Principii ale

Antibioticoterapiei
în Practica Medicală

Prof. Adrian Streinu-Cercel MD, PhD, HC

1
Care credeţi că sunt principalii
agenţi agresori pentru OM ?
1. Microorganismele
50%
2. Macroorganismele
17%
3. Talk-show-urile politice
17%
4. Munca pe degeaba
17%
5. Toate
0%
6. Nici una
0%
Răspunsul:

DECÂT SĂ MUNCESC PE
DEGEABA MAI BINE STAU
DEGEABA

3
 Dintre bacterii care credeţi că
sunt mai agresive ?
1. Gram pozitivii
0%
2. Fungii
0%
3. Ciupercile
0%
4. Paraziţii
0%
5. Gram negativii
0%
Pentru că trebuie să
ştim ...

5
 Cu ce ne confruntăm ?
Germeni Gram pozitivi Germeni Gram negativi
capsulă capsulă
membrana membrana internă
citoplasmatică membrană externă
peptidoglican peptidoglican
exotoxine spaţiu periplasmatic
pili endotoxină
porine
pili - flageli 6
 Cu ce avem de-a face ?
Germeni Gram pozitivi Germeni Gram negativi

7
 Diferenţe notabile

8
Bacterii Gram-negative :
1.Membrana citoplasmatică
2.Un strat fin de peptidoglican
3.membrana externă ce conţine lipopolysaccharide -
LPS format din:
a. lipid A, polysaccharide de miez, şi
b. antigenul O poziţionată înafara stratului de
peptidoglican
4.Porine - poziţionate în membrana externă -
acţionează ca pori pentru diverse molecule
Bacterii Gram-negative - continuare:
5.Spaţiul periplasmic situat între stratul de
peptidoglican şi membrana celulară internă
6.Stratul - S în contact direct cu membrana externă
7.Flagelul - are 4 inele de suport în loc de 2
8.Nu au acid teichoic sau acid lipoteichoic
9.Lipoproteinele sunt ataşate de polizaharidele de
bază
10.Majoritatea nu sporulează (Excepţia: Coxiella
burnetii – produce structuri spore-like) 9
Germeni Gram pozitivi
1. Membrană lipidică
citoplasmatică
2. Un strat gros de peptidoglican
 Acizi teichoici + lipoizi = acizi
lipoteichoici
3. capsulă polizaharidică (la
anumite specii)
4. flagelul (la anumite specii)
 Când e prezent, conţine 2 inele de
suport faţă de 4 la bacteriile Gram-
Cromozom negative, pentru că bacteriile
Gram-pozitive au un singru strat
membranar
10
11
 Structura bacteriilor
Capsula
Peretele celular
Membrana plasmatică
Citoplasma
Ribozomi
Plasmide
Pili

Flagelul bacterian
Nucleoidul (DNA circular)

12
Structura flagelului

13
 De ce peptidoglicanul
pare atât de important ?
1. Pentru că este structura ce determină forma bacteriei
0%
2. Pentru că este în strânsă relaţie cu situsul de cuplare al AG
0%
3. Pentru că împotriva lui avem antibiotice active
0%
4. Oricare
0%
5. Nici unul
0%
 Care este componentul bacterian
care este răspunzător de forma
bacililor ?
1. Peptidoglicanul
0%
2. MreB
0%
3. ParM
0%
4. FtsZ
0%
5. Oricare
0%
6. Nici una
0%
 Componenta
bacteriană Funcţia
Peptidoglicanul =  Este un polimer format din zaharuri şi amino acizi ce formează un strat mesh-like în partea
mureină exterioară a membranei plasmaticer a bacteriei, formând peretele celular . Zaharurile sunt date de
alternanţa rezidurilor β-(1,4) linked N-acetylglucosamină şi N-acetylmuramic acid .
 are rol structural determinând rezistenţa peretelui bacterian şi
 contrabalansează presiunea osmotică a citoplasmei .
 Nu este responsabil de forma bacteriei.
Stratul de peptidoglican este mult mai gros la bacteriile Gram-pozitive bacteria (20 -
80 nm) faţă de bacteriile Gram-negative (7 - 8 nm), la care se adaugă stratul - S .
 Proteină actin-like implicată în menţinerea formei bacililor .Toate bacteriile non-
MreB
sferice au gene ce codifică proteine actin-like . Aceste proteine formează reţele
helicoidale în apropierea membranei celulare cu rol de ghidare a proteinelor
implicate în biosinteza peretelui celulare.

ParM  ParM: actin-like protein ParM. Filamentele de ParM prezintă instabilitate dinamică.

FtsZ  FtsZ formază filamente în prezenţa GTP (Guanosine-5'-triphosphate);

 nu se grupează în structuri tubulare.
 Esenţial în timpul diviziunii celulare; FtsZ migrează la nivelul jocţiunii de diviziune recrutând
alte proteine ce sintetizează peretele celular ce divizează celulele nou formate .

Crescentina  Este implicată în menţinerea formei unor bacterii –cum ar fi forma helicoidală şi
forma de vibrion fără a se cunoaşte cu precizie mecanismul.[13]

Guanosine-5'-triphosphate (GTP) is a purine nucleotide;

13: Ausmees N, Kuhn JR, Jacobs-Wagner C (December 2003). "The bacterial cytoskeleton: an intermediate filament-like function in cell shape". Cell 115 (6): 705–13.
doi:10.1016/S0092-8674(03)00935-8. PMID 14675535
 Color-enhanced scanning electron micrograph showing
Salmonella typhimurium (red) invading cultured human cells

17
 E.Coli
A cluster of Escherichia coli bacteria magnified 10,000 times.

18
Staphilococcus aureus

19
20
Antibioticoterapia

Ce se potriveşte unuia s-ar putea să nu se potrivească altuia !

 Antibioticoterapie - tipuri

 AB-terapie continuă:  AB-terapie discontinuă:

 T½  T½, T99, T99,9
 Nivel AB > CMI  Vârfuri AB > CMI (Cmax/CMI)
 Steady-state level
 PAE, PALE,
 Efectul tailing
 Efectul Eagle
 Nivelul bacteriopauzei
 Calculul ariei de sub curbă
 CMI, CMB
 Rap. AUC/CMI
 NEI, NEB
 T>CMI
 End points ale AB
 AUC = area under the concentration-time curve
 PK = peak concentration (Cmax)
 Teff = time concentration above MIC
 T½
 MPC = mutant prevention concentration
 AUIC (Area Under Inhibitory Curve) = AUC24/MIC
 Efectul legării de proteine asupra penetrării tisulare –
blister fluid model
 VD = volumul distribuţiei (0,18 – 0,25 L/Kg) pentru
β-lactami
 Nivelul concentraţiei intracelulare (ICL)
End points ale efectului antibacterian (AME)
 Timpul de reducere cu 99 sau cu 99,9% a inocului
iniţial (T99, T99,9)
 Nr. Actual de bacterii ce ating nivelul nadir al curbei de
creştere (log Nmin)
 Diferenţa dintre inoculum la star şi minimul inoculului
(log N0 – log Nmin)
 Timpul necesar de a atinge minimum inoculului (Tmin)
 Ariile de deasupra şi de sub curba bacteriană (AUBC,
ABBC)
 Intensitatea efectului antibacterian (IE)
 T½ AB

 Cmax & T½ → denotă cât AB este disponibil/24 H f(doză)

= AUC24
 Pentru a avea o activitate max. → atunci AUC > CMI 24
din 24 H
 Dacă împărţim AUC24 la MIC90 = AUIC (Area Under the
Inhibitory Curve)
 Dacă realizăm o [serică] a AB < CMI → posibil
dezvoltare a rezistenţei
 Aceşti parametri trebuiesc individualizaţi pentru fiecare
AB în parte şi funcţie de doză
Bacterii fără AB

Bacterii
Expuse la
AB

Timp
Intrări Intrări
pK pD

pK/pD
model

Predicţia Eficienţei
• Patogenii Ţintă
• Mărimea Dozei
• Regimul Dozelor
• Breakpoints pentru testarea
sensibilităţii
• Emergenţa rezistenţei
FARMACOCINETICA(PK) şi FARMACODINAMIA(PD)
ANTIBIOTICELOR
Farmacocinetica (PK) Farmacodinamia (PD)

Concentraţie Efect
tisulară & farmacologic şi
fluide biologice toxic
Administrarea Concentraţie
dozei serică
Concentraţie la Efect
sediul infecţiei antibacterian
Absorbţie
Distribuţie
Metabolism
Eliminare Craig M., Clin Infect Dis 1998; 26:1–12
 Pathogen
Can pathogen be killed
at dose X?

DozeX A PK/PD index can be obtained

from pre-clinical studies and
be used to predict the
PK
Protein binding bacterial killing/inhibition
effect .
1.2
1.0
Conc entration i n ug/mL

If the PK/PD index for the

0.8

unbound drug in the subject

0.6

is above the PK\PD index

0.4
0.2

obtained from pre-clinic:

0.0

0 10 20 30
YES.
Time in hour
Otherwise: NO
 Distribuţia activităţii in vitro

Numărul germenilor
Populaţia bacteriană

S I R
S = Sensibil
I = Intermediar
CMI (µg/mL)
R = Rezistent
 Parametrii farmacodinamici
(in vivo )
Concentration

Cmax:MIC
AUC:MIC

MIC
T>MIC
PAE
0
Timp (ore)
AUC = Area under the concentration–time curve
Cmax = Maximum plasma concentration
PROFILUL PK/PD SI PREDICTIA ERADICARII BACTERIENE

Timp > MIC AUC24/MIC

MIC MIC

40-50% 25-125

Penicilline
• Aminoglicozide
Cefalosporine
Carbapenemi • Azitromicina
Eritromicina
Claritromicina • Chinolone
Oxazolidinone
• Vancomicina
• Ketolide
• Tetracicline
 f f

AUC MIC
Monte Carlo simulations

T>MIC

f(t)

0 20% 40% 100%

T>MIC
Probabilitatea de a dezvolta rezistenţă

Probabilitatea de a rămâne sensibile (%)

100 AUC0–24h:MIC 100

80

60

40
Rezulate de la 107 pacienţi cu infecţii
nosocomiale de tract respirator tratate
20 diferit (ciprofloxacin, cefmenoxime,
AUC0–24h:MIC <100
ceftazidime, ciprofloxacin plus piperacillin,
ceftazidime plus tobramycin)
0
0 5 10 15 20
Zile de la iniţirea terapiei
Thomas et al. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:521–527
 Aţi auzit de PAE ?

1. DA
0%

2. NU
0%
 Dar de PALE ?

1. DA
0%

2. NU
0%
 Ce ar putea să însemne PAE ?
1. Post aerosol antibiotic effect
0%
2. Post anaerobic antibiotic effect
0%
3. Post antibiotic effect
0%
4. Toate
0%
5. Nici unul
0%
 Dar PALE ?
1. Post antibiotic leucocidin effect
0%
2. Post antibiotic leucocyte enhancement
0%
3. Post antibiotic lymphocites eclipse
0%
4. Oricare
0%
5. Nici unul
0%
Caracteristicile activităţii antibacteriene şi atitudinea
de luat
Antibioticul Activitatea caracteristică Atitudine

Penicilene Bactericidie la concentraţii C r e ş t e r e a d u r a t e i d e

Cefalosporine m i n i m a l e + P A E s c u r t s a u e x p u n e r e ( n i v e l e s e r i c e

Aztreonam a b s e n t c a r e s ă d e p ă ş e a s c ă î n

m o d c o n s t a n t C M I )

Carbapenemi:
 Imipenem
 Meropenem Bactericidie la concentraţii C r e ş t e r e a d u r a t e i d e

 Ertapenem m i n i m a l e + P A E p r e l u n g i t e x p u n e r e ( n i v e l e s e r i c e c e

Glicopeptide: p o t s ă c a d ă s u b C M I =

 Vancomicina n i v e l e l e d e s u b c u r b ă )

 Teicoplamina
Clindamicina

Aminoglicozide
Fluorochinolone Bactericidie la concentraţii O b ţ i n e r e a d e c o n c e n t r a ţ i

Metronidazol f o a r t e m a r i + P A E p r e l u n g i t s e r i c e ş i t i s u l a r e

m a x i m a l e
 O boală continuă
Infecţie Sepsis Sepsis Sever

qSOFA + un proces presupus Sepsis cu 1 semn de disfuncţie

sau confirmat a fi infecţios de organ:
- Cardiovascular
- Renal
- Respirator
- Hepatic
- Hematologic
- CNS
Bone et al. Chest. 1992;101:1644
- Acidoză metabolică inexplincabilă
Wheeler and Bernard. New Engl J Med 1999;
340:207
 Antibioticoterapia
Clasele de antibiotice
Mecanismele de rezistenţă la AB
Opţiuni terapeutice
Nevoia de AB noi şi ţintite

S. Esposito, 2001
 Ca atare … apare
Nevoia unui AB “optim”

 Să acopere lipsa de diagnostic etiologic

 Să acopere impreciziile terapeutice

 Să acopere lipsurile din detaliile anamnezei

 Să evite: “nu mi se va întâmpla mie”

 Cerinţele unui AB ideal
 Sa fie bactericid
 Să realizeze nivele suficiente peste CMI
 Să atingă concentraţii tisulare terapeutice
 Să atingă concentraţii intracelulare terapeutice
bactericide
 Să distrugă rapid bacteriile cu minimum de efecte
colaterale tip:
 Descărcări minime de quante de endotoxină /
exotoxine etc.
 De ce să distrugem bacteriile repede?

 Scăderea rapidă a eventualelelor diseminări hematogene sau

tisulare

 Reducerea efectelor toxice şi antigenice tisulare

 Reducerea mecanismelor imune de tip “switch-on”
 Stingerea rapidă a mecanismelor de apărare ale gazdei:
 producţia de mucus

 eliberarea de citokine pro-inflamatorii

 leucocitoză

 Remiterea rapidă a semnelor şi simptomelor

 Reducerea potenţialului de apariţie a rezistenţei
 Credeţi că bacteriile trebuie
distruse rapid dar cu blândeţe ?
1. DA
0%

2. NU
0%
 Întrebare
 Ce e aia cu “blândeţe” ?
Păi ...
 O boală continuă
Infecţie Sepsis Sepsis Sever

qSOFA + un proces presupus Sepsis cu 1 semn de disfuncţie

sau confirmat a fi infecţios de organ:
- Cardiovascular
- Renal
- Respirator
- Hepatic
- Hematologic
- CNS
Bone et al. Chest. 1992;101:1644
- Acidoză metabolică inexplincabilă
Wheeler and Bernard. New Engl J Med 1999;
340:207
 Cascada evenimenterlor
Antibioticele
Anticorpi
Invazie Antilipid A Antagonisti “farmacologici”
bacteriana
Anticorpi anticitokine
Eliberare Toxine
Antagonisti
Celulele tinta ai receptorilor citokinici
elibereaza citokine

Suferinta
vasculara si de organ

Soc

Deces
 Ce ne face viaţa amară ?

Efecte
XII KKGMM KKGMm Bradikinină
vasoactive

fXIIa VIIa VII

Fibrinogen Fibrină

Proactivatorul CIVD
Plasminogenului

Plasminogenului Plasmină
 Mai intervine ceva – TF*-ul
Factor tisular
Citokine şi
chemokine Medierea activării
proinflamatorii IL-6
coagulării

Afectarea Conversia Fg în
fibrinolizei fibrină
prin creşterea
PAR-1** Formare
de trombină
Toll-like
TNF-α, IL-1β receptor 4
PAR-2

Inhibarea
sistemului PAR-1,3,4
anticoagulant
fiziologic

Scăderea
activării
Proteinei C
* TF – Tissue Factor
** PAR – Protease-activated receptor
 Altfel spus …

Infecţie
bacteriană

Activarea
Fact. Tisular

Coagulare Inflamaţie
În ce context ?
Penicillin/Cephalosporin

Ceftriaxone

Aria suprafeţei expuse

Moxifloxacin

Carbapenemi
Arie expusă redusă
-lactamine

CGIII

Suprafata expusa
la ß- lactamine
Fluoroquinolone

Carbapenemi
Suprafata expusa
este mai mica
Altfel spus ...
 R endotoxină
olul antibioterapiei în eliberarea de endotoxină
BACTERIE
ANTIBIOTICE

ENDOTOXINĂ
COMPLEMENT
ACT. CONTACT CELL.SMM
Tnf, IL-1
NEUTROFILE
C3a
Elastaza, Radicali de O2 Tnf, IL –1, IL - 6
C5a
ENDOTELIU
Bradikinina Fact. Tisular ­
IL – 6 PAF ­ , aderenţa ­

SOC CIVD
RĂSPUNS DE
FAZĂ ACUTĂ

MODS

MSOF
 Ca atare cum credeţi că trebuie să ne
comportăm faţă de bacteriile patogene ?
1. Cu condescendenţă
0%
2. Fără condescedenţă
0%
3. Cu grijă dar cu foarte multă băgare de seamă
0%
4. Fără prea multă grijă pentru că oricum trebuie să le
raşchetăm
0%
 Ce ar trebuie să urmeze acum ?
1. Precizarea mecanismelor de interacţiune cu AB
0%

2. Precizarea mecanismelor de apărare a

0% organismului

0%
3. Oricare, pentru că la ora asta ...

0%
4. Nici una
Răspunsul corect ...

O pauză !
Clase de antibiotice
Clasa Chimică Exemple
Beta-lactami (peniciline şi cefalosporine) Penicilină G, Cephalothin
Beta-lactami Semisintetici Ampicilină, Amoxicilină
Acid Clavulanic Amoxicilină + acid clavulanic
Monobactami Aztreonam
Carboxipenemi Imipenem, Meropenem
Aminoglycosides Streptomicină, Gentamicină
Glycopeptides Vancomycin
Lincomycins Clindamycin
Macrolides Erythromycin, Azithromycin
Polypeptides Polymyxin
Polyenes Amphotericin
Rifamycins Rifampicin
Tetracyclines Tetracycline
Semisynthetic tetracycline Doxycycline
Chloramphenicol Chloramphenicol
Quinolones Nalidixic acid
Fluoroquinolones Ciprofloxacin
Growth factor analogs Sulfanilamide, Gantrisin, Trimethoprim
Isoniazid (INH)

para-aminosalicylic acid (PAS)

 Clasificarea Antibioticelor în funcţie
de mecanismul de acţiune
1. Inhibarea sintezei peretelui celulare - inhibitori ai sintezei
mureinei (peptidoglicanului)
0%
2. Interferenţa cu sinteza de proteine.. Acţionează la nivelul
translaţiei folosind unitatea ribozomală 70S.
0%
3. Interferenţa cu sinteza acizi.lor nucleici (RNA şi DNA)
0%
4. Inhibarea unei căi metabolice importante
0%
5. Inhibarea sintezei membranare sau franjurarea acesteia – în
special valabil pentru bacteriile Gram negative.
0%
 Inhib sintezei Bacitracină
peptidoglican
Inhib elongării lanţului Glicopeptide Vancomicină, Teicoplanin, Ramoplanin
PG*
Cuplarea de PBP Aminopeniciline Ampi, Amoxi
Spectru
Carboxipeniciline Carbenicilină
Extins

Penicline
Peniciline
Ureidopeniciline Azlo, Pip, Mezlo
Inhibarea sintezei peretelui celulare

ß-lactamazo sensibile Penicilină G

Spectru Penicilină V
Beta-lactami îngust
ß-lacatamazo Oxacilină
rezistente Cloxacilină
Penemi Faropenem

Carbapenemi Biapenem Imipenem

Doripenem Meropenem
Ertapenem Panipenem

Gen I Cefazolin, Cefadroxil, Cefalexin etc

Cefalosporine

Gen II Cefaclor, Cefamandol, Cefprozil etc

Cefemi –

Gen III Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefotaxim etc

Gen IV Cefepim, Cefpirom, Cefquinome, Ceftarolin, etc
Gen V Ceftobiprol
Monobactami Aztreonam

Inhibitori de ß-lactamaze Penam – Sulactam, Tazobactam

*PG: Peptidoglican glicoziltransferază Clavam – Acid Clavulanic
 Aminoglicozide Streptomyces Streptomicina Arbekacină
Neomicină Bekanamicină
Inhib ai iniţierii
sintezelor prot.
Kanamicină Dibekacină
Spectinomicină Tobramicină
30S
Paromomicină
Micromonospora Gentamicină Netilmicină
Inhibitori ai sintezelor proteice

Verdamicină Sisomicină
Astromicină Isepamicină
Tetraciclline Tetracicline Doxiciclină Oxitetraciclină
Inhib ai tRNA Clortetraciclină Rolitetraciclină
30S Minociclină Tetraciclină
Glicilcicline Tigeciclină
Inhib ai iniţierii Oxazolidinone Linezolid
– 50S
Peptidil Amphenicoli Cloramfenicol Thiamfenicol
transferază – 50S
Macrolide Eritromicină Spiramicină Roxitromicină
MLS Azitromicină Claritromicină Telitromicină
Transpeptidază Lincosamide Clindamicină Lincomicină
50S
Streptogramine Pristinamicină Quinupristin/Dalfopristin
 Inhibitori ai acizilor nucleici
DR (dihidrofolat reductază) inhibitor Trimetoprim
DS (dihidropteroat sintetază) Act. scurtă Sulfafurazol etc
Inhib sintezei
Antifolaţi -

inhibitor: Act. intermed Sulfametoxazol etc

DNA

Sulfonamide
Act. lungă Sulfaphenazol etc
Negrupate Sulfacetamin
Combinaţii Trimetoprim - sulfametoxazol
Gen I Cinoxacin Acid Pipemidic
topoizomerază – inhib

Acid Nalidixic Acid piromidic

replicarii DNA

Acid Oxolinic Rosoxacin

Inhib de

Quinolone
FluoroQui

Gen II Cipro, Enoxa, Lome, Ofloxa, Norfloxa, Pe,

Gen III Levo, Spar,Temafloxacin
Gen IV Moxi, Gati,
Trovafloxacin
Imidazoli - derivaţi Metronidazol,Tinidazol Ornidazol

Altele Nitrofuran . derivaţi Nitrofurantoin

Aminocumarine Novobiocin
Rifamicine/RNA polimerază Rifampicină, Rifabutină Rifaximun
 CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
Betalactamine
PENICILINE NATURALE – grup G şi V
DCI CRA DOZA
PENICILINA G IM, IV (la 6 ore) Adulţi Copii
1 – 50 MU/zi 50 – 150.000 U/kg/zi
maxim – 20 MU/zi
PENICILINA V PO (la 6 – 8 ore) 2 – 4 MU/zi 100 – 200.000 U/kg/zi

BENZATIN-PENICILINA IM ( la 7 - 15 zile) 1,2 – 2,4 MU 600.000 /7(15) zile

(MOLDAMIN, 1.200.000/lună pentru
EXTENCILLINE Extencilline
Spectru de activitate antibacteriană (SAAB) Farmacocinetică
 Streptococ, Pneumococ - difuzie în LCR (Pen. G)
 Meningococ, Gonococ, B. Difteric - eliminare urinară
 B.Anthracis
 Inactivă pe Stafilococ Efecte secundare
- alergii
- convulsii (doze mari +
insuficienţa renală

70
 PENICILINE GRUP M

DCI CRA DOZA

Adulţi Copii
OXACILINA IM, IV, PO (la 6 – 8 ore) 100 – 200 mg/kg/zi 100 – 200 mg/kg/zi
Cloxacilina Idem 50 – 70 mg/kg/zi 50 – 100 mg/kg/zi
Dicloxacilina Idem 50 – 70 mg/kg/zi 50 – 100 mg/kg/zi

SAAB
 Stafilococ
 NB.stafilococ rezistent la
betalactamine
 60% din tulpinile de streptococ
sunt rezistente la oxacilină
FARMACOCINETICA
- cloxacilina şi dicloxacilina
au o absorbţie digestivă
mai bună decât oxacilina
- nu penetrează bariera H-E
REACŢII ADVERSE
- alergii, reacţii încrucişate cu celelalte
betalactamine

71
 PENICILINE DE GRUP A - AMINOPENICILINE
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
AMPICILINA IM, IV – la 6 – 8 ore 2 – 12 g/zi 5 – 250 mg/zi
AMPICILINA + SULBACTAM IM, IV - la 8 ore 3 g/zi
(UNASYN) PO - la 12 ore 750 – 1500 mg/zi
DERIVAŢI DE AMPICILINĂ
METAMPICILINA
PIVAMPICILINA
BACAMPICILINA
ANALOGI AI AMPICILINA
AMOXICILINA PO, IM, IV - la 6 – 8 ore 2g – 8 g/zi 50 – 200 mg/kg/zi
AMOXICILINA + PO, IV – la 8 ore 1 – 6 g/zi 50 – 200 mg/kg/zi
ACID CLAVULANIC
(AUGMENTIN)
SAAB FARMACOCINETICA
 E coli, Shigella, Salmonella (rezistenţă 20 – 40%) - absorbţie digestivă relativ bună
 Streptococ, pneumococ, enterococ - difuziune biliară - +++
 Meingococ, Gonococ, Listeria - difuziune meningeeană - +
 Ampi + sulbactam / ac clavulanic EFECTE SECUNDARE
 BGN producători de betalactamaze - alergii, erupţii (+++ MNI)
 Inactive pe stafilococ - dismicrobism

72
 ß-lactami + inhibitorii de ß-lactamaze
De uz clinic: acidul clavulanic, sulbactamul &
tazobactamul
Activitate slabă antibacteriană;
Inhibitori puternici faţă de multe ß-lactamaze
codificate plasmidic sau cromozomial
Restabilesc activitatea amoxicilinei, ampicilinei,
piperacilinei & cefoperazonei.
Utilitate clinică:
Pneumonia,
Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor moi,
Infecţii intra-abdominale (incl.cele induse de Bacteroides
spp.)
 INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZĂ
(Acid clavulanic, Sulbactam, Tazobactam)

Caracteristici generale

 Substrat suicidar ireversibil (“partener de sacrificiu”)

 Distrug beta-lactamaza stafilococilor
 Distrug beta-lactamazele comune ale germenilor G(- )
(exceptie : Pseudomonas, Enterobacter , Serratia )
 Au activitate antimicrobiană intrinsecă modestă
 Se leagă de PBP a germenilor facilitând activitatea AB
CARBOXI, UREIDO ŞI AMIDINOPENICILINE
DCI CRA DOZA
Adulţi Copii
1.CARBENICILINA IV, IM– la 8 ore 200 – 400 mg/kg/zi 200 mg/kg/zi
2.TTICARCILINA + IV – la 8 ore 150 mg/kg/zi 75 mg/kg/zi
ACID CLAVULANIC
3.AZLOCILINA Idem 150 – 250 mg/kg/zi 200 mg/kg/zi
4.MEZLOCILINA Idem Idem Idem
5.PIPERACILIN + Idem Idem Idem
TAZOBACTAM
6.FURAZLOCILINA Idem Idem Idem
7.PIVMECILINAM Po la 12 ore 600 – 800 mg/zi 10 – 15 mg/zi
(3 – 4 cp/zi)

SAAB FARMACOCINETICA
 1. - P aeruginosa, Proteus (A – rezistent) - nu penetrează LCR
 2 - Spectru A + Klebsiella, Proteus, P aeruginosa
 3 - Spectru Mez + Bacteroides + Pseudomonas EFECTE ADVERSE
 7. – Infecţii urinare cu BGN (asocierea cu inhibitori de betalactamaze) - cf. Peniciline A
stafilococ + BGN
75
 Clasificarea
carbapenemilor
Grupul 1 – carbapenemi cu spectru larg:
 Activitate limitată asupra bacililor G neg. Non-
fermentativi care provin cel mai adesea din comunitate
 Prototipul – ertapenemul
Grupul 2 – carbapenemi cu spectru ultra-larg:
 cu activitate asupra bacililor G neg. Non-fermentativi
care provin cel mai adesea din mediul spitalicesc
 Prototipul – imipenemul, meropenemul
Grupul 3 – carbapenemi activi pe MRSA

Pramod M. Shah and Robin D. Isaacs: J. of Antimicrobial Chemotherapy, 52, 538-542, 2003
 Carbapenemii
Eg. ertapenem*, Imipenem, meropenem,
Spectrul:
larg şi ultralarg de acţiune:
G+vi (MSSA, PSSP & PRSP, Strept Gp A&B,enterococci),
G-vi:
Bună acoperire pe enterobacteriaceae incl. P. aeruginosa,
Foarte bună acoperire pe anaerobi.
Utilitate Clinică:
Sepsis, sepsis sever – mai ales când se iau în calcul
germeni producători de ESBL-uri:
Pe primul loc în cazul aplicării AB de Dezescaladare
 PENEME - CARBAPENEME
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
IMIPENEM – CILASTATIN IV – la 6 – 8 ore 1,5 – 3 g/zi
MEROPENEM
ERTAPENEM
SAAB EFECTE ADVERSE
 Coci Gram + (excepţie Staf Oxa – R) - cf. peniciline
 BGN (Pseudomonas, Acinetobacter)
 Anaerobi Gram + şi Gram –
 Infecţii nosocomiale (TI) – 30% rezist
 MEROPENEM - MENINGITE
MONOBACTAMI
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
AZTREONAM IM, IV – la 6 – 8 ore Kg/zi1 – 8 g/zi 60 – 90 mg/
SAAB EFECTE ADVERSE
- BGN – aerob - cf. alte peniciline
- Enterobacter, P aeruginosa, H influenzae
- Gonococ

78
 CLASIFICAREA CEFALOSPORINELOR

GENERAŢIA I GENERAŢIA II GENERAŢIA III GENERAŢIA IV GENERAŢIA V

CEFALOTIN CEFUROXIME CEFOTAXIM CEFEPIME CEFTOBIPROL

CEFALORIDINE CEFFOXITIN LATAMOFEX CEFPIROME
CEFAPIRIN CEFACLOR CEFTIZOXIME CEFELIDIN
CEFRALEXIN CEFONOCID CEFTRIAXONA CEFOZOPRAN
CEFRADINE CEFORANIDE CEFTAZIDIME CEFQUINOME
CEFRASOXINE CEFOTETAN CEFMENOXIME CEFLUPRENAM
CEFTEZOLE CEFOTIAM CEFTIOLLENE Bo CEFTAROLIN
CEFACETRIL CEFMETAZOLE – 1236
CEFAZEDONE CEFATRIXINE CEFOPERAZONE
CEFAZAFLUR CAFRODAXINE CEFOSELIS
CEFPROZIL CEFMINOX CEFPIRAMIDE
CEFUZONAM CEFTIBUTEN CEFPODOXIME
CEFTETRAM CEFETAMET
CEFPIMIZOLE CEFIXIME
CEFSOLUDINE

79
 Cefalosporinele
Generaţii: 1/a 2-a. /a 3- Foarte mulţi compuşi
a /a 4-a
Cele mai utilizate AB
Mecanism de acţiune
similar cu al
penicilinelor: interferă Profil de siguranţă
cu sinteza foarte bun
peptidoglicanului din
componenţa peretelui
celular bacterian
 CEFALOSPORINE gen I - a
DCI CRA DOZA
ADULT COPII
CEFALOTINA IM, IV – la 6 – 8 ore 2 – 8 g/zi 50 – 150 mg/kg/zi
CEFALORIDINA Idem 1 – 2 g/zi (max 4 g) 20 – 50 mg/kg/zi
CEFALEXINA PO – la 6 – 8 ore 1 – 4 g/zi 50 – 100 mg/kg/zi
CEFAZOLINA IM, IV – la 8 – 12 ore 2 – 6 g/zi Idem
CEFRADINA PO – la 6 – 8 ore 2 g/zi Idem
CEFADROXIL PO – la 6 – 8 ore 2 – 4 g/zi Idem
CEFACLOR PO – la 8 ore 750 mg/kg/zi 20 – 40 mg/kg/zi
CEFATRIZINA PO – la 12 ore 1 g/zi 15 – 25 mg/kg/zi

SAAB FARMACOCINETICĂ
 Stafilococ - difuzie meningeeană slabă
 Streptococ, pneumococ - eliminare renală
 Meningococ EFECTE ADEVERSE
 Gonococ - toxicitate renală (cefaloridina)
- alergie încrucişată cu penicilinele 10%

81
 Cefalosporinele de generaţia I
Ex. cefazolină, cefalexină
Active pe cocii G+vi
Moderat activi: E.coli, M. catarrhalis, Proteus mirabilis
(indol – vi) din comunitate
Alte enterbactericeae: efect impredictibil
Activitate slabă pe MRSA, PRSP & enterococi

Utilitate clinică:
 Infecţii cutanate şi de ţesuturi moi
 Angine streptococice
 Infecţii comunitare de tract urinar
CEFALOSPORINE gen II – a şi CEFAMICINE
DCI CRA DOZA
ADULT COPII

CEFAMANDOL IM, IV - la 6 – 8 ore 3 – 6 g/zi

CEFOTIAM Idem 1 – 2 g/zi 50 – 100 mg/kg/zi
CEFUROXIM – Zinacef Idem 2 – 6 g/zi
CEFUROXIM AXETIL – Zinnat PO 500 – 1000 mg/zi
CEFAMICINE
CEFOXITINA IM, IV – la 6 – 8 ore 3 – 6 g/zi 30 – 60 mg/kg/zi
CEFOTETAN 2 – 4 g/zi Idem
SAAB FARMACOCINETICA
- BGN – betalactamazo + - formele orale nu se administrează
- CEFAMICINE > idem + Bacteroides în infecţiile severe
- eliminare renală
- concentraţie biliară bună pentru
Cefamandol
- difuziune insuficientă în LCR
REACŢII ADVERSE
- încrucişate cu Penicilinele – 5 – 10%
83
 Cefalosporinele de generaţia a 2-a
Ex. cefuroxim, cefprozil, cefaclor*
Activitate semnificativ ­ faţă de H. influenzae,
M. catarrhalis, Proteus mirabilis, N. gonorrhoea
Activitate ­ pe Staph. & strectococii non-enterococici
Activitate ­ pe unele enterobactericeae ex.: Klebsiella
spp., salmonella, shigella.
(cefaclor: activitate scăzută pe enterobactericeae)

Utilitate clinică:
 Pneumonie comunitară
 Epiglotite, Sinuzite
 Infecţii de tract urinar necomplicate
 Ce şi-au dorit CG II ?
1. Să meargă mai bine pe Gram pozitivi
0%
2. Să meargă mai bine pe Gram negativi
0%
3. Să meargă mai bine pe bacilii Gram negativi
0%
4. Toate
0%
5. Nici una
0%
 CEFALOSPORINE gen III – a
DCI CRA DOZA
ADULT COPII
CEFOTAXIMA (Claforan) IM, IV – la 6 – 8 ore 2 – 6 g/zi 50 – 100 mg/kg/zi
LATAMOXE (Moxolactam) Idem Idem Idem
CEFOPERAZONA (Cefobis) Idem Idem Idem
CEFTRIAXONA (Rocephine) IM, IV – la 24 ore Idem Idem
SNC – la 8 ore
CEFTAZIDIMA (Fortum) IM, IV – la 6 – 8 ore Idem Idem
CEFSOLUDINA (Piocefal) Idem Idem Idem

SAAB FARMACOCINETICA
 BGN – betalactamazo + - difuziune meningeeană scăzută
 Iden + anaerobi > latamofex
 Idem + Pseudomonas + Acinetobacter >Ceftazidima
 Pseudomonas – Cefsoludina
Ceftobiprol – o nouă cefalosporină recomandată pentru tratamentul infecţiilor grave cauzate de patogeni
gram pozitiv (inclusiv MRSA) şi gram negativ – inclusă în categoria cefalosporinelor de generaţia a V-a
Profilul microbiologic – este o cefalosporină distinctă, care acţionează ca un inhibitor potent al receptorilor
PBPs (PBP2’) şi PBP2x pentru S pneumoniae rezistent la penicilina.
Doze – infecţii cu gram pozitiv 500 mg x 2/zi (la 12 h) iv perfuzie de 1h; infecţii cu gram negativ – 500 mg x
3/zi (la8 h) iv (perfuzie cu durata de 2h) 86
Cefalosporinele de generaţia a 3-a
Ex. ceftriaxon, cefotaxim, cefoperazonă,
ceftazidim
Principala caracteristică: activitate foarte bună
pe bacilii G-vi
Activitate foarte bună pe Strept. pneumoniae
2 grupuri:
non-antipseudomonale &
anti-pseudomonale (ex. ceftazidimul, cefoperazona,
cefpodoximul)
Activitate scăzută pe: enterococci, MRSA, PRSP
cu rezistenţă crescută, Stenotrophomonas,
Acinetobacter (sensibilitate variabilă)
Cefalosporinele de generaţia a 3-a
Utilitate clinică:
 Infecţii severe induse de bacili G–vi

 În infecţiile induse de pseudomonas:

ceftazidimul este de primă intenţie (din
această clasă)

 Ceftazidimul + AMG: combinaţie utilă la

neutropenicul febril
Cefalosporinele de generaţia a 4-a
Ex. Cefepim, cefpirom
Spectru larg acoperind: Enterobactericeae (P.
aeruginosa: 75-80% din tulpinile ceftazidim ®
sensibile la cefpirom)
Activitate foarte bună pe: MSSA, Strept. &
S.pneumoniae (inclusiv pe tulpinile rezistente la
penicilină)
Activitate minimă / inadecvată asupra MRSA,
B fragilis, Listeria, enterococci
Nu induc ESBL atât de rapid şi uşor ca. gen. a 3-a
de cefalosporine
 Schema “in vitro” de acţiune
antibacteriană a cefalosporinelor

ACTIVITATEA ANTIBACTERIANĂ
GENERAŢIA
GRAM POZITIV GRAM NEGATIV
GENERAŢIA I – a ++++ +
GENERAŢIA II – a +++ ++
GENERAŢIA III – a + +++
GENERAŢIA IV – a ++ ++++
GENERATIA V ++++ ++++
Ceftobiprol

90
 Care par să fie principalele
caracteristici ale CG IV ?
1. Spectru larg acoperind: Enterobactericeae (P. aeruginosa: 75-80% din
tulpinile ceftazidim ® sensibile la cefpirom)

2.
0%Activitate foarte bună pe: MSSA, Strept. & S.pneumoniae (inclusiv pe
tulpinile rezistente la penicilină)
0%
3. Activitate minimă / inadecvată asupra MRSA, B fragilis, Listeria,
enterococci
0%
4. Nu induc ESBL atât de rapid şi uşor ca. gen. a 3-a de cefalosporine
0%
5. Toate
0%
6. Nici una

0%
 AMINOGLICOZIDE
DCI CRA DOZA
ADULT COPII
NEOMICINA PO la 6 – 8 ore 1 – 2 g/zi 30 – 50 mg/kg/zi
STREPTOMICINA IM – la 24 de ore 1 – 1,5 g/zi 30 – 50 mg/kg/zi
KANAMICINA IM, IV, evtl local la 12 . 24 ore 1g la 24 ore 10 – 20 mg/kg/zi
AMIKACINA IM, IV la 12 – 24 de ore 15 mg/kg/zi 15 mg/kg/zi
GENTAMICINA IM, IV evtl local la 12 –24 ore 3 mg/kg/zi 3 – 5 mg/kg/zi
TOBRAMICINA IM, IV, evtl local la 12 – 24 ore 3 mg/kg/zi 3 – 5 mg/kg/zi
NETILMICINA IM, IV la 12 – 24 de ore 4 – 6 mg/kg/zi 6 –7,5 mg/kg/zi
ISEPAMICINA IM, IV la 12 – 24 de ore 15 mg/kg/zi
SPECTINOMICINA IM la 24 ore 4 g doză unică în tratamentul gonoreei
SAAB FARMACOCINETICĂ
 Stafilococ betalactamazo + - nu penetrează în LCR
 Enterobacterii EFECTE ADVERSE
 Pseudomonas – Tobra, Amika - oto şi nefrotoxicitate
 BK – Strepto, Kana - în IRA doza se ajustează în
funcţie de clearence-ul Creatininei

92
 MACROLIDE

14 lanţuri 16 lanţuri

Grupa I Grupa II Grupa III Grupa IV

(naturale) (semisintetice) (naturale) (semisinteză)

Eritromicina Josamycina Myocamicina

Oleandomicina Mydecamicina Rokitamicina

II A II B II C
(15 lanţuri) Ketolide

Roxitromicina Azitromicina Telitromicina

Claritromicina
Dirithromicina
Flurithromicina
Davericina Briskiev – 1999 93
 De la macrolide avem
ceva anume de învăţat ?
1. DA
0%

2. NU
0%
 Dacă Da, ce anume ?
1. AUC
0%
2. Cmax
0%
3. Cmin
0%
4. Toate
0%
5. Nici una
0%
 Folosirea azitromicinei versus rezistenţa la
macrolide

10.00 KLACID ® SR

1.00
µg/ mL
Azitromicină
0.1
CMI
Fereastra de dezvoltare
0.01 a rezistenţei

MAC
0.001
1 2 3 4 5
Săptămâni

F. Baquero J Chemother 1999 (11)Suppl 1:35

- 43
 MACROLIDE ŞI DERIVATE
DCI CRA DOZA
ADULT COPII
MACROLIDE PROPRIU-ZISE
ERITROMICINA PO – la 8 ore 25 – 50 mg/kg/zi 25 – 50 mg/kg/zi
PROPIOCINE
ABIOTICINE – Eritrhroram
ERITROMICINA LACTOBIONAT IV – la 8 ore 2 – 3 g/zi 20 – 40 mg/zi
SPIRAMICINA – Rovamycine PO, IV la 12 ore 6 MU/zi 0,15 MU/kg/zi
JOSAMICINA – Josacine PO
ROXITROMICINA – Rulid PO, IV la 12 ore 30 mg/kg/zi
CLARITROMICINA – Daclar PO, IV la 12 ore
SINERGISTINE
PRISTINAMICINA – Pyostacine PO la 8 ore 50 – 75 mg/kg/zi
VIRGINAMICINA - Staphylomicina PO la 8 ore

LINCOSAMIDE PO, IV, IM PO 20 – 40 mg/kg/zi 25 – 50 mg/kg/zi

LINCOMICINA – Lincocine IV – 10 – 30 mg/kg/zi - adulţi şi copii
CLINDAMICINA – Dalacine
SAAB
Stafilococ, Bordetella pertussis, Pasteurella, Mycoplasma, Chlamidia, Legionella
Gonococ, Listeria, Bacil difteric
Clindamicina – anaerobi
Spiramicina – Toxoplasma
97
Claritromicina – Mycobacterii atipice, lepra, Chlamidia trachomatis
 TETRACICLINE

Grupa I Grupa II
Ribosom – bacteriostatice Membrana – bactericide

Clortetraciclina Chelocardina
Oxitetraciclina Anhidrotetraciclina
Tetraciclina Anhidroclortetraciclina
Methaciclina
Doxiciclina
Minociclina
Glicilciclina

98
 TETRACICLINE DE GENERAŢIA I
DCI CRA DOZA
ADULT COPII
TETRACICLINA PO la 6 – 12 ore 20 – 30 mg/kg/zi

ROLITETRACICLINA IM, IV la 12 ore 20 mg/kg/zi

OXITETRACICLINA
TERRAMICINA PO la 6 – 12 ore 25 – 50 mg/kg/zi
TERRAMICINA SOLURETARD IM la 24 ore 250 – 500 mg/kg/zi
TETRACICLINE DE GENERATIA II

DCI CRA DOZA

ADULT COPII
METACICLINA PO la 12 ore 10 mg/kg/zi
LIMECILINA PO la 12 ore 6oo mg/kg/zi

TETRACICLINE DE GENERAŢIA III

DCI CRA DOZA
ADULTI COPII
DOXYCICLINA PO la 12 ore 200 mg/kg/zi
VIBRAMICINA
MINOCICLINA IV la 12 ore 200 mg/kg/zi
MYNOCINE-MESTACINE IM, IV la 12 ore 200 mg/kg/zi
TIGECICLINA - antistafilococcic
SAAB
- Brucella, Pasteurella, Yersinia,
- Leptospira, Borellia, Listeria, Anaerobi gram pozitiv, Stafilococ (unele tulpini)
- NB. TETRACICLINELE SUNT CONTRAINDICATE LA COPII SUB 8 ANI ŞI LA GRAVIDE 99
 ACŢIUNEA CICLINELOR ASUPRA E coli

TIP DE ACTIVITATE
CMI (mg/ml)
BACTERIOSTATIC BACTERICID
TEATRACICLINA 0,25 +
CLORTETRACICLINA 1,0 +
MINOCILCINA 0,25 +
DOXICICLINA 1,0 +
ANHIDROTETRACICLINA 2,0 +
ANHIDROCLORTETRACICLINA 8,0 +
CHELOCARDINA 0,25 +
GLICILCICLINA +

100
 RIFAMPICINE

DCI CRA DOZA

ADULT COPII
RIFOCINE IM, IV – la 12 ore 1 – 2 g/zi 10 – 25 mg/kg/zi
RIFAMPICINA – Rifadine PO, IV 10 – 20 mg/kg/zi 10 – 20 mg/kg/zi
RIMACTAM PO 10 – 20 mg/kg/szi 10 – 20 mg/kg/zi

SAAB
- Stafilococ, pneumococ,
- Meningococ, gonococ, listeria
- Enterobacterii, bacil Koch, Brucella, Legionella, Lepra

101
 Ştiţi unde este folosită în
exces Rifampicina ?
1. În terapia tuberculozei
0%
2. În terapia infecţiilor cu Mycobacterii atipice
0%
3. În terapia infecţiei cu N.gonoreae
0%
4. În toate
0%
5. Nici una
0%
 ANTIBIOTICELE POLIPEPTIDE
DCI CRA DOZA
Adulti Copii
POLIMIXINA E – Colistin PO – numai în infecţii 150.000 – 200.000 u/kg/zi
(Colimicina) digestive
Parenteral 50.000 – 100.000 U/Kg/zi

LIPOPEPTIDE
- Daptomicina
LIPOGLICOPEPTIDE ÎN INFECŢII CU MRSA
- Telavancin
- Dalbavancin

SAAB FARMACOCINETICĂ
- Proteus, E coli, Shigella - nu penetrează bariera H - E
- Salmonella, Pseudomonas EFECTE ADVERSE
- nefrotoxicitatate

103
 CLASIFICAREA CHINOLONELOR
CHINOLONE VECHI CHINOLONE NOI – FLOUOROCHINOLONE

MONOFLUOROCHINOLNE DIFLUOROCHINOLONE TRIFLUOROCHINOLONE

Acid nalidixic Norfloxacina Difloxacina Fleroxacina

Acid oxolinic Enoxacina Lomefloxacina Temafloxacina
Acid pipemidinic Ofloxacina Sparfloxacina Tosufloxacina
Acid piromodinic Rufloxacina Alţi derivaţi în studiu Moxifloxacina
Cinexacina Pefloxacina
Irofloxacina
Amifloxacina
Ciprofloxacina

104
 CHINOLONE SISTEMICE
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
PEFLOXACINA – Peflacine PO, IV la 12 ore 800 mg/zi
OFLOXACINA – Oflocet PO, IV la 12 ore 400 mg/zi
CIPROFLOXACINA – Ciflox PO, IV la 12 ore 1 – 1,5 g/zi PO
400 mg/zi IV
ROSOXACINA – Eracine PO doză unică 30 mg în gonococie

SAAB
- “Urinare” – Enterobacterii (infecţii urinare neparenchipamatoase – excepţie norfloxacina)
- “Sistemice” – Enterobacterii, Piocianic, Stafilococic, Gonococ, Chlamidia, Mycoplasme,
Ricketsia, Legionella, Brucella
- Infecţii respiratorii – MOXIFLOXACINA – Avelox

105
 CHINOLONE “URINARE”
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
ACID NALIDIXIC - Negram PO la 12 ore 30 mg/kg/zi 30 mg/kg/zi
IV – la 24 ore
ACID OXOLINIC - Urotrate PO la 12 de ore 25 mg/kg/zi
ACID PIPEMIDINIC - Pipram PO la 24 de ore 800 mg/kg/zi
FLUMEQUIN – Apurone PO la 8 ore 1200 mg/kg/zi
NORFLOXACIN – Noroxine PO la 12 ore 800 mg/zi

106
 Ne intersează ceva
anume la quinolone ?
1. DA
0%

2. NU
0%
 Dacă Da, ce anume ?
1. Structura
0%
2. Mecanismul de acţiune în detaliu
0%
3. Ce le condiţionează activitatea
0%
4. Toate
0%
5. Nici una
0%
 f f

AUC MIC
Simulare Monte Carlo

AUC/MIC

0 50 100 AUC/MIC 200 300

C L ga mox
Quinolone Timpul în care se realizează
eradicarea bacteriană 99.9%

Moxifloxacin 1.5 ore

Trovafloxacin 2.0 ore
Levofloxacin 3.5 ore
Ofloxacin 4.2 ore
Sparfloxacin 5.0 ore
Ciprofloxacin 5.2 ore

Lister & Sanders, Antimicrob Agents Chemother, 1999 & Clin Infect Dis, 2001
 GLICOPEPTIDE
DCI CRA DOZA

VANCOMICINA PO, IV la 6 – 8 ore ADULŢI COPII

(VANCOCINE) 25 – 30 mg/kg/zi 25 – 30 mg/kg/zi

DAPTOMICINA
TEICOPLANINE IM, IV la 12 – 24 de Iniţial 400 – 800 mg/kg/zi apoi 200
(TARGOCID) ore mg/zi

SAAB
- Stafilococ penicilinazo pozitiv sau negativ
- Streptococ, pneumococ, enterococ
- Listeria
- Clostridii şi Corynebacterii pentru glicpeptide

FARMACOCINETICĂ
- VANCOMICINA – penetrează bine bariera hematoencefalică
EFECTE ADVERSE
- “red men syndrome”
111
 OXAZOLIDINONE
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
LINEZOLID IV 750 – 1200 mg/zi

SAAB
- Coci gram pozitiv
- Pneumococ rezistent la Penicilină
- Streptococ rezistent la macrolide
- Rezervat pentru infecţii severe cu Gram +

STREPTOGRAMINE
QUINUPRISTIN – DALFOPRISTIN – (Sinercid)

SAAB
- Stafilococ rezistent la betalactamine
- Pneumococ rezistent la penicilină
- Enterococ rezistent la vancomicină
- Coci anaerobi
112
 Linezolidul are ceva
particular ?
1. DA
0%

2. NU
0%
Care ar fi principala caracteristică ce ne-ar
putea interesa la concurenţă cu
vancomicina?
1. Relaţia cu aminoglicozidele
0%

2. Distribuţia tisulară
0%

3. Concentraţia serică
0%
 Importanţa penetrabilităţii la nivel
pulmonar
Concentraţiile de Linezolid vs CMI90 patogeni Gram-pozitivi
LI
70 Plasmă
60 CMI90, S.aureus
CMI90, Enterococcus spp.
Concentraţia medie

50 CMI90, S.pneumoniae
40
(g/mL)

30
20
10
0
–-10
0 4 8 12 24 ore

Adaptat după Conte JE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46:1477,1478. Concentration (g/mL)
Farmacodinamica Ertapenem 1 g ,
o dată pe zi

max CMI =2µg/ml

P. Conc >2g/ml

4 µg/ml
2 g/ml
1 g/ml

Ertapemen (INVANZ) : T 1/2 = 4,5 h

 IMIDAZOLI

DCI CRA DOZA

ADULŢI COPII
METRONIDAZOL – Flagyl, PO, IV la 8 ore 1 – 2 g/zi 20 – 40 mg/kg/zi
Metronidazol
OMIDAZOL – Tiberal, PO la 8 – 12 ore 1 – 1,5 g/zi 20 – 30 mg/kg/zi
Omidazol
TINIDAZOL – Fasygin PO la 24 de ore 1,5 g/kg/zi – 5 zile 30mg/kg/zi – 5 zile
Se poate administra în doză unică
SECNIDAZOL – Flagentyl PO la 8 – 24 ore 1,5 g/zi 30 mg/kg/zi

SAAB
- bacterii strict anaerobe nesporulate
- Sunt active şi faţă de amibe, lamblia, trichomonas
- Formele injectabile IV sunt rezervate pentru infecţiile cu anaerobi
- NB Tendinţă de utilzare excesivă

117
 SULFAMIDE ŞI ASOCIERI
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
SULFADIAZINA – Adrizine PO – la 46 de ore 100 mg/kg/zi 100 – 200 mg/kg/zi
SULFAMETHIZOL – Rafol PO – la 8 ore 600 mg/zi
SULFAZALAZINA – PO – la 4 – 8 ore 4 – 6 g/zi
Salazopirina
TRIMETOPRIM – PO, IM, IV – la 12 2 – 4 cp/zi 6 – 8 mg/kg/zi
SULFAMETOXAZOL ore TMP
Cotrimoxazol, Bactrim,
Biseptol
TRIMETOPRIM – PO – la 12 ore 3 cp în prima zi 4 mg/kg/zi - TMP
SULFAMEXAL apoi 2 cp/zi

SULFADOXINE + PO, IV IM – o dată

PIRIMETAMINE - Fansidar pe săptămână
SAAB
- Enterobacterii, H influenzae, Listeria, Pneumococ, Streptococ (fără Enterococ)
- Brucella, V. Holeric
- Nocardia, Toxoplasma, Pneumocystis – 20 mg/kg/zi

118
 ALTE SUBSTANŢE ANTIBACTERIENE DE SINTEZĂ
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
TRIMETHOPRIME – Wellcoprim PO – la 12 – 24 ore 300 – 400 mg/zi
Nitrofurani
HIDROXIMETILNITROFURAN PO la 24 de ore 150 mg/zi
FURANTOIN – Urfadyn PO – la 8 ore 160 mg/zi
NIFUROXAZID – Ercefuryl PO – la 8 ore 800 mg/zi 200 – 600 mg/zi
NIRFUZIDE – Ricridene PO – LA 8 ore 450 mg/zi 10 mg/kg/zi
Derivaţi de oxichinoleine
NITROXOLIN – Nibiol PO – la 12 ore 6 – 8 g/zi
METHENAMINE – Endelamine PO – la 24 ore 4 cp/zi

SAAB
- infecţii urinare necomplicate şi neparenchimatoase cu enterobacterii
- Infecţii digestive (BDA) pentru Nitrofurani

119
 UTILIZAREA ANTIBIOTICELOR LA GRAVIDE

Efectele dăunătoare al antibioticelor

 Risc teratogen şi carginogen
 Toxicitate fetală
 Efecte nedorite asupra mamei

Relaţia antibiotic – gravidă

 Antibiotice utilizabile fără pericol la femeia gravidă
 Antibiotice utilizabile cu precauţie - dacă indicaţia este imperativă şi nici
unul din antibioticele din prima categorie nu este activ
 Antibiotice stric contraindicate

120
ANTIBIOTICE FĂRĂ PERICOL LA FEMEIA GRAVIDĂ

Penicilinele
Cefalosporinele
Macrolidele – propriu zise
Sinergistine
Lincosamide
Polipeptide orale
Oxichinoleine
Nitrofurani – în trim I şi II
Isoniazida – a se utiliza cu prudenţă
Etambutol – a se utiliza cu prudenţă
Fosfomicina – a se utiliza cu prudenţă

121
 ANTIBIOTICE UTILIZABILE CU PRECAUŢIE
Aminoside
 Atingere cohleovestibulară
 Oto şi nefrotoxicitate maternal
Rifampicina – în trim II şi III
 Hepatotoxicitate maternă
 Hemoragie postnatală precoce la nou născut şi la mamă prin
hipovitaminoza K
Imidazolul – în trim II şi III
 Efect teratogen şi cancerigen (?)
Sulfamide – în trim II şi III
 Efect citostatic în perioada embrionară
 Alergie maternală
Fenicolii – Cloramfenicol – în trim I şi II
 Toxicitate hematologică
Glicopeptide
 Oto şi nefrotoxicitate la mamă
 La făt - efecte adverse nedorite

122
ANTIBIOTICE STRICT CONTRAINDICATE

CHINOLONE
 Acidoză metabolică
 Hipertensiune intracraniană
 Icter nuclear
 Atingere cartilaginoasă şi osoasă - fluorochinolone
TRIMETHOPRIM
 Risc teratogen
 Risc matern de anemie megaloblastică

123
 Ce părere aveţi de combinaţia
cu alcoolul ?
1. Bună
0%
2. Foarte bună
0%
3. Nu prea bună
0%
4. Proastă
0%
5. N-ar fi o idee tocmai bună
0%
6. Mai bine NU
0%
 Alcoolul
Alcoolul poate interfera cu activitatea sau cu metabolizarea antibioticelor [30]
Poate afecta activitatea enzimelor hepatice implicate în metabolizarea unor
antibiotice [31]
Anumite AB inclusiv:
 metronidazolul,

 tinidazolul,

 co-trimoxazolul,

 cephamandolul,

 ketoconazolul,

 latamoxeful,

 cefoperazona,

 amoxicilina,

 cefmenoxima,

 şi furazolidonul,
reacţionează chimic cu alcoolul conducând la efecte secundare serioase,
ce includ vărsături severe, greaţă, apnee.
Ca atare alcoolul NU E recomandat în asociere cu AB.[32] 125
Încă o Pauză

126
 ANTIBIOTICE – REGULI DE UTILIZARE
Decizia utilizării antibioticului
 Diagnostic corect de boală infecţioasă bacteriană BACTERIE
Alegerea antibioticului
 Criteriu bacteriologic – etiologic
 Determinarea bacteriei în cauză
 Prelevări de produse patologice înaintea SENSIBILITATE
administrării antibioticului PROBABILĂ
• evaluarea informaţiilor clinice pentru
diagnosticul etiologic şi sensibilitatea germenului
• Iniţierea unei antibioterapii de primo-intenţie (empirice)
• Utilizarea unui antibiotic în funcţie de sensibilitatea bacteriei
• Date bacteriologice generale asupra agentului în cauză
• Datele bacteriologice generale asupra ecologiei bacteriologice locale
• Adaptarea antibioterapiei la forma clinică de boală
• Antibioterapia adaptată – în funcţie de sensibilitatea SENSIBILITATE
la antibiotic a germenului în cauză DETERMINATĂ

127
Prevalenţa S aureus Oxa-R izolat din
hemoculturi (Lancet 2005)

128
 Criterii
Criteriul farmacologic
 Absorbţia – ex. digestivă

 Difuziunea – în ţesuturi, umori, intracelular

 Biotransformarea

 Eliminarea

Criteriul individual – vârsta, gravitatea, alergia,

imunodepresia
Criteriu toxicologic
Criteriul ecologic – ecologia intestinală
Criteriul economic

129
 MODALITĂŢI DE APLICARE A ANTIBIOTERAPIEI
Monoterapie sau asociere ?
 Monoterapia – regula de bază
 Asocierea – scop
 Efect sinergic
 Lărgirea spectrului – în caz de infecţie nedocumentată sau polimicrobiană
 Diminuarea apariţiei rezistenţei (ex. Rifampicina, acid fusidic)
 Indicaţiile asocierii sunt în funcţie de:
 Germene – Brucella, Pseudomonas, enterobacter, Mycobacterium
 Sediul infecţiei şi gravitatea sa: sepsis, endocardita, bronhopneumonii, infecţii pelvine,
pelvine, peritoneale, nosocomiale
Doza, calea şi ritmul de administrare
Durata tratamentului
 Adesea empirică unoeri optimă – febră tifoidă, pneumonii cu pneumococ, meningită
meningococică, angină streptococică , endocardită, bruceloză
Supravegherea şi adaptarea tratamentului
 Evaluarea după 48 – 72 h
 Controlul răspunsului pe baze clinice
 Control bacteriologic şi/sau farmacologic
 Determinarea CMI, CMB, NEI, raport CMI/AUIC
 Evaluare contină a eficacităţii şi toxicităţii

130
 REALŢIA PK/PD – (farmacokinetică/farmacodinamie)
ÎN ANTIBIOTERAPIE
VARIAŢIA ÎN TIMP
EFECT
A CONCENTRAŢIEI
FARMACOLOGIC
TISULARE
SAU TOXIC
ŞI ÎN UMORI

CONCNTRAŢIA
DOZA
SERICĂ
ADMINISTRATĂ
ÎN TIMP

ABSORBŢIE VARIAŢIA ÎN TIMP VARIAŢIA ÎN TIMP

DISTRIBUŢIE A CONCENTRAŢIEI A EFECTULUI
ELIMINARE LA SEDIUL INFECŢIEI ANTIMICROBIAN

PHARMACOKINETICĂ PHARAMACODINAMIE
farmacocinetică farmacodinamie

131
 Parametrii PD predictivi ai evoluţiei procesului
infecţios în funcţie de clasa de AB

Parametrul, clasa de AB
T > CMI
 Peniciline
 Cefalosporine
 Carbapenemi
 Macrolide

Cmax:CMI
 Aminoglicozide
 Fluoroquinolone

AUC24:CMI
 Fluoroquinolone
 Azalide
NOTE: Ketolide
 AUC24= 24-h area under plasma concentration curve; Cmax= peak serum concentration; T >MIC= time above the MIC.
 Definitoriu pentru eficacitatea
aminopenicilinelor :

T>CMI de minim 30 - 40% din intervalul posologic

prezice eficacitate bacteriologică înaltă
Prezenţa neutrofilelor reduce T>MIC; T>MIC necesar pentru a fi eficace scade cu 5-
10%

Optimizarea performanţei aminopenicilinelor

↓
creşterea dozei
reducerea intervalului posologic
modificarea profilului eliberării antibioticului
= eliberare prelungită =
1.Anthony R.White et al Augmentin in the Treatment of Community Acquired Respiratory Tract Infections : a Review of the Continuing Development of an
Innovative antimicrobial Agent.Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53,Suppl.S1,i3-I20
Parametrii farmacodinamici (in
vivo )
AUC(T/C) = 15,6 μg/ml·h
Concentraţia AUC(C) = 8,2 μg/ml·h

Cmax:MIC
AUC:MIC

MIC
T>MIC PAE
0
Timp (ore)
AUC = Area under the concentration–time curve
Cmax = Maximum plasma concentration
Ce ne interesează în cursul ABT ?

1. Să nu producem victime colaterale

0%
2. Să se facă bine pacientul
0%
3. Să nu inducem rezistenţă
0%
4. Toate
0%
5. Oricare
0%
6. Nici unul
0%
Vă mai amintiţi clase de AB ?

1. DA

0%

2. NU
0%
Mecanisme de rezistenţă antimicrobiană
Agent Mecanism de Mecanism de Agenţi patogeni
antimicrobian acţiune rezistenţă
Beta-lactamine Inhibă sinteza Beta lactamaze S aureus, BGN
-Peniciline peretelui bacterian N gonorrhoeae
-Cefalosporine H influenzae
-Carbapeneme Enterococi
-Monobactami Modificarea PBP S aureus OXA-R
S pneumoniae
Scăderea P aeruginosa
permeabilităţii E cloacae
Glicopeptide Inhibă sinteza Alterarea ţintei Enterococi
-Vancomicina peretelui bacterian
-Teicoplanina
Fluorochinolone Inhibă sinteza ADN Alterarea ADN S aureus, BGN
-Ciprofloxacin bacterian girazei M tuberculosis
-Ofloxacin
Eflux S aureus
-Levofloxacin
BGN
-Sparfloxacin

137
Agent Mecanism de Mecanism de Agenţi patogeni
antimicrobian acţiune rezistenţă
Rifampicina Inhibă sinteza ARN Alterarea ARN M tuberculosis
polimerazei
Aminoglicozide Inhibă sinteza Modificări ale Enterococi
-Gentamicina proteică bacteriană enzimelor BGN
-Tobramicina Alterarea ţintei M tuberculosis
-Streptomicina ribozomale
-Kanamicina
Scăderea P aeruginosa
-Amikacina
permeabilităţii
Macrolide Inhibă sinteza Alterarea ţintei S pneumoniae
-Eritromicina proteică bacteriană ribozomale
-Claritromicina
-Azitromicina
Tetracicline Inhibă sinteza Alterarea ţintei N gonorrhoeae
-Tetraciclina proteică bacteriană ribozomale S aureus
-Doxiciclina Eflux S aureus, BGN
Inhibitori ai folaţilor Inhibă sinteza Noi ţinte enzimatice BGN
-Tripetoprim acidului folic
-Sulfonamide

138
Rezistenţa la antibiotice
Cromozomial
Naturală
 Mutaţii:
 Fenotipică "sălbatecă"
Spontane
 Suport cromozomial Rare

 Defineşte spectrul de Transmisie verticală

activitate al unui AB Extra-cromozomială

Schimb de material genetic:
Dobândită Plasmide, transpozomi
 Apare în cadrul unei •Frecvente
populaţii sensibile •Transmisie verticală şi
orizontală
 Suport cromozomial sau
plasmidic
 Frecvenţă variabilă (dată,
loc, tip de serviciu)
 Justifică antibiogramele
sistematice
 Mecanismele de
rezistenţă
Degradarea enzimatică a AB
Alterarea proteinelor ţintă
Modificarea permeabilităţii membranare
"By pass"
Eflux activ
Strategie terapeutică
Rezistenţa la β-lactami
Penicilina se cuplează de proteine ţintă –
PBP care perturbă sinteza peretelui celular
ceea ce conduce la liza bacteriană
S.pn. Rezistenţa la P este adesea conferită
de achiziţia de nou material genic DNA de la
specii înrudite - ce conţine gene ce codifică
pt. PBP-uri alterate care au o abilitate scăzută
de a cupla Peni. Sau alte AB beta-lactamice
 Mecanisme de
rezistenţă
Mutaţii spontane
Achiziţia de material genic nou
 R va persista în ciuda apariţiei de noi clase
de antibiotice
 Apariţia de noi AB poate accelera evoluţia
rezistenţei microorganismelor
 Transformarea
 Conjugare
Rezistenţa la β-lactamine – principalele mecanisme

Mecanismul Specia
Gram pozitiv Gram negativi
β-lactamaze S.aureus Neisseria spp.
H.influenzae
M.catarrhalis
Enterobacteriacee
Ps.aeruginosa
Impermabilitate - Ps.aeruginosa
(porine) Enterobacteriacee
Modificarea ţintei S.aureus MR N.gonorrhoeae
(PBP) E.faecalis H.influenzae
E.faecium Ps.aeruginosa
S.pneumoniae
Beta-lactamazele
 CLASIFICAREA BETALACTAMAZELOR

CLASA TIPUL GERMENI OBSERVAŢII

TEM-1 (rez. La AB β- H.Influenzae Cele mai
A lactamice) frecvente.
SHV-1; ROB-1; BRO-1 Inactivate de AC
M.catarrhalis
P.aeruginosa Nu sunt
B inactivate de
Carbapenemaze K.Pneumoniae
către inhibitorii
Acinetobacter
de β-lactamaze
Serratia marc.
Mutanţi stabili derepresaţi Enterobacteriacee Imunoepresaţi
C (SDM; mediate plasmidic) P.aeruginosa Infecţii de spital

P.Aeruginosa
D
OXA- spectru extins E.colli
 Beta-lactamaze

Cromozomiale Plasmidice

Clasă I Clasă II Clasă IV Clasă III Clasă V

E.coli
Enterobacter Klebsiella E.coli
Citrobacter P. mirabillis Klebsiella
Serratia
Salmonella
Serratia
Ps.aeruginosa
Providencia Shigella

Prot. vulgaris Ps.aeruginosa

Morganella H.influenzae

Ps. aeruginosa N.gonorreae

 Clasa I – mediată
cromozomial
Sunt slab inhibate de acidul clavulanic
Excepţie – Proteus vulgaris – tip Ic

≡ clasa cefalosporinazelor – inactivează

CGI (ex.cefaloridina) mai repede chiar
decât penicilina sau ampicilina

CGII şi III sunt relativ stabile la ß

lactamezele de clasă I
 Clasa II – mediată
cromozomial
 ≡ penicilinaze – inhibă penicilinele mult
mai rapid decât cefalosporinele

 Nu sunt inductibile

 Rapid inhibate de acidul clavulanic

 Clasa III – mediate
plasmidic
 Includ TEM şi SHV

 Inactivează:
 Penicilina
 Ampicilina
 CGI

 Constitutive

 Inhibate de acidul clavulanic

 Clasa III – mediate
plasmidic
 TEM1 - cea mai frecventă şi larg răspândită la:
Enterobacteriacee
Ps.aeruginosa
H.influenzae
N.gonorreae
 Clasa IV – mediate
cromozomial
 Constitutive

 Întâlnite la Klebsiella şi unele specii de

Bacteroides

 Inhibate de acid clavulanic

 Clasa V – mediate
pasmidic
 Constitutive

 Inhibate de acidul clavulanic

 Reprezentate de OXA şi PSE

 PSE-4 (beta-lactamaza Dalgleish)

inactivează foarte repede: carbenicilina,
ticarcilina şi piperacilina
 ß-lactamazele cu spectru extins
(ESBL)
 În adiţie la clasele III şi V – mediate plasmidic

 Cele mai multe ţin de tipul TEM şi diferă de

TEM-1 cu una două unităţi de Aa
 CGIII sunt stabile de TEM-1 şi TEM-2 (TEM-
original)
 CGIII sunt foarte sensibile la TEM-3 (CTX-1)
şi TEM-5 (CAZ-1)
 ESBL – inactivate de acidul clavulanic
 Structura beta-lactamazelor
Provine de la Straphylococcus aureus.

alpha helix-urile în mov Beta-lactamaza este constituită

din:
alpha helix şi
lanţuri beta
Are două domenii majore
Primul domeniu este format
din 5 lanţuri beta anti-paralele
împletite cu 3 helix-uri
Al doilea domeniu este
format din 6 alpha helix-uri şi
4 segmente scurte ale helix-
Lanţurile beta
în verde; urilor care plachează împotriva
celei de a doua feţe a lanţurilor
R la β-lactamine, β-lactamaze – fenotip de R

β-lactamine Penicilinaze Penicilinaze Cefalosporinaze β –lactamaze

cu spectru
S.aureus BGN inductibile dereprimate extins
Peni.G şi V R R R R R
Peniciline A R R R R R
Peniciline M S - R R R
CarboxiP R R S R R
UreidoP R R S R R
C1G S R R R R
C2G - R S R R
Cefamicine - R S R S
C3G - S S R R
Imipenem S S S S S
 R la β-lactamine

Modificare de PBP Modificarea

SAMR permeabilităţii
Producerea de membranare
PBP2: Ps.aeruginosa R la IMI
 Modificat  Porine închise sau
 Afinitate scăzută absente
pt. meticilină
 R la aminoglicozide
Inactivare enzimatică +++
 Suport plasmidic
 S.aureus, enterobacteriacee
Modificare de permeabilitate
 Alterarea transportului
 Suport cromozomial
 R încrucişată cu toate AG
 Ps.aeruginosa, E.coli
Modificarea ţintei
 Cromozomială - rară
 R la aminoglicozide
Enzime modificatoare de AG
Suport plasmidic
3 clase de enzime:
 acetiltransferaze
 fosfotransferaze
 Nucleotidiltransferaze
Fiecare enzimă inactivează un subgrup de
AG
Fiecare suşă poate produce una sau mai
multe enzime
La ce ne folosesc toate
datele acestea ?!?!?!
 Marker-ii antibiotici ai R bacteriene
Gram pozitivi

Pneumococ Enterococ S.aureus

Glicopeptide + +
Fluoroquinolone +
Peniciline +
Amoxicilină +
Meticilină +
Fosfomicină +
Ac.fusidic +
Rifampicină +
Aminoglicozide + +
 Marker-ii antibiotici ai R bacteriene
Gram negativi
E.coli Klebsiella Enterobacter Acinetobacter Ps.aeruginosa

Fluoroqui- + + + + +
nolone
Aminogli- + + + +
cozide
Amoxicilină +
Amoxi + +
clavulanat
Ticarcilină + +
Ureido + + + + +
IβL
C3G + + + + +
IMI + + +
Ce este de făcut
???
 Reducerea presiunii
selective
 Respectarea măsurilor de igienă

 Documentarea infecţiilor

 Tratament precoce

 Personalizarea duratei antibioticoterapiei

 Alternanţă în alegerea AB
 Relaţia agent infecţios –
alegerea antibioticului
În general antibioticele se administrează împotriva unui(or) agent(i)
infectiosi probabili
Totuşi un regim precoce efectuat, nu include obligatoriu antibiotice active
pentru fiecare agent patogen potenţial
Scheme care numai reduc numărul total de germeni pot creşte răspunsul
imun şi preveni infecţia
Numeroase infecţii postchirurgicale sunt cauzate de microbii proprii
pacientului
La pacienţii spitalizaţi agenţii infecţioşi pot fi multirezistenţi
modificarea schemei
De aceea trebuie luat în considerare:
 Germenii care produc infecţii într-o unitate
 Comportamentul lor faţă de antibioticele uzuale
 Presiunea de selecţie a antibioticelor folosite
 Evitarea cefalosporinelor III
 Atenţie la infecţia cu MRSA
169
 What Is Initial
“Inadequate Therapy”?
Initial “Inadequate Therapy” In Critically Ill
Patients with Serious Infections

Myth
There is time to start with one therapy and then escalate
later, if needed.

Fact
Inadequate initial antimicrobial therapy increases mortality.

Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.

Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.
Defining Initial Inadequate Therapy
Initial therapy is considered to be inadequate if,
upon microbiological documentation:
• The antibiotic did not cover the infecting pathogen(s).1,2
• The pathogen was not susceptible to the antibiotic due to
resistance.1,2
• Dosing was not adequate.
• Further consideration: combination therapy was not used,
if indicated.

1Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.

2Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.
 What Are the
Consequences of Initial
Inadequate Therapy?
 Consecinţele terapiei antibiotice iniţiale asupra
ratei de mortalitate

Rata de p<0.001
mortalitate 70
59.5
(%) 60
50
40
30
18.5
20
10
0
Terapie iniţială Terapie iniţială
inadecvată adecvată
n=89 n=97

M Tumbarello, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007

 Rezultatele schimbării terapiei antibiotice
iniţiale asupra ratei de mortalitate la 21 de zile

p<0.001
Mortalitate 70
(%)
60
52
50
40
30
18
20
10
0
Schimbarea terapiei după Terapia adecvată precoce
obţinerea datelor de
laborator

M Tumbarello, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007

n=75
 Tratamentul precoce şi adecvat – unul din cei mai
importanţi factori de prognostic în starea de sepsis sever
În primele 6 ore după instalarea hipotensiunii recurente sau persistente din şocul septic,
fiecare oră de întarziere in iniţierea tratamentului antibiotic se asociază cu o scădere medie a
ratei de supravieţuire de 7,6%

A Kumar, Crit Care Med, 2006

 Care sunt elementele comune infecţiilor
invazive sistemice bacteriene şi fungice?

1. Amândouă sunt induse de utilizarea inadecvată a AB

33%
2. Amândouă sunt condiţionate de utilizarea adecvată de AB
67%
3. În amândouă, rata mortalităţii este dependentă de momentul
instaurării terapiei specifice adecvate
0%
4. 1+2
0%
5. 1+3
0%
6. Nici una
0%
 Mortalitatea în candidemie în funcţie
de momentul iniţierii terapiei
Pacienţi cu candidemie Pacienţi cu candidemie şi
cu şoc septic
50
p < 0.001

40 p = 0.018 (>12 h vs. <12 h) Mortalitatea

creşte
cu 7,6%
Mortalitate (%)

35 cu fiecare oră
30 33 de întârziere
31

20

10
11

0
<12 12 - 24 24 - 48 > 48

Intervalul de timp scurs din momentul Intervalul de timp scurs din momentul
obţinerii unei hemoculturi pozitive până instalării hipotensiunii şi până la
la momentul iniţierii terapiei (h) iniţierea terapiei (h)

Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3640-45. Kumar A et al. ICAAC 2007; poster K-2174.
 Consecinţele terapiei inadecvate

Terapie adecvată

30 Terapie inadecvată
p=0.01

25
p=0.06
Număr de zile

20

15

10

0
Durata ventilaţiei mecanice Perioada de spitalizare

Dupont H. 2001;27:355–362
Moartea asociată cu întârzierea terapiei
 Optiuni terapeutice în

infecţiile severe cu bacterii Gram negative

Bacteriile Gram negative sunt frecvent implicate în
etiopatogenia stării de sepsis sever

rezistenţa la carbapeneme a bacteriilor Gram negative este scăzută

J Cohen, Septicaemia. (Review; 6 refs). Medicine International The Monthly Add- On Journal UK Edition 1992; 4361-4363, KF Bodmann,
Current guidelines for the Treatment of the Severe Pneumonia and Sepsis. Chemotherapy 2005; 51: 227-33
 Terapia iniţială adecvată
- rata de mortalitate la 21 de zile

p<0.001
Pacienţi 50 Decedaţi
44.4
(%) Supravieţuitori p=0.24
p=0.01
40 p=0.40 36.7
34.2

30 27.8
22.2
20
14
10.1
10 5.5

0
Aminoglicozide β-lactami / Carbapeneme Ciprofloxacin
n=20 inhibitori de β- n=28 n=16
lactamaze
n=33

M Tumbarello, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007

n = 97
 Bacteriile secretoare de ESBL

Problemă globală în continuă creştere, care se asociază cu o

rată de mortalitate crescută

Tratamentul cu carbapeneme reduce semnificativ rata de

mortalitate, comparativ cu alte clase de antibiotice

β-lactamii/inhibitori de β-lactamază (ex. piperacilină/tazobactam)

se asociază frecvent cu eşec terapeutic

1. Paterson DL, et al. Clin Infect Dis 2003; 39: 31-37.

Consecintele infecţiilor cu bacterii secretoare de ESBL

Infecţiile cu bacterii
secretoare de ESBL
au un impact
Creşterea
considerabil asupra Creşterea
duratei de
duratei de spitalizare, costurilor
spitalizare
costurilor şi
mortalităţii.
ESBL

Creşterea Trecerea lor

mortalităţii în
comunitate

Lautenbach et al 2001; Schiappa et al 1996

 Bacteriemia cu Klebsiella pneumoniae secretoare de ESBL

Reducerea mortalităţii prin includerea unei carbapeneme

în schema de tratament

Mortalitatea de
orice cauză, 30 27.6
la 14 zile (%)
25

20
p = 0.012
15

10
4.8
5

0
Carbapenem* (n=42) Non-carbapenem (n=29)
*Carbapenem ca monoterapie sau în combinaţie pe perioada a 5 zile de culturi sanguine pozitive
Non-carbapenem – s-a utilizat ciprofloxacină
Paterson DL, et al. Clin Infect Dis 2003; 39: 31-37.
Tratamentul cu carbapeneme se asociază cu o mortalitate scazută
în infecţia cu Klebsiella pneumonia secretor de ESBL
Mortalitatea de orice cauză, la 14 zile (%)
60
50
50
40
40 36.3

30

20

10
3.7
0
(n=27) (n=11) (n=5) (n=4)
Carbapenemă Quinolonă Cephalosporină* Beta-lactam /
inhibitor de
Monoterapie beta-lactamază
* a inclus cefepim
Paterson DL, et al. Clin Infect Dis 2004; 39 (1): 31-37
Utilizarea de la început a terapiei empirice adecvate reduce
durata de spitalizare şi costurile

Creşterea duratei de spitalizare şi a costurilor în cazul apariţiei rezistenţei speciilor de

Enterobacter la cefalosporinele de generaţia a treia

SE Cosgrove, Clin Inf Dis, 2006

 Impactul clinic şi economic al infecţiilor cu
bacterii secretoare de ESBL

Întârzierea 7 p < 0.001

terapiei 66
adecvate (%)
18 p = 0.01
Mortalitate (%)
35 Cazuri ESBL negative (n=99)
Cazuri ESBL pozitive (n=99)
Mortalitate cauzată 16 p = 0.03
de infecţie (%) 30

Durata
5
spitalizării p < 0.001
(zile) 11

24 p < 0.001
Cost* 66

0 10 20 30 40 50 60 70

* Shekels - Israel 1. Schwaber MJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50 (4): 1257-1262.
 Recomandări pentru tratamentul infecţiilor severe
determinate de Enterobacteriaceae secretoare de ESBL

Tipul infecţiei Terapia de primă alegere Terapie de linia a doua

Type ofBacteriemie
infection Carbapeneme
First-line therapy Ciprofloxacin
Second-line therapy
Pneumonie nosocomiala Carbapeneme Ciprofloxacin
Infecţii intra -abdominale Carbapeneme Ciprofloxacin
Nosocomial
Infecţii de tract urinar Carbapenem
Ciprofloxacin Ciprofloxacin
Amoxicilin-clavulanat
Meningită
pneumonia Meronem Asocierea de polimyxin B

Paterson DL. Clin Microbiol Infect 2000; 6: 460-463.

 Recomandări pentru tratamentul infecţiilor severe
determinate de Enterobacteriaceae secretoare de ESBL

 Carbapenemele reprezinta terapia recomandată

 Alte antibiotice beta-lactamice nu sunt adecvate ca terapie

de linia 1

 Quinolonele sunt restricţionate ca utilizare, datorită

asocierii rezistenţei şi producerii de ESBL

“ Administrarea de carbapeneme împotriva germenilor

producători de ESBL, s-a asociat cu cea mai redusă mortalitate,
comparativ cu orice altă clasă de antibiotice.”
Paterson DL. Clin Microbiol Infect 2000; 6: 460-463.
 Carbapenemele reprezintă o opţiune eficientă în infecţiile cu
bacterii Gram-negative non-fermentative
Sensibilitatea Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter baumanii
în Europa de Est
 Ce ştiam despre Carbapenemi ?
 Bactericid la concentraţii mici + PAE prelungit

 Efect PAE şi PALE foarte important

 Descărcare de quante mici de endotoxine de la nivelul G(–)

 Atinge nivele serice > 55μg/ml după 1 g i.v.

 T½ relativ lung

 Confortabil de administrat în bolus, inclusiv la copilul mic

– meropenem-ul
 Bine tolerat

 Penetrabilitate tisulară foarte bună inclusiv în LCR

Ce ştiam despre Carbapenemi ? (cont.)

Spectru de activitate ultralarg inclusiv pe anaerobi

Atenţie la:
 SAMR:
 trebuie consideraţi ca având R d’emblé;
 cel mai adesea manifestă toleranţă tradusă prin:
 CMI foarte bun – incitant de bun dar – distracting factor
 CMB ce denotă clar rezistenţa
 Rezultatul – eşec terapeutic atât microbiologic cât şi clinic
 Enterococi
 Pseudomonas spp
 Ce ştiam despre Carbapenemi ?
(cont.)
Administraţi de regulă în terapie de escaladare
(total greşit de altfel)

Rar dat în monoterapie

Frecvent asociat cu un aminoglicozid

Concentraţiile ţintã ale Carbapenemilor

~
100 g/ml

~
50 g/ml

1 - 2 ore
500 mg 1000 mg
 Incidenţa fenotipurilor
producătoare de ESBL (MYSTIC)
Procentul tulpinilor rezistente %(nr. tulpini testate)
Factorii de guvernează apariţia R la carbapenemi

Mecanismele de tip presiune selectivă de inducere a rezistenţei se

activează la doze subminimale de AB pe perioade întinse de timp
→ T>CMI este crucial

În aceste condiţii tulpinile ce dezvoltă R devin dominante

Pentru a contracara amplificarea R cu doza de AB, tulpina mutantă

trebuie să aibă o modificare a CMI <10 x.

La o singură mutaţie, creşterea CMI este între 1,5–8 x

Identificarea ţintei pentru supresia R ex.:

 pt. Fluorochinolone – AUC/MIC
 pt. Carbapenemi – T>MIC
 Ce constatăm ?
Apariţia Rezistenţelor a căror consecinţe sunt mult mai greu de
definit comparativ cu dorinţele:
 Microbiologilor
 Managerilor de spital
 Politicienilor

Apariţia de vindecări – în ciuda terapiei

Eşecuri terapeutice în contextul unei terapiei absolut corecte
Extreme:
 în fibroza pulmonară chistică:
 AB active in vitro vis à vis de Ps. spp nu reuşesc să eradicheze infecţia
 AB ce sunt ineficiente in vitro ex. Eritromicina – adesea ameliorează
simpotmatologia indusă de infecţie
 în gonoree:
 CMI la penicilină < 0,06μg/ml – merge la doze normale de Penicilină
 CMI la penicilină 0,25 – 2μg/ml – sensibili la doze mari de Penicilină
 Gonococii producători de ß-lactamaze – total rezistenţi la Penicilină
 Clasa antibioticelor -lactamice

Nivelul optim de expunere variază :

T > CIM per 24 h aproximativ pentru :

 60–70% pentru peniciline

 50% pentru cefalosporine

 40–50% pentru carbapeneme

Craig. Advanced Studies in Medicine 2002;2:126–134

 Modelul prevenirii R la Carbapeni

Cmax

[C]
AUC

CMI

T>CMI
 Meropenem 1 g x3/zi:
5000 pacienţi – Simularea Monte Carlo
Concentraţia (µg/mL)
100

10
MIC = 4 µg/mL; 46% T>MIC

1 MIC = 2 µg/mL; 60% T>MIC

0.1
0 2 4 6 8
Timul (ore)
Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:2209–2215
 Farmacodinamia carbapenemelor:
relaţia dintre T>MIC şi eficienţă

Modificare în log10 a CFU/24 h

Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa
2

-1

-2

-3
0 20 40 60 80 0 20 40 60 80
T>MIC (% pe perioada a 24-ore)
Walker et al. ICAAC 1994 [Abstr. A-91]
A. Germeni de spital izolaţi în infecţii severe
GERMENE/CMIµg/ml 0,032 0,047 0,064 0,094 0,125 0,25 0,5 0,75 1 1,5 2 4 8 12 32
Meronem
STAF. SCP 2 1 2 2 18 1 2 3

SCN 1 1 1

ENTEROCOC 1 1

KLEBSIELLA 2 2 2

ENTEROBACTER 2 1

PSEUDOMONAS 3 1 1 1 1 1

PROTEUS 1 2 2 1 2 1 1

E.COLI 3 1 1 1 1 2 2

ACINETOBACTER 1 2 2 1 1 1 1

PNEUMOCOC 1
 B. Germeni comunitari
Antibiogramă difuzimetrică Meronem Imipenem

GERMENE Nr. Tulpini (152) R (25/16,4%) R (42/27,6%)

STAF. SCP 25 2 4

SCN 6 2

ENTEROCOC 2 1 1

KLEBSIELLA 13 2 3

ENTEROBACTER 10 2 1

PSEUDOMONAS 40 12 17

PROTEUS 7 1 4

E.COLI 38 2 5

ACINETOBACTER 10 2 4

ST.MALTOPHILA 1 1 1
 Tulpini testate la Meropenem
40
38

31

25

13
10 10 11 10
8 9
6 7
3 2 3 12
8
5
2 1
0 1 2 2 1 1 2 2 2
A B N c la r s s li er
P- o el te a u co t
C SC roc si a c on o te E. ac
S
nt
e eb ro
b m Pr to
b
Kl e ud
o e
E
E nt e cin
Ps A

A: germeni de spital R S
B: germeni comunitari
 [nr. tulpini]

0,5
1,5
2,5

0
1
2
0,
03
2
0,
04
7
0,
06
4

2
0,
09
4

2
0,
12
5
0,
25 2
0,
5
0,
75

1
1,
5

8
12

32

32

12

[micro g/ml]
8
KLEBSIELLA

2
1,
5
2

1
0,
75
0,
5
2

0,
25
0,
12
5
0,
09
4
0,
1

06
4
0,
1

04
7
0,
03
2
Meronem
Imipenem
 SCP

20

18
18

16

14

12
[nr. tulpini]

Meronem
10
Imipenem

8
7

6
5
4
4
3 3 3
2 2 2 2 2 2 2 2
2
1 1 1

0
1

4
32

12
5

75

25
2

7
0,

1,
03

06

12

09

04
0,

0,
0,

0,

0,

0,

0,
[micro g/ml]
 [nr. tulpini]

0,5
1,5
2,5
3,5

0
1
2
3
0,
03
2
0,
04
7
0,
06
4

3
0,
09
4
0,
12
5

1
0,
25

1
0,
5
0,
75

1
1,
5

1
2

1
4
8
12
32
32
1
1
12

[micro g/ml]
8
4
PSEUDOMONAS

2
1,
5

1
0,
75
0,
5
2

0,
25
0,
3

12
5
0,
09
4
0,
06
4
0,
04
7
0,
03
2
Meronem
Imipenem
 [nr. tulpini]

0,5
1,5
2,5

0
1
2
0,
03
2
0,
04
7
0,
06
4

1
0,
09
4

2
0,
12
5
0,
25
2

0,
5
0,
75

1
1,
5
2
4
2

8
12
1

32
1

32
12

[micro g/ml]
1

8
PROTEUS

4
2
2

1,
5

1
1

0,
75
0,
5
1

0,
25
0,
2

12
5
0,
09
4
0,
1

06
4
0,
04
7
0,
03
2
Meronem
Imipenem
 [nr. tulpini]

0,5
1,5
2,5
3,5

0
1
2
3
0,
03
2

3
0,
04
7

1
0,
06
4
0,
09
4

1
0,
12
5

1
0,
25

1
0,
5

2
0,
75

1
1,
5 2
2
4
8
12
32
32
12

[micro g/ml]
E. COLI

8
4
2
1,
5
1
2

0,
75
2

0,
5
1

0,
25
0,
1

12
5
0,
3

09
4
0,
06
4
0,
2

04
7
0,
03
2
Meronem
Imipenem
 [nr. tulpini]

0,5
1,5
2,5

0
1
2
0,
03
2
0,
04
7
0,
06
4

1
0,
09
4

2
0,
12
5

2
0,
25

1
0,
5
0,
75

1
1,
5
2
4
8
12 1
32
1

32
2

12

[micro g/ml]
8
2

4
ACINETOBACTER

2
1,
5

1
2

0,
75
0,
5
0,
25
0,
12
5
0,
09
4
0,
06
4
0,
04
7
0,
03
2
Meronem
Imipenem
 Farmacodinamia carbapenemelor
(target attainment rates against MYSTIC pathogens)

30% 50% 100%

T>MIC T>MIC T>MIC
MEM IMI MEM IMI MEM IMI

Escherichia coli 100 99.5 100 98.7 99.4 90.0

Klebsiella pneumoniae 98.4 97.4 97.8 97.3 96 78.0
Enterobacter cloacae 100 100 100 99.2 95.2 54.0

Dozele folosite:
MEM = meropenem 500 mg x4/zi
IMI = imipenem/cilastatin 500 mg x4/zi
Kuti et al. Infectious Diseases Society of America 2002
 Farmacodinamia carbapenemelor
(target attainment rates against MYSTIC pathogens)

30% 50% 100%

T>MIC T>MIC T>MIC
MEM IMI MEM IMI MEM IMI

Serratia spp. 97.1 97.1 97.1 95.5 96.9 25.8

Acinetobacter spp. 87.4 70.1 82.4 62.6 34.4 26.6
Pseudomonas aeruginosa 80.6 79.9 75.1 71.8 31.8 11.1

Dozele folosite:
MEM = meropenem 500 mg x4/zi
IMI = imipenem/cilastatin 500 mg x4/zi
Kuti et al. Infectious Diseases Society of America 2002
Meropenem 500 mg administrat în
perfuzie de 0.5 ore sau 3 ore
Concentraţia (µg/mL)
100
0.5-h

10 3-h

CMI (4 µg/mL)
1

0.1
0 2 4 6 8
Timpul (ore)
Dandekar. ICAAC 2002 [Abstr. A-1386]
Concentraţia medie plasmatică a Meropenemului
şi CMI90 faţă de germeni multirezistenţi

1,000
500 mg 1000 mg 2000 mg
Concentraţia plasmatică (µg/mL)

100

10 MIC90 μg/mL
P aeruginosa (4.00)

1
B fragilis (0.5)

0.1
K pneumoniae (0.06)
E coli (< 0.06)
N meningitidis (0.016)
0.01
0 2 4 6 8 10
Time (h)

Pfaller and Jones. Diagn Microbiol Infect Dis. 1997;28:157-163.

Bax RP et al. J Antimicrob Chemother. 1989;24(Suppl):311-320.
Mecanisme de rezistenţă la
carbapenemi

reducerea permeabilităţii
creşterea efluxului
 Reducerea permeabilitatii
Antibioticele în mod normal intră în celule prin
intermediul porinelor

Antibiotic
Porine

Perete celular

Interiorul celulei bacteriene

 Reducerea permeabilităţii
Apariţia de noi porine în peretele celulei bacteriene
care nu permit antibioticului să intre în celulă

Antibiotic
Noi porine

Peretele celular

Interiorul celulei
 Creşterea efluxului
Antibioticul intră în celulă prin porine

Antibiotic
Canal-Porine în struct.
peretelui celular

Intrare Intrare
Perete celular

Interiorul bacteriei
 Creşterea efluxului
Odată antibioticul intrat în celulă , este imediat scos
din celulă prin intermediul pompelor

Antibiotic Canal-Porine în struct.

peretelui celular

Influx AB Eflux AB
Peretele
celular

Interiorul bacteriei
Pompă Activă
 Reducerea permeabilităţii
Bariera de permeabilitate este determinată de
structura lipo-polizaharidică a peretelui BGN.
Porinele au rol esenţial pentru pătrunderea
antibioticelor hidrofile.
Au importanţă:
 numărul porinelor;
 tipul de porine;
 caracteristicile antibioticului.

Sunt defavorizate moleculele mari, hidrofobe,

încărcate negativ şi sunt favorizate moleculele
mici: cefepima, carbapenemii.
Enterobacteriacee rezistente la
carbapeneme
Rezistenţa la carbapeneme a
enterobacteriaceelor este rară (5%).

Mecanisme:
 modificări ale PBP-urilor (P. mirabilis cu
afinitate redusă la imipenem prin PBP2
modificat);
 reducerea permeabilităţii
 hidroliza enzimatică
 Meronem:
Indicaţii multiple:

•Sepsis, Sepsis sever, Şoc septic

•Neutropenia febrilă

•Meningite, traumatisme craniene

•Infecţii intra-abdominale

•Pneumonia pacientului ventilat

 O boală continuă
Infecţie Sepsis Sepsis Sever

SIRS + un proces presupus Sepsis cu 1 semn de disfuncţie

sau confirmat a fi infecţios de organ:
- Cardiovascular
- Renal
- Respirator
- Hepatic
- Hematologic
- CNS
Bone et al. Chest. 1992;101:1644
- Acidoză metabolică inexplincabilă
Wheeler and Bernard. New Engl J Med 1999;
340:207
 O boală continuă
Infecţie Sepsis Sepsis Sever

•Imipenem / Meropenem
Ertapenem/Imipenem/Me •Aminoglicozide
ropenem •Fluorochinolone GIV
Aminoglicozide •CGIII antiPS
Penicilină ±Fluorochinolone
Ampicilină •CGIV (Cefepim, Cefpirom)
CGIII/IV
Amoxicilină C-antiPs. •Linezolid / Vancomicină
Oxacilină Β-lactami +ihib.β •Macrolide
Aminoglicozide lactamaze
Flourochinolone Linezolid/Vancomicină
CGII/III Macrolide
Macrolide
 Ertapenem

Similar cu Meronem si imipenem/cilastatin în ceea ce priveşte

spectrul de acţiune, cu excepţia:

 Pseudomonas aeruginosa – activitate limitată

 Acinetobacter baumanii – activitate limitată

Ertapenem – nu se recomandă în tratamentul empiric al

infecţiilor nozocomiale în care se suspectează ca şi etiologie
Pseudomonas aeruginosa

INVANZ® (ertapenem for injection) prescribing information.

Keating GM, Perry CM. Drugs 2005; 65 (15): 2151-2178.
Meronem – incidenţă mai redusă a greţurilor şi vărsăturilor,
independentă de creşterea dozei şi de rata de administrare

MN Lowe, HM Lamb, Meropenem: An updated Review of its Use in the Management of Intra-Abdominal Infections, Drugs 2000 Sep; 60(3); 619-646
SR Norrby, KM Gildon, Safety Profile of Meropenem: a Review of Nearly 5,000 Patients Treated with Meropenem, Scand J Infect Dis 31: 3-10, 1999
Meronem – incidenţă redusă a convulsiilor datorate
medicaţiei

MN Lowe, HM Lamb, Meropenem: An updated Review of its Use in the Management of Intra-Abdominal Infections, Drugs 2000 Sep; 60(3); 619-646
 Meronem – mod de administrare

nu sunt necesare ajustări de doză la

 vârstnici

 pacienţi cu afectare hepatică

Pentru pacienţii cu funcţie renală alterată, doza se modifica astfel:

Clearance creatinină (ml/min) Doza (g/zi) Interval de administrare (ore)

26 - 50 doza normală 12
10 - 25. jumătate din doză 12
<10 jumătate din doză 24

uşurinţă în administrare
 posibilitatea administrării în bolus

 nu necesită monitorizare

modificări minime ale florei intestinale

1. Lowe MN, Lamb HM. Drugs 2000; 60: 619-646.

Meronem – indicaţii terapeutice şi doze
Indicaţie Meropenem i.v.* (bolus sau
perfuzie)
Sepsis 1g 8h
Neutropenic febril 1g 8h
Meningită 2g 8h
Adulţi

Infecţii intra-abdominale 1g 8h
Pneumonii nosocomiale 1g 8h
Pneumonii 0,5g 8h
Infecţii ale tractului urinar 0,5g 8h
Infecţiii ginecologice 0,5g 8h
Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi 0,5g 8h

Indicaţie Meropenem i.v.* (bolus sau perfuzie)

Copii

3 luni – 12 ani 1o – 20 mg/Kg 8h

Meningită 40 mg/Kg 8h
Copii cu G >50 Kg doza ca la adulţi
Costul antibioticului versus costul total al terapiei

Cost
antibiotic

Administrare,
preparare
şi monitorizare

Efecte adverse:
- alergie sau hipersensibilitate
- suprainfecţie
- rezistenţă bacteriană

Rezultat clinic:
- vindecare clinica versus eşec terapeutic
- cresterea duratei de spitalizare
“ The most expensive cost of an antibiotic
is a clinical failure “

Cel mai scump antibiotic este un

antibiotic ineficient.
 Tendinţele sensibilităţii în Europa:
Pseudomonas aeruginosa
Sensibilitate %
(criteriile CLSI)
90
80
2000
70
2001
60
2002
50 2003
40 2004
30 2005
20 2006
10
0
MEM IPM CAZ P+T CIP GM

Antibiotic (an)
MEM, meropenem; IPM, imipenem; CAZ, ceftazidim;
P+T, piperacilin/tazobactam; CIP, ciprofloxacin; GM, gemifloxacin

Sursa datelor: MYSTIC website, March 2007, accessed via www.infection-az.com

 Rezistenţa Ps.aeruginosa

ESBL care predomina la tulpinile de P. Aeruginosa:

 PER,
 VEB,
 GES,
 IBC
sunt de asemenea sensibile la inhibitorii de betalactamaza.

carbapenemazele de tip metaloenzime (codate atât

cromozomial cât şi plasmidic) conferă rezistenţa
tulpinilor de P. aeruginosa atât la carbapeneme, cât
şi la inhibitorii de betalactamază
Mecanisme de rezistenţă

An operon is a functioning unit of key

nucleotide sequences of DNA including an
operator, a common promoter, and one or
more structural genes, which is controlled
as a unit to produce messenger RNA
(mRNA), in the process of transcription by
an RNA polymerase.

237
 Pompele de eflux
efluxul betalactaminelor - este un mecanism
esential de rezistenta a P. aeruginosa la
betalactamine;
se descriu trei sisteme de eflux:
 MexA-MexB-OprM - conferă rezistenţă naturală; atunci când este
supraexprimat poate induce rezistenţă şi la carboxipeniciline şi la
aztreonam;
 MexC-MexD-OprJ - conferă rezistenţă la cefalosporinele cu
spectru ultralarg (cefepima şi cefpiroma);
 MexE-MexF-OprN - sistem de eflux adesea completat de
diminuarea porinelor D2; determină rezistenţa la imipenem.
 Bacterial efflux pumps
Efflux pumps are proteinaceous transporters localized in the cytoplasmic membrane
of all kinds of cells. They are active transporters meaning that they require a source of
chemical energy to perform their function. Some are primary active transporters
utilizing Adenosine triphosphate hydrolysis as a source of energy, while others are
secondary active transporters (uniporters, symporters or antiporters) in which
transport is coupled to an electrochemical potential difference created by pumping out
hydrogen or sodium ions outside the cell.
Bacterial efflux transporters are classified into five major superfamilies, based on the
amino acid sequence and the energy source used to export their substrates:
The major facilitator superfamily (MFS);
The ATP-binding cassette superfamily (ABC);
The small multidrug resistance family (SMR);
The resistance-nodulation-cell division superfamily (RND); and
The multidrug and toxic compound extrusion family (MATE).
Of these only the ABC superfamily are primary transporters, the rest being secondary
transporters utilizing proton or sodium gradient as a source of energy. While MFS
dominates in Gram positive bacteria , the RND family is unique to Gram-negatives.
239
 Function
Although antibiotics are the most clinically important substrates of efflux systems, it is
probable that most efflux pumps have other natural physiological functions. Examples
include:
The E.coli AcrAB efflux system which has a physiologic role of pumping out bile acids and
fatty acids to lower their toxicity.
The MFS family Ptr pump in Streptomyces pristinaespiralis appears to be an autoimmunity
pump for this organism when it turns on production of pristinamycins I and II.
The AcrAB–TolC system in E.coli is suspected to have a role in the transport of the calcium-
channel components in the E. coli membrane.
The MtrCDE system plays a protective role by providing resistance to faecal lipids in rectal
isolates of Neisseria gonorrhoeae.
The AcrAB efflux system of Erwinia amylovora is important for this organism's virulence,
plant (host) colonization and resistance to plant toxins.
The ability of efflux systems to recognize a large number of compounds other than their
natural substrates is probably because substrate recognition is based on physicochemical
properties, such as hydrophobicity, aromaticity and ionizable character rather than on
defined chemical properties, as in classical enzyme-substrate or ligand-receptor recognition.
Because most antibiotics are amphiphilic molecules - possessing both hydrophilic and
hydrophobic characters, they are easily recognized by many efflux pumps.

240
Primary active transport

ATP utilizing Primary active transport types

(1) P-type ATPase : Sodium potassium pump, Calcium pump, Proton pump
(2) F-ATPase : mitochondrial ATP synthase, Chloroplast ATP synthase
(3) V-ATPase : vacuolar ATPase
(4) ABC (ATP Binding Cassette) transporter : MDR, CFTR, etc.
241
Pompa de eflux

242
Pompa Na+/K+

243
Alpha and beta units

244
 Sodium-potassium
pump, E2-Pi state.
Calculated hydrocarbon
boundaries of the lipid
bilayer are shown as
blue (intracellular) and
red (extracellular)
planes

245
 Deficienţa de porine
 pierderea porinelor D2:
 rolesenţial în pătrunderea antibioticelor hidrofile,
 determină rezistenţa la imipenem, dar şi la
meropenem (uneori asociat cu o cefalosporinază
dereprimată);
 Modificarea PBP
 Modificarea
PBP2 şi 4 conferă rezistenţă
la imipenem,

 Modificarea PBP2 conferă rezistenţă la

meropenem
 OPTAMA: care este
valoarea ţintă?
OPTAMA calculează probabilitatea obţinerii valorilor
ţintă în ceea ce priveşte efectul bactericid maxim
Ţintele maxime frecvent acceptate sunt:

Antibiotic Ţintă

Carbapeneme 40% din timp >CMI

-lactami 50% din timp >CMI
Quinolone Raport ASC:CMI >125

Forrest 1993, Drusano 1997

 De ce să folosim antibiotice cu spectru mult prea
larg pentru a trata un spectru îngust de patogeni?

ITR- Spectru de activitate

Macrolide

B-Lactami

Doxiciclina

Fluoroqinolone

S. pneumoniae Atipici Group A MSSA Gram(–) Pseudo- Anaerobi

H. influenzae Strep enterici monas
M. catarrharis
 STRATEGII TERAPEUTICE

• Există actualmente aproape 100 de antibiotice

diferite

• Producerea unui nou antibiotic necesită

aproximativ 10 ani

• Cheltuielile de cercetare ating 17 miliarde USD

(ultimii 5 ani)

• Soluţia: folosirea ratională a “ceea ce avem deja”

 IMPERATIVELE (PARADIGMELE)
TRATAMENTULUI CU ANTIBIOTICE

VECHI NOI

Se începe cu o penicilină Antibioticul adecvat de la început

(AB. cu spectru larg)

Doze mari de la început, apoi

Dozele mici sunt cost-eficiente dezescaladare (PK/PD)

Doze mici au efecte adverse puţine Dozele mici au risc de rezistenţa

Cure lungi (2 săptămâni sau peste) Rar cure > 7 zile

 Aţi auzit de principiul
celor 4D ?
1. DA
50%

Cross-Tab Label
2. NU
50%

0/0
 Terapia antimicrobiană optimă ar trebui să
respecte principiul celor 4D

Antibioticul adecvat
(right Drug)

Doza corectă Durata corectă

(right Dose) (right Duration)

Dezescaladare
(De-escalation)

J Joseph, KA Rodvold, Expert Opin. Pharmacother. (2008), 9(4): 561-575

 Principiile
dezescaladării
Loveşte scurt cu spectru ultralarg
Identifică ţinta în timp util
Loveşte ţinta identificată
Loveşte scurt cu spectru
ultralarg
De ce spectrul ultralarg?

Pentru că:
 În absenţa unui agent etiologic cunoscut sperăm
să acoperim tot ce se poate şi mai ales:
 cocii Gram pozitivi inclusiv:
 Stafilococul auriu MR
 Enterococul
 Bacilii Gram negativi inclusiv:
 Piocianicul
 Acinetobacterul
 Enterobacterul
 Loveşte ... Cu ce?
Cu antibiotice care trebuie să răspundă la
următoarele cerinţe:
 Bactericidie cu consecinţe fiziopatologice minime
de inducere/amplificare SIRS:
 eliberarea redusă de: LPS, acid teichoic, glicopeptid
etc. din componenţa peretelui bacterian

 Să răspundă la cerinţele modelelor tip Monte

Carlo – pentru realizarea bactericidiei

 Să prevină dezvoltarea rezistenţei

 Ce să nu folosim la
dezescaladare

Penicilină Fluconazol
Ampicilină / Ketoconazol
Amoxicilină Itraconazol
Amoxi-clavulanat
CGIII
FQ III
Cotrimoxazol
Vancomicină
 Ce să folosim la
dezescaladare

Carbapenemi: Caspofungin
 Meropenem Voriconazol
 Imipenem Micafungin
 Ertapenem Posaconazol
FQIV Amfotericină B
β-lactamine anti-Ps.
Aminoglicozide
Linezolid
 Şansa succesului clinic depinde
de antibioticul ales

Studiul Kollef pe 2000 de pacienţi din secţiile de terapie intensivă

 R endotoxină
olul antibioterapiei în eliberarea de endotoxină
BACTERIE
ANTIBIOTICE

ENDOTOXINĂ
COMPLEMENT
ACT. CONTACT CELL.SMM
Tnf, IL-1
NEUTROFILE
C3a
Elastaza, Radicali de O2 Tnf, IL –1, IL - 6
C5a
ENDOTELIU
Bradikinina Fact. Tisular ­
IL – 6 PAF ­ , aderenţa ­

SOC CIVD
RĂSPUNS DE
FAZĂ ACUTĂ

MODS

MSOF
 Principalii germeni implicaţi
Infecţii asociate
Infecţii comunitare îngrijirilor Infecţii nosocomiale
de sănătate

 MRSA de spital
 Pneumococul  Pneumococul R la P  K. Pneumoniae
 H.influenzae  H.infl. β secretor  Acinetobacter spp.
 Moraxella catharalis  M. Catharalis R la P  Piocianic
 MRSA comunitar  Germeni MDR
 Germeni de spital

Probleme potenţiale Probleme

Probleme potenţiale
pentru ABT potenţiale pentru
pentru ABT
ABT

NU DA DA - enorme
Realitatea... AB-terapie iniţială
ineficientă

Eliberare de produşi
de degradare bacteriană

Reevaluare Degringoladă Im
AB

Amplificare SIRS

MODS

MSOF
Creşterea mortalităţii la pacienţii cu şoc septic

Incidenţa Mortalitate

Sepsis
400,000 7-17%

Sepsis Sever 20-53%

300,000

Anual, aproximativ Şoc

53-63%
200.000 de pacienţi cu Septic
şoc septic

Balk, R.A. Crit Care Clin 2000;337:52

Moartea asociată cu întârzierea terapiei
Şi atunci ce facem ?
Aplicăm Scorul Carmeli
 Clasificarea infecţiilor

INFECŢII COMUNITARE INFECŢII NOSOCOMIALE

INFECŢII COMUNITARE INFECŢII INFECŢII NOSOCOMIALE

ASOCIATE
ASISTENŢEI
MEDICALE

Germeni MRSA
cu sensibilitate G-neg MDR:
+
la AB G-neg/poz non-fermentativi:
posisbil păstrată posibil -piocianic
MDR ± ESBL -acinetobacter
 Clasificarea infecţiilor (2)
din comunitate din spital

INFECŢII COMUNITARE INFECŢII INFECŢII NOSOCOMIALE

ASOCIATE
ASISTENŢEI
MEDICALE

GREȘIT! CORECT!

Regim antibiotic
Regim antibiotic
cu spectru
“à légère”
ultra-larg
 Principalii germeni implicaţi
Infecţii asociate
Infecţii comunitare îngrijirilor Infecţii nosocomiale
de sănătate

 MRSA de spital
 Pneumococul  Pneumococul R la P  K. Pneumoniae
 H.influenzae  H.infl. β secretor  Acinetobacter spp.
 Moraxella  M. Catharalis R la P  Piocianic
catharalis  MRSA comunitar  Germeni MDR
 Germeni de spital

Probleme potenţiale Probleme

Probleme potenţiale
pentru ABT potenţiale pentru
pentru ABT
ABT

DA/NU DA
DA - enorme
 Care este valoarea maximă a
scorului Carmeli ?
1. 2
0%
2. 4
0%

3.
0% 3

4.
0% 5
0%
5. 1
 Evaluarea riscului - Carmeli
A. Contactul cu sectorul sanitar:
1) Fără contact 1
2) Contact fără proceduri invazive 2
3) Contacte repetate cu proceduri invazive 3

B. Tratament AB:
1
1) Fără AB
2) Cu AB în antecedente 2

C. Caracteristicile pacientului:
1) Tânăr – fără comorbidităţi 1
2) Vârstnic cu comorbidităţi
2
3) Pacient imunodeprimat:
 AIDS 3
 BPOC
 Cancer
 BMT

Scor: 1,2 sau 3

 Atenţie mărită la

Carmeli Carmeli Carmeli

1 2 3

Infecţii Infecţii
asociate nosocomiale
Infecţii îngrijirilor
comunitare medicale
Imipenem/Meropenem
Ertapenem Aminoglicozide
Aminoglicozide
FQ GIV – Moxi iv
±FQ – Levo/Moxi po/i.v.
Amoxi/clav CGIII/IV CGIII antiPS
FQ – Levo/Moxi po C-antiPs. CGIV:
CGII/III βlactami+I.β lactamaze •Cefepim,
Macrolide •Cefpirom
(Amoxi/clav SR, ES)
Linezolid/Vancomicină Linezolid / Vancomicină
Macrolide Macrolide
Vă mulţumesc pentru atenţie !