Sunteți pe pagina 1din 275

CUPRINS

I. FARMACOLOGIE GENERAL............................................. 3
1. Introducere............................................................................ 3
2. Farmacocinetic general...................................................... 6
3. Farmacodinamie general..................................................... 20
4. Farmacotoxicologie general................................................. 29
II. SISTEMUL NERVOS VEGETATIV ...................................... 35
1. Organizarea i funcia sistemului vegetativ colinergic
(parasimpatic) n organism.......................................................... 35
2. Parasimpatomimeticele sau colinomimetice........................... 40
3. Anticolinesterazicele................................................................ 43
4. Utilizarea terapeutic a parasimpatomimeticelor i
anticolinesterazicelor n medicina dentar................................. 49
5. Parasimpatoliticele.................................................................. 50
6. Utilizarea terapeutic a parasimpatoliticelor n medicina
55
dentar
7. Substanele nicotinice............................................................. 56
8. Ganglioplegice......................................................................... 58
9. Substanele curarizante........................................................... 60
10. Sistemul nervos vegetativ adrenergic................................... 65
11. Simpatomimeticele................................................................ 69
12. Simpatoliticele....................................................................... 75
III. FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL........ 78
1. Anestezicele generale............................................................. 78
2. Anestezicele locale.................................................................. 97
3. Sedative hipnotice................................................................ 105
4. Anxiolitice................................................................................ 108
5. Antipsihoticele......................................................................... 110
6. Medicamente anticonvulsivante.............................................. 116
7. Antiparkinsonienele................................................................. 120
8. Medicamente antidepresive.................................................... 125

1
IV. ANALGEZICE, ANTIPIRETICE SI ANTIINFLAMATORII
NESTEROIDIENE....................................................................... 130
V. ANALGEZICE OPIOIDE......................................................... 132
VI. FARMACOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR................ 135
1. Medicamente antitusive........................................................... 135
2. Medicamente expectorante..................................................... 137
3. Medicamente antiastmatice..................................................... 139
VII. FARMACOLOGIA APARATULUI CARDIOVASCULAR..... 147
1. Digitalicele............................................................................... 147
2. Antiaritmicele........................................................................... 150
3. Antianginoasele....................................................................... 153
4. Antihipertensive....................................................................... 157
VIII. FARMACOLOGIA APARATULUI DIGESTIV..................... 162
1. Medicamente antiulceroase.................................................... 162
2. Antivomitivele.......................................................................... 171
3. Prokineticele............................................................................ 173
4. Antispasticele.......................................................................... 174
5. Antidiareicele........................................................................... 177
IX. FARMACOLOGIA SNGELUI.............................................. 179
1. Antianemice............................................................................. 179
2. Antitromboticele....................................................................... 183
3. Hemostaticele.......................................................................... 139
4. Hipolipidemiantele................................................................... 195
X. DIURETICELE........................................................................ 197
XI. CHIMIOTERAPICELE ANTIMICROBIENE........................... 204

2
I. FARMACOLOGIE GENERAL

1. INTRODUCERE

1.1. Definiii

Farmacologia din punct de vedere etimologic, provine de la


cuvintele farmacon = medicament i logos = discurs, tiin. Se poate
spune c farmacologia este tiina care studiaz medicamentele. n acest
context, se impune definirea noiunii de medicament. Se accept n
general c medicamentul este o substan, uneori o asociere de
substane, utilizate pentru profilaxia, tratamentul sau diagnosticul bolilor.
O problem delicat o reprezint ns faptul c medicamentul este
o noiune foarte complex care poate fi analizat din foarte multe puncte
de vedere. Practic medicamentul reprezint o veritabil seciune
transversal printr-o societate. Se poate vorbi despre medicament din
punct de vedere medical, farmaceutic, industrial, comercial, social, juridic,
politic etc. n mod evident farmacologia nu poate acoperi toate aceste
aspecte, astfel nct se impune o definiie mai restrns a acestui
domeniu. n fapt farmacologia se ocup numai de aspectele medicale
ale medicamentului.
Evoluia actual a cunotinelor arat indubitabil c medicamentele
nu produc funcii noi n organism. Ele nu fac altceva dect s influeneze
funciile preexistente. Uneori le modific din domeniul fiziopatologicului
ctre domeniul fiziologicului contribuid n acest fel la ameliorarea sau
vindecarea bolilor i mbolnvirilor, alteori le modific invers, din domeniul
fiziologicului ctre domeniul fiziopatologicului producnd modificri
complementare celor determinate de boal i reechilibrnd astfel
funcional organismul bolnav sau producnd reacii adverse i efecte
nedorite. n acest context rezult c, n fapt, farmacologia studiaz
interaciunile dintre medicamente i organism. Desigur pentru
medicina uman sunt cu totul importante interaciunile dintre
medicamente i organismul uman, dar pentru cunoaterea acestora sunt
necesare laborioase studii privind interaciunile medicamentelor cu

3
organismele animale. Mai mult dect att, pentru cunoaterea aciunilor
medicamentelor i mecanismelor prin care se produc acestea, frecvent
sunt necesare studii efectuate pe animale de experien, pri sau organe
izolate din organismul acestora, studii pe pe culturi celulare, etc. Din
aceste considerente se apreciaz c definiia optim a farmacologiei
este aceea conform creia farmacologia este tiina care studiaz
interaciunile dintre medicamente i sistemele biologice, prin sisteme
biologice nelegnd organisme sau pri dintr-un organism.

1.2. Ramurile farmacologiei

n dezvoltarea unui medicament de regul cercetrile pe animale


de laborator sau pe sisteme izolate preced cercetarea pe organismul
uman. De aceea se apreciaz n general c farmacologia poate fi mprit
n dou mari domenii, farmacologia preclinic, domeniu care studiaz
comportamentul medicamentelor la animale de laborator sau pe sisteme
izolate, i farmacologia clinic, domeniu care studiaz comportamentul
medicamentelor la om. n ultima vreme cele dou etape nu se succed stric
n aceast ordine, adesea rezultatele obinute n farmacologia clinic
impunnd studii suplimentare la animale de laborator sau pe sisteme
izolate, astfel nct farmacologia preclinic se ntreptrunde cu
farmacologia clinic. Aceasta a fcut ca n ultima vreme s apar tot mai
frecvent tendina ca farmacologia preclinic s se numeasc
farmacologie nonclinic.
Cercetarea interaciunilor medicamentelor cu sistemele biologice
const n principal n studierea aciunilor i mecanismelor de aciune ale
medicamentelor, studierea modului n care circul medicamentele n
organism i evaluarea reaciilor adverse i efectelor nedorite ale
medicamentelor. Astfel se poate spune c farmacologia are mai multe
pri specializate. Ramurile cu caracter fundamental sunt
farmacocinetica, farmacodinamia i farmacotoxicologia.
Farmacocinetica studiaz drumul parcurs de medicamente n organism
(absorbie, distribuie i eliminare). Farmacodinamia studiaz aciunile i

4
mecanismele de aciune ale medicamentelor. Farmacotoxicologia
studiaz reaciile adverse i efectele nedorite ale medicamentelor.
Ramurile cu caracter aplicativ sunt farmacografia,
farmacoepidemiologia, farmacoterapia, farmacogenomica etc.
Farmacografia stabilete regulile de prescriere a medicamentelor i modul
in care trebuie formulate prescripiile medicale. Farmacoepidemiologia
studiaz contraindicaiile i precauiile n practica farmacoterapic,
respectiv farmacografic. Farmacoterapia are ca obiect de studiu
utilizarea medicamentului n practica medical curent. Farmacogenetica
studiaz rolul unor gene individuale i ale variaiilor lor alelice asupra
farmacocineticii i farmacodinamiei unor medicamente, iar
farmacogenomica analizeaz impactul variaiilor ntregului genom al unei
persoane (deci a unui numr mare de loci polimorfici) asupra efectelor
terapeutice ale unui medicament.

1.3. Denumirea medicamentelor

O problem delicat o reprezint denumirea medicamentelor.


Exist mai multe modaliti prin care poate fi denumit un medicament. O
prim posibilitate o reprezint denumirea chimic, n funcie de structura
moleculei substanei folosite ca medicament. Uneori aceast denumire
este extrem de complicat, n acord desigur cu complexitatea structurii
chimice, greu de utilizat. Aceasta a impus pe plan internaional adaptarea
unei denumiri mai simplu de utilizat, cunoscut sub numele de denumire
comun internaional (DCI) care nu poate constitui drept de proprietate.
DCI este o denumire generic a moleculei, care aduce deobicei ca
sonoritate cu denumirea chimic, este mult mai uor de utilizat i este
aceeai n toate rile.
Avnd n vedere c n toate rile medicamentele constituie subiect
de politic de stat, utilizarea unui medicament ntr-o anume ar
presupune o aprobare oficial. Cele mai multe substane chimice utilizate
ca medicamente sunt caracterizate din punct de vedere farmaceutic ntr-
o lucrare oficial numit farmacopee. Farmacopeea este o lucrare de
interes n special pentru farmaciti i mai puin pentru medici. n

5
farmacopee sunt trecute date farmaceutice despre medicament, nu date
de interes curent pentru medici (indicaii, contraindicaii, reacii adverse
etc). denumirea din farmacopee este de regul denumirea comun
internaional, ns uneori poate fi diferit. n aceste condiii denumirea
medicamentelor n farmacopee apare ca un alt mod n care se pot denumi
medicamentele i aceast denumire este cunoscut sub numele de
denumire oficinal (oficina = farmacie).
Medicamentele sunt produse de diferite firme farmaceutice. Foarte
adesea, atunci cnd o firm produce un medicament, i acord un nume
specific sub care este comercializat medicamentul respectiv. Aceast
denumire acordat de firma productoare medicamentului este cunoscut
sub numele de denumire comercial.
Iniial un medicament nou aprut (entitate chimic nou) face
obiectul drepturilor de proprietate intelectual i industrial, astfel nct el
nu poate fi reprodus de firme concurente. Avnd n vedere c DCI nu
poate constitui drept de proprietate, prima denumire comercial difer de
DCI. Aceste medicamente supuse dreptului de proprietate intelectual i
industrial sunt numite i medicamente originale. Dup dispariia
drepturilor de proprietate intelectual i industrial ca urmare a trecerii
timpului, medicamentul poate fi reprodus de orice alt firm concurent.
Medicamentele care reproduc medicamentele originale (conin aceeai
substan activ n aceeai cantitate pe forma farmaceutic i sunt
fabricate n aceeai form farmaceutic ca i medicamentul original) sunt
deobicei cunoscute sub numele de medicamente generice. Toate acestea
fac ca denumirile comerciale s fie uneori extrem de numeroase. Unul i
acelai medicament se poate gsi sub zeci de denumiri comerciale (uneori
peste 100). n Romnia, spre exemplu, medicamentul diclofenac exist n
peste 80 produse comerciale. Aceasta face extrem de dificil memorarea
denumirilor comerciale, motiv pentru care reglementrile internionale
oblig ntotdeuna productorii de medicamente s precizeze pe ambalajul
produsului pe lng denumirea comercial i denumirea comun
internaional.

6
1.4. Clasificarea medicamentelor

La ora actual exist un numr foarte mare de medicamente iar


clasificarea acestora este relativ dificil. Una din cele mai utilizate
clasificri este aa-numita clasificare ATC. Aceast clasificare
ierarhizeaz medicamentele n funcie de trei criterii utilizate subsecvent.
Primul criteriu este cel anatomic (A) i se refer la partea anatomic creia
i este destinat medicamentul (ex. B blood snge etc), al doilea criteriu
se refer la grupa terapeutic (T) din care face parte medicamentul (ex.
antispastice, antiulceroase etc), iar al treilea criteriu se refer la grupa
chimic (C) creia aparine respectiva substan utilizat ca medicament.
n acest fel fiecare medicament obine un nume de cod.

2. FARMACOCINETIC GENERAL

Medicamentele se administreaz ntr-un anume loc bine definit (la


nivelul tubului digestiv prin nghiire, subcutanat sau intramuscular prin
injecie etc) dar sunt destinate s acioneze, cel mai adesea, n cu totul alt
loc dect cel n care au fost administrate. Este absolut evident c
medicamentele parcurg un anume drum n organism.
Farmacocinetica studiaz fenomenele care intervin n procesele
de absorbie, distribuie, biotransformare i eliminare a medicamentelor.

2. 1 Traversarea membranelor biologice

Organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-o serie de


compartimente separate ntre ele prin membrane biologice. Se pot
delimita astfel de compartimente ncepnd cu aparate i sisteme,
continund cu organe i celule i terminnd cu organitele intracelulare.
Traversarea membranelor biologice este un proces care st la baza
tuturor proceselor farmacocinetice.

7
La baza tuturor membranelor biologice stau membranele celulare.
Acestea sunt structuri bimoleculare lipidice care separ de regul medii
apoase i care sunt traversate de pori apoi, n general de dimensiuni mici.
Medicamentele pot traversa aceste membrane biologice pe mai multe ci:
pasiv sau prin mecanisme active, n funcie de particularitile lor
biochimice.

Fig. 1.1 : Modaliti de transport a moleculelor prin membranele


celulare.

2.1.1. Difuziunea pasiv

Difuziunea pasiv presupune trecerea, fr consum de energie, a


medicamentului, direct prin masa bimolecular lipidic, n sensul
gradientului de concentraie, n principiu pn cnd se egaleaz
concentraia medicamentului n cele dou compartimente separate de
membrana biologic implicat. Difuziunea este cu att mai intens cu ct:
gradientul de concentraie este mai mare;
medicamentul este mai liposolubil;
mrimea moleculei este mai mic.

Rata de transfer a moleculelor prin membran este direct


proporional cu coeficientul de partiie grasimi/ap. Acest coeficient

8
ilustreaz solubilitatea relativ a unei molecule ntr-un solvent gras (uleiul
de msline sau octanol), comparativ cu solubilitatea aceleiai molecule n
ap. Un medicament cu un coeficient de partiie mare (de exemplu un
medicament lipofilic) traverseaz cu rapiditate membrana celular n
compartimentul apos citoplasmatic, conform gradientului de concentraie.
Pentru un medicament cu coeficient de partiie mic, rata de transfer
transmembranar este mic, neinfluenat de gradientul de concentraie.
Indiferent ct de solubil n grsimi este o molecul medicamentoas, ea
nu va putea traversa membrana dac nu i pstreaz un anumit grad de
solubilitate n ap, care i permite s se dizolve iniial n lichidul
extracelular, iar ulterior n citoplasm.
Un alt factor care influeneaz difuziunea este mrimea
moleculelor. Cu ct moleculele sunt de dimensiuni mai mari cu att
difuzeaz mai greu, indiferent de mrimea coeficientului de partiie i de
gradientul de concentraie.
Difuziunea apei i a substanelor hidrosolubile se realizeaz prin
porii existeni n interiorul membranelor citoplasmatice (filtrarea), delimitai
de proteine transmembranare care constituie canalele pentru ap
denumite aquaporine a cror structur a fost identificat recent. Existena
unor gradiente de presiune hidrostatic sau osmotic la nivel
transmembranar face ca apa s se mite ntr-o cantitate mai mare dect
prin difuziune simpl, fenomen cunoscut sub numele de bulk flow.
O form particular a difuziunii pasive este difuziunea facilitat.
a) Proteinele transmembranare pot delimita canale ionice. Canalele
membranare sunt selective n sensul c permit trecerea numai
anumitor substane, deschiderea i nchiderea lor depinznd de
ncrcarea electric a membranei sau de prezena unui ligand. n
cazul n care proteina canal transport o singur substan vorbim
de uniport aa cum este cazul canalelor de Na+ sau K+. Dac se
transport 2 substane vorbim de un transport cuplat care se poate
realiza n aceeai direcie (cotransport sau simport) sau n direcii
opuse (contratransport sau antiport).
b) Unele substane care dei nu sunt solubile n lipide (glucoza,
aminoacizii etc.), pot trece prin membran conform gradientului de

9
concentraie dar numai cu ajutorul unui transportor
transmembranar de natur proteic. Moleculele acestor substane
se leag de proteina transportoare de o parte a membranei i dup
traversare se desfac de aceasta. Rata difuziunii este cu att mai
mare cu ct gradientul este mai mare, dar numai pn la ocuparea
ntregii capaciti a transportorului, fenomen cunoscut sub
denumirea de saturaie.

2.1.2. Transportul activ

Transportul activ presupune existena unui transportor specific de


care se leag medicamentul la una din suprafeele membranare formnd
un complex medicament-transportor. Acesta traverseaz membrana i se
desface la cellalt pol elibernd medicamentul i activnd transportorul.
Trecerea se face cu consum de energie i mpotriva gradientului de
concentraie. Transportul activ este saturabil, avnd o valoare maxim
care nu poate fi depit, n funcie de numrul de molecule transportoare
disponibile. Transportul activ depinde de asemenea de disponibilul
energetic al sistemului.

2.1.3. Macrotransferul

Macrotransferul se refer la transportul unor molecule sau particule


mari. El se poate realiza spre interiorul celulei sub forma endocitozei
(fagocitoza pentru particule solide i pinocitoza pentru picturile lichide),
spre exteriorul celulei sub forma exocitozei (eliberarea unor produi
celulari cum ar fi hormonii i neurotransmitorii) sau traversnd celula sub
forma transcitozei.

2.2 Absorbia medicamentelor

Absorbia medicamentelor reprezint procesul prin care


medicamentele prsesc locul administrrii pentru a ptrunde n snge i
este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrare a

10
medicamentelor. Excepie fac medicamentele care se administreaz
direct n torentul sanguin (intravenos sau mai rar intraarterial), cnd nu
putem vorbi de absorbie, deoarece aceasta presupune traversarea
membranelor biologice. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni
mici ale moleculelor, de regul se absorb bine indiferent de calea de
administrare, cu condiia s nu fie inactivate la locul administrrii.
Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii:
medicamentul realizeaz o concentratie mare,
suprafaa de absorbie este mare i
vascularizaia este bogat.

2.2.1. Cel mai adesea medicamentele se administreaz pe cale


oral, intern sau per os considerat cea mai convenabil cale de
administrare, deoarece are avantajul comoditii i al posibilitii de
autoadministrare.
Absorbia dup administrarea oral are loc practic pe toat
lungimea tubului digestiv, dar se face preponderent la nivelul intestinului
subire datorit suprafeei mari de absorbie, vascularizaiei bogate, pH-
ului apropiat de neutralitate i prezenei unor sisteme solubilizante.
Factorii care pot influena absorbia dup administrarea oral sunt factori
care:

A. influeneaz funcionalitatea tractului gastrointestinal i


B. factori care in de medicament (substan activ i form
farmaceutic).

A. Mucoasa gastric este o mucoas secretorie i nu absorbtiv.


Din acest motiv absorbia la acest nivel este n general redus i lent.
Absorbia este influenat de gradul de disociere al substanei
medicamentose i de liposolubilitate. La acest nivel se vor absorbi
substane liposolubile n form nedisociat (de ex., aspirina, alcoolul,
stricnina, cafeina etc). Mucoasa gastric se comport ca o membran
lipidic care separ plasma de sucul gastric. pH-ul sucului gastric este
intens acid (pH = 1,4 U), iar cel al plasmei este neutru (pH = 7,35 - 7,45

11
U). Medicamentele de tipul acizilor slabi (salicilai, barbiturice, diazepam
etc), care sunt puin ionizai n mediul acid, tind s se absoarb in proporie
mare n stomac, n timp ce medicamentele cu caracter bazic (efedrina,
codeina etc.) se vor absorbi greu sau deloc la nivelul mucoasei gastrice.
Modificarea motilitii stomacului i intestinului prin alimente,
medicamente sau n diferite stri patologice poate avea drept consecin
favorizarea sau micorarea absorbiei. Astfel, ntrzierea golirii stomacului
face ca medicamentele s ajung mai trziu n intestin, ntrziind
absorbia la acest nivel. Tranzitul intestinal rapid scade absorbia,
fenomen semnificativ clinic mai ales pentru substanele greu absorbabile.
Alimentele micoreaz uneori absorbia medicamentelor, intervenind fie
prin ncetinirea micrii ctre intestin, fie prin interferarea contactului cu
mucoasa, fie prin formarea de complexe greu absorbabile (ex.
tetraciclinele formeaz complexe neabsorbabile cu ionii de calciu,
magneziu, aluminiu i fier). Unele medicamente sunt inactivate de acidul
clorhidric din stomac (ex. benzilpenicilina) sau de enzimele digestive (ex.
insulina, heparina etc), altele sunt inactivate parial sau total de flora
intestinal (ex. adrenalina). O serie de substane se absorb dar, ajunse
prin circulaia portal la ficat, sunt metabolizate n proporie mare nc de
la primul pasaj (ex. Nitroglicerina, lidocaina).

B. Un alt factor care influeneaz absorbia dup administrarea


oral este:
a) substana activ i
b) forma farmaceutic a medicamentului, ambele determinnd
disponibilitatea farmaceutic, adic numrul de molecule ale
substanei active furnizate pentru procesul de absorbie.
Aceast disponibilitate este diferit pentru diferite preparate
comerciale, cantitatea de substan activ absorbit fiind
inegal pentru cantiti egale de substan cuprins n unitatea
de doz (comprimat, capsul etc.).

a) Solubilitatea substanei active este influenat de dimensiunile


particulelor i de forma cristalin. Solubilitatea, respectiv absorbia

12
medicamentelor puin solubile, poate fi crescut considerabil prin
reducerea dimensiunilor particulelor (pulberi micronizate). Prezentarea
substanei active sub form de sare poate conferi o solubiliate mai mare,
datorit dizolvrii mai rapide n sucurile din stomac i intestin.

b) Forma farmaceutic este un alt factor important pentru


disponibilitate. n general, medicamentele n soluie apoas au o
disponibilitate superioar celor n suspensie. Problemele de inechivalen
farmaceutic sunt cel mai frecvent ntlnite n cazul formelor solide
(comprimate, capsule, drajeuri) administrate oral. Acestea trebuie astfel
preparate nct s se dezintegreze repede, punnd substana activ n
contact cu sucurile deigestive, n care se dizolv. La dezintegrare pot
contribui excipienii, iar diverse alte substane auxiliare pot influena
disponibilitatea moleculeor active pentru absorbie, modificnd procesele
de dezintegrare i dizolvare.
Anumite medicamente, care fie sunt inactivate de aciditatea
gastric, fie provoac iritaie mucoasei gastrice, se pot administra sub
form de comprimate sau capsule enterosolubile, acoperite cu un nveli
relativ insolubil la un pH mic, dar care se dizolv la pH-ul mai ridicat din
intestin. Alte forme farmaceutice sunt retard, care realizeaz eliberarea
lent a substanei active, absorbia intestinal i consecutiv efectul, fiind
lente i prelungite. Asemenea preparate se obin prin acoperirea
depozitului de substan activ cu membrane sau nglobarea acesteia
ntr-o matrice care asigur eliberarea ei treptat. n cazul acestor
preparate retard, administrate oral, exist riscul dizolvrii inegale i n
consecin absorbia unei cantiti prea mari de substan activ, cu
efecte toxice sau absorbia slab cu ineficacitate terapeutic.

2.2.2. Administrarea parenteral este considerat n general


calea de administrare alternativ, apelndu-se la ea cnd nu este posibil
sau nu este avantajoas administrarea oral.

Parenteral se administreaz medicamente n urmtoarele condiii:

13
medicamente care nu se absorb sau sunt distruse n tubul
digestiv,
bolnavi necooperani,
necesitatea unui efect rapid i intens,
contraindicaie pentru administrare oral etc.

Administrarea intravenoas nu presupune absorbie i se


consider c ntreaga cantitate de medicament injectat ajunge n
circulaia saguin chiar din momentul administrrii. Ea realizeaz
concentraii sanguine nalte i rapide fiind considerat n general extrem
de eficace n urgene, dar i foarte periculoas. Pentru a permite
medicamentului s se dizolve n tot sngele, se recomand ca
administrarea s se fac lent, n nici un caz n mai puin de 1 minut. Pe
aceast cale se administreaz numai soluii apoase, omogene. Doza
administrat poate fi controlat exact. La nevoie perfuzia continu,
pictur cu pictur, poate asigura o concentraie plasmatic constant
timp ndelungat i permite administrarea de cantiti mari de lichid. Efectul
iritant al substanelor medicamentoase este, n general, mai bine suportat
comparativ cu celelalte ci parenterale (subcutanat, intramuscular),
datorit dilurii n snge i efectului tampon al acestuia. Dar, iritatrea
poate fi ns, ocazional, cauz de flebit local sau de durere i infiltraie
a esutului perivenos (atunci cnd acul nu este inserat corect).

Administrarea intramuscular i subcutanat presupune


absorbie care poate fi influenat de natura medicamentului i de
vascularizaia zonei. n cazul administrrii intramusculare absorbia este
mai rapid dect n cazul administrrii subcutanate, muchiul fiind mult
mai bine vascularizat. Soluiile apoase se absorb mai bine dect
suspensiile sau soluiile uleioase, acestea din urm realiznd adevrate
depozite la locul injectrii, din care medicamentul se absoarbe lent, pe o
perioad lung de timp.

2.2.3. Administrarea extern, prin aplicarea medicamentelor pe


mucoase (sublingual, perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau

14
tegumente (transdermic) este mai rar utilizat (dac se face abstracie
de medicamentele cu aciune local) i se apeleaz la ea, n general, n
cazul unor medicamente care se metabolizeaz foarte mult la prima
trecere prin ficat, pentru a unta circulaia portal (ex. nitroglicerina), sau
n cazul unor substane care sunt distruse n tubul digestiv (catecolamine,
vasopresin, etc). O absorbie foarte rapid o realizeaz administrarea pe
cale inhalatorie, dac medicamentul este liposolubil i de dimensiuni mici.
Aceast cale de administrare este mai rar utilizat (de exemplu n
anesteziologie), cu excepia situaiei n care exist o patologie respiratorie
care necesit administrarea unor medicamente pe cale inhalatorie (a
cror destinaie este ns s rmn i s acioneze la locul administrrii,
nu s se absoarb).

Un parametru relativ larg utilizat n legtur cu absorbia este


biodisponibilitatea. Aceasta reprezint procentul de medicament din
cantitatea administrat ajuns n circulaia sistemic (n principiu disponibil
pentru aciune).

2.3 Distribuia medicamentelor

Dup ajungerea lor n snge, medicamentele sunt vehiculate de


acesta ctre diverse aparate i sisteme distribuindu-le n ntreg
organismul, n funcie de proprietile lor fizico-chimice i de diferii factori
fiziologici. Cteva rmn n sistemul vascular, altele se distribuie n
compartimentul extracelular, iar altele ptrund intracelular. Astfel, rareori
medicamentele se distribuie uniform n organism. Cel mai adesea ele se
concentraz preferenial n diverse compartimente ale acestuia i nu
reuesc s ptrund n altele. De exemplu, medicamentele
antiinflamatoare se concentreaz i persist n esuturile inflamate.
Suprafaa mare a endoteliului capilar face ca moleculele
liposolubile s treac repede n esuturi, traversnd prin difuziune
membranele celulelor endoteliale. O parte din moleculele hidrosolubile
traverseaz prin spaiile dintre celulele endoteliale i prin pori apoi,
trecerea fiind facilitat de presiunea hidrostatic. Macromoleculele

15
ptrund ns lent i foarte limitat n esuturi, fiind probabil transportate prin
pinocitoz.
Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie. Capilarele
ficatului i mai ales ale glomerului renal sunt foarte permeabile. Invers, n
SNC trecerea din snge n esut se face cu greutate datorit barierei
hematoencefalice i n plus intervine i teaca de mielin care ntrzie
ptrunderea medicamentelor n substana alb. n general, pot ptrunde
n creier medicamente liposolubile, dar difuziunea celor hidrosolubile,
polare (penicilina, tubocurarine etc.), compui cuaternari de amoniu este
foarte limitat. Unele pot ptrunde prin mecanism de transport activ
(glucoza, aminoacizi etc.). Permeabilitatea acestei membrane poate fi
crescut n bolile inflamatorii ale creierului i n meningite.
Traversarea placentei se supune regulilor generale ale trecerii prin
membrane. Placenta la termen este subiat i cu pori mari, are o
permeabiliate crescut i posed sisteme transportoare, care uureaz
trecerea medicamentelor de la mam la ft. Particularitile circulaiei
fetale, fac ca echilibrul ntre esuturile fetale i sngele matern s se
realizeze lent.
Ali factori importani care influeneaz distribuia sunt perfuzia
esuturilor i masa tisular. Ficatul, rinichii, inima i creierul, fiind foarte
bine vascularizate, primesc majoritatea cantitii de medicament n
primele minute de la injectarea intravenoas. n muchi, diverse viscere,
piele i esut gras, echilibrarea concentraiei medicamentului necesit un
timp mai ndelungat, variind de la cteva minute la cteva ore.
Exist situaii n care medicamentele realizeaz adevrate depozite
n diverse zone ale organismului de unde se elibereaz lent ceea ce duce
la persistena ndelungat a efectului. Unele depozite se constituie n
funcie de particularitile medicamentului. Medicamentele foarte
liposolubile se pot depozita n esutul adipos. Fiind slab vascularizat
esutul adipos realizeaz depozite care se satureaz lent i elibereaz
ulterior medicamentul, de asemenea lent, pe o perioad lung de timp.
Astfel se comport medicamentele anestezice generale intravenoase.
Medicamentele hidrosolubile se pot acumula n lichidul de edem, atunci
cnd acesta exist, ceea ce poate face necesar s se administreze doze

16
relativ mari de medicament la debutul tratamentului, cnd bolnavul este
edemaiat, doze care, eventual, s devin toxice cnd a disprut edemul.
Foarte multe medicamente, ajunse n snge, se leag de proteinele
plasmatice. De regul se leag reversibil de albumine, iar forma legat
este inactiv, disponibil pentru aciune fiind numai forma liber, nelegat.
Forma liber este cea care ptrunde n diverse esuturi i organe i tot ea
este cea care se elimin din organism prin metabolizare sau excreie
urinar. ntre forma liber i cea legat se stabilete ns un echilibru
dinamic, astfel nct proteinele plasmatice pot fi considerate unul din
marile rezervoare de medicament din organism. Cu ct un medicament se
leag mai mult de proteinele plasmatice, cu att concentraia formei libere
va fi mai mic, medicamentul va fi mai puin activ n snge i va trece mai
puin spre esuturi. Existena unor locuri de legare comune pentru mai
multe tipuri dre molecule face posibil competiia ntre acestea.
Corespunztor, un medicament poate deplasa un altul de pe proteine,
crescndu-i proporia formei libere

2. 4. Epurarea medicamentelor din organism

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare i prin


excreie.
Alte ci de eliminare sunt posibile, dar reprezint excepii:
metabolizarea sub influena unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza
de exemplu metabolizeaz suxametoniul), eliminarea prin fanere (pr,
unghii, cu importan toxicologic n cazul arsenicului sau cu importan
terapeutic n cazul antimicoticelor), eliminarea prin saliv (important
pentru tratamentul unor afeciuni stomatologice sau pentru dozarea
medicamentelor), eliminarea prin laptele matern (cu implicaii pentru sugar
n cazul tratrii femeilor care alpteaz), eliminarea prin respiraie
(important n cazul substanei volatile sau pentru determinarea indirect
a alcoolemiei) etc.
Eliminarea medicamentelor prin excreie urinar se supune
regulilor generale de funcionare a rinichiului i poate interesa
medicamentul ca atare sau produii de metabolism ai acestuia. Excreia

17
urinar a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerular sau/i
secreie tubular. Cu ct un medicament se leag mai puin de proteinele
plasmatice cu att va filtra mai mult glomerular. Dac medicamentul este
liposolubil, va suferi procese intense de reabsorbie tubular, eliminarea
sa urinar fiind limitat, sau invers, dac este hidrosolubil, reabsorbia
tubular va fi minim, ajungnd s se elimine poate chiar toat cantitatea
filtrat glomerular.
n principiu se apreciaz c excreia urinar este principalul mod de
eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism. Aceasta face ca
n caz de insuficien renal s creasc riscul de toxicitate a acestor
medicamente necesitnd o adaptare a dozelor i a intervalului ntre
administrri, n funcie de gradul insuficienei renale. Medicamentele
liposolubile se elimin puin prin excreie urinar, ele se elimin de obicei
prin metabolizare hepatic.

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc n diverse structuri


(snge, mucoasa tubului digestiv, etc.) dar n imensa majoritate a cazurilor
metabolizarea are loc n ficat. Sunt eliminate prin metabolizare de obicei
medicamentele liposolubile, deoarece, pe de o parte, acestea nu se pot
elimina prin excreie urinar, iar pe de alt parte, fiind liposolubile, strbat
cu uurin membranele biologice ajungnd astfel n interiorul reticulului
endoplasmic unde se gsesc enzimele capabile s le metabolizeze.
Extrem de rar metabolizarea medicamentelor este complet, pn
la bioxid de carbon i ap. Cel mai adesea n urma metabolizrii rezult
metabolii hidrosolubili, care se pot elimina mai uor prin excreie urinar,
sau n continuare liposolubili i se vor elimina pe calea biliar.
Metabolismul hepatic al medicamentelor se desfoar n dou
faze. n faza I au loc reacii de oxidare, iar n faza II se formeaz derivai
glucuronoconjugai sau esteri sulfat ai moleculelor medicamentoase. n
ambele cazuri, metaboliii rezultai sunt mai solubili n ap dect
moleculele mam i sunt mai probabil eliminai prin urin. De cele mai
multe ori substana este bioinactivat sau biodetoxifiat. Exist i
posibilitatea biactivrii sau biotoxificarea n urma creia rezult compui
intermediari foarte agresivi pentru esuturi prin potenialul de a se lega

18
covalent de macromolecule, cu consecine toxice, necrozante,
cancerigene. De exemplu, efectul necrozant hepatic al dozelor mari de
paracetamol.
n majoritatea cazurilor metabolismul moleculelor medicamentoase
se face folosind enzimele coninute n microzomii din hepatocite,
cunoscui sub numele de sistemul enzimatic al citocromului P-450
(CYP). Aceast familie de enzime este foarte important deoarece enzime
specifice din sistem sunt responsabile pentru metabolizarea fiecrei
entiti medicamentoase. Dac un pacient are deficit al unei enzime din
acest sistem, de obicei, metabolizarea unui sau mai multor medicamente
de ctre aceast enzim este foarte sczut, ceea ce duce la concentraii
plasmatice care depesc nivelul terapeutic, dac doza nu este redus
corespunztor.
Enzimele citocromului P-450 sunt clasificate folosind o asociere de
numere i litere care indic ct de strns legate sunt enzimele la nivelul
suscesiunii de aminoacizi. Ca un exemplu, enzima cunoscut sub numele
de CYP3A4 este parte a citocromului P-450 n cadrul cruia aparine
familiei 3, subfamiliei A i enzima individual, n cadrul subfamiliei, este 4.
Astfel, folosind acest sistem, se poate spune c CYP2C9 i CYP2C19 fac
parte din familia 2 a citocromului P-450, aparin aceleai subfamilii C, fiind
astfel strns corelate la nivelul succesiunii de aminoacizi, dar sunt enzime
diferite, 9 i 19 (Tabelul 2.1).
Biotransformarea hepatic a medicamentelor are diferene
interindividuale, controlate poligenic sau monogenic, i este modificat n
funcie de vrst, starea nutriional, starea patologic, ritmul circadian
etc.
Modificarea prin medicamente a proceselor de biotransformare se
datorete influenrii activitii enzimelor matabolizante. Consecinele pot
fi:
inhibiia enzimelor metabolizante - cu ngreunarea consecutiv a
metabolizrii unor medicamente care se vor acumula determinnd
fenomene toxice;
creterea cantitii i activitii enzimelor metabolizante cunoscut
sub numele de inducie enzimatic (dac se refer la metabolizarea

19
altor medicamente) i autoinducie (dac se refer la propria
metabolizare).

Tabelul 2.1: Substratul, inhibitorii i inductorii enzimelor CYP2C9 i


CYP2C19
Enzima Substrat Inhibitori Inductori
CYP
CYP2C9 Candesartan Amiodaron Aminoglutetimid
Celecoxib Atazanavir Barbiturice
Clorpropamide Clopidogrel Carbamazepin
Diclofenac Cotrimoxazole Fenobarbital
Dronabinol Disulfiram Fenitoin
Glipizid Fluconazole Primidone
Gliburid Fluvastatin Rifampicin
Ibuprofen Fluvoxamine
Losartan Isoniazid
Naproxen Metronidazole
Fenitoin Miconazole
Piroxicam Sulfametoxazon
Sulfametoxazole etc
Tolbutamid
Valsartan
Warfarin
(S)-Warfarin
etc.
CYP2C19 Amitriptilin Clorampenicol Barbiturice
Citalopram Fluoxetine Fenitoin
Clomipramin Clopidogrel Rifampicin
Desmetildiazepam Delavirdine
Diazepam Efavirenz
Hexobarbital Felbamate
Imipramin Fluconazole
Lansoprazol Cimetidin
Omeprazol Felbamate

20
Pantoprazol Fluvoxamin
Primidon Isoniazid
Propranolol Modafinil
Sertraline Omeprazole
Voriconazol Oxcarbazepine
(R)-Warfarin Ticlopidine
etc. Voriconazole
etc.

Pentru anumite medicamente ficatul are capacitatea s


metabolizeze complet medicamentul respectiv la prima trecere a acestuia
prin ficat, fenomen cunoscut sub numele de prim pasaj hepatic.
Medicamentele care sufer acest fenomen sunt de regul inactive dac
se administreaz pe cale oral, deoarece prin absorbie trec n vena port
care le transport la ficat. De regul, aceste medicamente se
administreaz pe alte ci sau n doze mult mai mari care depesc
capacitatea de metabolizare a ficatului. Dac se administreaz pe ci care
unteaz circulaia hepatic, persistena acestor medicamente n
organism este de scurt durat (de ordinul minutelor). n asemenea situaii
prelungirea duratei de aciune este posibil numai printr-un sistem de
administrare continu ( de ex. perfuzie intravenoas continu sau aplicare
de plasture transdermic) i n general durata efectului este aproximativ
egal cu durata absorbiei sau administrrii n cazul perfuziei.

2.5. Parametrii farmacocinetici

Procesele farmacocinetice pot fi urmrite n organism cu ajutorul


unor parametrii msurabili direct sau calculabili pe baza msurtorilor
biologice. Cei mai importani parametrii farmacocinetici pentru clinician
sunt: concentraia plasmatic, volumul aparent de distribuie, clearance-ul
i timpul de njumtire al medicamnetelor.

21
2.5.1. Concentraia plasmatic

Concentraia plasmatic (Cp) a medicamentelor este principalul


parametru farmacocinetic primar, obinndu-se n urma msurrii directe,
prin diverse metode, a concentraiei realizate de medicament n snge.
Este variabil n timp. Dup o administrare care presupune absorbie, Cp
crete pe msur ce medicamnetul se absoarbe de la locul administrrii,
atinge un maxim i apoi scade progresiv pe msur ce este distribuit i
eliminat (fig. 2.2)

Fig. 2.2: Evoluia concentraiei plasmatice a medicamentelor

Datorit acestor variaii temporale Cp se msoar n dinamic.


Pentru comparaii ntre pacieni, a aceluiai medicament sau pentru
compararea diferitelor ci de administrare, se folosete un parametru
sintetic cum este aria de sub curb (ASC) a variaiei n timp a Cp. ASC

22
este considerat o msur a expunerii unei persoane la medicamentul
respectiv.

2.5.2. Volumul aparent de distribuie

Volumul aparent de distribuie ofer date informative cu privire la


distribuia medicamentului n organism. n general, cnd valoarea
volumului de distributie (la un adult de 70 kg) este de circa 3 litri (0,04L/kg),
ceea ce corespunde celor 3L de plasm circulant, distribuia s-a fcut n
lichidul vascular. Valori n jurul a 14L (0,20 L/kg) arat distribuirea
extracelular, iar valori de aproximativ 42L (0,60 L/kg) arat c distribuia
s-a fcut n ntreaga ap din organism.
Distribuirea exclusiv n compartimentul vascular caracterizeaz
substanele cu molecule mari, cum sunt heparina sau dextranii, care nu
traverseaz practic peretele capilar. Legarea n proporie foarte mare de
proteinele plasmatice, care nu pot trece n esuturi - de exemplu n cazul
fenilbutazonei sau warfarinei, determin de asemenea, un volum de
distribuie apropiat de volumul plasmatic (efectul unor asemenea
substane se datorete ns micilor cantiti de molecule libere din
esuturi). Distribuirea n compartimentul extracelular este valabil pentru
substanele polare, care ptrund cu greutate n celule - de exemplu
tubocurarina sau antibioticele aminoglicozidice (gentamicina etc.).
Substanele liposolubile - cum sunt barbituricele, diazepamul, fenitoina -
traverseaz cu uurin membranele i se distribuie n apa total din
organism. Legarea n anumite esuturi, acumularea n grsimi pot crete
aparent volumul de distribuie mult peste valorile apei totale - morfina,
digoxina, propranololul, clorpromazina, imipramina fac parte din aceast
categorie de medicamente. Digoxina, de exemplu are volum aparent de
distribuie (dup echilibrarea concentraiilor) de circa 8 L/kg, ceea ce
revine la aproximativ 536L la un adult de greutate obinuit; aceasta se
explic prin acumularea n muchi i legarea puternic de ATP-aza
transportoare de Na+ i K+. n aceste condiii echilibrarea se face lent,
volumul de distribuie constant fiind realizat dup un numr de ore.

23
Cunoaterea volumului de distribuie este important clinic
deoarece reflect relaia ntre doza prescris i concentraia plasmatic
ateptat. De asemenea poate folosi pentru aprecierea cantitii totale de
medicament din organism n funcie de nivelurile plasmatice msurate
dup nceperea tratamentului.

2.5.3. Clerance-ul medicamentelor

Clearance-ul este parametrul farmacocinetic primar care arat


viteza de epurare a medicamentelor din organism, raportat la
concentraia acestora n lichidele biologice. Deoarece, clearance-ul indic
volumul de ser, plasm sau snge complet epurat de medicament pe
unitatea de timp, el este exprimat n uniti de volum pe unitatea de timp,
cum ar fi L/h sau ml/min.

2.5.4. Timpul de njumtire al medicamentelor

Timpul de njumtire al medicamentelor reflect durata de timp


necesar reducerii la jumtate a concentraiei plasmatice a
medicamentelor. Este util pentru calcularea intervalului de timp ntre doze
i pentru aprecierea duratei de timp necesare epurrii complete a unui
medicament din organism.

3. FARMACODINAMIE GENERAL

3.1. Bazele experimentale ale mecanismului de aciune a


medicamentelor

Farmacodinamia studiaz aciunile i mecanismele de aciune ale


medicamentelor.
Se poate afirma c orice medicament administrat ntr-un sistem
biologic produce un efect sau o aciune. Cu ct sistemul biologic este mai
simplu i implic mai puine variabile, cu att studiul efectului respectiv

24
este mai comod de realizat. n general, cnd se administreaz o substan
ntr-un sistem biologic, ceea ce se observ imediat este c efectul este
dependent de doz. Cu ct doza este mai mare, cu att efectul este mai
intens, pn cnd se obine un efect maxim care nu mai poate fi depit
(Fig. 3.1).

Fig. 3.1: Evoluia efectului unui medicament asupra unui


sistem biologic, n funcie de doza administrat (relaia doz/efect).

Pentru obinerea unui efect dup administrarea unei substane este


necesar ca n sistemul biologic respectiv s existe anumite molecule care
au afinitate specific fa de moleculele de medicament formnd cu
acestea complexe specifice.
Aceste molecule endogene cu afinitate specific fa de
medicament se numesc molecule receptoare sau receptori
farmacologici.
Pentru ca o substan s produc un efect specific asupra unui
sistem biologic trebuie s aib dou proprieti:
1. Afinitate capacitatea substanie respective de a se fixa de
receptorii farmacologici;
2. Activitate intrinsec capacitatea substanei de a activa
receptorii pe care s-a fixat, astfel nct s produc un efect specific.
Dac se noteaz medicamentul cu A i receptorul cu R se poate
presupune c n cazul aciunii medicamentelor asupra sistemelor

25
biologice are loc o reacie chimic reversibil de formare a unui complex
medicament-receptor (AR). Aceast interaciune se poate scrie:

Conform acestei relaii efectul E al unui medicament A ntr-un sistem


biologic este cu att mai intens cu ct se formeaz mai multe complexe
medicament-receptor AR prin unirea reversibil a moleculelor A cu
moleculele de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe
medicament-receptor (AR) este cu att mai mare cu ct raportul ntre
viteza de formare a complexelor, notat K1, i viteza de desfacere a
acestora, notat cu K2, este mai mare. Acest raport se numete n mod
obinuit constant de afinitate Ka:

Corespunztor, raportul invers poart numele de constant de


disociere, notat Kd:

Aspectul curbei doz-efect (fig. 1) este datorat distribuiei


particularitilor funcionale ale receptorilor farmacologici. n acest context
minimul curbei doz-efect se coreleaz cu sensibilitatea maxim a
receptorilor farmacologici, maximul acestei curbe se coreleaz cu numrul
total de receptori, panta acestei curbe se coreleaz cu forma curbei Gauss
din care provine. Din astfel de considerente, cercetarea relaiei doz-efect
ofer importante informaii despre receptorii farmacologici. n mod
obinuit, se prefer ndreptarea acestei curbe doz-efect prin logaritmare,
adic se reprezint efectul procentual n funcie de logaritmul dozei
utilizate. Aceasta modific forma curbei care dobndete astfel aspectul
unei curbe sigmoide avnd o poriune mijlocie (ntre 20% i 80% din
efectul maximal) dreapt (rectilinie). ntruct n majoritatea cazurilor se

26
utilizeaz logaritmul n baza 2, aceast reprezentare grafic mai este
cunoscut i sub numele de reprezentare semilogaritc (fig. 3.2).

Fig. 3.2: Aspectul curbei doz-efect a medicamentului A iniial (A) i


dup logaritmare (B)

n asemenea condiii se poate aprecia c dou medicamente care


realizeaz curbe doz-efect cu acelai minim, acelai maxim i aceeai
pant acioneaz pe aceeai populaie de receptori farmacologici,
bineneles numai dac este vorba i de acelai efect. Aceasta deoarece
este greu de presupus c pot exista dou populaii diferite de receptori
farmacologici care s aib aceeai afinitate maxim, aceeai distribuie
Gaussian a afinitii i acelai numr n sistemul biologic respectiv. n fig.
3 medicamentele a i b sunt dou medicamente care acioneaz pe
aceeai populaie de receptori.

Fig. 3.3 Curba doz-efect a dou medicamente a i b.

27
Dei acioneaz pe aceeai populaie de receptori, se poate constata
c pentru a obine o aceeai intensitate a efectului, de fiecare dat este
nevoie de doze mai mici din substana a dect din substana b. Curba
doz-efect a substanei a este situat la stnga curbei doz-efect a
substanei b. n legtur cu acest aspect, se descrie un parametru care
poart numele de poten. Potena unui medicament este cu att mai
mare cu ct, pentru a obine un anume efect, sunt necesare doze mai mici.
n practica farmacologic aprecierea potenei unui medicament se face
innd seama de valoarea dozei care produce jumtate din efectul
maximal, doz notat obinuit cu DE50 (doza eficient 50). Cu ct DE50
este mai mic cu att potena este mai mare. n exemplul din fig. 3
medicamentul a are poten mai mare dect medicamentul b. Potena
depinde n primul rnd de afinitatea receptorilor farmacologici pentru
medicamentul respectiv. Cnd afinitatea este mic este nevoie de o
concentraie mare de medicament pentru a se forma un anume numr de
cupluri medicament-receptor i deci potena este mic.
Cu toate c au poten diferit, dac se cresc dozele suficient de
mult, cu oricare din cele dou medicamente a i b din fig. 3 se poate obine
oricare din intensitile efectului de la 0 pn la maxim. Intensitatea
maxim de aciune a celor dou medicamente este aceeai chiar dac
potena lor este diferit. Intensitatea de aciune este un alt parametru
farmacodinamic i se poate afirma c nu depinde de afinitatea
medicament-receptor. Existena de medicamente cu aceeai intensitate
maxim de aciune i cu poten diferit, ca n fig. 3, este practic o regul
i ne putem imagina i medicamente cu aceeai poten dar cu intensitate
de aciune diferit.
O practic curent i de foarte mare interes n farmacologie o
reprezint studiul asocierii de substane medicamentoase. n esen
se studiaz efectul unei substane n prezena unei alte susbstane. n
fig. 4 este prezentat efectul a diverse substane, notate cu b, c, d n
prezena substanei a.
Se poate constata c substana d deplaseaz curba doz-efect a
substanei a la stnga (fig. 3.4 A). Curba a+d are acelai minim, acelai

28
maxim i aceeai pant. Deci se poate aprecia c asociaia a+d
acioneaz pe aceeai populaie de receptori ca i substana a singur.
Totui, n prezena substanei d, sunt necesare doze mai mici de
substana a pentru a produce acelai efect comparativ cu substana a
administrat singur. Se poate aprecia astfel c substanele a i d
acioneaz n acelai fel asupra aceleiai populaii de receptori. Dou
substane care prezint acelai efect i acionez asupra aceleiai
populaii de receptori se numesc substane agoniste. Substanele a i d
sunt agoniste.
n ceea ce privete substana b, se poate constanta, c n prezena
substanei b, curba doz-efect a substanei a (curba doz-efect a+ b) este
deplasat la dreapta (fig 4 B). Curba a+b are acelai minim, acelai maxim
i aceeai pant. Deci se poate aprecia c, n prezena substanei b,
substana a acioneaz pe aceeai receptori. Totui, n prezena
substanei b, de fiecare dat, sunt necesare doze mai mari de substan
a pentru a produce aceeai intensitate a efectului comparativ cu
administrarea substanei a. Este ca i cum i-ar fi sczut afinitatea pentru
receptorii respectivi.

29
Fig. 3.4: Comportamentul substanei a n prezena substanelor d, c,
b.
O explicaie comod a fenomenului este posibil dac acceptm c,
o anume substan, pentru a produce un anume efect asupra unui sistem
biologic trebuie sa aib dou proprieti. Una din aceste proprieti poart
numele de afinitate i reprezint capacitatea substanei respective de a
se cupla cu receptorii farmacologici. O a doua proprietate se numete
activitate intrinsec i reprezint capacitatea substanei de a activa acei
receptori, astfel nct s produc un anume efect. Toate substanele care
au afinitate i activitate intrinsec fa de anumii receptori farmacologici
se numesc substane agoniste ale acelor receptori (ex. substanele a i
d din fig. 4 A). n ceea ce privete substana b din fig. 4 B, trebuie s
acceptm c ea are afinitate fa de receptorii pe care se fixeaz i i
acioneaz substana a, dar nu are activitate intrinsec. Ea se fixeaz de
receptorii substanei a, dar nu i influeneaz n nici un fel, dar nu permite
substanei a s se fixeze de receptorii respectivi. Substanele de tipul
substanei b se numesc antagoniti sau blocani ai receptorilor
substanei a.
Totui, se poate remarca din fig. 4 B, c, dac se administreaz
doze suficient de mari, se poate obine efectul maximal al substanei a
n prezena substanei b. Deci la doze mari, substana a este capabil
s deplaseze substana b de pe receptorii farmacologici i s se fixeze
ea pe acei receptori i astfel s acioneze asupra ntregii populaii de
receptori farmacologici. Aceasta nseamn c, pentru fixarea de

30
receptorii farmacologici, agonitii i antagonitii intr n competiie.
Fixarea medicamentelor de receptori se face competitiv. Din aceast
competiie nvinge substana care realizeaz produsul concentraie ori
afinitate cu cea mai mare valoare. Deci la doze (concentraii) suficient
de mari orice agonist reuete s deplaseze un antagonist de pe
receptorii farmacologici, s i ia locul i s i manifeste efectul. Este
valabil i reciproca. Din aceste considerente, blocantele receptorilor
farmacologici de tipul substanei b se mai numesc i antagoniti
competitivi. Fenomenul de competitivitate este deosebit de important
n antagonizarea efectului unui medicament i n antidotism.
n fine, o ultim substan studiat n figura 4 C este substana c
care deplaseaz curba doz efect a substanei a la dreapta, deci
substana c este antagonist, dar c cele dou curbe nu seamn:
efectul maximal este diferit ceea ce presupune c numrul de receptori
farmacologici nu mai este eacelai, iar curbele doz-efect nu sunt
paralele. n asemenea condiii se poate aprecia c substana c este un
antagonist necompetitiv al receptorilor substanei a.

3.2. Tipuri morfofuncionale de receptori farmacologici

n funcie de structura lor morfofuncional s-au descris 4 mari tipuri


de receptori farmacologici: canale ionice, receptori cuplai cu proteinele G,
receptori enzimatici i receptori nucleari.
3.2.1. Receptorii canale ionice sunt structuri transmembranare
formate din 4 sau 5 subuniti transmembranare care nconjoar un por
prin care ptrunde n mod specific o specie de ioni. n funcie de ionul
care poate strbate canalul ionic respectiv s-au descris canale pentru
sodiu, canale pentru potasiu etc (Fig.5). Legarea medicamentelor de
situsurile de legare modific funcionalitatea canalului ionic respectiv. Cel
mai adesea deschide canalul, l blocheaz sau modific capacitatea de
influenare a funcionalitii canalului prin alte substane n cadrul aa-
numitei modulri alosterice.

31
Fig. 3.5: Reprezentarea
schematic a receptorului canal
ionic.

Un exemplu sugestiv n acest sens este receptorul nicotinic care


este un canal pentru sodiu. Fixarea acetilcolinei de situsul su de legare
situat la capatul extracelular al acestuI canal, deschide canalul ionic. Sub
influena gradientului electrochimic, ionul de sodiu ptrunde prin acest
canal, activndu-se un curent de sodiu care este foarte intens i
depolarizeaz membrana celular. Depolarizarea deschide canale de
calciu voltaj-dependente ceea ce activeaz curentul de calciu. Influxul de
calciu conduce la creterea concentraiei intracelulare a calciului, iar
concentraia intracelular a calciului va determina un efect specific -
contracie muscular, secreie glandular etc., n funcie de fiecare tip de
celul n parte.
Alte substane acioneaz asupra altor canale ionice cu efecte
foarte variate. Deschiderea canalului de clor, spre exemplu are
consecine inhibitorii, impiedicnd sau n orice caz ngreunnd stimularea
celulei respective, deschiderea canalului de potasiu produce
hiperpolarizare membranar etc.
Este de remarcat c de fiecare dat acionarea unui canal ionic
determin o succesiune de evenimente care se soldeaz cu un rspuns
celular. Ca urmare a aciunii medicamentelor asupra canalelor ionice,
fenomenele se produc foarte repede i de obicei medicamente care
acioneaz prin intermediul canalelor ionice au o laten de aciune foarte
scurt, de ordinul milisecundelor, cel mult 1 secund.

32
3.2.2. Receptorii cuplai cu proteinele G sunt indiscutabil cei mai
rspndii receptori n organism. Ei sunt formai din 7 segmente
transmembranare unite ntre ele prin 3 anse extracelulare i 3 anse
intracelulare i avnd o poriune iniial liber extracelular i o poriune
terminal liber intracelular. Situsul de legare al medicamentului de
receptor este localizat extracelular i de obicei implic segmentul 7. Ansa
a treia intracelular este cuplat cu o structur numit proteina G care
realizeaz o adevrat amplificare a efectului farmacologic.

Fig. 3.6: Reprezentarea


schematic a receptorului
cuplat cu proteina G.

Proteina G este o structur format din 3 subuniti notate cu ,


i . Fixarea medicamentului de situsul receptor, modific conformaia
complexului receptor-protein G de aa natur nct subunitatea se
decupleaz de subunitile i . Subunitatea decuplat dobndete
capacitatea de a fixa o molecul de guanozintrifosfat (GTP) . Dup ce a
fixat o molecul de GTP, subunitatea devine capabil s modifice funcia
anumitor enzime intracelulare i aceast modificare este responsabil de
efectul asociat stimulrii receptorului respectiv. Dar, subunitatea are i
proprieti catalitice, ea fiiind capabil s hidrolizeze molecula de GTP
fixat de ea, transformand-o n guanozin-monofosfat (GMP). n momentul
n care molecula de GTP fixat a fost hidrolizat, subunitatea se
recupleaz cu subunitile i i efectul su de modificare a funciei
enzimelor intracelulare nceteaz.
Modul de funcionare al proteinei G realizeaz o adevrat
amplificare a efectului generat de stimularea receptorului dar explic de
asemenea o autolimitare a efectului farmacologic. Amplificarea se refer

33
la faptul c durata efectului produs de legarea medicamentului de situsul
receptor este mult mai lung dect timpul ct medicamentul rmne legat
de receptor, durata efectului depinznd n fapt de timpul ct proteina G
stimulat este capabil s modifice funcia acelor enzirne intracelulare. Se
apreciaz c medicamentul rmne legat de situsul receptor pentru
perioade de timp de ordinul milisecundelor, pe cnd proteina G rmne
activ perioade de timp de ordinul a circa 10 sec.
Iniial au fost descrise 2 tipuri de proteine G, notate cu Gs i Gi,
ambele fiind capabile s modifice funcia adenilatciclazei, prima
stimulndu-i activitatea (s de la stimulation, stimulare), cealalt inhibndu-
i-o (i de la inhibition, inhibare). Ulterior s-a constatat c exist i alte
proteine G, capabile s modifice funcia altor enzime dect
adenilatciclaza, i acestea din urm au fost denumite proteine Go (o de la
others, altele).

3.2.3. Receptorii enzimatici sunt constituii dintr-o poriune


transmembranar de regul de mici dimensiuni, care unete o poriune
extracelular i o poriune intracelular, relativ voluminoase. Situsul
receptor este situat pe poriunea extracelular, iar poriunea intracelular
are proprieti enzimatice.

3.2.4. Receptorii nucleari sunt structuri intracelulare formate din


dou subuniti: o subunitate efectoare i o subunitate reglatoare cu rol
inhibitor. Cnd cele 2 subuniti sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe
subunitatea efectoare exist un situs receptor pentru medicamente.
Fixarea agonistului de situsul receptor permite desprinderea subunitii
efectoare de subunitatea reglatoare. Complexul medicament-subunitate
efectoare a receptorului ptrunde n nucIeu i modific procesele de
sintez a unor proteine cu rol enzimatic.

34
4. FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL

Farmacotoxicologia reprezint o parte a farmacologiei care


studiaz reaciile adverse i efectele nedorite ale medicamentelor.
Reaciile adverse sunt efecte cu caracter nociv pentru sntate,
care apar la dozele obinuit folosite n terapeutic. Ele trebuiesc
deosebite att de efectele nedorite de ordin farmacodinamic, care nu sunt
duntoare sntii, de ex. uscciunea gurii provocat de atropin, ct
i de fenomenele de intoxicaie acut, care sunt manifestri nocive care
apar la doze foarte mari, ce depesc pe cele utilizate n terapeutic.
Intoxicaiile cu substane chimice nu intr n studiul farmacologiei, ci al
toxicologiei. Acestea pot surveni n mod accidental (intoxicaia cu
nicotin, accidente de munc), n scop criminal, sau n cazuri de suicid
(de ex. coma barbituric).
Majoritatea reaciilor adverse la medicamente sunt puin importante
i sunt reversibile. Exist ns i reacii adverse grave, unele care pot
duce la infirmiti iar altele chiar la moarte, astfel nct astzi se vorbete
de o ntreag patologie generat de medicamente numit patologie
iatrogen. Sub acest aspect s-a difereniat o ramur a farmacologiei
numit farmacoepidemiologie care studiaz influena medicamentelor
asupra bolilor n populaie. Cel mai frecvent medicamentele scad
frecvena i gravitatea bolilor, scad frecvena complicaiilor unor boli,
produc chiar modificri favorabile sub aspect semiologic, dar asistm de
asemenea la apariia de boli noi, generate, din pcate, chiar de
medicamente.
Reaciile adverse (RA) la medicamente sunt foarte variate n funcie
de medicament, posibilitatea de supraveghere a bolnavului, .a.
Frecvena reaciilor adverse depinde de grupa terapeutic a
medicamentului. Astfel, cele mai frecvente reacii adverse se
nregistreaz la medicamentele anticanceroase, iar medicamentele
cardiovasculare au o frecven a acestora de peste 20%.
n ceea ce privete tipul reaciilor adverse, sunt cunoscute ca
frecvente reaciile adverse dermatologice, neurologice sau digestive.
Modul de supraveghere a bolnavului poate i el influena frecvena

35
reaciilor adverse. n general n mediul spitalicesc reaciile adverse sunt
mai frecvente dect n tratamentul ambulatoriu, probabil datorit faptului
c bolnavul fiind mai atent supravegheat, sunt depistate cu mai mult
uurin.
Cnd frecvena reaciilor adverse este relativ mare, acestea sunt
depistate naintea introducerii medicamentelor n terapeutic. Cele cu
frecven mai mic de 1/1000 nu pot fi decelate dect ulterior printr-un
sistem de supraveghere continu a produselor medicamentoase. Acest
sistem se numete farmacovigilen. n cadrul su, fiecare profesionist
din domeniul sntii (medic, farmacist, dentist i asistent medical) are
obligaia de a semnala orice reacie advers constatat n practica sa
medical.

n funcie de mecanismele de producere , exist 4 categorii de


reacii adverse:
a) reacii adverse toxice
b) reacii dismorfogene i teratogene
c) reacii adverse idiosincrazice i
d) reacii adverse alergice.
La acestea se adaug toxicomania i dependena care sunt un caz
particular de reacie toxic.

4.1. Reaciile adverse toxice sunt reacii dependente de doz. Ele


sunt cu att mai frecvente i cu att mai grave cu ct dozele sunt mai mari.
Aceste reacii adverse pot fi depistate nainte de introducerea
medicamentelor n terapeutic, unele chiar din faza de cercetare pe
animalul de laborator.
Cea mai sever reacie de tip toxic este moartea. Pe o populaie de
animale se poate decela o relaie doz efect letal. Pentru evaluarea
toxicitii acute se determin doza care omoar jumtate din animalele de
laborator numit doz letal 50 ( DL50 ). DL50 este considerat un
parametru prin care se determin toxicitatea unei sustane. Cu ct DL50
este mai mic cu att substana respectiv este mai toxic. Mult mai
important este compararea parametrului cu parametrul DE50, doza care

36
este eficace la 50% din subieci. Valoarea DL50 trebuie s fie ntotdeauna
mult mai mare dect valoarea DE50 pentru a fi posibil utilizarea unui
medicament n condiii de siguran terapeutic. Pornind de la cele 2
valori, se calculeaz un parametru numit indice terapeutic, care este
raportul dintre DL50 i DE50.
Normele internaionale prevd ca indicele terapeutic s fie mai
mare dect 10, adic doza letal s fie de cel puin 10 ori mai mare dect
doza eficace, ceea ce se consider c asigur o siguran n utilizare.
Pentru unele medicamente utilizate n boli grave pentru care nu exist
alternative, cum sunt medicamentele anticanceroase, se accept ns
indici terapeutici mai mici dect 10.
Exist mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste
reacii adverse toxice:
a. Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, n
urma aciunii medicamentului prin acelai mecanism i asupra acelorai
receptori ca n cazul efectului terapeutic. Spre exemplu, medicamentele
care scad frecvena cardiac, pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei, dar
la doze mari pot produce o bradicerdie excesiv ca reacie advers.
b. Alteori reaciile adverse se produc prin acionarea acelorai
receptori farmacologici ca i n cazul efectului terapeutic, dar este vorba
de receptori situai n alte organe dect cele a cror afeciune se trateaz.
Spre exemplu, medicamentele care stimuleaz receptorii adrenergici
produc bronhodilataie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul
bronhiilor i sunt utile n tratamentul astmului bronic, dar acestea pot
aciona i asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescnd
activitatea inimii i consumul de oxigen al miocardului i pot astfel s
agraveze o cardiopatie ischemic.
c. n fine, exist situaii de medicamente care produc reacii
adverse printr-un alt mecanism dect cel prin care se produce efectul
terapeutic. Spre exemplu, aminoglicozidele, medicamente al cror efect
terapeutic const n distrugerea specific a anumitor microbi, pot fi toxice
pentru rinichi i pentru nervul acustico-vestibular.
Exist mai multe situaii care pot explica apariia de reacii
adverse de tip toxic, chiar dac medicamentele se administreaz la doze

37
terapeutice, i anume:
1. Persoane mai sensibile la medicamente, care prezint fenomene
toxice la dozele terapeutice mari.
2. Sensibilitate crescut a anumitor organe. Un organ bolnav este
de regul mai sensibil la medicamente dect un organ sntos. Din aceste
considerente nu este bine s se administreze medicamente care pot fi
toxice pentru anumite organe bolnave. Spre exemplu, nu este bine s se
administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi,
unui bolnav care prezint o patologie renal asociat infeciei pentru care
se administreaz aminoglicozidele, sau nu este bine s se administreze
medicamente care pot fi toxice pentru ficat unui bolnav cu suferin
hepatic, etc.
3. Alteori se pot ntlni situaii n care se apeleaz la mrirea dozei
pentru a obine un efect mai intens.
4. Pot aprea i probleme de ordin farmacocinetic care s creasc
nivelul plasmatic al medicamentului.
5. Uneori putem ntlni fenomene care conduc la mpiedicarea
eliminrii unui medicament din organism. Astfel administrarea unui
medicament la un bolnav cruia i este afectat organul implicat n
eliminarea medicamentului respectiv, poate conduce la creterea nivelului
seric al medicamentului i implicit a toxicitii. Medicamentele care se
elimin prin excreie urinar pot fi toxice n doze terapeutice la bolnavii cu
insuficien renal, iar medicamentele care se elimin prin metabolizare
hepatic pot fi toxice n doze terapeutice la bolnavii cu insuficien
hepatic. Asemenea scderi ale eliminrii medicamentului din organism
se pot ntlni i n situaii n care scade fluxul plasmatic al organului
implicat n eliminarea medicamentului, cum ar fi scderea metabolizrii
unor medicamente n ficat n condiii de insuficien cardiac sau n
asociere cu medicamente care scad contractilitatea miocardului cum sunt
beta-blocantele adrenergice. Pot interveni, de asemenea, fenomene de
inhibiie enzimatic care determin scderea metabolizrii i creterea
implicit a nivelului seric al medicamentului a crui metabolizare este
inhibat.
6. n alte situaii se ntlnete o cretere a concentraiei formei

38
libere a medicamentului, nelegat de proteinele plasmatice. Astfel,
scderea proteinelor plasmatice, cum se poate ntlni n sindromul nefrotic
sau n insuficiena hepatic, poate crete forma liber a medicamentelor
care se leag de aceste proteine, crescndu-le astfel toxicitatea. Pot
aprea de asemenea fenomene de deplasare a unui medicament de pe
proteinele plasmatice de ctre un alt medicament crescndu-i acestuia din
urm concentraia formei libere i implicit toxicitatea.
O reacie adverse de tip toxic se trateaz, iar tratamentul este
acelai cu tratamentul intoxicaiei respective.

4.2. Reaciile adverse dismorfogene i teratogene constau n


apariia de anomalii sau malformaii congenitale la copilul nscut dintr-o
mam care pe parcursul sarcinii a urmat un tratament cu un medicament
capabil s produc astfel de reacii adverse. Termenul de teratogen este
rezervat anomaliilor severe. Este o reacie advers care poate fi decelat
n cercetarea de farmacologie experimental. Cercetarea teratogenitii
este obligatorie i se efectueaz prin administrarea substanei de cercetat
la animale femele gestante urmrindu-se calitatea puilor nscui n aceste
condiii. Din pcate, exist uneori importante diferene ntre specii astfel
nct pot exista situaii de medicamente teratogene la animale de laborator
care s nu fie teratogene la om i invers. Datorit variabilitii care exist
ntre specii medicamentele nou intrate n terapie trebuiesc utilizate la
femeia gravid cu foarte mare pruden chiar dac nu s-au dovedit
teratogene la animale. De altfel, ca o regul general, este recomandabil
ca femeia gravid s utilizeze ct mai puine medicamente cu putin, mai
ales n perioada de organogenez fetal.
Reaciile adverse mutagene constau n producerea de mutaii
genetice n urma administrrii medicamentelor. Expresia fenotipic a unei
mutaii genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta
dup mai multe generaii de la administrarea medicamentului, ceea ce
face adesea foarte dificil cercetarea epidemiologic a acestui tip de
reacii adverse.
Reaciile adverse cancerigene constau n producerea de cancere
sub efectul medicamentelor. Este de asemenea obligatorie cercetarea

39
cancerogenitii la animale de laborator iar medicamentele dovedite
cancerigene nu sunt permise n terapia uman. La fel ca n situaiile
precedente ns exist cazuri de medicamente cancerigene admise n
terapia uman, cum este situaia medicamentelor anticanceroase care
sunt sigur cancerigene. Uneori se poate ntlni situaia n care un bolnav
vindecat de un cancer prin tratament anticanceros s dezvolte un al doilea
cancer posibil datorat medicamentelor anticanceroase cu care a fost tratat
primul cancer.

4.3. Reaciile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici,


dar numai la anumite persoane care prezint o sensibilitate
(responsivitate) crescut la anumite substane. De regul, aceast
sensibilitate este determinat genetic. n funcie de deficitul genetic aceste
reacii adverse se pot manifesta ca i o intoxicaie cu medicamente, dei
s-au administrat doze mici sau se pot manifesta complet diferit fa de
efectele obinuite ale medicamentului. Cele care se manifest ca o
intoxicatie se datoreaz de obicei unui deficit genetic al enzimei care
intervine n metabolismul medicamentului.

4.4. Reaciile alergice sunt efecte nocive datorate interveniei unor


mecanisme imune. Ele se produc la doze foarte mici de medicament, dac
persoana a fost sensibilizat n prealabil la medicamentul respectiv.
Aceste reacii implic un mecanism imun antigen - anticorp.
De regul medicamentele sunt antigenice ca atare. Cel mai adesea
ele funcioneaz ca haptene, cuplndu-se cu proteinele organismului i
modificndu-le structura astfel nct nu mai sunt recunoscute ca self,
devin antigene. Aceste proteine modificate determin sinteza de anticorpi
specifici. Ca haptene pot funciona i unii metabolii ai medicamentelor.
Reacia alergic apare la primul contact cu medicamentul, dar la
acest prim contact se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi. La
un nou contact, de obicei dup o laten de 7-14 zile, dac anticorpii sunt
n exces, se produce o reacie alergic. Alergia se menine perioade lungi
de timp, cel mai adesea toat viaa persoanei respective.
Alergia la medicamente este ncruciat pe grupe chimice de

40
medicamente, o persoan alergic la un medicament fiind adesea alergic
la mai muli produi nrudii structural cu medicamentul respectiv. Astfel o
persoan alergic la o penicilin poate s fie alergic la toate penicilinele,
iar o persoan alergic la o sulfamid poate s fie alergic la toate
sulfamidele, inclusiv la unele diuretice cu structur sulfamidic sau la
sulfamide antidiabetice.

II. SISTEMUL NERVOS VEGETATIV

1. Organizarea i funcia sistemului vegetativ colinergic


(parasimpatic) n organism

Sistemul nervos vegetativ colinergic sau parasimtaiv este


sistemul format din structurile nervoase care sintetizeaz, depoziteaz,
utilizeaz i degradeaz acetilcolina.
Acetilcolina este sintetizat n citoplasma terminaiilor sinaptice ale
neuronilor colinergici. Sinteza are loc sub influena enzimei
acetilcolintransferaz care favorizeaz formarea unei legturi esterice
ntre acidul acetic i colin. Acidul acetic este furnizat n aceast reacie
sub form de acetil-coenzim A de ctre mitocondrii, iar terminaiile
presinaptice colinergice sunt bogate n mitocondrii. Colina provine n
citoplasma terminaiei colinergice din mediul nconjurtor acestei
terminaii.
Acetilcolina astfel sintetizat este captat n vezicule de depozit
presinaptice. n urma depolarizrii membranei presinaptice are loc o
cretere a influxului de calciu prin membrana presinaptic ceea ce
antreneaz o succesiune de evenimente care se vor solda cu eliberarea
acetilcolinei n fanta sinaptic.
Acetilcolina eliberat n fanta sinaptic difuzeaz n spaiul sinaptic
i se fixeaz de receptorii colinergici postsinaptici exercitndu-i efectul
caracteristic. Efectul acetilcolinei este ns repede terminat prin difuziunea
substanei n afara spaiului sinaptic i mai ales prin metabolizarea sa
rapid. Metabolizarea acetilcolinei const n ruperea legturii esterice i
descompunerea acetilcolinei n cele dou componente, acidul acetic i

41
colina. Acidul acetic este metabolizat pe cnd colina este repede
recaptat n citoplasma terminaiei presinaptice pentru a fi reutilizaz la
sinteza de noi molecule de acetilcolin. Hidroliza moleculei de acetilcolin
are loc sub influena acetilcolinesterazei (colinesteraz sau
colinesteraz adevrat) care se gsete cu precdere n neuronii
colinergici. O alt colinesteraz mai puin specific numit
pseudocolinesteraz se gsete mai puin la nivelul neuronilor ct mai
ales la nivelul altor esuturi cum ar fi snge, ficat (Figura 1.1).

Figura 1.1. Reprezentarea schematic a jonciunii neuroefectoare


colinergice.

Dei metabolizarea acetilcolinei este calea cea mai important de


inactivare a neurotransmitorului, nu trebuie neglijat rolul difuziunii
acetilcolinei n afara spaiului sinaptic. Acest proces a fost cel care a stat
la baza descoperirii acetilcolinei ca neurotransmitor. Iniial, n 1921, Otto
Loewi a descoperit c perfuzatul obinut de la un cord de broasc care a
fost stimulat vagal produce la o a doua broasc nestimulat vagal un

42
rspuns identic cu cel obinut n urma stimulrii vagale. Aceasta l-a fcut
s constidere c stimularea vagal elibereaz o anume substan chimic
care a fost numit iniial Vagusstoff (substana-vag) sau parasimpatin.
Ulterior, n 1926, Loewi i Sir Henry Dale au identificat parasimpatina ca
fiind acetilcolina. Aceste aspecte istorice demonstreaz c difuziunea
acetilcolinei n afara spaiului sinaptic este att de important nct
realizeaz in afara acestuia concentraii suficient de mari pentru a produce
efecte caracteristice stimulrii parasimpatice. Desigur la acumularea i
persistena acetilcolinei n afara sinapselor contribuie de asemenea faptul
c n afara sinapselor nu exist acetilcolinestaraz care s inactiveze
acetilcolina, ci cel mult pseudocolinesteraz care are un efect lent.
Efectele acetilcolinei se realizeaz prin intermediul unor receptori
specifici numii receptori colinergici. Cercetarea efectelor diferitelor
substane agoniste sau antagoniste ale receptorilor colinergici a artat
ns c populaia acestor receptori nu este omogen. Astfel, alcaloidul
muscarin coninut n ciuperca Amanita muscaria, reproduce numai
anumite efecte ale acetilcolinei, pe cnd alcaloidul nicotin, coninut n
planta Nicotiana tabacum (planta de tutun), reproduce alte efecte ale
acetilcolinei, diferite de cele reproduse de muscarin. Este astfel evident
c receptorii colinergici asupra crora acioneaz muscarina sunt diferii,
n ceea ce privete structura steric a situsului receptor, de receptorii
asupra crora acionez nicotina. Receptorii asupra crora acioneaz
nicotina au fost numii receptori colinergici de tip nicotinic sau receptori
nicotinici i notai cu N, pe cnd receptorii asupra crora acioneaz
muscarina au fost numii receptori colinergici de tip muscarinic sau
receptori muscarinici i notai cu M.
Receptorii nicotinici sunt situai n sistemul nervos central i n
majoritatea sinapselor periferice ale neuronilor situai n sistemul nervos
central i care trimit terminaii axonale n periferie cum sunt sinapsele
neuromusculare (plcile motorii) ale fibrelor motorii somatice, sinapsele
ganglionare ale fibrelor preganglionare att simpatice ct i
parasimpatice, sinapsele fibrelor care inerveaz glanda
medulosuprarenal considerat un mare ganglion simpatic modificat.
Exist dou tipuri de receptori nicotinici, unii situai la nivelul ganglionilor

43
vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici i la nivelul glandei
medulosuprarenale, numii receptori nicotinici ganglionari notai cu NN
(indicele N provine de la nodulus = ganglion) i alii situai la nivelul
sinapselor neuromusculare somatice (plcilor motorii), numii
receptori nicotinici musculari notai cu NM (indicele M provenind de la
musculus = muchi). Receptorul nicotinic este un canal ionic pentru
sodiu (figura 2 i 3) .
Receptorii muscarinici spre deosebire de receptorii nicotinici, fac
parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele G. Prin clonare s-a
putut cunoate suficient de clar structura acestor receptori. Se tie astzi
c exist cel puin cinci tipuri distincte de receptori muscarinici notai cu
M1-5 (figura 1.2 i 1.3).

Figura 1.2.
Distribuia
schematic a
sinapselor cu
transmitere
colinergic n
organism

44
Figura 1.3. Distribuia comparativ a fibrelor vegetative
colinergice (parasimpatice) i adrenergice (simpatice) n organism

Efectele acetilcolinei asupra orgamsmului depind de distribuia


diverselor tipuri de receptori colinergici n diferite aparate i sisteme. La
nivelul sistemului nervos central, n diverse structuri, exist toate tipurile
de receptori colinergici, att muscarinici ct i nicotinici.
Receptorii muscarinici se gsesc cu precdere la nivelul sinapselor
parasimpatice neuroefectorii. La nivelul tubului digestiv acetilcolina are
n general efecte stimulante. Ea determin creterea secreiilor digestive,
inclusiv de acid clorhidric i pepsin la nivelul stomacului, favorizeaz
golirea stomacului, crescnd peristaltica gastric si relaxnd pilorul,
accelereaz tranzitul intestinal, accelernd micrile peristaltice i
relaxnd sfincterele. Tot efecte stimulante prezint acetilcolina asupra

45
bronhiilor, producnd bronhoconstricie i creterea secreiei traheo-
bronice, asupra ureterelor, crora le crete peristaltica, i asupra
organelor cavitare, vezic biliar i vezic urinar, crora le favorizeaz
evacuarea coninutului prin contracia musculaturii vezicale i relaxarea
sfincterelor. Exist de asemenea receptori muscarinici la sinapsele
simpatice de la nivelul glandelor sudoripare prin intermediul crora
acetilcolina determin creterea secreiei sudorale. Asupra aparatului
cardiovascular acetilcolina are n general efecte deprimante. Ea scade
frecvena cordului, scade excitabilitatea, scade viteza de conducere
atrioventricular i scade contractilitatea fibrei miocardice. Aceste efecte
sunt prezente ns numai la nivelul atriilor i poriunii superioare a
jonciunii atrioventriculare, ventriculii nefiind inervai vagal
(parasimpatic). Asupra vaselor sanguine acetilcolina produce
vasodilataie, dar acest effect este datorat eliberrii de monoxid de azot
(NO) de la nivelul celulelor endoteliale, probabil prin stimularea monoxide
de azot sintetazei endoteliale (eNOS). Asupra ochiului stimularea
receptorilor muscarinici determin contracia musculaturii circulare a
irisului cu producerea de mioz, contracia musculaturii ciliare cu
bombarea cristalinului i fixarea acestuia pentru privirea de aproape,
scderea presiunii intraoculare prin favorizarea resorbiei umorii apoase,
creterea secreiei lacrimale.
Exist foarte multe modaliti de interferare farmacologica a
sistemului colinergic. Agonitii receptorilor muscarinici produc n general
efecte asemntoare creterii tonusului sistemului nervos parasimpatic,
motiv pentru care aceste substane se numesc de obicei substane
parasimpatomimetice. Antagonitii sau blocantele receptorilor
muscarinici produc n general efecte asemntoare cu diminuarea sau
nlturarea tonusului parasimpatic, motiv pentu care se numesc deobicei
parasimpatolitice.

2. Parasimpatomimeticele sau colinomimetice

Medicamentele parasimpatomimetice cuprind o serie de substane


capabile s stimuleze receptorii colinergici muscarinici i care administrate

46
pot produce efecte asemntoare stimulrii sistemului nervos
parasimpatic. n aceast grup sunt cuprini esteri ai colinei precum i o
serie de alcaloizi agoniti ai receptorilor muscarinici. n principiu efectele
acestor medicamente sunt dependente de: sensibilitatea receptorilor
colinergici la aceste sunstane, selectivitatea substanei fa de receptorii
colinergici, capacitatea substanei de a ajunge la locul de aciune,
intervenia mecanismelor de autoreglare, viteza i modul n care este
metabolizat substana n organism, calea de administrare etc.
n mod tradiional prima substan parasimpatomimetic analizat
este acetilcolina administrat din afara organismului dei nu este
avantajoas ca medicament, n principal datorit spectrului foarte larg de
activitate, efectului foarte rapid i duratei foarte scurte a efectului. Totui,
cunoaterea efectelor acetilcolinei administrate din afara organismului
permite o mai bun nelegere a efectelor celorlalte substane care
influeneaz sistemul colinergic.
Acetilcolina, avnd o structur cuaternar de amoniu, deci polar,
traverseaz cu dificultate membranele celulare ceea ce face ca substana
s nu aib efecte sistemice dac este administrat pe cale oral.
Administrat pe cale intravenoas, acetilcolina prezint n principal efecte
muscarinice i mai mai puine efecte nicotinice, deoarece receptorii
nicotinici sunt mai puin sensibili la aciunea acetilcolinei. Practic efectele
nicotinice ale acetilcolinei pot fi evideniate numai dac se fac anumite
artificii experimentale. Spre exemplu, dac se administreaz acetilcolin
n artera care irig un muchi se poate obine contracia muchiului
respectiv. Sau dac se administreaz doze mari de acetilcolin la animalul
tratat cu atropin, substan care blocheaz selectiv receptorii
muscarinici, se poate obine creterea presiunii sanguine, ca urmare a
stimulrii receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi
simpatici cu eliberarea de noradrenalin n sinapsele simpatice
neuroefectorii i a stimulrii receptorilor nicotinici de la nivelul glandei
medulosuprarenale cu eliberarea n snge de adrenalin i noradrenalin.
Dup administrarea intravenoas primii i cei mai accesibili
receptori muscarinici sunt receptorii extrasinaptici situai la nivelul celulelor
endoteliale. Prin intermediul acestor receptori acetilcolina determin

47
sinteza i eliberarea de oxid de azot (NO) sau factor de relaxare
endotelial care difuzeaz rapid la nivelul fibrelor musculare netede ale
vaselor unde, prin intermediul unui mecanism GMPc dependent,
determinn relaxarea acestora i vasodilataie. Dac se administreaz la
un animal lipsit de endoteliul vascular acetilcolina determin
vasoconstricie prin stimularea unor receptori muscarinici situai n
membrana fibrelor musculare netede vasculare, probabil tot receptori
extrasinaptici deoarece se apreciaz c vasele sanguine sunt lipsite de
inervaie parasimpatic. Efectul vasodilatator al acetilcolinei este de scurt
durat, substana fiind relativ repede metabolizat n snge de ctre
pseudocolinesteraz. n cazul unor doze mici, vasodilataia provocat de
acetilcolin declaneaz reflexe simpatice cu producerea de tahicardie,
substana neavnd timpul necesar s acioneze i asupra receptorilor
muscarinici de la nivelul cordului nainte de a fi metabolizat. La doze mai
mari, acetilcolina ajunge s stimuleze i receptorii muscarinici de la nivelul
cordului astfel nct la aceste doze vasodilataia este nsoit de
bradicardie. Alte efecte muscarinice pot fi produse de acetilcolin la doze
mari n funcie de capacitatea medicamentului de a ptrunde la locul unde
sunt situai receptorii. n general alte efecte ale acetilcolinei dect cele
cardiovasculare, dac apar, se manifest pe o perioad de timp cel mult
egal cu durata prezenei acetilcolinei n snge, deoarece la nivelul
sinapselor, acetilcolinesteraza inactiveaz acetilcolina cu o vitez mult
mai mare dect pseudocolinesteraza. n cursul unei administrri
intravenoase la om spre exemplu, pe lng efectele caracteristice
vasodilataiei, cum ar fi, scderea tensiunii arteriale, roeaa pielii cu
senzaie de cldur sau chiar creterea temperaturii cutanate i, eventual
cefalee, se pot nregistra fenomene precum hipersalivaia i
hipersudoraia care dispar practic odat cu oprirea perfuziei. Acetilcolina
nu strbate bariara hematoencefalic astfel nct substana nu prezint
efecte nervos centrale. Dac se administreaz n instilaii conjunctivale
acetilcolina prezint efectele oculare caracteristice acetilcolinei endogene
i anume mioz, contracia musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului
i fixarea privirii pentru vederea de aproape, scderea presiunii
intraoculare, creterea secreiei lacrimale.

48
Pe parcursul timpului s-au sintetizat o serie de esteri ai colinei cu
structur chimic foarte apropiat de a acetilcolinei, cum ar fi metacolina,
carbacolul i betanecolul. Aceti esteri sunt mai puin sensibili la aciunea
colinesterazelor ceea ce le asigur o persisten de mai lung durat n
organism. Interesul terapeutic pentru aceste substane este astzi limitat.
Singura substan rmas n practica medical este carbacolul
(MiostatR) indicat n tratamentul glaucomului. Pentru aceast indicaie
carbacolul se administreaz n instilaii conjunctivale sub form de soluie
oftalmic de concentraie de 4%. Efectele secundare pentru aceast
utilizare sunt foarte rare i constau n fenomene oculare (dureri oculare i
hiperemie conjunctival).
Exist de asemenea o serie de substane naturale cu proprieti
parasimpatomimetice. Interes terapeutic prezint doar pilocarpina.
Numele pilocarpinei provine de la arbustul din genul Pilocarpus,
care crete n America de Sud, n frunzele cruia este coninut. Btinaii
tiau de foarte mult vreme c masticarea frunzelor acestor arbuti
produce stimularea salivaiei. Pilocarpina (ApicarpinR) este utilizat n
principal ca antiglaucomatos i este administrat n instilaii conjunctivale
sub form de soluie oftalmic de concentraie 0,5-4%. Pe aceast cale
medicamentul produce efecte muscarinice tipice care constau n
contracia muchiului circular al irisului cu producerea de mioz, contracia
muchiului ciIiar cu bombarea cristalinului i fixarea vederii pentru
aproape (fals miopie), i favorizarea rezorbiei umorii apoase cu
scderea presiunii intraoculare care este n fapt efectul terapeutic cutat
n tratamentul glaucomului. Pilocarpina este considerat n general
medicamentul antiglaucomatos de prim alegere mai ales n formele
uoare de glaucom. Principalele reacii adverse sunt cele legate de
tulburrile de acomodaie i mai puin de mioz. Mai pot s apar de
asemenea hiperemie cojunctival i hiperlacrimaie. Pe cale sistemic
pilocarpina este puin folosit din cauza toxicitii sale relativ mari. Exist
studii privind utilizarea pilocarpinei pe cale oral n doz de 5-10 mg pentru
o dat pentru tratamentul xerostomiei care poate s apar dup
tratamentul radioterapic aplicat la nivelul capului i gtului sau n
sindromul Sjogren, cnd medicamentul poate crete secreia salivar.

49
3. Anticolinesterazicele

Anticolinesterazicele sunt un grup de substane care inhib


activitatea acetilcolinesterazei. Prima substan cunoscut este un
alcaloid din planta Phyzostigma venenosum, numit ezerin sau
fizostigmin, utilizat prin tradiie n Africa de Vest ca otrav judiciar.
Ulterior au aprut substane de sintez, mai bine suportate dect ezerina
i cu utilizri terapeutice. n perioada premergtoare primului rzboi
mondial s-au sintetizat astfel de substane, dar mai toxice, utilizate ca
insecticide, iar n timpul primului rzboi mondial s-au sintetizat foarte multe
substane anticolinesterazice extrem de toxice n scopul utilizrii lor ca
substane toxice de lupt.
Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradeaz
acetilcolina din fanta sinaptic avnd un rol extrem de important n
terminarea efectului farmacologic al acetilcolinei. n esen degradarea
acetilcolinei se desfoar n dou etape. ntr-o prim etap are loc
hidroliza moleculei de acetilcolin, eliberarea colinei i fixarea covalent a
gruprii acetil de enzim sub form de acetil-AchE. n a doua etap are
loc desfacerea legturii covalente dintre gruparea acetil i AchE cu
reactivarea enzimei. ntregul proces se desfoar extrem de rapid
necesitnd aproximativ 150 microsecunde (sec.).
Unele din substanele anticolinesterazice sunt esteri ai acidului
carbamic. Astfel sunt spre exemplu ezerina sau fizostigmina, care are
structur aminic i neostigmina, care are structur cuaternar de amoniu.
Aceste substane sunt hidrolizate de AchE n mod similar acetilcolinei,
numai c, de aceast dat, din proces rezult carbamil-AchE. Desfacerea
legturii covalente dintre gruparea carbamil i enzim este un proces mult
mai dificil care necesit un timp ndelungat, n general n jur de 2-6 ore.
Pe toat aceast perioad ct enzima este carbamilat, AchE este
inactiv.
O a doua grup de substane anticolinesterazice, numite
organofosforice, au structur de alchilfosforiI. La fel ca n cazurile
precedente aceste substane sunt hidrolizate de AchE, din proces

50
rezultnd dialchilfosforil-AchE. Desfacerea legturii covalente dintre
gruparea dialchilfosforil i enzim este extrem de dificil necesitnd uneori
sute de ore, perioad n care enzima este inactiv. Reactivarea AchE
necesit un timp att de ndelungat nct dispariia efectului
organofosforicelor are loc practic prin sinteza de noi molecule de AchE.
Exist unele substane numite oxime, cum ar fi obidoxima i
pralidoxima, care accelereaz procesul de desfacere a legturii
covalente dintre gruparea dialchilfosforil i AchE. Aceasta reactiveaz
enzima, motiv pentru care oximele mai sunt cunoscute i sub numele de
reactivatori de colinesteraz i pot fi utile n tratamentul intoxicaiei cu
organofosforice. n timp este posibil ca radicalul dialchilfosforil s piard o
grupare alchil, ceea ce mpiedic efectul oximelor. Acest proces de
cretere a rezistenei fa de efectul oximelor este denumit de obicei
proces de mbtrnire.
n fine exist un al treilea tip de substane anticolinesterazice cu
structur de cuaternar de amoniu, care prezint o grupare esteric,
cum este spre exemplu edrofoniul. Aceste substane nu sunt lizate de
enzim dar se fixeaz reversibil de AchE de acelai situs ca i acetilcolina
mpiedicnd prin competiie fixarea acetilcolinei de enzim. Efectul lor este
de foarte scurt durat. n baza acestor mecanisme de aciune se poate
aprecia c unele anticolinesterazice, cum sunt alcoolii cuaternari de
amoniu i carbamaii, au un efect de scurt durat, pe cnd compuii
organofosforici au un efect de foarte lung durat.
Prin tradiie anticolinesterazicele cu durat scurt de aciune sunt
numite i anticolinesterazice reversibile, pe cnd anticolinesterazicele
cu durat foarte lung de aciune sunt numite i anticolinesterazice
ireversibile.
Farmacocinetica acestor medicamente depinde n mare msur de
polaritatea moleculei dar i de mecanismul de aciune, deoarece, dup
cum s-a vzut mai sus, n fapt mecanismul lor de aciune este n egal
msur i o modalitate de metabolizare a acestor substane.
a) Substanele cu structur cuaternar de amoniu, cum este
neostigmina, strbat cu dificultate membranele biologice. Ele se absorb
cu dificultate din tubul digestiv i nu strbat bariera hematoencefalic.

51
Dispariia lor din organism se face n principal prin metabolizare att de
ctre AchE n cadrul mecanismului lor de aciune farmacodinamic, ct i
de ctre alte colinesteraze din snge. Durata efectului este corelat n
bun msur cu persistena substanei n organism.
b) Substanele nepolare cum sunt fizostigmina i compuii
organofosfoici strbat cu uurin membranele biologice, se absorb
digestiv i strbat bariera hematoencefalic. Substanele organofosforice
se absorb extrem de bine indiferent de calea de asministrare, oral,
respiratorie, cutanat sau mucoas, i ptrund extrem de bine n creier.
Eliminarea lor din organism se face prin metabolizare de ctre AchE i de
ctre alte esteraze din snge. Durata efectului organofosforicelor este de
obicei mult mai lung dect persistena substanei n organism, durata
efectului acestor substane depinznd de timpul necesar reactivrii AchE.
Durata efectului fizostigminei depinde n bun msur de persistena
substanei n organism.
Efectele farmacodinamice ale acestor substane depind de muli
factori care in att de organism ct i de particularitile farmacodinamice
i farmacocinetice ale substanei. Inhibarea activitii AchE are drept
consecin acumularea acetilcolinei n fanta sinaptic i creterea
persistenei acesteia la locul de aciune. Aceasta face ca substanele
anticolinesterazice s prezinte efecte colinergice la nivelul tuturor
sinapselor care utilizeaz acetilcolina ca neurotransmitor. Efectele vor fi
n principiu cu att mai intense cu ct tonusul colinergic este mai intens n
structurile respective. Structurile care sunt practic ntotdeauna influenate
de ctre toate anticolineste-razicele sunt musculatura striat (efecte
nicotinice prin acumularea de acetilcolin la placa motorie), tubul digestiv
i vezica urinar (efecte muscarinice). n funcie de substan i de doz
pot s apar ns i alte efecte colinergice. Medicamentele cu structur
cuaternar de amoniu, cum este neostigmina, au mai puine i mai slab
exprimate efectele sistemice i nu prezint efecte nervos centrale, cele
mai intense efecte ale neostigminei fiind la nivelul musculaturii striate i
tubului digestiv. Medicamentele liposolubile, cum sunt ezerina i
organofosforicele prezint o gam foarte larg de efecte sistemice precum
i efecte nervos centrale, ceea ce le crete toxicitatea. Compuii

52
organofosforici, care au o durat de aciune incomparabil mai lung dect
ezerina, au efecte mult mai intense i de mai lung durat dect ezerina
ceea ce le crete extrem de mult toxicitatea. Toxicitatea acestor substane
este att de mare nct nu pot fi utilizate ca medicamente, ele fiind
interesante numai din punct de vedere toxicologic.
Utilizarea acestor substane depinde de particularitile lor farmaco-
dinamice, farmacocinetice i toxicologice. Neostigmina este una din cele
mai puin toxice anticolinesterazice i se poate utiliza ca medicament pe
cale sistemic, n principal pentru tratamentul miasteniei gravis dar i n
alte situaii clinice cum ar fi cele care impun o cretere a tranzitului
intestinal, o cretere a activitii vezicii urinare, sau pentru tratamentul
intoxicaiei cu curarizante antidepolarizante. Edrofoniul are un efect de
foarte scurt durat i este utilizat sistemic pentru diagnosticul funcional
al miasteniei gravis i n cardiologie pentru tratamentul tahicardiei
paroxistice supraventriculare. Fizostigmina sau ezerina, datorit
liposolubilitii ei prezint mult mai frecvente i grave reacii adverse dect
neostigmina sau edrofoniul astfel nct nu poate fi utilizat sistemic, dei
efectul su este tot reversibil ca i n cazul neostigminei. Ezerina se
utilizeaz n instilaii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului.
Tacrina i Donepezilul sunt anticolinesterazice care strbat cu uurin
bariera hematoencefalic i, aparent, prezint oarecare selectivitate fa
de AchE cerebral, ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul bolii
Alzheimer (a se vedea Medicaia bolii Alzheimer). n fine
anticolinesterazicele organofosforice sunt foarte liposolubile, ptrund
cu uurin n majoritatea esuturilor i organelor i au un efect de foarte
lung durat, ceea ce face ca toxicitatea lor s fie extrem de mare. Ele nu
se pot utiliza ca medicamente. Unele au fost utilizate ca insecticide, astzi
fiind interzis utilizarea lor, iar altele au fost sintetizate ca substane toxice
de lupt.
Anticolinesterazicele cu durat scurt de aciune, numite i
anticolinesterazice reversibile au ca principali reprezentani neostigmina,
edrofoniul i ezerina.
Neostigmina crete disponibilul de acetilcolin la nivelul sinapselor
colinergice avnd n acest fel efecte colinomimetice. Aceste efecte se

53
manifest n primul rnd la niveluI musculaturii striate a tubului digestiv i
vezicii urinare.
La nivelul musculaturii striate creterea disponibilului de acetilcolin
i a persistenei acetilcolinei n fanta sinaptic neuromuscular faciliteaz
transmisia sinaptic colinergic. Aceasta permite utilizarea acestui
medicament pentru tratamentul miasteniei gravis, boal datorat scderii
numrului de receptori NM, probabil printr-un mecanism imunologic, i
caracterizat printr-o oboseal muscular patologic. Administrarea
neostigminei nltur manifestrile clinice ale miasteniei. Efectul este att
de caracteristic nct medicamentul poate fi utilizat i ca test diagnostic.
Dac un astfel de test diagnostic este pozitiv tratamentul cu neostigmin
se face pe o durat lung de timp i asigur o activitate a musculaturii
striate apropiat de normal, fr s influeneze ns evoluia bolii.
n supradozarea curarizantelor antidepolarizante creterea
disponibilului de acetilcolin produs de neostigmin determin
deplasarea prin competiie a moleculelor de curarizant de pe receptorii N M
nlturnd n acest fel efectele acestor curarizante ceea ce permite
utilizarea neostigminei ca decurarizant.
Asupra tubului digestiv creterea disponibilului de acetilcolin
determin accelerarea tranzitului gastrointestinal i creterea secreiilor
digestive, inclusiv a secreiei de acid clorhidric. Creterea tranzitului
intestinal poate fi util terapeutic pentru tratamentul atoniilor intestinale i
ileusului paralitic. n ileusul mecanic ns, accelerarea tranzitului intestinal
produs de neostigmin poate fi att de important nct s evolueze, n
condiiile prezenei unui obstacol mecanic, cu ruptur intestinal, astfel
nct neostigmina este contraindicat n ileusul mecanic. Pe de alt parte
n tratamentul miasteniei gravis diarea este o reacie advers frecvent
ntlnit. De asemenea prin creterea secreiei de acid clorhidric
neostigmina poate agrava ulcerul gastric sau duodenal.
Asupra vezicii urinare efectele colinergice ale neostigminei constau
n favorizarea golirii vezicii urinare i pot fi utile pentru tratamentul atoniilor
vezicale cum sunt, spre exemplu, cele ntlnite dup unele intervenii
chirurgicale (atonii vezicale postoperatorii).
Alte efecte ale neostigminei sunt de asemenea colinergice i pot

54
consta n bronhospasm, creterea secreiei bronice, bradicardie,
scderea vitezei de conducere atrioventriculare i mai puin scderea
forei de contracie a miocardului (ventriculii nu sunt practic inervai vagal).
Acestea se constituie n general ca reacii adverse. Ca urmare
neostigmina este contraindicat n astmul bronic i unele boli cardiace
cum ar fi blocul atrioventricular i bradicardia.
Este de remarcat c efectele neostigminei asupra musculaturii
striate sunt produse de ctre acetilcolin prin intermediul receptorilor
nicotinici NM cnd celelalte efecte discutate sunt produse prin intermediul
receptori lor muscarinici (M). Aceasta face ca blocarea receptorilor
muscarinici prin atropin s antagonizeze efectele neostigminei asupra
tubului digestiv, aparatului urinar, bronhiilor i cordului, fr s influeneze
efectele asupra musculaturii striate. Aceast asociere este util n
tratamentul miasteniei gravis sau ca n utilizarea acestei substane ca
decurarizant, ceea ce crete semnificativ suportabilitatea neostigminei.
Din punct de vedere farmacocinetic polaritatea mare a moleculei
de neostigmin face ca medicamentul s traverseze cu dificultate
membranele biologice. Absorbia digestiv este slab apreciindu-se c
doza de 1 mg adminstrat intravenos este echivalent terapeutic cu doza
de 15 mg dministrat pe cale oral. Nu strbate practic bariera
hematoencefalic ceea ce face s fie lipsit de efecte nervos centrale. Se
elimin din organism n principal prin metabolizare sub aciunea AchE i
a unor esteraze din snge. n diagnosticul funcional al miasteniei gravis
se administreaz obinuit pe cale intravenoas. Dac administrarea
intravenoas de neostigmin nltur (deobicei spectaculos) oboseala
muscular caracteristic miasteniei, se poate continua cu tratamentul de
fond al acestei boli. n tratamentul de fond neostigmina se administreaz
pe cale oral pe o perioad nedefinit de timp. Ca decurarizant de obicei
se administreaz pe cale intravenoas. Pentru celelalte indicaii se
administreaz pe o cale aleas n funcie de contextul clinic.

Edrofoniul are n principiu aceleai efecte cu neostigmina dar de


durat mai scurt ceea ce nu permite utilizarea acestui medicament ca
tratament de lung durat al miasteniei gravis. De asemenea i pentru

55
celelalte indicaii discutate la neostigmin edrofoniul este considerat
neavantajos tot datorit duratei scurte de aciune. Edrofoniul poate fi ns
foarte util pentru diagnosticul funcional al miastniei gravis, administrarea
sa intravenoas nlturnd (de obicei spectaculos) simptomatologia
caracteristic acestei boli. Dac testul la edrofoniu este pozitiv tratamentul
de fond al miasteniei se face ns tot cu neostigmin. Edrofoniul este
uneori preferat neostigminei ca test diagnostic datorit duratei scurte a
efectului ceea ce l face mai suportabil dect neostigmina n caz de test
negativ. Edrofoniul este de asemenea utilizat uneori pentru tratamentul
(oprirea crizei) tahicardiei paroxistice supraventriculare. Administrarea sa
intravenoas, prin creterea disponibilului de acetilcolin la nivelul
cordului, determin modificri de aceeai natur cu manevrele vagale, a
cror eficacitate este bine documentat n oprirea unei tahicardii
paroxistice supraventriculare, dar foarte probabil efectul edrofoniului este
mult mai intens dect efectul unei manevre vagale.

Fizostigmina, datorit liposolubilitii sale, este mult mai toxic


dect neostigmina sau edrofoniul astfel nct substana nu poate fi
administrat sistemic. Medicamentul se utilizeaz n instilaii conjunctivale
pentru tratamentul glaucomului avnd efecte foarte asemntoare
pilocarpinei. Spre deosebire de pilocarpin ezerina este ns uor iritant,
ceea ce face s fie n general mai puin preferat comparativ cu
pilocarpina. Au existat de asemenea ncercri de utilizare a ezerinei
pentru tratamentul bolii Alzheimer avnd n vedere c ezerina strbate
bariera hematoencefalic i are efecte nervos centrale. Dup apariia
tacrinei i donepezilului, mai bine suportate, aceast utilizare a ezerinei a
fost ns abandonat.

Anticolinesterazicele cu durat lung de aciune, cu structur


organofosforic numite de asemenea anticolinesterazice ireversibile sunt
att de toxice nct nu se pot utiliza ca medicamente. Ele prezint numai
interes toxicologic. Unele, cum ar fi parationul sau malationul, se utilizeaz
ca insecticide. Altele au fost sintetizate n timpul celui de-al doilea rzboi
mondial ca substane toxice de lupt. Astfel sunt somanul, sarinul i

56
tabunul, studiate de germani, sau diizopropil fluorofosfatul (DFP), studiat
de americani i englezi, numite uneori impropriu gaze toxice de lupt,
toxice nervoase, sau gaze nervoase, dei sunt lichide volatile.
Intoxicaia acut este posibil, n principiu, accidental, n cazul
personalului care utilizeaz necorespunztor astfel de insecticide, n caz
de rzboi (dei prin conveniile internaionale sunt interzise astfel de
mijloace de lupt) sau dac se utilizeaz n scop terorist. Liposolubilitatea
foarte mare face ca aceste substane s se absoarb foarte bine pe orice
cale de administrare, inclusiv prin tegumente i mucoase. De asemenea
ptrund foarte bine n creier. Persoana intoxicat prezint fenomene
colinergice generalizate de o mare gravitate, intoxicaia fiind letal. Tipic
bolnavul este n com, prezint hipotensiune arterial cu bradicardie,
pupilele sunt miotice i prezint hipersecreie abundent a tuturor gladelor
exocrine: hipersudoraie, hiperlacrimaie, sialoree, rinoree, bronhoree, etc.
Tubul digestiv este stimulat prezentnd diaree, uneori cu incontinen
fecal i urinar. Poate prezenta fasciculaii musculare i chiar convulsii
care ulterior pot evolua ctre paralizia musculaturii striate. n funcie de
cantitatea de toxic din organism simptomatologia poate fi exprimat
parial.
Tratamentul intoxicaiei cu organofosforice presupune msuri
specifice i msuri generale. Cea mai important msur specific const
n administrarea de atropin n doze foarte mari. Cel mai adesea se
administreaz injecii intravenoase cu 1-2 mg atropin repetate la fiecare
5-10 minute pn la apariia fenomenelor de atropinizare (spre exemplu
midriaza). Atropina nltur toate manifestrile muscarinice ale intoxicaiei
i are importan vital n tratamentul acestei intoxicaii. O alt msur
specific const n administrarea de reactivatori de colinesteraz (oxime)
care sunt utili i necesari dar probabil importana lor este mai mic dect
importana atropinei n aceast terapie. Oximele trebuiesc administrate
precoce, naintea instalrii fenomenului de mbtrnire. Dintre msurile
generale un loc important l ocup nlturarea toxicului prin mijloace
adaptate cii de ptrundere a toxicului n organism. ntruct cel mai
adesea toxicul ptrunde prin tegumente sau mucoase, un loc important l
ocup nlturarea mbrcminii i splarea tegumentelor (i a prului

57
capului). Poate s fie nevoie de asemenea de splturi gastrice n funcie
de situaie. Alte msuri terapeutice se aplic n funcie de necesiti:
aspiraie traheobronic sau chiar respiraie asistat, meninerea tensiunii
arteriale i anticonvulsivante, etc.

4. Utilizarea terapeutic a parasimpatomimeticelor i


anticolinesterazicelor n medicina dentar

n principiu toate medicamentele parasimpatomimetice i


anticolinesterazice sunt capabile s stimuleze secreia salivar.
Xerostomia este ntlnit n practica dentar ca simptom al sindromului
Sjogren, dup tratamentul radioterapic aplicat la nivelul capului i gtului
i la pacienii care urmeaz un tratament cu medicamente care blocheaz
receptorii muscarinici. Agonitii receptorilor muscarinici sunt utili n
stimularea secreiei salivare atta timp ct exist esut glandular viabil i
cnd nu exist contraindicaii pentru folosirea lor. Cele mai importante
contraindicaii ale acestor medicamente sunt: sindromul de vezic urinar
hiperreactiv, obstrucii ale tractului urinar, hiperreactivitatea
traheobronic, boli obstructive pulmonare, insuficiena cardiac acut,
spasm intestinal, hipertiroidism, irita acut.
Pot fi utile n tratamentul xerostomiei:
Pilocarpina administrat n doz de 5-10 mg de trei ori pe zi,
cu 30 minute nainte de mas;
Cevimelina, agonist muscarinic predominant pe receptorii
M1 i M3, se administreaz n doz de 30 mg de trei ori pe
zi.

5. Parasimpatoliticele

Medicamentele parasimpatolitice cuprind un grup de substane


chimice naturale, de semisintez sau sintetice care blocheaz receptorii
muscarinici. Blocarea acestor receptori are n principiu efecte
asemntoare diminurii sau nlturrii tonusului parasimpatic al
organismului.

58
Cel mai vechi medicament parasimpatolitic, care este n acelai
timp parasimpatoliticul de referin, este atropina sau hiosciamina. Este
un alcaloid coninut n unele plante cum sunt Atropa belladonna i Datura
stramonum, iar din punct de vedere chimic este esterul acidului tropic cu
o baz organic complex numit tropin.
Farmacocinetic, structura aminic nepolar confer moleculei
liposolubilitate care i permite s traverseze cu uurin membranele
biologice. Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv i la nivelul
mucoaselor dar strbate relativ greu tegumentele cu excepia
tegumentului situat posterior de lobul urechii. Ptrunde bine n majoritatea
esuturilor i strbate bariera hematoencefalic. Eliminarea
medicamentului din organism se face n proporie de 60% prin excreie
urinar restul fiind metabolizat prin hidroliz i conjugare. Animalele
roztoare prezint o atropinesteraz (atropinaz) care metabolizeaz i
elimin rapid substana din organism, ceea ce face ca aceste animale s
suporte doze mari de atropin. Este foarte probabil un mecanism
adaptativ la modul lor de hrnire. Timpul de njumtire este n jur de 2
ore, dar la nivelul ochiului medicamentul persist mult mai mult vreme
(aproximativ 7 zile). Toate acestea fac ca atropina s acioneze asupra
multor organe, aparate i sistme.
Efecte farmacologice:
La nivelul cordului crete frecvena cardiac producnd
tahicardie, crete excitabilitatea fibrelor miocardice, crete viteza de
conducere atrioventricular, crete contractilitatea fibrelor atriale i scade
intensitatea reflexelor vagale. Toate aceste efecte sunt prezente numai
la nivelul atriilor i poriunii superioare a jonciunii atrioventriculare, restul
cordului nefiind inervat vagal. n general, la doze terapeutice, efectele
atropinei asupra cordului nu sunt att de importante nct s produc
modificri ale tensiunii arteriale. Tahicardia const n creterea frecvenei
cardiace de repaus dar nu i a frecvenei maximale de efor. Efectul
tahicardizant poate fi util terapeutic n tratamentul unor bradicardii
excesive, n special n bradicardia care poate fi produs de digitalice,
medicamente care cresc tonusul vagal. La nivelul jonciunii
atrioventriculare atropina cretere viteza de conducere, efect care poate

59
fi util teraputic n tratamentul unor blocuri atrioventriculare (este eficace
de elecie n tratamentul blocului digitalic). Diminuarea intensitii
reflexelor vagale permite utilizarea atropinei pentru prevenirea stopului
cardiac reflex care poate s apar n cursul unor manevre cum ar fi
puncia pleural, administrarea intravenoas a unor substane de
contrast, precum i utilizarea atropinei ca preanestezic.
Asupra aparatului digestiv efectele atropinei sunt multiple. La
nivelul cavitii bucale medicamentul scade secreia salivar, uscciunea
gurii fiind efect nedorit comun al medicamentului. Uneori scderea
secreiei salivare este att de important nct determin tulburri de
vorbire. La nivelul stomacului inhib secreia cIorhidropeptic i
motilitatea. Scderea secreiei clorhidropeptice permite utilizarea atropinei
pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal, dar medicamentul nu
este utilizat n acest scop datorit efectelor nedorite i apariiei altor
medicamente antiulceroase mai eficiente i mai bine suportate. Asupra
intestinului atropina scade motilitatea propulsiv, crete tonusul
sfincterelor i scade secreia intestinal. Diminuarea tranzitului intestinal
permite utilizarea atropinei ca antidiareic. n alte condiii diminuarea
tranzitului intestinal determin constipaie considerat reacie advers.
Asupra aparatului respirator atropina scade secreiile i relaxeaz
musculatura bronic. Sunt diminuate secreiile salivar, faringian i
traheobronic iar acest fapt previne apariia laringospasmului n cursul
anesteziei generale ceea ce permite utilizarea atropinei ca preanestezic.
La bolnavii respiratori scderea secreiilor traheobronice crete
vscozitatea acestora ngreunndu-le eliminarea, ceea ce poate avea
consecine negative. Bronhodilataia produs de atropin a fcut ca acest
medicament s fie principalul antiastmatic utilizat naintea introducerii n
terapeutic a adrenalinei (1920). Efectul bronhodilatator este nsoit de
frecvente efecte nedorite, ceea ce face ca astzi atropina s nu mai fie
utilizaz ca antiastmatic. Exist ns alte preparate parasimpatolitice
administrate pe cale inhalatorie care sunt folosite ca antiastmatice
(ipratropiul).
Asupra organelor cavitare atropina determin relaxarea
musculaturii propulsive i creterea tonusului sfincterelor. Efectul este

60
bine demonstrat asupra aparatului urinar, calice, bazinet, uretere i vezic
urinar, i permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor
renale sau al spasmelor vezicale aprute n cursul infeciilor urinare sau
al unor manevre urologice. ngreunarea golirii vezicii urinare poate fi ns
cauz de glob vezical, n special la bolnavii cu adenom de prostat, boal
n care medicamentul este contraindicat. Asupra veziculei biliare efectele
sunt probabil neglijabile astfel nct utilizarea medicamentului pentru
tratamentul colicilor biliare este probabil discutabil. Dei uterul este
inervat colinergic atropina practic nu influeneaz motilitatea uterin .
Asupra ochiului atropina determin scderea secreiei lacrimale,
relaxarea muchiului circular al irisului i al muchiului ciliar i creterea
presiunii intraoculare. Efectele sunt prezente numai la dozele terapeutice
mari n cazul administrrii sistemice dar sunt intense i persist mai mult
de apte zile n cazul administrrii locale, prin instilaii conjunctivale.
Relaxarea muchiului circular al irisului determin midriaz care, de
obicei, este cauz de fotofobie. Midriaza nsoit de paralizia muchiului
ciliar este util pentru examenul fundului de ochi. Relaxarea muchiului
ciliar aplatizeaz cristalinul producnd tulburri de vedere. Este
rnpiedicat vederea de aproape, iar obiectele par mai mici dect n
realitate. Midriaza i aplatizarea cristalinului prin relaxarea musculaturii
ciliare deprteaz irisul de cristalin, ceea ce permite utilizarea atropinei
pentru profilaxia sinechiilor care pot s apar n cursul iritelor. Creterea
presiunii intraoculare face ca atropina s fie contraindicat la bolnavii cu
glaucom.
Asupra tegumentelor atropina determin scderea secreiei
sudorale cu uscciunea pielii. In doze mari acest efect determin
mpiedicarea termolizei, ceea ce la copii poate fi cauz de febr.
Compensator se produce vasodilataie pielea dobndind culoare roie,
uneori mimnd o erupie cutanat.
Asupra sistemului nervos central efectele atropinei sunt multiple,
medicamentul strbtnd bariera hematoencefalic. Prin blocarea unor
receptori muscarinici din creier medicamentul crete tonusul vagal, ceea
ce contracareaz partial unele din efectele parasimpatolilitice periferice.
Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are efecte

61
antiparkinsoniene att n boala Parkinson ct i n tulburrile
extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice, ns atropina se
folosete puin n acest scop fiind nlocuit de alte medicamente
antimuscarinice cu o mai bun penetrabilitate n sistemul nervos central i
cu mai puine reacii adverse.
Atropina este unul din medicamentele utilizate nc din antichitate
iniial sub forma unor preparate din plante care conin atropina, ulterior sub
forma atropinei pure. Substana fiind puin solubil n ap de obicei se
utilizeaz sub form de sruri (sulfat, clorhidrat etc). Pentru efecte
sistemice medicamentul se poate administra pe cale oral sau injectabil
intravenos sau subcutanat doza variind n general ntre 0,3 mg i
maximum 1 mg pentru o dat fr a se depi 2 mg pe zi, indiferent de
calea de administrare. Exist comprimate de atropin, soluie
buvabil de atropin i soluii injectabile de atropin de obicei n
concentraie de 0,1%.
Principalele indicaii sunt ca preanestezic sau pentru prevenirea
reflexelor vagale n cursul unor intervenii terapeutice sau diagnostice
(endoscopii, puncii diverse, administrarea de substane de contrast, etc),
tratamentul intoxicaiilor cu substane organofosforice sau cu ciuperci care
conin muscarin. Tratamentul colicilor sau spasmelor diverselor organe
cavitare (aparat urinar, tub digestiv), bradicardie sau bloc atrioventricular,
n special cele produse de digitalice. Mai rar se utilizeaz ca antidiareic
sau n hipersudoraie.
Cele mai frecvente efecte nedorite care pot s apar la dozele
terapeutice sunt uscciunea gurii constipaia, midriaza, roeaa
tegumentelor i tenesmele vezicale. Rar apar ns fotofobie, cicloplegie,
i tahicardie. Reaciile adverse nervos centrale sunt rare la dozele
terapeutice i se manifest de obicei prin confuzie mintal, dezorientare
temporospaial, uneori halucinaii vizuale i foarte rar halucinaii auditive.
Alte reacii adverse sunt posibile dar sunt foarte rare.
Medicamentul este contraindicat n glaucom, hipertiroidie, adenom
de prostat, ileus paralitic, stenoz piloric, tahicardie, infarct miocardic
acut i la femeile care alpteaz (medicamentul se excret n laptele
matern).

62
n oftalmologie atropina se utilizeaz n instilaii conjunctivale sub
form de soluie oftalmic n concentratie de 0,3-1 %. Solutiile oftalmice
sunt n general de zece ori mai concentrate dect soluiile pentru
administrare sistemic. Principala indicaie este pentru tratamentul
sinechiilor n irite. Principalele reacii adverse dup administrarea
conjunctival sunt fotofobie, tulburri de vedere, scderea secreiei
lacrimale. Datorit concentraiei mari a soluiei utilizate exist riscul
apariiei de reacii adverse sistemice mai ales la copii.
O serie de alte medicamente parasimpatolitice au fost dezvoltate
pe parcursul timpului pentru anumite particulariti terapeutice,
ncercndu-se s se pstreze sau chiar s se intensifice efectele utile ale
atropinei dar s se diminueze reaciile adverse.
Unul din cei mai utilizai compui de tip atropinic este
butilscopolamina (ScobutilR). Este un antimuscarinic neselectiv la fel cu
atropina dar avnd molecula polar, strbate cu dificultate membranele
biologice. Principala utilizare a butilscopolaminei este ca antispastic n
tratamentul colicilor diverse cnd se administraz de obicei pe cale
injectabil n doz de 10 mg pentru o dat. Reaciile adverse sunt cele
clasice pentru atropin cu excepia fenomenelor nervos centrale care nu
apar n cazul butilscopolaminei deoarece medicamentul nu strbate
bariera hematoencefalic. Absorbia digestiv a butilscopolaminei este
neglijabil astfel nct medicamentul nu are practic efecte sistemice dac
se administraz pe cale oral. Poate fi utilizat pe cale oral pentru
tratamentul colicilor intestinale sau ca antidiareic.
O direcie urmrit n dezvoltarea medicamentelor
parasimpatolitice a fost utilizarea acestora ca antiulceroase. S-a urmrit
n principal creterea eficacitii, creterea duratei de aciune i
diminuarea reaciilor adverse i a efectelor nedorite. O prim soluie a
reprezentat-o utilizarea compuilor cu structur cuaternar de amoniu
cum sunt propantelina, metantelina, butantelina .a. Aceste
medicamente, administrate pe cale oral, blocheaz receptorii muscarinici
de la nivelul stomacului scznd astfel secreia clorhidropeptic
asemntor atropinei. n plus fa de atropin pare s intervin i o
blocare parial a unor receptori nicotinici de la nivelul plexurilor

63
mienterice ceea ce aduce la un efect antisecretor suplimentar. Se
apreciaz n general c efectul antisecretor al acestor medicamente este
mai intens dect al atropinei. Durata efectului acestor medicamente este
n general mai mare dect n cazul atropinei, de regul depind 6-8 ore.
Avnd molecula polara se absorb greu din tubul digestiv, ceea ce face ca
reaciile adverse sistemice ale acestora s fie foarte puin exprimate
pstrndu-se ns reaciile adverse i efectele nedorite caracteristice
parasimpatoliticelor la nivelul tubului digestiv, cum ar fi ntrzierea
evacurii stomacului i favorizarea refluxului gastroesofagian sau
constipaia.
O a doua soluie n utilizarea parasimpatoliticelor ca antiulceroase
a constituit-o apariia pirenzepinei, medicament cu structur cuaternar
de amoniu care blocheaz selectiv receptorii muscarinici de tip M de la
nivelul stomacului. Aceti receptori se gsesc cu precdere la nivelul
ganglionilor vegetativi parasimpatici de la nivelul stomacului. n principiu
pirenzepina are efect de scdere a secreiei clorhidropeptice de aceeai
intensitate cu parasimpatoliticele cu structur cuaternar de amoniu, dar
blocnd selectiv receptorii muscarinici de tip M de la nivelul stomacului,
nu prezint practic nici una din reaciile adverse ale atropinei, nici sistemic
nici la nivel digestiv. Totui selectivitatea de aciune a pirenzepinei dispare
la doze mari astfel nct la dozele terapeutice mari medicamentul se
comport asemntor parasimpatoliticelor cu structur cuaternar de
amoniu.
O a doua direcie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice
a reprezentat-o utilizarea acestora pentru efectele lor oculare. n acest
domeniu au aprut o serie de medicamente antimuscarinice de tip
atropinic care ns, spre deosebire de atropin ale crei efecte se menin
mai mult de 7 zile, au o durat scurt de aciune dac se administreaz n
instilaii conjunctivale. Astfel sunt homatropina, ale crei efecte oculare
se menin 1-3 zile, sau tropicamida (Mydrium) ale crei efecte se menin
aproximativ 6 ore. Aceste medicamente sunt avantajoase fa de atropin
n oftalmologie pentru examenul fundului de ochi (oftalmoscopie)
deoarece efectele nedorite caracteristice parasimpatoIiticelor
administrate n instilaii conjunctivale dispar mult mai repede. Totui,

64
pentru profilaxia sinechiilor n irite, unde este necesar un efect susinut,
rmne preferat atropina, tocmai datorit duratei sale lungi de aciune.
Parasimpatoliticele cu durat scurt de aciune pot fi utilizate ns dac
se tenteaz ruperea unor sinechii deja constituite. n aceast situaie se
administreaz alternativ parasimpatolitice care produc midriaz i
parasimpatomimetice care produc mioz, spre exemplu pilocarpin, n
sperana c variaiile de diametru pupilar vor conduce la ruperea
sinechiilor.
O a treia direcie de dezvoltare a acestor medicamente a constituit-
o utilizarea acestora pentru efectul lor antiparkinsonian. Au aprut n acest
fel medicamente antimuscarinice neselective, cu structur de amin
teriar, care strbat cu mare uurin bariera hematoencefalic cum sunt
trihexifenidilul (Romparkin) i. El se utilizeaz n principal pentru
tratamentul tulburrilor extrapiramidale produse de medicamentele
neuroleptice i, mai puin n ultima vreme, n tratamentul bolii Parkinson.
Sunt n general mai bine suportate dect atropina pentru aceeai indicaie
dar nu sunt lipsite de reaciile adverse caracteristice atropinei.
n fine o ultim direcie de dezvoltare a medicamentelor
parasimpatolitice a constituit-o utilizarea acestora ca antiastmatice.
Principalul medicament utilizat n acest scop este ipratropiul, care este
un compus cu structur cuaternar de amoniu care se administreaz pe
cale inhalatorie. Administrat pe aceast cale medicamentul realizeaz
concentraii active la nivelul bronhiilor dar, avnd molecul polar, practic
nu se absoarbe prin mucoasa bronic. De la nivelul bronhiilor
medicamentul este preluat de escalatorul mucociliar i transportat la
nivelul faringelui de unde, prin nghiire, ajunge n tubul digestiv i este n
acest fel eliminat prin scaun. Dei bronhiile sunt foarte bine inervate
colinergic, eficacitatea ipratropiului n tratamentul astmului bronic este n
general mai mic dect eficacitatea simpatomimeticelor. Medicamentul
este ns probabil foarte activ n anumite situaii de bronhospasm cu o
important component colinergic cum ar fi astmul reflex, astmul de efor,
astmul la frig, bronhospasmul aprut la bolnavii cu bronit spastic.
Datorit faptului c medicamentul nu se absoarbe el este practic lipsit de
reacii adverse sistemice. Singurele inconveniente sunt cele care pot s

65
apar la nivelul aparatului respirator, respectiv scderea secreiilor
bronice, creterea vscozitii acestora i scdera activitii escalatorului
mucociliar.

6. Utilizarea terapeutic a parasimpatoliticelor n medicina dentar

Principala utilizare n medicina dentar a medicamentelor


parasimpatolitice este pentru reducerea fluxului salivar din timpul
procedurilor stomatologice. Doze mici administrate oral sau parenteral cu
aproximativ 30 minute pn la 2 ore anterior interveniei sunt sufieciente
pentru reducerea secreiei salivare, dar nu trebuie pierdut din vedere c
aceste medicamente au reacii adverse care devin semnificative clinic la
unii pacieni.
Atropina i glicopirolatul sunt frecvent utilizate n chirurgia
bucomaxilofacial cu efect antisialogog. Pentru aceast indicaie atropina
se injecteaz intravenos n doz de 0,4-0,6 mg, iar glicopirolatul n doz
de 0,1-0,2 mg. Deoarece, glicopirolatul are o structur cuaternar de
amoniu, are mai puine reacii adverse la nivelul SNC comparativ cu
atropina. De asemenea, comparativ cu atropina, are un efect antisialogog
mai specific i produce mai rar tahicardizarea cordului, la dozele folosite.
n timpul anesteziei generale, sustanele anticolinergice, reduc incidena
laringospasmului, secreiile traheobronice i previn reflexele vagale.
n practica stomatologic curent, dentistul se ntlnete cu
xerostomia indus de medicamente care blocheaz receptorii muscarinici.
n tratamentele cronice, de lung durat, cu asemenea medicamente,
xerostomia poate produce discomfort pacientului i deteriorarea sntii
dentare care l fac s se adreseze medicului dentist. La aceti pacieni,
pot fi utile doze mici de medicamente colinomimetice, dar selecia i
administrarea lor este dificil pentru c antagonizeaz efectul
medicamentului antimuscarinic. n asemenea situaii pacientul este sftuit
s aib o igien a cavitii bucale riguroas, s consume ap n cantiti
mici frecvent, s foloseasc dropsuri noncariogenice cu lmie i irigarea
cavitii bucale cu soluii care substituie secreia salivar.

66
7. Substanele nicotinice

n grupa substanelor nicotinice sunt cuprinse n general nicotina i


alte substane care stimuleaz ganglionii vegetativi i glanda
medulosuprarenal. Dei la nivelul sinapselor neuromusculare din
muchii striai exist tot receptori nicotinici, care pot fi stimulai de
nicotin, substanele care stimuleaz exclusiv receptorii colinergici de tip
NM nu sunt de obicei incluse n categoria substanelor nicotinice ci n
categoria substanelor curarizante.
Ganglionii vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici, sunt
structuri complexe, la nivelul crora transmiterea informaiei s fie
supus unor mecanisme de autoreglare complexe i de mare finee.
Principalul neurotransmitor folosit la nivelul ganglionilor vegetativi este
acetilcolina care acioneaz pe receptorii NN.
Cea mai important substan care influeneaz sinapsa
ganglionar este nicotina, un alcaloid coninut n planta de tutun. Exist
mai multe specii de plante de tutun, cele mai utilizate fiind Nicotiana
tabacum i Nicotiana vulgaris. Nicotina este o substan, lichid, uleioas,
foarte volatil, incolor i inodor, care n contanct cu aerul dobndete o
culoare brun i un miros caracteristic, mirosul de tutun. Este o substan
foarte toxic, doza letal la om fiind n jur de 60mg, ceea ce corespunde
aproximativ cu o pictur de nicotin pur. Fiind foarte volatil se
apreciaz c dac o persoan inspir profund deasupra unui vas deschis
coninnd nicotin pur, inhaleaz doza letal. O doz letal de nicotin
exist de asemenea n dou igarete obinuite. De obicei ns dou
igarete nu omoar deoarece prin ardere se distruge majoritatea nicotinei
coninute, iar fumatul unei igarete face ca nu toat cantitatea de nicotin
s ptrund odat n organism, ci fum dup fum, ntre fumuri o parte din
nicotina inhalat eliminndu-se din organism. Nici dac se inger dou
igarete obinuite nu se produce moartea, deoarece ingestia produce
vrsturi care elimin tutunul ingerat.
Din punct de vedere farmacologic nicotina stimuleaz n mod
specific receptorii nicotinici. Efectul este ns relativ nuanat. Receptorii
nicotinici de tip NN sunt stimulai la doze mai mici dect receptorii nicotinici

67
de tip NM, iar la doze mari stimularea receptorilor nicotinici este nlocuit
de blocarea acestora. Aceasta face ca efectele nicotinei asupra diverselor
aparate i sisteme s fie foarte greu de interpretat. Spre exemplu nicotina
la nivelul cordului prin stimularea ganglionilor parasimpatici produce
bradicardie, prin stimularea ganglionilor simpatici produce tahicardie, prin
blocarea ganglionilor parasimpatici produce tahicardie, prin blocarea
ganglionilor simpatici produce bradicardie, iar prin eliberarea de
catecolamine din glanda medulosuprarenal produce de asemenea
tahicardie. Efectul propriu-zis nu poate fi dect o sum algebric de astfel
de efecte contrare.
n esen, la doze mici, n administrare acut, nicotina stimuleaz
att ganglionii vegetativi simpatici ct i parasimpatici i determin
eliberarea de catecolamine n snge din glanda medulosuprarenal.
Efectele propriu-zise asupra diverselor aparate i sisteme vor depinde de
predominena unui anume tonus vegetativ. Asupra organelor inervate
dominant simpatic nicotina va produce efecte de tip simpatomimetic pe
cnd asupra organelor inervate dominant parasimpatic va produce efecte
dominant parasimpatomimetice. Astfel, spre exemplu, asupra aparatului
cardiovascular, care este inervat dominant simpatic, nicotina va produce
efecte de tip adrenergic cum sunt tahicardia, vasoconstricie cu paloare i
creterea tensiunii arteriale, iar la doze mari, scderea tensiunii arteriale,
cu ameeli i chiar stare de lein, probabil prin manifestarea unor efecte
blocante ale ganglionilor simpatici. Asupra aparatului digestiv, care este
inervat dominant parasimpatic, nicotina produce efecte
parasimpatomimetice, cum ar fi creterea motilitii gastrointestinale cu
greuri, vrsaturi, diaree, crampe abdominale. La nivelul glandelor
sudoripare crete secreia sudoral. Asupra aparatului respirator nicotina
produce bronhoconstricie i creterea secreiilor bronice, greu de
apreciat dac acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor
parasimpatici sau prin iritaia direct a mucoasei bronice produs de
fumul de igar. n ansamblu, intoxicaia acut, care n forma uoar poate
s apar la fumatul a una sau dou igarete de ctre un nefumtor sau de
ctre un fumtor dup o pauz lung, se manifest prin tahicardie,
palpitaii, paloare tegumentar, greuri, crampe abdominale, eventual

68
vrsturi, urmate de ameeli, eventual stare de lein. Prin stimularea
receptorilor nicotinici musculari se poate produce trernor al extremitilor.
La doze mari, ntlnite accidental, spre exemplu n fabricile de tutun sau
la cei care manipuleaz necorespunztor insecticide pe baz de nicotin,
se instaleaz paralizia ntregii inervaii vegetative cu scderea marcat a
tensiunii arteriale pn la colaps, tremorul extremitilor este urmat de
convulsii i, ulterior, paralizia musculaturii striate, inclusiv a muchilor
respiratori, i moarte.
Nicotina nu se utilizeaz ca medicament ci prezint numai interes
toxicologic. In afar de intoxicaia acut, prezentat mai sus, o importan
deosebit trebuie acordat tabagismului care este asociat cu o patologie
sever, cea mai mediatizat fiind creterea marcat a incidenei
cancerului bronhopulmonar.

8. Ganglioplegice

Ganglioplegicele cuprind o grup de medicamente care


paralizeaz ganglionii vegetativi, att simpatici ct i parasimpatici precum
i sinapsa dintre fibrele nervoase eferente i glanda medulosuprarenal
(considerat un mare ganglion simpatic modificat). Dei transmiterea
sinaptic la nivelul ganglionilor vegetativi este complex implicnd multe
tipuri de receptori farmacologici i muli neurotransmitori, o real blocare
a ganglionilor vegetativi se obine numai prin blocarea receptorilor
nicotinici de tip NN.
Ganglioplegicele diminueaz pn la anulare activitatea ganglionilor
vegetativi, scznd controlul colinergic i adrenergic al diferitelor structuri
efectoare. Efectele acestor medicamente vor fi cu att mai importante cu
ct controlul vegetativ tonic este mai intens. n teritoriile inervate dominant
simpatic efectele acestor medicamente vor fi asemntoare celor produse
de medicamentele simpatolitice pe cnd n teritoriile inervate predominent
parasimpatic efectele lor vor fi asemntoare celor produse de
medicamentele parasimpatolitice.
Cele mai importante efecte ale medicamentelor ganglioplegice se
manifest asupra aparatului cardiovascular. Asupra vaselor sanguine,

69
care sunt inervate practic exclusiv adrenergic, nlturarea acestui control
va determina o marcat scdere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea
arterial produs de aceste substane are o important component
ortostatic. La trecerea din clinostatism n ortostatism, n mod normal,
tendina de scdere a tensiunii arteriale datorat efectului gravitaional
este contracarat de declanarea unor reflexe simpatice presoare care,
n mod evident, implic ganglionii vegetativi simpatici. Blocarea
ganglionilor simpatici mpiedic funcionarea acestor reflexe, ceea ce
explic caracterul ortostatic al hipotensiunii arteriale produs de
ganglioplegice. Diminuarea, pn la nlturare a tonusului simpatic n
teritoriile vasculare bogate n receptori beta-2 adrenergici, cum sunt
cordul, creierul i rinichii, face ca aceste medicamente s scad irigaia
vascular n aceste teritorii. Asupra cordului, la care n mod normal
tonusul colinergic depete n intensitate tonusul adrenergic,
ganglioplegicele produc tahicardie. La persoanele tahicardice ns, la care
tonusul adrenergic este dominant, aceste medicamente produc
bradicardie. n ansamblu debitul cardiac scade, probabil n principal prin
scderea ntoarcerii venoase. La persoanele cu insuficien cardiac i
mare dilataie de cord aceste medicamente pot ns s creasc debitul
cardiac prin scderea rezistenei periferice i creterea n acest fel a
eficienei contraciei miocardice. Pe de alt parte denervarea chimic
produs de ganglioplegice determin o cretere a sensibilitii cordului la
catecolaminele circulante, ceea ce poate fi cauz de aritmii cardiace sau
de agravarea unei cardiopatii ischemice.
Efectele acestor medicamente asupra altor aparate i sisteme sunt
mai puin importante comparativ cu efectele cardiovasculare. Asupra
aparatului digestiv, care este inervat predominant parasimpatic,
ganglioplegicele au efecte asemntoare medicamentelor
parasimpatolitice. Ele diminueaz tranzitul intestinal pn la producerea
de ileus paralitic i, n mai mic msur, scad secreia clorhidropeptic i
motilitatea gastric. Asupra aparatului urinar determin creterea
tonusului sfincterului vezical i creterea capacitii vezicii urinare
ntrziind miciunea. Asupra ochiului produc o midriaz incomplet, irisul
fiind inervat att simpatic ct i parasimpatic, dar determin importante

70
tulburri de acomodaie prin paralizia muchiului ciliar. Mecamilamina,
singurul ganglioplegic liposolubil, poate strbate bariera
hematoencefalic i s produc efecte nervos centrale cum ar fi sedare,
tremor, micri coreiforme. Celelalte ganglioplegice sunt lipsite de efecte
nervos centrale.
Din punct de vedere farmacocinetic, cu excepia mecamilaminei
care este liposolubil, medicamentele ganglioplegice strbat cu dificultate
membranele biologice astfel nct absorbia lor digestiv este limitat i
impredictibil. Dac se administreaz pe cale oral scad foarte mult
motilitatea gastric, astfel nct se poate ajunge ca mai multe doze
administrate succesiv s se acumuleze n stomac. Cnd stomacul ajunge
s evacueze mai multe doze odat n intestin, absorbia intestinal a unei
cantiti mari de medicament poate determina o scdere periculoas a
tensiunii arteriale pn la colaps. Aceasta face ca efectul acestor
medicamente s fie impredictibil dac se dministreaz pe cale oral,
existnd perioade de timp fr efect alternnd cu perioade de timp cu efect
periculos de intens. Eliminarea lor din organism se face rapid prin excreie
urinar. Mecamilamina se absoarbe mai omogen din rubul digestiv, se
poate acumula n ficat i rinichi avnd n acest fel un efect mai constant n
timp i de mai lung durat.
Din punct de vedere terapeutic cel mai important medicament
ganglioplegic este trimetafanul. Administrat intravenos el determin o
scdere marcat a tensiunii arteriale care se instaleaz n 2-4 minute i
dureaz mai puin de 10 minute. Aceasta face ca efectul su s fie foarte
controlabil. Medicarnentul se administreaz obinuit n perfuzie
intravenoas contin n situaii n care este nevoie de o scdere marcat
i rapid a tensiunii arteriale cum ar fi crizele hipertensive majore,
anevrismul disecant de aort n criz dureroas, realizarea unei
hipotensiuni arteriale controlate pentru limitarea sngerrilor n plag n
cursul unor intervenii chirurgicale foarte sngernde. Latena i durata
foarte scurt a efectului fac ca debitul perfuziei s fie reglat n practica
clinic n funcie de efectul cutat, aducerea tensiunii arteriale la valori
normale sau la valori suficient de mici pentru a limita sngerarea n plag
sau pentru a opri durerea produs de procesul de disecie a aortei. Efectul

71
nceteaz practic odat cu ncetarea perfuziei. Principalele riscuri sunt
cele cardiovasculare: hipotensiune arterial pn la colaps, agravarea
unei ischemii cerebrale sau miocardice i eventual aritmii cardiace. Aceste
riscuri sunt mult diminuate de caracterul foarte controlabil al efectului
medicamentului dar impun ca administrarea s se fac n mediu
spitalicesc sub strict supraveghere medical. Alte reacii adverse nu intr
practic n discuie datorit faptului c administrarea medicamentului se
face pe o perioad limitat de timp (nu putem vorbi spre exemplu de
instalarea unei constipaii ntr-o or de perfuzie sau de hipotensiune
ortostatic la bolnavul perfuzat). Mai sunt autorizate n lume preparate de
pentametoniu, cu aceleai indicaii ca i trimetafanul, sau de
mecamilamin care se poate administra pe cale oral la bolnavi cu
hipertensiune arterial foarte sever care nu rspund la alte tratamente.
Utilizarea acestora din urm este ns extrem de limitat.

9. Substanele curarizante

Curarizantele cuprind o clas de substane care paralizeaz


musculatura striat acionnd asupra receptorilor nicotinici de la nivelul
plcii motorii. Numele acestor medicamente provine de la curara, extractul
brut din planta Chondodendron tomentosum, utilizat de btinaii
amerindieni pentru otrvirea sgeilor de vntoare i care omora
animalele vnate prin paralizarea musculaturii striate, inclusiv a muchilor
respiratori. n prezent exist mai multe substane naturale sau de sintez
care produc o astfel de paralizie a musculaturii striate i care se utilizeaz
n principal n anesteziologie.
Receptorii nicotinici de tip NM de la nivelul plcii motorii sunt canale
ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5 subuniti. La formarea
unui receptor nicotinic muscular particip ntotdeauna 2 subuniti alfa
alturi de 3 alte subuniti care pot fi beta, gama i delta. Situsul receptor
pentru acetilcolin este n legtur cu subunitatea alfa astfel nct pe un
receptor nicotinic exist ntotdeauna 2 situsuri receptoare pentru
acetilcolin de care se pot fixa 2 molecule de acetilcolin. Foarte probabil
distana ntre cele dou situsuri receptoare pentru acetilcolin este

72
aproximativ egal cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Fixarea
a 2 molecule de acetilcolin de receptorul nicotinic deschide canalul de
sodiu activnd curentul de sodiu transmembranar care produce
depolarizare membranar soldat cu apariia unui potenial postsinaptic
excitator. Odat deschis canalul de sodiu ramne n stare deschis
aproximativ o milisecund dup care se nchide automat. Terminarea
efectului este datorat dispariiei acetilcolinei din fanta sinaptic produs
prin difuziune i, n special, prin metabolizarea acesteia de ctre
colinesteraz. Viteza cu care colinesteraza metabolizeaz acetilcolina
este foarte mare, apreciindu-se c acetilcolina dispare din fanta sinaptic
cu un timp de njumtire de aproximativ 200 de microsecunde. Aceasta
face ca nu toate moleculele de acetilcolin eliberate n fanta sinaptic s
ajung s se fixeze pe receptorii nicotinici postsinaptici, iar la
desprinderea moleculelor de acetilcolin de pe receptorii nicotinici acestea
s fie foarte rapid metabolizate astfel nct, practic, o molecul de
acetilcolin apuc s activeze un singur receptor nicotinic dup care
dispare din fanta sinaptic.
Toate medicamentele curarizante conin n structura lor chimic
dou grupri cuaternare de amoniu situate la o distan aproximativ egal
cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Legtura ntre cele dou
grupri cuaternare de amoniu se poate face printr-un lan simplu, suplu i
flexibil de atomi, situaie n care substanele sunt numite leptocurare, sau
printr-o structur chimic relativ complex, situaie n care substanele
sunt numite pahicurare.
Pahicurarele acioneaz ca blocante ale receptorilor nicotinici de
tip NM, mpiedicnd acionarea receptorilor respectivi de ctre acetilcolina
endogen i, implicit, depolarizarea membranei postsinaptice. Din acest
motiv pahicurarele se mai numesc i curarizante antidepolarizante.
Aceasta determin paralizia sinapsei neuromusculare cu scderea
marcat a tonusului muscular i paralizia musculaturii striate. Efectul
poate fi antagonizat competitiv prin creterea cantitii de acetilcolin n
fanta sinaptic spre exemplu, dac se administreaz substane
anticolineste-razice, cum ar fi neostigmina. La doze mari intervine probabil
i o blocare a canalului de sodiu, posibil prin ptrunderea moleculelor

73
respective n interiorul acestui canal, astfel nct n cazul dozelor mari
efectul acestor medicamente este antagonizat numai parial de
substanele anticolinesterazice.
Leptocurarele acioneaz ca agoniti ai receptorilor nicotinici de
tip NM. Ele se fixeaz de aceti receptori i i stimuleaz ceea ce are drept
consecin producerea unor contracii musculare care pot fi observate
clinic sub forma unor fasciculaii musculare. Leptocurarele difer ns din
punct de vedere al structurii lor chimice de acetilcolin i de aceea ele
sunt metabolizate mai lent de ctre colinesteraz astfel nct persist mult
mai mult vreme n fanta sinaptic. Aceasta face ca n cazul acestor
substane, spre deosebire de acetilcolin, stimularea receptorilor nicotinici
s fie de lung durat. n aceste condiii, foarte rapid, stimularea
muscular produs de leptocurare este nlocuit de paralizia musculaturii
respective. Fenomenul care st la baza nlocuirii excitaiei cu paralizia
muscular nu este clar explicat. S-au ncercat diverse explicaii cum ar fi
aceea conform creia n urma stimulrii prelungite a membranei
postsinaptice se formeaz n jurul sinapsei o zon de inhibiie
responsabil de paralizie. Cert este c acest fenomen de paralizie a
sinapsei n urma stimulrii prelungite este ntlnit i la ali receptori
nicotinici. Spre exemplu, nicotina n doze mici stimuleaz ganglionii
vegetativi pe cnd n doze mari i paralizeaz. Modul de aciune al
leptocurarelor, ca agoniti de lung durat ai receptorilor nicotinici
musculari, a fcut ca leptocurarele s fie numite i curarizante
depolarizante. Spre deosebire de curarizantele antidepolarizante efectul
curarizantelor depolarizante nu este antagonizat de anticolinesterazice ci,
dimpotriv, este potenat de acestea.
Paraliza musculaturii striate produs de medicamentele
curarizante nu intereseaz n egal msur toate grupele musculare. n
general muchii mai bine inervai, responsabili de efectuarea micrilor
fine, sunt mai puternic influenai dect muchii mai puin bine inervai.
Aceasta face ca paralizia musculaturii striate s se instaleze ntr-o
anumit ordine, ncepnd cu muchii feei, gtului i minii, continund cu
muchii membrelor, ulterior muchii trunchiului, apoi muchii intercostali,
ultimul muchi paralizat fiind diafragmul. Paralizia muchiului diafragm

74
poate determina moartea prin asfixie. Totui, dac se menin condiii de
respiraie artificial pn la dispariia efectului curarizant, revenirea de sub
efectul curarizantelor se face n principiu fr consecine. Raportul ntre
intensitatea paralizrii muchilor gtului i intensitatea paralizrii
diafragmului este ntotdeauna supraunitar i poate fi considerat o msur
a siguranei terapeutice a acestor medicamente.
Pentru unele din aceste medicamente selectivitatea fa de
receptorii NM nu este absolut, ceea ce face ca aceste medicamente s
blocheze n oarecare msur i receptorii NN de la nivelul ganglionilor
vegetativi i s aib deci efect ganglioplegic. Aceasta are drept consecin
scderea tensiunii arteriale, ceea ce constituie o reacie nedorit. De
asemenea unele pahicurare pot prezenta proprieti
histaminoeliberatoare. Creterea cantitii de histamin eliberat n
organism poate fi cauz de bronhospasm, scderea suplimentar a
tensiunii arteriale cu tahicardie, eventual erupii cutanate asemntoare
cu cele alergice.
Din punct de vedere farmacocinetic existena celor dou grupri
cuaternare de amoniu confer o mare polaritate moleculelor acestor
medicamente, ceea ce le permite traversarea membranelor biologice. Ele
nu se absorb digestiv (faptul permitea btinailor amerindieni s
consume carnea otrvit cu curara), astfel nct se administreaz numai
intravenos, i nu ptrund n general n tesuturi i organe. Nu strbat
bariera hematoencefalic, ceea ce face ca aceste medicamente s fie
lipsite de efecte nervos centrale. Curarizantele antidepolarizante se
elimin din organism n principal pe cale renal. Efectul lor se instaleaz
n general n 5-6 minute de la administrare i dureaz n general 30-60 de
minute. Suxametoniul, o leptocurar care are o structur chimic foarte
asemntoare cu acetilcolina, este metabolizat foarte repede n snge de
ctre pseudocolinesteraz. Efectul su se instaleaz n aproximativ un
minut i dureaz aproximativ 10 minute.
Curarizantele sunt indicate n principal n anesteziologie pentru a
produce paralizia musculaturii striate necesar interveniei chirurgicale, n
special n interveniile pe abdomen i torace. Relaxarea muscular
produs de aceste medicamente permite scderea necesarului de

75
anestezice generale, ceea ce crete sigurana actului anestezic i
chirurgical. De obicei, pentru anestezia general propriu-zis se utilizeaz
pahicurare care au o laten de aciune ceva mai lung dar durata efectului
este prelungit, pe cnd leptocurarele, care au o laten extrem de scurt
(un minut), au un efect de foarte scurt durat (10 minute) i se utilizeaz
pentru a facilita intubarea pacientului. Se mai pot utiliza de asemenea n
alte situaii clinice care impun o relaxare a musculaturii striate n afara
anesteziei generale din cursul interveniilor chirurgicale. Spre exemplu,
pot fi utilizate pentru relaxarea muscular n scopul reducerii unor fracturi
vechi. Pot fi utilizate pentru relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii
care necesit respiraie asistat pentru perioade relativ lungi de timp n
scopul scderii rezistenei opuse de cuca toracic la respiraia asistat.
Se pot utiliza pentru tratamentul unor stri tetanice deosebite. Sau, n fine,
pot fi utilizate pentru diminuarea disconfortului produs de convulsii n cazul
tratamentului electroconvulsivant (spre exemplu n depresia psihotic).
Leptocurarele se pot utiliza de asemenea pentru a facilita intubaia
traheal, cnd aceasta se impune n alte condiii dect pentru anestezia
general.
Curarizantele sunt considerate medicamente cu puine reacii
adverse dar riscul asfixiei produse prin paralizia musculaturii respiratorii
face ca aceste medicamente s nu fie utilizate dect n condiii de
spitalizare, n secii special amenajate i dotate corespunztor, i de ctre
personal medical calificat n acest sens (n general medici specializai n
anestezie i terapie intensiv).
Pahicurarele produc paralizia musculaturii striate care se
instaleaz n aproximativ 5-6 minute i dureaz, n funcie de medicament,
ntre 30-60 de minute. Efectul lor este, cel puin parial, antagonizat de
anticolinesterazice cum ar fi neostigmina. Dac se impune administrarea
de neostigmin, de exemplu n caz de supradozare, este de preferat ca
neostigmina s se asocieze cu atropin pentru a contracara efectele
muscarinice ale neostigminei i a limita astfel efectele nedorite ale
neostigminei (a se vedea Anticolinesterazicele). Tubocurarina (d-
tubocurarina) este primul curarizant cunoscut i este alcaloidul coninut n
curara. Pe lng efectul curarizant medicamentul prezint de asemenea

76
efecte ganglioplegice i proprieti histaminoeliberatoare. Aceasta face ca
medicamentul s prezinte reacii adverse cum ar fi hipotensiune arterial,
tahicardie, bronhospasm sau erupii cutanate, ceea ce limiteaz
considerabil utilizarea acestui curarizant. Galamina (flaxedil) este o
pahicurar de sintez, cu poten mai mic dect tubocurarina, dar care
prezint mult mai slab exprimate efectele ganglioplegice i
histaminoeliberatoare. Provoac n schimb tahicardie, probabil printr-un
mecanism parasimpatolitic, iar uneori poate produce creterea presiunii
arteriale. Pancuroniu (pavulon) este de asemenea un curarizant de
sintez, cu poten mai mare dect galamina i cu foarte slabe efecte
ganglioplegice i histaminoeliberatoare. Totui, chiar i pancuroniul poate
produce fenomene histaminice cum ar fi bronhospasrn sau erupii
cutanate. Poate produce de asernenea tahicardie i creterea tensiunii
arteriale, probabil prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici. Alte
pahicurare includ medicamente precum rocurium, mivacurium,
atracurium, cisatracurium, veracurium etc. Ele se aseamn n mare
celorlalte curarizante antidepolarizante i pot prezenta de asemenea, dei
rar, reacii adverse cardiovasculare sau fenomene de bronhospasm i
erupii cutanate.
Dintre leptocurare practic singurul medicament utilizat la ora
actual este suxametoniul (succinilcolina). Din punct de vedere chimic
substana este compus din 2 molecule de acetilcolin unite la captul
opus gruprii cuatemare de amoniu astfel nct prezint dou grupri
cuatemare de amoniu unite printr-un lan de 10 atomi, chiar dac nu toi
sunt atomi de carbon (doi dintre ei sunt atomi de oxigen). Aceasta este n
foarte bun concordan cu proprietile agoniste asupra receptorilor
nicotinici musculari ale acestei substane. Pe de alt parte structura
chimic foarte asemntoare cu cea a acetilcolinei face ca acest
medicament s fie metabolizat foarte rapid n snge de ctre
pseudocolinesteraz. n aceste condiii efectul medicamentului se
instaleaz foarte repede, latena paraliziei musculare fiind de aproximativ
un minut, paralizia musculaturii striate este precedat de contracii
musculare vizibile clinic uneori sub forma unor fasciculaii musculare, iar
durata efectului este foarte scurt, de aproximativ 10 minute. Exist unele

77
persoane care prezint deficit genetic n pseudocolinesteraz. Aceste
persoane metabolizeaz foarte greu medicamentul ceea ce face ca
efectul suxametoniului s fie foarte intens i de lung durat, dozele
terapeutice obinuite putnd s determine o paralizie a muchilor
respiratori, inclusiv a diafragmului, periculoas. Utilizarea suxametoniului
n condiii de siguran (n condiii de spitalizare, n secii specializate i
dotate corespunztor cu posibiliti de respiraie asistat, i de ctre
personal medical competent) limiteaz foarte mult consecinele apneei
toxice. Exist i posibilitatea dozrii pseudocolinesterazei serice naintea
deciziei de a se administra suxametoniul, dar frecvena deficitului genetic
n pseudocolinesteraz este att de mic nct, practic, dozarea pseudo-
colinesterazei serice nu se justific din punct de vedere economic.
Fasciculaiile musculare produse de suxametoniu pot fi cauz de dureri
musculare ulterioare actului curarizrii (postanestezic). De asemenea,
activitatea muscular exagerat produs de suxametoniu naintea
instalrii paraliziei musculare poate determina eliberarea unor cantiti
mari de potasiu din fibra muscular striat i creterea potasemiei. Exist
autori care afirm c aceste fenomene ar putea fi combtute, cel puin
parial, prin administrarea de curarizante antidepolarizante naintea
administrrii de suxametoniu. Totui, dac se administreaz n prelabil
curarizante anidepolarizante, dozele de suxametoniu necesare curarizrii
convenabile sunt n general cu 30-50% mai mari. Suxametoniul se
utilizeaz n principal pentru a facilita intubaia traheal, cel mai adesea n
vederea unei anestezii generale, dar i n alte condiii care impun o astfel
de manevr. n caz de supradozare singura msur care poate fi luat
este meninerea respiraiei asistate pn la dispariia efectului
medicamentului. Dup cum s-a artat mai sus anticolinesterazicele nu
antagonizeaz efectul suxametoniului ci dimpotriv, l amplific.

10. SISTEMUL NERVOS VEGETATIV ADRENERGIC

Sistemul adrenergic cuprinde neurotransmitatorii adrenalina si


noradrenalina impreuna cu totalitatea structurilor care sintetizeaza,
utilizeaza si distrug acesti neurotransrnitatori.

78
Adrenalina i noradrenalina sunt catecolamine formate dintr-un
nucleu catecolic (ortodifenol) legat de o grupare aminic printr-o caten
de 2 atomi de carbon. Sunt sintetizate la nivelul terminatiilor nervoase
simpatice neuroefectoare, n sistemul nervos central i n glanda
medulosuprarenal. Sinteza acestor catecolamine pornete n citoplasma
celulelor din glanda medulosuprarenal sau n terminaiile adrenergice de
la aminoacidul tirozin. Sub influenta enzimei tirozinhidroxilaza tirozina
dobandeste un nou oxidril la nucleu fenolic transformandu-se astfel in
dioxifenilalanina (DOPA), aminoacid care sub influenta enzimei
dopadecarboxilaz pierde gruparea carboxil, transforrnandu-se n
dopamina. Aproximativ jumatate din dopamina astfel format este captat
n granulele de depozit unde poate suferi aciunea enzimei dopamin beta-
hidroxilaza (DBH) transformandu-se n noradrenalina numit i
norepinefrina, substana care poate dobndi o grupare metil la azotul
aminic sub aciunea enzimei feniletanolamin-N-metiltransferaza,
transformandu-se n acest fel n adrenalina, numit i epinefrin (Fig.
10.1).

Fig. 10.1: Calea sintezei catecolaminelor

Tirozinhidroxilaza pare s fie o enzim limitant a capacitii de


sintez a catecolaminelor. Stimularea nervilor adrenergici crete
activitatea acestei enzime astfel nct prin stimulare repetat crete
cantitatea de catecolamine coninute n terminatiile acestor nervi. La

79
nivelul majoritii terminaiilor simpatice periferice neuroefectoare sinteza
se opreste la noradrenalina. La nivelul glandei medulosuprarenale n
foarte multe celule sinteza poate merge pn la adrenalin. n aceste
celule noradrenalina format n granulele de depozit sub influena
dopamin beta-hidroxilazei este eliberat n citoplasm, probabil prin
difuziune simpl, unde se transform n adrenalin care ulterior este
captat n granulele de depozit. Se apreciaz ca glanda
medulosuprarenala sintetizeaz catecolamine sub forma unui amestec
care conine aproximativ 80% adrenalin si 20% noradrenalin. Toate
sinapsele care utilizeaz ca neurotransmitori adrenalina sau
noradrenalina se numesc sinapse adrenergice.
Catecolaminele sunt eliberate din granulele de depozit prin
exocitoz. Procesul de exocitoz este declanat de influxul ionilor de
calciu prin canale calciu de tip N din membranele celulelor care conin
granulele respective. Deschiderea acestor canale de calciu este produs
de depolarizarea membranei ce le conine. La nivelul celulelor glandei
medulosuprarenale depolarizarea membranar este produs de
acetilcolin prin intermediul receptorilor colinergici de tip NN iar
catecolaminele se elibereaz n circulaia sistemic acionnd ca hormoni.
La nivelul sinapselor adrenergice impulsul electric propagat de-a lungul
terminaiilor adrenergice ajunge s depolarizeze membrana presinaptic
i astfel deschide canalele de calciu voltaj dependente presinaptice, iar
catecolaminele sunt eliberate n fanta sinaptic respectiv funcionnd ca
neurotransmitori. O dat ajunse n fanta sinaptic aceste catecolamine
difuzeaz n spaiul sinaptic i se fixeaz pe receptorii specifici, numii
receptori adrenergici, situai pe membranele postsinaptice, dar i pe
membranele presinaptice, producnd n acest fel rspunsul caracteristic.
Terminarea efectului catecolaminelor este datorat dispariiei
acestor catecolamine de la locul de aciune. La dispariia catecolaminelor
particip procese de difuziune pasiv, recaptare i metabolizare.
Difuziunea este probabil un proces important n terminarea efectului
catecolaminelor ca de altfel n terminarea efectului oricrui
neurotransmitator. Recaptarea este considerat una din cele mai
importante modaliti de nlturare a catecolaminelor de la locul de

80
aciune. La nivelul terminaiilor nervilor adrenergici exist un mecanism
specific de recaptare care transport aceti neurotransmitori din fanta
sinaptic n citoplasma terminaiei adrenergice. Mecanismul prezint o
mare specificitate pentru noradrenalin i adrenalin fiind mult mai puin
activ fa de alte catecolamine cum ar fi, spre exemplu, izoprenalina.
Catecolaminele ajunse n citoplasma terminaiei adrenergice sunt
recaptate printr-un alt mecanism n granula de depozit unde refac
depozitele de catecolamine. Catecolaminele care nu au fost recaptate din
citoplasm n granulele de depozit sunt metabolizate n citoplasm.
Metabolizarea este de asemenea un mecanism important de
limitare a persistenei catecolaminelor eliberate n fanta sinaptic,
eliberate de glanda medulosuprarenal n circulaie sau recaptate n
citoplasma diverselor celule. Catecolaminele pot fi metabolizate prin
intermediul a 2 enzime, una care oxideaz molecula, numit monoamino-
xidaz (MAO) i alta care transfer o grupare metil numit catecol-o-
metiltransferaza (COMT). MAO este o enzim mitocondrial i acioneaz
primordial asupra catecolaminelor din citoplasma terminaiilor
adrenergice, pe cnd COMT acioneaz n primul rnd n fanta sinaptic.
n final n ambele cazuri se formeaz acidul dihidroximandelic numit i acid
vanililmandelic. Acidul vanililmandelic se elimin prin urin i poate fi
dozat.

10. 1. Receptorii adrenergici

Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplai cu


proteine G i au fost bine caracterizai att din punct de vedere al
paticularitailor chimice de fixare specific a unor anumii agoniti i
antagoniti specifici, ct i din punct de vedere al structurii lor moleculare
stabilit n bun msur prin clonare. Iniial au fost descrise dou tipuri de
receptori adrenergici notai cu (alfa) si (beta), apoi s-a constatat c
exist 2 subtipuri de receptori : 1 si 2. La rndul lor receptorii
adrenergici sunt i ei de mai multe tipuri. Pn la ora actual au fost
descrisi receptori 1, 2 i 3. Se discut de asemenea de existena unui
al patrulea tip de receptor adrenergic notat 4.

81
Efectele stimularii acestor receptori sunt foarte diferite, adesea
contradictorii.
Stimularea receptorilor (alfa) produce in principal vasoconstrictie,
la care se adaug scaderea secreiei bronice, scderea motilitii
digestive, contracia sfincterului vezical, creterea motilitii uterine,
contracia capsulei splinei, piloerecie, contracia muchiului radiar al
irisului (midriaz), iar din punct de vedere metabolic: crete glicogenoliza
i gluconeogeneza i scade secreia de insulin.
Stimularea receptorilor 1 (localizai la nivelul cordului) adrenergici
crete activitatea inimii sub toate aspectele (crete contractilitatea,
conductibilitatea, excitabilitatea i frecvena sinusal) i stimuleaz
secreia de renin la nivelul zonei juxtaglomerulare a rinichiului.
Stimularea receptorilor 2 adrenergici (localizai pe musculatura
neted) produce vasodilataie, bronhodilataie, relaxeaz musculatura
vezicii urinare i uterului, stimuleaz fora musculaturii striate i produce
tremor, iar din punct de vedere metaboliec crete gluconeogeneza i
glicogenoliza, crete secreia de insulin.
Receptorii 3 sunt nc puin cunoscui fiind localizai la nivelul
adipocitelor cu rol n metabolismul lipidic.

10. 2. Efectele agonitilor endogeni

Efectele adrenalinei i noradrenalinei, asupra organismului depind


de selectivitatea lor fa de unii sau alii din aceti receptori i densitatea
diferitelor tipuri de receptori adrenergici n fiecare organ n parte. Astfel
spre exemplu adrenalina este o substan care are efecte agoniste asupra
tuturor tipurilor de receptori. Efectele acesteia vor depinde numai de
densitatea diferitelor tipuri de receptori n diferite aparate sau sisteme. La
niveluI vaselor sangvine din teritoriul cutanat, mucos si splahnic, unde
exist o densitate mare a receptorilor alfa adrenergici, produc
vasoconstricie, pe cnd la nivelul vaselor de snge din muchi, rinichi,
coronare i vasele cerebrale, unde exist o densitate mare de receptori
beta2, adrenalina va produce vasodilataie. n acest fel adrenalina
reorienteaz circulaia sngelui de la nivelul pielii i organelor abdominale

82
ctre creer, cord, plmni i musculatura striat.
Noradrenalina, cea de-a doua catecolamin natural caracteristic
sistemului adrenergic este practic lipsit de efecte beta adrenergice,
substana prezentnd n principal efecte alfa adrenergice. Efectele sale se
vor manifesta corespunztor receptorilor pe care actioneaz. Astfel
noradrenalina produce n toate teritoriile vasculare vasoconstricie,
intensitatea vasoconstriciei fiind mai mare n teritoriile mai bogate n
receptori alfa adrenergici.
Medicamentele care actioneaza agonist asupra receptorilor
adrenergici se apreciaz c au efecte comparabile cu stimularea
sistemului nervos vegetativ simpatic i de aceea se mai numesc i
simpatomimetice directe. Aceleai efecte, asemntoare cu stimularea
sistemului nervos simpatic, se obtin i prin creterea disponibilului de
catecolamine n fanta sinaptic prin medicamente care cresc eliberarea
de catecolamine sau impiedic recaptarea sau metabolizarea acestora.
Aceste medicamente care acioneaz simpatomimetic prin intermediul
catecolaminelor endogene se numesc simpatomimetice indirecte.
Medicamentele care blocheaz receptorii adrenergici se numesc
medicamente simpatolitice sau blocante adrenergice.

11. Simpatomimeticele

11.1. Simpatomimetice directe:

Adrenalina actioneza asupra tuturor receptorilor adrenergici,


avand deci un spectru larg de actiune. Efectele medicamentului asupra
diverselor teritorii se manifesta in functie de densitatea diferitelor tipuri de
receptori adrenergici.
Efectele adrenalinei:
Asupra sistemului nervos central efectele adrenalinei sunt
slab exprimate (usoara crestere a excitabilitatii uneori cu stare de
anxietate) deoarece, fiind polara, substanta patrunde foarte putin prin
bariera hematoencefalica in sistemul nervos central.
Asupra aparatului cardiovascular adrenalina produce

83
vasoconstrictie in teritoriile subcutanat, slanchnic si renal, si
vasodilatatie in teritoriile muscular, cardiac si cerebral, volumul
sanguin creste prin contractia capsulei splinei si mobilizarea rezervelor
sangvine, cordul este stimulat cu cresterea consecutiva a consumului
de oxigen. Tensiunea arteriala medie creste.
La nivelul aparatului respirator adrenalina produce
bronhodilatatie.
Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul nu se absoarbe
din tubul digestiv datorit polaritii moleculei care impiedic absorbtia si
faptului ca oxidrilii fenolici sunt susceptibili actiunii sulfatazelor intestinale
si COMT hepatice. Dupa administrarea injectabila medicamentul este
repede epurat din sange in special prin recaptare la nivelul terminatiilor
nervoase adrenergice, dar si la nivelul altor celule, si metabolizarii sale
rapide in special de catre COMT, dar si de catre MAO dupa recaptarea sa
in interiorul diverselor celule. Dupa administrarea subcutanata efectul este
ceva mai prelungit, pana la aproximativ o jumatate de ora, datorita
vasoconstrictiei care incetineste absorbtia de la locul administrarii.
Utilizarea terapeutica a adrenalinei este limitata datorita spectrului
larg de actiune, a efectelor brutale si a duratei scurte de actiune.
Indicaii:
Principala indicaie a medicamentului o constituie
ocul anafilactic n care adrenalina contracareaz principalele manifestari
ale acestei condiii patologice: redreseaz tensiunea artetrial, nlatur
bronhospasmul i decongestioneaz prin vasoconstricie mucoasa
laringotraheobronic. n acest fel, adrenalina prezint practic efecte
inverse histaminei.
O alta indicaie a adrenalinei o constituie criza de
astm bronic sever.
De asemenea medicamentul mai poate fi util n
administrare local ca antihemoragic, cnd poate limita sngerarea n
plag ca urmare a vasoconstriciei, dac se aplic topic la locul sngerrii.
Tot datorita efectului sau vasoconstrictor local,
adrenalina se utilizeaz relativ frecvent pentru limitarea absorbiei unor
medicamente de la locul injectarii. Cel mai adesea n acest scop

84
adrenalina se asociaz anestezicelor locale crora, limitandu-le absorbia
de la locul injectrii, le prelungete durata de aciune.
Reactiile adverse ale adrenalinei sunt numeroase i mai ales
frecvente i grave. Cele mai grave reacii adverse sunt cele
cardiovasculare:
Creterea tensiunii arteriale poate determina
accidente vasculare cerebrale; creterea iritabilitii cordului
poate fi cauz de artitmii cardiace severe, inclusiv fibrilaie
ventricular; creterea consumului de oxigen al miocardului
poate determina agravarea unei cardiopatii ischemice, inclusiv
declanarea unui infarct miocardic.
Alte reactii adverse care pot s apar sunt mai puin
severe comparativ cu cele precedente i constau n: paloare,
tremor al extremitilor, durere n hipocondrul stng, ca urmare
a contractiei capsulei splinei, anxietate, agitaie psihomotorie.

Noradrenalina are efecte alfa adrenergice.


Efecte:
Asupra aparatului cardiovascular noradrenalina
produce vasoconstrictie in toate teritoriile, efectul fiind mai intens in
teritoriile mai bogate in receptori alfa adrenergici decat in cele in care
densitatea acestor receptori este mai mica, dar fara sa produca
vasodilatatie. Determina de asemenea contractia capsulei splinei si
cresterea volemiei. Efectele asupra cordului sunt neglijabile, Tensiunea
arteriala creste, atat cea sistolica cat si cea diastolica, dar creste ma putin
consumul de oxigen al miocardului.
Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul este inactiv in
administrare orala i nu strabate bariera hematoencefalic dac se
administreaz injectabil.
Indicaii:
Medicamentul se utilizeaz n principal pentru tratamentul
strilor de hipotensiune arterial acut i oc, cnd se administreaz n
perfuzie intravenoas.

85
Dopamina este de asemenea o catecolarnina, dar datorita
particularitatilor structurale are foarte slabe efecte asupra receptorilor
adrenergici. La doze mici medicamentul actioneaza in principal asupra
unor receptori specifici, numiti receptori dopaminergici, care sunt diferiti
de receptorii adrenergici fiind prezenti la nivel splanchnic si renal si mai
ales in sistemul nervos central. In periferie, prin intermediul receptorilor
dopaminergici dopamina produce vasodilatatie in teritoriul splanchnic si
renal. In doze mai mari medicamentul poate stimula de asemenea
receptorii beta adrenergici crescand activitatea cordului. Iar in doze si mai
mari stimuleaza si receptorii alfa adrenergici crescand foarte mult
tensiunea arteriala.
Medicamentul se utilizeaza in cazuri selectionate de oc cnd se
administreaz n perfuzie intravenoas, de obicei n doze mai mici dect
cele care stimuleaz receptorii alfa adrenergici.

Izoprenalina este o catecolamina de sinteza care este practic un


agonist selectiv al receptorilor beta adrenergici.
Efectele medicamentului se manifesta asupra acelor organe care
prezinta o densitate remarcabila a receptorilor beta adrenergici:
Asupra bronhiilor izoprenalina prezinta un intens
efect bronhodilatator;
Asupra cordului are efecte stimulante;
La nivelul vaselor produce vasodilatatie in teritoriile
bogate in receptori beta adrenergici i scade tensiunea arteriala.
Din punct de vedere farmacocinetic, medicamentul nu este activ
pe cale orala, patrunde putin prin bariera hematoencefalica si are
persistenta scurta in organism.
Izoprenalina se utilizeaza in principal ca antiastmatic cand se
prefera administrarea sa pe cale inhalatorie sau pe cale sublinguala. In
ultima vreme este insa din ce in ce mai putin utilizata fiind depasita
terapeutic de simpatomimeticele beta 2 selective mai bine suportate. O
alta posibila utilizare a izoprenalinei este pentru tratamentul tulburarilor de
conducere atrioventritriculare (pentru cresterea vitezei de conducere
atrioventriculara) si in starile de soc cand medicamentul se administreaza

86
pe cale intravenoasa.
Principalele reactii adverse ale izoprenalizei sunt cele legate de
stimularea excesiva a cordului.

Simpatomimeticele beta 1 selective au puini reprezentani. Cel


mai important este dobutamina, substan care, administrat n perfuzie
intravenoas, stimuleaz inima sub toate aspectele, fr s produc alte
efecte adrenergice de tip alfa sau beta. Crete mult fora de contracie a
miocardului, i mai puin frecvena cardiac, ceea ce determin o cretere
important a debitului cardiac nsoit de obicei de o cretere remarcabil
a fluxului sanguin coronarian. Probabil datorit acestei creteri
semnificative a fluxului sanguin coronarian creterea necesarului de
oxigen al miocardului este mai mic dect n cazul altor simpatomimetice.
Medicamentul se utilizeaz terapeutic n diverse stri de oc, n special
oc cardiogen, cnd se administreaz n perfuzie intravenoas.

Simpatomimeticele beta 2 selective sunt un grup de


medicamente cu actiune in principal asupra receptorilor beta 2 adrenergici.
Astfel sunt medicamente precum salbutamolul, fenoterolul, orciprenalina,
terbutalina, etc .
Simpatomimeticele beta 2 selective au ca principal efect
farmacodinamic bronhodilatatia, ceea ce permite utilizarea lor pentru
tratamentul astmului bronsic. Produc de asemenea vasodilatatie prin
stimularea receptorilor beta 2 adrenergici de la nivelul vaselor sanguine.
Din punct de vedere farmacocinetic unele din ele sunt active si in
administrare orala. Principala utilizare a acestor medicamente reprezinta
tratamentul astmului bronsic fiind utile in aceasta boala datorita
bronhodilataiei adrenergice. Spre deosebire de adrenalina care are si
efecte alfa adrenergice, aceste medicamente nu decongestioneaza insa
mucoasa bronica, mai mult decat atat, in cazurile severe de astm bronsic
in care bronhodilatatia nu este suficient de operanta, vasodilatatia beta
adrenergica poate sa fie mult mai importanta decat bronhodilatatia, ceea
ce poate declansa un fenomen de dezechilibru intre ventilai i perfuzie la
nivel pulmonar de natura sa agraveze hipoxia si hipercapnia. De

87
asemenea, unele din aceste medicamente, cu precadere cele care se
administreaza pe cale orala, pot fi utile pentru tratamentul contraciilor
uterine dureroase la femeia gravid, prin scaderea contractilitaii uterine,
fenomen de asemenea beta adrenergic.

Simpatomimeticele alfa 2 selective sunt oarecum diferite de


celelalte simpatomimetice. Prin stimularea receptorilor alfa 2 postsinaptici
aceste medicamente ar trebui s produc vasoconstricie, pe cnd prin
stimularea receptorilor alfa 2 presinaptici ar trebui s scad eliberarea
catecolaminelor n fanta sinaptic i s aib n fapt efecte simpatolitice
indirecte sau neurosimpatolitice. Cel mai important medicament agonist
selectiv al receptorilor alfa 2 adrenergici este clonidina care a fost
dezvoltat iniial ca medicament vasoconstrictor n aplicare local la
nivelul mucoasei nazale. Administrat pe cale intravenoas determin o
cretere tensiunii arteriale de scurt durat urmat de o scdere a
tensiunii arteriale de lung durat. Administrat pe cale oral determin
de la nceput o scdere de durat a tensiunii arteriale. In scderea
tensiunii arteriale produs de clonidin intervine de asemenea o scdere
a tonusului simpaticului periferic, ca urmare a stimulrii unor receptori
adrenergici din sistemul nervos central. Clonidina se utilizeaz n special
n tratamentul hipertensiunii arteriale.
Oximetazolina are aciune agonist selectiv pentru receptorii alfa
2A, producnd contracia musculaturii netede din anumite teritorii
vasculare. Este folosit ca i decongestionant al cilor nazale n aplicare
topic sub form de pictur. Alte molecule cu efect similar sunt existe n
practica medical. De exemplu: tetrahidrozolina i xilometazolina.
Brimonidine i apraclonidina sunt cei mai noi agoniti ai receptorilor alfa 2
indicai pentru scderea presiunii intraoculare, n tratamentul glaucomului.

11.2. Simpatomimetice indirecte:

Simpatomimeticele indirecte acioneaz prin creterea


disponibilului de catecolamine n fantele sinaptice, avnd n acest fel
efecte practic asupra tuturor receptorilor adrenergici, aa cum au i

88
catecolaminele endogene.

Efedrina este un alcaloid dintr-o serie de plante printre care


Ephedra vulgaris, cunoscut din antichitate. Din punct de vedere chimic
se aseamn cu adrenalina, cu deosebirea c nu prezint oxidrili
catecolici i are un substituent metil la carbonul din poziia alfa a lanului
etil. Lipsa oxidrililor catecolici face ca substana s nu prezinte practic
efecte simpatomimetice directe iar prezena gruprii metil la carbonul din
poziia alfa face ca efedrina s elibereze catecolaminele din depozite. Din
punct de vedere farmacocinetic polaritatea molecule este mic, conferit
numai de oxidrilul din poziia beta a lanului etil, lipsa oxidrililor fenolici o
face rezistent la sulfataze i la COMT, iar prezena metilului n poziia
alfa o face rezistent la aciunea MAO. Aceste particulariti fac ca
efedrina s fie eficace n administrare oral i s strbat bariera
hematoencefalic. Administrat pe cale oral sau injectabil efedrina
prezint practic toate efectele adrenalinei dar de mai mic intensitate i de
durat mai lung, la care se adaug efecte nervos centrale, n special
stare de cretere a excitabilitii, nlturarea oboselii, insomnie, anxietate.
Medicamentul este foarte puin utilizat astzi. Principala utilizare medical
este ca decongestiv al mucoasei nazale n administrare local. Efectul
este rapid i intens dar administrarea repetat la intervale scurte de timp
determin o anulare a eficacitii, fenomen cunoscut sub numele de
tahifilaxie i datorat probabil epuizrii depozitelor de catecolamine. n
trecut efedrina se mai utiliza de asemenea n tratamentul astmului bronic,
boal n care avea avantajul administrrii orale. Astzi n tratamentul
astmului bronic se prefer simpatomimeticele beta 2 selective
administrate pe cale inhalatorie.

Nafazolina este un alt simpatornimetic indirect al crui mecanism


de aciune este practic identic cu al efedrinei. Medicamentul se utilizeaz
exclusiv ca decongestiv al mucoasei nazale sau conjunctivale cnd se
admnistreaz n aplicaii locale sub form de picturi pentru nas sau
pentru ochi (colir). La fel cu efedrina, nafazolina poate induce fenomene

89
de tahifilaxie, ceea ce impune utilizarea ei cu pruden, n administrri la
intervale mari de timp, numai cnd este absolut nevoie.

11.3. Utilizarea terapeutic a simpatomimeticelor n medicina


dentar

n medicina dentar sustanele active vasoconstrictoare sunt larg


utilizate n asociere cu substanele anestezice locale. Cel mai utilizat
vasoconstrictor este adrenalina care se asociaz n diluii 1/2000 pn la
1/100.000 cu anestezicul local, cel mai adesea cu lidocain.
Substana vasoconstrictoare este util n anestezia local din
medicina dentar pentru c: prelungete durata de aciune a anestezicului
local i scade toxicitatea sistemic a acestuia (datorit efectului
vasoconstrictor local scade absorbia sistemic a acestuia i de
asemenea i scade concentraia plasmatic). Nu n ultimul rnd, substana
vasoconstrictoare scade riscul de sngerare n plag.
Dar aceasta asociere nu este la rndul ei lipsit de riscuri.
Cercetarea clinic a cestei asocieri a evideniat faptul c substana
vasoconstrictoare poate crete riscul evenimentelor ischemice locale care
afecteaz pulpa dentar i osul alveolar, care evolueaz n timp cu
creterea incidenei osteitei dup extracia dentar.
O alt problem clinic asociat administrrii orale a substanelor
vasoconstrictoare o constituie riscul cardiovascular al acestora. n mod
tradiional se consider c doza administrat n asociere cu anestezicul
local este att de mic nct nu poate produce modificri cardiovasculare
semnificative clinic. Dar, studiile clinice din ultimii zece ani au demonstrat
c doza mic de adrenalin utilizat n stomatologie este suficient pentru
a crete uor concentraia plasmatic a catecolaminelor i n felul acesta
s se modifice funciile cordului i tonusul vascular. Dup anestezia local
din medicina dentar o cantitate mai mare de adrenalin poate ptrunde
sistemic dac se realizeaz retracie gingival sau n timpul interveniei
sunt expuse vasele de snge. Efectele sistemice ale acumulrii
adrenalinei dup asemenea proceduri sunt indicate de apariia stri de
anxietate, crete presiunea arterial, tahicardie i chiar aritmii cardiace.

90
Aceast simptomatologie este i mai exprimat i mai grav n cazul unui
pacient cu probleme cardiovasculare.

12. Simpatoliticele

Simpatoliticele sunt substane care mpiedic efectele stimulrii


simpatoadrenergice. Unele din aceste medicamente blocheaz receptorii
adrenergici i sunt numite simpatolitice directe sau blocante
adrenergice, altele mpiedic eliberarea neurotransmitorului adrenergic
n fanta sinaptic i sunt numite simpatolitice indirecte,
neurosimpatolitice sau blocante ale terminaiilor simpatice. Avnd n
vedere c n mod normal exist un tonus adrenergic in organism, aceste
medicamente produc n principiu efecte inverse simpatomimeticelor,
efectele lor fiind mai intense asupra organelor, aparatelor i sistemelor
asupra crora tonusul adrenergic este mai intens.

12.1. Blocantele receptorilor alfa adrenergici

Blocantele receptorilor alfa adrenergici sunt substane care au


selectivitate fa de receptorii alfa adrenergici pe care i blocheaz fr s
blocheze i receptorii beta adrenergici.

A. Unele din aceste medicamente blocheaz neselectiv


receptorii alfa. Astfel sunt tolazolina i fentolamina. Efectul lor se
manifest cu precdere asupra vaselor sanguine, care prezint un
important tonus adrenergic exercitat prin intermediul receptorilor alfa
adrenergici, i const, n principiu, n manifestri inverse dect cele
produse de noradrenalin. Blocarea acestor receptori de la nivelul vaselor
va determina vasodilataie. Aceast vasodilataie tinde s scad tensiunea
arterial, ceea ce declaneaz o cretere a tonusului simpatoadrenergic
care, prin intermediul receptorilor beta adrenergici, va determina
tahicardie i secreie de renin care vor contracara tendina de scdere a
tensiunii arteriale. Practic tensiunea arterial nu se modific cu excepia
hipertensiunii arteriale din feocromocitom, tumor secretant de

91
catecolamine, n care tolazolina i fentolamina scad ntotdeauna
tensiunea arterial. Medicamentele se utilizeaz n primul rnd n
feocromocitom, fie pentru diagnosticul bolii, fie pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale din aceast boal la bolnavii inoperabili, fie pentru
profilaxia creterilor tensionale din cursul interveniilor chirurgicale pentru
feocromocitom datorate creterii necontrolate a catecolaminelor n
organism ca urmare a manipulrii mecanice intraoperatorii a tumorii.
Principalele reacii adverse sunt cele datorate stimulrii simpatice
reflexe cu tahicardie i palpitaii, uneori creterea consumului de oxigen
al miocardului, care pot genera aritmii sau agravarea unei cardiopatii
ischemice.
B. Blocantele selective ale receptorilor alfa1 adrenergici sunt
medicamente care blocheaz selectiv receptorul alfa1. Cel mai important
medicament din aceast grup este prazosinul. Blocarea receptorilor
alfa1 adrenergici va determina vasodilataie care nu este urmat de
creterea tonusului simpatic ca n cazul tolazolinei i fentolaminei. n
consecin prazosinul, spre deosebire de tolazolin i fentolamin,
determin mult mai puin tahicardie i creterea secreiei de renin, iar
tensiunea arterial scade sub efectul prazosinului practic n toate situaiile,
att n feocromocitom ct i n hipertensiunea arterial de alte cauze.
Medicamentul se utilizeaz n principal ca antihipertensiv. Se poate utiliza
de asemenea pentru tratamentul bolilor vasculospastice periferice, dar cu
riscul producerii hipotensiunii arteriale ca reacie advers. Prazosinul
produce mult mai puine reacii adverse cardiace dect blocantele
neselective ale receptorilor alfa adrenergici, dar hipotensiunea arterial
produs de medicament poate avea caracter ortostatic, n special la
primele administrri. Ulterior fenomenele de hipotensiune arterial
ortostatic diminueaz foarte mult. De aceea, de obicei, tratamentul se
ncepe cu doze mici (0,5-1 mg pentru o dat) care se cresc ulterior n
funcie de rspunsul bolnavului (putndu-se ajunge pn la 20 mg pe zi
repartizat n mai multe prize).

92
12.2. Blocantele receptorilor beta adrenergici

Blocantele receptorilor beta adrenergici au selectivitate fa de


aceti receptori pe care i blocheaz antagoniznd n acest fel efectele
exercitate prin aceti receptori att de catecolaminele endogene ct i de
alte simpatomimetice. Efectul lor asupra diverselor organe, aparate i
sisteme depinde de intensitatea tonusului adrenergic exercitat asupra
acelor organe, aparate sau sisteme. La nivelul cordului, asupra cruia
catecolaminele endogene exercit un important tonus prin intermediul
receptorilor beta1 adrenergici, blocantele beta adrenergice au efecte
deprimante, scznd frecvena sinusal, viteza de conducere
atrioventricular, contractilitatea i excitabilitatea. La nivelul zonei
juxtaglomerulare a rinichiului determin scderea secreiei de renin. Prin
blocarea receptorilor beta2 adrenergici de la nivelull bronhiilor aceste
medicamente agraveaz astmul bronic i n general toate bolile
pulmonare care se manifest prin bronhospasm. Asupra sistemului nervos
central, cele care strbat bariera hematoencefalic, pot prezenta efecte
anxiolitice. Asupra ochiului scad tensiunea intraocular.
Din punct de vedere farmacocinetic unele din aceste
medicamente sunt liposolubile, cum sunt, spre exemplu, propranololul i
metoprololul, altele sunt hidrosolubile, cum sunt, spre exemplu, atenololul
i nadololul. Cele liposolubile se metabolizeaz intens la primul pasaj
hepatic, ceea ce face ca doza terapeutic s varieze foarte mult de la un
bolnav la altul i s impun pruden la bolnavii hepatici. De asemenea,
cele liposolubile strbat cu uurin bariera hematoencefalic. Cele
hidrosolubile se elimin din organism prin excreie urinar, nu prezint
diferene mari de doz de la un bolnav la altul i nu necesit pruden la
bolnavii hepatici, n schimb nu strbat bariera hematoencefalic i
necesit pruden la bolnavii renali.
Principalele utilizri ale acestor medicamente sunt pentru
tratamentul hipertensiunii arteriale, angorului de efort i anginei pectorale.
Ca antiaritmice acioneaz n principal prin scderea excitabilitii iar
uneori, n cazuri selecionate de tahiaritmii supraventriculare, se pot utiliza
pentru controlul frecvenei ventriculare. Unele beta blocante se utilizeaz

93
pentru tratamentul glaucomului (de exemplu timolol) cnd se
administreaz local, n instilaii conjunctivale, fiind practic lipsite de reacii
adverse sistemice.
Principalele reacii adverse sunt scderea excesiv a tensiunii
arteriale, bradicardie excesiv, blocuri atrioventriculare sau agravarea
unui bloc atrioventricular preexistent. Alte reacii adverse: agravarea unor
boli preexistente cum ar fi astmul bronic sau boli vasculospastice
periferice.
Unul din cele mai utilizate beta blocante este propranololul care
este i cel mai vechi medicament din grup. Propranololul este un beta
blocant neselectiv, liposolubil. Dozele difer n funcie de bolnav i boala
tratat putnd s varieze de regul ntre 80 mg pe zi i 320 mg pe zi,
repartizate n mai multe prize.

12.3. Utilizarea clinic a simpatoliticelor n medicina dentar

O mare parte din medicamnetele simpatolitice discutate mai sus


sunt larg utilizate n tratamentul hipertensiunii arteriale, bolii ischemice
cardiace, insuficienei cardicace i aritmiilor.
In medicina dentar trebuie s se acorde o atenie deosebit
poziiei pacienilor hipertensivi, din timpul i imediat dup intervenia
stomatologic, deoarce tratamentul cu medicamente simpatolitice poate
cauza hipotensiune ortostatic sau chiar sincop. Aceast problem este
mai frecvent ntlnit la preparatele care blocheaz selectiv receptorii alfa
1 sau la cele care auefect dual de blocare a receptorilor alfa i beta.
Standardele clinice din practica medical dentar curent recomand
monitorizarea tensiunii arteriale mai ales la pacienii hipertensivi, naintea
i imediat dup realizarea interveniei.
n practica dentar pot fi ntlnite i cteva interaciuni
medicamentoase semnificative clinic ntre unele simpatolitice i
substanele vasoconstrictoare utilizate n asociere cu anestezicul local.
Astfel, la pacienii tratai cu beta blocante neselective crete riscul
hipertensiv n urma administrrii locale de adrenalin, deoarece efectul
vasodilatator al receptorilor beta2 este anulat.

94
Clonidina produce xerostomie. Medicamentele cu efecte similare ei
produc uscciunea gurii, dificultate la nghiire i vorbire, iar n tratament
cronic cresc riscul candidozei orofaringiene i apariia cariilor dentare.
Blocantele beta-adrenergice modific coninutul proteic al salivei. Acest
aspect nu este suficient evaluat clinic la aceast dat.

III. FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

1. ANESTEZICELE GENERALE

Anestezicele generale sunt substane care produc o deprimare


nespecific i intens a funciilor sistemului nervos central, denumit
anestezie general i caracterizat prin hipnoz, analgezie, suprimarea
reflexelor viscerale i relaxarea musculaturii striate. Intensitatea acestor
efecte variaz n funcie de anestezicul folosit i de profunzimea
anesteziei. Instalarea anesteziei generale se produce parcurgnd o
succesiune de pericoade i faze. Acestea au fost descrise n cazul
administrrii eterului (anestezic general ale crui efecte se dezvolt relativ
lent). Evoluia acestei succesiuni ca i manifestrile clinice care apar pot
s difere n funcie de anestezicul administrat i pot fi modificate prin
medicaia preanestezic asociat anesteziei. Revenirea din anestezie se
face parcurgnd aceleai perioade i faze, n sens invers.
Perioada de analgezie ncepe nainte de pierderea contienei i
persist postoperator. Se caracterizeaz prin respiraie regulat i
diametru pupiIar normal.
Perioada de excitaie se observ doar n cazul induciei cu ageni
inhalatori dar nu i n cazul folosirii anestezicelor intravenoase pentru
inducie. ncepe odat cu pierderea contienei i dureaz pn la
instalarea anesteziei chirurgicale. Este frecvent asociat cu reacii
adverse ale anesteziei generale. n aceast perioad respiraia este
neregulat i poate apare apnee. Reflexele laringiene i faringiene sunt
active iar stimularea laringelui sau faringelui poate produce laringospasm.
Pupila este midriatic. Pe parcursul acestei perioade tonusul muscular
este crescut iar pacientul poate prezenta micri involuntare, poate tui

95
sau poate vomita (ceea ce poate genera laringospasm sau pneumonie de
aspiraie postoperator). Pot apare tahicardie i hipertensiune.
Perioada de anestezie general propriu zis este caracterizat prin
somn anestezic (bolnavul nu poate fi trezit prin stimuli externi). Analgezia
este de bun calitate, celelalte percepii senzoriale sunt abolite. Respiraia
este iniial regulat. Ctre sfritul acestei perioade respiraia ncepe s
fie deprimat, tensiunea arterial scade, mecanismele de aprare
homeostatic fa de stresul chirurgical sunt deficitare. Interveniile
chirurgicale se efectueaz obinuit la nceputul acestei perioade,
completnd, cnd este cazul, anestezia cu alte mijloace ajuttoare.
Perioada de anestezie general propriuzis evolueaz n 3 faze: faza de
somn superficial, faza de somn profund i faza de alarm.
Faza de somn superficial se manifest prin somn linitit,
analgezie variabil, dispariia reflexului de clipire la atingerea
genelor. n prima parte a acestei faze maseterii sunt
contractai, iar ncercarea de intubare poate declana reflexe
de tuse, vom i spasm laringian (dac nu se administreaz
un curarizant). Incizia brusc a pielii poate provoca
tahicardie sau creterea presiunii arteriale.
Faza de somn profund se caracterizeaz prin dispariia
treptat a reflexelor, inclusiv a celor spinale i relaxare
muscular. Minut volumul respirator scade progresiv pe
msura scderii frecvenei i creterii amplitudinii micrilor
respiratorii. Tensiunea arterial poate s scad (de exemplu
n cazul folosirii halotanului).
Faza de alarm se manifest prin deprimarea marcat a
respiraiei i circulaiei.
Perioada toxic se caracterizeaz prin colaps i/sau stop
cardiorespirator.

Evoluia diferiilor indiei fiziologiei (rspunsul la stimularea


chirurgical, gradul de deprimare a respiraiei i circulaiei, etc.) este
caracterisitic diferitelor perioade i definete profunzimea anesteziei.
Respiraia este de obicei rapid i neregulat n perioada de

96
excitaie (datorit deprimrii mecanismelor frenatoare, excitrii reflexe prin
iritaia cilor aeriene superioare, stimulrii prin hipoxia relativ i
hipercapnie). n perioada de anestezie propriuzis respiraia devine
regulat, apoi este deprimat progresiv, ca urmare a scderii reflexivitii,
deprimrii centrului respirator i inhibrii funciei musculaturii respiratorii.
Circulaia este deprimat de anestezicele generale. Tensiunea
arterial scade progresiv pe msur ce profunzimea anesteziei crete.
Incizia, manevrele chirurgicale, hipercapnia pot determina o stimulare a
circulaiei (prin reacie adrenergic). Unele anestezice (eterul,
ciclopropanul) cresc direct funcia simpaticului, mrind concentraia
catecolaminelor n snge i meninnd presiunea arterial. n anestezia
profund, prin deprimarea centrilor vasomotori, prin deprimarea direct a
inimii i a musculaturii netede vasculare, de ctre anestezic, se produce
scderea progresiv a presiunii arteriale (mai ales n cazul halotanului).
Din acest punct de vedere, anestezicele generale pot fi considerate ca
substane cu indice terapeutic mic.
Reflexele vagale, din fazele iniiale ale anesteziei generale, pot
determina bradicardie, ritm nodal i uneori stop cardiac. Reflexele,
hiperactive n perioada de excitaie, dispar progresiv odat cu creterea
profunzimii anesteziei. Reflexul de clipire la atingerea genelor dispare la
limita ntre perioada de excitaie i cea de somn superficial, reflexul
cornean dispare n timpul somnului profund, iar reflexul pupiIar la lumin
dispare la limita dintre faza de somn profund i cea de alarm. Reflexele
faringiene i laringiene, de asemenea cele de nghiire i vom dispar pe
parcursul fazei de somn superficial, cel glotic la limita dintre faza de somn
profund i cea de alarm. Reflexele peritoneale sunt abolite trziu, n faza
de somn profund.
Pupila, care poate fi midriatic n perioada de excitaie, datorit
stimulrii simpatomedulosuprarenale (mai ales pentru eter), devine
normal sau uor miotic n somnul superficial i n cel profund. Ea se
dilat brusc n faza de alarm, consecutiv descrcrii de adrenalin,
determinat de hipoxia marcat.
Globii oculari prezint micri automate n faza de excitaie.
Acestea diminueaz n somnul superficial. n timpul somnului profund

97
ochii rmn cu privirea n afar.
Tonusul muscular variaz pe parcursul anesteziei. Maseterii pot
fi contractai n timpul somnului superficial. Muchii peretelui abdominal
ncep s se relaxeze ctre sfritul fazei de somn superficial.
Voma poate surveni la inducie i la trezire, fiind declanat reflex
prin aciunea iritant a unor anestezice (ndeosebi eterul). Odat cu
progresarea anesteziei, musculatura neted gastrointestinal se
relaxeaz. Aceast stare poate persista n perioada postanestezic,
traducndu-se prin staz gastric i meteorism.
Majoritatea anestezicelor generale relaxeaz musculatura
neted uterin, diminueaz, de regul, fluxul sanguin hepatic i
deprim funcia renal (cresc rezistena vascular renal, scad fluxul
sanguin renal i filtrarea glomerular).
Metabolismul general este sczut, ceea ce, alturi de deprimarea
mecanismelor termoregulatoare i pierderea de cldur prin vasodilataie,
explic tendina la hipotermie n anestezia profund.
Electroencefalograma evolueaz de la trasee cu unde de
frecven mare i voltaj mic, n inducie, ctre unde cu frecven mic i
voltaj mare, n perioada de anestezie general propriuzis. La dozele
toxice undele devin foarte lente, de voltaj foarte mare, apar episoade de
tcere electric i, n final, traseul devine izoelectric.

Proprietile farmacodinamice ale anestezicelor generale -


baza neurofiziologic a anesteziei generale i a fazelor ei const n
deprimarea sistemului nervos central, cu afectarea difereniat, n funcie
de concentraia anestezicului, a diverilor neuroni sau ci neuronale.
Deprimarea iniial a neuronilor substanei gelatinoase din coarnele
dorsale ale mduvei spinrii pare s determine analgezia iniial i
ntrerupe transmiterea stimulilor nociceptivi la nivelul cii spinotalamice.
Fenomenele de excitaie ale perioadei de inducie se datoresc dezinhibrii
provocat prin deprimarea celulelor Golgi de tip II i a altor neuroni mici
cu funcie inhibitorie, ca i facilitrii aciunii neurotransmitorilor excitatori.
Anestezia chirurgical este caracterizat prin deprimarea progresiv a
sistemului reticulat ascendent activator i a mduvei, cu abolirea reflexelor

98
spinale i relaxarea musculaturii striate.
Electrofiziologic, anestezicele generale provoac hiperpolarizare,
scad excitabilitatea i activitatea neuronilor la nivelul sistemului nevos
central. Fenomenul intereseaz celulele neuronale n ntregime, dar mai
ales transmisia sinaptic. Din punct de vedere al mecanismului ionic,
hiperpolarizarea este determinat de activarea curenilor de K + la nivelul
membranelor neuronale. De asemenea, se produce o micorare a duratei
strii deschise a canalelor pentru Na+, cu stabilizarea acestor canale n
stare nchis (de exemplu pentru isofluran) i inhibarea transmisiei
sinaptice. Unele anestezice (barbituricele, benzodiazepinele) favorizeaz
deschiderea canalelor pentru Cl- de la nivelul receptorilor GABA-ergici
centrali, cu hiperpolarizare i inhibiie.
Mecanismul molecular al aciunii anestezice nu este precizat.
Interesarea canalelor ionice se produce fie direct prin fixarea moleculelor
de anestezic pe poriunile hidrofobe ale proteinelor ce includ porii apoi,
fie indirect ca urmare a ptrunderii anestezicului n fosfolipidele
membranare i modificrii funciei canalelor ionice.

Anestezia general comport un risc crescut de reacii adverse. O


parte a acestor reacii adverse sunt datorate nsi aciunii anestezicului
asupra unor aparate sau sisteme. Unele dintre aceste reacii adverse sunt
descrise n cazul utilizrii unor anestezice de pionierat (de exemplu eterul)
care nu mai sunt folosite. Anestezia general poate produce o cretere
excesiv a secreiilor traheobronice (datorit iritrii mucoasei de exemplu
prin eter sau prin, mecanism vegetativ pentru ketamin). Eliminarea
secreiilor este deficitar din cauza deprimrii mecanismelor de curire i
tind s se acumuleze, favoriznd obstrucia cilor resiratorii. Uneori pot
apare telectazii, care favorizeaz apariia infeciilor pulmonare
postoperatorii. Cderea limbii n fundul gtului poate determina, de
asemenea, fenomene obstructive intraoperatorii, spasmul laringian este
un alt accident posibil (de exemplu n cazul barbituricelor intravenoase).
Un accident foarte grav care poate surveni este aspirarea lichidului de
vrstur care poate duce la bronhopneumonie de aspiraie i detres
respiratorie a adultului. Unele anestezice favorizeaz apariia aritmiilor

99
ectopice (prin mecanism catecolaminergic), chiar fibrilaie ventricular.
Colapsul i stopul cardiac pot apare ca urmare a supradozrii
anestezicelor. Afectarea hepatic i renal pot fi produse de unele
anestezice generale. Relaxarea rnusculaturii uterine, produs de
anestezicele generale, poate fi cauz de metroragii severe postpartum
sau postabortum. Dup administrarea anestezicelor generale la femeile
nsrcinate crete riscul de avort. Afeciunile cardiovasculare, respiratorii,
hepatice, renale, miastenia gravis, sarcina impun precauii speciale n
administrarea anestezicelor sau reprezint contraindicaii pentru unele
tipuri de anestezie general.
Diminuarea riscului de reacii adverse i obinerea unui confort
chirurgical ct mai bun se realizeaz prin asocierea anestezicelor
generale cu alte categorii de medicamente. n prezent, desfurarea
anesteziei presupune: preanestezia, inducerea anesteziei i eventual
intubaia orotraheal, rneninerea anesteziei (analgezie, hipnoz i
relaxare muscular) i trezirea din anestezie. O bun pregtire
preanestezic este foarte important i urmrete: calmarea bolnavului,
favorizarea unei inducii rapide, plcute, cu fenomene de excitaie minim,
micorarea necesarului de anestezic general, respectiv evitarea dozelor
cu risc toxic, completarea efectului analgezic al anestezicelor generale i
limitarea durerilor postoperatorii mpiedicarea stimulrii vagale, a
reflexelor cardioinhibitoare, a salivaiei, hipersecreiei traheobronice i
vomei, evitarea aritmiilor ectopice de patogenie catecolaminergic.
Printre substanele folosite n preanestezie sau asociat
anestezicelor generale sunt:
benzodiazepinele, care acioneaz sedativ, tranchilizant, amnezic
i miorelaxant;
neurolepticele fenotiazinice i butirofenone, care au efect sedativ i
combat voma postoperatorie;
atropina (i alte anticolinegice), care atenueaz hipersecreia
bronic i salivar produs de intubaie i de unele anestezice
(ketamina), de asemenea, reduce bradicardia i hipotensiunea
intraoperatorie (produse prin reflexe vagale);
scopolamina, care produce sedare, amnezie i mpiedic

100
fenomene colinergice nedorite;
opioidele - morfina, petidina - care produc sedare, uureaz
inducia i micoreaz necesarul de anestezice, provoac analgezie
intraoperatorie i postoperatorie;
unele medicamente cardiovasculare, care pot controla presiunea
arterial sau mpiedic aritmiile,
barbiturice intravenoase (tiopental), benzodiazepine (diazepam
sau, de preferin midazolam) i ketamina sunt utile pentru obinerea
rapid a pierderii contienei, fr excitaie i alte fenomene suprtoare;
asocierea substanelor curarizante este util pentru obinerea unei
bune relaxri musculare la doze reduse de anestezic, dar nu mai permite
folosirea respiraiei ca indicator al profunzimii anesteziei.
Medicaia preanestezic i de completare a anesteziei trebuie
individualizat, n funcie de felul interveniei chirurgicale, de anestezicele
generale alese i de modul lor de administrare i nu n ultimul rnd de
starea bolnavului.

Din punct de vedere al proprietilor farmacocinetice anestezicele


generale se clasific n anestezice generale inhalatorii i anestezice
generale intravenoase.

1.1. Anestezicele generale inhalatorii

Sunt lichide volatile sau gaze cu structuri chimice diferite:


hidrocarburi halogenate - halotan,
eteri halogenai - enfluran, isofluran, metoxifluran,
protoxidul de azot - gaz anestezic.

Administrara acestora se face inhalator folosind diferite tehnici.


Concentraiile de anestezic folosite sunt n funcie de concentraia
alveolar minim (minimal alveolar concentration MAC).
MAC reprezint concentraia alveolar a unui agent volatil
(considerat n echilibru cu cea din sistemul nervos), la presiune de o
atmosfer, care suprim reflexele i permite incizia chirurgical fr

101
rspuns motor la 50% din pacieni.
Acest parametru reprezint un indicator important al potenei
agentului anestezic. Datorit liposolubilitii mari anestezicele inhalatorii
se absorb bine la nivelul membranei alveolocapilare. Doza anestezicelor
inhalatorii este n funcie de presiunea parial sau concentraia relativ n
aerul inspirat, de difuziunea prin membranele alveolare, de ventilaia
pulmonar, de fluxul sangvin pulmonar, de solubilitatea n snge i de
gradientul concentraiei arteriovenoase.
Concentraia n snge crete ctre echilibru i este dependent de
presiunea parial a gazului n alveole i de solubilitatea sa n snge.
Coeficientul de partiie snge/gaz se definete ca raportul ntre
concentraia anestezicului n snge i cea n amestecul gazos, n condiii
de echilibru. Pentru anestezicele mai solubile n snge (metoxifluran, eter)
presiunea parial n snge crete lent, deoarece cantitatea care trebuie
s se dizolve este mare. Pentru protoxidul de azot i ciclopropan, cu un
coeficient de partiie snge/gaz mic, presiunea parial n snge crete
repede, cantitatea care se dizolv n snge fiind mic. Enfluranul i
halotanul ocup o poziie intermediar. Coeficientul de partiie snge/gaz
este determinant pentru inducia anesteziei, aceasta fiind cu att mai
rapid cu ct coeficientul este mai mic, respectiv anestezicul este mai
puin solubil n snge.
Valoarea produsului dintre MAC i coeficientul de partiie
snge/gaz permite aprecierea dozei anestezice relative, innd seama
att de poten, ct i de absorbia pulmonar.
Creterea concentraiei anestezicului n aerul inspirat mrete
viteza induciei, mai ales pentru anestezicele inhalatorii cu solubilitate
moderat n snge (halotan, enfluran).
Distribuirea anestezicelor din snge n esuturi depinde de
presiunea parial a gazului n cele 2 faze, fuxul sanguin tisular i
solubilitatea relativ n esuturi. Captarea tisular este mare la nceput,
determinnd creterea rapid a presiunii pariale n esuturi, ctre valorile
din snge; n continuare, creterea devine lent, pn la echilibrare.
Repartizarea se face n primul rnd n creier, unde ajung molecule multe
de anestezic, datorit circulaiei bogate i unde acestea sunt reinute,

102
datorit coninutului mare n grsimi (liposolubilitatea anestezicelor fiind
mare). Cantiti relativ mari se distribuie, de asemenea, n miocard, ficat,
rinichi i n teritoriul splanchnic (organe cu un flux sangvin mare). n timpul
meninerii anesteziei se produce o redistribuire lent ctre alte esuturi -
muchi, piele - n funcie de fluxul sanguin i de solubilitate. Distribuirea n
esutul adipos se face lent deoarece, dei solubilitatea anestezicelor n
grsimi este mare, circulaia sngelui n acest esut este srac. Cnd
administrarea anestezicelor inhalatorii se oprete, eliminarea prin plmni
se face repede. Ea depinde de cantitatea de snge care perfuzeaz
esuturile, solubilitate i de ventilaia pulmonar. Presiunea parial scade
iniial n esuturile bogat vascularizate - creier, ficat, rinichi, miocard - apoi
muchi, anestezicele persistnd un timp n esutul adipos. Anestezicele
cu solubilitate mare n grsimi trec mai lent din esuturi n snge.
Eliminarea pulmonar este n funcie de coeficientul de partitie snge/gaz,
fiind mai rapid cnd acesta este mic. Aceasta explic de ce revenirea din
anestezie se face mai repede pentru protoxidul de azot (puin solubil)
dect pentru metoxifluran (mai solubil). Deprimarea respiratorie ntrzie
eliminarea pulmonar a anestezicelor inhalatorii. Metabolizarea este un
factor de importan minor, pentru epurarea anestezicelor generale
inhalatorii.

Halotanul (hidrocarbur halogenat) este un lichid volatil,


neinflamabil i neexplozibil. Coeficientul de partiie snge/gaz (la 37C)
este de 2,3. Este puin stabil (trebuie conservat n sticle colorate, bine
nchise, cu adaos de timol). Are poten medie (MAC este de 0,78%),
administrat n concentraie de 2% induce somnul anestezic superficial
relativ repede (n circa 10 minute), fr fenomene neplcute. Analgezia
produs este slab, relaxarea muscular este incomplet, reflexele
faringiene i laringiene sunt deprimate precoce (ceea ce uureaz
intubarea), dar reflexele viscerale sunt n parte pstrate. Pentru
mbuntirea anesteziei este necesar asocierea de analgezice opoide,
curarizant, atropin (pentru evitarea reflexelor cardioinhibitorii).
n timpul anesteziei cu halotan:
pupila rmne miotic, iar micrile oculare sunt slabe.

103
Deprim cordul prin aciune direct i prin scderea tonusului
simpatic cardiostimulator (scade contractilitatea miocardului, produce
bradicardie, scade debitul cardiac) i produce consecutiv hipotensiune.
Hipotensiunea poate fi uneori avantajoas datorit limitrii sngerrii
intraoperatorii.
Produce vasodilataie. Vasodilataia cerebral, cu creterea
presiunii intracraniene, este dezavantajoas la bolnavii cu afeciuni
intracraniene, iar vasodilataia periferic, datorit pierderii de cldur,
poate fi cauz de frisoane.
Uneori survin aritmii ectopice, ca urmare a favorizrii
automatismului extrasinusal sau a proceselor de reintrare. Sensibilitatea
miocardului la aciunea aritmogen a catecolaminelor este crescut.
Riscul de aritmii cardiace grave este crescut n condiii de hipoxie,
acidoz, reacii simpatice exagerate sau administrare de
simpatomimetice.
Halotanul deprim respiraia progresiv cu creterea concentraiei.
Sensibilitatea centrului respirator la bioxidul de carbon este i ea
micorat. Iniial deprimarea respiratorie poate fi important n realizarea
unui control automat al dozei de anestezic inhalate. Deprimarea
respiratorie sever impune ventilarea mecanic a bolnavului.
Halotanul scade dependent de doz clearance-ul mucociliar,
favoriznd acumularea de secreii traheobronice. Nu este iritant
traheobronic, scade rezistena traheobronic i antagonizeaz
bronhospasmul (prin aciune central inhib reflexul de bronhoconstricie
i are efecte relaxante directe asupra musculaturii netede bronice), ceea
ce l face avantajos la astmatici.
Relaxeaz musculatura uterin. Efectul poate fi uneori util pentru
uurarea travaliului (cnd ftul are o prezentaie anormal i sunt uurate
manevrele de versiune i extracie).
Revenirea din anestezie este relativ rapid, dar funciile mintale
rmn deprimate cteva ore. Trezirea este, de regul, plcut. Uneori
bolnavul prezint vrsturi, cefalee, frison. Epurarea halotanului se
face predominant respirator. Metabolizarea intereseaz 15-20% din
cantitatea administrat, obinuit prin oxidare se formeaz acid

104
trifluoracetic i se elibereaz ioni de brom i clor. n condiii de hipoxie ia
natere radicalul liber clorotrifluoretil, care poate reaciona cu anumite
componente din membrana hepatocitelor. Halotanul trebuie dozat n mod
riguros, deoarece indicele su terapeutic este mic.
Reacii adverse: halotanul provoac rareori (0,1%) un sindrom
grav, care survine dup cteva zile de la anestezie i se manifest prin
febr, grea i vom, icter cu necroz hepatic. 30-60% din aceti
bolnavi mor datorit insuficienei hepatice. Afectarea ficatului este
favorizat de hipoxie i este mai frecvent n cazul administrrii repetate.
A fost descris o particularitate cu caracter idiosincrazic a membranei
hepatocitelor, care le face vulnerabile la halotan. Un alt accident, rar, este
hipertermia malign care se manifest prin creterea marcat a
temperaturii i rigiditate muscular, are caracter idiosincrazic (este
atribuit unor particulariti ale legrii calciului ionic n muchi) i poate fi
letal. Suxametoniul favorizeaz producerea acestui sindrom.
Halotanul este contraindicat la cardiaci (n prezena aritmiilor
ectopice i tulburrilor de conducere), la cei care au prezentat semne de
afectare hepatic i febr la o anestezie anterioar cu halotan, la
persoane cu antecedente de hipertermie malign. Administrarea n timpul
travaliului trebuie evitat, deoarece inhib motilitatea uterin i
favorizeaz metroragia postpartum. Este necesar pruden sau
trebuiesc evitate asocierile halotanului cu: simpato-mimetice (favorizeaz
apariia aritmiilor ectopice ventriculare grave); blocante beta-adrenergice
(la bolnavii cu deficit de pomp cardiac sau cu tulburri de conducere);
blocantele alfa-adrenergice, clorpromazina, tubocurarina (risc crescut de
hipotensiune, mai ales la bolnavii sub tratament antihipertensiv);
antibiotice cu aciune blocant neuromuscular streptomicina, kanamicina
i altele - (este favorizat blocul neuromuscular); morfina favorizeaz
deprimarea respiratorie i voma postoperatorie. Deoarece halotanul
poteneaz i prelungete efectul substanelor curarizante
antidepolarizante (tubocurarin, galamin, pancuroniu, etc.), n cazul
asocierii, aceste substane trebuiesc folosite n doze reduse.

Enfluranul (un eter halogenat) este un lichid volatil, stabil i

105
neinflamabil. Coeficientul de partiie snge/gaz este de 1,8. Ca anestezic
general este asemntor halotanului, dar are o poten ceva mai mic
(MAC este de 1,68%).
Inhalat n concentraie de 4%, provoac somn anestezic superficial
n cteva minute (ceva mai repede dect halotanul). Analgezia produs
este incomplet i necesit completarea cu opioide. Relaxarea muscular
este mai bun dect pentru halotan (uneori este ns necesar asocierea
de curarizante). Efectul curarizantelor antidepolarizante este potenat de
enfluran. Inhibarea reflexelor laringiene, ca i aciunea bronhodilatatoare
a anestezicului, uureaz intubaia. Nu crete secreiile salivare i
traheobronice.
Revenirea din anestezie se face mai repede dect pentru halotan.
Frecvena vrsturilor la trezire este mai mic.
Reacii adverse: enfluranul deprim respiraia mai mult dect
halotanul, necesitnd, de regul, asistarea respiraiei. Deprimarea
cardiac este mai puin important comparativ cu halotanul. Ritmul
cardiac poate fi crescut consecutiv scderii tensionale. Frecvena aritmiilor
este mai mic. La doze mari poate produce hipotensiune ca urmare a
vasodilataiei semnificative. Toxicitatea hepatic este redus. Prin
biotransfonnare rezult acid difluormetoxifluoracetic i ioni de fluor, care
rar pot realiza nivele toxice renale (n special la obezi). Un efect nedorit
caracteristic const n excitaie motorie, chiar convulsii, care pot aprea n
anestezia profund (>3%) i sunt favorizate de hipocapnie
(hiperventilaie). Fenomenul este de natur central i contraindic
anestezicul la bolnavii cu afeciuni convulsivante.

Isofluranul (un izomer al enfluranului) este un lichid volatil,


neinflamabil. Are un coeficient de partiie snge/gaz de 1,4. Valoarea MAC
este de 1,15%. Este un anestezic inhalator avantajos, care tinde s
nlocuiasc halotanul i enfluranul, datorit induciei i revenirii mai rapide
ca i toxicitii postanestezice de organ minore. Pentru inducie este
necesar injectarea intravenoas iniial a unui barbituric anestezic
(deoarece isofluranul are un miros neplcut i este iritant). Analgezia este
relativ slab (se asociaz un opioid). Relaxarea muscular este mai bun

106
dect pentru halotan; la nevoie se asociaz un curarizant n doz mic
(efectul curarizant este potenat).
Reacii adverse: isofluranul deprim respiraia dependent de doz
i scade evident reactivitatea centrului respirator (este necesar, de
regul, asistarea respiraiei). n perioada de inducie pot apare tuse,
laringospasm, hipersecreie traheobronic (produse prin mecanisme
reflexe). Provoac vasodilataie cu scderea progresiv a tensiunii
arteriale. Inima este puin influenat; deprim uor contractilitatea, nu are
efect aritmogen i sensibilizeaz puin cordul la aciunea aritmogen a
catecolaminelor, poate produce uoar tahicardie. Greaa i voma sunt
rare. Musculatura uterin este relaxat (ceea ce poate constitui un
dezavantaj). La doze mici nu modific fluxul sanguin cerebral (spre
deosebire de halotan i enfluran) ceea ce l face avantajos n astfel de
doze n neurochirurgie. Dozele mari pot determina creterea fluxului
sanguin cerebral (mai puin dect halotanul sau enfluranul). Nu este
hepatotoxic i nici nefrotoxic.
Revenirea din anestezie se face mai repede dect pentru halotan.

Desfluranul (analog al izofluranului de care difer printr-un


substituent fluor n locul unui atom de clor). Coeficientul de partiie
snge/gaz este mic (0,42). Valoarea MAC este de 7%. Inducia i
revenirea din anestezie sunt mai rapide dect pentru izofluran.
Profunzimea anesteziei poate fi controlat cu uurin. Provoac
deprimare respiratorie, vasodilataie i hipotensiune dependente de doz.
Poate fi cauz de tahicardie (de natur catecolaminergic), dar riscul de
aritmii ventriculare este nesemnificativ. Relaxeaz musculatura suficient
pentru a permite intubarea. n concentraie mare, este iritant pentru
mucoasa respiratorie i provoac uneori, la nceputul administrrii, tuse,
apnee trectoare, laringospasm. Uneori produce grea i vom
postoperator. Toxicitatea de organ este neglijabil.

Sevofluranul (un eter fluorurat lipsit de clor n molecul) are


proprieti asemntoare desfluranului. Valoarea MAC este de 2%. Nu
provoac tahicardie i este mai puin iritant pentru cile respiratorii.

107
Trezirea din anestezie se face repede. O mic parte din sevofluran (36%)
este metabolizat cu formarea de fluor organic. Riscul nefrotoxicitii pare
s fie neglijabil.

Metoxifluranul (un eter halogenat) este un lichid mai puin volatil,


fotosensibil, neinflamabil i neexplozibil. Coeficientul de partiie snge/gaz
este relativ mare - 12. Este foarte liposolubil. Are o poten foarte mare
(MAC este de 0,16%). Inducia anestezic se realizeaz lent datorit
solubilitii crescute n snge a anestezicului. Uneori se produc fenomene
de excitaie motorie (pentru inducie se prefer un barbituric intravenos).
Analgezia este de bun calitate. Relaxarea muscular este bun (la
nevoie se asociaz curarizante n scopul micorrii dozei utile de
anestezic). Dozele obinuite nu relaxeaz uterul i nu-i inhib motilitatea,
de aceea metoxifluranul este avantajos, n inhalaii intermitente, pentru
realizarea analgeziei n timpul naterii. Revenirea din anestezie se face
lent. Analgezia se menine postoperator cteva ore. Vrsturile la trezire
sunt relativ rare. Metoxifluranul provoac hipotensiune arterial,
dependent de doz. Inima este deprimat - scade contractilitatea
miocardic, se produce bradicardie (antagonizat, n parte, de atropin),
scade debitul cardiac; la dozele mari se poate instala un ritm nodal.
Miocardul este sensibilizat la catecolamine. Metoxifluranul deprim
progresiv respiraia. Hepatotoxicitatea este nesemnificativ. Are o
toxicitate caracteristic pentru rinichi, care se manifest la doze mari sau
la administrarea ndelungat i este atribuit fluorurii, care se formeaz
prin metabolizare. Metoxifluranul acioneaz toxic la nivelul tubilor renali,
ceea ce se manifest clinic prin deficit de concentrare, cu poliurie,
eventual deshidratare, hipernatremie, creterea ureei i creatininei n
snge, oxalurie. Obezitatea, vrsta naintat, bolile renale, administrarea
de medicamente inductoare enzimatice (barbiturice, fenitoin,
fenilbutazon, rifampicin) sunt factori favorizani. Asocierea de
tetracicline sau antibiotice aminoglicozidice nefrotoxice crete riscul
afectrii rinichiului. Fenomenele dispar obinuit dup sptmni, dar
uneori pot persista iar evoluia poate fi sever. Toxicitatea renal a limitat
mult utilizarea metoxifluranului. Bolile rinichiului reprezint o

108
contraindicaie absolut.

Protoxidul de azot (oxidul azotos) este un gaz anorganic, incolor,


inodor, neinflamabil i neexplozibil. Este puin solubil n snge - valoarea
coeficientului de partiie snge/gaz este de 0,47; solubilitatea n grsimi
este relativ mic. Potena anestezic este mic (MAC este de 105%).
Analgezia apare repede la concentraii mici de anestezic. Pierderea
contienei se produce ns la concentraii relativ mari. Inducia, ca i
revenirea din anestezie sunt foarte rapide. Deoarece pentru evitarea
hipoxiei este necesar oxigen n proporie de 30%, este recomandabil ca
protoxidul de azot inhalat s nu depeasc concentraia de 70%, care
realizeaz o anestezie insuficient, fr relaxare muscular i cu
pstrarea reflexelor. De aceea, protoxidul de azot este indicat mai ales
pentru suplimentarea altor anestezice (dup inducie prealabil printr-un
anestezic intravenos); aceasta permite utilizarea de concentraii mici, cu
evitarea deprimrii marcate a circulaiei i respiraie. Efectul deprimant
respirator este slab. Nu irit mucoasa traheobronic. Are aciune
deprimant miocardic direct, dar produce o stimulare simpatic
trectoare, care mascheaz tendina la hipotensiune (la cei fr afeciuni
cardiace). n condiiile asocierii cu halotanul sau enfluranul, stimularea
simpatic contribuie la meninerea presiunii arteriale. Greaa i voma n
perioada postoperatorie sunt relativ frecvente. Poate provoca distensia
viscerelor cavitare (poate mri volumul pneumotoraxului). Administrarea
prelungit poate determina deprimare hematopoetic toxic (inhib
metioninsintetaza i metabolismul acidului folic i produce anemie
megaloblastic). Au fost senmalate intoxicaii acute datorite unor oxizi de
azot manifestate prin methemoglobinemie cu cianoz rapid i progresiv,
care nu cedeaz la inhalarea de oxigen i care evolueaz n cteva ore
ctre edem pulmonar care se agraveaz progresiv).

1.2. Anestezicele generale intravenoase

Sunt reprezentate de compui ce produc rapid o anestezie


superficial, n general fr fenomene neplcute, iar revenirea din

109
anestezie se produce, de asemenea rapid. Sunt administrate intravenos.
Se distribuie iniial n creier i apoi se redistribuie n esutul muscular i
adipos. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatic. Sunt
utilizate pentru inducerea anesteziei care se completeaz cu analgezice,
curarizante, eventual neuroleptice sau anestezice inhalatorii. n aceast
grup sunt incluse barbiturice cu aciune de foarte scurt durat, unele
benzodiazepine i cteva alte medicamente cu structuri chimice variate.

Barbituricele folosite ca anestezice generale. Sunt folosite


substane cu efect de foarte scurt durat, uor controlabil, derivai
substituii ai acidului barbituric. Barbituricele folosite ca anestezice
prezint caracteristic un atom de sulf - tiobarbiturice (n locul atomului de
oxigen din poziia 2 a barbituricelor clasice) sau un radical metil-barbiturice
N-metilate (substituit la atomul de azot din poziia 1). Aceste particulariti
chimice confer o liposolubilitate crescut. Srurile de sodiu ale acestor
compui sunt bine solubile n ap i permit administrarea injectabil
intravenos. Barbituricele folosite ca anestezice induc repede (10-30
secunde) un somn anestezic. Nu au efect analgezic, dozele mici
provocnd chiar diminuarea pragului la durere. Relaxarea muscular este
slab, dar este potenat efectul curarizantelor. Produc o deprimare
progresiv a SNC. Reflexul palpebral i reflexele tendinoase sunt
deprimate. Pupilele sunt normale sau uor miotice. Barbituricele scad
edemul cerebral i dimensiunea zonelor de infarct din creier i cresc
procentul de supravieuire la bolnavii cu edem i ischemie cerebral
(probabil secundar scderii metabolismului neuronal). Trezirea se face
repede, de regul fr excitaie i fr vom. Uneori se produc frisoane
postoperator. Injectarea unor doze mici de barbiturice anestezice poate
crete reflexivitatea laringian i traheobronic i pot apare tuse, strnut,
spasm glotic, bronhospasm (mai frecvent la astmatici), fenomene
atenuate prin administrare de atropin. Dozele mari deprim respiraia,
efectul este dependent de doz i se caracterizeaz prin scderea minut
volumului respirator, uoar tahipnee i cretere a PC0 2. La doze foarte
mari se poate produce dispariia reactivitii centrului respirator la
hipercapnie i hipoxie. Barbituricele traverseaz placenta, riscul

110
deprimrii respiratorii la ft fiind mare. Tensiunea arterial este sczut
(ca urmare a deprimrii cardiace, cu scderea debitului cardiac i a
vasodilataiei). Sub aciunea barbituricelor apare o diminuare a ntoarcerii
venoase, ca urmare a dilataiei venoase produse de aceste substane.
Circulaia cerebral este redus, presiunea intracranian scade. La doze
mari i cnd injectarea este prea rapid se poate produce o deprimare
circulatorie marcat. Barbituricele deprim sistemul reticulat la nivelul
trunchiului cerebral. Efectul deprimant central se datorete, n principal,
facilitrii i prelungirii rspunsului la GABA; dar dozele mari au aciune
GABA ergicdirect. Este descris i inhibarea aciunii neurotransmitori
lor excitatori la nivelul sinapselor centrale.
Dup administrare intravenoas barbituricele anestezice se fixeaz
repede i n proporie mare de proteinele plasmatice. Moleculele libere
difuzeaz repede la nceput n esuturile bogat vascularizate (creier, ficat,
rinichi, inim). Redistribuirea de la creier la muchi i alte esuturi este
principalul factor de terminare a efectului anestezic. Acumularea n
esuturi de depozit (esut adipos) poate determina prelungirea i
intensificarea efectului deprimant central, atunci cnd administrarea se
repet frecvent. Epurarea barbituricelor anestezice se face predominant
prin metabolizare n ficat, rezultnd produi mai polari, inactivi sau puin
activi care se elimin renal.
Barbituricele intravenoase se folosesc obinuit pentru inducerea
anesteziei, n asociaie cu un opioid i cu un curarizant, adrninistrnd n
continuare un anestezic general inhalator. De asemenea, pot fi utile pentru
controlul unor stri convulsive.
Ca reacii adverse pot apare iritaie a endovenei, laringospasm,
deprimare respiratorie i circulatorie. Uneori pot produce aritmii cardiace
(pot aprea extrasistole, tahicardie ventricular, chiar fibrilaie
ventricular). Injectate paravenos produc durere intens, chiar necroz
local. Injectarea accidental intraarterial poate fi cauz de endarterit,
cu spasm i tromboz.
Barbituricele anestezice sunt contraindicate la cei cu alergie la
barbiturice, stare de ru astmatic, porfirie latent sau manifest (datorit
proprietii inductoare enzimatice pot agrava boala, determinnd

111
complicaii neurologice grave). Bolile cardiovasculare severe,
hipotensiunea i ocul, boala Addison, insuficiena hepatic sau renal,
uremia, mixedemul, anemia grav, astmul bronic i miastenia grav
impun mult pruden, reprezentnd contraindicaii relative.

Tiopentalul sodic provoac pierderea cunotinei n 10-20


secunde; efectul este maxim dup circa 40 de secunde, apoi scade
progresiv, bolnavul trezindu-se dup 5-8 minute. Pentru inducie se
injecteaz strict intravenos 3-5 mg/kg n decurs de 15 -20 secunde; dac
bolnavul nu-i pierde contiena se administreaz nc 50-100 mg dup
20-40 secunde. Pentru combaterea convulsii lor sunt necesare 75-125
mg, cteodat mai mult (150 mg).

Metohexitalul sodic (un barbituric Nmetilat) are aciune de foarte


scurt durat i poten mare (doza folosit pentru inducie este de 1-1,5
mg/kg). Revenirea din anestezie se face rapid.

Pe lng barbiturice cu aciune de scurt durat pentru anestezia


intravenoas se mai folosesc preparate aparinnd la diverse grupe
farmacodinamice. Acestea provoac o deprimare central deosebit de
cea care caracterizeaz anestezia general clasic. Realizeaz sedare
marcat i provoac oarecare relaxare muscular.

Benzodiazepinele sunt larg folosite n administrare oral sau


intramuscular, ca premedicaie, fiind eficace i puin toxice. Unele
benzodiazepine (diazepam, midazolam, lorazepam) care au aciune
relativ rapid cnd sunt injectate intravenos, sunt utilizate n cadrul
anesteziei generale. Efectul deprimant central se dezvolt mai lent dect
pentru barbiturice i are o intensitate mai mic. Perioada postanestezic
este prelungit i amnezia este frecvent. Deprimarea central produs
de benzodiazepine se datorete facilitrii aciunii GABA la nivelul receptori
lor GABA-ergici, cu mrirea frecvenei deschiderii canalelor ionilor de Cl,
hiperpolarizare i inhibiie postsinaptic consecutiv. Benzodiazepinele
intravenoase sunt utilizate pentru sedare intraoperatorie. Rspunsul la

112
benzodiazepine prezint variaii individuale mari.

Diazepamul injectat intravenos lent (0,3-0,5 mg/kg) provoac, n


1-2 minute, somnolen, apoi pierderea contienei. Relaxeaz
musculatura striat spastic (prin aciune central), fr s influeneze
efectul curarizantelor. Influeneaz puin circulaia (produce o uoar
scdere a tensiunii arteriale) fr s influeneze cordul. Deprim moderat
respiraia (scade volumul respirator curent i crete frecvena
respiratorie). Sensibilitatea centrului respirator la bioxidul de carbon este
micorat proporional cu doza. Injectarea intravenoas rapid poate fi
cauz de apnee trectoare. Greurile i vrsturile postoperatorii sunt
rare. Nu se produc fenomene vegetative nedorite. Folosirea diazepamului
permite micorarea dozelor de anestezice inhalatorii. Diazepamul, ca i
alte benzodiazepine, traverseaz bariera placentar. Injectat naintea
naterii poate provoca, la copil, dificulti cardiorespiratorii, deprimarea
termoreglrii i letargie, care se pot menine cteva zile. Soluia de
diazepam este iritant (prin solveni) i poate provoca durere i flebit
local.

Midazolamul este o benzodiazepin cu poten mai mare i efect


rapid. Sedarea este mai constant dar survine mai brusc, de aceea doza
se crete progresiv, cu pruden. Produce amnezie anterograd. Nu are
aciune analgezic, ns asocierea de opioide este rareori necesar.
Soluia este mai puin iritant. Midazolamul este utilizat ca premedicaie
(5 mg intramuscular), pentru sedare i pentru inducerea anesteziei. Pentru
inducerea anesteziei se injecteaz intravenos lent 0,1-0,2 mg/kg, cu
pruden, sub monitorizarea respiraiei i circulaiei.

Flumazenilul este o benzodiazepin care acioneaz antagonist


competitiv cu benzodiazepinele agoniste la nivelul receptorilor GABA-
ergici. Este utilizat pentru accelerarea revenirii din deprimarea produs de
diazepam i ali compui aparinnd aceleiai clase. Efectul flumazenilului
se instaleaz dup 13 minute de la injectarea intravenoas (0,1-0,2 mg)
i se menine pn la o or. Este bine suportat.

113
Ketamina (un compus de sintez derivat de fenciclidin) injectat
intravenos n doz anestezic, provoac n primele 10-15 secunde
obnubilare, detaare de mediul exterior, perturbarea percepii lor vizuale
i auditive. Dup circa 30 secunde se produce pierderea contienei, cu
somn superficial i analgezie intens. Ochii rmn deschii, reflexele ciliar
i corneean nu sunt ntotdeauna abolite. Se produc micri involuntare cu
caracter tonicoclonic, mai ales la nivelul extremitilor, uneori pe un fond
de uoar hipertonie muscular. n cazul injectrii intramusculare
anestezia se instaleaz mai lent. Deprimarea nervos central produs de
ketamin este deosebit de cea provocat de anestezicele generale
clasice. Ea a fost numit "anestezie disociativ, fiind caracterizat prin
desprinderea de mediu, urmat de somn superficial cu analgezie marcat.
Ketamina acioneaz asupra sistemului talamoneocortical stirnulnd
sistemul limbic i hipocampul. Se comport ca antagonist competitiv fa
de acionarea receptori lor NMDA de ctre acidul glutamic, un
neurotransmitor excitator din creier, i are i efecte de tip opioid asupra
receptorilor miu. n condiii clinice ketamina produce stimularea circulaiei,
cu tahicardie, mrirea debitului cardiac i creterea presiunii arteriale
(datorate excitrii simpatice centrale cu eliberare de catecolamine n
periferie). Ketamina mrete fluxul sanguin cerebral i consecutiv crete
presiunea intracranian, efecte nedorite la bolnavii cu hipertensiune
intracranian. Presiunea intraocular are, de asemenea, tendin la
cretere. Anestezicul nu deprim obinuit respiraia. Reactivitatea
centrului respirator la bioxidul de carbon i la hipoxie nu este influenat
semnificativ de dozele uzuale. Reflexele faringian i laringian sunt
pstrate de cele mai multe ori. Tonusul cilor aeriene superioare este
meninut, broniile sunt dilatate. Secreiile salivar i traheobronic sunt
mrite, ceea ce face necesar injectarea prealabil de atropin. Greaa i
voma postoperatorii sunt relativ rare i pot fi evitate prin atropin. La
nivelul uterului ketamina provoac creterea tonusului i a intensitii
contraciilor, ceea ce poate constitui un dezavantaj. Principalul efect
nedorit este reprezentat de tulburrile psihice (stare oniric, halucinaii,
delir, confuzie, excitaie, tulburri de comportament). Tulburrile psihice

114
sunt mai frecvente cnd injectarea intravenoas se face repede sau n
cazul stimulrii verbale, tactile sau vizuale (care trebuie evitate
postoperator). Benzodiazepinele (de ex. diazepam 0,2-0,3 mg/kg)
administrate i.v. cu 5 minute nainte de administrarea ketaminei,
butirofenonele sau opioizii micoreaz frecvena tulburrilor psihice. Dup
administrare injectabil se distribuie iniial n creier i apoi se redistribuie
n esuturile mai puin vascularizate. Este metabolizat n ficat. Unul dintre
metabolii - norketamina - este probabil responsabil de efectul prelungit
(analgezic i psihic). Ketamina este indicat ca anestezic unic pentru
intervenii de scurt durat, care nu necesit relaxare muscular. De
asemenea, poate fi util pentru inducerea anesteziei, naintea
administrrii altor anestezice generale sau pentru suplimentarea unor
anestezice cu poten mic, cum este protoxidul de azot. Este de ales la
bolnavii cu hipovolemie important i la astmatici. Principalele
contraindicaii sunt hipertensiunea arterial, anevrismele, angina
pectoral sever i infarctul miocardic recent, insuficiena cardiac,
traumatismele craniene i procesele expansive intracraniene, tulburrile
psihice. Nu trebuie utilizat n unele intervenii oftalmologice (cnd
creterea presiunii umorii apoase nu este de dorit). Nu este
recomandabil folosirea ca anestezic unic n interveniile diagnostice sau
chirurgicale pe faringe sau laringe, din cauza meninerii active a reflexelor
locale (n aceste cazuri poate fi necesar asocierea unui curarizant).

Etomidatul este un derivat de imidazol folosit ca anestezic. Injectat


intravenos, provoac foarte repede somn anestezic superficial. Durata
anesteziei este scurt. n timpul induciei i anesteziei pot aprea micri
involuntare (sunt mpiedicate prin premedicatie cu diazepam sau asociaia
droperidolfentanyl). Analgezia lipsete (este necesar asocierea unui
opioid). Dozele obinuite produc o uoar hipotensiune fr s influeneze
frecvena cardiac. Respiraia nu este deprimat semnificativ. n cursul
revenirii din anestezie bolnavii prezint deseori grea i vom.
Anestezicul micoreaz secreia de hidrocortizon, datorit deprimrii
steroidogenezei corticosuprarenale la administrare prelungit. Din acest
motiv nu poate fi utilizat pentru sedarea bolnavilor n terapie intensiv. Se

115
administreaz strict intravenos (0,15-0,30 mg/kg, fracionat, maxim 80
mg). Este indicat pentru inducie, n condiiile neuroleptanalgeziei sau
anesteziei prin inhalaie. Se asociaz obinuit cu analgezice, curarizante
i/sau anestezice inhalatorii active.

Propofolul (un alchilfenol) are proprieti asemntoare celor ale


barbituricelor intravenoase. Injectat intravenos (1,5-2,5 mg/kg) induce
anestezia foarte repede (n 30 secunde). Revenirea se face rapid cu stare
confuziv minim. Propofolul scade presiunea arterial (datorit
vasodilataiei i, mai puin, deprimrii cardiace). Fluxul sanguin cerebral
este redus i presiunea intracranian scade. n primele 30 de secunde se
poate produce o apnee trectoare. Respiraia este deprimat i
reactivitatea centrului respirator la bioxidul de carbon este micorat.
Funcia hepatic i cea renal nu sunt afectate. n timpul induciei sau
revenirii se pot produce micri involuntare, tremor, rareori convulsii.
Injecia este uneori dureroas i poate provoca fenomene de flebit local.
Propofolul, dup administrare intravenoas, se distribuie rapid.
Terminarea efectului anestezic se datorete att redistribuirii de la creier
la alte esuturi ct i bioinactivrii. Este metabolizat hepatic n proporie
mare, formnd conjugai, care se elimin urinar. Propofolul se folosete
pentru inducerea i meninerea anesteziei, inclusiv n condiii ambulatorii,
fiind avantajos prin efectul de scurt durat. De asemenea, este indicat
pentru sedare n vederea unor proceduri diagnostice, n cursul anesteziei
locale i n unitile de terapie intensiv. Pentru inducerea anesteziei se
injecteaz intravenos cte 40 mg la fiecare 10 secunde; doze de 2-2,5
mg/kg provoac, de regul anestezie. Pentru meninerea anesteziei se
introduc n perfuzie intravenoas cte 4-12 mg/kg i or sau n bolus, 25-
50 mg intermitent. Sedarea pentru proceduri diagnostice sau chirurgicale
se face injectnd intravenos 0,5 m~/kg n decurs de ~ 5 minute. La btrni
i debilitai dozele trebuie reduse.

Opioidele sunt frecvent utilizate n cadrul anesteziei generale


pentru suplimentarea analgeziei. Injectate intravenos n doze mari, pot
provoca o stare asemntoare anesteziei, util n anumite condiii.

116
Morfina injectat intravenos lent (1-2 mg/kg n decurs de 20
minute), realizeaz o analgezie puternic i pierderea contienei, cu
deprimare circulatorie minim, ceea ce este avantajos n interveniile pe
cord sau n interveniile chirurgicale majore. Poate produce deprimare
respiratorie marcat, inclusiv postoperator, ceea ce face necesar uneori
asistarea respiraiei i administrarea unor antagoniti de tip naloxon.
Deprimarea respiratorie poate fi redus atunci cnd se folosesc doze
relativ mici, n asociaie cu benzodiazepine intravenos i cu protoxid de
azot.

Fentanylul provoac sedare, euforie i analgezie. Administrat


repetat, dezvolt dependen de tip morfinic. Potena este superioar
morfinei (de 100 de ori). Introdus intravenos (0,1 mg) are un efect
analgezic similar cu al morfinei; durata analgeziei este de circa 30 minute
(mai scurt ca n cazul morfinei). n respiraie spontan se pot administra
50 - 100 g. Doze mai mari (10 - 20 g/kg) injectate intravenos lent,
provoac pierderea contienei i analgezie marcat, permind
intervenia chirurgical. Obinuit, circulaia nu este influenat
semnificativ. Ocazional se produce bradicardie dependent de doz (care
poate fi mpiedicat prin atropin) sau hipotensiune trectoare. Fentanylul
deprim respiraia proporional cu doza. Uneori (n cazul folosirii de doze
peste 50 g/kg n tehnica analgetic pur) este necesar ventilaia
artificial cteva ore dup intervenia chirurgical. Poate produce, ca i ali
opioizi, grea i vom, obinuit antagonizate prin droperidol n cadrul
neuroleptanalgeziei. Un efect nedorit important const n creterea
tonusului muscular, cu rigiditate, ndeosebi la nivelul toracelui i
abdomenului, care mpiedic micrile respiratorii. Mecanismul este
probabil dopaminergic. Fenomenul este mai frecvent cnd injectarea
intravenoas se face repede, la btrni i cnd se asociaz protoxid de
azot. Administrarea prealabil de curarizante poate atenua contractura.
Fentanylul se leag mult de proteinele plasmatice. Se distribuie repede n
creier datorit liposolubilitii marcate i de aici se redistribuie n alte
esuturi. Este metabolizat n proporie mare. Fentanylul administrat

117
intravenos n doz mic (5 g/kg) n asociaie cu droperidolul (asociaia
droperidolfentanyl), realizeaz neuroleptanalgezia, caracterizat prin
sedare (datorit neurolepticului) i analgezie marcat (datorit opioidului),
utile pentru diverse proceduri diagnostice i mici intervenii chirurgicale.
Dac se adaug tiopental intravenos se obine narconeuroleptanalgezia,
prin adugarea efectului anestezic general tipic al tiopentalului, iar dac
se asociaz protoxid de azot i, eventual, un curarizant, se obine
neuroleptanestezia, practic o anestezie general complet. n doze mari
(50-70 g/kg) este utilizat pentru "anestezia analgetic, n chirurgia
cardiac i pentru alte intervenii chirurgicale majore, cu condiia asigurrii
ventilaiei artificiale postoperator.

Sufentanylul (analgezic nrudit cu fentanylul) are o poten mai


mare dect acesta. Durata efectului este mai scurt. Doze pn la 8 ug/kg,
injectate intravenos, produc analgezie marcat; dozele mai mari provoac
anestezie. Ca i fentanylul, asigur o bun stabilitate cardiovascular;
dozele mari produc bloc simpatic. Respiraia este deprimat rapid
oblignd instituirea ventilaiei mecanice. Vrsturile survin mai rar dect
pentru fentanyl. Riscul rigiditii musculare este similar. Sufentanylul este
utilizat pentru suplimentarea analgeziei n cursul anesteziei cu protoxid de
azot/oxigen sau pentru realizarea anesteziei (mai ales n chirurgia
cardiovascular i n neurochirurgie).

Alfentanylul are aciune analgezic mai rapid i de durat mai


scurt dect fentanylul, cu o poten ceva mai mic dect acesta.

Droperidolul este o butirofenon nrudit cu haloperidolul. Efectul


neuroleptic se dezvolt n 3-10 minute de la injectarea intravenoas, este
maxim dup circa 30 de minute i se menine 2-6 ore. Poteneaz efectul
altor deprimante centrale. Are aciune blocant alfa-adrenergic i poate
scdea presiunea arterial. Este antiaritmic, antiemetic i
anticonvulsivant. Poate produce fenomene extrapiramidale. Asociaia
droperidol-fentanyl, introdus intravenos, provoac o stare de linite,
indiferen i activitate motorie redus, nsoit de analgezie marcat;

118
dup 3-4 minute bolnavul poate adormi. n mod obinuit circulaia este
puin afectat; se produce bradicardie (care poate fi evitat prin
atropinizare prealabil), presiunea arterial scade moderat. Modificrile
brute de poziie (care trebuie evitate) pot determina o scdere accentuat
a presiunii arteriale, cu caracter ortostatic. Funcia respiratorie este
puternic deprimat, necesitnd frecvent asistarea respiraiei. Unii bolnavi
prezint o stare de rigiditate muscular, interesnd mai ales muchii
respiratori. Acest efect, mai frecvent cnd injectarea intravenoas se face
prea repede, impune folosirea respiraiei asistate i eventual injectarea
unui curarizant. Uneori survin simptome extrapiramidale care pot fi
obinuit controlate prin medicaia antiparkinsonian. Foarte rar poate
apare sindrom neuroleptic major manifestat prin hipertermie, rigiditate
muscular i instabilitate a sistemului autonom.

2. ANESTEZICELE LOCALE

Anestezicele locale sunt substane care introduse n imediata


apropiere a formaiunilor nervoase, n concentraia potrivit, provoac
pierderea reversibil a sensibilitii dureroase ntr-o zon delimitat.
Anestezia local este util pentru efectuarea unor intervenii
chirurgicale, a unor manevre endoscopice, pentru calmarea durerii n
anumite afeciuni medicale etc.
Anestezicele locale afecteaz oricare tip de neuron i fibr
nervoas. Iniial sunt interesate fibrele nervoase cu diametru mic (care au
o suprafaa de contact mare), fibrele amielinice sau puin mielinizate
(teaca de mielin constituie un obstacol pentru difuziunea anestezicului)
i axonii scuri (pentru ca distanele ntre strangulaiile Ranvier, lipsite de
teaca de mielin sunt mai mici).
Blocarea conducerii nervoase se produce cu urmtoarea
succesiune: iniial fibrele vegetative i cele ale durerii i temperaturii, apoi
cele proprioceptive, cele ale senzaiilor de tact i presiune i, la sfrit,
fibrele motorii somatice. Revenirea din anestezia local se face n sens
invers.
Mecanismul de aciune al anestezicelor locale const n

119
stabilizarea membranelor fibrelor nervoase, crescnd pragul excitabilitii
i mpiedicnd depolarizarea, pn la mpiedicarea dezvoltrii
potenialului de aciune propagat, cu blocarea impulsului nervos. Aciunea
se datorete blocrii canalelor membranare de sodiu.

Compuii utilizai clinic au molecula format dintr-un rest aromatic


lipofil i o grupare amino hidrofil, separate printr-o catena de 4-5 atomi.
Dup natura catenei de legatur se pot distinge 2 clase chimice
principale: amide si esteri.

Tabelul 1: Clasificarea anestezicelor locale


ANESTEZICE LOCALE CU STRUCTUR
AMIDIC ESTERIC
LIDOCAINA PROCAINA
MEPIVACAINA CLOROPROCAINA
BUPIVACAINA BENZOCAINA
ETIDOCAINA TETRACAINA
ARTICAINA

Anestezicele locale se folosesc sub form de soluii acide, stabile.


Majoritatea anestezicelor locale la pH-ul mediului intern prezint un

120
procent relativ mic de molecule neionizate, dar suficient pentru a asigura
aciunea anestezic.
In condiii de pH local scazut (tesuturi inflamate) sau n cazul
injectararii repetate frecvent n acelai esut (se produce epuizarea
capacitii locale de tamponare a soluiei anestezice) cantitatea de
molecule neionizate este scazut i totodat i eficacitatea.
Compuii de felul benzocainei (anestezina), care nu au n molecul
gruparea amino hidrofil, au aciune anestezic local independent de
pH; ei ptrund n cantitate mare n interiorul membranei fibrelor nervoase,
de unde acioneaz blocnd canalele sodiului.
Intensitatea i durata efectului anestezic local depinde de:
substana anestezic utilizat (de particularitile
farmacocinetice i farmacodinamice ale acesteia);
de concentraia i volumul soluiei folosite;
de calea de administrare, respectiv de tipul anesteziei
(anestezie de suprafa sau de contact, anestezia prin
infiltraie, anestezia de conducere sau regional);
ca i de esutul cu care vine n contact substana activ.
Potena anestezicelor locale depinde de liposolubilitatea lor.
Compuii foarte liposolubili (bupivacaina, etidocaina) ptrund n msur
mare prin membrana nervoas, fiind activi n concentraii mici.
Durata anesteziei locale depinde de:
capacitatea moleculelor anestezice de a se lega de proteine;
de doz;
i de nivelul vascularizaiei locale.
Anestezicele care se leag puternic de proteinele membranare
(tetracaina, bupivacaina etc) au un efect durabil. Fluxul sanguin
antreneaz moleculele de la locul de aciune. Aciunea vasodilatatoare,
proprie majoritii anestezicelor locale sau creterea circulaiei locale n
esuturile inflamate favorizeaz scurtarea efectului. Asocierea de
substane simpatomimetice vasoconstrictoare (adrenalina) prelungete
durata anesteziei datorit reducerii absorbiei sistemice a moleculelor de
anestezic. De asemenea, este diminuat toxicitatea sistemic a
anestezicului ca urmare a reducerii concentraiei plasmatice. Efectul este

121
important mai ales pentru compuii cu efect anestezic scurt sau mediu
(procaina, lidocaina, mepivacaina). n cazul compuilor intens lipofili cu
efect de lung durat (bupivacaina, etidocaina, tetracaina) consecinele
vasoconstriciei locale sunt mai puin importante. Adrenalina n
concentraie de 1/200.000 - 1/20.000 este de ales n cazul anesteziei
locale ce presupune injectarea anestezicului, iar fenilefrina sau nafazolina
n cazul anesteziei de suprafa sau contact.
Absorbia anestezicelor locale de la locul administrarii depinde de:
caracteristicile moleculei;
de cantitatea de anestezic i volumul soluiei;
de locul administrarii.
Soluiile mai concentrate realizeaz niveluri plasmatice superioare
i au un risc toxic crescut. Cu ct esuturile sunt mai bine vascularizate,
cu att absorbia este mai mare.
n snge anestezicele locale se leag n proporie variabil de
proteinele plasmatice (n general amidele se leag mai mult dect esterii).
Sunt distribuite, la nceput ctre esuturile cu vascularizaie bogat (creier,
plmn, miocard, ficat, rinichi) apoi sunt treptat redistribuite la esutul
adipos i muscular. Trec cu uurin prin bariera hematoencefalic i prin
placent. Metabolizarea se face repede pentru compuii cu structur
esteric, care sunt hidrolizai ndeosebi de colinesteraza plasmatic, dar
i de esterazele din ficat. Aceasta determin durata scurt a efectelor
sistemice i toxicitatea relativ mic a unor asemenea produi, ndeosebi a
procainei. Compuii cu structur amidic sunt metabolizai lent la nivelul
ficatului. Importana ficatului pentru bioinactivare explic riscul toxic
crescut al anestezicelor locale, mai ales cele amidice, la bolnavii hepatici.
Propranololul (care scade fluxul plasmatic hepatic) ntrzie metabolizarea
i prelungesc timpul de injumtire al anestezicelor cu structur amidic.
La dozele uzual folosite riscul producerii reaciilor adverse sistemice
este nesemnificativ deoarece concentraiile plasmatice sunt n general
mici. Aceste efecte devin evidente n condiii de supradozare absolut,
cand anestezicele sunt aplicate n concentraii mari pe anumite mucoase
inflamate sau dac anestezicul se injecteaz accidental intravenos. Initial
apar senzaie de frig, amoreala perioral i a limbii, presiune frontal.

122
Sistemul nervos central este iniial stimulat, probabil secundar
ndeprtrii unor influene inhibitoare. Se produc fenomene de excitaie
psihomotorie, cu nelinite, hiperreflexivitate, tremor, uneori confuzie, delir
si chiar convulsii. Ulterior pot apare fenomene de deprimare, cu
somnolen, incoordonare motorie, hiporeflexivitate, pierderea
contienei, com, deprimare respiratorie. Bicarbonatul de sodiu poate fi
util pentru combaterea fenomenelor toxice.
n doze mari anestezicele locale deprim miocardul i scad debitul
cardiac, dilat arteriolele, scad tensiunea arterial. Colapsul i stopul
cardiac au fost raportate rar.
Reaciile alergice survin rar, fiind mai frecvente pentru compuii cu
structur esteric. Ele sunt ncruciate pentru toate anestezicele de acest
tip. Manifestarile clinice constau n prurit, erupii urticariene, erupii
eczematoase, dispnee, chiar crize astmatice, foarte rar oc anafilactic.
Un accident de excepie este hipertermia malign. Accidentul
poate fi provocat mai ales de anestezicele locale cu structur amidic.
O categorie aparte de reactii adverse este datorat substanelor
auxiliare vasoconstrictoare i nu moleculei de anestezic. Astfel,
adrenalina poate produce neIinite, sudoraie, palpitaii, tahicardie, dureri
anginoase. Sunt necesare precauii sau se evit folosirea adrenalinei la
bolnavii cu aritmii (mai ales ventriculare), hipertensiune arterial,
hipertiroidism. Local vasoconstricia i creterea consumului de oxigen
sub influena adrenalinei, favorizeaz hipoxia i poate determina leziuni
tisulare. Sunt posibile fenomene ischemice, mergnd pn la gangren,
cnd soluia cu adrenalin se injecteaza n teritorii cu circulaie terminal
(nas, urechi, degete, penis) sau subcutanat.
Anestezicele locale de sintez pot fi clasificate dup poten
(exprimat prin concentraia eficace) i dup durata de aciune n:

- compui cu poten mare (activi n concentraii mici) i


durat de aciune lung, cum sunt bupivacaina, etidocaina
i tetracaina;
- compusi cu poten i durat de aciune medie, cum este
lidocaina;

123
- compui cu poten mic i durat de aciune scurt, cum
sunt procaina i cloroprocaina.
Primele 2 grupe cuprind substante cu structur amidic (cu
excepia tetracainei care are structur esteric), bine solubile n grasimi
i care se leag n proporie mare de proteinele plasmatice. Cea de-a
treia grup cuprinde esteri mai puin solubili n grsimi i care se leag
limitat de proteine. Durata aproximativ a efectului anestezic este de 3
ore (sau mai mult) pentru prima grup, 1-2 ore pentru cea de-a doua i
20 minute o or pentru cea de-a treia.

2.1. Anestezicele locale cu structur amidic

Anestezicele locale din aceast grup chimic au o poten mare


sau mijlocie i o durat de aciune lung sau medie. Riscul reaciilor
alergice este mic.

Lidocaina este relativ bine solubil n grsimi la pH-ul fiziologic.


Efectul anestezic local se instaleaz rapid i este de durat medie.
Administrat injectabil se folosete n concentraii de 0,5 - 1% n
anestezia de infiltraie, 1 - 2% n anestezia de conducere, 4 - 5% n
rahianestezie. n medicina dentar este indicat soluia cu concentraia
de 2% asociat n proporie de 1:100.000 pn la 1:50.000 cu
adrenalin. Durata efectului este de aproximativ o or n cazul
anesteziei prin infiltraie i rahianesteziei i de 1-2 ore n cazul
anesteziei tronculare sau plexale. Asocierea adrenalinei i prelungete
efectul anestezic. Lidocaina este singurul anestezic local topic utilizat n
practica dentar sub form de soluie 10% n flacoane de 50 ml. n acest
tip de aplicare efectul se instaleaz n 3 4 minute i dureaz 30 - 45
de minute.
Lidocaina traverseaz placenta prin difuziune pasiv. Distribuia
la nivelul acesteia pare a fi suficient pentru a ajunge n circulaia fetal
i a atinge nivele toxice n cteva minute dup administrare la mam.
Eliminarea din organism se face preponderent prin metabolizare
hepatic. Aproximativ 90% din medicament este eliminat renal sub

124
form de metabolii iar 10% nemodificat. Excreia urinar a
medicamentului nemodificat este dependent parial de pH-ul urinei.
Lidocaina este excretat n laptele matern. De aceea n caz de
administrare a medicamentului la femeile care alpteaz se recomanda
precauie. Timpul de njumtire este mai lung la pacienii cu afeciuni
hepatice. Se recomand reducerea dozei cu 40% la pacienii cu
insuficien hepatic sau cardiac.
Ca efecte nedorite n condiiile folosiri ca anestezic local,
lidocaina provoac relativ frecvent somnolen i ameeli. Reaciile
alergice sunt foarte rare. n momentul aplicrii topice apare o senzaie
moderat de arsur. Aceasta dispare imediat ce efectul anestezic se
instaleaz (aprox. dup 1 minut). Au fost raportate cazuri extrem de rare
de hipertermie malign. Supradozarea sau injectarea intravenoas
rapid, accidental, provoac la nceput convulsii, hipertensiune,
tahicardie, tahipnee, urmate de com, cu bradicardie, hipotensiune i
deprimarea respiraiei. Moartea poate surveni n colaps, prin fibrilaie
ventricular, mai rar prin stop respirator. n cazul folosirii de doze mari
de lidocain, este recomandabil injectarea prealabil de diazepam.
Utilizarea lidocainei se face cu precauie la femeia nsrcinat,
mai ales n primul trimestru de sarcin. Este contraindicat la bolnavii
cu alergie la lidocain sau la alte anestezice amidice, n caz de
antecedente de hipertermie malign, la cei cu insuficien cardiac
sever sau cu bloc atrio-ventricular de gradul III. Doza trebuie redus n
prezena nsuficienei cardiace, a infarctului acut de miocard, la hepatici
i la cei cu antecedente convulsive.
Mepivacaina este o amid asemntoare chimic i farmacologic
lidocainei. Efectul anestezic se instaleaz mai lent i este ceva mai
durabil. Asocierea adrenalinei influeneaz puin durata efectului i
nivelul plasmatic al anestezicului, de aceea acesta se poate folosi fr
adrenalin (este de ales la cei care nu suport simpatomimeticele). Cu
excepia somnolenei, este, n general, bine suportat.
Bupivacaina este asemntoare cu mepivacaina, are poten
mare, fiind activ n concentraii de 0,25-0,5% pentru infiltraii i bloc
nervos periferic. n medicina dentar este folosit n asociere cu

125
adrenalin n raport de 1:200.000. Efectul se instaleaz lent i este
durabil, fiind responabil de analgezie post-operatorie de aproximativ 8 ore
la nivelul mandibulei i 5 ore la nivelul maxilarului. Potena superioar i
durata lung a efectului anestezic local se explic prin liposolubilitatea
marcat i capacitatea mare de a se lega de proteinele membranare. Dar,
comparativ cu lidocaina, bupivacaina este mai puin eficace pentru
obinerea anesteziei pulpare, dup injectare maxilar supraperiostal,
deoarece fiind foarte liposolubil este absorbit n cantitate mare de
mucoas, rmnnd doar o cantitate mic liber capabil s difuzeze n
interiorul osului.
n doze mari are aciune deprimant cardiac marcat i poate
provoca colaps cardiovascular; fenomenele electrocardiografice cele
mai frecvent semnalate n aceast situaie constau n ritm idioventricular
lent cu complexe QRS largi i disociaie electromecanic. Toxicitatea
cardiac este favorizat de hipoxemie, hipercapnie i acidoz.
Toxicitatea, comparativ mare, a bupivacainei implic folosirea de
concentraii mici. Toxicitatea fetal este mic. n general, bupivacaina
este de ales cnd se dorete un efect prelungit, cu bloc motor redus.
Prilocaina are proprieti asemntoare lidocainei. Aciunea
anestezic local se instaleaz mai lent i este ceva mai durabil,
meninndu-se 1-2 ore. Aciunea vasodilatatoare este slab, de aceea
poate fi folosit fr adugarea unui vasoconstrictor. Toxicitatea pentru
sistemul nervos central este comparativ mic. Prilocaina se folosete n
concentraii de 4% n medicina dentar. Dozele mari pot provoca
methemoglobinemie (atribuit orto-toluidinei, care rezult prin
metabolizare). Methemoglobinemia poate fi duntoare la cardiaci i
pulmonari; ea se trateaz prin injectarea intravenoas de albastru de
metilen (sau, n lips, de acid ascorbic), care permite refacerea
hemoglobinei. Prilocaina a fost de asemenea asociat cu o inciden
mai crescut a afectrii nervoase dup injectarea pentru obinerea
blocului nervos inferior alveolar, comparativ cu lidocaina i
mepivacaina.
Articaina se folosete ndeosebi n stomatologie, ca soluie 4%
asociat cu adrenalin n raport de 1:100.000 i 1:200.000. Efectul

126
anestezic se instaleaz n 1-3 minute i se menine aproximativ o or.

2.2. Anestezicele locale cu structur esteric

Anestezicele locale, aparinnd acestei grupe chimice, au o


poten relativ mic i durat de aciune scurt (cu excepia tetracainei).
Frecvena reaciilor alergice este mai mare dect n cazul compuilor
amidici.

Procaina este esterul acidului p-aminobenzoic cu


dietilaminoetanolul. Puterea de difuziune este limitat i aciunea
anestezic local se instaleaz lent. Durata efectului este scurt (ntre
20 i 60 de minute n funcie de tipul anesteziei). Asocierea adrenalinei
prelungete efectul local. Potena procainei este mic. Concentraiile
necesare pentru anestezia prin infiltraie sunt de 1%, pentru blocarea
nervilor periferici 0,5 - 2%, pentru anestezia epidural 2%. Eficacitatea
ca anestezic de contact este slab. Aciunea anestezic local este
utilizat n chirurgie, ca i pentru diferite indicaii medicale (nevrite,
nevralgii, mialgii, afeciuni articulare dureroase) cnd se recomand
infiltraii locale. Procaina se absoarbe repede de la locul injectrii. n
organism este repede hidrolizat mai ales de colinesteraza plasmatic.
Anestezicul este n general bine suportat. Reaciile alergice, dei
relative rare, sunt mai frecvente dect pentru lidocain i sunt
ncruciate cu alte anestezice cu structur esteric. Fenomenele toxice
sunt cele obinuite anestezicelor locale; pe prim plan se afl deprimarea
respiraiei, cu posibilitatea stopului respirator. Procaina este un
anestezic local avantajos pentru infiltraii i bloc nervos. Este de ales la
bolnavii cu risc de hipertermie malign. Posibilitatea reaciilor alergice
impune investigarea hipersensibilitii. Alergia la procain, la alte
anestezice cu structur esteric i la acidul p-arninobenzoic reprezint
contraindicaii. n general, este necesar pruden la bolnavii cu alergii
medicamentoase cunoscute. Se impune grij i scderea dozelor la
bolnavii cu bloc cardiac i tulburri de ritm, n prezena ocului, la
epileptici, hepatici, debilitai, btrni, la cei cu boli acute. Nu se

127
administreaz la copii sub 3 ani. Procaina prezint interaciuni cu alte
medicamente, care pot fi semnificative clinic. Anestezicul micoreaz
eficacitatea sulfamidelor antibacteriene, acidul p-arninobenzoic, rezultat
prin metabolizare, fiind un antagonist competitiv al moleculelor
sulfonamidice. Anticolinesterazicele de exemplu neostigmina -
mpiedic hidrolizarea procainei de ctre colinesteraze, ntrziindu-i
inactivarea i favoriznd acumularea de cantiti toxice de anestezic.
Este necesar pruden n asocierea cu suxametoniul, deoarece acesta
este substrat pentru colinesteraz, ca i procaina, ceea ce face posibil
competiia ntre cele 2 substane n procesul de bioinactivare. Injectarea
intravenoas este contraindicat la cei care au primit n prealabil un
opioid.

Cloroprocaina are proprieti asemntoare procainei. n


comparaie cu aceasta, aciunea este mai rapid i de durat scurt,
potena este ceva mai mare, toxicitatea mai mic. Se folosete pentru
infiltraii, n soluie 1% i pentru anestezie epidural, n soluie 2%.

Tetracaina este alt ester al acidului p-aminobenzoic. Aciunea


anestezic local se instaleaz lent i dureaz mult, potena i
toxicitatea sunt mari, sunt interesate att fibrele senzitive ct i cele
motorii. Tetracaina este metabolizat mult mai ncet dect procaina.
Anestezicul este foarte activ n aplicaii pe mucoase, folosindu-se mai
ales topic, n soluie sau unguente 0,5% pentru ochi i soluie 2% pentru
mucoasa nazal i faringian. Efectul este deplin la 3-8 minute de la
aplicare i se menine 1 or. Tetracaina se utilizeaz limitat n infiltraii
(soluie 0,1-0)%), pentru anestezie epidural (soluie 0,4-0,5%) i
rahianestezie (soluie 1%).

Benzocaina este esterul acidului p-aminobenzoic cu etanolul.


Deoarece este puin solubil n ap, se folosete exclusiv topic, n
aplicaii pe piele sau mucoase lezate. Datorit persistenei la locul
administrrii i absorbiei lente, efectul se menine timp ndelungat.
Benzocaina intr n compoziia unor pomezi i creme pentru piele (2-

128
20%), indicate pentru linitirea pruritului i pentru combaterea durerii, n
eriteme solare i arsuri de gradul I, ragade, fisuri, nepturi de insecte
etc. Administrat n tablete pentru supt (5-10 mg) i n soluii de 0,5-1
%, pentru gargar sau splturi bucale, este util n caz de Iezi uni
dureroase ale mucoasei buco-faringiene. Anestezicul este coninut n
supozitoare (50 mg) sau pomezi antihemoroidale (1-2%). Administrarea
intern a cte 100 - 300 mg benzocain, obinuit sub form de poiune,
poate realiza beneficii simptomatice n epigastralgii sau vrsturi.

3. SEDATIVE HIPNOTICE

n aceast grup sunt incluse substane care produc o deprimare


nespecific, de diverse intensiti, dar sub toate aspectele a activitii
sistemului nervos central.
Deprimarea activitii sistemului nervos este dependenta de doza
folosit.
Astfel, la doze mici se produce o deprimare cunoscut sub numele
de sedare, doze mai mari au efect hipnotic, dozele foarte mari produc
somn anestezic, iar la doze i mai mari survine moartea.
n categoria substanelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai
medicamentele cu aceast destinaie.

Efectul sedativ const n deprimare psihomotorie cu linitire,


diminuarea reaciilor psihovegetative, micorarea performanelor psiho-
motorii i uneori somnolen. Sunt influenate toate structurile sistemului
nervos central dar structurile inhibitorii par s fie mai sensibile dect
structurile cu funcii excitatorii la efectul acestor medicamente.
Datorit aciunii sedative, astfel de substane sunt utilizate
terapeutic pentru combaterea manifestrilor anxioase, n nevroze, n
afeciuni medicale cu component psihosomatic sau psihovegetativ, n
chirurgie ca premedicaie sau ngrijirea postoperatorie, pentru a favoriza
instalarea somnului, pentru relaxarea musculaturii striate mai ales cnd
contractura muscular este secundar strilor de tensiune psihic etc.
Aceste medicamente pot produce o cretere a timpului de reacie

129
la stimuli care intereseaz att reflexele condiionate ct i reflexele
necondiionate. Aceasta poate determina o cretere important a riscului
de accidente cnd sunt administrate unor persoane care desfoara
activiti ce impun o reactivitate prompt (de exemplu: oferi, controlori de
trafic aerian, etc.). Scade de asemenea capacitatea de nvare i
memorizare i implicit performanele intelectuale.
Barbituricele dar i alte hipnotice, au n doze mici efect sedativ, dar
nu sunt avantajoase terapeutic, deoarece efectul se instaleaz lent i
riscurile legate de toxicitatea cumulativ sunt mari.
O serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus i
altele) cunoscute de mult vreme au efecte sedative reale mnime sau
nule, dar pot realiza beneficii n isterie dar i n alte stri de hiperexcitaie.
Eficacitatea, n cea mai mare parte de natur placebo, este favorizat de
mirosul i gustul puternice, neplcute, imprsionante. Aceste substane
sunt utile n felul lor, mai ales c sunt lipsite de efecte nedorite.

Efectul hipnotic, obinut cu ajutorul benzodiazepinelor sau cu


unele barbiturice, const n producerea unei stri de somn din care
bolnavul poate fi trezit, asemntor cu somnul fiziologic. La persoanele cu
insomnie aceste substane scad latena somnului, prelungesc durata
total de somn (de obicei moderat), cresc profunzimea somnului, scad
timpul de veghe i numrul de treziri peste noapte.
Somnul fiziologic se caracterizeaz prin alternana unor perioade
de somn cu unde lente cu perioade de somn cu unde rapide (somn
paradoxal sau rapid eye movement - REM). Somnul cu unde lente este
deosebit de odihnitor i se asociaz cu o scdere a tonusului vascular
periferic precum i a altor funcii vegetative ale organismului. n aceast
perioad a somnului se pot produce vise, frecvent cu caracter de comar,
de care obinuit nu ne aducem aminte. Somnul REM se caracterizeaz
printr-o activitate electric a cortexului asemntoare cu cea din starea de
veghe i prin prezena unor micri rapide ale globilor oculari. n aceast
perioad a somnului se produc visele de care ulterior ne amintim.
Sedativ-hipnoticele produc, n msuri diferite, creterea duratei
somnului lent cu scurtarea duratei totale i a numrului perioadelor de

130
somn REM.
Rolul fiziologic al alternanei perioadelor i fazelor de somn nu este
cunoscut. Foarte probabil acestea sunt foarte importante n meninerea
funcionalitii corticale.
Administrarea cronic a sedativ-hipnoticelor, mai ales a compuilor
cu aciune de lung durat, poate duce la instalarea unor stri de nevroz
atribuite modificrii modelului electrofiziologic al somnului.
Dup durata somnului produs, hipnoticele se clasific n compui
cu durat de aciune scurt sau medie (2-6 ore), utile mai ales la
persoanele cu insomnie prin deficit de instalare a somnului i compui cu
durat de aciune lung (8 ore sau mai mult), utile, mai ales, la persoanele
cu deficit de meninere a somnului. Durata efectului hipnotic depinde de
compus, dar i de doza i condiiile ambiante.
Unele medicamente sedativ-hipnotice au i aciune
anticonvulsivant, fiind utile pentru profilaxia i tratamentul strilor
convulsive.
Sedativ-hipnoticele deprim SRAA cu diminuarea consecutiv a
procesului de vigilen cortical. Mecanismul biochimic al aciunii
hipnoticelor este incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele interfer
funcionalitatea unor circuite neuronale la nivelul SNC (noradrenergice,
dopaminergice, serotoninergice si GABA-ergice).
Utilizarea clinic a sedativ-hipnoticelor poate avea aspecte
nedorite. Unele dintre reactiile adverse sunt datorate actiunii deprimante
nervos centrale. Pot apare diminuarea perforrnantelor psihomotorii cu
ingreunarea diferitelor activitati care presupun atentie si indemanare,
stare de oboseala, ameteala, buimaceala, care survin si persista mai ales
dupa dozele mari de sedativ-hipnotice cu actiune prelungita. Uneori, in
cazul administrarii cronice a sedativ-hipnoticelor, aceste simptome pot
deveni permanente. Actiunea de scurtare a perioadei de somn REM pare
a fi un factor important in producerea unor astfel de reactii adverse.
La unele persoane, sedativ-hipnoticele pot provoca, paradoxal,
fenomene de excitatie, euforie si iritabilitate. La batrani survin uneori
episoade confuzive.
Repetarea administrarii sedativ-hipnoticelor (in special a

131
barbituricelor) determina treptat o "datorie" de somn REM, iar la oprirea
tratamentului poate apare un "rebound" al acestuia, asociat frecvent cu
cosmaruri.
Reactiile alergice, relativ rare, se manifesta de obicei sub forma de
eruptii cutanate.
Folosirea indelungata a sedativ-hipnoticelor, in doze mari, poate
duce la dependenta asemanatoare celei produse de alcool. Sindromul de
abstinenta survine la mai putin de 24 ore dupa intreruperea medicatiei, in
cazul sedativ-hipnoticelor cu actiune de scurta durata si dupa mai multe
zile in cazul celor cu actiune prelungita. Intensitatea este variabila, fiind in
general mai grava pentru sedativ-hipnoticele cu actiune scurta.
Simptomele constau in anxietate, senzatie de slabiciune, tremor, convulsii
si fenomene psihotice, fiind asemanatoare celor din abstinenta alcoolica,
ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic, apoi intreruperea lui
treptata.
Intoxicatia acuta cu sedativ-hipnotice se manifesta prin anestezie
generala profunda, cu caracter de coma. Tratamentul consta in
favorizarea eliminarii toxicului, sustinerea functiilor vitale si evitarea
complicatiilor infectioase.
Este contraindicata asocierea sedativ-hipnoticelor cu bauturi
alcoolice sau cu alte deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene
de potentate).
Prescrierea la persoanele care desfasoara activitati ce necesita o
atentie crescuta trebuie facuta cu multa precautie.
Instalarea gradata a efectelor face posibila utilizarea unor astfel de
medicamente fie ca sedative, fie ca hipnotice, in functie de doza in care
se administreaza. Pentru unele medicamente deprimarea sistemului
nervos central este de mica intensitate astfel incat nu pot fi utilizate de cat
ca sedative. Printre acestea se numara diferite bromuri si o serie de
preparate vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt
actual putin folosite (bromurile datorita riscului de toxicitate cumulativa,
iar in cazul preparatelor vegetale beneficiile terapeutice par a fi
predominant de natura placebo).
Alte substante deprima sistemul nervos central de asemenea natura

132
incat se pot utiliza numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidernul etc.).
Benzodiazepinele si mai ales barbituricele au insa utilizari nuantate,
in functie de doza, ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.

4. Anxiolitice

Anxietatea este definita ca o teama tara motiv, o emotie traita


penibil din punct de vedere afectiv, in legatura cu un eventual pericol
despre care nu se stie nici cand va veni, nici daca va veni. Anxietatea
trebuie deosebilta de o serie de alte trairi afective oarecum asemanatoare.
Prin frica intelegem in general o tearna justificata fata de un obiect real.
Angoasa este o stare de anxietate sau frica resimtita organic, de obicei
ca o constrictie asupra unui organ, cel mai frecvent inima. Fobia este o
teama nejustificata fata de un obiect real care in mod normal nu produce
teama.
Medicamentele anxiolitice inlatura anxietatea. Prin inlaturarea
anxietatii ele linistesc bolnavul.
Mecanismul de actiune al medicamentelor anxiolitice este greu
de precizat cu exactitate. Cele mai importante medicamente anxiolitice
disponibile la ora actuala au ca mecanism de actiune stimularea
receptorilor benzodiazepinici sau blocarea unor receptori serotoninergici.
De asemenea se pot obtine efecte anxiolitice prin blocarea unor receptori
beta-adrenergici. Este greu de spus insa in ce masura medicamentele
simpatoIitice inlatura anxietatea stricto sensu sau numai manifestarile
somatice ale acesteia ceea ce face ca, sub efectul acestor medicamnte,
anxietatea sa fie mai degraba mai bine suportata decat inlaturata.
Indicatia terapeutica principala a acestor medicamente
este inlaturarea anxietatii. Anxietatea nu este neaparat un fenomen
patologic, astfel incat nu trebuie tratata intotdeauna cu
medicamente. Se pune problema tratamentului medicamentos al
anxietatii numai atunci cand aceasta atinge intensitati patologice.
O utilizare frecventa a medicamentelor anxiolitice o reprezinta starile
anxioase reactive la diverse alte patologii organice. Foarte adesea
bolnavul care a dezvoltat o patologie, oricare ar fi aceasta, prezinta o

133
teama mai mult sau mai putin justificata, in legatura cu evolutia si
prognosticul bolii sale, stare ce poate fi ameliorata prin medicamente
anxiolitice. Si, in fine, relativ frecvent medicamentele anxiolitice se
folosesc ca hipnoinductoare, insa se apreciaza ca sunt eficace pentru
inducerea somnului numai la bolnavii, care prezinta insomnie de inductie
datorata unei stari de anxietate care nu le permite sa adoarma.
Reactille adverse cele mai frecvente ale acestor medicamente
sunt legate de proprietatile lor sedative. Efectul sedativ poate diminua
reflexivitatea, crescand riscul de accidente in special in anumite profesii
(soferi de exemplu) si potenteaza efectul altor substante sedative,
inclusiv al acoolului etilic. Efectul sedativ al medicamentelor anxiolitice
este de aceeasi natura cu cel dezvoltat de medicamentele sedative-
hipnotice astfel incat prezinta toate neajunsurile corespunzatoare. Aceste
medicamente scad capacitatea de invatare si memorizare. Dar la bolnavii
cu anxietate severa, la care anxietatea nu permite invatarea si
memorizarea, aceste medicamente amelioreaza aceste funcii cognitive.
In fine, inlaturarea anxietatii produce probabil o stare de bine care
preteaza la abuz, astfel incat aceste medicamente prezinta un oarecare
risc de toxicomanie si dependenta. Toleranta este insa reala in utilizarea
pe termen lung, iar la oprirea brusca a administrarii dupa o utilizare foarte
indelungata poate declasa un sindrom de abstinenta, relativ slab
exprimat, caracterizat prin agitatie psihomotorie cu anxietate,tremor, iar
in cazuri grave chiar convulsii.
Benzodiazepinele reprezinta la ora actuala principala grupa
chimica cu proprietati anxiolitice. Cele mai tipice anxiolitice cu structura
benzodiazepinica sunt considerate clordiazepoxidul. diazepamul,
oxazepamul, medazepamul etc. Toate benzodiazepinele poseda si alte
proprietati farmacodinamice cum ar fi sedarea, relaxarea musculaturii
striate sau efectul anticonvulsivant. Pentru unele din medicamentele
respective unele din celelalte proprietati sunt clar exprimate. Spre
exemplu diazepamul este categoric si un bun anticonvulsivant. Cel mai
utilzat anxiolitic ramane probabil diazepamul.
Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor il reprezinta categoric
capacitatea lor de a stimula receptorii benzodiazepinici. Situsul receptor

134
benzodiazepinic este situat la nivelul receptorilor GABA-ergici de tip
GABAA. Fixarea benzodiazepinelor de situsul receptor benzodiazepinic de
pe receptorii GABA-ergici determina modificarea alosterica a acestor
receptori de asemenea natura incat favorizeaza actiunea GABA asupra
receptorilor GABA-ergici cu consecinte inhibitoare, ceea ce explica
efectele anxiolitice.
Buspirona este un anxiolitic relativ recent introdus in terapeutica.
Efectul se exercita exclusiv asupra anxietatii. Efectul sedativ este slab.
Neactionand asupra receptorilor GABA-ergici, buspirona este lipsita de
efecte anticonvulsivante, produce dependenta si nu antagonizeaza
sindromul de abstinenta la benzodiazepine. Medicamentul se absoarbe
bine din tubul digestiv dar se metabolizeaza intens la primul pasaj hepatic.
Obisnuit se adrninistreaza pe cale orala in doze mici, de ordinul a 5 mg de
trei ori pe zi, care se cresc progresiv putandu-se ajunge pana la 60 mg pe
zi. Efectul anxiolitic se instaleaza de obicei dupa 2-3 zile de tratament.
Cele mai importante reactii adverse sunt greata, cefaleea, ametelile iar
uneori stari de hiperexcitabilitate.
Beta-blocantele adrenergice, si mai ales propranololul, sunt de
asemenea utilizate uneori ca anxiolitice. Se prefera propranololul, probabil
si datorita faptului ca, fiind un beta-blocant liposolubil, strabate bariera
hemato-encefalica. Efectele sedative ale propranololului sunt practic nule,
nu influenteaza capacitatea de invatare si memorizare, iar diminuarea
anxietatii ar putea fi datorata in mare masura inlaturarii manifestarilor
somatice simpato-adrenergice ale anxietatii (tahicardia, senzatia de
constrictie toracica, tremorul extremitatilor etc).

5. ANTIPSIHOTICELE

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de


medicamente utilizate n tratamentul unor boli psihiatrice grave, cum ar fi
schizofrenia, parafrenia, paranoia sau mania, caracterizate, ntre altele,
prin importante tulburri cognitive i de contiin cu pierderea capacitii
de autoapreciere a bolii.
Termenul de antipsihotic se refer tocmai la capacitatea acestor

135
medicamente de a fi eficace n tratamentul psihozelor. Termenul de
neuroleptic se refer la faptul c aceste medicamente, dac se
administreaz n doze suficient de mari, cum sunt cele utilizate n
tratamentul psihozelor, determin o serie de semne i simptome
caracteristice, ncadrate n ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. n
general se accept c termenii antipsihotic i neuroleptic sunt sinonimi,
dar n literarura anglo-saxon se prefer termenul de antipsihotic pe cnd
n literatura de limb francez se prefer termenul de neuroleptic.
Sindromul neuroleptic se caracterizeaz n principal prin 4 tipuri de
manifestri: efect antipsihotic, efect sedativ, un sindrom extrapiramidal i
un sindrom vegetativolitic i endocrin.
1. Efectul antipsihotic se refer la faptul c aceste medicamente
nltur o serie de manifestri psihiatrice severe cum ar fi iluziile
patologice (percepii deformate ale realitii), halucinaiile (percepii fr
obiect), ideile delirante (idei patologice care contrazic realitatea) i delirul
(tulburare complex a gndirii care intereseaz ntreaga personalitate a
individului), autismul (o izolare a bolnavului psihic n lumea sa patologic
care este n discordant cu lumea real obiectiv), catatonia (flexibilitatea
ceroas), etc. Aceste manifestri sunt nlturate de neuroleptice practic
nespecific, indiferent de boala sau entitatea patologic n care apar.
Indiscutabil efectul antipsihotic este util terapeutic, beneficiul terapeutic
devenind evident dup aproximativ 3 sptmni de tratament i fiind
maxim dup 2-6 luni, mai ales n schizofrenie i paranoia.
2. Efectul sedativ const ntr-o diminuare global a activitii
psihomotorii sub toate aspectele. Sedarea produs de medicamentele
antipsihotice difer ns calitativ de sedarea produs de medicamentele
sedative-hipnotice. n cazul neurolepticelor sedarea pare s fie datorat
n special unei stri de indiferentism produs de aceste medicamente.
Bolnavul este foarte puin preocupat de stimulii exteriori i reacioneaz
foarte puin la acetia cu excepia stimulilor dureroi i n general nocivi.
Totui, la fel ca medicamentele sedative-hipnotice, medicamentele
neuroleptice cresc timpul de reacie, putnd fi foarte duntoare la
persoanele care desfoar activiti care necesit o reactivitate de bun
calitate (cum ar fi conductorii auto) i poteneaz efectul sedativ sau

136
hipnotic al altor medicamente sau al alcoolului etilic. Neurolepticele nu
produc ns, administrate singure, somn anestezic. O caracteristic
aproape definitorie a efectului sedativ al medicamentelor neuroleptice
este scderea marcat a agresivitii. Acest efect este vizibil practic n
toate cazurile i poate fi demonstrat i la animale de laborator n teste
specifice. Efectul sedativ este benefic la bolnavii psihici agitai, dar la
persoanele normale el este n general neplcut resimit, aprnd ca
reacie advers. Scderea agresivitii este ntotdeuna util la bolnavii
psihici agresivi.
3. Sindromul extrapiramidal este practic ntotdeauna prezent la
dozele mari utilizate n psihiatrie (apare la peste 50-80% din bolnavii
tratai). Tipic se manifest sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic,
asemntor bolii Parkinson, care apare din prima lun de tratament i
diminueaz uor n intensitate n urmtoarele 2-4 luni. Uneori se
manifest parial, ca acatisie (nelinite i agitaie motorie cu tendin de
a mica n continuu picoarele), sau localizat sub form de reacii
distonice - extensia cefei, crize oculogire, torticolis, protruzia limbii, etc.
De obicei aceste fenomene localizate dispar relativ repede. La un numr
important de bolnavi, cea. 40 %, dup mai muli ani de tratament pot s
apar fenomene de dischinezie tardiv care sunt n general severe i de
regul nu rspund la tratament. Un numr foarte mic de bolnavi pot
prezenta un sindrom extrapiramidal extrem de sever cunoscut sub
numele de sindrom malign caracterizat prin rigiditate muscular sever,
hipertemie, transpiraie i deshidratare care impune oprirea de urgen a
oricrui tratament neuroleptic. Manifestrile extrapiramidale sunt
indiscutabil duntoare. Cu excepia diskineziilor tardive, ele sunt ns
de obicei reversibile la oprirea tratamentului, diminueaz n intensitate n
timp i sunt parial reversibile prin administrarea de medicamente
anticolinergice centrale. Din pcate, aceste efecte extrapiramidale nu pot
fi privite la ora actual dect ca un pre pe care trebuie s l plteasc
bolnavul psihic pentru tratamentul bolii de care sufer.
4. Fenomenele vegetativo-litice i endocrine sunt multiple i de
importan foarte variabil. Multe dintre ele sunt duntoare, aprnd ca
reacii adverse, altele pot fi utile terapeutic n diverse contexte clinice.

137
Aceste efecte difer de la un preparat la altul i se manifest dominant
prin efecte adrenolitice i antimuscarinice.
a. Unul din cele mai frecvente efecte simpatolitice const n
producerea unei hipotensiuni arteriale cu un foarte pronunat caracter
ortostatic. Fenomenul este important putnd fi cauz de accidente. El
poate fi atenuat prin informarea bolnavului de a se ridica lent din poziia
orizontal n poziie vertical, dar bolnavul psihic este de regul mai puin
cooperant.
b. Fenomenele parasimpatolitice sunt n general tipic atropinice
constnd n uscciunea gurii, tulburri de vedere, constipaie, tahicardie,
agravarea glaucomului sau producerea de retenie acut de urin cu glob
vezical, n special la bolnavii cu adenom de prostat.
c. Un fenomen vegetativo-litic important este considerat efectul
antivomitiv. El este prezent la toate medicamentele neuroleptice i apare
la doze mult mai mici dect efectul antipsihotic. Spre exemplu, pentru
clorpromazin, medicamentul antipsihotic de referin, efectul antivomitiv
apare la doze cuprinse ntre 25-100 mg pe zi, pe cnd pentru efectul
antipsihotic acest medicament se utilizeaz n doze care merg ctre valori
cuprinse ntre 600-800 mg pe zi. La dozele mici la care apare efectul
antivomitiv de obicei nu se manifest efectul extrapiramidal, ceea ce
permite utilizarea unora dintre medicamentele neuroleptice ca
antivomitive n medicina intern. Totui, chiar i la aceste doze mici
utilizate ca antivomitive, uneori se pot produce efecte extrapiramidale n
special la adolesceni.
c. Un alt efect ncadrat n aceast categorie const n deprimarea
centrului termoreglator hipotalamic (efect hipotermizant). El poate fi util n
anumite situaii clinice. Spre exemplu, acest efect este util pentru
producerea hipotermiei controlate la bolnavii care necesit intervenii
chirurgicale pe cord deschis. De asemenea acest efect hipotermizant
poate fi util terapeutic n anumite situaii excepionale de hiperpirexie care
nu cedeaz la medicamente antipiretice. Administrarea de neuroleptice
asociat cu mpachetri reci sau cu duuri reci permite ntotdeauna
scderea temperaturii organismului. Efectul hipotermizant al
neurolepticelor trebuie ns difereniat foarte clar de efectul atipiretic al

138
medicamentelor analgetice, antipiretice, antiinflamatorii. Medicamentele
antipiretice scad temperatura organismului numai dac este crescut
patologic, numai pn la normal i indiferent de temperatura mediului
ambiant. Medicamentele neuroleptice scad temperatura organismului
indiferent de valoarea acesteia, dar numai dac temperatura mediului
ambiant este sczut.
d. Dintre efectele endocrine cel mai important const n creterea
secreiei de prolactin. Acest efect apare la toate neurolepticele iar
consecinele sale difer la brbai fa de femei. La brbai apar
ginecomastie, scderea libidoului i a potenei sexuale. Fenomenele pot
fi accentuate prin scderea capacitii de erecie, ca urmare a efectelor
vegetativo-litice. La femei se produc fenomene precum oligomenoree,
galactoree, angorjarea snilor. Unele din medicamentele neuroleptice
produc de asemenea, n funcie de preparat, scderea secreiei de STH
sau deprimarea funciei corticosuprarenale n condiii de stress.
Nu toate componentele sindromului neuroleptic sunt la fel de
importante pentru toate medicamentele antipsihotice. Unele din aceste
medicamente prezint un foarte intens efect sedativ i un mai puin
exprimat sindrom extrapiramidal, pe cnd alte medicamente prezint un
foarte intens exprimat sindrom extrapiramidal cu un mai puin intens
efect sedativ. Medicamentele din prima categorie sunt numite de obicei
neuroleptice de tip sedativ pe cnd cele din a doua categorie sunt numite
neuroleptice de tip incisiv.
Mecanismul de aciune al acestor medicamente este greu de
studiat n special datorit lipsei modelelor experimentale de boal psihic
la animale de laborator. Din punct de vedere al receptorilor farmacologici
implicai, medicamentele antipsihotice, cu mari diferene de la un preparat
la altul, blocheaz foarte muli dintre receptorii farmacologici din creier
printre care receptori dopaminergici, receptori adrenergici, receptori
colinergici, receptori histaminergici, receptori serotoninergici, etc. Singurii
receptori farmacologici care sunt blocai de absolut toate medicamentele
antipsihotice sunt ns receptorii dopaminergici i la ora actual se
accept c efectul antipsihotic este datorat blocrii receptorilor
dopaminergici din creier. n sistemul nervos central exist cel puin 3 zone

139
bogate n receptori dopaminergici: creierul limbic, sistemul nigro-striat i
sistemul hipotalamic. Se consider c blocarea receptorilor dopaminergici
de la nivelul creierului limbic este responsabil de efectul antipsihotic,
blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigro-striat
este responsabil de efectele extrapiramidale, iar blocarea receptorilor
dopaminergici de la nivel hipotalamic este responsabil de efectele
vegetativo-litice i endocrine ale acestor medicamente. Aceasta
nseamn c, din pcate, efectul antipsihotic este obligatoriu asociat cu
efecte extrapiramidale i cu efecte vegetativo-litice i endocrine.
Au fost descrise pn la ora actual 5 tipuri de receptori
dopaminergici notate cu D1-5 toi din categoria receptorilor cuplai cu
proteine G. Receptorii D1 i D5 sunt cuplai cu proteine de tip Gs,
acioneaz prin creterea sintezei de AMPc intracelular i sunt numii
receptori de tip D1 (D1 like), iar receptorii D2, D3 i D4 sunt cuplai cu
proteine de tip Gi, acioneaz prin scderea cantitii de AMPc intracelular
i sunt numii receptori de tip D2 (D2 like). Pentru efectul antipsihotic sunt
importani foarte probabil numai receptorii de tip D2, i n special receptorii
D2, dar din pcate tot aceti receptori sunt implicai i n efectele
extrapiramidale i efectele vegetativo-litice i endocrine. n msura n care
medicamentele antipsihotice, pe lng receptorii dopaminergici de tip D2,
blocheaz i unii receptori colinergici de tip muscarinic din creier,
sindromul extrapiramidal este mai puin exprimat.
Un rol deosebit de important n determinarea profilului
farmacologic al medicamentelor neuroleptice par s l aib receptorii
serotoninergici. Receptorii serotoninergici sunt grupai n 7 tipuri notate cu
5-HT1-7. Unele din aceste tipuri prezint subtipuri. Receptorul 5-HT1
prezint 5 subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea srind peste subtipul
5-HT1C care, pe baza structurii sale, este astzi denumit 5-HT2C.
Receptorul 5-HT2 prezint 3 subtipuri notate cu 5HT 2A-C. Receptorii
serotoninergici fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele G,
cu excepia receptorilor 5-HT3 care sunt de tip canale ionice pentru sodiu,
potasiu i calciu. Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par s
prezinte la ora actual receptorii 5-HT2A, n special legat de faptul c noile
antipsihotice, numite atipice, care sunt mai bine suportate n terapeutic

140
n ceea ce privete manifestrile extrapiramidale, pe lng receptorii
dopaminergici, blocheaz i receptorii serotoninergici de acest tip.
n funcie de tipul de receptori serotoninergici blocai concomitent
cu blocarea receptorilor dopaminergici, noile medicamente antipsihotice
dobndesc, pe lng efectul neuroleptic clasic, o serie de proprieti
suplimentare cum ar fi un efect antidepresiv, sau un efect anxiolitic etc.
ceea ce le particularizeaz.
Farmacocinetica medicamentelor neuroleptice este foarte
variabil de la un preparat la altul. n general se absorb digestiv suficient
de bine pentru a putea fi administrate pe cale oral dar uneori,
administrarea intramuscular realizeaz concentraii sanguine de pn
la 4 ori mai mari dect administrarea oral. Medicamentele neuroleptice
se leag n general mult de proteinele plasmatice i de structurile lipidice
i ptrund cu uurin n structurile bogate n lipide i n special n creier.
Traverseaz cu uurin majoritatea membranelor biologice, inclusiv
bariera feto-placentar. Eliminarea lor din organism prin hemodializ n
general nu este posibil. n mod normal ele se elimin din organism prin
metabolizare hepatic, iar aceast metabolizare este de obicei foarte
complex genernd foarte muli metabolii, uneori peste 20. De regul
metaboliii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic i hidrosolubili
putndu-se elimina pe cale urinar dar exist i situaii cnd prin
metabolizare rezult produi de metabolism activi farmacologic. Timpul
de njumtire este n general lung i de obicei efectul farmacologic
dureaz mai mult de 24 de ore, ceea ce ncurajeaz administrarea lor
ntr-o singur priz pe 24 de ore, fapt care este foarte avantajos din punct
de vedere al terapiei bolnavului psihic. Exist i preparate farmacologice
retard sau de depozit al cror efect se menine relativ ndelungat, ceea
ce permite utilizarea lor ca tratament de ntreinere.
Utilizarea terapeutic principal a medicamentelor neuroleptice
este pentru tratamentul psihozelor, situaie n care nltur manifestrile
psihopatologice indiferent de boala psihic n care apar. La bolnavii mai
puin agitai i care nu sunt agresivi se poate asocia un neuroleptic de tip
sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv pentru obinerea unui maxim de
efect antipsihotic cu un minim de reacii adverse de tip sedativ i

141
extrapiramidal. Pentru diminuarea reaciilor adverse extrapiramidale se
pot asocia medicamente blocante ale receptorilor colinergici de tip
muscarinic din creier, de tipul trihexifenidilului. Medicamentele
antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai slab
exprimat se pot administra singure. n medicina intern, medicamentele
neuroleptice se folosesc de obicei ca antivomitive cnd se administreaz
"doze foarte mici, n general foarte bine suportate comparativ cu dozele
mari utilizate n psihiatrie.
Reaciile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise i apar
n special la dozele mari utilizate n psihiatrie. Dezechilibrele vegetative
endocrine, hipotensiunea ortostatic i tulburrile extrapiramidale apar n
aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii tratai. La dozele mici folosite
ca antivomitive aceste reacii adverse apar foarte rar i sunt tranzitorii i
puin semnificative. Mai pot aprea reacii adverse alergice sau, pentru
unele din ele, importante efecte antimuscarinice inclusiv agravarea
glaucomului sau producerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de
prostat. Necesit mult pruden n asociere cu medicamente sedative
i sunt contraindicate n coma barbituric pe care o agraveaz. Pot agrava
de asemenea boala Parkinson i epilepsia. La bolnavii cu insuficien
hepatic sau renal trebuiesc administrate n doze mai mici. Sunt de evitat
n sarcin i la femeia care alpteaz.
Structura chimic a medicamentelor neuroleptice poate fi foarte
variat: fenotiazine, tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine,
dibenzoxazepine, dibenzotiazepine, indolone, benzamide, i altele.
Fenotiazinele sunt una din structurile chimice de referin n
domeniul neurolepticelor. Se apreciaz c aceast structur se
suprapune parial peste structura dopaminei, ceea ce explic faptul c
aceste medicamente blocheaz receptorii dopaminergici.
Cele mai cunoscute medicamente din aceast grup sunt
clorpromazina i levomepromazina. Medicamentul de referin este
clorpromazina i are ca unitate de doz 25 mg. Ca antipsihotic se
utilizeaz doze de ordinul 200-800 mg pe zi. Ca antivomitiv se utilizeaz
n doz de 25 mg la nevoie, putndu-se merge pn la cel mult 100 mg
pe zi.

142
Neurolepticele tioxantenice au structur chimic asemntoare
cu fenotiazinele. clopentixolul i flupentixolul sunt neuroleptice de tip
incisiv, au poten mare, dar uneori pot prezenta i efecte sedative
semnificative. Flupentixolul prezint de asemenea importante efecte
anxiolitice i exist i n forme farmaceutice de depozit cum este
flupentixolul decanoat care are o durat lung de aciune (de exemplu
preparatul comercial fluanxol depot).
Neurolepticele butirofenonice sunt reprezentate n primul rnd
de haloperidol care este un neuroleptic de tip incisiv, cu poten mare,
foarte activ ca antipsihotic, cu proprieti sedative relativ slabe, dar care
are frecvent fenomene extrapiramidale.
Neurolepticele atipice, numite uneori i antipsihotice atipice,
neuroleptice de generaia a II-a, sunt o serie de medicamente relativ
recent intrate n terapeutic, care prezint efect antipsihotic, probabil de
aceei intensitate ca i neurolepticele clasice, dar cu un sindorm
extrapiramidal relativ slab exprimat. Dac la neurolepticele clasice
sindromul extrapiramidal apare cu o frecven de aproximativ 50-80% din
bolnavii tratai, n cazul neurolepticelor atipice frecvena de apariie a
sindromului extrapiramidal este probabil n jur de 20% din bolnavii tratai.
Caracterul atipic este asigurat de faptul c aceste medicamente
acioneaz concomitent asupra mai multor tipuri de receptori
farmacologici ceea ce este semnalat uneori n literatura de specialitate
prin sigla MARTA (multi acting receptor targeted antipsychotic).
Ziprasidona, risperidona, clozapina i olanzapina sunt exemple de
neuroleptice atipice.

6. MEDICAMENTE ANTICONVULSIVANTE

Convulsiile reprezinta disfunctii paroxistice ale neuronilor cerebrali


(apar brusc, incontrolabil si sunt tranzitorii), care pot fi focalizate sau
generalizate, datorate unor activitati paroxistice sincrone si cu frecventa
mare a acestora. Manifestarile unei astfel de disfunctii pot fi motorii, sub
forma unor contractii tonice, clonice sau tonico-clonice, senzoriale, sau de
alta natura, in functie de rolul fiziologic al neuronilor implicati in aceasta

143
disfunctie. Exista insa si numeroase situatii de convulsii care apar in afara
epilepsiei, cum ar fi convulsiile febrile ale copiilor mici, convulsiile care
apar uneori in meningite, in tulburarile metabolice grave, convulsiile
produse de diverse substante chimice, etc. Unele crize generalizate se
manifesta sub forma unor contractii tonice urmate de contractii tonico-
clonice generalizate pe fond de pierdere a cunostintei si caderea
bolnavului si sunt numite mare rau epileptic (grand mal) sau, uneori, crize
majore. Alte crize generalizate nu sunt insotite de convulsii sau cadere ci
se manifesta sub forma intreruperii bruste a activitatii obisnuite cu
pierderea contactului cu mediul exterior pentru o perioada scurta de timp,
dupa care bolnavul isi reia activitatea ca si cum nu s-ar fi intamplat nimic.
Aceste crize sunt numite absente, mic rau epileptic (petit mal) sau uneori,
crize minore.
Medicamentele anticonvulsivante sunt substante care impiedica
aparitia convulsiilor, iar uneori opresc o criza convulsiva, si sunt utilizate
in tratamentul epilepsiei, motiv pentru care se mai numesc si
medicamente antiepileptice.
Mecanismul de actiune al acestor medicamente se apreciaza a
consta in faptul ca opresc sau impiedica aparitia focarului epileptogen si
impiedica extinderea excitatiei de la focarul epileptogen catre restul
creierului. In principiu aceste medicamente interfera mecanismele
patogenice de producere a convulsiilor, dar aceste mecanisme sunt
complexe si, foarte probabil, difera de la un tip de convulsii la altul.
Cel mai adesea aceste medicamente:
blocheaza canale de sodiu (carbarnazepina, fenitoina) sau
canale de calciu de tip T (etosuximida), diminuand in acest fel
fenomenele de excitatie, sau
potenteaza activitatea sistemului GABA-ergic (barbiturice,
benzodiazepine, vigabatrina, gabapentina), favorizand
fenomenele de inhibitie.
Exista si medicamente antiepileptice care scad activitatea
aminoacizilor excitatori in creier, in special acidului glutamic
(lamotrigin).
Aceste mecanisme fac ca practic toate medicamentele

144
anticonvulsivante sa aiba si efect sedativ si sa potenteze efectul sedativ
al altor substante, inclusiv alcoolul etilic.
Exista insa si medicamente care sunt eficace atat in convulsiile
tonico-clonice si in marele rau epileptic cat si in micul rau epileptic (acidul
valproic), ceea ce arata o data in plus complexitatea fenomenului.
Din punct de vedere farmacocinetic medicamentele antiepileptice se
comporta in general ca multe alte medicamente liposolubile. Ele fiind
destinate sa actioneze la nivelul creierului, trebuie sa traverseze bariera
hematoencefalica, ceea ce necesita ca aceste medicamente sa fie
liposolubile. Absorbtia digestiva este in general buna sau foarte buna,
majoritatea absorbindu-se in proportie de 80-100%. Legarea de proteinele
plasmatice este variabila de la un medicament la altul. Eliminarea din
organism se face lent in principal prin metabolizare hepatica, timpul de
injumatatire fiind in general lung, cel mai adesea peste 12 ore. Unele din
aceste medicamente se pot elimina de asemenea la nivel biliar sub forma
de metaboliti glucuronoconjugati. Metabolizarea acestor medicamente se
face in principal prin intermediul citocromului P450 si multe dintre ele sunt
inductoare enzimatice.
Indicatia terapeutlca principala a medicamentelor
anticonvulsivante o reprezinta epilepsia. Efectul lor in aceasta
boala consta in scaderea progresiva a frecventei de aparitie a
convulsiilor pana la disparitia acestora, permitand in acest fel
controlul bolii, eficacitatea terapeutica fiind apreciata la aproximativ
80% din bolnavii tratati. Alegerea medicamentului optim se face in
functie de tipul epilepsiei, unele fiind eficace in marele rau epileptic si
in convulsiile tonico-clonice (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital),
altele in micul rau epileptic (etosuximida), iar altele in toate formele de
epilepsie (acid valproic, lamotrigina), dar si in functie de reactiile
adverse, respectiv de raportul risc/beneficiu.
Reactiile adverse ale medicamentelor antiepileptice sunt relativ
frecvente, probabil in buna masura si datorita faptului ca se utilizeaza pe
perioade foarte lungi de timp. Probabil cea mai frecventa reactie adversa
este sedarea si potentarea efectului sedativ al altor substante. Efectul
sedativ este mai important pentru barbiturice si pentru benzodiazepine

145
decat pentru celelalte antiepileptice. In timp bolnavul dezvolta insa
toleranta fata de efectul sedativ astfel incat acesta diminueaza in
intensitate. Toleranta fata de efectul sedativ nu pare sa fie incrucisata cu
toleranta fata de efectul anticonvulsivant, cu exceptia benzodiazepinelor.
Tot la nivelul sistemului nervos central pot fi intalnite, mai rar, si reactii
adverse precum nistagmusul, diplopia, ataxia, etc. O alta categorie de
reactii adverse frecvent intalnite la medicamentele antiepileptice deriva
din proprietatile lor inductoare enzimatice. Prin acest mecanism ele pot
grabi eliminarea din organism a altor medicamente administrate
concomitent dar si a unor substante fiziologice cum ar fi unele vitamine,
in special vitaminele B, D si K. Astfel, bolnavii epileptici tratati cronic cu
medicamente anticonvulsivante prezinta anemie megaloblastica prin
deficit de acid folic, osteoporoza prin deficit in vitamina D, sau fenomene
hemoragice prin deficit de vitamina K. Cele mai putemice inductoare
enzimatice sunt barbituricele si fenitoina. Alte reactii adverse frecvente
includ fenomene digestive precum greturi si varsaturi si reactii adverse
dermatologice precum eruptii cutanate diverse. In fine medicamentele
antiepileptice sunt teratogene.
Structura chimica a medicamentelor antiepileptice este foarte diferita
de la un medicament la altul. Nu exista practic la ora actuala o clasificare
unanim acceptata a medicamentelor antiepileptice.

Carbamazepina este un anticonvulsivant eficace in convulsiile


tonico-clonice si in rnarele rau epileptic, fara sa fie insa eficace in micul
rau epileptic, pe care il agraveaza chiar. In afara de epilepsie
carbamazepina este de asemenea eficace in tratamentul unor dureri
nevralgice, in special in nevralgia de trigemen si glosofaringian si in
durerile tabetice. Mecanismul de actiune consta in blocarea canalelor de
sodiu voltaj-dependente.
Principalele reactii adverse sunt cele caracteristice medicamentelor
antiepileptice. Sedarea este considerata slaba. Totusi carbamazepina
scade viteza de reactie, impunand prudenta la conducatorii auto.
Potenteaza efectul altor sedative si al bauturilor alcoolice iar uneori, la
doze mari, sedarea este insotita de alte fenomene neurologice precum

146
ameteli, diplopie, ataxie. Are de asemenea efecte inductoare enzimatice
mai ales in tratament de lunga durata. In afara de aceasta carbamazepina
poate produce unele reactii adverse de tip idiosincrazic precum eruptii
cutanate, discrazii sanguine. Se administreaza pe cale orala in doze care
merg de la 100 mg de 2 ori pe zi pana la 600 mg pe zi repartizate in 2-4
prizes. In nevralgii se administreaza dozele minime necesare. Este
considerata unul din antiepilepticele de prima alegere si se prefera sa se
administreze in monoterapie. La nevoie se poate insa asocia si cu alte
medicamente in functie de tipul de epilepsie tratat.

Fenitoina este un antiepileptic eficace in marele rau epileptic si in


crizele convulsive tonico-clonice, fara sa fie efieace in micul rau epileptic.
Mecanismul de actiune consta, la fel ca in cazul carbamazepinei, in
blocarea canale lor de sodiu voltaj-dependente. La fel cu carbamazepina
fenitoina poate fi eficace in tratamentul unor dureri nevralgice. Fenitoina
prezinta de asemenea proprietati antiaritmice. Din punct de vedere
farmacocinetic medicamentul se absoarbe mult (90-100%) din tubul
digestiv, dar se leaga mult de proteinele plasmatice, se elimina prin
metabolizare hepatica si are proprietati inductoare enzimatice. Sedarea
este considerata de mica intensitate dar sunt relativ frecvente alte reactii
adverse neurologice precum ataxie, diplopie, vertij, nistagmus, nevrite,
miscari coreiforme. In afara reactiilor adverse caracteristiee tuturor
antiepilepticelor, fenitoina produce frecvent o hipertrofie gingivala, reactii
adverse cutanate precum eruptii acneice sau hirsutism.
Practic fenitoina reprezinta o alternativa la carbamazepina fiind
utilizata de obicei in monoterapie, dar se poate asocia de asemenea cu
alte antiepileptice in functie de raspunsul bolnavului la terapie. Dozele
administrate variaza intre 100 mg de doua ori pe zi pana la 500 mg pe zi
repartizate in mai multe prize.

Fenobarbitalul este principalul barbituric utilizat ca antiepileptic, fiind


eficace in convulsiile tonico-clonice si in marele rau epileptic. Spre
deosebire de carbamazepina si fenitoina, fenobarbitalu nu agraveaza
micul rau epileptic, fiind uneori chiar eficace in aceasta boala.

147
Mecanismul de actiune consta in potentarea actiunii GABA asupra
receptorilor GABA-ergici.
Se absoarbe complet din tubul digestiv, se leaga moderat de
proteinele plasmatice si se elimina din organism prin metabolizare
hepatica fiind un foarte putemic inductor enzimatic.
Principalul efect nedorit este sedarea care este de mai mare
intensitate decat in cazul carbamazepinei si fenitolnei dar, in timp,
bolnavul dezvolta toleranta fata de efectul sedativ, fara sa dezvolte
toleranta fata de efectul anticonvulsivant. Este de asemenea considerat
unul din antiepilepticele de prima alegere fiind utilizat in principal in
monoterapie la bolnavii cu mare rau epileptic sau crize convulsive tonico-
clonice. Este de preferat la bolnavii care prezinta simptomatologie mixta
asociind fenomene tonico-clonice cu manifestari de mic rau epileptic. Este
de asemenea unul din anticonvulsivantele preferate pentru tratamentul
convulsiilor neepileptice cum ar fi convulsiile febrile ale copilului mic. La
nevoie se poate asocia cu alte antiepileptice. Dozele obisnuit utilizaze in
tratamentul epilepsiei sunt intre 60 mg si 300 mg pe zi repartizate in mai
multe prize.

Etosuximida este un medicament eficace in micul rau epileptic


fara sa fie eficace in crizele convulsive tonico-clonice sau in marele rau
epileptic. Mecanismul de actiune consta in blocarea canalelor de calciu
de tip T. Medicamentul este foarte bine suportat. Rareori pot sa apara
tulburari digestive, cum ar fi greturi si varsaturi, dar acestea sunt foarte
mult atenuate daca tratamentul se incepe cu doze mici care se cresc
progresiv.

Acidul valproic este un antiepileptic cu spectru larg fiind eficace


atat in crizele convulsive tonico-clonice si marele rau epileptic cat si in
micul rau epileptic. Mecanismul de actiunenu este foarte clar precizat.
Medicamentul este relativ bine suportat dar poate sa produca
relativ frecvent tulburari digestive, cum ar fil greturi si varsaturi.

Benzodiazepinele in principiu au toate efect anticonvulsivant, insa

148
efectul antiepileptic al acestor medicamente este autolimitat in timp
putand sa dispara practic complet dupa 2-3 luni de tratament, ceea ce
limiteaza utilizarea lor pe termen lung. Cel mai frecvent se utilizeaza
diazepamul in administrare injectabila, de obicei intravenoasa, pentru
tratamentul crizei convulsive sau pentru tratamentul statusului epileptic.
In afara de diazepam se utilizeaza clonazepamul care este un
antiepileptic cu spectru larg fiind eficace atat in convulsiile tonicoclonice
cat si convulsiile minore.

7. ANTIPARKINSONIENELE

Boala Parkinson este caracterizat printr-un sindrom hiperton


hiperkinetic datorat dinstrugerii idiopatice a unor neuroni dopaminergici din
corpul striat. n principal boala se manifest prin hipertonie generalizat a
musculaturii striate, hipokinezie cu pierderea supleei micrilor voluntare,
uneori chiar cu amimie i tremor fin al extremitilor. Fiziopatologia bolii
Parkinson este cunoscut din anii 1950-1960 cnd s-a constatat cu
claritate pierderea neuronilor dopaminergici caracteristic acestei boli i s-
a statuat c ntreaga simptomatologie a bolii este datorat deficitului n
dopamin la nivelul corpului striat. Teoria este susinut i de faptul c
blocarea farmacologic a activitii dopaminergice n corpul striat, de
exemplu prin medicamente neuroleptice care blocheaz receptorii
dopaminergici sau prin rezerpin care epuizeaz depozitele presinaptice
de dopamin, genereaz manifestri foarte asemntoare bolii Parkinson,
adic un sindrom parkinsonian, dei neuronii dopaminergici nu sunt
distrui. n producerea bolii Parkinson i a sindroamelor parkinsoniene
sunt implicai n principal receptorii dopaminergici D2 i probabil n mult
mai mic msur receptorii dopaminergici D1.
n mod clasic se consider c la nivelul corpului striat exist un
echilibru dinamic ntre dopamin i acetilcolin responsabil de buna
desfurare a activitii motorii voluntare. Dezechilibrarea acestui sistem
n sensul scderii relative a activitii dopaminergice fa de activitatea
colinergic, fie prin distrugerea neuronilor dopaminergici fie prin blocarea
sinapselor dopaminergice, ar fi responsabil de apariia bolii Parkinson

149
sau sindroamelor parkinsoniene. Aceast teorie presupune c n
abordarea terapeutic a bolii Parkinson inta trebuie s fie reechilibrarea
raportului ntre dopamin i acetilcolin, fie prin creterea activitii
dopaminergice cerebrale (creterea disponibilului de dopamin sau
stimularea direct a receptorilor dopaminergici cerebrali) fie prin scderea
activitii colinergice (cu ajutorul medicamentelor blocante ale receptori lor
colinergici). n realitate, creterea activitii dopaminergice este mult mai
eficace n tratamentul bolii Parkinson dect scderea activitii colinergice,
ceea ce ridic importante semne de ntrebare privind realitatea existenei
echilibrului ntre dopamin i acetilcolin, cu att mai mult cu ct la nivelul
corpului striat exist i ali neurotransmitori printre care acidul glutamic,
GABA i unele neuropeptide.
n aceste condiii principala modalitate de tratament al bolii
Parkinson const n creterea activitii dopaminergice cerebrale.
Dopamina ca atare nu se poate utiliza deoarece nu strbate bariera
hemato-encefalic pentru a ajunge n creier. Pentru creterea activitii
dopaminergice cerebrale se utilizeaz:
a. un precursor al dopaminei, levodopa,
b. medicamente care mpiedic degradarea dopaminei
(inhibitoare ale MAO cum ar fi selegilina i ale COMT cum ar fi
entacapona),
c. medicamente care cresc eliberarea sinaptic de dopamin
(amantadina) sau
d. medicamente agoniste directe ale receptorilor dopaminergici
(bromocriptina),
e. pentru blocarea receptorilor colinergici se utilizeaz
medicamente care blocheaz cu oarecare selectivitate receptorii
muscarinici cerebrali (ex. trixehifenidilul) dar eficacitatea acestora este mai
mic.
Levodopa este un precursor al dopaminei. Ea se absoarbe
digestiv prin intermediul unui mecanism transportor specific. n organism
sub influena enzimei dopadecarboxilaz se transform n dopamin.
Transformarea are loc n principal la nivelul teminaiilor sinaptice care
posed aceast enzim. Cea mai mare cantitate din levodopa

150
administrat este metabolizat n periferie la nivelul sinapselor
dopaminergice i adrenergice unde, n funcie de bagajul enzimatic
coninut de terminaiile sinaptice respective, substana se transform fie n
dopamin, fie dopamina sufer n continuare transformri pn la
noradrenalin sau adrenalin. Aceasta face ca numai o mic parte din
levodopa administrat, aproximativ 1-2%, s ajung n creier pentru a
crete disponibilul cerebral de dopamin. Se apreciaz c n corpul striat
al bolnavilor de boal Parkinson tratai cu levodopa cantitile de
dopamin sunt de 8-10 ori mai mari dect n cazul bolnavilor netratai. Pe
de alt parte formarea unor cantiti mari de dopamin, noradrenalin i
adrenalin n periferie face ca levodopa s prezinte importante reacii
adverse sistemice de natur catecolaminergic, n principal la nivelul
aparatului cardio-vascular, cum ar fi tahicardie, aritmii cardiace, creterea
consumului de oxigen al miocardului sau hipotensiune ortostatic, ultima
produs probabil de dopamin prin intermediul unor receptori
dopaminergici din periferie. Piridoxina (vitamina B6) este un cofactor n
procesul dopadecarboxilrii levodopei favoriznd transformarea acesteia
n dopamin n periferie, motiv pentru care asocierea acestei vitamine este
contraindicat n cursul tratamentului cu levodopa.
Aceste inconveniente au putut fi depite prin asocierea levodopei
cu carbidopa sau benserazid, dou substane care inhib
dopadecarboxilaza dar nu strbat bariera hematoencefalic. Benserazida
i carbidopa, inhibnd dopadecarboxilaza din periferie, cresc proporia de
levodopa care ajunge s strbat bariera hematoencefalic de la 1-2%
pn la 10%, ceea ce permite scderea cantitilor de levodopa
administrate cu aproximativ 75-80%. n consecin, pe de o parte crete
eficacitatea levodopei n ceea ce privete creterea disponibilului cerebral
n dopamin, pe de alt parte scade frecvena i gravitatea reaciilor
adverse periferice ale levodopei prin scderea producerii n periferie de
dopamin, noradrenalin i adrenalin. La ora actual practic levodopa n
tratamentul bolii Parkinson nu se mai utilizeaz dect n asociere fie cu
carbidopa fie cu benserazid.
Levodopa (n asociere cu carbidopa sau benserazid) corecteaz
toate manifestrile patologice ale bolii Parkinson. Hipertonia i hipokinezia

151
pot s dispar, tremorul diminueaz foarte mult i bolnavii pot chiar s i
reia activitatea. Efectul devine net manifest dup 2-3 sptmni de
tratament i este maxim dup aproximativ 2 luni sau mai mult. Eficacitatea
este apreciat la aproximativ 50-80% din bolnavii tratai. Efectul se
datoreaz indiscutabil creterii disponibilului de dopamin n corpul striat
cu stimularea receptorilor dopaminergici i reluarea controlului fin al
micrilor voluntare. Efectul levodopei este antagonizat n mod specific
de medicamentele neuroleptice. Dup civa ani de tratament efectul
levodopei diminueaz progresiv i poate chiar s dispar, probabil prin
continuarea distrugerilor de neuroni dopaminergici cerebrali.
Medicamentul nu ncetinete n nici un fel procesul de distrugere a
neuronilor dopaminergici caracteristic bolii Parkinson. Aceast diminuare
progresiv a eficacitii medicamentuluii datorat progresiei bolii impune
adesea creterea progresiv a dozelor de levodopa, ceea ce se asociaz
cu creterea frecvenei i gravitii reaciilor adverse. Uneori, n fazele
avansate ale bolii dup o ameliorare spectaculoas a simptomatologiei
produs de administrarea fiecrei doze de medicament urmeaz n scurt
timp o revenire, de asemenea spectaculoas, a manifestrilor
caracteristice acestei boli. Fenomenele se petrec ca i cum ar funciona
un sistem de cuplare i decuplare alternativ a bolnavului la boala sa,
motiv pentru care aceste manifestri sunt cunoscute n literatura prin
expresia manifestri on-off (ca i cum s-ar cupla i s-ar decupla un
ntreruptor). De obicei aceste manifestri on-off dispar prin
administrarea mai frecvent a medicamentului n sensul creterii
numrului de doze fr s se creasc doza total pe 24 de ore. O
ameliorare a acestor fenomene se poate obine de asemenea dac se
asociaz la levodopa medicamente care prelungesc durata de via a
dopaminei prin mpiedicarea eliminrii acesteia din fanta sinaptic.
Reaciile adverse ale levodopei sunt de tip toxic i sunt datorate
stimulrii exagerate a receptorilor dopaminergici periferici sau centrali.
Reaciile adverse periferice, reprezentate n special prin fenomene
catecolaminergice cum ar fi hipotensiunea ortostatic, tahicardia, aritmiile,
creterea consumului de oxigen al miocardului, sunt puin frecvente n
cazul asocierii levodopei cu carbidopa sau benserazid, dar pot fi

152
prezente. Reaciile adverse nervos centrale sunt manifestri n oarecare
msur inverse efectelor produse de medicamentele neuroleptice. Cele
mai frecvente sunt greurile i vrsturile. Sunt dependente de doz i pot
fi tratate prin medicamente antivomitive deoarece majoritatea
medicamentelor antivomitive blocheaz receptorii dopaminergici din creier
antagoniznd efectul antiparkinsonian al levodopei. Dozele mari de
levodopa, ntlnite mai ales la bolnavii n stadiile avansate de boal, pot
produce micri coreo-atetozice sau chiar tulbur psihotice. Medicamentul
este contraindicat la bolnavii cardiaci, hepatici, renali, psihotici. Este
contraindicat de asemenea la bolnavii cu melanom cruia i favorizeaz
dezvoltarea.
Selegilina este un medicament care inhib monoaminoxidaza B
(MAO B ), enzima responsabil de degradarea dopaminei n creier.
Inhibnd MAO B selegilina crete disponibilul de dopamin n corpul striat,
ceea ce face ca medicamentul s aib efect antiparkinsonian. Eficacitatea
selegilinei este apreciat ca fiind mai mic dect eficacitatea levodopei n
tratamentul bolii Parkinson, selegilina fiind eficace n principal n formele
uoare i moderate de boal i mai puin n stadiile avansate ale bolii, dar
selegilina poteneaz efectul antiparkinsoniuan al levodopei, att n ceea
ce privete intensitatea ct i durata acestuia. Selegilina este un
medicament bine suportat prezentnd aproximativ aceleai reacii adverse
ca i levodopa dar mai puin intens exprimate. La doze care depesc 10
mg pe zi selectivitatea selegilinei pentru MAO B dispare, medicamentul
putnd inhiba i MAO A i putnd prezenta toate inconvenientele
caracteristice antidepresivelor IMAO. Selegilina se utilizeaz fie n formele
uoare i moderate de boal ca tratament de prim intenie, n ideea
ncetinirii evoluiei bolii, fie se asociaz ulterior la levodopa cnd efectul
acesteia ncepe s diminueze, pentru potenarea efectului levodopei.
Bromocriptina este un compus asemntor chimic cu alcaloizii
ergotoxinici (din secara comut) care este un agonist al receptorilor
dopaminergici n special al celor de tip D2. Are proprieti
antiparkinsoniene asemntoare levodopei, dar de mai mic intensitate.
Reactiile adverse sunt de asemenea asemntoare levodopei, dar mai
puin exprimate. n periferie poate s produc hipotensiune ortostatic prin

153
stimularea receptorilor dopaminergici dar reaciile adverse cardiace sunt
mult mai rare. Bromocriptina se utilizeaz mai puin n tratamentul bolii
Parkinson. Medicamentul se utilizeaz de obicei n endocrinologie pentru
scderea secreiei de prolactin.
Entacapona este un alt medicament utilizat n tratamentul bolii
Parkinson care inhibi COMT crescnd astfel disponibilul de dopamin n
fanta sinaptic. Se apreciaz c efectul su este asemntor
bromocriptinei i se folosete limitat, n asociere la levodopa, n special
pentru ameliorarea fenomenelor de tip "on-off". Reaciile adverse sunt
asemntoare levodopei.
Amantadina este o amin triciclic care are efect antiparkinsonian
probabil prin creterea eliberrii de dopamin n fanta sinaptic. Efectul
antiparkinsonian este de mai mic intensitate dect efectul levodopei iar
reaciile adverse sunt asemntoare levodopei dar mai puin intens
exprimate. Eficacitatea este considerat relativ slab i diminueaz
progresiv dup cteva luni de tratament. n afar de efectul
antiparkinsonian i independent de acesta amantadina are de asemenea
proprieti antivirale.
Anticolinergicele utilizate ca antiparkinsoniene sunt
medicamente care blocheaz cu oarecare selectivitate receptorii
muscarinici cerebrali. Eficacitatea lor este mai mic dect n cazul
levodopei. Ele influeneaz n principal hipertonia, mai puin tremorul i
aproape deloc hipokinezia. Utilizarea lor n boala Parkinson este limitat.

8. MEDICAMENTE ANTIDEPRESIVE

Depresia este o stare de tristee exagerat nsoit de afectarea


gndirii, care devine lent i orientat spre elemente care justific starea
afectiv alterat, i diminuarea marcat a activitii psiho-motorii i a
iniiativei. Intensitatea strilor depresive este variabil, de la tristeea
normal (nepatologic), trecnd prin depresia de intensitate nevrotic (n
general suprtoare i care l determin pe bolnav s se adreseze uneori
frecvent medicului), pn la depresia de intensitate psihotic n care
starea de tristee poate fi resimit ca o durere moral, gndirea prezint

154
elemente de idei i interpretri delirante, n special idei de inutilitate i
autoacuzare, iar bolnavul nu i recunoate boala. Foarte frecvent
depresia asociaz ideea de suicid ns de obicei bolnavul depresiv este
abulic (nu poate trece de la idee la fapt) nefiind capabil s i pun n
practic idea. Totui riscul de suicid este real la bolnavul depresiv i din
acest motiv depresia trebuie considerat o boal cu risc vital.
Depresia poate fi ntlnit la aproximativ 10% din populaie. n
aproximativ 60% din cazuri depresia este indus de diveri factori
patologiei (exemplu boli organice diverse) sau psiho-sociali (situaii de
stress sau nemulumiri profesionale, familiale sau sociale), situaie n care
se vorbete despre depresie reactiv sau depresie exogen. n
aproximnativ 25% din cazuri nu pot fi decelai factori exogeni care s
justifice depresia, situaie n care se vorbete despre depresie endogen.
n fine n circa 15% din cazuri depresia alterneaz cu mania,
situatie n care se vorbete de psihoz maniaco-depresiv.
Medicamentele antidepresive sunt eficace n toate tipurile de depresie. n
depresia exogen pot fi eficace nu numai medicamentele antidepresive ci
i medicametele neuroleptice. medicamentele sedative, sau
medicamentele anxiolitice. n depresia endogen i n depresia din
psihoza maniaco-depresiv sunt eficace ns i medicamentele
antidepresive.
Antidepresivele sunt eficace fa de toate manifestrile clinice ale
depresiei iar eficacitatea lor n depresia endogen este probabil n jur de
70-80% din bolnavii tratai. Efectul antidepresiv se instaleaz n general
dup 2-3 sptmni de tratament. Probabil nu toate manifestrile
depresiei rspund la fel de prompt la tratamentul cu medicamente
antidepresive. Una din manifestrile depresiei care rspunde prompt la
tratamentul cu antidepresive este abulia, ceea ce crete capacitatea de
iniiativ a bolnavului, situaie care poate crete riscul de suicid n primele
sptmni de tratament. Din aceste considerente bolnavul cu depresie
endogen tratat cu antidepresive trebuie supravegheat foarte atent cel
puin n primele sptmni de tratament. Progresiv starea timic a
bolnavului se amelioreaz i dispare suferina i manifestrile legate de
acesta crete ctivitatea psihomotorie i capacitatea bolnavului de a

155
comunica cu cei din jur. Ideile delirante rspund ceva mai greu la
tratamentul cu antidepresive. n afar de nlturarea manifestrilor
depresiei, n funcie de preparat, aceste medicamente pot avea i alte
efecte psihofarmacologice. Unele au efect sedativ i anxiolitic i sunt
numite antidepresive sedative, altele, invers au efecte psihostimulante i
chiar.anxiogene i sunt numite antidepresive psihotonene.
Efectul sedativ sau cel stimulant psihomotor se instaleaz de
regul precoce, dup primele administrri, cu mult naintea instalrii
efectului antidepresiv. Medicamentele antidepresive triciclice prezint de
asemenea, n funcie de preparat, i efecte. somatice. Cel mai adesea
acestea constau n manifestri parasimpatolitice de tip atropinic:
uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipaie, agravarea glaucomului,
retenie de urin la bolnavii cu adenom de prostat i efecte adrenolitice
ca hipotensiune ortostatic sau efecte simpatominetice indirecte -
tahiaritmii cardiac, creterea consumului de oxigen al miocardului.
Medicamentele antidepresive mai noi sunt ns mult mai bine suportate
din punct de vedere al efectelor somatice.
Mecanismul de aciune al medicamentelor antidepresive nu este
la ora actual suficient de clar elucidat.
Din punct de vedere al neurotransmitorilor cerebrali influenai
de medicamentele antidepresive, crete disponibilul unor
neurotransmitori n fanta sinaptic, cum ar fi serotonina, noradrenalina
sau dopamina, fie prin mpiedicarea recaptrii acestora, fie prin
mpiedicarea metabolizrii lor. De asemenea, n funcie de preparat,
antidepresivele blocheaz uneori receptori colinergici de tip muscarinic,
receptori adrenergici sau histaminergici. La ora actual se apreciaz c
mrirea disponibilului noradrenalinei i a serotoninei n fantele sinaptice
corespunztoare este responsabil de efectul antidepresiv.
Farmacocinetica medicamentelor antidepresive se
caracterizeaz n primul rnd prin faptul c aceste medicamente se absorb
n general bine din tubul digestiv. Absorbia bun i latena mare a efectului
antidepresiv fac s nu fie interesant administrarea injectabil astfel nct
aceste medicamente se administreaz practic numai pe cale oral.
Legarea de proteinele plasmatice se face n proporie mare, de circa 90%,

156
iar distribuia este n general larg. Eliminarea din organism se face
predominant prin metabolizare hepatic rezultnd de regul compui
inactivi din punct de vedere biologic. Exist ns i situaii de metabolii
activi. Timpul de njumtire este n general lung de 20-80 de ore, ceea
ce permite o administrare unic pe 24 de ore. n mod obinuit ns aceste
medicamente se administreaz n doze relativ mari la nceputul
tratamentului, cel mai adesea n 3 prize pe 24 de ore, iar ulterior, dup
atingerea obiectivului terapeutic, aceste doze se scad la aproximativ o
treime, doz care se administreaz o dat pe zi.
Indicaia terapeutic principal a medicamentelor antidepresive o
reprezint depresia endogen i depresia din psihoza maniaco-depresiv.
n depresia reactiv se prefer de obicei medicamentele anxiolitice sau
medicamentele sedative care prezint mai puine reacii adverse. n afar
de depresie exist ns i o serie de alte indicaii i utilizri ale
medicamentelor antidepresive. Rspund de obicei la tratament
antidepresiv fobiile de orice fel, inclusiv fobia de coal a copiilor
hiperactivi cu rezultate slabe la nvtur. Tot la copii medicamentele
antidepresive pot fi utile n tratamentul enurezisului nocturn. Rspund de
asemenea la tratamentul cu medicamente antidepresive unele dureri
cronice, probabil cele n care este implicat mult o component afectiv.
Reaciile adverse au fost n mare prezentate mai sus. Cele care
in de efectul antidepresiv, cum ar fi creterea riscului de suicid sunt
prezente practic pentru toate medicamentele antidepresive. De asemenea
medicamentele antidepresive pot produce, cam la 30% din bolnavi,
tremor, tulburri de vorbire i, foarte rar crize convulsive, care pot impun
oprirea tratamentului, i supravegherea atent a bolnavului. Diminuarea
sau creterea activitii psihomotorii i chiar efecte anxiogene se pot
manifesta n funcie de preparat n special antidepresivele triciclice pot
produce tulburri de memorie. Se discut n literatura de specialitate
posibilitatea ca aceste tulburri de memorie s fie datorate n fapt
proprietilor antimuscarinice ale medicamentelor respective i deci s fie
legate stricto sensu de efectul antidepresiv. De asemenea, antidepresivele
triciclice prezin frecvente reacii adverse somatice de tip
parasimpatolitic, adrenolitic sau simpatomimetic. Cele mai importante sunt

157
probabil hipotensiunea ortostatic i aritmiile cardiace. La acestea se
adaug fenomenele anticolinergice precum i uscciunea gurii, tulburri
de vedere, constipaie i risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de
prostat, agravarea glaucomului.
Clasificarea antidepresivelor este relativ dificil deoarece nu
exist un criteriu bine definit dup care s se efectueze o astfel de
clasificare. Au fost descrise mai multe grupe de medicamente
antidepresive n bun msur legat de mecanismul lor de aciune. n
general se vorbete la ora actual despre:
a. antidepresive triciclice,
b. antidepresive inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei,
c. antidepresive atipice i
d. antidepresive inhibitoare ale monoamin-oxidazei (IMAO).

a. Antidepresivele triciclice, numite astfel dup structura lor


chimic, sunt primele introduse n terapeutic. Ele acioneaz prin
inhibarea recaptrii noradrenalinei i serotoninei iar unele din ele inhib
recaptarea dopaminei, au efecte parasimpatolitice i adrenolitice.
Eficacitatea lor clinic a fost demonstrat. Capacitatea lor de a bloca
receptorii muscarinici i receptorii adrenergici face ca aceste medicamente
s prezinte frecvent reacii adverse somatice: hipotensiune arterial,
tahicardie i aritmii i fenomene atropinice. Din punct de vedere al strii
de vigilen, unele sunt de tip sedativ, cum ar fi amitriptilina, trimipramina
i doxepina, care produc sedare i efecte anxiolitice, iar altele sunt de tip
psihoton, cum sunt protriptilitna, fenoxetina, amfebutamona, producnd
creterea strii de vigilen, uneori chiar anxietate. Antidepresivele
triciclice sunt medicamente de prim alegere, n toate indicaiile
specifice ale acestei grupe de medicamente.
b. Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptrii
serotoninei cuprind o serie de medicamente, mai recent intrate n
terapeutic, care inhib n mod specific recaptarea serotoninei, fr s
inhibe recaptarea noradrenalinei i de obicei fr s aib efecte
antimuscarinice sau alfa-adrenoliotice. Astfel sunt medicamente precum
fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopramul, trazodona

158
etc. Eficacitatea acestor medicamente n tratamentul depresiei endogene
este probabil comparabil cu a medicamentelor antidepresive triciclice.
Neinfluennd ns mediaia adrenergic i dopaminergic, aceste
medicamente sunt mult mai bine suportate de bolnav i prezint mult mai
puine reaci dverse comparativ cu antidepresivele triciclice. Avnd n
vedere c sunt n general medicamente mult mai scumpe dect
antidepresivele triciclice ele se utilizeaz de obicei atunci cnd
medicamentele antidepresive triciclice nu pot fi suportate din cauza
reaciilor adverse.
c. Antidepresivele atipice sunt o serie de medicamete care au
efect antidepresiv comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive,
dar spre deosebire de antidepresivele triciclice, prezint foarte puine
reacii adverse de tip simpatomimetic (tahicardie, aritmii) sau
parasimpatolitic, iar mecanismul lor de aciune este necunoscut i n orice
caz implic inhibarea recaptrii neurotransmitorilor din fanta sinaptic.
Oarecum asemntor cu neurolepticele tipice aceste medicamente au fost
denumite antidepresive atipice sau antidepresive de generaia a II-a. ntre
timp o mare parte din aceste medicamente s-au dovedit a fi inhibitoare
specifice ale recaptrii serotoninei. Rmn ns o serie de medicamente
antidepresive care nu pot fi ncadrate. Astfel este, spre exemplu,
mianserina, medicament care prezint efecte antidepresive care se
instaleaz foarte repede comparativ cu antidepresivele clasice, dup
numai 2-3 zile de tratament, i care nu inhib recaptarea nici unui
neurotransmitor. Este posibil a efectul antidepresiv al mianserinei s fie
datorat blocrii receptori lor alfa2-presinaptici cu facilitarea transmisiei
sinaptice, oarecum asemntor cu rezultatul final al administrrii de
inhibitoare ale recaptrii noradrenalinei.
Un alt medicament din aceeai categorie este nafazodona,
medicament care inhib receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5-
HT1A. Efectul su antidepresiv ar putea fi datorat unui mecanism oarecum
asemtor mianserinei dar implicnd neurotransmitorul serotonin, nu
noradrenalina.
d. Antidepresivele IMAO sunt medicamente care inhib cea de-
a doua cale de eliminare a neurotransmitorilor noradrenalin, dopamin

159
i serotonin din fanta sinaptic, metabolizarea acestora de ctre
monoaminoxidaze (MAO). Efectul lor antidepresiv este probabil de
aceeai intensitate cu al antidepresivelor triciclice i se instaleaz cu
aceeai laten de 2-3 sptmni ca i n cazul antidepresivelor triciclice.
Unele din aceste medicamente inhib reversibil MAO, cum este fenelzina,
altele o inhib ireversibil, cum este tranilcipromina. Cele reversibile au un
efect puin mai rapid, dar de mai scurt durat. Aceste medicamente
inhib monoaminoxidazele n general, nu numai pe cele din terminaiile
neuronale. Inhib, spre exemplu, inclusiv monoaminoxidaxele hepatice
mpiedicnd n acest fel metabolizarea unor substane endogene sau
exogene. Creterea disponibilului monoaminelor n organism sub influena
acestor medicamente face ca reaciile adverse ale acestor medicamente
s fie mai frecvente dect n cazul antidepresivelor triciclice. Ele pot
produce fenomene de hipotensiune arterial, mai ales la vrstnici sau
dimpotriv, crize hipertensive, afectare hepatic, polinevrite, agitaie,
hiperreflexie, delir, convulsii. In prezena lor tiramina, un aminoacid care
este un simpatomimetic indirect, care determin eliberarea de
catecolamine n fantele sinaptice, poate determina crize severe de
hipertensiune arterial. Or tiramina se gsete ntr-o serie de alimente
fermentate cum sunt brnzeturile fermentate, berea, vinul etc. Bolnavii sub
tratament cu antidepresive IMAO trebuie sftuii s nu consume astfel de
alimente.
Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidaz, o
monoaminoxidaz numit MAO A specific pentru serotonin i o
monoaminoxidaz B (MAO B) specific pentru dopamin i n bun
masur i pentru noradrenalin. n ultima vreme au aprut medicamente
inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele dou monoaminoxidaze.
Medicamentele inhibitoare specifice pentru monoaminoxidaza A cum sunt
clorgilina i moclobemida au efect antidepresiv, fiind ns mult mai bine
suportate dect inhibitoarele nespecifice de monoaminoxidaz fenelzina
i tranilcipromina. Inhibitoarele specifice de MAO B, cum este selegilina,
se folosesc n principal ca antiparkinsoniene, nu ca antidepresive.
Antidepresivele IMAO au probabil aceeai eficacitate ca i antidepresivele
triciclice dar n principiu sunt mult mai greu suportate de bolnav. Din aceste

160
considerente aceste medicamente se utilizeaz de obicei pentru aceleai
indicaii ca i antidepresivele triciclice, dar numai la bolnavii la care
antidepresivele triciclice nu au avut efect.

IV. ANALGEZICE, ANTIPIRETICE SI ANTIINFLAMATORII


NESTEROIDIENE

Aceasta grupa terapeutica cuprinde o gama larga de substante


active, cu structuri foarte variate, dar care au proprietati farmacodinamice
si farmacotoxiologice relativ asemanatoare. Medicamentele din aceasta
clasa au 3 efecte majore: analgezic, antipiretic si antiinflamator.
Efectul lor analgezic difera de cel al opioidelor, deoarece ele
actioneaza prin cresterea pragului sensibilitatii dureroase, si prin cresterea
suportabilitatii. Intensitatea efectului lor analgezic este comparabila cu a
codeinei. Influenteaza mai bine durerea acuta de cat durerea cronica si,
datorita faptului ca au si actiune antiinflamatoare, au efect in special
asupra durerilor de cauza inflamatorie.
Eficacitatea lor este simptomatica, iar spectrul de afectiuni in care
sunt indicate este larg, avand in vedere actiunile lor variate: dureri de
intensitate mica sau moderata, in special de natura inflamatorie, de
diverse etiologii (cefalee, nevralgii, mialgii, artralgii, dismenoree, dureri
postoperatorii). Actiurea lor antiinflamatorie este evidenta in diferite boli
reumatice: reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoida, spondilita
anchilopoietica etc.
In afara acestor indicatii majore, unele medicamente din aceasta
clasa, inhiba functiile plachetare, avand efect antiagregant plachetar, util
clinic in profilaxia pe termen lung a afectiunilor trombotice arteriale.
De asemenea, inrudit cu proprietatile antiinflamatoare este
protectia fata de arsuriele solare si prin ultraviolete, folosirea lor inaintea
expunerii la soare putand impiedica aparitia eritemului dureros.

161
Alte actiuni: micsoreaza motilitatea intestinala si reduc miscare apei
si electrolitilor spre lumenul intestinal, putand fi utile, sub forma injectabila,
la bolnavii cu diaree consecutiva iradierii intestinului. De asemene inhiba
contractiile uterine, avand efect tocolitic, utilizat terapeutic in dismenoree
sau pentru prevenirea nasterii premature. Datorita favorizarii inchiderii
canalul arterial (comunicare intre artera pulmonara si aorta, caracteristica
circulati fetale) sunt indicate la nou-nascutii la care persista acest canal
arterial.
Acete efecte benefice decurg din mecanismul de actiune care este
comun pentru intreaga clasa. Ele inhiba sinteza de prostaglandine prin
inhibarea ciclooxigenazei (COX).
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) tind sa se acumuleze in
tesuturile inflamate, chiar sub forma legata de proteinele plasmatice,
datorita permeabilitatii mai mari la acest nivel a capilarelor. Efectul
antiinflamator cu atat mai intens cu cat medicamentul respectiv se leaga
mai mult de proteinele plasmatice.

Reactiile adverse:
Pe primul loc se afla fenomenele de iritatie gastrica. Cel mai
pronuntat risc ulcerigen il are fenilbutazona, urmata de indometacin,
naproxen, piroxicam. Efectul este crescut daca inghitirea preparatelor
se face pe stomacul gol.
o alta categorie de reactii adverse comune clasei o reprezinta efectele
renale, datorate in parte inhibarii sintezei de prostaglandine, cu rol
vasodilatator la nivel arterial renal, precum si cu rol de stimulare a
secretiei de renina si aldosteron. Astfel, pot determina fenomene de
retentie hidrosalina, prin scaderea clearance-ului ionilor de sodiu si a
creatininei. Aceste fenomene sunt marcate pentru fenilbutazona si tind
sa se estompeze dupa 2-3 saptamani de tratament prin interventia
unor procese compensatorii. Retentia hidrosalina poate avea
consecinte nedorite la bolnavii cu insuficienta cardiaca sau ascita. In
plus scaderea fluxului sanguin renal si a filtrarii glomerulare poate fi
cauza de insuficienta renala la bolnavii cu afectiuni renale cronice.
Uneori, fenomenele pot fi mai grave, prin aparitia chiar a unor leziuni

162
renale dupa tratament ndelungat cu unele produse din aceasta clasa,
in special derivati de paraaminofenol (fenacetina). Poate aparea asa
numita "nefropatie fenacetinica cu fenomene de nefrita interstitiala,
sindrom nefrotic si chiar necroza papilara.
Alte reacii adverse grave sunt reactiile de tip anafilactoid cu spasm
bronsic si edem laringian ajungnd pn la fenomene de colaps.
Asa cum s-a mentionat anterior, medicamentele inhibitoare
neselective ale COX au si efect antiagregant plachetar, prin inhibarea
sintezei de tromboxani. Cresc astfel timpul de sangerare si riscul de
hemoragii, mai ales gastrointestinale.

Principalele familii chimice sunt:


salicilatii, reprezentati in principal de acidul acetilsalicilic;
derivatii de paraaminofenol cum este paracetamolul;
derivatii de pirazolon si pirazolidindiona, ca aminofenazona si respectiv
fenilbutazona;
acizii indolacetici si analogii, ca indometacina si sulindacul;
acizii arilalifatici, grupa din care fac parte mai multi acizi cu efect
antiinflamator ibuprofen, naproxen, diclofenac;
fenamatii (acizii antranilici), cum ar fi acidul flufenamic, acidul
mefenamic sau acidul niflumic;
oxicamii, ca de exemplu piroxicamul si tenoxicamul.

V. ANALGEZICE OPIOIDE

Prin analgezice opioide se inteleg o serie de medicamente care


combat durerea si care se constituie intr-o clasa al carei cap de serie este
opiul si morfina. Opiul este latexul uscat obtinut prin crestarea capsulelor
imature de mac (Papaver somniferum). Proprietatile analgezice ale opiului
sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar prin 1803-1805
Sertumer a demonstrat ca efectele opiului sunt datorate unei anume
substante chimice pe care el a denumit-o morfina, dupa Morfeus, numele
zeului grec al viselor. Ulterior s-a dezvoltat o gama larga de substante cu
structura si proprietati asemanatoare morfinei sau numai cu proprietati

163
asemanatoare acesteia. Aceste substante se numesc opioizi sau opiacee.
In unele lucrari se face distinctie intre termenii de opioizi si opiacee.
Reprezentantul prototip al opioizilor ramane in continuare morfina.
Principalul efect al morfinei este indiscutabil efectul analgezic,
adica acela de a combate durerea, iar morfina este cel mai intens
analgezic de care dispune medicina la ora actuala. In conditii clinice este
mult mai eficace fata de durerea provocata de o boala. Efectul analgezic
al morfinei se manifesta mai putin asupra inensitatii perceptiei dureroase
cat mai ales asupra componentelor afective ale durerii. Foarte adesea
bolnavii sub tratament cu morfina declara ca percep in continuare durerea
dar aceasta nu ii mai deranjeaza. Eficacitatea foarte mare a morfinei fata
de durere ar putea fi datorata in buna masura inlaturarii componentei
afective a acestei dureri si mai putin ridicarii pragului sensibilitatii
dureroase. Morfina are de asemenea un foarte intens efect anxiolitic fiind
practic cel mai puternic anxiolitic de care dispune medicina. Efectul
anxiolitic se insoteste de un important efect sedativ care poate merge
pana la efect hipnotic, dar practic niciodata pana la efect anestezic. De
asemenea morfina creste foarte mult capacitatea de imaginatie, acesta
mergand uneori pana la vizualizarea efectiva a fenomenelor imaginate si
creste remarcabil de mult capacitatea de a aceepta absurdul. Toate
aceste fenomene se insotesc, de obieei, de o stare de foarte mare bine
cunoscuta sub numele de euforie.
In afara efectelor psihofarmacologice morfina determina de asemenea
o serie de efecte somatice.
La nivelul aparatului respirator morfina determina deprimarea
centrului respirator cu scaderea frecventei respiratiilor si cresterea
amplitudinii acestora. La doze mari deprimarea respiratorie este atat
de marcata incat poate produce oprirea respiratiei si moartea
bolnavului prin stop respirator. Deprimarea respiratiei este probabil cea
mai importanta reactie adversa de tip toxic a morfinei in administrare
acuta. Determina de asemenea deprimarea centrului bulbar al tusei,
fiind cel mai puternic antitusiv de care dispune medicina, determina
micsorarea secretiilor bronsice, iar prin eliberare de histamina poate
determina bronhospasm.

164
La nivelul aparatului digestiv morfina duce la scaderea contractiilor
propulsive si cresterea contractiilor sfincterelor provocand diminuarea
tranzitului intestinal si constipatie. Aceste efecte sunt foarte intense la
doze foarte mici, mult mai mici decat dozele care produc efecte
psihofarmaeologice, inclusiv analgezie. Aceasta permite utilizarea
morfinei si opioizilor pentru combaterea diareei, iar intr-un alt context,
constipatia este una din cele mai frecvente reactii adverse ale
opioizilor. La nivelul sfincterului biIiar (Odi) si ureterelor morfina
determina cresterea tonusului acestora. Din aceste considerente
morfina pune unele probleme in utilizarea sa ca analgezic pentru
tratamentului colicilor. Prin efectul sau analgezic este diminuata
durerea din colici dar cresterea tonusului sfincterelor poate crea
probleme de genul cresterii amilazelor la bolnavii cu colici biliare la
care exista un canal coledoc si pancreatic comun. Din aceste
considerente in tratamentul colicilor morfina se foloseste numai in
asociatie cu antispastice eficace, cum ar fi atropina.
La nivelul aparatului cardio-vascular morfina determina vasodilatatie
sistemica si deprimarea cordului. La doze foarte mari poate produce
chiar hipotensiune arteriala si colaps. Vasodilatatia cerebrala poate fi
cauza de crestere a presiunii intracraniene si din aceste considerente
morfina poate pune serioase probleme la bolnavii cu accidente
vasculare cerebrale si boli neurologice in general.
Asupra ochiului morfina determina mioza;
asupra aparatului urinar determina cresterea diurezei.
Stimuleaza zona chemoreceptoare declansatoare a vomei
producand uneori greturi si varsaturi.
La anumiti bolnavi morfina are efect histaminoeliberator si prin acest
mecanism poate determina brohoconstrictie si scaderea marcata a
tensiunii arteriale precum si fenomene cutanate precum prurit si
urticarie, dar aceasta se intampla relativ rar.
Daca in administrare acuta principala reactie adversa a morfinei o
reprezinta deprimarea respiratiei, in administrare cronica principala reactie
adversa a morfinei o reprezinta toxicomania si dependenta, foarte
cunoscuta sub numele de morfinomanie.

165
Mecanismul de actiune al morfinei i al celorlati opioizi consta in
actionarea unor receptori specifici numiti receptori opioizi notati cu miu,
kapa i delta.

Principalele indicaii terapeutice:


Tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi calmate prin alte
mijloace: tratamentul durerilor din infarctul miocardic acut, pancreatita
acuta, colici biliare sau renale care nu cedeaza la alte mijloace de
tratament, in timpul interventiilor chirurgicale pentru a completa efectul
analgezic al anestezicelor si a scadea astfel dozele de anestezice,
pentru tratamentul durerilor postoperatorii, durerilor traumatice intense
etc.
In tratamentul durerile cronice cel mai adesea opioizii sunt indicati In
tratamentul durerilor de lunga durata ale bolnavilor neoplazici.
Alte indicatii ale opioizilor sunt probabil de mai mica importanta:
Morfina este indicata in tratamentu edemului pulmonar acut; opioizii
pot fi utili de asemenea ca antidiareice; o alta indicatie o reprezinta
efectul antitusiv. Morfina se poate utiliza ca antitusiv numai in cazuri
foarte speciale cand este nevoie de un efect antitusiv foarte intens iar
riscurile pe care le prezinta tusea sunt mari, spre exemplu se poate
administra morfina ca antitusiv la bolnavii cu fractura costala la care
tusea poate mobiliza coastele rupte cu lezarea pleurei si eventual
producerea de pneumotorax sau hemotorax.

Cele mai importante reactii adverse sunt deprimarea respiratorie in


administrare acuta i toxicomania si dependenta in administrare cronica.
Deprimarea respiratorie este o reactie adversa de tip toxic si apare numai
daca se administreaza doze mari in general impuse de faptul ca durerea
bolnavului cedeaza greu i necesita repetarea frecventa a administrarilor.
La dozele obisnuite este relativ rar intalnita si raspunde foarte prompt la
administrarea de antagonisti opioizi. Mai frecvent intalnita este in
anesteziologie si, desigur, in supradozarea care apare in toxicomania de
strada. Dependenta, desi extrem de periculoasa in toxicomania de strada,
este neglijabila in cazul utilizarii medicale corecte a opioizilor. In

166
tratamentul durerilor acute medicamentul se administreaza pe durate
foarte scurte de timp, in tratamentul durerilor neoplazice, principalul
obiectiv este calmarea durerii, iar pentru atingerea acestui obiectiv nu este
nevoie de cresterea progresiva a dozelor. Aceasta grupa cuprinde o serie
de substante agoniste ale tuturor sau numai a unora din receptorii opioizi,
folosite in principal ca analgezice.

Morfina este nu numai cea mai veche dar poate i cea mai
importanta substanta opioida. Ea actioneaza agonist asupra tuturor
tipurilor de receptori opioizi. Principala utilizare terapeutica a morfinei este
ca analgezic. Este cel mai puternic analgezic si este mai eficace in durerile
cronice decat in durerile acute. Efectul analgezic al morfinei este maxim
la cca. o ora de la administrare i se mentine aproximativ 4-6 ore. Dintre
durerile cronice raspund relativ slab la morfina durerile reumatice, care
raspund mult mai bine la analgezice-antiinflamatoare. Doza analgezica
obisnuita este de 10 mg administrata de obicei pe cale subcutanata.
Absorbtia digestiva a morfinei este relativ slaba i variabila. Se apreciaza
c doza de 10 mg administrata prin injectie subcutanata este aproximativ
echivalenta din punct de vedere analgezic cu doza de 60 mg administrata
pe cale orala. Administrata la intervale regulate de timp pe cale orala,
absorbtia digestiva a morfinei creste astfel incat se poate ajunge ca doza
de 10 mg morfina administrata prin injectie subcutanata sa fie echivalenta
cu doza de 30 mg morfina administrata pe cale orala. Eliminarea morfinei
din organism se face prin metabolizare hepatic, avnd un timp de
injumtire de aproximativ trei ore. Morfina este utilizat n principal ca
analgezicpentru tratamentul durerilor intense care nu rspund la alte
mijloace terapeutice.

Petidina (mialgin) este de asemenea un opioid agonist asupra


tuturor receptorilor opioizi. Potenta analgezica a petidinei este de
aproximativ 10 ori mai mica decat potenta analgezica a morfinei, doza de
10 mg morfina fiind echivalenta din punct de vedere analgezic cu doza de
100 mg petidina. In plus fata de morfina insa petidina are i efect
parasimpatolitic. Aceasta face ca, spre deosebire de morfina, petidina sa

167
nu produca mioz, uneori poate produce chiar midriaza usoara, iar
administrata in tratamentul colicilor sa nu agraveze spasmul sfincterelor
asa cum face morfina. Petidina este utilizata ca analgezic, avand practic
aceleasi indicatii ca si morfina. Este insa preferata morfinei in tratamentul
colicilor.

VI. FARMACOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR

1. Medicamente antitusive

Antitusivele sunt medicamente capabile s calmeze tusea. Efectul


lor poate fi evideniat la voluntari, crora Ii se provoac tuse prin inhalarea
de substane iritante - de exemplu aerosoli de acid citric sau la bolnavi
tuitori. Cuantificarea efectului se face prin numrarea acceselor de tuse
(eventual dup nregistrarea lor audio). n evaluarea eficacitii
terapeutice trebuie s inem seama de componenta psihic, influenele
placebo i posibilitatea controlului voluntar al tusei.
Majoritatea antitusivelor i datoresc efectul deprimrii centrului
tusei din zona dorsolateral a bulbului antitusive centrale. Este posibil
i o aciune periferic, de deprimare a funciei receptorilor senzitivi de la
nivelul mucoasei cilor aeriene. Bronhodilatatoarele acioneaz indirect
ca antitusive, impiedicnd bronhoconstricia generatoare de tuse.
Expectorantele pot contribui de asemenea la calmarea tusei, prin
atenuarea iritrii zonelor reflexogene endobronice.
Tusea este un mecanism fiziologic prin care cile respiratorii sunt
curate de corpii strini i de secreiile n exces.
Antitusivele sunt medicamente simptomatice, utile n situaiile n
care tusea este duntoare:
Tuse neproductiv care obosete bolnavul i mpiedic somnul;
Poate provoca accidente postchirurgicale;
Accentueaz iritaia mucoasei laringiene i traheobronice;
Favorizeaz bronhospasmul (chinte de tuse violent);
Contribuie la dezvoltaea enfizemului (tusea cronic);
Declaneaz hemoptizia;

168
Uureaz ptrunderea materialului infectat n profunzimea
tractului respirator (prin inspiraia brutal care precede tusea);
Contribuie la diseminarea aerogen a unor infecii.
Tratamentul antitusiv trebuie s in seama c reflexul de tuse are
i caracter de aprare, reprezentnd un mecanism important pentru
curirea i drenarea arborelui traheobronic. Staza secreiilor, provocat
de folosirea nejudicioas a antitusivelor, poate fi mai duntoare dect
tusea.
Clasificarea medicamentelor antitusive centrale se face dup
provenien astfel:
antitusive opioide: - naturale: morfina, codeina;
- de sintez: dextrometorfanul;
antitusive neopioide: - naturale: Glaucina;
- de sintez: oxeladina.

Morfina este un atitusiv activ, deprimnd centrul tusei i linitind


implicaiile psihoafective ale tusei suprtoare. Este folosit limitat,
deoarece are efecte nedorite importante: risc de dependen, deprimarea
respiraiei, favorizarea bronhospasmului, ngroarea secreiei
traheobronice, paralizia cililor vibratili. Poate fi util n situaii speciale, n
care este de dorit asocierea aciunii antitusive, cu cea analgezic intens
i cu cea sedativ - de exemplu la bolnavii cu cancer pulmonar, fracturi
costale, pneumotorax, infarct pulmonar, hemoptizii.
Codeina, derivatul metilat al morfinei, se gsete n cantiti mici n
opiu; se obine obinuit prin sintez. Are efect antitusiv marcat. Ca i
morfina, deprim respiraia, usuc secreiile bronice, favorizeaz
bronhospasmul, provoac constipaie, dar are marele avantaj c
potenialul de a dezvolta dependen este mult mai mic. Se administreaz
oral, 15-30 mg la 4-6 ore. Are aciune analgezic de intensitate moderat,
pentru care se asociaz uneori analgezicelor antipiretice, ndeosebi
acidului acetilsalicilic. Codeina trebuie evitat la bolnavii cu insuficien
respiratorie marcat. Folosirea la copiii mici impune pruden (dozele
mari pot provoca convulsii).
Dextrometorfanul (Humex, Tussin), un opioid de sintez, este

169
foarte activ ca antitusiv. Nu deprim respiraia i nu inhib motilitatea cililor
mucoasei respiratorii. Nu are aciune analgezic i nu produce
dependen. Se administreaz per os 15-30 mg de 3-4 ori pe zi. Mai
frecvent poate produce urmtoarele reacii adverse: somnolen, ameeli,
tulburri digestive.
Oxeladina (Paxeladine) este un compus antitusiv de sintez non-
opioid lipsit de aciune analgezic, sedativ, deprimant respiratorie i
constipant. Nu produce dependen. Se administreaz per os 40 mg de
2-3 ori pe zi.

2. Medicamente expectorante

Expectorantele sunt substane medicamentoase care favorizeaz


expectoraia, crescnd cantitatea secreiilor traheobronice i/sau
fluidificndu-Ie. Aciunea expectorant se datoreaz fie stimulrii activitii
secretorii a glandelor mucoasei traheobronice, fie fluidificrii directe a
secreiilor mucoasei. Expectorantele se folosesc, cu beneficiu variabil, n
diferite aciuni bronhopulmonare cu sput vscoas, care nu poate fi
eliminat prin micrile cililor i prin tuse.
Expectorantele n funcie de mecanismul de aciune se clasific n:
expectorante secretostimulante i
expectorante secretolitice.
Expectorantele secretostimulante i datoresc efectul stimulrii
activitii glandelor seroase din mucoasa bronic i creterii transudrii
plasmatice la acest nivel. Unele, administrate oral, au aciune iritant
slab asupra mucoasei gastrice, declannd reflex o hipersecreie
traheo-bronic. Altele se absorb, apoi se elimin n parte prin mucoasa
cilor respiratorii, acionnd direct asupra celulelor secretorii. n afara
secreiei, expectorantele pot stimula motilitatea celulelor mucoasei i
peristaltismul bronic, favoriznd eliminarea secreiilor.
Eficacitatea terapeutic a acestor expectorante clasice este relativ
slab, pentru unele ndoielnic. Ele se administreaz obinuit asociate,
n poiuni sau siropuri.
Clorura de amoniu i alte sruri de amoniu, stimuleaz reflex

170
secreia bronic. Are, n plus, proprieti acidifiante i diuretice slabe. Se
administreaz oral 0,3 g de 4 - 5 ori/zi. Clorura de amoniu poate provoca
grea i vom (irit mucoasa gastric). Este contraindicat la bolnavii cu
intoxicaie amoniacal - n uremie i n insuficiena hepatic grav - n
strile de acidoz i n caz de insuficien respiratorie sever.
Iodura de potasiu i iodura de sodiu stimuleaz reflex i direct
secreia bronic. Sunt utilizate mai ales n bronitele cronice, cte 0,3 g
de 4 ori/zi.
Spectrul aciunilor farmacologice al iodurilor mai cuprinde:
influenarea funciei tiroidiene, favorizarea vindecrii proceselor
inflamatorii cronice, proprieti antiseptice.
Ca reacii adverse, iodurile pot produce iritaie gastric cu grea i
vom. Administrarea prelungit sau primele doze, la idiosincrazici, pot
provoca fenomene toxice minore, cunoscute sub numele de iodism: catar
oculonazal, cefalee, erupii acneiforme. Iodurile interfer testele tiroidiene
timp ndelungat (cteva luni) i, rareori, favorizeaz dezvoltarea guei.
Trebuie evitate la bolnavii cu tuberculoz pulmonar, deoarece, datorit
aciunii iritante i congestive, pot favoriza activarea bolii.
Guaiacolul, guaiacol sulfonatul de potasiu i guaifenezina au
aciune expectorant slab.
Ipeca (rdcina uscat de Ipecacuanha) are aciune expectorant
reflex.
Se utilizeaz ca infuzie 0,5/100, introdus n diferite poiuni expectorante.
Dozele mari provoac grea, vom i diaree.
Primula, Saponarina, Senega sunt plante care conin glicozide
saponinice cu proprieti iritante gastrice i expectorante. Se folosesc n
infuzie sau decoct 1-5/100. Eficacitatea este slab.
Expectorantele secretoliticele acioneaz direct asupra secreiilor
bronice, fluidificndu-le. Aceast grup cuprinde substane mucolitice,
enzime proteolitice, ageni tensioactivi i hidratani.
Mucoliticele acioneaz asupra secreiei mucoase, desfcnd
diferite tipuri de legturi responsabile de agregarea macromoleculelor
proteoglucidice care formeaz scheletul mucusului, cu fluidificare
consecutiv i uurarea expectoraiei.

171
Acetilcisteina este un mucolitic cu structur tiolic. Efectul
expectorant se datoreaz gruprii -SH, care desface punile disulfidice
inter- i intracaternare ale agregatului mucos, formnd noi legturi -S-S-
ntre medicament i fragmentele de mucoproteine. Se administreaz
intern (uzual cte 200 mg de 2 ori/zi), injectabil intramuscular sau
intravenos lent (obinuit 300 mg de 1-2 ori/zi), n aerosoli sau n instilaii
directe, fiind indicat n sindroame hipersecretorii cu ncrcarea arborelui
respirator: infecii bronhopulmonare, bronhopneumopatii cronice
obstructive, mucoviscidoz.
Particular, acetilcisteina este folosit i n tratamentul intoxicaiei
acute cu paracetamol. n acest caz se administreaz n perfuzie
intravenoas, n doz total de 300 mg/kg, pe parcursul a 20 de ore.
Acioneaz ca hepatoprotector prin creterea nivelului de glutation i prin
mpiedicarea formrii metaboliilor hepatotoxici ai paracetamolului.
Reacii adverse: fluidificarea brutal a secreiilor poate determina
inundarea broniilor la bolnavii incapabili s expectoreze (ceea ce impune
bronhoaspiraia de urgen). Acetilcisteina trebuie administrat cu
pruden la astmatici, deoarece poate favoriza bronhospasmul.

Bromhexina, un compus de sintez cu structur cuaternar de


amoniu, are proprieti mucolitice. Bromhexina se administreaz oral (8-
16 mg de 3 ori/zi), injectabil subcutanat, intramuscular sau intravenos (8
mg de 2-3 ori/zi) sau n inhalaii, fiind indicat n bronite i n broniectazii.
Administrat intern poate produce grea. Soluia injectabil nu trebuie
amestecat cu preparate alcaline (glucocorticoizi, ampicilin, e c.).
Enzimele proteolitice - tripsina, chimiotripsina i alte preparate
enzimatice cu aciune proteolitic, introduse n aerosoli sau instilaii -
fluidific secreiile purulente, vscoase, din infeciile bronhopulmonare.
Acioneaz liznd puroiul, materialul necrotic i fibre le de ADN, care
ngroa mucusul i ngreuneaz expectoraia. Aciunea iritant asupra
mucoasei traheobronice limiteaz mult utilitatea terapeutic.

Vaporii de ap inhalai, ca i apa ingerat n cantiti mari


hidrateaz i fluidific secreiile bronice uscate, umidific mucoasa i

172
uureaz micrile cililor. Se recomand inhalarea vaporilor de ap
deasupra unui vas cu ap fierbinte sau administrarea de aerosoli dintr-o
soluie salin izoton, nclzit la 50C.

3. Medicamente antiastmatice

n aceast grup terapeutic sunt cuprinse medicamente utile n


tratamentul profilactic sau curativ al crizelor de astm bronic fiind utile, n
msur diferit, pentru controlul variatelor forme clinice de astm bronic.
Astmul bronic se caracterizeaz printr-o scdere permanent a
diametrului bronic cu exacerbri n perioadele de criz ca urmare a unui
proces inflamator la nivelul cilor aeriene pulmonare. Fenomenul
patogenic primar este reprezentat de o hiperreactivitate a musculaturii
netede bronice manifestat printr-o reacie acut (apare n primele 1-2
ore i se caracterizeaz prin bronhoconstricie) i una tardiv (survine
dup 2-3 ore, se menine timp ndelungat, se caracterizeaz prin
exacerbarea inflamaiei) i care detrmin un rspuns bronhospastic
important la stimuli tolerai de persoanele normale (alergeni, aer rece,
efort, etc.).
n producerea i meninerea la nivel respirator a inflamaiei,
bronhospasmului precum i a hipersecreiei bronice vscoase
(componente incriminate n astmul bronic) intervin factori patogeni
multipli: aglomerare de celule inflamatorii diverse, leziuni epiteliale,
permeabilitate crescut a capiIarelor, dezechilibre neurovegetative etc.
Printre autacoizii formai sau eliberai din diferite celule inflamatorii
la nivel bronic care au un rol important n meninerea inflarnaiei i
producerea branhospasmului se pot enumera: histamina, prostanoizii
(prostaciclina, prostaglandinele E, tromboxanul), leucotrienele (LTB 4,
LTC4, LTD4, LTE4), factorul de agregare plachetar (PAF) etc.
n ceea ce privete dezechilibrele vegetative incriminate n
fiziopatologia astmului, musculatura neted bronic este influenat att
colinergic ct i adrenergic. Influenele adrenergice sunt datorate
predominant adrenalinei circulante (musculatura bronic este slab
inervat simpatic) care prin intermediul receptorilor beta 2 produce

173
bronhodilataie. Influenele colinergice care sunt predominant vagale prin
intermediul receptorilor colinergici de tip M, determin bronhoconstricie
i hipersecreie bronic i presupun, n principal, reflexe locale cu punct
de plecare traheobronic. Reflexele parasimpatice sunt importante mai
ales la astmaticii cu hipertonie vagal.
n tratamentul astmului bronic se folosesc mai ales substane cu
aciune bronhodilatatoare i substane cu aciune antiinflamatoare la nivel
bronic. Pe lng astfel de substane n astmul bronic, n funcie de
situaia clinic, mai pot fi utile diferite msuri terapeutice: evitarea
expunerii la stimuli declanatori, desensibilizarea specific, administrarea
de antibiotice, administrarea de expectorante, oxigenoterapia,
combaterea dezechilibrelor acidobazice.
Substanele cu aciune bronhodilatatoare folosite actual pot fi
mprite, dup mecanismul de aciune, n: bronhodilatatoare
simpatomimetice, bronhodilatatoare parasimpatolitice i
bronhodilatatoare musculotrope. Cu aciune antiinflamatoare n
tratamentul astmului bronic se folosesc n principal glucocorticoizii. n
profilaxia crizelor de astm bronic se folosesc inhibitori ai degranulrii
mastocitelor. La aceste grupe terapeutice se mai adaug antagonitii
receptorilor pentru leucotriene i inhibitorii de lipooxigenaz.

3. 1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare

Simpatomimeticele sunt printre cele mai active substane n


tratamentul i pentru profilaxia crizelor de astm bronic. Asemenea
compui sunt inclui n majoritatea schemelor de tratament antiastmatic.
Beneficiul terapeutic n astmul bronic este datorat n principal
stimulrii receptori lor beta 2 adrenergici care provoac bronhodilataie.
Tot la nivel pulmonar stimularea beta 2 adrenergic mai produce:
creterea clearance-ului mucociliar, inhibare a neurotransmisiei
colinergice, meninerea integritii vaselor mici precum i inhibarea
degranulrii mastocitelor. Este mpiedicat formarea i/ sau eliberarea de
histamin, leucotriene, prostaglandine din mastocite, bazofile i posibil din
alte celule pulmonare. Aceste aciuni nu influeneaz ns semnificativ

174
inflamaia cronic de fond.
Efectele beta 2 -adrenergice sunt produse ca urmare a stimulrii
adenilatciclazei i creterii consecutive a APMc intracelular. Adenilatul
ciclic prin intermediul unei proteinkinaze crete activitatea Na+,K+ - ATP-
azei membranare i scade nivelul de Na+ citoplasmatic. Consecutiv este
activat schimbul Na+/Ca2+, cu micorarea disponibilului de Ca2+
intracelular ducnd la relaxarea musculaturii netede bronice i la
inhibarea degranulrii mastocitelor.
n condiii clinice beta 2 stimularea poate nltura criza astmatic,
poate mpiedica producerea crizelor previzibile i realizeaz profilaxia de
durat a crizelor de astm bronic, micornd intensitatea i frecvena
acestora. Probele spirometrice i ventilaia sunt ameliorate, presiunea
CO2 n sngele arterial scade.
Un alt aspect cu repercusiuni importante n utilizarea terapeutic a
bronhodilatatoarelor simpatomimetice este durata de aciune a
compusului. Adrenalina, cu durat scurt de aciune, este folosit numai
pentru tratamentul curativ al crizei astmatice, n timp ce salbutamolul,
terbutalina i fenoterolul, cu durat medie de aciune, sunt avantajoase
att pentru tratamentul crizelor ct i pentru profilaxia acestora.
Salmeterolul, care are durat lung de aciune, este folosit exclusiv
profilactic.
Bronhodilatatoarele simpatomimetice sunt condiionate n forme
pentru administrare inhalatorie, intern sau injectabil.
Administrarea inhalatorie poate fi util att curativ ct i profilactic,
contribuie la bronhoselectivitate i micoreaz importana reaciilor
adverse sistemice. Acesta reprezint modul cel mai frecvent de
administrare a beta 2 simpatomimeticelor. Se pot folosi: aerosoli
presurizai dozai, dispozitive cu pulbere uscat sau dispozitive de
aerosolizare (nebulizare). Cele mai larg utilizate sunt flacoanele
presutizate dozate coninnd substana activ micronizat. Pentru un
beneficiu terapeutic maxim, pentru evitarea supradozrii acute i
dezvoltarea toleranei n condiii cronice folosirea flacoanelor presurizate
dozate trebuie fcut corect (se agit energic flaconul nainte de
ntrebuinare; se scoate capacul de protecie a piesei bucale; se ine piesa

175
bucal a inhalatorului la 4 cm n faa gurii deschise; se expir lent i
complet, apoi se inspir lent i, la mijlocul inspirului, se descarc
inhalatorul, continund inspirul; la sfritul inspiraiei se oprete respiraia
timp de 8-10 secunde, dup care se expir lent pe nas; se pune capacul
de protecie a piesei bucale).
Principalul dezavantaj al utilizrii flacoanelor presurizate dozate
este reprezentat de importana sincronizrii respiraiei cu momentul
administrrii. Acest inconvenient este nlturat prin utilizarea unui
dispozitiv de expansiune ("spacer"), un cilindru sau un rezervor (de circa
750 ml) interpus ntre flacon i gur, care crete disponibilitatea substanei
active pentru broniile mici i micoreaz cantitatea depus n gur i
faringe.
Administrarea intern poate fi util n cazul unui tratament
profilactic de durat al crizelor de astm, mai ales la copii mici sau cnd
aesrosolii nu pot fi utilizai. n acest caz efectul se instaleaz mai lent dar
este de durat mai lung. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul
mai mare de reacii adverse comparativ cu aerosolii (concentraiile
plasmatice realizate sunt mult mai mari ceea ce poate duce la pierderea
beta 2 selectivitii).
Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosit
preponderent pentru oprirea crizei astmatice. De asemenea, poate fi util
n astmul sever, n scopul realizrii bronhodilataiei maxime posibile.
Reaciile adverse sunt frecvente i pot fi severe.
Folosirea simpatomimeticelor n tratamentul astmului poate duce la
apariia unor reacii adverse. Numrul, frecvena i intensitatea acestora
este cu att mai mare cu ct substana folosit are un grad mai mic de
selectivitate pentru receptorii beta 2 adrenergici. Dup cum s-a mai artat,
calea de administrare a compusului are i ea importan n ceea ce
privete producerea reaciilor adverse.
Simpatomimeticele pot produce: vasoconstricie i hipertensiune
arterial (efecte alfa adrenergice), stimulare cardiac cu tahiaritmii,
palpitaii i crize anginoase (efecte beta 1 adrenergice), vasodilataie,
relaxare a uterului, stimularea muchilor striai, creterea glicemiei (efecte
beta 2 adrenergice). De asemenea, simpatomimeticele pot produce

176
stimulare psihomotorie cu anxietate i nervozitate de natur beta
adrenergic. Cefaleea, ameelile sau tremorul fin al degetelor minii sunt
alte reacii adverse ce pot fi produse de simpatomimetice care uneori pot
fi suprtoare.
Simpatomimeticele beta 2 selective sunt mult mai bine suportate
prin lipsa reaciilor adverse caracteristice simpatomimeticelor neselective
i mediate prin receptori alfa i beta 1 adrenergici. Totui, i
simpatomimeticele beta 2 selective pot produce un grad de stimulare
cardiac, probabil datorit creterii reflexe a tonusului simpatoadrenergic
ca urmare a vasodilataiei sistemice beta 2 adrenergice. Aceste reacii
adverse sistemice sunt mult mai slabe n cazul administrrii pe cale
inhalatorie, situaie n care nivelele sistemice de simpatomimetic sunt
foarte joase. Practic cele mai frecvente reacii adverse ale
simpatomimeticelor beta 2 selective administrate sitemic sau administrate
inhalator n doze mari sunt tremorul extremitilor i creterea excitabilitii
sistemului nervos central.
O problem a tratamentului cronic cu beta 2 stimulante este
reprezentat de diminuarea duratei efecteului bronhodilatator n timp, mai
putin micorarea intensitii acestuia. Tolerana se datorete, n principiu
micorrii cantitii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei
acestora (fenomen "down regulation"). Cortizonii refac cu repeziciune (n
6-8 ore) aceast reactivitate.
La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice, mai ales
cele selective, poate determina iniial micorarea saturrii n oxigen a
sngelui arterial. Acest efect nedorit este consecina dezechilibrului ntre
ventilaie i perfuzie - arteriolele, dilatate prin aciunea beta2-adrenergic,
furnizeaz o cantitate sporit de snge alveolelor, nc insuficient
ventilate, dac bronhodilataia nu este suficient de operant (crize
severe).
Prezena tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic,
hipertensiunii arteriale, a hipertiroidismului, a diabetului zaharat la bolnavii
astmatici necesit pruden n administrare sau contraindic
administrarea simpatomimeticelor. Vrstnicii reprezint, de asemenea, o
categorie social la care aceste substante trebuiesc administrate cu

177
precautie.

Adrenalina (epinefrina) se folosete pentru tratamentul de urgen al


crizei astmatice injectabil subcutanat, 0,2-0,3 mI din soluia 1%0. Se poate
administra i n aerosoli (soluie 1%). n ambele situaii efectul se
instaleaz rapid i este de durat scurt.

Salbutamolul (derivat de saligenin) are aciune beta 2 selectiv


i efect relativ durabil. Se poate administra inhalator sau intern. n cazul
administrrii inhalatorii bronhodilataia este evident dup 15 minute i se
menine 3-4 ore; dup administrarea intern efectul ncepe n 30 minute
i dureaz 3-4 ore. Aerosolii sunt utili n astmul de intensitate medie (un
puf a O, 1 mg n criz, repetnd, la nevoie, dup 1-2 minute sau, pentru
profilaxia crizelor, cte un puf la fiecare 4-6 ore). n astmul cu dispnee
continu se recomand administrarea intern (1 comprimat a 2mg de 3
ori/zi).
Salmeterolul (compus asemntor salbutamolului) are efect relativ
lent i de lung durat. Efectul apare dup 10-20 minute de la inhalare i
dureaz circa 12 ore. Este avantajos pentru profilaxia de durat a crizelor
de astm, dar nu pentru nlturarea crizelor odat instalate. Se
administreaz inhalator 2 pufuri de 2 ori/zi.

3. 2. Bronhodilatatoarele musculotrope

Teofilina (alcaloid xantinic asemntor cafeinei) relaxeaz


musculatura bronhiilor i ali muchi netezi, stimuleaz miocardul,
stimuleaz secreia gastric acid crete diureza i stimuleaz sistemul
nervos central.
Poate fi folosit n tratamentul astmului bronic administrat ca
atare sau sub form de aminofilin (un complex de teofilin cu
etilendiamin) care este mai solubil i are o disponibilitate mai mare.
Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mic dect
pentru simpatomimetice) putnd fi eficace la bolnavii la care
simpatomimeticele au devenit inactive. Relaxarea bronhiilor se datorete

178
unei aciuni directe asupra musculaturii netede. n afara bronhodilataiei
intervine favorabil stimularea clearance-ului mucociliar.
Pe lng aceste efecte teofilina intervine favorabil n astmul bronic
i printr-un efect antiinflamator i imunomodulator. nlturarea oboselii i
creterea contractilitii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase.
Efectele hemodinamice ale compusului (mrete fora contractil a
miocardului, scade presarcina i micoreaz presiunea venoas de
umplere, dilat arterele pulmonare) pot fi de asemenea favorabile la
bolnavii astmatici.
Mecanismul de aciune al teofilinei este incomplet elucidat, dar, un
rol important par a avea inhibarea nespecific a fosfodiesterazelor i
aciunea antagonist fa de adenozin la nivelul receptori lor membranari
ai acesteia.
Proprietile farmacocinetice ale teofilinei, n contextul unui indice
terapeutic mic i a unei variabiliti individuale mari, sunt cu att mai
importante. Dup administrare oral, teofilina se absorbe repede i
complet din tubul digestiv. Concentraia plasmatic maxim se atinge
dup aproximativ 2 ore. Efectul terapeutic este evident Ia concentraii
plasmatice de teofilin de 10-15 microg/ml. La concentraii mai mari de 20
microg/ml reaciile adverse devin frecvente i pot fi severe. Teofilina se
leag moderat de proteinele plasmatice. Epurarea se face predominant
prin metabolizare hepatic. Timpul de njumtire mediu este de 8-9 ore.
Metaboliii se elimin urinar.
Ciroza avansat, insuficiena cardiac i hipotiroidismul cresc
timpul de njumtire. Antibioticele macrolidice (eritromicina) i cimetidina
inhib metabolizarea teofilinei. Fumatul, buturile alcoolice, fenobarbitalul
i fenilbutazona cresc metabolizarea compusului.
Utilizarea teofilinei ca antiastmatic este actual controversat. n
principiu, se consider c eficacitatea teofilinei este similar
simpatomimeticelor dar teofilina prezint mai multe i mai frecvente reacii
adverse, cel puin prin comparaie cu simpatomimeticele administrate pe
cale inhalatorie. Teofilina poate fi ns util la bolnavii care nu rspund la
stimulantele beta adrenergice. De asemenea, poate fi avantajoas
asociat glucocorticoizilor inhalatori, n cazurile de astm care nu rspund

179
la acetia sau la persoanele care nu i pot folosi. n general, teofilina
reprezint o alternativ valabil n toate situaiile n care medicaia oral
este de preferat celei inhalatorii. Administrat injectabil intravenos teofilina
este un medicament eficace n oprirea crizei de astm bronic precum i la
bolnavii n stare de ru astmatic.
Teofilina este folosit predominant administrat intern sau
injectabil. In cazul administrrii interne se ncepe cu doze de 10 mg/kg i
zi care pot fi crescute treptat pn la maxim 1 g/zi, n funcie de nivelul
concentraiei plasmatice. Administrarea injectabil intravenoas poate fi
util n crizele astmatice care nu cedeaz la simpatomimetice i la bolnavii
n stare de ru astmatic. Administrarea intravenoas trebuie fcut lent
(n 10-20 minute).
Dozarea teofilinei, respectiva aminofilinei, trebuie individualizat i
fcut cu atenie, pentru a evita accidentele grave; injectarea
intravenoas se face lent i impune mult grij. Toxicitatea este
favorizat de anoxie i acidoz. Reaciile adverse sunt frecvente:
anorexie, grea, palpitaii, cefalee, nervozitate, insomnii. La dozele
excesive pot aprea tahicardie, aritmii, convulsii. lnjectarea intravenoas
rapid poate fi cauz de congestie a pielii, hipotensiune, aritmii severe,
dureri precordiale, grea i vrsturi, nelinite marcat, convulsii. Au fost
semnalate cazuri de moarte subit.
Teofilina este considerat contraindicat la bolnavii cu epilepsie,
infarct miocardic acut i la cei cu alergie la teofilin. Ulcerul
gastroduodenal reprezint o contraindicaie relativ. Folosirea la
cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, hepatici, la btrni i la nou-nscui
impune pruden.

3. 3. Glucocorticoizii n astmul bronic

Glucocorticoizii sunt foarte eficace n astmul bronic, dar reprezint


un mijloc terapeutic de rezer considernd riscul mare al reaciilor
adverse.
Provoac, de regul, o ameliorare spectaculoas clinic i a
funciei pulmonare; refac reactivitatea la simpatornimetice. Efectul este

180
evident la bolnavii care nu rspund la bronhodilatatoare i n cazurile grave
de astm bronic.
Beneficiul terapeutic se datoreaz, n principal, aciunii
antiinflamatorii.
Cortizonii n tratamentul astmului bronic se pot administra pe cale
inhalatorie, oral i injectabil.
Preparatele cortizonice pentru inhalaie, sub form de aerosoli,
de felul beclometazonei dipropionat, au aciune, n mare parte, limitat
la bronii.
Sunt utile pentru profilaxia crizelor de astm i evitarea exacerbrilor
n astmul cronic, permind evitarea efectelor sistemice ale cortizonilor.
Sunt, de regul, bine suportai, dar favorizeaz uneori dezvoltarea
candidozei orofaringiene i pot produce disfonii.
Preparatele administrate pe cale oral sunt oportune n astmul
cronic refractar la bronhodilatatoare. Se folosete obinuit prednisonul,
initial 20-60 mg/zi, reducnd apoi cte 5 mg n fiecare sptmn, pn
la 10 mg. Se ncearc ntreruperea medicaiei prin reducerea, n
continuare, cu 2 mg la fiecare 10 zile. Dac ntreruperea nu este posibil,
se administreaz doza de ntreinere, 5-10 mg/zi, ntr-o singura priz,
dimineaa la sculare; se ncearc, eventual, introducerea schemei
alternative: o zi doz dubl, o zi pauz. Problema principal a
tratamentului de durat o reprezint deprimarea funciei
corticosuprarenalelor, care face ca muli bolnavi, crora li se recomand
glucocorticoizi cu intenia unei cure limitate, s devin corticodependeni.
De aceea, folosirea acestei medicaii n astmul cronic impune mult
discernmnt i supraveghere medical.
Preparatele injectabile intravenos, cu aciune relativ rapid, sunt
indicate n crizele de astm severe, n starea de ru astmatic. Probele
respiratorii ncep s se amelioreze dup aproximativ 2 ore de la injectare
i efectul este evident clinic dup 6-12 ore. Se recomand doze mari,
administrate precoce i pentru scurt timp. Se folosesc preparate
hidrosolubile, de felul hemisuccinatului de hidrocortizon (100 - 500 mg
injectate lent, la fiecare 2-8 ore, timp de 1 - 2 zile).

181
VII. FARMACOLOGIA APARATULUI CARDIOVASCULAR

1. DIGITALICELE

Medicamentele cu efect inotrop pozitiv cresc fora i viteza de


contracie a fibrelor miocardului i sunt utile n tratamentul de fond sau de
urgen al insuficienei cardiace cronice sau acute.
Debitul cardiac, ca expresie a funciei pompei cardiace, este
determinat de interrelaia ntre 4 parametri fiziologiei: frecvena cardiac,
presarcina, postsarcina i contractilitatea miocardic. Acetia se afl sub
controlul unor factori nervoi i umorali care asigur meninerea unui debit
cardiac adecvat necesitilor periferice.
Determinanii debitului cardiac (i, prin ei, nsui debitul cardiac)
se afl prin influene multiple sub control vegetativ simpatic i umoral
(predominant sistemul renin - angiotensin - aldosteron).
lnsuficiena cardiac (lC) apare cnd debitul cardiac nu reuete
s asigure necesarul de oxigen al organismului.
Tratamentul patogenic al lC se adreseaz:
creterii contractilitii miocardului (prin ageni inotrop pozitivi),
ameliorrii condiiilor de lucru ale inimii, prin: scderea pre i
postsarcinii prin vasodilatatoare i diuretice,
scderea/volumului sanguin circulant - prin diuretice,
corectarea efectelor activrii excesive a mecanismelor
neuroendocrine cu beta-blocante i inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IEC).
Agenii inotrop pozitiv se mpart n mai multe clase glicozizi
digitalici, simpatomimetice i inhibitori ai fosfodiesterazei (n principal
bipiridine).
Fiecare dintre agenii inotrop pozitivi i datoresc efectul de
stimulare a scurtrii sarcomerilor miocardici creterii (n diferite moduri) a
disponibilului de ioni de calciu din sarcoplasm. lonii de calciu sunt
eseniali pentru modificrile ciclice care asigur contracia i relaxarea
miocardului.

182
Glicozizii digitalici

Glicozizii digitalici sau digitalicele sau glicozizii cardiaci sau


tonicardiacele, substane de origine exclusiv vegetal, sunt utilizate
terapeutic sistematic de mai bine de 200 de ani (Withering 1785). Ele
stimuleaz contractia miocardic i deprim conducerea atrioventricular,
fiind utile terapeutic n insuficiena cardiac i tahiaritmiile
supraventriculare.
Principalele medicamente din aceast clas sunt: digoxina (care
poate fi considerat prototipul clasei), lanatozida C i deslanozida -
extrase din frunzele de Digitalis lanata; digitoxina - extras din frunzele de
Digitalis purpureea; strofantina G sau ouabaina i strofantina K extrase
din seminte le de Strophantus gratus, respectiv S. kombe (n prezent cu
valoare, practic, doar istoric).
Principala aciune a digitalicelor este reprezentat de creterea
vitezei i forei de contracie a fibrelor miocardice - efectul inotrop
pozitiv. Acest efect se manifest n tot miocardul contractil, fiind mai
evident la nivel ventricular i n condiii de insuficien cardiac. Aciunea
inotrop pozitiv este proporional cu doza, dar stimularea miocardic este
conditionat de existenta unei rezerve contractile miocardice, ceea ce
explic eficacitatea slab n conditii de insuficien cardiac terminal.
Digitalicele au aciune cronotrop negativ - scacttrecvena de
descrcare a nodului sinusal, Pentru dozele uzuale efectul este de natur
parasimatic, fiind blocat de atropin i neexistnd la bolnavii cu cord
transplantat. n doze toxice digitalicele pot determina bradicardie
important.
Digitalicele au efect dromotrop negativ - ncetinesc conducerea
la nivelul nodului atrioventricular. Aciunea este datorat n parte stimulrii
vagale (poate fi ndeprtat prin atropin), n parte influenrii directe a
nodului atrioventricular. Efectul dromotrop negativ este util n tratamentul
fibrilaiei i flutterului atrial, determinnd scderea frecvenei ventriculare
i ameliornd astfel condiiile hemodinamice. Pe de alt parte, ns,
efectul dromotrop negativ poate duce la apariia blocului atrioventricular.
Digitalicele au efect batmotrop pozitiv - favorizeaz automatismul

183
ectopic. La nivelul miocardului atrial i ventricular se produce creterea
excitabilitii i scderea perioadei refractare. Dozele toxice sau anumite
condiii particulare care modific sensibilitatea miocardului la digoxin sunt
capabile s genereze aritmii ectopice atriale sau ventriculare.
Pe electrocardiogram semnele de "impregnare" digitalic sunt:
scderea frecvenei sinusale, alungirea intervalului PR (prin
dromotropism negativ), micorarea intervalului QT (surtarea potenialului
de aciune n miocardul ventricular), subdenivelarea segmentului ST i
aplatizarea sau inversarea undei T (modificare de repolarizare).
Mecanismul molecular de aciune al digitalicelor este reprezentat
de inhibarea ATP-azei Na+/K+. Consecutiv inhibrii ATP-azei Na+/K+
crete concentraia intracelular a ionilor de Na i scade cea a ionilor de
K. Creterea concentraiei de sodiu intracelular determin activarea
pompei de Na+/Ca2+, cu favorizarea efluxului de sodiu i a influxului de
calciu; se schimb 3 ioni de sodiu contra un ion de calciu.
Cu alte cuvinte: digitalicele stimuleaz ptrunderea calciului n
celulele miocardice secundar inhibrii ATP-azei Na+/K+ i creterii
concentraiei sodiului intracelular. Concentraia mare de calciu intracelular
determin, mai departe eliberare suplimentar de calciu din reticulul
sarcoplasmic, precum i creterea influxului de calciu prin canalele lente
transmembranare. Creterea disponibilului de calciu pentru mecanismul
contractil explic aciunea inotrop pozitiv a digitalicelo. Modificrile
potenialului membranar de repaus induse de creterea calciului i
scderea potasiului intracelular explic favorizarea automatismului
ectopic.
Comportarea farmacocinetic a glicozidelor este n funcie de
proprietile lor fizicochimice, n special de polaritatea moleculei.
Digitoxina este intens liposolubiI; digoxina are liposolubilitate medie.
Absorbia intestinal se face mai mult prin difuziune dect prin
transport activ, de aceea este n foarte mare msur dependent de
liposolubilitate. La unele persoane (aproximativ 10% din populaie)
preparatele digitalice pot fi inactivate de flora intestinal (Eubacterium
lentum convertete digoxina n dihidrodigoxin inactiv). Legarea de
proteinele plasmatice n proporie mare explic instalarea lent i durata

184
mare a efectului. Epurarea glicozidelor se face prin metabolizare i
eliminare renal.
Administrarea digitalicelor se face oral sau injectabil n funcie de
preparat i de starea clinic a bolnavului. Pentru atingerea concentraiei
plasmatice de platou care s fie eficient terapeutic se poate opta pentru
una din urmtoarele variante: digitalizare rapid - tratament de atac -
adic administrarea unor doze mari n timp scurt (urmate de tratamentul
de ntreinere); digitalizare lent - cu doze relativ mici, care realizeaz
digitalizarea n cteva zile. Dozele de ntreinere administrate dup
atingerea platoului corespund cantitii eliminate n 24 ore, innd cont de
cantitatea total din organism n condiii de compensare i de proporia de
epurare - proprii fiecrei glicozide.
Indicaiile clinice majore ale digitalicelor sunt insuficiena
cardiac (pentru efectul lor inotrop pozitiv) i tulburrile de ritm atriale
(pentru efectul lor dromotrop negativ).
Reacii adverse: toxicitatea digitalicelor este relativ mare.
Frecvena reaciilor adverse la bolnavii digitalizai este cuprins ntre 12-
20%. Principalele tulburri cu caracter toxic sunt reprezentate de
anorexie, grea, vrsturi, dureri musculare, discromatopsie, tulburri
psihice (mai ales la vrstnici), aritmii i tulburri de conducere diverse la
nivel miocardic (a se vedea mai sus). Factorii favorizani ai aritmiilor sunt
miocardul hiperexcitabil (cu ischemie sau necroz) i hipokaliemia (posibil
favorizat de asocierea diureticelor saluretice). Dei n mod clasic
instalarea manifestrilor intoxicaiei digitalice se face n ordinea de mai
sus, este de reinut c n mod practic, oricare dintre aceste manifestri
(inclusiv aritmiile maligne) poate aprea ca prim simptom al intoxicaiei
digitalice. Tratamentul intoxicaiei digitalice depinde n mare msur de
severitatea manifestrilor. Prima msur, logic, este oprirea temporar a
digitalicului, la care de obicei rspunde supradozajul cu manifestri
uoare, urmnd ca tratamentul s fie ulterior reluat cu doze mai mici.
Gradul de bloc atrioventricular scade la administrarea de atropin, dar
uneori poate fi necesar aplicarea unui stimulator electric temporar.
Prezena aritmiilor impune administrarea de lidocain sau fenitoin,
medicamente antiaritmice. n cazul intoxicaiei extrem de severe, care

185
pune n pericol viaa bolnavului, se administreaz anticorpi specifici
antidigoxin (sunt numii astfel dei ei sunt activi fa de toate digitalicele).
Efectul lor este rapid i lipsit de reacii adverse, dar poate fi nsoit de
hipokaliemie.
Medicaia digitalic este contraindicat la bolnavii cu bradicardie
sinusala, cu bloc atrioventricular, cu aritmie ventricular preexistent etc.
Digoxina se administreaz att oral ct i injectabil. n prezent
digoxina este cel mai frecvent utilizat. Doza de ntreinere n cazul
tratamentului cu digoxin este de 0,25mg/zi; se administreaz n priz
unic, eventual seara, pentru ca dimineaa (de obicei dup 12 ore) s se
poat recolta probe pentru evaluarea digoxinemiei Digitalizarea rapid a
bolnavului cu IC decompensat poate fi obinut prin administrarea
dozelor de ncrcare: oral: 0,5mg de 3 ori pe zi timp de 1 zi sau 0,5mg
injectabil iv + 0,25mg oral (2 prize) timp de 1 zi. Deoarece eliminarea
digoxinei se face preponderent renal, la bolnavii cu insuficien renal
este necesar ajustarea dozelor.

2. ANTIARITMICELE

Medicamentele antiaritmice sunt substane capabile s opreasc o


artimie cardiac. n afara antiaritmicelor n tratamentul aritmiilor
supraventriculare se pot utiliza de asemenea medicamente digitalice care
ns nu opresc aritmia ci, prin creterea funciei de frn a jonciunii atrio-
ventriculare, scad frecvena ventricular dei aritmia se menine.
Antiaritmicele acioneaz prin influenarea activitii electrice a
fibrei miocardice caracterizat prin apariia periodic a unor poteniale de
aciune. Potenialul de aciune debuteaz cu o depolarizare rapid (vezi
figura de mai jos) a fibrei miocardice care genereaz sistola inimii, numit
depolarizare rapid sistolic sau faza 0 a potenialului de aciune. Dup
aceast depolarizare rapid urmeaz repolarizarea care se produce n 3
faze, o repolarizare rapid i de scurt durat numit faza 1, urmat de o
perioad n care potenialul fibrei miocardice se menine relativ constant
numit faza 2 sau de platou i, n final, o nou repolarizare rapid numit
faza 3, care aduce potenialul fibrei miocardice la valorile dinaintea

186
debutului fazei 0. ntre dou astfel de depolarizri potenialul fibrei
miocardice de lucru se menine constant. La nivelul fibrelor miocardice
dotate cu automatism propriu, din nodul sinusal i nodul atrio-ventricular,
n repaus fibra miocardic se depolarizeaz lent pn cnd potenialul
fibrei miocardice atinge o valoare capabil s declaneze un nou potenial
de aciune. Aceast depolarizare lent care se produce n diastol este
numit faza 4 sau depolarizare lent diastolic. Aceast evoluie ciclic a
potenialului de aciune este datorat unor cureni ionici care apar la un
moment dat bine definit (se activeaz) i dispar, de asemenea la un
moment dat bine definit (se inactiveaz). Sunt importante trei tipuri de
cureni ionici, un curent de sodiu i un curent de calciu, care sunt cureni
depolarizani, i un curent de potasiu care este un curent repolarizant.

Potenialul membranar n fibra miocardic

Echilibrul dinamic ntre conductibilitate i perioada refractar


efectiv asigur buna funcionare a cordului. Cnd aceti parametrii sunt
n echilibru impulsul care ia natere n nodul sino-atrial circul exclusiv
anterograd deoarece retrograd fibrele miocardice sunt n perioad
refractar efectiv i nu pot fi depolarizate. Cnd pe parcursul unor astfel
de circuite apar dezechilibre ntre conductibilitate i perioada refractar
efectiv pot lua natere aritmii prin reintrare. De asemenea,
medicamentele antiaritmice sunt capabile s opreasc o aritmie prin focar
ectopie.Principalele mecanisme de aciune ale medicamentelor
antiaritmice constau n blocarea canelelor de sodiu, blocarea canalelor de
calciu, creterea duratei potenialului de aciune sau blocarea receptorilor
beta-adrenergici. Foarte adesea ele se clasific n patru mari clase de
medicamente antiaritmice dup o clasificare iniiat de Vaughan- Williams
i modificat ulterior. Clasa I cuprinde medicamente care blocheaz
canalele de sodiu, clasa II cuprinde medicamente care blocheaz
receptorii beta-adrenergici, clasa III cuprinde medicamente care cresc
durata potenialului de aciune, iar clasa IV cuprinde medicamente care
blocheaz canalele de calciu.
Lidocaina este un blocant al canalelor de sodiu fiind inclus n

187
clasa I de medicemente antiaritmice. Lidocaina este practic lipsit de
efecte asupra miocardului normal. n condiii patologice ns,
medicamentul este un bun antiaritmic n special fa de artimiile
ventriculare.
Din punct de vedere farmacocinetic lidocaina este practic complet
metabolizat la prima trecere prin ficat astfel nct nu este eficace ca
antiaritmic n administrare oral. n administrare intravenoas durata
persistenei lidocainei n organism este foarte scurt (de ordinul
minutelor). n cazul administrrii n perfuzie intravenoas continu durata
efectului lidocainei este aproximativ egal cu durata perfuziei.
Lidocaina se utilizeaz ca antiaritmic pentru tratamentul aritmiilor
ventriculare. Cel mai adesea este recomandat n tratamentul aritmiilor
produse de infarctul miocardic acut recent instalat. n asemenea situaii de
obicei se administreaz o doz intravenos in bolus de 50-100 mg i dac
aritmia rspunde la administrarea de lidocain se instaleaz o perfuzie
intravenoas continu care s nu depeasc 2-4g lidocain pe 24 de
ore. n artimiile din infarctul miocardic acut durata perfuziei este de obicei
n jur de 24-48 de ore dup care, prin stabilizarea i cicatrizare a zonei
infarctizate, de obicei aritmiile nu mai apar.
Reacii adverse: medicamentul este bine tolerat. Principalele reacii
adverse sunt reacii de tip toxic care intereseaz sistemul nervos central.
Pot s apar parestezii, convulsii, deprimare nervos central, com.
Medicamentul este contraindicat la bolnavii cu bloc atrio-ventricular total
(risc de asistolie) i necesit pruden la bolnavii hepatici i la bolnavii cu
insuficien cardiac la care metabolizarea hepatic este sczut (n
insuficiena cardiac prin scderea debitului sanguin hepatic), la care se
vor administra doze mai mici.

Clasa III de medicamente antiaritmice cuprinde un numr de 3


medicamente antiaritmice: amiodarona, sotalolul i bretiliul.
Amiodarona crete mult durata potenialului de aciune, fr s
modifice semnificativ viteza depolarizrii sistolice. Prin creterea duratei
potenialului de aciune prelungete mult perioada refractar efectiv. Are
efecte bradicardizante. Farmacocinetica amiodaronei se caracterizeaz

188
printr-o eliminare lent cu acumularea sa n organism.
Reacii adverse: uneori poate realiza depozite n anumite zone ale
organismului. Poate realiza astfel depozite pigmentare la nivelul corneei
cu producerea de tulburri de vedere. Depozitarea la nivelul tegumentelor
poate fi cauz de fenomene de fotosensibilizare. Amiodarona poate de
asemenea afecta glanda tiroid, uneori producnd fenomene de
hipotiroidism, alteori fenomene de hipertiroidism. Foarte rar a fost descris
de asemenea o afectare a ficatului.
Clasa IV de antiaritmice cuprinde medicamente blocante ale
canalelor de calciu de la nivelul cordului de tipul verapamilului.
Verapamilul este medicamentul cel mai utilizat din aceast grup.
Se poate utiliza ca antiaritmic n toate tipurile de aritmii supraventriculare.
n tratament de fond se administreaz pe cale oral iar n urgene se
administreaz pe cale intravenoas. Principalele reacii adverse constau
n cele care rezult din deprimarea activitii cardiace: bradicardie
excesiv, bloc atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular
preexistent, deprimarea contractilitii i eventual decompensarea unei
insuficiene cardiace i hipotensiune arterial (se apreciaz c este
contraindicat administrarea de verapamil dac tensiunea arterial
sistolic este mai mic de 100mm Hg). Avnd n vedere c efectele
verapamilului sunt foarte asemntoare cu efectele beta-blocantelor,
asocierea celor dou tipuri de medicamente necesit foarte mult
pruden datorit creterii riscului de reacii adverse.

3. ANTIANGINOASELE

n aceast grup terapeutic sunt cuprinse medicamentele


capabile s opreasc sau s mpiedice apariia crizelor de angin
pectoral.
Angina pectoral este manifestarea cardinal a cardiopatiei
ischemice i reprezint durerea toracic sever care apare atunci cnd
fluxul sanguin coronarian este insuficient pentru asigurarea consumului
de oxigen al miocardului. Cea mai frecvent cauz a bolii coronariene
ischemice este obstrucia ateromatoas a coronarelor mari. n aceste

189
condiii creterea activitii cardiace determin o cretere a nevoilor de
oxigen ale miocardului mai mari dect posibilitile de aport ale circulaiei
coronariene, strmtorat i nedilatabil. Apare astfel aa-numita "angin
de efort". Uneori poate intervenii i un spasm focal al coronarelor angina
vasospastic.
Medicamentele antianginoase real eficace sunt cuprinse n trei
grupe majore: nitraii organici, blocantele beta- adrenergice i blocantele
canalelor calciului.
n angina de efort medicaia antianginoas acioneaz n principal
prin scderea necesarului de oxigen al miocardului. n principiu, creterea
activitii cordului i, implicit, a necesarului de oxigen al miocardului, este
realizat prin stimularea sistemului simpato-adrenergic produs de efort,
emoii sau alte echivalente ale efortului. Medicamentele beta-blocante
mpiedic prin blocarea receptorilor beta-adrenergici stimularea cardiac
indus de catecolamine. Medicamentele blocante ale canalelor calciului
decupleaz, practic, excitaia de contracie, prin scderea concentraiei
calciului intracelular i prin aceasta mpiedic stimularea cordului de ctre
catecolamine. Scderea necesarului de oxigen al miocardului n angina
de efort este posibil, de asemenea, prin scderea muncii cordului ca
urmare a vasodilataiei sistemice. Nitraii produc n acest sens n principal
venodilataie sistemic, cu scderea ntoarcerii venoase, iar blocantele
canalelor calciului produc n principal arteriolodilataie, cu scderea
rezistenei periferice.
n cazul anginei vasospastice, medicamentele antianginoase
acioneaz prin nlturarea spasmului coronar i prevenirea apariiei
acestuia. Astfel acioneaz nitraii organici i toate blocantele canalelor
calciului.

Nitraii organici
Nitraii organici sunt esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos.
Nitroglicerina poate fi considerat prototipul acestei grupe de
medicamente. Dei este utilizat industrial pentru fabricarea dinamitei,
preparatele de nitroglicerin utilizate terapeutic nu sunt explozive.
Nitraii sunt medicamente real eficace n tratamentul anginei

190
pectorale.
Administrai n timpul crizei o opresc n mod caracteristic. n angina
pectoral de efort, administrai naintea efortului declanator, mpiedic
apariia crizei. Administrai pe termen lung scad frecvena de apariie a
crizelor anginoase, uneori pn la dispariia lor complet.
Eficacitatea nitrailor n angina pectoral este datorat efectului lor
vasodilatator. n angina pectoral vasospastic acioneaz prin
nlturarea spasmului coronar i prevenirea apariiei lui. n angina de efort
acioneaz prin venodilataie sistemic, cu scderea consecutiv a
muncii inimii.
Mecanismul prin care se produce vasodilataia const n
eliberarea de oxid nitric (NO) din molecula nitrailor.
Din punct de vedere farmacocinetic, nitraii fiind substane foarte
liposolubile, se absorb foarte bine, indiferent de calea de administrare -
oral, sublingual, transdermic. Dup administrarea oral dozele mici de
nitrai sunt complet metabolizate la prima trecere prin ficat. Dac se
administreaz pe o cale care scurtcircuiteaz circulaia hepatic sunt
activi, dar persist foarte puin vreme n organism, fiind complet
metabolizai dup ce sngele a trecut o singur dat prin ficat. n cazul
administrrii sublinguale durata efectului este de ordinul minutelor. n
cazul administrrii intravenoase, durata efectului este aproximativ egal
cu durata perfuziei. n cazul administrrii transdermice, durata efectului
este aproximativ egal cu timpul ct dispozitivul transdermic a fost
meninut pe piele. Capacitatea ficatului de a metaboliza nitraii este
limitat i poate fi depit dac se administreaz doze mari de nitrai.
Aceste doze mari administrate pe cale oral sunt active ca antianginoase
i persist n organism un timp relativ ndelungat (4-6 ore). Sub aceast
form nitraii se utilizeaz ca tratament de fond al anginei pectorale.
Aceste doze mari nu trebuie administrate, ns, pe cale sublingual. Se
elimin din organism prin metabolizare hepatic.
Reacii adverse: nitratii sunt medicamente relativ bine suportate.
Principalele lor reacii adverse sunt datorate vasodilataiei. Cea mai
frecvent reacie advers este cefaleea. De obicei este de mic intensitate
i dispare dup 1-2 sptmni de tratament, prin obinuina bolnavului cu

191
medicamentul. Uneori, ns, cefaleea este foarte intens, cu caracter
pulsatil i aspect migrenoid. Cefaleea este o reacie advers de tip toxic,
deci dependent de doz. Exist situaii n care scderea dozei de nitrat
face s nu mai apar cefalee, dei efectul antianginos se menine. Alte
reacii adverse sunt mai rare i constau n nroirea tegumentelor,
tahicardie, palpitaii, scderea tensiunii arteriale. De obicei sunt tranzitorii
i apar numai la nceputul tratamentului. Scderea tensiunii arteriale poate
fi important n cazul administrrii intravenoase a nitroglicerinei. Tolerana
la nitrai poate fi considerat, de asemenea, o reacie advers la nitrai.
Avnd n vedere caracterele acestei tolerane, ea poate fi evitat prin aa-
numita administrare asimetric a nitrailor: dimineaa i la prnz, sau la
prnz i seara.
Nitraii organici se utilizeaz sub form de preparate pentru
absorbie prin mucoasa bucal (tablete sublinguale sau pentru mestecat,
spray-uri), preparate pentru administrare oral (comprimate, capsule
obinuite sau retard), preparate topice pentru administrare transdermic
i soluii pentru administrare intravenoas. Se utilizeaz n tratamentul de
fond al anginei pectorale clasice (aterosclerotice), al anginei vasospastice
i al infarctului acut de miocard.
Nitroglicerina (nitroglicerin, trinitrosan, nitroderm TTS)
administrat sublingual reprezint n prezent unicul mijloc de tratament
eficace i rapid al crizei de angin pectoral. Biodisponibilitatea ei dup
administrare sublingual este de aproape 40%, dar mai mic de 1 %
pentru administrarea oral, din cauza metabolizrii la primul pasaj
hepatic. Durerea anginoas cedeaz n mod caracteristic n interval de 2-
5 minute de la dizolvarea complet a comprimatului sublingual. Deoarece
nitroglicerina este volatil i se pierde dup un timp n aer, comprimatele
au un termen de valabilitate limitat, trebuie pstrate n flacoane bine
nchise i trebuie nnoite periodic. Spray-ul sublingual cu nitroglicerin
este mai sigur din acest punct de vedere. Nitroglicerina se poate
administra i intern, cte 2,5 - 6mg odat, pentru a satura capacitatea
hepatic de metabolizare. Preparatele de nitroglicerin pentru uz
transdermic (unguente i plasturi retard sau discuri autoadezive) se aplic
pe piele i elibereaz treptat substana activ, avnd efect lent i

192
persistent. Nitroglicerina poate fi introdus n perfuzie intravenoas,
aceast cale fiind de ales n tratamentul infarctului miocardic acut i al
insuficienei cardiace acute. n acest tip de administrare riscul de apariie
a hipotensiunii cu tahicardie consecutiv este mai mare i deci tensiunea
arterial a bolnavului trebuie monitorizat.
Izosorbid dinitratul (iso Mack, maycor, isoket, isodinit,isodinitrat)
i izosorbid mononitratul (mono Mack, monocord, olicard) sunt
preparate retard, administrate de obicei oral, asimetric, pentru tratamentul
de fond al bolii coronariene ischemice. Izosorbid mononitratul are
biodisponibilitate mai mare dup administrarea oral dect dinitratul
deoarece nu este metabolizat intensiv la primul pasaj hepatic.
Pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropector) este tot un preparat
retard cu administrare oral.

Blocantele canalelor de calciu

Medicamentele din aceast clas au efect antianginos acionnd


att prin creterea aportului de oxigen la inim, ct i prin scderea
necesarului de oxigen miocardic. Ele scad disponibilul de calciu la nivel
miocardic i la nivelul muchiului neted vascular prin blocarea canalelor
lente ale calciului (canale de tip L) de la nivelul membranei celulare.
Produc vasodilataie coronarian cu ameliorarea consecutiv a fluxului
coronarian i vasodilataie sistemic, scznd necesarul de oxigen al
miocardului prin reducerea pre- i a postsarcinii, uurnd condiiile de lucru
ale inimii. Scderea necesarului de oxigen miocardic este obinut i prin
efectul deprimant miocardic (scderea contractilitii i a frecvenei
cardiace) secundar scderii disponibilului de ioni de calciu pentru procesul
contractil. Toate blocantele canalelor calciului au proprieti antianginoase
i pot fi utilizate n tratamentul oricrui tip de angin pectoral
Blocantele canalelor calciului sunt de evitat la bolnavii cu
insuficien cardiac, la cei cu bradicardie sinusal sau bloc
atrioventricular. Este de evitat asocierea cu beta-blocante mai ales pentru
verapamil, datorit riscului de potenare a efectelor deprimante
miocardice.

193
Diltiazemul (diltiazem, diacordin, dilzem) este cel mai des utilizat ca
antianginos, n administrare oral, cte 30-60mg de 3 ori pe zi.
Amlodipina (norvasc) este o dihidropiridin retard i este eficace ca
antianginos, n administrare unic zilnic.

4. ANTIHIPERTENSIVE

Hipertensiunea arterial (HTA) reprezint afeciunea


cardiovascular cea mai rspndit n masa populaiei i una dintre cele
mai importante probleme de sntate public, ea fiind factor de risc major
pentru ateroscleroza cu localizare n special coronarian, cerebral i
renal.
Se consider ca valori normale ale tensiunii arteriale (TA) valorile
situate ntre 110 - 120 mmHg pentru TA sistolic (TAs) i ntre 65 80
mmHg pentru TA diastolic (TAd). n timp valorile tensionale considerate
normale au nregistrat o scdere treptat; aceast tendin este justificat
de creterea incidenei bolilor cardiovasculare la persoane cu TA foarte
uor crescut (> 140/ 90 mmHg).
HTA este definit ca o cretere persistent a TAs i TAd peste
valorile de 140/90 mmHg. Pentru diagnosticul corect de HTA este
necesar obinerea a minimum 3 seturi de valori tensionale crescute
peste normal, msurate (cu respectarea anumitor norme) la interval de
cel puin o sptmn.
HTA astfel diagnosticat poate fi clasificat dup 2 criterii majore:
criteriul etiologic: HTA esenial (primar sau idiopatic), fr o cauz
cunoscut i care este cea mai frecvent (75 - 90%) i HTA secundar -
unei varieti de cauze; criteriul cantitativ al valorilor TA, care clasific HTA
n funcie de severitatea ei.
Obiectivele generale ale tratamentului antihipertensiv sunt:
reducerea valorilor TA ctre limite normale, reducerea morbiditii i
mortalitii asociate HTA, inclusiv prevenirea afectrii organelor int,
controlul altor factori de risc cardiovasculari modificabili, care pot influena
evoluia bolnavului hipertensiv. Durata tratamentului antihipertensiv
trebuie s fie indefinit. Oprirea terapiei duce, mai devreme sau mai trziu,

194
la revenirea la valorile pretratament ale TA.
Terapia antihipertensiv este administrat unui bolnav de obicei
asimptomatic (HTA nu "doare"!) cruia nu numai c nu i mbuntete
calitatea vieii prezente, dar i-o poate chiar afecta pe alocuri, ca urmare a
efectelor secundare ale medicaiei administrate. Din aceste motive este
strict necesar ca la nceputul oricrui tratament antihipertensiv bolnavului
s i se explice gravitatea HTA, complicaiile posibile cu implicaiile lor
socio-profesionale i necesitatea respectrii tratamentului farmacologic i
non farmacologic.
TA este direct proporional cu produsul dintre debitul cardiac (DC)
i rezistena vascular periferic (RVP): TA = DC x RVP. n mod normal
TA este meninut, att la normo ct i la hipertensivi prin reglarea,
moment de moment, a DC i a RVP prin intermediul a 3 niveluri
anatomice: arteriole (vase de rezisten), venule (vase de capacitan) i
inim. Rinichiul, al 4-lea nivel de control, contribuie la reglarea de durat
a TA, prin reglarea volumului sanguin circulant.
Aa dup cum am menionat deja, etiologia HTA eseniale nu este
cunoscut, deci un tratament etiologie este imposibil. TA la bolnavul
hipertensiv este reglat prin aceleai mecanisme ca la normotensiv, dar
la hipertensiv baroreceptorii i sistemul renal de control par s fie "setai"
pentru un nivel superior al TA. Toate antihipertensivele acioneaz prin
interferarea unuia sau mai multor mecanisme dintre cele fiziologice
enumerate mai sus.
Astfel, efectul antihipertensiv poate fi obinut prin:
1. Diuretice - care scad TA prin scderea volumului sanguin i
depleionare de sodiu.
2. Medicamente care blocheaz producerea sau aciunea
angiotensinei II - care scad TA prin scderea RVP i (potenial)
a volumului sanguin circulant;
3. Blocante ale canalelor calciului - care scad TA prin scderea
RVP i a DC;
4. Vasodilatatoare directe care scad TA prin relaxarea
muchiului neted vascular;
5. Simpatolitice - care scad TA (direct sau indirect) prin reducerea

195
RVP, scderea DC i creterea capacitanei venulare;

DIURETICELE

Diureticele scad TA prin scderea volemiei i deci i a debitului


cardiac. n plus, ele scad cantitatea total de sodiu din organism, ceea ce
este dovedit c se nsoete i de scderea TA. Unele diuretice au i
aciune vasodilatatoare direct, determinnd astfel scdere tensional
prin scderea rezistenei vasculare periferice. Indapamida (tertensit) este
un diuretic tiazidic non-sulfonamidic cu aciune att diuretic ct i
vasodilatatoare.
Diureticele reduc TA cu 10-15mmHg la majoritatea bolnavilor i pot
fi eficace ca terapie unic iniial n HTA uoar. n tratamentul HTA
moderate i severe se utilizeaz n asociere cu alte antihipertensive.
Diureticele tiazidice (hidroclorotiazida NefrixR) sunt utile (n
afara contraindicaiilor) la bolnavii cu HTA uoar i moderat cu funcie
cardiac i renal normale.
Diureticele de ans (Furosemid) se folosesc de obicei la bolnavii
cu HTA sever sau la bolnavii hipertensivi care asociaz insuficien
renal cu o rat a filtrrii glomerulare sub 30-40ml/min. Furosemidul
injectabil intravenos sau intramuscular este util n tratamentul urgenelor
hipertensive.
Diureticele antialdosteronice au efect hipotensor modest, dar
sunt utile pentru potenarea efectelor natriuretice ale celorlalte diuretice
i, eventual, pentru evitarea hipokaliemiei induse de acestea
(spironolacton, triamteren).
n cursul tratamentului antihipertensiv cel mai frecvent efect
secundar al diureticelor (cu excepia celor antialdosteronice) este
hipokaliemia. Ele pot, de asemenea, determina hipomagneziemie, pot
altera tolerana la glucoz, pot crete concentraia lipidelor serice i a
acidului uric.

196
MEDICAMENTE CARE BLOCHEAZ PRODUCEREA SAU
ACIUNEA ANGIOTENSINEI II

n cei aproape 30 de ani care au trecut de la descrierea primului


inhibitor al enzimei de conversie (captoprilul, n 1977), IEC au ajuns s
reprezinte "moneda forte" n tratamentul HTA i al insuficienei cardiace ,
dar s-au dovedit utili (n urma a nenumrate, mari i riguroase studii
clinice) n prevenia primar i secundar a bolilor cardiovasculare.
IEC, aa dup cum i arat i numele, blocheaz enzima de
conversie a angiotensinei I n angiotensin II, enzim care are rol i n
degradarea bradikininei Consecina blocrii EC este scderea cantitii de
angiotensin II plasmatice, cu vasodilataie periferic i scderea RVP,
dar i cu reducerea sintezei de aldosteron.
IEC inhib, de asemenea, i sinteza local de angiotensin II la
nivelul miocardului i al peretilor vasculari fiind explicat astfel i
capacitatea IEC de a induce regresia hipertrofiei ventriculare stngi i a
remodelrii vasculare i miocardice.
Acumularea de bradikinin contribuie la efectul vasodilatator i
explic alte efecte percepute ca reacii adverse ale IEC. De exemplu, la
nivelul tractului respirator favorizeaz sinteza de prostaglandine,
explicnd astfel (parial) tusea i angioedemul care pot fi induse de IEC.
Pe scurt, IEC determin scderea TA n principal prin inhibarea
formrii de angiotensin II plasmatic, aciune la care se adaug i -
indirect - reducerea secreiei de aldosteron, cu inducerea natriurezei;
inhibarea degradrii bradikininei aduce un plus de efect vasodilatator.
Potena IEC din punct de vedere al efectului hipotensor este diferit
de la un compus la altul.
Farmacocinetic: toi IEC se absorb bine dup administrare oral,
dar pentru captopril i perindopril absorbia este sczut de alimente.
Captoprilul este activ ca atare, toate celelalte IEC sunt promedicamente
(necesit transformare hepatic pentru aciune). Toi IEC sunt eliminai
predominant renal, cu excepia fosinoprilului i trandolaprilului, care se
elimin i biliar.
Indicaiile majore ale IEC sunt: hipertensiunea arterial, infarctul

197
de miocard, insuficiena cardiac, renoprotecie.
IEC sunt utili n tratamentul HTA, ca medicaie unic sau n asocieri
antihipertensive, att n tratamentul de fond, ct i n tratamentul
urgenelor hipertensive.
IEC sunt utili n tratamentul insuficienei cardiace deoarece scad
pre i postsarcina (prin vasodilatatie) i amelioreaz modificrile
neurohormonale prezente n insuficiena cardiac congestiv. n plus, prin
studii clinice ample i riguroase s-a dovedit c IEC administrai la bolnavii
cu insuficien cardiac sunt capabili s previn agravarea bolii, s scad
durata de spitalizare i s scad mortalitatea.
IEC sunt indicai n tratamentul post infarct acut de miocard - att
precoce ct i n tratamentul pe termen lung, datorit efectului de atenuare
a procesului de remodelare postinfarct a ventriculului stng, precum i
datorit reducerii riscului de reinfarctare i reducerii mortalitii.
Renoprotecia exercitat de IEC a devenit o certitudine, att n
cazul (i mai ales) bolnavului diabetic (hipertensiv sau nu, cu nefropatie
manifest sau doar cu microalbuminurie, ct i la bolnavul cu suferin
renal de orice cauz. La aceti bolnavi IEC au sczut proteinuria, rata de
progresie a insuficienei renale i mortalitatea.
IEC sunt printre cele mai bine tolerate antihipertensive, reaciile
adverse impunnd oprirea tratamentului la mai puin de 5% dintre
bolnavi.
Tusea seac este o reacie advers relativ frecvent. Este atribuit
excesului de bradikinin.
Hipotensiunea i hipotensiunea ortostatic (aceasta mai ales la
bolnavii care asociaz i insuficien cardiac) pot impune reducerea
dozelor sau chiar oprirea tratamentului. Hipotensiunea este favorizat de
hiponatremie i diet hiposodat, precum i de terapia diuretic
concomitent. Pentru evitarea acestei reacii adverse, administrarea IEC
se face ncepnd cu doze mici i dup ntreruperea (temporar) a
tratamentului diuretic.
Alterarea funciei renale mergnd pn la insuficien renal
(reversibil la ntreruperea tratamentului) poate fi precipitat de
hipotensiune. Factorul predispozant este reprezentat de fluxul plasmatic

198
renal sczut, precum n insuficiena cardiac congestiv sever,
hipovolemie i hiponatremie severe sau n prezena unei boli renale
subiacente inclusiv n stenoza de arter renal.
Hiperkaliemia poate surveni la administrarea concomitent de
suplimente de potasiu, a unor doze mari de diuretice antialdosteronice
sau n cazul insuficienei renale.
Angioedemul este o reacie advers rar (0,5%), dar care poate
pune n pericol viaa bolnavului. Este atribuit excesului de bradikinin.
Este posibil apariia unor erupii tegumentare autolimitate, n special la
administrarea captoprilului.
Contraindicaii:
IEC administrai n trimestrele II i III de sarcin provoac
oligohidramnios, ncetinirea sau oprirea creterii fetale, moarte
fetal - motive pentru care sunt strict contraindicate n sarcin.
insuficiena renal sever (creatinin peste 2,53mg/dl),
stenoza bilateral de arter renal, hipotensiunea preexistent
(TAs <90mmHg), stenoza aortic sever sau cardiomiopatia
hipertrofic obstructiv, hiperkaliemia preexistent.

Efectul angiotensinei II poate fi mpiedicat cu ajutorul antagonitilor


receptorilor pentru angiotensina II cunoscui sub numele de sartani:
losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan. Sartanii
blocheaz receptorii AT1 ai angiotensinei II, fr s aib efect asupra
metabolismului bradikininei.
n prezent sartanii au indicaie cert ca medicaie antihipertensiv
i sunt utilizai i n tratamentul insuficienei cardiace la bolnavii care nu
tolereaz IEC.

BLOCANTE ALE CANALELOR CALCIULUI

Aceste medicamente inhib fluxul ionilor de calciu prin canalele


membranare de tip L.
Blocarea canalelor de calciu scade concentraia citoplasmatic a
acestui ion, ceea ce are drept consecin relaxarea fibrelor musculare

199
netede. Cel mai intens efect se manifest la nivelul fibrelor musculare
netede vasculare, cu producerea de vasodilataie, responsabil n foarte
mare msur de scderea tensiunii arteriale.
i alte fibre musculare netede pot fi relaxate de blocantele de
calciu, dar efectul lor este de mai mic intensitate dect efectele
manifestate la nivelul aparatului cardiovascular. Relaxarea musculaturii
bronice poate fi util la bolnavii cu astm bronic, fr ca aceste
medicamente s fie considerate antiastmatice. Relaxarea musculaturii
uterine poate fi util la gravidele cu contracii uterine dureroase i la
persoanele cu dismenoree. Relaxarea musculaturii gastro-intestinale
poate fi cauz de constipaie.
Dintre blocantele de calciu, cele mai utilizate n tratamentul HTA
sunt nifedipinul, amlodipina (Norvasc), felodipina (Plendil).
Reaciile adverse sunt n general rare i puin periculoase. Cea
mai frecvent reacie advers este, probabil, apariia edemelor gambiere.
Este posibil ca edemele s fie datorate unei arteriolodilataii foarte
eficiente, care crete fluxul sanguin capilar mai mult dect poate prelua
sistemul venos. Alte reacii adverse produse ca urmare a vasodilataiei
sunt mult mai rare i ele se pot manifesta prin flush, cefalee, tahicardie
reflex uoar.
Nifedipina (nifedipin, adalat, corinfar) a fost primul blocant de
calciu utilizat n practic. n prezent este recomandat folosirea
preparatelor retard deoarece exist studii care au demonstrat creterea
riscului de infarct miocardic i a mortalitii la bolnavii care au primit
nifedipin cu aciune scurt ca antihipertensiv. Nifedipina cu aciune de
scurt durat n administrare sublingual este utilizat n tratamentul
urgenelor hipertensive (cnd i ncepe efectul n mai puin de 3 minute).
Amlodipina (norvasc), felodipina (plendil) sunt de generaie nou,
cu aciune prelungit.

200
VIII. FARMACOLOGIA APARATULUI DIGESTIV

1. Medicamente antiulceroase

n aceast grup terapeutic sunt incluse substane utilizate, n


principal, n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.
Medicamentele antiulceroase acioneaz patogenic, combtnd
dezechilibrul dintre factorii agresivi asupra mucoasei gastro-duodenale,
reprezentai de: hipersecreia gastric clorhidro-peptic, reflux biliar,
infecia cu H. pylori - i factorii protectori ai mucoasei gastroduodenale -
barier de mucus, secreia de bicarbonat, capacitatea de rennoire a
celulelor mucoasei i de cicatrizare a leziunilor mucoasei.
Fiziologic stomacul secret o cantitate mare de acid clorhidric la un
pH n jur de 1. Secreia acid este rezultatul activitii celulelor parietale
ale epiteliului fundic. Celulele parietale sunt prevzute cu canalicule
secretorii cu microviloziti, ncorpornd un sistem transportor specific -
H+/K+-ATP-aza. Aceast ATP-az funcioneaz ca pomp protonic,
transportnd ioni de hidrogen din citosol n lumenul stomacului, n schimb
stoichiometric cu ioni de potasiu.
Activitatea secretorie a celulelor parietale este stimulat fiziologic
prin intervenia, n principal, a trei mecanisme: control nervos vagal,
control endocrin - prin intermediul gastrinei eliberat din celulele antrale
de tip G - i control paracrin - de exemplu prin intermediul histaminei
eliberat din celulele enterocromafine.
Rolul principal l are histamina care prin intermediul receptorilor
specifici H2 activeaz sistemul adenilat ciclaz-AMPc. Vagul i gastrina
stimuleaz secreia acid la nivelul celulelor parietale att printr-o
intervenie direct asupra acestora, intervenie ce implic receptori M i
respectiv receptori pentru gastrin, ct i indirect prin intermediul creterii
eliberrii histaminei din celulele paracrine i din mastocite. Att creterea
AMPc ct i cea a Ca2+ la nivelul celulelor parietale determin activarea
H+/K+-ATP-azei cu creterea secreiei de H+ n canalicul. Ionii de H+
necesari acestui proces provin, cel puin parial, din disocierea acidului
carbonic produs la nivel citosolic sub aciunea carboanhidrazei prin reacia

201
dintre CO2 i H2O. Concomitent, activitatea pompei protonice este
acompaniat de o cretere a permeabilitii membranei apicale a celulei
parietale pentru K+ i Cl-, ceea ce are ca rezultat final formarea unei mari
cantiti de HCI n lumenul secretor.
Cu rol inhibitor asupra secreiei acide intervin prostaglandinele, mai
ales cele din seria E, i somatostatina. Att prostaglandinele ct i
somatostatina intervin pozitiv n reglarea secreiei de mucus, bicarbonat,
precum i n meninerea troficitii mucoasei prin reglarea fluxului sanguin
local.
Dezechilibrul dintre factorii agresivi i cei protectori duce la apariia
bolii ulceroase. Ulcerul gastric cu localizare nalt (tip 1) este asociat mai
rar cu o hipersecreie acid, n acest caz incapacitatea factorilor protectori
prnd s aib o importan major. Spre deosebire, n ulcerul gastric cu
localizare antral i n ulcerul duodenal hipersecreia acid este mereu
prezent i are probabil rol determinant n producerea bolii.
Helicobacter pylori, prin influenarea negativ a factorilor protectori
ai mucoasei, poate contribui la apariia ulcerului gastric sau duodenal.
n tratamentul bolii ulceroase sunt folosite: substane antiacide;
inhibitori ai secreiei gastrice acide; protectoare ale mucoasei; asociaii
antimicrobiene anti H. pylori.
Aceste medicamente grbesc vindecarea leziunii ulceroase, scad
incidena complicaiilor i reduc frecvena recurenelor episoadelor active.
Multe dintre substanele folosite ca antiulceroase sunt utile i n
tratamentul esofagitei de reflux i n sindromul Zollinger-Ellison.

Antiacidele

Antiacidele sunt baze slabe a cror aciune const n neutralizarea


aciditii gastrice. Secundar creterii pH-ului gastric la valori mai mari ca
5 are loc i o inhibare a activitii proteolitice a pepsinei. Ca urmare,
antiacidele linitesc durerea ulceroas i grbesc vindecarea ulcerului,
fiind eficace n special n ulcerul duodenal. Cele mai folosite sunt
hidroxidul de aluminiu i magneziu, carbonatul de calciu precum i ali
carboni, silicai i fosfati.

202
Eficacitatea antiacidelor depinde de capacitatea de neutralizare a
HCl, de hidrosolubilitatea compusului, de timpul de contact dintre antiacid
i secreia acid gastric i posibil i de efectele fiziologice ale cationilor
folosii. Reacia chimic rapid ntre antiacid i HCl din stomac determin
un efect intens dar trector, n timp ce reacia lent produce un efect de
tamponare durabil. Reacioneaz rapid cu acidul clorhidric antiacidele cu
hidrosolubilitate mare, cum este bicarbonatul de sodiu, care ns dispare
repede din stomac. Carbonatul de calciu neutralizeaz rapid aciditatea
gastric, dar este posibil ca ionii de calciu s determine o stimulare a
secreiei de gastrin i de acid clorhidric. Hidroxidul de aluminiu
acioneaz lent i are efect ndelungat. Timpul de golire al stomacului
limiteaz efectul antiacidelor la 15 - 60 min, n condiiile administrrii pe
nemncate. Prezena alimentelor sau asocierea cu substane care scad
viteza de golire a stomacului (de exemplu: parasimpatolitice) mresc
considerabil timpul de contact meninnd efectul antiacid pe o durat de
1-2 ore.
Consecutiv creterii pH-ului antiacidele diminueaz activitatea
proteolitic a pepsinei precum i transformarea pepsinogenului n
pepsin, efecte ce intervin n determinarea beneficiului terapeutic. n
schimb, creterea pH-ului gastric determin o cretere rebound a secreiei
gastrice acide ceea ce este dezavantajos.
Pe lng efectul de tamponare a aciditii gastrice antiacidele pot
produce i modificri ale motilitii gastrice i intestinale. Astfel, compuii
de magneziu cresc motilitatea gastrointestinal, iar cei de aluminiu o scad.
n funcie de gradul n care antiacidele sunt absorbite, n form
nemodificat, la nivel intestinal acestea se impart n antiacide sistemice i
nesistemice. Antiacidele nesistemice, la dozele uzual folosite, nu modific
echilibrul acidobazic deoarece formeaz n intestin sruri insolubile care
nu se absorb. n doze mari chiar i antiacidele nesistemice se pot absorbi.
Ele nu determin alcaloz dar pot alcaliniza urina. Antiacidele sistemice,
datorit absorbiei intestinale de bicarbonat de sodiu, pot produce alcaloz
metabolic i alcalinizarea urinei. Alcaloza metabolic este favorizat de
dozele mari de antiacid i de prezena insuficienei renale. n condiiile
ingestiei unor cantiti mari de calciu i fosfai antiacidele sistemice pot

203
produce sindromul calciu-alcalii, caracterizat prin alcaloz, hipercalcemie,
retenie de fosfai, precipitare a calciului la nivel renal i insuficien renal.
Alcalinizarea urinei, ca urmare a administrrii excesive de antiacide, poate
favoriza dezvoltarea nefrolitiazei.
Antiacidele pot produce interaciuni medicamentoase. Prin
modificarea pH-ului gastro-intestinal pot modifica biodisponibilitatea unor
medicamente administrate oral iar prin modificarea pH-ului urinar pot
influena viteza epurrii renale a acizilor sau bazelor slabe. n plus,
compuii care modific viteza tranzitului gastro-intestinal influeneaz
absorbia la acest nivel a unor medicamente administrate concomitent.
Pentru evitarea acestor interaciuni este recomandabil ca ntre
administrarea antiacidului i a altor compui medicamentoi s fie lsat un
interval de aproximativ 2 ore.
Pe lng utilizarea antiacidelor n tratamentul ulcerului duodenal
aceti compui pot fi utili i n tratamentul refluxului gastroesofagian (se
folosesc mai ales preparate care asociaz ageni spumogeni), n
tratamentu Sindromului Zollinger-Ellison (ca medicaie adjuvant) i
pentru, profilaxia pneumoniei de aspiraie n cazul pacienilor anesteziai,
comatoi sau supui examenelor endoscopice.
Antiacidele se administreaz, obinuit, asociate ntre ele, sub form
de comprimate, pulberi sau suspensii apoase. Asocierea antiacidelor
urmrete obinerea unui efect rapid i persistent i, totodat, diminuarea
posibilitii unor reacii adverse cum ar fi modificrile de tranzit intestinal.
Frecvent antiacidele sunt asociate cu anticolinergice sau cu ageni
spumogeni, acetia avnd rolul de a mri timpul de retenie gastric al
antiacidelor.
Reprezentani:
a) Hidroxid de aluminiu i fosfat de aluminiu:
ALUMINIUM HIDROXID - comp., gel
MAALOX - comp., gel
b) Oxidul, carbonatul i trisilicatul de magneziu
TRISILICALM - comp.
MILK OF MAGNEZIA - suspensie
c) Carbonat de calciu, carbonat de Mg

204
DICARBOCALM - comp.
ALMAGEL - susp.
d) Trisilicat de Mg + Hidroxid de Al
ALUMAG - susp.

Inhibitorii secreiei gastrice


Numeroase medicamente determin reducerea secreiei gastrice
acide intervenind fie la nivelul mecanismelor de reglare a acesteia fie
asupra metabolismului celulei parietale.
Aceast grup cuprinde: blocante H2-histaminergice (cimetidina,
ranitidina, famotidina, etc.); inhibitori ai pompei protonice (omeprazol,
etc.); substane parasimpatolitice (pirenzepina); substane antigastrinice
(proglumida); inhibitori ai carboanhidrazei (acetazolamida); analogi ai
prostaglandinelor (misoprostol) i analogi ai somatostatinei (octreotid).

Blocantele H2-histaminergice

Blocantele receptorilor H2 au adus o important transformare n


tratamentul bolii ulceroase. Ele mpiedic efectul excitosecretor gastric al
histaminei, autacoid, care reprezint o verig final indispensabil n
controlul activitii secretorii a celulelor parietale. Secreia acid stimulat
prin gastrin i, mai puin, prin agoniti muscarinici, este de asemenea
inhibat de compuii din aceast clas. Aceti compui au o selectivitate
crescut pentru receptorii H2 i nu au deloc sau au efecte foarte slabe la
nivelul receptori lor H1. Dei rare ori H2 exist i la nivelul altor esuturi
(musculatur neted vascular sau bronhiolar) aceste substane nu
produc modificri funcionale importante la nivelul acestora (Fig
urmtoare).
Beneficiul terapeutic este datorat n principal scderii secreiei
acide bazale i a cele octume. De asemenea este inhibat i secreia
gastric acid stimulat prin diverse mecanisme (alimente, prnz fictiv,
distensie fundic, etc.). Antagonitii receptorilor H2 produc scdere
volumului, activitii peptice, ct i a aciditii secreiei gastrice.

205
La bolnavii cu ulcer peptic antagonitii receptorilor H2 pot liniti
simptomatologia, scad necesarul de antiacide, reduc frecvena
complicaiilor i grbesc vindecarea. Administrarea timp ndelungat este
util pentru profilaxia recderilor. Administrarea profilactic este util
pentru prevenirea ulcerului de stres, a celui produs prin administrarea de
antiinflamatorii nesteroidiene (de tipul acidului acetilsalicilic), prin ligatur
piloric, prin parasimpatomimetice etc.
Exemple de compuii folosii actual: ranitidina, famotidina,
nizatidina etc.
Biodisponibilitatea dup administrare oral este n general bun, un
maxim al concentraiei plasmatice atingndu-se dup 1-2 ore. Pentru
majoritatea compuilor, exceptnd nizatidina, datorit unei metabolizri la
primul pasaj hepatic, valorile biodisponibilitii dup administrare oral
sunt de aproximativ 50%. Eliminarea se face att renal sub form
nemodificat, ct i prin metabolizare hepatic. Insuficiena renal sau
hepatic face, n general, necesar scderea dozelor sau ajustarea
intervalului dintre administrri.
Blocantele receptorilor H2, la fel ca toate substanele care cresc pH-
ul gastric, modific absorbia digestiv i biodisponibilitatea a numeroase
alte medicamente.
Dup cum s-a mai artat principala indicaie terapeutic a
blocantelor receptorilor H2 o reprezint tratamentul curativ sau pentru
profilaxia recderilor n ulcerul duodenal. n acest caz sunt necesare 300
mg/zi ranitidin sau nizatidin, 40 mg/zi famotidin), pentru o durat de 4
- 8 sptmni. Doza se administreaz obinuit intern o dat pe zi, seara
nainte de culcare, sau mprit n dou administrri dimineaa i seara.
Blocantele H2 sunt condiionate i pentru administrare injectabil.
n ulcerul gastric H2 blocantele sunt de asemenea active dar mai
puin ca n ulcerul duodenal. Durata tratamentului n acest caz este mai
lung. Asocierea cu chimioterapice anti- H. pylori este avantajoas.
Pe lng aceste utilizri terapeutice medicamentele din aceast
grup mai sunt utile n tratamentul refluxului gastro-esofagian (n acest
caz este mai avantajoas administrarea fragmentat n dou prize
dimineaa i seara), n tratamentul sidromului Zollinger-Ellison (se

206
administreaz doze mai mari), n preanestezie pentru diminuarea riscului
aspirrii coninutului gastric acid, precum i n alte situaii clinice.

Inhibitorii pompei protonice (H+/K+-ATP-aza)

n aceast grup sunt cuprinse substane care blocheaz pompa


protonic de la nivelul membranei apicale a celulelor parietale. Inhibitorii
H+/K+-ATP-azei au efecte specifice (deoarece H+/K+-ATP-aza se
gsete numai la nivelul celulei parietale) i marcate de scdere a
secreiei acide gastrice. Volumul secreiei gastrice, secreia de pepsin,
factor intrinsec i viteza de golire a stomacului nu sunt modificate.
Principalii reprezentani ai acestei clase sunt derivaii de
benzimidazol, omeprazolul fiind primul medicament din aceast serie. Din
punct de vedere farmacologic i terapeutic proprietile acestor compui
sunt foarte asemntoare, existnd ns i unele diferene (figura
urmtoare).
Inhibitorii H+/K+-ATP-azei ajuni, din snge, n canaliculii secretori
ai celulei parietale, sub aciunea mediului intens acid, sufer un proces de
protonare, se acumuleaz local i sunt transformai ntr-o sulfenamid,
forma activ biologic. Din acest motiv aceste substane pot fi considerate
promedicamente. Sulfenamida se leag covalent de gruprile tiol ale
resturilor de cistein de la nivelul subunitii alfa (de pe suprafaa
canalicular) a H+/K+-ATP-azei. Consecutiv pompa protonic este
blocat ireversibil n cazul omeprazolului. Refacerea acivitii secretorii
implic sinteza de noi molecule de protein enzimatic. Deoarece timpul
de njumtire al H+/K+-ATP-azei este de 18 ore activitatea secretorie a
celulelor parietale este inhibat pentru mai mult de 24 de ore dei timpul
de njumtire al omeprazolului este de numai 60 minute. n cazul
lansoprazolului blocarea pompei protonice pare s fie reversibil prin
intervenia glutationului.
Inhibitorii pompei protonice sunt condiionai sub form de
preparate enterosolubile (sunt inactivai de aciditatea gastric) pentru
administrare oral sau n forme pentru administre injectabil.

207
Dup administrare oral a primelor doze biodisponibilitatea este
bun dar atinge un maxim abia dup cteva zile, datorit inhibrii secreiei
gastrice acide prin aciunea medicamentului. Este avantajoas asocierea
cu antiacide. n snge sunt transportate legat de proteinele plasmatice.
Epurarea se face prin metabolizare hepatic i eliminare renal a
metaboliilor.
Inhibitorii pompei protonice sunt indicai n tratamentul ulcerului
duodenal i n tratamentul ulcerului gastric. n aceste situaii sunt de ales
la bolnavii care au rspuns la tratamentul cu blocante H2. Asocierea
chimioterapiei anti H. pylori este avantajoas. Omeprazolul se
administreaz uzual n doze de 20 mg/zi iar lansoprazolul 15 - 30 mg/zi.
Esofagita de reflux reprezint o alt indicaie a acestei grupe. n
acest caz eficacitatea fiind mai mare comparativ cu H2 blocantele.
Omeprazolul i celelalte medicamente din grup reprezint prima
alegere n tratamentul sindromului Zollinger-Ellison, n acest caz dozele
folosite sunt mai mari ca cele folosite n tratamentul antiulceros.
Omeprazolul i lansoprazolul sunt n general bine tolerate chiar i
la doze mari folosite n tratamentul sindromului Zollinger Ellison. Printre
reaciile adverse raportate se numr tulburri gastrointestinale (grea,
diaree, colici abdominale), tulburri nervos centrale (cefalee, ameeli,
sornnolen), erupii cutanate, creteri temporare ale nivelului plasmatic al
aminotransferazelor hepatice. Datorit creterii pH-ului gastric,
tratamentul ndelungat, poate favoriza dezvoltarea infeciilor de tract
digestiv sau a pneumoniilor nosocomiale. Prin creterea secreiei de
gastrin, datorat lipsei acidului clorhidric, pot duce la hiperplazia celulelor
parietale i chiar la dezvoltarea de tumori carcinoide, efecte care au fost
evideniate la animalele de laborator. Dei la om nu au fost semnalate
astfel de reacii, tratamentul de lung durat trebuie fcut cu pruden i
sub supraveghere atent considernd riscurile tumorale legate de
hipergastrinemie i de valorile crescute de nitrozamine formate la nivel
gastric n condiii de aclorhidrie.
Att omeprazolul ct i lansoprazolul inhib sistemul citocromului
P450 hepatic i diminu metabolizarea unor medicamente administrate
asociat. Prin acest mecanism omeprazolul produce interaciuni cu

208
fenitoina, diazepamul i warfarina. Administrarea asociat a acestora cu
omeprazol necesit scderea dozelor i o atent supraveghere clinic.

Protectoarele mucoasei gastro-duodenale

Aceast grup cuprinde medicamente al cror beneficiu terapeutic


antiulceros este datorat n principal unei aciuni citoprotectoare i
favorizrii factorilor de protecie i aprare la nivelul mucoasei gastrice sau
duodenale.
n aceast grup sunt incluse: prostaglandinele, srurile de bismut,
sucralfatul, carbenoxolona.
Srurile de bismut nu au efecte de neutralizare a aciditii gastrice
importante dar determin creterea secreiei de mucus i bicarbonat, scad
activitatea proteolitic a pepsinei i formeaz n mediu acid un depozit
cristalin aderent de resturile proteice de pe suprafaa leziunii ulceroase
care mpiedic retrodifuzia ionilor de hidrogen i agresiunea peptic. Un
rol important este atribuit aciunii antibacteriene fa de H. pylori. A fost
descris i o aciune de stimulare a secreiei de prostaglandine cu efect
citoprotectoare. Prin toate aceste mecanisme srurile de bismut sunt utile
ca medicaie curativ n special n ulcerul duodenal i mai puin n cel
gastric. Unii derivai pot fi utili i n tratamentul esofagitei de reflux precum
i ca antidiareice.
Actual sunt folosii derivai cu un coninut mic de bismut cum sunt
subcitratul de bismut coloid al i subsalicilatul de bismut, administrate oral
n 2 sau 4 prize, cu jumtate de or naintea meselor. Asocierea cu
antiacide este dezavantajoas. O mic parte din bismutul administrat se
absoarbe, majoritatea ns rmne n intestin i este excretat ca sruri
insolubile n fecale. Bismutul absorbit se elimin prin saliv, urin sau bil.
Compuii de bismut nu trebuiesc asociai cu tetraciclin deoarece i scad
biodisponibilitatea dup administrare oral.
Reaciile adverse severe ca ataxia, encefalopatia mioclonic sau
osteodistrofia sunt rare n cazul compuilor folosii actual. Pot apare
nnegrirea scaunului sau, uneori, i a limbii, grea, vom, modificri de
tranzit.

209
Preparatele de bismut sunt contraindicate la bolnavii cu insuficien
renal (exist risc de acumulare a bismutului n organism) i n timpul
sarcinii. Subsalicilatul de bismut este contraindicat la persoanele alergice
la salicilai.

2. Antivomitivele

Antivomitivele sunt medicamente capabile s liniteasc greaa i


s mpiedice producerea vomei.
Greaa i voma pot apare n numeroase situaii cum sunt:
administrara unor medicamente i mai ales de chimioterapice
anticanceroase, anestezia general, afeciuni gastrointestinale infecioase
sau neinfecioase, sarcina, rul de micare etc.
Voma este un proces complex coordonat de centrul vomei situat la
nivelul tractului solitar din bulb.
Actual, cu indicaii terapeutice diferite, ca antiemetice sunt folosite:
substane antidopaminergice, substane antiserotoninice, canabinoizi,
substane antihistamini-ce, substane antimuscarinice la care se pot
aduga glucocorticoizii i benzodiazepinele, substane utilizate n diferite
condiii pentru potenarea efectului antiemetic al altor compui.

Antihistaminicele folosite ca antivomitive


Antagonitii receptorilor H1 sunt utili n profilaxia rului de micare,
n tulburrile vestibulare din boala Meniere, n vrsturile din sarcin i n
voma produs medicamentos (de opioide, de anestezice generale).
Efectul antiemetic este datorat unei aciuni H1 blocante i probabil i
anticolinergic la nivelul centrului vomei i la nivelul nucleilor vestibulari.
Utilizarea terapeutic a unor astfel de compui poate determina
reacii adverse ca: sedare, somnolen, tulburri atropinice.
Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina,
difenhidramina, feniramina, ciclizina, buclizina, meclozina.

210
Antagonitii receptorilor D2 dopaminergici
Un numr de compui, din clase structurale diferite, intervin ca
antiemetice n principal prin blocarea receptorilor D2 dopaminergici
predominant la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare.
Astfel de substane sunt utile n combaterea vrsturilor
postoperatorii i postanestezice, n uremie, n boala de iradiere, n
vrsturile produse medicamentos inclusiv n cea produs de citotoxicele
anticanceroase. Eficacitatea este mbuntit prin asocierea
glucocoriicoizlor. Antagonitii D2 dopaminergici sunt puin eficace n
combaterea vomei din rul de micare.
Clorpromazina poate fi folosit ca antiemetic administrat oral,
intrarectal sau injectabil intramuscular. Dozele variaz ntre 10 - 50 mg o
dat iar frecvena administrrii ntre 2 i 6 ori pe zi.
Proclorperazina se administreaz oral 5 - 10 mg de 3 - 4 ori/zi,
intrarectal 2 - 5 mg de 2 ori/zi sau injectabil intramuscular 5 - 10 mg la 3 -
4 ore.
Tietilperazina (Torecan) - fenotiazin folosit exclusiv ca
antiemetic - se administrez oral 10 mg de 3 ori/zi, intrarectal 10 mg de 1
- 3 ori pe zi sau injectabil intramuscular 10 - 20 mg de 1 - 3 ori pe zi.
Metoclopramida, trimetobenzamida - sunt utile ca antiemetice n
aceleai condiii. Efectul antiemetic al acestor compui este datorat
blocrii receptori lor D2 la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare,
blocrii receptorilor 5-HT3 i unei aciuni prokinetice la nivel
gastrointestinal. Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern
5 - 10 mg de 3 ori/zi, injectabil intramuscular sau subcutanat 10 mg o dat
sau, la nevoie, poate fi administrat injectabil intravenos. Dup
administrare oral are o biodisponibilitate destul de bun dei este
metabolizat parial la primul pasaj hepatic. Concentraia plasmatic
maxim se atinge la 0,5 - 2 ore. Epurarea se face predominant prin
metabolizare hepatic i parial prin eliminare renal n form
nemodificat. Timpul de njumtire plasmatic este de 5 ore.
Somnolena i nervozitatea apar frecvent ca reacii adverse.
Reaciile distonice sau tulburrile extrapiramidale sunt mult mai rare dect

211
la neurolepticele propriu-zise. Este contraindicat n condiii de obstrucie
mecanic la nivelul tubului digestiv i la bolnavii cu feocromocitom.
Dintre derivaii de benzimidazol, domperidona (Motilium) este
compusul cel mai folosit ca antiemetic. Are proprieti asemntoare
metoclopramidei.

3. PROKINETICELE

Medicamentele prokinetice stimuleaz predominant motilitatea


gastrointestinal fiind utile n principal n tratamentul hipomotilitii gastrice
cnd nltur neplcerea epigastric, greaa, voma, pirozisul, refluxul
gastroesofagian, senzaia de dispnee i alte simptome prezente n acest
sindrom.
Un mecanism antidopaminergic i/sau colinergic st, n principal la
baza producerii aciunii prokinetice. Prin modificarea vitezei tranzitului
gastrointestinal aceti compui pot scdea biodisponibilitatea dup
administrare oral a altor medicamente administrate asociat.
n aceast grup sunt incluse: benzamide substituite
(metoclopramida, cisaprida); derivai de benzimidazol (domperidona);
compui cu aciune colinergic (neostigmina, betanecol); motilina i
analogii.
Metoclopramida stimuleaz motilitatea stomacului i a intestinului
subire (efecte ce se manifest i la bolnavii cu vagotomie, n plus mai
produce creterea, tonusulu esofagian inferior, rnpiedic relaxarea
poriunii superioare a stomacului, relaxeaz pilorul i duodenul. Secreia
gastric i motilitatea colonului nu sunt influenate.
Efectele par a fi urmarea blocrii, de ctre medicament, a
receptorilor dopaminergici D2 i creterii eliberrii de acetilcolin din
neuronii plexului mienteric. Asocierea cu antimuscarinice este
contraindicat deoarece mpiedic efectul prokinetic al metoclopramidei.
Metoclopramida are efecte prokinetice i antiemetice. Datorit
aciunii prokinetice este folosit n sindromul de hipomotilitate gastric,
eofagita de reflux precum i n cazul unor procedee diagnostice (intubarea
duodenului, examen radiologic gastrointestinal).

212
Se administreaz intern (5 - 10 mg de 3 ori/zi), intrarectal (20 mg
de 1 - 2 ori/zi) sau injectabil subcutanat sau intravenos (10 mg/doz).
Dup administrare intern se absoarbe rapid dar metabolizarea la
primul pasaj hepatic face ca biodisponibilitatea medicamentului dup
administrare oral s fie doar de aproximativ 70%. Se distribuie larg n
organism inclusiv la nivelul SNC. Epurarea se face predominant prin
metabolizare hepatic. Aproximativ 30% se elimin urinar nemodificat.
Datorit accelerrii tranzitului intestinal metoclopramida poate
reduce absorbia unor medicamente administrate asociat (ex. digoxina).
Reaciile adverse ce pot apare n cursul administrrii de
metoclopramid cuprind: somnolen, nervozitate, cefalee, diaree,
sindrom extrapiramidal, diskinezii tardive, hiperprolactinemie (galactoree,
ginecomastie, amenoree).
Metoclopramida este conraindicat n caz de ileus mecanic,
hemoragii sau perforaii gastrointestinale, n caz de feocromocitom, la
epileptici, la cei cu diskinezie tardiv, la femeile cu cancer de sn.
Cisaprida, un alt derivat benzamidic, stimuleaz motilitatea
gastric, a intestinului subire dar i a colonului. Mecanismul de aciune
implic eliberarea de acetilcolin la nivelul plexului mienteric dar nu i
antagonizarea receptorilor dopaminergici.
Indicaiile terapeutice sunt cele ale metoclopramidei la care se
poate aduga utilitatea cisapridei n tratamentul constipaiei cronice
idiopatice i n sindromul de hipomotilitate a colonului.
Ca reacii adverse au fost semnalate colici abdominale i diaree.
Foarte rar cisaprida poate s produc aritmii cardiace foarte severe ceea
ce a limitat foarte mult utilizarea acestui medicament, n unele ri fiind
chiar interzis.
Domperidona are proprieti asemntoare metoclopramidei,
crete motilitatea gastric i a intestinului subtire i are efecte antiemetice.
Acioneaz prin blocarea receptorilor dopaminergici. Spre deosebire de
metoclopramid nu crete eliberarea de acetilcolin la nivelul tubului
digestiv, astfel efectele domperidonei nu sunt mpiedicate prin asocierea
cu antimuscarinice.

213
Are aceleai indicaii ca i metoclopramida dar este mai
avantajoas n cazul tratamentelor cronice deoarece nu produce reacii
adverse nervos centrale.
Dup administrare intern biodisponibilitatea este destul de mic
datorit metabolizrii la primul pasaj hepatic. Eliminarea se face prin
scaun sub form de metabolii. Nu trece bariera hematoencefalic din
acest motiv nu produce reacii adverse nervos centrale i nu interfer cu
medicaia bolii Parkinson.
Ca reacii adverse poate produce cefalee i creterea nivelului seric
al prolactinei cu manifestrile clinice derivate (galactoree, amenoree,
ginecomastie etc.).

4. ANTISPASTICELE

n aceast grup terapeutic sunt cuprinse substane capabile s


mpiedice spasmele musculaturii netede gastrointestinale, biliare, a
tractului urinar i a aparatului genital feminin.
Aceste substane sunt utile n principal n tratamentul colicilor
digestive, biliare, urinare, pentru profilaxia sau combaterea spasmelor
musculaturii netede induse medicamentos (de exemplu prin administrarea
de morfin) i n tratamentul dismenoreei. Sfera efectelor i intensitatea
acestora difer n funcie de compusul folosit.
n funcie de mecanismul de producere a efectului antispasticele
sunt mprite n dou clase: 1) antispastice neurotrope (parasimpatolitice)
i 2) antispastice musculotrope.

4.1. Antispasticele neurotrope

Substanele din aceast grup acioneaz, n principal, ca


antagoniti muscarinici i produc relaxarea musculaturii netede prin
blocarea inervaiei excitomotoare parasimpatice. Aceti compui produc
relaxarea musculaturii netede gastrointestinale, biliare, a cilor i vezicii
urinare. Efectele asupra tractului genital feminin sunt mai puin importante.

214
Pentru efectul antispastic pot fi folosii alcaloizii naturali cu efecte
parasimpatolitice cum sunt atropina i scopolamina dar mai ales sunt
utilizai derivai cu structur aminic sau cuaternari de amoniu ai acestora.
In cazul derivailor cu structur aminic efectul antispastic este produs prin
aciune parasimpatolitic i, pentru unii compui, i printr-o aciune direct
de relaxare a musculaturii netede. Compuii cuaternari de amoniu
acioneaz att ca anticolinergice ct i printr-un efect ganglioplegic la
nivelul plexurilor intramurale gastrointestinale ceea ce le confer o mai
mare selectivitate de aciune la nivelul tractului digestiv.
Parasimpatoliticele sunt indicate n combaterea spasmelor
digestive (produse de insulin, morfin, parasimpatomimetice sau a celor
care apar n ulcer, diskinezii antrale, afeciuni inflamatorii sau funcionale
ale intestinului subire, colon iritabil etc.), spasmelor biliare sau urinare de
diferite etiologii (de exemplu spasmele produse de opioizi). Datorit
relaxrii fundului vezicii urinare i favorizrii contraciei sfincterului vezical
sunt indicate n stri de hipertonie vezical, enurezisul infantil sau n
paraplegia spastic.
Dup administrare oral biodisponibilitatea este bun n cazul
compuilor cu structur aminic. Derivaii cuaternari de amoniu se absorb
puin din tractul digestiv datorit structurii polare.
Utilizarea antispasticelor parasimpatolitice poate determina apariia
de reacii adverse de tip atropinic (constipaie, uscarea gurii, tulburri de
vedere, tulburri de miciune). Aceste reacii adverse sunt mai frecvente
n cazul folosirii compuilor aminici sau a derivailor cuaternari de amoniu
administrai injectabil.
Administrarea intern a compuilor cu structur cuaternar de
amoniu determin n principal constipaie, riscul altor reacii adverse
sistemice de tip atropinic este mic (a se vedea cap. Parasimpatolitice).
Ca antispastic atropina se poate administra intern sau injectabil
subcutanat n doze de 0,3 - 1 mg care pot fi repetate la nevoie de maxim
3 - 4 ori/zi. Pot fi folosite i preparate de belladon administrate intern n
doze echipotente.

215
Dintre derivaii cu structur aminic mai larg folosii n tratamentul
colicilor digestive sunt: piperidolatul (se administreaz intern 50 mg de 4
ori/ zi) i dicicloverina (se administreaz intern 10 - 20 mg de 3 - 4 ori/zi).
Butilscopolamina (administrat intern 10 - 20 mg de 4 ori/zi sau
injectabil intramuscular sau intravenos 20 mg/doz), oxifenoniul
(administrat intern 5 - 10 mg de 4 ori/zi), metantelina (administrat intern
50 - 100 mg de 4 ori/zi), propantelina (administrat intern 15 mg de 4
ori/zi) sunt cteva exemple de compui cuaternari de amoniu folosii n
tratamentul strilor spastice ale aparatului digestiv sau a cilor biliare.

4.2. Antispasticele musculotrope

Efectul antispastic al acestor substane este datorat n principal


unei aciuni directe asupra musculaturii netede viscerale.
Papaverina, alcaloid din opiu cu structur izochinolinic, are efecte
antispastice i vasodilatatoare de tip musculotrop. Efectul antispastic este
datorat inhibrii fosfodiesterazei la nivelul celulelor musculare netede (cu
acumulare de AMPc) i blocrii unor canale ale calciului. Este indicat n
colici digestive, biliare, ureterale i n dismenoree. Se administreaz intern
100 mg de 3 - 5 ori/zi, injectabil intramuscular 40 mg de 2 - 3 ori/zi sau n
perfuzie intravenoas. Constipaia, hipotensiunea arterial, tahicardia,
somnolena, congestia feei, creterea transaminazelor i fosfatazei
alcaline n plasm sunt printre reaciile adverse raportate n urma
administrrii papaverinei. Administrarea intravenoas poate determina
aritmiii, blocuri cardiace i moarte subit; din aceste motive este
contraindicat. Administrarea papaverinei este contraindicat sau
impune pruden la bolnavii cu bloc atrioventricular, la cei cu hipertensiune
intracranian, glaucom sau adenom de prostat. Mebeverina,
derivat sintetic, este util n tratamentul colonului iritabil i n colopatiile
funcionale. Se administrez intern.
Drotaverina, ca antispastic, poate fi util la bolnavi cu afeciuni
spastice digestive i biliare. Deoarece are i efecte vasodilatatoare i
beta-blocante poate fi util n tratamentul sindroamelor vasculospastice
(inclusiv la cei cu spasme coronariene). Se administreaz intern, injectabil

216
intramuscular sau intravenos.

5. ANTIDIAREICELE

Diareea, emisiuni fecale repetate cu scaune moi, poate avea


etiopatogenic multiple cauze: sindroame infecioase sau inflamatorii
digestive, cauze osmotice, malabsorbia, secreia excesiv de factori care
stimuleaz peristaltismul i secreiile intestinale etc.
n funcie de cauzele care determin sindromul diareic n
combaterea acestuia se poate interveni prin: administrare de
antibacteriene (a se vedea cap. Antibiotice i Chimioterapicele
antibacteriene ), administrare de antiiflamatoare intestinale (derivai de
acid 5-aminosalicilic, glucocorticoizi), administrare de analogi ai
somatostatinei (octreotid) etc. Un rol important n tratamentul diareilor
severe, care duc la pierderi hidroelectrolitice importante, l are
rehidratarea i creterea aportului salin. Pentru limitarea depleiei hidrice
i electrolitice ca i pentru mbuntirea confortului pacientului este util
frecvent administrarea de antidiareice simptomatice, asociate medicaiei
etiopatogenice dar care, n cazuri puin severe, pot fi suficiente n
monoterapie.
n acest capitol vor fi discutate doar antidiareicele prin aciune
simptomatic, grup terapeutic ce cuprinde substane care scad viteza
tranzitului intestinal (opioizi, parasimpatolitice) i substane care cresc
vscozitatea coninutului intestinal i au proprieti adsorbante i
protectoare.
5.1. Opioizii folosii ca antidiareice

Opiul i unii alcaloizi din opiu (morfina, codeina) au proprieti


antidiareice. Astfel de substane inhib activitatea secretorie la nivelul
tubului digestiv, produc scderea motilitii gastroduodenale, creterea
tonusului sfincterelor piloric, ileocecal i anal i inhib reflexul anal de
defecaie.
Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice i sunt
produse prin interferarea unor mecanisme colinergice i noncolinergice

217
(mediate de enkefaline - implicnd receptori miu, serotonin etc.) la nivelul
musculaturii netede digestive sau la nivelul plexului mienteric.
Sunt indicai simptomatic n controlul diareilor severe care nu
cedeaz la alte antidiareice, la bolnavii cu ileostomie sau colostomie.
Utilizarea ca antidiareice a derivailor naturali este limitat de riscul
producerii dependenei. Acest risc este mic sau absent n cazul
derivailor sintetici sau semisintetici.
Greaa, voma, dureri abdominale, constipaia, ameeli, nelinite,
rar reacii alergice reprezint reacii adverse mai frecvent semnalate.
Opioizii sunt contraindicai la bolnavii cu colit ulceroas (risc de
megacolon toxic), n colita pseudomembranoas, n diareile acute
infecioase, n bolile inflamatorii ale intestinului, la bolnavii cu sindrom
subocluziv sau cu ocluzie intestinal, n prezena icterului sau la cei cu
insuficien hepatic.
Utilizarea la copii nu este recomandat. De asemenea, nu este
recomandat asocierea cu alcool sau alte deprimante nervos centrale.
OpiuI i morfina se folosesc ca antidiareice sub form de tinctur
de opiu (1 ml conine 10 mg morfin) administrat intern 10 - 15 picturi
de 3 - 4 ori/zi.
Codeina, derivatul metilat al morfinei, administrat intern 15 - 20
mg de 4 ori/zi este util ca antidiareic.
DifenoxilatuI, un derivat piperidinic folosit ca antidiareic, se
administreaz intern, iniial 10 mg i apoi cte 5 mg la 6 - 8 ore. Nu
produce practic dependen.
Loperamida, un alt derivat piperidinic sintetic fr efecte centrale,
este folosit ca atidiareic administrat intern iniial 4mg i apoi cte 2 mg,
maxim 16 mg/zi. Are proprietti asemntoare cu difenoxilatul dar efectele
sunt mai intense i de durat mai lung. Este mai bine suportat i nu
dezvolt dependen.

5.2. Parasimpatoliticele folosite ca antidiareice

Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestiv a


influenelor colinergice stimulatoare produc scderea motilitii

218
gastrointestinale i scad secreiile (a se vedea cap. Parasimpatolitice).
Datorit acestor modificri antagonitii muscarinici pot fi utili n
tratamentul cazurilor uoare sau medii de diaree.
Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administrat intern 0,5 mg de
3 - 4 ori/zi, sau doze echivalente de preparate de belIadon), sau derivai
sintetici: butiIscopolamina, propanteIina, etc. (a se vedea cap. Parasim-
patolitice ).

5.3. Compuii care cresc vscozitatea coninutului intestinal i au


proprieti adsorbante i protectoare

CaolinuI, silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte antidiareice


datorit capacitii sale de a adsorbi toxinele, produii de fermentaie i
putrefacie intestinal i de cretere a vscozitii coninutului intestinal.
Se dministreaz intern, 5 - 15 g/zi, fracionat, naintea meselor.
Administrarea trebuie fcut la distan de administrarea altor
medicamente deoarece caolinul poate micora absorbia digestiv a
acestora.
Este contraindicat la bolnavii cu afeciuni obstructive la nivelul
tubului gestiv.
Subsalicilatul de bismut este util n tratamentul diareilor de
intensitate mic sau moderat. Efectul antidiareic este pus pe seama
capacitii adsorbante pentru toxine a srurilor de bismut i aciunii
antiinflamatorii digestive a salicilatului. Se administreaz intern 520 mg de
4 ori/zi
n cazurile severe de diaree este avantajoas asocierea
subsalicilatului de bismut la alte antidiareice (loperamid, antimicrobiene,
etc).
Crbunele medicinal, un crbune vegetal activat, este util pentru
combaterea diareei, distensiei abdominale, flatulenei i n tratamentul
intoxicaiilor digestive. Efectele sunt datorate capacitii adsorbante a
compusului. Se administreaz intern 2 - 8 g/zi, fracionat.
Pectinele, polizaharide vegetale extrase din mr sau unele citrice,
n mediu apos formeaz un mucilagiu cu proprieti adsorbante i

219
protectoare. Sunt utile ca antidiareice, n diverse asociaii terapeutice,
administrate intern.

XI. FARMACOLOGIA SNGELUI

1. ANTIANEMICELE

Fierul, vitamina B12 i acidul folie sunt substane nrudite din punct
de vedere chimic, dar care sunt indispensabile unei eritropoieze normale.
Deficitul oricreia dintre ele conduce la apariia anemiei. n deficitul de fier
hematiile sunt mici (microcite) i palide, cu hemoglobin puin
(hipocrome), dnd natere anemiei hipocrome microcitare sau
feriprive. Deficitul de vitamin B12 i de acid folic (necesare pentru
sinteza normal de ADN) determin o hematopoiez anormal, cu
afectarea tuturor liniilor celulare i cu apariia anemiei caracteristice -
anemia megaloblastic.

1.1. Fierul

Metabolismul fierului este "nchis", n sensul c, practic, exist


mecanisme pentru excreia fierului din organism; metalul este recirculat i
refolosit n cea mai mare parte. Cantitatea total de fier din organism este
de 2-4g, din care aproximativ 70% este coninut n hemoglobin, 10-20%
este cuprins n depozite, sub form de feritin i hemosiderin, i
aproximativ 10% este coninut n mioglobin. Aportul zilnic de fier
alimentar este ntre 8-20mg, din care se absorb mai puin de 10% la
individul normal, dar cantitatea acoper necesarul zilnic de fier, care se
situeaz ntre 1-1,5mg. Absorbia se face la nivelul duodenului i jejunului
proximal, sub form feroas (Fe2+) printr-un mecanism transportor
specific, care are i funcie reglatoare a procesului. lonul feros absorbit
este transformat n celulele intestinale n ion feric (Fe3+). Fierul neabsorbit
se depoziteaz la nivelul celulei intestinale, de unde se va elimina odat
cu exfolierea fiziologic a mucoasei intestinale. Fierul feric circul n snge
legat de o beta-globulin, transferina, ctre mduva hematoformatoare,

220
care l ncorporeaz n hemoglobin. Pentru creterea cu 1g a nivelului
hemoglobinei sunt necesare 150 mg de fier. Dac nu este reinut n
mduv, fierul este captat de macrofage i depozitat sub form de feritin
i hemosiderin n ficat splin i mduva osoas.
Fierul medicamentos este indicat pentru tratamentul anemiilor
feriprive care sunt datorate, de cele mai multe ori, pierderilor patologice,
prin sngerare. Rareori deficitul de fier apare n urma sindroamelor de
malabsorbie sau prin deficit de aport. De asemeni, fierul medicamentos
este indicat profilactic, n trimestrele II i III de sarcin i la copiii aflai n
perioada de cretere, cnd necesarul este sporit. La bolnavul anemic rata
de absorbie a fierului de la nivel intestinal este crescut, n conformitate
cu necesarul organismului. Concentraia hemoglobinei crete cu
aproximativ 0,1-0,3g/100ml zilnic; hematopoieza se intensific, ceea ce
se traduce prin "criza reticulocitar", maxim dup 5-10 zile de tratament.
Dup corectarea anemiei sideremia ncepe s creasc, iar continuarea
tratamentului cu fier permite i refacerea depozitelor. Cantitatea total de
fier pe care ar trebui s o primeasc un bolnav cu anemie feripriv se
calculeaz innd cont c pentru fiecare gram de hemoglobin lips sunt
necesare 150mg de fier, la care se mai adaug 400mg-1g pentru
refacerea depozitelor.
De obicei administrarea fierului se face oral. Se utilizeaz sruri
feroase, care se absorb mai bine dect cele ferice. Pentru dozare trebuie
avut n vedere proporia metalului n molecul i proporia de absorbie a
acestuia, care la bolnavul anemic poate fi de pn la 30%. Doza optimal
pentru adult este de 180-200mg de fier zilnic, fracionat n 2-3 prize (pentru
a evita saturarea procesului de absorbie i transport plasmatic) i
administrat pe stomacul gol, pentru o absorbie ct mai bun. Dintre
preparatele pentru administrare oral sulfatul feros conine 20% fier, iar
glutamatul feros (glubifer) 21-22% fier.
Preparatele orale de fier pot provoca fenomene de iritaie gastro-
intestinal, cu grea i dureri epigastrice, cu att mai frecvente i mai
importante cu ct dozele administrate sunt mai mari. Fierul oral poate
determina constipaie deoarece fixeaz hidrogenul sulfurat, care este un
stimulant fiziologic al peristaltismului.Scaunul devine foart nchis la

221
culoare, pretnd la diagnostic diferenial cu melena. Uneori poate surveni
diaree, dar ea semnaleaz iritaia mucoasei intestinale n condiiile
acoperirii nevoilor de fier sau ale unui sindrom de malabsorbie. lntoxtcala
acut cu fier survine accidental, mai ales la copiii care au ingerat un numr
mare de drajeuri. Se produc fenomene de iritaie intens a mucoasei
gastrointestinale i fenomene toxice sistemice (fierul ptrunde prin
mucoasa lezat): gastroenterit acut, afectare toxic a ficatului, acidoz,
com. Ca antidot specific se folosete desferioxamina care cheleaz
specific fierul. n condiiile tratamentului raional, nu exist, practic, riscul
intoxicaiei cronice cu fier datorit saturrii procesului de absorbie i
transport plasmatic.
Fierul medicamentos poate fi administrat i parenteral
intramuscular sau intravenos. Administrarea parenteral a fierului este
recomandat n situaii de excepie, cnd nu este posibil administrarea
oral: deficit de absorbie, boli inflamatorii intestinale, intoleran la fierul
oral. Fierul administrat intravenos este captat n sistemul reticuloendotelial
de unde reajunge n snge i apoi la mduva hematopoietic unde este
folosit. Preparatele introduse intramuscular pot fi reinute un timp la locul
injectrii i pot colora tegumentele supradiacente. Administrarea
parenteral asigur refacerea mai rapid a anemiei, dar depozitele de fier
se refac mai repede. Se utilizeaz complexe coloidale neionizate (care nu
precipit proteinele): dextriferon, fier polimaltozat, fier dextran. Injectarea
de cantiti excesive de fier poate determina intoxicaie cronic cu fier
hemocromatoz. Injectarea impune mult pruden din cauza riscului
reaciilor anafilactice - trebuie testat sensibilitatea.

1.2. Vitamina B12 i acidul folic

Vitamina B12 i acidul folic sunt substane nrudite din punct de


vedere chimic i sunt eseniale pentru sinteza normal de ADN. Deficitul
lor duce la sintez defectuoas a ADN, inhibarea mitozei normale cu
maturare i funcionare celular anormal. esuturile cele mai vulnerabile
la deficitul de vitamina B12 i de acid folic sunt cele care au un turn-over
rapid, aa cum sunt mduva hematoformatoare i mucoasa

222
gastrointestinal. n deficitul de vitamin B12 survin i leziuni neurologice.
Necesarul zilnic de vitamin B12 la om este de 1-2,5g, iar aportul
alimentar este de 3-5g/zi (vitamina B12 este prezent exclusiv n produse
animale). Absorbia intestinal este condiionat de legarea de o
glicoprotein secretat de celulele parietale gastrice - factorul intrinsec.
Complexul vitamin B12-factor intrinsec se absoarbe la nivelul ileonului
terminal, unde exist receptori specifici. Se depoziteaz n cantiti mari
n ficat, ntre 5-10mg. Vitamina B12 particip n unele procese metabolice
de mare importan. Astfel, transform metil-malonil coenzima A n
succinil-coenzima A, reacie considerat important pentru metabolismul
mielinei i meninerea integritii funcionale a nervilor. n lipsa vitaminei
B12 crete excreia urinar a acidului metil malonic, metilmaloniluria
putnd fi considerat un element de diagnostic al deficitului de vitamin
B12. O alt reacie biochimic este transformarea homocisteinei n
metionin prin metilare, radicalul metil necesar fiind furnizat de acidul metil
tetrahidrofolic. Acidul metil tetrahidrofolic este forma de depozit, inactiv,
a acidului folic i prin aceast reacie are loc, de asemenea, activarea
acidului folic. Acidul folic activat particip la sinteza acizilor nucleici,
transformnd uridilatul n timidilat. n lipsa vitaminei B12 acidul folic este
fixat sub form de depozit ("capcana metil tetrahidrofolatului"), ceea ce
are drept consecin apariia unei desincronizri de maturare nucleo-
citoplasmatic responsabil de apariia anemiei megaloblastice.
Asemenea deficit de maturaie nucleo-citoplasmatic apare, de
asemenea, cnd exist un deficit de acid folic. Vitamina B 12 ca atare,
poate corecta i anemiile prin deficit de acid folic, dar administrarea
acidului folic singur nu le poate corecta pe cele prin deficit de vitamina B12.
Deficitul de vitamin B12 apare n general prin lips de aport: fie
datorit incapacitii mucoasei gastrice de a secreta factor intrinsec, fie la
bolnavii gastrectomizai sau cu rezecie de ileon terminal, fie la persoanele
strict vegetariene. Avitaminoza se manifest prin anemie megaloblastic
(hematii cu volum corpuscular mare) i leziuni neurologice de tip nevrit
periferic (datorate sintezei deficitare a lipidelor care alctuiesc teaca de
mielin). Administrarea de vitamin B12 determin o ameliorare clinica
spectaculoas, foarte rapid (2-3 zile). Transformarea normoblastic a

223
mduvei ncepe la 12 ore de la prima administrare, iar criza reticulocitar
se nregistreaz ntre 5 -10 zile de la nceputul tratamentului. Leziunile
neurologice se corecteaz n cteva sptmni, dar cele vechi pot uneori
s nu fie influenate.
Vitamina B12 se administreaz injectabil intramuscular sau
subcutanat, 100 g zilnic 1-2 sptmni, apoi intervalul se poate crete
dar este necesar pacientul s primeasc 2000 g n primele 6 sptmni.
Nu exist risc de intoxicaie deoarece surplusul se elimin urinar.
Tratamentul se continu toat viaa, cu cte 100 g lunar.
Acidul folic se gsete n legume (este distrus ns prin fierbere),
ou, carne, care asigur la om un aport zilnic de 0,05 - 2mg, cantitate ce
acoper necesarul (0,05-0,2mg) i contribuie la formarea depozitelor (5-
20mg n ficat i alte esuturi). Carena de folai apare de obicei prin deficit
de aport i se manifest prin anemie megaloblastic. Corectarea ei dup
administrarea de acid folic este prompt (ncepe dup 2 zile); criza
reticulocitar apare dup 5 - 7 zile; deficitul neurologic nu este corectat de
simpla administrare de acid folic. Acidul folic se administreaz oral 1-5
mg/zi. Nu exist risc de intoxicaie deoarece surplusul se elimin urinar.

2. Antitromboticele

Aceast grup cuprinde medicamente utile pentru tratamentul i


profilaxia afeciunilor tromboembolice. Ele sunt indicate difereniat,
profilactic sau curativ, mpotriva trombozelor arteriale sau venoase, n
condiii acute sau cronice, n funcie de mecanismul fiziopatologic al
procesului trombogen i de modul interveniei lor n desfurarea
acestuia.
Mecanismul de producere a trombozei difer pentru vene i pentru
artere.
n cazul trombozei arteriale, fenomenul primar const n agregarea
plachetelor, declanat de leziunea endoteliului vascular, care determin
formarea trombusului alb. n cazul trombozei venoase, factorul
determinant este coagularea, activat de staz, cu formarea trombusului
rou. Procesul fibrinolitic se opune procesului trombogen.

224
2.1. Antiagregantele plachetare

Antiagregantele plachetare inhib diferite funcii plachetare i


mpiedic consecutiv formarea trombusului plachetar. Ele sunt cunoscute
sub denumirea de inhibitoare ale funciilor plachetare, antiagregante
plachetare sau antiplachetare. Ele pot alungi timpul de sngerare, pot
mpiedica adeziunea i agregarea plachetelor, le pot prelungi viaa (mai
scurt n bolile arteriale tromboembolice i la purttorii de materiale
protetice valvulare sau vasculare).
Plachetele intervin direct n formarea trombusului arterial, intrnd n
componena acestuia. Procesul de tromboz const n formarea iniial a
trombusului alb, plachetar, care se extinde, n continuare, prin coagulare,
rezultnd un trombus mixt, alb i rou.
Tromboza arterial este iniiat de lezarea endoteliului vascular.
Plachetele ader de colagenul rmas descoperit i de alte glicoproteine.
Plachetele aderate elibereaz acid arahidonic din care se formeaz
tromboxan A2 (TXA2). Acesta se fixeaz de receptori specifici, provocnd
inhibarea adenilat ciclazei i micorarea disponibilului de AMPc n
plachete. Prin intervenia tromboxanului i a altor mecanisme (adenozin
difosfat - ADP, factor de agregare plachetar - PAF, serotonin) se produce
expunerea unor receptori glicoproteici membranari plachetari specifici -
GPIIb/IIIa, de care se fixeaz fibrinogenul, legnd plachetele ntre ele,
ceea ce explic procesul de agregare.
La nivelul endoteliului vascular intact se formeaz prostaciclin, o
prostaglandin (PGI2) care inhib formarea trombusului plachetar i are
aciune vasodilatatoare. Prostaciclina acioneaz asupra unor receptori
membranari plachetari, stimulnd consecutiv adenilat ciclaza i mrind
disponibilul de AMPc, cu inhibarea agregrii plachetare.
Antiagregantele plachetare sunt folosite mai ales pentru profilaxia
trombozelor arteriale i a trombozei pe materiale protetice. Eficacitatea lor
este real. Sunt indicate astfel n tratamentul cardiopatiei ischemice (n
angina stabil, sindroame coronariene acute) n urmrirea post-infarct
acut de miocard, post by-pass aortocoronarian, post angioplastie
coronarian percutan, n accidentele vasculare cerebrale ischemice.

225
Acidul acetilsalicilic (aspirin), analgezic, antiinflamator i
antipiretic din grupa salicilailor (a se vedea subcapitolul Analgezice,
antipiretice i antiinflamatorii nesteroidiene), are aciune antiagregant
plachetar de lung durat. Administrat oral, n doz mic, prelungete
timpul de sngerare cteva zile. Inhibarea funciilor plachetare este
datorat inactivrii ireversibile, prin acetilare, a ciclooxigenazei 1, cu
blocarea consecutiv a sintezei tromboxanului A2. Acidul acetilsalicilic
inhib att formarea tromboxanului, ct i formarea prostaciclinei.
Plachetele sunt foarte sensibile, deoarece fiind celule lipsite de nucleu nu
pot reface ciclooxigenaza compromis ireversibil, astfel nct nu vor mai
reui s sintetizeze tromboxan. n cazul administrrii dozelor mici de acid
acetilsalicilic, celula endotelial, fiind nucleat, i resintetizeaz
ciclooxigenaza i i poate continua astfel sinteza de prostaciclin.
Indicaiile sunt aceleai ca pentru toate antiagregantele plachetare.
Ca antiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic se administreaz n doze
ntre 75-325 mg/zi. Se poate administra, de asemenea, discontinuu, de
exemplu 250 mg de 2 ori pe sptmn. Dozele mici de acid acetilsalicilic,
folosite pentru efectul antiplachetar n bolile cardiovasculare sunt bine
suportate. Fenomenele de iritaie gastric sunt rare. Reaciile alergice
severe, sngerrile gastrointestinale importante recente, ulcerul n
evoluie constituie contraindicaii.
Ticlopidina (ipaton, ticlid), un compus de sintez cu structur
tienopiridinic, are aciune marcat de inhibare a funciilor plachetare -
mpiedic adeziunea i agregarea. Efectul se datorete, probabil,
mpiedicrii expunerii receptorilor membranari plachetari GPIIb/IIIa i/sau
blocrii acestora, ceea ce nu mai permite fibrinogenului s se fixeze de
plachete i s le lege ntre ele. Aciunea este slab in vitro, dar intens in
vivo. n condiii clinice efectul apare dup 2-3zile de tratament.
Funcionalitatea fiziologic a plachetelor revine dup cteva zile de la
oprirea medicaiei. Ticlopidina se administreaz oral, doza uzual fiind de
250 mg de 2 oril zi (la mese).
Ticlopidina provoac frecvent (20%) diaree, uneori grea,dureri
abdominale, tulburri dispeptice, rareori ulcer i sngerri. Unii bolnavi
prezint neutropenie, care survine n primele 2-3 luni de tratament (cnd

226
este necesar controlul hemoleucogramei la interval de 2 sptmni), care
poate fi sever, dar reversibil la oprirea medicaiei. Poate determina, de
asemenea, trombocitopenie, care de obicei este sever. Ticlopidina
trebuie evitat n prezena diatezelor hemoragice i afeciunilor cu risc
hemoragic, a ulcerului n evoluie i la bolnavii cu insuficien hepatic
sever.
Clopidogrelul (plavix) este asemntor structural cu ticlopidina. n
mod caracteristic determin mai rar dect ticlopidina neutropenie, iar
trombocitopenia este mult mai rar. Acioneaz n mod asemntor cu
ticlopidina, mpiedicnd exprimarea receptorilor GPIIblIIIa (prin inhibarea
ireversibil a legrii adenozin difosfatului de receptorul su plachetar).
Este indicat pentru reducerea evenimentelor aterosclerotice (infarct acut
de miocard, accident vascular cerebral ischemie) la bolnavii cu
ateroscleroz documentat. Este medicamentul de elecie post
angioplastie cu stent (pe orice tip de arter). Se administreaz oral n doz
unic zilnic de 75 mg. Are reacii adverse similare cu ticlopidina. Este
contraindicat n prezena sngerrilor active.
Antagonitii receptorilor glicoproteici IIb/IIla precum abciximab
(reo-pro), eptifibatide (integrilin) i tirofiban (aggrastat) inhib funcia
plachetar prin blocarea receptorilor membranari glicoproteici IIb/IIla. Sunt
substane relativ recent introduse n practic. Se administreaz doar
intravenos, n sindroamele coronariene acute i n infarctul miocardic acut
transmural) i n angioplastiile coronariene percutane dificile. Utilizarea lor
este asociat cu un risc crescut de sngerare i pot da trombocitopenie
sever (rar). Eficacitatea lor n sindroamele coronariene acute (fr
infarctul transmural) a fost dovedit n studii clinice ample (CAPTURE,
EPISTENT, PURSUIT, PRISM i altele).

2.2. Anticoagulantele

Anticoagulantele sunt medicamente care mpiedic procesul


coagulrii, acionnd la nivelul sistemului plasmatic responsabil de
coagularea sngelui. Ele sunt utile ndeosebi pentru profilaxia primar a
trombozei venoase, mpiedicnd generarea trombusului, ca i pentru

227
profilaxia secundar, mpiedicnd extinderea cheagului i accidentele
embolice. Sunt folosite i la purttorii de valve cardiace protetice.
Tratamentul cu anticoagulante trebuie controlat clinic i biologic, att n
scopul realizrii beneficiului terapeutic, ct i pentru a evita accidentele
hemoragice prin supradozare. Complicaia major a tratamentului cu
anticoagulante este reprezentat de hemoragii. Riscul este mult crescut
n caz de deficit al hemostazei, dobndit sau congenital, care constituie o
contraindicaie absolut. Vrsta naintat, preexistena unor leziuni care
sngereaz sau pot sngera (ulcer gastroduodenal n evoluie, accidente
vasculare cerebrale etc.), interveniile chirurgicale, traumatismele,
insuficiena hepatic i renal contraindic relativ medicaia
anticoagulant sau impun pruden, dup caz.
Sistemul plasmatic al coagulrii este format dintr-un grup de 13
proteine i glicoproteine, activate treptat n cadrul unor reacii n cascad.
Coagularea const ntr-o suit de reacii proteolitice, n care un zimogen
activat transform un alt zimogen ntr-o proteaz activ. Reaciile
implicate pot fi realizate prin factori cuprini exclusiv n plasm - cale
intrinsec - sau cu participarea unor factori tisulari din afara sngelui - cale
extrinsec. n figura urmtoare este prezentat schematic cascada
coagulrii.

Anticoagulantele injectabile

Medicamentele anticoagulante cu administrare injectabil


(intravenoas sau subcutanat) sunt reprezentate de heparin i
heparinoizi (compui derivai de heparin).
Heparina se gsete n granulele din mastocite, ca un polizaharid
acid complex legat de o protein. Din aceast molecul se desfac
fragmente polizaharidice acide, active biologic.
Heparina standard are aciune anticoagulant de tip fiziologic,
imediat i de durat relativ scurt. Se exercit direct asupra unor factori
plasmatici ai coagulrii, i se evideniaz att in vitro ct i in vivo.
Inhibarea coagulrii este consecina cuplrii heparinei cu un cofactor, o
2-globulin plasmatic, antitrombina III. Complexul heparin-

228
antitrombin III inactiveaz trombina i factorii activai X, XII, XI, IX. Cea
mai sensibil este trombina, urmeaz factorul Xa (activat).
Farmacocinetic heparina nu se absoarbe prin mucoasa bucal,
deoarece este polar, iar n intestin heparina este degradat i inactivat
prin digestie, de aceea este ineficace cnd este administrat oral n cazul
injectrii subcutanate biodisponibilitatea heparinei standard este limitat
la 25-30%. Heparina este captat de celulele endoteliale (printr-un proces
saturabil), care o depolimerizeaz i, n msur mai mic, de fagocitele
mononucleare, care o desulfateaz. O parte se elimin urinar n form
depolimerizat i parial desulfatat, care pstreaz aproximativ 50% din
activitate. Clearance-ul heparinei scade n prezena insuficienei renale.
Heparina standard se folosete ca medicament sub form de sare
sodic sau sare calcic. Se administreaz fie intravenos n bolus sau, de
preferin, n perfuzie, fie n injecii subcutanate. Pentru administrarea
subcutanat se prefer soluiile concentrate de heparin (25000UI/ml, fa
de 5000UI/ml, pentru administrarea intravenoas). Este posibil, astfel,
administrarea unor volume mici de soluie, care limiteaz riscul apariiei
hematoamelor la locul injectrii.
Pentru verificarea eficacitii i siguranei tratamentului
anticoagulant cu heparin este necesar controlul de laborator al coagulrii
sngelui. Testul cel mai sensibil, recomandat actualmente, este timpul de
tromboplastin parial activat (activated partial-thromboplastin time -
APTT), care msoar n ansamblu capacitatea de coagulare intrinsec i
care este influenat n mod esenial de trombin. APTT trebuie meninut la
valori de 1,5-2,5 ori mai mari dect cea normal.
Heparina este indicat n administrare intravenoas pentru
tratamentul curativ al trombozei venoase profunde i al emboliei
pulmonare. Dozele se ajusteaz n funcie de valoarea APTT. Durata
tratamentului este variabil (5 - 10 zile) n funcie de situaia clinic. De
regul, n continuare se recomand un anticoagulant oral. Heparina n
administrare intravenoas este recomandat i n tratamentul
sindroamelor coronariene acute, n asociere cu acidul acetilsalicilic i n
sindromul de ischemie periferic acut fr indicaie operatorie imediat.
O alt indicaie important este profilaxia trombozei venoase profunde i

229
a emboliei pulmonare cu heparin administrat subcutanat.
Heparina provoac hemoragii relativ frecvent. Insuficiena renal,
vrsta naintat i asocierea acidul acetilsalicilic favorizeaz sngerrile.
Antidotul specific n hemoragiile severe prin supradozarea heparinei este
sulfatul de protamin. Un alt efect nedorit este trombocitopenia (probabil
alergic, rareori sever, i care este reversibil la oprirea tratarnentului).
Heparina nu poate traversa bariera placentar i nu este duntoare
pentru ft, fiind de ales atunci cnd este necesar administrarea unui
anticoagulant n timpul sarcinii.
Heparina este contraindicat n prezena hemoragiilor sau a
sindroamelor hemoragipare, a ulcerului gastric sau duodenal activ. Este
necesar pruden la bolnavii cu hipertensiune arterial, insuficien
hepatic i renal, antecedente ulceroase, vrst naintat.

Heparinele cu masa molecular mic (HMMM) sunt fragmente


de heparin produse prin dimerizarea chimic sau enzimatic a acesteia.
Caracteristica biologic primcipal const n aciunea marcat de inhibare
a factorul Xa. Aciunea de blocare a trombinei este slab sau nul.
Biodisponibilitatea este superioar i timpul de njumtire mai
lung dect pentru heparina standard. Efectul este prelungit i se menine
n jurul a 16-18 ore.
Heparinele cu mas molecular mic sunt indicate, n primul rnd,
pentru profilaxia trombozelor venoase i a emboliilor de cauz medical
sau chirurgical. Sunt indicate, de asemenea, n tratamentul trombozei
venoase profunde i n sindroamele coronariene acute (angina instabil i
infarctul miocardic netransmural), ca o alternativ a tratamentului cu
heparin nefracionat. Se administreaz n injecii subcutanate, n priz
unic zilnic, profilactic, i la interval de 12 ore n scop curativ. Dozele utile
sunt pentru fiecare preparat n parte i pentru fiecare indicaie terapeutic.
Reaciile adverse ale heparinelor cu mas molecular mic sunt
relativ limitate. Incidena hemoragiilor este mai mic dect pentru heparina
convenional datorit efectului antiplachetar minim. De asemenea,
trombocitopenia este mai rar. Au acelai profil de siguran la gravide ca
heparina nefracionat. Actualmente sunt disponibile multiple preparate

230
comerciale de HMMM, dintre care exemple sunt: dalteparina (fragmin),
enoxaparina (clexane), nadroparina (fraxiparine), reviparina (clivarin),
tinzaparina (innohep).

Anticoagulantele orale

n aceast grup sunt cuprini civa derivai de 4-hidroxicumarin


i de indan-1,3-dion, cunoscui sub denumirea de anticoagulante
cumarinice, care acioneaz ca antivitamine K i sunt activi pe cale oral.
Aciunea anticoagulantelor cumarinice este prezent numai in vivo. Ea se
instaleaz lent i este de durat lung. Dup administrarea unui
asemenea anticoagulant se produce diminuarea progresiv a
concentraiei de protrombin (factor II) i a factorilor VII, IX i X. Sunt
necesare 3-7 zile pentru micorarea semnificativ a activitii globale a
factorilor coagulrii. Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile dup
ntreruperea tratamentului, interval necesar refacerii factorilor coagulrii.
Anticoagulantele cumarinice inhib sinteza hepatic a factorilor
coagulrii dependent de vitamina K. Vitamina K este activ sub form
redus (form hidroxichinonic). Oxidarea ei, cu trecere n form epoxid,
inactiv, este asociat la nivel hepatic cu activarea glicoproteinelor care
funcioneaz ca factori ai coagulrii: protrombina (factorul II), factorii VII,
IX i X. Deci de forma redus a vitaminei K este dependent activarea
factorilor coagulrii. Ulterior are loc revenirea formei epoxid la forma
hidroxichinonic a vitaminei K, sub aciunea epoxireductazei vitaminei K,
cu refacerea formei reduse i continuarea procesului de activare a
factorilor coagulrii.
Anticoagulantele cumarinice inhib refacerea formei active a
vitaminei K acionnd, probabil, competitiv cu ea (prin analogie
structural) la nivelul epoxireductazei. Ca urmare a deficitului de vitamin
K activ, n plasm apar precursori inactivi ai factorilor coagulrii,
cunoscui sub denumirea de PIVKA ("protein induced by vitamin K
absence").
Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din tubul digestiv. n
plasm se leag n proporie mare de albumin (90-99%). Sunt n

231
majoritate metabolizate n ficat, cu variaii individuale mari ale vitezei de
biotransformare. Trec prin bariera placentar i n lapte.
Administrarea se face pe cale oral. n general, se folosesc iniial
doze de atac, 2-3 zile, apoi se continu cu doze de ntreinere. Controlul
efectului-anticoagulantelor cumarinice se face, n mod clasic, prin
msurarea timpului de protrombin sau a timpului Quick, care evalueaz
activitatea complexului protombinic, fiind sensibil ndeosebi n lipsa
factorilor II, VII i X. ntruct tromboplastinele necesare efecturii timpului
de protrombin au sensibilitate foarte diferit (n funcie de esutul de
provenien), n prezent este recomandat utilizarea raportului INR
(international normalised ratio). Se consider c INR la o persoan cu
activitate normal a factorilor coagulrii trebuie s fie de 1. Pentru un
tratament eficace dar i sigur, INR trebuie s fie ntre 2-3 (intensitatea
anticoagulrii depinde i de afeciunea de baz a bolnavului). In perioada
de ncrcare cu anticoagulante orale, INR trebuie msurat zilnic timp de o
sptmn; dup atingerea obiectivului terapeutic, INR se msoar de 3
ori pe sptmn n primele 2 sptmni, iar ulterior se poate reduce la o
determinare pe lun. Frecvena determinrilor trebuie crescut de cte ori
se introduc medicamente noi care ar putea influena eficacitatea
anticoagulrii.
Anticoagulantele cumarinice sunt indicate n tratamentul profilactic
i curativ al tromboflebitei profunde i a tromboemboliei pulmonare,
succednd tratamentului anticoagulant injectabil. De asemenea, sunt
indicate n profilaxia i tratamentul complicaiilor tromboembolice, n
infarctul miocardic acut, n profilaxia trombozei protezelor valvulare
mecanice cardiace, n profilaxia primar i secundar a tromboemboliilor
cu origine atrial n fibrilaia atrial cronic, i n alte situaii.
Accidentele hemoragice sunt frecvente n cursul tratamentului cu
anticoagulante cumarinice. Ele sunt favorizate de posibilitatea
supradozrii, de diferite stri patologice i de anumite interaciuni
medicamentoase. Pericolul este mare innd seama de efectul
anticoagulant prelungit. Hemoragiile provocate de anticoagulantele orale
se trateaz cu fitomenadion, care este antidotul specific. n cazuri grave
se fac transfuzii cu plasrn proaspt sau se introduc intravenous

232
concentrate de complex protrombinic. Alte reacii adverse, rare, constau
n erupii cutanate, febr, leucopenie, probabil de natur alergic. Foarte
rar pot aprea leziuni necrotice ale pielii, mai ales la nivelul snilor, de
patogenie neprecizat. Anticoagulantele administrate n timpul sarcinii pot
provoca hemoragii letale la ft. n timpul primului trimestru pot fi cauz de
malformaii. Au fost semnalate, de asemenea, diverse malformaii ale
sistemului nervos central pentru folosirea n orice perioad a sarcinii. Din
aceste motive, anticoagulantele cumarinice sunt de evitat la gravide, fiind
contraindicate n primul trimestru i n ultima lun de sarcin.
Anticoagulantele orale sunt contraindicate n prezena
sindroamelor hemoragice, a leziunilor susceptibile de sngerare, n caz
de intervenii chirurgicale stomatologice, la bolnavii cu ulcer
gastroduodenal n evoluie sau recent, cu hipertensiune arterial malign
sau cu accidente vasculare cerebrale. Nu trebuie folosite n caz de
insuficien hepatic sau insuficien renal grav; n general se impune
pruden la hepatici i la renali. Injeciile intramusculare, infiltraiile,
puncia seroaselor sunt interzise. Lipsa posibilitii de control periodic al
coagulrii reprezint o contraindicaie absolut.
n prezent se folosesc cteva preparate anticoagulante cu structur
cumarinic i indandionic, care difer prin dozele active, timpul de
instalare i durata efectului.
Acenocumarolul (sintrom, trombostop) are poten mare. Efectul
anticoagulant ncepe la 24-36 ore de la administrarea primei doze i este
de durat relativ scurt - se menine 36-72 ore dup oprirea tratamentului.
Dozele obinuite sunt de 4 mg/zi, primele 2 zile, apoi 1-2 mg/ zi (ntr-o
singur priz), n funcie de activitatea protrombinic.
Warfarina (coumadin) este un derivat cumarinic cu efect lent i de
lung durat - se instaleaz n 37-60 ore i se menine 5-7 zile. Dozele
recomandate sunt de 10-15 mg/zi n primele zile, apoi ntreirere cu 2-15
mg.
3. Hemostaticele

Hemostaticele sunt medicamente capabile s opreasc


sngerarea. Efectul lor este datorat fie influenrii vasculare

233
(vasoconstricie, creterea rezistenei capilare), fie favorizrii procesului
de coagulare. Unele hemostatice se aplic local, pe suprafaa
sngernd, altele se administreaz pe cale general, pentru efectul lor
sistemic.

3.1. Hemostaticele locale

Aceast grup cuprinde substane care se folosesc n aplicare


local, pentru oprirea hemoragiilor de suprafa, capilare i venoase.
Adrenalina n soluie 1/100000-1/2000, aplicat pe suprafee
sngernde, poate controla hemoragiile capilare pentru 1/2-2 ore n caz
de epistaxis, extracii dentare, intervenii O.R.L.
Trombina transform fibrinogenul n monomeri de fibrin,
favoriznd coagularea sngelui. Trombina este util pentru controlul
locaal sngerrilor n vase mici, la nivelul esuturilor parenchimatoase
expuse sau n cazul interveniilor dentare, O.R.L., de chirurgie plastic i
de neurochirurgie. Preparatele de trombin nu se injecteaz deoarece
provoac coagulare intravascular masiv.
Gelatina (gelaspon), sub form de burete, se aplic pe suprafee
sngernde, absoarbe sngele i favorizeaz coagularea.

3.2. Hemostaticele sistemice

Hemostaticele utilizate sistemic i datoresc efectul corectrii unor


deficiene ale procesului coagulrii, mpiedicrii fibrinolizei sau aciunii de
consolidare a peretelui capilar.
Deficitul diferiilor factori ai coagulrii poate fi corectat specific prin
aportul lor exogen, aa cum o realizeaz diferitele preparate de snge
uman i vitaminele K, care favorizeaz coagularea prin stimularea sintezei
hepatice deficitare de factori ai coagulrii. Protamina acioneaz ca
antagonist al heparinei, fosfolipidele tromboplastinice i extractele de
venin sunt folosite pentru profilaxia i tratamentul unor sngerri din
capilare i vase mici. Acidul aminocaproic i aprotinina sunt inhibitoare ale
fibrinolizei i utilizate n sngerrile secundare fibrinolizei sistemice sau

234
locale.
Vitaminele K sunt compui naturali (vitamina K, sau fitomenadiona
din plante, vitamina K2 produs de flora saprofit intestinal) sau analogi
de sintez (vitamina K3 sau menadiona). Ele sunt indispensabile sintezei
unor factori ai coagulrii n ficat. Vitaminele K acioneaz la nivelul
ficatului, fiind indispensabile pentru activarea unor factori ai coagulrii:
protrombina (sau factorul II), proconvertina (factorul VII), factorul
Christmas (factorul IX), factorul Stuart-Prower (factorul X).
Fitomenadiona (vitamina K1) are un efect care se instaleaz
relativ repede i este durabil. Indicaia principal a vitaminei K este
reprezentat de hemoragiile prin supradozaj cumarinic. Doza de
fitomenadion necesar este de 20-40 mg intramuscular sau intravenos
lent (n administrare rapid exist risc de hipotensiune), repetat eventual
dup 24 de ore. n cazurile mai puin grave se administreaz 5-15 mg oral
sau intramuscular. O alt indicaie important este boala hemoragic a
nou-nscutului i sugarului. La bolnavii cu icteter mecanic sa fistul biliar,
fitomenadiona se injecteaz intramuscular sau se administreaz oral
mpreun cu sruri biliare. n sindroamele de mal absorbie vitamina
trebuie administrat parenteral (nu se absoarbe).
Extractele din veninul unor erpi au proprieti hemostatice datorit
unei activiti enzimatice de tip trombinic. Preparate de acest fel (reptilase,
venostat) sunt folosite n injecii intravenoase sau intramusculare pentru
tratamentul hemoragiilor i pentru profilaxia sngerrilor n chirurgia
plastic, O.R.L. sau dup prostatectomie.

4. Hipolipidemiantele

Medicamentele hipolipidemiante au capacitatea de a readuce ctre


valorile plasmatice normale lipoproteinele i lipidele crescute n mod
patologic.
Lipidele sunt transportate n plasm sub form de lipoproteine:
chilomicroni, VLDL, LDL, HDL. HDL exercit un rol protector fa de
aterogenez. Micorarea cantitii HDL n plasm este corelat cu o
frecven sporit a accidentelor coronariene.

235
Hiperlipoproteinemiile pot fi primare sau secundare. Hiperlipo-
proteinemiile primare sunt datorate unor defecte ereditare. Hiperlipro-
proteinemiile secundare pot fi asociate diabetului, hipotiroidismului,
sindromului nefrotic etc. Hiperlipoproteinemiile, indiferent dac sunt
primare sau secundare, necesit tratament hipolipemiant, pentru
reducerea riscului de aterogenez i a riscului de boal coronarian i
cerebrovascular. Tratamentul const n regim dietetic (hipocaloric i
srac n grsimi) i administrarea medicamentelor hipolipidemiante.
Medicamentele hipolipidemiante discutate n acest capitol sunt capabile
nu numai s scad lipemia, dar i s mbunteasc profilul lipidic, n
sensul scderii prefereniale a lipoproteinelor aterogene.

4.1. Fibraii

Fibraii au efect marcat de scdere a trigliceridelor, respectiv a


VLDL i LDL, fiind indicai n dislipemiile caracterizate prin valori crescute
ale acestui tip de lipoproteine. Efectul hipocolesterolemiant este n
general, mai slab i inegal. O aciune avantajoas const n creterea
concentraiei HDL.
Fenofibratul (lipanthyl) este un hipolipidemiant mai activ i cu
spectru mai larg ca acesta. Dozele eficace (100 mg de 3 ori/zi) scad
trigliceridemia n medie cu 40-60% i colesterolemia cu 20-25%.
Concentraia HDL crete cu 10-15%. Fenofibratul se absoarbe bine din
intestin, absorbia fiind favorizat de prezena alimentelor. Se poate
acumula n caz de insuficien renal. Este n general bine suportat.
Provoac uneori tulburri dispeptice, mai rar creterea transarninazelor,
fenornene de miozit, scderea libidoului, reacii alergice. Este
contraindicat n insuficiena hepatic, insuficiena renal, n timpul sarcinii
i alptrii. Asocierea cu anticoagulante cumarinice impune pruden.

4.2. Statinele

Statinele sunt substane naturale produse de anumite ciuperci sau


analogi de sintez a cror aciune primar const n diminuarea sintezei

236
colesterolului prin inhibarea hidroximetilglutaril coenzima A reductazei
(HMG CoA reductaz).
Mecanismul de aciune este complex. Statinele inhib competitiv
HMG CoA reductaza, enzim care catalizeaz o reacie limitativ, care
intervine precoce n biosinteza colesterolului la nivelul ficatului.
Consecutiv, scade nivelul plasmatic al colesterolului i LDL. Se produce
i o cretere reactiv a numrului receptorilor LDL din ficat, cu epurare
sporit a LDL i, n oarecare msur, a VLDL.
Statinele reprezint medicaia de ales pentru corectarea hiperlipo-
proteinemiilor cu hipercolesterolemie. Eficacitatea diferiilor compui este
asemntoare dar exist diferene de poten.
n prezent sunt descrise pentru statine i unele efecte care s-ar
putea produce fr modificarea lipidelor circulante, numite uneori efecte
"non lipidice". Astfel, statinelor le sunt atribuite efecte precum ameliorarea
funciei endoteliale, stabilizare plachetar, inhibarea rspunsului
inflamator asociat aterogenezei. Cert este c n marile studii clinice
desfurate pn acum (CARE, LIPID, 4S, AVERT, sau mai recentul
studiu ASCOT sunt numai cteva exemple) utilizarea statinelor a fost
asociat cu reducerea semnificativ a mortalitii i a evenimentelor
cardiovasculare, efecte care sunt strict legate de scderea nivelului
colesterolului seric.
Statinele se administreaz oral, n priz unic, de preferin (dar nu
obligatoriu) seara. Ele sunt de regul bine suportate. Principalele efecte
nedorite posibile constau n creterea transaminazelor hepatice i
creterea creatinfosfokinazei, uneori cu fenomene de miozit. Aceasta
face necesar controlul enzimelor hepatice i al creatinfosfokinazei o dat
la 2-3 luni n primele 6 luni de tratament, apoi de 2 ori/an. Asocierea cu
fibrai sau acid nicotinic crete riscul miopatiei - este necesar pruden,
micorarea dozei de statine i urmrirea mai frecvent a
creatinfosfokinazei. Statinele sunt incompatibile cu sarcina.
Cele mai utilizate statine n prezent sunt: simvastatina (zocor,
vasilip), atorvastatina (sortis), fluvastatina (lescol), lovastatina (mevacor),
pravastatina (lipostat).

237
X. DIURETICELE

Medicamentele diuretice sunt substane capabile s creasc


procesul de formare a urinii mrind n acest fel diureza.
Unitatea morfofuncional a rinichiului responsabil pentru
procesul de formare a urinii este nefronul situat n cea mai mare parte a
sa n corticala rinichiului cu excepia ansei Henle i tubului colector care
trec din cortical n medulara renal, ceea ce are implicaii asupra
funcionalitii acestei structuri. Formarea urinii debuteaz prin procesul
de filtrare glomerular n urma cruia ia natere urina primar n capsula
Bowman. Se apreciaz c urina primar are aproximativ compoziia
plasmei deproteinizate i c filtreaz glomerular circa 180 l de urin
primar n 24 de ore (dac nmulim clearance-ul creatininei endogene cu
numrul de minute dintr-o zi rezult: 120 ml/min x 1440 min/24 h = 172
800 ml/24 de ore). n continuare urina primar este supus unui foarte
intens proces de reabsorbie tubular, n special a sodiului i a apei, astfel
nct n final diureza este n jur de 1,5 l pe 24 de ore. Deci se reabsoarbe
tubular aproximativ 99% din urina primar filtrat glomerular. La
definitivarea urinii particip de asemenea procese de secreie tubular.
n principiu este posibil creterea procesului de formare a urinii
prin mai multe mecanisme: fie prin creterea filtrrii glomerular , fie prin
scderea reabsorbiei tubulare. Avnd n vedere c se reabsoarbe tubular
aproximativ 99% din urina primar, rezult c medicamentele care cresc
filtrarea glomerular vor avea un efect diuretic mult mai slab dect
medicamentele care inhib reabsorbia tubular. Pe de alt parte
creterea filtrrii glomerulare va determina n principal o diurez apoas,
pe ct vreme inhibarea reabsorbiei tubulare va determina creterea
eliminrii urinare att a apei ct i a srii. Medicamentele diuretice care
cresc eliminarea de ap i sare sunt uneori numite diuretice saluretice.

1. Diureticele de ans

Diureticele de ans sunt medicamente care inhib reabsorbia srii


fr ap la nivelul ntregii poriuni ascendente a ansei Henle inhibnd

238
mecanismul de transport al grupelor de 4 ioni Na+K+/2CI-. Medjcamentul
prototip al acestei grupe este furosemidul.
Furosemidul este un diuretic al crui efect este foarte intens, se
produce cu o laten scurt i este de durat scurt. Urina eliminat sub
efectul acestui medicament este hipoton, bogat n sodiu, potasiu, clor
i calciu, iar pH-ul urinar este acid. O doz obinuit de furosemid de 40
mg administrat pe cale oral, la un bolnav hidratat normal, poate crete
de 5 ori volumul urinar i cantitatea ionilor de sodiu i clor eliminai prin
urin n decurs de 4 ore. n prezena edemelor diureza poate crete pn
la 10 I pe 24 de ore, uneori chiar mai mult. Efectul crete cu doza. Efectul
diuretic al furosemidului se menine i n stadii avansate de insuficien
renal, apreciindu-se c acesta este nc prezent la bolnavii al cror
clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min.
Efectul diuretic foarte intens i foarte rapid al furosemidului
administrat intravenos face ca medicamentul s scad brusc volemia i
tensiunea arterial ceea ce permite utilizarea medicamentului pentru
tratamentul urgenelor hipertensive. Furosemidul administrat intravenos
este unul din medicamentele de prim alegere pentru tratamentul crizei
hipertensive. De asemenea, efectul su rapid i intens permite utilizarea
furosemidului administrat intravenos pentru tratamentul edemului
pulmonar acut.
Adminstrat pe cale oral efectul furosemidului este mai puin brutal.
Totui, uneori poate produce scderi uoare ale tensiunii arteriale
resimite de bolnav sub forma unor stri de lein sau de neputere care
uneori apar dup fiecare doz n cursul unui tratament cronic. i n cazul
administrrii orale furosemidul determin ns o scdere a tensiunii
arteriale dar aceasta se instaleaz lent, dup 2-4 sptmni de tratament,
i este probabil datorat n principal scderii cantitii de sodiu din
organim. Aceasta face ca furosemidul administrat pe cale oral s fie unul
din medicamentele antihipertensive de prim alegere pentru tratamentul
cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra singur, ca tratament
de prim intenie, n formele uoare de hipertensiune arterial, sau n
diverse asociaii antihipertensive, n formele moderate i severe de boal.
De asemenea furosemidul este indicat n tratamentul tuturor

239
formelor de edem, cu excepia edem ului inflamator. Este util n
tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale.
O alt indicaie major a furosemidului o reprezint tratamentul
insuficienei cardiace cronice. n aceast situaie acioneaz probabil prin
depleia organismului de sodiu i scderea volemiei cu micorarea
ntoarcerii venoase astfel nct scade munca inimii, ameliornd astfel
manifestrile insuficienei cardiace, n special edemele periferice i
dispneea.
n fine furosemidul poate fi util uneori n tratamentul unor intoxicaii
medicamentoase cnd, prin creterea diurezei, poate grbi eliminarea
toxicului din organism (cu condiia ca toxicul s se elimine din organism
prin excreie urinar).
Efectul foarte intens face ca furosemidul, ca de altfel toate
diureticele de ans, s prezinte un important risc de dezechilibre
electrolitice. Hipopotasemia este de obicei frecvent iar uneori poate fi
grav. La bolnavii cu insuficien cardiac, hipopotasemia poate agrava o
intoxicaie digitalic (furosemidul nu se administreaz n intoxicaia
digitalic). Frecvent furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar
n potasiu, uneori fiind necesar chiar administrarea de clorur de potasiu
ca medicament. La bolnavii n tratament discontinuu cu furosemid, dac
se impune administrarea de clorur de potasiu, este de preferat ca
aceasta s se administreze n zilele n care nu se administreaz
furosemid. Este de preferat msurarea periodic a potasemiei la bolnavii
n tratament cronic cu furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt
posibile dar apar mult mai rar. Este posibil, spre exemplu, scderea
calcemiei i agravarea unei eventuale tetanii latente. Foarte rar
furosemidul poate determina de asemenea creterea uricemiei (dar
extrem de rar determin gut), sau a glicemiei. O reacie advers
caracteristic furosemidului o reprezint producerea unei surditi
trectoare sau definitive. Aceasta apare ns foarte rar i numai la doze
foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficien renal, care, pe de o parte
necesit doze mari de furosemid, pe de alt parte elimin mai greu
furosemidul din organism. Totui, se impune pruden n asocierea
furosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul, cum sunt spre

240
exemplu antibioticele aminoglicozidice.

2. Diureticele tiazidice

Diureticele tiazidice cuprind un grup de medicamente cu structur


de sulfonamide benzotiadiazinice, care inhib reabsorbia srii fr ap la
nivelul segmentului de diluie al ansei Henle ascendente, inhibnd
mecanismul simport de transport al grupelor de 2 ioni, Na+/CI-. Ele au un
efect diuretic moderat, care se instaleaz cu o laten relativ mare i
persist pe o perioad relativ lung de timp.
Efectul moderat i instalat relativ lent face ca tiazidele s nu poat
fi utilizate ca tratament de urgen, dar n administrare cronic ele sunt
medicamente utile n tratamentul edemelor cardiace, renale sau hepatice,
al insuficienei cardiace sau al hipertensiunii arteriale cronice, situaii n
care intervin practic asemntor diureticelor de ans. n insuficiena
cardiac i, mai ales n hipertensiunea arterial, are probabil importan
i faptul c tiazidele prezint un efect vasodilatator musculotrop. Acest
efect vasodilatator pare s fie un efect de clas al tiazidelor dar este foarte
variabil de la o tiazid la alta n raport cu efectul diuretic. Pentru
hidrociorotiazid este considerat slab la dozele diuretice, pe cnd pentru
diazoxid este extrem de intens la doze la care efectul diuretic practic nu
se manifest. n afara acestor indicaii tipice pentru un diuretic, tiazidele
pot fi utile i pentru alte indicaii particulare. Scderea eliminrii urinare a
calciului permite utilizarea tiazidelor pentru profilaxia calculozei renale
calcice recurente. Faptul c inhib procesul de diluare a urinii i determin
eliminarea unei urini hiperosmolare, permite utilizarea acestor diuretice ca
adjuvani n tratamentul diabetului insipid.
La fel cu diureticele de ans i tiazidele pot produce fenomene de
hipopotasemie dar de obicei acestea apar mai rar i sunt de intensitate
mai slab. n ceea ce privete homeostazia calciului, aceasta este
influenat de tiazide invers dect n cazul diureticelor de ans. Tiazidele
pot crete calcemia. Scderea tensiunii anteriale produs de tiazide se
instaleaz ntotdeauna lent, n general n 2-4 sptmni de tratament,
probabil n primul rnd ca urmare a spolierii organismului n sodiu, astfel

241
nct, spre deosebire de diureticele de ans, tiazidele produc fenomene
de hipovolemie cu hipotensiune arterial acut i stri de lein sau de
neputere. n schimb, tiazidele pot crete uricemia, agravnd starea
bolnavilor cu gut, pot crete glicemia, agravnd starea bolnavilor
diabetici i, dup cum s-a artat mai sus, nu sunt eficace la bolnavii cu
insuficien renal i pot chiar s agraveze insuficiena renal.
n general, tiazidele sunt considerate mai bine suportate dect
diureticele de ans, astfel nct sunt considerate diureticele de prim
alegere pentru tratamentul edemelor insuficienei cardiace i
hipertensiunii arteriale comparativ cu diureticele de ans. n caz de
eficacitate necorespunztoare exist i posibilitatea asocierii diureticelor
tiazidice cu diuretice de ans. La fel ca n cazul diureticelor de ans,
efectul diureticelor tiazidice poate s scad n timp prin apariia
fenomenelor de hiperaldosteronism secundar.
Una din cele mai utilizate tiazide este hidroclorotiazida (nefrix)
care are ca unitate de doz 25 mg, efectul ncepe dup o or de la
administrare este maxim dup 2-4 ore i se menine 8-12 ore.
n ultima vreme au aprut o serie de medicamente diuretice a cror
structur chimic nu este tiazidic dar care au toate proprietile diuretice
ale tiazidelor, inclusiv mecanismul de aciune. Aceste medicamente sunt
numite uneori false tiazide, alteori sunt considerate diuretice de tip tiazidic,
iar alteori sunt considerate pur i simplu tiazide, dei au alt structur
chimic. Principala lor diferen farmacologic fa de tiazidele adevrate
este durata lung a efectului diuretic la care se adaug, uneori, un efect
vasodilatator mai intens dect al tiazidelor utilizate ca diuretice. Astfel sunt
clortalidona, clopamida, indapamida .a., a cror durat de aciune
este mai lung de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate de
preferat n tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale att prin durata
lung a efectului ct i prin intensitatea efectului vasodilatator. Pentru
indapamid se consider spre exemplu c la dozele obinuite (2,5 mg)
acioneaz n hipertensiunea arterial n principal prin vasodilataie i
numai la doze mai mari, impuse de evoluia bolii, se adaug un efect
diuretic tipic tiazidic, la efectul vasodilatator.

242
3. Diureticele antialdosteronice

Diureticele antialdosteronice cuprind un grup de medicamente care


inhib reabsorbia ionilor de sodiu prin schimb cu ionii de potasiu sau
hidrogen, la nivelul tubului contort distal. Ele au un efect diuretic slab, care
se instaleaz cu o laten foarte mare i persist pe o perioad foarte
lung de timp.
Unele din aceste diuretice blocheaz receptorii pentru aldosteron,
acionnd ca antagoniti competitivi ai aldosteronului cruia i inhib n
acest fel activitatea. Ele nu au efect n lipsa aldosteronului dar efectul lor
crete foarte mult cu creterea cantitii de aldosteron din organism. Astfel
este spironolactona.
Alte diuretice din acest grup, cum sunt triamterenul i amiloridul au
efect invers aldosteronului. La nivelul tubului contort distal reabsoria
sodiului se face prin traversarea membranei polului luminal al celulei
tubulare de ctre ionii de sodiu, prin intermediul unor canale ionice pentru
sodiu, sub influena gradientului electrochimic transmembranar. Acest
influx pasiv de sodiu modific potenialul electric transmembranar de
asemenea natur (depolarizeaz parial celula tubular) nct favorizeat
efluxul ionilor de potasiu i de hidrogen, n acest fel avnd loc schimburile
ionice ntre sodiu pe de o parte, i potasiu i hidrogen pe de alt parte.
Triamterenul i amiloridul blocheaz aceste canale de sodiu ceea ce
scade att reabsorbia tubular a sodiului, ct i eliminarea potenial-
dependent a ionilor de potasiu i hidrogen.
Diureticele antialdosteronice se utilizeaz n cazul strilor de
hiperaldosteronism. n hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se
utilizeaz n monoterapie i se prefer spironolactona.
Hiperaldosteronismul secundar poate fi datorat fie unor anumite boli, cum
ar fi ciroza hepatic sau sindromul nefrotic, fie poate fi dezvoltat de
dministrarea de diuretice de ans sau de diuretice tiazidice. n aceast
situaie de obicei diureticele antialdosteronice se asociaz diureticelor
tiazidice, dar mai ales diureticelor de ans, n special furosemidului.
Principala reacie advers produs de diureticele antialdosteronice
este hiperpotasemia Este mai frecvent dac aceste diuretice se asociaz

243
ntre ele sau cu administrarea de clorur de potasiu.
Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este spironolactona care se
administreaz pe cale oral n doze de 10-50 mg pe zi de obicei
repartizate n 1-4 prize. n afar de riscul de hiperpotasemie medicamentul
poate produce rar ginecomastie i impoten sexual la brbai sau
tulburri menstruale la femei.

4. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice

Principalul diuretic inhibitor al anhidrazei carbonice este


acetazolamida.
Inhibnd anhidraza carbonic scade formarea de acid carbonic din
bioxid de carbon i ap, ceea ce are drept consecin scderea
disponibilului de ioni de hidrogen (produi prin disocierea acidului
carbonic) pentru schimburile Na+/H+ de la nivelul tubului contort distal i,
n mai mic msur, la nivelul tubului contort proximal. Efectul diureti este
slab, deoarece importana acestor schimburi este redus din punct de
vedere cantitativ (raportat la totalitatea ionilor de sodiu reabsorbii tubular),
dar prin scderea eliminrii ionilor de H+ crete pH-ul urinar, urina
devenind alcalin. Acetazolamida se utilizezeaz puin ca diuretic. Este
util n situai selecionate n care este nevoie de alcalinizarea urinii, poate
fi util n glaucom i uneori n tratamentul micului ru epileptic.

5. Diureticele osmotice

Diureticele osmotice sunt substane coloid-osmotice car nu


traverseaz pereii capilarelor sanguine n general (sunt reinute n patul
vascular) dar filtreaz glomerular i nu se reabsorb tubular i se elimin
ca atare prin urin mpreun cu echivalentul osmotic de ap. Probabil
efectul maxim se exercit la nivelul tubului colector unde micoreaz
diferena de presiune coloid-osmotic ntre lumenul tubului colector i
medulara renal.
Cel mai important medicament din aceast grup este manitolul.
Administrat n perfuzie intravenoas el este reinut n patul vascular, unde

244
prin creterea presiunii coloid-osmotice a sngelui, extrage apa din
esuturi fiind deosebit de util n reducerea unor edeme de mare
importan, cum ar fi edernul cerebral sau n reducerea presiunii
intraoculare n criza de glaucom acut.

XI. CHIMIOTERAPICELE ANTIMICROBIENE

Agenii antimicrobieni au aciune toxic specific i selectiv


asupra microroganismelor patogene (bacterii, rickettsii, fungi).
Selectivitatea lor de aciune se datoreaz afinitii
chimioterapicului fa de o anumit structur microbian, care trebuie s
fie diferit de ceea ce exist n celulele macroorganismului.
Conceptul de chimioterapice a fost introdus n 1903 de Paul
Erlich, care i propune s obin un "glon fermecat" care s treac
printre celulele organismului, s nu le influeneze, s gseasc microbii
i s-i omoare.
Chimioterapicele antimicrobiene pot fi mprite, oarecum artificial,
n antibiotice, care sunt compui naturali, produi de microorganisme
(mucegaiuri tip Penicillium sau Streptomyces) i n chimioterapice de
sintez, molecule imaginate de mintea omului.
Spre deosebire de acestea, antisepticele i dezinfectantele sunt tot
molecule cu proprieti antimicrobiene, dar aciunea lor este total
neselectiv. Nu sunt gloane fermecate, ci gloane obinuite: distrug tot ce
ntlnesc n cale, att microbii ct i celulele umane. Dac sunt mai puin
agresive se folosesc pentru distrugerea microbilor de pe suprafeele
corpurilor vii (pe mini, pe zona n care urmeaz a se practica incizia
operatorie etc) i se numesc antiseptice. Astfel sunt: rezorcina, alcoolul
etilic, tinctura de iod, acidul salicilic, apa oxigenat, permanganatul de
potasiu, spunul etc. Dezinfectantele, din cauza toxicitii mult mai mari,
se folosesc pentru distrugerea germenilor microbieni numai de pe obiecte
(instrumente chirurgicale, mobilier de spital etc.). Din aceast categorie
fac parte: fenolul, formaldehida, cloraminele etc.
Unele antibiotice omoar bacteriile, de aceea se numesc
bactericide. Acestea pot aciona n 2 feluri i anume s omoare toi

245
germenii (att pe cei n repaus ct i pe cei n multiplicare) - efect de tip
bactericid absolut (aa acioneaz aminoglicozidele, polimixinele) sau
s omoare doar germenii aflai n multiplicare, cu metabolism activ -
aciune de tip bactericid degenerativ cum sunt penicilinele i
cefalosporinele. Aceste antibiotice bactericide sunt indicate n tratamentul
unor boli grave i, mai ales, n situaii n care mijloacele de aprare
natural ale organismului sunt deficitare.
Alte antibiotice nu omoar microbii, ci doar le mpiedic
multiplicarea, fiind bacteriostatice. Astfel acioneaz tetraciclinele,
cloramfenicolul, eritromicina, lincomicina, clindamicina. Aceste antibiotice
sunt utile deoarece mpiedicndu-le multiplicarea, microbii pot fi mult mai
uor distrui prin mijloacele de aprare proprii organismului gazd.
Desigur c sunt indicate n infecii de gravitate mic sau medie, la
persoane cu un sistem imun integru.
Aceast mprire, n antibiotice bactericide i bacteriostatice, este
relativ, nu absolut. Practic orice antibiotic la o concentraie mai mic
este bacteriostatic. De asemenea, un antibiotic bacteriostatic poate avea
un efect bactericid pentru anumite populaii microbiene (ex.
cloramfenicolul poate omor meningococii), iar alte antibiotice, cum ar fi
eritromicina, sunt dificil de ncadrat ntr-o anumit grup - efectul
bactericid sau bacteriostatic fiind n funcie de doz i de microb.
n principiu, un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic,
n funcie de efectul pe care l are la dozele obinuite folosite n
terapeutic. n practica medical se izoleaz microbul care produce boala
i, pentru antibioticul vizat, se determin concentraia minim bactericid
(CMB) care reprezint concentraia cea mai mic de medicament care
omoar microorganismul ca i concentraia minim inhibitoare (CMI), care
este concentraia cea mai mic de substan care inhib multiplicarea
germenului.
Mecanismul de aciune al chimioterapicelor antimicrobiene este
ndreptat difereniat spre variatele niveluri de organizare ale bacteriilor.
Exist n prezent un arsenal important de chimioterapice active
asupra tuturor tipurilor de bacterii. Totui, acestea s-au adaptat la aciunea
antimicrobienelor prin dezvoltarea rezistenei. Ea este o consecin

246
inevitabil a folosirii terapiei antimicrobiene.
Exist, n primul rnd, o rezisten natural a microbilor la
chimioterapicele antibacteriene. Anumite specii microbiene nu au fost
niciodat sensibile la anumite antibiotice. Astfel, spre exemplu, pencilinele
n-au fost niciodat active fa de mycoplasme. Rezistena natural
rezult din nsi specificitatea de aciunea a antibioticelor.
Mai exist un tip de rezisten la antibiotice i anume rezistena
dobndit. Aceasta apare pe parcursul folosirii antibioticelor. Uneori
aceast rezisten este foarte important. Poate cel mai spectaculos
exemplu este cel al stafilococilor aurii, care iniial erau foarte sensibili la
penicilina G iar astzi 90% din cazuri sunt rezisteni.
Fenomenele se petrec aproximativ n felul urmtor. Pe parcursul unui
tratament cu antibiotice care de regul este greit condus fie dozele sunt
prea mici, fie se administreaz medicamentul la intervale prea mari de
timp, fie durata tratamentului este prea scurt etc. - se selecioneaz
cteva celule microbiene rezistente la antibioticul respectiv. n continuare
nsui antibioticul le favorizeaz nmulirea prin distrugerea germenilor
sensibili i nlturarea, n acest fel, a concurenei pentru hran. Pacientul
n al crui organism s-au produs astfel de modificri se poate nsntoi.
El va transmite ns celor din jur microbi rezisteni la antibioticul cu care a
fost tratat. Germenii rezisteni se transmit de la un bolnav la altul. n acest
caz frecvena de apariie a rezistenei depinde de concentraia
antibioticului la locul de aciune.
Rezistena microbian produs prin mutaii genetice este
nscris n codul genetic al bacteriei i se transmite ereditar de la o
generaie la alta, iar generaiile de bacterii se succed foarte rapid. Toate
bacteriile rezultate din aceeai bacterie-mam rezistent la un antibiotic
vor constitui o tulpin de bacterii rezistente la acest antibiotic. Este vorba
deci de o transmitere pe vertical a informaiei genetice n cadrul aceleiai
tulpini.
Uneori exist ns i o transmitere pe orizontal a informaiei
genetice privind rezistena la antibiotice, ntre bacterii din tulpini diferite.
Acest fenomen este posibil datorit faptului c bacteriile au dou tipuri de
material genetic: unele gene sunt situate pe cromozomi, altele sunt situate

247
sub form de fragmente de acizi nucleici liberi n citoplasm, numite
plasmide. Caracterele codificate de gene situate pe cromozomi se
transmit numai pe vertical: de la o generaie la alta. Caracterele
codificate de gene situate la nivelul plasmidelor se pot transmite i pe
orizontal. Aceast modalitate de transmitere pe orizontal a rezistenei
la antibiotice o constituie transformarea. Este un fenomen n cadrul
cruia bacteriile ncorporeaz material genetic liber, din mediul
nconjurtor, provenind de la alte bacterii distruse, pe care l vor folosi ca
atare. Dac materialul genetic respectiv codific rezistena la un antibiotic,
bacteriile care l-au ncorporat devin rezistente la acel antibiotic.
Alteori bacteriile i transmit rezistena la antibiotice prin intermediul
bacteriofagilor. Acetia sunt virui care mbolnvesc bacteriile. Cnd o
bacterie transmite unei alte bacterii o boal de acest tip, odat cu virusul
bacteriofag i poate transmite i gena de rezisten la antibiotice.
Fenomenul se numete transducie i este de mare importan pentru
stafilococi.
n sfrit, una dintre cele mai importante posibiliti de transmitere a
rezistenei la antibiotice o constituie conjugarea: dou bacterii se apropie
una de cealalt, una trimite ctre cealalt o prelungire i transfer o
plasmid. O bacterie devenit rezistent la un antibiotic prin acest
mecanism va transmite i altor bacterii din aceeai generaie rezistena la
acel antibiotic. Acest mecanism de transmitere a informaiei genetice este
responsabil de fenomenul numit polirezisten, n cadrul cruia bacteriile
devin rezistente la mai multe antibiotice, nenrudite ntre ele. Polirezistena
germenilor este frecvent produs de antibioticele cu spectru larg i poate
fi responsabil de unele infecii nosocomiale (intraspitaliceti), foarte greu
de tratat.
Mecanismele prin care bacteriile reuesc s scape de efectul
antibioticelor sunt variate. Uneori sintetizeaz enzime care inactiveaz
medicamentul. Cel mai cunoscut exemplu este cel al penicilinelor
inactivate de penicilinaz. Alteori este mpiedicat ptrunderea
medicamentului n celul. Alte antibiotice, cum sunt aminoglicozidele, nu
sunt solubile n grsimi, ci numai n ap. Membrana bacterian fiind de
natur lipidic, aceste antibiotice ptrund n interiorul bacteriilor numai prin

248
intermediul unor pori apoi. Diminuare numrului de astfel de pori crete
rezistena bacteriei la antibiotice. Dac ptrunderea antibioticului n celula
microbian se face prin transport activ, cum se ntmpl pentru
tetracicline, pot aprea bacterii cu transportori modificai i deci, rezistente
la antibiotice.
Specificitatea de aciune a unor antibiotice este datorat
conformaiei spaiale particulare a locului de aciune. Bacteriile i pot
modifica aceast conformaie spaial, iar legarea antibioticului la locul de
aciune nu mai este posibil (ex. alterarea specific de pe subunitile
ribozomale 30S i 50S). Practic, la scurt vreme dup introducerea unui
antibiotic n practica medical apar i tulpini de bacterii rezistente. i de
regul rezistena este incruciat pentru antibioticele din aceeai familie.
Este o competiie continu ntre microbi i agenii antimicrobieni.
Spectrul de activitate al unui chimioterapic antimicrobian este
reprezentat de numrul tulpinilor sau speciilor microbiene sensibile la
substana respectiv. Astfel exist antibiotice cu spectru ngust,
cuprinznd un numr mai mic de bacterii i antibiotice cu spectru larg.
Cea mai sigur metod de alegere a antibioticului optim ntr-o
infecie rmne antibiograma. Se poate ntmpla ca un microb s fie
sensibil la un antibiotic pe antibiogram, dar antibioticul s fie total
ineficace n boala produs de acel microb. Pentru a fi activ ntr-o boal
infecioas, un antibiotic trebuie s ptrund la locul infeciei i s
realizeze concentraii active n acel loc. Altfel tratamentul este sortit
eecului. De aceea trebuie inut ntotdeauna seama i de farmacocinetica
chimioterapicelor n organism. Astfel, spre exemplu, aminoglicozidele
dac se administreaz oral, nu vor fi niciodat utile n alte infecii dect n
cele digestive, chiar dac sunt active pe microbii care au cauzat boala,
pentru c aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv. Vor fi ns
eficiente dac se administreaz injectabil. De asemenea,
aminoglicozidele nu vor putea rezolva meningitele bacteriene, dei, de
regul, germenii care produc astfel de boli sunt foarte sensibili la ele,
pentru c aceste antibiotice nu strbat bariera hemato-encefalic.
Doxiciclina, n schimb, va fi inactiv n infeciile digestive pentru c se
absoarbe practic complet din intestin, spre deosebire de ruda ei mai

249
vrstnic, tetraciclina, care se absoarbe mai puin i este utilizat n
tratamentul unor diarei de etiologie bacterian.
Exist i situaia invers: chimioterapice inactive pe antibiogram,
dar active n boala infecioas produs de microbul cercetat. Un exemplu
n acest sens l reprezint metenamina, o substan antiseptic urinar,
inactiv ca atare, care la un pH acid este hidrolizat i formeaz
formaldehid activ.
Alteori antibioticele sunt active i pe antibiogram i n organism,
dar la locul infeciei realizeaz concentraii mai mari dect cele la care au
fost testate. Astfel, n febra tifoid, pe antibiogram, ampicilina este mai
activ dect cloramfenicolul In vivo situaia este ns invers:
cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici mai mult dect
ampicilina (Salmonella tiphi, microbul cauzator al bolii, se multiplic
tocmai n acest loc ). Ampicilina, n schimb, este foarte eficient n
infeciile biliare: realizeaz n bil concentraii de aproximativ 200 de ori
mai mari dect n snge. Ampicilina se concentreaz bine i n urin. Tot
n urin se concentreaz mult aminoglicozidele i sulfamidele utile n
unele infecii urinare.
Nu ntotdeauna concentraiile ridicate realizate de medicament ntr-
un esut sau organ sunt de bun augur. Astfel, aminoglicozidele se
concentreaz mult n urechea intern i n urin i din acest motiv sunt
ototoxice i nefrotoxice. Sulfamidele se concentreaz att de mult n urin
nct pot precipita sub form de cristale care s lezeze structurile acestui
organ i s produc hematurie sau chiar insuficient renal.
Am abordat astfel un alt criteriu de care trebuie s inen seama n
alegerea unui antibiotic: reaciile adverse pe care le poate determina. n
legtur cu acest aspect alegerea nu mai este influenat n primul rnd
de infecia n sine, ci mai degrab de bolile asociate cu care se prezint
bolnavul i de particularitile de reacie ale organismului su. Astfel, la un
bolnav cu o infecie oarecare, care deja nu aude bine, nu i se vor prescrie
aminoglicozide, chiar dac microbii care i-au produs infecia sunt sensibili
la aceste antibiotice i chiar dac antibioticele ar ajunge la locul infeciei.
De asemenea, orict de bune ar fi penicilinele ntr-o infecie, nu se vor
administra niciodat la un pacient care a prezentat reacii alergice la vreo

250
substan din aceast grup.
n general, reaciile adverse ale chimioterapicelor antibacteriene
pot fi toxice, alergice sau imunologice (microbiologice).
Reaciile toxice pot s apar cu att mai mult cu ct n organism
exist o cantitate mai mare de medicament. n general, un medicament
se acumuleaz n organism n trei situaii: cnd se administreaz n doze
prea mari, cnd se administreaz la intervale prea scurte de timp sau cnd
pacientul nu poate s elimine medicamentul din organism.
O situaie cu totul special o constituie femeia gravid. Majoritatea
reaciilor adverse pe care le pot produce medicamentele asupra viitorului
copil sunt de tip toxic. n general, o gravid este bine s nu ia nici un fel
de medicament. Dac trebuie s ia un antibiotic, se va alege antibioticul
cel mai puin toxic. Spre exemplu, o penicilin. Dar dac este neaprat
nevoie de un antibiotic cu risc toxic ct de mic, se va administra cea mai
mic doz care este eficace pentru c, aa cum am artat, riscul reaciilor
adverse de tip toxic este cu att mai mic cu ct doza este mai mic.
n ceea ce privete ritmul de administrare al medicamentelor,
acesta trebuie s fie n concordan cu viteza lor de eliminare din
organism, exprimat prin timpul de njumtire, notat T1/2 i care
reprezint timpul necesar pentru reducerea la jumtate a concentraiei
unui medicament n snge. La aceste medicamente, la care se poate vorbi
de un timp de njumtire, dup o perioad de timp egal cu de 4 ori T1/2
practic medicamentul nu mai exist n organism. Dac se vor administra
medicamentele la intervale de timp mai mici dect de 4 ori T1/2 i n
cantiti mai mari dect se elimin n intervalul dintre administrri,
medicamentele se vor acumula n organism de la o doz la alta, putnd
atinge nivele toxice.
O alt situaie prin care se poate ajunge la reacii adverse de tip toxic
este mpiedicarea eliminrii medicamentului din organism. Dac
dintr-un motiv sau altul, este mpiedicat eliminarea medicamentului, el
se va acumula n organism i se vor realiza concentraii foarte mari, care
pot fi toxice. Majoritatea medicamentelor se elimin fie pe cale renal,
prin urin, fie prin metabolizare hepatic, fie pe ambele ci.
Reaciile alergice, o alt categorie de reacii adverse, au o

251
caracteristic important prin faptul c nu depind de doz. Fenomene
deosebit de grave, cum este ocul anafilactic, pot s apar la doze mici,
uneori att de mici nct, dac n-ar provoca reacia alergic respectiv,
n-ar avea nici un alt efect. Astfel de reacii apar la anumite persoane, cu
un teren de tip special, alergic sau atopic, i numai dac au mai venit n
contact cu substana respectiv sau cu o alt substan nrudit chimic
cu aceasta. De regul, primul contact cu medicamentul, denumit contact
sensibilizant, nu determin nici un fel de manifestri patologice. Dup 5-
14 zile de la acest eveniment ns, dac individul a devenit alergic, orice
alt contact cu medicamentul va determina ntotdeauna reacii alergice la
bolnavul respectiv. Este important de menionat ns c alergia se
menine, de regul, toat viaa, dac nu s-a efectuat un tratament de
desensibilizare i c, cel mai adesea, este de tip ncruciat: o persoan
alergic la o substan este alergic la multe substane cu structur
chimic asemntoare. Este sugestiv exemplul alergiei ncruciate ntre
peniciline sau cel al alergiei la sulfamide, care este ncruciat nu numai
pentru sulfamidele antibacteriene, dar i pentru alte medicamente cu
structur sulfamidic, cum ar fi unele antidiabetice (sulfamidele
antidiabetice), unele diuretice (furosemidul, acetazolamida), sau unele
produse folosite ca antiulceroase (Ulcosilvanil).
Nu toate cile de administrare a medicamentelor sunt la fel de
sensibilizante. Cea mai puin sensibilizant este calea digestiv, fiind
calea de administrare preferat a medicamentelor (cnd condiiile o
permit). Cea mai alergizant cale de administrare a medicamentelor este
aplicarea direct pe mucoase.
Reaciile alergice sunt posibile pentru toate chimioterapicele
antibacteriene dar frecvena de apariie a lor este diferit. Cel mai frecvent
apar astfel de reacii dup peniciline i lindamicin. Pe locul doi s-ar situa
cefalosporinele, sulfamidele, streptomicina, acidul nalidixic i unele
chimioterapice antituberculoase. Sulfamidele sunt poate la fel de
alergizante ca i penicilinele, dar sunt mai rar folosite.
Reaciile alergice la chimioterapice se manifest foarte variabil. Cel
mai adesea apar erupii cutanate, prurit inflamaia mucoaselor, febr. O
manifestare comun tipic pentru reaciile alergice este erupia

252
urticarian: pe piele apar pete uor reliefate, de culoare roie, care dispar
la presiune i sunt foarte pruriginoase. Seamn foarte bine cu "iritaia
produs de urzic". Alte reacii adverse severe de tip alergic, cum sunt
ocul anafilactic, sindromul Lyell, sindromul Stevens-Johnson sau
hemopatiile imun-alergice sunt rare, dar posibile.

Din punct de vedere al utilizrii clinice, chimioterapicele


antimicrobiene se folosesc n principal terapeutic, dar exist situaii n
care este necesar administrarea profilactic pentru prevenirea
recidivelor sau complicaiilor unor afeciuni de etiologie bacterian. Astfel,
cu toate c utilizarea profilactic a chimioterapiei antimicrobiene este
discutabil n prezent, exist totui nite indicaii certe, cum ar fi profilaxia
reumatismului poliarticular acut (cu benzilpenicilin i derivate), a
endocarditei bacteriene, a contacilor de meningit meningococic,
scarlatin sau sifilis. Chimioprofilaxia poate fi indicat, uneori, i n cazul
infeciilor cronice recidivante, cum ar fi infeciile urinare recurente cu E.
coli.
1. PENICILINELE

n 1928 Fleming descoperea mucegaiul Penicillium notatum i a


descris un efect de tip antibiotic. Purificarea propriu-zis a penicilinelor s-
a realizat mai trziu, n 1940. Izolarea nucleului aminopenicilanic, a
permis dezvoltarea a numeroase peniciline semisintetice care s
depeasc neajunsurile penicilinei G.
Penicilinele sau penamii au ca nucleu de baz acidul 6-
aminopenicilanic ce conine un inel tiazolidinic legat de un inel beta-
lactamic, de unde denumirea de antibiotice beta-lactamice. n categoria
beta-lactaminelor, pe lng penami se mai afl i alte clase de
antibiotice cu structuri, proprieti farmacologice i imunologice nrudite,
cum ar fi cefalosporinele, monobactamii, carbapenemii i inhibitorii de
beta-lactamaz.
Mecanismul de aciune al antibioticelor beta-Iactamice este comun
mpiedic formarea peretelui bacterian.
Totui, mecanismul de aciune al pencilinelor la nivel molecular este

253
parial cunoscut, fiind implicate, pe lng efectul menionat anterior, i
activarea unor enzime autolitice bacteriene care remodeleaz i distrug
peretele bacterian. n esen beta-Iactaminele au o aciune de tip
bactericid degenerativ, fiind active doar pe celulele bacteriene aflate n
stare de multiplicare activ.
Penicilina G i alte peniciline asemntoare au un spectru ngust,
care include majoritatea cocilor Gram-pozitiv i Gram-negativ, a bacililor
Gram-pozitiv, actinomicete, spirochete i leptospire. Bacilii Gram-negativ
sunt rezisteni deoarece au o membran fosfolipidic la exteriorul
peretelui celular care nu permite ptrunderea acestui grup de peniciline
pn la nivelul membranei citoplasmatice. n schimb, penicilinele cu
spectru larg (tip ampicilin) au molecul hidrofil i pot traversa porii
apoi din membrana exterioar a acestor bacili. Beta-lactaminele nu sunt
active pe microoganismele care nu posed perete celular (chlamydii,
mycoplasme) sau pe cele care sunt inactive metabolic i nu se divid.
Proprietile farmacocinetice prezint att diferene ct i
asemnri n funcie de tipurile de peniciline. Astfel, exist mai multe
peniciline active doar parenteral, deoarece sunt inactivate de aciditatea
gastric (Penicilina G). n schimb, unele peniciline sunt active oral, fiind
relativ rezistente la acidul clorhidric din stomac. Se distribuie bine tisular
i n majoritatea seroaselor, dar se concentreaz puin n lichidul
cefalorahidian (LCR). Trecerea prin bariera hematoencefalic este
crescut n condiiile unui meninge inflamat (n meningite), fiind ns
necesare doze mari (de peste 20 milioane ui/zi) pentru a realiza
concentraii minime inhibitorii (CMI) n LCR. Majoritatea penicilinelor se
excret rapid pe cale renal, predominant prin secreie tubular (90%).
Probenecidul inhib prin competiie procesul secretor, cu creterea
nivelurilor serice de antibiotic. Cu toate c teoretic, asocierea este
favorabil, ea nu mai folosete deoarece s-a demonstrat ca
probenecidul altereaza distribuia tisulara a penicilinei.
Penicilinele sunt antibioticele cel mai puin toxice. Doar dozele foarte
mari de penicilin G (benzilpenicilin) de 40-80 milioane U.I./zi pot
provoca stri confuzive, fasciculaii musculare i convulsii, fenomene
favorizate de afeciuni preexistente ale sistemului nervos central. Aceste

254
doze mari nu se folosesc practic n clinic.
Cele mai importante i serioase reacii adverse ale penicilinelor sunt
cele de natur alergic. Se tie c sensibilizarea este ncruciat ntre
peniciline, dar i cu cefalosporinele, n unele cazuri (10%). Este direct
proporional cu durata tratamentului i cu doza total de antibiotic primit
de bolnav n antecedente, cu toate c reaciile alergice pot aprea i dup
administrarea de cantiti foarte mici de peniciline. Toate preparatele care
conin penicilin, inclusiv alimentele i produsele cosmetice, pot induce
sensibilizare. Benzilpenicilina este foarte antigenic, n schimb
penicilinele semisintetice sunt mai puin sensibilizante, cu excepia
ampicilinei, care produce frecvent erupii cutanate. Cea mai alergizant
cale de administrare este cea local, n timp ce calea parenteral are un
risc maxim de declanare a reaciilor adverse grave.
Antigenicitatea penicilinelor se datoreaz fie moleculelor de antibiotic
nemodificate, dar mai ales unor metabolii care acioneaz ca haptene,
prin legarea covalent de proteine. Peniciloilamida este o hapten care
se cupleaz cu proteine i determin cel mai frecvent sensibilizare. Ea
este un determinant antigenic major. Exist i determinani minori care
sunt mai rar cauz de sensibilizare, cum ar fi benzilpenicilina, acidul
penicilanic, acidul peniciloic. Testarea sensibilitii se face frecvent prin
IDR (intradermoreacie) sau prin scarificare (la persoane cu antecedente
alergice). Este avantajoas folosirea de preparate care conin
determinani antigenici, de felul peniciloil-polilizinei (PPL) sau mixtura
determinanilor minori (MDM), dup o anamnez riguroas.
Principalele i cele mai frecvente reacii alergice sunt cele cutanate
(prurit, erupii diverse), manifestarea cea mai grav fiind ocul anafilactic,
cu o mortalitate mare. Rash-urile cutanate apar mai ales la ampicilin, la
cteva zile de la debutul tratamentului. Pot aprea i alte manifestri
alergice (nefrite interstiiale, eozinofilie, anemie hemolitic, vasculit).
Desensibilizarea cu doze progresiv crescnde de penicilin nu este
indicat n mod curent, optim fiind alegerea altui chimioterapic cu
eficacitate similar.
O reacie advers de tip biologic este reacia Herxheimer, care poate
aprea n primele zile de tratament al sifilisului florid datorit eliberrii

255
masive de endotoxine prin distrugerea unei cantiti mari de treponeme.
Apar febr, frison, cefalee, mialgii, artralgii, uneori chiar reactivarea
leziunilor sifilitice cu o durat de 1-3 zile. Profilaxia apariiei acestei reacii
presupune nceperea tratamentului cu doze mici de antibiotic,
administrarea de acid acetilsalicilic, antihistaminice i chiar corticoizi orali.
n clasa penicilinelor sunt cuprinse mai multe substane grupate dup
spectrul lor de activitate.
Astfel grupa benzilpenicilinei cuprinde pe lng benzilpeniciIin
(penicilina G), capul de serie al familiei penicilinelor naturale i alte
molecule care au n comun spectrul ngust antibacterian (coci Gram-
pozitiv i Gram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete i leptospire,
actinomicete). Sunt vulnerabile la aciunea beta-lactamazei, deci nu unt
active fa de bacterii le care i-au ctigat rezistena prin sinteza acestei
enzime (stafilococ auriu, unele tulpini de Neisseria gonorrhoeae).
Benzilpenicilina (penicilina G) este o penicilin natural obinut
n prezent dintr-o tulpin de Penicillium chrisogenum.
Spectrul su este ngust i cu toate c stafilococul auriu secretor de
penicilinaz i-a ctigat rezistena, o serie de germeni au rmas foarte
sensibili la penicilina G. Astfel sunt: streptococul (care determin
amigdalita, erizipelul, reumatismul articular acut), pneumococul (care
determin pneumonia franc lobar), meningococul (care detemin
meningita), Treponema pallidum (agentul etiologie al sifilisului),
clostridiile (care determin gangrena gazoas), bacilul tetanic (tetanos),
bacilul crbunos (antrax), actinomyces (actinomicoza), bacteroides (cu
excepia Bacteroides fragilis) etc. n general se apreciaz c pe microbii
pe care este activ penicilina G celelalte peniciline sunt de 6-8 ori mai
puin active. Cnd este activ nu are rival: este cea mai puternic, mai
puin toxic i cea mai ieftin. Exist ns muli germeni fa de care
penicilina G nu este activ. Astfel sunt enterobacteriaceele i unii bacili
Gram-negativ precum Salmonella, Shigella, Escherichia, Proteus,
Yersinia etc.
Penicilina G are un mare dezavantaj: dac se administreaz oral
este inactivat de aciditatea sucului gastric. Din acest motiv antibioticul
se administreaz numai prin injecii intramusculare sau, n cazuri grave,

256
intravenos, prin perfuzie. n farmacie penicilina G este condiionat sub
form de pulbere cristalin, din care se prepar soluia injectabil. Soluia
de penicilin este instabil n timp i nu trebuie pstrat mai mult de 24
de ore de la preparare. Solventul va fi serul fiziologic. Se va evita apa
distilat deoarece injecia este dureroas. Concentraia cea mai puin
dureroas pentru injecia intramuscular este de 100 000 ui pe 1 ml de
solvent.
Deoarece se elimin foarte repede din organism, administrrile
trebuie fcute la intervale regulate de timp i foarte mici - cel mai adesea
din 6 n 6 ore; n cazurile grave se poate administra mai des, chiar din 3
n 3 ore.
Penicilina G se dozeaz n uniti internaionale (U.I.). 1 ui
reprezint aproximativ 0,6 mcg i este cantitatea care produce o zon de
inhibiie cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloz a tulpinii Oxford de
stafilococ auriu. Dozele de penicilin G variaz n funcie de gravitatea
infeciei i de posibilitatea antiobioticului de a ptrunde la locul infeciei.
Cel mai frecvent sunt suficiente doze de 1 600 000 uiI24 ore. Uneori ns
sunt necesare doze foarte mari: 20-40 000 000 uiI24 de ore.
n funcie de cel de-al doilea radical, penicilina G poate fi sodic sau
potasic. Medicul va prefera una sau alta dintre peniciline, n funcie de
bolile sociate ale pacientului.
Dac radicalul R este voluminos se obin penicilinele de depozit,
cum este benzatinbenzilpenicilina (benzatinpenicilina G),
comercializat la noi sub numele de Moldamin. Acest tip de penicilin G
nu ste solubil n ap. Amestecul cu apa distilat formeaz o suspensie
care, injectat intramuscular, se absoarbe lent de la locul injectrii, timp
de 1-4 sptmni realiznd un fel de depozit. Timp de o lun de la injecie,
individul va avea n snge concentraii mici de penicilin G. Aceste
concentraii sunt prea mici pentru a vindeca o boal infecioas (cu
excepia sifilisului care se vindec cu moldamin), dar sunt suficiente
pentru a preveni infeciile cu un microb sensibil la penicilina G. Deci
moldaminul nu este, n general, util pentru tratamentul curativ, ci pentru
tratamentul profilactic. Se folosete pentru profilaxia infeciei
streptococice la pacienii cu reumatism poliarticular acut.

257
Procainpenicilina G (efitard) este o sare cristalin a
benzilpenicilinei cu procaina. Realizeaz tot un preparat retard, care se
absoarbe lent de la locul injectrii intramusculare i menine penicilinemia
aproximativ 12 ore. Se administreaz sub form de injecii intramusculare
o dat pe zi, fiind mai rar folosit datorit riscului marcat de a declana
alergii prin prezena n molecul a procainei.
O alt penicilin natural este penicilina V, Ospen
(fenoximetilpenicilin). Penicilina V are toate proprietile penicilinei G,
cu o singur excepie: este mai rezistent la aciunea acidului clorhidric
din stomac i poate fi administrat oral. Rezistena la aciunea acidului
clorhidric nu este absolut de aceea, antibioticul se va absorbi cel mai
bine pe stomacul plin, cnd acidul clorhidric este tamponat de alimente.
Penicilina V se administreaz exclusiv pe cale oral, n infecii cu
microbi sensibili la peniciline, dar nu este util dect n infeciile uoare
sau moderate deoarece absorbia intestinal este limitat i concentraiile
sanguine realizate de penicilina V sunt mai mici dect cele realizate de
penicilina G sodic sau potasic. Doza obinuit este de 800000 U.I la 6
ore.
O prim categorie de peniciline de semisintez o constituie
penicilinele antistafilococice. Ele acioneaz asupra acelorai microbi
ca i penicilina G, numai c nu pot fi distruse de penicilinaza secretat de
stafilococul auriu, astfel nct aceste peniciline vor fi active i pe
stafilococii penicilinazo-secretori. Fa de ceilali microbi, penicilinele
antistafilococice au activitate mult mai slab dect penicilina G. Deci,
singura indicaie a acestor peniciline o constituie infeciile stafilococice
precum furunculoza, osteomielita, septicemiile stafilococice etc.
Prima penicilin penicilinazo-rezistent folosit a fost meticilina care
are o activitate relativ slab i nu poate fi administrat oral pentru c este
distrus de acidul clorhidric din stomac. n plus, poate provoca nefrit
interstiial, motiv pentru care n prezent a fost nlocuit cu izoxazolilpeni-
cilinele care sunt mai active dect meticilina i se pot administra oral. La
noi n ar cea mai folosit izoxazolilpenicilin este oxacilina. Se
administreaz oral 2-4 g pe zi n 4 prize, putndu-se ajunge n cazuri
grave pn la 12 g pe 24 ore. Exist i sub forme injectabile. Alte

258
izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina.
O alt grup de peniciline de seminsintez o constituie penicilinele
cu spectru larg reprezentate de aminopeniciline. Penicilinele cu
spectru larg se numesc astfel pentru c, pe lng microbii pe care este
activ penicilina G, acestea sunt active i pe o serie de ali bacili Gram-
negativ, cum ar fi H. Influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis,
Salmonella, Shigella etc. Pe parcursul timpului s-au selectat ns multe
tulpini rezistente. Menionm c i aceste peniciline sunt distruse de
penicilinaza stafilococic i c, asupra microbilor fa de care este activ
penicilina G n general aceste antibiotice au eficacitate mai mic. De
asemenea, ele se folosesc n scheme polichimioterapice pentru
eradicarea Helicobacter pylori la pacienii cu ulcer gastric sau duodenal.
Cea mai utilizat penicilin cu spectru larg este ampicilina. Pe lng
faptul c este activ asupra unui mare numr de microbi, ea se
concentreaz foarte bine n bil i, ca toate penicilinele, n urin. Din
aceste motive ampicilina este recomandat n colecistite, n angiocolite i
n infecii urinare cu germeni sensibili.
Ampicilina rezist la aciunea acidului clorhidric i se poate
administra oral. Doza medie este de 2-4 g pe 24 de ore. Din intestin se
absoarbe ntre 40-60% din cantitatea administrat, ceea ce are unele
consecine: pe de o parte cantitatea neabsorbit distruge flora rezident
n mod normal de la nivelul intestinului, producnd dismicrobisme
intestinale, pe de alt parte, n infeciile grave, cnd este nevoie de
concentraii sanguine mari, ampicilina trebuie administrat injectabil.
O alt penicilin cu spectrul larg din grupa aminopenicilinelor este
amoxicilina. Proprietile antibacteriene ale amoxicilinei sunt
asemntoare cu cele ale ampicilinei, dar, spre deosebire de aceasta,
amoxicilina se absoarbe mult mai bine din intestin (peste 90% din
cantitatea administrat). Din aceste motive amoxicilina, practic, nu se
administreaz dect oral. Pe de alt parte, absorbindu-se aproape n
totalitate din tubul digestiv, nu determin dismicrobisme intestinale. De
asemenea, concentraiile sanguine realizate de amoxicilin sunt de 3 ori
mai mari dect cele realizate de ampicilin, pentru aceeai doz
administrat.

259
Aminopenicilinele prezint o frecven relativ mare a erupiilor
cutanate (tip rash), n special la bolnavii cu mononucleoz infecioas.
O alt grup de peniciline de semisintez o constituie penicilinele
active fa de Pseudomonas aeruginosa, microb cunoscut i sub
numele de bacil piocianic (de la culoarea albstruie a puroiului produs la
locul infeciei cu acest microb). Acest germene are un trist renume datorit
faptului c este rezistent la foarte multe antibiotice. Nici una dintre
penicilinele discutate pn acum nu reuete s-I distrug.
Carbenicilina este activ fa de piocianic, dar fa de ceilali germeni
activitatea carbenicilinei este, n general, mult mai slab dect a
penicilinei G. Ca i benzilpenicilina, carbenicilina este distrus de
penicilinaz, astfel nct principala ei indicaie rmne infecia cu
piocianic. De fapt, carbenicilina nu este foarte activ nici fa de bacilul
piocianic, dar se concentreaz mult n urin. Deoarece piocianicul
determin mai ales infecii urinare, se poate astfel motiva utilitatea acestui
antibiotic n infeciile cu Pseudomonas. Pentru a nelege ct mai bine
acest fapt trebuie artat c pentru o infecie urinar cu piocianic sunt
suficiente doze de 3-4g carbenicilin pe 24 de ore, pe cnd n infeciile
sistemice cu acest microb sunt necesare doze de 20-40g pe 24 de ore,
administrate n 6 perfuzii, ceea ce este i dificil i foarte costisitor.
Alturi de carbenicilin, din clasa carboxipenicilinelor se mai
folosete ticarcilina, iar din clasa ureidopenicilinelor sunt n uz
piperacilina, mezlocilina i azlocilina.
O clas aparte de peniciline o reprezint cele active ndeosebi pe
enterobacteriacee, care au un spectru ngust, reprezentat de bacilii
Gram-negativ. Principalele molecule folosite n practic sunt mecilinamul,
bacteriostatic la concentraii obinuite, dar bactericid la concentraii
urinare mari, precum i temocilina, un derivat al ticarcilinei, rezistent la
beta-lactamaze.
Inhibitorii de penicilinaz sunt tot antibiotice beta-lactamice, slab
active ca antibacteriene, dar utile n asociaie cu alte beta-lactamine n
infeciile cu germeni secretori de penicilinaz (stafilococi, gonococi, unii
bacili Gram-negativ). Se fixeaz ireversibil de majoritatea beta-
lactamazelor, pe care le inhib. Inhibitorii de beta-lactamaze sunt

260
disponibili numai in asociere cu peniciline sub diferite forme farmaceutice.
Spectrul antibacterian al combinaiilor este determinat de derivatul
penicilinic i nu de inhibitorul beta-Iactamazic. Acesta poate crete
spectrul respectivului antibiotic n condiiile n care inactivarea
antibioticului se datoreaz distruciei sale de ctre beta-Iactamaze. Astfel
de substane sunt acidul clavulanic, care se asociaz cu amoxicilina n
preparatul numit augmentin, sulbactamul, care se asociaz cu ampicilina
n preparatul numit sultamicilin i tazobactamul care se asociaz cu
piperacilina.

2. CEFALOSPORINELE

Cefalosporinele (cefemele) sunt o grup de antibiotice beta-


Iactamice, similare penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice,
mecanismului de aciune i al reaciilor adverse. Au ca nucleu de baz
acidul 7aminocefalosporanic i sunt izolate din culturile de
Cephalosporium acremonium sau obinute prin semisintez.
Cefalosporinele acioneaz bactericid, printr-un mecanism similar
penicilinelor, prin fixarea pe proteine receptoare specifice (PBP), n
special PBP3 Este mpiedicat sinteza peretelui celular, datorit blocrii
transpeptidazei peptidoglicanului i activrii enzimelor autolitice din
peretele celular.
Dup criterii microbiologice, cefalosporinele se clasific n patru
generaii (I, II, III, IV). O alt clasificare, clinic, se refer Ia calea de
administrare, fiind mprite n cefalosporine injectabile i
cefalosporine de uz oral.
Prima generaie de compui semisintetici cuprinde, printre altele,
cefalexina, cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina,
cefapirina i cefazedona. Primele patru se administreaz pe cale oral,
celelalte parenteral. Spectrul lor antibacterian sumeaz de fapt spectrul
de tip penicilin, oxacilin i ampicilin. Eficacitatea maxim o au asupra
pneumococului, streptococului, meningococului i stafilococcului auriu.
Stafilococii rezisteni la meticilin i enterococul sunt inactivi la aciunea
acestor cefalosporine, precum i a celor din generaia II i III.

261
Aceste cefalosporine nu realizeaz concentraii eficiente n LCR, de
aceea nu sunt utilizate pentru tratamentul meningitelor.
Cefalosporinele din a II-a generaie au ca reprezentani mai
importani cefamandolul, cefoxitima, cefonicidul, cefotetanul, cefaclorul,
ceforuxima, loracarbef. Ultimele dou substane sunt active i pe cale
oral, restul doar parenteral. Spectrul lor este cel nsumat prin asocierea
penicilin G + oxacilin + ampicilin + gentamicin + metronidazol. n
comparaie cu cefalosporinele de generaia I, cele de generaia a II-a
acoper un spectru mai larg, fiind active n plus fa de acestea pe mai
muli germeni Gram-negativ, precum i pe Bacteroides fragilis. Totui
sunt mai puin active dect primele substane asupra germenilor Gram-
pozitiv i nu sunt active pe enterococi i Pseudomonas aeruginosa.
Cefalosporinele din a III-a generaie au ca reprezentani mai des
folosii cefotaxima, ceftriaxona, latamoxeful, cefoperazona, ceftazidima.
Mai exist i alte substane din aceast grup active pe cale oral, cum
ar fi cefixima, ceftibutenul, cefetametul i cefpodoxima.
Caracteristicile majore ale acestei generaii de cefalosporine sunt
extinderea spectrului de activitate pe germeni Gram-negativ, pe
Citrobacter, Serratia marcenses i Providencia, precum i pe P
aeruginosa (piocianic). Nu sunt active pe specii de enterobacter i au
eficacitate redus pe S. aureus. n plus, ele pot traversa bariera
hematoencefalic, putnd fi active n tratamentul meningitelor cu germeni
sensibili (pneumococi, meningococi, H. influenzae i ali germeni Gram-
negativ). Sunt antibiotice de rezerv, care sunt indicate n infeciile grave,
rezistente la alte antibiotice cu spectru mai ngust sau n septicemii,
infecii intraspitaliceti, infecii cu germeni necunoscui.
Cefalosporinele din a IV-a generaie sunt reprezentate de cefepim
i cefpirom, active doar parenteraI.
n comparaie cu reprezentanii celei de-a III-a generaii, aceste 2
substane sunt mai rezistente fa de aciunea beta-Iactamazelor
produse de S. aureus sau de enterobacter. Au o activitate bun asupra
enterobacteriaceelor, P aeruginosa, S. aureus i Streptococcus
pneumoniae. n rest, utilizrile lor clinice sunt asemntoare
cefalosporinelor de generaia a III-a.

262
3. CARBAPENEMII

Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu cteva diferene


structurale fa de celelalte antibiotice din clasa beta-lactaminelor, fapt
care le confer rezisten fa de cele mai multe beta-lactamaze
(penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu metalobetalactamaze). Au un
spectru antibacterian foarte larg asupra germenilor Gram-negativ, Gram-
pozitiv i anaerobi.
Imipenemul, meropenemul i recent ertapenemul sunt principalii
carbapenemi utilizai n clinic. Sunt antibiotice de rezerv, fiind indicate
n infeciile grave, cu germeni multirezisteni, inclusiv secretori de
betalactamaze. Se administreaz pe cale injectabil intravenoas i au
o bun penetraie tisular precum i n lichidul cefalorahidian. Dozajul
trebuie redus n insuficiena renal, datorit riscului acumulrii. La
concentraii plasmatice mari pot produce convulsii.

4. MONOBACTAMII I TRIBACTAMII

Monobactamii au un nucleu beta-lactamic monociclic care nu este


condensat cu un alt nucleu. Spectrul lor antimicrobian este ngust,
asemntor aminoglicozidelor. Sunt activi asupra bacililor Gram-negativ
aerobi, inclusiv fa de Pseudomonas, i pe majoritatea celor care
secret betalactamaze. Nu au activitate mpotriva microorganismelor
Gram-pozitive sau a anaerobilor.
Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs de
Chromobacterium violaceum. Are aciune bactericid de tip degenerativ.
Se fixeaz de proteinele receptoare (PBP, in special PBP3) ale bacililor
Gram-negativ, cu impiedicarea sintezei peretelui bacterian. Este indicat
in septicemii, infecii urinare, pelvine, intraabdominale i respiratorii cu
bacili Gram-negativ, chiar rezisteni la alte antibiotice. Deoarece are un
potenial imunogenic sczut, poate constitui o alternativ a
aminoglicozidelor, penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergici la
acestea. Prin folosirea abuziv a aztreonamului, se pot dezvolta tulpini

263
rezistente de Pseudomonas aeruginosa. Reaciile adverse sunt minore,
dar poate fi cauz de flebit i erupii cutanate. Se administreaz doar
parenteral, pe cale intramuscular sau intravenoas .
Tribactamii reprezint o alt grup de beta-lactamine, avnd o
structur chimic alctuit din trei nuclee condensate. Se afl in curs de
experimentare clinic.

5. AMINOGLICOZIDELE

Aminoglicozidele sunt un grup de antibiotice bactericide obinute, la


origine, din variate specii de Streptomyces, care prezint caracteristici
structurale, antimicrobiene, farmacologice i toxice asemntoare. n
funcie de specia din care au fost sintetizate, exist 4 familii: familia
streptomicinei, extras din Streptomyces griseus, care este capul de
serie al clasei aminoglicozidelor, fiind prima descoperit (n 1944),
familia neomicinei, extras din Streptomyces fradiae, familia
kanamicinei, extras din Streptomices kanamyceticus i familia
gentamicinei, secretat de specia de actinomicete Micromonospora,
izolat n 1969.
Toate aceste antibiotice sunt nrudite din punct de vedere chimic,
fiind formate din dou sau mai multe zaharuri (glicozide) aminate, i de
aceea se mai numesc aminoglicozide.
Din familia streptomicinei a rmas n uz, n present, doar
streptomicina care este cea mai veche i mai bine studiat
arninoglicozid. Din familia kanamicinei fac parte kanamicina, amikacina
i tobramicina, din familia gentamicinei fac parte gentamicina, sisomicina
i netilmicina, iar din familia neomicinei, fac parte neomicina,
paromomicina, spectinomicina, ribostamicina I lividomicina.
Dintre acestea, gentamicina, tobramicina i amikacina sunt cel mai
frecvent folosite n prezent in administrare sisternic. Neomicina i
kanamicina se folosesc n special n aplicaii topice sau pe cale oral,
datorit toxicitii lor sistemice ridicate.
Antibioticele aminoglicozidice au multe proprieti comune. n
primul rnd, la introducerea lor n terapeutic aveau cam acelai spectru

264
antimicrobian: n special bacili Gram-negativ (E. coli, Klebsiella,
Salmonella, Shigella, Yersinia, Proteus, Haemophilus ), bacilul
tuberculozei (bacilul Koch), dar i coci i bacili Gram-pozitiv. Ulterior,
prin folosirea abuziv a unora dintre ele, n special a streptornicinei,
multe specii microbiene au devenit rezistente.
Ele inhib ireversibil sinteza proteic bacterian, avnd aciune de
tip bactericid absolut. Dup difuziunea prin canalele membranei externe,
sunt transportate activ transmembranar printr-un proces dependent de
oxigen. Acest transport activ este inhibat n condiii de scdere a pH-ului
intracelular sau de anaerobioz i crescut de ctre antibioticele care
inhib formarea peretelui celular, aa cum sunt penicilinele,
cefalosporinele i vancomicina. Aa se explic relaiile de sinergism
dintre aceste antibiotice i aminoglicozid, precum i ineficacitatea
acestora din urm pe bacteriile anaerobe. Odat ajunse intracelular,
aminoglicozidele se fixeaz ireversibil pe subunitatea ribozomal 30S,
cu inhibarea sintezei proteinei bacteriene i moarte celular.
Rezistenta este ncruciat ntre aminoglicozidele din aceeai
familie, dar de regul, nu este ncruciat ntre familii. Spre exemplu, un
microb rezistent la kanamicin este rezistent i la amikacin, dar poate
s fie sensibil la gentamicin. Mecanismele principale prin care bacteriile
dezvolt rezisten la arninoglicozide sunt producia de enzime care
inactiveaz aminoglicozidele, reducerea capacitii de ptrundere
intracelular a antibioticului prin modificri genetice ale proteinelor
implicate n transportul acestuia precum i n meninerea gradientului
electrochimic, sau alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea
ribozomal 30S.
Datorit moleculei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubul
digestiv, dar nici nu sunt distruse local. De aceea, ele nu se
administreaz niciodat oral dac se urmrete tratamentul unei infecii
sistemice. Se pot administra oral, dar numai pentru tratament local, n
diareele infecioase, cu att mai mult cu ct de regul microbii care
determin astfel de boli sunt sensibili la aminoglicozide. Dintre toate
aminoglicozidele, se prefer pentru tratamentul diareelor neomicina,
aminoglicozid care nu poate fi folosit sistemic din cauza toxicitii sale

265
foarte mari.
Pentru efecte sistemice se administreaz pe cale intramuscular
sau intravenoas. Deoarece nu traverseaz bariera hematoencefalic,
nu sunt active n meningite. Pentru a realiza nivele bactericide n LCR
se administreaz intratecal sau intraventricular. Se concentreaz n
cortexul renal, motiv pentru care pe lng eficacitatea crescut n
pielonefrite cu germeni sensibili au i o nefrotoxicitate ridicat.
Arninoglicozidele se elimin relativ greu din organism i de aceea
se administreaz din 12 n 12 ore. Dozele depind de gravitatea infeciei i
de sensibilitatea microbului cauzator, dar i de familia de aminoglicozide.
n caz de insuficien renal este necesar o ajustare a dozajului pentru
evitarea acumulrii lor i deci a toxicitii. Toate aminoglicozidele sunt
toxice, n principal ototoxice i nefrotoxice. Toxicitatea apare mai ales
n cazul terapiilor cu o durat de peste 5 zile, n doze mari, la vrstnici, la
bolnavi cu afectare renal sau otic preexistent.
Ototoxicitatea se refer la toxicitatea pentru nervul acustico-
vestibular care transmite de la ureche la creier informaii legate de auz
(prin ramura acustic) i de echilibru (prin ramura vestibular). Unele
aminoglicozide afecteaz n primul rnd ramura vestibular. Astfel sunt
streptomicina i gentamicina. Altele, ca neomicina, kanamicina i
amikacina afecteaz n primul rnd ramura acustic. Tobramicina nu are
preferine: afecteaz ambele ramuri la fel.
Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifest la nceput prin
iuituri n urechi, care sunt foarte ascuite i foarte suprtoare. Dac
simptomul este sesizat i se oprete tratamentul, fenomenul dispare lent,
ntr-un interval de timp cuprins ntre cteva zile i dou sptmni, dar
fr urmri. Dac se continu tratamentul, apar modificri de percepie a
sunetelor, la nceput sesizabile numai prin audiometrie, dar care pot
merge pn la surditate avansat.
Manifestrile vestibulare debuteaz cu o puternic durere de cap,
care dureaz 1-2 zile i este urmat imediat de un stadiu de labirintit
acut, resimit prin greuri, vrsturi, ameeli, care persist 1-2
sptmni. Dup acest stadiu, dac se continu tratamentul, urmeaz o
linite aparent n cursul creia au loc distrugeri lent progresive ale

266
funciei vestibulare, care determin apariia de tulburri ale mersului, ale
echilibrului, ale micrilor n general. Manifestrile acestea se instaleaz
n aproximativ 2 luni i sunt greu reversibile. La oprirea tratamentului
funciile se refac n 12-18 luni, dar nu complet, pot persista ameelile, mai
ales cu ochii nchii i dificulti n efectuarea unor micri.
Afectarea renal poate fi, de asemenea, foarte important. Este
comun tuturor arninoglicozidelor. Din pcate ns, patologia rinichiului
este mai lipsit de simptome evidente i suprtoare pentru pacient. De
aceea, n vederea supravegherii funciei renale, n cursul unui tratament
ndelungat cu aminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei i
creatininei sanguine, indicatori fideli ai funciei rinichiului.
La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular
(efect de tip curarizant) cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul
apare n special dup aplicarea pe peritoneu, n timpul interveniilor
chirurgicale.
Aminoglicozidele sunt indicate n infecii cu germeni sensibili la
antibioticele respective. Dintre aminoglicozide, cea mai compromis,
datorit folosirii abuzive, este streptomicina. Astzi s-au selecionat foarte
multe tulpini microbiene rezistente la acest antibiotic. Din fericire ns,
bacilul Koch a rmas foarte sensibil la streptomicin. De aceea,
antibioticul este n continuare un foarte bun antituberculos. Amikacina,
gentamicina i tobramicina sunt nc foarte active asupra multor tulpini
microbiene, n special Gram-negativ, i sunt indicate n infecii cu astfel
de germeni. Se folosesc frecvent n asociere cu antihiotice beta-lactamice,
pentru extinderea spectrului antibacterian i pentru sinergismul
farmacodinamic dintre ele, discutat anterior.
Neomicina este cea mai toxic dintre aminoglicozide i de aceea se
folosete oral, n diareea infecioas cu germeni sensibili sau n aplicaii
locale pe tegumente i mucoase.

6. MACROLIDELE ANTIBACTERIENE

267
Familia macrolidelor are drept "cap de serie" eritromicina, produs
de Streptomyces erythreus. Posed un inel lactonic alifatic de dimensiuni
mari, de aceea se numesc macrolide.
Unele macrolide au proprieti antibacteriene, altele antifungice
(macrolide polienice). n ultimii ani s-a introdus n terapeutic un numr
mare de macrolide de semisintez ca roxitromicina, claritromicina,
josamicina. Compui nrudii structural cu macrolidele sunt azalidele
(azitromicina, care conine un grup aminometil la inelul lactonic) i
sinergistineIe (pristinamicina). Acestea din urm sunt alctuite din dou
molecule, fiecare cu aciune antibacterian proprie de tip bacteriostatic,
asocierea lor fiind sinergic, cu efect bactericid.
Spectrul autibacterian al macrolidelor este ngust, de tipul
penicilinei, cuprinznd ndeosebi bacterii gram-pozitive aerobe
(streptococ, pneumococ, bacilul tetanic, bacilul crbunos, Treponema
pallidum), coci Gram-negativi aerobi, bacterii anaerobe. n plus,
macrolidele sunt active i pe microbi rezisteni la peniciline (Chlamydia,
Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pilori). Sunt active i pe stafilococi
deoarece nu sunt distruse de penicilinaz.
Eritromicina, ca i celelalte macrolide, are proprieti
bactertostatice sau bactericide n funcie de concentraia antibioticului i
de spectrul microbian. Este activ i fa de germenii intracelulari,
realiznd concentraii mari n macrofage i leucocitele polinucleare.
Aciunea este optim la un pH alcalin, cnd predomin forma neionizat.
Se fixeaz reversibil pe subunitatea ribozomal 5OS i mpiedic sinteza
proteinelor bacteriene. Procesul de fixare este competitiv pentru
eritrornicin, clindamicin i clorarnfenicol, fapt care poate determina
inraciuni antagonice.
Eritromicina are o biodisponibilitate relativ mic dup administrare,
oral care este redus de prezena alimentelor. Eritromicina stearat,
propionat i estolat sunt stabile fa de acidul clorhidric din stomac.
Eritrornicina se elimin prin biI i fecale, n concentraii mari.
Se administreaz oral sub form de drajeuri enterosolubile, ntr-o
doz variabil la adult, intr-e 1 i 2 g pe zi, fracionat la 6 ore. Eritromicina
lactobionat i eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale intravenoas.

268
Eritrornicina reprezint antibioticul de primii alegere n pneumonia
cu Mycoplasma n tratamentul bolii legionarilor (legionelloza), pneumoniei
cu Chlamydia trachomatis la sugar, al formelor grave de enterocolit cu
Campilobacter jejuni, n difterie, tuse convulsiv, eritrasm. Este indicat
ca o alternativ a penicilinei la pacienii alergici la aceasta din urm.
Reaciile adverse cele mai frecvente sunt fenomenele iritative
digestive Preparatele orale sunt deseori cauz de disconfort epigastric,
care poate rnerge pn la dureri foarte intense. Dac se administreaz
intramuscular, injecia este foarte dureroas i durerea la locul injeciei
poate persista cteva ore. Dac se administreaz intravenos poate fi
cauz de tromboze. Administrarea intravenoas de doze mari de
eritrornicin poate afecta tranzitoriu auzul. Cea mai sever reacie
advers pe care o poate produce eritromicina este hepatita colestatic,
dar aceasta apare foarte rar.

7. ANTIBIOTICELE LINCOSAMIDICE

Lincosamidele sunt reprezentate de lincomicin i clindamicin.


Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces
lincolensis, iar clindarnicina este un derivat al acesteia. Dei structural
sunt diferite fa de eritromicin, ele au activitate similar acesteia,
acionnd bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteice bacteriene dup
legare pe subunitatea ribozornal 50S pe un situs comun cu eritromicina.
Ca atare, lincosarnidele, eritromicina, dar i cloramfenicolul pot
intra n competiie pentru acest situs de fixare, deci nu se vor asocia. n
plus, rezistena la lincosamide este ncruciat cu cea la eritromicin.
Lincomicina are o toxicitate crescut, de aceea utilizarea ei este
limitat n prezent.
Clindamicina este indicat pe cale oral sau injectabil, in special
n tratamentul infeciilor severe cu germeni anaerobi, Gram-pozitiv i
Gram-negativ, n special cu Bacteroides fragilis. Dei este activ pe
majoritatea bacteriilor Gram-pozitive, clindamicina trebuie considerat un
antibiotic de rezerv deoarece favorizeaz suprainfecia cu tulpini de

269
Clostridium difficile, dezvoltnd o colit pseudomembranoas grav.
Aceasta se poate trata cu vancomicin sau metronidazol.

8. ANTIBIOTICELE GLICOPEPTIDICE

Glicopeptidele sunt reprezentate de vancomicin i teicoplanin.


Vancomicina este un antibiotic produs de Streptococcus orientalis.
Au un spectru antibacterian ngust fiind active fa de bacteriile
Gram-pozitive. Au efect bactericid de tip degenerativ, printr-un mecanism
asemntor antibioticelor beta-lactamice. Ele inhib sinteza
peptidoglicanilor i a fosfolipidelor, rnpiedicnd consolidarea peretelui
celulelor bacteriene. Sunt active i fa de protoplati, crora le altereaz
membrana citoplasmatic.
Sunt indicate in infeciile grave cu stafilococi rezisteni la alte
antibiotice, cu pneumococi rezisteni la peniciline i cefalosporine, precum
i in asociere cu aminoglicozidele n infeciile cu enterococi. Sunt de ales
n infeciile grave cu germeni Gram-pozitiv la bolnavii cu alergie la
antibioticele beta-Iactamice.
Vancomicina este o glicopeptid cu mas molecular mare.
Spectrul ei de aciune cuprinde numai bacterii Gram-pozitive aerobe. Se
poate administra fie oral fie se injecteaz intravenos (pentru efectele
sisternice). Pe lng indicaiile menionate anterior, poate fi administrat
oral n colita pseudomembranoas cu Clostridium difficile. Vancomicina
trebuie considerat ca un antibiotic de rezerv, cu indicaii stricte, datorit
riscului dezvoltrii de tulpini rezistente. Astfel, enterococii rezisteni la
vancomicin sunt frecvent rezisteni i la multe alte antibiotice, fapt ce
reprezint o problem grav de terapie a acestor infecii.
Are efect iritant local, putnd determina flebite la locul injectrii.
Injectarea prea rapid a vancomicinei poate provoca o reacie
anafilactic trectoare, denumit "sindromul omului rou" datorit
eliberrii de histarnin printr-un mecanism non-alergic. Este ototoxic i
nefrotoxic.
Teicoplanina este un glicopeptid cu aciune similar vancoinicinei
dar cu o poten ceva mai mare. Se administreaz doar injectabil. Are un

270
timp de njumtire lung (45-70 ore) ceea ce i permite administrarea ntr-
o doz unic zilnic.

9. TETRACICLINELE

Tetraciclinele sunt un grup mai mare de antibiotice cu o structur


de baz comun, reprezentat de un nucleu naftacencarboxamidic cu
patru cicluri care prezint diferii radicali, rezultnd mai muli compui care
aparin acestei clase.
Primul compus din aceast grup a fost clortetraciclina produs de
Streptomyces aureofaciens i introdus n terapeutic n 1948. Doi ani mai
trziu a fost introdus oxitetraciclina produs de Streptomyces rimosus.
Stabilirea structurii chimice a celor dou substane a fcut posibil apariia
prin semisintez a celui mai folosit compus al acestei clase: tetraciclina.
ncepnd cu 1957, la structura chimic a tetraciclinelor s-a lucrat
foarte mult i au aprut o serie de compui perfecionai, cunoscui sub
numele de tetracicline din generaia a II-a: demeclociclina aprut n 1959,
metaciclina n 1961, doxiciclina n 1966, minociclina i rolitetraciclina n
1972.
Toate tetraciclinele acioneaz bacteriostatic, inhibnd sinteza
proteinelor bacteriene prin legare reversibil de subunitatea ribozomal
30S a bacteriilor. Tetraciclincle pot inhiba sinteza proteic i la nivelul
celulelor organismului gazd, dar existena unui mecanism de eflux activ
al antibioticului previne acumularea sa intracelular. Iniial spectrul lor de
activitate antibacterian era larg, fiind active pe bacterii Gram-pozitiv i
Gram-negativ aerobe i anaerobe, precum i pe aa-ziii germeni de
tranziie (chlamydii, mycoplasme, rickettsii, spirochete). Prin folosirea
abuziv, nu totdeauna raional s-au selecionat multe tulpini microbiene
rezistente la aceste antibiotice. Rezistena la tetracicline este ncruciat
- un microb rezistent la o tetraciclin este rezistent i la celelalte, chiar din
generaia a lI-a. Chlamydiile, rickettsile i mycoplasmele au rmas n
continuare sensibile. Faptul este cu att mai important cu ct mpotriva
acestor microbi nu exist foarte multe mijloace de tratament.

271
Deoarece tetraciclinele au o bun penetraie intracelular, sunt de
ales n infeciile cu bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma,
Rickettsia) i de asemenea sunt eficiente n bruceloz, febr recurent,
holer (Vibrio cholerae), tularemie (Francisella tularensis) i sunt
avantajoase n pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella,
Francisella, Mycoplasma, Legionella. Pot fi utilizate cu succes n
tratamentul diferitelor forme de acnee. De asemenea, pot fi utile n
episoadele acute ale bronitelor cronice, n sifilis (ca alternativ a
penicilinelor la bolnavii alergici la acestea), actinomicoz, antrax, infecii
cu Yersiniua, Listeria, n nocardioz, dizenterie, angina Vincent. Pot fi
utilizate n asociaie cu alte antibiotice pentru eradicarea purttorilor de
Helicobacter pylori, care asociaz frecvent ulcer gastric sau duodenal.
Rezistena bacterian la tetracicline se instaleaz lent i este
mediat plasmidic. Mecanismul cel mai important de apariie a rezistenei
este creterea activitii unei pompe care transport activ tetraciclin n
exteriorul celulei bacteriene, cu reducerea astfel a concentraiei sale
intracelulare. Pompa proteic este codificat la nivelul unei plasmide i se
transmite interbacterian prin transducie sau conjugare.
Profilul farmacocinetic difer n funcie de substana activ. Astfel,
tetraciclinele clasice (tetraciclin, oxitetraciclin) se absorb in proporie de
70% in stomac, duoden i in prima parte a intestinului subire. Absorbia
lor este sczut n caz de hipoaciditate gastric, in prezena alimentelor
(mai ales a produselor lactate), precum i a medicamentelor ce conin
cationi bivaleni i trivalenti (calciu, magneziu, fier, aluminiu). Cu aceste
substane tetraciclinele formeaz chelai neabsorbabili. O parte din
cantitatea de tetraciclin administrat oral rmne n lumenul intestinal i
modific flora bacterian saprofit, fapt ce poate determina frecvent
dismicrobisme intestinale. Doxiciclina i minociclina, tetracicline de
generaia a II-a, au o biodisponibilitate superioar, de aproximativ 95%,
dup administrare oral. Ca atare, n comparaie cu tetraciclinele clasice,
nu perturb att de accentuat flora intestinal, dar nici nu sunt utile n
diareea infecioas, cum este uneori tetraciclina.
Tetraciclinele se acumuleaz n oase i in dini i realizeaz
concentraii mari in lapte, datorit proprietii lor de chelare a calciului. Ele

272
realizeaz n bil concentrarii de 10 ori mai mari dect cele serice. O parte
din substana activ ajuns n bil este reabsorbit intestinal (circuit
enterohepatic, contribuie la meninerea pentru o perioad mai lung de
timp a unor concentraii plasmatice crescute). n plus, tetraciclinele
realizeaz concentrarii mari n organele genitale masculine i feminine, n
plmni, sput i saliv, iar minociclina difuzeaz bine n lichidul
cefalorahidian, fapt ce o poate face util pentru eradicarea statusului de
purttor cronic de meninuococ.
Tetraciclinele clasice se elimin n proporie de 60% pe cale renal
si 40% prin fecale. Spre deosebire de acestea doxiciclina nu se elimin
nici pe cale hepatic nici renal, ci se elimin lent prin retrodifuzie Ia nivelul
colonului sub form de chelai inactivi, fr s influeneze semnificativ flora
bacterian intestinal. Ea nu se acumuleaz semnificativ n insuficiena
hepatic i renal. Durata de aciune este relativ scurt pentru
tetraciclinele clasice (T1/2: 2 - 8 ore) i mai lung pentru doxiciclin i
minociclin (T1/2 - 18 ore) ceea ce permite administrarea acestora din
urm ntr-o singur doz zilnic.
Tetraciclinele se administreaz de regul pe cale oral, mai rar
parenteral. Aplicarea local trebuie evitat, datorit riscului sensibilizrii.
Aceste antibiotice provoac numeroase reacii adverse. Una dintre
cele mai frecvente este acumularea n dini i n oase, datorit afinitii lor
remarcabile pentru ionul de calciu, faptul este foarte important la copii,
putnd produce colorarea dinilor n galben-brun. Acumularea n oase
poate conduce la inhibarca creterii in lungime. Deci n nici un caz nu se
vor administra tetracicline la copiii sub 7 ani sau la gravide, mai ales n
ultimul trimestru de sarcin, cnd ncepe formarea rnugurilor dentari i a
oaselor.
Tetracliclinele administrate oral sunt iritante ale tubului digestiv,
putnd fi cauz de jen sau chiar de durere epigastric, grea, vrsturi.
Tetraciclinele distrug flora microbian normal i n locul ei intestinul este
populat cu un microb patogen, rezistent la tetracicline dar i la alte
antibiotice, numit Clostridium dificile, de asemenea, pot prolifera colonii de
Candida albicans precum i ali germeni saprofii.

273
Tetraciclinele pot fi de asemenea toxice pentru ficat, mai ales dac
sunt administrate n doze mari.
Preparatele vechi de tetraciclin trebuie aruncate, ele putnd fi
cauza unei boli grave de rinichi, cunoscut sub numele de sindrom
Fanconi (tubulopatie proximal) care se manifest prin grea, vrsturi,
eliminarea unor mari cantiti de ap prin urin i sete intensa, cu
ingerarea unor cantiti de ap corespunztoare celor eliminate. La
examenul de laborator al urinii se constat pierderi mari de aminoacizi,
proteine i glucoz, elemente preioase pentru economia general a
organismului. La oprirea tratamentului simptomatologia dispare n
aproximativ o lun.
n plus, tetraciclinele de generaia a Il-a pot provoca reacii
fototoxice, deci bolnavul trebuie s evite expunerea la soare n timpul
tratamentului.

274