentarea endoscopic a acestora i extragerea lor.
5. Crbunele activat administrat repetat, n doze de 1 g/kg previne absorbia drogului prin
adsorbie n intestin i poate crete eliminarea teofilinei, datorit ntreruperii circuitului
entero-hepatic al medicamentului i creterea eliminrii prin exsorbie enterocapilar.
Crbunele se va administra sub form de suspensie apoas sau n combinaie cu un
purgativ (o singur doz, de obicei sorbitol 70%).
6. Irigarea intestinal total cu soluii de polietilenglicol (2 litri/or pe sond nazogastric)
poate fi util ca mijloc de epurare la pacienii care au ingerat cantiti mari de produs cu
absorbie ntrziat, care astfel nu se mai absoarbe, fiind eliminat din tubul digestiv.

170
7. Administrarea profilactic de fenobarbital, pentru prevenirea convulsiilor, este indicat la
pacieni cu intoxicaie acut cu teofilinemie peste 80 g/ml, intoxicaie cronic cu
teofilinemia peste 40 g/ml, sau la pacieni cu vrste peste 60 ani sau sub 3 ani.
8. Convulsiile se vor trata cu benzodiazepine i.v. i fenobarbital, care are n plus avantajul
de a crete metabolizarea hepatic a teofilinei. Dozele recomandate sunt:
a. Diazepam 0,2mg/kg, maxim 2mg/minut. Doza maxim la o administrare nu va
depi 20 mg. Dozele se pot repeta la nevoie, cu monitorizarea funciei
respiratorii.
b. Midazolam 0,01-0,05 mg/kg, obinuit 0,5-4 mg, pn la maxim 10 mg, lent i.v. n
cteva minute, cu posibilitatea de a se repeta la 10-15 minute, pn se obine un
rezultat adecvat.
c. Fenobarbital 10-20 mg/kg i.v., fr a se depi 50mg/minut.
9. Hipotensiunea rezistent la umplere vascular cu fluide izotonice (10-20 cc/kg) poate
necesita administrare de vasopresoare cu aciune predominant alfa-agonist (Dopamin,
Noradrenalin) n dozele uzuale. Se mai poate folosi fenilefrin (100-180 g/min i.v. iniial,
apoi se scade la 40-60 g/min, cum este tolerat).
10. Tahiaritmiile supraventriculare sunt controlate de beta-blocante cardioselective
(Metoprolol, Esmolol). n cazul tahicardiilor supraventriculare susinute, se pot folosi i
calcium-blocante.
11. Pentru tratarea tahicardiei paroxistice supraventriculare i a hipotensiunii concomitente,
este util Esmolol, un beta-blocant relativ selectiv pe beta 1 receptori (deci nu va influena
negativ bronhospasmul), cu aciune scurt, n doz de ncrcare de 500 g/kg ntr-un
minut, apoi o doz de ntreinere de 100 g/kg/min, timp de 4 minute, cu repetare la
nevoie. n caz de ineficien, se poate repeta doze de ncrcare, iar doza de ntreinere se
poate mri cu bolusuri de 50 g/kg/minut.
12. Tulburrile de ritm ventriculare rspund la Xilin n dozele uzuale.
13. Pentru vrsturi persistente (care interfer cu msurile de decontaminare digestiv) se vor
administra:
a. Zantac 50 mg i.v. la 8 ore (anti-H2 ce reduce secreiile digestive i volumul
vrsturilor).
b. Metoclopramid 10-20 mg i.v., pn la o doz maxim de 3 mg/kg/zi, n doze
divizate.
c. Droperidol 2,5-10 mg i.v. (agent neuroleptic ce reduce emeza prin blocarea
stimulrii prin dopamin a chemoreceptorilor zonei trigger).
d. Ondansetron, pentru cazurile refractare la ceilali ageni.
14. Tulburrile electrolitice, n special hipokaliemia, se vor trata cu pruden, n intoxicaiile
acute. Aceste tulburri apar ca urmare a creterii nivelului intracelular, mai rar prin
pierderi extracorporeale i corectarea lor poate determina hiperkaliemie, odat cu
scderea nivelelor de teofilin. Majoritatea tulburrilor electrolitice sunt asimptomatice i
nu necesit tratament.
15. Hemoperfuzia se va indica n situaia unei teofilinemii peste 40 g/ml (n intoxicaia
cronic), sau peste peste 100 g/ml (n intoxicaia acut), la pacienii peste 60 ani cu
intoxicaie cronci, la pacienii cu insuficien cardiac, respiratorie sau hepatic i n
cazul intoxicaiei acute cu risc vital (convulsii, hipotensiune care nu rsunde la umplere
vascular, aritmii instabile, vrsturi incoercibile fr rspuns terapeutic).
16. Hemodializa este o metod alternativ acceptabil de epurare a teofilinei, ns cu mai
mic eficien dect hemoperfuzia. S-au descris i situaii de folosire secvenial i
simultan a celor 2 metode de epurare, ns hemoperfzia este de 2 ori mai eficient dect
hemodializa.

171
17. Plasmafereza i exsanguinotransfuzia s-au folosit cu succes la pacieni pediatrici i la
nou-nscui.

Recomandrile curente pentru tratamentul unui pacient cu tahicardie, hipotensiune,


anxietate i vrsturi secundare intoxicaiei acute cu teofilin cuprind administrarea de fluide
izotonice; Metoclopramid pentru controlul vrsturilor; benzodiazepine pentru combaterea
anxietii i adjuvant n controlul vrsturilor; fenilefrin pentru a crete mai mult tensiunea
arterial i hemoperfuzie, n funcie de rspunsul la tratament, alte probleme medicale coexistente
i teofilinemie.

DE REINUT
1. Se vor interna toi pacienii cu semne de intoxicaie acut sau cronic.
2. n cazul intoxicaiilor accidentale la pacieni aflai sub tratament cu teofilin la care doza
ingerat a fost sub 10 mg/kg sau care au semne minore sau absente de toxicitate, este
necesar o supraveghere de 24 ore n spital.
3. Se vor preveni convulsiile la pacientul intoxicat acut cu benzodiazepine sau barbiturice.
4. Se va evita fenitoinul ca anticonvulsivant n intoxicaia cu teofilin, pentru ca poate agrava
convulsiile.
5. n intoxicaiile severe este indicat hemoperfuzia.
6. Intoxicaia cronic trebuie suspectat chiar n prezena unor acuze minore, ca anxietate i
grea, aceti pacieni necesitnd internare.

Bibliografie
1. Agenda medical - ediie de buzunar, Editura Medical, 2002.
2. Aubin Chandra D, Mullins ME - Toxicity, Theophylline, emedicine 2004,
www.emedicine.com/ped/topic2725.htm.
3. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. Ellenhorns Medical
Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams &
Wilkins, 1997.
4. Greenberg A, Piraino BH, Kroboth PD Severe theophylline toxicity: role of conservative
measures, antiarrhythmic agents, and charcoal hemoperfusion. Am J Med 1984; 76: 854-
860.
5. Hoffman A, Pinto ED, Gilhar D. Effects of pretreatment with anticonvulsants on
theophylline-induced seizures in the rat. J Crit Care 1993; 8: 198-202.
6. Hymel G Toxicity, Theophylline, emedicine 2004,
www.emedicine.com/emerg/topic577.htm
7. Minton NA, Henry JA Acute and chronic human toxicity of theophylline. Hum Exp
Toxicol; 15(6): 471-81, 1996.
8. Minton NA, Henry JA Treatment of theophylline overdose. Am J Emerg Med; 14(6): 606-
12,1996.
9. Mokhlesi B, Liekin JB, Murray P, Corbridge TC Adult Toxicology in Critical Care. Part
II: Specific Poisonings, CHEST; 123: 897-922, 2003.
10. Shannon MW Comparative efficacy of hemodialysis and hemoperfusion in severe
theophylline intoxication. Acad Emerg Med; 4(7): 674-8, 1997.
11. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, 1997.
12. Whitehurst VE, Joseph X, Vick JA et al. Reversal of acute theophylline toxicity by
calcium channel blockers in dogs and rats. Toxicology 1996; 110: 113-121.

172
Capitolul 13. INTOXICAIA ACUT CU
BETA BLOCANTE

Ctlina Lionte, Laureniu orodoc

De la introducerea beta-blocantelor n practica terapeutic curent, utilizarea lor s-a extins,


cuprinznd noi indicaii terapeutice (antiaritmice, antianginoase, antihipertensive, n tireotoxicoz,
sindromul hiperkinetic cardiac, cardiomiopatia hipertrofic, tremorul esenial, migren, sindrom de
sevraj, glaucom etc.), de unde disponibilitatea lor i implicit incidena mai mare a intoxicaiilor
acute cu aceti compui.
Un studiu retrospectiv pe o perioad de 10 ani asupra intoxicaiilor acute exogene
nregistrate la Clinica Medical a Spitalului Clinic de Urgene Iai a demonstrat cu intoxicaiile cu
betablocante au reprezentat un segment de 6% (912 pacieni) din totalul de 15497 cazuri
nregistrate.

Date despre toxic

Agenii beta-blocani se mpart n 2 mari categorii: cei care blocheaz selectiv receptorii
1, numii i cardioselectivi i cei neselecivi (tabel 1), care inhib att receptorii 1 ct i 2.
Prima generaie de beta-blocante blocheaz neselectiv ambele subtipuri de receptori (1 i
2). Generaia a doua sunt blocani relativ selectivi pentru receptorii 1. Generaia a treia au
proprieti vasodilatatoare, n special datorit activitii intrinsece de tip 2 adrenergice (activitate
agonist parial).

173
Tabel 1. Clasificarea agenilor beta-blocani n funcie de proprietile farmacologice

Cardio- Efect ASI Den. comun T Elimi- Doz


selectivitate stabilizant internaion. (ore) nare toxic
de /letal
membran
Generaia I Grup - + + Oxprenolol 2 ficat, 4,5 g;
1. rinichi
Grup - + - Propranolol 1-6 ficat; > 4 g;
2. - + + Alprenolol 2,5 ficat 12,8 g;
- + - Nadolol 20- rinichi >4g
24
Grup - - + Pindolol 4 ficat,
3. rinichi
Grup - - - Sotalol 15- rinichi
4. 17
- - - Timolol 4-5 ficat,
rinichi
Generaia Grup + + + Acebutolol 8-12 ficat, 9g
a II-a 1. rinichi
Grup + + - -
2.
Grup + - + Practolol Abandonat datorit
3. efectelor adverse grave
Grup + - - Atenolol 6-9 rinichi > 6,5 g
4. + + - Metoprolol 3 ficat 7,5-50 g
++ - - Bisoprolol 11 rinichi >140 mg
Generaia blocant neselectiv - - Labetalol 3-4 ficat > 7 g
a III-a i 1 blocant Carvedilol
1 blocante i - - Nebivolol. 12- rinichi >1g
vasodilatatoare: 24
+ = efect prezent; - = efect absent; ASI = aciune simpatomimetic intrinsec; T = timp de njumtire.

Rapel fiziopatologic

Absorbia, distribuia, biotransformarea, eliminarea i toxicitatea beta-blocantelor difer de


la un produs la altul. Comportarea farmacocinetic a blocantelor beta-adrenergice este dependent
n mare parte de solubilitatea n grsimi. Beta-blocantele cu liposolubilitate ridicat (propranolol,
alprenolol, metoprolol i oxprenolol) sunt metabolizate n proporie mai mare, ndeosebi la nivelul
ficatului. Ele au o biodisponibilitate redus cnd se administreaz oral i prezint variaii
individuale mari ale concentraiei plasmatice (de 10-20 ori pentru propranolol i alprenolol, de 6-7
ori pentru metoprolol i oxprenolol). Compuii slab liposolubili (hidrosolubili) sunt puin
metabolizai, eliminndu-se n proporie mare prin urin (tabel 1), n form neschimbat.
Biodisponibilitatea lor este mare, iar concentraiile plasmatice prezint variaii individuale relativ
mici, de cel mult 2-4 ori.
Propranololul este aproape complet absorbit dup administrarea oral. Majoritatea substanei
este metabolizat de ctre ficat n timpul primului pasaj prin circulaia portal, ajungnd n
circulaia sistemic doar aproxicmativ 25% din cantitatea absorbit. Gradul de extracie hepatic a

174
propranololului scade odat cu creterea dozei. Biodisponibilitatea propranololului crete odat cu
ingestia concomitent a alimentelor. 90% din medicamentul aflat n circulaie este legat de
proteinele plasmatice. Este metabolizat excesiv i majoritatea metaboliilor apar n urin. Un produs
al metabolismului hepatic este 4-hidroxipropranololul, care are o oarecare activitate beta-blocant.
Marginea de siguran ntre doza terapeutic i cea toxic este foarte mare pentru
majoritatea beta-blocantelor, iar tolerana individual este variabil. Astfel, unii bolnavi au tolerat
doze terapeutice pn la 4 g de Propranolol pe zi i doze foarte mari, n scop de suicid. Dimpotriv,
la bolnavi cu insuficien cardiac, doze mici de Propranolol pot fi urmate de colaps.
n doze mari, unele beta-blocante (acebutolol, alprenolol, oxprenolol, propranolol) au
proprieti asemntoare cu chinidina n ce privete efectul stabilizant de membran, alturi de cel
blocant beta-adrenergic, determinnd prelungirea QRS i tulburri de conducere, precum i apariia
convulsiilor.
Se tie c fiecare din cele dou clase alfa i beta de receptori adrenergici posed dou
subclase: 1 i 2. Receptorii 1 sunt n primul rnd joncionali, ei se gsesc la nivelul cordului (efect
cronotrop i inotrop pozitiv) i n esutul adipos (efect lipolitic). Receptorii 2 sunt
extrajoncionali. Ei se ntlnesc la nivelul vaselor (mediaz vasodilataia n muchi i viscere), n
regiunile distale ale bronhiilor (produc bronhodilataia) i n musculatura uterin (produc relaxarea).
Ei joac rol important n metabolismul glucozei (fig.1).
Blocarea receptorilor beta-adrenergici postsinaptici, ca urmare a ocuprii lor competitive,
mpiedic realizarea efectelor catecolaminelor asupra sistemului cardiovascular, respirator, renal,
SNC etc. Blocarea receptorilor beta 2 adrenergici se soldeaz cu bronhoconstricie i hipoglicemie
profund (blocarea lipolizei, glicogenolizei i gluconeogenezei).
n intoxicaia cu betablocante, coma nsoit de convulsii este specific betablocantelor
liposolubile, de tipul propranololului i poate fi determinat de unul sau mai multe mecanisme:
hipoxie celular ca urmare a scderii debitului cardiac; efect toxic direct asupra sistemului nervos
central determinat de blocarea canalelor de sodiu; hipoglicemie prin inhibarea glicogenolizei.
Absorbia betablocantelor de la nivelul tractului gastro-intestinal depinde de tipul
betablocantului (fiind tardiv n cazul preparatelor cu eliberare prelungit), de coingestia altor
toxice (alcool, antidepresive, neuroleptice) i este cuprins ntre 30 minute - 6 ore.

Fig. 1. Receptorii adrenergici i relaia lor cu metabolismul glucidic

175
La nivel miocardic, blocarea receptorilor beta-adrenergici postsinaptici produce o serie de
efecte prezentate n tabelul 2.

Tabel 2. Efectele electrofiziologice, electrocardiografice i hemodinamice ale Propranololului

EFECTE EFECTE EFECTE


ELECTROFIZIOLOGICE ECG HEMODINAMICE
Scade net activarea adenilat-ciclazei membranare, cu Bradicardie Scade frecvena
diminuarea consecutiv a adenilatului ciclic. Tulburri ventricular.
Scade capacitatea de fosforilare a diferitelor proteine de Scade fora de
++
(la nivelul canalelor de Ca voltaj-dependente), conducere contracie a
scznd astfel concentraia Ca++ n timpul sistolei i Scurteaz miocardului (efect
ntrziind recaptarea cationului n diastol, cu alterarea intervalul inotrop negativ).
consecutiv a contractilitii miocardului. QT Scade debitul pe
Acelai tip de efecte negative se nregistrez i la btaie, viteza cu
nivelul sistemului excito-conductor. care se dezvolt
Stabilizeaz membrana celulelor miocardice prin presiunea
diminuarea transferului transmembranar de Na+, K+, intraventricular,
Ca++. scade viteza de
Scade automatismului nodului sinusal, prin ncetinirea ejecie, crete
depolarizrii diastolice spontane. DTDVS.
Scade perioada refractar efectiv (PRE) i durata Scade sau
potenialului de aciune (PA), crete raportul PRE/PA. mpiedic
Scade viteza de conducere a impulsului, favoriznd rspunsul inotrop
dispariia aritmiile prin reintrare. sau cronotrop
Scade excitabilitatea miocardului i automatismul pozitiv al cordului
centrilor ectopici, mai ales la nivel atrial. la efort.

Elemente de diagnostic clinic

Toxicitatea beta-blocantelor se exprim prin tulburri cardiovasculare, respiratorii,


hipoglicemie i mai rar prin tulburri digestive i nervoase (tabel 3).
La un pacient comatos cu sau fr convulsii, fr date anamnestice de suprazozaj de droguri,
bradicardia, hipotensiunea arterial, hipotermia i hipoglicemia trebuie s ridice imediat suspiciunea
unei intoxicaii cu betablocante.
Primele semne de intoxicaie pot apare la 20 minute de la ingestie, dar frecvent debutul este
la 1-2 ore de la ingestie. Efectele prelungite peste 72 ore dup ingestia unor doze mari nu sunt
obinuite.
Toxicitatea este mai mic la subiecii tineri, cu miocardul indemn i mai mare la vrstnici,
cu miocardul alterat.
Beta-blocantele sunt absorbite rapid din stomac i fenomenele toxice dup o doz toxic
oral pot apare dup alte studii pn la 6 ore de la ingestie. Preparatele retard pot avea manifestri
tardive.
Obnubilarea sau coma i convulsiile sunt rezultatul hipoxiei celulare, secundare debitului
cardiac sczut, efectului direct asupra SNC al beta-blocantelor, exercitat prin intermediul blocrii
canalelor de sodiu sau rezultatul hipoglicemiei. Toxicitatea acestor compui asupra SNC este mai
ridicat pentru cei liposolubili.
Dei unele betablocante 1-selective au efecte respiratorii reduse la doze terapeutice, la
bolnavi cu astm sau bronhopneumopatii obstructive cronice, la dozele mari din intoxicaiile acute,
apare branhospasm sever, pentru c selectivitatea 1 se pierde.

176
Poate apare ischemie mezenteric sever, n special dup ingestia de Propranolol, ca rezutlat al
scderii debitului cardiac i al efectului alfa-agonist neantagonizat.

Tabel 3. Manifestrile clinice n intoxicaia acut cu beta-blocante

1. Cardiovascular: bradicardie sinusal; hipotensiune;


prelungirea conducerii atrioventriculare, bloc de ramur; asistolie;
tahicardie sinusal (Practolol, Pindolol, Sotalol);
oc cardiogen; insuficien cardiac congestiv;
2. SNC: delir, halucinaii; psihoz;
convulsii, com;
3. Respirator: bronhospasm (rar);
edem pulmonar acut (cardiogen); stop respirator (Propranolol prin
efect central);
4. Metabolic: hipoglicemie;
5. Alte simptome: cianoz, midriaz;

Sunt descrise trei forme clinice de intoxicaie

- formele uoare, n care pacientul este asimptomatic;

- formele medii, n care pacientul prezint hipotensiune arterial uoar ( TAS >80 mmHg) i/sau
bradicardie (FC <60 bti/minut);

- formele severe, caracterizate prin prezena hipotensiunii arteriale severe (TAS <80 mmHg), a
bradicardiei ( FC <60 mmHg), a strii de com, convulsiilor i a hipoglicemiei.

Confirmarea paraclinic
1. ECG:
- bradicardie sinusal; tulburri de conducere intrasinusal; dispariia undelor P;
- tulburri de conducere atrioventricular cu alungirea intervalului PR sau blocuri de grad
ridicat;
- blocuri intraventriculare cu prelungirea QRS;
- lrgirea QRS i tulburri de repolarizare ventricular, cu alungirea intervalului QT (prin efect
stabilizant de membran);
2. Radiografia toracic pentru cazurile cu edem pulmonar acut.
3. Laborator:
- hipoglicemie;
- hiperpotasemie;
- creterea creatininei serice;
- creterea transaminazelor; determinarea enzimelor cardiace pentru a exclude infarctul
acut de miocard la pacientul cu instabilitate hemodinamic;
- dozarea beta-blocantelor n snge (fr o corelaie clar ntre concentraia sanguin i
toxicitate).

Complicaii
Cea mai de temut complicaie o reprezint disociaia electromecanic. Alte complicaii sunt
cele ale colapsului cardiovascular sau ale unei spitalizri prelungite n unitatea de terapie intensiv.

177
Diagnostic diferenial
innd cont de semnele clinice majore, de cele mai multe ori se impune efectuarea unui
diagnostic diferenial al formelor severe de intoxicaie cu betablocante cu:
- alte intoxicaii acute cu toxice convulsivante (cu clonidin, cu blocani calcici, cu digital,
cocain, carbamai, substane hipoglicemiante insulin, antidiabetice orale, oxid de carbon,
antidepresoare, carbamazepin);
- alte cauze de hipoglicemie;
- alte cauze de oc (cardiogen, hemoragic, hipovolemic, septic);
- come convulsivante de cauz neurologic (hematom epidural, meningite)
- insuficiena cardiac congestiv i edemul pulmonar.

Evoluie, prognostic
Formele uoare i medii rspund la tratament i n general dup 8-10 ore de supraveghere,
dac rmn stabili hemodinamic pot fi dirijai pentru asisten psihiatric n continuare. Pacienii
care au ingerat preparate retard trebuie supravegheai minim 24 ore n spital. Prognosticul depinde
de rspunsul iniial la terapie, 6-12 ore dup ingestie. Prognostic rezervat au pacienii cu patologie
cardio-pulmonar preexistent sau cu forme grave de intoxicaie.

Tratament
1. Msuri imediate de stabilizare a pacientului (cel mai important lucru fiind restabilirea
perfuziei ctre organele i sistemele vitale prin creterea debitului cardiac), acest lucru fiind
realizat prin mbuntirea contractilitii miocardice, creterea frecvenei cardiace.
Hipotensiunea i bradicardia se vor redresa prin:
aezarea pacientului n poziie Trendelenburg
administrare de Atropin 0,5-1mg intravenos, repetat la interval de 3-5 minute pn
la atingerea dozei totale de 3 mg.
administrare de soluii cristaloide izotonice n perfuzie, 10-20 ml/kgcorp
administrare de ageni vasopresori: Adrenalin 1 mcg/minut intravenos; Dopamin
2-5 mcg/kg/minut intravenos crescnd doza la 5-10 mcg/kg/minut, n funcie de
rezultat.

2. Tratament specific (antidot):


De elecie: Glucagon 2-5 mg i.v., urmate de 2-5 mg/or sau 0,05-0,07 mg/kgc/or
(antagonizeaz bradicardia, deficitul contractil, hipotensiunea, asistolia,
hipoglicemia);
Isoproterenol 4 g/min, la nevoie doze mai mari.
Adrenalin i.v. 0,5 mg/or, pn la 10 mg/or (antagonizeaz bradicardia,
hipotensiunea, asistolia);

3. Tratament de susinere:
Cardiostimulare electric (pacing cardiac), n cazul lipsei de rspuns la terapia
farmacologic sau la pacienii care prezint torsada vrfurilor fr rspuns la
administrarea de magneziu.
Balon de contrapulsaie aortic n acele cazuri care nu rspund la terapia de
redresare a hipotensiunii arteriale.
Cnd toi ceilali ageni inotropi au euat - Amrinon (produce vasodilataie i crete
inotropismul, dar tahicardizeaz i poate exacerba ischemia miocardic) 0,75
mg/kg i.v. iniial, apoi p.i.v. 5-10 mcg/kg/min (pn la maxim 10 mg/kg/zi).

178
Administrarea de clorur de calciu lent intravenos n disociaia electromecanic
(pentru c Propranololul n doze mari induce asistol, bloc AV, deprim
contractilitatea miocardului) - 100-1000 mg soluie 10%.
Pentru torsada vrfului din intoxicaia cu Sotalol se vor folosi Izoproterenol, Sulfat
de magneziu 2 g i.v. n 2 minute, apoi unal doilea bolus de 2 g, urmat de p.i.v. 3-20
mg/min (la pacienii care nu rspund sau au recurena aritmiei), sau stimulare
overdrive.
Continu administrarea de fluide (combaterea hipotensiunii).
Resuscitare cardiopulmonar prelungit (hipoxia accentuat prin insuficiena
respiratorie agraveaz toxicitatea beta-blocantelor).
Diazepam 0,10 mg/kg i.v. n 2 minute, repetat la 5-15 minute; Fenitoin i/sau
Fenobarbital 15-20 mg/kg i.v. n 20 minute (pentru convulsii).
Glucoz i glucagon (antagonizeaz hipoglicemia ce este implicat n apariia
convulsiilor).
Aminofilin i beta 2-agoniti (combat bronhospasmul).

4. Decontaminarea gastric prin lavaj gastric dac pacientul este adus n primele 2 ore de la
ingestie, urmat de administrarea de crbune activat 1g/kgcorp, n prize repetate.
5. Hemoperfuzie pe coloan de crbune activat i dializa sunt indicate numai n cazul
intoxicaiilor cu atenolol, sotalol, nadolol, acebutol, betablocante care se leag foarte puin
de proteinele plasmatice; hemodializa nu are eficien i nu este indicat n cazul
intoxicaiilor cu propranolol, metoprolol, timolol; hemodializa sau hemoperfuzia vor fi luate
n calcul la acei pacieni care nu rspund la tratamentul cu glucagon i terapie suportiv.

DE REINUT
1. n caz de bradicardie sever asociat cu colaps, se administreaz de prim intenie
Adrenalin.
2. Corectarea colapsului prin reumplere vascular masiv se face dup tratarea bradicardiei.
3. Betablocantele pot masca o hipoglicemie (atenie la pacienii diabetici).
4. Glucagonul antagonizeaz bradicardia, deficitul contractil, hipotensiunea, asistolia,
hipoglicemia din intoxicaia cu betablocante, fiind un veritabil antidot.
5. La un pacient astmatic, betablocantele pot induce un bronhospasm sever.

Bibliografie
1. Bologa Cristina, Lionte Ctlina, Petri O. - Disociaie electromecanic secundar ingestiei
autolitice de Propranolol, Revista de Terapeutic Farmacologie i Toxicologie Clinic, vol.VI,
nr.1, pg.58-61, 2002.
2. Braunwald E. Heart disease. A textbook of Cardiovascular Medicine, 5th Edition, W.B.
Saunders Company, 1997.
3. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. - Ellenhorns Medical Toxicology:
Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams & Wilkins, p.305-405,
1799-1832, 1997.
4. Gherasim L. - Medicin intern. Bolile cardiovasculare i metabolice,vol.2, Ed. Medical, 1996.
5. Goodenberger D. Medical Emergencies, in The Washington Manual of Medical Therapeutics,
30th Ed., Editors Shubhada N.A., Kellie Flood, Subramanian Paranjohti, Lippincott
Williams&Wilkins, p.544-572, 2001.
6. Goodman&Gilamans The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.
7. Lionte Ctlina Hipoglicemiile n practica medical i toxicologic, Editura Junimea Iai,
Colecia Esculap, 2004.
8. Mincu I., Ionescu-Trgovite C. - Hipoglicemiile, Edit. Medical, 1990.

179
9. Mogo Ghe. - Intoxicaiile acute, diagnostic, tratament, Ed. Medical, 1981.
10. Reith D.M., Dawson A.H., Epid D., Whyte I.M., Buckley N.A., Sayer G.P.- Relative toxicity of
beta- blockers in overdose, J. Toxicol. Clin. Toxicol., 34: 3, 273-8, 1996.
11. Roth B. - Toxicity, Beta-blocker from Emergency Medicine/Toxicology, eMedicine Journal,
vol.2, nr.6, 2001.
12. Stroescu V. - Bazele farmacologice ale practicii medicale, vol.1, 2, Ed. Medical, 1989.
13. Viccellio P., Henry M. Beta Blockers, in Emergency Medicine: A Comprehensive Study
Guide, 4th edition, 1996.
14. Voicu V.A. - Toxicologie clinic, Ed. Albatros, 1997.
15. Voicu V., Macovei R., Miclea L.- Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEA, 1999.

180
Capitolul 14. INTOXICAIA ACUT CU BLOCANTE
ALE CANALELOR DE CALCIU

Laureniu orodoc, Ctlina Lionte, Ovidiu Petri

Intoxicaia cu blocante ale canalelor de calciu este grevat, dintre intoxicaiile


medicamentoase, de cea mai mare mortalitate.
Calciu-blocantele sunt medicamente utilizate n tratamentul bolilor cardio-vasculare
(hipertensiune arterial, cardiopatie ischemic, aritmii) i n profilaxia migrenelor, avnd astfel o
mare rspndire la nivelul populaiei.
Cu un istoric de peste 30 de ani, din anii 1990 au fost create preparate de calciu-blocante cu
eliberare prelungit, conferind acestei clase de medicamente o periculozitate i mai mare din punct
de vedere toxicologic (debut ntrziat al simptomatologiei, persisten crescut a efectelor).

Date despre toxic

n funcie de structura lor chimic, calciu-blocantele pot fi clasificate n trei mari clase
(tabel 1).

Rapel fiziopatologic

Calciu-blocantele sunt bine absorbite la nivel digestiv, dup absorbie au o legare


semnificativ de proteinele plasmatice, ceea ce le face greu dializabile. Debutul aciunii este rapid
pentru preparatele cu eliberare obinuit (1-2 ore, dar i 5-10 minute de exemplu pentru Nifedipin
sublingual) sau ntrziat (pn la 12-18 ore) cu un timp mare de njumtire plasmatic de pn la
21 de ore (Amlodipina) pentru preparatele cu eliberare prelungit.

181
Tabel 1. Principalele blocante ale canalelor de calciu i efectele lor (5)

Clasa Reprezentani i T1/2 Efecte toxice


forme de prezentare (ore)
Fenilalchilamine - Verapamil (Isoptin, Verahexal) - 5 - Hipotensiune
cpr. 40, 80 mg cu eliberare - Tulburri de
obinuit; cps. 120, 240 mg cu conducere
eliberare prelungit; intracardiace
- Isoptin sol. inj. 5mg/2ml, forma
intravenoas .
Dihidropiridine Generaia I: - Hipotensiune
- Nifedipin (Adalat, Corinfar) - dj., 1 marcat
cps. 10 mg cu eliberare obinuit; - Efect minim
cpr. 20 mg cu eliberare asupra conducerii
prelungit; intracardiace
Generaia aII-a: 0,7 - Vasodilataie
- Nicardipina 1 arterial
- Nimodipina (Nemotan, Nimotop) - Paradoxal -
cpr. 30 mg 5 tahicardie reflex,
- Nitrendipina (Baypress, Lusopress, secundar
Unipress) cpr. 10, 20 mg. 10 hipotensiuni
- Felodipina (Plendil) cpr. 2,5; 5; 10 arteriale
mg. 3
- Isradipina cpr.2,5 mg, 5 mg 4-5
- Nisoldipina cpr.5 mg, 10 mg
Generaia a III-a: 21
- Amlodipina (Norvasc) cpr.5 mg,
10mg
- Lercanidipina (Leridip) 10 mg #
- Lacidipina (Lacipil) 2 mg, 4 mg#
Benzotiazepine - Diltiazem (Aldizem, Diacordin, 3 - Tulburri de
Dilzem) - cpr. sau cps. de 60, 90, conducere
180 mg, cu eliberare obinuit; intracardiac
- Delay-Tiazem SR, Dilzem retard - - Hipotensiune
cpr.60, 90, 180 mg cu eliberare arterial n grade
prelungit; mai uoare
- Dilzem parenteral - flacoane (forma
intravenoas).

# Timp de njumtire plasmatic scurt, dar durat lung de aciune datorit liposolubilitii
nalte la nivelul membranei celulare. Instalare lent a efectelor, cu vasoselectivitate nalt.

Mecanisme

a. Scderea contractilitii prin scderea nivelurilor de calciu intracelular ce afecteaz


cuplarea excitaiei cu fenomenele mecanice de interaciune actin-miozin.
b. Efect cronotrop negativ prin blocarea canalelor de calciu din celulele cu funcie de
automatism.
c. Efect cronotrop negativ prin afectarea influxului de calciu din perioada de repolarizare
(fig.1).

182
Vasodilataie periferic

Efect cronotrop negativ


(scade frecvena cardiac)
BLOCANTE ALE
CANALELOR DE Efecte Efect inotrop negativ (diminu
CALCIU cardiovasculare fora de contracie miocardic)

Efect dromotrop negativ


(scade viteza de transmitere a undei
de depolarizare la nivel intracardiac)
Efecte
metabolice Scderea posibilitilor de utilizare a
rezervelor energetice miocardice
Hiperglicemie
Inhib eliberarea de insulin la
nivel pancreatic
Acidoz lactic

Fig. 1. Efectele calciu-blocantelor n intoxicaia acut

Elemente de diagnostic clinic

Simptomatologia intoxicaiei cu blocante ale canalelor de calciu se ncadreaz n toxidromul


cardiodepresiv (de difereniat deci de intoxicaia cu betablocante, digitalice, clonidin, infarctul
miocardic acut cu oc cardiogen).
Acest toxidrom are caracteristic:
o hipotensiunea arterial (diverse grade de hipotensiune pn la oc) manifestat prin
astenie, vertije, tulburri ale strii de contien;
o bradicardie i blocuri n diverse grade, prin efectele cronotrop i dromotrop
negative.
O excepie o constituie Nifedipina care, datorit afinitii reduse pentru canalele de calciu
miocardice, are un slab efect direct cronotrop negativ. De obicei, secundar vasodilataiei periferice
survine tahicardie reflex.
Manifestrile clinice se instaleaz rapid, simptomele fiind severe n cazul implicrii preparatelor
cu eliberare obinuit. n cazul preparatelor cu eliberare ntrziat efectele pot fi de asemenea
severe, dar debutul simptomelor s fie tardiv, ceea ce impune supraveghere o perioad mai lung de
timp (24-36 de ore n cazul suspecilor asimptomatici).
n deciziile terapeutice de epurare a toxicului trebuie ntotdeauna luat n considerare
posibilitatea hipoperfuziei mezenterice, sau chiar a infarctului mezenteric, eventualitate rar, dar
foarte grav.

183
Manifestri clinice ale intoxicaiei cu blocani calcici

Cardiovascular: Hipotensiune, bradicardie sinusal, bloc AV, disociaie AV, ritm


joncional, asistol

Pulmonar: depresie respiratorie, apnee, edem pulmonar, SDRA

Gastrointestinal: greuri, vrsturi; infarcte intestinale (rar)

Neurologic: letargie, confuzie, com; infarcte cerebrale (rar)

Metabolic: acidoz lactic; hiperglicemie (moderat); hiperkalemia (moderat)

Dermatologic: congestie , diaphoresis, paloare, cianoz periferic

Confirmarea paraclinic

1. Electrocardiograma cu 12 derivaii este obligatorie n toate cazurile,


monitorizarea electric i a valorilor tensiunii arteriale fiind regula n cazul acestei
intoxicaii. n formele severe este necesar chiar monitorizarea invaziv a funciilor cardiace
prin cateter Swan Ganz, pacing transcutanat sau transvenos.

A B

Fig. 1. Bradicardie cu tulburare de conducere pe ramul drept, aprut la 12 ore


de la ingestia cu scop autolitic a 20 tb Verapamil retard 240 mg. (5)

2. Radiografia toracic este utilizat pentru a determina dimensiunile cordului, eventualele


semne de insuficien cardiac congestiv.
3. Ecocardiografia ofer elemente diagnostice mult superioare. Aceast atenie deosebit n
ceea ce privete preexistena unei insuficiene cardiace se datoreaz necesitii probabile de
instituire a unui tratament agresiv de umplere volemic, ceea ce expune la riscul de exacerbare a
insuficienei cardiace i evoluie spre edem pulmonar acut.
4. Examenul radiologic abdominal pe gol trebuie recomandat n cazul suspiciunii clinice de
ocluzie intestinal sau perforaie intestinal.
5. Examene de laborator:
o valori crescute ale glicemiei ;

184
o acidoz lactic (secundar hipoperfuziei tisulare).
o determinarea nivelurilor sangvine de calciublocant se efectueaz doar n scopul
documentrii cazurilor medico-legale sau a confirmrii intoxicaiei n caz de dubii
diagnostice, rezultatele fiind tardive. Astfel, pentru Verapamil, concentraia toxic
este de 90 g/ml.

Complicaii
- encefalopatie anoxic prin hipoxie prelungit a sistemului nervos central
- infarct mezenteric
- sindrom de depresie respiratorie acut a adultului

Evoluie, prognostic

Intoxicaia cu calciublocante necesit msuri terapeutice energice, prognosticul n afara


tratamentului fiind rezervat, decesul putnd surveni i n cazul ingestiei unui singur comprimat
retard de blocant de canal de calciu, la copil.
n caz de tratament adecvat prognosticul este unul rezonabil ct timp toxidromul
cardiodepresiv nu evolueaz la oc cardiogen.
n caz de stop cardiorespirator, caracteristic pentru intoxicaia cu calciublocante este
obligativitatea meninerii resuscitrii cardiopulmonare o perioad mai ndelungat, existnd
raportate cazuri clinice care au supravieuit fr sechele neurologice unei perioade lungi de
resuscitare (peste 2 ore).

Tratament
Succesul terapeutic este condiionat de accesibilitatea la mijloace invazive de susinere a
funciilor vitale, fiind uneori necesar chiar bypass cardiopulmonar (intoxicaie rezistent la
administrarea de glucagon i norepinefrin).

A. SUPORTIV - msuri energice, iniiate de urgen care se adreseaz susinerii funciilor


vitale.
Datorit potenialului mare de severitate a intoxicaiei, a interveniei agresive prin mijloace
de tratament aplicate i a reaciilor adverse posibile ale medicamentelor utilizate (vrsturi cu
risc de bronhoaspiraie) facilitile de intubaie orotraheal trebuiesc ntotdeauna s fie
disponibile i indicaia de protezare a cilor aeriene s fie prompt.
Pentru contracararea toxidromului cardiodepresor, susinerea unei contractiliti miocardice,
a unei frecvene cardiace i a unei rezistene vasculare periferice adecvate se poate utiliza:
1. Umplere volemic cu ser fiziologic 9%o prin mai multe linii venoase n jet, verificnd s nu
apar fenomene de insuficien ventricular stng.
2. Glucagon crete contractilitatea cardiac i dromotropismul, scurtcircuitnd receptorul
catecolaminelor i acionnd asupra AMP-ului ciclic prin intermediul proteinelor Gs care
activeaz adenilatciclaza.
Doze: 2-5 mg i.v. lent, n 50-100 ml ser fiziologic 9%o injectate n cteva minute (a nu se utiliza
diluantul furnizat n cadrul kiturilor). Efectul clinic apare n cteva minute (5-10 minute), n caz
de ineficien clinic putndu-se repeta doza iniial pn la obinerea rspunsului clinic scontat
sau un maxim de 15 mg. Meninerea efectului obinut se realizeaz apoi prin utilizarea de
perfuzii intravenoase continui cu glucagon ntr-o cantitate pe or egal cu doza de atac (ex: dac
s-a obinut rspuns clinic la 6 mg de glucagon 3 mg. iniial i nc 3 mg.repetat dup 10
minute, ritmul perfuziei de ntreinere va fi de 6 mg/or.
Contraindicaiile administrrii de glucagon sunt limitate (hipersensibilitate documentat,
feocromocitom) iar ca reacii adverse genereaz frecvent vrsturi (de unde necesitatea

185
protezrii cilor aeriene), intoleran la glucoz (nivelurile glicemice trebuiesc monitorizate),
poteneaz efectele anticoagulantelor.
3. Dopamin n doze de 5-10 g/kg corp/minut p.i.v. titrat n funcie de eficien (2-5 g/kg
corp/minut - stimularea receptorilor dopaminergici; 5-10 g/kg corp/minut stimularea
receptorilor 1 adrenergici; 10-20 g/kg corp/minut stimularea receptorilor 1 adrenergici)
4. Norepinefrin sau Epinefrin 2 g/minut p.i.v. titrat n funcie de eficien (stimuleaz
receptorii 1 i adrenergici, norepinefrina avnd predominant aciune pe receptorii 1
adrenergici, iar epinefrina predominant pe adrenergici).
Contraindicat n caz de hipersensibilitate documentat, tromboze vasculare periferice sau
mezenterice (!intoxicaia cu calciublocante este o situaie cu risc de infarct mezenteric) deoarece
ischemia poate fi accentuat i aria de infarct extins. Necesit umplere volemic (corectarea
unei depleii volemice eventuale) naintea nceperii tratamentului cu acest agent. Administrarea
ntr-o ven mare poate permite extravazarea norepinefrinei cu necroz tisular consecutiv
(infiltrarea local de fentolamin poate preveni necroza).
5. Amrinon (noua denumire inamrinon) 0,75 mg/kg corp i.v. repetabil la 30 de minute dac
nu se obine efectul clinic dorit de la prima administrare; perfuzie de ntreinere 5-10 g/kg
corp/minut (inhib fosfodiesteraza care nu va mai degrada AMPul ciclic cu acumularea
consecutiv a acestuia i cu favorizarea eliberrii de calciu n citosoli).
Trebuie utilizat cu un alt suport vasopresor deoarece adesea poate surveni hipotensiunea
arterial (eficiena inamrinonei se bazeaz pe creterea contractilitii cardiace, efect realizat n
afara sistemului sau adrenergic, prin stimularea nespecific a cAMP). Administrarea sa
necesit, ca i n cazul catecolaminelor, corecie volemic prealabil i electrolitic (!atenie la
hipopotasemie). Tratamentul se ntrerupe dac suvin semne de afectare hepatic.
6. Milrinona alt inhibitor de fosfodiesteraz. Nu beneficiaz de studii referitoare la utilitatea
sa n intoxicaia cu blocante de calciu.
7. Insulin glucoz: 10-20 uniti insulin ordinar n 250 ml ser glucozat 5% (25 g glucoz)
i.v. rapid, urmat de insulin ordinar 0,2-1 U.I./kg corp/or administrat mpreun cu ser
glucozat n doze medii de 20 g/or, ajustat pentru a menine glicemia peste 100 mg/dl
(monitorizarea glicemiei se face din or n or dac se utilizeaz doze de insulin sub 0,5
U.I./kg corp/or, respectiv din jumtate n jumtate de or, cnd dozele de insulin depesc
aceast valoare).
Necesit i monitorizare electrolitic, potasemia se menine ntre 2,8-3,2 mEq/L, magneziul
seric i fosfatul n limite normale. Rspunsul maxim asupra inotropismului se observ n 10-15
minute la dozele maxime de insulin sau 45-60 minute la doze sub 1 U.I/kg corp/or.
Eficiena acestei combinaii n intoxicaia cu blocante de canale de calciu a fost probat prin
date experimentale i serii de cazuri clinice, explicndu-se parial i prin antidotizarea efectului
calciublocantelor pe aciunea insulinei la nivel miocardic.
8. Preparate de calciu injectabil: calciu-blocantele afecteaz doar unul din mai multele tipuri
de canale de calciu existente, astfel c realizarea unui gradient de concentraie de-a lungul
membranei celulare prin suplimente de calciu exogen poate avea efect antidot.
Clorura de calciu (furnizeaz de trei ori mai mult calciu dect gluconatul de calciu): 10
ml soluie 10% (o fiol) i.v. lent n 3-5 minute (nu mai rapid de 0,5-1 ml pe minut pentru
a evita extravazarea) cu repetarea ulterioar a dozei (1-4 g) pentru meninerea efectului.
Gluconat de calciu: 2-3 fiole din soluia 10% (o fiol = 10 ml) cu aceleai precauii la
administrare.
Eficiena preparatelor de calciu este ns variabil, tranzitorie, periculoas n caz de confuzie
diagnostic sau coparticipare la toxidromul cardiodepresiv a toxicitii digitalice i presupus cu
influene nefavorabile asupra eficienei unei eventuale terapii cu glucagon. Exist studii care
sugereaz c eficiena glucagonului este maximal n condiii de normocalcemie. Hipocalcemia,
dar i hipercalcemia i scad eficacitatea.

186
9. Atropin: 0,5-1 mg i.v. repetabil la intervale de 5 minute pn la eficiena clinic sau doza
total de 3 mg (0,04 mg/kg) considerat cu efect vagolitic total. Eficiena este limitat,
toxidromul cardiodepresor din intoxicaia cu blocante de canale de calciu nedatorndu-se
creterii tonusului vagal ci deprimrii miocardice globale i vasodilataiei. Poate fi ns ncercat.
10. Isoproterenol: 2-4 g/minut, are aciune 1 dar i 2 adrenergic, rezultnd efecte inotrope,
cronotrope i dromotrope pozitive. Utilizarea sa se recomand ns doar n caz de ineficien a
celorlalte terapii descrise anterior sau inaccesibilitate pentru aplicarea de pacemaker sau alte
metode invazive. i aceasta deoarece are efecte vasodilatatorii agravnd hipotensiunea i
datorit efectelor nocive miocardice (crete travaliul cardiac n condiiile scderii perfuziei
coronariene).
11. Pacing temporar cea mai bun metod terapeutic cu impact demonstrat asupra
supravieuirii. Iniierea pacing-ului se face naintea instalrii sdr. cardiodepresiv (hTA i
bradiaritmii).
12. Pomp intraaortic sau bypass cardiopulmonar.
Experimental: 4 aminopiridin, digoxin.

B. METODELE DE EPURARE A TOXICULUI pn la absorbie sunt considerate msuri


terapeutice adiionale.

1. Siropul de ipecca este contraindicat, avnd un efect tardiv i la un pacient cu potenial de


deteriorare rapid spre com, cu afectarea reflexului de deglutiie (deci creeaz condiii de risc
pentru bronhoaspiraie).
2. Spltura gastric este recomandat n primele 4 ore de la intoxicaie (de preferat n prima
or), n special n cazul preparatelor cu eliminare ntrziat, sau a ingestiilor masive. Prezint
inconvenientul antrenrii unei reacii vagale cu agravarea toxidromului cardiodepresor
(prevenibil prin administrarea de atropin anterior manevrei), iar preparatele comerciale sunt
adesea prea mari ca s poat fi aspirate prin orificiile tubului de spltur.
3. Crbunele activat (indicat la orice pacient intoxicat cu blocante de canale de calciu) 1g/kg
per os are eficien maxim dac este administrat n primele 4 ore de la ingestie. Sunt preferate
preparatele comerciale fr sorbitol. n intoxicaiile cu blocante ale canalelor de calciu,
preparate cu eliberare ntrziat, se administreaz doze multiple, dup doza iniial (0,5g/kg
repetabil la fiecare 4 ore). n aceast situaie este necesar monitorizarea peristaltismului
intestinal, cu att mai mult cu ct acest tip de intoxicaie se poate complica, prin hipoperfuzie
mezenteric cu ocluzie sau infarct intestinal.
4. Irigarea intestinal cu soluii PEG (Percutaneous Endoscopic Gastrostomy) 2 litri/or printr-
un tub nasogastric este indicat n epurarea calciublocantelor cu eliberare prelungit. Se menine
pn ce fluidul rectal eliminat are aspect limpede, nu prezint limitri de utilizare
hidroelectrolitice deoarece nu determin modificri semnificative ale fluidelor sau electroliilor
organismului, dar, la fel ca i n cazul crbunelui activat, prezint riscul de ileus.

DE REINUT:
Ca-blocantele sunt ,,vedete toxicologice:

1. Blocantele de canale de calciu sunt medicamente foarte rspndite la nivelul populaiei.


2. Blocantele canalelor de calciu, alturi de beta-blocante ocup primele locuri ntre
intoxicaiile acute cu medicamente cardiologice.
3. Simptomatologia intoxicaiei se ncadreaz n toxidromul cardiodepresiv.
4. Intoxicaia cu aceste substane are cea mai mare rat a mortalitii dintre strile toxice
cu substane medicamentoase (ingestia unei singure tablete retard, la copil, poate

187
conduce la exitus) de aceea urmrirea medical a acestor cazuri trebuie efectuat ntr-o
unitate cu faciliti de asisten circulatorie.
5. Pacing-ul temporar precoce este cea mai bun metod de tratament a sindromului
cardiodepresiv toxic
6. Administrarea de calciu, ca i antidot, utilizat atunci cnd nu este disponibil glucagonul
poate avea un bun rspuns terapeutic dar necesit o bun precizare anterioar a
diagnosticului (exclus participarea digitalicelor)

Bibliografie
1. DeRoos Francis, Calcium Channel Blockers. Goldfranks Toxicologic Emergencies Sixth
Edition 1998, 829-45;
2. Ellenhorn J. Matthew, Antihypertensive Drugs. Ellenhorns Medical Toxicology, 2nd Ed. 1997,
Williams & Wilkins, cap 33, 551-69;
3. Horowitz B. Zane, Toxicity, Calcium Channel Blocker, www.emedicine.com-emerg-
topic75.htm;
4. Laureniu orodoc, Victoria Laba, Beatrice Varvara, Ctlina Lionte, Ovidiu Petri - Tendine
actuale n abordarea intoxicaiilor cu blocante ale canalelor de calciu. Rev. Med. Chir. Iai, nr.
3, supliment 1, vol 107, 2003
5. Mogo Gh., Sitcai N. Toxicologie clinic, vol.1- Intoxicaii medicamentoase, Ed. Medical,
1990
6. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, 1997
7. Voicu V.A., Macovei R., Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical Amaltea, 1999.
8. *** SMUCR, SRFTT - Elemente de toxicologie clinic, Tg. Mure, 2003.

188
Capitolul 15. INTOXICAIA ACUT CU GLICOZIZI
DIGITALICI

Victoria Simionescu

Circumstane de apariie.
Proprietile terapeutice ale glicozidelor cardiace au fost cunoscute din timpul Imperiului
Roman, n prezent fiind utilizate n tratamentul insuficienei cardiace i al fibrilaiei atriale. n ciuda
experienei de secole cu digitalice intoxicaia acut sau cronic rmne o problem de actualitate.
Intoxicaia acut apare ca urmare a ingestiei intenionale sau accidentale a unei doze mari de
medicament sau a consumului de plante coninnd digitalice. Cea cronic apare la pacienii care
primesc glicozide cardiace n scop terapeutic, fiind rezultatul unor doze de ntreinere excesive sau
prezenei unor factori predispozani.

Date despre toxic


Digitalicele sunt de origine vegetal (tabelul 1), lundu-i numele de la specia de plante cea
mai utilizat pentru extracie. Ele sunt ntlnite n natur i la unele specii de broate, fiind produse
i secretate de glande specializate din piele i utilizate de medicina tradiional chinez i japonez.

Denumiri comerciale i forme de prezentare ale principalelor preparate digitalice:


Digitalis pulvis
-denumiri comerciale: Digitalis
-form de prezentare: compr. 100 mg. pulv. frunze
Digoxina
- denumiri comerciale: Digoxin, Corlan, Dilacor, Lanicor, Lanoxin, Novodigal
- form de prezentare : compr. 0.25 mg.
Soluie injectabil fiole 2 ml - 0.25 mg/ml
Soluie uz intern flacon 10 ml. - 0.5 mg/ml
flacon 60 ml. - 0.05 mg/ml

189
Digitoxina
- denumiri comerciale: Digitalin
- form de prezentare: soluie uz intern flacon 10 ml - 1mg/ml

Tabelul 1. Surse naturale ale glicozidelor cardiace

Surse vegetale Denumirea


Preparate digitalice
Familia Genul i specia comun
Digoxina
Lanatozida C Digitalis lanata Degeel lnos
Scrophulariaceae
Deslanatozida
Digitoxina Digitalis purpurea Degeel rou
Strofantina K Strophantus kombe
Strofantina G (ouabaina) Strophantus gratus
Oleandrin Apocyanaceae Nerium oleander Oleandrul
Thevetina Thevetia neriifolia Oleandrul galben
Cimarina Apocynum cannabium Cnep de Canada
Convalatoxina Convallaria majalis Lcrmioara
Lilliaceae
Scilaren Urginea (Scilla) maritima Ceapa de mare
Adonitoxina Adonis vernalis Dedielul galben
Ranunculaceae
Helebrin Helleborus niger Spnz
Cheirantin Brassicaceae Cheiranthus cheiri Micunea

Rapel fiziopatologic

Mecanism de aciune
Glicozidele inhib Na+/K+ ATPaza, o enzim care regleaz cantitatea de Na+ i K+ din
interiorul celulelor, favoriznd pierderea de potasiu din celulele miocardice, creterea sodiului
intracelular i stimularea schimbului Na+ intracelular - Ca+ extracelular cu mrirea disponibilului
de ioni de calciu n celulele miocardice. Creterea calciului intracelular explic aciunea inotrop-
pozitiv, prin creterea disponibilului de ioni pentru mecanismul contractil dar i aciunea
aritmogen, prin activarea unor canale cationice nespecifice sensibile la calciu ce determin
postdepolarizarea declanatoare de aritmii.
Din punct de vedere vegetativ digitalicele induc creterea tonusului vagal i scderea
activitii simpatice.
Efectele farmacologice ale digitalicelor (tabelul 2) sunt diferite n funcie de nivelul
terapeutic sau toxic al drogului:

Farmacocinetic
Absorbia se face la nivelul poriunii superioare a intestinului subire, variind n funcie de
liposolubilitate. Biodisponibilitatea digoxinei este sczut la persoanele purttoare de Eubacterium
lentum , germene capabil s inactiveze prin hidroliz digitalicele din intestin
Distribuia se face relativ lent n decurs de 6-8 ore. Digitalicele au un volum foarte mare de
distribuie, cea mai mare proporie gsindu-se n miocard, muchi striai, ficat, rinichi ceea ce face
ca hemodializa i hemoperfuzia s fie ineficiente. Trec bariera hemato-encefalic i placenta.
Metabolizarea este hepatic, interesnd predominant moleculele liposolubile (digitoxina).
Eliminarea este renal, pentru moleculele mai puin liposolubile (digoxin).

190
Tabelul 2. Efecte farmacologice ale glicozidelor cardiace

Consecine la doze Consecine la doze


Efecte farmacologice
terapeutice toxice
inotrop-pozitiv Creterea volumului Creterea volumului
(crete contractilitatea) btaie btaie
tonotrop-pozitiv
Pe miocardul Micorarea volumului
(crete tonusul fibrelor Oprirea inimii n sistol
contractil diastolic ventricular
miocardice)
batmotrop-pozitiv
Aritmii
(crete excitabilitatea)
cronotrop-negativ
(scade frecvena nlturarea tahicardiei Bradicardie
Pe miocardul
cardiac)
excito-
Scderea numrului de
conductor dromotrop-negativ Blocuri atrio-
impulsuri care trec de la
(scade conducerea) ventriculare
atriu la ventricul

Tabel 3. Caracteristici farmacocinetice i farmacodinamice ale principalelor preparate


digitalice (modificat dup Stroescu, 2002; Katzung, 1998)

Farmacocinetic
Digoxin Digitoxin
Farmacodinamic
Timpul scurs de la oral 1-4 h 3-6 h
administrare pn la
intrarea n aciune i.v. 5-30 min
oral 4-6 h 6-12 h
Efectul maxim
i.v. 1-3 h
Absorbia intestinal 60-85% 95-100%
Legarea de proteine plasmatice 25% 97%
Timp de njumtire 36-40 de ore 7zile
Volum de distribuie 6-10 l/kg 0.5-0.7 l/kg
Circulaie enterohepatic Redus Mare
Predominant prin eliminare Predominant prin
Modul de epurare
renal metabolizare hepatic
Concentraii plasmatice 0.5 - 2 ng/ml 10-35 ng/ml
terapeutice
Concentraii plasmatice toxice > 2 ng/ml > 35 ng/ml

Elemente de diagnostic clinic


Simptomele i semnele intoxicaiei digitalice au fost descrise pentru prima oar de William
Withering n 1875.
Manifestri cardiace : subiectiv: palpitaii, dispnee, sincop; obiectiv: pot fi ntlnite toate
tipurile de aritmii.
Manifestri gastrointestinale, sunt cauzate de stimularea centrilor medulari i nu au origine
gastrointestinal: anorexie; greuri; vrsturi; diaree; dureri abdominale. Examenul fizic digestiv
este de obicei nespecific.

191
Manifestri neurologice: confuzie, somnolen, extrem de rar convulsii; depresie, labilitate
emoional, delir, ocazional halucinaii, psihoze; cefalee, ameeli; parestezii, nevralgii; afazie.
Manifestri oculare: vedere neclar, vedere cu halou; tulburri n percepia culorilor, xantopsie
(vedere n galben); diplopie, scotoame; fotofobie.
Manifestri diverse: ginecomastie (n uzul cronic); reacii alergice.
Semnele de suspiciune a toxicitii la pacientul digitalizat sunt reprezentate de: apariia de
simptome dispeptice noi; apariia de simptome neurologice sau oftalmologice noi; apariia unor
tulburri de ritm i de conducere; prezena factorilor predispozani (tabelul 4).

Tabelul 4. Factorii predispozani ai toxicitii digitalice

Tulburri hidroelectrolitice
- hipopotasemie (terapie cu diuretice)
- hipomagneziemie (alcoolism, malabsorbie intestinal, terapie cu diuretice)
- hipercalcemie (hiperparatiroidism, tumori)
Tulburri acido-bazice - acidoza inhib pompa de Na+/K+
Boli pulmonare cronice - datorit asocierii cu tonusul simpatic crescut
Boli cardiace - cresc sensibilitatea miocardului la digitalice
- boli cardiace ischemice
- cardiomiopatie hipertrofic
- insuficien cardiac congestiv
- miocardite
Insuficiena renal cronic - prin scderea ratei de filtrare glomerular
Vrsta naintat - datorit reducerii funciei renale i excreiei drogului, precum i a masei
musculare reduse
Bolile tiroidiene (hipotiroidismul) - scad volumul de distribuie i cresc sensibilitatea
miocardului
Administrarea concomitent de droguri
- chinidin, verapamil, amiodaron, propafenon
- diuretice
- indometacin
- simpatomimetice
- ciclosporin
- eritromicin, tetraciclin
- anticolinergice

Confirmarea paraclinic
Determinarea concentraiei plasmatice a glicozidelor digitalice prin dozare radioimunologic
(RIA). Incidena crescut a toxicitii digitalice este asociat cu nivele serice peste 2.5-3 ng/ml
pentru digoxin i 35 ng/ml pentru digitoxin. Nivelele serice trebuie determinate la cel puin 6 ore de
la ultima doz n terapia cronic (nivelele postdistribuie se coreleaz mai bine cu toxicitatea) i la
1-2 ore n intoxicaiile acute (pentru confirmarea ingestiei).
Nivelele plasmatice confirm doar prezena medicamentului fr a fi corelate obligatoriu cu
severitatea toxicitii n special n intoxicaiile acute; toxicitatea se coreleaz cu nivelele
intracelulare ale digitalicelor.
Urmrirea nivelului plasmatic de digitalic i corelarea cu potasemia este necesar n conducerea
terapiei.
Determinarea electroliilor serici :

192
K+ (valori crescute n intoxicaiile acute, ce pot fi corelate cu toxicitatea clinic -
reflect nivelul de inhibiie al enzimei int; valori normale sau sczute n
intoxicaiile cronice datorit uzului concomitent de diuretice).
Na+, Ca+, Mg+, Cl, CO2
Investigarea funciei renale : uree, creatinin.
ECG - toxicitatea digitalic trebuie difereniat de efectul digitalic care apare la concentraii
terapeutice.

Efectul digitalic (fig. 1):

Fig. 1 Efectul digitalic : aspectul caracteristic al complexului ST-T

- adncirea segmentului ST n ghirland ( mustaa lui Salvador Dali )


- scurtarea intervalului QT
- scderea amplitudinii undei T
- alungirea intervalului PR

n general, intoxicaia digitalic poate determina orice aritmie i blocuri atrioventriculare de


toate gradele (tabelul 5). Nici o modificare nu este patognomonic dar mai specifice sunt:
tahicardia ventricular bidirecional (fig. 2), tahicardia atrial cu bloc AV (fig. 3), fibrilaia atrial
cu rspuns ventricular lent, i ritmul joncional accelerat. Fibrilaia atrial i flutterul atrial cu
rspuns ventricular rapid sunt aritmiile cel mai puin probabil a fi cauzate de intoxicaia digitalic.

Fig. 2 Tahicardie ventricular bidirecional

Fig. 3 Tahicardie paroxistic atrial blocat

193
Tabelul 5. Aritmii induse de toxicitatea digitalic

I. Bradiaritmii
Bradicardie sinusal (inclusiv bloc sinoatrial)
Blocuri AV de toate gradele
II. Tahiaritmii
Extrasistole ventriculare cu tendin la bigeminism sau trigeminism
Extrasistole atriale
Ritm joncional accelerat
Tahicardie ventricular
Tahicardie ventricular bidirecional
Fibrilaie ventricular
III. Aritmii mixte
Fibrilaie sau flutter atrial cu rspuns ventricular lent
Tahicardie atrial cu BAV grad II sau III
Tahicardie joncional cu bloc de ieire

Diagnostic diferenial
Exist diferene semnificative ntre intoxicaia acut i cea cronic (tabelul 6). Intoxicaiile
cronice au un debut insidios, dezvolt n aceeai msur simptome cardiace i extracardiace i sunt
nsoite de o mortalitate nalt. Doza letal (DL50 = nivelul cu o mortalitate de 50%) este de 6 ng/l.
n contrast, intoxicaiile acute se prezint iniial cu simptome extracardiace (la 1-2 h de la ingestie),
afectarea cardiac devenind manifest la minim 6 h de la ingestie. DL50 pentru intoxicaiile acute nu
este cunoscut dar este cu siguran mult mai mare, n special la copii.

Tabelul 6. Diferene ntre intoxicaia digitalic acut i cronic

Intoxicaia acut Intoxicaia cronic


Mortalitate sczut Mortalitate crescut
Vrste tinere Vrste naintate
De obicei, fr afectare cardiac anterioar Boli cardiace n evoluie
Greuri, vrsturi, diaree, cefalee, confuzie,Simptome de infecie de ci respiratorii
com. superioare, tratament diuretic, insuficien
renal, halou galben-verde.
Predominant bradiaritmii, tahicardii Predominant tahiaritmii, aritmiile ventriculare
supraventriculare, blocuri AV sunt mai frecvente ca n toxicitatea acut
K+ seric crescut, prin inhibarea pompei K+ seric normal sau sczut, Mg++ frecvent
Na+/K+ ATP. sczut.
Nivelul seric de digitalice marcat crescut ce Nivelul seric de digitalice minim crescut sau
poate ghida terapia terapeutic, ce nu influeneaz managementul
intoxicaiei
T poate fi scurtat T neschimbat

Prognostic
Variaz n funcie de gravitatea manifestrilor clinice, n special a aritmiilor.
Factori de prognostic negativ:
Vrsta peste 55 de ani
Prezena afeciunilor cardiace anterioare

194
Bloc atrio-ventricular de grad nalt n special asociat cu bradicardie sever
Potasiul seric peste 5,5 mEq/l numai pentru intoxicaiile acute

Tratament

Msuri prespital
1. oxigenoterapie
2. monitorizare cardiac
3. linie de acces intravenos
4. atropin - n caz de bradiaritmii , lidocain - indicat pentru tahicardia ventricular

Tratament n spital
1. Continuarea msurilor prespital
2. Decontaminare :
lavajul gastric i provocarea de vrsturi sunt de evitat datorit efectului de stimulare
vagal cu precipitarea sau agravarea tulburrilor de ritm i de conducere.
crbunele activat - previne absorbia drogului din intestin, dozele repetate ntrerupnd
recircularea enterohepatic i fiind utile n special la pacienii cu funcie renal
deficitar. Are beneficii mari n primele 4 h de la ingestie cu maximum de efect n
primele 30 de minute. Se administreaz iniial 1g/kgc po, se repet la 2-4 h cu 0,5g/kgc;
la copii 1-2 g/kgc.
Colestiramina poate fi utilizat pentru a preveni recircularea enterohepatic, prin
formarea de complexe neabsorbabile cu acizii biliari din intestin (nu sunt n prezent
suficiente studii). Dozele folosite sunt de 4 g p.o. la 6 ore (n suspensie).
3.Corectarea tulburrilor electrolitice
Hiperpotasemia (> 5.5 mEq/l): bicarbonat de Na; glucoz + insulin; polistiren-sorbitol
(Kayexalat) rin schimbtoare de ioni care cheleaz K+ intestinal 0,5 g/kgc; calciu
este contraindicat deoarece poate precipita tahicardia sau fibrilaia ventricular.
Atenie la producerea hipopotasemiei cnd se administreaz Digibind concomitent cu msurile
propuse!
Hipopotasemia: cnd K < 4 mEq /l ; n prezena BAV doar la valori < 3 mEq /l.
Corectarea hipopotasemiei este o etap important n intoxicaiile cronice.
4.Tratamentul aritmiilor
Bradiaritmii:
- la pacienii hemodinamic stabili : ntreruperea administrrii drogului; monitorizare; hidratare
pentru optimizarea clearance-ului renal.
- la pacienii hemodinamic instabili: atropin (0,4 mg i.v.; se repet dup 1-2 ore, la copii 0,01-0,03
mg/kgc i.v.) sau izoproterenol; n absena rspunsului pacingul cardiac; rspuns excelent la
Digibind.
Tahiaritmii:
- lidocain 1-3 mg/kgc i.v. n bolus, cu doz de meninere 1-4 mg/minut;
- fenitoin 1.5 mg/kgc la fiecare 5 minute pn la o doz de ncrcare de 15 mg/kg;
- sulfat de magneziu 2 g i.v. n bolus apoi 1-2 g/h ; se va monitoriza magneziemia la fiecare 2
ore pentru a menine un nivel plasmatic de 4-5 mEq/l;
- se vor evita antiaritmicele din clasa Ia, Ic, betablocantele i blocantele canalelor de calciu
deoarece scad conducerea atrio-ventricular;
- cardioversia trebuie evitat deoarece poate cauza tulburri de ritm i de conducere severe. La
pacienii la care este necesar (tahicardia i fibrilaia ventricular ) vor fi utilizate intensiti
mici 25-50 jouli.
- n lipsa rspunsului la tratament convenional Digibind.

195
5. Hemodializa i hemoperfuzia nu sunt eficiente datorit volumului larg de distribuie.
6. ANTIDOT: Fragmente de anticorpi digoxin-specifici (Digibind).
Sunt obinute din anticorpi produi la oaie prin imunizare cu digoxin cuplat cu proteine
antigenice (albumin uman). Fragmentele mici Fab au afinitate mare pentru digoxin, mai mare
dect afinitatea digoxinului pentru Na+/K+ ATPaz. Complexele sunt minim imunogene i sunt
excretate renal.
Nivelele plasmatice de digoxin cresc dup administrarea de Digibind i pot fi greit
interpretate dac se msoar prin metode care evalueaz i digoxinul legat. Nivelele postterapeutice
sunt determinate prin metode care pun n eviden doar digoxinul liber.

Indicaii:

Aritmii cu risc vital (tahicardie ventricular, fibrilaie ventricular, bradicardie sever, bloc
AV grad 2 sau 3 care nu rspunde la atropin)
Hiperpotasemie peste 5.5 mEq/l
Ingestie de digoxin peste 10 mg la aduli sau peste 0.3 mg/kgc la copii
Nivele serice de digoxin postdistribuie (peste 6-8 ore postingestie) peste 6 ng/ml
Alterarea statusului mintal atribuit intoxicaiei

Posologie :
Intoxicaia acut:
- dac doza de digitalice este cunoscut
o Numr de fiole administrate = doza de digoxin ingerat (mg) x 0.8/0.5
(biodisponibilitatea digoxinei este de 80%)
o Numr de fiole administrate = doza de digitoxin ingerat (mg) / 0.6
- dac nivelul plasmatic de digitalice este cunoscut
o Numr de fiole administrate = [concentraia seric de digoxin n ng/ml x
greutatea n kg] / 100
o Numr de fiole administrate = [concentraia seric de digitoxin n ng/ml x
greutatea n kg] / 1000
- dozaj empiric 5-15 fiole

Intoxicaia cronic:
- prin formule ce se bazeaz pe nivelul plasmatic de digitalice (menionate mai sus)
- dozaj empiric
o aduli 1-4 fiole
o copii sub 20 kg 1-2 fiole.
1 fiol conine 38 mg fragmente Fab ce leag 0,5 mg digoxin sau 0,6 mg digitoxin.
Doza calculat se administreaz n perfuzie i.v. timp de 30 minute. n caz de oprire cardiac sau n
prezena semnelor de oc sau ischemie, Digibindul poate fi administrat n bolus, n cteva minute.
Rspunsul iniial apare obinuit dup 30 de minute cu maximul pn la 6 ore, intoxicaiile severe
necesitnd aproximativ 13 ore pentru stabilizarea aritmiilor.
Reacii adverse :
- Reacii alergice rare ; la persoanele cu istoric de alergii administrarea poate fi precedat de
testare cutanat
- Agravarea insuficienei cardiace preexistente - datorit ncetrii efectului inotrop pozitiv al
digitalicelor
- Hipopotasemie ca urmare a reactivrii pompei de Na+-K+
- Creterea rspunsului ventricular la pacienii cu fibrilaie atrial - prin stoparea efectului
digitalei asupra nodului atrio-ventricular

196
Managementul pacientului cu intoxicaie digitalic
Pacienii cu intoxicaie acut ce prezint aritmii cu risc vital trebuie internai ntr-o unitate de
terapie intensiv.
La pacienii cu intoxicaie acut fr manifestri cardiace sunt necesare 6-12 ore de
monitorizare. n absena tulburrilor de ritm i de conducere, a nivelelor toxice de digitalice i a
hiperpotasemiei pacientul poate fi trimis la domiciliu, sub supravegherea medicului de familie.
La pacienii cu intoxicaie cronic i fr simptome cardiace, dup corecia factorilor care au
condus la toxicitate i dup ntreruperea digitalicelor, pacientul poate fi urmrit n continuare de
medicul de familie.
Criterii pentru admiterea n spital: instabilitate hemodinamic; tulburri de ritm i de
conducere refractare; tulburri electrolitice severe; deshidratare; tentativ de suicid.
Pacienii cu tentativ de suicid trebuie s beneficieze de asisten psihiatric.

DE REINUT
1. Fereastra terapeutic foarte mic reprezint o problem a terapiei digitalice.
2. Trebuie suspicionat intoxicaia digitalic la orice pacient cu acuze gastro-intestinale sau
oculare care prezint tulburri de ritm i de conducere nou instalate.
3. Electrocardiografic toxicitatea digitalic trebuie difereniat de efectul digitalic care
apare la concentraii terapeutice.
4. Lavajul gastric i provocarea de vrsturi sunt de evitat datorit efectului de stimulare
vagal cu precipitarea sau agravarea aritmiilor.
5. Este contraindicat administrarea de calciu n tratamentul hiperpotasemiei deoarece
poate precipita tahicardia sau fibrilaia ventricular.
6. Cardioversia poate fi efectuat cu energii mici doar n cazul tahiaritmiilor cu risc vital.
7. Hemodializa i hemoperfuzia nu sunt eficiente datorit volumului larg de distribuie.

Bibliografie
1. Abad-Santos F., Carcas A.J., Ibanez C., Frias J. - Digoxin level and clinical
manifestations as determinants in the diagnosis of digoxin toxicity. Ther Drug Monit
2000;22(2):163-8.
2. Aronson J.K. Digitalis. In : Weatherall D.J.,ed. Oxford Textbook of Medicine. New
York : Oxford University Press, 1999, 13.101-13.105.
3. Bayer M.J. - Recognition and management of digitalis intoxication: implications for
emergency medicine. Am J Emerg Med, 1991 Mar;9(2 Suppl 1):29-32.
4. Borron S.W., Bismuth C., Muszynski J. - Advances in the management of digoxin
toxicity in the older patient. Drugs Aging, 1997;10:1833.
5. Bristow M.R., Port J.D., Kelly R.A. - Treatment of Heart Failure: Pharmacological
Methods In: Braunwald: Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 6th
ed., W. B. Saunders Company, 2001, 574-576.
6. Butler VP Jr, Odel JG, Rath E, Wolin MJ, Behrens MM, Martin TJ, Kardon RH, Gouras
P. - Digitalis-induced visual disturbances with therapeutic serum digitalis
concentrations. Ann Intern Med 1995 Nov 1;123(9):676-80.
7. Dobrescu D., Manolescu E., Subiric V. et al. - Glicozizi digitalici. In : Memomed
2002. Memorator de medicamente i ghid farmacoterapic. ed. a VIII a, Minesan,
Bucureti 2002, 208-210.
8. Ellenhorn M.J. - Digitalis. In: Ellenhorn's Medical Toxicology, 2nd ed., Williams &
Wilkins; 1997, 451-456.
9. Goldberger A.L. - Digitalis Toxicity. In: Clinical Electrocardiography: A Simplified
Approach, 6th ed., Mosby, Inc. 1999, 188-195.

197
10. Grigorescu E., Lazr M., Stnescu U. - Index fitoterapeutic, Litografia Iai, 2001.
11. Hauptman P.J., Kelly R.A. - Digitalis, Circulation, 1999 Mar 9; 99(9); 1265-1270.
12. Hickey A.R., Wenger T.L., Carpenter V.P. et al. - Digoxin immune Fab therapy in the
management of digitalis intoxication: safety and efficacy results of an observational
surveillance study. J Am Coll Cardiol, 1991;17:590598.
13. Ide B., Drew B.J. - The many rhythms of digitalis toxicity. Prog Cardiovasc Nurs 1998
Winter; 13(1):41.
14. Katzung BG, Parmley WW. - Cardiac glycosides & other drugs used in congestive heart
failure. In: Katzung BG, ed. Basic & clinical pharmacology. 7th ed. Stamford, Conn.:
Appleton & Lange, 1998, 197-215.
15. Kelly R.A., Smith T.W. - Antibody therapies for drug overdose. In: Austen KF,
Burakoff SJ, Rosen FS, Strom TR, eds. Therapeutic Immunology. Boston, Mass:
Blackwell Scientific; 1996;27:353362.
16. Kelly R.A., Smith T.W. - Pharmacological treatment of heart failure. In: Goodman &
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. New York, McGraw-Hill,
1996, 809838.
17. Kelly R.A., Smith T.W. - Recognition and management of digitalis toxicity. Am J
Cardiol 1992 Jun 4;69(18):108G-118G; disc. 118G-119G.
18. Linden C.H. - Digitalis Glycosides. In: Ford Clinical Toxicology, 1st ed., W. B.
Saunders Company, 2001, 379-391.
19. Ma G., Brady W.J., Pollack M., Chan T.C. - Electrocardiographic manifestations:
digitalis toxicity. J Emerg Med 2001 Feb; 20(2):145-52.
20. Roberts D.J. Digitalis. In : Marx: Rosen's Emergency Medicine: Concepts and Clinical
Practice, 5th ed., Mosby, 2002, 2104-2108.
21. Rothrock S.G., Tarascon Adult Emergency Pocketbook, 2nd Ed., Tarascon Publishing,
p.147-148, 2002.
22. Stroescu V., Fulga I. Farmacologie. Editura All, ed. a V-a, Bucureti 2002, 231-239.
23. Ujhelyi M.R., Robert S. - Pharmacokinetic aspects of digoxin-specific Fab therapy in
the management of digitalis toxicity. Clin Pharmacokinet, 1995 Jun;28(6):483-93.
24. *** Digoxin Immune Fab In : Mosby's Genrx - The Complete Reference For Generic
And Brand Drugs, 9th ed., 1999.

198
Capitolul 16. INTOXICAIA ACUT CU
ANTIARITMICE

Ctlina Lionte

Medicamentele antiaritmice sunt substane care au proprietatea de a preveni sau de a


ndeprta diferitele tulburri de ritm, independent de originea acestora. Aceste medicamente, cu
structur chimic foarte diferit, acioneaz prin mecanisme diverse dar au comun efectul
antiaritmic. n raport cu proprietile lor electrofiziologice, antiaritmicele au fost clasificate de
Vaughan-Williams (1972) n patru grupe (tabel 1).

Tabelul 1. Clasificarea antiaritmicelor (dup Vaughan-Williams, 1984)

Clasa I Clasa II Clasa III Clasa IV


Efect direct (stabilizant) pe membran.
Blocheaz canalele rapide de sodiu.
Ia Ib Ic Simpaticolitic Prelungesc Inhib
- Deprim - Efect redus pe - Deprim e blocante a repolarizarea ptrunderea
faza 0. faza 0 a esutului marcat faza 0. receptorilor predominant ionului de
- ncetinesc normal. - ncetinesc (betablocante) prin blocarea calciu n
conducerea. - Deprim faza 0 marcat canalelor de celul i deci
- Prelungesc n fibrele conducerea. potasiu contracia
polarizarea. anormale. - Mic efect pe muscular
- Scurteaz repolarizare. (blocante
repolarizarea. canale de
calciu)
Chinidina Lidocaina (xilina) Flecainida Alprenololul Amiodarona Verapamil
Disopiramida Mexiletina Encainida Oxprenololul Sotalolul Diltiazem
Procainamida Tocainida Moricizina Practololul Bretilium
Cibenzolina Difenilhidantoina Propafenona Propranololul tosilat

199
Datorit cardiotoxicitii lor mari, intoxicaia acut cu antiaritmice se situeaz printre
intoxicaiile medicamentoase cele mai grave, care dau o mortalitate de aproximativ 20%, fa de
indicele de mortalitalitate de 1% al intoxicaiilor cu medicamente, n general.

CHINIDINA
Chinidina, izomerul dextrogir al chininei, este un alcaloid natural, care se gsete n arborele
de China (Cinchona), alturi de ceilali alcaloizi cinchona, chinina, clonidina i cinconina.
Chinidina a fost introdus n practica medical nc din secolul 17 pentru o varietate de boli, dar
astzi indicaia curent este limitat la tratamentul aritmiilor atriale i ventriculare, ea rmnnd i
astzi unul din antiaritmicele de baz n terapia de ntreinere. Efectele electrofiziologice,
electrocardiografice i hemodinamice ale chinidinei sunt redate n tabelul 2.

Date despre toxic


Se prezint sub form de comprimate orale de 200 mg care conin srurile sulfat, gluconat i
poligalacturonat i sub form injectabil i.v. gluconat, care este limitat utilizat datorit
hipotensiunii severe pe care o induce. Dozele toxice pentru aduli sunt de peste 1 g (n general 2,5-4
g oral), dar au fost descrise cazuri care au supravieuit i dup ingestia unor doze de 8 20 g, cu
tratament intensiv aplicat. Pentru copii dozele toxice sunt de peste 60 mg/kg.

Tabelul 2. Efectele electrofiziologice, electrocardiografice i hemodinamice ale chinidinei

EFECTE EFECTE EFECTE


ELECTROFIZIOLOGICE ECG HEMODINAMICE
Stabilizeaz membrana celulelor Lrgete Deprim
miocardice (diminu transferul complexul QRS contractilitatea
transmembranar de cationi: Na+, K+, (semn de miocardic (efect
Ca++); toxicitate); inotrop negativ);
Crete perioada refractar efectiv (PRE); Alungete Scade rezistena
Crete durata potenialului de aciune intervalul Q-T; vascular periferic,
(PA), cu excepia PA a fibrelor Purkinje; Deprim uor prin deprimarea
Crete raportul PRE/PA; segmentul ST i fibrelor musculare din
Scade viteza de conducere a impulsului la aplatizeaz pereii vaselor
nivelul atriilor, reelei Purkinje i la undele T. (vasodilataia
nivelul jonciunii acesteia cu celulele periferic este
musculare ventriculare contractile (prin provocat, n parte, i
alungirea perioadei refractare absolute i de blocarea
a pantei de depolarizare diastolica receptorilor alfa-
spontan); adrenergici); efectul
Scade automatismul pacemaker-ilor este mai pronunat n
atriali i ventriculari (prin ncetinirea administrarea
depolarizrii diastolice spontane, mai ales parenteral.
la nivelul atriilor); Scade tensiunea
Scade excitabilitatea celulelor contractile arterial i debitul
ventriculare (prin creterea potenialului cardiac, crescnd n
prag); acelai timp, presiunea
Are efect vagolilic, crescnd indirect telediastolic
viteza de conducere a impulsului la ventricular stng.
nivelul nodului atrioventricular.

200
Rapel fiziopatologic
Metabolism, toxicitate
Chinidina se absoarbe aproape complet din tractul gastrointestinal, cantitile care se
regsesc n scaun fiind mai mici de 50%. Viteza de absorbie, ca i concentraiile maxime din snge,
variaz n funcie de diferitele preparate orale. O doz de sulfat de chinidin, administrat oral,
atinge concentraia plasmatic maxim dup 2-4 ore de la ingestie. Aproximativ 80% din chinidina
plasmatic se gsete legat de proteinele plasmatice. Concentraia terapeutic optim n plasm
este de 4-8 mg/litru, concentraiile mai mari de 10 mg/litru genernd fenomene toxice. Prin urmare,
marginea de siguran ntre doza terapeutic i cea toxic este foarte mic, ceea ce explic frecvena
fenomenelor toxice observate n tratamentul cu acest drog.
Chinidina difuzeaz din snge n toate esuturile. Organele n care chinidina se fixeaz n
concentraia cea mai mare sunt n primul rnd plmnul i rinichiul, apoi ficatul i splina.
Concentraia drogului n miocard rmne moderat, dei sediul aciunii principale a chinidinei
rmne tocmai miocardul. Este important de reinut c n miocardul ventricular chinidina se fixeaz
n proporie dubl dect n cel atrial.
Chinidina se metabolizeaz n cea mai mare parte la nivelul ficatului. Ea se elimin prin
urin, ca atare, n proporii de 10-50%, iar restul sub form de metabolii, n principal derivai
carbostirilici. Modificrile pH-ului urinar cresc sau scad semnificativ excreia de chinidin prin
urin. Astfel, acidifierea urinii intensific mult excreia chinidinei, n timp ce alcalinizarea o scade
de circa patru ori.
Scderea excitabilitii miocardului
TULBURRI
CARDIOVASCULARE Scderea forei de contracie a
miocardului

Aritmii ventriculare (TV, FiV)

INTOXICAIE Bloc atrioventricular de grad nalt,


ACUT CU blocuri de ramur i asistol
CHINIDIN
Hipotensiune arterial

SINCOP MOARTE
CINCONISM
CHINIDINIC SUBIT

Fig. 1. Toxicitatea chinidinei

n doze mai mari dect cele terapeutice, chinidina produce fenomenul de cinchonism.
Cele mai grave efecte toxice sunt sincopa chinidinic sau moartea subit aritmic provocat de
tahicardia ventricular sau fibrilaia ventricular.
Interaciuni medicamentoase:
- Chinidina crete toxicitatea digoxinei (administrarea concomitent de digoxin i
chinidin impune o strict supraveghere clinic i monitorizarea ECG i digoxinemiei
bolnavului).

201
- Cimetidina i crete concentraia seric (prin inhibiia enzimelor ce o metabolizeaz), la
fel Ketoconazolul.
- Verapamilul mpiedic metabolizarea chinidinei n 3-hidroxichinidin i scade timpul de
njumtire al chinidinei administrate oral.

Diagnostic clinic
Ingerat n doze mari, chinidina produce tulburri digestive, neurosenzoriale i cardiovasculare.
Tulburrile digestive:
- greuri;
- vrsturi;
- diaree.
Tulburrile neurosenzoriale:
- iuituri n urechi; scderea acuitii auditive,
- cefalee; vertije,
- tulburri de vedere (vedere nceoat, tulburri n percepia culorilor, diplopie, orbire
nocturn),
- letargie,
- delir,
- convulsii,
- com.
Acestea pot apare i n absena depresiei cardiovasculare, dei intervalul QT alungit poate fi prezent
chiar la niveluri terapeutice.
Tulburrile cardiovasculare:
- hipotensiune arterial i oc (n special la vrstnici);
- diferite tulburri de ritm i de conducere (bloc atrioventricular, ritm idioventricular, asistol,
tahicardie i fibrilaie ventricular)
- modificri ale electrocardiogramei (accentuarea undei U ; lrgirea, difazismul, aplatizarea i
uneori inversarea undei T ; subdenivelare de ST; alungirea intervalului QT peste 45% din
cel normal ; alungirea intervalului PR ; lrgirea complexului QRS).
Sincopele chinidinice pot s apar att la doze terapeutice, ct i dup doze toxice, n funcie de
sensibilitatea individual. Asocierea chinidinei cu digitalicele, hiponatremia, hiper- i hipokaliemia
i acidoza cresc cardiotoxicitatea chinidinei, putnd precipita sincopa, chiar la bolnavii la care se
administreaz doze terapeutice de chinidin. Sincopa chinidinic este rezultatul unei pauze cardiace,
unei tahicardii sau fibrilaii ventriculare sau al unei torsade a vrfului. Ea apare n 4% din cazuri ca
o complicaie a tratamentului cu chinidin pentru flutter i fibrilaie atrial (n scopul restabilirii
ritmului sinusal normal), dnd o mortalitate de 11,5%. Deoarece sincopa chinidinic nu este legat
de doz, att tratamentul cu chinidin, ct i intoxicaiile acute cu acest drog comport riscul acestei
grave complicaii.
Cinchonismul este un sindrom toxic ce apare dup consumul prelungit, excesiv de alcaloizi din
Cinchona (chinidin, chinin). Sindromul apare la nivele plasmatice relativ mici ale chinidinei.
Manifestrile clinice sunt reprezentate de cefalee, febr, midriaz, modificri ale cmpului vizual i
acuitii vizuale, tinitus, scderea auzului, sindrom organic cerebral care variaz de la tulburri de
memorie la delir, gra, vrsturi, rash i tegumente calde, eritematoase. Sindromul organic cerebral
cronic poate reprezenta singura manifestare a cinchonismului. La cei cu cinchonism sever, apar
com, convulsii i stop cardiorespirator. Toxicitatea indus de alcaloizii Cinchona trebuie
suspectat la pacienii cu pierdere brusc a vederii i pupile midriatice areactive.
S-au mai citat depresie respiratorie i hipoglicemie.
Chinidina poate s provoace i reacii de sensibilizare, exprimate clinic prin hipertermie,
erupii cutanate, hepatit colestatic, lupus eritematos sistemic, bronhospasm, purpur

202
trombocitopenic, urticarie, anemie hemolitic i agranulocitoz fr trombocitopenie,
hipoprotrombinemie, vasculit cutanat, fotosensibilitate i leziuni buloase cutanate.

Diagnostic paraclinic
1. Dozarea n snge a drogului
Metodele de a pune n eviden chinidina sunt fluorometria, cromatografia lichid cu
presiune nalt sau cromatografia gazoas spectrometrie de mas i tehnici imunoenzimatice.
Nivelele plasmatice nu se coreleaz cu gradul toxicitii fiindc exist diferene ntre
metodele de identificare i o variabilitate individual n legarea de proteinele plasmatice. Nivelele
terapeutice sunt de 2-6 g/ml chinidin. Valori > 8 g/ml chinidin pot fi aasociate semnelor de
toxicitate i valori > 14 g/ml chinidin au fost asociate cu toxicitate cardiac la majoritatea
bolanavilor.
2. Electrocardiograma
Markeri exceleni de a pune n eviden ingestia semnificativ sunt alungirea QT i QRS.
Lrgirea intervalului Q i a QRS ncepe la niveluri plasmatice de peste 2 g/ml chinidin i este
evident definit la niveluri plasmatice > 8 g/ml chinidin. O alungire de 50% a intervalului QT sau
complexului QRS indic prezena nivelurilor toxice de chinidin.
3. Teste biochimice
La pacienii cu intoxicaie se vor determina electroliii potasiu, calciu, fosfor, magneziu; se
vor monitoriza testele funcionale hepatice i funcia renal.

Tratament
1. n cazurile de supradozaj, cnd durata complexului QRS depete 50% din cea normal, se
ntrerupe administrarea drogului sau se reduce doza.
2. Stabilizarea pacientului linie i.v., oxigenoterapie, monitorizare cardiac. Convulsiile se
trateaz cu Diazepam. Dac pacienii nu rspund la acesta se dozeaz electroliii (n special
calciul) i glicemia i se fac coreciile necesare.
3. n intoxicaia acut prin ingestia de doze masive de chinidin, se practic spltura gastric cu
suspensie de crbune activat, dup care se administreaz un purgativ salin. Dozele repetate de
crbune activat (la fiecare 3-4 ore) pot crete eliminarea chinidinei captat n mediul gastric
acid.
4. Msurile terapeutice prin care se urmrete grbirea eliminrii toxicului, i anume diureza
forat i metodele de dializ, au eficacitate limitat, deoarece chinidina circul n snge legat
de proteinele plasmatice n proporie de 80%. Cu toate acestea, unii autori consider diureza
forat ca metoda cea mai eficace pentru eliminarea toxicului. Dializa peritoneal nu crete
semnificativ eliminarea chinidinei. n ceea ce privete hemodializa, aceasta a fost folosit cu
rezultate satisfctoare pentru ndeprtarea fenomenelor toxice nervoase i cardiace din
intoxicaia acut cu chinidin. Cantitatea de chinidin ndeprtat n cursul hemodializei nu
depaete 10-36 mg/or. Se consider c hemodializa cu lichid de dializ srac n potasiu este
metoda cea mai eficace de epurare a toxicului n intoxicaiile grave. Hemoperfuzia poate fi util
la pacienii la care insuficiena hepatic reduce metabolizarea chinidinei.
5. Sincopa chinidinic poate fi combatut prin administrarea intravenoas de 150 mg tosilat de
bretiliu, timp de 30 min. Perfuzarea ntr-un ritm mai rapid este urmat de eliminarea excesiv a
drogului i de scderea cantitii care se fixeaz pe miocard. Se pare c tosilatul de bretiliu este
medicamentul de elecie n tratamentul aritmiilor induse de chinidin, responsabile de sincopa
chinidinic. Tosilatul de bretiliu scurteaz perioada refractar, care este prelungit de ctre
chinidin. Sincopa chinidinic, respectiv aritmia care o produce, poate fi combtut i prin
administrarea de lidocain, n doz iniial de 50-100 mg n bolus, urmat de perfuzarea acesteia
n ritm de 2 mg/min.

203
6. Pentru combaterea hipotensiunii se recomand umplere vascular i la nevoie vasopresoare
(izoproterenol sau norepinefrin), iar n cazurile rezistente, poate fi util plasarea unui balon de
contrapulsaie intraaortic.
7. Pentru prevenirea asistolei stimularea electric endocavitar.
8. Tahicardia ventricular atipic va impune scurtarea intervalului QT, prin p.i.v. cu
Izoproterenol 2-8 g/min., sau stimulare overdrive (120-140/min). Nu sunt utile lidocaina sau
procainamida (pot face chiar deservicii). Mai este necesar corecia unei eventuale hipokaliemii.
9. Efectele cardiotoxice pot fi contracarate printr-un aport exogen adecvat de sodiu, pe baza
observaiei potrivit creia n mod normal, n timpul fazei zero a potenialului de aciune i al
perioadei refractare efective, se produce un influx de sodiu n fibra miocardic. Chinidina, care
este un deprimant al membranei fibrelor miocardice, are proprietatea de a bloca intrarea sodiului
n celul n timpul depolarizrii acestei membrane. Creterea concentraiei ionilor de sodiu, prin
intervenie terapeutic, tinde s anuleze aciunea chinidinei i s readuc la normal viteza de
cretere a potenialului de aciune (faza zero) i durata perioadei refractare efective. Folosirea
soluiei de clorur de sodiu, n tratamentui intoxicaiei cu chinidin, a fost recomandat n anii
60. Ulterior, la tratamentul cu clorur de sodiu s-a adugat cel cu lidocain care scade durata
potenialului de aciune (fazele 0, 1, 2, 3 i 4), antagoniznd chinidina, care are un efect toxic
opus. Clorura de sodiu se poate administra sub form de ser fiziologic sau sub form de soluie
hipertonic sau lactat de sodiu molar.
10. n formele severe, se trateaz ocul (vezi capitolul), insuficiena respiratorie acut (poate rezulta
ca urmare a depresiei respiratorii, pneumoniei de aspiraie au sindromului de detres respiratorie
a adultului; la pacienii cu boli cardiovasculare preexistente, edemul pulmonar poate apare prin
depresia contractilitii miocardice), insuficiena renal i se aplic msurile de resuscitare n
cazurile de oprire a circulaiei.
11. Tratamentul cinchonismului are succes doar n primele 24 ore dup ingestia alcaloizilor
Cinchona i const n administrare de blocante ale ganglionului stelat, vasodilatatoare i hormon
adrenocorticotrop.

PROCAINAMIDA
Procainamida (Pronestyl) este un derivat de procain, antiaritmic de clas Ia, care are
indicaile terapeutice ale chinidinei, fiind mai eficient pe etajul ventricular. Dozele toxice pentru
adult sunt de peste 5 g.

Rapel fiziopatologic
Dozele orale de procainamid se absorb relativ repede din tubul digestiv, concentraia
maxim n snge fiind atins la 60-90 minute de la ingestie. Efectul antiaritmic se instaleaz cnd
concentraia maxim n snge este de 4-8 micrograme/ml. Aproximativ 15% din procainamid
circul legat de proteinele plasmatice. Din snge, difuzeaz rapid n esuturi, inclusiv n miocard.
Timpul de njumtire a concentratiei plasmatice este de aproximativ 3 ore.
Se metabolizeaz n ficat, transformndu-se parial n acid para-aminobenzoic, N-
acetilprocainamid i ali compui neidentificai. La bolnavii cu funcia renal normal, 45-65 %
din doza de procainamid se elimin netransformat, prin urin. Scaderea pH-ului urinar crete
considerabil eliminarea renal a procainamidei. Cardiotoxicitatea procainamidei apare la
concentraii plasmatice de 10 mg/litru i este constant prezent la concentraii de
peste 16 mg/litru. Concentraii cuprinse ntre 20-30 mg/litru pot determina tulburri cardiovasculare
grave i chiar moarte subit. Au fost ns cazuri care au supravieuit dup ingestia unor doze mari
de procainamid, la care concentraia plasmatic a depit 70 mg/litru.
Efectele electrofiziologice, electrocardiografice si hemodinamice ale procainamidei sunt
prezentate n tabelul 3.

204
Tabel 3. Efecte electrofiziologice, ECG i hemodinamice

EFECTE EFECTE EFECTE


ELECTROFIZIOLOGICE ECG HEMODINAMICE
Stabilizeaz membrana celulelor miocardice Crete Deprim contractilitatea
(diminu transferul de cationi). intervalul P-R. miocardic (efect inotrop
Crete perioada refractar efectiv (PRE). Lrgete negativ).
Crete durata potenialului de aciune (PA) al complexul Produce vasodilataie
celulelor pacemaker miocardice comune. QRS. periferic.
Crete raportul PRE/PA i scade viteza de Alungete Scade tensiunea arterial,
conducere a impulsului (inclusiv la nivelul intervalul Q-T. prin combinarea efectului
nodului atrioventricular). Aplatizarea, inotrop negativ cu cel
Scade automatismul centrilor ectopici. uneori, a vasodilatator periferic.
Scade excitabilitatea miocardic (prin creterea undelor T.
potenialului prag).

Efectele toxice cardiovasculare constau n deprimarea contractilitii miocardice, a


conducerii atrioventriculare i intraventriculare, tulburri de ritm i hipotensiune arterial. Dozele
toxice produc postdepolarizare timpurie, activitate trigger i tahiaritmii ventriculare, inclusiv
torsada vrfului. Procainamida poate determina vasodilataie periferic, posibil prin efect
antisimpatic la nivel cerebral sau la nivel medular, putnd altera reflexele cardiovasculare.
n doze mari, toxicitatea procainamidei se extinde i asupra sistemului nervos central i a
tubului digestiv.

Diagnostic
Simptomatologia intoxicaiei acute cu procainamid este asemntoare cu cea provocat de
ajmalin, cu deosebirea c evoluia tulburrilor cardiace este mai ndelungat, datorit absorbiei
mai lente a procainamidei i faptului c metabolitul ei principal, N-acetilprocainamida, este i el
cardiotoxic.
Efectele cardiovasculare:
- modificri electrocardiografice: alungirea intervalelor P-R i Q-T i lrgirea complexului
QRS.
- bloc atrioventricular complet, asistol, tahicardie sau fibrilaie ventricular (cnd
concentraiile plasmatice de procainamid sunt mai mari).
- hipotensiunea arterial rezult din vasodilataia periferic i scderea debitului cardiac,
provocate de procainamid.
Tulburrile gastrointestinale: constau n anorexie, grea i vrsturi, diaree.
Tulburrile nervos centrale: alterarea strii de contien.
La toi pacienii se vor monitoriza electroliii (K, Ca, Mg), ECG (pentru alungirea QT, QRS
sau PR), funcia renal i concentraiile serice ale drogului.

Tratament
1. Bolnavul trebuie internat n spital, ntr-un serviciu de reanimare i terapie intensiv.
2. Spltura gastric cu soluie salin sau crbune activat este indicat n toate cazurile, fiind
eficace ndeosebi atunci cnd se aplic n primele doua ore de la ingestia toxicului.
3. Diureza forat poate fi util, iar dializa peritoneal este este puin eficace n eliminarea
toxicului.
4. Pentru redresarea tensiunii arteriale se ncearc nti izoproterenolul, iar n caz de eec, se
administreaz epinefrina n p.i.v. cu ritm de 4 micrograme/min.

205
5. Pentru prevenirea opririi inimii, n cazul ingestiei de doze masive de procainamid este necesar
cardiostimularea electric temporar de ndat ce apar tulburri grave de conducere
atrioventriculare.

DISOPIRAMIDA
Tratamentul cu fosfat de disopiramid (Norpace, Rhytmodan), utilizat ca antiaritmic din a
doua linie, i datorete efectele sale secundare n special proprietilor anticolinergice. Este
folosit, ca i chinidina, n tratamentul aritmiilor atriale i ventriculare, dar ndeosebi pentru
prevenirea recurenei TPV rezolvat prin electroconversie sau xilin i n tahiaritmiile sindromului
WPW (cu tulburri de conducere atrioventriculare).

Rapel fiziopatologic
Disopiramida este un antiaritmic cu efecte foarte asemntoare cu cele ale chinidinei (clasa
Ic):
reduce viteza i amplitudinea potenialului de aciune;
deprim conducerea;
crete perioada refractar efectiv a nodului AV i a sistemului His-Purkinje;
deprim contractilitatea miocardic;
are proprieti anticolinergice.
Spre deosebire de chinidin, disopiramida nu modific funcia simpatic.
Dozele toxice sunt de peste 1 g la adult.
Disopiramida se absoarbe complet din tubul digestiv, atingnd concentraia plasmatic
maxim la 30 minute 3 ore de la ingestie, concentraie ce se menine timp de 3-4 ore.
Concentraia plasmatic antiaritmic este de 2-4 micrograme/ml. Concentraiile toxice sunt
n genral de peste 9 micrograme/ml, dei la unii pacieni un nivel plasmatic de 4- 5 micrograme/ml
s-a dovedit a fi toxic.
n snge, disopiramida se gsete legat de serum albumine n proporie de 20-30%.
Aproximativ 40-60% din doza administrat se elimin netransformat prin urin. Unul din
metaboliii si are o activitate antiaritmic mult mai slab dect disopiramida. Timpul de
njumtire, n faza de eliminare, este de 5-6 ore.
Toxicitatea disopiramidei este mai mic dect cea a chinidinei. Mecanismul hipoglicemiant
al disopiramidei este legat de scderea glicogenolizei, a neoglucogenezei, asociate cu scderea
utilizrii periferice a glucozei.

Diagnostic
Toxicitatea cardiovascular este similar cu cea a chinidinei. Colapsul cardiovascular poate
apare fr o modificare electrocardiografic, urmat de aritmii, apnee i exitus. Depresia respiratorie
sau stopul respirator i coma sunt de asemenea raportate. Efecte anticolinergice precum uscciunea
gurii, retenie urinar, constipaie, tulburri de vedere, uscciunea conjunctivelor, mucoasei nazale
i gtului contracii uterine, glaucom, colestaz, acidoz metabolic, au fost de asemenea ntlnite n
intoxicaia cu acest drog.
n perioada relativ scurt de la introducerea sa n practica terapeutic, au fost descrise din ce
n ce mai multe cazuri de hipoglicemii aprute jeun, ncepnd cu 1978. Incidentul survine mai ales
la vrstnicii care au un grad de malnutriie i au anomalii moderate ale homeostaziei glicemice.
Hipoglicemiile sunt severe, mergnd pn la com, uneori fatal. Pot aprea i la diabetici,
n msura n care acest drog este utilizat pentru o complicaie cardiac.
La toi pacienii se vor monitoriza electroliii (K, Ca, Mg), ECG (pentru alungirea QT, QRS
sau PR), funcia renal i concentraiile serice ale drogului.

206
Tratament
Tratamentul intoxicaiei acute cu disopiramid este asemntor celui din intoxicaia acut cu
chinidin. Evoluia intoxicaiei acute este favorabil.

AJMALINA
Ajmalina (Cardiorythmine, Tachmalin) este un alcaloid izolat din Rauwolfia serpentina, cu
proprieti farmacologice asemntoare cu ale chinidinei. Ajmalina scade excitabilitatea
miocardic, prin prelungirea sistolei electrice la toate nivelurile (dar cu deosebire la nivel
intraventricular), prin creterea perioadei refractare. n doze terapeutice, are efect inotrop pozitiv,
ceea ce permite administrarea ei la bolnavii cu insuficien cardiac. Este indicat n TPSV din
WPW i n profilaxia tulburrilor de excitabilitate din WPW. n doze toxice, produce deprimarea
funciei contractile a miocardului.

Rapel fiziopatologic

Ajmalina se absoarbe i difuzeaz rapid n esuturi, unde concentraia ei ajunge la valori de 4


ori mai mari dect n snge. Se metabolizeaz predominant la nivelul ficatului, iar timpul de
njumtire este de aproximativ dou ore. Se elimin rapid prin rinichi, eliminare care se face total
n 8 ore. Ajmalina se comport la nivelul fibrei miocardice ca un stabilizator de membran, care
diminueaz permeabilitatea pasiv a acesteia pentru ionii de sodiu i potasiu. Doza terapeutic este
de 2 mg/kg, iar doza toxic, depete 15-20 mg/kg. Toxicitatea ajmalinei este strns legat de
aciunea ei asupra miocardului: n doze mari, provoac tulburri ale conducerii intraventriculare i
favorizeaz apariia circuitelor de reintrare, generatoare de tahicardie ventricular. Aciunea inotrop
negativ a drogului, care apare n urma ingestiei de doze toxice, este responsabil de insuficiena
cardiac prin insuficien miocardic. n formele grave, se produce oprirea inimii.

Diagnostic

Manifestrile clinice ale intoxicaiei acute apar la aproximativ o or de la ingestia toxicului


i sunt aproape exclusiv cardiovasculare, manifestrile digestive i neurologice, ca cele de tipul
obnubilrii sau al comei convulsive, fiind excepionale i deseori provocate de medicamente
asociate.
Tulburrile cardiace sunt foarte asemntoare cu cele provocate de chinidin. Tulburrile de
conducere sunt ns mai frecvente i mai marcate dect n intoxicaia cu chinidin: bloc AV de
diferite grade i bloc intraventricular. Electrocardiograma pune n eviden lrgirea complexelor
QRS cu aspect de bloc de ramur dreapt sau de bloc bifascicular i modificri de faz terminal de
tip ischemie subendocardic. n aproximativ un sfert din cazuri se produce oprirea circulaiei prin
bradicardie sever, tahicardie cu frecven nalt sau disociaie electromecanic. Oprirea circulaiei
este frecvent, ndeosebi n cazurile n care hipotensiunea arterial i modificrile
electrocardiografice survin la scurt timp dup ingestia toxicului.
Insuficiena circulatorie poate fi responsabil de leziuni renale, care pot evolua apoi pe cont
propriu sau de leziuni encefalice anoxice. Tulburrile cardiovasculare i evoluia acestora sunt de
durat scurt, datorit eliminarii rapide a toxicului din organism.
La toi pacienii se vor monitoriza electroliii (K, Ca, Mg), ECG (pentru alungirea QT, QRS
sau PR), concentraiile serice ale drogului.

Tratament

Tratamentul este simptomatic i de susinere.

207
1. Bolnavii trebuie internai n spital, n seciile de terapie intensiv unde pot fi executate
manevrele de resuscitare cardiac.
2. Spltura gastric este util numai n primele 30 minute de la ingestie, deoarece toxicul se
absoarbe foarte repede.
3. Epurarea extrarenal nu a fost ncercat n acest tip de intoxicaie.
4. n caz de tulburri de conducere, tratamentul se ncepe cu administrarea de lactat de sodiu,
soluie molar, n doz maxim de 500 ml/24 de ore, pentru a evita anomaliile biologice
induse de ncrcarea cu sodium.
5. Hipokaliemia poate fi prevenit prin adaosul a 2 g de clorur de potasiu la fiecare 500 ml
soluie molar de lactat.
6. Administrarea de izoproterenol i de glucagon are aciune favorabil asupra conducerii,
inotropismului i frecvenei cardiace, fiind indicat n corectarea hipotensiunii arteriale.
7. Cardiostimularea electric temporar este indicat n blocul AV i oprirea ventricular, de
ndat ce au aparut primele tulburri de conducere. n cazurile foarte grave, miocardul
devine mai puin excitabil la stimuli eleetrici, iar eficacitatea metodei poate fi nul.
8. n tahicardia ventricular, ocul electric extern este contraindicat de unii autori i indicat de
alii.
9. Folosirea antiaritmicelor este contraindicat, deoarece ele poteneaz efectul ajmalinei i
precipit oprirea cardiac.
10. n caz de stop cardiocirculator se aplic masajul cardiac extern, intubaia orotraheal i
ventilaia mecanic cu oxigen pur. Manevrele de resuscitare se nsoesc de perfuzia de lactat
de sodiu i de administrarea de izoproterenol.

LIDOCAINA
Lidocnina (Xilina) este un anestezic folosit i ca antiaritmic, fcnd parte din clasa Ib. Spre
deosebire de chinidin i procainamid, lidocaina este eficace numai n aritmiile ventriculare.
Indicaia major a lidocainei este reprezentat de aritmiile ventriculare din infarctul
miocardic acut, deoarece, spre deosebire de celelalte antiaritmice, ea nu are efecte deprimante
asupra aparatului cardiovascular, iar efectele toxice, n special nervoase, au o durat scurt. Mai este
indicat n tratamentul aritmiilor ventriculare induse de digital, ca i n prevenirea aritmiilor care
pot apare n cursul ocului electric extern la bolnavii anterior digitalizai.

Rapel fiziopatologic

Lidocaina se absoarbe aproape n totalitate din tractul gastrointestinal, dar 70% din
cantitatea absorbit este metabolizat n ficat, la prima trecere, nainte de a ajunge n circulaia
general i de a se distribui n diferite esuturi. De aceea, dup administrarea oral, concentraia
lidocainei plasmatice este mic, iar a metaboliilor si este mare. Concentraiile plasmatice
terapeutice i toxice ale lidocainei nu pot fi atinse dect dup administrarea i.v. a drogului. O
singur doz administrat n bolus intravenos dispare repede din snge, deoarece lidocaina se
distribuie rapid n esuturi, unde i exercit efectele terapeutice (tabel 4) la 20 minute de la
administrare.
Pentru atingerea i meninerea concentraiilor plasmatice eficace, lidocaina trebuie perfuzat
continuu, n ritm de 2-3 mg/min., care acoper cantitatea biodegradat i eliminat. Lidocaina este
metabolizat la nivelul microzomilor hepatici. n afeciunile hepatice parenchimatoase exist
pericolul supradozrii.
Concentraiile toxice sunt > 6 micrograme/ml. Perioada de njumtire este de 2 ore.

208
Tabel. 4. Proprietile electrofiziologice, electrocardiografice i hemodinamice ale lidocainei

EFECTE EFECTE EFECTE


ELECTROFIZIOLOGICE ECG HEMODINAMICE
Crete viteza de conducere a impulsului la nivelul Poate scurta n doze terapeutice (1-4
reelei Purkinje intraventriculare (nu influeneaz intervalele PR mg/min) nu are efecte
conducerea A-V). i QT. hemodinamice.
Crete viteza de conducere a impulsului i scade n doze mai mari dect
perioada refractar la nivelul jonciunii dintre reeaua cele terapeutice:
Purkinje i fibrele musculare ventriculare contractile, - hipotensiune arterial;
ndeprtnd blocul unidirecional sau bidirecional i - scderea forei de
deci reintrarea. contracie a
Scade perioada refractar efectiv (PRE) proporional miocardului (efect
mai mult dect potenialul de aciune (PA). inotrop negativ);
Scade durata potenialului de aciune - creterea presiunii
la nivelul reelei Purkinje. telediastolice n
Crete raportul PRE/PA la nivelul reelei Purkinje. ventriculul stng;
Scade automatismul centrilor ectopici ventriculari, - scderea debitului
prin scderea pantei de depolarizare (faza 4). cardiac.
Crete pragul de excitabilitate a celulelor miocardice.

Diagnostic
Intoxicaia acut grav cu lidocain survine numai n condiii de supradozaj, cnd drogul
este perfuzat intravenos, n scop terapeutic. Simptomele i semnele sunt reprezentate n principal de
tulburri nervoase i psihice, urmate de tulburri cardiovasculare i respiratorii.
Toxicitatea lidocainei difer n raport cu calea de administrare. Ingestia unei doze mari de
lidocain este urmat de ameeli i pareza limbii.
Supradozarea cu lidocain, administrat intravenos, poate fi urmat de reacii adverse, care
se manifest n primul rnd prin tulburri nervoase i psihice i n al doilea rnd prin tulburri
cardiovasculare, respiratorii i altele.
Manifestrile toxice cu risc vital constau n: somnolen, deprimare respiratorie, com, status
epilepticus ce are ca rezultat acidoz metabolic, bradicardie sever, bloc atrioventricular, oprirea
inimii, tahiaritmii i hipotensiune arterial sever.
Fenomenele toxice fr risc vital constau n: confuzie, agitaie, psihoz, convulsii, somnolen,
dizartrie, vertij, ameeli, tremurturi, tulburri vizuale, iuituri n urechi, greuri, bradicardie i
hipotensiune arterial.
Una din complicaiile grave ale administrrii intravenoase de lidocain este oprirea sinusal,
care se produce mai ales la bolnavii cu cardiopatie ischemic i boala nodului sinusal.
Reaciile alergice sunt rar ntlnite.
La bolnavii cu deficit funcional hepatic, administrarea intravenoas de lidocain poate fi
urmat de fenomene toxice chiar n doze mai mici dect cele tolerate de indivizi cu funcia hepatic
normal.
La toi pacienii se vor monitoriza electroliii (K, Ca, Mg), ECG, concentraiile serice ale
drogului, gazele sanguine.

Tratament
Tratamentul este simptomatic i de susinere. Fenomenele toxice se remit destul de repede, datorit
metabolizrii rapide a lidocainei n exces. n formele severe, se aplic metodele de resuscitare
cardiorespiratorie i de terapie intensiv.

209
MEXILETINA
Mexiletina (Mexitil) este un anestezic local nrudit cu lidocaina, avnd i proprieti
anticonvulsivante, fiind utilizat pentru tratamentul oral al tulburrilor de ritm ventricular
simptomatice, n special dup infarctul acut de miocard. Este un antiartimic de clas Ib.

Date despre toxic


Se prezint sub form de capsule de 50 sau 200 mg i fiole de 10 ml cu 250 mg substan
activ. Dozele toxice sunt de peste 2400 mg i au produs bradicardie, ameeal, somnolen i
dezorientare, ce au persistat 6 ore. Ingestia unor doze de 4400 mg a dus la parestezii ale limbii,
greuri, convulsii, asistol i deces n 2 ore. S-au descris totui supravieuire i dup ingestia n scop
autolitic a unor doze de 8000-12400 mg, care au produs stop cardiac ce a rspuns la mijloacele de
resuscitare.

Rapel fiziopatologic
Mexiletina se absoarbe rapid i complet dup administrare oral, cu obinerea concentraiei
de vrf la 2-4 ore. Timpul de njumtire este de 10 ore la indivizii normali i de 17 ore la cei care
au suferit un infarct miocardic. Nivelele plasmatice terapeutice de 1-2 g/ml sunt meninute prin
doze orale de 200-300 mg la 6-8 ore. Mexiletina este eliminat prin metabolizare hepatic i doar
10% este eliminat nemodificat prin urin. Clearence-ul renal crete odat cu creterea pH-ului
urinar.
Ca mecanism de aciune, agenii din clasa Ib produc blocarea canalelor rapide de sodiu,
astfel ncetinind conducerea impulsului prin esutul miocardic. Reduce durata potenialului de
aciune, scurteaz perioada refractar efectiv i reduce att frecvena ct i durata aritmiilor
ventriculare. Mexiletina nu are efecte hemodinamice majore, dei administrarea i.v. poate produce
hipotensiune.

Diagnostic
Reaciile adverse sunt reprezentate de grea, vrsturi, pirozis, spasm esofagian, tremor,
dizartrie, vertij, parestezii, diplopie, nistagmus, confuzie, convulsii, ataxie i diskinezie.
Efectele adverse cardiovasculare se observ dup administrarea i.v. hipotensiune,
bradicardii i exacerbarea tulburrilor de ritm.
Trombocitopenia s-a mai citat n urma terapiei cu mexiletin.
Concentraiile plasmatice imediat postmortem au fost de 34-37 g/ml. La pacienii cu
bradicardie n intoxicaia acut, nivelurile plasmatice nregistrate au fost de 16-17 mmol/l, n
condiiile n care nivelurile terapeutice sunt de 4,7-9,3 mmol/l.
La toi pacienii se vor monitoriza electroliii (K, Ca, Mg), ECG, concentraiile serice ale
drogului, gazele sanguine.

Tratamentul intoxicaiei este suportiv i simptomatic. Nu exist antidot.

FENITOINA
Difenilhidantoina (Fenitoina, Dilantin) este o substan nrudit structural cu barbituricele
care are proprieti anticonvulsivante i antiaritmice. Valoarea sa ca agent antiaritmic (clasa Ib)
rmne incert. Este indicat n tahiaritmiile cu bloc AV i extrasistole ventriculare din intoxicaia
digitalic (drog de elecie), fibrilaia atrial, flutterul atrial, tahicardia paroxistic ventricular
rezistente la alte droguri (cord vulnerabil infarct miocardic acut, intervenii cardiace) i n
profilaxia aritmiilor ventriculare.

210
Cazurile de intoxicaie acut se produc mai ales la bolnavii epileptici n tratament cronic cu
Fenitoin. Difenilhidantoina este unul dintre drogurile de elecie ale tratamentului epilepsiei, datorit
faptului ca n doze terapeutice nu provoac somn.

Rapel fiziopatologic
Difenilhidantoina se absoarbe repede din tractul gastrointestinal. n plasma sanguin, ea are
o perioad lung de njumtire, de aproximativ 22 de ore. Concentraiile constante ale drogului n
plasm se obin dup 7-8 zile i pot fi meninute apoi cu o doz de numai 200 mg/zi, administrat
oral. Concentraiile toxice sunt de peste 20 micrograme/ml.
Dup absorbie, concentraiile cele mai mari de fenitoin se gsesc n ficat i sistemul nervos
central (mai ales, n substana cenuie, pe componenta nelipidic). Durata de aciune terapeutic
dup o singur doz este lung, datorit legturilor strnse pe care le realizeaz drogul cu structurile
sistemului nervos central. Difenilhidantoina este metabolizat la nivelul microzomilor hepatici prin
hidroxilare. Biotransformarea drogului este accelerat, iar efectul farmacologic diminuat de ctre
fenobarbital, prin fenomenul de inducie enzimatic, respectiv creterea activitii enzimelor
microzomale hepatice. Biotransformarea fenitoinei este ncetinit de ctre anticoagulantele orale i
izoniazid i ca atare, efectele farmacologice ale acesteia sunt mai intense.
Cea mai mare parte din cantitatea de difenilhidantoin ingerat se elimin prin urin sub
form de metabolii i numai 5% netransformat.
Spre deosebire de barbiturice, difenilhidantoina nu ridic pragul convulsivant, dect la doze
foarte mari. Ea deprim cortexul motor, fr s deprime n acelai timp, n mod semnificativ, alte
arii din creier. Difenilhidantoina mpiedic difuziunea impulsului patologic din focar, prin
stabilizarea membranei neuronale. Ea scade eliberarea de acetilcolin, scade concentraia
intracelular a ionilor de sodiu i o crete pe cea a glutaminei i a acidului gama-aminobutiric din
creier.
Tabel 5. Efecte electrofiziologice, electrocardiografice i hemodinamice

EFECTE EFECTE EFECTE


ELECTROFIZIOLOGICE ECG HEMODINAMICE
Scade perioada refractar efectiv (PRE) i durata Poate scurta Poate scdea debitul
potenialului de aciune (PA). intervalele cardiac i poate crete
Crete raportul PRE/PA. PR i QT. presiunea telediastolic
Amelioreaz conducerea atrial. ventricular stng.
Crete viteza de conducere a impulsului prin nodul Poate scdea tensiunea
atrioventricular i sistemul Purkinje. arterial.
Scade automatismul centrilor ectopici, ndeosebi n
intoxicaia digitalic (atenueaz panta de depolarizare
diastolic spontan).

Toxicitatea difenilhidantoinei se exprim prin numeroase reacii adverse. Efectele secundare


apar la doza de 0,5 g/zi. Cei mai multi bolnavi se plng de ataxie, tulburri de coordonare, tremor,
nistagmus i diplopie. O parte din bolnavi prezint fenomene de iritabilitate, iar alii de somnolen.
Reducerea dozei sub 0,5 g/zi este urmat de dispariia acestor simptome. Alcalinitatea drogului
provoac greuri i vrsturi.
Doze mai mari de 0,5 g/zi pot determina fenomene toxice cerebrale, ca ataxie,
hiperreflectivitate osteotendinoas, nistagmus, vertij, diplopie, hiperreactivitate, halucinaii,
confuzie, tulburri de vorbire. Rareori, fenitoina provoac tulburri motorii, caracterizate prin
micri coreiforme care cedeaz la ntreruperea tratamentului.
Difenilhidantoina mai poate provoca numeroase alte fenomene toxice, printre care anemie
megaloblastic, care cedeaz la tratamentul cu acid folic, pancitopenie, limfadenopatii

211
(pseudolimfom, sindrom lupoid etc.). Dei are proprieti antiaritmice, difenilhidantoina poate
produce tulburri de ritm i de conducere i chiar moarte subit.

Diagnostic clinic
Supradozajul de fenitoin determin apariia de simptome i semne ndeosebi nervoase:
ameeal, tremor, tulburri vizuale, nistagmus, diplopie i midriaz. La acestea se pot aduga
vrsturi, tulburri de deglutiie, deprimare respiratorie, oboseal, insomnie, iritabilitate, ataxie,
confuzie i halucinaii.
Dup ingestia unor doze mari de fenitoin, ntre 8-20 g, apar simptome i semne de
deprimare a siatemului nervos central, respectiv delir, comportament bizar, convulsii, com
profund i exitus.
Administrarea intravenoas de doze terapeutice (150-250 mg), n scopul ndeprtrii
tulburrilor de ritm la bolnavii cardiaci, poate produce moarte subit, a crei cauz rmne
incomplet lmurit.
Injectat intravenos, n ritm mai mare de 50 mg/min., difenilhidantoina poate provoca oprire
respiratorie, aritmii i hipotensiune arterial. La om, o doz intravenoas de difenilhidantoin poate
produce oprire ventricular, bloc atrioventricular, bradicardie sinusal.

Diagnostic paraclinic
La toi pacienii se vor monitoriza electroliii (K, Ca, Mg), ECG, concentraiile serice ale
drogului, gazele sanguine.

Tratament
1. n intoxicaiile uoare, se practic spltura gastric i se recurge la diureza osmotic neutr.
2. n formele severe msurile terapeutice se adreseaz insuficienei respiratorii acute, insuficienei
circulatorii acute i strii comatoase.
3. Au fost ncercate cu rezultate bune i metodele de dializ, ndeosebi hemodializa.

PROPAFENONA
Propafenona (Rytmonorm), antiaritmic din clasa Ic, a fost introdus n Europa din 1977, iar
din 1990 i n S.U.A. Intoxicaiile cu acest drog au survenit ca urmare a supradozajului i au fost n
unele cazuri mortale.

Date despre toxic


Structura chimic a propafenonei este similar cu cea a multor beta-blocante. Se prezint ca un
amestec racemic de izomeri D i L, avnd un gust amar. Se folosete n tratamentul oral al aritmiilor
ventriculare amenintoare vital, cum ar fi tahicardia ventricular susinut, dar i pentru tratamentul
aritmiilor supraventriculare. Se gsete sub form de comprimate de 150 i 300 mg, i fiole de 70
mg. Dozele terapeutice sunt de 150-300 mg la 8 ore. O cretere a dozei de 3 ori va determina
concentraii plasmatice de 10 ori mai mari.
Dozele toxice
Dozele toxice, care produc efecte clinice sunt variabile, ntre 1350 2700 mg, aceste efecte
fiind reprezentate de hipotensiune, convulsii i tulburri de conducere. Dozele letale sunt cuprinse
ntre 4800-9000 mg, dar s-au citat supravieuiri i dup doze de 6000 sau 8100 mg.

Rapel fiziopatologic
Propafenona se absoarbe bine (95%) avnd o biodisponibilitate de 11-39%, ce indic un
clearence extensiv presistemic. Concentraiile de vrf plasmatice dup o singur doz de 300 mg
sunt de 400 ng/ml. Aceste concentraii de vrf ale drogului i metaboliilor si (5-

212
hidroxipropafenon, N-depropilpropafenon) se nregistreaz n 1-4 ore dup ingestie. Nu exist o
corelaie bun ntre nivelul plasmatic al propafenonei i supresia aritmiilor, dei unii autori
consider c nivelurile serice terapeutice ar fi de 500-2000 ng/ml.
Propafenona se leag n proporie de 97% de proteine. Metabolizarea hepatic la primul
pasaj este extensiv, fiind oxidat n doi metabolii activi, 5-hidroxipropafenon i N-
depropilpropafenon, ce au activitate comparabil cu propafenona. Timpul de njumtire este de
2-32 ore. Clearence-ul renal al propafenonei este de 12 ml/min/kg. Mai puin de 1% din doz se
elimin neschimbat prin urin.
Propafenona crete efectele cardiace ale altor antiaritmice, crete nivelul plasmatic al
metoprololului i activitatea betablocant a acestuia, crete nivelul seric al digoxinului, clearence-ul
renal i total al acestuia, impunnd monitorizarea atent a digoxinemiei. De asemenea, asocierea
celor 2 droguri determin scderea frecvenei cardiace i scurtarea intervalului QT. Chinidina scade
clearence-ul propafenonei i metabolizarea acesteia n 5-hidroxipropafenon.
Propafenona este un blocant al canalelor rapide de sodiu, cu o activitate slab de blocare a
receptorilor beta-adrenergici. Suprim aritmiile ventriculare nesusinute, ncetinete conducerea
intraatrial i prin nodul atrioventricualr i prelungete perioada refractar atrial. Prelungete, dar
de o manier mai redus, i perioada refractar efectiv ventricular.
Supresia aritmiilor se produce la aceleai doze att la persoanele care metabolizeaz
extensiv dar i la cei care metabolizeaz puin propafenona. Cresc n proporie de 15-25%
intervalele PR, QT, complexul QRS, intervalele AH, HV.
Propafenona i 5-hidroxipropafenona au proprieti inotrop negative la concentraii crescute,
iar la pacieni cu disfuncie de ventricul stng preexistent i insuficen cardiac congestiv se
poate produce nrutirea simptomatic a strii hemodinamice.

Diagnostic clinic
Este important recunoaterea intoxicaiei n primele 1-2 ore de la ingestie.Semnele de
intoxicaie, mai severe n primele 3 ore de la ingestie, includ:
- hipotensiune,
- somnolen,
- bradicardie,
- disociaie atrioventricular,
- tulburri de conducere intraatrial i intraventricular, pn la asistol.
- aritmii ventriculare de grad nalt
- convulsii.
Efectele adverse noncardiace minore apar la 15% din pacieni: vertij, tulburri ale
gustului, nceoarea vederii, parestezii, efecte adverse gastrointestinale (constipaie, greuri,
vrsturi, rar, diaree, gust amar). Poate apare exacerbarea unei afeciuni pulmonare bronhospastice
preexistente.
Efectele adverse cardiovasculare apar la 10-15% din pacieni, fiind reprezentate de
anomalii de conducere (bloc de ram drept, blocuri atrioventriculare, disfuncie de nod sinusal),
efecte de scdere a contractilitii miocardice cu agravarea unei insuficiene cardiace i efecte
proaritmice la 5% dintre pacieni (creterea numrului de extrasistole ventriculare, trecerea unei
tahicardii ventriculare nesusinute n tahicardie ventricular susinut, fibrilaie ventricular).

Diagnostic paraclinic
Propafenona i metaboliii si pot fi evideniai n plasm prin cromatografie lichid de
nalt performan. n intoxicaia acut, nivelurile plasmatice au fost ntre 1888-4702 ng/ml, iar
nivelurile plasmatice la cei care nu au supravieuit intoxicaiei au fost ntre 7700-21000 ng/ml.
La aceti pacieni se poate gsi i un titru anormal al anticorpilor antinucleari.

213
La toi pacienii se vor monitoriza electroliii (K, Ca, Mg), ECG (pentru alungirea QT, QRS
sau PR), concentraiile serice ale drogului.

Tratament
Toxicul nu are antidot!
1. Stabilizarea internare n serviciul de terapie intensiv, linie i.v., oxigenoterapie, monitorizare
cardiac.
2. Decontaminarea lavajul gastric, practicat precoce dup ingestie, cu pruden deoarece n prima
or pot apare i convulsiile (n acest caz se va practica dup prealabil intubaie orotraheal i
tratarea convulsiilor). Crbunele activat poate fi util, dei nu sunt studii clinice care s confirme
acest fapt. Procedurile de decontaminare sunt utile 4-6 ore dup ingestie (concentraiile
plasmatice de vrf se ating dup 4 ore de la ingestie).
3. Creterea eliminrii nu sunt utile hemodializa sau hemoperfuzia datorit legrii de proteinele
plasmatice n concentraie mare. Plasmafereza s-a dovedit util doar ntr-un singur caz citat n
literatur.
Msuri suportive
1. Administrare de Atropin, la nevoie, amine vasopresoare (dopamin, dobutamin sau
izoproterenol).
2. Administrare de sodiu (la pacienii cu complex QRS larg i interval QT prelungit, datorit
posibilei interferene cu canalele de sodiu) lactat de sodiu molar, bicarbonat de sodiu sau
ser fiziologic hiperton, cu pruden pentru a evita edemul pulmonar acut secundar
suprancrcrii cu sodiu.
3. Pentru convulsii Diazepam, Fenitoin (cu pruden la pacienii cu tulburri de conducere).
4. n caz de blocuri pacing cardiac.
5. Evitarea drogurilor din clasa Ic pentru tratament (flecainid, encainid), pentru c pot
exacerba tulburrile de conducere.
6. S-a dovedit eficient i combinaia ntre p.i.v cu epinefrin i pacing temporar intern.

AMIODARONA
Amiodarona (Cordarone) este un derivat iodinat de benzofuran, cu structur chimic
similar cu a tiroxinei. Face parte din grupa III de antiaritmice, conform clasificrii Vaughan-
Williams. Este folosit n clinic datorit efectelor de a suprima aritmiile supraventriculare i
ventriculare rezistente i a mbunti insuficiena cardiac congestiv netratabil. Cel mai serios
efect advers terapeutic este dezvoltarea unui sindrom de detres respiratorie a adultului, rapid
progresiv.

Date despre toxic

Amiodarona se gsete sub form de comprimate de 200 mg i fiole de 150 mg. Dozele
terapeutice de atac i de ntreinere sunt variabile (400-2000 mg respectiv 200-800 mg/zi).
Intoxicaiile acute sunt rar raportate. Ingestia a 8 g Amiodaron de un adult sntos a produs n a
treia zi de la ingestie doar o uoar bradicardie, prelungirea QT i transpiraii profuze, fr
modificri ale presiunii arteriale. Efectele secundare dup doze terapeutice (fotosensibilitate,
hipotiroidie, hipertiroidie, ginecomastie, hepatotoxicitate, fibroz pulmonar, pigmentri cutanate,
depozite corneene) nu au aprut dup intoxicaia acut. Doze de 2600 mg ingerate n scop autolitic
nu a produs simptome clinice. Dup doze de 3,4 g, nu s-au produs modificri ECG. Doze de 15 g au
produs efecte toxice, de tip bradicardie sinusal urmat de bloc atrioventricular gradul I, care a
necesitat pacing.

214
Rapel fiziopatologic
Absorbia dup administrarea oral a dozelor terapeutice este lent. Amiodarona este legat
de proteinele plasmatice n proporie de 98%. Timpul de njumtire este de 3-21 ore dup o
singur doz i de 52 zile dup administrarea cronic. Nivelul plasmatic terapeutic este de 1-2,5
mg/l. Concentraiile toxice plasmatice sunt de peste 2,5 mg/ml. Eliminarea renal este de 1% din
doza administrat.
Amiodarona poate crete concentraiile plasmatice, efectele farmacologice i toxicitatea
digoxinului, diltiazemului, chinidinei, procainamidei, fenitoinului i anticoagulantelor.
Amiodarona prelungete durata potenialului de aciune a celulelor miocardice, fr a afecta
potenialul de repaus al membranei. Consecutiv, drogul altereaz repolarizarea (prelungirea QT),
fr afectarea depolarizrii sponatane (faza 4). Amiodarona are proprieti de blocare necompetitiv
a receptorilor alfa i beta simpatici, ce au ca rezultat vasodilataie sistemic i coronarian.La
administrarea i.v. n doze de 2,5-10 mg/kgc, Amiodarona scade frecvena cardiac, rezistena
vascular sistemic i fora de contracie a ventricolului stng.
Efectul amiodaronei pe metabolismul tiroidian rmne neclar, dar probabil implic mai
degrab o aciune intracelular dect una central sau periferic.

Diagnostic clinic
Efectele adverse la dozele terapeutice de amiodaron includ un sindrom de detres
respiratorie acut a adultului, rapid fatal, tahicardie ventricular polimorf (torsada vrfului), hipo-
i hipertiroidism. Aceste efecte apar dup o folosire ndelungat, sunt n special extracardiace i
sunt legate de concentrraiile tisulare i dozele folosite, fiind n general reversibile. Acestea apar la
concetraii plasmatice de peste 1,5 g/ml amiodaron sau dezetilamiodaron (metabolitul principal).
Efectele adverse cardiace sunt bradicardia simptomatic la 2% din pacieni, agravarea
tahiaritmiilor ventriculare cu apariia torsadei vrfurilor la 1-2%, blocurile AV i aritmii
asimptomatice i agravarea insuficienei cardiace la 2% din pacieni.
Efecte pulmonare
Toxicitatea pulmonar apare la administrarea cronic de doze mai mari - 400 mg/zi luate cel
puin 2 luni. Factorii de risc includ vrsta peste 60 de ani, concentraii plasmatice ale
dezetilamiodaronei peste 2,3 micrograme/ml i existena unei scderi a capacitii de difuziune
pulmonar sub 80%. Toxicitatea pulmonar se prezint ca fibroz pulmonar sau ca pneumonie cu
infiltrat interstiial sau alveolar bilateral, la 5-7% din pacieni i se manifest prin tuse, dispnee de
efort, dureri toracice, scdere ponderal, febr.
Efectele hepatice
Anomaliile secundare terapiei cu amiodaron variaz de la creteri tranzitorii ale probelor
funcionale hepatice pn la insuficien hepatic sever sau ciroz hepatic.
Efecte cutanate fotosensibilitatea pielii i coloraia albstruie a unghiilor apar infrecvent.
Efecte oculare - microdepzitele corneene de culoare galben-brun de amiodaron, vizibile la
examen oftalmologic, conduc rar la tulburri vizuale (vedere nceoat, cu halou colorat, fotofobie)
i apar la majoritatea pacienilor, n cazul consumului cronic.
Efecte asupra tiroidei
n terapia cronic, 2-7% din bolnavi dezvolt hipotiroidism i 5-16% hipertiroidism ce pot
agrava aritmiile. Tireotoxicoza amiodaron-indus se caracterizeaz prin scdere ponderal,
slbiciune, nelinite, hiperkinezie i recurena aritmiei pentru care se administra amiodarona.
Alte efecte: neuropatie periferic, tremor, greuri, vrsturi, gust metalic, cefalee, insomnie.

Diagnostic paraclinic
La toi pacienii se vor monitoriza electroliii (K, Ca, Mg), ECG (pentru alungirea QT, QRS
sau PR), concentraiile serice ale drogului.

215
Pentru a documenta toxicitatea pulmonar sunt utile bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar i
biopsie pulmonar transbronhoscopic, angiografie pulmonar sau chiar biopsie pulmonar
deschis.
Testele funcionale tiroidiene relev creteri tranzitorii ale TSH, tiroxinei i triiodotironinei.
Testele funcionale hepatice evideniaz creteri ale bilirubinei, transaminazelor i fosfatazei
alcaline care sunt asimptomatice la 10-20% din cazuri.
ECG evideniaz la pacienii vrstnici sau cu hipokaliemie efectele proaritmice - torsada de
vrf i aritmii maligne sau tulburri de conducere la pacieni cu cardiomiopatie hipertrofic.

Tratament
1. Msurile de decontaminare sunt utile mai multe ore dup ingestie. Crbunele activat reduce
absorbia drogului. Lavajul gastric se va practica la pacientul monitorizat cardiac (poate apare
bradicardie). Colestiramina (4g la fiecare 4 ore) ar reduce circuitul enterohepatic al drogului.
Hemoperfuzia nu este eficient datorit legrii n proporie mare de proteinele plasmatice.
Plasmafereza ar da oarecare rezultate.
2. Pacienii vor fi supravegheai 1-2 zile ntr-o unitate de terapie intensiv coronarian datorit
riscului de aritmii, bradicardie, bloc. n privina pacing-ului profilactic, acesta se va practica la
cei cu alungire semnificativ a intervalului PR.
3. Toxicitatea pulmonar ntreruperea drogului, corticoterapie.
4. Colapsul cardiovascular cu bradicardie i complexe QRS largi la pacienii cu sindrom WPW
izoprenalin i cardioversie electric.
5. Bradicardie agoniti beta adrenergici sau pacemaker.
6. Hipotensiune vasopresoare.

216
Tabel 6. Tratamentul intoxicaiei cu antiaritmice
Agenii din clasa Ia Agenii din clasa Ib Agenii din clasa Ic Agenii din clasa III
- Evaluarea i meninerea funciilor vitale. - Evaluarea i meninerea - Aceleai msuri - Aceleai msuri ca pentru
- Lavaj gastric (pentru doze mari). funciilor vitale. ca pentru agenii agenii din clasa Ia.
- Nu se recomand provocarea de vrsturi - Lavaj gastric (pentru doze din clasa Ia. - Msuri de decontaminare
(risc aritmogen, convulsii, com). mari). - Tahicardia gastrointestinale n cazul
- Crbune activat repetat. - Evitarea provocrii de ventricular ingestiei unor doze mari
- Hipotensiunea umplere vascular, vrsturi. ageni lavaj gastric, crbune activat,
vasopresoare, balon de contrapulsaie - Crbune activat. antiaritmici n doze repetate.
aortic. - Convulsiile Diazepam, urmat obinuii, - Hipotensiunea i bradiaritmiile
- Biarbonat de sodiu pentru contracararea de Fenobarbital la nevoie. Se cardioversie, se trateaz prin msuri
efectelor deprimante cardice. evit Fenitoinul datorit pacing convenionale, ca pentru
- Corecia anomalilor electrolitice efectelor sinergice cardiace ventricular. agenii din clasa Ia.
hipokaliemia, hipomagneziemia, posibile. Convulsiile refractare
hipocalcemia. blocani neuromusculari,
- Fenitoin sau Xilin pentru corecia intubaie, ventilaie artificial.
aritmiilor (nu sunt indicai ageni din clasa - Aritmiile cardiace pacing i
Ia). cardioversie.
- Pacemaker dac apar tulburri de - Acidoza bicarbonat de
conducere cu complex QRS larg, ce sodium i.v.
predispun la tahicardie sau fibrilaie - Methemoglobinemia albastru
ventricular. de metilen.
- Convulsiile Diazepam (n intoxicaia cu
Chinidin) i Fenitoin pentru prevenirea
recurenelor.

217
Bibliografie
1. Braunwald E. Heart disease. A textbook of Cardiovascular Medicine, 5th Edition, W.B.
Saunders Company, 1997.
2. Ellenhorn M.J., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. - Ellenhorns Medical Toxicology:
Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams & Wilkins, p.305-405,
1799-1832, 1997.
3. Georgescu G.I.M., Ctlina Arsenescu Tratamentul raional al bolilor cardiovasculare
majore, Ed. Polirom, 2001.
4. Gherasim L. - Medicin intern. Bolile cardiovasculare i metabolice,vol.2, Ed. Medical,
1996.
5. Goodman&Gilamans The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.
6. Mogo Ghe. - Intoxicaiile acute, diagnostic, tratament, Ed. Medical, 1981.
7. Ungureanu G., Covic Maria Terapeutic medical, Editura Polirom, 2000.
8. *** Management of Drug Overdose and Poisoning, MOH Clinical Practice Guidelines,
2/2000, Published by Ministry of Health, Singapore, 2000.

218
Capitolul 17. INTOXICAIA ACUT CU PREPARATE
DE FIER

Ctlina Lionte

Intoxicaia acut cu preparate de fier continu s reprezinte o intoxicaie frecvent i din


pcate mortal. Reprezint principala cauz de deces prin intoxicaii acute la copiii sub 6 ani.

Circumstane de apariie
Este consecutiv ingestiei de medicamente ce conin fier i are o frecven ridicat, mai ales
la copii (culorile vii i inveliul dulce al drajeurilor i fac s le confunde cu bomboanele), dar i la
gravide (este prescris n perioada sarcinii, perioad stresant, cu ncrctur emoional, cnd sunt
posibile gesturi impulsive).

Date despre toxic

Toxicitatea produselor medicamentoase cu fier depinde de compusul ncorporat, respectiv


de coninutul n fier elemental (de exemplu sulfatul feros cristalin conine 20%, gluconatul feros
anhidru 12,5%, fumaratul feros 33% etc.). Peste 20 mg/kg fier elemental se consider doz toxic,
care impune msuri de decontaminare. Dozele de 180-300 mg/kg constituie doze letale.
Tipuri de preparate de fier:
- lichid: 10-20 mg fier elemental/ml;
- de mestecat: 15 mg fier elemental/tablet;
- preparate pentru aduli: de obicei 3 sruri de fier sulfat (20% fier elemental); gluconat
(12% fier elemental); fumarat (33% fier elemental).
Pentru a calcula ncrctura de fier elemental (mg/kg), se utilizeaz formula:
[(nr.comprimate) x (mg sare de fier/cp.) x (%fier elemental)] / [greutatea pacientului(kg)]

219
Rapel fiziopatologic

Absorbia fierului ca medicament este limitat datorit transportului de tip saturabil,


controlat de capacitatea de transport a mucoasei intestinale i de legare a fierului la acest nivel de
ctre feritin i mai departe, la nivelul sngelui, de ctre transferin.
Cantitile mari de fier ingerate depesc mecanismele de reglare i control ale absorbiei
digestive, ducnd la o masiv ptrundere a fierului n snge, depirea capacitii de legare a
transferinei i fierul circul liber, producnd leziuni vasculare sistemice. Eliberarea de feritin,
serotonin i histamin poteneaz lezarea vascular de ctre fierul plasmatic liber.
Nu exist un mecanism formal de ndeprtare a fierului din organism. Doar reglarea captrii
controleaz adecvat nivelele ionului de fier la doze terapeutice. Este pierdut prin bil, transpiraie,
piele i rennoirea celulelor mucoasei gastrointestinale, ntr-o cantitate constant de 1-2 mg/zi (mai
mult n timpul menstruaiei).

Sistemul cardiovascular este lezat n special la nivel capilar (fig. 1). Fierul liber are efect
inotrop negativ i poate fi depozitat n inim, producnd lezare miocardic direct.
La nivel gastrointestinal se produc efecte corozive (eroziuni, ulceraii gastrice i intestinale
cu pierderi sanguine). Greaa, voma, diareea, sngerrile gastrointestinale pot conduce la
deshidratare. Sngele portal aduce mari cantiti de fier n ficat, ceea ce explic lezarea hepatic
tardiv.
Edemul cerebral care poate apare n intoxicaia cu fier este explicat de lezarea vascular,
hipoxie i acidoz.

Fig. 1. Mecanisme toxodinamice n intoxicaia cu fier

Elemente de diagnostic clinic


Clasic, toxicitatea fierului este divizat n 4 stadii, descrise mai jos, ns toxicitatea fierului
este variabil i dinamic i trebuie considerat mai degrab un proces continuu, nu unul cu stadii
distincte.

220
Practic, intoxicaia cu fier poate fi mprit n dou stadii acute: de toxicitate local i de
toxicitate sistemic. Toxicitatea local este datorat efectelor caustice la nivelul mucoasei
gastrointestinale. Toxicitatea sistemic apare cnd este prezent fierul liber.
Se descriu uzual patru perioade sau faze ale evoluiei clinice n intoxicaia acut cu fier:
Faza iniial (debut, la 2 ore dup ingestie):
- tulburri digestive vom intens; diaree; gastrit hemoragic;
- tulburri ale SNC letargie; com;
- tulburri cardiovasculare paloare; tahicardie; hipotensiune.
Faza linitit (pn la 12 ore): - semne de aparent stabilizare, ce pot induce n eroare i s
determine externarea pacientului.
Faza recurent (12-48 ore de la ingestie):
- tulburri gastrointestinale hematemez, melen; perforaie digestiv;
- tulburri SNC letargie; com; convulsii;
- tulburri cardiovasculare colaps vasomotor; cianoz; edem pulmonar;
- sistemic insuficien hepatorenal cu posibil exitus; tulburri de coagulare; hipoglicemie;
acidoz metabolic sever.
Faza tardiv (la 4-6 sptmni): apariia de cicatrici gastrice; stenoz piloric.
Datele anamnestice trebuie s se axeze pe evaluarea emezei dac este prezent i ct de
des. Astfel, intoxicaia care nu este nsoit de emez este neobinuit. 3-4 episoade de emez la un
pacient cu aspect normal pot fi atribuite toxicitii locale. Pacienii cu mai mult de 4 episoade de
emez sau cei care par bolnavi prezint probabil o intoxicaie sistemic. n funcie de istoric,
toxicitatea prevzut a ncrcturii de fier calculat este:
- < 20 mg/kg netoxic;
- 20-60 mg/kg toxicitate uoar/moderat;
- > 60 mg/kg toxicitate sever.

Confirmarea paraclinic
1. Sideremia la 3-5 ore postingestie (> 100 g% sugestiv pentru intoxicaie) este corelat n mare
cu simptomele clinice. Astfel un nivel seric:
- < 300 g/dl sugereaz absena toxicitii;
- 300-500 g/dl sugereaz posibilitatea apariiei simptomelor gastrointestinale i
posibil toxicitate metabolic semnificativ;
- > 500 g/dl sugereaz toxicitatea sever.
2. Glicemia - valori > 150 mg/dl sunt obinuite n cazul formelor severe; monitorizarea este
important datorit disfunciei hepatice cu hipoglicemie consecutiv.
3. Hemoleucograma - leucocitoza > 15000/mmc este semn de toxicitate sever; poate evidenia
anemia secundar pierderilor.
4. Alte teste:
- determinarea gazelor sanguine (cuantific existena i severitatea acidozei
metabolice);
- testele de coagulare (timp de protrombin);
- probele hepatice;
- electroliii i testele funcionale renale (n caz de azotemie prerenal);
- lipaza i amilaza documenteaz afectarea pancreratic ocazional;
- test de sarcin.
5. Explorri imagistice radiologice depisteaz preparatele cu fier la nivelul tubului digestiv i
apreciaz eficacitatea decontaminrii. Absena opacitilor nu scoate din discuie o intoxicaie cu
potenial letal.
6. Test screening rapid de depistare n coninutul gastric (cu deferoxamin), n primele 2 ore.

221
Complicaii
- necroz hepatic;
- disfuncie miocardic;
- oc cardiogen;
- depresia SNC (com, convulsii);
- anemie; coagulopatie;
- sepsis (infecii cu Yersinia);
- sindrom de detres respiratorie a adultului;
- perforaii gastrointestinale;
- stenoze la diverse nivele ale tubului digestiv.

Diagnostic diferenial
- cetoacidoza diabetic;
- gastroenterite;
- sepsis;
- intoxicaii cu: acetaminofen, salicilai, teofilin, alcooli, metale grele (As, Hg), ciuperci
necomestibile (Amanita sp., Giromitra sp., Cortinarius sp., Coprinus sp., Psilocibe sp.),
pesticide organofosforice i carbamai.

Prognostic
Pacienii simptomatici cu nivel al sideremiei peste 350 g/dl trebuie spitalizai. Pacienii cu
sideremie de peste 1000 g/dl trebuie spitalizai ntr-un serviciu de terapie intensiv.

Tratament
Principalele msuri terapeutice sunt reprezentate de:
A. Msuri imediate:
1. Evaluarea funciilor vitale.
2. Prevenirea colapsului (soluii macromoleculare, substane vasoactive Dopamin,
Dobutamin 2 g/ kgc/min. la 24 ore).
3. Prevenirea convulsiilor: Diazepam 5-10 mg i.v.
4. Consult chirurgical n caz de abdomen acut.
5. Determinarea circumstanelor de producere a intoxicaiei.
6. Recoltare de probe biologice pentru determinri toxicologice i biochimice.

B. Tratament de epurare i antidot:


1. Emez (n absena hemoragiei, dac bolnavul este contient).
2. Lavaj gastric (la obnubilai sau comatoi, cu precauiile necesare).
3. Deferoxamin 5-10 g p.o. apoi crbune activat (numai aa complexul fier - deferoxamin
este adsorbit de crbune).
4. Antidot: Deferoxamin (DFO) 40-90 mg/kgc i.m. profund sau i.v. iniial 5 mg/kgc/or
(pentru a preveni hipotensiunea) apoi se crete gradat la 15 mg/kgc/or (maxim 6 g / zi).
DFO cheleaz fierul liber formnd ferioxamin, care este solubil n ap, complexul se
excret prin urin, care se coloreaz n roz, dar de obicei n brun sau ruginiu. Succesul
tratamentului cu chelatant este confirmat de modificarea culorii urinii comparativ cu o prob
recolatat nainte de tratament. Dac nu apare o modificare a culorii urinii n 4-6 ore de
administrare a DFO, dac pacientul este clinic normal, la fel i examenul de laborator,
aceasta nseamn c nu exist cantiti semnificative de fier seric liber i nu mai este
necesar o alt doz.
5. Clisme evacuatorii cu polietilenglicol 1-2 ml/kg/or, per os sau pe sond nazogastric.
6. Exsanguinotranfuzie pentru creterea eliminrii.

222
C. Tratament de susinere:
1. Reechilibrare volemic i electrolitic;
2. Monitorizarea funciilor hepatice i renale;
3. Corecia acidozei metabolice.

n cazul pacienilor cu simptome minime sau absente, se observ pacientul timp de 6 ore,
urmrindu-se progresia simptomelor sau apariia semnelor de toxicitate. Dac nu apar, se
externeaz.

DE REINUT
1. Administrarea de ipeca la un copil cu istoric neclar de ingestie de fier este de evitat.
2. Diagnosticul intoxicaiei cu fier este clinic i monitorizarea semnelor vitale i a strii clincie
nu trebuie abandonate n favoarea unor teste auxiliare.
3. Pacienii simptomatici vor primi DFO, indiferent de nivelul sideremiei.
4. Trebuie recoltate probe martor din urin, nainte de administrarea chelatantului.
5. Pacienii aflai n faza a doua de intoxicaie nu trebuie externai; chiar dac par c se simt
bine, au potenial de a face colaps cardiovascular.
6. Obinerea unei sideremii normale sau sczute la peste 6 ore de la ingestie poate induce n
eroare, pentru fierul este redistribuit n esuturi i toxicitatea este nc posibil.
7. Trateaz pacientul, nu analizele!!!!!!!

Bibliografie

1. Bosse G.M. Conservative management of patients with moderately elevated serum iron
levels. J Toxicol Clin Toxicol; 33(2): 135-40, 1995.
2. Cheney K., Gumbiner C., Benson B., Tenenbein M. Survival after a severe iron poisoning
treated with intermittent infusions of deferoxamine. J Toxicol Clin Toxicol; 33(1): 61-6,
1995.
3. Lionte Ctlina Hipoglicemiile n practica medical i toxicologic, Editura Junimea Iai,
Colecia Esculap, 2004.
4. McGuigan M.A. Acute iron poisoning. Pediatr Ann; 25(1): 33-8, 1996.
5. Mills K.C., Curry S.C. Acute iron poisoning. Emerg Med Clin North Am; 12(2): 397-413,
1994.
6. Palatnick W., Tenenbein M. Leukocytosis, hyperglycemia, vomiting, and positive X-rays
are not indicators of severity of iron overdose in adults. Am J Emerg Med; 14(5): 454-5,
1996.
7. Spanierman C. Toxicity, Iron, www.emedicine.com-emerg-topic285.htm, 2003.
8. Tenenbein M. Benefits of parenteral deferoxamine for acute iron poisoning. J Toxicol Clin
Toxicol; 34(5): 485-9, 1996.
9. Voicu V., Macovei R., Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEA,
1999.
10. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, 1997.
11. *** SMUCR, SRFTT - Elemente de toxicologie clinic, Tg. Mure, 2003.

223
224
Capitolul 18. INTOXICAIA ACUT CU AGENI
HIPOGLICEMIANI

Ctlina Lionte

1. HIPOGLICEMIANTELE ORALE

A. SULFAMIDE HIPOGLICEMIANTE

Utilizarea terapeutic a proprietilor hipoglicemiante a sulfonilureicelor este posibil din 1955,


cnd s-a produs primul antidiabetic oral, carbutamida, de ctre firma Boehringer. La scurt vreme
dup introducerea sulfonilureicelor, primele biguanide au devenit disponibile uzului clinic.
Dintre cele 2 grupe de antidiabetice orale, biguanide i sulfonilureice, numai acestea din urm
prezint ca reacie advers hipoglicemia, alturi de alte efecte secundare nedorite (alergice,
toxicitate medular, toxicitate hepatic, intoleran digestiv etc.).
n ultima perioad, noi grupe de antidiabetice orale au fost introduse n practic, iar sediul lor de
aciune este reprezentat n fig.1.

Incidena hipoglicemiilor prin sulfonilureice


Nu se cunoate cu precizie incidena reaciilor hipoglicemice la bolnavii aflai sub
tratament cu sulfonilureice, deoarece episoadele mai puin severe pot rmne nesesizate att de
pacient, ct i de medic. Datorit efectului hipoglicemiant mai puternic al sulfonilureicelor de a
doua generaie, frecvena hipoglicemiilor indus de utilizarea lor extensiv a crescut substanial n
ultimii 20 ani, nainte fiind de aproximativ 1% din pacienii tratai.
Majoritatea hipoglicemiilor induse de sulfonilureice apar la diabeticii vrstnici, dup 60
ani, deoarece vrsta medie a diabeticilor de tip II care beneficiaz de tratament oral este mai mare
de 65 ani i susceptibilitatea la hipoglicemia a vrstnicului crete pe msur ce fluxul sanguin
cerebral scade, ca urmare a macroangiopatiei arterelor cerebrale.
n literatur sunt descrise numeroase alte exemple de hipoglicemie indus de
sulfonilureice, chiar i la copii, produse prin ingestie accidental sau voluntar a unor doze mari i

225
la care tabloul clinic poate fi neltor, mimnd suferine neurologice (hemiparez, convulsii cu
paralizie Todd consecutiv). Trebuie de menionat c la copii, uneori chiar i o singur tablet de
preparat sulfonilureic poate produce hipoglicemie.
n Statele Unite, numrul intoxicaiilor cu sulfamide hipoglicemiante a crescut constant din
1989. Majoritatea sunt intoxicaii accidentale, aprute la pacieni cu vrste cuprinse ntre 6-19 ani,
fr o predilecie de ras sau sex. Ponderea intoxicaiilor cu hipoglicemiante la pacienii spitalizai
ntr-un interval de 10 ani n Clinica Medical a Spitalului Clinic de Urgene Iai este reprezentat n
fig.2.

Fig. 1. Locul de aciune al medicaiei antidiabetice

Intoxicatii acute exogene Incidenta intoxicatiilor cu potential


4% 3% hipoglicemiant
11%
16% 7% 1%
11%

0.3% 23% 40%


2%
6% 30%
7% 10%
intoxicatii mixte benzodiazepine 29%
etanol ciuperci necomestibile
betablocante salicilati
hipoglicemiante pesticide etanol ciuperci necomestibile
corozive alte medicamente betablocante salicilati
alte toxice hipoglicemiante

Fig.2. Ponderea intoxicaiilor acute cu ageni hipoglicemiani n cadrul intoxicaiilor acute


exogene (stanga) i n cadrul intoxicaiilor cu potenial hipoglicemiant (dreapta).

Date despre toxic


Sulfonilureicele sunt divizate tradiional n 2 clase (tabel 1).

226
Tabel 1. Proprieti i farmacocinetica sulfonilureicelor

DCI Metabolizare Eliminare Doza T Durata


(denumirea comercial) (metabolii terap. (ore) de
activi) (mg/zi) aciune
(ore)
Tolbutamida Hepatic (nu Renal 500 - 3000 3-28 6 12
(Tolbutamid, Oramide, are metabolii
Prima Orinase) activi)
generaie Clorpropamida Nu se Renal 100 - 500 24- pn la
(Diabenase, Diabetoral) metabolizeaz (nemodifi 48 72
cat)
Acetohexamida Are metabolit - 250 - 1500 1-2 12 24
(Dymelor) activ
Tolazamida (Tolamide, Are metabolit - 100 - 1000 4-7 10 14
Tolinase) activ
Glipizidul (Glucotrol, Nu are Renal 5 - 40 1-6 12 24
Minidiab, Glibenese) metabolii
activi
Glibenclamidul Hepatic Renal i 2,5 20 1,5-3 16 24
A doua (Gliburide, Maninil, (metabolit cu digestiv
generaie Micronase) 25% din
aciunea sa)
Gliclazidul (Diamicron) Hepatic Renal 40 - 160 8-12 16 24
Glimepiride (Amaryl) Hepatic Renal i 1-8 1-9 24
digestiv

Rapel fiziopatologic

Mecanismul de aciune al sulfonilureicelor.


Sulfamidele antidiabetice stimuleaz secreia de insulin. Pentru ca ele s fie active, este
necesar prezena unei sinteze endogene -celulare. Recent s-a demonstrat c efectul
sulfonilureicelor este iniiat de legarea i blocarea canalului de K+ ATP-dependent, care a fost pus
n eviden de Philipson i Steiner n 1995. Astfel, aceste droguri acioneaz precum secretagogele
fiziologice (glucoz, leucin) care diminu de asemenea conductana acestui canal. Reducerea
conductanei pentru K+ duce la depolarizarea membranei i la influxul de calciu prin canalele Ca2+-
dependente. Aceasta va realiza o depolarizare mai prelungit a membranei celulare, urmat de
expulzia insulinei din celule. Toate sulfonilureicele par a mobiliza aceeai fracie insulinic stocat
n pancreas, ns realizeaz acest lucru la concentraii plasmatice diferite. Glibenclamidul i
gliclazidul par a exercita un efect mai pronunat insulinosecretor dect celelalte sulfonilureice.
Pe lng efectul de stimulare a secreiei insulinice, sulfonilureicele cresc utilizarea
periferic a glucozei i inhib (secundar secreiei de insulin) producia hepatic de glucoz (tabel
2).
Exist o susceptibilitate individual pentru apariia hipoglicemiilor sulfonilureice, ce ar
putea fi explicat prin:
sensibilitatea crescut a celulelor -secretoare la aceste substane, comparativ cu sensibilitatea
lor sczut pentru glucoz;
metabolizarea i eliminarea ntrziat a sulfonilureicelor prin tulburri hepatice sau renale (la
bolnavii aflai n faze terminale ale insuficienei renale, hipoglicemia indus de sulfonilureice

227
este cu att mai prelungit cu ct pacienii au mai prezentat anterior episoade hipoglicemice i
au o durat mai mare a diabetului).

Tabel 2. Efecte chimice ale sulfonilureicelor

cresc sensibilitatea celulelor beta la glucoz;


blocheaz canalele de potasiu, ce produce la nivelul celulelor insulare beta pancreatice un
influx de calciu n celul, determinnd creterea eliberrii de insulin din aceste celule;
cresc insulinemia plasmatic;
reduc extracia hepatic a insulinei;
reduc producia bazal hepatic de glucoz;
scad gluconeogeneza hepatic;
poteneaz efectul insulinei asupra produciei hepatice de glucoz;
stimuleaz lipogeneza i inhib lipoliza n celulele adipoase;
poteneaz efectul stimulator al insulinei asupra utilizrii glucozei;
scad glucagonul;
cresc legarea insulinei i somatostatinului de receptorii-int.

Mecanismul hipoglicemiilor induse de sulfonilureice.


Factorii de risc pentru hipoglicemie (tabel 3) la pacieni tratai cu sulfonilureice cuprind:
vrsta naintat; afectarea concomitent hepatic sau renal (mai ales n stadiul final); consumul de
alcool; asocierea unor tratamente ce poteneaz efectul lor hipoglicemiant; scderea aportului
glucidic; supradozarea medicamentoas accidental sau voluntar; efortul fizic.
Unele medicamente pot accentua efectul hipoglicemiant al sulfonilureicelor. Mecanismul
de scdere glicemic indus de aceste substane este legat adesea de interaciunile realizate asupra
absorbiei, distribuiei, metabolizrii i eliminrii sulfonilureicelor, prelungindu-le timpul de
aciune. n unele cazuri intervine o blocare parial a rspunsului hormonal contrareglator (tabel 4).

Tabel 4. Mecanismele prin care diverse medicamente cresc efectul sulfonilureicelor

Mecanism Medicament
1. Scderea metabolizrii sau excreiei fenilbutazon;
trombostop;
cloramfenicol;
doxiciclin;
sulfamide antibacteriene;
allopurinol;
2. Competiie pentru legarea de albuminele circulante fenilbutazon;
sulfamide antibacteriene;
3. Inhibiia gluconeogenezei, creterea oxidrii glucozei, I.M.A.O.; Trometamin;
stimularea secreiei de insulin betablocante.
4. Inhibiia gluconeogenezei, creterea efectului stimulator alcool etilic

5. Corectarea produciei excesive hepatice de glucoz n condiii insulin


bazale i captrii deficitare a glucozei n esuturile periferice

228
Tabel 3. Principalele clase de antidiabetice orale i riscul de hipoglicemie

Clasa Produsul Riscul de hipoglicemie


Tolbutamid Maxim la pacieni cu afectare hepatic, deoarece metabolizarea lui are loc n ficat i la vrstnici
Clorpropamid Are o aciune citotropic, hiperinsulinemia fiind constant prezent n aceste cazuri.
(Diabenase, Diabetoral) Hipoglicemia indus de Clorpropamid a fost descris i n caz de aport normal de hidrocarbonate,
Sulfamide funcie renal normal i la doze terapeutice. Clorpropamidul cauzeaz cea mai prelungit
hipoglicemiante hipoglicemie ntre toate drogurile sulfonilureice.
Glibenclamid Risc crescut pentru hipoglicemie datorit marii sale aciuni hipoglicemiante. Hipoglicemiile
(Maninil) induse de glibenclamid apar la vrstnici, dureaz de obicei 2-3 zile, rar sptmni.
Glimiperid Hipoglicemiant oral de a doua generaie, produce n intoxicaia acut o hipoglicemie prelungit, cu
(Amaryl) mari oscilaii ale nivelului glicemic, ceea ce necesit administrarea unor doze mari de glucoz.
Gliclazid (Diaprel) Hipoglicemiant oral de a doua generaie, poate induce hipoglicemie i prin aciune hepatotoxic.
Fenformin Hipoglicemie cu totul excepional, numai n situaia ingerrii unor doze foarte mari, n urma unor
(retras) tentative de suicid (de exemplu 1500 mg Fenformin, doza terapeutic fiind de 100-150 mg).
Biguanide Buformin Hipoglicemie sever i acidoz lactic la un pacient nediabetic care a ingerat n scop autolitic
(Silubin retard) Buformin 3400 mg, n condiiile n care doza maxim terapeutic este 400 mg.
Metformin (Siofor, Meguan) Este infrecvent asociat cu hipoglicemie la doze terapeutice.
Repaglinid Hipoglicemia are o inciden mai redus ca la sulfonilureice. De asemenea, hipoglicemiile
(Prandin) nocturne sunt mai rare i hipoglicemiile la vrstnic (peste 65 ani) nu sunt mai frecvente ca la tineri.
Meglitinide Nateglinid Potena relativ a inhibrii canalului K(ATP) al receptorului sulfonilureic este repaglinid >
glibenclamid > nateglinid i timpul de reversibilitate a inhibiiei canalului de ctre nateglinid este
mai rapid dect la glibenclamid sau repaglinid, deci riscul de hipoglicemie este mai redus.
Rosiglitazon TZD pot induce o amplificare a rspunsului contrareglator la hipoglicemie, caracterizat de
Tiazolidindione (Avandia) modificarea pragului glicemic de rspuns i creterea secreiei de glucagon i epinefrin, cu
(TZD) Pioglitazon (Actos) activarea consecutiv a producerii de glucoz, la subiecii non-diabetici. Risc mic de hipoglicemie.
Troglitazon Are toxicitate hepatic, prin mecanism idiosincrazic. Debutul afeciunii hepatice toxice este
(retras) insidios i variabil. Formele clinice sunt grave, reprezentate de insuficien hepatic fulminant,
complicat frecvent cu hipoglicemie.

229
Elemente de diagnostic clinic
Intoxicaia acut voluntar cu antidiabetice orale este uneori dificil de recunoscut. Date
anamnestice sugestive pentru administrare intenionat de supradoze de sulfonilureice includ:
Antecedentele personale sau familiale de diabet zaharat tratat cu sulfonilureice;
Pacientul are o profesiune medical sau o rud cu aceast profesie;
Istoric de suferin psihiatric;
Debut brusc al simptomelor severe, fr prezena n prealabil a unor semne mai uoare;
Rspuns hipoglicemic sau hiperinsulinemic absent la testele de provocare.
Clorpropamidul i gliburidul sunt agenii cel mai frecvent ntlnii n intoxicaiile acute. n toate
aceste cazuri, diagnosticul trebuie fcut cu promptitudine i tratamentul instituit rapid, pentru a
evita moartea sau sechelele neurologice secundare neuroglicopeniei.
O singur tablet de sulfoniluree poate produce hipoglicemie la copii. Glipizidul produce
hipoglicemie la 5 minute de la ingestie, la un adult. Un copil poate deveni hipoglicemic dup
ingestia unui singur comprimat de Glipizid de 5 mg. De regul, pacienii devin simptomatici la 2
ore de la ingestie (tabel 5).

Tabel 5. Semnele i simptomele sugestive pentru intoxicaie

La aduli La copii
Somnolen pn la com; Letargie;
Spasme musculare; Confuzie;
Convulsii; Iritabilitate;
Reflexe osteotendinoase deprimate; Areactivitate;
Semn Babinski prezent; Ameeli;
Hiperpnee; Cefalee;
Edem pulmonar; Vedere neclar;
Tahicardie; Comportament psihotic; Delir;
Insuficien circulatorie. Vrsturi; Dificulti de alimentare.

La persoanele non-diabetice, semnele i simptomele de hipoglicemie pot s nu apar dect


atunci cnd glicemia scade sub 40 mg/dl. Intoxicaia poate dura 3 zile sau mai mult, chiar dup
supradozarea agenilor cu aciune scurt.
Alte efecte toxice, semnalate pentru toate sulfonilureicele, sunt de amintit: hipotermia,
reaciile de tip disulfiram (grea, bufeuri de cldur, cefalee, vrsturi) i hiponatremia (mai ales n
cazul asocierii Clorpropamidului cu alcool).

Confirmarea paraclinic
1. Biologic:
Hipoglicemie;
Hipokaliemie;
Acidoz metabolic.
Determinarea sulfonilureicelor sau metaboliilor n urin;
Alte teste toxicologice (concentraiile serice de aspirin sau acetaminofen,
alcoolemia).
2. Explorri imagistice: CT cerebral cu sau fr contrast intravenos (edem cerebral) la
pacienii cu stare de contien alterat, deficite neurologice focale sau crize convulsive
nou aprute.

230
3. Electrocardiograma - la bolnavii cu modificri electrolitice sau la cei la care se
suspecteaz i ingestie concomitent de antidepresoare triciclice.

Complicaii.
Diabetul insipid neurogen, convulsiile recurente, retardul mental la copii i strile vegetative
persistente sunt posibile tardiv. Icterul colestatic a fost descris, ca o complicaie tardiv, n
intoxicaia acut cu Clorpropamid.

Diagnosticul diferenial trebuie s exclud afeciunile cuprinse n tabelul 6.

Tabel 6. Diagnosticul diferenial n intoxicaia cu sulfonilureice

Insuficien adrenal; Intoxicaia cu etanol;


Deficitul de carnitin; Intoxicaia cu salicilai;
Deficitul de fructoz-1-fosfat aldolaz Ingestia fructului Ackee (intoxicaia
(intolerana la fructoz); hipoglicinic);
Deficitul de galactoz-1-fosfat uridil Intoxicaia acut cu beta-blocante;
transferaz (galactozemia);
Boala stocajului de glicogen tip I; Intoxicaia cu chinin;
Deficitul hormonului de cretere; Ingestia de alloxan.
Hiperinsulinemia;

Evoluie, prognostic
Prognosticul n intoxicaia cu sulfamide hipoglicemiante depinde de diagnosticul precoce,
de cantitatea ingerat i de timpul de njumtire al drogului. Majoritatea pacienilor se vindec
fr sechele sau complicaii.

Tratament
Dup ingestia sulfonilureicelor de prim generaie, pacienii se vor supraveghea n spital cel
puin 24 ore, chiar dac simptomele iniiale sunt reduse. n cazul ingestiei unor preparate de a doua
generaie, supravegherea pacienilor se va face pn cnd acetia devin asimptomatici i
euglicemici, dac se menin 8-12 ore.
Tratamentul intoxicaiei este n principal suportiv (meninerea libertii cilor aeriene,
respiraiei, circulaiei) i de corectare rapid a hipoglicemiei prin administrare de glucoz
intravenos.
1.
Pentru prevenirea absorbiei toxicului i creterea eliminrii: spltura gastric conform
indicaiilor; crbune activat; alcalinizarea urinii (numai pentru clorpropamid) pn la un pH
urinar de 7-8 care poate reduce T1/2 de la 49 la aproximativ 13 ore. Se recomand administrare
de crbune activat ct de repede posibil dup ingestia drogurilor, dozele repetate fiind utile n
intoxicaia cu Glipizid, care are circuit enterohepatic. Dintre metodele de epurare a toxicului, nu
s-a dovedit util hemodializa, deoarece sulfonilureicele circul legate de proteinele plasmatice.
2. Se iniiaz i se menine perfuzie cu glucoz hiperton (10%, 20%, chiar 50%) n vederea
pstrrii glicemiei la valori de peste 100 mg/dl. Perfuzia se menine 3-4 ore sau mai mult, n
funcie de drogul implicat i durata aciunii sale.
3. Asocierea hemisuccinatului de hidrocortizon 100 mg la 100 ml soluie glucozat sau a
glucagonului, 1 mg la 2 ore, poate fi util n prima parte a tratamentului.
Hipoglicemiile induse de sulfonilureice pot fi refractare la tratamentul cu glucoz intravenos, mai
ales la pacienii non-diabetici la care mecanismele de eliberare a insulinei sunt intacte. Perfuzia cu
glucoz stimuleaz eliberarea de insulin, ce poate agrava suplimentar hipoglicemia.

231
4. Octreotid, analog de somatostatin cu aciune prelungit, este sigur i eficace n prevenirea
hipoglicemiei dup intoxicaia acut cu sulfonilureice la aduli i copii. Octreotidul blocheaz
secreia pancreatic de insulin ce se produce ca rspuns la administrarea de glucoz folosit n
tratamentul hipoglicemiei din intoxicaia cu sulfonilureice. Octreotid n asociere cu dextroz ar
trebui s fie folosit ca terapie de prim linie n tratamentul hipoglicemiilor induse de
sulfonilureice. Octreotidul (Sandostatin), este un inhibitor mai puternic al hormonului de
cretere, glucagonului i insulinei, dect somatostatinul. La aduli, dozele folosite sunt de 50 g
administrate subcutan la 8-12 ore. Dozele pediatrice 1mcg/kg subcutan la 12 ore. n cazurile
refractare, perfuzie continu i.v. cu doze ncepnd de la 15 ng/kg/minut, care se titreaz n
funcie de rspuns.
5. O alt posibilitate de tratament al hipoglicemiei este Diazoxidul, un agent antihipertensiv din
clasa benzotiadiazinelor non-diuretice. Diazoxidul inhib eliberarea insulinei stimulat de
glucagon, cauznd un fals rspuns insulinic negativ la glucagon. Creterea glicemiei este
explicat de inhibarea eliberrii insulinei pancreatice i posibil de un efect extrapancreatic.
Efectul hiperglicemic ncepe la o or i dureaz 8 ore, dac funcia renal este normal. Se
ncepe cu 300 mg administrat lent i.v. timp de 30 minute, repetat la fiecare 4 ore sau 1,25
mg/kgc, doz ce a avut succes n ridicarea valorilor glicemice, fr a produce hipotensiune
arterial. Se consider c Diazoxidul poate fi folosit pentru combaterea toxicitii
clorpropamidice, concentraiile plasmatice optime de Diazoxid pentru controlul terapeutic al
hipoglicemiei indus de Clorpropamid fiind de 50-100 micrograme/ml.
6. Glucagonul este de asemenea util i se administreaz intravenos, intramuscular sau subcutanat.
Glucagonul exercit efecte opuse insulinei asupra glicemiei. Glucagonul crete glicemia prin
inhibarea sintezei de glicogen i prin stimularea formrii glucozei din alte surse dect hidraii de
carbon, cumsunt proteinele i grsimile (gluconeogenez). Crete hidroliza glicogenului n
glucoz (glicogenoliz) la nivel hepatic, pe lng accelerarea glicogenolizei hepatice i a
lipolizei n esutul adipos. Mai are efect de stimulare a contractilitii cordului i de relaxare a
tractului gastrointestinal. Timpul de njumtire al glucagonului plasmatic este de aproximativ
3-6 minute, similar cu al insulinei.

B. BIGUANIDE
Au fost descrise n mod cu totul excepional n literatur cazuri de hipoglicemie la
biguanide, numai n situaia ingerrii unor doze foarte mari, n urma unor tentative de suicid.
Date despre toxic
Preparatul Fenformin a fost retras de pe pia n 1977 datorit apariiei frecvente a acidozei
lactice. Metforminul, aprut pe piaa american n 1995 (Glucophage), fiind utilizat pe scar larg
n Europa (25% din totalul prescripiilor de hipoglicemiante orale). Buforminul (Silubin) este nc
utilizat ocazional n Europa.

Rapel fiziopatologic
Antidiabeticele orale de tip biguanide au o aciune de scdere a glicemiei ce debuteaz la 3
ore de la ingestie i dureaz 10 - 12 ore, n funcie de preparat. Biguanidele nu determin
hipoglicemie n doze terapeutice nici la omul normal nici la diabetici, spre deosebire de sulfamidele
antidiabetice.
Mecanism de aciune:
favorizeaz aciunea insulinei endo- i exogene;
favorizeaz legarea insulinei de receptorii membranari;
cresc captarea glucozei n celul, utilizarea acesteia i scderea glicemiei;
inhib gluconeogeneza hepatic;
inhib eliberarea glucozei de ctre ficat;
ntrzie resorbia glucozei la nivelul intestinului subire.

232
n intoxicaia acut, biguanidele produc acidoz lactic, care este o complicaie redutabil.
n ce privete Metforminul, acesta este infrecvent asociat cu hipoglicemie la doze
terapeutice. Metforminul este un drog utilizat pe scar larg n tratamentul diabetului de tip 2, fr a
avea mecanismul celular de aciune bine definit. Efectul su de scdere a glicemiei rezult din
scderea produciei hepatice de glucoz i din creterea utilizrii glucozei (fig. 3).

Fig.3. Mecanismul prin care Metforminul mediaz efectele asupra metabolismului glucidic i
lipidic. FA acizi grai.

Intoxicaia acut

Acidoza lactic apare n special la pacieni cu insuficien renal, la cei care au n antecedente
insuficien cardiopulmonar, boli hepatice, etilism cronic, infecii (la aceste categorii de pacieni
nici nu trebuie prescris n tratament).
Efectele gastrointestinale: anorexie, grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree (la 20% din
pacieni apar ca efecte secundare n cursul tratamentului).
Hipoglicemia apare rar, la doze foarte mari administrate n scop suicidar.

Tratament
1. Crbune activat n cazul ingestiei recente.
2. Tratamentul acidozei cu bicarbinat de sodiu.
3. Hemodializ, pentru corectarea acidozei, tulburrilor hidrice datorate bicarbonatului n
exces i a ndeprtrii medicamnetului rmas (n special Metformin).
4. Glucoza i insulina pot fi necesare n tratamentul cetozei induse de fenformin.

233
C. MEGLITINIDE
Aceast clas de medicamente a fost introdus n terapia diabetului de tip II din 1997, din care
fac parte repaglinidul i meglitinidul i recent introdusul derivat de fenilalanin, nateglinidul, sunt
stimulatori ai secreiei de insulin cu aciune scurt.
Repaglinidul (Prandin), membru al familiei acidului carbamoilmetil-benzoic, acioneaz ca un
sulfonilureic (insulino-secretagog) cu aciune extrem de scurt. Efectul pancreatic al repaglinidului
este foarte asemntor cu cel al sulfonilureicelor. Repaglinidul blocheaz canalele de potasiu n
celulele pancreatice beta-insulare, ceea ce determin un influx de calciu n celul i creterea
secreiei de insulin. Se pare c exist 2 canale de potasiu distincte n celulele insulare beta, unul
fiind afectat predominant de repaglinid i cellalt de ctre sulfonilureice (SUR1/KIR6.2). Canalul
de potasiu afectat de repaglinid pare s fie dependent de glucoz, ceea ce paote explica parial de ce
repaglinidul este asociat cu o inciden mai sczut a hipoglicemiilor.
Datorit duratei scurte de aciune (T de 1 or), pacientul nu va avea continuu niveluri mari de
insulin i nici efectele adverse consecutive (hipoglicemie). Alte efecte adverse ocazionale
includ cefalee, simptome de infecie respiratorie superioar, artralgii, dureri lombare i toracice,
ctigul n greutate i foarte rar, alergii.
Hipoglicemia auto-indus prin ingestie de repaglinid, n scop suicidar, pune probleme de
diagnostic etiologic, deoarece teste de identificare pentru repaglinid nu exist nc, iar unele
explorri, cum ar fi proinsulina crescut sau testul de stimulare prin administare localizat de calciu
intra-arterial, pot induce eronat spre un diagnostic de insulinom. Iat de ce raionamentul clinic n
faa unor date de laborator adesea contradictorii rmne extrem de important pentru un diagnostic
corect i o rezolvare terapeutic adecvat.
Nateglinidul interacioneaz cu canalul de potasiu ATP-dependent al receptorului sulfonilureic
K(ATP). Kinetica efectului inhibitor asupra K(ATP) arat c debutul inhibrii prin nagletinid este
comparabil cu glibenclamidul dar mai rapid dect la repaglinid.

D. TIAZOLIDINDIONE (TZD)
Aceast clas de medicamente s-a dezvoltat n 1997. Interesant este faptul c efectele TZD
periferice/hepatice (75%/25%) sunt complementare celor ale metforminului (25% periferic i 75%
hepatic). Mecanismul de aciune este stimularea genelor sensibile la insulin i creterea
transportorilor de glucoz GLUT-1 i GLUT-4.
Tiazolidindionele sunt activatori receptorilor gamma activatori ai proliferrii peroxizomilor
(PPAR) i acioneaz la niveluri multiple pentru a scdea nivelul glicemiei prin creterea
sensibilitii la insulin n muchi i esutul adipos i au un efect asupra scderii produciei hepatice
de glucoz.
Tiazolidindionele, reprezentate de rosiglitazon i pioglitazon, reduc insulinorezistena, iar
aciunea lor este dependent de prezena insulinei endo- sau exogene i de insulinorezisten. Au ca
efecte adverse n cursul administrrii edemele, ctigul n greutate, anemie diluional i creterea
enzimelor hepatice (care trebuie monitorizate la fiecare 2 luni pe durata tratamentului). Pn n
prezent au fost descrise doar 2 cazuri de toxicitate hepatic la rosiglitazon.
Tiazolidindionele pot afecta rspunsul hormonilor de contrareglare n cazul hipoglicemiei, prin
efectul modulator al insulinei asupra contrareglrii. Studii recente sugereaz c TZD pot influena
etapele-cheie ale detectrii glucozei i secreiei hormonilor de contrareglare.

2. INSULINA
Hipoglicemia rmne o complicaie sever a tratamentului cu insulin. La pacienii aflai
sub tratament insulinic, n puine cazuri hipoglicemia este indus de excesul absolut de insulin, n
restul cazurilor hipoglicemia este consecina excesului relativ de insulin (tabel 7).

234
Tabel 7. Cauzele hipoglicemiilor insulinice

Cauza Circumstae de producere


1. Exces - repetarea unei injecii insulinice la un copil diabetic de ctre un membru al familiei,
absolut de necunoscnd c doza a fost deja administrat de alt membru al familiei;
insulin - repetarea dozei de insulin de ctre un vrstnic care a uitat c i-a fcut deja injecia,
fenomen nregistrat ca urmare a afectrii memoriei recente; administrarea de ctre un pacient
a dozelor prea mari datorit tulburrilor vizuale (frecvente la vrstnici sau la cei cu cataract
diabetic);
- utilizarea unei insuline cu concentraie mai mare dect insulina obinuit; folosirea fr o
avizare prealabil a unei seringi de 2 ml, n loc de cea uzual de 1 ml;
- injectarea de ctre personalul medical a unei doze de insulin la un pacient aflat n com
hipoglicemic, confundat cu o com hiperglicemic;
- folosirea unor preparate insulinice cu un grad mare de puritate, care sunt active la doze mai
mici dect insulinele convenionale;
- recomandarea de ctre medic a unor doze mai mari de insulin viznd un control metabolic
mai bun;
- administrarea de ctre persoane nediabetice a insulinei procurat de la rude cu diabet
insulinodependent n scop suicidar.
2. Exces - neasigurarea aportului glucidic recomandat (tabel 8) la orele prevzute corespunztor cu
relativ de activitatea insulinic maxim;
insulin - efectuarea unui efort fizic crescut, asociat sau nu cu scderea aportului glucidic
(hipoglicemii de efort);
- scderea necesarului insulinic n circumstane fiziologice (de exemplu n timpul ciclului
menstrual);
- consumul de alcool;
- folosirea unor medicamente care poteneaz aciunea hipoglicemiant (propranolol;
fenfluramin; guanetidina; octreotidul; pentamidina; sulfinpirazolul; oxitetraciclin i alte
tetracicline; acid etilen-diaminotetraacetic; mangan; calciu, carbonat de litiu; clorochin,
clofibrat; inhibitori ACE; inhibitori MAO; mebendazol; sulfonamide; fenilbutazon);
- folosirea unor medicamente care scad necesarul de insulin la pacienii cu diabet tip II
insulino-necesitant (ex. hidroxicloroquinul folosit pentru tratamentul poliartritei asociate);
- hipotiroidismul primar, fiind necesare doze mai sczute de insulin pentru controlul
diabetului;
- alte cauze: remisia tranzitorie a diabetului, instalarea insuficienei renale cronice (crete
timpul de njumtire al insulinei i neoglucogeneza devine deficitar), prezena anticorpilor
anti-insulin, dezvoltarea unei hiperplazii -celulare sau a unui insulinom la un diabetic.

Tabel 8. Cauzele scderii aportului de glucide

ntrzierea sau omiterea accidental a unei mese;


oprirea alimentrii n vederea unei intervenii chirurgicale;
mese srace n glucide sau glucide cu absorbie ntrziat;
intoleran digestiv (vrsturi);
gastropareza diabetic (absorbie ntrziat);
neuropatie intestinal (diaree, cu pierderi crescute);
blocarea terapeutic a absorbiei intestinale a glucozei (tratament cu acarboz);

Inciden
n practic, frecvena hipoglicemiilor insulinice este mare deoarece aproximativ un sfert din
bolnavii diabetici sunt insulinotratai, iar hipoglicemia este cea mai frecvent complicaie a
insulinoterapiei. Majoritatea autorilor sunt de prere c pn la un sfert din diabeticii

235
insulinodependeni prezint anual cel puin o hipoglicemie sever. Cifrele se refer la
hipoglicemiile severe (come hipoglicemice), care necesit tratament parenteral i spitalizare i nu
include hipoglicemiile de la domiciliu rezolvate de pacient sau de anturaj i nici pe cele biochimice,
rmase asimptomatice i autocorectate. Hipoglicemiile sunt mai frecvente la brbai i la o vechime
a diabetului mai mare. Femeile nu au o prevalen crescut a hipoglicemiilor n ciuda rspunsurilor
contrareglatoare reduse.
Riscul apariiei hipoglicemiilor severe este dat de: episoadele preexistente de hipoglicemie
sever; peptid C negativ; nivel sczut de educaie al pacienilor diabetici privind boala; sindromul
de ignorare a hipoglicemiei (hypoglycemia unawarness).
Un studiu clinic retrospectiv asupra hipoglicemiei n intoxicaii acute exogene, efectuat pe o
perioad de 10 ani i un numr de 15497 pacieni cu intoxicaii acute exogene internai n Clinica
Medical a Spitalului Clinic de Urgene Iai, a evideniat c 28 pacieni au prezentat hipoglicemii de
cauz insulinic. Hipoglicemiile insulinice accidentale au fost nregistrate la persoane diabetice, n
majoritatea cazurilor fiind hipoglicemii prin supradozaj accidental al dozei terapeutice, abateri de la
regimul igieno-dietetic sau consum de alcool, ce a precipitat apariia hipoglicemiei, pacienii negnd
orice intenie de suicid (17 pacieni). Celelalte 11 cazuri au fost reprezentate de intoxicaii voluntare
cu preparate de insulin la pacieni non-diabetici.

Caracteristicile preparatelor insulinice


Preparatele insulinice folosite n practic sunt foarte numeroase (tabel 9).

Tabel 9. Proprietile preparatelor insulinice

Tipul de Insulin Aspectul Aciune (ore)


Debut Vrf Durat
Rapid
ordinar (cristalin); Clar; 0,3-0,7 2-4 5-8
semilent; Tulbure; 0,5-1 2-8 12-16
Intermediar
NPH (izophan); Tulbure; 1-2 6-12 18-24
Lent; Tulbure; 1-2 6-12 18-24
Lent
ultralent; Tulbure; 4-6 16-18 20-36
protamin zinc. Tulbure. 4-6 14-20 24-36
Mixturi
30% ordinar/70% NPH Clar
50% ordinar/50% NPH Clar

Insulina este cel mai puternic agent hipoglicemiant. Viteza ei de aciune depinde de
numeroi factori ntre care tipul de insulin folosit i calea de administrare. Calea cu aciunea cea
mai rapid este cea i.v. (maximum de efect 1-11/2 ore), urmat de calea i.m.(maximum de aciune la
2-3 ore) i s.c.(maximum de aciune la 4-5 ore). Efectul hipoglicemiant al insulinei administrate
depinde de timpul de njumtire, dar nu este identic cu acesta.
Utilizarea insulinelor umane poate induce hipoglicemii profunde fr o reacie de alert din
partea pacientului. Insulina glargine este o insulin uman biosintetic cu aciune lung. Ea
precipit n mediul neutru din esutul celular subcutant i este absorbit gradat n circulaia
sanguin. Adaosurile sczute de zinc din formul i prelungesc i mai mult absorbia. Studiile au
demostrat c debutul aciunii sale este mai tardiv, durata de aciune mai lung i profilul timp-
aciune mai satisfctor dect al insulinei NPH, att la diabetici, ct i la voluntari sntoi. Este
bine tolerat i are avantajul de a avea o inciden sczut a hipoglicemiilor nocturne, comparativ cu
insulina NPH.

236
Rapel fiziopatologic
Distribuia i degradarea insulinei
Insulina circul n snge ca monomer liber i volumul su de distribuie aproximeaz
volumul fluidului extracelular. Degradarea insulinei se produce n principal n ficat, rinichi i
muchi. Aproape 50% din insulina care ajunge la ficat prin vena port este distrus i nu ajunge n
circulaia general. Insulina este filtrat de glomerulii renali i este reabsorbit la nivel tubular, unde
este i degradat.
Afectarea sever a funciei renale pare a afecta rata de dispariie a insulinei circulante de
manier mai important dect n cazul afeciunilor hepatice. Degradarea hepatic a insulinei
opereaz aproape la capacitatea sa maxim i nu poate compensa diminuarea degradrii renale a
hormonului. Administrarea oral a glucozei pare s reduc extracia hepatic a insulinei.
esuturile periferice precum esutul adipos inactiveaz i ele insulina, dar de o manier mai
puin semnificativ cantitativ.
Mecanismele moleculare de aciune ale insulinei.
La nivel celular, insulina provoac un spectru remarcabil de rspunsuri biologice. Cele mai
importante esuturi int pentru reglarea homeostaziei glicemice de ctre insulin sunt ficatul,
muchiul i esutul adipos (tabel 10), dar insulina i exercit efectele reglatoare i asupra altor tipuri
de celule.
Tabel 10. Aciunile hipoglicemice ale insulinei

FICAT MUCHI ESUT ADIPOS


Inhib producia hepatic de glucoz Stimuleaz fixarea Stimuleaz fixarea
(descrete gluconeogeneza i glucozei; glucozei (la un nivel mai
glicogenoliza); redus dect n muchi);
Stimuleaz fixarea hepatic a Inhib fluxul Inhib fluxul precursorului
glucozei. precursorilor gluconeogenetic spre ficat
gluconeogenetici spre (glicerol) i reduce
ficat (alanin, lactat i substratul energetic pentru
piruvat). gluconeogeneza hepatic
(acizi grai neesterificai).

Trebuie reinut c insulina este principalul hormon responsabil de controlul influxului,


utilizrii i stocrii nutrienilor celulari. Aciunile anabolice ale insulinei includ stimularea utilizrii
i depozitrii intracelulare a glucozei, aminoacizilor i acizilor grai i inhibarea proceselor
catabolice precum degradarea glicogenului, grsimilor i proteinelor. Insulina i iniiaz aciunea
prin legarea de un receptor la suprafaa celulei. Asemenea receptori sunt prezeni virtual n toate
celulele mamiferelor, nu numai n esuturile-int clasice pentru aciunea insulinei (ficat, muchi i
esut adipos), dar i n celulele sanguine circulante, celulele cerebrale i gonadale. Numrul
receptorilor variaz de la civa, la 40 pe celul n cazul eritrocitelor i pn la 300.000 de celul n
cazul adipocitelor i hepatocitelor.

Factorii ce afecteaz absorbia insulinei


Factorii care determin rata absorbiei insulinei dup administrare subcutan includ:

sediul injeciei ( absorbie mai rapid din peretele abdominal, urmat de bra, fese i coapse);

tipul insulinei;

fluxul sanguin subcutanat (creterea indus de masaj, bi fierbini i exerciiu fizic crete rata
absorbiei insulinei; diminu considerabil n picioare i mai puin n peretele abdominal);

activitatea muscular regional la sediul injeciei;

237

volumul i concentraia insulinei injectate (cnd insulina ordinar este amestecat cu insulin
lent sau ultralent, o parte din insulina ordinar se modific, cauznd o pierdere parial a
componentei cu aciune rapid);

adncimea injeciei (insulina va avea un debut mai rapid al aciunii, dac este administrat
intramuscular, fa de administrarea subcutan);

la un procent mic de pacieni, s-a observat degradarea subcutan a insulinei, fapt ce a necesitat
injectarea unor doze mai mari de insulin pentru un control metabolic adecvat.

Elemente de diagnostic clinic


Modul de manifestare a hipoglicemiilor este variabil i depinde de profunzimea lor n mare
msur. Dac se ia n considerare apariia semnelor de neuroglicopenie, intensitatea lor depinde de:
valoarea glicemiei; viteza de scdere a glicemiei; durata hipoglicemiei; vechimea diabetului;
dependena metabolismului cerebral de glucoz; starea funcional a sistemului compensator
hiperglicemiant: endocrin (catecolamine, glucagon, cortizol, STH); hepatic.
Formal, manifestrile clinice ale hipoglicemiilor pot fi mprite n 2 mari subgrupe: semne
de reacie simpato-adrenergic i semne de neuroglicopenie (tabel 11). La diabetici, manifestrile
clinice ale hipoglicemiei (tabel 12) pot cuprinde un numr mai mare sau mai mic din simptomele
menionate, ntr-o asociere variabil. Pacienii care necesit spitalizare pentru hipoglicemie au o
inciden crescut a manifestrilor neurologice, o rat ridicat a bolilor psihice sau a altor afeciuni
medicale i au un prognostic rezervat pe termen lung.

Tabel 11. Semnele i simptomele hipoglicemiei insulinice

La aduli La copii
Adrenergice1 Neuroglicopenice2
slbiciune cefalee tremor
transpiraii hipertensiune cianoz
tahicardie diplopie convulsii
palpitaii apatie apnee, tahipnee,
tremurturi confuzie tulburri respiratorii
nervozitate comportament anormal ipt slab
iritabilitate amnezie lips de vioiciune
furnicturi n gur convulsii refuzul hranei
i degete pareze i atacuri rotirea ochilor
foame cerebrale hipotonie
greuri i vrsturi3 com hipotermie
stop cardiorespirator
inexplicabil
1
Produse prin creterea activitii sistemului nervos simpatic; pot fi declanate printr-o scdere rapid a
concentraiei glucozei;
2
Produse prin scderea metabolismului energetic n celulele nervoase; necesit o scdere absolut a glucozei.
3
Neobinuite.

Aproximativ un sfert din diabeticii cu valori glicemice sub 50 mg/dl, pot rmne
asimptomatici, fapt atribuit neuropatiei vegetative concomitente, care interfer cu rspunsul
alertator simpatoadrenergic. Absena semnelor de neuroglicopenie se poate explica printr-un
mecanism de adaptare a metabolismului energetic cerebral la concentraia mic de glucoz, prin
folosirea altor substraturi energetice dect glucoza.
n raport cu intensitatea manifestrilor clinice de hipoglicemie, se obinuiete ca aceasta s fie

238
clasificat n:
a. hipoglicemie uoar: simptome clinice caracteristice, de intensitate mic, autocorectate fr
aport glucidic sau printr-un aport glucidic obinuit;
b. hipoglicemie moderat: simptome clinice de intensitate mai mare, dar posibil a fi corect
interpretate i corectate de pacient, printr-un aport corespunztor de glucide sau administrare de
glucagon;
c. hipoglicemie sever: pacientul prezint pierderea parial sau total a strii de contien, iar
intervenia terapeutic trebuie fcut de anturaj, majoritatea acestor pacieni necesitnd spitalizare i
administrarea perfuziilor de glucoz.

Tabel 12. Manifestrile i consecinele acute i cronice ale hipoglicemiilor

Puseu hipertensiv;
Tahicardie sinusal; Tulburri de ritm cardiac;
1. Manifestri Accident coronarian acut (infarct de miocard);
Accident vascular cerebral (hemoragie cerebral);
cardio-
Hemoragii retiniene sau retinopatie proliferativ;
vasculare Accident vascular renal;
Accident vascular periferic; Vasodilataie periferic;
Scderea presiunii intravasculare.
Hemiparez tranzitorie; Coreoatetoz;
2. Consecine Amnezie global tranzitorie;
neuropsihice Scderea performanelor neurofiziologice i neuropsihice;
Encefalopatie posthipoglicemic;
Modificri electroencefalografice.
3. Manifestri Hipersecreie gastric acid;
digestive Intoleran digestiv.
4. Manifestri Hiperhidroz prin activare simpatic;
cutanate Paloare (vasoconstricie);
Urticarie.
Hipopotasemie;
Alcaloz respiratorie;
Hiperlactatemie;
Scderea temperaturii centrale; hipotermie.
5. Consecine
Efect Somogyi;
endocrine i Rezisten periferic la insulin prin down regulation;
metabolice Stimularea axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal;
Activare plachetar;
Modificri enzimatice hepatice;
Modificri aminoacidice cerebrale; Stimularea endorfinelor;
Modificri structurale ale cristalinului;

Williams, citat de Mincu, descrie ase stadii ale hipoglicemiei:


1. Reacia adrenergic, mai pronunat la scderea rapid a glicemiei: senzaie de
slbiciune, transpiraie, tahicardie, anxietate, tremor, foame.
2. Alterarea funcional a cortexului cerebral: cefalee, tulburri de vedere, confuzie
mintal, somnolen, hipotonie, tremor ataxie.
3. Afectarea funcional subcortico-diencefalic: pierderea contienei, micri
primitive (sugere, apucare, grimas), tresriri musculare, agitaie, spasme clonice,
hiperreactivitate, midriaz.
4. Afectarea funcional mezencefalic: spasme tonice, pierderea micrilor conjugate
ale globilor oculari, semnul Babinski.

239
5. Afectarea funcional premiencefalic: rigiditate prin decerebrare, spasme n
extensie.
6. Afectarea funcional miencefalic (bulbar): com profund, respiraie superficial,
bradicardie, mioz, abolirea reflexului fotomotor, pierderea reflexelor bulbare.
Cele mai multe hipoglicemii se exprim prin simptome aparinnd primelor trei stadii, alterrile
survenind n nivelurile nervoase superioare (supradiencefalice).

Confirmarea paraclinic
La pacienii cu hipoglicemie insulinic prin administrarea unor doze mari n scop suicidar se
descriu frecvent tulburri electrolitice (i la 24 ore de la administrarea insulinei):
Hipokaliemia;
Hipofosfatemia
Hipomagneziemia.
Sunt necesare i investigaii imagistice (pentru a diferenia alte condiii patologice ce se
asociaz cu semne i simptome adrenergice sau neuroglicopenice): CT cerebral pentru a exclude o
patologie cerebral neurologic sau neurochirurgical, examenul LCR, etc.
Dozri toxicologice pentru alte tipuri de toxice, care se pot asocia intoxicaiei volunatre cu
insulin (ex.alcoolul),

Diagnosticul diferenial al hipoglicemiilor insulinice


n faa unui pacient cu obnubilare sau com de cauz neprecizat, hipoglicemia face parte
din primele posibiliti avute n vedere. Determinarea glicemiei este obligatorie i lmuritoare.
Diagnosticul diferenial al hipoglicemiilor este o etap important ntruct manifestri clinice
neuroglicopenice, de intensitate medie, pot mima numeroase afeciuni (tabel 13).

Tabel 13. Diagnosticul diferenial al sindroamelor neuroglicopenice

Sindroame Sindroame Boli vasculare Boli endocrine Alte


neurologice psihiatrice cauze
Grand mal; Isterie; Angina pectoral; Hipoparatiroidism Uremie;
Petit mal; Nevroze; Atacuri vaso- Tireotoxicoz Obezitate*
Narcolepsie; Astenie vagale; Feocromocitom. Hipotermie
Tumori cerebrale; neurocirculatorie Sincopa sinusului Septicemie.
Meningit; Sincopa din carotidian;
Migren; hiperventilaie; Hipotensiunea
Insuficiena arterei carotide; Depresie endogen; ortostatic;
Insuficiena arterei bazilare; Schizofrenie; Criza Adams
Hemiplegie; Demen senil. Stockes.
Atrofie muscular progresiv;
Neuropatie periferic.
* se poate asocia cu hipoglicemii biochimice.

O meniune aparte trebuie fcut n privina intoxicaiilor acute exogene, care pot crea
confuzii de diagnostic, n special n cazul pacienilor cu com hipoglicemic convulsivant. Aceasta
trebuie difereniat de coma convulsivant din intoxicaiile cu:
barbiturice (bromide la nivelul tegumentelor; hipotensiune arterial; tulburri respiratorii;
examen toxicologic din urin);
hidrazida acidului izonicotinic (respiraie acidotic; examen toxicologic);
salicilai (respiraie acidotic; eritroz facial; examen toxicologic);
betablocante (bradicardie; hipotensiune arterial; examen toxicologic);

240
pesticide organoclorate (halen specific; examen toxicologic);
cocain (hipertensiune; hipertermie; examen toxicologic);
morfin (bradipnee; respiraie Cheyne-Stockes; bradicardie; hipotensiune arterial; mioz
punctiform; hipotermie; dozri toxicologice);
monoxid de carbon (congestia tegumentelor i mucoaselor; prezena bromidelor; anizocorie;
hipertonie muscular; context anamnestic sugestiv).
Diagnosticul diferenial etiologic al hipoglicemiilor este o alt etap de parcurs n faa
unui pacient hipoglicemic (tabel 14). n literatur sunt citate numeroase cazuri de pacieni diabetici
sau non-diabetici la care hipoglicemia a survenit secundar hiperinsulinismului dup administrare
voit de insulin sau sulfonilureice. Hipoglicemia artificial indus prin administrare de insulin
la un pacient diabetic non-insulinodependent a fost considerat ca o manifestare a sindromului
Munchhausen n diabetul zaharat.

Tabel 14. Diagnosticul diferenial ntre hiperinsulinemia artificial i insulinom.

Test Insulinom Insulin exogen Sulfoniluree


Insulina Crescut ( pn la Mult crescut Crescut
plasmatic 1435 pmol/l) (> 7175 pmol/l)
Raport insulin/glicemie Crescut Foarte crescut Crescut
Proinsulin Crescut Normal/sczut Normal
Peptid C Crescut Normal/sczut* Crescut
Anticorpi anti-insulin Abseni +/- Abseni
Sulfoniluree plasmatic sau Absent Absent Prezent
urinar
* nivelul peptidului C poate fi normal n valori absolute dar sczut comparativ cu valoarea crescut a insulinei; astfel
raportul molar insulin/peptid C n sngele venos periferic > 1.0 la pacienii cu hipoglicemie este sugestiv pentru
administrare clandestin sau n doze inadecvate de insulin i exclude un insulinom sau o supradoz de sulfonilureice.
rtef3

Tratament
1. Tratamentul este n principal suportiv (meninerea libertii cilor aeriene, respiraiei,
circulaiei) i de corectare rapid a hipoglicemiei prin administrare de glucoz intravenos.
2. n cazul expunerii orale, nu este necesar tratament, deoarece insulina este distrus n stomac.
3. Administrarea de glucoz trebuie meninut pe toat durata efectului insulinei (poate dura
cteva zile, pentru c cinetica insulinei dup doze mari este imprevizibil).
4. A fost descris i ndeprtarea chirurgical a zonei de injectare, dar este rareori necesar,
cnd e osibil administrarea glucozei.
5. Glucagonul nu se utilizeaz deoarece mobilizeaz rezervele hepatice de glicogen, care poate
fi astfel epuizat sau care poate fi deja sczut datorit unor stri premorbide, precum
malnutriia sau alcoolismul.

3. ALI AGENI HIPOGLICEMIANI


Unele remedii naturiste folosite n medicina tradiional, unele plante i ciuperci produc
afectare hepatic toxic i hipoglicemie.

HIPOGLICINA A
Ingestia fructului de Ackee produce hipoglicemie datorit constituientului chimic al
fructului, hipoglicina A. Ackee (o alun) este fructul arborelui Blighia sapida, care este originar din

241
vestul Africii, dar se gsete n Indiile de Vest, inclusiv Cuba, Jamaica i Bahamas, ca i n America
Central i sudul Floridei.
Fructul de Ackee este produsul principal al micului dejun tradiional jamaican i este
compus din semine, o pstaie i un nveli exterior. n fructul necopt de Ackee, nveliul exterior
este nchis. Odat cu coacerea, nveliul exterior se deschide spontan. Acest nveli exterior din
fructele necoapte de Ackee este toxic i cnd fructele sunt consumate, produc o boal denumit
boala vrsturilor jamaicane. Hipoglicemia profund este marker-ul acestei maladii. nainte de
recunoaterea general a hipoglicemiei n asociere cu aceast afeciune, mortalitatea se ridica la
80%.

Rapel fiziopatologic
Fructul necopt de Ackee conine hipoglicin A (L (R,S) -2-amino-3-
metilenciclopropilpropionic acid), care este metabolizat n metilenciclopropilacetic acid i apoi
formeaz metilenciclopropilacetil-Coenzim A (MCPA-CoA), care este un inhibitor al beta-oxidrii
acizilor grai. Beta-oxidarea acizilor grai necesit n mod normal transportul acizilor grai n
mitocondrie printr-un transportor carnitinic. Odat n mitocondrie, acizii grai sunt supui beta-
oxidrii pentru a genera NADH, FADH2 i acetil-CoA care poate fi utilizat pentru gluconeogenez
sau n fosforilarea oxidativ i ciclul Krebs pentru a genera ATP. Cnd oxidarea acestor acizi grai
este inhibat apar:
- hipoglicemia (secundar gluconeogenezei ineficiente);
- steatoza microvezicular a ficatului (datorat acumulrii veziculelor de lipide n hepatocite);
- hiperamoniemia (datorit interferenelor cu ciclul ureei);
- acidoza metabolic (secundar interferenei produciei de ATP).
Mortalitatea i morbiditatea prin aceast afeciune este mai mare n populaiile srace i
malnutrite. Intoxicaiile severe sunt obinuite n populaia pediatric.

Elemente de diagnostic clinic

Clinic intoxicaia cu fructul Ackee produce epidemii n populaia pediatric, manifestate


prin vrsturi, convulsii, com. Pacientul sau anturajul poate furniza date anamnestice despre
ingestia fructului necopt de Ackee sau a apei n care acesta a fost gtit. Pot fi bolnavi mai muli
membri ai aceleiai familii.
Boala debuteaz n general la 2-3 ore dup mas, dar simptomele se pot instala i n cteva
minute. Pacienii acuz n general vrsturi, sete intens, stare de contien alterat, hipotonie sau
convulsii.

Semne i simptome:
greaa i vrsturile apar la 75% din pacieni;
transpiraii profuze i paloare;
tahipnee i tahicardie;
cefalee;
slbiciune i parestezii;
convulsii generalizate tonico-clonice (la 24% din pacieni);
somnolen i com (la 25% din pacieni);
exitus n 12 ore n cazurile severe.

242
Confirmarea paraclinic
1. Biologic:
- determinarea glicemiei pentru evaluarea hipoglicemiei;
- tablou biochimic pentru a evalua acidoza i hipokaliemia (Na, K, Cl, CO2, uree, creatinin);
amoniemia (hiperamoniemia este caracteristic); transaminazele i timpul de protrombin
pentru evaluarea toxicitii hepatice;
- pH-ul arterial pentru evaluarea statusului acido-bazic;
- nivelul lactatului seric (poate fi crescut);
- examenul LCR (evideniaz n general hipoglicorahie).
- urina este acid (datorit concentraiilor crescute de acizi grai cu lan scurt izobutiric, n-
butiric, izovaleric i n-hexanoic).
2. Explorri imagistice: CT axial cerebral pentru a exclude o alt cauz neurologic a
convulsiilor i comei.
3. Alte teste:
- gazcromatografie a urinei care evideniaz acizii carboxilici cu lan mediu, element distinctiv al
acestei boli;
- autopsia - care evideniaz steatoz masiv hepatic (comparabil cu cea din sindromul Reye).

Diagnostic diferenial
- sindromul Reye la copii;
- intoxicaii cu alte plante toxice;
- intoxicaii cu ciuperci necomestibile (Amanita);
- intoxicaii cu acetaminofen, fier, salicilai, valproat, care produc afectare hepatic sever i
hipoglicemie;
- ficatul gras de sarcin;
- consum cronic de acid valproic;
- consum cronic de analogi nucleozidici (DDI, AZT);
- ingestie de tetraciclin expirat;
- ingestie de hipoglicemiante orale (metformin, fenformin, clorpropamid);
- ingestie de chinin;
- ingestie de Dizopiramid;
- ingestie de Pentamidin;
- expunere la Streptozotocin sau Vacor (raticid);
- consum de ceai sau produse pe baz de plante (ex. ulei de busuiocul cerbilor, ulei margosa,
ttneas, chaparral, germander, cruciulu sau senecio, Jin Bu Huan i Syo-Saika-To).

Prognosticul intoxicaiei este bun dac hipoglicemia este recunoscut la timp i dac nu se
instaleaz insuficiena hepatic i acidoza.

Tratament
1. glucoz,
2. fluide i reechilibrare electrolitic,
3. decontaminare prin mijloacele cunoscute pentru intoxicaiile acute (lavaj gastric, crbune
activat 1g/kg)
4. administrare de riboflavin i carnitin (poate facilita transportul acizilor grai n
mitocondrie; doza 100 mg/kg la 6 ore).

ALTE PLANTE CU EFECT HIPOGLICEMIANT


Au fost descrise peste 400 plante cu efecte hipoglicemiante. Seminele de Cuminum
nigrum, care conin 8% flavonoide i 0,01% alcaloizi au un pronunat efect hipoglicemic, pus pe

243
seama flavonoizilor. Aa se explic aciunea lor antidiabetic, ce a fost cunoscut mai demult. Mai
mult, flavonoidele au efect de trigger pentru insulin i/sau proprieti insulin-like.
Extractul apos al cojii de Citrullus colocynthis posed efecte hipoglicemice i acestea pot fi
atribuite prezenei saponinei alturi de prezena compuilor de tip glicozidic.

INHIBITORII GLICOZIDAZEI INTESTINALE


Acarboza (Glucobay, Precose), face parte din clasa inhibitorilor de alfa-glucozidaz i
acioneaz n intestin prin ntrzierea absorbiei carbohidrailor, alungind timpul n care
carbohidraii absorbii sunt transformai n glucoz, facilitnd astfel un control mai bun al glicemiei.
Acest preparat influeneaz n principal nivelul glicemiei postprandiale. De asemenea, scade nivelul
hemoglobinei glicozilate. Dozele terapeutice maxime sunt de 100 mg de trei ori pe zi, la mesele
principale.
Hipoglicemia, dac apare, trebuie tratat cu glucoz. Alte efecte ntlnite att n cursul
tratamentului (pot diminua dup o perioad), ct i n cazul intoxicaiei, sunt cele gastrointestinale:
dureri (21%), diaree (33%), meteorism abdominal (77%). Alt efect n caz de intoxicaie sau
supradozaj este creterea enzimelor hepatice.
Combinaia cu biguanidele (metformin) accentueaz efectele gastrointestinale. Combinaia
cu insulina sau sulfonilureicele poate accentua hipoglicemia i crete potenialul hipoglicemiant al
acestor droguri.
Acest medicamnet trebuie evitat la persoane cu funcie renal limitat (creatinin > 2mg/dl),
la persoane cu colopatii, la femei care alpteaz, copii. Combinaia cu crbunele sau ezimele
digestive i scade efectul.

SUPLIMENTE DIETETICE cu presupus aciune de cretere a sensibilitaii la insulin:


- Crom trivalent (picolinat) mbunteste sensibilitatea la insulin la doze mai mari dect
cele recomandate.
- Vanadiu toxicitate renal i hematologic.

DE REINUT
1. Principiul general de tratament iniial pentru toi agenii hipoglicemiani se administreaz
glucoz hiperton apoi se hrnete pacientul.
2. Ingestia de ctre copii chiar i a unui comprimat de antidiabetice orale impune spitalizarea.
3. Toi pacienii care sunt hipoglicemici trebuie internai pentru observare 24 ore, indiferent de
simptomatologie.
4. Chiar i agenii cu durat scurt de aciune pot avea o farmacocinetic imprevizibil n
condiii de supradozare, cu toxicitate prelungit.
5. Interaciunile cu alcool etilic, betablocante sau alte substane cu potenial hipoglicemiant pot
crete toxicitatea agenilor hipoglicemiani.

Bibliografie
1. Abdel-Hassan I.A., Abdel-Barry J.A., Tariq Mohammeda S. The hypoglycaemic and
antihyperglycaemic effect of Citrullus colocunthis fruit aqueous extract in normal and
alloxan diabetic rabbits, J. Ethnopharmacol, 71(1-2):325-330, 2000.
2. Ahmad M., Akhtar M.S., Malik T., Gilani A.H. Hypoglycaemic action of the flavonoid
fraction of Cumingum nigrum seeds, Phytother Res, 14(2):103-6, 2000.
3. Bcanu Gh. Medicaia oral n terapia diabetului zaharat, Tratat de medicin intern, Boli
de metabolism i nutriie, sub redacia R. Pun, Ed. Medical, 1986.
4. Baraona E. et al. Hepatology; 5:1048, 1985.
5. Bar-oz B., Amitai Y. Overdosage of glibenclamide presenting with lethargy and seizures
in a child, Harefuah, 123(5-6): 165-6, 236, 235, 1992.

244
6. Beaser R.S., Abrahamson M.J. The evolution of diabetes therapy: addressing multiple
defects, CME Circle, Diabetes, http://diabetes.medscape.com., 2001.
7. Boyle P.J., Justice K., Krentz A.J., Nagy R.J., Schade D.S. Octreotide reverses
hyperinsulinemia and prevents hypoglycemia induced by sulfonylurea overdoses, J. of
Clin.Endocr.&Metab., 76(3):752-6, 1993.
8. Brady W.J., Carter C.T. Metformin Overdose, The Am. J. of Emerg. Med., vol 15, no.1:
107-108, 1997.
9. Burge M.R., Ziese T.M., Sobhy T.A., Rassam A.G., Schade D.S. Low-dose ethanol
predisposes elderly fasted patients with type 2 diabetes to sulfonylurea - induced low blood
glucose, Diabetes Care 22(12): 2037-43, 1999.
10. Chan J.C., Cockram C.S., Critchley J.A. Drug-induced disorders of glucose metabolism.
Mechanisms and management, Drug Saf., 15(2): 135-57, 1996.
11. Ciechanowski K., Borowiak K.S., Potocka B.A., Nowacka M., Dutkiewicz G.
Chlorpropamide toxicity with survival despite 27-day hypoglycemia, J Toxicol Clin
Toxicol, 37(7):869-71, 1999.
12. Davis S.N., Shavers C., Costa F. Gender-related differences in counterregulatory
responses to antecedent hypoglycemia n normal humans, J.Clin. Endocrinol. Metab., 85(6):
2148-57, 2000.
13. Dourakis S.P., Tzemanakis E., Sinani C., Kafiri G., Hadziyannis S.J. Gliclazide-induced
acute hepatitis, Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 12(1): 119-21, 2000.
14. Frier B.M., Ewing F.M., Lindholm A., Hylleberg B., Kanc K. Symptomatic and
counterregulatory hormonal responses to acute hypoglycaemia induced by insulin aspart and
soluble human insulin in type 1 diabetes, Diabetes Metab. Res. Rev., 16(4): 262-8, 2000.
15. Gabriely I., Wozniak R., Hawkins M., Shamoon H. Troglitazone amplifies
counterregulatory responses to hypoglycemia in nondiabetic subjects, J Clin Endocrinol
Metab, 86(2):521-8, 2001.
16. Gillies P.S., Figgitt D.P., Lamb H.M. Insulin glargine, Drugs, 59(2)253-60, 2000.
17. Goodman&Gilmans The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition, 1996.
18. Graudins A., Linden C.H., Ferm R.P. Diagnosis and Treatment of Sulfonylurea-induced
Hyperinsulinemic Hypoglycemia, Am. J. Emerg. Med., vol 15, no.1: 95-96, 1997.
19. Graur Mariana Diabetologie clinic, 2000.
20. Harrisons Principles of Internal Medicine, 14th edition, 1998.
21. Hart S.P., Frier B.M. Causes, management and morbidity of acute hypoglycemia in adults
requiring hospital admission, QJM, 91(7): 505-10, 1998.
22. Hirshberg B., Skarulis M.C., Pucino F., Csako G., Brennan R., Gorden P. Repaglinide-
induced factitious hypoglycemia, J Clin Endocrinol Metab, 86(2):475-7, 2001.
23. Hu S., Wang S., Fanelli B., Bell P.A., Dunning B.E., Geisse S., Schmitz R., Boettcher B.R.
Pancreatic beta-cell K(ATP) channel activity and membrane binding studies with
nateglinide: A comparison with sulfonylureas and repaglinide, J. Pharmacol Exp Ther,
293(2):444-52, 2000.
24. Johnson J.F., Dobmeier M.E. Symptomatic hypoglycemia secondary to a glipizide-
trimethoprim/sulfamethoxazole drug interaction, DICP Ann. Pharmacother., vol.24, P250-
251, 1990.
25. Krepinsky J., Ingram A.J., Clase C.M. Prolonged sulfonylurea-induced hypoglycemia in
diabetic patients with end-stage renal disease, Am. J. Kidney Dis., 35(3):500-5, 2000.
26. Landgraf R. Meglitinide analogues in the treatment of type 2 diabetes mellitus, Drugs
Aging, 17(5): 411-25, 2000.
27. Lionte Ctlina Hipoglicemiile n practica medical i toxicologic, Editura Junimea Iai,
Colecia Esculap, 2004.

245
28. Matsumura M., Nakashima A., Tofuku Y. Electrolyte disorders following massive insulin
overdose in a patient with type 2 diabetes, Intern Med, 39(1):55-7, 2000.
29. McLaughlin S.A., Crandall C.S., McKinney P.E. Octreotide: An antidote for sulfonylurea-
induced hypoglycemia, Ann.Emerg.Med., 36(2): 133-8, 2000.
30. Meatherall R.C., Green P.T., Kenick S., Donen N. Diazoxide in the management of
Chlorpropamide overdose, J Anal Toxicol, 5(6):287-91, 1981.
31. Mincu I., Ionescu-Trgovite C.- Hipoglicemiile, Edit. Medical, 1990.
32. Mogo V.T. - Mic enciclopedie de urgene metabolice, Edit. Enciclopedic, 1991.
33. Molina P.E., Jabbour K., Williams P., Abumrad N.N. Effect of acute ethanol intoxication
on glucoregulation during prolonged insulin-induced hypoglycemia, Am.J. Physiol., 267(5
Pt 2): R1280-7, 1994.
34. Moore D.F., Wood D.F., Volans G.N. Features, prevention and management of acute
overdose due to antidiabetic drugs, Drug Saf., 9(3): 218-29, 1993.
35. Mordel A., Sivilotti M.L.A., Old A.C., Ferm R.P. Octreotide for Pediatric Sulfonylurea
Poisoning, J. Toxicol. Clin. Toxicol; 36:437, 1998.
36. Murphy E.J., Davern T.J., Shakil A.O., Shick L., Masharani U., Chow H., Freise C., Lee
W.M., Bass N.M. Troglitazone-induced fulminant hepatic failure, Dig Dis Sci, 45(3):549-
53, 2000.
37. Nakamura T., Takebe K., Kudoh K., Ishii M., Imamura K., Kikuchi H. et al. Decreased
counterregulatory hormone responses to insulin-induced hypoglycemia in patients with
pancreatic diabetes having autonomic neuropathy, Tohoku J. Experim. Med., 174(4):305-15,
1994.
38. Pun R. (sub red.) - Tratat de medicin intern. Boli de metabolism i nutriie, 298-308, Ed.
Medical,1986.
39. Quadrani D.A., Spiller H.A., Widder P. Five year retrospective evaluation of sulfonylurea
ingestion in children, J.Toxicol. Clin. Toxicol., 34:3, 267-70, 1996.
40. Quillen D.M. Medications for the treatment of type 2 diabetes, Familiy Medicine
Conference Summaries Medscape Inc., http://www.medscape.com/viewarticle/426540,
2000.
41. Ragland G. Hypoglycemia, Emergency Medicine Plus: A Comprehensive Study Guide, 4th
Edition, 1996.
42. Rambo C., Queralt Y. Prolonged Hypoglycemia Following Acute Glimiperide Overdose,
Presented at the North American Congress of Clinical Toxicology, Orlando, Florida.
September 1998.
43. Roberge R.J., Kaplan R., Frank R., Fore C. Glyburide-ciprofloxacin interaction with
resistant hypoglycemia, Ann Emerg Med, 36(2):160-3, 2000.
44. Schatz H. Preclinical and clinical studies on safety and tolerability of repaglinide, Exp
Clin Endocrinol Diabetes, 107Suppl 4(4):S144-8, 1999.
45. Sheperd S., Boyer E. Plant poisoning, Hypoglycemics, eMedicine Journal, June 28,
Volume 2, Number 6, 2001.
46. Shojania K., Koehler B.E., Elliott T. Hypoglycemia induced by hydroxychloroquine in a
type II diabetic treated for polyarthritis, J Rheumatol, 26(1):195-6, 1999.
47. Silverstein S.R., Frommer D. (sub red.) - Emergency management of metabolic and
endocrine disorders, Rockville: Aspen, 1988.
48. Sone H., Takahashi A., Yamada N. Ibuprofen-related hypoglycemia in a patient receiving
sulphonylurea, Ann Int Med, 134:344, 2001.
49. Spiller H.A., Schroeder S.L., Ching D.S. Hemiparesis and altered mental status in a child
after glyburide ingestion, J. Emerg. Med., 16(3): 433-5, 1998.

246
50. Spiller H.A., Villalobos D., Krenzelok E.P., Anderson B.D., Gorman S.E., Rose S.R., Fenn
J., Anderson D.L., Muir S.J., Rodgers G.C.Jr. Prospective multicenter study of
sulfonylurea ingestion in children, J. Pediatr. 131(1 Pt 1): 141-6, 1997.
51. Spiller H.A.-Management of sulfonylurea ingestions, Pediatr. Emerg. Care, 15(3): 227-30,
1999.
52.
Takhar J., Williamson P. Hypoglycemia associated with high doses of sertraline and
sulphonylurea compound in a noninsulin-dependent diabetes mellitus patient, Can J Clin
Pharmacol, 6(1):12-4, 1999.
53. Thamer M., Ray N.F., Taylor T. Association between antihypertensive drug use and
hypoglycemia: a case-control study of diabetic users of insulin or sulfonylureas, Clin.Ther.,
21(8): 1387-400, 1999.
54. Thoma M.E., Glauser J., Genuth S. Persistent hypoglycemia and Hyperinsulinemia:
Caution in Using Glucagon, The Am. J. of Emerg. Med., vol 14, no.1: 99-101, 1996.
55. Tintinalli J.E., Ruiz E., Krome R.L. Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide,
4th edition, 1996.
56. Tran D., Lucchesi M. Toxicity, Oral Hypoglycemic Agents from Pediatrics/Toxicology,
eMedicine Journal, vol.2, nr.12, 2001.
57. Wolffenbuttel B.H. Repaglinide a new compound for the treatment of patients with type
2 diabetes, Neth J Med., 55(5):229-34, 1999.
58. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X et al. Role of AMP-activated protein kinase in
mechanism of metformin action, J Clin Invest, Vol. 108, nr. 8, 1167-1174, 2001.
59. ***Acarbose, http://www.diabetesmonitor.com/acarbose.htm
60. ***Oxford Textbook of Medicine, 3rd Edition, 1994.
61. ***Prime Practice - Endocrinology Hypoglycemic Syndrome; a CD-ROM Quarterly
for Primary Care Physicians, 1995.
62. *** SMUCR, SRFTT - Elemente de toxicologie clinic, Tg. Mure, 2003.

247
248
PARTEA a III-a

DROGOMANII MODERNE - SITUAII DE URGEN

249
250
Capitolul 19. TOXICOMANIILE MODERNE ASPECTE
GENERALE

Radu Andrei

Introducere

Majoritatea cercettorilor i clinicienilor sunt de acord c tulburrile determinate de


substane au multe asemnri, precum i multe diferene importante cnd se compar cu alte
tulburri psihiatrice. Asemnrile includ deteriorarea, disfuncii n viaa de familie i social i
mortalitate potenial (ca n cazul tulburrilor afective disforice). Este important s abordm aceste
probleme dintr-o perspectiv bio-psiho-social.
Se poate considera ca drog orice substan care schimb dispoziia, sentimentele sau
comportamentul, cum ar fi cafeaua, ceaiul, alcoolul, somniferele, tutunul etc. Drogurile utilizate
obinuit pentru a schimba dispoziia, percepia i starea de contien sunt drogurile psihoactive.
Abuzul i dependena de droguri i alcool difer de alte tulburri mentale n cel puin dou
aspecte:

Mai nti, ele sunt tulburri pato-plastice; existena i prevalena lor necesit un agent
exterior (drogul) i variaz n funcie de disponibilitatea i potena acestui agent.
n al doilea rnd, tulburrile cauzate de abuzul de droguri implic o gazd dispus s ia
drogul, participnd activ la generarea acestor tulburri. N-ar exista tulburrile dac individul
nu ar alege s ingere aceste substane sau dac drogurile n-ar fi disponibile. Problema este c
multe droguri sunt la ndemna adolescenilor i majoritatea adolescenilor sunt dispui s
ingere cel puin unele.

Muli consider c toxicomaniile reprezint o problem doar atunci cnd se depete o


msur, intrnd n zona de abuz de drog. Trebuie avute n minte mai multe probleme cnd
ncercm s evalum, nelegem sau s intervenim n folosirea drogurilor de ctre adolesceni.
Ce considerm consum de substan n comparaie cu abuzul de substan (drog)?

251
Tulburrile date de dependen la consumatori.
Faptul c tulburrile date de abuzul de droguri la adolesceni nu constituie un grup omogen
de sindroame.
Modificrile tratrii unor astfel de tulburri, aprecierea contextului monolog de atitudini,
comportamente i relaii sociale n cadrul crora are loc consumul de droguri.
Importana de a lua n considerare factori epidemiologici i etiologici asociai cu consumul
de droguri i alcool la adolesceni.

Consumul unui drog de ctre un adolescent poate reprezenta experimentarea unor


comportamente interzise, reflectnd ceea ce unii ar considera o trstur tipic a dezvoltrii
adolescentului. La ce punct aceast implicare n drog reflect abuzul, dependena sau o tulburare
care poate distruge o via? Unde trebuie s intervin prevenirea? E posibil c intervenia agresiv
n consumul sczut de drog s exacerbeze problema? Trebuie s se elaboreze criterii specifice
pentru a evalua abuzul de droguri printre adolesceni?
Efectele drogurilor asupra populaiei care nu le consum sunt de asemenea importante.
Ariile afectate includ performanele colare, de la locul de munc, relaiile familiale, serviciul
militar, costurile serviciilor medicale i rata criminalitii. Consumul de droguri este legat de
absenteismul colar, schimbri n memoria pe termen scurt i n atenie. Iniial, experimentarea
drogurilor se datoreaz curiozitii, iniierii, plcerii, identificrii cu un anumit grup, prestigiului de
grup, izolrii familiale, comportamentului psihopatoid, ritualistic, dependenei i toleranei i unei
deteriorri sociopate severe a personalitii.
Utilizatorii de droguri nu ncep consumul cu scopul de a deveni dependeni, dar odat ce
ncep acest consum, muli merg pe o pant descendent. Sunt peste 30 de ani de cnd OMS a definit
cu precizie ce este dependena: O stare psihic sau fizic rezultat al interaciunii ntre un
organism viu i o substan, caracterizat prin modificri ale comportamentului i alte reacii
care includ ntotdeauna o nevoie de a lua produsul continuu sau periodic, pentru a regsi efctele
psihice i uneori de a evita starea de ru i frustrare. Aceast stare se poate nsoi sau nu de
toleran. Aceast definiie distinge:
- dependena psihic, ce corespunde unei nevoi imperioase de consum a produsului, pentru a
obine o satisfacie sau a mpiedica apariia unui sindrom de sevraj;
- dependena fizic, corespunztoare unei nevoi de consum a produsului pentru a preveni
apariia unor tulburri de natur fizic, legate esenial de interaciunea substanei cu
receptorii specifici, sau pentru a face s dispar aceste modificri odat aprute;
- tolerana, adic necesitatea de a crete dozele consumate, pentru a face fa procesului de
adaptare la unele substane, care se traduce prin diminuarea progresiv a efectelor resimite
de consumator.
Aceste distincii, dei introduse, sunt totui arbitrare, pentru c n unele cazuri este dificil de a trana
ntre dependena psihic i/sau fizic.

Magnitudinea problemei

Consumul de droguri printre adolesceni a atins proporii epidemice, fiind strns legat de o
varietate de probleme ale acestei vrste. O persoan care se prezint la medic pentru astenie, tuse,
gt uscat, congestie conjunctival, durere toracic sau alte simptome inexplicabile, poate avea o
problem cu drogurile. La grupa de vrst 15-24 ani, cauzele de deces sunt accidentele, suicidul sau
omuciderea, toate acestea avnd o relaie cu consumul de droguri sau alcool.
Pn n prezent exist doar puine studii fiabile despre consumul de droguri printre
adolescenii din Romnia. Una din evalurile pertinente o reprezint studiul The 1999 ESPAD
Report "Alcohol and Other Drug Use Among Students n 30 European Countries ", studiu care a
inclus i ara noastr i care a avut i un "come back" n 2003. Aceste studii furnizeaz cele mai

252
bune date disponibile pentru estimarea predominanei consumului de droguri la adolesceni n
Romnia. Totui, ele au limite importante ca: slaba reprezentare a absenilor i celor care au
renunat la coal, acces limitat la adolescenii considerai a fi n mare pericol din cauza abuzului
(vagabonzi i membrii bandelor de ora) i restricii n ce privete msurarea frecvenei consumului
de droguri i calitii folosite, ceea ce duce la aproximri imprecise privind abuzul i dependena de
droguri. Aceste studii naionale i altele locale, dau o nelegere destul de bun a formelor de
consum de droguri printre adolesceni dei ntinderea abuzului i dependenei este mai slab
documentat. n alte ri, exist dovezi clare de folosire larg, a tutunului (62% predominan pe
via n 1992) i alcoolului (aproape 90%) la elevii mari de liceu i deducii c aceste abuzuri ar
putea fi simultane. De exemplu, peste 25% din elevii mari au raportat c au but 4 sau mai multe
pahare cel puin o dat n cele dou sptamni nainte de a participa la studiu i unul din 10
prsete liceul dependent de igri, fumnd cel puin pachet pe zi.
n aceeai ordine de idei, una din cauzele importante de mortalitate printre adolescenii
americani este condusul sub influena alcoolului (peste 20% din mori). Efectele fumatului (boli de
inim, cancer la plmni) sunt cauzele majore de moarte la americani i probabil vor omor mai
muli dintre cei ce astzi sunt copii sau adolesceni dect orice alt cauz. Exist motive clare de
ngrijorare privind abuzul de tutun i alcool la adolesceni, dei n rzboiul curent mpotriva
drogurilor, lipsete o preocupare clar pentru aceste droguri socialmente aprobate. Celelalte droguri
sunt mai puin folosite. Marijuana este substana ilicit cel mai des folosit - 33% la elevii mari n
1992 cu toate c doar 2% au raportat un consum zilnic (comparativ cu 10% cu peste 10 ani n
urm).
17% au raportat c au ncercat inhalani, 14% au ncercat stimulani, 6% cocain, 9% substane
halucinogene.
Problema ce se pune cu acuitate peste tot n lume este aceea c, dac consumul de inhalante
i halucinogene a stat pe loc sau a crescut puin de pe la mijlocul anilor 1980 printre adolescenii
mai mari, un numr alarmant de mare continu s experimenteze cu droguri legale i ilegale i nc
de la o vrst foarte timpurie, iar muli pot ajunge la abuz. Exist cauze serioase de ngrijorare pe
baza raportului din studiul "Monitorizarea viitorului" dat publicitii n 1993. Constatrile cuprind:

Reducerea riscului i deteriorrii datorit consumului de marijuana i cocain.


Rata consumului de tutun a sczut foarte puin n ultimii 2 ani.
Pe baza studiului elevilor de clasa VIII, n dou etape/an, se constat creteri semnificative
n consumul de marijuana i cocain, LSD, alte halucinogene, stimuleni, inhalani.

Studiile mai sugereaz unele tendine interesante n consumul de substane, legate de


caracteristici demografice. Unele studii raporteaz consum echivalent cam n toate clasele sociale.
Totui, statutul socio-economic (S.E.S.) poate funciona ca variabil - adolescenii cu S.E.S. mai
sczut sunt expui la risc mai mare deoarece statutul socio-economic mai sczut sporete impactul
altor influene negative. Dovezile disponibile privind impactul structurii familiale (familie intact
versus familie dezmembrat) sunt echivoce. Totui majoritatea cercettorilor afirm c se observ
un consum de droguri mai mare la familiile dezbinate.
Studiile ofer i date privind diferenele ntre sexe n consumul de droguri. n afar de
fumat, bieii au tendina de a ncepe consumul de droguri naintea fetelor i de a folosi cantiti
ceva mai mari. Fetele, tind ns, a-i ntrece n timp pe biei n folosirea pastilelor, iar n ultima
decad pare a fi o tendin c ambele sexe s foloseasc toate drogurile. Dei se pare c afro-
americanii i hispanicii sunt supra-reprezentai, printre populaiile consumatoare de droguri, aceast
constatare poate fi artificial, fiind influenat de cine folosete serviciile publice de sntate.

253
Problema consumului de droguri la adolesceni i tineri

Majoritatea adolescenilor care consum alcool sau alte substane nu ajung la abuz i
dependen. Chiar muli din cei ce consum mult n adolescen nu fac tulburri mai trziu n via,
dei acest lucru difer dup tipul de drog. ntr-un studiu s-au examinat asocierile ntre consumul i
abuzul de alcool (consecine negative), marijuana i cocain. S-a observat o legtura substanial
ntre consecinele consumului i abuzului de alcool, un grad mai mare de asociere la marijuana i
asociere perfect n cazul cocainei. Dei nu s-a efectuat un studiu similar pentru tutun, el poate fi de
asemenea ncadrat ca producnd dependen.
Trecnd n revist studiile despre consumul de droguri la adolesceni, Clayton i Riter
constat n 1985, c deseori persoanele care folosesc frecvent droguri sunt consumatori de droguri
multiple". Cel puin dintr-un studiu, de exemplu, consumatorii de cocain au raportat rate mai mari
de consum pentru toate celelalte tipuri de droguri, incluznd igri, alcool, canabis, medicamente
hipnotice, stimuleni, substane psihedelice, inhalani, narcotice i PCP (fenciclidin) fa de cei
care nu au folosit cocain. Aceste diferene mari s-au observat att la fete ct i la bieti n
adolescen i tineree. Asocierea dintre diferitele tipuri de drog este att de frecvent la adolesceni,
nct s-au identificat distinct constante latente de consum general polidrog.
O alt abordare n nelegerea implicrii n consumul drogurilor este teoria progresiei sau a
etapelor. Unul dintre primii cercettori care au investigat aceast ipotez a constatat c adolescenii
iniiaz consumul de droguri cu bere, vin sau igri, continu cu consum de buturi tari i pot ajunge
la alte droguri ilegale. Desigur, aceste treceri de la o etap inferioar la o etap superioar nu sunt
garantate, dar sunt probabile. Implicarea ntr-o etap nu duce neaprat la etapa urmtoare, dar
implicarea ntr-o etap superioar nu este posibil fr o implicare anterioar ntr-o etap timpurie.
Aceast noiune a fost testat n diferite studii cu variaiuni importante. Donovan i Jessor au
constatat ca butul devenit problem, apare mai trziu dect conturul general al alcoolicului. Pe de
alt parte, Newcomb i Bentler constat c sunt mai multe mini-secvene care explic implicarea n
consumul de droguri pe parcursul adolescenei, cnd se iau n considerare rolul igrilor i
medicamentelor neprescrise de medic. Nu sunt bine stabilite mecanismele care produc aceste etape
(de exemplu, disponibilitatea, reducerea anxietii, normele din grupul de colegi, vulnerabilitate
fiziologic), dar exist sugestii cum c aceti factori nu sunt la fel de importani n toate etapele. De
exemplu, psihopatologia a fost implicat mai ales n etapele trzii sau nivelele ridicate de consum
de droguri la adolesceni, att pe perioad scurt ct i pentru via. Dei unii pot presupune doar c
folosirea drogurilor de ctre adolesceni are ntotdeauna rezultate duntoare, cercettorii i
clinicienii nu pot atrage asemenea concluzii nefondate i nedocumeatate. Dei cercettorii cunosc
prea bine tragediile asociate cu intoxicaia acut cu droguri la adolesceni, incluznd accidente de
circulatie i moarte, violen, activiti infracionale, nstrinarea de instituiile tradiionale,
rezultatele mai trzii ale consumului prelungit de droguri i mecanismele ce descriu aceste
consecrate sunt slab nelese. Adolescenii care fac abuz de droguri i accelereaz dezvoltarea ca
aduli, dar nu dobndesc abilitile i deprinderile care n mod normal se dobndesc n adolescen
i care le permit o trecere reuita n viaa adult i comportamentul adult. Ali autori au caracterizat
aceast deviaie n maturizarea normal drept un moment n dezvoltare, o continuare a unui
comportament adult, sau o dezvoltare a funcionrii psihosociale.
Totui, nu este clar ce msur de consum de droguri n adolescen i ce factori intermediari
posibili contribuie la aceste disfuncii poteniale mai trziu n via. Traseul consumului de droguri
n adolescen este neclar i incomplet neles datorit unor variaii n tipurile de drog, formele de
consum, vulnerabilitatea biologic, expunerea la factorii psihosociali de risc i de protecie.
Pare prudent sa nfruntm direct consumul de droguri de ctre tineri fr a reaciona
exagerat la ceea ce poate fi experimentare fizic i pentru muli benign a adolescenei. Dei
majoritatea alcoolicilor aduli i a celor ce abuzeaz de droguri au nceput abuzurile n tineree,
majoritatea tinerilor care ncearc droguri nu ajung la abuz i nu sufer consecine grave.

254
Chiar dac acest domeniu de cercetare este relativ nou, exist dovezi privind existena unei
legturi lineare ntre nivelul consumului de droguri n adolescen i consecinele negative de mai
trziu. Adic, cu ct adolescenii consum mai mult droguri, cu att vor fi mai severe consecinele
mai tarziu, n mai multe aspecte ale vieii, incluznd studiile, condiiile de lucru i slujba, sntatea
psihic, integrarea social, activitile infracionale, ntemeierea i stabilirea familiei. Sunt doar
dou excepii de la modul general. Mai nti, consumul de alcool fr alte droguri, are unele efecte
pozitive mai trziu, privind relaiile sociale i sentimentele privind propria persoan. n al doilea
rnd, Schedler i Block au raportat n 1990 c tinerii care doar au ncercat sau experimentat cu
droguri erau mai sntoi din punct de vedere psihologic dect adolescenii care s-au abinut
complet (i care erau mai rigizi i mai puin adaptai) i dect cei care au consumat droguri masiv
(grupul cel mai prost adaptat).

Clasificarea drogurilor moderne

Dup tipul substanei:

1. droguri de tip opiacee: opium, derivai de opium (morfin, heroin, codein) i derivai
sintetici de opiacee (metadon, pethidin sau meperidin);
2. droguri stimulante: sintetice (amfetamine, dexamfetamin, cocain);
3. cannabis (cunoscut i ca Bhang, ganja, hai, charas, marijuana, ceai rou, etc.)
4. droguri halucinogene: LSD (dietilamida acidului lisergic), mescalin, PCP (fenciclidin);
5. solveni volatili sau droguri inhalante: glue, kerosen, toluen, derivai de petrol, aerosoli.
6. altele: tutun, betel, areca, khat, frunze de coca, etc.
O alt clasificare se poate face dup calea de administrare:

1. injectabile: morfin, heroin, analgezice de sintez;


2. inhalatorii (fumate): opiu, cannabis; inhalatorii (prizate nazal, sniff): cocaina, heroina,
solvenii volatili;
3. orale: LSD 25, alcaloizii halucinogeni, feniletilamine i derivai, amfetamine, fenciclidina,
khat, metadona, medicamente (neuroleptice i antidepresoare, barbiturice, anxiolitice,
anorexigene, anticolinergice centrale, diverse alte produse).

Stadiile consumului de droguri

Nazama a studiat istoria natural a dependenei de cocain i a descris stadiile consumului


de droguri, dup cum urmeaz:
Stadiul 0: curiozitatea
Adolescenii sunt n mod special vulnerabili, datorit curiozitii lor naturale, dispoziiei de a-i
asuma riscuri i dorinei de a fi acceptai de semenii lor. Susceptibilitatea este crescut de accesul
uor la droguri. Tinerii cred c nu fac ru dac ncearc o dat. Sunt curioi s experimenteze
senzaii i stri noi. Frica de a fi ridiculizai de prieteni i face s ncerce drogurile.
Stadiul 1: nvarea strii de euforie
Drogurile utilizate n acest stadiu sunt tutunul, alcoolul i marijuana. La prima ncercare, pot
apare att euforie ct i supradozare. Senzaiile plcute determin consumul n scop recreativ, n
weekend sau la petreceri.
Stadiul 2: cutarea strii deeuforie
n aceast faz, utilizatorul simte nevoia s dein propria sa rezerv de drog sau s aib acces rapid
la acesta. Consumul din week-end devine un consum bi-sptmnal. n acest stadiu pot ncepe s
apar modificri ale comportamentului. Consumatorul de droguri se poate izola de familie. Poate s

255
vin acas doar pentru mas i odihn. Pe msur ce lucrurile nainteaz, principalul lui scop este de
a se droga.
Stadiul 3: dependena duntoare i preocuparea pentru atingerea strii de euforie
n acest stadiu, subiectul i planific ziua n funcie de perioadele cnd se afl sub influena
drogului. Motivaia consumului la acest stadiu poate veni din necesitatea de a avea o stare de
siguran, comfort sau uurare. Dependena psihologic este constituit. Pot s apar simptome de
sevraj dac nu se ia drogul. Tulburrile de comportament devin mai evidente. Cnd nu este drogat,
subiectul este deprimat, ruinat de sine i de aciunile sale i poate avea gnduri suicidare. Euforia
produs de drog este acum din ce n ce mai greu i mai rar de atins.
Stadiul 4: consumul de drog pentru a se simi normal
Cum euforia este mai greu de obinut, devin necesare doze mai mari i droguri mai puternice.
Opiaceele pot fi ncercate din ce n ce mai mult. Ideaia suicidar este frecvent. Supradozajul i
episoadele de pierdere a contienei sunt obinuite. Ce a nceput ca un experiment, sfrete n
disperare.
Consumul de droguri este o boal ce progreseaz n ritm variabil. Diagnosticul precoce i
intervenia terapeutic n primele stadii poate preveni agravarea problemei.

Probleme de etiopatogenie n consumul de droguri

Influenele care genereaz consumul i abuzul de droguri sunt multiple, diverse i departe de
a fi clar nelese. Dac n majoritatea cazurilor iniierea n consumul de droguri se face printre
prieteni i colegi care folosesc droguri, pregtirea este deja fcut, mai devreme de prini, de
comunitate, de societate. S-au studiat unele variabile care pot prezice consumul de droguri. Acestea
pot fi conceptualizate ca reflectnd mai multe domenii:
mediul cultural/social;
fore interpersonale (coal, colegi, familie);
factori psiho-comportamentali (personalitate, atitudini, activiti);
influene biogenetice, individul putnd fi expus riscului din cauza unor factori sau
fore din fiecare din aceste domenii.

Hawkins i colaboratorii au studiat n 1992 factorii posibili de risc pentru consumul de


droguri la minori i au identificat 17 cauze poteniale care reflect cele patru domenii generale,
descrise n tabelul 1.
Dei Kawkins n 1992 nu menioneaz acest lucru, cu siguran c cel mai bun indicator al
comportamentului viitor este comportamentul trecut. De aceea, cel mai bun indicator al consumului
prezent de drog este consumul trecut. Influenele celor din jur (furnizarea drogului, atitudini care
ncurajeaz consumul) sunt n general vzute ca secundare fa de experiena anterioar n
consumul de droguri. Un alt factor evident legat de iniierea n consumul de droguri este vrsta
adolescentului. Riscul acestei iniieri ajunge maximal spre mijiocul adolescenei, descrescnd dup
aceea. Tutunul apare cel mai devreme, urmat de posibilitatea consumrii de alcool, marijuana i
substane psihedelice.
Consumul iniial de cocain apare n mod obinuit la nceputul maturitii, dar acest lucru ar
putea fi n schimbare datorit apariiei formei ieftine de cocain, ce poate fi fumat (crak), mai
tentant i uor de gsit pentru adolesceni. Kandel i Yamagudi au demonstrat n 1993 c acest
consum de crack-cocain apare n general dup consumul de droguri legale (alcool i tutun), ca i
dup marijuana. Aceste forme de consum pot varia dac examinm populaii specifice i omogene,
cum ar fi membrii bandelor din orae.
Dei unele tipuri de abuz de alcool i droguri pot avea o subtensionare determinat genetic,
totui n ce privete iniierea n consumul de droguri i calea spre abuz, s-a acordat mai mult
atenie factorilor de mediu, sociali i psihologici. Cu toate c influenele biologice (biogenetice), pot

256
afecta abuzul potenial de droguri, ele sunt modelate i modificate de alte atribute personale i
condiii de mediu.

Tabel 1. Factori de risc pentru consumul de droguri

Domeniul Factori de risc


Cultur i societate legi favorabile consumului de droguri;
norme sociale favorabile consumului de droguri;
disponibilitatea drogurilor;
privaiuni economice extreme;
dezorganizare n cartier;
Fore interpersonale consum de droguri n familie i de ctre prini;
atitudine pozitiv a familiei fa de consumul de droguri;
slab management familial;
conflicte i dezbinare n familie;
respingerea colegilor;
asocierea cu colegi consumatori de drog;
Domeniul psiho- comportament aberant timpuriu;
comportamental eec colar;
dezinteres pentru coal;
nstrinare;
atitudini rebele;
atitudine favorabil consumului de droguri;
consum de droguri de la vrst mic;
Domeniul biogenetic susceptibilitate motenit la abuz de droguri;
vulnerabilitate psiho-fiziologic la efectele drogurilor.

Dei ideea c att consumul de droguri, abuzul i dependena pot avea cauze diferite este
mai veche n literatur, pn nu de mult aceast problem a fost prea puin studiat sistematic.
Aceast problem vital de cercetare a fost mpiedicat de considerente politice de a nu face
deosebire ntre consumul i abuzul de droguri. Totui, mai muli cercettori au constatat c n cea
mai mare parte consumul de droguri apare datorit influenelor sociale, n timp ce abuzul de droguri
este puternic legat de factori i procese psihologice i emoionale.

Factori multipli de risc i protecie

Un evantai larg de factori se intric n geneza i ntreinerea comportamentelor de consum


de droguri, dar nici unul nu poate fi socotit cauza principal a consumului sau abuzului de droguri,
deoarece gama variabilelor ce duc la implicarea iniial n consum este att de larg. Opiniile mai
recente asupra fenomenului au accentuat noiunea de factori de risc, des folosit n epidemiologia
medical.
Aceti factori de risc includ atribute de comportament, psihologice i socio-familiale,
precum i neurobiologice, dintre care, cu certitudine unele sunt subtensionate genetic. Pare
improbabil c un singur factor sau civa s fie identificai drept unici rspunztori pentru toate
cazurile de consum de droguri. Se poate spune mai degrab c implicarea n consumul de droguri n
adolescen are cauze multiple. Cu ct cineva este expus la mai muli factori de risc, cu att este mai
probabil posibilitatea c va folosi sau abuza de droguri. Expunerea la mai muli factori de risc duce
i la creterea consumului de droguri n timp, implicnd un real rol etiologic. Aceast prere arat

257
c folosirea drogurilor este doar una din reaciile posibile ce pot fi adaptate de individ pentru a face
fa unui numr sporit de condiii de vulnerabilitate.
Dup Newcomb i Felix Ortiz, factorii n acest sens sunt mai puin importani dect
acumularea de condiii de vulnerabilitate n viaa persoanei. Pe de alt parte exist factori protectori
care reduc posibilitatea i nivelul consumului i abuzului de droguri. Acetia pot modera sau
amortiza asocierea ntre factorii de risc i consumul sau abuzul de droguri. Factorii protectori pot
implica aspecte din mediu ca afeciunea, mndria, personalitatea sau comportamentul insului
(ntritori negativi), suportul familial i colegial, sau aspecte individuale: introversiune, auto-
acceptare, grad sczut de agresivitate. De exemplu, Stacey a constatat c un grad nalt de auto-
acceptare modereaz relaia ntre consumul de droguri puternice de ctre egali (colegi) i consumul
individual, fiind o relaie strns ntre aceste dou variabile la cei cu un grad nalt de auto-acceptare.
La fel Wills, n 1992, constat c att sprijinul comportamental sau axat pe probleme, ct i cel
emoional, reduc asocierea dintre evenimentele majore negative i consumul de substane
psihotrope, fa de cei cu sprijin emoional i instrumental sczut.
Newcomb i Felix Ortiz au testat i efectele amortizoare ale factorilor protectori multipli
asupra legturii dintre factorii de risc i consumul sau abuzul de droguri. S-au observat mai multe
efecte intro-active semnificative, n special pentru drogurile ilegale. Constatrile lui Newcomb i
Felix Ortiz ne furnizeaz un exemplu concret de influene multiple (fig.1, fig.2). Studiul lor s-a
bazat pe date dintr-un studiu de lung durat asupra consumului de droguri nceput n adolescena
timpurie. Datele demonstreaz clar corelaia pozitiv ntre indicele factorilor de risc i consumul de
alcool i corelaiile negative ntre indicele factorilor protectori i scara consumului de droguri.

Fig. 1. Numrul factorilor de risc i Fig. 2. Numrul factorilor protectori i


frecvena consumului de droguri n frecvena consumului de droguri n
ultimele 6 luni. ultimele 6 luni.

O alt preocupare este cum se leag aceti doi indici de nivelele crescute de consum sau
abuz de droguri. S-au calculat ratele de consum pentru tutun, alcool, marijuana, pentru fiecare nivel
al factorilor de risc sau protector i s-au transformat ntr-o rat a riscului. Rata de risc de 100 indic
un grad mediu de abuz la toate drogurile. Aceste date arat o relaie liniar ntre ratele de risc pentru

258
abuzul de droguri i numrul factorilor de risc sau protectori, n paralel cu frecvena consumului de
droguri. Interesant de observat este vulnerabilitatea att la tutun ct i la abuzul de marijuana la
nivelul nalt de risc i invers, ratele foarte sczute de risc de abuzuri la nivele nalte de protecie. Cei
care sunt expui la 5 sau mai muli factori de risc sunt cam de 5 ori mai n pericol de a abuza de
tutun dect media. Pe de alt parte, nici unul din cei cu peste 5 factori protectori nu abuzeaz de
tutun i sunt de 20 de ori mai ferii de pericolul abuzului de marijuana.
O ultim problem implic rolul amortizator al factorilor de protecie multipl cnd exist
condiii multiple de risc. Persoanele cu indici sczui de risc au un consum de droguri ceva mai
sczut n combinaie cu indici nali de protecie, fa de cei cu indici sczui de protecie. Pe de alt
parte, cei cu risc mare au raportat consum mult mai mare de droguri dac indicii de protecie erau
sczui fa de cei cu indici de protecie mari. Deci factorii de protecie pentru aceste dou droguri
sunt foarte importani pentru cei n pericol de a consuma droguri.

Problematica comportamentului adictiv

Consumul i abuzul de droguri nu apar c evenimente izolate sau aspecte distincte ale
comportamentului unei persoane. Ele sunt doar aspecte sau simptome ale unui grup de
comportamente i atitudini care formeaz un sindrom sau stil de via al unei comportri cu
probleme sau comportament deviant. Cercetrile comportamentale au contribuit la nelegerea
multora din factorii implicai n abuzul de substane psihoactive ncepnd cu iniierea, meninerea i
sistarea consumului, precum i a mecanismelor implicate n recderile i alunecrile ce jaloneaz,
astfel de comportamente. nainte de anii 60 credina general, susinut att de profesioniti ct i
de laici, era c asemenea conduite de abuz ar fi fost cauzate de o psihopatologie subjacent i care
ar fi putut fi studiat doar n cazul fiinelor umane. Cercetrile n domeniul comportamentului au
profitat din plin de cunotinele acumulate referitoare la controlul comportamentelor apetitive
ducnd la elaborarea unor modele animale ale abuzului de droguri.
Cu toate c primele lucrri asupra comportamentelor de consum abuziv i de auto-
administrare de droguri prezumau c doar animalele deja dependente fizic la opiai ar putea fi
condiionate la astfel de conduite, a devenit rapid evident c atunci cnd drogurile erau fcute
disponibile, animalele drog-native le consumau prompt i n exces. Asemenea modele behavioriste
au reprezentat contribuii majore la nelegerea proceselor rspunzatoare de instalarea dependenei,
permind cercettorilor s studieze comportamentul de consum de droguri separt de sechelele sale
farmacologice i s fac posibil integrarea concluziilor extrase din alte discipline de cercetare (de
exemplu din abordrile farmacologice sau neurotiine).

Modele comportamentale

Contribuia major a cercetrii behavioriste la studiul abuzului de droguri a constat n


special n dezvoltarea modelului auto-administrrii i utilizarea acestuia pentru testarea fiabilitii
abuzului i extinderea nelegerii noastre n legtur cu adiciile. Acest model de baz a fost
completat cu altele bazate pe principiile nvrii i condiionrii cum ar fi discriminarea
drogurilor; raportul ntre uzajul de drog i variabilele ce controleaz acest uzaj (economia
comportamental); natura stadiilor de tranziie n abuzul de droguri (iniiere, abstinen, sevraj),
stri motivaionale (de ex. motivarea motivrii) i rolurile toleranei i dependenei fizice n
comportamentul de cutare compulsiv a drogului.

Modelul autoadministrrii de drog

Modelul autoadministrrii de droguri se bazeaz, pe principiul nvrii conform cruia


comportamentul este meninut prin consecinele sale numite ntritori (reinforcers). Animalele de

259
laborator (fiine umane i non-umane) vor munci s primeasc o gam de droguri diferite,
administrate oral, intramuscular sau intravenos, prin fumare sau insuflare. n acest model, animalul
de laborator, va executa o anumit sarcin cum ar fi apsarea unui levier pentru a declana
administrarea unui drog (de ex. prin intermediul unei sonde parenterale sau a unei soluii orale). n
general, aceste droguri ce menin comportamentul de auto-administrare sunt droguri consumate
abuziv i de oameni (ex. cocain, heroin, nicotin, alcool), iar cele care sunt evitate de acetia (ex.
antipsihoticele) sunt evitate de asemeni i de fiinele non-umane.
Aceste rezultate sunt replicabile virtualmente la orice specie testat cu modelul acesta i cu
ci diferite de administrare. Asemenea date aduc n discuie explicaia tradiional a abuzului de
droguri cum ar fi psihopatologia sau diferite deprivri sociale. Acest model permite de asemeni
cercettorilor behavioriti, s controleze antecedentele i condiiile de mediu curente, deci este
vorba de interaciunea dintre efectele farmacologice ale drogului, cu istoricul trecut i condiiile de
mediu curente, care va determina dac testarea unui drog cu potenial de abuz va continua cu o
utilizare persistent sau cu un abuz. Acest model subliniaz importana unei confluene de variabile
n comportamentul de consum abuziv de droguri i lrgete nelegerea clinicienilor a variailor
factori cauzali care pot fi implicai n consumul de droguri.

Discriminarea drogurilor

Paradigma discriminrii drogului este considerat un model al efectelor subiective ale


drogurilor la fiinele umane. n aceast paradigm, subiecii cercetrii sunt antrenai s rspund
diferit la drogurile testate (de ex. drog versus placebo sau drog versus alt drog). De exemplu, un
subiect poate fi antrenat s apese levierul din stnga dup o doz de amfetamin i levierul din
dreapta dup o doz de placebo. Dup training, subiecii din studiu (umani sau non-umani) vor
rspunde diferit la drog sau la placebo, sau vor realiza comparaii ntre droguri permind concluzii
asupra similaritii farmacologice i comportamentale, funcie de maniera n care subiectul antrenat
rspunde la stimul.

Modele animale ale dependenei de droguri

Dependena de drog a fost de asemeni modelat pe animale de laborator. Dependena la


droguri (sau adicia), este caracterizat att n Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders ct i n International Classification of Diseases c un comportament de cutare a
drogurilor, care implic uzajul compulsiv a unor doze crescute din unul sau mai multe droguri fr
nici un fel de recomandare clar medical. Dependena este acompaniat, de regul, de toleran i
sevraj; medicii confund adesea prezena unui sindrom de sevraj (adic dependen fizic) cu
autoadministrarea compulsiv a drogului, care face parte din sindromul de dependen
comportamental. Au fost dezvoltate modele n care animalele au fost meninute pe un drog
specific de abuz (de ex. opiacee) pentru o anumit perioad de timp att prin auto-administrare ct
i prin administrare experimental i apoi au fost observate pentru nregistrarea efectelor ntreruperii
abrupte a administrrii drogului.
Manipulrile ce utilizeaz modelele animale ale dependenei au furnizat informaii despre
relaia dintre administrarea repetat i toxicitate precum i probabilitatea c drogul s fie luat n
continuare n viitor.

nvare i condiionare

O contribuie major la cercetrile comportamentale a reprezentat-o nelegerea


modalitilor n care principiile de baz ale nvrii i condiionrii pot fi utilizte pentru
modificarea comportamentului de auto-administrare de droguri. Aceste principii au fost definite cu

260
precizie astfel nct pot fi studiate i reproduse n diferite condiii i la specii variate. De exemplu,
cercetrile n domeniul expectanei la efectul drogurilor, sugereaz c att credinele ct i
atitudinile nvate pot servi c factori de risc n iniierea consumului de droguri. Cercetri
suplimentare, epidemiologice subliniaz importana modelajului i atitudinilor sociale c avnd un
puternic impact asupra consumului i abuzului de droguri. Cercetrile asupra nvrii i
condiionrii au condus la modele de tratament pentru dependenii de drog, inclusiv prevenia
recderilor, rentrirea comunitar, i a tehnicilor focalizate cum ar fi antrenarea extinciei,
trainingul relaxrii, gestiunea contingenei i formarea competenelor de munc. Dou intervenii
behavioriste bine studiate sunt luate n discuie: gestiunea contingenei i prevenirea recderilor.
Cercetrile n domeniul gestionrii contingenei se bazeaz pe faptul c, dei drogurile sunt
rentritori foarte puternici, exist i rentritori non-droguri ce pot rivaliza cu utilizarea de droguri.
Manipularea ambientalului poate schimba centrul de greutate ctre sau mpotriva rentririi
efectului drogului. n laborator, maimuele vor prefera zaharina fenciclidinei, dac vor trebui s
depun un efort serios pentru a obine drogul.
Cercetrile cu subieci umani utilizatori de cocain vor prefera banii sau jetoanele, drogului
n condiiile n care vor ntlni rentritori alternativi disponibili de calitate i n cantitatea adecvat.
n plus, rentrirea direct a abstinenei fa de drog poate fi efectiv n programele de meninere pe
metadon i consumul de droguri poate fi redus considerabil cnd alternative atractive (comoditi
i activiti recreaionale) sunt furnizate n schimbul abstinenei.
Cercetrile n domeniul prevenirii recderilor combin deasemeni abordrile cognitive cu
cele comportamentale. Analiza behaviorist a dependenilor de droguri a demonstrat c nvaarea i
conditionarea (att cea clasic ct i cea operant) joac un rol important n iniierea, meninerea,
sistarea consumului i recderea la consumul de droguri. Cercetri mai vechi pe obolani i la
oameni au artat c semnele de abstinen pot deveni condiionate clasic la condiiile specifice din
mediul ambiental n care sevrajul s-a produs n trecut. Deci, dac anterior, o persoan dependent de
opiai rmne abstinent o lunga perioad de timp, condiiile de mediu specifice pot declana
simptome de sevraj la opiacee, care la rndul lor pot motiva o recdere. Acest efect a fost modelat
n laborator unde maimue Rhesus, dependene n trecut de morfin, au artat semne clare de
dependen fizic i recderi n prezena stimulilor care n trecut semnalau sevrajul de opiacee.
Sevrajul la opiacee condiionat i craving-ul (foamea de drog) au fost de asemeni
demonstrate experimental la oameni. Dei Wikler n 1973, a observat c sevrajul condiional joac
un rol substanial n recderea fa de opiacee la ani buni dup ce persoana dependent a ncetat
consumul, rolul rspunsului condiionat n recderile produse nafara condiiilor de laborator nu este
nc clarificat.

Administrare de droguri i sevraj

O palet de studii behavioriste a fost utilizat pentru a caracteriza i cota efectele dunatoare
posibile ale administrrii de droguri i sevrajului, att pentru drogurile licite ct i ilicite, fiind util
n dezvoltarea politicii directoare. De exemplu, n timp ce fumatul a fost asociat mult vreme cu
sporirea vigilitii, performane susinute n ituaii de oboseal i creterea performanei cognitive,
inii dependeni resimt o scdere a performanelor provenind din sevrajul la nicotin. Aceste scderi
sunt rapid nlturate de readministrarea de tutun sau alte forme de nicotin de uz medical aprobat,
cum ar fi guma de mestecat cu nicotin sau plasturi cu nicotin. Caracteristicile cursului i timing-ul
acestei deteriorri comportamentale s-a dovedit critic n a determina managementul dependenei la
nicotin a piloilor de linie. Ct vreme scderea performanelor nu apare dect la aproximativ patru
ore de la ultima igara fumat, prohibiia de a fuma pentru piloi se presupune c nu ar afecta
performanele lor de zbor timp de dou ore sau mai puin i comportamental de pilotaj nentrerupt
poate fi susinut prin medicamente ce elibereaz nicotina, n absena tutunului. Aceste concluzii

261
subliniaz maniera de cercetare pentru alte droguri de abuz n care efecte asemntoare pot cauza o
repugnan fa de ncetarea consumului.

Motivaia n modularea consumului de droguri

Cercetarea comportamental a relevat complexitatea comportamentului de consum de


droguri i a artat n ce masur condiiile n care drogurile sunt utilizate pot fi la fel de puternice n
motivarea consumului de droguri c i drogul nsui. S-a observat c pn i stimulii toxici n
mediul ambiental vor servi c rentritori i vor conduce la auto-administrarea de droguri. Deci,
conceptul de motivaie - de ce utilizeaz oamenii droguri - este mai complicat dect s-a crezut iniial
i poate include comportamente adjunctive, rentritori non-droguri, comportamente apetitive i
singur prima doza.

Comportamentele adjunctive

Cu toate c abuzul de droguri este descris frecvent c o consecin direct a expunerii la un


drog cu potenial de abuz, marea majoritate a indivizilor care experimenteaz cu asemenea droguri
nu devin persoane dependente. Efectele intrinseci produse de unele droguri (adic efectele lor
fiziologice i subiective) pot servi c factori motivani pentru abuzul de drog, dar mai exist o alt
cale, mai puin direct, cu toate acestea mai puternic, prin care drogurile pot dobndi controlul
asupra vieii unei persoane. Consumul de drog se poate dezvolta, c un adjunctiv la un alt
comportament puternic motivat, cnd acest comportament devine blocat intermitent sau nu se poate
desfura complet. n condiii de astfel de blocaje acea persoan se poate orienta spre
comportamentul adjunctiv, ca o alternativ - una facil, satisfctoare. n laborator, astfel de
comportamente adjunctive excesive (de ex. consumul excesiv de ap, agresivitatea, mncatul,
fumatul) este relaionat cu disponibilitatea intermitent a unei importante comoditi sau activiti.
Condiiile, sau "generatorul program" n care astfel de comportamente devin excesive, este similar
condiiilor sociale sau/i naturale din mediul ambiental, care furnizeaz ceea ce avem nevoie, dar
numai n mici cantiti i cu momente de ntrziere. Comportamentul adjunctiv generat, poate fi
unul non-injurios (de ex. butul apei), creativ (de ex. un hobby puternic), dar poate rezulta
deasemeni n agresiune sau consum de droguri, funcie de istoricul personal, competene i
alternative disponibile actuale. Abuzul de droguri poate surveni din condiiile care produc deja
excese comportamentale i aceasta poate constitui una din condiiile pentru care consumatorii de
droguri au i alte probleme comportamentale. Studiile asupra comportamentelor adjunctive indic
faptul c abuzul de droguri poate proveni mai mult din condiiile generatoare de mediu, mpreun
cu o lips sau fructificare redus a altor oportuniti, dect dintr-o atracie intrinsec pentru drogul
responsabil de abuz. Aceste studii clarific modalitatea n care drogurile pot deveni att de atractive
pentru o serie de ini, iar comportamentele adictive att de persistente n lumina problemelor pe
care le cauzeaz pentru ei. nelegerea condiiilor ce comport programe limitate economic sau
social ale ntririi i, n consecin, pot produce i susine comportamentul adictiv, au implicaii
importante pentru design-ul strategiilor terapeutice i de prevenire. Procedurile de cercetare ale
comportamentelor adjunctive pot face i oficiul de modele de oportunitate limitat n ecologia
natural.

ntritorii alternativi

Utilizarea drogurilor are un efect evident asupra motivaiei. Ini care, n absena consumului
de droguri, vor ncepe o carier profesional, vor munci, vor susine o familie, vor urma o
traiectorie formativ - educativ i se vor angaja n toate celelalte aspecte ntr-un stil de via
productiv, pot deveni totalmente implicai n comportamentul de cutare i consum a drogului,

262
neglijnd oricare alte activiti n care i-au git mai nainte gratificaia. Cercetrile
comportamentale cu subieci umani se concentreaz actualmente asupra nelegerii cauzelor
determinante a efectelor de ntrire ale drogurilor ntr-un mediu ambiental n care ntritorii
alternativi sunt disponibili. Cercetrile asupra factorilor care controleaz alegerea utilizrii anumitor
droguri se desfoar actualmente n laboratoare n care comportamentele multiple pot fi msurate
i manipulate. O asemenea cercetarea a stabilit o serie din cauzele determinante ale opiunii dintre
droguri, i ntre droguri i ntritorii non-droguri. De exemplu, frecvena alegerii unui drog depinde
de doz, ca i de o serie de factori ambientali cum ar fi disponibilitatea unei opiuni de non-drog, de
apariia simultan a unei consecine nefavorabile (de exemplu o descrcare electric), sau condiii
crescute de rspuns pentru drog.
Cercetrile efectuate cu subieci umani au dovedit c alegerea ntre cocain i ntritorii
alternativi pot fi o analiz sensibil pentru eficacitatea noilor medicamente. Problema se pune dac
un medicament specific sporete probabilitatea ca consumatorii abuzivi de drog vor alege opiunile
non-drogului mai curnd dect cele ale drogului, o chestiune mult mai aproape de ecologia normal
a unei structuri de tratament.

Comportamente apetitive
Cercetrile asupra altor comportamente apetitive pot fi direct adaptate pentru abuzul de
droguri. De exemplu, studiile au demonstrat c privarea de hran, poate crete consumul de droguri,
dar nu se cunoate dac lucrul rmne valabil i n cazul privrii de bani, factori sociali sau alte
produse. Este foarte posibil c cercetrile asupra unor tulburri cum este bulimia sau anorexia de
exemplu s se dovedeasc direct adecvat pentru studiul abuzului de droguri: ele au topografi
asemntoare, cu toate c actualmente nu exist nici un fel de date care s indice c procesele
fundamentale sunt i ele asemntoare.

Doza de nceput (priming dose)


Cercetrile cu subieci non-umani au dovedit, n mai multe reprize, c o doz simpl
(amors) dintr-un drog poate restabili rspusuri drog-ntrire, chiar dac un animal a ncetat s
rspund la acel drog datorit sistrii consumului. Acest fenomen este acuzat a se produce la fel de
bine i n cazul omului, constituind motivul pentru care majoritatea programelor de tratament al
abuzului de droguri subliniaz necesitatea abstinenei totale. Studii recente au dovedit c subiecii
de studiu umani non-alcoolici, au ales o butur, coninnd etanol n zilele n care au fost pretratai
cu o butur alcoolizat, dar nu au repetat aceast alegere n zilele n care primiser un tratament
prealabil cu placebo. Aceste observaii susin ipoteza potrivit creia dozele de amorsaj ale unui drog
pot restabili comportamentul de consum la cei care, actualmente nu caut sau nu consum un drog.
Este posibil ca efectele de amorsare s nu fie specifice drogurilor, ci s reprezinte un
fenomen mai general. De exemplu, subieci umani stui, crora li se ofer un aliment specific ca
gratificaie (ca premiu) vor alege s mnnce mai mult din alimentul respectiv dar nu i din alte
alimente (negratificante). Acest fenomen, n contextul teorii motivaiei ncurajante, sugereaz c
drogurile de abuz (n special heroina i cocaina) produc efecte de motivaie prin aciune direct
asupra SNC i c administrarea lor are capacitatea s induc motivarea (incitarea) de a le consuma.
S-a sugerat c dup utilizri repetate efectul ncurajant condiionat al unui drog poate imita
activitatea sa neural care poate declana comportamentul de consum de drog. Cercetrile n acest
sector au potenialul de a furniza informaii cu privire la substratul neural ce subtensioneaz
motivaia apetitiv fundamental i ofer oportuniti cercetrilor comportamentale i
neurobiologice implicate n mecanismele recderilor.

Craving-ul
Pacienii care solicit tratament pentru dependena lor la droguri, au relatat senzaii de
craving care-i determin la continuarea consumului, n pofida hotrrii lor ferme de a rmne

263
abstineni. Din perspectiva dependentului de droguri aceast motivaie pentru continuarea utilizrii
este un obstacol major n calea abstinenei. Specialitii n tratamentul drogailor se refer la craving
ca la un determinant important al succesului sau eecului terapeutic. Cu toat importana clar a
acestui concept dintr-o perspectiv descriptiv, el rmne unul extrem de dificil de msurat n
laborator sau clinic, de o manier semnificativ. Clinicienii ncearc s msoare eficacitatea
interveniilor terapeutice prin evaluarea modificrilor raportrilor de craving de ctre pacienii lor.
Studiile ce au ncercat s coreleze raportrile de craving cu utilizarea real a cocainei,
ntr-un cadru de laborator, nu au furnizat nici un fel de concluzii utile. n anumite condiii, utilizarea
rmnea constant n vreme ce craving-ul raportat diminua; n altele, utilizarea diminua n timp ce
craving-ul rmnea neschimbat. O disociere asemntoare a fost gsit la fumtorii de tutun:
chewing-gum-ul cu nicotin a diminuat priza de tutun, dar msurtorile craving-ului erau
neschimbate. Studiile pe intoxicaii cu heroin au constatat c craving-ul a crescut n condiii de
sevraj precipitat dar alegerea de auto-administrare de drog a individului era neschimbat. Craving-
ul condiionat a fost raportat la fotii intoxicai cu opiacee i la foti consumatori de cocain n
condiiile prezenei stimulilor asociai utilizrii anterioare a drogului. Acest fenomen a fost utilizat
pentru a examina efectele unor medicamente cu potenial anti-craving. Raportri de craving ca
rspuns la stimuli drog-conexi, au fost acompaniate de schimbri cruciale ale temperaturii cutanate,
a rezistivitii cutanate, a pulsului i alte semne i msuri autonome. Recent, activarea specific, a
sistemului limbic a fost nregistrat utiliznd oxigen-15-PET (positron emission tomography) ce
msura fluxul sangvin cerebral local. Cu toate c relaia fenomenului de craving condiional cu
recderile actuale este neclar, a fost posibil s se demonstreze un efect asupra comportamentului
de consum de droguri la fumtorii nicotin-dependeni. n 1995, Droungas i colaboratorii au
demonstrat c aluziile la fumat determin craving pentru tutun i o laten sczut pentru fumat, la
fumtorii care nu tiau c sunt observai. n contextul unei intervenii n cursul tratamentului
dependenei la cocain, raportrile de craving n decursul primei sptmni de tratament, s-au
dovedit cu potenial slab predictiv pentru rezultatele finale ale tratamentului i schimbrile craving-
ului n decursul tratamentului au fost necorelabile cu succesul n abstinena la uzul de cocain.
Datele colectate pn n prezent sugereaz c craving-ul i probabilitatea crescut pentru
coasumul abuziv de droguri ar putea fi ambele corelate cu alte variabile (de exemplu starea de
sevraj, elemente din mediu asociate consumului de drog), dar cravingul nu este cauzal legat de un
consum crescut de drog. De fapt, o serie de autori sugereaz c utilizarea drogurilor ar putea fi
mediat de procese diferite de cele care mediaz craving-ul i ca acesta poate reprezenta btlia
cognitiv ce continu la dependentul de drog, legat de a cuta sau nu i a lua sau a nu lua drogul
fa de care este dependent. Bazat pe aceste triri, a fost pus la punct un nou chestionar multi-item,
care ar putea reflecta mai corect aspectul multidimensional a ceea ce consumatorii de droguri
raporteaz, precum i o mai bun previziune a rezultatelor tratamentelor comportamentale.
Actualmente, cu toate c tentativele de a nelege craving-ul pot fi importante din punct de vedere
clinic, pare fr garanie util a se utiliza craving-ul ca pe o msur surogat a auto-administrrii de
droguri.
Pacienii raporteaz frecvent craving-ul ca fiind asociat cu gnduri intense legate de drog i
utilizarea drogului. Modificarea sau ameliorarea acestor gnduri, dei nu au ca rezultat abstinena,
pot schimba atenia i concentrarea de la cutarea i administrarea de drog, spre comportamente mai
acceptabile care sunt n acord cu scopurile unui program de tratament. Din cauza credinelor
mprtite de pacieni i clinicieni c craving-ul are un impact important asupra recderilor, acesta
ar trebui s continue s fie studiat i pe viitor.
O nelegere a naturii craving-ului, ce este i care este impactul su asupra
comportamentului, reprezint o ocazie important pentru cercetarea abuzului de droguri.

264
Violen i agresivitate
Cu toate c drogurile ilicite (i n mod particular cocaina) au fost asociate cu o cretere
dramatic n violena din Statele Unite (de exemplu), este dificil s se atribuie cauzalitatea efectelor
farmacologice ale drogurilor utilizate. Modelele animate au demonstrat c administrarea de cocain
sporete rspunsurile agresive, dar majoritatea datelor la oameni s-au bazat mai mult pe rezultate
epidemiologice mai curnd dect experimentale. Sursele morale implicate n geneza
comportamentului violent sau agresiv, sunt formidabile i este nevoie realmente de o creativitate
considerabil pentru a concepe modele moralmente acceptabile i valide. Un asemenea model de
laborator a demonstrat efecte difereniale legate de drogul testat. n acest model, fiecrui participant
i se spune c fiecare apsare-rspuns pe un levier i aduce un anumit numr de puncte ce se pot
echivala n bani n vreme ce rspunsul-apsare pe un al doilea levier va sustrage un numr de
puncte de la un alt participant dintr-o alta ncpere.
Persoana ce va oferi acest al doilea rspuns (agresiv) nu ctig nici un punct prin aceast
aciune i n fapt nici nu exist o a doua persoan. Cu toate c modelul pare s aib o validitate
aparent, nu a suferit testri riguroase pentru a verifica dac el modeleaz comportamentul agresiv.
Eforturi recente de a verifica modelul prin studierea prizonierilor gii vinovai de crime violente
sau non-violente sugereaz c modelul indic diferente comportamentale ntre aceste dou
subpopulaii. Cercetrile continu pentru dezvoltarea de modele de agresivitate la animale i la
oameni.

Vulnerabilitatea la utilizarea de droguri

Modelele animale ale abuzului de droguri au identificat factorii care faciliteaz procesul
de dependen. De exemplu, ncrctura genetic i diversele diferene n nivelul de activitate pot
predicta vulnerabilitatea pentru utilizarea iterativ a drogurilor. Condiiile ambientale cum ar fi lipsa
de ntritori alternativi, accesul restrns la hran i un istoric familial de droguri pot accelera
debutul consumului de droguri. Studiile comportamentale pentru a delimita variabilile facilitante la
animalele de laborator, pot conduce la programe bazate pe date viznd populaiile umane cu risc
crescut, fcnd eforturile educaionale i de prevenire mai focalizate i dup toate probabilitile
mai eficace.
Cercetarea n domeniul etiologiei s-a concentrat asupra factorilor de risc cu pretenia
fundamental c o anumit utilizare a drogurilor este patologic. Cu toate acestea una din
concluziile izvorte din cercetrile pe modele animale de consum abuziv de droguri este aceea c
drogurile servesc cu uurin ca ntritori, iar condiiile nu au nevoie s fie patologice pentru ca
drogurile s fie auto-administrate repetat de ctre animalele de laborator. Cercetrile n domeniul
neurobiologiei ncep s demonstreze c un comportament de administrare de droguri este unul
controlat de mecanisme cerebrale, dezvoltate de-a lungul evoluiei, pentru a asigura efectele de
ntrire al activitilor eseniale din punct de vedere biologic: mncat, but, reproducie.
Implicarea acestor rezultate ale cercetrilor este aceea c, acolo unde ea nu se face din cauza
unor influene compensatorii, utilizarea drogului va fi normal i nu aberaie. Aceast inferen, este
poate puin forat, ct vreme exist diferene individuale ntre aceste sisteme cerebrale care
contribuie la vulnerabilitatea insului pentru consumul de droguri, dar ea dirijeaz ctre un efort de
cercetare n modelele de prevenire care in cont de fundamentele biologice mpotriva crora aceste
eforturi se desfoar. De exemplu, o varietate de factori de risc ambientali pot afecta
responsivitatea fa de droguri, incluznd aici i personalitatea, familia i influena egalilor.
Cercetarea etiologic a identificat surse de interes pentru aceste sectoare, inclusiv chestiuni
legate de asumarea riscurilor, impulsivitatea i deviana. Aceste sectoare au suscitat atenia
cercettorilor behavioriti, n alte contexte i ar trebui s fie posibil adaptarea acestor modele
existente sau dezvoltarea unora noi cu pertinen direct cu abuzul i dependena de droguri. O
ipotez etiologic care ar putea fi testat cu aceste modele este expectant fa de efectele drogului.

265
S-a prezumat c inii nva despre efectele drogurilor direct sau din alte surse (de exemplu
media, altele), crend o reea de memorie (adic o expectan) care poate fi activat prin situaii
indirecte, conexe drogului. Aceste reele dezvoltate cognitiv sunt asociate cu un drog sau droguri i
potenial se pot schimba odat cu nvarea de noi cunotine. Utilizarea acestei construcii are
implicaii importante pentru tratament, ct vreme ea implic ca schimbrile din domeniul
cunotinelor s poat avea drept consecin schimbri n comportamentul de abuz de droguri.
Puine cercetri s-au efectuat n acest domeniu, cu cele mai multe concentrate actualmente pe
utilizarea alcoolului i paradigmele pentru aplicarea i msurarea acestor schimbri nu sunt nc
bine dezvoltate. Cum rolul expectanelor n dezvoltarea i meninerea consumului abuziv de drog
este trasat cu mai multa claritate, o serie de proceduri pentru prevenirea sau schimbarea
expectanelor la efectele drogului pot fi foarte bine un aspect util a unei abordri comportamental
cognitive mai general n tratamentul abuzului de droguri.

Economia comportamental

Modele de auto-administrare de droguri au fost dezvoltate pentru a furniza analize de finee


ale influenei dinamice n rndul variabilelor. Un exemplu l reprezint aplicarea economiei
comportamentale, care se concentreaz asupra teoriei conceptelor de cerere de consum. Aceast
abordare furnizeaz o manier de nelegere a raportului dintre consum (adic utilizarea sau
autogestiunea drogului) i variabile cum sunt cea a preului, venitului i caracteristicile produsului
de consumat. Utilitatea acestei abordri provine din capacitatea ei de a integra efectele unor
variabile independene multiple (de exemplu, preul unitar i condiiile n care subiectul alege
ntritorii) ntr-un simplu termen - elasticitatea cererii - care poate fi utilizat pentru a nelege mai
bine consecinele diferitelor tratamente.
Utilizarea de droguri survine n contextul multiplelor interaciuni i concurene dintre
ntritori. Unii sunt direct legai, pentru c consumul unuia duce la consumul celuilat (de ex. igareta
i alcoolul), n timp ce alii se gsesc ntr-o condiionare invers (de exemplu, participarea la
anumite activiti religioase i consumul de droguri). S-a presupus n general c furnizarea ctre
indivizi, n special copii i adolesceni, de surse alternative de ntrire, va duce la diminuarea
utilizrii de drog. Analiza economiei comportamentale poate utiliza conceptul elasticitii preului
ncruciat pentru a msura cu precizie n ce msur fiecare ntritor acioneaz ca un substitut (o
alternativ, viabil) pentru..., ca un complement (un instigator) la..., sau este independent (ineficace)
de cel cu care este comparat.
A da sens rapoartelor dintre ntritori calitativ diferii, definii aici drept nivel de rspuns de
consum de drog la variaiile de pre, ne ofer posibilitatea de a sugera modaliti concrete n care
utilizarea drogurilor poate fi afectat la animale i/sau oameni. Conceptele de elasticitate i de
elesticitate ncruciat ct i metodele comportamentale care au fost dezvoltate pentru a studia
consumul de drog din aceast perspectiv pot fi, de asemeni utilizate n dezvoltarea de
medicamente.
Utilizarea economiei comportamentului ar putea furniza informaii despre msura n care o
medicaie specific, n adiie direct cu diminuarea consumului de droguri, crete deasemeni
sensibilitatea la ali factori din schema de tratament (de exemplu, consilierea). Oportunitatea
evalurii de noi medicamente poteniale prin utilizarea acestei abordri conceptuale, precum i
msurarea obiectiv a autogestionrii drogului, crete utilitatea analizelor de laborator i le
transform n proceduri de screening de valoare inestimabil naintea utilizrii unor trialuri clinice
necontrolabile i costisitoare.

266
Neurofiziologia i neurofarmacologia comportamentului adictiv

n ultimii 20 de ani, cercetarea n domeniul abuzului de droguri a contribuit cu o cantitate


impresionant de date din domeniul neurotiinei, la ntelegerea modalitilor de funcionare a
creierului. Cercetrile neurotiinifice asupra abuzului de droguri au mpins limitele cunoaterii n
domeniul neurotransmitorilor i a cilor neuronale i a furnizat informaii despre mecanismele
cerebrale att sub aspect normal ct i patologic. Aceast informaie tradus n ngrijiri clinice a
avut impact considerabil asupra altor discipline tiinifice.
Scopul cercetrilor neurotiinifice n aria consumului de droguri este de a determina
modalitile de aciune ale drogurilor cu potenial de abuz la nivel cerebral conducnd la dependen
i de a determina substratul neural care l face pe un individ fundamental vulnerabil la aciunea unor
asemenea substane, compartiv cu alii relativ rezisteni. Cunotinele de acest gen pot avea un
impact major asupra modalitilor prin care abuzul i dependena sunt abordate n clinica uman i
asupra modului cum sunt ele privite de ctre societatea noastr actual. Cercetrile din neurotiin
pot ajuta la fundamentarea cunotinelor din domeniul adiciilor i pot fumiza informaii pentru
dezvoltarea de medicamente mai eficace pentru tratarea dependenei de droguri. Noile
farmacoterapii amelioreaz considerabil eficacitatea interveniilor psihosociale. Trebuiete subliniat
c este imposibil de prevzut toate avantajele cercetrilor neurotiinei fundamentale din domeniul
abuzului de droguri; multe din ele erau neateptate i cu toate acestea au ameliorat fr dubiu sub
toate aspectele sntatea public. Interfaa ntre neurobiologia de baz i neurotiina aplicat de
cercetare n domeniul abuzului de droguri a reprezentat o parte bogat i fructuoas a integrrii
numit neurotiina integrativ. Cercetarea din domeniul abuzului de droguri a contribuit la
numeroase descoperiri n neuroendocrinologie i neurobiologia stresului inclusiv la descoperirea
neuropeptidelor opioide i neurotransmitorii implicai n stres, mecanismele biochimice ale
controlului hormonilor implicai n stres etc., sau a avut un impact major ntr-o serie de discipline
conexe cum ar fi biologia molecular, neurobiologia comportamentului emoional, neurobiologia
funciilor cognitive, n efortul de a nelege fenomenele complexe asociate unei evoluii adictive a
drogului.

Bazele neurofiziologice ale comportamentului adictiv. Date actuale acumulate

Transportul de dopamin.
n afar de a se dovedi o unealt util n investigarea bazelor mecanismelor
comportamentului ce fundamenteaz consumul abuziv de droguri, modelele autoadministrrii de
droguri au furnizat bazele pentru cercetarea n multe alte domenii ale abuzului de droguri. De
exemplu, s-a demonstrat c exist o corelaie pozitiv semnificativ ntre potena cocainei (i alte
stimulante) ca blocani ai recaptrii dopaminei i capacitatea lor de a menine comportamentul de
auto-administrare, cu toate c aceasta nu este valabil pentru norepinefrin i serotonin. Aceste
descoperiri sugereaz c aciunea cocainei la nivelul situsurilor de legare i care conduce la blocada
recaptrii dopaminei mediaz efectele care contribuie la abuz.
Neurofiziologii au profitat de aceste modele pentru a investiga situsurile cerebrale care
mediaz efectele de rentrire i de instalare a dependenei, ale morfinei, contribuia sistemului
dopaminergic la rentrirea la drog i ariile cerebrale activate de droguri specifice. Geneticienii au
utilizat aceast tehnologie pentru a evalua ereditatea abuzului de droguri; de aceiai manier
neurochimitii au examinat corelaii comportamentale specifice n acest model.

Aminoacizii excitatori.
Cercetrile pe fenciclidin (PCP) constituie un bun exemplu de modul n care studiile
comportamentale furnizeaz date utile n nelegerea bazelor neurologice ale nvrii i memoriei,
ca i la dezvoltarea unor noi strategii medicamentoase. La nceputul anilor 70, introducerea PCP ca

267
un drog de abuz a fost urmat de recunoaterea imediat a potenialului ei devastator mai puternic i
diferit de al altor halucinogene. Studiile iniiale au evaluat acest drog i analogii si n auto-
administrare i n paradigma discriminrii drogului. A devenit evident c PCP era un antagonist
noncompetitiv al receptorilor NMDA (N Methyl D-Aspartat). Din acel moment, PCP a devenit un
instrument de cercetare important pentru a nelege rolul jucat de acizii aminai excitatori n
neurotransmisie, iniial cel jucat de glutamat n controlul unei varieti de comportamente i n
patofiziologia morii neuronale.
Cercetrile curente n aceste domenii, au posibilitatea s conduc la noi strategii terapeutice
medicamentoase pentru prevenirea neurotoxicitii consecutive traumelor cerebrale. Ca urmare a
dezvoltrii uzului de antagoniti ai acizilor aminai excitatori, o sarcin important va fi aceea de a
evita posibilitile de consum abuziv (probabilitatea ca un drog s ajung, s fie consumat abuziv) i
tulburrile psihologice produse de PCP.
O dezvoltare pasionant a cercetrii, sugereaz c acizii aminai excitatori pot juca un rol
important n dezvoltarea toleranei i dependenei de droguri cum ar fi opiacee, alcool i stimulante.
Este posibil ca cercetrile s conduc la strategii complet noi, n domeniul tratamentului adiciilor.

Dezvoltarea drogurilor terapeutice fr potenial adictogen.

O ngrijorare major n dezvoltarea de noi medicamente psihotrope este de a maximaliza


eficacitatea lor terapeutic concomitent cu reducerea riscurilor de abuz i dependen. n anii 20, au
fost cutai nlocuitori de morfin care s nu prezinte un risc crescut de abuz. Aceste cercetri au
evaluat dependena fizic i s-au focalizat pe sindromul de sevraj, colectnd datele
comportamentale i fiziologice utiliznd date obiective i/sau auto-raportate. Lucrrile n acest
domeniu au condus la descoperiri importante, cum ar fi aceea c dependena fizic i
susceptibilitatea la abuz nu erau identice i aceast susceptibilitate la abuz nu putea fi evaluat doar
pe baza structurii chimice. Modelul auto-administrrii de droguri continu s furnizeze o analiz
pentru evaluarea susceptibilitii pentru abuz. Studiile de auto-administrare animale, au fost larg
utilizate pentru predicia susceptibilitii de abuz pentru droguri noi i fac parte din informaiile
furnizate ctre Food and Drug Administration (FDA), de ctre companiile farmaceutice, ca parte a
dosarelor de solicitare a aprobrii de noi droguri i substane psihoactive, inclusiv cele destinate
uzului psihiatric. n conformitate cu Controlled Substances Act (Public Law 91-513, October 27,
1970), un drog cu un potenial de abuz, este plasat n unul din 5 tabele, n funcie de magnitudinea
potenialului su de abuz (chiar dac substana are utilizri medicale) i amploarea la care abuzul
fizic sau psihic poate conduce.

Medicamente pentru tratamentul abuzului de droguri.

Modelul auto-administrrii de droguri a fost unul de importan major n cercetrile pentru


interveniile farmacologice potenial utile n tratamentul persoanelor dependene de droguri. De
exemplu, cercetri recente au demonstrat eficacitatea imunizrii maimuelor Rhesus cu un antigen
care determin formarea de anticorpi ce limiteaz aciunea morfinei administrat i.v. Nivelurile
autoadministrrii de heroin, au diminuat pn aproape de zero la animalele imunizate, cu toate c
toxicitatea procedurii limiteaz utilitatea sa la subiecii umani. Alte cercetri utiliznd tehnicile
anticorpilor monoclonali, au raportat recent dezvoltarea unei enzime artificiale care inactiveaz
cocaina prin scindarea sa n doi metabolii inactivi. Aceast tehnic este eficace n eprubet, dar
trebuie mai nti testat pe non-umani, nainte de a se trece la testele pe oameni. Mai multe cercetari
n domeniul promitor al imuno-farmacoterapiei sunt rezumate ntr-un raport recent care descrie
suprimarea activitii locomotorii i a comportamentului stereotip la obolani dup imunizarea
activ cu un imunogen al cocainei. Acest rspuns era unul specific la cocain i nu se nregistra, de
exemplu, dup administrarea de amfetamine.

268
Administrarea de antagoniti sau imunizarea mpotriva drogurilor specifice, dei se
dovedesc instrumente cu un potenial important clar dovedit n arsenalul mpotriva drogurilor, nu
promit un succes mai mare dect naltrexona - antagonist opioid disponibil pentru tratamentul
dependenei la heroin. S-a demonstrat cu claritate c non-umanii tratai cu naltrexon, evideniaz
extincia comportamentului lor adictiv la opiacee i fiinele umane, n condiii de laborator,
rezideniale, vor nceta i ele s utilizeze heroina dup tratamentul cu naltrexon. Cu toate acestea,
dup prirea cadrului structurat al laboratorului, inii recad, relund consumul de heroin. Cu
toate c studiile de laborator asupra naltrexonei cu subieci non-umani i umani, demonstreaz
utilitatea modelului auto-administrarii de droguri n estimarea iniial a utilitii unui nou
medicament, modelul nu ine cont de o evaluare a factorilor contextuali (sociali i de mediu) care ar
putea afecta n ultim instan comportamentul adictiv. Este deci nevoie de modele behavioriste
care modeleaz comportamentele complexe (de ex. studii ce ofer posibilitatea de a alege
naltrexona pentru utilizatorii de heroin i exploreaz gama de condiii n care este luat). Studiile
care se concentreaz asupra complianei tind s devina din ce n ce mai importante deoarece
medicamentele cele mai eficiente sunt inutile dac pacientul nu le ia.
Institutul Naional al Abuzului de Droguri (NIDA), n Programul de Dezvoltare al
Medicamentelor, se bazeaz pe modelele de autoadministrare i pe modelele de discriminare ale
drogurilor, pentru evalurile preclinice de noi medicamente. Naltrexona acioneaz ca blocant sau
reverseaz efectele opioizilor mu cum ar fi heroina. Pacienii care iau naltrexon nu mai resimt
efectele heroinei i n consecin efectele pozitive ale rentririi sunt reduse sau eliminate.
Naltrexona s-a dovedit foarte util la pacienii dependeni foarte motivai, care au un risc socio-
economic ridicat, sau un alt risc asociat cu recderea. Modelele animale ale auto-administrrii
(versus modelele umane) au mai multe avantaje n cercetrile viznd dezvoltarea de noi
medicamente. De exemplu, drogurile care nu sunt aprobate pentru uzul uman, pot fi evaluate;
efectele noilor medicamente pot fi evaluate cantitativ n condiii experimentale controlate; factorii
sociali cum ar fi presiunea grupului de egali sau expectanei nu mai complic interpretarea datelor i
o msurare exact a liniei de baz a dozelor zilnice i pattern-urile autoadministrarii de drog pot fi
determinate nainte, n timpul i dup administrarea tratamentului medicamentos.

Neurotransmisia i neurotransmitorii

Creierul uman este compus dintr-un numr enorm de neuroni, evaluat ca variind de la
aproximativ 10 miliarde la 10 bilioane, neuroni care sunt organizai de o aa manier nct
comunic intricat i specific unii cu alii (transmisie sinaptic). Un singur neuron poate s posede
pn la cateva mii de terminale ale axonului, i de maniera aceasta s comunice cu ali civa mii de
neuroni. Creierul utilizeaz un proces biochimic de neurotransmisie pentru a transfera informaia la
nivelul sinapsei. Orice drog cu potenial adictiv, reacioneaz reciproc, iniial cu receptorul sau
proteina transportoare de recaptare. De exemplu, opiaceele activeaz receptorii opioizi i cocaina
inhib proteina recaptoare pentru transmitorii monoaminergici (ce includ dopamina, norepinefrina
i serotonina). Acest efect iniial, conduce la alterri ale nivelurilor neurotransmitorilor specifici,
sau la stri diferite de activare ale neurotransmitorilor specifici n creier. De exemplu, activarea
opiacee a receptorilor opioizi duce la stimularea proteinei G inhibitoare i a celor nrudite. Aceasta
la rndul su conduce la activarea canalelor de K+ i inhibiia celor de Ca2+. Ambele sunt aciuni
inhibitorii, deoarece cu ct K+ prsete celula, cu att mai puin Ca2+ ptrunde nuntru. Deci,
proprietile electrice ale neuronilor int sunt afectate relativ rapid de ctre opiacee. Stimularea
proteinei G inhibitoare duce deasemeni la inhibarea adenilciclazei, iar scderea nivelului de Ca2+
intracelular, scade fosforilarea celular a proteinelor Ca2+ - dependente, n cascad, alternd
activitatea canalelor ionice suplimentare. Aceste efecte, mpreun cu schimbrile survenite n multe
alte procese neuronale, la nivelul neuronilor int contribuie i mai mult la efectele acute ale

269
opiaceelor. Suma tuturor acestor modificri, dup toate aparenele, declaneaz, efectele pe termen
lung ale drogului care eventual, conduc la abuz, dependen, toleran i sevraj.

Tabel 2. Efectele acute ale drogurilor asupra neurotransmitorilor

Drog Aciune
Opiai Agoniti ai receptorilor opioizi
Cocain Inhib transportorii recaptrii monoaminei
Amfetamine Stimuleaz descrcarea monoaminelor
Alcool Faciliteaz funcionarea receptorilor GABAA i inhib funcionarea
receptorilor glutamat N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) 1
Nicotina Agonist al receptorilor nicotinici acetilcholinici
Canabinoizi Agoniti ai receptorilor cannabinoizi2
Halucinogene Agoniti pariali ai receptorilor 5-HT2 serotoninici3
Phencyclidina (PCP) Antagoniti ai receptorilor glutamat NMDA
1
mecanismul prin care alcoolul produce aceste efecte nu a fost stabilit, dar nu pare s implice direct legarea alcoolului
2
de receptori ca n cazul altor droguri nscrise n tabel. dei un receptor specific pentru canabinoizi a fost identincat n
3
creier, ligandul endogen pentru acest receptor nu a fost identificat cu certitudine. c5-Hydroxytryptamine-2.

Avansul considerabil n nelegerea bazelor neurobiologice ale dependenei de drog, din


ultimii 25 de ani, ncepe s furnizeze o baz tiinific solid pentru tratamentul dependenei de
circuite ce au fost identificate ca mediind efectele de ntrire a aciunii drogurilor, denumite circuite
de recompens (fig.3).
Aceste circuite neuronale sunt compuse din neurotransmitori chimici specifici i includ
sistemele dopaminergice din etajul cerebral mijiociu, sistemele de peptide ale opiailor endogeni i
o serie de ali neurotransmitori cum ar fi serotonina, GABA i glutamatul. Aceste sisteme par s
sufere modificri pe parcursul dezvoltrii dependenei i par s rmn sensibile fa de perturbaii
ulterioare.

Fig.3 Seciune sagital prin creierul de obolan, ilustrnd circuitele neuronale de


recompens la drog (cocain, amfetamine, opiai i alcool). AC: comisura anterioar; NAcc: nucleus
accumbens; VTA: aria tegmental ventral; AMG: amigdala; Cer: cerebelum; DMT: talamusul dorso-
median; FC: cortexul frontal; Hippo: hipocampus; LC: locus coeruleus; C-P: caudat-putamen; LH:
hipotalamus lateral; OT: tract olfactiv; PAG: st. periapeductal cenuie; SNr: substana nigra pars
reticulala; VF: nucleul ventral pallidum (dup Koob, 1992).

270
Studii celulare au identificat modificri specifice n funcionarea diferitelor compozante ale
sistemului de circuite de recompens au nceput s furnizeze un cadru pentru schimbrile adaptative
la neuronii care sunt asociai cu sevrajul i sensibilizarea. Studii moleculare au identificat nu numai
receptorii pentru neurotransmitorii specifici precum i subclasele de receptori importani pentru a
media aceste aciuni de ntrire, dar au i nceput sa furnizeze o baz molecular pentru plasticitatea
pe termen lung asociat cu recderile i vulnerabilitatea.

Diferene individuale
Este clar prezumat c inii difer n privina predileciei lor pentru dependena fa de
droguri. Acest lucru a fost demonstrat n studii epidemiologice pentru alcoolism, dar rmne n
mare msur nedovedit pentru celelalte dezordini responsabile de dependen. Cu toate acestea,
exista o eviden, crescnd n legtur cu diferenele individuale ale sensibilitii fa de abuzul de
droguri la animalele de laborator.

Factori genetici
oarecii i obolanii de laborator care aveau o ereditate semnificativ ncrcat, au evideniat
n mod clar rspunsuri comportamentale evident difereniate fa de unul sau altul din drogurile de
abuz. Aceste diferene de rspuns au fost demonstrate pe numeroase studii de evaluare/msurare
comportamentale inclusiv pentru activitile locomotorii i sensibilizare, dependen fizic, auto-
administrare de droguri, preferin de loc condiionat i stimularea recompensei cerebrale. Aceste
observaii sugereaz c dup toate probabilitile exist determinani genetici ale diverselor aspecte
ale aciunii drogului, inclusiv ntrirea la drog.
Cercettorii au observat deasemeni c oarecii i obolanii avnd o ncrctur genetic
semnificativ, difer nu doar n rspunsurile acute la drogurile de abuz, ci i n rspunsul fa de
expunerea repetat la drog, indicnd c diferenele farmacodinamice pot consta n parte, n nivelul
de expresie al genelor.

Factori de mediu
n modelrile pe animale, factorii de mediu ambientali contribuie deasemeni la modularea
rspunsului unui individ fa de drogurile de abuz. Mai nti, expunerea la un drog de abuz, ea
nsi, influeneaz rspunsurile subsecvente ale unui animal fa de drog, inclusiv efectele de
ntrire ale acestuia. n al doilea rand, celalalte tipuri de factori de mediu au fost dovedite ca
influennd rspunsul unui animal fa de un drog de abuz. Un exemplu proeminent este cel al
stresului care poate accentua efectele de ntrire i locomotorii ale mai multor tipuri de droguri de
abuz, inclusiv cocaina i alte stimulante, opiacee i alcool. Efectele stresului ar putea fi mediate, cel
puin n parte, pe calea sistemelor implicate n rspunsul la stres cum ar fi axa hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenal, ce este cunoscut ca fiind activat n stres, sau sistemele extratalamice, din
cauza c mediatorilor acestor sisteme, inclusiv factorul eliberator de corticotropin (CRF) i
glucocorticoizi altereaz efectele de ntrire i cele locomotorii induse de drog.
Aceste date au relevan n cadrul clinic pentru tratamentul dependenei fa de drog, ct
vreme expunerea continu la factorii din mediu, crete riscul individual pentru abuzul i dependena
fa de un drog. Desigur, mai multe date sunt necesare n acest domeniu.

Interaciuni genetic - mediu ambiental


O modalitate de a nelege aceste observaii, este aceea c genele determin potenialul de
rspuns la aciunea unui drog de abuz, n vreme ce factorii de mediu modeleaz acest potenial
genetic. Aceasta este expunerea la mediu (ex. un drog sau stres), ce altereaz creierul n maniere
diferite funcie de ablonul genetic al creierului. Expunerea la factori de mediu deosebit de puternici
(ex. niveluri crescute de droguri de abuz) poate conduce la acelai tip de schimbri la nivelul
creierului, n pofida diferenelor genetice.

271
mpreun, factorii genetici i de mediu se combin, pentru a seta rspunsurile unui individ
fa de drogurile de abuz. Identificarea factorilor genetici i cei specifici de mediu, care
influieneaz aciunile drogurilor de abuz, la modelele animal, poate furniza o perspectiv interioar
asupra tipurilor de factori genetici ce contribuie la vulnerabilitatea unui individ pentru dependena
fa de drog la oameni.

Substratul neuronal al abuzului de drog

Substratul neuronal al mecanismelor de ntrire


Un sistem multi-neurotransmitor complex ce pornete de la nivelul sistemului limbic, ctre
nucleul accumbens, este considerat a fi implicat n circuitele stimulrii recompensei psihomotorii.
Proieciile sistemului dopaminergic mezocorticolimbic la rndul lor sunt considerate a reprezenta
un substrat critic n activarea sistemului de recompens psihomotorie. Sistemul pornete de la
nivelul grupului celular A10 din aria tegmental ventral i trimite proiecii la nivelul nucleului
accumbens, tuberculului olfactiv i nucleului striatal ventral din sistemul caudat-putamen. Tot acest
circuit multietajat complex care este conectat cu circuitele prefrontale i frontale a fost de mult
vreme asociat cu fenomenele de ntrire i de recompens. Stimularea electric prin intermediul de
electrozi implantai la nivelul acesta este considerat agreabil i recompensant deoarece animalele
vor executa anumite sarcini n repetate rnduri (de exemplu apsarea unui levier) pentru a declana
stimularea (autostimulare). Nivelurile-prag pentru aceast autostimulare cerebral sunt coborate
pentru drogurile de abuz, sugernd c ele ,,sensibilizeaz sistemul de recompens cerebral. Datele
recente care exploreaz bazele neurobiologice ale ntririi efectelor pozitive ale drogurilor de abuz,
s-au concentrat asupra sistemului de neuromediatori specifici care compun sistemul de recompens
la nivelul etajului medio-cerebral.
Stimulenii psihomotori cum ar fi cocaina i amfetaminele, par s depind de o cretere a
eliberrii de dopamin la nivelul sistemului mezolimbic dopaminergic. Acest sistem i are celulele
de origine la nivelul ariei tegmentale ventrale i trimite fascicule ctre nucleul accumbens,
tuberculii olfactivi, amigdal i cortexul prefrontal.
Cocaina este presupus a aciona prin blocarea recaptrii dopaminei, prin cuplarea cu o
protein specific, transportoare de dopamin implicat n mecanismul de recaptare. Amfetaminele,
n egal msur, cresc nivelul de dopamin prin creterea eliberrii i blocarea recaptrii. Trei din
cinci subtipuri de receptori dopaminici clonai au fost implicai n aciunea de ntrire a cocainei.
Drogurile opiacee se leag de receptorii opioizi pentru a-i produce efectele lor de ntrire.
Trei subtipuri cunoscute de receptori au fost clonate pn la ora actual: , i . Receptorii par
s fie cei mai importani pentru producerea efectelor de ntrire la heroin i morfin, i cele mai
importante situsuri cerebrale pentru aceste efecte de ntrire par s fie localizate la nivelul ariei
tegmentale ventrale i nucleul accumbens. Opiaii stimuleaz descrcarea de dopamin la nivelul
ariilor terminale ale sistemului dopaminergic mezolimbic i deasemeni par s aib i o aciune
dopamin-independen la nivelul zonei nucleului accumbens asupra sistemului neuronal ce
recepioneaz input-uri dopaminergice.
Etanolul i alte hipnotice sedative au cert situsuri multiple de aciune pentru efectele lor
acute de ntrire, care depind de facilitarea nerotransmisiei GABA-ergice, stimularea descrcrii de
dopamin la doze sczute, activarea sistemului de opiai endogeni i antagonism al neurotransmisiei
serotoninergice i glutamat-ergice. Localizarea exact a acestor situsuri este nc n lucru, dar din
nou pare s fie implicat sistemul dopaminergic mezolimbic i conexiunile sale frontale i bazale la
nivel limbic i amigdalian.
Nicotina este un antagonist direct al receptorilor acetilcolinici cerebrali, receptori care sunt
abundent distribuii n creier. Auto-administrarea de nicotin este blocat de antagonitii dopaminei
i antagonitii peptidelor opioide i ambii: antagonitii nicotinici acetilcolinici i antagonitii
opiacei s-au dovedit a precipita sindromul de sevraj la nicotin la roztoare. Nicotina este deci

272
considerat ca activatoare a sistemului dopaminic mezolimbic i a sistemului de opiai endogeni,
prin intermediul aceluiai circuit neural asociat i altor droguri de abuz.
Substraturile neurologice ale aciunii de ntrire acut a drogurilor psihedelice sunt mai puin
lmurite la acest moment. ntr-adevr roztoarele i primatele nu-i auto-administreaz droguri
psihedelice. Amida acidului lisergic (LSD) implic cert o aciune serotoninergic, posibil ca un
antagonist postsinaptic. Cu toate acestea situsurile la nivel cerebral i subtipurile implicate specific
sunt nc n studiu.
nc se cunosc insuficient de multe date despre neurobiologia aciunii de ntrire acut a
marijuanei, dar clonarea receptorilor la tetrahidrocanabinol (THC) i descoperirea compuilor THC
endogeni la nivel cerebral, ofer noi abordri incitante ale acestei chestiuni.

Substraturile neuronale ale toleranei fa de drog


Substraturile neuronale pentru toleran se suprapun n mare msur cu cele asociate pentru
toleran, din cauz c tolerana i dependena pot fi componente ale aceluiai proces
neuroadaptativ. Tolerana i dependena pot fi separate operaional la nivel molecular in vitro, dar la
nivel de sisteme ele sunt n mod uzual legate atunci cnd o aceeai variabil dependent este
msurat pentru ambele constructe.
Tolerana implic deasemeni procese asociative (procese de nvare unde mai nainte
stimulii neutri au dobndit semnificaie de-a lungul unei asocieri n timp cu evenimentele
considerabile biologic). Cu toate acestea, i rolul proceselor asociative a fost mai intens exploatat n
domeniul drogurilor opiacee i sedativ-hipnotice cum ar fi alcoolul. Ambele, condiionarea
operant (tolerana comportamental) i condiionarea clasic (tolerana dependent de context) au
fost dovedite ca avnd un rol n tolerana fa de un drog i mecanismele pentru aceste procese
asociative pot implica mai muli neurotransmitori independent de rolul lor n adicie.
Norepinefrina i serotonina au fost implicate de mult vreme n mecanismele de dezvoltare a
toleranei la alcool i barbiturice. Mai recent, administrarea de antagoniti ai glutamatului, s-a
dovedit a bloca dezvoltarea toleranei din nou corespunztor cu un compozant asociativ al
toleranei. Mecanismele toleranei, la nivel molecular, se suprapun adesea cu cele de dependen.
De exemplu, o meninere crescut a nivelului AMPc n circuitele pentru opiai, ar putea fi un
mecanism de toleran, schimbrile expectate ar trebui s se opun aciunii acute a opiaceelor prin
inhibarea adenil-ciclazei.
n plus, tolerana pare s implice decuplarea funcional a receptorilor opioizi de proteina G
aferent. Mecanismele bazale ale acestei decuplari rmn necunoscute, dar ar putea implica
schimbri induse de drog ce se refer la mecanismele de fosforilare de la nivelul receptorilor, sau
proteinele G care reduc afinitatea lor una pentru alta. Un alt mecanism posibil al toleranei implic
schimbri induse de drog la nivelul canalelor ionice care mediaz efectele acute ale drogurilor: de
exemplu, alterarea fosforilrii la nivelul canalelor ar putea contribui la tolerana fa de drog.

Substratul neuronal al sevrajului


Sevrajul la uzul cronic de drogurile de abuz este caracterizat de un sindrom de dependen
ce este compus din dou elemente. Obiectiv, semnele fizice observabile ale sevrajului la alcool sunt
tremorul i hiperreactivitatea sistemului nervos vegetativ, discomfort abdominal i dureri, n cazul
sevrajului la opiacee. Auto-raportatele semne "psihologice" ale sevrajului la droguri, ce pot fi
considerate mai motivaionale sunt de regul, componente diferite ale unei stri emoionale negative
ce include disforia, depresia, anxietatea i indispoziia i sunt dificil de msurat direct la animalele
de laborator.
Istoricul comportamental este un determinant fundamental de apreciere dac sevrajul i
starea afectiv negativ care i este asociat, vor induce un comportament de cutare a drogului.
Pentru indivizii cu un istoric personal de automedicaie cu opiacee i alcool, dependena fizic este
un factor important n motivarea indivizilor pentru cutarea i auto-administrarea de drog i alcool.

273
Cu toate acestea, fenomenul de dependen fizic nu induce fenomenul de cutare a drogului, la
majoritatea indivizilor dependeni fizic n cursul tratamentului cu un opiaceu utilizat sub o condiie
medical.
Substratul neuronal pentru semnele i simptomele fizice ale sevrajului nu sunt, de fapt, bine
nelese actualmente. Exist evidene c variaiile de temperatur ale corpului care sunt asociate cu
sevrajul la opiacee, ar putea fi datorate interaciunilor din hipotalamus. Substraturile neurologice ale
multor alte semne fizice sunt larg rspndite peste tot n creier. Evidene serioase implic locus
coeruleus (nucleu ce conine neuroni norepinefrinici localizai exclusiv n regiunea trunchiului
cerebral numit punte), n proprieti activaionale i efecte stress-like la sevrajul la opiacee. Exist
puine evidene referitor la substratul neurologic al sevrajului etanolic, dar unele mecanisme
neurofarmacologice au fost identificate, inclusiv o scdere n funciile GABA-ergice, o cretere a
celor glutamat-ergice i schimbri consecutive n funcionarea canalelor de calciu.
Cercetri adiionale au nceput s se concentreze asupra substratului neurologic i
mecanismelor neurofarmacologice ale strilor afective negative asociate sevrajului la droguri, i
care probabil contribuie substanial la producerea ntririi negative asociate cu dependena la
droguri. Aceleai sisteme neuronale implicate n fenomenul de ntrire pozitiv a efectelor
drogurilor de abuz, au fost dovedite ca fiind implicate n aceste efecte motivaionale. Evidenele
sugereaz c pragul de recompens este crescut (scdere a recompensei) ca urmare a administrrii
cronice a tuturor drogurilor majore de abuz, incluznd opiaii, psihostimulantele, alcoolul, nicotina
i THC. Aceste schimbri reflect schimbrile n activitatea sistemului mezolimbic (cortico-
subcortical) implicat n fenomenele de ntrire pozitiv ale efectelor drogurilor i pot dura peste 72
de ore.
Neurobiologia schimbrii funciei de recompens asociate dependenei fa de droguri
reprezint un segment de cercetri curente foarte active. Scderea funcionrii sistemelor asociate
cu aceiai neurotransmitori implicai n fenomenele de ntrire a efectelor acute a drogurilor au
fost observate n decursul sevrajului ce urmeaz administrrii cronice de cocain, opiai i etanol.
Un exemplu l reprezint funcionarea dopaminei la nivelul nucleului accumbens ce pare sczut
pe parcursul sevrajului la cocain, opiacee i alcool, la msuratori de microdializ in vivo. Exist de
asemeni dovezi n legatur cu reducerea funcionalitii peptidelor-receptori opioizi tot la nivelul
nucleului accumbens, pe parcursul sevrajului la opiacee. Funcionarea sistemelor serotoninergice
pare deasemeni deprimat, pe parcursul sevrajului acut la psihostimulani i etanol, la nivelul
aceluiai nucleu accumbens. Aa cum se va arta mai jos, sistemele GABA-ergic i glutamat-ergic
au fost implicate n sevrajul etanolic i par a prezenta o semnificaie motivaional considerabil
pentru schimbrile survenite la nivelul sistemului mezolimbic i a conexiunilor sale. Toate aceste
sisteme de neurotransmitori au fost implicate n procesele de ntrire acut a efectelor drogurilor
de abuz.
Cu toate acestea, exist evidene ce susin ipoteza recrutrii i altor sisteme de
neurotransmitori asociate cu rspunsurile stres-like, pe parcursul dependenei fa de droguri. Un
exemplu l reprezint creterea activitii peptidei opioide dinorfin la nivelul nucleului accumbens,
urmnd administrrii cronice de cocain, i aceasta ar putea contribui la starea efectiv negativ din
cursul sevrajului. De asemeni funcionalitatea factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) pare
s fie activat pe parcursul sevrajului acut la cocain, alcool i opiai i deci, ar putea media
aspectele stresului asociat abstinenei.
Schimbri mai prelungite post-acute consecutive sevrajului, care pot subservi fenomenul de
sensibilizare, au putut fi observate la nivelul sistemului dopaminic mezolimbic. Animalele de
laborator, expuse anterior stresului sau la aciunea drogurilor psihostimulante, au evideniat un
rspuns crescut la efectele activatoare i recompensante ale psihostimulantelor, dup perioada de
sevraj. Aceast sensibilizare comportamental este paralel cu creterea activitii dopaminei la
nivelul sistemului mezolimbic.

274
O nelegere semnificativ este disponibil actualmente propos de mecanismele celulare i
moleculare ale dependenei fa de drog. Un model al acestor mecanisme este locus coeruleus,
nucleul noradrenergic major la nivel cerebral i care joac un rol foarte important n dependena
fizic pentru opiacee. Activarea nucleului locus coeruleus s-a dovedit ca mediind multe semne i
simptome ale dependenei fizice la roztoare i primate. n fapt, tocmai identificarea aciunii
opiailor la nivelul acestui nucleu a condus la introducerea clonidinei, un agonist alfa-2-adrenergic,
ca prim tratament non-opiat utilizat pentru a scdea simptomele mediate de sistemul nervos
autonom, n sevrajul la opiacee. Cunoatem actualmente c activarea nucleului locus coeruleus pe
durata sevrajului se datoreaz unei combinaii de factori intrinseci (provenind din zone cerebrale
specifice) i factori extrinseci (survenind din alte regiuni cerebrale). Mecanismele intrinseci implic
o stimulare pe calea AMPc. Administrarea acut a opiailor inhib via AMPc, neuronii la nivelul
locus coeruleus prin inhibarea adenilciclazei. Prin contrast expunerea cronic la opiai crete
nivelul adenil ciclazei i AMPc dependent la nivel neuronal. Aceast resetare pe calea AMPc a fost
evideniat a contribui la creterea excitabilitii electrice celulare la nivelul neuronilor din locus
coeruleus asociat cu sevrajul. O ntrebare major rmas fr rspuns este cea referitoare la
mecanismul precis (la nivelul transcripiei, translaiei sau modificare a proteinelor) prin care
expunerea cronic la opioide conduce restarea nivelurilor AMPc. Mecanismele extrinseci ale
activrii sevrajului ale locus coeruleus, implic creterea activrii input-ului glutamat-ergic la
nivelul locus coeruleus, care survine de la nivelul unei zone numite paragigantocelularia.
O problem discutabil este ce anume conduce la aceast cretere a creterii input-ului
glutamat-ergic. Probabil, expunerea cronic la opiai duce la modificri la nivelul neuronilor
glutamat-ergici paragigantocelulari, sau la nivelul neuronilor care dirijeaz aceti neuroni printr-o
serie de circuite neurale prezumate. Mult mai puin se cunoate n legatur cu mecanismele
moleculare i celulare de modificare a strii negative asociate dependenei de drog, dei exist o
serie de evidene ce sugereaz c mecanisme asemntoare pot fi implicate. Mai multe droguri de
abuz reconfigureaz pe calea AMPc la nivelul nucleului accumbens, dup administrare cronic.
Aceast autoreglare ar putea media o serie de modificri electrofiziologice documentate la nivelul
nucleului accumbens, asociate expunerii cronice la droguri, cum ar fi creterea sensibilitii
receptorilor dopaminici D-l dup administrarea ndelungat de cocain. Mai mult, studiile ce
implic administrarea direct de activatori sau inhibitori ai cilor AMPc la nivelul nucleului
accumbens se articuleaz logic cu interpretarea c autoreglarea pe calea AMPc la nivelul acestei
regiuni cerebrale, poate contribui la starea afectiv negativ din timpul sevrajului la droguri.
Dezvoltarea de modele animale ameliorate va permite studii suplimentare asupra strii negative
asociate sevrajului.

Substratul neuronal al recderilor


Mecanismele neurobiologice asociate recderii au fost stnjenite n dezvoltarea lor de ctre
limita modelelor animale. Termenul de recdere este utilizat pentru a desemna rentoarcerea la
consumul de droguri n ciuda tentativelor individului de a rmne abstinent. Deci ncorporarea unor
motivaii pentru tentativa de a rmne abstinent este necesar pentru modelele animale. Puinele
studii ce exist, utiliznd probe neurofarmacologice pentru a reintegra auto-administrarea de droguri
la animalele de laborator dependente i ulterior fcute abstinente la droguri intravenoase, au artat
c drogurile care activeaz sistemul dopaminic mezolimbic reintegreaz cu rapiditate auto-
administrarea intravenoas. Viitoarele progrese n nelegerea recderii solicit modele animale de
studiu mai bune.

Date rezultate din farmacoterapie


Antagonitii
Ipoteza conform creia antagonizarea ntririi pozitive a aciunii drogurilor de abuz ar putea
preveni recderile i ar trata efectiv dependena de droguri, a primit o atenie preclinic

275
semnificativ. Neurofarmacologia de baz a artat ca toate efectele comportamentale ale drogurilor
opiacee, inclusiv aciunea lor de ntrire pozitiv, pot fi inversate de ctre naloxon, un antagonist
opiaceu. Subtipul de receptor opiaceu implicat n efectul ntritor al morfinei i heroinei pare s fie
n mare msur receptorul .
Pentru cocain, nu a fost identificat nici un antagonist competitiv specific, dar antagonismul
receptorilor dopaminici din sistemul mezolimbic pare s blocheze competitiv efectele de ntrire ale
cocainei. Trei subtipuri de receptori la dopamin din cinci, au fost implicate n aceste efecte de
ntrire, n special receptorii D-l i D-3.
Pentru benzodiazepine, un antagonist competitiv selectiv a fost caracterizat, dar nu i
studiat, n contextul ntririi efectului benzodiazepinei i are efecte puin importante de ntrire la
etanol.
Efectul de ntrire al etanolului poate fi atenuat de antagonitii i agonitii mai multor
sisteme de neurotransmitori, dar nici unul pn n prezent nu s-a dovedit n ntregime specific sau
competitiv cu etanolul. Efectele de ntrire la etanol pot fi diminuate de antagonitii GABA,
dopaminici, serotoninici i opioizi. Efectele antagonitilor opiacei, par s implice receptorii i ,
ceea ce a dus la introducerea naltrexonei, primul tratament farmacoterapeutic pentru alcoolism n
ultimii 40 de ani. Identificarea recent a antagonitilor competitivi la THC, vor conduce cu
siguran la testarea lor n modele de ntrire. Cu toate acestea, valoarea clinic a unor astfel de
abordri necesit nc a fi stabilit, dat fiind succesul limitat al antagonitilor opiacei n tratamentul
dependenei de opiacee.

Agonitii
O abordare altemativ n tratamentul dependenei la droguri o reprezint utilizarea
farmacoterapiei pentru a uura semnele i simptomele de abstinen i deci s uureze cel puin n
parte starea motivaional de dependen. Un model pentru aceast abordare care a repurtat succese
clinice considerabile l reprezint detoxificarea cu metadon i meninerea pe metadon. Primele
studii pe animale au identificat metadona ca pe un antagonist opiaceu activ pe cale oral cu durat
lung de aciune ce poate bloca i preveni sevrajul la opiacee.
Ali antagoniti opiacei cu durat i mai lung de aciune levo-alpha-acetylmethadol
(LAAM) i buprenorfina au fost mult vreme n cercetare clinic i au fost aprobate de ctre FDA
pentru tratamentul dependenei la opiacee, n SUA. Drogurile nonopioide, dezvoltate preclinic, care
blocheaz deasemeni o serie de semne i simptome ale sevrajului la opiacee includ agoniti alfa-2-
noradrenergici cum ar fi clonidina.
Succese limitate au fost raportate ns, n tentativele preclinice de a bloca sevrajul asociat
consumului de cocain att la animale ct i la oameni, n mare parte din cauz c modelele de
sevraj au fost limitate; n consecin dezvoltarea unor modele mai bune ale sevrajului este de
asemeni critic pentru progresele n acest domeniu. Exist o serie de evidene c antagonitii
dopaminei pot atenua sevrajul la cocain, dar subtipurile de receptori dopaminici implicai, rmn
necunoscute. Dat fiind succesul limitat al bromocriptinei n clinic, agonitii D-l, agonitii pariali,
sau chiar mai puin selectivii agoniti dopaminici ar trebui explorai. Evidene recente sugereaz c
agonitii D-l sunt mai eficieni dect agonitii D-2 n a ntarzia reluarea consumului de cocain la
animalele de laborator sevrate anterior.
Sevrajul etanolic poate fi eficient blocat de benzodiazepinepine i ele continu s reprezinte
tratamentul de elecie pentru dezintoxicare.
Sevrajul la nicotin poate fi efectiv eliminat cu ajutorul formelor de eliberare prelungit, o
abordare care formeaz baza apariiei patch-urilor cu nicotin, chewing-guma cu nicotin i spray-
urile cu nicotin.

Cercetri n domeniul circuitelor neuronale ale durerii i analgeziei


Cercetri susinute de NIDA au dus la evidenierea circuitelor endogene ale inhibrii durerii

276
din creier i mduv. Opioizii activeaz ariile analgezice cerebrale, determinnd neuronii
descendeni s elibereze inhibitori ai durerii la nivelul mduvei spinrii, blocnd intrarea semnalelor
dureroase n sistemul nervos central. Descoperirea c aceste circuite inhibitorii utilizeaz
norepinefrina, serotonina i enkefalinele ca neuromediatori, a condus la dezvoltarea de noi
tratamente pentru durerea acut i cronic, inclusiv administrarea intravertebral de opioizi n
chirurgie i oncologie i antidepresivele triciclice pentru durerea cauzat de traumatismele nervilor.

Biologia molecular a durerii i analgeziei


Cercetrile n abuzul de droguri au nceput s elucideze modificrile n reglarea expresiei
genelor cauzate de durerea acut sau cronic i tratamentul lor prin opioizi i alte analgezice la
animalele de laborator. Aceste aplicaii furnizeaz aplicaii directe pentru cercetarea durerii i
tratamentului su. Mrimea expresiei genelor imediate cum ar fi c-fos coreleaz bine cu amploarea
leziunilor tisulare i comportamentui la durere, oferind un alt tip de msurare a durerii, n mod
special aplicabil experimentelor n care ar putea fi dificil s se monitorizeze comportamentul.
Disponibilitatea receptorilor clonai din compozani neuronali mediind durerea i analgezia, ct i
elucidarea sistemului al doilea i al treilea de mesageri, furnizeaz noi inte pentru design-ul
agenilor analgezici. n plus, cunotinele despre efectele opioizilor N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)
antagonist, i alte droguri comune de abuz cu mecanism genic implicat n durerea acut i cronic
poate oferi clarificarea efectelor lor n dependena fa de droguri i sevraj, care, ca i durerea, poate
avea stri extrem de aversive.

Substraturile moleculare ale analgeziei i toleranei


Noile tehnici de cercetare permit identificarea genelor specifice i a mesagerilor intracelulari
ce sunt activate sau suprimate de ctre durere sau analgezie. Aceste noi tehnici permit un nou nivel
de analiz a majoritii sistemelor endogene modulate de durere i mediate de endorfine, enkefaline,
serotonin, norepinefrin, GABA, acetilcolin i ali transmitori. Aceasta n schimb conduce la
noi tratamente pentru durere i face posibil prevenirea toleranei i dependenei de oipioizi. De
exemplu, rezultate obinute din studii pe modele animale sugereaz c aminoacizii excitatori joac
un rol n fenomenul de toleran la analgezie, care poate fi reversat sau prevenit de coadministrarea
cu antagoniti NMDA. Studii clinice ale antagonitilor NDMA-opioizi n combinaie sunt de abia la
nceput.

Co-ocurena tulburrilor psihice


Tulburrile psihiatrice majore asociate cu dependena de droguri sunt depresia i tulburrile
de personalitate. Datele epidemiologice au indicat c frecvena tulburrilor afective n rndul
persoanelor dependente de droguri este substanial mai mare dect ratele expectate de co-ocuren a
tulburrii n populaia general. De exemplu, rata unei tulburri depresive majore n decursul vieii
poate trece de 50% la dependenii de drog, comparativ cu numai 7% n lotul comunitar i unii din
dependeni au fost identificai n mai mult de 83% cazuri ca avnd tulburri de personalitate.
Tulburri psihotice, ca schizofrenia, reprezint doar 3 % din consumatorii de drog, dar peste
50% din pacienii psihotici prezint tulburri adictive. Fundamentul neurobiologic poate diferi de la
unii la alii din aceti ini funcie de tulburare i drogul de abuz. Un numr de ipoteze neurochimice
se bazeaz din plin pe interaciunile farmacologice cu aceste tulburri sau simptome ale acestor
dezordini. De exemplu, inii cu schizofrenie ce primesc antagoniti ai dopaminei pot utiliza cocaina
pentru a uura disforia indus de aceti antagoniti, posibil datorit faptului c, cocaina face
dopamina disponibil pentru a stimula ali receptori dopaminici (de ex. D-l) ceea ce poate conduce
deasemeni la euforie. O alta speculaie despre schizofrenie implic acizii aminai excitatori i PCP
(fenciclidin) ducnd la tulburri psihotice. Pentru depresie, neurobiologia fundamental este mai
puin clar din cauz c att medicaia serotoninergic i adrenergic sunt utile. Medicaia
dopaminergic are puine efecte antidepresante, cu toate acestea, dei dopamina pare att de critic

277
pentru tonusul hedonic sau mcar euforia. Evidenele directe ale conexiunilor biologice ntre
droguri i tulburrile psihice rmn de elucidat i pot fi studiate cu noile instrumente dezvoltate.

Neurotoxicitatea dependenei fa de droguri


Studii mai vechi artau ca expunerea cronic la droguri de risc, ducea la moarte neuronal.
Cele mai multe raportri s-au dovedit a fi eronate, cu toate acestea problema este n continuare
controversat. Un exemplu al neurotoxicitii induse de drog rmne bine stabilit: este vorba de
potenialul unor derivai de amfetamine de a distruge neuronii monoaminergici centrali.
Metamfetamina i, n mai mic msura amfetamina sunt toxice pentru neuronii dopaminergici din
etajul mijlociu i methylenedioxymelhamphetamina (MDMA sau ecstasy) este toxic pentru
neuronii serotoninergici cerebrali. Studii mai recente au identificat forme mai subtile de leziuni
neurologice la nivel cerebral ntr-o mare varietate de condiii. Stresul cronic, posibil mediat de
glucocorticoizi cauzeaz alterri dendritice ale neuronilor hipocampici, iar studii mai recente au
sugerat c adaptarea neuronal, form poate a nvrii, poate s se asocieze cu modificri a
numarului de prelungiri dendritice. Evidene recente sugereaz faptul c asemenea forme subtile de
leziuni neuronale pot fi induse la nivelulul neuronilor dopaminici din etajul cerebral mijiociu prin
expunerea cronic la aciunea drogurilor de abuz.

Neurobiologia recderilor dup perioade lungi de abstinen


Exist evidene, n literatura clinic de specialitate, n legatur cu modificrile fiziologice ce
survin la indivizii care au un trecut ndelungat al abuzului de droguri, care persist ani i ani dup ce
expunerile la drog au disprut. Aceste schimbri au fost clasate ca "abstinen prelungit" sau
"sindrom prelungit de abstinen". Inii care au fost abstineni timp de ani de zile se pot rentoarce
ntr-un loc asociat cu expunerile lor anterioare la drog i s prezinte rapid o recdere, relund
consumul de droguri. Indivizii care au consumat ani de zile droguri i-au dezvoltat un nucleu dur
al dependenei de drog", putnd, chiar i dup ani de abstinen, s revin la acest "nucleu
comportamental" chiar mult mai rapid dect nainte. Exist relativ puine studii preclinice n
legatur cu acest tip de fenomene, cu toate acestea un exemplu relateaz c sensibilizarea la efectele
activatoare locomotorii ale stimulantelor pot persista luni de zile la obolanii de laborator.
Dat fiind importana clinic a abstinenei prelungite, mai multe cercetri preclinice asupra
acestui fenomen sunt necesare n viitor. O dificultate const n aceea c nu este nc, clar dac
aceleai regiuni cerebrale care mediaz ntrirea acut fa de drog i, poate, o serie de aspecte
motivaionale ale dependenei de droguri, sunt implicate n abstinena prelungit. Asemenea
adaptri prelungite par s fie mai curnd localizate la nivel cortical, hipocampal i amigdaloid prin
opoziie cu sistemul dopaminic mezolimbic. Din nou, primul pas n acest proces l reprezint
dezvoltarea de modele animale fiabile, dei nu putem avea nc rezoluia neurobiologic necesar
pentru a releva toat gama de adaptri posibile pentru asemenea fenomene de evoluie ndelungat
pe care o reprezint abstinena prelungit. Abstinena prelungit poate fi considerat o form de
memorie pe termen lung i foarte puine progrese s-au fcut n stabilirea bazelor neurobiologice ale
memoriei pe termen lung, n general. Aceasta poate implica modificri de numr i/sau form, a
dendritelor neuronilor la nivel hipocampal i cortical, sau modificri a numrului sau chiar tipului
de terminaii sinaptice ce activeaz acei neuroni.

Rolul imunologiei n tratamentele dependenei de drog


O alt abordare a tratamentului abuzului de droguri o reprezint posibilitatea dezvoltrii
unor "vaccinuri anti-drog", prin care un rspuns imun poate fi indus n organism ceea ce va deplasa
efectiv drogul din circulaie i astfel blocndu-se efectele sale n creier. Studii mai vechi au artat c
imunizarea poate fi utilizat pentru a atenua efectele de ntrire ale morfinei sau heroinei. Date
recente n cercetrile abuzului la cocain sugereaz c analogi sintetici de cocain pot fi utilizai
pentru a produce o imunizare activ la animalele de laborator, mpotriva compusului parental,

278
suficient pentru a bloca efectele sale stimulante. Necunoscut la ora actual rmne ct timp
asemenea tratamente i menin efectele i n ce manier pot afecta alte aspecte ale modelului
dependenei. Alte imunoterapii includ dezvoltarea unei imunizri pasive (ex. anticorpi monoclonali
sau chiar anticorpi catalitici ce pot fi injectai la un subiect pentru a preveni aciunea drogului).

Influena familiei
Influena familiei asupra consumului de alcool i droguri la adolesceni, dei deseori exclus
n efortul de prevenire, trebuie s fie o component important n programele de tratament
respectiv drogurilor la adolescent. Dei factorii biogenetici reprezint fr ndoial un tip de
influen printeasc asupra susceptibilitii copiilor la abuzul de droguri, prinii i ali membri din
familie pot afecta formele consumului de droguri i n alte moduri. Aceti factori reprezint
procesele de socializare legate de formarea de ctre prini a comportamentelor de abuz de droguri,
iniierea conduitei printeti de ctre tineri, asimilarea valorilor i comportamentelor familiei,
aspectele de control social ale activitilor printeti i disciplinare. S-a acordat atenie considerabil
unor factori importani ca dezorganizarea familiei, calitatea relaiei printe-copil, sprijinul printesc,
parinii ca ageni de specializare i transmitori de valori, consumul de droguri de ctre prini i
atitudinea lor fa de droguri, n general, factorii familiali au o importan mai mare asupra
comportamentului de consum de droguri n pre-adolescen; n adolescen, factorii principali sunt
prietenii i colegii. Muli autori susin c influena printeasc acioneaz i mai trziu, deoarece
creeaz baza pe care copilul i construiete lumea sa social.
Dei printii pot pierde efectul direct asupra consumului de droguri de ctre copilul lor pe
msur ce acesta se maturizeaz, ei au stabilit deja traiectoria dezvoltrii copilului lor i pot fi
considerai o influen direct asupra vieii de mai trziu a copilului. Alte aspecte ale vieii de
familie n absena consumului de droguri pot influena probabilitatea consumului de droguri de
ctre copil. Hawkins mparte aceste condiii familiale mai generale n trei grupe: practici slabe i
necunoscute n managementul familiei, conflicte n familie, slabe legturi de familie. ansele de
consum de droguri n adolescen sunt sporite de msurile disciplinare neconsecvente i abuzurile
de autoritate printeasc, de relaiile slabe copil - printe i conflictele n familie ca nenelegeri
ntre soi, divor, separaie, aceste situaii putnd spori riscul ca un copil s apeleze la droguri n
ncercarea de a face fa stresului i instabililii. Aceste trsturi deseori mpiedic legtura strnsa
a copilului cu familia i ca rezultat contribuie la consumul de droguri. n schimb, relaii de familie
strnse, de sprijin dar nu excesiv de autoritate pot proteja copii de atracia drogurilor.

n concluzie
Exist ocazii de progres continuu n domeniul abordrilor comportamentale ale cercetrii
consumului de droguri. Modelele comportamentale sunt utile pentru dezvoltarea farmacoterapiilor
n domeniul abuzului de droguri; ameliorarea aderrii la cur i compliana pacientului; dezvoltarea
de noi proceduri de ntrire a comportamentelor drog-conexe pozitive i atenuarea celor negative;
elucidarea ntrebrilor legate de mecanismele de craving i recdere i promovarea unei mai bune
nelegeri asupra consumului de droguri de-a lungul vieii consumatorilor.
Creterea cunotinelor referitoare la diferitele mecanisme de aciune a drogurilor poate
conduce deasemeni la o mai bun nelegere a comportamentelor i a vulnerabilitii fa de
consumul de droguri.
Teoria comportamentului cu probleme furnizeaz o conceptualizare valoroas pentru a
nelege cum consumul de droguri la adolesceni reflect un aspect al unui stil de via cu nclinaie
spre abateri. Consumul de substane n adolescen este doar un aspect dintr-o multitudine de
atitudini i comportamente considerate problematice, neconvenionale, netradiionale pentru o etap
anume de dezvoltare. Mai general, sindromul implic ,,comportamentul care este socialmente
definit ca o problem, o surs de ngrijorare sau nedezirabil dup normele societii convenionale
... iar apariia sa cere de obicei un tip de reacie de control social" (Jessor & Jessor 1977, p. 33).

279
Pentru adolesceni aceste comportamente deviante includ abuz de alcool, droguri ilegale, activitate
sexual precoce, probleme colare, frecvena activitii sexuale, atitudini deviante, comportament
delincvent.
Mai multe studii au confirmat existena unui sindrom de comportament-problem n rndul
adolescenilor i adulilor tineri, indicnd c orice factor latent obinuit explic corelaia ntre mai
muli indicatori ai comportamentului-problem. Newcomb i Bentler (1988) au considerat c,
folosirea polidrogurilor de ctre adolesceni se leag puternic de nonconformismul social, activiti
infracionale, prieteni cu comportament deviant, activitate sexual precoce, potenial colar sczut.
Pe scurt, conceptul de comportament - problem pare a descrie un set de factori care ncurajeaz i
coexist cu consumul de droguri n adolescen. n ce privete prevenirea i tratamentul, implicaiile
acestui sindrom sunt clare.
Consumul de droguri nu poate fi prevenit sau tratat fr a lua n considerare i a da atenie
unor tipuri de comportament deviant i de probleme n adolescen. Acestea formeaz o reea de
atitudini i comportri ce nu trebuie tratate concentrndu-ne pe probleme sigure, fr a include
contextul general.
Nu toate tipurile de consum de droguri n adolescen necesit prevenire sau tratament;
intele unor asemenea intervenii trebuie determinate cu grij.
Consumul de droguri n adolescen nu este determinat de un singur factor sau chiar civa
factori distinci. Pentru a preveni abuzul, trebuie confruntate i modificate multe din influenele care
contribuie. Tratamentul eficient trebuie s schimbe i factorii favorizani din toate domeniile vieii
adolescentului, incluznd atitudini, comportamente, familie, coal, colegi, normele i preteniile
comunitii.
Consumul de droguri n adolescen nu apare izolat, ci ca parte a unui sindrom al altor
comportamente - problem care trebuie inclus n interveniile de prevenire i tratament.
Traseul implicrii n consumul de droguri n adolescen nu este cunoscut cu precizie, dei
consumul masiv sau abuzul pot provoca probleme serioase pe termen lung.
Consecinele tipice sau probabile ale consumului de droguri n adolescen trebuie
ncorporate n abordrile imediate dar i pe termen lung, deoarece problemele acumulate datorit
consumului de droguri pot fi grave i extinse.
n sfrit, alcoolul i tutunul sunt cele mai larg folosite, abuzate i fatale droguri ingerate de
adolesceni. Acestea ar trebui s fie n capul listei pentru prevenire i tratare.

Bibliografie
1. Abbadie C, Besson J-M. - Chronic treatment with aspirin or acetaminophen reduces both the
development of polyarthritis and fos-like immunoreactivity in rat lumbar spinal cord. Pain
57:45-54, 1994.
2. Addictions drugs, www.mediavisionindia.com/addiction/drugs.phtml, 2002.
3. Aghajanian GK. - Tolerance of locus coeruleus neurons to morphine and suppression of
withdrawal response by clonidine. Nature 276:186-188, 1978.
4. Aguzzi A, Brandner S, Sure Lf, Ruedi D, Tsenmann S. - Transgenic and knock-out mice:
Models of neurological disease. Brain Pathology 4:3-20, 1994.
5. Akaoka A, Aston-Jones G. - Opiate withdrawal-induced hyperactivity of locus coeruleus
neurons is substantially mediated by augmented excitatory amino acid input. Journal of
Neuroscience 11:3830-3, 1991.
6. American Psychiatric Association - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.
4th Ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.
7. Anthony JC, Wamer LA, Kessler RC - Comparative epidemiology of dependence on
tobacco, alcohol, controlled substances, and inhalants: Basic findings from the National Co-
morbidity Survey. Experimental and Clinical Psychopharmacology 2:244-268, 1994.

280
8. Azrin NH, Hutchinson RR, Hake DF. - Extinction-induced aggression. Journal of the
Experimental Analysis of Behavior 9:191-204, 1966.
9. Baldo BA, Heyser CJ, Griffm P, Schulteis G, Stinus L, Koob GF. - Effects of
chlordiazepoxide and acamprosate on the conditioned place aversion induced by ethanol
withdrawal. Neuroscience Abstracts 21:1701, 1995.
10. Balster RL, Willetts J. - Phencyclidine: A drug of abuse and a tool for neuroscience
research. In: Schuster CR, Gust SW, Kuhar MJ, Eds: Pharmacological Aspects of Drug
Dependence: Towards an Integrated Neurobehavioral Approach. Handbook of Experimental
Pharmacology 118:233-262, 1996.
11. Barrett JE, Witkin JM. - The role of behavioral and pharmacological history in determining
the effects of abused drugs. In: Goldberg SR, Stolerman IP, Eds: Behavioral Analysis of
Drug Dependence. Orlando Academic Press, 195-224, 1986.
12. Baumrind D, Moselle K.A. - A developmental perspective on adolescent drug use. Adv
Alcohol Subst Abuse 5:41-67, 1985.
13. Baxter LR, Schwartz JM, Phelps ME, Mazziotta JC, Barrio J, Rawson RA, Engel J, Guze
BH, Selin C., Sumida R. - Localization of neurochemical effects of cocaine and other
stimulants in the human brain. Journal of Clinical Psychiatry 49:23-26, 1988.
14. Belknap JK, Metten P, Helms ML, O'Toole LA, Angeli-Gade S, Crabbe JC, Phillips TJ. -
Quantitative trait lock (QTL) applications to substances of abuse: Physical dependence
studies with nitrous oxide and ethanol in BXD mice. Behavior Genetics 23:213-222, 1993.
15. Bentler, P.M., and Newcomb, M.D. Personality, sexual behavior, and drug use revealed
through variable methods. Clin Psychol Rev. 6:363-385, 1986.
16. Berger SP, Hall S, Mickalian JD, Reid MS, Crawford CA, Delucchi K, Can K, Hall S. -
Haloperidol antagonism of cue-elicited cocaine craving. Lancet 347:504-508. 1996.
17. Bergman J, Madras BK, Johnson SE, Spealman RD. - Effects of cocaine and related drugs
in nonhuman primates. Part III. Self-administration by squirrel monkeys. Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics 251:150-155, 1989.
18. Bickel WK, Degrandpre RJ, Higgins ST. - Behavioral economics; A novel experimental
approach to the study of drug dependence. Drug and Alcohol Dependence 33:173-192,
1993.
19. Bigelow GE, Preston KL - Opioids. In: Bloom FE, Kupfer DJ, Eds. Psychopharmacology:
The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press. 1731-1744, 1995.
20. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. - Changes in heroin self-
administration by a rhesus monkey after morphine immunization. Nature 252:708-710,
1974.
21. Bozarth MA, Wise RA - Anatomically distinct opiate receptor fields mediate reward and
physical dependence. Science 224:516-517, 1984.
22. Brady JV, Lukas SE. - Testing Drugs for Physical Dependence Potential and Abuse
Liability. NIDA Research Monograph 52. Rockville, MD: NIDA, 1984.
23. Brook JS, Cohen P, Whiteman M, Gordon AS. - Psychosocial risk factors in the transition
from moderate to heavy use or abuse of drugs. In: Glantz MD and Pickens R. Eds.
Vulnerability to Drug Abuse. Washington, DC: American Psychological Association. 359-
388, l992.
24. Brook JS, Nomura C, Cohen P. - Prenatal, perinatal, and early childhood risk factors and
drug involvement in adolescence. Genet Soc Gen Psychol Monog 115(2): 221-241, 1989.
25. Brook JS, Whiteman M, Gordon AS. - Stages of drug use in adolescence: Personality, peer,
and family correlates. Dev Psychol 19:269-277, 1983.
26. Brook JS, Whiteman M, Brook DW, Gordon AS. - Sibling influences on adolescent drug
use: Older brothers on younger brothers. J Am Acad Child Adoles Psychiatry 30(6): 958-
966, 1991.

281
27. Brook JS, Whiteman M, Gordon AS, Cohen P. - Dynamics of childhood and adolescent
personality traits and adolescent drug use. Dev Psychol 19:269-277, 1986.
28. Brown SA. - Drug effect expectancies and addictive behavior change. Experimental and
Clinical Psychopharmacology 1:55-67, 1993.
29. Bry BH, McKeon P, Pandina R. - Extent of drug use as a function of number of risk factors.
J Abnorm Psychol 91:273-279, 1982.
30. Caine SB, Koob GF. - Modulation of cocaine self-administration in the rat through D-3
dopamine receptors. Science 260:1814-1816, 1993.
31. Capecchi MR. - Targeted gene replacement. Scientific American 270(3): 52-59, 1994.
32. Carman RS. - Motivations for drug use and problematic outcomes among rural junior high
school students. Addict Behav 4:91-93, 1979.
33. Carr DB, Jacox AK, Chapman CR, et al. - Acute Pain Management: Operative or Medical
Procedures and Trauma: Clinical Practice Guideline. AHCPR Publication No. 92-0032,
1992.
34. Carrera MRA, Ashley JA, Parsons LH, Wirsching P, Koob GF, Janda KD. - Suppression of
psychoactive effects of cocaine by active immunization. Nature 378:727-730, 1995.
35. Carroll KM, Rounsaville BJ, Keller DS. - Relapse prevention strategies for the treatment of
cocaine abuse. American Journal of Drug and Alcohol Abuse 17:249-265, 1991.
36. Carroll ME, Carmona GO, May SA. - Cocaine self-administration in rats: Effects of non-
drug alternative reinforcers on acquisition. Psychopharmacology 110:5-12, 1991.
37. Carroll ME, Rodefer JS. - Income alters choice between drug and an alternative non-drug
reinforcer in monkeys. Experimental and Clinical Psychopharmacology 1:110-120, 1993.
38. Carroll ME. - Drugs and Environment. Netherlands: Open University Press, 1993.
39. Carroll ME. - Interactions between food and addiction. In: Niesink RJM, Komet ML, Eds.
Behavioral Toxicology and Addiction: Food, Drugs and Environment. Netherlands: Open
University Press, 1995.
40. Casey KL, Minoshima S, Berger KL, Koeppe RA, Morrow TJ, Frey KA. - Positron
emission tomographic analysis of cerebral structures activated specifically by repetitive
noxious heat stimuli. Journal of Neurophysiology 71:802-807, 1994.
41. Cerruti C, Pilotte NS, Uhl G, Kuhar MJ. - Reduction in dopamine transporter MRNA after
cessation of repeated cocaine administration. Molecular Brain Research 22:132-138, 1994.
42. Cherek DR, Bennett RH, Grabowski J. - Human aggressive responding during acute tobacco
abstinence: Effects of nicotine and placebo gum. Psychopharmacology 104:317- 322, 1991.
43. Cherek DR. - Effects of smoking different doses of nicotine on human aggressive behavior.
Psychopharmacology 75:339-345, 1981.
44. Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. - Classically conditioned responses in
opioid and cocaine dependence: A role in relapse? NIDA Research Monograph 84:25-43,
1988.
45. Childress AR, Mozley D, Fitzgerald J, Reivich M, Jaggi J, O'Brien CP. - Limbic activation
during cue-induced cocaine craving. Society for Neuroscience Abstracts 21(3): 1956, 1995.
46. Chutuape MA, Mitchell S, de Wit H. - Ethanol preloads increase ethanol preference under
concurrent random-ratio schedules in social drinkers. Experimental and Clinical
Psychopharmacology 2:310-318, 1994.
47. Clayton RR, Ritter C. - The epidemiology of alcohol and drug abuse among adolescents.
Adv Alcohol Subst Abuse 4:69-97, 1985.
48. Coghill RC, Talbot JD, Evans AC, Meyer E, Gjedde A, Bushnell MC, Dimcan GH. -
Distributed processing of pain and vibration by the human brain. Journal of Neuroscience
14:4095-4108, 1994.

282
49. Cole BJ, Cador M, Stinus L, Rivier C, Rivier J, Vale W, Le Moal M, Koob GF. - Critical
role of the hypothalamic pituitary adrenal axis in amphetamine-induced sensitization of
behavior. Life Science 47:1715-1720, 1990.
50. Collier HOJ. - Cellular site of opiate dependence. Nature 283:625-629, 1980.
51. Comell CE, Rodin J, Weingarten H. - Stimulus-induced eating when satiated. Physiology
and Behavior 45:695-704, 1992.
52. Corrigall WA, Franklin KBJ, Coen KM, Clarke PBS. - The mesolimbic dopamine system is
implicated in the reinforcing effects of nicotine. Psychopharmacology 107:285-289, 1992.
53. Crabbe JC, Belknap JK, Buck KJ. - Genetic animal models of alcohol and drug abuse.
Science 264:1715-1723, 1994.
54. Cunningham ST, Kelley AE. - Evidence for opiate-dopamine cross-sensitization in nucleus
accumbens: Studies of conditioned reward. Brain Research Bulletin 29:675-680, 1992.
55. De Wit H, Stewart J. - Drug reinstatement of heroin-reinforced responding in the rat.
Psychopharmacology 79:29-31, 1981.
56. De Wit H, Stewart J. - Reinstatement of cocaine-reinforced responding in the rat
Pychopharmacology 75:134-143, 1981.
57. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D,
Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. - Isolation and structure of a brain constituent
that binds to the cannabinoid receptor. Science 258:1946-1949, 1992.
58. Di Chiara G, North RA. - Neurobiology of opiate abuse. Trends in Pharmacological
Sciences 13:185-193. 1992.
59. Donovan JE, Jessor R. - Problem drinking and the dimensions of involvement with drugs: A
Guttman scalogram analysis of adolescent drug use. Am J Pub Health 73:543-2, 1983.
60. Donovan JE, Jessor R. - Structure of problem behavior in adolescence and young adulthood.
J Consult Clin Psychol 53:890-904, 1985.
61. Draisci G, Kajander KC, Dubner R, Bennett GJ, Tadarola MJ - Up-regulation of opioid gene
expression in spinal cord evoked by experimental nerve injuries and inflammation. Brain
Research 560:186-192, 1991.
62. Droungas A, Ehrman RN, Childress AR, O'Brien CP. - Effect of smoking cues and cigarette
availability on craving and smoking behaviors. Addictive Behaviors 20:657-673, 1995.
63. Elliott K, Hynansky A, Inturrisi CE. - Dextromethorphan attenuates and reverses analgesic
tolerance to morphine. Pain 59:361-368, 1994.
64. Falk JL. - The environmental generation of excessive behavior. In: Mule SJ, Ed. Behavior in
Excess: An Examination of the Volitional Disorders. New York: Free Press. 313-337, 1984.
65. Falk JL. - Schedule-induced drug self-administration. In: Van Haaren F, Ed. Methods in
Behavioral Pharmacology. Amsterdam: Elsevier. 301-328. 1993.
66. Fields HL, Liebeskind JC - Pharmacological Approaches to the Treatment of Chronic Pain:
New Concepts and Critical Issues. Seattle: IASP Press, 1994.
67. Fiore M, Shi FY, Heishman SJ, Henningfield JE. - The Effect of Smoking and Smoking
Withdrawal on Flight Performance: A 1994 Update. Submitted by the Centers for Disease
Control to the Federal Aviation Administration, 1994.
68. Fiore MC, Jorenby DE, Baker TB, Kenford SL. - Tobacco dependence and the nicotine
patch. Clinical guidelines for effective use. Journal of the American Medical Association
268(19): 2687-2694, 1992.
69. Fischman MW, Foltin RW, Nestadt G, Pearlson GD. - Effects of desipramine maintenance
on cocaine self-administration by humans. Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 253:760-770, 1990.
70. Fischman MW, Johaason CE. - Cocaine. In: Schuster CR, Gust SW, Kuhar MJ, Eds.
Pharmacological Aspects of Drug Dependence: Towards an Integrated Neurobehavioral
Approach. Handbook of Experimental Pharmacology 118:159-195, 1996.

283
71. Fischman MW, Kelly TH, Foltin RW. - Residential laboratory research: A multidimensional
evaluation of the effects of drugs on behavior. NJDA Research Monograph 100:113-128,
1991.
72. Foley KM, Inturrisi CE. - Opioid Analgesics in the Management of Clinical Pain. Advances
in Pain Research and Therapy, Vol. 8. New York: Raven Press, 1986.
73. Foltin RW, Fischman MW. - Effects of buprenorphine on the self-administration of cocaine
by humans. Behavioral Pharmacology 5:79-89, 1994.
74. Froelich JC, Harts J, Lumen L, Li TK. - Differences in response to the aversive properties of
ethanol in rats selectively bred for oral ethanol preference. Pharmacology, Biochemistry and
Behavior 31:215-222, 1988.
75. George FR, Goldberg SR. - Genetic approaches to the analysis of addiction processes.
Trends in Pharmacological Sciences 10:78-83, 1989.
76. Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG. - Hyperlocomotion and
indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter. Nature
379:606-612, 1996.
77. Glantz M, Pickens R. - Vulnerability to Drug Abuse. Washington, DC: American
Psychological Association, 1992.
78. Goeders NE, Guerin GF. - Non-contingent electric footshock facilitates the acquisition of
intravenous cocaine self-administration in rats. Psychopharmacology 114:63-70, 1994.
79. Gogas KR, Presley RW, Levine JD, Basbaum AL. - The antinociceptive action of
supraspinal opioid results from an increase in descending inhibitory control: Correlation of
nociceptive behavior and c-fos expression. Neuroscience 42:617-628, 1991.
80. Gold MS, Redmond DE, Kleber HD. - Clonidine in opiate withdrawal. Lancet 11:599-602,
1978.
81. Goldberg SR, Schuster CR. - Conditioned suppression by a stimulus associated with
nalorphine in morphine-dependent monkeys. Journal of the Experimental Analysis of
Behavior 10:235-242, 1967.
82. Goldberg SR, Schuster CR. - Nalorphine: Increased sensitivity of monkeys formerly
dependent on morphine. Science 166:1548-1549, 1969.
83. Goldberg SR, Woods JH, Schuster CR. - Conditioned nalorphine-induced abstinence
changes: Persistence in post morphine-dependent monkeys. Journal of the Experimental
Analysis of Behavior 14: 33-46, 1970.
84. Goldberg SR, Woods JH, Schuster CR. - Nalorphine-induced changes in morphine self-
administration in rhesus monkeys. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.
176: 464-471, 1971.
85. Grant KA, Valverius P, Hudspith M, Tabakoff B. - Ethanol withdrawal seizures and the
NMDA receptor complex. European Journal of Pharmacology 176:289-296, 1990.
86. Guitart X, Kogan JH, Berhow M, Terwilliger RZ, Aghajanian GK, Nestler EJ. - Lewis and
Fischer rat strains show differences in biochemical, electrophysiological, and behavioral
parameters: Studies in the nucleus accumbens and locus coeruleus of drug naive and
morphine-treated animals. Brain Research 611:7-17, 1993.
87. Hamamura T, Fibiger HC. - Enhanced stress-induced dopamine release in the prefrontal
cortex of amphetamine-sensitized rats. European Journal of Pharmacology 237:65-11, 1993.
88. Harrison P, Hoffmann NG, Edwall GE. - Sexual abuse correlates: Similarities between male
and female adolescents in chemical dependency treatment. J Adoles Res 4:385-399, 1989.
89. Hawkins JD, Catalano RF, Miller JY. - Risk and protective factors for alcohol and other
drug problems in adolescence and early adulthood: Implications for substance abuse
problems. Psychol Bull 112:64-105, 1992.
90. Henningfield JE. - Comments on West's editorial, '' Beneficial effects of nicotine: fact or
fiction?" Addiction 89:135-146, 1994.

284
91. Henry DJ, White FJ. - Repeated cocaine administration causes persistent enhancement of Dl
dopamine receptor sensitivity within the rat nucleus accumbens. Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics 258:882-890, 1991.
92. Higgins ST, Budney AJ, Bickel WK, Hughes JR, Foerg F, Badger G. - Achieving cocaine
abstinence with a behavioral approach. American Journal of Psychiatry 150:763-769, 1993.
93. Higgins ST, Bickel WK Hughes JR. - Influence of an alternative reinforcer on human
cocaine self-administration. Life Science 55:179-187, 1994.
94. Hilbert P, Lindpaintner K, Beckmann JS, Serikawa T, Soubrier F, Dubay C, Cartwright P,
De Gouyon B., Julier C, Takahashi S, et al. - Chromosomal mapping of two genetic loci
associated with blood pressure regulation in hereditary hypertensive rats. Nature 353:521-
529, 1991.
95. Horger BA, Giles MK, Schenk S. - Preexposure to amphetamine and nicotine predisposes
rats to self-administer a low dose of cocaine. Psychopharmacology 107:271-276, 1992.
96. Horger BA, Wellman PJ, Morien A, Davies BT, Schenk S. - Caffeine exposure sensitizes
rats to the reinforcing effects of cocaine. Neuro Report 2:53-56, 1991.
97. Huba GJ, Bentler PM. - The role of peer and adult models for drug taking at different stages
in adolescence. J Youth Adoles 9:449-465, 1980.
98. Hunt SP, Pint A, Evan G. - Induction of c-fos-like protein in spinal cord neurons following
sensory stimulation. Nature 328:632-634, 1987.
99. Hurd YL, Brown EE, Finlay JM, Fibiger HC, Gerfem CR. - Cocaine self-administration
differentially alters ruRNA expression of striatal peptides. Molecular Brain Research
13:165-170, 1992.
100. Hyman SE, Nestler EJ - The Molecular Foundations of Psychiatry. Washington, DC:
American Psychiatric Press, 1993.
101. Iadarola MJ, Max MB, Berman KF. Byassmith MG, Coghill RC, Gracely RH, Bennett GJ.
- Unilateral decrease in thalamic activity observed with positron emission tomography in
patients with chronic neuropathic pain. Pain 63:55-64, 1995.
102. Iguchi MY, Stitzer ML, Bigelow GE, Liebson IA. - Contingency management in
methadone maintenance: Effects of reinforcing and aversive consequences on illicit
polydrug use. Drug and Alcohol Dependence 22:1-7, 1988.
103. IOM (Institute of Medicine) - The Development of Medications for the Treatment of
Opiate and Cocaine Addictions. Washington, DC: National Academy Press, 1995.
104. Jacox A, Carr DB, Payne R, et al. - Management of Cancer Pain. Clinical Practice
Guideline. AHCPR Publication No. 94-0592. Rockville, MD: U.S. Public Health Service,
Agency for Health Care Policy and Research, 1994.
105. Jaffe JH. - Drug addiction and drug abuse. In: Oilman AG, Rail TW, Nies AS, Taylor P,
Eds. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8th ed- New York: Pergamon Press, 522-
573, 1990.
106. Javitt DC, Zukin SR. - Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia.
American Journal of Psychiatry 148:1301-1308, 1991.
107. Jessor, R, and Jessor, S.L. - Problem Behavior and Psychosocial Development. New York:
Academic Press, 1977.
108. Johanson CE. Pharmacological and environmental variables affecting drug preference in
monkeys. Pharmacology Reviews 27:343-355, 1975.
109. Johnson LD, O'Malley PM, Bachman JG. - Drug Use Among American High School
Seniors College Students and Young Adults. Rockville, MD: National Institute on Drug
Abuse, 1991.
110. Johnson LD, OMalley PM, Bachman JG. - National Survey Results on Drug Use from the
Monitoring the Future Study, 1975-1992. Vol. I. Secondary School Students. Rockville,
MD: National Institute on Drug Abuse, 1993.

285
111. Johnson RI, Kaplan HB. - Stability of psychological symptoms: Drug use consequences
and intervening processes. J Health Soc Behave 1:277-291, 1990.
112. Johnson V, Pandina RJ. - Effects of family environment on adolescent substance use,
delinquency and coping styles. Am J Drug Alcohol Abuse 17:71-88, 1991.
113. Julien RM. - A Primer of Drug Action. 6th Ed. New York: Freeman and Co, 105:169-174,
1992.
114. Kalivas PW, Duffy P. - Time course of extracellular dopamine and behavioral sensitization
to cocaine. I. Dopamine axon terminals. Journal of Neuroscience 13:266-275, 1993.
115. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. - Principles of Neural Science. 3rd Ed. New York:
Elsevier, 1992.
116. Kandel DB. - Drug and drinking behavior among youth. Ann Rev Social, 6:235-285, 1980.
117. Kandel DB. - Ethnic differences in drug use: Patterns and paradoxes. In: Botvin GJ. Ed.
Multi-Ethnic Drug Abuse Prevention, in press.
118. Kandel DB. - Stages in adolescent involvement in drug use. Science 190:912-914, 1975.
119. Kandel DB, Logan JA. - Patterns of drug use from adolescence to young adulthood: I.
Periods of risk for initiation, continued use, and discontinuation. Am J Pub Health 74:660-
666, 1984.
120. Kandel DB, Yamaguchi K. - From beer to crack: Developmental patterns of drug
involvement. Am J Public Health 83:851-855, 1993.
121. Kandel DB, Davies M, Karus D, Yamaguchi K. - The consequences in young adulthood of
adolescent drug involvement. Arch Gen Psychiatry 43:746-754, 1986.
122. Kaufman MF, Levin IM, Christensen JD, Renshaw PF. - Magnetic resonance studies of
substance abuse. Seminars in Clinical Neuropsychiatry 1:1-16. 1996.
123. Killian A, Bonese K, Rothberg RM, Wainer BH, Schuster CR. - Effects of a passive
immunization against morphine on heroin self-administration. Pharmacology, Biochemistry
and Behavior 9:347-352, 1978.
124. Koob GF, Bloom FE. - Nucleus accumbens as a substrate for the aversive stimulus effects
of opiate withdrawal. Psychopharmacology 98:530-534, 1989.
125. Koob GF, Cador M. - Psychomotor stimulant sensitization: The corticotropin-releasing
factor-steroid connection. Behavioural Pharmacology 4:351-354, 1993.
126. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Rich EM, Britton KT. - Corticotrophin-releasing
factor, stress and behavior. Seminars in the Neurosciences 7:221-229, 1994.
127. Koob GF, Maldonado R, Stinus L. - Neural substrates of opiate withdrawal. Trends in
Neurosciences 15:186-191, 1992.
128. Koob GF, Markou A, Weiss F, Schulteis G. - Opponent process and drug dependence:
Neurobiological mechanisms. Seminars in the Neurosciences 5:351-358, 1993.
129. Koob GF, Pettit HO, Ettenberg A, Bloom FE. - Effects of opiate antagonists and their
quaternar; derivatives on heroin self-administration in the rat. Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics 229:481-486, 1984.
130. Koob GF, Rassnick S, Heinrichs S, Weiss F. - Alcohol, the reward system and dependence.
In: Jansson B, Jomvall H, Rydberg U, Terenius L, Vallee BL, Eds. Toward a Molecular
Basis of Alcohol Use and Abuse. Proceedings of Nobel Symposium on Alcohol. Basel:
Birhauser Verlag, 103-114, 1994.
131. Koob GF. - Drugs of abuse: Anatomy, pharmacology, and function of reward pathways.
Trends in Pharmacological Sciences 13:177-184, 1992.
132. Koob GF. - Dopamine, addiction and reward. Seminars in the Neurosciences 4:139-148,
1992.
133. Koob GF. - Animal models of drug addiction. In: Bloom FE, Kupfer DJ, Eds.
Psychopharmacology: Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press, 759-772,
1995.

286
134. Kosten TA, Miserendino MJD, Chi S, Nestler EJ. - Fischer and Lewis rats strains show
differential cocaine effects in conditioned place preference and behavioral sensitization but
not in locomotor activity or conditioned taste aversion. Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics 269:137-144, 1994.
135. Kosten TA. - Clonidine attenuates conditioned aversion produced by naloxone-precipitated
opiate withdrawal. European Journal of Pharmacology 254:59-63, 1994.
136. Labouvie EW, Pandina RJ, White HR, Johnson V. - Risk factors of adolescent drug use:
An affect-based interpretation. J Subst Abuse 2:265-285, 1990.
137. Landry DW, Zhao K, Yang GX, Glickman M, Georgiadis TM. - Antibody-catalyzed
degradation of cocaine. Science 259:1899-1901, 1993.
138. Lettieri DJ. - Drug abuse: A review of explanations and models of explanations. Adv
Alcohol Subst Abuse 4:9-40, 1985.
139. Lewinsohn PM, Hops H, Roberts RE, Seeley JR, Andrews JA. - Adolescent
psychopathology: I. Prevalence and incidence of depression and other DSM-III-R disorders
in high school students. J Abnorm Psychology 102(1): 133-144, 1993.
140. Li TK, Lumeng L, McBride WJ, Waller MB, Murphy JM. - Studies on an animal model of
alcoholism. In: Braude C, Chao HM, Eds. Genetic and Biological Markers in Drug Abuse
and alcoholism. Washington DC: National Institute on Drug Abuse, 41-49. 1986.
141. Li TK, Lumeng L. - Alcohol preference and voluntary alcohol intakes of inbred rat strains
and the NIH heterogeneous stock of rats. Alcoholism: Clinical and Experimental Research
8:485-486, 1984.
142. Littleton J, Little H, Laverty R. - Role of neuronal calcium channels in ethanol
dependence: From cell cultures to the intact animal. Annals of the New York Academy of
Sciences 654:324-334, 1992.
143. Maddahian E, Newcomb MD, Bentler PM. - Adolescent's substance use: Impact of
ethnicity, income, and availability. Adv Alcohol Subst Abuse 5:63-78, 1986.
144. Maldonado R, Koob GF. - Destruction of the locus coeruleus decreases physical signs of
opiate withdrawal. Brain Research 605:128-138, 1993.
145. Maldonado R, Stinus L, Gold LH, Koob GF. - Role of different brain structures in the
expression of the physical morphine withdrawal syndrome. Journal of Pharmacology and
Experimental therapeutics, 261:669-77, 1992.
146. Malin DH, Lake JR, Carter VA, Cunningham JS, Hebert KM, Conrad DL, Wilson OB. -
The nicotine antagonist mecamylamine precipitates nicotine abstinence syndrome in the rat.
Psychopharmacology 115:180-184, 1994.
147. Malin DH, Lake JR, Carter VA, Cunningham JS, Wilson OB. - Naloxone precipitates
abstinence syndrome in the rat. Psychopharmacology 112:339-342, 1993.
148. Markou A, Koob GF. - Post-cocaine anhedonia. An animal model of cocaine withdrawal.
Neuropharmacology 4:17-26, 1991.
149. Marlatt GA, Gordon JR. - Relapse Prevention: Maintenance Strategies in the Treatment of
Addictive Behaviors. New York: Guilford Press, 1985.
150. Marlatt GA, Baer JS, Donovan DM, Kivlahan DR. - Addictive behaviors: Etiology and
treatment. Ann Rev Psychol, 3:223-252, 1988.
151. Matsuda L, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. - Structure of a cannabinoid
receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 346:561-564, 1990.
152. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. - Effects of desipramine,
amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 326:1250-1256,
1992.
153. McGee L, Newcomb MD. - General deviance syndrome: Expanded hierarchical
evaluations at four ages from early adolescence to adulthood. J Consult Clin Psychol
60:766-776, 1992.

287
154. Medina AS, Wallace HM, Ralph NR, Goldstein H. - Adolescent health in Alameda
County. J Adolesc Health Care, 2:175-182, 1982.
155. Mello NK, Mendelson JH, Kuehnie JC, Sellers MS. - Operant analysis of human heroin
self-administration and the effects of naltrexone. Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 216:45-53. 1981.
156. Miaskowski C, Sutters KA, Taiwo YO, Levine JD. - Antinociceptive and motor effects of
delta/mu and kappa/mu combinations of intrathecal opioid agonists. Pain 49:137-144, 1992.
157. Miczek KA, DeBold JF, Haney M, Tidey J, Vivian J, Weerts E. - Alcohol, drugs of abuse,
aggression and violence. In: Reis AJ, Miczek KA, Roth JA, Eds. Understanding and
PreventingViolence: Biobehavioral Perspectives on Violence, Vol. 2. Washington, DC:
National Academy Press, 245-514, 1994.
158. Mullani NA, Volkow ND. - Positron emission tomography instrumentation: A review and
update. American Journal of Physiological Imaging 7:121-135, 1992.
159. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Research Monograph No. 26.
Rockville, MD: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 157-168, 1994.
160. National Institute on Drug Abuse. National Household Survey on Drug Abuse: Main
Findings. Rockville, MD: National Institute on Drug Abuse, 1991.
161. Needle RH, Su SS, Doherty WJ. - Divorce, remarriage, and adolescent substance use: A
prospective longitudinal study. J Marriage Fam 52:157-169, 1990.
162. Nestler EJ, Fitzgerald LW, Self DW. - Neurobiology of substance abuse. APA Annual
Review of Psychiatry 14:51-81, 1995.
163. Nestler EJ, Hope BT, Widnell KL. - Drug addiction: A model for the molecular basis of
neural plasticity. Neuron 11:995-1006, 1993.
164. Nestler EJ. - Molecular mechanisms of drug addiction. Journal of Neuroscience 12:2439-
2450, 1992.
165. Nestler EJ. - Molecular neurobiology of drug addiction. Neuropsychopharmacology 11:77-
87, 1994.
166. Newcomb MD. - Drug use and intimate relationships among women and men: Separating
specific from general effects in prospective data using structural equations models. J Consult
Clin Psychol 62:463-476, 1994.
167. Newcomb MD. - Substance abuse and control in the United States: Ethical and legal
issues. Soc Sci Med 35:471-479, 1992.
168. Newcomb MD. - Understanding the multidimensional nature of drug use and abuse: The
role of consumption, risk factors, and protective factors. In: Glantz MD, Pickens R. Eds.
Vulnerability to Drug Abuse. Washington, DC: American Psychological Association, 255-
297, 1992.
169. Newcomb MD, Bentler PM. - Antecedents and consequences of cocaine use: An eight-year
study from early adolescence to young adulthood. In: Robins L, Ed. Straight and Devious
Pathways from Childhood to Adulthood. New York: Cambridge Press, 1990.
170. Newcomb MD, Bentler PM. - Cocaine use among adolescents: Longitudinal associations
with social context, psychopathology, and use of other substances. Addict Behav 11:263-
273, 1986.
171. Newcomb MD, Bentler PM. - Cocaine use among young adults. Adv Alcohol Suhst Abuse
6:73-96, 1986.
172. Newcomb MD, Bentler PM. - Consequences of Adolescent Drug Use: Impact on the Lives
of Young Adults. Beverly Hills, CA: Sage, 1988.
173. Newcomb MD, Bentler PM. - Frequency and sequence of drug use. A longitudinal study
from early adolescence to young adulthood. J Drug Educ 16:101-120, 1986.
174. Newcomb MD, Bentler PM. - Impact of adolescent drug use and social support on
problems of young adults: A longitudinal study. J Abnorm Psychol 97:64-75, 1988.

288
175. Newcomb MD, Bentler PM. - Substance use and abuse among children and teenagers. Am
Psychol 44:242-248, 1989.
176. Newcomb MD, and Bentler PM. - The impact of family context, deviant attitudes, and
emotional distress on adolescent drug use: Longitudinal latent variable analyses of mothers
and their children. J Res Pers 22:154-176, 1988.
177. Newcomb MD, Bentler PM. - The impact of late adolescent substance use on young adult
health status and utilization of health services: A structural equation model over four years.
Soc SciMed 24:71-82, 1987.
178. Newcomb MD, Felix Ortiz M. - Multiple protective and risk factors for drug use and
abuse: Cross-sectional and prospective findings. J Pers Soc Psychol 63:280-296, 1992.
179. Newcomb MD, Harlow LL. - Life events and substance use among adolescents: Mediating
effects of perceived loss of control and meaninglessness in life. J Pers Soc Psychol 51:564-
577, 1986.
180. Newcomb MD, McGee L. - The influence of sensation seeking on general deviance and
specific problem behaviors from adolescence to young adulthood. J Pers Soc Psychol
61:614-628, 1991.
181. Newcomb MD, Maddahian E, Bentler PM. - Risk factors for drug use among adolescents:
Concurrent and longitudinal analyses. Am J Pub Health 76:525-531, 1986.
182. Newcomb MD, Maddahian E, Skager R, Bentler PM. - Substance abuse and psychosocial
risk factors among teenagers: Associations with sex, age, ethnicity, and type of school. Am J
Drug Alcohol Abuse 13:413-433, 1987.
183. O'Brien CP, Childress AR, McLellan AT, Ehrman R. - Integrating systemic cue exposure
with standard treatment in recovering drug dependent patients. Addictive Behaviors 15:355-
365, 1990.
184. O'Brien CP, Eckardt MJ, Linnoila VMI. - Pharmacomerapy of alcoholism. In: Bloom FE,
Kupfer DJ Eds. Psychopharmacology: Fourth Generation of Progress. New York:
RavenPress. 1745-1755, 1995.
185. O'Brien CP, Testa T, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. - Conditioned narcotic withdrawal in
humans. Science 195:1000-1002, 1977.
186. O'Brien CP. - Experimental analysis of conditioning factors in human narcotic addiction.
Pharmacological Reviews 27:535-543, 1975.
187. Oetting ER, Beauvais F. - Adolescent drug use: Findings of national and local surveys. J
Consult Clin Psychol 58:385-394, 1990.
188. Olds J. - Hypothalamic substrates of reward. Physiological Reviews 42:554-560, 1962.
189. Olds J, Milner P. - Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area
and other regions of rat brain. Journal of Comparative and Physiological Psychology
47:419-427, 1954.
190. Parsons LH, Koob GF, Weiss F. - Serotonin dysfunction in the nucleus accumbens of rats
during withdrawal after unlimited access to intravenous cocaine. Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 274:1182-1191, 1995.
191. Paton S, Kessler RC, Kandel DB. - Depressive mood and illegal drug use: A longitudinal
analysis. J Genet Psvchol 131:267-289, 1977.
192. Peele S. - What can we expect from treatment of adolescent drug and alcohol abuse?
Pediatrician 14:62-69, 1987.
193. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. - Factors that predict individual
vulnerability to amphetamine self-administration. Science 245 -.1511-1513, 1989.
194. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. - Corticosterone
in the range of stress-induced levels possesses reinforcing properties: Implications for
sensation-seeking behaviors. Proceedings of the rational Academy of Sciences (USA)
90:11738-11743, 1993.

289
195. Piazza PV, Maccari S, Deminiere JM, Le Moal M, Mormede P, Simon H. - Corticosterone
levels determine individual vulnerability to amphetamine self-administration. Proceedings
of the National Academy of Sciences (USA) 88:2088-2092. 1991.
196. Pickens RW, Svikis DS. - Genetic vulnerability to drug abuse. NIDA Research Monograph
89:1-8, 1988.
197. Rasmussen K, Aghajanian GK. - Withdrawal-induced activation of locus coeruleus
neurons in opiate-dependent rats: Attenuation by lesions of the nucleus
paragigantocellularis. Brain Research 505:346-350, 1989.
198. Rasmussen K, Beitner-Johnson D, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler ET. - Opiate
withdrawal and the rat locus coeruleus: Behavioral, electrophysiological, and biochemical
correlates. Journal of Neuroscience 10:2308-2317, 1990.
199. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL, Goodwin FK. -
Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Journal of the American
Medical Association, 264:2511-2518, 1990.
200. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL, Goodwin FK. -
Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. JAMA 264(19): 2511-
2518, 1990.
201. Ricaurte GA, Fomo LS, Wilson MA, De Lanney LE, Molliver ME, Langston JW. - 3,4
Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) selectively damages central serotonergic
neurons in non-human primates. J Am Med Assoc 260:51-55, 1988.
202. Richardson, M.A. - "Psychosocial Predictors and Consequences of Recent Drug Use
Among Anglo an Hispanic Children and Adolescents. " University of California, Los
Angeles, 1993.
203. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. - Cocaine receptors on dopamine transporters
are relate to self-administration of cocaine. Science 237:1219-1223, 1987.
204. Robbins S, Ehrman R, Childress AR, O'Brien CP. - Using cue reactivity to screen
medications for cocaine abuse: Amantadine hydrochloride. Addictive Behaviors 17:491-
499, 1992.
205. Robinson TE, Berridge KC. - The neural basis of drug craving: An incentive-sensitization
theory of addiction. Brain Research Reviews 18:247-291, 1993.
206. Rogers LW, Ackermann RJ. - SPECT instrumentation. American Journal of Physiological
Imaging, 7:105-120, 1992.
207. Rounsaville BJ, Anton SF, Carroll K, Budde D, Prusoff BA, Gawin F. - Psychiatric
diagnoses of treatment-seeking cocaine abusers. Archives of General Psychiatry 48:43-51,
1991.
208. Rounsaville BJ, Dolinsky ZS, Babor TF, Meyer R. - Psychopathology as a predictor of
treatment outcome in alcoholics. Archives of General Psychiatry 44:505-513, 1987.
209. Rounsaville BJ, Weissman MM, Kleber HD, Wither CH. - Heterogeneity of psychiatric
diagnosis in treated opiate addicts. Archives of General Psychiatry 39:161-166, 1982.
210. Russell MA. - The future of nicotine replacement. British Journal of Addiction 86(5): 653-
658, 1991.
211. Samson HH, Harris RA. - Neurobiology of alcohol abuse. Trends in Pharmacological
Science 13:206-211, 1992.
212. Sapolsky RM. - Stress, the Aging Brain and the Mechanisms of Neuron Death. Cambridge,
MA: MIT Press, 1992.
213. Schaefer GJ, Michael RP. - Changes in response rates and reinforcement thresholds for
intracranial self-stimulation during morphine withdrawal. Pharmacology, Biochemistry and
Behavior, 25(6): 1263-1269, 1986.
214. Scheier LM, Newcomb MD. - Differentiation of early adolescent predictors of drug use
versus abuse: A developmental risk factor model. J Subst Abuse 3:277-299, 1991.

290
215. Scheier LM, Newcomb MD. - Psychosocial predictors of drug use initiation and escalation:
An expansion of the multiple risk factors hypothesis using longitudinal data. Contemp Drug
Prob, 18: 31-73, 1991.
216. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. - Decreased brain reward produced by ethanol
withdrawal. Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 92:5880-5884, 1995.
217. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. - Relative sensitivity to naloxone of
multiple indices of opiate withdrawal: A quantitative dose-response analysis. Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 271:1391-1398, 1994.
218. Schuster CR, Greenwald MK, Johanson CE, Heishman S. - Measurement of drug craving
during naltrexone-precipitated withdrawal in methadone-maintained volunteers.
Experimental and Clinical Psychopharmacology, 3:424-431, 1995.
219. Seiden LS, Fisehman MW, Schuster CR. - Long-term methamphetamine induced changes
in brain catecholamines in tolerant rhesus monkeys. Drugs and Alcohol Dependence, 1:215-
219, 1975.
220. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. - Opposite modulation of cocaine seeking
behavior by Dl- and D2-like dopamine receptor agonists. Science 271:1586-1589, 1996.
221. Self DW, Nestler EJ. - Molecular mechanisms of drug reinforcement and craving. Annual
Review of Neuroscience 18:463-495, 1995.
222. Shaham Y, Stewart J. - Exposure to mild stress enhances the reinforcing efficacy of
intravenous heroin self-administration. Psychopharmacology 114:523-527, 1994.
223. Sharma SK, Klee WA, Nirenberg M. - Dual regulation of adenylate cyclase accounts for
narcotic dependence and tolerance. Proceedings of the National Academy of Sciences
(USA) 72:3092-3096, 1975.
224. Shedler J, Block J. - Adolescent drug use and psychological health: A longitudinal inquiry.
Am Psychol 45:612-630, 1990.
225. Sklair-Tavron L, Shi WX, Bunney BS, Nestler EJ. - Morphological evidence of changes
induced in the ventral tegmental area by chronic morphine treatment. Society of
Neuroscience Abstracts, 21:1059, 1995.
226. Slikker W, Brocco MJ, Killam KF. - Reinstatement of responding maintained by cocaine
or thiamylal. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 228:43-52, 1984.
227. Sorg BA, Kalivas PW. - Behavioral sensitization to stress and psychostimulants: Role of
dopamine and excitatory amino acids in the mesocorticolimbic system. Seminars in the
Neurosciences, 5:343-350, 1993.
228. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. - Opposing tonically active endogenous opioid
systems modulate the mesolimbic dopaminergic pathway. Proceedings of the National
Academy of Sciences (USA) 89:2046-2050, 1992.
229. Stacy AW, Newcomb MD, Bentler PM. - Interactive and higherorder effects of social
influences or drug use. J Health Soc Behav, 33:226-241, 1992.
230. Stein L. - Chemistry of reward and punishment. In: Efron D. Ed. Psychopharmacology, A
Review of Progress (1957-1967). Public Health Service Publication No. 1836. Washington,
DC: U.S. Govemmen Printing Office. 105-123, 1968.
231. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. - Role of unconditioned and conditioned drug effects in
the self-administration of opiates and stimulants. Psychological Review 91:251-268, 1984.
232. Stewart J, de Wit H. - Reinstatement of drug-taking behavior as a method of assessing
incentive motivational properties of drugs. In: Bozarth MA, Eds. Assessing the Reinforcing
Properties of Abused Drugs. New York: Springer-Verlag. 211-227, 1987.
233. Tabakoff B, Hofrman PL. - Alcohol: Newobiology. In: Lownstein JH, Ruiz P, Millman
RB, Eds. Substance Abuse: A Comprehensive Textbook. Baltimore: Williams&Wilkins,
152-185, 1992.

291
234. Takahashi JS, Pinto LH, Vitatema MH. - Forward and reverse genetic approaches to
behavior in the mouse. Science 264:1724-1733, 1994.
235. Taylor JR, Elsworth JD, Garcia EJ, Grant SJ, Roth RN, Redmond DE Jr. - Clonidine
infusions into the locus coeruleus attenuate behavioral and neurochemical changes
associated with naloxone-precipitated withdrawal. Psychopharmacology 96:121-131, 1988.
236. Thompson T, Schuster CR. - Morphine self-administration, food-reinforced and avoidance
behaviors in rhesus monkeys. Psychopharmacology 5:87-94, 1964.
237. Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE. - The development of a cocaine
craving questionnaire. Drug and Alcohol Dependence 34:19-28, 1993.
238. Tiffany ST. - A cognitive model of drug urges and drug-use behavior: Role of automatic
and non-automatic processes. Psychological Review 97:147-168, 1990.
239. Tolan P. - Socio-economic, family, and social stress correlates of adolescent antisocial and
delinquent behavior. J Abnorm Child Psychol 16:317-33 1, 1988.
240. Trujillo K, Akil H. - Inhibition of morphine tolerance and dependence by the NMDA
receptor antagonist MK-801. Science 251:85-87, 1991.
241. Vezina P, Stewart J. - Amphetamine administered to the ventral tegmental area but not to
the nucleus accumbens sensitizes rats to systemic morphine: Lack of conditioned effects.
Brain Research 516:99-106, 1990.
242. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP.
- Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal
metabolism in cocaine abusers. Synapse 14:169-177, 1993.
243. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A.
- Changes in brain glucose metabolism in cocaine dependence and withdrawal. American
Journal of Psychology 148:621-626. 1991.
244. Volpicelli R, Davis MA, Olgin JE. - Naltrexone blocks the post-shock increase of ethanol
consumption. Life Science 38:841-847, 1986.
245. Wall PD, Melzack R. - Textbook of Pain. 3rd Ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone, 1994.
246. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. - Basal extraceullular dopamine levels in the
nucleus accumbens are decreased during cocaine withdrawal after unlimited-access self-
administration. Brain Research, 493:314-318, 1992.
247. WHO (World Health Organization). International Statistical Classification of Diseases and
Related Health Problems. Tenth Revision. Geneva: WHO. 1992.
248. Wikler A, Pescor F. - Classical conditioning of the morphine abstinence phenomenon.
Reinforcement of opioid drinking behavior and relapse in morphine addicted rats.
Psychopharmacologia 10:255-284, 1967.
249. Wikler A. - Dynamics of drug dependence: Implications of a conditioning theory for
research and treatment. Archives of General Psychiatry 28:611-616, 1973.
250. Wills TA, Vaccaro D, McNamara G. - The role of life events, family support, and
competence in adolescent substance use: A test of vulnerability and protective factors. Am J
Community Psychol 20(3): 349-374, 1992.
251. Wise RA. - The brain and reward. In: Liebman JM, Cooper SJ, Eds. The
Neuropharmacological Basis of Reward. Oxford: Clarendon Press. 377-424, 1989.
252. Woods JH, Schuster CR. - Reinforcement properties of morphine, cocaine, and SPA as a
function of unit dose. International Journal of the Addictions 3:231-236, 1968.
253. Woolley CS, McEwen BS. - Estradiol regulates hippocampal dendritic spine density via an
N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism. Journal of Neuroscience, 14:7680-
7687, 1995
254. Woolverton WL, Johnson KM. - Neurobiology of cocaine abuse. Trends in
Pharmacological Sciences 13:193-205, 1992.

292
255. Woolverton WL. - Effects of a D 1 and D2 dopamine antagonist on the self-administration
of cocaine and piribedil by rhesus monkeys. Pharmacology, Biochemistry and Behavior
24:531-535, 1986.
256. Yaksh TL, Malmberg AB. - Central pharmacology of nociceptive transmission. In: Wall
PD, Melzack R, Eds. Textbook of Pain. 3rd Ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone, 165-200,
1994.
257. Young AM, Goudie AJ. - Adaptive processes regulating tolerance to behavioral effects of
drugs. In: Bloom FE, Kupfer DJ, Eds. Psychopharmacology: Fourth Generation of Progress.
New York: Raven Press. 733-742, 1995.
258. Yuste R, Denk W. - Dendritic spines are basic functional units of neuronal integration.
Nature 375:682-684, 1995.
259. Zucker RA, Gomberg ES. - Etiology of alcoholism reconsidered: The case for a
biopsychosocial approach. Am Psychol, 41:783-793, 1986.

293
294
Capitolul 20. INTOXICAIA ACUT, SUPRADOZA,
SEVRAJUL PRINCIPALELOR CATEGORII DE
DROGURI

Ctlina Lionte, Mihai Frasin

1. OPIACEE
Termenul de opiaceu se refer la derivai naturali de mac (morfina, codeina), iar termenul de
opioid include i derivaii sintetici (Fentanil) sau semisintetici (Hidrocodon). Intoxicaia acut cu
opiacee sau supradoza este cauza principal de deces la toxicomani. Accidentele survin prin
administrare parenteral n exces, datorit concentraiilor variabile ale amestecurilor folosite (n
cazul heroinei), la nceptori sau la dezintoxicai care reiau consumul (recdere).
Narcoticul folosit cel mai frecvent ilegal este heroina, produs prin acetilarea morfinei. Alte
narcotice (tabel 1) sunt: metadona, morfina, codeina, meperidina, hidromorfonul (Dilaudid) i
oxicodonul (Percodan) etc.

MORFINA
Este un analgezic puternic care se gsete n proporie de 10% n opium pulberea obinut
din latexul uscat al capsulelor imature al anumitor specii de mac (Papaver somniferum), n special
cel indian, care se cultiv pe scar larg n India (pentru producerea morfinei utilizate n scop
medical), n Triunghiul de aur (Thailanda, Laos, Birmania), n Cornul de aur (Afganistan,
Pakistan), n Liban (valea Bekaa) i n diverse alte regiuni (Columbia). Latexul uscat constituie
opiumul, el nsui consumat pe scar larg n Europa n trecut, din care se izoleaz codeina, morfina
i papaverina. Morfina servete ca punct de plecare pentru prepararea heroinei, fie cea consumat ca
drog, fie cea utilizat ca analgezic, n rile care utilizeaz acest derivat n practica medical.

OPIUMUL
Este utilizat doar ocazional. Consumul nu pune o problem n Europa, dar exist peste 2
milioane de consumatori regulai de opium, n Extremul Orient.

295
Tabel 1. Agoniti i antagoniti opioizi uzuali

Opioide clasice Exemple


Opium
Tinctur de opium - agonist natural
Opium natural Paregoric - tinctur de opium camforat
Morfin - substan natural, compusul standard.
Codein - agonist natural, adesea combinat cu paracetamolul, cu efect antitusiv.
Pentru a avea efect analgezic trebuie metabolizat n morfin.
1. Morfin i congeneri
Heroin - agonist semisintetic, derivat din morfin (diacetilmorfin).
Derivai Hidromorfon (Dilaudid) - agonist semisintetic.
sintetici Oximorfon (Numorfan)
Hidrocodon
Oxicodon - agonist semisintetic, cu durat lung de aciune.
Derivai 2. Meperidin i congeneri
sintetici Meperidin hidrocloric (Petidin, Demerol) - agonist sintetic; metabolitul este
convulsivant; sindrom serotoninergic.
Anileridine (Leritine)
Difenoxilat hidroclorid i sulfat de atropin (Lomotil) - agonist sintetic,
combinat cu atropina, folosit ca antidiareic.
Fentanil (Sublimaze) - agonist sintetic foarte puternic, cu aciune scurt.
Derivai de Fentanil i China alb
Loperamid (Imodium) - Agonist sintetic folosit ca antidiareic.
Alfaprodin (Nisentil)
Derivai 3. Alii
sintetici Pentazocin hidroclorid (Talwin) - agonist-antagonist semisintetic, cu aciune
psihotomimetic.
Butorfanol tartrat (Stadol) - agonist-antagonist semisintetic.
Metadon (Dolophine) - agonist sintetic cu durat lung de aciune, e folosit n terapia de
substituie a dependenei de opioide.
Nalbufin hidroclorid (Nubain)
Naloxon (Narcan) - antagonist semisintetic, cu durat lung de aciune.
Naltrexon (Trexan) - semisintetic, durat foarte lung de acine.
Buprenorfin (Buprenex)
Opioide noi Exemple
Dextromoramide (Palfium)
Dextrometorfan (Robitussin) - agonist semisintetic, cu efect antitusiv, fr a
avea proprieti analgezice. E utilizat abuziv pentru efectele psihotomimetice.
Dezocine (Dalgan)
Ketobemidon (Ketogin)
Meptazinol hidroclorid (Meptid)
Nalmefen (Revex) - antagonist semisintetic, cu durat lung de aciune.
Pentamorfon
Propoxifen (Darvon) - agonist sintetic; n supradoz produce convulsii, aritmii
cardiace.
Tilidine hidroclorid (Valoron)
Tramadol hidroclorid (Ultram) - agonist sintetic; la doze terapeutice poate da
convulsii.

296
HEROINA
Este un analog de sintez (diacetilmorfin), descoperit n 1874 i prescris iniial ntre altele
ca medicament anti-infecios. n ultimii ani, se constat o adevrat epidemie de intoxicaii cu
heroin, att n S.U.A., unde numrul urgenelor produse prin consumul heroinei s-a dublat n
ultimii 4 ani, ct i n Romnia, unde se constat creterea numruli de consumatori tineri (sub 30
ani). La pesrsoanele care-i injecteaz regulat heroin, rata medie a mortalitii este de 2% pe an,
jumtate din aceasta fiind atribuit supradozelor de heroin.

Mod de aciune
Heroina se absoarbe rapid pe toate cile de administrare. Este mai liposolubil dect morfina
i alte opiacee, astfel ea traverseaz bariera hemato-encefalic n 15-20 secunde i atinge niveluri
ridicate n creier. 68% din heroina administrat i.v. se fixeaz n creier, spre deosebire de mai puin
de 5% din morfina administrat i.v. Aceast liposolubilitate permite dispunerea rapid a heroinei i
metaboliilor si n SNC i este cauza att a efectului de vrf (rush) experimentat de consumatori,
ct i a toxicitii sale. n 5-10 minute, heroina din SNC este hidrolizat n monoacetilmorfin. n
20-30 minute, monoacetilmorfina este metabolizat n morfin.
Heroina, precum morfina i alte opiacee, se fixeaz specific pe receptorii membranari izolai
n majoritatea esuturilor (opioreceptori). Ei sunt abundeni la nivel spinal, n substana lui Rolando,
n subtana gri peri-apeductal (de unde o parte important a aciunii analgezice), n diverse zone ale
rafeului, n hipotalamus i sistemul limbic (de unde manifestrile euforice). S-au izolat liganzii
endogeni, endorfinele.
S-au identificat mai multe clase de receptori, a cror situare i funcie proprie explic
diversitatea aciunilor farmacologice ale opiaceelor, care, dup structur, au o afinitate variabil
pentru un tip sau altul de receptor (tabel 2).

Tabel 2. Receptorii implicai n efectele farmacologice ale opiaceelor

1 Analgezie supraspinal Analgezie spinal


Analgezie periferic Modularea funciei receptorilor
Euforie Modularea receptorilor dopaminergici
2 Analgezie spinal 1 Analgezie spinal
Deprimare respiratorie Mioz
Dependen fizic 2 Psihotomimez
Tulburri de motilitate gastrointestinal Disforie
Prurit 3 Analgezie supraspinal
Bradicardie
Mioz

Sunt posibile mai multe efecte la nivelul diferiilor receptori, dar n mod obinuit acestea
sunt clasificate n: agoniti (1,2,); agoniti-antagoniti (agonist , antagonist ) produce
simptome de abstinen la pacienii dependeni de opioide (); antagoniti (1,2,); agoniti
pariali (agonist 1,2, antagonist ). Heroina are efecte agoniste asupra receptorilor i .
esuturile periferice (rinichi, ficat, snge) pot hidroliza heroina n 6-monoacetilmorfin i apoi n
morfin. Orice morfin circulant este transformat n morfin-3-glucuronid sau morfin-6-
glucuronid de ctre ficat i, ntr-o msur mai mic, de rinichi (fig.1).

297
Fig.1. Cile de metabolizare ale heroinei

Aceti compui hidrosolubili sunt mai uor excretai n urin sau bil. Morfin-6-
glucuronidul are el nsui proprieti analgezice semnificative.
Tolerana are la origine faptul c sunt activate cile secundare de mediaie, ca urmare a
inhibiiei cii principale n timpul impregnrii opiacee. Ele tind s restabileasc echilibrul perturbat.
Subiectul, resimind precis acest dezechilibru, crete dozele de drog, pentru a contrablansa activarea
acestor ci i aa mai departe. n timpul sevrajului, exist o laten de cteva zile a activitii acestor
ci secundare i de reluarea a activitaii cii principale, pentru c mecanismele inhibitorii intervin
din nou. i alte sisteme de mediatori sunt egal interesate n acest proces: acetilcolina, GABA,
serotonina, dopamina etc. Agonitii opiacei inhib activitatea adenilciclazei i sinteza diverselor
prostaglandine, diminund i nivelul de camp. Toate aceste fenomene sunt la baza unei veritabile
tolerane celulare.

Cile de administrare a heroinei


Heroina se prezint sub form de pudr alb, rareori sub form pur, frecvent amestecat sau
diluat cu substane variate: zahr (ceea ce i confer o coloraie aparte, de unde denumirea
brown sugar), aspirin, antipirin, cafein, chinin, stricnin, bicarbonat, talc, ciment, ipsos etc. n
practic, alcaloidul ce provine din laboratoarele clandestine este rareori pur, conine doar cteva
procente de produs pur (2-8%, excepional 15-25%), adesea deloc.
Consumatorul, va dilua n ap un pic de pudr de heroin, va aduga adesea cteva picturi
de suc de lmie (acid) i va nclzi amestecul pentru a crete solubilitatea pudrei. Preparatul este
injectat apoi ntr-o ven (brae, picioare, mini, glezne, gambe, baza gtului).
Heroina se poate inhala, fie pur (vntoarea dragonului) fie asociat cu un alt drog, foarte
adesea cocaina. Efectele determinate sunt mult mai slabe dect cele dup injectare. Efectul maxim
dup administrarea i.v. se obine la 1 minut, dup inhalare sau administrarea i.m., efectul maxim
apare n 3-5 minute, iar dup administrarea subcutan, la 5-10 minute.

298
Activitatea farmacologic a heroinei.

Aciunile acestui produs sunt extrem de variate (fig.2).

Aciune analgezic - crete pragul de


percepie a durerii (efect principal al
morfinicelor).

Aciune psihomotrice: la sntoi -


efect disforic, la bolnavi-euforic.
Temperatura central scade prin deprimarea
centrilor reglatori la doze mari. Aciune sedativ i depresiv.

Scade sensibilitatea centrului


respirator bulbar la stimuli Aciune psihodisleptic euforizant. Pe
termen lung, apare tolerana i
dependena psihic i fizic.
Centrul vomei: stimulare la doze
mici, inhibiie la doze mari.
Ochi: mioz inconstant.
Centrul tusei: aciune depresiv la
doze mici. Scade secreia glandelor salivare.

Scade ritmul respirator


(respiraie Cheyne-Stokes). Bradicardie moderat,
aritmii.

Vezica biliar: crete tonusul


cilor biliare, spasmul Scade secreia acid i crete
sfincterului Oddi timpul de golire gastric.

Scade diureza prin creterea


secreiei hormonului Intestin: scade tonusul fibrelor
antidiuretic. longitudinale i circulare (crete
timpul de tranzit, constipaie).

Scderea secreiei pancreatice.


Retenie urinar (prin spasmul
sfincterului vezical).
Piele: vasodilataie periferic,
prurit nazal frecvent
Sfinctere: retenie i constipaie (prin
spasmul sfincterelor).

Scade rezistena periferic, cu


hipotensiune ortostatic.

Fig. 2. Activitatea farmacologic a heroinei (opiaceelor)

299
Toi agonitii opiacei nu manifest aceste efecte n acelai grad i un agonist dat va produce
manifestri variate n funcie de susceptibilitatea individual a consumatorului, natura diluanilor
i gradul de diluie, precum i de o eventual asociere n cadrul unei politoxicomanii (asociere
frecvent cu cocaina).
Farmacologia heroinei explic de ce aceasta este de 7 ori mai toxic dect morfina i de 3
ori mai toxic dect monoacetilmorfina, cnd este administrat i.v. Calea de administrare a drogului
afcteaz puternic potenialul heroinei de a cauza moarte sau supradoz. Majoritatea supradozelor
fatale sau nonfatale se produc dup administrarea i.v. a drogului.
La nivelul SNC, heroina induce o analgezie (cutat n terapeutic i n al doilea rnd de
toxicomani), o senzaie de extrem anxioliz. Toxicomanul pe cale i.v. va explica cu plcere
resimirea unei euforii asociate cu o senzaie ameitoare de bine (aceasta este senzaia de flash sau
rush- efectul urmrit de toxicoman), fenomene asemntoare unui orgasm. Aceast faz
preliminar este fugace, predispus la toleran i este cutat compulsiv de consumatori, ceea ce
explic creterea regulat a dozelor pentru a regsi aceste efect magic. Urmeaz o faz de sedare
i stupor, n care subiectul rmne indiferent la ceea ce-l nconjoar, timp de 1-3 ore, dup caz.
Efectul de flash se estompeaz apoi dispare total dup un anumit timp. Heroina fiind mult mai
liposolubil dect morfina, tropismul su pentru SNC va fi de asemenea superior, de aici un falsh
mai intens i ca urmare o dependen ce se instaleaz mai rapid. Puterea sa (dependena psihic
survenind adesea dup 3-4 administrri) este explicaia principal a conduitei adictive.
La nivelul aparatului respirator, heroina induce o depresie respiratorie proporional cu
doza, vrsta i starea bolnavului. Ea afecteaz n special ritmul respiraiei (tip Cheyne-Stokes) i are
ca rezultat o atingere direct a centrilor respiratori. Dezvoltarea toleranei face toxicomanul mai
puin sensibil la aceast depresie. Ea va fi, ca i morfina, la origine aunei aciuni antitusive, grevat
de o depresie a activitii ciliare bronice, la origine aunor posibile bronite.
La nivelul cordului, morfinicele inhib mecanismele responsabile de adaptarea
homeostazic cardiac. Hipotensiunea i sincopele sunt destul de frevcente. Toxicitatea cardiac
descris la heroinomani rezult n principal printr-o aciune direct asupra miocardului, care, pentru
anumii autori, nu ar avea legtur cu opioreceptorii, ci mai degrab cu aciunea anestezic local
(ea este puin subiect de toleran). Supradoza ar putea declana o criz de aritmie urmat de un stop
cardiac.
Aparatul digestiv. Activitatea emetizant a heroinei este rapid abolit la toxicomani.
Alcaloidul va antrena o ntrziere a golirii gastrice (medicamentele administrate simultan vor avea
absorbia ntrziat cteva ore), va diminua sau aboli contraciile peristaltice intestinale i va antrena
constipaie, agravat de scderea general a tuturor secreiilor. Constipaia manifestat la
heroinomani nu d toleran. Opiaceele cresc tonusul cilor biliare i sunt susceptibile de a antrena
un spasm al sfincterului Oddi, facilitnd apariia unei simptomatologii de colic biliar, cu cretera
brutal a amilazelor i lipazei. Acest spasm tinde s se atenueze odat cu dezvoltarea toleranei. Se
va observa de asemenea un spasm al cilor urinare, care cedeaz rapid odat cu cronicizarea
toxicomaniei.

ANALGEZICE DE SINTEZ
Folosirea de ctre toxicomani a morfinicelor de sintez este mai rar semnalat, doar ca
rezultat al furturilor din farmacii sau cabinete medicale (trusele de urgen conin opiacee) sau al
traficului de reete cu timbru sec, sustrase de la doctori. Actualmente se dezvolt mai puin acest
consum, odat cu recurgerea la substane de substituie ca buprenorfina (Temgesic) sau metadona.
Numeroase laboratoare clandestine fabric analogi morfinici, fie copiind moleculele comercializate
n industria farmaceutic, fie crendu-le (drug design). Derivatele de fentanil sunt de asemenea
prizate datorit puterii de 10-50 ori mai mare dect a morfinei. Utilizarea lor se dovedete a fi
delicat i supradozele fatale sunt numeroase (1-3 ml de fentanil pot induce apnee mortal la un
subiect care nu are toleran).

300
O meniune special poate fi fcut despre Codein, care provoac la anglo-saxoni o
veritabil codeinomanie, diferit de cea din Frana unde alcaloidul este rezervat n principal unei
utilizri de substituie. Totui, din ce n ce mai muli consumatori se orienteaz spre o utilizare
cronic de comprimate ce conin Codein.

METADONA
A fost iniial sintetizat n Germania n scopul de a substitui morfina, a crei trafic a fost
restrns n perioada rzboiului, n anii 40. A fost utilizat n anii 60 ca drog de substituie pentru a
preveni recderile toxicomanilor sevrai, mai nti n S.U.A., apoi n Marea Britanie i rile de Jos.
Caracteristicile sale toxocinetice explic interesul n aceast practic, fiind vorba de un agonist
foarte puternic, activ per os, 24 ore. Cu toate acestea este susceptibil de a genera ea nsi o
toxicomanie, de unde numeroasele rezerve emise n privina utilizrii sale terapeutice.

Elemente de diagnostic clinic (tabel.3):


Sindromul intoxicaiei acute cu opiacee, prima dat descris n 1970, se caracterizeaz prin
triada:
tulburri ale strii de contien (GCS < 12);
deprimare respiratorie (< 12 respiraii/minut);
pupile miotice.
Anamneza pacientului sau datele de la anturaj evideniaz antecedentele, tratamente urmate,
debutul i modul de instalare a simptomelor, ora administrrii, natura produsului, toxice asociate
(alcool etc.) i contextul psiho-social n care survine intoxicaia.

Supradoza

n faa unei come, este important de a determina care este etiologia sa (diabet, sincop, etc.)
i, n caz de eec, care este produsul toxic sau toxicele incriminate (heroina singur sau asociat,
prezena alcoolului). Urgena este real i riscul implic recurgerea la serviciile de urgen.
Tratamentul de elecie este injectarea de Naloxon (Narcan) i.v., n doz de 0,4-2 mg, ce poate fi
eventual repetat la interval de 2-3 minute. Acest antagonist nu are efecte depresoare respiratorii.
Atunci cnd supradoza rezult doar dup folosirea opiaceelor, subiectul va iei din com n cteva
momente i va deveni adesea agresiv i agitat (trebuie supravegheat starea de contien i pregtit
pentru intervenei la nevoie). Dac n urma unei doze cumulate de 10 mg nu este nici o ameliorare,
va trebui modificat diagnosticul i evocat o politoxicomanie. Totui, nu orice pacient care
rspunde la Naloxon are un supradozaj de opiacee (pot avea convulsii sau traumatisme craniene
nchise). Cu toate acestea, spitalizarea va fi indispensabil, pretext de a face un bilan chiar sumar,
i de a preveni recurena depresiei respiratorii, Naloxona avnd o durat de aciune scurt. n timpul
unei supradoze de metadon, acest risc de depresie ar putea persista pn la 24 ore.
Drogodependena la opiacee i etapele sale sunt prezentate n tabelul 4.
Caracteristicile acestor pacieni:
- imaturi, impulsivi, nu respect normele; - srcie emoional, intelectual;
- caut mulumire imediat; - mare abilitate de a spune micniuni;
- sunt incapabili s pstreze drogul - lipsa igienei personale;
(consum totul, fr a mai pstra pentru a - anestezie moral, sexual;
doua zi); - pierd motivaiile vitale;
- trecere reflex la aciune; - ritmul somn/veghe inversat;
- iresponsabilitate; - agresivitate brutal mpotriva propriei
- pasivitate; personae;
- incapacitate de a nva din greeli; - abandoneaz studiile/serviciul.

301
Tabel.3. Tabloul clinic al intoxicaiei, sevrajului i supradozei de heroin

Intoxicaia - somnolen; - congestie conjunctival; - euforie;


acut - depresie respiratorie; - hipotensiune, bradicardie;
- mioz; - grea, vrsturi; - prurit.
Supradoza - mioz punctiform (n caz de hipoxie cerebral, pupilele pot fi midriatice);
- hipoventilaie; bradipnee; un episod de polipnee cu cianoza extremitilor va anuna un EPA.
- HTA, secundar hipoxiei; sau hipoTA, anunnd un episod de insuficien cardiac cu colaps;
- tulburri de contien somnolen pn la com (profund, calm, hipotonic areflexic);
- hipotermie; - locul injectrii poate fi sau nu vizibil (drogul poate fi inhalat sau ingerat).
Sevrajul Anticipaia (la 3-4 ore dup ultima - team de sevraj;
sau doz) semnele apar odat cu - anxietate;
abstinena estomparea efectelor acute ale heroinei. - ahtiat dup drog, caut drogul.
(dup 24-36 Faza precoce - anxietate; nelinite; cscat;
ore de la (8-10 ore dup ultima doz) - greuri; transpiraii; nas nfundat;
- rinoree; lcrimare; midriaz;
ultima doz
- crampe stomacale;
de - comportament de cutare a drogului.
metadon) Perioada de stare - anxietate sever; tremurturi;
(1-3 zile de la ultima doz) - nelinite; piloerecie;
- vrsturi; diaree;
- spasme musculare (la picioare); dureri musculare;
- tensiune arterial crescut; tahicardie;
- febr; frisoane;
- comportament impulsiv de cutare a drogului.
Abstinen prelungit - hipotensiune; bradicardie;
(pn la 6 luni) - insomnie; pierderea energiei, a apetitului;
- dorin aprig pentru drog indus de stimuli.

Tabel 4. Etapele prin care trece drogodependena de opiacee

Luna de Cnd o persoan intr n contact cu heroina, i schimb total viaa, are o stare absolut de
miere fericire, traduce toat viaa sa n heroin.
(nirvana) Aceast stare va dispare ntr-o zi i dac nu consum heroina se va simi prost, dar nu tie
nc de ce.
Cnd va face asocierea c starea proast se datoreaz lipsei drogului se produce sindromul
de abstinen.
Etapa Subiectul e contient c are sindrom de abstinen.
ireflexiv Adopt automat un comportament impulsiv, ireflexiv, ca s rezolve rapid aceast situaie.
Va manipula pe cei din jur, va spune orice pentru a i se rezolva imediat starea proast pe
care o are.
Are fantezia c i rezolv abstinena i apoi va consuma heroina controlnd consumul.
Psihiatrul sau cei implicai n tratamentul acestei situaii treuie s-i dea sperana c dac se
hotrte s renune la drog, poate fi ajutat.
Pregtirea Pacientul e contient c nu mai poate tri cu heroin, dar fr heroin nu tie s triasc.
pentru Ajunge la concluzia c ce a fcut n via nu a ajutat la nimic.
tratament
n aceast etap se pot produce supradozri persoana nu tie s triasc fr heroin.
Specialistul trebuie s tie n aceast etap n ce situaie vital se afl acel pacient.
Tratament S-a nceput programul de tratament (dezintoxicare).
Pacientul nva cum se triete cu i fr heroin.

302
Confirmarea paraclinic
1. Dozarea opiaceelor n snge i urin.
2. Examen toxicologic (asociere de toxice).
3. Radiografii toracice utile n caz de edem pulmonar, sindrom de bronhoaspiraie.
4. Serologia pentru hepatit B,C, HIV - la pcaienii cu consum cronic.
5. ECG - evideniaz tulburri de ritm, tulburri difuze de repolarizare, patologie
asociat.

Diagnostic diferenial
Sevrajul trebuie difereniat de unele afeciuni febrile sau sepsis.
Intoxicaia acut sau supradoza trebuie difereniate de hipoglicemie, accidentul vascular
cerebral, come de alt etiologie.

Complicaiile abuzului de narcotice:


1. Cutanate: urmele repetatelor injecii intravenoase (i.v.); semnele administrrii subcutane
(ulcere mici, ovale, sau leziuni atrofice hiperpigmentate).
2. Infecii: sindromul de imunodeficien dobndit (SIDA); abcese, celulite la mini i antebrae;
tromboflebite septice la membrele inferioare; anevrisme micotice localizate cerebral, la gt i n
zona inghinal; endocardite; malaria; tetanos.
3. Complicaii pulmonare: pneumonii; abces pulmonar; tuberculoz; edem pulmonar;
hipertensiune pulmonar angiotrombotic i cord pulmonar (secundare embolizrii recurente cu
preparate orale injectate i.v. sau alte impuriti n circulaia pulmonar); infarcte pulmonare
(complicaie a endocarditei cordului drept).
4. Complicaii hepatice: hepatite acute sau cronice.
5. Complicaii gastro-intestinale: ileus; boal hemoroidal (secundar constipaiei induse de
drog);
6. Complicaii ale sistemului nervos central: mononevrite traumatice; convulsii (supradozajul de
heroin i meperidin); crize jacksoniene; hemoragie subarahnoidian (secundar anevrismelor
micotice sau angeitelor necrotizante); abcese medulare epidurale; mielite transverse ale
segmentelor toracice ale mduvei spinrii (la pacieni care reiau injectarea heroinei dup 1- 6
luni de abstinen); sindrom Horner (dup injectare la nivelul gtului); polinevrit asemntoare
sindromului Guillain Barr.
7. Complicaii musculare, osteo-articulare: fasciit necrozant; necroz generalizat a muchilor
scheletici, fr legtur cu compresia muscular; rabdomioliz; artite septice; osteomielite.
8. Complicaii obstetricale i ginecologice: amenoree secundar, oligo- sau hipomenoree;
inciden crescut a toxemiei gravidice; natere prematur; copii cu retard n cretere; nou-
nscui cu sindrom de sevraj.

Evoluie, prognostic
Sindromul de sevraj are prognostic bun.
Supradoza are prognostic rezervat n funcie de vrst, teren, tare asociate, complicaii
respiratorii sau nervos-centrale. Studiile au relevant c 23-33% din consumatorii activi de heroin
au avut n ultimul an o supradoz nonfatal, iar 68% au avut parte de o supradoz n toat perioada
lor de consum. De asemenea, 66% din supradozele nonfatale apar la domiciliu, iar 85% apar n
compania altor personae. Calea de administrare i.v. este responsabil de aproape toate situaiile de
supradozaj.
Decesul n cazul consumatorilor de heroin are multe cauze i survine la un grup heterogen
de pacieni. Majoritatea deceselor survin n grupul consumatorilor care au vrste cuprinse ntre 25-
35 ani, au folosit heroina 5-10 ani i au o drogodependen semnificativ. Moartea instantanee dup
injectarea de heroin nu e obinuit. Se pare c n aceast situaie decesul survine n 1-3 ore dup

303
injectare, ceea ce ar permite o intervenie terapeutic. La aceti pacieni este frecvent consumul
simultan al mai multor droguri, ceea ce poate contribui la deces. Astfel, 29-75% din pacienii care
decedeaz din cauza heroinei au prezent o alcoolemie semnificativ i 5-12% din aceti pacieni au
niveluri crescute de benzodiazepine n snge.

Tratament
n urgen:
Sevrajul se trateaz simptomatic.
Intoxicaia acut i supradoza necesit la toi pacienii:
1. Asigurarea libertaii cilor aeriene.
2. Oxigenoterapie pe masc (O2 100%).
3. Stimulare verbal i/sau nociceptiv.
4. Protecie termic.
5. Lavaj gastric dac toxicul a fost ingerat.
6. Linie venoas periferic (glucoz 5%).
7. Monitorizare (puls, tensiune arterial, ECG, SaO2).
8. n caz de insuficien respiratorie persistent: Naloxon (Narcan) 0,4 mg i.m. sau 0,04 mg i.v.
repetat din 2 n 2 minute pn la normalizarea frecvenei respiratorii i a SaO2.
9. n coma secundar supradozei: Naloxon 2 mg la adult sau 0,01 mg/kgc la copii sau nou-nscui,
administrat s.c., i.m., i.v., intratraheal, pe sonda de intubaie.
10. Intubaie i ventilaie mecanic n caz de: ventilaie pe masc ineficient; oxigenare deficitar,
n ciuda unei ventilaii eficiente; persistena hipoventilaiei dup o a doua doz de Naloxon;
insuficien respiratorie acut (edem pulmonar acut, bronhoaspiraie); com profund
persistent; insuficien cardio-circulatorie.

Tratament de ntreinere:
1. Tratamentul leziunilor i complicaiilor asociate intoxicaiei acute i supradozei. Pacientul
tratat cu succes de supradoz de heroin, cu ventilaie adecvat, va trebui supravegheat n spital
nc 2-3 ore. Naloxonul i pierde eficacitatea n 20-40 minute i muli pacieni ncep s prezinte
din nou semne de intoxicaie acut cu heroin. Alte doze de Naloxon se administreaz doar la
acei pacieni care au insuficien respiratorie recurent, dup evaluare prin radiografie toracic,
pentru a evidenia alte complicaii posibile.
2. Edemul pulmonar noncardiogen din intoxicaia cu heroin - ventilaie mecanic i
supraveghere pentru a-i surprinde apariia, cel puin 12-24 ore de la internare. Tratamentul cu
Naloxon se complic cu apariia de convulsii, aritmii i agitaie sever, la 1,6% din pacienii
tratai pentru intoxicaie cu heroin.
3. Sevrajul se trateaz cu Metadon 10-15 mg iniial apoi 5 mg oral la fiecare or, pn se rezolv
sevrajul (se poate da i i.m.) i Clonidin 0,1 mg oral la fiecare jumtate de or, pn bolavul se
simte mai bine i efectele secundare devin prohibitive.
4. Cura de dezintoxicare i asistena psihiatric n centre specializate. Subiecii inclui n
programul de dezintoxicare rapid (3 zile, urmat de urmrire ambulatorie) sunt cei care au
sindrom de dependen la opiacee, care consum sub 2 g heroin/zi sau sub 75 mg metadon/zi,
la care internarea n centre se face voluntar i programat. Sunt exclui pacienii cu alergie
cunoscut la unul din medicamentele folosite, cei cu drogodependen mixt (ex. alcool i
opiacee), cei care consum peste 2g/zi heroin sau 75 mg/zi metadon, cei care au primit cu 2
luni nainte tratament cu IMAO, femeile nsrcinate sau care alpteaz, persoanele cu boli
somatice sau psihice grave, cu astm bronic, cu procese infecioase active, cu epilepsie, boli
degenerative, psihoze, cei care au infecie avansat cu HIV, cei cu insuficien renal acut sau
cronic, cu valvulopatii ce antreneaz tulburri hemodinamice sau de ritm, cei cu pancreatit

304
sau hepatit. Dezintoxicarea rapid la opiacee se face 24 ore n serviciul de terapie intensiv
(TI), apoi subiectul este transferat la psihiatrie pentru evaluare clinic post-tratament (tabel 5).

Tabel 5. Dezintoxicarea rapid la opiacee

n prima 1. Se face fia clinic


or 2. Explorri (radiografie toracic, analize generale)
3. ncepe monitorizarea FC, TA, SaO2, ECG (la 15 minute n prima or).
4. Dac totul e bine, pentru pacienii sub 60 kg se administreaz:
Clonidin p.o. 0,300 mg (agonist alfa 2 presinaptic, care blocheaz
eliberarea masiv de catecolamine ce apare n timpul sindromului de
sevraj). Clonidina produce sedare, hipotensiune arterial i bradicardie.