Sunteți pe pagina 1din 79

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

S C O A L A P O S T L I C E A L A D I M I T R I E C A N T E M I R T G - M U R E S

IOAN

RAD

PROPEDEUTIC I OPERAII GENERALE FARMACEUTICE


S U P O R T
( t e o r i e I ) s i

D E

C U R S
t e h n o l o g i c - A M F

l a b o r a t o r

2006
1

C u p r i n s

C u p r i n s

CAPITOLUL 1. GENERALITI .................................................................................................... 5 1.1. Ce este tehnologia farmaceutic? Care sunt obiectivele acestei tiine? .............................. 5 1.2. Evoluia farmaciei de-a lungul anilor..................................................................................... 5 1.2.1. Perioada religioas ............................................................................................... 6 1.2.2. Perioada filozofic ................................................................................................ 6 1.2.3. Perioada experimental ........................................................................................ 6 1.2.4. Perioada tiinific................................................................................................. 7 1.3. Dezvoltarea farmaciei n rile Romne .............................................................................. 8 1.4. Farmacia .............................................................................................................................. 9 1.4.1. Exigene. Modul de organizare a spaiului farmaceutic ......................................... 9 1.4.2. Modul de depozitare i etichetare a substanelor medicamentoase .....................11 1.4.3. Modul de ambalare, etichetare i eliberare din farmacie a diferitelor forme farmaceutice sau substane medicamentoase .....................................................12 1.5. Noiuni generale despre medicament ..................................................................................13 1.5.1. Definiie ...............................................................................................................13 1.5.2. Clasificarea medicamentelor................................................................................13 1.6. Cile de administrare a medicamentelor .............................................................................15 1.6.1. Calea oral ..........................................................................................................15 1.6.2. Cile parenterale .................................................................................................15 1.6.3. Calea cutanat ....................................................................................................16 1.6.4. Cile transmucoase .............................................................................................17 1.7. Biofarmacia .........................................................................................................................17 1.7.1. Aspecte generale .................................................................................................17 1.7.2. Fazele evoluiei medicamentelor n organism ......................................................18 1.7.3. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea ........................................................18 1.8. Modul de prescriere i eliberare a medicamentelor .............................................................19 1.8.1. Superscriptio........................................................................................................19 1.8.2. Invocatio ..............................................................................................................19 1.8.3. Prescriptio ...........................................................................................................19 1.8.4. Instructio (signatura) ............................................................................................20 1.8.5. Subscriptio ...........................................................................................................20 1.8.6. Adscriptio (Adnotatio) ..........................................................................................20 1.9. Reguli generale privind prescrierea, prepararea i eliberarea medicamentelor ...................20 1.10. Verificarea i calcularea dozelor maxime ..........................................................................21 1.10.1. Aspecte generale ...............................................................................................21 1.10.2. Dozele maxime pentru aduli .............................................................................21 1.10.3. Calcularea dozelor maxime pentru btrni .........................................................23 1.10.4. Calcularea dozelor maxime pentru copii ............................................................23 1.11. Prevederi generale ale Farmacopeei X .............................................................................25 1.11.1. Concentraie ......................................................................................................25 1.11.2. Temperatura ......................................................................................................25 1.11.3. Presiunea ..........................................................................................................25 1.11.4. Solveni..............................................................................................................25 1.11.5. Stabilitate, perioada de valabilitate ....................................................................25 1.11.6. Conservare ........................................................................................................26

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

CAPITOLUL 2. OPERAII FARMACEUTICE GENERALE ..........................................................27 2.1. Cntrirea ...........................................................................................................................27 2.1.1. Tipuri de balane utilizate n unitile farmaceutice ...............................................27 2.1.2. Aspecte tehnice legate de funcionarea i pstrarea balanelor ...........................30 2.1.3. Aspecte practice importante privind cntrirea ....................................................30 2.2. Msurarea la volum a lichidelor...........................................................................................31 2.1.1. Vase gradate utilizate ..........................................................................................31 2.2.2. Aspecte practice privind msurarea volumelor de lichide .....................................33 2.2.3. Msurarea n picturi ...........................................................................................34 2.3. Distilarea .............................................................................................................................34 2.3.1. Definiie ...............................................................................................................34 2.3.2. Componentele distilatorului..................................................................................34 2.3.3. Distilatoare utilizate n farmacie ...........................................................................34 2.3.4. Distilatoare utilizate n industrie ...........................................................................36 2.4. Dizolvarea ...........................................................................................................................37 2.4.1. Definiie ...............................................................................................................37 2.4.2. Solubilitatea .........................................................................................................37 2.4.3. Factorii care influeneaz solubilitatea substanei ................................................38 2.4.4. Factori care influeneaz viteza de dizolvare .......................................................39 2.5. Solubilizarea .......................................................................................................................40 2.5.1. Solubilizarea cu ageni tensioactivi ......................................................................40 2.5.2. Solubilizarea prin formare de compleci sau asociaii moleculare ........................42 2.5.3. Solubilizarea prin formarea de sruri ...................................................................43 2.5.4. Solubilizarea prin introducerea gruprilor hidrofilice n molecul ..........................44 2.6. Amestecarea.......................................................................................................................44 2.6.1. Agitarea ...............................................................................................................44 2.6.2. Amestecarea .......................................................................................................46 2.7. Filtrarea ..............................................................................................................................48 2.7.1. Definiie ...............................................................................................................48 2.7.2. Mecanismele filtrrii .............................................................................................48 2.7.3. Scopurile filtrrii ...................................................................................................48 2.7.4. Caracteristicile materialelor filtrante .....................................................................48 2.7.5. Tipuri de materiale filtrante ..................................................................................49 2.7.6. Aparate de filtrare ................................................................................................50 2.8. Centrifugarea ......................................................................................................................54 2.9. Decantarea .........................................................................................................................54 2.9.1. nclinarea vasului .................................................................................................54 2.9.2. Sifonarea .............................................................................................................54 2.9.3. Plnii de separare................................................................................................54 2.9.4. Recipiente cilindrice .............................................................................................55 2.9.5. Recipientul Florentin ............................................................................................55 2.10. Clarificarea........................................................................................................................55 2.10.1. Clarificarea prin nclzire ...................................................................................55 2.10.2. Clarificarea prin fermentare ...............................................................................55 2.10.3. Clarificarea cu past de hrtie de filtru ...............................................................55 2.10.4. Clarificarea utiliznd pulberi insolubile ...............................................................56 2.11. Decolorarea ......................................................................................................................56 2.11.1. Decolorare fizic ................................................................................................56 2.11.2. Decolorarea chimic ..........................................................................................56 2.11.3. Decolorarea optic.............................................................................................56 2.12. Evaporarea .......................................................................................................................56 2.12.1. Evaporarea spontan ........................................................................................56 2.12.2. Evaporarea cu ajutorul cldurii ..........................................................................56 2.12.3. Evaporarea cu ajutorul cldurii i vidului ............................................................56 2.13. Mrunirea. Pulverizarea. Cernerea ..................................................................................57 2.13.1. Mrunirea .........................................................................................................57 2.13.2. Pulverizarea.......................................................................................................58 3

C u p r i n s

2.14. Cernerea ...........................................................................................................................62 2.14.1. Definiie .............................................................................................................62 2.14.2. Factori care influeneaz cernerea .....................................................................63 2.14.3. Tipuri de site industriale .....................................................................................64 2.15. Uscarea ............................................................................................................................65 2.15.1. Definiie .............................................................................................................65 2.15.2. Obiectivele uscrii..............................................................................................65 2.15.3. Uscarea lichidelor ..............................................................................................66 2.15.4. Uscarea solidelor ...............................................................................................67 2.16. Sterilizarea ........................................................................................................................73 2.16.1. Definiie. Generaliti .........................................................................................73 2.16.2. Metode de sterilizare .........................................................................................74 BIBLIOGRAFIE...........................................................................................................................791

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

CAPITOLUL-I GENERALITI
1.1. CE ESTE TEHNOLOGIA FARMACEUTIC? CARE SUNT OBIECTIVELE ACESTEI TIINE?
Tehnologia farmaceutic este tiina care studiaz aspectele teoretice i practice (proprieti fizico-chimice, formulare, biodisponibilitate, operaii tehnologice generale i specifice, forme farmaceutice etc.), importante pentru realizarea medicamentelor ct i alte aspecte legate de evaluarea biofarmaceutic a acestora, conservare, depozitare i eliberare. Denumirea de tehnologie farmaceutic a fost adoptat recent i este strns legat de dezvoltarea tehnologiei de obinere a medicamentului n urma dezvoltrii industriei farmaceutice. Alte denumiri mai vechi utilizate pentru aceast disciplin sunt: Tehnica farmaceutic, Farmacotehnic, Tehnologia formelor farmaceutice toate acestea nlocuiesc vechea denumire de Farmacie galenica, denumire dat n cinstea medicului farmacist Claudius Galenus considerat printele farmaciei. Propedeutica este tiina care studiaz elementele de baz pregtitoare pentru un anumit domeniu (pentru o anumit tiin). Denumirea de farmacie provine din cuvntul grec (apako) pharmacon care nseamn: medicament, leac, remediu. Obiectivul principal a acestei tiine (tehnologie farmaceutic) este obinerea pentru fiecare substan medicamentoas a celei mai adaptate prezentri, rezultnd diferite forme farmaceutice (n funcie de scopul urmrit i de alte aspecte legate de substana medicamentoas) ca de exemplu: soluii, emulsii, suspensii, comprimate, capsule, drajeuri etc. Pentru obinerea diferitelor forme farmaceutice este nevoie ca substana medicamentoas s fie asociat cu alte componente inerte chimic i farmacologic, numite substane auxiliare (solveni, vehicule, excipieni), aceast asociere urmrind cteva aspecte foarte importante: - obinerea unor medicamente cu biodisponibilitate foarte bun, toleran, stabilitate, ct i cu o condiionare elegant. Pentru realizarea acestor obiective este nevoie de un studiu n detaliu ncepnd de la formulare unde trebuie alese: - forma cea mai indicat; - structura chimic potrivit; - excipienii de prim alegere; - ct i o condiionare corespunztoare. Dup o formulare bine chibzuit, desigur foarte important este procesul tehnologic ct i posibilitile de control n diferitele faze intermediare, respectiv a produsului final. Un accent corespunztor pe toate aceste aspecte conduce la obinerea unor produse de calitate, stabile, i cu posibiliti de control al calitii ct mai exact i prin metode simple. n realizarea acestor deziderat un rol de prim importan l are farmacistul, acesta fiind pionul principal n echipa de specialiti (medici, biologi, chimiti, ingineri) care colaboreaz n obinerea medicamentului. Pentru a ne crea o imagine despre investiiile n acest domeniu amintesc ceea ce a afirmat profesorul Stnescu Victor1: "Conceperea unui medicament nou este un proces laborios, care dureaz 8-10 ani. Din 7.500 substane sintetizate sau izolate una singur devine medicament. Din aceti ani, cercetrile cu caracter farmaceutic (galenic) se ntind pe o perioad de 5-6 ani".

1.2. EVOLUIA FARMACIEI DE-A LUNGUL ANILOR


Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni este cunoscut din cele mai vechi timpuri. Strns legat de persoanele care exercitau rolul de vindectori, se poate mpri intervalul cuprins ntre protoistoria omenirii i epoca contemporan n 4 perioade.

Prof. dr. Stnescu Victor, Tehnic farmaceutic, Ediia 1983, p. 14.

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

1.2.1. Perioada religioas


n aceast perioad ntrebuinarea remediilor cu scop curativ intra n preocuparea preoilor, exercitarea acestei ndeletniciri bazndu-se pe empirism neavnd o baz tiinific. Din aceast perioad avem urmtoarele documente scrise n care sunt prezentate diferite remedii de origine vegetal, mineral sau animal i anume: - farmacopeea chinez PEN-TSAO; - papirusul EBERS - considerat farmacopeea egiptean; - farmacopeea din "Sumer" - sfritul mileniului III, descoperit n Babilon care conine diferite reete medicale utilizate de prima civilizaie postdiluvian, civilizaia sumerian. - Codul lui Hammurabi ( 2000 . Hristos) conine de asemenea Rp. medicale.

1.2.2. Perioada filozofic


Perioada filosofic este intervalul de timp cuprins ntre anul 1000 nainte de Hristos i pn la 700 d.Hr., perioad dominat de personaliti deosebite, ndeosebi greci i romani. Din aceast perioad pot fi amintii marii gnditori ca Pericle, Platon, Socrate, Aristotel (jumtatea mileniului I .H.) care pe lng probleme filosofice, n discursurile lor publice, emit nvturi despre plante, noiuni de fiziologie etc. n practica medical empiric era cuprins i actul farmaceutic, iar persoanele care aveau aceast ndeletnicire se numeau Pharmacopolai. Tot n aceast perioad apare o nou categorie de persoane implicate n tmduirea suferinelor i anume Rizotomii, n nelesul modern tietori de rdcini, ei nereprezentnd o categorie de specialiti, ci vraci responsabili de obinerea drogurilor vegetale. Medicii farmaciti aveau cabinete i se numeau iatroi, iar n aceste cabinete spaiile n care se depozitau medicamentele se numeau apothiki, cuvnt din care deriv cuvntul Apotheke (farmacie). Din aceast perioad se remarc n mod deosebit Hipocrate (460-375 .H), medic grec nscut n insula Kos i fiind considerat printele medicinei. Lucrrile sale au fost strnse ntr-un volum numit Corpus Hippocraticum, care cuprindea aproape 300 medicamente. Tot de la Hipocrate avem Jurmntul lui Hipocrate, jurmnt rostit i azi de medici i farmaciti i cuprinde elementele eseniale de etic i deontologie obligatorii practicrii profesiei. Cel mai mare medic farmacist al antichitii a fost CLAUDIUS GALENUS (130-210 d.H.), nscut la Pergam n Asia Mare dar emigrnd la Roma, ajunge medic al Cesarului Marc Aurelius. Galenus este considerat printele farmaciei i pune bazele preparrii medicamentelor, scriind peste 500 de lucrri de medicin n care sunt prezentate detalii privind compoziia, prepararea i conservarea medicamentelor.

1.2.3. Perioada experimental


Perioada experimental cuprinde intervalul de timp aproximativ ntre anul 700 d.Hr. i secolul al XVIII-lea, cnd a avut loc o adevrat explozie tiinific n toate domeniile. Dup cderea Imperiului Roman de Apus, Europa a fost afectat de invazia popoarelor migratoare. Imperiul Roman de Rsrit cu capitala la Bizan are cu totul o alt evoluie, reuind s persiste nc o 1000 de ani pn n secolul al XV-lea, cnd cade sub dominaia islamului. n aceast perioad grea pentru Europa (evul mediu) rsritul ofer un climat corespunztor dezvoltrii tiinifice. Astfel, apar alchimitii (savani arabi) care au cteva rezultate concrete n domeniul farmaciei, i anume: - inventarea distilatorului; - izolarea alcoolului etilic etc. Tot n aceast zon (Asia mic) este nfiinat prima farmacie public din lume i anume n Bagdad, n anul 754 d.Hr. Cea mai important personalitate din aceast perioad a fost AVICENNA, medic i farmacist arab (980-1037 d.Hr.), de la care a rmas un tratat de medicin CANON, utilizat timp de 300 de ani ca ndreptar, coninnd detalii legate de activitatea medico-farmaceutic a vremii. n urma cruciadelor are loc o ptrundere n Europa a multor achiziii tiinifice orientale, n toate domeniile i desigur i n domeniul farmaceutic.
6

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Astfel apar primele farmacii n Europa i anume: la Neapole (1140 d. Hr.) apoi la Paris, Praga i Koln. n anul 1240 n Frana apare o lege n oraul Arles dup care profesiile de medic i farmacist devin distincte. Tot n aceast perioad, n plin renatere, apare cea mai important personalitate a vremii i anume PARACELSUS (1493-1541 d.Hr.), care a pus bazele extraciei vegetale i a introdus ideea de principiu activ. La sfritul renaterii, apare la Milano, n anul 1512, prima farmacopee Thesaurus Aromatariorum. n anul 1691 apare prima ediie a Farmacopeei Universale a lui Nicolas Lemery, chimist i farmacist francez. Glauber I. descoper sulfatul de sodiu, iar medicul Thomas Sydenham (1624-1689 d.Hr.) introduce n terapeutic tinctura de opiu.

1.2.4. Perioada tiinific


Secolul al XVIII-lea este secolul marilor descoperiri tiinifice, n aceast perioad se remarc savani deosebii ca: A. Ampere, A. Celsius, M. V. Lomonosov, A. L. Lavoisier etc. Apar primele vaccinuri i primele specialiti, ca de exemplu: Apa de Cologne etc. Farmacistul va evolua distinct fa de vnztorul din prvlii organizndu-se n colegii profesionale iar pentru activitatea farmaceutic fiind nevoie de autorizri speciale. Acest ir de descoperiri continu n secolul al XIX-lea i anume S. Hahnemann (1755-1843 d.H.) introduce homeopatia, apoi Louis Pasteur (1822-1895) pune bazele bacteriologiei i obine vaccinul antirabic. Sunt descoperite noi substane medicamentoase ca Morfina, Atropina, Aspirina, apar noi clase de medicamente chimioterapice, sulfamide (1936), antibioticele debutnd cu Penicilina (descoperit de A. Fleming), apoi alte medicamente ca hormonii (Andrenalina), anestezice locale (Stovacaina sau Amilocaina) etc. O evoluie rapid o cunosc i diferitele forme farmaceutice, mai ales dup dezvoltarea industriei farmaceutice, cnd ncepe fabricarea pe scar larg a comprimatelor, injeciilor i a altor forme. Astfel, industria farmaceutic apare la nceput n Germania, unde fabrica de colorani Bayer din Mnchen a nceput n 1897 s prepare medicamente sub numele de specialiti. n 1899 fabrica a comercializat pentru prima dat acidul acetilsalicilic sub form de comprimate cu denumirea de Aspirine. n Frana, Anglia, Italia i Statele Unite, industria farmaceutic se dezvolt pornind de la mici laboratoare. n paralel cu dezvoltarea industriei farmaceutice care preia o parte din preparatele oficinale, prepararea medicamentelor are loc n farmacie unitate dotat cu oficin i laborator, spaii speciale pentru preparare i care trebuie s corespund unor exigene speciale impuse de legislaia vremii. n 1936 s-a fabricat un nou produs antibacterian Prontosil, medicament ce reprezint capul de serie al clasei sulfamidelor. n anul 1941 n Statele Unite se fabric pentru prima dat Penicilina (descoperit de A. Fleming, n 1929), i astfel ncepe fabricarea unui nou grup de medicamente i anume antibioticele. n a II-a jumtate a secolul al XX-lea, odat cu dezvoltarea industriei de sintez, asistm la dezvoltarea deosebit a industriei farmaceutice, care impune dezvoltarea unor noi preocupri legate de biodisponibilitate, formulare, efecte adverse (Farmacotoxicologie), contraindicaii (Farmacoepidemiologia), avnd loc o adevrat revoluie n domeniul produciei de medicamente i a cercetrii tiinifice farmaceutice. ntre anii 1950-1960 au aprut peste 3800 medicamente noi numai pe piaa american i desigur n continuare numrul de medicamente i fabrici productoare s-a nmulit n mod considerabil. Asistm n paralel cu dezvoltarea industriei farmaceutice i la o restrngere a preparrii n farmacie, majoritatea produselor fiind fabricate industrial. n prezent, rolul farmacistului, ca preparator n farmacie, este tot mai restrns, farmacistul devenind un educator sanitar competent cu multiple cunotine de farmacie general, rolul su fiind deosebit n meninerea sntii populaiei prin faptul c farmacia este locul de unde bolnavul ridic medicamentul i primete ultimele informaii legate de farmacografie sau alte aspecte concrete care impun clarificri. 7

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

Astzi aproape 80% din producia mondial de medicamente este concentrat n cteva state: Olanda, Italia, Japonia, Elveia, Frana, Statele Unite, Anglia, Germania, Canada etc.

1.3. DEZVOLTAREA FARMACIEI N RILE ROMNE


Din antichitate, avem puine referiri asupra modului n care dacii i apoi populaia dacoroman au utilizat diferite remedii pentru tratamentul bolilor. Platon (sec. IV III . Hr.) subliniaz priceperea dacilor la utilizarea plantelor n tratamentul diferitelor afeciuni. Datorit poziiei geografice deosebite, fiind situat la confluena dintre cultura oriental i cea occidental, Dacia era un stat important pentru diferii crturari ai antichitii. Exist afirmaii istorice c Hipocrate a fost discipolul unui trac cu numele Herodicos. Dacii utilizau pentru tratamente: fumigaii, narcotice cu smn de cnep, veninul de viper etc. Exist, n general, un paralelism ntre evoluia actului farmaceutic la diferitele popoare i aceasta evoluie este n strns legtur cu evoluia social. Referine scrise legate de evoluia activitii farmaceutice le avem dup secolul al XIII-lea. n prima faz terapeuii se bazau pe empirism iar personalul implicat n aceast activitate erau: moaele, doftoroaiele i probabil chiar personal ocult. Exista o activitate medical practicat la mnstiri, la curile domneti etc. Primele farmacii au fost nfiinate n Transilvania, i anume: - n Sibiu, n 1494; - n Bistria, n 1516; - n Braov, n 1520; - n Cluj, n 1573. La Bucureti prima farmacie a fost nfiinat n anul 1740, iar la Iai n 1757, dup aproape 200 de ani fa de Transilvania. La nceput farmacistul era numit spier, iar farmacia spierie, cuvinte provenite din limba italian. Primele informaii despre obligaiile pe care le au cei care mnuiesc remediile terapeutice apar n pravilele lui Vasile Lupu (1646) i Matei Basarab (1652). n 1819, sub domnia lui Alexandru uu, n Muntenia apare un ndrumar numit Ornduiala pentru farmaciti. La nceputul secolului al XIX-lea, n fiecare ora mare, exista cte o farmacie. n anul 1805, se reglementeaz circulaia toxicelor i a stupefiantelor, i tot la nceputul secolului al XIX-lea se introduce taxa obligatorie pentru reete, iniial fiind utilizat taxa vienez. Din prima parte a secolului al XIX-lea (1800-1830) se cere respectarea unui cadrul legal de funcionare a unitilor farmaceutice i se impune depunerea unui jurmnt pentru farmaciti. Tot n aceast perioad patronului de farmacie i se impun studii superioare n domeniu, studii fcute n acea perioad n strintate. Prima form de organizare a farmaciilor apare n jurul anului 1850, i anume Gremiul Spieresc (Colegiul). Dreptul de control asupra activitii colegiului era al medicului ef din oraul respectiv. Exigenele pentru farmacii devin din ce n ce mai mari. Fiecare farmacie era obligat s aib: - oficin; - laborator cu dotare corespunztoare; - dulap pentru toxice i stupefiante etc. Farmacistul era ajutat de calfe, crora li se pretindea gimnaziul i 4 ani de practic n farmacie. Pn la apariia farmacopeelor indigene era utilizat Farmacopeea vienez. Apariia i dezvoltarea nvmntului farmaceutic apare n urmtorul mod: Prima coal medico-farmaceutic este nfiinat n anul 1857 la Bucureti de medicul militar francez Carol Davila numit coala naional de medicin i farmacie. n anul 1867 ia fiin prima facultate de medicin i farmacie la Bucureti iar n anul 1874 se adopt prima lege sanitar care reglementeaz statutul profesiei de farmacist. n continuare se dezvolt nvmntul superior farmaceutic i n alte centre i anume: - la Cluj n 1888, admiterea n nvmntul superior fcndu-se dup modelul austriac; - la Iai n 1912-1913; - la Trgu-Mure n 1948. Pn n prezent funcioneaz aceste 4 faculti de farmacie iar n ultimii ani s-au nfiinat faculti de farmacie i n alte orae mari ale rii.
8

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Pe lng nvmntul superior farmaceutic a existat posibilitatea pregtirii cadrelor medii farmaceutice, crora dup al II-lea rzboi mondial li s-a pretins ca studii, pentru admitere, liceul, durata pentru pregtire n specializarea asistent de farmacie fiind 2-3 ani. Pentru dezvoltarea sectorului farmaceutic o importan deosebit a avut-o apariia literaturii de specialitate reprezentat prin: - farmacopee; - cri de specialitate; - formulare farmaceutice; - publicaii periodice. n continuare se va prezenta succint anii n care au aprut Farmacopeele romne, i anume: F.R.I (1862), F.R.II (1874), F.R.III (1892), ediia special a F.R.II (1915), F.R.IV (1926), F.R.V (1943), F.R.VI (1948), F.R.VII (1956), F.R.VIII (1965) cu trei suplimente n anii 1968, 1970 i 1972, F.R.IX (1976), F.R.X (1993) cu supliment I (2000); supliment II (2001); supliment III (2004) si supliment IV (2006).

1.4. FARMACIA
1.4.1. Exigene. Modul de organizare a spaiului farmaceutic
Farmacia este unitatea sanitar n care: - are loc manipularea medicamentelor fiind veriga de legtur ntre depozitul farmaceutic sau chiar productor i pacient sau ali cumprtori; - se prepar forme oficinale i reete magistrale; - sunt depozitate temporar (pn la eliberare) medicamentele, substanele medicamentoase, ceaiuri, cosmetice i tehnico-medicale n condiiile prevzute de lege. Localul farmaciei trebuie s corespund unor exigene impuse de legislaia n vigoare i anume: - s aib ncperi bine luminate, uscate i cu ventilaie corespunztoare; - s dispun de nclzire sau aer condiionat astfel nct s fie respectate urmtoarele temperaturi n diferite ncperi: 18-20C n oficin i ncperile de lucru; 15-18C n depozit; 6-15C n pivni; - i s fie situat la parter. ncperile farmaciei se mpart n dou categorii: a) ncperi de lucru, n care sunt incluse urmtoarele: oficina (camera de eliberare a medicamentelor); receptura; laboratorul; boxa steril; laboratorul pentru analiza medicamentelor; birou; camera de gard; spltorul; grup social; b) ncperi de depozitare: depozitul; pivnia. n continuare se vor prezenta n mod succint, ncperile de lucru: Oficina este ncperea n care farmacistul intr n contact cu publicul. Oficina trebuie s aib o dimensiune corespunztoare i s fie dotat cu mobilier adecvat, ca de exemplu: mese de oficin, dulapuri farmaceutice, raft rotativ (vertuc), rafturi fixe, precum i mas cu scaune pentru clieni. n oficin medicamentele sunt aranjate pe rafturi sau n dulapuri dup mai multe criterii: 9

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

intensitatea efectului terapeutic i anume: medicamente puternic active n dulapul Separanda, n funcie de forma farmaceutic i n ordine alfabetic; medicamentele obinuite (anodine) pe rafturi n funcie de forma farmaceutic, de asemenea n ordine alfabetic; gradul de vandabilitate (cele mai vandabile la ndemn pentru a evita micri inutile); n funcie de categoria de produse (tehnico-medicale, cosmetice, ceaiuri, medicamente eliberate pe prescripii, OTC); n funcie de calea de administrare (extern sau intern).

Receptura trebuie s comunice cu oficina i este spaiul n care se prepar medicamentele pe baz de reete magistrale. n aceast camer exist mobilier adaptat activitii specifice acestei ncperi (mese pentru balane, mese pentru alte activiti specifice, masa pentru receptur pe rafturile creia se gsesc borcanele cu substane medicamentoase etc.). Tot n aceast ncpere se gsete dulapul Venena care conine medicamente toxice i stupefiante i dulapul Separanda pentru substane puternic active. Ustensilele necesare pentru manipularea toxicelor i stupefiantelor se pstreaz n Venena. n aceast camer poate exista i o mic box steril pentru aparatul de distilat sau pentru prepararea colirelor i, de asemenea, un spltor pentru splarea recipientelor. n afara mobilierului i aparaturii prezentate n receptur se mai pstreaz: - aparate i ustensile pentru cntrire i msurare (balane, cilindrii gradai, pipete, mensuri gradate); - ustensile necesare pentru prepararea formelor farmaceutice (mojare, pistile, capsule de porelan, patentule, pres pentru supozitoare, pilular etc.); - materiale pentru ambalare i pregtirea medicamentelor pentru expediere (sticle, borcane, pungi, etichete, tecturi, capsule de hrtie, capsule amilacee, flacoane cu dop, picurtor etc.). Laboratorul este spaiul n care se prepar cantiti mari de medicamente (supozitoare, siropuri, unguente, forme oficinale etc.). ncperea este dotat cu mese potrivite acestui scop, dulapuri, aparatur etc. n farmaciile mai mici exist i o mas pentru analiz a substanelor medicamentoase i de asemenea, un loc pentru ambalarea produselor elaborate. Boxa steril este foarte important. Fiecare farmacie trebuie s aib un spaiu destinat obinerii formelor farmaceutice sterile (produse oftalmologice, injectabile etc.). n farmaciile mai mici unde nu exist un spaiu special destinat acestui scop, este obligatoriu amenajarea unei boxe sterile n receptur sau laborator. Toat aparatura i ustensilele utilizate n acest spaiu trebuie s fie foarte curate i sterilizate, iar pentru sterilizarea aerului se utilizeaz lmpi cu raze ultraviolete. Spltorul este ncperea medicamentelor preparate. n care se spal recipientele necesare ambalrii

Laboratorul de analiz trebuie s fie dotat cu ustensile, respectiv reactivi, astfel nct s poat fi identificate substanele medicamentoase intrate n farmacie ct i cele preparate n unitate. ncperi de depozitare Depozitul este o ncpere prevzut cu rafturi sau dulapuri pe care sunt aranjate, n funcie de criteriile indicate i n oficin, substanele, produsele tipizate, preparatele oficinale, tehnicomedicale, ceaiurile etc. Tot n aceast ncpere este important existena unei mese pe care se pun temporar medicamentele pn la recepie, respectiv pe care se pregtesc coletele pentru beneficiari. n aceast ncpere este important existena caietului de defectur, n care se noteaz medicamentele lips. Pivnia este cea mai rcoroas ncpere a farmaciei n care se pstreaz mai ales medicamentele la care Farmacopeea Romn prevede conservarea la loc rcoros (seruri, vaccinuri etc.) ct i ambalajele. ncperea trebuie dotat cu mobilier adecvat (rafturi, dulapuri etc.).
10

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

1.4.2. Modul de depozitare i etichetare a substanelor medicamentoase


A. Substanele solide Pstrarea substanelor solide se face n funcie de proprietile fizico-chimice a substanelor, i anume: - n borcane cu dop rodat, colorate pentru substanele medicamentoase sensibile la lumin; - n borcane de material plastic sau cutii de tabl cu nchidere ermetic pentru substane delicvescente, higroscopice sau efluorescente. Pe fiecare ambalaj trebuie s fie scris tara fr dop. n funcie de toxicitatea substanelor medicamentoase, acestea se pstreaz n urmtorul mod: a. substane anodine cu doze maxime de ordinul gramelor care se pstreaz pe rafturi (mese de recepie) n ordine alfabetic, la 2-3 cm distan ntre borcane i 1-2 cm de la marginea raftului, avnd etichete la care denumirea substanei este trecut n limba latin (conform Farmacopeei Romne n vigoare) cu litere negre pe fond alb; b. substane puternic active cu doze maxime de ordinul centigramelor care se pstreaz n dulapul Separanda avnd etichete la care denumirea substanei este scris n limba latin cu litere roii pe fond alb; c. substane toxice i stupefiante avnd doze de ordinul miligramelor care se pstreaz n dulapul Venena, iar pe etichet denumirea substanei medicamentoase se scrie n acelai mod, n limba latin, cu litere albe pe fond negru. n afar de aceast etichet toxicele i stupefiantele au etichete adiionale cu cap de mort i pot avea nscrise dozele pentru o dat sau pentru 24 de ore. La manipularea substanelor solide trebuiesc respectate urmtoarele reguli: se ia sticla de pe raft cu eticheta n podul palmei i degetul pe dop, iar prelevarea substanelor se face cu linguria. Din momentul ridicrii borcanului de pe raft i pn la reaezarea acestuia, citirea denumirii substanei se va face de cel puin trei ori. B. Substane moi Aceste substane se pstreaz n vase de porelan, de plastic, etichetarea fiind fcut n acelai mod ca i la substanele solide, iar pentru manipulare se utilizeaz spatule, patentule etc. Spatulele sunt prezentate n figura 1.1.:

Figura 1.1. Tipuri de spatule

11

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

Patentual este prezentat n figura 1.2.:

Figura 1.2. Patentula C. Substane lichide Aceste substane se pstreaz n vase de sticl, colorate sau incolore, cu dop rodat n funcie de caracteristicile substanei respective. Depozitarea i etichetarea se face n acelai mod ca i la substanele solide, iar la manipulare se respect urmtoarea regul: totdeauna substana se va turna din ambalaj pe partea opus a etichetei pentru a evita ptarea acesteia.

1.4.3. Modul de ambalare, etichetare i eliberare din farmacie a diferitelor forme farmaceutice sau substane medicamentoase
A. Eliberarea formelor solide (prafuri, pudre etc.) Ambalarea formelor farmaceutice solide dozate se face n capsule de hrtie (de dimensiuni de la 1 la 10 n funcie de cantitatea de pulbere), iar capsulele se ambaleaz n pungi de hrtie (la fel de dimensiuni corespunztoare n funcie de cantitatea ambalat) sau n capsule n amilacee mai ales cnd n compoziia pulberilor avem substane colorate. Tipurile de capsule amilacee sunt prezentate n tabelul urmtor. Tabel 1.1. Numrul capsulei Capacitatea n gram pulbere 00 0,1-0,5 0 0,5-1 1 1-1,5 2 1,5-2,5 Dimensiunea pungilor de hrtie sunt date n tabelul 1.2. Tabel 1.2. Nr. de pung 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Dimensiuni 50 x 80 mm 55 x 95 mm 65 x 105 mm 80 x 120 mm 85 x 135 mm 100 x 145 mm 110 x 165 mm 120 x 175 mm 135 x 215 mm 150 x 230 mm

n cazul pulberilor sensibile la umiditate ambalarea se face n pungi de hrtie cerat. Pulberile nedivizate pot fi ambalate n pungi de hrtie, n recipiente de material plastic (cutii) cu etichetare corespunztoare cii de administrare, ca de exemplu: - etichete cu marginea albastr pe fond alb, cu specificaie INTERN, pentru modul de administrare intern (prafuri, pulberi etc.);
12

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

etichete cu marginea roie pe fond alb i specificaie EXTERN, pentru medicamente administrate extern (pudre). Etichetarea pungilor se va face nainte de introducerea preparatului.

B. Eliberarea medicamentelor semisolide Ambalarea formelor farmaceutice semisolide se realizeaz n cutii de material plastic sau, mai rar, tuburi metalice, respectnd modalitile de etichetare prevzute la formele farmaceutice solide. C. Eliberarea medicamentelor lichide (emulsii, soluii, siropuri, injecii, perfuzii, picturi de ochi, picturi de nas etc.) Ambalarea formelor lichide se realizeaz n flacoane de sticl incolore sau colorate (n funcie de sensibilitatea la lumin a substanelor medicamentoase), fiole, flacoane perfuzabile cu dopuri corespunztoare n funcie de forma ambalat i etichetate n acelai mod ca i formele solide i moi, pentru formele uz intern i extern, iar pentru formele parenterale eticheta este cu chenar galben pe fond alb, cu specificaia INJECTABIL. Pe lng aceste etichete mai pot fi utilizate i etichete speciale, ca de exemplu: A se pstra la rece, A se agita, Otrav etc. n cazul medicamentelor oficinale pe etichet se scrie denumirea preparatului n limba latin, data preparrii i semntura preparatorului. n cazul preparatelor magistrale pe etichete se scrie numrul de reet din Registrul de copiere a reetelor, modul de administrare, cantitatea de produs, data preparrii i semntura preparatorului.

1.5. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT


1.5.1. Definiie
Prin medicament nelegem o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care poate fi administrat bolnavilor dup o anumit posologie i folosit pentru prevenirea, ameliorarea, vindecarea sau diagnosticarea unor suferine. Nu orice substan medicamentoas este medicament, ci pentru a deveni medicament este important o anumit dozare, prelucrare n form, astfel nct s poat fi administrat bolnavilor ceea ce presupune de cele mai multe ori utilizarea pe lng substane medicamentoase a substanelor auxiliare ca de exemplu: excipieni, corectori (gust, miros, pH), adjuvani, izotonizani, conservani), vehicule etc. Nu orice form este medicament. Sunt forme farmaceutice care nu pot fi considerate medicamente deoarece nu pot fi utilizate ca atare (ca de exemplu: tincturile, extractele etc.). Un concept nou n tehnologia farmaceutic l reprezint sistemele terapeutice care sunt forme farmaceutice care permit o administrare i eliberare controlat a substanelor medicamentoase. Avantajul utilizrii sistemelor terapeutice este deosebit, ncepnd de la reducerea numrului de administrri, meninerea unor concentraii sanguine terapeutice i chiar o terapie foarte specific (int) cu adresabilitate la un esut sau un organ.

1.5.2. Clasificarea medicamentelor


Medicamentele se pot clasifica dup mai multe criterii, aa cum se va prezenta n continuare. A. Dup modul de formulare a. Medicamente oficinale, sunt formule oficinale n farmacopee, avnd formule fixe, bine puse la punct, mod de preparare i n general se gsesc preparate n farmacii. b. Medicamente magistrale sunt medicamente preparate pe baza unor formule stabilite de medic, avnd n general o conservabilitate mai mic i se prepar n cantiti mici n funcie de nevoie. c. Medicamente industriale (tipizate) au formule fixe, stabilitate, posibilitate de control avnd diferite denumiri (D.C.I. sau denumirea productorului) i sunt preparate n industria de medicamente sau n laboratoare de microproducie. Aceste medicamente trebuie s corespund 13

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

exigenelor impuse de farmacopee sau fiele tehnice. Denumirile produselor tipizate figureaz n Nomenclatorul de medicamente (publicaie de specialitate cu apariie anual). B. Dup modul de administrare a. Medicamente de uz intern sunt medicamentele care se administreaz per oral iar etichetarea se realizeaz avnd etichete cu chenar albastru pe fond alb i specificaia INTERN. b. Medicamente de uz extern sunt preparate medicamentoase administrate pe piele sau mucoase ca de exemplu: unguente, badijonaje, picturi pentru ochi, supozitoare, sprayuri, supozitoare etc. la care eticheta are chenar rou pe fond alb i avnd specificaia EXTERN. c. Medicamente parenterale (injectabile, perfuzabile) se administreaz parenteral avnd etichet cu chenar galben pe fond alb i specificaie INJECTABIL. C. Dup gradul de dispersie a. Dispersii omogene (soluii, colire, injecii, perfuzii); b. Dispersii eterogene (compuse din dou sau mai multe faze nemiscibile care n funcie de diametrul particulelor fazei interne pot fi: - ultramicroeterogene (coloidale cu diametrul particulelor fazei interne cuprinse ntre 1100 nm); - microeterogene la care diametrul particulelor fazei interne este cuprins ntre 100 nm i 10 m (emulsii, unguente); - macroeterogene cu diametrul particulelor fazei interne cuprins ntre 10 m 100 m (emulsii, suspensii grosiere, pulberi). D. Dup compoziie - simple (alctuite dintr-o singur substan medicamentoas); - compuse (un amestec de substane medicamentoase). E. Dup toxicitate a. Medicamente obinuite sau anodine care se administreaz n cantiti de ordinul gramelor fr a produce tulburri n organism. Etichetarea substanelor se face cu etichet avnd litre negre pe fond alb i sunt depozitate pe raft obinuit; b. Medicamente puternic active (eroice) utilizate n cantiti de ordinul cg, iar eticheta acestora conine numele substanei scris cu litere roii pe fond alb i se depoziteaz la Separanda. c. Medicamente toxice la care dozele sunt de ordinul mg, eticheta acestora are fondul negru pe care denumirea substanei este scris cu litere albe i sunt depozitate la Venena. d. Stupefiante sunt substane care produc dependen. Depozitarea i etichetarea acestora este ca i la toxice (Venena). Eliberarea stupefiantelor se face pe baz de Reet cu timbru sec pe care se elibereaz doza maxim pentru 3 zile. Manipularea stupefiantelor se face conform Legii nr. 73/1969 completat cu alte referiri ulterioare. F. Dup concepia terapeutic a. Medicamente alopate (majoritatea medicamentelor) sunt medicamente care acioneaz n mod antagonic asupra bolii i n obinerea acestora este respectat principiul lui Hipocrates Contraria Contraris curantur. b. Medicamente homeopate sunt medicamente la care obinerea lor este respectat principiul lui Hipocrates Similia Similibus curantur i sunt utilizate n doze infinitezimale avnd efecte opuse dozelor mari din aceeai substan. G. Dup modul de eliberare a substanei a. Cu efect prompt (perfuzii, injecii); b. Cu efect obinuit (comprimate, drajeuri); c. Cu aciune modificat (prelungit, susinut sau repetat) d. Cu aciune controlat (programat) e. Cu efect int. H. Dup operaia tehnologic folosit la preparare (dizolvare, pulverizare, comprimare) - soluii; - pulberi - comprimate. I. Dup locul de aciune a. Topice (acioneaz local) medicamente de uz extern; b. Sistemice uz intern, parenteral, sisteme terapeutice, forme rectale etc.
14

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

J. Dup originea substanei active a. vegetal; b. animal; c. mineral; d. de sintez. K. Dup aciunea farmacologic a. antibiotice; b. anestezice; c. antiinflamatoare etc. L. Dup domeniul de aplicare a. uman; v. veterinar. c. fitoterapic. M. Dup modul de condiionare a. Preparate unidoze; b. Preparate multidoze. N. Dup modul de eliberare din farmacie a. medicamente etice (care se elibereaz pe baz de reet); b. medicamente eliberate la cerere fr reet (O.T.C. = over the counter).

1.6. CILE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR


Medicamentele pot fi utilizate topic (local) sau sistemic (ajungnd n circulaia general) iar pentru atingerea scopului urmrit pot fi utilizate diferite ci de administrare: - calea oral; - ci parenterale; - calea cutanat; - ci transmucoase.

1.6.1. Calea oral


Calea oral (per oral per os deriv de la cuvintele per = pe + oris = gur) este cea mai frecvent utilizat i const n administrarea pe gur a medicamentelor care apoi prin nghiire ajung n tractul digestiv inferior de unde substana activ este absorbit. Utilizarea acestei modaliti (calea per oral) pentru absorbia medicamentelor prezint o serie de avantaje: - administrare elegant (lejer, netraumatizant); - posibilitatea administrrii unor doze mari de medicamente ntr-o singura administrare; - posibilitatea utilizrii formelor retard. Desigur sunt i cteva dezavantaje i anume: - riscul descompunerii substanei active sub aciunea unor enzime digestive; - necesitatea utilizrii unor corectori de gust, aromatizani, ndulcitori la medicamentele unde situaia impune; - absorbie deficitar la unele substane medicamentoase (aminoglicozide); - efecte locale iritative asupra diferitelor segmente ale tractului digestiv (exemplu salicilai etc.). Pe aceast cale se pot administra diferite forme farmaceutice ca de exemplu: comprimate, capsule, drajeuri, siropuri, soluii, granule, pulberi, emulsii etc.

1.6.2. Cile parenterale


Sunt cile prin care medicamentele sunt introduse direct n mediul intern. Termenul parenteral deriv de la cuvintele din limba greac para = alturi, enteron = intestin. Sunt mai multe ci parenterale chiar dac la unele se apeleaz n situaii mai rare. Astfel vom prezenta n continuare cile parenterale: - calea intravenoas (i.v.) administrare n ven; - calea intraarterial (i.a.) pentru administrarea n arter; - calea intramuscular (i.m.) pentru administrarea n esutul muscular; - calea subcutanat (s.c.) pentru administrarea sub piele; 15

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

- calea intradermic (i.d.) pentru administrarea n derm; - calea intracardiac (i.c.) pentru administrarea n cord; - calea intraarticular pentru administrarea n articulaii; - calea intrarahidian (i.r.) pentru spaiul dintre coloana vertebral i mduva spinrii. Avantajele cilor parenterale sunt: - se pot administra diferite forme farmaceutice (soluii, emulsii U/A, suspensii sau comprimate implant): - se evit alterrile substanelor medicamentoase ntlnite la administrarea peroral; - se prefer pentru obinerea unui efect rapid; - se prefer i pentru obinerea unui efect retard (intramuscular sau comprimate implant). Dezavantajele utilizrii cilor parenterale sunt: - terapie traumatizant; - cost ridicat; - necesitatea personalului calificat; - formele administrate parenteral trebuie s fie sterile; - exceptnd formele retard, durata de aciune este n general scurt. Formele administrate pe aceste ci trebuie s fie sterile. Se administreaz parenteral: soluii, emulsii, suspensii, comprimate pentru soluii injectabile, comprimate implant etc. n figura 1.3. este prezentat modul de administrare parenteral utiliznd diferite ci.

1 intramuscular (i.m.); 2 intravenos (i.v.); 3 subcutanat (s.c.); 4 intradermic (i.d); a epiderm; b derm; c hipoderm; d muchi i vene

Figura 1.3. Cile principale de administrare a soluiilor injectabile

1.6.3. Calea cutanat


Este utilizat mai ales pentru terapie local, dar n ultimul timp n urma numeroaselor studii de biofarmacie, tehnologie farmaceutic, n afar de formele care acioneaz la suprafaa epidermului s-au obinut i forme cu aciune profund prin utilizarea bazelor de unguente emulsive A/U) i chiar unguente diadermice prin utilizarea bazelor de unguent tip emulsie U/A. Calea cutanat prezint urmtoarele avantaje: - aplicare netraumatizant, uoar; - medicamentul este administrat la locul de aciune etc. Dezavantajele utilizrii cii cutanate sunt: - ptrunderea nedorit a unor substane medicamentoase n mediul intern; - sau fenomene de hipersensibilizare. Formele utilizate cutanat sunt: soluii, suspensii, emulsii, linimente, spray-uri, sisteme adezive, pudre i sisteme terapeutice transdermice S.T.T.

16

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

1.6.4. Cile transmucoase


Ca i n cazul cii cutanate administrarea pe mucoase poate urmrii un efect topic sau sistemic. Spre deosebire de piele, mucoasei ii lipsete stratul cornos ceea ce uureaz absorbia substanelor medicamentoase prin mucoase, fenomen de importan major cnd se urmrete un efect sistemic. n cazul leziunilor mucoaselor absorbia transmucoas este mrit. n continuare vor fi prezentate cile transmucoase de interes terapeutic. A. Cile mucoaselor bucofaringiene n aceast poriune putem vorbi despre patru ci: a. Calea sublingual (perlingual) medicamentul absorbit pe aceast cale evit eventualele degradri n tractul digestiv ct i primul pasaj hepatic, substana fiind transferat rapid n circulaia general. Pe aceast cale se pot administra diferite forme farmaceutice ca de exemplu: comprimate, soluii, comprimate retard, granule i globule homeopatice etc. b. Calea bucofaringian este utilizat pentru efect local folosindu-se in acest sens diferite forme farmaceutice ca de exemplu: comprimate (comprimate bucale), soluii, gargarisme. c. Calea gingival este utilizat pentru efect local. Forme utilizate n acest scop sunt: badijonaje, comprimate etc. d. Calea bucodentar este utilizat pentru aciunea sistemic i local mai ales n stomatologie. Forme farmaceutice utilizate astfel sunt: soluii, geluri, unguente, microcomprimate etc. B. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente locale ct i sistemice, evitndu-se n procent mare primul pasaj hepatic n situaia n care substanele sunt absorbite n circulaia general. Forme utilizate pe aceast cale sunt: supozitoarele, clismele, unguentele etc. C. Calea vaginal este utilizat n primul rnd pentru tratamente locale dar n acelai timp nu trebui subestimat o absorbie sistemic transmucoas care la doze mari poate produce efecte adverse evidente. Forme utilizate sunt: ovule, splturi, unguente U/A, aerosoli, comprimate vaginale etc. D. Calea uretral este utilizat cu preponderen pentru efect topic. Forme utilizate n acest scop sunt: soluii sterile, hidrogeluri, suspensii uretrale (bujiuri) etc. E. Calea pulmonar este utilizat att pentru o terapie local ct i pentru efect sistemic. Medicamentele ptrund n C.R.I. (Ci Respiratorii Inferioare) adic n bronhii-plmni, dup administrarea nazal sau pe gur prin C.R.S (Ci Respiratorii Superioare). n acest scop se utilizeaz urmtoarele forme: aerosoli, inhalaii etc. F. Calea nazal este utilizat mai ales pentru efect topic, dar n ultimul timp s-au introdus i forme sistemice: administrate nazal ca de exemplu: substane neabsorbabile per oral (insulina, hormoni hipofizari etc.). G. Calea oftalmic. Pe aceast cale se urmrete n primul rnd un efect local dar n acelai timp se pot obine i efecte sistemice. Forme utilizate oftalmic sunt: colire, unguente etc. H. Calea auricular este utilizat pentru tratament local ca de exemplu: picturi pentru ureche, splturi, spray-uri, pudre etc.

1.7. BIOFARMACIA
1.7.1. Aspecte generale
De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime. Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu vitez rapid. Dei aceste deziderate erau cerine de prim ordin n tehnologie totui aceste aspecte au fost nelese deficitar pn la nceputul celei de a doua jumti a secolului XX, perioad pn la care obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunznd exigenelor impuse de Farmacopeea Romn sau alte norme interne era dezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o problem de cercetare. Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia, farmacoepidemiologia etc. Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine n anul 1961 Biofarmacia, tiin care studiaz: 17

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i a formelor farmaceutice pe de o parte, i efectul farmaceutic rezultat pe de alt parte; - i studiaz factorii fiziologici i fiziopatologici care pot modifica efectul terapeutic. Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice s-a introdus n literatura de specialitate o nou noiune i anume biodisponibilitatea. Biodisponibilitatea poate fi definit ca parametrul care indic cantitatea de substan medicamentoas cedat de o form n unitate de timp. Aceast noiune opereaz deci cu dou noiuni: cantitatea de substan cedat i viteza cu care substana cedat din form ajunge n mediul intern al organismului. Biodisponibilitatea se exprim n dou moduri: - biodisponibilitate relativ care se poate calcula utiliznd urmtoarea relaie:
BD rel = Cantitatea absorbita din preparatul testat 100 Cantitatea absorbita din preparatul standard

- i biodisponibilitatea absolut: BD abs = Cantitatea absorbita din preparatul testat 100 Cantitatea absorbita din preparatul administra t i.v.

Legat de aceast noiune (biodisponibilitate) avem termenul de echivalen sau bioechivalen, termen care compar calitatea a dou preparate n funcie de efectul terapeutic obinut. Avem urmtoarele tipuri de echivalen: A. Echivalen farmacologic, avem cnd dou forme coninnd substane diferite sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic. B. Echivalen chimic, este atunci cnd dou forme administrate pe aceeai cale conin aceleai substane medicamentoase. C. Echivalen farmaceutic avem atunci cnd dou forme identice, cu aceleai doze de substan activ dar care difer din punct de vedere al auxiliarilor utilizai. D. Echivalen clinic este cnd avem dou forme echivalente farmacologic, chimic i farmaceutic. E. Echivalen biologic (bioechivalen) dou forme identice sau diferite cu aceeai substan medicamentoas i n cantiti identice, administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine.

1.7.2. Fazele evoluiei medicamentelor n organism


Evoluia substanelor medicamentoase n organism cuprinde trei faze:

A. Faza farmaceutic care cuprinde eliberarea (cedarea) substanei din forma i dizolvarea ei n lichidele biologice existente la locul administrrii. B. Forma farmacocinetic care cuprinde absorbia substanei (transferul prin membranele biologice), distribuia n organism, metabolizarea substanei i eliminarea ei. C. i Faza farmacodinamic responsabil de producerea efectului terapeutic.

1.7.3. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea


A. Factori dependeni de medicament n aceast categorie amintim urmtorii factori: a. Factori fizico-chimici legai de substana medicamentoas; Influena efectului terapeutic depinde de proprietile chimice ale substanei medicamentoase i anume (acid, baz, sare, ester, complex etc.), i de asemenea de proprietile fizice ale substanei unde putem aminti: mrimea particulelor (n general cu ct diametrul particulelor scade, crete viteza de dizolvare i implicit efectul terapeutic), forma polimorf (formele polimorfe metastabile se dizolv mai bine influennd astfel efectul terapeutic).

18

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

b. Factori legai de forma farmaceutic nc de la nceput am prezentat biodisponibilitatea ca fiind dependent de viteza de dizolvare sau eliberare din forma farmaceutic. Forma are o importan deosebit n obinerea efectului terapeutic. c. Factori legai de procesul tehnologic. Aceeai form farmaceutic poate fi realizat utiliznd diferii auxiliari care influeneaz etapele farmacocinetice i disponibilitatea. Aa se explic diferenele n efect terapeutic la aceleai forme farmaceutice administrate n doze egale, dar produse de fabrici diferite i aplicnd tehnologii diferite. Tot prin tehnologia de preparare poate fi dirijat i absorbia obinndu-se n mod dorit forme cu cedare modificat. B. Factori dependeni de organism a. factori fiziologici (cantitatea sucului digestiv, pH-ul gastric, motilitatea gastro-intestinal, influena hranei, efectul primului pasaj); b. factori patologici (mbolnviri hepatice, renale, cardio-vasculare).

1.8. MODUL DE PRESCRIERE I ELIBERARE A MEDICAMENTELOR


Reeta. Pri componente Medicamentele se prescriu n funcie de diagnosticul stabilit de medic pe imprimate speciale numite ordonane medicale sau prescripii medicale. Prescripia medical sau reeta trebuie scris cite, fr corecturi deoarece este un act special, care n situaii speciale poate deveni document medico-judiciar. Cuvntul reet deriv din limba latin de la verbul recipio, care nseamn a lua, a primi. Redactarea reetei se face n limba romn sau latin nefiind permis ntocmirea parial n limba romn i parial n latin. Reeta se compune din urmtoarele pri: - superscriptio (inscriptio); - invocatio; - prescriptio; - signaio sau instructio; - subscriptio; - adscriptio.

1.8.1. Superscriptio
Este prima parte a reetei (antetul tiprit al reetei) cuprinznd: - denumirea instituiei; - numele bolnavului; - datele personale ale bolnavului; - numrul fiei medicale; - diagnostic etc.

1.8.2. Invocatio
A doua parte a reetei i reprezint modul de adresare a medicului ctre farmacist i este reprezentat prescurtat prin Rp care nseamn ia.

1.8.3. Prescriptio
Reprezint prescripia propriu-zis n care sunt nirate ingredientele din compoziia preparatului. Prescrierea ingredientelor i a cantitilor se face n limba latin utiliznd genitivul partitiv pentru numele substanelor i acuzativul plural pentru cantitatea substanelor (excepie fcnd cantitile de substane sub 1 g, ca de exemplu: - acuzativ singular (gramma = gmma unum 1 g); - acuzativ plural (grammata = gta duo 2 g). n afar de exprimarea n grame se mai pot utiliza i exprimri n alte uniti de msura, cantiti, ca de exemplu: mililitri, picturi etc. Pentru cantitatea de substan folosim una sau dou zecimale, de exemplu: 3,00; 2,55; 150,0. 19

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

La substanele puternic active i toxice cantitile se vor prescrie n litere, iar n parantez se scriu cantitile n cifre, utilizndu-se submultiplii gramului, ca de exemplu: cgta duo (0,02), mgta unum (0,001). Cnd utilizm cantiti care sunt multiplii ai unitii de baz, prescrierea se face utiliznd cifre romane, de exemplu: M f. Pulvis No X; guttas No V; Supp No X. Cnd avem prescrise dou sau mai multe ingrediente n aceeai cantitate se utilizeaz prescurtarea aa = ana partes = cantiti egale. Cnd adugm vehiculul la cantitatea indicat se utilizeaz indicaia ad. Soluiile se prescriu n grame utiliznd exprimarea m/m cu excepia medicamentelor parenterale la care cantitatea este indicat n mililitri utiliznd exprimarea m/v. Pentru substane se utilizeaz denumirea oficial din F.R. X (pentru cele oficinale) iar pentru cele neoficiale D.C.I. (denumire comun internaional).

1.8.4. Instructio (signatura)


Cuprinde indicaiile date de medic farmacistului, indicaii legate de: modul de preparare, de forma dorit, modul de etichetare i modul de eliberare. Aici putem ntlni urmtoarele exprimri: - Misce fiat solutio = Amestec i f soluia; - Misce fiat pulvis (M.F. pulv. prescurtat) = Amestec i f pulberi; - Dentur tales doses No X (D.t. dos. prescurtat) = D asemenea doze. nainte de a cntri substanele, cantitile prescrise se nmulesc cu cifra indicat n exprimarea No X sau No XXX. - Divides in doses equalis indic o prescriptio divisa i se nelege c dup cntrirea cantitilor i obinerea cantitii totale de form farmaceutic acesta se va diviza n doze individuale n funcie de indicaia acestei expresii. Dup preparare medicamentul se eticheteaz corespunztor n funcie de forma preparat (D.S. = Dentur, signetur = d i eticheteaz). ntotdeauna modul de utilizare a preparatului este scris pe etichet n limba matern a pacientului utiliznd cifrele arabe chiar i atunci cnd administrarea se face n picturi.

1.8.5. Subscriptio
Cuprinde, n afar de parafa i semntura medicului i unele indicaii ca: - cito = imediat - statim! = urgent - periculum in mora = pericol de ntrziere; - verte = ntoarce reeta. La depirea dozelor maxime medicul este obligat s scrie pe reet expresia sic volo = aa doresc.

1.8.6. Adscriptio (Adnotatio)


Reprezint completrile pe care farmacistul le face pe reet i anume: - preul; - data; - semntura farmacistului; - tampila farmaciei; - cantitatea i felul excipientului utilizat la preparare n situaia cnd medicul scrie q.s. = quantum satis = ct este necesar, sau n alte situaii; - izotonizantul utilizat; - edulcorantul utilizat; - vehiculul utilizat.

1.9. REGULI GENERALE PRIVIND PRESCRIEREA, PREPARAREA I ELIBERAREA


MEDICAMENTELOR

La primirea reetei n farmacie, farmacistul va citi cu atenie reeta, verificnd substanele medicamentoase, dozele maxime admise dac e cazul, existena substanei n farmacie, posibilitatea preparrii, taxeaz reeta i o nainteaz pentru preparare.
20

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

n cazul lipsei unei substane medicamentoase, substituiri se pot face doar cu substanele care au aciunea terapeutic identic de exemplu: fosfat de codein cu clorhidrat de codein etc. Nu se permite prepararea a dou sau mai multe reete deodat. Aparatura pentru cntrire trebuie s fie verificat conform dispoziiilor legale. Dup prepararea reetei conform regulilor tehnice dependente de forma prescris i proprietile fizico-chimice ale ingredientelor, preparatul se ambaleaz i se eticheteaz corespunztor. n farmacie exist un Registru pentru copierea reetelor n care este copiat fiecare reet preparat. Pe etichet se va scrie numrul de Reet din registru pentru copiat reete, preparatorul, data i mod de administrare n limba matern a pacientului. La eliberarea din farmacie se mai verific nc o dat produsul, etichetarea i se dau indicaiile corespunztoare legat de utilizarea preparatului medicamentos.

1.10. VERIFICAREA I CALCULAREA DOZELOR MAXIME


1.10.1. Aspecte generale
n F.R. X avem, pentru fiecare substan medicamentoas prezentat n tabele n funcie de calea de administrare att dozele terapeutice uzuale ct i dozele terapeutice maxime pentru o dat ct i pentru 24 de ore. n F.R. X dozele maxime indicate sunt valabile pentru aduli ntre vrstele de 18 i 60 ani fr insuficien hepatic i renal. Doza terapeutic este doza la care se obine cel mai favorabil rspuns farmacologic. Doza maxim este cantitatea maxim de substan care poate fi prescris pentru o dat sau pentru 24 ore. Depirea dozelor maxime de medicament este permis doar cu meniunea sic volo. n cazul cnd viaa bolnavului este n pericol, chiar cu indicaia sic volo medicamentul nu va fi preparat dect dup reconfirmarea cantitilor de ctre medic. Pentru calcularea dozelor maxime este important s cunoatem valorile diferitelor msuri utilizate la administrarea medicamentului. n continuare vom prezenta indicaiile F.R. X privind acest aspect: - 20 picturi ap la 200C obinute cu picurtorul normal = 1 g 0,005; - o linguri corespunde la un volum aproximativ de 5 ml (sau 5 g ap); - o lingur corespunde la aproximativ 15 ml (sau 15 g ap). n FR VIII avem urmtoarele indicaii legat de valorile n grame a diferitelor msuri: Produsul 1 lingura 1 linguri Ap 15 g 5g Sirop 20 g 6,5 g Ulei 13,5 g 4,5 g

n afar de aceste prezentri se mai utilizeaz i urmtoarele exprimri pentru diferite msuri: - un pahar cu ap 200 g ap; - un pahar cu vin 100 g ap; - o ceac de ceai 150 g ap; - un gram alcool 950 63 picturi: - un gram alcool 700 56 picturi; - un gram tinctur alcoolic 56-60 picturi; - un vrf de cuit pulbere 0,5-1g; - o linguri ras de pulbere 2-4 g; - o linguri cu vrf de pulbere 4-5 g.

1.10.2. Dozele maxime pentru aduli


Pentru calcularea dozelor maxime la aduli putem utiliza 2 metode de calcul: a) Conform primei metode de calcul cantitatea total de form farmaceutic preparat se mparte la cantitatea pentru o administrare (calculul se face n funcie de greutatea msurilor lingur, linguri). 21

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

Prin aceast mprire se obine numrul de administrri din preparatul respectiv. n continuare vom mpri cantitile din substanele prescrise cu aceast cifr aflnd cantitatea de substan prescris pentru o administrare. Pentru a exemplifica aceste afirmaii utilizm urmtoarea reet. Rp1 Ethylmorphini Hydrochloridum cgta qunqveginta (0,50) Aquae dest. ad. 150,00 g M.f. soluie DS 3 x 1 linguri pe zi Cantitatea total de preparat este de 150 g. Cantitatea corespunztoare unei linguri este 15g. n continuare mprim cantitatea total la cantitatea administrat o dat i aflm numrul total de doze din preparat (numrul de administrri). 150g = 10 doze (administra ri) 15g
n continuare vom mpri cantitatea de dionin la numrul de administrri i vom obine doza de substan coninut ntr-o lingur.

0,5 = 0,05g Dionin pentru o doz 10 Cantitatea de dionin utilizat n 24 ore va fi urmtoarea: 3 x 0,05 = 0,15 g Dionin. Dozele maxime pentru Dionin sunt: - 0,10 g/pentru o dat; - 0,30 g/pentru 24 ore. Cantitatea prescris nu depete nici doza pentru o dat nici doza pentru 24 ore. Un alt exemplu: Rp2 Ethylmorphini Hydrochloridum gmma unum et semis (1,50) Aquae dest. ad gta 150 g M.f. soluie D.S. 3 x 1 lingur pe zi Continund calculele n acelai mod ca la cazul precedent vom obine doza de dionin pentru o dat: 150g 1,5g = 0,15g Dionin pentru o dat = 10 15g 10 Doza de Dionin este depit iar pentru corectarea prescripiei se va proceda n urmtorul mod: doza pentru o dat se va nmuli cu numrul de administrri obinndu-se cantitatea maxim de dionin care poate fi prescris pe aceast reet. 0,1 x 10 = 1,00 g dionin Pe aceast reet se poate prescrie maxim 1 g dionin. De aceea se va tia peste cantitatea de 1,5 g i va scrie 1,00. Prescripia corectat va fi semnat de farmacistul preparator. Rp2 Ethylmorphini Hydrochloridum gmma unum et semis Aquae dest. ad gta 150 g M.f. soluie D.S. 3 x 1 linguri pe zi
22

1,00 1,50

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

b) Dup a doua metod de calcul aflm cantitatea maxim de substan activ care poate fi utilizat pentru executarea prescripiei. Se va utiliza Reeta nr. 1 de la metoda anterioar. Dup verificarea reetei i a dozelor maxime, se va constata conform dozelor maxime terapeutice nscrise n F.R. X ca o lingur poate conine maxim 0,1 g Dionin. Pentru a afla cantitatea de Dionin prescris vom utiliza urmtoarea metod: 15 g soluie pot conine maximum 0,1 Dionin 150 g soluie ..................................x g Dionin
x= 150 x0,1 = 1g (cantitatea maxim care poate fi prescris pentru 150 g soluie 15 i corespunznd administrrilor indicate n prescripie)

n reet sunt prescris 0,5 g dionin, doza maxim nefiind depit reeta se va prepara n modul n care a fost prescris. n afar de cazul anterior cnd numrul administrrilor este egal cu raportul dintre doza pentru 24 ore i doza pentru o dat mai pot fi ntlnite i urmtoarele cazuri speciale: - Cnd raportul ntre doza maxim pentru 24 ore i doza pentru o dat este mai mare dect doza max pt. 24 ore 0,2 numrul administrrilor (ca de exemplu: = iar numrul administrrilor = 3) doza pt. o data 0,06 pentru calculul dozelor se lucreaz cu doza pentru o dat. - Cnd raportul ntre doza maxim pentru 24 ore i doza pentru o dat este mai mic dect 0,1 doza max pt. 24 ore numrul administrrilor (ca de exemplu: iar numrul administrrilor = 3), 0,06 doza max pt. o data pentru calculul dozelor se lucreaz cu doza pentru 24 de ore. O atenie deosebit trebuie acordat preparrii prescripiilor coninnd substane toxice i stupefiante. Substanele din aceast categorie sunt depozitate n dulapul Venena. Manipularea acestor substane este reglementat de legislaia n vigoare. Pentru stupefiante avem Legea nr. 73/1969 mpreun cu alte completri ulterioare. La prescripiile coninnd medicamente sau substanei medicamentoase din grupa stupefiantelor eliberarea se va face pe baz de reete cu timbru sec pe care se va elibera doza maxim pentru 3 zile. n cazul depirii dozei pentru o dat sau pentru 24 ore dar fr a depi doza maxim pentru 3 zile farmacistul va lua legtura cu medicul pentru clarificarea situaiei.

1.10.3. Calcularea dozelor maxime pentru btrni


Pentru persoanele n vrst doza maxim se va calcula astfel: - ntre vrstele de 61-70 ani Doza maxim = Doz maxim. adult x 0,9; - ntre vrstele de 71-80 ani Doza maxim = Doz maxim adult x 0,8; - ntre vrstele de 81-90 ani Doza maxim = Doz maxim adult x 0,7.

1.10.4. Calcularea dozelor maxime pentru copii


Pentru calcularea dozelor maxime pentru copii se pornete conform F.R. X de la doza maxim pentru aduli i se calculeaz doza pentru copii n funcie de vrsta sau greutatea corporal. Vom prezenta pentru nceput metodele oficinale n F.R. X care desigur au un caracter orientativ i sunt utilizate la copii peste 2 ani. a) Formula lui Clark utilizat pentru copiii peste 2 ani: d= G D F 70

d = doza terapeutic pentru copil; D = doza terapeutic pentru adult; G = masa corporal a copilului n kg; F = factor de corecie a masei corporale conform tabelului 1.3.:

23

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

Tabel 1.3.
Masa corporal n kg 10 18 kg Sub 36 kg Sub 56 F 2 1,5 1,25

b) O alt metod de calcul a dozei terapeutice la copii utilizeaz raportul suprafeelor i a maselor corporale ale copilului i adultului.
d = D S 70 1,73 m

d = doza terapeutic pe kg mas corporal la copil; D = doza terapeutic pe kg mas corporal la adult; S = suprafa corporal la copil (m2); M = masa corporal la copil (kg); 1,73 = suprafaa corporal medie la adult (m2); 70 = masa corporal la adult (kg). n tabelul 1.4 sunt prezentate procentul aproximativ al dozei copilului fa de doza adultului n funcie de suprafaa corporal i greutate: Tabel 1.4.
Greutate n kg 2 4 6 8 10 19 20 25 30 35 40 45 50 55 Suprafa n m 0,15 0,25 0,33 0,40 0,46 0,63 0,83 0,95 1,08 1,20 1,30 1,40 1,51 1,58
2

Procentul fa de doza adultului 9 14 19 23 27 36 48 55 62 69 75 81 87 91

c) n FR IX a fost oficinal formula lui Young pentru calcularea dozelor maxime pentru copii. Aceast formul ia n calcul vrsta copilului i se aplic ntre vrstele 2 i 18 ani:

d=

A D A + 12

d = doza copilului; A = vrsta copilului; D = doza maxim a adultului. d) Dei neoficial n F.R. X formula lui Fried este aplicabil pentru calculul dozelor maxime pentru nou nscui i sugari. Varsta n luni d sugari = Doza adult 150

24

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

1.11. PREVEDERI GENERALE ALE FARMACOPEEI X


1.11.1. Concentraia
Concentraiile procentuale folosite de farmacopee sunt definite dup cum urmeaz: - prin % fr nici o precizare sau prin % m/m se nelege masa de substan n grame coninut n 100g produs final; - prin % m/v se nelege masa de substan n g coninut n 100 ml produs final; - prin % v/v se nelege volumul de substan n ml coninut n 100 ml produs final; - prin % v/m se nelege volumul de substan n ml coninut n 100 g produs final.

1.11.2. Temperatura
n F.R. X exprimarea temperaturii se face n grade Celsius (0C). Cnd temperatura nu este prescris se nelege temperatura camerei 20050C. Prin expresiile la fierbere sau temperatura de fierbere se nelege temperatura la care fierbe lichidul respectiv. Prin expresiile n baia de ap sau pe baia de ap dac nu este prevzut temperatura nelegem c apa din baie se nclzete la fierbere. Prin expresiile se rcete sau dup rcire se nelege (dac temperatura nu este prevzut) temperatura camerei.

1.11.3. Presiunea
Prin presiune normal se nelege presiunea de 760 mmHg (1 atmosfer). Prin expresia n vid se nelege presiunea de 20 mmHg.

1.11.4. Solveni
Prin ap nelegem ap distilat. Prin ap pentru preparate injectabile se nelege ap distilat pentru preparate injectabile. Prin ap proaspt fiart i rcit se nelege c nainte de folosire apa distilat trebuie fiart timp de 3-5 i rcit la temperatura camerei. Prin alcool se nelege alcool etilic de 960C. Prin alcool diluat se nelege alcool etilic de 700C. n celelalte situaii trebuie specificat alcoolul folosit. Prin eter se nelege eter etilic.

1.11.5. Stabilitate, perioada de valabilitate


Un medicament este stabil cnd pstrat n condiii corespunztoare i menine caracteristicile prevzute n monografia respectiv pentru o perioad de timp numit perioad de valabilitate. Valabilitatea este perioada n care medicamentul pstreaz cel puin 90% din concentraia de substan activ. La produsele tipizate industrial pe etichet se trece att data fabricaiei ct i termenul de valabilitate. Dac nu este prevzut data expirrii se poate considera c medicamentul are termen de valabilitate de 5 ani. La medicamentele preparate n farmacie pe etichet se indic data preparrii i valabilitatea iar depozitarea se face n condiii corespunztoare. La eliberarea din farmacie a produsului, pacientul va fi informat n legtur cu utilizarea, pstrarea i valabilitatea preparatului.

25

C a p i t o l u l

1 .

G e n e r a l i t i

1.11.6. Conservare
Recipientele vin n contact cu diferitele preparate farmaceutice sau substane medicamentoase. De aceea este imperios necesar ca recipientele i dopurile s nu interacioneze fizic i chimic cu produsul coninut. Prin recipiente bine nchise se nelege c acestea trebuie s protejeze coninutul de mediul extern prin evitarea contaminrii cu produse lichide sau solide n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport. Prin preparate nchise etan se nelege c acestea trebuie s protejeze coninutul de mediul extern prin evitarea contaminrii cu produsele solide, lichide, vapori sau microorganisme i trebuie s mpiedice pierderea apei de cristalizare sau evaporarea solvenilor n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport. La unele monografii temperatura de conservare este indicat prin expresii care corespund unor intervale de temperatur aa cum este indicat n tabelul 1.5: Tabel 1.5. Expresia folosit la rece la loc rcoros la temperatura camerei la cald, cldur Temperatura 0C 20-80C 80-150C 150-250C 300-400C

Prin ferit de lumin se nelege c recipientele trebuie s fie de culoare brun-nchis sau din alte materiale opace. Prin ferit de umiditate se nelege pstrarea n recipiente nchise etan sau recipiente bine nchise n prezena unei substane deshidratante dar care s nu intre n contact cu produsul ambalat. Prin expresiile soluiile apoase se prepar la nevoie sau se prepar n cantiti mici se nelege c preparatul respectiv are conservabilitate limitat. Prin expresiile Separandum sau Venenum se nelege c produsele respective se pstreaz n dulapuri speciale, cu regim special de manipulare i evidene caracteristice fiecrei grupe.

26

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

CAPITOLUL II OPERAII FARMACEUTICE GENERALE


2.1. CNTRIREA
Este operaia prin care se determin masa substanei sau produsului cntrit. n realizarea acestui scop se utilizeaz balana i greuti corespunztoare. n ara noastr unitatea de msur pentru mas este gramul cu multiplii i submultiplii si.

2.1.1. Tipuri de balane utilizate n unitile farmaceutice


A. Cumpna de mn pe acest tip de balan se cntresc n general cantiti mici de substan n funcie de sarcina maxim admis (0,1-100 g). Cumpna este compus dintr-o prghie suspendat ntr-o furc metalic care se termin cu un inel. La extremitile celor dou brae ale prghiei sunt atrnate cu ajutorul a trei nururi cte un platan. Pe braul stng al prghiei este o scal gradat prevzut cu un cursor. Pe platanul stng se pun greutile iar pe platanul drept se cntresc substanele pe tecturi de hrtie. n timpul cntririi cumpna se ine n mna stng cu inelul n degetul arttor iar cu dreapta se manevreaz cursorul, respectiv se face cntrirea substanelor. Acest tip de balan este prezentat n figura 2.1.:

Figura 2.1. Cumpna de mn B. Balana de receptur se utilizeaz pentru cntriri ntre 10-1.000 g. Balana de receptur are dou brae egale de care sunt suspendate dou talere. n repaus balana se blocheaz cu ajutorul unui dispozitiv, sau se aeaz pe unul din talere o greutate astfel nct balana s fie protejat de micrile brute ale aerului sau manevrri necorespunztoare. Punctul de echilibru este indicat de un ac fixat la mijlocul prghiei i care se mic n faa unui cadran gradat. n acelai mod ca i la cumpna de mn greutile se aeaz pe talerul stng iar substanele medicamentose, sau alte materiale de cntrit se aeaz pe talerul drept. Pe talere nu se pun greuti i nici materiale de cntrit dect atunci cnd balana este n poziia nchis, pentru a evita dereglrile balanei. Acest tip de balan este prezentat n figura 2.2.:

27

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Figura 2.2. Balana de receptur C. Balana semiautomat de tip Sibiu Aceast balan poate cntri maximum 1 kg i minimum 10 g, avnd o sensibilitate de 1g. Acest tip de balan are un singur taler. Indicarea masei diferitelor materiale sau substane cntrite are loc pe o scal gradat de la 1 100 g. Pentru cntriri peste 100g adugarea de greuti a cte 100 g se realizeaz prin rotirea unui dispozitiv sub form de stelu. Acest tip de balan este prezentat n figura 2.3.:

Figura. 2.3. Balana semiautomat de tip Sibiu D. Balana de precizie cu taler superior Qwalabor Aceast balan poate cntri ntre 1g i 1.000g cu o precizie de 0,05g. Cntrirea se efectueaz cu compensaie de tar. n acest scop recipientul se aeaz pe taler iar prin rotirea elementului de deservire (aflat n partea stng jos sau dreapta jos) se regleaz punctul 0 dup care materialul supus cntririi se introduce n recipientul tarat. Cu ajutorul elementelor de deservire de la partea superioar se stabilete masa materialului supus cntririi a crui valoare se citete pe un geam n partea frontal a balanei. Acest tip de balan este prezentat n figura 2.4.:
28

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Figura 2.4. Balana de precizie cu taler superior Qwalabor E. Balana tehnic Aceast balan poate cntri ntre 50g i 20 kg. Pn la masa de 1kg cntririle se fac prin indicaiile de pe cadran. Peste 1 kg se adaug greuti pe talerul din partea stng la care se adaug indicaiile de pe cadran. Acest tip de balan este prezentat n figura 2.5.:

Figura 2.5. Balana tehnic F. Balana Analitic Se utilizeaz pentru cntriri foarte exacte mai ales n laboratoare de analiza medicamentului. Pe aceast balan se pot efectua cntriri cu o precizie de 4 zecimale. Modul de cntrire este ca i la balanele obinuite privind talerele utilizate, iar citirea rezultatelor se face prin nsumare greutilor de pe platan cu diviziunile adugate prin rotirea butonului de rotire. Schema unei balane analitice este prezentat n figura 2.6.

29

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

(1) prghie;(2) coloan central; (3). platane; (4) ac indicator; (5) scal gradat; (6) dispozitiv de oprire; (7); (8) buton pentru punerea n funciune a mecanismului de aretare; (9) ecran de sticl mat; (10) buton de rotire; (11) mase etalonate n form de inele; (12) bar suport.

Figura 2.6. Schema unei balane analitice (dup Dua Silvia. Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006)

2.1.2. Aspecte tehnice legate de funcionarea i pstrarea balanelor


A. Caracteristicile balanelor O balan pentru a fi utilizat trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: S fie sensibil - sensibilitatea este exprimat prin acea greutate minim raportat la ncrctura maxim pe care balana o poate sesiza. S fie stabil s se echilibreze ct mai rapid dup balansare. S fie just (exact) dac se schimb dou greuti egale pe cele dou platane s rmn n echilibru. S fie fidel cntrind diferite mase indiferent de poziia de pe platan s fie necesar aceleai greuti pentru echilibrare. B. Condiii de pstrare a balanelor Pentru meninerea performanelor tehnice la pstrarea balanelor trebuie respectate urmtoarele condiii: - s nu fie expuse unor variaii mari de temperatur i umiditate; - curirea platanelor, prghiilor, cuitelor se face cu materiale textile fine; - balanele s fie ferite n timpul exploatrii de ocuri mecanice, avnd grij ca totdeauna n timp de repaus sau la ncrcarea talerelor balana s fie n poziia nchis; - balanelor li se impune o verificare cel puin anual, cnd pot fi rezolvate i alte aspecte tehnice de ntreinere (ungerea coloanelor nichelate etc.); - cumpna de mn se pstreaz n cutii sau suspendat cu ajutorul dispozitivului inelar ntr-un cui fixat pe un cadru.

2.1.3. Aspecte practice importante privind cntrirea


Cu excepia preparatelor parenterale lichide (care se prepar la volum respectnd indicaia m/v) celelalte preparate medicamentoase se prepar la greutate (respectnd indicaia m/m). La cntrire se vor respecta urmtoarele aspecte practice: - cntrirea se va face numai cu balane funcionale, avnd verificarea tehnic. - n afara unor indicaii speciale, cntririle se fac cu o precizie de 0,01 g. - cnd avem indicaia exact cntrit s-au se cntrete exact cntrirea trebuie fcut la balana analitic.
30

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

- cnd substanele sunt prescrise n pri (prescurtat p) o parte va fi asimilat ca fiind 1g. - alegem balana potrivit cantitii de cntrit. - pentru cantitile sub 0,05 g se utilizeaz pulberi titrate (pulberi diluate 1/10 sau 1/100 pentru exactitatea cntririi). ntotdeauna se verific punctul de echilibru al balanei nainte de cntrire. Pentru cntrirea substanelor solide se pun pe cele dou talere (n situaii n care nu cntrim direct n vasul tarat) 2 tecturi sau 2 cartele de plastomeri egale iar substanele se scot din borcan cu ajutorul linguriei de metal sau plastic i se pun pe talerul drept (pe talerul stng fiind greutile). Talerul drept se va controla inndu-se ntre degetele artor i mijlociu al minii stngi pentru a evita supradozarea. Lichidele se vor cntri n sticle sau vase de laborator tarate. Cntrirea substanelor vscoase se face n patentule sau n capsule de porelan cu ajutorul spatulei.

2.2. MSURAREA LA VOLUM A LICHIDELOR


2.1.1. Vase gradate utilizate
Pentru msurarea la volum a lichidelor se utilizeaz diferite vase gradate, utilizate la temperaturi a lichidelor ntre 150-200C (temperaturi la care este gradat vasul). Cele mai frecvent utilizate sunt: pipete, mensuri, biurete, cilindrii gradai, baloane cotate etc. A. Mensura este confecionat din tabl smluit, porelan sau sticl, are forma unui trunchi de con rsturnat i este marcat n interior ncepnd de jos n sus, cu numrul de mililitrii corespunztor pn la nlimea respectiv. Mensura este indicat pentru msurarea cantitilor mari de lichide (100 2.000 ml) deoarece msurarea cu ajutorul ei este mai puin exact. Forma mensurii este prezentat n figura 2.7.:

Figura 2.7. Mensura B. Cilindrul gradat confecionat din sticl, are form cilindric cu diametrul mic n raport cu nlimea. Este mai exact dect mensura, dar mai puin exact dect pipeta sau biureta. Forma cilindrului gradat este prezentat n figura 2.8.

31

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Figura 2.8. Cilindrii gradai (dup Dua Silvia. Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006) C. Balon cotat fabricat din sticla, de diferite capaciti are un gt lung i ngust pe care este un semn care marcheaz capacitatea exact a balonului. Baloanele cotate permit o msurare exact a volumului diferitelor lichide. Forma balonului cotat este prezentat n figura 2.9.:

Figura 2.9. baloane cotate (dup Dua Silvia. Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006) D. Pipeta. Pipetele sunt utilizate pentru volume mai mici de lichid. Ele sunt vase care permit o msurare exact a volumului lichidelor. Pipetele sunt de dou feluri: - pipete cu bul (a); - pipete biuret (b). Forma celor dou tipuri de pipete este prezentat n figura 2.10.

Figura 2.10. Tipuri de pipete (dup Dua Silvia. Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006) E. Biuretele sunt tuburi de sticl cilindrice, gradate cu diametrul bazei foarte mic n raport cu nlimea, la partea inferioar avnd un robinet cu ajutorul cruia se regleaz scurgerea. Forma diferitelor tipuri de biurete este prezentat n figura 2.11.
32

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Figura 2.11. Biureta cu robinet (a) cu dispozitiv de scurgere Mohr (b) cu dispozitiv de scurgere Bunsen (c) (dup Dua Silvia. Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006)

2.2.2. Aspecte practice privind msurarea volumelor de lichide


Pentru msurarea lichidelor trebuie inut cont de urmtoarele aspecte: - alegerea unui vas potrivit raportat la cantitatea de lichid msurat; - msurtorile trebuie fcute la temperatura indicat pe vasul gradat; - pentru exactitatea msurtorii citirea volumului se face la baza meniscului aa cum este prezentat n figurile 2.12 i 2.13.

b a c

Figura 2.12. Citirea biuretei: a, b, c diferite poziii (dup Dua Silvia. Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu- Mure, 2006)

Figura 2.13. Citirea meniscului (dup Dua Silvia. Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu- Mure, 2006) 33

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

2.2.3. Msurarea n picturi


Msurarea n picturi se face n diferite situaii i anume: - oricnd avem substane puternic active prescrise n cantiti mai mici dect 2g; - cnd se msoar cantiti mici de lichide. Mrimea picturilor depinde de diferii factori: tensiunea superficial, temperatura lichidelor, vscozitate, ct i de diametrul suprafeei de picurat. Conform F.R. X picturile se msoar cu picurtorul normal, care are diametrul exterior de 3 mm i cel interior de 0,6 mm. Pentru unele forme, n F.R. X avem indicate numrul de picturi/gram.

2.3. DISTILAREA
2.3.1. Definiie
Distilarea este operaia prin care un lichid se transform n starea de vapori n urma fierberii urmat de condensare ca urmare a dirijrii vaporilor printr-un refrigerent. Distilarea se utilizeaz n diferite scopuri: - purificarea lichidelor; - separarea unui lichid n prile componente, n funcie de temperatura de fierbere. Se pot distila doar lichide care nu se descompun la fierbere.

2.3.2. Componentele distilatorului


Pentru distilare se utilizeaz un aparat numit distilator. Distilatorul este format din urmtoarele pri importante: - cazan de distilare; - refrigerent; - vas colector. Distilatorul poate avea ca surs termic curentul electric sau gazul metan i pot fi aparate cu funcionare continu sau discontinu.

2.3.3. Distilatoare utilizate n farmacie


Distilatoarele utilizate n farmacie pot fi mprite n trei categorii n funcie de poziia pe care o ocup refrigerentul fa de cazanul de distilare i anume: - per latus (cnd cazanul i refrigerentul sunt alturate); - per ascensum (cu refrigerentul montat deasupra cazanului de distilare); - per descensum (cu refrigerentul montat sub cazanul de distilare). A. Distilator de laborator tip per ascensum Acest distilator are cazanul montat sub refrigerent. Un astfel de distilator este prezentat n figura 2.14.

Figura 2.14. Distilator de laborator tip per ascensum (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)
34

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

B. Distilatorul tip ciuperc Acest distilator este tip per descensum deoarece are cazanul montat deasupra refrigerentului. Schema acestui aparat este prezentat n figura 2.15.

1 capac; 2 refrigerent; 3 tub de rcire; 4 tub de rcire din refrigerent; 5 con; 6 tub cu robinet; 7 dispozitiv de nclzire; 8 tub de scurgere a apei de rcire; 9 preaplin; 10 armur metalic; 11 zid; 12 dispozitiv special cu rol de deflegmare.

Figura 2.15. Distilator de laborator tip ciuperc (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Acest distilator se compune dintr-un cazan de alam cositorit (1) prevzut cu un capac cu margini ndoite pentru a asigura etaneitatea (2), la partea inferioar se gsete refrigerentul (3) cu un tub de rcire (4) a crui manta face corp comun cu cazanul la partea superioar iar la partea inferioar la ieirea din refrigerent, are adaptat un con (5) care protejeaz apa de impuritile din aer i apoi urmeaz vasul colector. La partea inferioar a refrigerentului este un tub (6) prevzut cu un robinet pe unde intr apa de rcire i de alimentare a cazanului. La partea superioar este dispozitivul de nclzire (7) sub care este un tub prin care curge apa de rcire (8) iar n partea terminal are un dispozitiv, pentru reglarea automat a nivelului apei din cazan numit preaplin (9). Aparatul este fixat ntr-un cadru metalic (10) cu ajutorul cruia se fixeaz pe zid (11). La partea superioar a refrigerentului se gsete un dispozitiv special (12) cu rol deflector. nclzirea aparatului se realizeaz electric sau cu gaz metan. C. Distilatorul din sticl yena Acest aparat are cazanul de distilare alturi de refrigerent (per latus pentru modificarea direciei) i se preteaz pentru obinerea unei ape distilate de calitate superioar. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 2.16.

1 cazan; 2 conduct ascendent de vapori; 3 conduct descendent de vapori; 4 condensator; 5 preaplin; 6 conduct pentru ndeprtarea sedimentului; 7 conduct pentru alimentare; 8 nclzire electric

Figura 2.16. Distilator din sticl Yena (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) 35

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Cnd ncepe distilarea oprim alimentarea cu ap pentru rcire, se las ca vaporii necondensai s traverseze aparatul timp de 5 minute. Se regleaz apoi alimentarea cu ap i se ncepe distilarea ndeprtndu-se primii 1-2 litri distilat apoi se controleaz calitatea apei dizolvate dup exigenele prezentate n monografia din FR X. Indiferent de tipul de distilator, aparatul trebuie montat ntr-o ncpere special, cu perei vopsii cu vopsea de ulei sau cptuii cu plci de faian, iar podeaua s poat fi uor igienizabil. ncperea trebuie s fie foarte curat, iar n acest spaiu nu se va executa alte operaii farmaceutice (pulverizri etc.). Vasele n care se colecteaz apa distilat trebuie s fie foarte curate, s aib gtul ngust care se pune n legtur direct cu tubul refrigerentului. Niciodat nu se distil apa proaspt peste ap distilat mai veche. Spaiul rmas ntre colector i refrigerent se acoper cu vat nfurat n tifon. Dac e posibil ar fi mai indicat colectarea apei distilate ntr-un spaiu separat de distilare (camer vecin). Apa distilat trebuie pstrat n sticle bine nchise la loc rcoros i este indicat a fi folosit n timp de 2 sptmni de la distilare.

2.3.4. Distilatoare utilizate n industrie


A. Distilator cu efect simplu Acest tip de distilator are un cazan i un condensator, ambele piese confecionate din oel inoxidabil. nclzirea cazanului se face cu vapori de ap supranclzii sau electric prin intermediul unor rezistene electrice. Cazanul este alimentat n mod constant cu ap potabil sau demineralizat i are un debit de civa litri pe or. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 2.17.

Figura 2.17. Distilator cu efect simplu (dup Le Hir. A., 1995) B. Distilatorul cu efect dublu Este compus din 2 cazane de oel inoxidabil. Primul cazan este nclzit n acelai mod ca i la distilatorul cu efect simplu printr-o serpentin traversat de vapori supranclzii i la presiune de aproximativ 2,5 atm. Cazanul este meninut la 1,5 atm ceea ce face ca apa s fiarb la 1100C. Vaporii supranclzii vor condensa n serpentina cazanului al doilea, de unde vor ajunge n refrigerent, iar energia termic va fi cedat apei din acest cazan care va fierbe la presiune normal i la 1000C. Vaporii rezultai vor fi condui n condensator. Cazanul poate produce i ap bidistilat n situaia n care cazanul al doilea este alimentat cu ap distilat din primul cazan. Randamentul acestui cazan este de 200 l/or ap monodistilat sau 90 l/or ap bidistilat. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 2.18.

36

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Figura 2.18. Distilator cu efect dublu (dup Le Hir A., 1995) C. Distilatorul cu termocompresie Acest aparat funcioneaz la presiune inferioar celei atmosferice, economisete energia termic iar condensarea vaporilor se face la aceeai temperatur i nu necesit ap de rcire. Schema unui astfel de distilator este prezentat n figura 2.19.

1= cazan de nclzire; 2 = compresor; 3 = condensator; 4 = schimbtor; 5 i 6 = rezistene; 7 = alimentare la nivel constant; 8 = robinet de reglaj

Figura 2.19. Distilator cu termocompresie de tip industrial (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

2.4. DIZOLVAREA
2.4.1. Definiie
Dizolvarea este procesul fizic prin care substana este divizat la nivel molecular i apoi difuzeaz ntre moleculele solventului rezultnd o faz unic omogen numit soluie. Dizolvarea depinde de solubilitate care este cu att mai mare cu ct forele de atracie ntre particulele elementare (molecule, ioni) i solvent sunt mai puternice dect forele de atracie dintre moleculele solventului.

2.4.2. Solubilitatea
Solubilitatea este proprietatea unei substane de a se dizolva ntr-un solvent sau amestec de solveni. n F.R. X solubilitatea este exprimat n dou moduri: 37

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

- prin precizarea cantitii de solvent n care se dizolv o parte (1g) de substan, obinndu-se o soluie saturat la temperatura de 2020C; - prin utilizarea unor expresii la care F.R. X prevede corespondentul n monografia Solubilitate. Acest mod de exprimare l vom prezenta n tabelul 2.1.: Tabel 2.1.
Expresii folosite Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil Volumul de solvent (n ml) necesar pentru a dizolva 1 g 0 0 substan solid sau 1 ml substan lichid la 20 2 C Cel mult 1 ml De la 1 ml pn la 10 ml de la 10 ml pn la 30 ml De la 30 ml pn la 100 ml De la 100 ml pn la 500 ml De la 500 ml pn la 1.000 ml De la 1.00 ml pn la 10.000 ml Mai mult de 10.000 ml

2.4.3. Factorii care influeneaz solubilitatea substanei


A. Structura chimic a substanei i a solventului Substanele polare, substanele ionice sau substanele bogate n grupri hidrofile se dizolv n solveni polari. n procesul de dizolvare moleculele i ionii se desprind din solid avnd loc o dezorganizare la interfaa solid/lichid i o ptrundere prin difuzie ntre moleculele solventului. Substanele bogate n grupri lipofile se dizolv n solveni apolari. B. Mrimea i forma particulelor de substan medicamentoas Cu ct particulele sunt mai mici (respectiv suprafaa de contact solid/lichid crete) cu att solubilitatea crete. De asemenea s-a observat o cretere a solubilitii la unele particule asimetrice fa de cele simetrice. C. Polimorfismul Solubilitatea este influenat i de starea fizic a substanei: cristalin, amorf, anhidr, hidratat. innd cont de cele de mai sus, se pot afirma urmtoarele: - forma amorf este mai solubil dect cea cristalin; - forma anhidr este mai solubil dect cea hidratat; - dintre formele polimorfe cele mai solubile sunt formele metastabile. D. Temperatura Legat de temperatur diferitele substane se comport diferit i avem urmtoarele situaii: - la substanele care prezint o cldur de dizolvare pozitiv (proces endoterm) ntlnite la majoritatea substanelor solide dizolvarea crete odat cu creterea temperaturii; - la substanele care au cldura de dizolvare negativ (proces exoterm) ca de exemplu: metilceluloza, glicerofosfatul de calciu, citratul de calciu solubilitatea scade cu creterea temperaturii; - substane a cror dizolvare nu este influenat de temperatur ca de exemplu: NaCl care nu absoarbe i nu cedeaz cldur; - substane cu comportare inconstant de exemplu Na2SO4 care la 00C se dizolv 5%, la 0 32,4 C se dizolv 55% iar peste aceast temperatur solubilitatea scade. E. pH-ul n cazul substanelor medicamentoase (electrolii) care sunt acizi slabi sau baze slabe solubilitatea este influenat de pH. Astfel: - alcaloizii, anestezicele locale, antihistaminicele se dizolv n mediu acid; - acidul acetilsalicilic, sulfamidele, fenobarbitalul se dizolv la un pH alcalin. La substanele medicamentoase care sunt neelectrolii solubilitatea nu este influenat de pH. F. Adaosul de aditivi Aici putem aminti urmtoarele situaii prin care este mrit solubilitatea: - utilizarea de cosolveni; - substane hidrotrope; - dizolvarea prin complexare.
38

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

2.4.4. Factori care influeneaz viteza de dizolvare


Dizolvarea unui solid n lichid are loc n dou etape: primul stadiu n care se elibereaz molecule sau ioni din solid n lichidul aflat la interfaa solid/lichid rezultnd o soluie saturat; - apoi soluia saturat trece prin difuziune n solvent lsnd loc altei molecule sau ion s ptrund n stratul de la interfa. Factori care influeneaz viteza de dizolvare sunt: A. Aria suprafeei de contact Cu ct dimensiunea particulelor scade cu att crete suprafaa ariei de contact solid/lichid i implicit viteza de dizolvare. Aria suprafeei de contact este invers proporional cu diametrul mediu al particulelor i aceast afirmaie este prezentat prin ecuaia lui Noyes-Whitney:
A= 6m d

A= aria suprafeei solidului; d = diametrul mediu al particulelor de solid; m = masa = densitatea particulelor de solid. Pentru dizolvare se utilizeaz diferite vase de laborator i anume: - pahar Berzelius care este prezentat n figura 2.20.:

Figura 2.20. Pahar Berzelius - pahar Erlenmeyer care este prezentat n figura 2.21.:

Figura 2.21. Pahar Erlenmeyer - mensura care a fost prezentat la capitolul Msurarea la volum a lichidelor etc. 39

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

B. Difuziunea Difuziunea este fenomenul de ptrundere a particulelor elementare din solid ntre moleculele solventului. Difuziunea poate avea loc n dou moduri prin: - convecie liber cnd particulele de substan se deplaseaz n fluid ca urmare a diferenei de greutate specific (densitate); - convecia forat ntlnit cel mai frecvent n practic i poate fi realizat prin influena unor factori externi asupra sistemului ca de exemplu: - agitarea mecanic: aceast operaie contribuie la rennoirea permanent a lichidului de la suprafaa particulelor solide dnd posibilitatea, ca noi molecule s treac n solvent. Agitarea se poate realiza manual prin cltinarea flaconului, cu ajutorul baghetelor de sticl sau mecanic utiliznd diferite agitatoare. Tipul de agitator se alege n funcie de mai muli factori: cantitatea de lichid i substan dizolvat; gradul de diviziune al substanei de dizolvat; vscozitatea amestecului; diferena de densitate ntre substana de dizolvat i solvent. - Temperatura scade fora de coeziune dintre molecule i crete viteza de micare a particulelor, crescnd implicit difuzarea. - Scderea vscozitii lichidului: care poate fi realizat prin nclzire. Cnd lichidul este n repaus sau chiar n micare se formeaz n jurul cristalului un film lichid numit strat limit, care frneaz difuziunea. n jurul particulelor de solid se formeaz trei zone de lichid: - zon de curgere laminar; - zon de tranziie; - zona extern (solv. pur).

2.5. SOLUBILIZAREA
Solubilizarea este operaia prin care sunt aduse n soluie substane insolubile prin modaliti care faciliteaz dizolvarea. Acest termen de solubilizare a fost introdus de Mc. Bain i Hutchinson dar cu referin la solubilizarea micelar (adic posibilitatea de a trece n soluie substane insolubile obinndu-se o soluie coloidal). Mai trziu termenul a cptat o semnificaie mai vast incluznd i alte metode de a trece n soluie substane insolubile. Unii autori ns consider c solubilizarea se poate referi doar la utilizarea tensioactivilor n acest scop, celelalte metode fiind doar aplicaii ale dizolvrii clasice. Solubilizarea poate fi obinut n 4 moduri: - solubilizare cu ageni tensioactivi; - formarea de compleci sau asociaii moleculare; - formarea de sruri; - introducerea de grupri hidrofile n molecule.

2.5.1. Solubilizarea cu ageni tensioactivi


A. Aspecte generale Agenii tensioactivi sunt substane amfifile avnd n structura lor grupri cu afinitate pentru solveni polari (o grupare hidrofil care poate fi ionizat sau neionizat) i grupri care au afinitate fa de solveni aploari (o grupare lipofil format dintr-un lan hidrocarbonat). Structura agenilor tensioactivi poate fi prezentat schematic n figura 2.22.:

Figura 2.22. Reprezentarea schematic a structurii agenilor tensioactivi (dup Adriana Ciurba i Emese Sipos, Tehnologie farmaceutic pentru asisteni de farmacie, 2003)
40

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Raportul dintre gruparea polar i cea apolar a moleculei este dat de valoarea H.L.B. (hidrofil-lipofil-balance) stabilit de Griffin i care se determin cu urmtoarea relaie:
HLB = A 20 A +O

A = masa relativ a fraciunii hidrofile din molecul; O = masa relativ a fraciunii lipofile din molecul. Scara HLB este de la 1 la 20, iar punctul de echilibru n care hidrofilia este egal cu lipofilia este 10. Agenii tensioactivi (emulgatori) cu HLB sub 10 sunt indicai pentru obinerea emulsiilor A/U iar cei cu HLB ntre 10 i 20 sunt utilizai pentru obinerea emulsiilor U/A.

B. Clasificarea agenilor tensioactivi n funcie de structura chimic a gruprii polare avem urmtoarele categorii de ageni tensioactivi: - neionogeni : TWEEN - ionogeni: - anionici: spunuri anionice, (laurilsulfat de sodiu etc.); - cationici: spunuri inverse (Bromur de Cetilpiridiniu); - amfoteri. Cei mai utilizai tensioactivi sunt TWEEN-urile care sunt esteri ai spanului cu diferii acizi ca de exemplu: - Tween 20 - Span + acid lauric; - Tween 40 Span + acid palmitic; - Tween 60 Span + acid stearic; - Tween 80 - Span + acid oleic. n F.R. X avem oficinal Tween 80. C. Mecanismul solubilizrii Datorit caracterului amfifil agenii tensioactivi se acumuleaz la interfaa ap/ulei prezentnd afinitate att fa de ap ct i fa de ulei scznd tensiunea superficial. La o anumit concentraie a tensioactivului moleculele se asociaz n micele (tensiunea superficial a apei din acest punct rmne constant); aceast concentraie fiind numit C.M.C. (concentraie micelar critic). Din momentul apariiei micelelor sunt modificate esenial unele proprieti fizice ale soluiei apoase ca de exemplu: conductibilitatea, presiunea osmotic, punctul de congelare, indicele de refracie, tensiunea superficial, vscozitatea etc.). n ceea ce privete forma micelelor au existat i nc exist diferite ipoteze. Mc Bain afirm c forma micelelor depinde de concentraia tensidului i anume la C.M.C. micele au structur sferic, pe msura creterii concentraiei se ajunge la form cilindric i n final la micele laminare. Astfel substanele insolubile n ap sunt dirijate n partea hidrofil sau lipofil n funcie de afinitatea lor iar cele amfifile n stratul palisadic. n figura 2.23. sunt prezentate tipurile de micele care se formeaz dup atingerea C.M.C.

a nceput de formare a micelelor la CMC; b micele laminare; c micele cu structur sferic; d stratul palisadic al micelelor (stratul ntre interiorul micelei i exteriorul micelei); e micele cu structur cilindric sau elipsoidal; f - substanele lipofile introduse n interiorul micelei; g substane insolubile n ap;

Figura 2.23. Tipuri de micele (dup Ionescu Stoian, 1974)

41

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Mai ales pentru soluiile uz intern concentraia de tensid trebuie s fie ct mai mic, astfel alegerea tensidului cu CMC ct mai mic este foarte important. Concentraia de tensid necesar solubilizrii substanelor greu solubile se poate calcula cu relaia:
g% = C i m

g = cantitatea de agent tensioactiv n g%; c = concentraia la % a substanei active greu solubile; i = coeficientul de solubilizare n ap a substanei active; m = raportul dintre cantitatea de substan solubilizat i cantitatea de agent tensioactiv utilizat pentru solubilizare determinat experimental. n tabelul 2.2. sunt date valorile n i i m pentru solubilizarea cu tensioactivi a ctorva substane insolubile: Tabel 2.2.
Substane Acid salicilic Anestezin Camfor Luminal Mentol Coeficientul de solubilitate i 0,199 0,083 0,208 0,091 Tween 20 0,103 0,065 0,101 0,040 0,096 m Tween 60 0,115 0,078 0,098 0,067 0,133 Tween 80 0,121 0,100 0,120 0,066 0,145

D. Factorii care influeneaz solubilizarea - Tipul de agent tensioactiv fiecare tensid are o concentraie solubilizatoare proprie care crete cu concentraia tensidului. - Natura substanei de solubilizat n funcie de natura fiecrei substane se alege tensidul i concentraie lui. - Adaosul de electrolii electroliii reduc pragul C.M.C. influennd solubilizarea. - Adaosul de neelectrolii. - Prezena unor polialcooli (glicerol, sorbitol) mresc capacitatea solubilizrii; fenomenul este numit co-solubilizare iar aceste substane sunt numite co-solubilizani. - Temperatura n majoritatea cazurilor solubilizarea crete cu temperatura dar aceasta nu este o regul general. E. Aplicaii practice ale solubilizrii Solubilizarea anestezinei, mentolului, camforului cu TWEEN 80. 60, 40, 20. Acidul salicilic este solubilizat cu TWEEN 80 Vitaminele liposolubile (A,D,F,E) sunt solubilizate cu TWEEN Steroizii, antibioticele, sulfamidele cu TWEEN Uleiurile volatile cu polisorbai. Substanele antiseptice de asemenea cu polisorbai.

2.5.2. Solubilizarea prin formare de compleci sau asociaii moleculare


A. Formarea de compleci Prin asocierea a dou substane pot rezulta compleci legai prin puni de hidrogen, fore dipol-dipol. Exemple de astfel de compleci sunt: - dizolvarea iodului cu ajutorul iodurii de potasiu cnd se formeaz iod-iodurat solubil; - cofein cu benzoat de sodiu: - cofein cu acid citric; - riboflavina cu cofein. n aceast categorie poate fi inclus i hidrotropia caracteristic unor substane care au grupri polare n molecule, fiind astfel mrit solubilitatea unor substane medicamentoase. B. Hidrotropia Hidrotopia se bazeaz pe activarea punilor de hidrogen, pe formarea complecilor moleculari solubili i pe scderea tensiunii interfaciale.
42

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Exemple de acest gen sunt: - papaverina + acid citric sau acid tartic; - teofilina + acetat de sodiu sau etilendiamin. C. Folosirea de cosolveni Cosolvenii sunt amestecuri de solveni care au capacitate de dizolvare superioar fa de solvenii luai separat. Amestecurile de cosolveni cu grupri hidrofile polare mresc solubilizarea n ap a substanei medicamentoase prin activarea legturilor de hidrogen, formarea de compleci i scderea tensiunii superficiale a apei. Exemple de cosolveni: - alcool + glicerin + ap pentru glicozide, alcaloizi; - polietilenglicol + ap pentru barbiturice, eritromicin; - propilenglicol+ap pentru fenobarbital - propilenglicol + ap + glicerol pentru vitamine liposolubile i hidrosolubile. D. Formarea complecilor de incluziune Un mod special de complexare este aa numita ncapsulare molecular sau formarea complecilor de incluziune. Complecii de incluziune pot s fie de dou tipuri: - tip canal (care au n interior goluri de form cilindric); - i tip clatrai la care golurile sunt aproximativ sferice. Substane care pot forma compui de incluziune sunt ciclodextrinele. Acestea sunt oligozaharide ciclice cristalizate care n funcie de gradul de polimerizare pot fi de trei feluri: - -ciclodextrine (care conin 6 uniti de glucoz legate prin legturi 1:4); - -ciclodextrine (care conin 7 uniti de glucoz legate prin legturi 1:4); - - ciclodextrine (care conin 8 uniti de glucoz legate prin legturi 1:4). Ciclodextrinele au n interior un spaiu cilindric de mrime molecular, partea interioar a moleculelor fiind hidrofob iar partea exterioar hidrofil. n partea interioar pot fi incluse substane medicamentoase mai puin hidrofile i cu o mas molecular limitat. Structura spaial a ciclodextrinelor este prezentat n figura 2.24.:

Figura 2.24. Structura i schema spaial a -ciclodextrinei (dup Bender M.L., 1978) ntre moleculele de substan ncapsulate i ciclodextrine se stabilesc legturi de tipul: legturi de hidrogen, legturi Van der Waals. Aceste tipuri de legturi sunt reversibile. Utilizarea ciclodextrinelor are urmtoarele avantaje: - mrirea solubilitii unor substane greu solubile n ap; - creterea stabilitii; - mascarea gustului i mirosului neplcut al unor substane; - creterea biodisponibilitii unor substane medicamentoase greu solubile.

2.5.3. Solubilizarea prin formarea de sruri


Prin modificarea pH-ului se pot solubiliza unele substane insolubile. La pH acid se pot solubiliza alcaloizii, anestezicele locale, unele antihistaminice prin obinerea srurilor corespunztoare. La pH alcalin se solubilizeaz derivaii barbiturici, teofilina, aspirina obinndu-se srurile corespunztoare. 43

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

2.5.4. Solubilizarea prin introducerea gruprilor hidrofilice n molecul


Desigur, aceast presupune transformri chimice importante i trebuie avut grij s nu se schimbe activitatea farmacologic a substanei medicamentoase respective.

2.6. AMESTECAREA
Amestecarea este operaia fizic prin care are loc o ntreptrundere a moleculelor sau ionilor unei substane sau a mai multor substane cu moleculele substanei utilizat ca solvent. Amestecarea urmrete obinerea unor sisteme disperse omogene, ns perfect omogene nu pot fi considerate dect soluiile. Un grad de omogenitate mai mult sau mai puin avansat l au emulsiile, pulberile i aceasta n funcie de modalitile de lucru. Tipurile de amestecuri ntlnite n tehnologia farmaceutic pot fi grupate astfel: - soluii adevrate (moleculare) lichide; - emulsii (dispersii de lichide nemiscibile); - suspensii (dispersii de solide ntr-un lichid); - amestecuri de pulverulente. Pentru diferitele forme farmaceutice se utilizeaz pentru operaia de amestecare diferite expresii ca de exemplu: - agitare (pentru lichide); - dispersare (pentru lichide care conin o faz dispersat); - malaxare pentru forme de consisten semisolid (unguente); - omogenizare pentru sisteme grosiere. Amestecurile omogene se obin prin: - agitare (cu aplicabilitate la lichide); - amestecarea (cu referire la formele farmaceutice solide sau semisolide):

2.6.1. Agitarea
Agitarea utilizat pentru forme farmaceutice lichide poate avea diferite scopuri: - creterea vitezei de dizolvare; - omogenizarea formei (suspensii, emulsii). Aceast operaie poate fi realizat: - manual prin simpla micare a flaconului sau cu ajutorul baghetei; - sau utiliznd diferite agitatoare: cu elice, electomagnetice, cu palete sau turbine care sunt introduse n vasul cu lichid. Agitatoarele se mpart n dou grupe: A. Agitatoare mecanice Aici amintim urmtoarele: Agitatoare cu palete - sunt formate dintr-un arbore rotativ pe care sunt fixate paletele radiale de diferite forme. Acestea au o vitez de rotaie mare (600-800 rot/min) i sunt utilizate la agitarea soluiilor, emulsiilor i suspensiilor fluide. Schema unui astfel de agitator este prezentat n figura 2.25.:

Figura 2.25. Agitator cu palete (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

44

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Agitatoare cu turbin sunt formate dintr-un arbore la captul cruia este fixat o pies cilindric prevzut cu bare. Aceste agitatoare au o vitez de rotaie de 1.000-2.000 rot/min. Schema unui astfel de agitator este prezentat n figura 2.26.:

Figura 2.26. Agitator cu turbin (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Agitatoare cu elice care au brae hidraulice acionate de un motor i care au o viteaz ntre 1.500-2.000 rot/min. Schema unui astfel de agitator este prezentat n figura 2.27.:

Figura 2.27. Agitator cu elice (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) n figura 2.28. este prezentat un agitator cu elice fixat pe vas.

Figura 2.28. Agitator cu elice fixat pe vas (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Agitatoare cu plci perforate se mic vertical i sunt utilizate mai ales pentru prepararea soluiilor extractive. B. Agitatoare nemecanice n aceast grup amintim: Agitatoare electromagnetice la care agitarea lichidului are loc sub influena vibraiilor produse de radiaii electromagnetice. Schema unui astfel de agitator este prezentat n figura 2.29.: 45

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Figura 2.29. Agitator electromagnetic (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Agitatoare cu ultrasunete produc o agitare intens utiliznd ultrasunetele. Agitatoare pneumatice funcioneaz prin barbotarea unui gaz inert sau a aerului ntr-un lichid. Alegerea tipului de agitator se face n funcie de mai multe aspecte: - vscozitate; - cantitatea de solvent i substan dizolvat; - diferena de densitate ntre substana de dizolvat i solvent; - gradul de mrunire a substanelor solide.

2.6.2. Amestecarea
Amestecarea este utilizat pentru omogenizarea formelor farmaceutice solide. n cazul pulberilor compuse se urmrete repartizarea ct mai uniform a componentelor n cantitatea total de pulbere. Desigur sunt anumii factori de care depinde obinerea unei pulberi ct mai uniforme i anume: - proprietile fizice ale substanelor (mrimea i forma particulelor, ncrcarea electric, densitatea etc.); - metoda de amestecare; - aparatura utilizat etc. A. Amestecarea n farmacie n farmacii, pentru prepararea cantitilor mici de pulberi se utilizeaz mojarul i pistilul. Aspectul mojarului i a pistilului este prezentat n figura 2.30.:

Figura 2.30. Mojarul i pistilul Dac pentru pulverizare se ntrebuineaz mojare la care pereii au poroziti pentru amestecare se utilizeaz pe ct posibil mojare cu perei netezi. n afar de aceast modalitate se utilizeaz i aparate pentru amestecare acionate electric (mixere etc.) care conduc la obinerea unei pulberi cu omogenitate i grad de dispersie ridicat. B. Amestecarea n industria farmaceutic n industrie se utilizeaz maini pentru amestecat de capacitate mare, de diferite construcii i care se pot grupa n funcie de principiul de funcionare astfel:
46

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

- maini la care amestecarea se realizeaz prin cureni care acioneaz asupra substanelor; - maini la care amestecare are loc prin difuziune (micarea dispozitivului); - maini la care amestecarea se realizeaz prin triturare; - maini care acioneaz prin scuturare. n continuare vom prezenta cteva tipuri de amestectoare utilizate n industria farmaceutic. a. Amestector cu tambur cilindric sau prismatic Acest amestector are o tob de amestecare care se rotete n jurul unui ax orizontal sau cu o nclinaie de 8-300. Schema unui astfel de amestector este prezentat n figura 2.31.:

Figura 2.31. Amestector cu tambur cilindric (dup Fauli i Trillo C., 1993) b. Amestectorul cu conuri cu un randament ridicat omogeniznd o cantitate de 500 kg pulbere n cteva minute. Schema unui astfel de amestector este prezentat n figura 2.32.:

Figura 2.32. Amestector cu conuri (dup Faulii Trillo C., 1993) c. Amestector cu arbore oblic are un tambur elipsoidal montat pe un arbore oblic amestecarea fiind accelerat prin introducerea ctorva bile n tambur. Schema unui astfel de amestector este prezentat n figura 2.33.:

Figura 2.33. Amestector cu arbore oblic (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 1997) d. Amestector n form de V este format din doi cilindrii n form de V fixai n unghiul n care amestecarea este intensificat de cltinarea vasului. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 2.34.: 47

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Figura 2.34. Amestector n form de V (dup Faulii Trillo C., 1993) e. Mori cu bile aceste mori realizeaz n acelai timp att pulverizarea ct i amestecarea. Acest tip de tobe funcioneaz cu randament bun atunci cnd sunt umplute doar 2030% din capacitate. Pentru obinerea unei pulberi ct mai omogene, este foarte important i un timp de amestecare corespunztor. O amestecare prea ndelungat poate duce la reducerea gradului de omogenizare.

2.7. FILTRAREA
2.7.1. Definiie
Filtrarea este operaia de separare a particulelor solide dintr-un sistem polidispers care conine n amestec particule solide i o component fluid rezultnd un lichid transparent numit filtrat i o parte solid reinut pe hrtia de filtru.

2.7.2. Mecanismele filtrrii


Reinerea particulelor solide se face prin urmtoarele mecanisme: - printr-un fenomen mecanic cnd pe hrtia de filtru sunt reinute particule solide cu diametrul superior porilor materialului filtrant. Desigur randamentul filtrului scade n timp datorit saturrii reelei filtrante. - printr-un fenomen fizic de adsorbie cnd se rein particule cu diametrul inferior porilor materialului filtrant.

2.7.3. Scopurile filtrrii


n funcie de scopul urmrit avem urmtoarele tipuri de filtrare: - filtrare cu scop de clarificare a prii fluide, realizat prin reinerea particulelor solide; - filtrarea sterilizant este utilizat mai ales la preparatele parenterale i are ca scop reinerea microorganismelor.

2.7.4. Caracteristicile materialelor filtrante


Filtrele au dou caracteristici importante: - porozitatea este raportul dintre volumul total al porilor i volumul aparent al reelei (sau mai poate fi definit prin diametrul mediu al porilor); - debitul de filtrare care poate fi determinat prin formula lui Hagen-Paiseuille
V=

r 4 (P p ) 8 L

V = debitul de filtrare n ml/min; R = raza medie a porilor; P = presiunea lichidului pe suprafaa filtrului; p = presiunea lichidului pe faa opus a filtrului; = vscozitatea lichidului; L = grosimea filtrului.
48

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Deci, debitul de filtrare este direct proporional cu suprafaa filtrului, cu diferena presiunilor de pe cele dou suprafee a materialului filtrant i invers proporional cu vscozitatea lichidului i cu grosimea materialului filtrat. n mod curent prin filtru se nelege: - materialul filtrant; - suportul pentru materialul filtrant - i alte anexe ca: sursa de presiune, agitare etc.

2.7.5. Tipuri de materiale filtrante


Materialele filtrante utilizate se mpart n urmtoarele grupe: - materiale filtrante fibroase; - materiale filtrante poroase; - materiale filtrante sub form de esturi; - membrane filtrante. A. Materiale filtrante fibroase a. Hrtia de filtru este din celuloz pur, de culoare alb, aspect omogen, rezisten corespunztoare i nu trebuie s cedeze filtratului substane strine. Diametrul porilor este n funcie de utilizare i anume: - 3-70m pentru hrtia de filtru utilizat n farmacie; - 1-1,5m pentru hrtia de filtru analitic. b. Vat (Gossypium depuratum, Gossypium depuratum mixtum, ambele oficinale n FR X) se obine din bumbac prin diferite operaii de purificare i albire, este tot celuloz i trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de FR X. Filtrarea prin vat este expeditiv i poate fi folosit ca atare sau mpreun cu tifon mai ales pentru soluii extractive apoase i siropuri. c. Vata de sticl datorit rezistenei fizice i chimice este folosit pentru filtrarea bazelor i acizilor. B. Materiale filtrante poroase a. Plcile de sticl poroas sunt obinute din pulbere de sticl prin nclzire i presare si sunt fixate n interiorul unor plnii. n funcie de procesul de obinere avem filtre de anumite poroziti. Pentru utilizare n laboratorul farmaceutic se utilizeaz calitatea G, diferite sorturi care n funcie de porozitate sunt numerotate de la 0 la 5 (nr. 5 avnd cea mai mic porozitate cu diametrul porilor de 1,5 m). Aceste tipuri de filtre sunt utilizate mai ales pentru preparatele parenterale lichide, au randament bun i pot fi sterilizate prin cldur. b. Bujiile filtrante sunt confecionate din material poros obinut din amestecuri de caolin (Chamberland), de siliciu (Berkefeld) etc. cu ap, presate n forme i calcinate la 1.0000C Au un diametru al porilor ntre 0,3-0,4m i sunt utilizate pentru sterilizarea soluiilor termolabile. C. Materiale filtrante sub form de esturi Aceste materiale asigur filtrarea ntr-un mod analog cernerii, calitatea filtrrii depinznd de numrul de ochiuri pe cm2 i felul mpletiturii. Aceste tipuri de materiale filtrante se utilizeaz mai ales pentru filtrarea soluiilor vscoase sau cu coninut n substane mucilaginoase. n continuare vom prezenta principalele materiale filtrante sub form de esturi utilizate n tehnologia farmaceutic. a. Tifonul (Tela hydrophila FR X) este estur de bumbac n amestec cu celofibr. Pentru filtrare se utilizeaz n cteva straturi suprapuse sau combinat cu vat. b. Pnza de bumbac este utilizat frecvent, avnd o rezisten mecanic bun i pre de cost sczut. Nu este utilizabil pentru filtrarea substanelor corozive. c. Flanela este obinut din bumbac cu grosime mai mare dect pnza i se utilizeaz pentru filtrarea mai ales a siropurilor. d. estura de in este asemntoare bumbacului dar cu rezisten mai mare. e. Lna este utilizat pentru filtrarea acizilor diluai. f. Fibre nylon sunt utilizabile pentru filtrarea hidrocarburilor halogenate, benzen, aldehide, cetone dar contraindicate pentru filtrarea oxidanilor i acizilor minerali. g. Fibre vinilice inerte fa de acizi i alcalii, sunt utilizate pentru filtrarea hidrocarburilor alifatice, alcoolilor dar nepracticabile pentru solveni organici, cetone, eteri etc. 49

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

D. Membrane filtrante - Au diametrul porilor foarte mic, ntre 0,1-100 m, pot fi de origine natural sau sintetic i sunt semipermeabile opunnd rezisten la filtrare. Pentru a avea un randament corespunztor se utilizeaz suprapresiune.

2.7.6. Aparate de filtrare


A. Aparate folosite n farmacie a. Filtre utilizate la presiune hidrostatic Pentru astfel de filtrri (filtrri obinuite) se utilizeaz plniile care au forma indicat mai jos iar ca material filtrant se utilizeaz hrtia de filtru, vata, tifonul etc. Forma unei plnii de sticl este prezentat n figura 2.35.:

Figura 2.35. Plnii (dup Dua Silvia i Mitroi Brndua, Chimie Analitic Cantitativ Ghid, University Press, Trgu-Mure) n funcie de scopul urmrit putem utiliza dou tipuri de filtre de hrtie: - filtrul simplu cnd suntem interesai de precipitat; - filtrul plisat cnd suntem interesai de fluid. Pentru a grbi filtrarea mai ales la lichidele vscoase putem utiliza plnii cu perei dubli. Aceste plnii se compune dintr-o plnie mai mare din tabl de cupru care este prevzut cu un tub lateral pentru nclzire. Spaiul dintre plnie este umplut 2/3 cu ap care se nclzete la un bec de gaz prin tubul lateral. Schema unei astfel de plnii este prezentat n figura 2.36.:

Figura 2.36. Plnii pentru filtrarea la cald (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) n lipsa plniei cu perei dublii filtrarea acestor fluide vscoase se poate face i prin plnii simple (filtre simple) puse mpreun cu recipientul pentru colectarea filtratului n etuve nclzite. b. Filtre cu funcionare la vid (sub presiune redus) Utilizarea vidului :mrete foarte mult viteza de filtrare. Filtre folosite pentru acest gen de filtrare sunt: - Plniile Bchner: care sunt fabricate din porelan sau sticl i au n interior plci perforate pe care se pune materialul filtrant (hrtie de filtru). Plnia se pune pe un vas Erlenmayer care are un tub lateral prin care este conectat la sursa de vid. - Plniile cu plci de sticl poroas tip yena utilizate pentru soluii parenterale. - Filtre Seitz asemntor prin construcie plniei Bchner dar prile componente se pot demonta. Un astfel de filtru este prezentat n figura 2.37.:
50

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Figura 2.37. Filtru Seitz (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Filtrul Seitz este format: - dintr-un corp cilindric (din argint sau cupru); - un suport cu o sit metalic pe care se aeaz materialul filtrant; - i materialul filtrant (azbest, celuloz). Acest tip de filtru este montat prin intermediul unui dop de cauciuc la un vas cu tromp prin care se leag la vid. - Bujii filtrante au forma unor cilindrii alungii nchis la o extremitate cu o garnitur metalic sau manet de porelan prin care se realizeaz legarea la vid, au diametrul ntre 1,5-5 cm i nlime de 3-50 cm. Aceste bujii se introduc in lichid realizndu-se vid n interiorul lor, lichidul ptrunznd n bujii, iar partea solid rmnnd pe materialul filtrant din exteriorul bujiei. - Pipe filtrante sunt utilizate pentru cantiti mici de filtrat. Aceste filtre au la partea inferioar un material poros filtrant i introduse n lichid, respectiv puse n legtur cu recipientul colector adaptat la vid realizeaz filtrarea. - Ultrafiltre materialul filtrant este format din membrane semipermeabile suprapuse n numr de pn la 80 de straturi i sunt utilizate pentru a realiza filtrarea sterilizant. c. Filtre care funcioneaz la suprapresiune Principiul de funcionare a acestui tip de filtru este de a crea suprapresiune la suprafaa lichidului de filtrat. n aceast grup avem: - Filtre Seitz cu capac superior au la partea superioar o deschidere pentru alimentare i una pentru suprapresiune. - Bujii filtrante lucreaz la o presiune de 20-30 atm iar principiul este acelai ca i la filtrul Seitz. - Ultrafiltre materialul filtrant este format din membrane semipermeabile i sunt utilizate la filtrarea sterilizant. Schema unui astfel de filtru este prezentat n figura 2.38.:

Figura 2.38. Ultra-filtre (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) B. Aparate de filtrare industriale Chiar dac difer ca i construcie, principiul de filtrare a acestor aparate este identic cu cel al aparatelor utilizate n farmacie. Alegerea unui aparat se face n funcie de: - natura materialului filtrant; - natura i cantitatea materialului de filtrat; - i scopul filtrrii etc. 51

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

n continuare vom prezenta urmtoarele tipuri de aparate de filtrare: a. Filtrul olandez Acest filtru este format dintr-un vas mare cilindric (din lemn) avnd robinet de curgere i indicator de nivel. n acest vas este introdus un alt vas mai mic din cupru cu fundul perforat, la fiecare orificiu avnd adaptat un tub cilindric, de care este fixat sacul filtrant avnd diametrul ntre 10-15 cm i lungimea de pn la 200 cm. Vasul se acoper cu un capac. Lichidul trece din vasul superior n cel exterior de unde se colecteaz ntr-un recipient adecvat printr-un robinet. Acest tip de filtru se utilizeaz pentru filtrarea: siropurilor, tincturilor etc. Schema unui astfel de filtru este prezentat n figura 2.39.:

Figura 2.39. Filtru olandez (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b. Filtre care lucreaz la vid - Nucele filtrante sunt fabricate din gresie, oel sau material ceramic. Schema acestui aparat filtrant este prezentat n figura 2.40.:

Figura 2.40. Nuce filtrante (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Aceste aparate filtrante sunt compuse din 3 pri: o parte superioar cilindric; placa perforat pe care se pune materialul filtrant; i vasul colector inferior. - Filtrele cu tob. Exist dou categorii de filtre: Filtrul cu tob de filtrare exterioar. Toba are perei dubli, suprafaa de filtrare este cilindric. n acest caz, pe suprafaa extern a cilindrului tobei format dintr-o sit perforat se ntinde materialul filtrant, apoi toba se introduce n lichid i n interior se produce vid. Filtru cu toba de filtrare interioar. Este asemntor filtrului precedent cu deosebirea ca materialul filtrant se introduce n interior iar vidul se produce ntre pereii tobei. C. Filtre care lucreaz suprapresiune - Nucele filtrant cu capac. Au la partea superioar un capac prin care trece un tub legat de pompa care produce suprapresiune deasupra lichidului supus filtrrii. - Filtre prese. Au o suprafa de filtrare mare, lucreaz la presiuni de pn la 12 atm i au vitez mare de filtrare. Exist dou tipuri de filtre pres: Filtre pres cu rame. Au mai multe elemente de filtrare compuse din 2 plci, iar ntre plac i ram se ntinde elementul filtrant, iar elementele de filtrare sunt aezate unul lng altul. Schema unui astfel de aparat filtrant este prezentat n figura 2.41.:
52

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Figura 2.41. Filtre pres cu rame (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Filtre pres cu camere. Acestor filtre le lipsesc ramele n locul lor fiind spaii goale n care se strnge precipitatul. Schema unui astfel de aparat filtrant este prezentat n figura 2.42.:

Figura 2.42. Filtre pres cu camere (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) - Filtre centrifugale. Aceste filtre lucreaz sub aciunea forei centrifuge. Lichidul pentru filtrat se introduce n cilindrul care are perei perforai pe care se fixeaz materialul filtrant. Acest cilindru este acionat cu o vitez foarte mare (de 800 turaii/min), astfel lichidul trece prin filtru i printr-un robinet se scurge ntr-un vas colector. Schema acestui aparat filtrant este prezentat n figura 2.43.:

Figura 2.43. Filtre centrifugale (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

53

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

2.8. CENTRIFUGAREA
Centrifugarea este operaia prin care are loc separarea a lichidelor de solide sub aciunea forei centrifuge. Dup construcie i modul de funcionare avem: - centrifuge cu funcionare discontinu; - centrifuge cu funcionare continu. Aceste aparate trebuie s fie fabricate din materiale cu rezisten ridicat.

2.9. DECANTAREA
Decantarea este operaia de separare dintr-un amestec a componentei lichide de cea solid dup precipitare pe baza diferenelor de densitate. Aceast operaie poate fi utilizat n diferite situaii i anume: - cnd cantitatea de sediment este mare; - filtrarea este anevoioas; - pentru splarea unui precipitat; - pentru separarea lichidului extractiv de produsul vegetal extras; - ca operaie preliminar filtrrii. Decantarea poate fi realizat prin mai multe modaliti.

2.9.1. nclinarea vasului


nclinarea vasului este utilizat n cazul unor mici cantiti de lichide i cu mult pruden mai ales spre final.

2.9.2. Sifonarea
Sifonarea este ntrebuinat mai des, se realizeaz prin adaptarea vasului cu amestecul lichid solid la un sifon, care const dintr-un tub de cauciuc sau de sticl, ndoit cu dou brae inegale, cel mai scurt ptrunznd n lichid pn aproape la sediment iar cel mai lung fiind n exterior. Prin acest tub se va aspira supernatantul i sub greutatea coloanei de lichid din braul mai lung ncepe scurgerea apei care la rndul ei antreneaz scurgerea apei din vas. Schema unui sifon este prezentat n figura 2.44.:

Figura 2.44. Sifon (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

2.9.3. Plnii de separare


Plniile de separare se folosesc pentru separarea a dou lichide nemiscibile. Forma plniei de separare este prezentat n figura 2.45.:

Figura 2.45. Plnie de separare


54

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

2.9.4. Recipiente cilindrice


Recipientele cilindrice au robinete situate la diferite nlimi astfel ca decantarea s poat fi realizabil pentru diferitele fraciuni dup nivelul lichidului inferior. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 2.46.:

Figura 2.46. Vas cilindric cu robinete (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

2.9.5. Recipientul Florentin


Este utilizat mai ales pentru separarea uleiurilor volatile. Are un robinet superior i unul inferior separndu-se n funcie de densitate cele dou fraciuni i apoi eliminate prin robinetele respective. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 2.47.:

Figura 2.47. Recipientul Florentin (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

2.10. CLARIFICAREA
Clarificarea este operaie de separare a particulelor fine dintr-un lichid n situaiile n care filtrarea nu d rezultate satisfctoare. Clarificarea const n nglobarea substanei de separat n materiale coagulante sau adsorbante ca de exemplu materiale de natura albuminoidic sau pulberi insolubile, iar particulele reinute se ndeprteaz prin filtrare. n tehnologie se pot utiliza urmtoarele metode de clarificare.

2.10.1. Clarificarea prin nclzire


Se aplic la sucurile vegetale care conin albuminoide. Precipitarea lor are loc la 55-600C.

2.10.2. Clarificarea prin fermentare


Este aplicabil la sucurile care alturi de albuminoide conin i proteine, respectiv zahr. n urma fermentrii rezult alcool care precipit pectinele, albuminoidele etc.

2.10.3. Clarificarea cu past de hrtie de filtru


Hrtia mrunit se tritureaz cu ap cald, se stoarce apoi se amestec cu lichidul fierbinte, se fierbe mpreun timp de 5 minute, apoi se filtreaz. Este o metod aplicabil clarificrii siropurilor i se utilizeaz un procent de 1-5 g hrtie la 1 kg sirop. 55

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

2.10.4. Clarificarea utiliznd pulberi insolubile


Pulberile utilizate n acest scop sunt: talc, caolin, bentonit, silicagel n procent de 1-10. Pentru clarificare se vor evita oxidul de magneziu, carbonatul de magneziu, deoarece confer un pH alcalin soluiei.

2.11. DECOLORAREA
Decolorarea este operaia prin care se ndeprteaz total sau parial culoarea unei soluii. Operaia se poate realiza n trei moduri:

2.11.1. Decolorare fizic


Decolorarea fizic se realizeaz prin absorbia colorantului pe diferite substane fr o modificare structural a substanei, operaia fiind urmat de filtrare. Frecvent, n practica farmaceutic ca substan decolorant se utilizeaz crbunele activ. Soluia colorat se agit cu crbunele activ apoi se filtreaz. Riscul acestei metode este absorbia unor substane active ca de exemplu: alcaloizi, glicozide etc.

2.11.2. Decolorarea chimic


Const n utilizarea substanelor oxidante (apa oxigenat, hipoclorii) sau reductoare (bisulfit de sodiu) care acioneaz asupra diferiilor colorani degradndu-i sau modificndu-i structural, astfel nct soluia s devin incolor.

2.11.3. Decolorarea optic


Const n adugarea unor substane (Tinopal, Blankophore, Uvitex) care au proprietatea de a reflecta razele ultraviolete din spectru, modificnd culoarea fr a degrada substana respectiv.

2.12. EVAPORAREA
Evaporarea este trecerea unui lichid n stare de vapori i spre deosebire de fierbere (unde are loc n toat masa lichidului) acest fenomen se produce la suprafaa lichidului. Timpul ct are loc evaporarea depinde de diferii factori: - temperatura; - suprafaa de evaporare; - gradul de saturare a atmosferei cu vapori; - presiune din ncpere; - agitarea lichidului etc. Operaia de evaporare poate avea loc n diferite moduri:

2.12.1. Evaporarea spontan


Este valabil n primul rnd pentru lichidele volatile i are loc n vase cu deschiderea larg (capsule de porelan, sticle de ceas) unde lichidul se las n contact cu aerul metoda aplicndu-se pentru evaporarea cantitilor mici de lichide.

2.12.2. Evaporarea cu ajutorul cldurii


Se utilizeaz atunci cnd se evapor cantiti mai mari de lichide i utilizeaz energia termic iar procesul poate avea loc pe baie de ap sau n alte moduri.

2.12.3. Evaporarea cu ajutorul cldurii i vidului


Viteza de evaporare crete odat cu temperatura i cu scderea presiunii atmosferice. Metoda este aplicabil la produsele termolabile mai ales unde se utilizeaz presiuni mai mici, astfel nct pentru evaporare s nu se depeasc temperatura de 40-500C.

56

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

2.13. MRUNIREA. PULVERIZAREA. CERNEREA


2.13.1. Mrunirea
A. Definiie Mrunirea este operaia care presupune un cost energetic exterior (dependent de rezistena materialului) care acionnd asupra forelor de coeziune din cadrul materialului realizeaz divizarea unui corp solid n particule mai mici. B. Scopul mrunirii Mrunirea este necesar din urmtoarele considerente: - pentru a uura manipularea substanelor; - pentru o resorbie mai bun; - pentru a mrii viteza de reacie; - pentru asigurarea omogenitii pulberilor compuse; - pentru a mri viteza de dizolvare, uscare, extracie etc. Evaluarea acestei operaii se poate face prin determinarea gradului de mrunire:
n= D d

D = diametrul particulelor nainte de mrunire; d = diametrul particulelor dup mrunire.

C. Factori implicai n alegerea instalaiei de mrunire n alegerea aparatului pentru mrunire trebuie s analizm diferii factori i anume: - factori dependeni de materialul supus mrunirii (mrimea, forma particulelor, umiditatea, densitatea etc.); - factori dependeni de produsul pe care dorim s-l obinem (mrimea particulelor, forma particulelor, greutatea specific etc.); - factori dependeni de mainile de mrunire (randament, productivitate, grad de mrunire, temperatura de lucru); - factori care evalueaz mrunirea n ansamblul ei (consum energetic, cost etc.). n continuare vom prezenta pe cei mai importani factori luai n discuie, n funcie de care alegem maina de mrunit i anume: - duritatea n funcie de duritate se vor utiliza maini cu viteze de funcionare adaptate acestui parametru i anume: pentru materiale foarte dure se aleg maini cu vitez de funcionare mai mic; - umiditatea influeneaz direct productivitatea (la un coninut de ap mai mare de 5% scade productivitatea morilor); - gradul de mrunire depinde de scopul urmrit care determin alegerea unei mori potrivite. Mrunirea se realizeaz prin diferite modaliti i anume: tiere forfecare, presare, strivire, despicare, lovire, frecare triturare. Modul de realizare a acestor operaii este prezentat n figura 2.48:

A presare; B despicare; C lovire; D frecare-triturare; E - tiere

Figura 2.48. Schema metodelor de mrunire (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

57

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

n procesul mrunirii este necesar s se respecte urmtoarele reguli: - mrunirea s fie realizat pn la dimensiunea dorit a particulelor; - particulele mrunite s fie ct mai uniforme; - operaia s fie economic; - s nu se degradeze substana activ; - s fie respectate regulile de protecie a muncii. D. Procedee de mrunire. Aparatura utilizat a. Tierea operaia se aplic pentru produsele vegetale. n farmacie se utilizeaz cuitul cu mner care are o extremitate astfel nct s se poat mica n jurul unui ax. Schema acestui dispozitiv este prezentat n figura 2.49.:

Figura 2.49. Cuit de tiat ierburi i rdcini (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) n industrie se utilizeaz dispozitive mai complexe la care materialul vegetal este condus pe o band transportoare pn la cuit unde este tiat iar apoi este colectat ntr-un vas. Schema unui astfel de dispozitiv este prezentat n figura 2.50.:

1 = band rulant pentru transportul drogului; 2 = cutia dispozitivului; 3 = sisteme de transport; 4 = cuit; 5 = sit; 6-7 = colectarea drogului tiat

Figura 2.50. Schema unui dispozitiv de tiat droguri produse vegetale (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b. Sfrmarea - n farmacie se realizeaz cu ajutorul mojarului i pistilului prin lovire; - n industrie se utilizeaz mori speciale (mori cu ciocane, cu valuri etc.).

2.13.2. Pulverizarea
A. Definiie Pulverizarea este operaia prin care corpurile solide sunt reduse n fragmente foarte mici, pn la dimensiuni coloidale. Pulverizarea se poate realiza prin: lovire (aplicnd lovituri perpendiculare pe substana respectiv) sau prin triturare efectund o micare circular de apsare n sens invers acelor de ceasornic. B. Pulverizarea n farmacie n farmacie aceast operaie se realizeaz cu ajutorul mojarului i pistilului (pentru pulverizare fiind indicat mojar a crui perei prezint porozitate). Dup pulverizare substana se cerne prin sita indicat iar un eventual reziduu se pulverizeaz din nou. Conform FR X substana se pulverizeaz fr reziduu.
58

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Pulverizarea cu reziduu este ntlnit la unele produse vegetale (exemplu rdcin de ipeca) unde un anumit reziduu este rezultat din esutul lemnos foarte srac n substan activ. Pentru pulverizarea substanelor toxice, iritante este important s se lucreze cu mojare acoperite sau operaia s aib loc sub ni. Pentru a micora timpul de pulverizare la substane care se pulverizeaz anevoios, utilizm unele substane strine inerte chimic i farmacologic, cu rolul de a uura operaia, modalitatea numindu-se pulverizare prin intermediu, ca de exemplu: - zahrul pentru pulverizarea seminelor de oleaginoase (dovleac, in etc.); - alcoolul pentru camfor, acid boric, acid salicilic; - cloroformul sau eterul pentru dizolvarea iodului; - substane gazoase pentru obinerea de pulberi foarte fine (sulf). Pulverizarea unor substane cu tendin de aglomerare (oxid de magneziu sau oxid de zinc) se realizeaz prin frecarea pe sit. n afar de aceste modaliti se utilizeaz i diferite rnie pentru pulverizarea n farmacie. Dintre aceste aparate amintim: a. Pulverizator tip mixer acest aparat are o cutie de oel rezistent i un motor electric care acioneaz asupra dispozitivului de mcinat cu vitez mare de aproximativ 3.000 turaii/min. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 2.51.:

1- stator; 2 cuit

Figura 2.51. Schema unui aparat electric pentru pulverizare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b. Moara cu discuri verticale este format din dou discuri verticale a cror distan este reglabil, unul fiind fix i cellalt mobil. Schema acestei mori este prezentat n figura 2.52.:

Figura 2.52. Moara cu discuri verticale (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) O alt metod de pulverizare n farmacie este porfirizarea, metod utilizat pentru obinerea pulberilor foarte fine i const n frecarea substanei pe o plac perfect lustruit din material foarte dur (ca porfir, oel inoxidabil, porelan etc.) C. Pulverizarea n industrie Pulverizarea n industrie se realizeaz cu diferite tipuri de mori cu randament ridicat adaptate pulverizrii unor cantiti mari de substane. n continuare vom prezenta cteva dintre morile mai importante utilizate n industria farmaceutic. 59

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

a. Mori centrifugale cu discuri. n aceste mori materialul este pulverizat de nite bare sau cuite fixate pe discuri sau ntre dinii discurilor care se rotesc cu o vitez mare. n continuare vor fi prezentate cteva tipuri de mori centrifugale. - Dezintegratorul. Acest aparat este format din dou discuri fixate pe axe separate care se rotesc cu viteze foarte mari n cercuri concentrice. Cnd particulele ajung mai mici dect distane dintre discuri sunt aruncate din corpul aparatului i se elimin prin plnia de descrcare. Acest pulverizator lucreaz cu o turaie de 1.200-1.300 turaii/min. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 2.53.:

Figura 2.53. Schema unui dezintegrator (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) - Dismembratoarele. Aceste mori sunt asemntoare dezintegratoarelor, diferena fiind c unul din discuri este fix iar cellalt mobil. Numrul de turaii al discului mobil trebuie s fie dublu pentru acelai randament. Schema unui astfel de dismembrator este prezentat n figura 2.54.:

Figura 2.54. Schema unui dismembrator (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Moara Perplex este un dismembrator des ntrebuinat i are suportul de mcinare nconjurat cu o sit, astfel nct numai particulele care trec prin ochiurile sitei prsesc moara. Schimbnd sita poate varia gradul de pulverizare. Acest tip de moar este prezentat n figura 2.55.:

1 rezervor de materiale; 2 dispozitiv de alimentare oscilant; 3 plnie; 4 disc mobil; 5 disc fix; 6 sit metalic

Figura 2.55. Moara Perplex (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b. Moara cu pietre orizontale. Este constituit din dou pietre orizontale suprapuse, cea superioar fix i ce inferioar mobil. Materialul este ncrcat pe la partea superioar prin plnia de alimentare i colectat dup pulverizare ntr-un recipient potrivit. Moara se utilizeaz pentru pulverizarea materialelor dure (carbonat de calciu, sulfat de calciu). Schema morii cu pietre orizontale este prezentat n figura 2.56.:
60

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

1 piatr superioar fix; 2 piatr inferioar mobil; 3 arbore; 4 postament; 5 nveli; 6 uruburi de fixare; 7 roat pentru reglarea distanei dintre pietre; 8,9 angrenaj conic; 10 dispozitiv de alimentare; 11 evacuarea produsului

Figura 2.56. Schema unei mori cu pietre orizontale (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) c. Moara cu bile. Este format dintr-o sit cilindric cu perei foarte rezisteni n care se introduc bile de porelan, gresie, fier, care realizeaz mcinarea materialului sub aciunea forei centrifuge. Randamentul pulverizrii crete odat cu creterea vitezei de rotaie. Schema acestui tip de moar este prezentat n figura 2.57.:

Figura 2.57. Moara tubular cu bile (dup Ion Ionescu Stoian Tehnic farmaceutic, 1974) d. Mori vibratoare. Sunt mori cu bile la care pulverizarea se datoreaz vibraiilor de o anumit frecven i amplitudine care impune bilelor o micare circular de vitez mare (1.3003.000 turaii/min) realiznd un randament foarte bun. Schema de funcionare acestui tip de moar este prezentat n figura 2.58.:

I a toba; b axul; c dispozitivul de producere a vibraiilor; d suspensia n resorturi; II a toba; b bilele; c dispozitivul de producere al vibraiilor; d axul de protecie (gol n interior)

Figura 2.58. Schema de funcionare a morilor vibratoare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) e. Mori cu jet: La cest tip de mori, mrunirea se realizeaz datorit efectului turbulenelor produse de jeturi fluid/aer sau vapori de ap, presiunea scznd de la cteva zeci de atmosfere pn la presiunea atmosferic. Schema acestui tip de moar este prezentat n figura 2.59.:

61

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Figura 2.59. Moara cu jet (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Cea mai utilizat moar cu jet este Micronizatorul care este folosit pentru pulverizarea foarte fin a sulfului, calomelului, antibioticelor etc. f. Mori coloidale. Sunt utilizate pentru o mcinare fin obinnd particule de dimensiuni coloidale. Mcinarea are loc prin frecri, loviri pe cale umed sau pe cale uscat. Cnd pulverizarea se face n mediu lichid operaia este mai uoar datorit forelor de frecare exercitate de fluid. Un tip de moar coloidal este Moara Premier, care poate ajunge pn la 15.000 rotaii/min. Schema morii coloidale Premier este prezentat n figura 2.60.:

1 rotorul tronconic; 2 carcase; 3 urubul micrometric pentru reglarea distanei dintre rotor i carcas; 4 intrarea suspensiei; 5 ieirea produsului

Figura 2.60. Moara coloidal Premier (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) Pentru mcinarea fin uscat se utilizeaz mori coloidale centrifugale ncrcate cu un numr mare de bile (1.000-10.000) cu diametrul de 8-15 mm. Sub aciunea forei centrifuge bilele pulverizeaz materialul.

2.14. CERNEREA
2.14.1. Definiie
Cernerea este operaia de separare cu ajutorul sitelor, a particulelor cu diametru inferior ochiurilor sitei respective (cernut) de particulele care au dimensiuni superioare ochiurilor sitei (refuz). n F.R. X avem nou site standardizate, numerotate cu cifre romane de la I la IX (n sens descresctor al laturii ochiurilor). Conform F.R. X reziduul nu trebuie s fie mai mare de 5% i s nu fie mai mic de 60%, cnd pulberea este trecut prin sita imediat superioar. Cnd separarea se face n mai multe poriuni cu grad de mrunire diferit, operaia este numit sortare. O sit este compus dintr-un cilindru care are o nlime mic n raport cu diametrul, confecionat din lemn sau tabl pe care n interior se gsete un cadru confecionat din tabl,
62

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

lemn etc. pe care se fixeaz sita propriu-zis, confecionat din fibre metalice din oel galvanizat sau inox, aluminiu, alam, fibre sintetice etc. Sitele pot avea ochiuri circulare, ptrate sau poligonale de diferite mrimi. Sitele cu diametrul mai mare de 1mm se numesc ciururi. Sita propriuzis are dou poriuni: - suprafaa de cernere (partea perforat); - spaiul mort (format din firele din care este confecionat sita). Randamentul unei site este n funcie de suprafaa util, condiiile de lucru i construcia sitei. Pentru cernerea substanelor toxice sau iritante se lucreaz cu site acoperite care pot avea fixat pe capacul cutiei un dispozitiv cu mner, care are n partea terminal peri prin intermediul crora, n momentul acionrii mnerului este facilitat cernerea. Conform F.R. X cernerea final este obligatorie n toate cazurile cnd masa pulberii depete 20g. n tabelul 2.3. sunt prezentate cele 9 site standardizate oficinale n FRX. Tabel 2.3.
Nr. sitei I II III IV V VI VII VIII IX Grad de finee Fragmente mari Fragmente mijlocii Fragmente mici Pulbere groscioar Pulbere mijlocie Pulbere semifin Pulbere fin Pulbere foarte fin Pulbere extrafin Latura interioar a ochiului (n mm) 6,3 4,0 2,0 0,8 0,315 0,25 0,16 0,12 0,08 Nr. de ochiuri pe cm 1,292 3,180 11,100 59,100 362,000 595,000 1.478,000 2.500,000 5.910,000
2

Diametrul srmei (n mm) 2,50 1,60 1,00 0,50 0,20 0,16 0,10 0,08 0,05

n Suplimentele FR X II (2002) i III (2004) sunt prezentate cteva detalii suplimentare legate de sitele farmaceutice. Forma sitelor standardizate este prezentat n figura 2.61.:

Figura 2.61. Site (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

2.14.2. Factori care influeneaz cernerea


Cernerea depinde de diferii factori i anume: a. Natura materialului. n general acest factor influeneaz mai puin excepie fcnd materialele lipicioase i materialele dure (care uzeaz sita). b. Forma particulelor. Particulele de form sferic i uniforme, trec cel mai uor prin ochiurile sitei. c. Granulometria materialului. Acest parametru influeneaz mult cernerea. Un efect obstrucionat o au particulele cu dimensiuni apropiate ochiurilor sitei uneori chiar nfundnd sita. Particulele cu dimensiuni inferioare trec uor prin sit iar cele cu diametru mai mari dect ochiurile sitei alunec uor pe suprafaa sitei nempiedicnd trecerea granulelor mici. 63

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

d. Alimentarea sitei. Supraalimentarea ct i subalimentarea scad randamentul. O alimentare adecvat este o condiie foarte important. e. Forma i dimensiunile sitei. Alegerea sitei cu o anumit form a ochiurilor se face n funcie de forma granulelor materialului de cernut i anume: pentru granulele sferice se recomand site cu ochiuri sferice sau ptrate; pentru materiale cu granule neregulate se recomand site cu ochiuri alungite sau dreptunghiulare. f. Micarea materialului i a sitei. O micare sacadat sau n salturi ofer posibilitatea ca granulele mici s ajung pe suprafaa de cernere.

2.14.3. Tipuri de site industriale


a. Site cu grtar. Sunt formate din bare de oel distanate ntre ele, suprafaa de cernere formnd un grtar cu o nclinare de 10-200. Mai multe site cu grtar suprapuse sunt acionate de un dispozitiv cu ax excentric care le mic concomitent i n sens invers. Schema unei astfel de site este prezentat n figura 2.62.:

a1 i a2 grtare, c cilindru; b1 i b2 excentrice care dau grtarului o micare de oscilaie

Figura 2.62. Sit cu grtar oscilant (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b. Site oscilante cu grtar. Asemntoare ca i construcie sitelor cu grtar, sunt formate din una sau mai multe rame pe care se fixeaz suprafeele de cernere i dispozitivul de acionare cu excentric care produce micri oscilatorii, circulare, rectilinii sau perpendiculare pe sit. Schema unor astfel de site este prezentat n figura 2.63.:

Figura 2.63. Sit oscilant cu dou etaje (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) c. Site rotative. Au sita sub form de srme mpletite sau tabl perforat sub forma de tambur cu seciune circular sau poligonal montat pe un ax nclinat de 2-90 i avnd tamburul mprit pe lungime n 2 sau 3 poriuni, cu orificii din ce n ce mai mari pentru colectarea diferitelor fraciuni (sortare). Schema unei astfel de site este prezentat n figura 2.64.:

a - plnie de alimentare; b inele pentru ducerea materialului n tob; c cilindru de protecie; d toba de cernere; e arborele tobei; g cutie de colectare; h - inele de transport; i gur de evacuare

Figura 2.64. Schema unei site rotative cilindrice (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)
64

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

d. Site vibratoare La sitele vibratoare suprafaa de cernere este meninut n vibraie prin lovituri dese provocate de anumite dispozitive. Dup modul de construcie a dispozitivului care produce vibraie avem trei tipuri: - site vibratoare cu inerie; - site vibratoare cu lovire; - i site electromagnetice. Sitele vibratoare cu inerie sunt alctuite dintr-o cutie cu 1-2 site. Punerea n micare este realizat de un electromotor iar transmisia micrii are loc prin anumite curele. Site electromagnetice. Vibraiile sunt produse printr-un mecanism similar soneriei electrice. Prin nchiderea circuitului sita electric este atras de electromagnet, prin ntreruperea circuitului datorit unor arcuri sita se ndeprteaz de electromagnet. Aceste operaii se repet pe timpul funcionrii cu regularitate realizndu-se astfel cernerea. Schema unei astfel de site este prezentat n figura 2.65.:

1 electromagnet; 2 indus; 3 rama sitei; 4 ntreruperea contactului; 5 resorturi; 6,7,8 circuit electric

Figura 2.65. Schema unei site electromagnetice (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) n continuare se va prezenta schematic construcia i funcionarea unui sortator i anume Sortatorul gravitaional. Materialul supus sortrii este dispus pe o suprafa de cernere de unde este dezaglomerat de vibraiile produse de un electromagnet i un curent de aer care ptrunde prin partea inferioar. Aerul ptrunde prin suprafaa de cernere i antreneaz particulele mai mici care sunt reinute ntr-un dispozitiv de captare iar particulele mai mari rmn pe suprafaa sitei. Schema sortatorului gravitaional este prezentat n figura 2.66.:

1 ieirea aerului; 2 filtru; 3 produs fin; 4 produs grosier de sortat; 5 membran filtrant; 6 intrarea aerului;

Figura 2.66. Sortator gravitaional (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

2.15. USCAREA
2.15.1. Definiie
Uscarea este procesul de ndeprtare total sau parial a umiditii din diferite substane solide, lichide sau gazoase. Sunt substane n care apa este legat prin legturi chimice sau fizice (ap de cristalizare) iar operaia ndeprtrii apei de cristalizare este numit deshidratare.

2.15.2. Obiectivele uscrii


Uscarea se realizeaz pentru urmtoarele scopuri: asigurarea conservrii unor produse (vegetale sau animale), alterabile n prezena umiditii; 65

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

obinerea unor forme farmaceutice, ca extractele uscate; uurina la manipulare i transport; posibilitatea obinerii unor forme farmaceutice ca de exemplu: comprimate, granulate etc. n practica farmaceutic uscarea se aplic att la produse solide, lichide ct i cele gazoase.

2.15.3. Uscarea lichidelor


La uscarea lichidelor avem dou situaii: - uscarea unui lichid care conine o anumit cantitate de ap care trebuie eliminat; - uscarea soluiei apoase a unei substane fixe. n primul caz putem ndeprta apa prin evaporare pe baia de ap sau prin absorbie pe substane higroscopice (din lichide volatile). Uscarea lichidelor care conin substane fixe n soluie poate fi obinut prin: a. pulverizare, atomizare sau nebulizare. Este un procedeu de uscare preferabil pentru produsele alterabile (soluii extractive) i const n dispersarea lichidului sub form de picturi foarte fine i urmat de o uscare rapid (1-2 sec.) cu aer cald. n acest scop putem utiliza diferite sisteme: - un disc care se rotete cu 6.000-10.000 turaii/min care transform produsul ntr-un nor fin de pulbere care se usuc cu aer cald care circul de jos n sus; - un injector prin care soluia este injectat la o presiune de 30-200 atm iar picturile obinute se usuc la aer cald. O instalaie de pulverizare modern are urmtoarele pri: - aparat de pulverizare; - camer de uscare; - distribuitor de aer; - nclzitor de aer; - sistem de transport al produsului uscat; - recipient colector etc. Metoda se aplic pentru uscare la: extracte, preparate opoterapice, fermeni, aminoacizi, lapte praf etc. b. Usctorul cu cilindru. Lichidul este dispersat pe suprafaa cilindrului nclzit i se transform n pulbere fin apoi pulberea este colectat. c. Liofilizarea (n vid, criodesicarea) se aplic produselor care conin substane termolabile (enzime, hormoni etc.) i const n uscarea rapid a substanei prin sublimarea gheii n vid dup o prealabil congelare a soluiei apoase. Procesul de liofilizare prezint urmtoarele avantaje: - menajarea substanelor termolabile; - substanele i pstreaz proprietile iniiale (solubilitate); - se obine o umiditate sczut ceea ce permite o conservare ndelungat; - solvenii volatili pot fi recuperai; - protecie fa de degradrile enzimatice, bacteriene i oxigenul atmosferic. Procesul liofilizrii cuprinde urmtoarele etape: - pregtirea materialului (pe tvi, sau n recipiente); - congelarea (cu diferite amestecuri frigorifice); - sublimarea la 200C i pn la -700C i un vid de ordinul 10-3 i -10-5 Torri obinndu-se produse cu o umiditate rezidual de 5%; - desecarea final (scade umiditatea pn la 1%); - prelucrarea final (nchiderea flacoanelor, a fiolelor n condiii sterile). Prile componente ale unei instalaii de liofilizare sunt: - camera de congelare i sublimare care este un recipient cilindric sau paralelipipedic prevzut cu rafturi pe care se gsesc substanele de liofilizat i conducte cu agentul frigorific; - condensatorul care poate avea diferite forme, de obicei cilindric, rcit cu diveri ageni frigorifici; pompele de vid; grupuri frigorifice unul pentru camera de congelare i sublimare i unul pentru condensator;
66

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

dispozitive pentru reglare automat care asigur funcionarea automat a instalaiei. Asigurarea asepsiei se face prin raze ultraviolete sau mijloace chimice (oxid de etilen 2% cu freon 89%).

2.15.4. Uscarea solidelor


A. Aspecte generale La substanele solide apa se ndeprteaz prin evaporare, proces care are loc atunci cnd tensiunea de vapori superficial este mai mare dect presiunea de vapori din mediul nconjurtor, la o anumit temperatur. n afar de acest factor viteza de uscare mai este influenat de: suprafaa materialului, gradul de mrunire etc. Timpul de uscare se calculeaz cu formula:
T= G (u1 u 2 ) U.S.A.

T = timpul de uscare; G = cantitatea de substan care rezult din uscare (kg); u1-u2 = diferena dintre umiditatea iniial i final a substanei (kg/kg substan); U = viteza de uscare (kg/m2h(; S = suprafaa materialului uscat (m2); A = coeficient. Viteza de uscare este influenat i de temperatur, agitarea materialului, mrimea particulelor i de faza procesului de uscare (n prima jumtate a timpului se pierde 90% din ap iar n a doua jumtate a timpului restul de 10% a umiditii, punctul de trecere ntre cele dou perioade se numete punct critic). n mod normal uscarea nu se face complet ci pn la umiditatea de echilibru care este specific substanelor; de exemplu: produse vegetale 10%, amidon 15% etc. Alegerea metodei de uscare depinde de materialul de uscat i de modul n care este legat apa. B. Metode de uscare a. Uscarea la aer este cea mai simpl metod de uscare i aplicabil la substanele care pierd uor umiditatea i sunt stabile la agenii atmosferici. Uscarea se face la soare, umbr, n aer liber sau n spaii nchise, substanele fiind expuse n straturi subiri pe coli de hrtie, faian, plci de sticl etc. b. Uscarea la cald. Metoda este aplicabil substanelor termostabile. Energia termic poate fi transmis n diferite moduri: - convecie (cnd vasul sau aparatul n care sunt expuse substanele pentru uscare, vine n contact cu vaporii de ap fierbini, ap cald sau aer cald; - conducie cnd aparatul vine n contact cu sursa de energie termic (gaz); - i prin radiaie termic provenind din diferite surse; c. Uscarea la vid. Este aplicabil mai ales substanelor termolabile, extractelor, tincturilor, substanelor care prin uscare obinuit se transform ntr-o mas solid greu pulverizabil (exemplu: gelatina) etc. d. Uscarea cu ajutorul substanelor deshidratante. Se aplic n cazul substanelor higroscopice (extracte, sruri anhidre), utiliznd ca substane deshidratante, oxid de calciu, sulfat de sodiu anhidru, acid sulfuric concentrat etc. e. Distilarea azeotrop. Se aplic pentru deshidratarea srurilor (de exemplu: sulfat de magneziu, sulfat de sodiu etc.) i const n amestecarea lor cu benzen, toluen urmat de distilare, cnd aceste substanei antreneaz cu ele vaporii de ap dnd amestecuri azeotrope. f. Uscarea prin iradiere termic. n acest scop se utilizeaz diferite surse de radiaii infraroii (radiaii cu lungimea de und ntre 0,78-330m) i anume: sobe de teracot, reouri electrice etc., care au rolul de a nclzii materialul supus uscrii, determinnd astfel evaporarea apei. Sursele de radiaii infraroii sunt clasificate n: - surse luminoase (exemplu: lmpi cu filament wolfram, cu filament incandescent nclzit la 24000C-25000C) care emit radiaii infraroii cu lungimea de und 0,76-3m, prevzute cu reflectoare;

67

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

- surse neluminoase produse de radiatoare nclzite cu rezistene electrice i care pot dezvolta o capacitate caloric de 10 ori mai mare dect lmpile. Aceste surse produc radiaii infraroii cu lungime de unda de 3-10m. Radiaiile infraroii nu nclzesc aerul deoarece oxigenul i azotul nu absorb radiaiile infraroii. Aceste radiaii sunt utile pentru uscarea substanelor expuse n straturi superficiale. nclzirea substanelor depinde de mai muli factori: - puterea sursei, - culoarea substanei; - umiditatea produsului; - capacitatea de adsorbie a substanei etc. Puterea de penetraie n cazul substanelor solide este de 1-3 cm. Randamentul de uscare poate fi mrit prin ntreruperi periodice ale iradierii, timp n care umiditatea ptrunde prin capilare din straturile inferiore la suprafa rcit, dup care la o nou nclzire se evapor. Metoda este aplicabil la substanele solide sensibile ca: acid ascorbic, colorani etc. Uscarea substanelor solide utiliznd radiaii infraroii prezint urmtoarele avantaje: - uscare rapid; - cost sczut; - capacitatea de penetrare prin materialul solid este mare. g. Uscarea cu microunde. Metoda se bazeaz pe utilizarea efectului termic al undelor cu frecven nalt de 245050MHz. Microundele pot traversa sticla, porelanul, aerul, se reflect pe pereii metalici i sunt absorbite de substanele cu constant dielectric mare ca de exemplu: apa etc. n industria farmaceutic sunt utilizate la uscarea granulelor, a extractelor vegetale, a pulberilor etc. C. Aparatura utilizat pentru uscarea solidelor a. Exsicatoarele. Sunt recipiente confecionate din sticl cu perei groi acoperite cu un capac i bicompartimentate avnd un compartiment inferior n care se pune substana higroscopic (oxid de calciu, acid sulfuric concentrat, silicagel etc.) i un compartiment superior desprit de cel inferior printr-o placa de porelan care servete ca suport pentru vasele cu material de uscat. Compartimentul superior poate fi adaptat la vid n acest mod crescnd semnificativ randamentul uscrii. Exsicatorul se utilizeaz pentru uscarea i eventual pstrarea unor substane higroscopice. Imaginea unui astfel de exsicator este prezentat n figura 2.67.:

Figura 2.67. Exsicator (dup Dua Silvia i Mitroi Brndua, Chimie Analitic Cantitativ Ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006) b. Etuvele. Sunt aparate confecionate din metal cu perei simpli sau dubli n interiorul crora se gsesc rafturi. Etuvele pot fi nclzite electric sau cu gaz, temperatura meninndu-se constant n interiorul etuvei cu posibiliti de reglare, n funcie de materialul supus uscrii i avnd un termometru care indic aceast temperatur. Imaginea unei astfel de etuve este prezentat n figura 2.68.:

68

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

Figura 2.68. Etuv (dup Dua Silvia i Mitroi Brndua, Chimie Analitic Cantitativ Ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006) c. Etuvele cu vid. Aceste etuve au form paralelipipedic cu ui care se nchid etan i au un geam prin care se poate supraveghea uscarea. Temperatura se urmrete prin ochiul fixat la u, observndu-se temperatura pe un termometru fixat n material iar presiunea pe manometru. nclzirea se face moderat prin vapori calzi la aproximativ 40-430C i o presiune sczut de circa 40-50 mHg produs cu ajutorul unei pompe de vid. n modul acesta se usuc produsele termolabile. Schema unei astfel de etuve este prezentat n figura 2.69.:

a carcasa etuvei; b plci de nclzire; c vase cu substane de uscat; e conducte de vapori calzi; f scurgerea condensatorului; g vas de condensare; h conducta de ieire a aerului;

Figura 2.69. Etuv de vid (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) d. Dulapurile de uscare. n aceste aparate, uscarea se face cu aer cald la presiune normal. Aerul este introdus n dulap pe la partea superioar, strbate materialul supus uscrii, expus n tvi pe rafturi antrennd umiditatea i ieind pe la partea inferioar. Sursa de cldur (calorifer, radiator) se gsete la partea inferioar a dulapului. Schema unui dulap de uscare este prezentat n figura 2.70.:

69

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Figura 2.70.: Schema unui dulap de uscare cu aer cald (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) e. Usctoarele cu camere n serie. Aceste aparate funcioneaz pe principiul contracurenilor i sunt alctuite din mai multe camere n care este introdus materialul supus uscrii. Aerul cald ptrunde n camera 1 de sus n jos, apoi de jos n sus, continund acest traseu n camerele urmtoare pn cnd materialul din camera 1 este uscat. Dup uscarea materialului din camera 1 acesta este evacuat, introducndu-se material proaspt n aceast camer. Aerul proaspt este introdus acum n camera 2 iar dup ce strbate camerele urmtoare este evacuat prin camera 1. Se continu n acest mod, fiecare camer primind aer cald proaspt dup uscarea materialului din camera precedent. Schema usctorului cu camere n serie este prezentat n figura 2.71.:

Figura 2.71. Usctorul cu camere n serie (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) f. Tunelele de uscare. Sunt compuse din trei camere: - camera de ncrcare; - camera de uscare; - camera de descrcare a materialului. Camera de uscare are o lungime de 10-15 m prevzut cu ine pe care circul vagonete. Usctorul este construit din metal sau beton i are urmtoarele dimensiuni: lime 3,5 m i nlime 1,8-2 m. n interiorul vagonetelor materialul supus uscrii este ntins pe tvi, site de pnz, plci de sticl sau de metal iar aerul nclzit este dirijat n vagonet parcurgnd materialul de la o extremitate pn la cealalt extremitate unde este evacuat pe partea superioar. Uscarea dureaz n medie 10 ore i se preteaz foarte bine pentru uscarea produselor vegetale. Schema tunelului de uscare este prezentat n figura 2.72.:
70

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

A intrarea aerului rece; B conducta de aer pentru recirculare; C ventilator; D nclzitor; E ua de ieire a materialului uscat; F etajere cu material umed; G ua de intrare a materialului; H ieirea aerului cald i a vaporilor

Figura 2.72. Schema unui tunel de uscare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) g. Turnurile de uscare. Aceste instalaii lucreaz pe principiul contra-curentului. Camerele de uscare sunt aezate vertical fiind nguste i lungi (8-10 m), iar materialul este sub form de granule mrunite i umede care se introduc pe la partea superioar i cade datorit greutii proprii apoi este amestecat datorit unui sistem de icane aezate n turn i a altor mecanisme care regleaz deplasarea materialului. Aerul cald este introdus de jos n sus formnd un curent a crui vitez poate fi mrit de diferite ventilatoare. Schema unui turn de uscare este prezentat n figura 2.73.:

A tuburi de ieire a aerului umed i cald; B tuburi de intrare a aerului cald uscat; C icane n V pentru dirijarea aerului; D transportor pentru materialul uscat

Figura 2.73. Schema unui turn de uscare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) h. Usctoarele cu talere sunt compuse din 20 sau mai multe talere cu diametru de pn la 5 m nclzite cu aer cald sau abur sub presiune care ptrunde prin partea inferioar a usctoarelor. Materialul este introdus prin partea superioar pe primul taler dup care ptrunde pe talerul al doilea .a.m.d. Schema unui astfel de usctor este prezentat n figura 2.74.:

71

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Figura 2.74. Schema unui usctor cu talere (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) i. Usctoarele cu band. Au form de tunel n care lucreaz una sau mai multe benzi. La instalaiile cu o singur band ncrcarea i descrcarea materialului are loc la cele dou extremiti iar deplasarea materialului poate avea loc n acelai sens cu aerul sau n contra-curent. nclzirea se realizeaz prin tuburi de calorifer aezate la partea inferioar sau lateral. Schema unui astfel de usctor este prezentat n figura 2.75.:

1 ieire aer; 2 intrare material; 3 intrare aer cald; 4 colectare material

Figura 2.75. Schema unui usctor cu band (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) j. Usctoare cu cilindri. Acest tip de usctoare sunt formate din mai muli cilindri care se nclzesc n interior. Materialul supus uscrii sub form lichid sau past vine n contact cu suprafaa exterioar a cilindrilor care se rotesc cu vitez mic (2-8 rot/min). Materialul uscat este detaat de pe cilindrul cu ajutorul unor cuite. Schema usctorului cu cilindrii este prezentat n figura 2.76.:

1 cu un cilindru
A,B cilindri de alimentare; C intrarea aerului; D tob nclzit; E ieirea aerului cald i a vaporilor; F cuit reglabil pentru ndeprtarea materialului uscat; G ieirea materialului uscat 2 cu doi cilindri

A ieirea vaporilor; B camera de vapori; C gur de alimentare; D cuit pentru ndeprtarea materialului uscat; E tob de uscare; F resorturi; G transportor helicoidal

Figura 2.76. Usctor cu cilindru (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)
72

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

k. Tobele de uscare. Tobele de uscare sunt aezate orizontal sau uor nclinate i sunt deschise la ambele capete. Uscarea se realizeaz cu aer cald. Tobele au randament mare i lucreaz cu o vitez de 1-8 rot/min. Schema tobei de uscare este prezentat n figura 2.77.:

1 focar; 2 alimentarea; 3 toba; 4,5 angrenaje de micare; 6 roat cu dini; 7,8,9 - robinete

Figura 2.77. Schema unei tobe de uscare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) l. Usctoarele prin fluidizare. Sunt compuse dintr-o camer strbtut vertical de un curent de aer cald, care trece prin perforaiile unei plci nclinate pe care este expus materialul supus uscrii. Aceste usctoare produc o evaporare rapid a apei, uscarea materialului realizndu-se cu randament mare. Schema unui astfel de usctor este prezentat n figura 2.78.:

1 intrare produs umed; 2 ieire aer rece; 3 intrare aer cald; 4 colectare produs uscat

Figura 2.78. Schema unui usctor prin fluidizare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

2.16. STERILIZAREA
2.16.1. Definiie. Generaliti
Sterilizarea este operaia prin care sunt distruse sau ndeprtate toate organismele vii n form vegetativ sau sporulat de pe un obiect sau un produs. Sterilizarea este obligatorie n urmtoarele situaii: - pentru preparate administrate parenteral (injecii, perfuzii etc.); - pentru preparate oftalmice; - pentru preparate farmaceutice (pulberi, suspensii; unguente) care se aplic pe rni, pe arsuri sau pe pielea sugarului; - pentru forme farmaceutice la care conservarea se poate realiza doar n absena microorganismelor (antibiotice, produse opoterapice etc.); - pentru instrumentar i diferite materiale medico chirurgicale. Sterilizarea se poate realiza n diferite moduri. Alegerea metodei de sterilizare se face n funcie de natura produsului i stabilitatea acestuia. 73

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

Desigur, succesul operaiei depinde de natura microorganismelor i rezistena acestuia la agentul de sterilizare. Pentru produsele care nu pot fi sterilizate este obligatoriu lucrul aseptic (prepararea n condiii n care s fie evitat contaminarea cu microorganisme).

2.16.2. Metode de sterilizare


Metodele de sterilizare utilizate n practica farmaceutic se pot mpri n urmtoarele grupe: - metode fizice; - metode chimice; - metod aseptic. n F.R. X sunt oficiale patru metode de sterilizare i anume: - sterilizarea cu vapori de ap sub presiune; - sterilizarea prin cldur uscat - sterilizare prin filtrare, - sterilizare cu gaz. A. Metode fizice de sterilizare Acest tip de metode se poate mpri n: A1. Metode termice - sterilizarea cu vapori de ap sub presiune; - sterilizarea cu aer cald; - sterilizare prin nclziri repetate; - sterilizare prin nclzire la 1000C, 60 minute; - flambarea. A2. Metode netermice - sterilizare prin filtrare; - sterilizare cu ultrasunete; - sterilizare cu raze ultraviolete; - sterilizare cu radiaii ionizate. A1. Metode termice a. Sterilizarea cu vapori de ap sub presiune (F.R. X) Metoda este oficializat de F.R. X i se folosete ori de cte ori este posibil i anume la sterilizarea preparatelor apoase, sterilizarea pansamentelor chirurgicale i a produselor analoge acestora. Operaia se efectueaz n autoclave nclzite cu gaz sau electric la care aerul a fost nclzit cu vapori de ap sub presiune. Autoclavarea este o metod sigur i foarte utilizat n practica farmaceutic i cea medical. Autoclavele se compun dintr-un cazan cilindric cu perei foarte rezisteni i nchis cu un capac. Autoclavul este prevzut cu termometre, manometre, ventil de siguran, robinet de evacuare, iar nchiderea ermetic este realizat printr-o garnitur de cauciuc existent ntre capac i corpul cazanului iar strngerea capacului se realizeaz cu uruburi. Operaia de autoclavare are urmtoarele faze: - introducerea n autoclav a materialelor sau produselor pentru sterilizat; - nchiderea capacului; - nclzirea apei din autoclav sau introducerea vaporilor de ap; - evacuarea complet a aerului din autoclav; - faza de sterilizare; - evacuarea vaporilor de ap i revenirea la presiunea atmosferic; - rcirea autoclavului (unele autoclave sunt prevzute cu sistem de rcire ceea ce reduce durata procesului de sterilizare). Sterilizarea se efectueaz de obicei la 1210C cel puin 15 minute sau 1150 cel puin 30 minute. Materialele poroase, ca pansamentele chirurgicale i alte produse asemntoare se
74

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

sterilizeaz n recipiente care asigur penetraie vaporilor de ap. Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz, de obicei, la 134-1380C timp de 5 minute. Anumite articole din sticl, porelan sau metal se sterilizeaz la 121-1240C timp de 20 minute. Durata minim a sterilizrii se msoar din momentul realizrii condiiilor prevzute pentru sterilizare. Temperatura i presiunea din autoclav trebuie msurat cu o precizie de 20C i 20mmHg. Cnd sterilizm materiale ru conductoare de cldur i n alte situaii pot fi utilizate metode chimice de control (topirea unei substane chimice aflate ntr-un tub n interiorul materialului) dar frecvent se prevede utilizarea indicatorilor biologici i anume sporii de Bacillus stearothermophilus. Schema autoclavului este prezentat n figura 2.79.:

Figura 2.79. Autoclav simplu (a) i autoclav cu perei dubli (b) (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004) b. Sterilizarea cu aer cald (sau cldur uscat FR X) Metoda este oficinal n F.R. X i se utilizeaz pentru sterilizarea produselor rezistente la cldur, pentru produsele neapoase care nu pot fi autoclavate, datorit sensibilitii la vapori de ap (pulberi, produse uleioase etc.). Operaia se execut n etuve simple unde circulaia aerului nu este asigurat i pot exista diferene ntre anumite pri din etuv de pn la 20-300C. Pentru a corecta acest inconvenient sunt indicate etuvele cu convecie forat unde aceste diferene sunt practic inexistente. Temperatura de sterilizare se alege n funcie de natura produsului de sterilizat i anume: 0 160 C cel puin 3 ore, la 1700C cel puin 1 or i la 1800C cel puin 30 minute. Ca indicator biologic se pot folosi spori de Bacillus subtilis varietatea niger. n industrie se pot utiliza tuneluri de sterilizare pentru cantiti mari de produse sau materiale de sterilizat. c. Sterilizarea prin nclzire repetat (tindalizare) Conform acestei metode materialele sau produsele de sterilizat sunt nclzite la 700C timp de 30-60 minute de cteva ori la intervale de 24 de ore. La prima nclzire se distrug formele vegetative, sporii rmnnd neafectai. La nclzirea ulterioar se distrug sporii care ntre timp ajung la maturare. Pentru sigurana operaiei este nevoie de 3-4 nclziri. ntre nclziri preparatele se menin la 300C sau la temperatura camerei. Metoda nu este foarte sigur deoarece unele forme vegetative nu sunt distruse la 700C, iar germinarea sporilor poate fi oprit de unele substane chimice. Din acest motiv produsele sterilizate n acest mod conform farmacopeei trebuie etichetate cu meniunea sterilizare prin nclzire repetat. Pentru o siguran n utilizarea produselor sterilizate astfel metoda este asociat cu filtrarea sterilizat sau lucrul aseptic. d. Sterilizarea prin nclzire la 1000C, 60 minute Aceast metod se realizeaz prin introducerea flacoanelor de sterilizat n baie de ap nclzit la 1000C sau n autoclav cu robinet de evacuare a vaporilor deschis i meninerea acestei temperaturi timp de 60 de minute. Metoda este satisfctoare mai ales cnd produsul este preparat aseptic. 75

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

e. Flambarea. Este cel mai simplu procedeu de sterilizare care const n trecerea repetat a obiectelor de metal (platin, argint, oel, inox etc.) sau a unor obiecte din porelan prin flacra unui bec de gaz. O alt modalitate ar fi umectarea obiectelor cu alcool urmat de aprinderea alcoolului. Metoda nu asigur o sterilizare sigur deoarece cldura intr n contact numai cu suprafeele iar dup incinerare microorganismele arse produc impurificri, putndu-se introduce n preparate substane pirogene care pot crea probleme. A2. Metode netermice de sterilizare a. Sterilizarea prin filtrare (F.R. X) Metoda se utilizeaz pentru sterilizarea soluiilor termolabile i const n ndeprtarea microorganismelor prin filtrare utiliznd filtre bacteriologice sterile sau membrane filtrante sterile respectnd toate regulile ce se impun a fi respectate pentru prepararea aseptic. Prin aceast metod microorganismele nu sunt omorte ci ndeprtate. Pentru a se rezolva acest deziderat diametrul porilor sa fie de 0,22 m reinndu-se astfel att formele vegetative ct i sporii. Deoarece n intervalul de timp dintre filtrare i repartizarea n fiole, respectiv flacoane i nchiderea lor este posibil contaminarea, pe eticheta recipientului se prevede meniunea sterilizat prin filtrare. Tipuri de filtre bacteriene. Filtrele au fost prezentate n subcapitolul Filtrarea, aici vom prezenta doar succint tipurile de filtre bacteriene. a1. Bujiile sau lumnrile filtrante care sunt construite din porelan poros (Chamberland) sau silicee (Berkefeld, Mandler, Mansfeld) au forma unor lumnri (form cilindric) nchise la o extremitate. Aceste bujii pot funciona la suprapresiuni sau la vid. Diametrul porilor este ntre 0,83,5 m. Dup fiecare utilizare trebuie bine splate i sterilizate. a2. Filtre de sticl cu plac filtrant poroas (Jena). Aceste filtre sunt formate dintr-o reea rigid poroas obinut prin sudarea particulelor de sticl. Reeaua poroas are inerie chimic mare, este ncrcat electric negativ i sunt fragile. Ca suport pentru reeaua filtrant se utilizeaz plnii de sticl de care sunt sudate. n funcie de diametrul porilor avem diferite filtre notate cu G (de la G1 la G5). G5 este utilizat ca filtru bacterian. a3. Filtre Seitz. Sunt confecionate din metal inox avnd ca filtru o plac poroas obinut prin presare din azbest i celuloz. Acest tip de filtru funcioneaz la vid sau la suprapresiune i cu posibilitatea reinerii substanelor pirogene. De asemenea se practic pentru filtrarea soluiilor vscoase. Dei au fost foarte mult utilizate prezint inconvenientul c ar putea ceda soluiei fibre de azbest (substan cu potenial cancerigen) fapt care oprete utilizarea lor n domeniul alimentar i farmaceutic. a4. Filtre cu membran. Sunt confecionate din celuloz de diferite tipuri sau esteri de celuloz i au pori cu diametrul foarte mic de 0,2 m fapt care justific utilizarea ca filtru sterilizant. Filtrele sunt fine (grosime de 150 m) se aplic pe suporturi rezistente (metalice, sticl, material plastic). Acest tip de filtre se pot steriliza n autoclav i pot fi utilizate att la vid ct i la suprapresiune. Cea mai utilizat marc este cea cu denumirea comercial Millipore. nainte de utilizare trebuie verificat integritatea filtrelor. b. Sterilizare cu ultrasunete. Aceast metod utilizeaz vibraii sonore cu frecvene care depesc 20.000 Hz. Ultrasunetele omoar microorganismele efectul lor fiind spargerea membranei celulare i coagularea coninutului protoplasmatic. Inconvenientul metodei este c impurific medicamentul prin coninutul celular al bacteriilor omorte. De asemenea ultrasunetele modific structura unor substane active ca rezorcina, adrenalina, novocaina care se oxideaz sau n alte situaii apar precipitate n soluie (gluconat de calciu). c. Sterilizarea cu raze ultraviolete Efectul antibacterian maxim i cu efecte secundare reduse asupra organismului uman l au razele cu lungime de unde de 2.600. Prin sticl pot penetra razele cu lungime de und de 3000 i datorit acestui fapt razele ultraviolete n-au efect sterilizant asupra soluiilor ambalate n fiole sau flacoane. Pentru a avea efect sterilizant trebuie ca soluia s fie expus direct n strat subire aciunilor razelor ultraviolete. Un alt inconvenient al utilizrii razelor ultraviolete este modificarea
76

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

structural asupra unor substane medicamentoase. Din acest motiv razele ultraviolete au importan practic pentru sterilizarea ncperilor boxelor unde se prepar soluii sterile. d. Sterilizarea cu radiaii ionizate Razele ionizate pot fi: - raze corpusculare (raze i ); - unde electromagnetice (raze ). Cu efect antibacterian se utilizeaz dou tipuri de radiaii: - radiaii catodice (B); - radiaii . Ca unitate de msur pentru msurarea radiaiilor este rad-ul. O doz de 2,5 mrad asigur o sterilizare asemntoare autoclavrii timp de 20 minute la 1200C. Surse de radiaii mai importante sunt izotopii de 60Co i 137Cs. Materialul de sterilizat mpachetat parcurge pe o band rulant un traseu ntre perei de beton groi pn ajunge n faa sursei de radiaii aflat n centrul instalaiei. 60Co. Datorit toxicitii ridicate poate influena structural unele substane) utilizarea lor este limitat i numai atunci cnd este deplin justificat. B. Metode chimice de sterilizare B1. Sterilizarea cu gaze Este o metoda oficializat de F.R. X i folosit pentru produsele termolabile compatibile cu gazul sterilizant. Cel mai des gaz utilizat este oxidul de etilen care datorit faptului c este inflamabil n amestec cu aerul, va fi utilizat n amestec cu gaz inert (dioxid de carbon). Gazul se gsete n butelii sub form lichefiat i este introdus n aparatul de sterilizare cu nchidere etan sub presiune, cu sistem de vid i prin valv care regleaz debitul de gaz. Pentru utilizarea acestui gaz sterilizant este nevoie n afar de instalaii speciale i de personal calificat, cu experien pentru a asigura eficacitatea si securitatea operaiunilor. Eficacitatea depinde de concentraia gazului, de timpul de expunere ct i de umiditatea i temperatura din instalaiile folosite. Concentraiile de gaz utilizate sunt ntre 20-1.000mg/l la temperaturi ntre 20-600C. Sterilizarea trebuie urmat de o desorbie n condiii care permit ca gazul rezidual sau produii de transformare ai acestuia n produsul sterilizat s fie n concentraie inferioar, concentraie care ar putea da efecte toxice. Metoda se utilizeaz pentru sterilizarea materialelor plastice, mnuilor chirurgicale, seringi, vat, tifon, flacoane de material plastic. Pentru medicamente, metoda este limitat datorit posibilelor reacii de alchilare. Ca indicatori biologici se pot utiliza spori de Bacillus subtilis (varietatea Niger) sau spori de Bacillus stearothermophilus cu caracteristicile sau condiiile prevzute la sterilizarea prin cldur uscat sau sterilizarea cu vapori de ap sub presiune. B2. Sterilizarea cu substane chimice Adugarea de substane cu proprieti bactericide i bacteriostatice este permis de unele farmacopei la preparatele termolabile, la preparatele multidoze i mai ales la medicamentele preparate aseptic. FR X nu admite adugarea de conservani la prepararea injectabilelor folosite n volume mai mari de 10ml indiferent de calea de administrare. De asemenea utilizarea conservanilor este interzis soluiilor care se administreaz intracisternal , intracardiac, peridural, intraocular i intrarahidian. Principalii conservani utilizai sunt: - fenolul 0,3-0,5%; - tricrezolul 0,2-0,3%; - cloretona 0,5%; - fenosept 1/25.000 1/100.000; - p-hidroxibenzoat de metil 0,1-0,2%; - hidroxibenzoat de propil 0,2%; - clorur de benzalconiu 0,01%. 77

C a p i t o l u l

2 .

O p e r a i i

f a r m a c e u t i c e

g e n e r a l e

C. Procedeul aseptic FRX prevede pe lng metodele de sterilizare i prepararea pe cale aseptic. Aceast preparare presupune utilizarea de substane, solveni, recipiente, echipament sterilizat iar prepararea s fie fcut n boxe sterile. Deoarece metoda nu prezint o garanie absolut, farmacopeea recomand ca pe eticheta preparatului s fie indicaia Preparat aseptic.

78

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC PENTRU ASISTENII DE FARMACIE

B i b l i o g r a f i e
1.BALOESCU C., ELENA CUREA: Controlul medicamentului, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1983. 2.BAN l., Curs de Tehnic farmaceutic, Litografia l.M.F. Cluj-Napoca, 1982. 3.DOBRESCU D., CRISTEA E., CICOTTI A., COGNIET E.: Asocierea medicamentelor Incompatibiliti farmacodinamice, Editura Medical Bucureti, 1971. 4. Dua Silvia, Mitroi Brndua, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure, 2006 5.GRECU l., ELENA CUREA: Stabilitatea medicamentelor, Editura Medical Bucureti, 1994. 6.GRECU l., SANDULESCU R., Echivalena medicamentelor, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1985. 7.IONESCU STOIAN P., CIOCNELEA V., ADAM L, BAN L, RUB-SAIDAC AURELIA, GEORGESCU ELENA, SAVOPOL E.: Tehnic Farmaceutic, Editura II. Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974. 8.IONESCU STOIAN P., CIOCNELEA V., ADAM L., BAN l., RUB-SAIDAC A., GEORGESCU ELENA: Tehnic farmaceutic, Ediia II, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1974. 9.LEUCUTA S.: Tehnologia formelor farmaceutice, Editura Dacia Cluj-Napoca, 1995. 10. LEUCUTA S.: Tehnologie farmaceutic industrial, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2001. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. POPOVICI ADRIANA I BAN IOAN, Tehnologie farmaceutic, Editura Tipour Trgu-Mure, 2004. SIPOS EMESE, CIURBA ADRIANA, Tehnologie farmaceutic pentru Asisteni de farmacie, 2003. STANESCU V., Tehnic farmaceutic, Editura Medical, Bucureti, 1983. *** Farmacopeea Romn, Ediia IX-a, Editura Medical, Bucureti, 1976. *** Farmacopeea Romn, Ediia X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993. *** Farmacopeea Romn, Ediia X-a, Editura Medical, Bucureti, Suplimentul I (2000), Suplimentul II (2001), Suplimentul III (2004), Suplimentul IV (2006). *** European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe, Strasobourg, (2004). *** The United States Pharmacopoeia XXIII, (1995), Rockville. *** British Pharmacopoeia, (1993).

79