Boala Wilson

Moraru Tabita
Blohnin Igor
Gr. M. 1466
 Introducere
• Cupru, un component esenţial al mai multor enzime, este toxic pentru
ţesuturi atunci când este prezent în exces, astfel încât este absolut
necesară păstrarea balanţei în ceea ce priveşte influxul şi efluxul (în şi
din celule).
Mici cantităţi de cupru sunt necesare pentru o serie de enzime esenţial
implicate:

 la nivelul ţesutului conjunctiv şi mai ales a procesului de “elastin cross-

linking”: lysyl oxidase;
 în îndepărtarea radicalilor liberi: superoxide dismutase;
 pentru transferul electronilor: cytochrome oxidase;
 în producerea de pigment: tyrosinase;
 în procesul de neurotransmitere: dopamine β-mono-oxygenase.
În ficat, cuprul este încorporat în apoceruloplasmin pentru a forma
ceruloplasmina (numită şi holoceruloplasmină).

Mai mult de 90% din cuprul plasmatic constituie parte

integrantă a ceruloplasminei, o 2- glicoproteină conţinând 6
molecule de cupru, cu o greutate moleculară de 132 KD
Concentraţia moleculară a ceruloplasminei în ser, la adulţi, prin
măsurători cu tehnici imunochimice sau enzimatice, este între 200–
300 mg/l; la naştere, nivelul ei este foarte mic, creşte la 300 –
500 mg/l în primii ani de viaţă.
 Boala Wilson - este o afectiune genetica de tip autosomal
recesiv la nivelul cromozomului 13 pe gena ATP7B.

• Gena este raspunzatoare de transportul ionului de cupru prin

membranele celulare. Aceasta gena prezinta mutatii multiple, in jur de
300, iar cea mai comuna este H1069Q.
• Prevalenta bolii este in populatia generala de 1 la 30000.
Epidemiologie :

 Sunt cunoscute peste 500 mutații posibile în

boala Wilson dintre care 380 au un rol
important in patogenia maladiei.
 Una dintre mutatii poate fi înregistrată la 90-
150 persoane adulte
 1:30 000 pacienti cu semne neurologice
Fiziopatologie:
Mutatiile genei ATP7B determina:
 Scaderea transferului cuprului pe Apoceruloplasmina;

 Scaderea secretiei de cupru in lichidul bilios ceea ce determina o acumulare de

cupru in hepatocite cu distrugerea lor. Cuprul se varsa in plasma din distructia
hepatocitelor. Ionul ajunge in alte tesuturi precum cel neuronal, renal,
hematoformator si determina lezarea acestora.
 Excesul de cupru in hepatocite determina producerea de radicali liberi ceea ce
determina un efect prooxidant.
 Formele Clinice :
 Forma hepatică (Kehrer): hepatită cronică,
ciroză hepatică sau insuficiență hepatică
fulminantă.
 Forma hepato-neurologică (Wilson)
 Forma neurologică (Westphal-Strumpell).
 Forma hepatică, manifestată prin hepatită
acută fulminantă asociată cu anemie
hemolitică este forma clinică cea mai
severă.
1. Suferinţa hepatică

Manifestările hepatice ale bolii Wilson sunt mai frecvente (comune) la copil, comparativ cu
adultul.

Boala Wilson poate fi luată în discuţie ca problemă de diagnostic la un copil simptomatic sau nu,
dar care prezintă:
 hepatomegalie;
 persistenţa valorilor crescute în ser a aminotransferazei;
 evidenţierea steatozei hepatice
Simptomele pot fi vagi şi nespecifice cum ar fi:
 fatigabilitate;
 anorexie;
 dureri abdominale.

Ocazional pacienţii pot prezenta elemente clinice sugestive pentru o hepatită acută:
anorexie;
 greţuri;
 icter;
 creşterea transaminazelor;
 teste de coagulare modificate.
Evident diagnosticul diferenţial se face în primul rând cu o
hepatită virală fulminantă, mult mai frecventă.

Spre deosebire de aceasta din urmă, boala Wilson fulminantă

se caracterizează printr-o disproporţie, în sensul:

 creşterii mai mici a nivelului transaminazelor serice, ceea ce

contrastează cu gravitatea clinică;
 fosfataza alcalină cel mai adesea normală pentru vârstă;
 creşterea exagerată a bilirubinei se datorează în mare parte
hemolizei
Copiii cu cholelitiază inexplicată (cu calculi mici de bilirubinat)
trebuie testaţi pentru boală Wilson.

Notă: Comparativ cu alte cauze de boală cronică hepatică

(virale !), boala Wilson se complică rar cu carcinom hepatocelular.

Pacienţii care au semne şi simptome predominante de boală

hepatică, pot prezenta şi semne de suferinţă neurologică, dar mai
subtile, cu note de depresie, stări impulsive, comportament
neurotic, modificări ale performanţei şcolare
Depozite de cupru în ficat (col. rodanine)
Boală Wilson, ciroză
 2. Interesarea neurologică
Există două tipuri de manifestări:

 Dezordini ale mişcării:

 tremurături;
 coordonare insuficientă a mişcărilor;
 absenţa controlului motor.

 “Distonia rigidă” sau distonia spastică, apare mai târziu, cu:

 facies de mască;
 rigiditate;
 tulburări de mers;
 suferinţă “pseudobulbară”:
- disartrie;
- dificultăţi de deglutiţie;
- “hipersalivaţie”.
Intelectul rămâne normal !
3. Manifestări psihiatrice
Mai mult de 20% dintre pacienţi pot prezenta simptome
psihiatrice, dintre care depresia este cea mai frecventă, urmată
de manifestări neurotice, impulsivitate-agresivitate, acte anti-
sociale.
4. Semne oculare
Clasicul inel Kayser-Fleischer, cauzat de depunerea de cupru în
membrana lui Descemet din cornee, poate fi evidenţiat doar prin
examinarea cu lampa cu fantă.

S-a descris, în plus, “cataracta în floare de soare”, care

dispare după terapia chelatoare
5. Interesarea altor organe şi sisteme
 Crize de anemie hemolitică, din cauza efectului hemolizant al
hipercupremiei, în relaţie cu hematiile.

 Manifestări renale:
- nefrolitiază
- hematurie microscopică ±
- aminoacidurie ±
- fosfaturie ±
- insuficientă acidifiere a urinii
- sindrom Fanconi (“diabet” gluco-fosfo-aminat)
- rahitism vitamino –D –rezistent
Manifestari clinice :

• Oboseala accentuata
• Pierderea apetitului
• Dureri abdominale
• Icter
• Inelele Kayser-Flaischer
• Acumulare de lichide la nivelul picioarelor si abdomenului
• Probleme la inghitire si probleme de vorbire
• Incordare musculara si miscari necontrolate
 Metode de diagnostic :
 Examenul primar al pacientului cu determinarea
modificărilor obiective și a statutului
psihoneurologic
 Examenul biochimic pentru determinarea
modificărilor posibile (ca în orice hepatopatie)
 Examenul instrumental
 RMN sau tomografia compiuterizată (SPECT)
 Testul Genetic (scrining familial) identificarea unei
mutații în gena ATP7B (mutația mai frecventă
H1069Q).
 Puncția biopsie hepatica.
 Ceruloplasmina serică scăzută <0,1g/l
( cu 50% de la valoarea normală)
 Cu în urină - >1,6mmol/24ore (adulți) și
>0,64mmol/24ore (copii)
 Cu liber în ser - >1,6mmol/l
 Formula de calcul pentru cupru liber: valoarea Cu
total seric (μg/dl) – 3,15 x valoarea
ceruloplasminei (mg/dl).
 Cu hepatic - >4mmol/g de tesut
 Prezența inelelor Kayset- Fleischer
 Diagnostic biochimic

La adult La copil
Parametrii Normal Boală Wilson Normal Boală Wilson
Ceruplasmină serică
(mg/l) 200 – 350 0 – 200 200 – 350 0 – 200
Cupru seric
μg/l 700 – 1520 190 – 640 700 – 1520 190 – 640
μmmol/l 11 – 24 3 – 10 11 – 24 3 – 10
Cupru urinar* !!
μg/dl < 40 100 – 1000 < 40 100 – 1000
μmmol/dl < 0,6 > 1,6
Cupru din ficat !!!
μg/g ţesut uscat 20 - 50 > 200 < 10 > 250

• Testul de provocare cu D-Penicilamină (500 mg per os la 12 ore)

determină la subiecţii normali o creştere a eliminării de aproximativ 20 de
ori, pe când la cei cu boală Wilson creşterea este mult mai mare.
 Tratamentul Bolii Wilson :
 D-penicilamina 125-250 mg/zi cu creșterea
dozei la fiecare 4-7zile până la 1000-
1500mg/zi în 2-4 prize
 Trientina 900-2700mg/zi în 2-3 prize
+preparate de Fe
 Zinc 150mg/zi cu 30 min inainte de masă
 Preparate cu efect antioxidant
 Curcumina
 Transplant hepatic
•Sărurile de zinc: sub forma de acetat de zinc. Acesta acţionează inducând
sinteza de metalothioneină în celula intestinală, proteină care are o mare
afinitate pentru cupru, împiedicând absorbţia cuprului şi trecerea sa în circulaţia
sanguină.
Efectele secundare sunt de tip tulburări digestive funcţionale, la aprox.
10% din bolnavi. Acţiunea zincului este mai lentă (se ia cu o oră înainte sau 2 -
3 ore după mâncare).
Trientina (trietilen tetramina dihidroclorhidrică) este, de asemenea, un chelator
de cupru a cărei utilizare este mai recentă. Determină o creştere a cupruriei.
Utilizarea prelungită  anemie sideroblastică.

Thiomolibdatul de amoniu inhibă absorbţia intestinală a cuprului.

Atenţie: efecte toxice la nivelul măduvei osoase punându-se un semn de
întrebare vis- à- vis de utilizarea preparatului la copil
Dietă
Este imposibil de a propune un regim veritabil scăzut în cupru, deoarece
acest oligoelement este prezent în numeroase alimente.
Se va limita totuşi aportul de alimente bogate în cupru:
- ciocolata;
- ficatul;
- crustaceele;
- ciupercile.

Atenţie la utilizarea vaselor de cupru şi a ţevilor în instalaţiile de apă !

Complicatii:
 Ciroza – celulele hepatice incearca sa repare raul facut de cuprul in exces si asa
apar tesuturile cicatriciale la nivelul ficatului, deci ciroza.
 Insuficienta hepatica – insuficienta hepatica poate fi acuta, daca se petrece brusc,
dar se poate petrece si de-a lungul anilor. Transplantul de ficat reprezinta o optiune
in aceasta situatie.
 Probleme renale – boala Wilson afecteaza rinichii, cauzand probleme precum
pietrele la rinichi.
 Tulburari psihologice – depresia, problemele de personalitate, irascibilitatea si
afectiunea bipolara ori psihoza pot aparea ca urmare a bolii Wilson.
 Probleme neurologice persistente – tremorul, miscarile musculare involuntare,
problemele locomotorii, dificultatile la vorbire pot aparea ca urmare a bolii
Wilson. Sub tratament, acestea pot fi ameliorate.
 Prognosticul este rezervat pentru cei care prezinta insuficienta
hepatica fulminanta( decedeaza in 70%) si pentru cei care ajung la
o afectare hepatica severa inainte de a incepe tratamentul, cu ciroza
hepatica si varice esofagiene.
Daca nu este tratata, boala Wilson este letala.Dupa inceperea
tratamentului, ameliorarea simptomatologiei incepe dupa 5-6 luni
si continua pana la 2 ani, cand situatia clinic devine stationara.Se
consider in general ca simptomele,care nu s-au remis dupa 2 ani de
tratament nu se mai remit.
 In Centrul Naţional de Sănătate a Reproducerii şi Genetică
Medicală s-a facut un studiu : unde au fost diagnosticaţi 35 de
pacienţi cu boala Wilson.
• Doar la 7 (20%) dintre pacienţi diagnosticul a fost stabilit in
primele 6 luni de la apariţia simptomelor clinice majore ale
bolii.
• In restul cazurilor diagnosticul corect a fost stabilit tardiv:
de la 1 la 5 ani - la 8 (22,9%) pacienţi, de la 5 la 10 ani - la14
(40%) pacienţi, de la 10 la 15 ani - la 6 (17,1%) pacienţi.