REACIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE (sau complicaiile farmacoterapiei) Terminologia n acest domeniu nu este definit i deseori sunt folosii termenii:

1) reacii adverse (RA) 2) efecte adverse (EA) 3) efecte nedorite 4) efecte secundare 5) efecte toxice 6) complicaiile farmacoterapiei. Cel mai frecvent dar i mai corect ar fi: 1) reacia advers la un medicament 2) efect advers al unui medicament Reaciile adverse (PA) la medicamente sunt reacii nocive care apar la dozele folosite obinuit la om n scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic. Efectele nedorite, efectele secundare sunt de ordin farmacodinamic prin consecine directe sau indirecte care pot fi neplcute, alteori cutate n terapeutic, adesea inevitabile i rar apar ca nocive. Efectele toxice sunt tulburri funcionale sau morfologice, diferite de efectele farmacologice, ntotdeauna nedorite, care apar la dozele mari, ce le depesc pe cele utilizate n clinic. Frecvena RA n condiii de spitalizare variaz de la 0.7% la 28% ( 15%). Probabilitatea apariiei lor este mai mare la btrni, copii i femei. Cele mai frecvente RA printre grupele farmacoterapeutice se ntlnesc la (OMS): 1) cardiovasculare 20.7 59.2%; 2) neuropsihotrope 6.5% - 17.4%; 3) antiinflamatorii nesteroidiene i steroidiene 7.5% - 17.4%; 4) antibiotice 0.1 22.4%; 5) anticoagulante 8.7%. Frecvent sunt incriminate n RA: 1) asociaiile estrogen progestative (ca anticoncepionale); 2) civa ageni microbieni, 3) unele deprimante centrale; 4) dou antiinflamatorii nesteroidiene (fenilbutazona i indometacina). Dup simptomele declanate la nivelul organelor i esuturilor disting: 1) la nivelul pielii 14-43.5%; 2) tubul digestiv 7.9-29.1%; 3) SNC 8.6-26%; 4) sngelui 8.7-30.9%. Dup cauzele ce sunt responsabile de RA deosebim: 1) compliana necorespunztoare a bolnavului 45%; 2) erorile de posologie i modului de administrare 42%; 3) folosirea de medicamente neadecvate 22%; 4) ntrzierea nejustificat a tratamentului 14%; 5) interaciunile medicamentoase 8%;

6) lipsa de competena a personalului 5%. Dup semnificaie RA se subdivizeaz n: 1) frecvent peste 10% 2) ocazional (uneori) 1-10% 3) rar 0.1%-1% 4) foarte rar 0.001%-0.1% 5) cazuri izolate necuantificabil (< 0.001%) n afar de substanele medicamentoase de RA pot fi responsabile adjuvante. n ultimii ani au fost semnalate RA pentru anumii excipieni: 1) propilenglicolul dizolvant universal pentru unele medicamente i/v colaps la injectarea rapid;. 2) metabisulfit de Na substan conservant, responsabil de bronhospasm la astamici; 3) tartrazine ageni colorani ce provoac erupii cutanate i bronhospasm; 4) reglisa excipient n formele orale ce induce retenia hidrosalin i creterea presiunii arteriale. CLASIFICAREA REACIILOR ADVERSE I. de tip toxic A. supradozare B. organoselectivitate IV. dependena medicamentoas II. de tip idiosincrazic (intolerana) III. de tip alergic

V. Sindromul de suspendare (contramandare, lips)

VI. Micorarea reactivitii organismului

VII. reacia de acutizare STRI PATOLOGICE PRODUSE DE MEDICAMENTE RA ale medicamentelor care se pot comporta, releva printr-un sindrom sau boal, care sunt greu de diagnosticat, difereniat cu alte stri patologice, inclusiv cea tratat. I. cardiovasculare II. V. ale sngelui hepatice III. renale VI. respiratorii IX. oftalmice ORL

IV. gastrointestinale VII. endocrinopatii X. pielii (cutanate)

VIII. psihice i neurologice XI. muchilor oaselor, articulaiilor RA de tip toxic

1) Supradozarea absolut relativ

2) asupra reproducerii (dismorfogene) a) gametogenezei b) blastogenezei c) embriogenezei d) fetogenezei e) naterii i nou-nscutului 4) cancerigene

3) mutagene

RA cauzate de supradozare A. Absolut B. Relativ 1) greala medicului; 1) reducerea funciei antitoxice a ficatului; 2) utilizarea ntmpltoare; 2) dereglarea funciilor renale; 3) cu scop suicidal; 3) enzimopatii genetice; 4) cu scop de tentativ. 4) reactivitate individual; 5) interaciuni medicamentoase de tip farmacocinetic sau farmacodinamic; 6) toxititate intrinsec mare sau indice terapeutic mic; 7) erori de posologie i de administrare. RA asupra procesului reproducerii (medicamente dismorfogene) 1) RA asupra celulelor sexuale (gamatogenezei) cu dezvoltarea sterilitii sau hipofertilitii, gonadupatiilor (citostaticele, imunodepresivele); 2) RA asupra blastocitului (blastogenezei) blastopatii cu efect letal urmat de expulzie (substanele cu aciune toxic marcat); 3) RA asupra embrionului (embriogenezei) efect teratogen (embriopatii) cu malformaii sau moartea embrionului i expulzia lui. Dup riscul teratogen i embriotoxic A. cu risc nalt B. cu risc considerabil a) citostaticele a) antibioticele (aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol, rimfampicine); b) antibioticele anticanb) antiprotozoicele (hidroxiclorochina, clorochina, etc); ceroase i antimicotice c) imunodepresivele c) antiepilepticele (fenitoina, carbamazepina); d) antiparkinsonienele; C. cu risc moderat e) preparatele de litiu; a) sulfanidele, co-trimoxazolul; f) antiinflamatoriile steroidiene i nesteroidiene; b) metronidazol etc.; g) antidiabeticele orale; c) antidepresivele triciclice; h) neurolepticele; d) tranchilizantele; k) anticoagulantele idirecte; e) estrogenii; e) antitiroidienele; f) androgenii; m) alcoolul etilic.

4) RA asupra ftului (fetogenezei) aciune fetotoxic care se poate manifesta prin: - moartea ftului (foarte rar); - malformaii minore; - tulburri n histogeneza sistemului nervos cu encefalopatii; - perturbri n dezvoltarea organelor aprute n embriogenez; - instalarea unor disarmonii cu anomalii funcionale. 5) RA ale medicamentelor n perioada prenatal i obstetrical (n timpul sau dup natere). - pot fi multiple i importante deoarece produc unele suferine cauzate de dezadaptarea la condiiile noi n care a nimerit nou-nscutul cu manifestri precoce sau tardive, deseori cu consecine grave; - sindromul de abstinen (alcool, opioide etc.); - nchiderea precoce a ductului Botalov; - hipoglicemia (la utilizarea 2-adrenomimeticelor); - reacii alergice (la sulfamide etc.). Efecte cancerigene Unele substane chimice (hidrocarburi policiclice din gudronul de crbune, fumul de igar; amine aromatice; azocolorani; nitrozamine etc.) i medicamente (uretanul, agenii alkilani, citotoxici etc) pot iniia sau provoca transformarea canceroas a celulelor cu dezvoltarea cancerului n anumite condiii. REACIILE ADVERSE IDIOSINCRAZICE (intolerana sau enzimopatiile) Sunt reacii adverse independente de doz i constau n reacii neobinuite, fie diferite calitativ de efectele produse de medicamente la populaia majoritar, fie determinate de doze lipsite de nocivitate. Se cunosc comparativ multe reacii idiosincrazice determinate genetic: 1. Deficitul hematiilor n glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (G-6-PD) se caracterizeaz prin scderea coninutului glutationului redus n hematii cu hemoliza lor ulterioar. Se ntlnete mai frecvent (8-10%) la populaia neagr african i populaiile mediteraniene. Se transmite ereditar, legat de sex-gena care este localizat pe cromozomul X, ceea ce explic frecvena mare la brbai. Se presupune c numrul persoanelor, purttoare ale acestei gene responsabile, este de circa 200 mln. Hemoliza se poate manifesta la doze obinuite de: 1) antimalarice (primachin, chinin, clorochina, etc); 2) sulfamide antibacteriene (inclusiv co-trimaxazol); 3) nitrofurani (furazolidon, nifuroxazid); 4) nitroxolin; 5) derivaii denaftiridin i fluorchinolone (acid nalidixic, nefloxacin, norfloxacin, etc.),

6) 7) 8) 9)
2.

sulfone (dapson); analgezice antipiretice (salicilaii, metamizol, paracetamol, fenacetin, baralgina); acid 5-aminosalicilic (meselasin); cloramfenicol.

Anomalia acetiltransferazei. S-a stabilit ca unele medicamente ca: derivaii acidului hidrazin izonicotinic (izoniazida etc); procainamid; salazosulfapiridin; dapson; hidralazin; fenelzina etc. se poate constata apariia de efecte toxice sau neeficacitatea lor cu recidivul maladiei. Cauza acesor reacii este determinat de variaia gradului de inactivarea (acetilatori rapizi sau leni) prin intermediul acetiltransferazei, ce se transmite ereditar, autosomal recisiv. Frecvena poate fi de 5-60% cu cifre mai mari la populaia alb i neagr (prin o acetiltransferaz atipic) Raportul ntre acetilatorii rapizi i leni constituie n Europa 51 : 49; Africa 46 : 64; India 41 : 59; Japonia, China i eschimoi 85 : 15.
3.

Deficit particular de citocromul P-450 are o frecven de 5-9% la albi, 23-30% la orientali i se poate ntlni la utilizarea: debrizochinei, sparteinei, nortriptilinei, metoprololului i altor -adrenoblocantele, fenacetin, mefenitoin, metilfenobarbital, fenitoin (foarte rar). Se caracterizeaz printr-o toxicitate crescut i este determinat autosomal recisiv. Deficit de alcooldehidrogenaz manifestat prin congestia feei i alte tulburri circulatorii la utilizarea alcoolului etilic. Se ntlnete la 30-50% din orientali i este transmis autosomal codominant. Colinesteraza plasmatic (pseudocolinesteraz) atipic este responsabil de apnee toxic la doze mici de suxametoniu cu o frecven de 1 : 2500 la albi i foarte rar la alte populaii. Se transmite autosomal simplu. Deficitul hematiilor n NADH-methemoglobin reductaz care se manifest prin methemoglobinemie i hemoliz. Are o frecven de 1% (purttori heterozigoi) i se transmite autosomal recisiv. Deficitul de peste 50% de enzim se poate manifesta clinic la utilizarea medicamentelor cu proprieti oxidante: primachin, chinin, nitrofurani, sulfamide, sulfone, nitrai, PASC, cloramfenicol, fenacetin, paracetamol. Deficit de hipoxantin-guanin-fosforibozif-transferaz care se manifeste prin: a) calculoz urinar xantinic la bolnavii cu gut, tratai cu alopurinol (frecvena 0.5%). b) reducerea eficacitii mercaptopurinei i altor analogi ai purinelor. Hemoliz, hemoglobinopatii n cazul unor hemoglobine instabile motenite autosomal dominant cu producerea methemoglobinemiei i hemolizei la utilizarea medicamentelor oxidante (sulfonamide, plumb, oxidani din mediu, etc.). Se ntlnete foarte rar. Hipertermia malign sindrom grav provocat uneori de anestezicele generale, curarizante i, posibil, este cauzat de modificarea capacitii de legare a ionilor de

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Ca+1 la nivelul membranei reticolului sarcoplasmatic al celulelor musculaturii striate. Se transmite autosomal dominant i poate avea o frecven de 1:20000 la populaia alb. Exces de ALA-sintetaz poate fi indus de unele medicamente ca: barbiturice, alcool etilic, estrogeni, sulfamide, grizeofulvin.

n acest caz se pot declana crize de porfirie. Acestea se pot dezvolta i de unele medicamente cu risc la bolnavii cu porfirie hepatic acut ca: antiinflamatoriile nesteroidiene (ac.flufenamic, diclofenac); analgezice antipiretice i opioide (metamizol, aminofenazon, fenilbutazon, (pentazocin, pirimetamin); barbiturice; antiepileptice (ac.valproic, etosuximid, fensuximid, mesuximid, clonazepam, diazepam, fenitoin, trimetadion, clordiazepoxid); antihipertensive (clonidin, metildop, hidralazin, etc.); anticoncepionale orale; estrogenii, progestativele; diuretice (spironolactona); sulfonamide; anbiotice (rifompicin, cloromfenicol, griseofulvin), ac.nalidixin, etc. Se transmite autosomal dominant cu frecvena 1-2:100000 (n Europa).
11.

12.

Hipertensiune intraocular provocat de glucocorticoizi la administrarea local ndelungat i este mai evident cnd presiunea este normal. Frecvena este de 34% din populaia alb. Se transmite autosomal recisiv. Rezistena la anticoagulatele cumarinice datorit unui defect al receptorului. Se transmite autosomal dominant cu o frecven foarte rar.

REACIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC Tipul de Caracteristici Manifestare clinic Medicamentele alergie provocatoare Tip I, Reacia antigen- - oc anafilactic; Peniciline, dextrani, anafilactic IgE cu antiinflamatorii - urticrie, eliberarea de nesteroidiene etc. - edem Quincke; substane - astm bronic; biologic active - rinit alergic. Tip II, Citotoxicitate Anemie hemolitic Peniciline, cefalotin, citotoxic prin reacia imun i autoimun rifampicin, sulfamide, dintre celulele PAS, fenacetin, metildop, purttoare de chinidin haptene Trombocitopenie Sulfanide, rifampicine, medicamentoase imun chinidin, diuretice tiazidce, i IgG sau IgM tioamide antitiroidiene

Aminofenazon, fenilbutazon, tioamide antitiroidiene, clorpropamid, sulfamide Hepatit cronic Oxifenisatin, metildop, activ autoimun fenilbutazon, sulfonamide, izoniazide Lupus Propiltiouracilul, -AB, chinidin, litiu, sulfasalazin, penicilamin Tip III Inflamaie prin Boala serului Penciline, sulfamide, prin complexe tioamide antitiroidiene, complexe antigen-IgG ioduri, antiepileptice imune circulante Urticrie, edem Acid acetilsalicilic, depuse n vasele Quincke peniciline mici Vascularite Peniciline, sulfamide, tioamide antitiroidiene Pneumonie, alveolit Nitrofurantoin, PAS, sulfonamide Manifestri renale Peniciline (mai ales meticilina) Eritem polimorf, Peniciline, sulfamide, sindrom Stevenssulfone, barbiturice, Johnson. Lyell fenitoin, fenilbutazon, sulindacul, fenolftalein. Tip IV Infiltrate Dermatite de contact Neomicin local etc. alergie monocelulare, Exanteme Barbiturice, sulfamide mediat determinate de maculopapulare celular limfokinele eliberate de limfocitele sensibilizate TRATAMENTUL INTOXICAIILOR ACUTE MEDICAMENTOASE La cercetarea aciunii toxice sau letale a unui medicament asupra unui lot de animale, se observ c rspunsurile individuale se ncadreaz n curba normal de distribuie a variabilitii ntr-o populaie. Curba cuantat doz efect are forma unui clopot, al crui vrf arat doza la care rspund 50% dintre animale respectiv DT 50 sau DL 50. Clopotul este mai plat sau mai ascuit n funcie de dispersia mai mare sau mai mic a rezultatelor individuale exprimate prin deviaia standard (d). Se consider a avea o reactivitate obinuit animalele care rspund la doze situate ntre 2 d n jurul DT 50 sau DL 50 ceea ce reprezint 95% din animale, restul reprezentnd excepii. Stabilirea relaiilor cantitative doz-efect furnizeaz informaii asupra securitii unui medicament. Sunt importani urmtorii parametri:

Granulocitopenie imun

DL 50; DL 1 i DL 99. DL 50 definitorie pentru toxicitatea unui medicament poate varia, iar medicamentele pot fi subdivizate dup DL 50 la administrarea per os, astfel: DL 50 < 0.1 mg/kg toxicitate foarte mare DL 50 = 1-50 mg/kg - toxicitate mare DL 50 = 50-500 mg/kg toxicitate moderat DL 50 = 0.5-5 g/kg toxicitate mic DL 50 > 5 g/kg toxicitate foarte mic Toxicitatea n sine este mai puin important dect riscul terapeutic riscul fenomenelor toxice n condiiile folosirii de doze obinuite. n condiii experimentale se poate da indicaii asupra acestui risc prin raportarea DL i DT la dozele (DE). Sunt importani pentru determinarea securitii unui medicament: 1) indicele terapeutic DL 50 / DE 50 2) factorul de securitate cert DL 1 / DE 99 DL1 x DE 99 3) limita de securitate standard x 100 DE 99 ANTIDOTURILE SPECIFICE (chimice, biochimice, farmacologice) Toxicul Antidotul Barbirurice, Bemegrid, anestezice generale fenamin, pimaclon Opioide Nalorfin, naloxon Convulsivante Fenobarbital, diazepam Analeptice Fenobarbital, diazepam Fenotiazine, Trihexifenidil, butirofenone, benzatropin, metoclopramid difenhidramin Excitantele SNC Barbiturice, cloropromazin Benzodiazepine Flumazenil Compui orfano- Atropin fosforici pralidoxim, obidoxim Colinergice Atropin Toxicul Digoxin Izoniazid Methemogloliniz ante Floruri, oxalai MgSO4 Metotrexat Insulin Fe Metalele grele Antidotul Antidigoxin (Fab fragmente) Piridoxin Albastru de metilen Gluconat de Ca CaCl2 Folinat de Ca Glucoz, glucagon, epinefrin Deferoxamin EDTA, succimer dimercaprol penicilamin Amilnitrit, nitrit de Na, tiosulfat

Cianide

Anticolinergice Paracetamol adrenoblocante colinomimetice Heparin Anticoagulante indirecte

Fizostigmina, Mcolinomimetice Acetilcistein Atropin, izoprenalin adrenoblocante Protamin Fitomenadion

Oxid de carbon Etilenglicolul, acool metilic Alcool etilic

Da O2, baroterapia Alcool etilic Tiamin