Sunteți pe pagina 1din 4

Boala Wilson

95

CapitoLUL 20

BOALA WILSON
T. Ciurea
I. Defini\ie
Este o boal[ genetic[ cu transmitere autozomal
recesiv[, observat[ predominant la adul\ii tineri, @n care
tr[s[tura esen\ial[ este acumularea cuprului @n organism,
iar manifest[rile clinice sunt de ciroz[ hepatic[, degenerare bilateral[ a ganglionilor bazali ]i inelul pigmentar
maroniu-verzui la periferia corneei (inel KayserFleischer).
Boala a fost descris[ de Kinnier Wilson @n 1912
@ntr-un
articol
intitulat
"Degenerescen\
[
lenticular[
progresiv[:
o
boal[ nervoas[ familial[ asociat[ cu ciroz[ hepatic[".
II. Etiopatogenie
Boala este o afec\iune ereditar[ cu mod de
transmitere autozomal recesiv, ambii p[rin\i trebuie s[ fie
purt[tori ai genei anormale. De]i gena acestei boli a fost
localizat[ pe bra\ul lung al cromozomului 13 @n
proximitatea genei esterazei D (1985), clonarea ei nu s-a
efectuat @nc[.
Prevalen\a bolii este de 1/30000 iar frecven\a
st[rii heterozigote (purt[tori) de 5%. Se @nt`lne]te @n
toate zonele geografice indiferent de originea etnic[.
La subiectul normal, cantitatea de cupru @n diet[
este de aproximativ 4 mg/zi, din care se absorb @n
intestin 2 mg/zi. Cuprul absorbit ajunge @n ficat prin
vena port[,unde se combin[ cu cupruproteine. P[r[se]te
ficatul pe 3 c[i: o cantitate mic[ de cupru este
introdus[
@n
molecula
de
ceruloplasmin[,
protein[
secretat[
@n
plasm[,
o
cantitate
mic[ difuzeaz[ @n plasm[, penetreaz[ @n \esuturi ]i este
excretat[ @n urin[, iar cea mai mare cantitate (2 mg/zi) de
cupru hepatic este excretat[ @n bil[, men\in`nd astfel
constant stocul de cupru.
Mecanismul exact responsabil @n boala Wilson
nu este cunoscut, dar anomalia principal[ este diminuarea
excre\iei biliare a cuprului (numai 0,2-0,4 mg). Cre]terea
excre\iei urinare de cupru (aproximativ 1 mg/zi) nu este
suficient[ pentru men\inerea constant[ a stocului ]i apare
supra@nc[rcarea tisular[ (ficat, creier, rinichi, cornee).
La nou n[scutul normal, concentra\ia plasmatic[ a
ceruloplasminei este sc[zut[ iar concentra\ia hepatic[ de
cupru este crescut[. #n timpul primilor ani de via\[,

concentra\ia ceruloplasminei cre]te ]i concentra\ia cuprului hepatic scade p`n[ ajunge la valori normale la v`rsta
adult[.
La subiec\ii homozigo\i pentru gena bolii Wilson
sinteza ]i concentra\ia plasmatic[ a ceruloplasminei sunt diminuate, dar concentra\ia cuprului hepatic
cre]te cu v`rsta @n mod continuu. Este posibil s[ existe o
muta\ie a genei de control care s[ duc[ la perpetuarea
modelului fetal al homeostaziei cuprului @n perioada
copil[riei.
Reducerea excre\iei biliare a cuprului ar putea
reflecta un defect de mobilizare hepatocelular[ prin
lizozomi dar modific[rile lizozomale sunt nespecifice ]i
aspecte similare s-au observat ]i @n alte situa\ii de
acumulare a cuprului, cum ar fi colestaza.
III. Anatomie patologic[
Acumularea de cupru @ncepe de la na]tere ]i se
deruleaz[ @n patru faze. Prima faz[ se desf[]oar[ @n
primii 10-20 ani, concentra\ia cuprului cresc`nd progresiv
@n ficat, f[r[ a determina leziuni importante, poate doar o
moderat[ steatoz[. Colora\iile histochimice pun @n
eviden\[ o dispunere difuz[ a cuprului @n citoplasma
hepatocitar[. Cea de-a doua faz[ este de redistribuire a
cuprului hepatic, cel con\inut @n citosoli fiind concentrat
@n lipozomi, fapt ce diminu[ toxicitatea lui celular[.
Histologic apar aspecte de hepatit[ cronic[ activ[ sever[, cu
distrugerea hepatocitelor, steatoz[ ]i corpi Mallory. La
microscopie electronic[ se observ[ mitocondrii gigante, iar
colora\iile histochimice (rhodamin[) eviden\iaz[ mici
gr[mezi de cupru intralizozomale. Uneori redistribu\ia
antreneaz[ o anemie hemolitic[, dar poate fi ]i imperceptibil[, asimptomatic[. #n faza a treia cuprul se
acumuleaz[ progresiv @n afara ficatului, @n special @n
cornee ]i sistemul nervos central, dar cantitatea care se
afl[ @n ficat determin[ progresia leziunilor. #n faza a
patra ciroza este constituit[ cu o fibroz[ discret[ ]i
f[r[ reac\ie inflamatorie, iar leziunile neurologice sunt
localizate @n special la nivelul nucleilor lenticulari, dar ]i
@n alte structuri cerebrale (putamen, pallidum, nucleu
caudat). Inelul Kayser-Fleischer este dat de depozitele de
cupru @n membrana Descement, la periferia fe\ei
posterioare a corneei. La rinichi apar modific[ri gr[soase ]
i depozite de cupru la nivelul tubilor contor\i proximali.

Hepatologie

96

IV. Tabloul clinic


Anumite manifest[ri sunt mai exprimate la
diferite v`rste: la copii predomin[ manifest[rile hepatice
(forma hepatic[), iar mai t`rziu, dup[ 20 ani,
domin[ tulbur[rile neuropsihice (forma neurologic[), dar
cele 2 tipuri de manifest[ri pot coexista. Majoritatea
pacien\ilor cu manifest[ri clinice au fost diagnostica\i
@ntre 5 ]i 30 ani.
Manifest[rile hepatice apar de obicei dup[ v`rsta
de 5 ani, efectele toxice ale cuprului asupra ficatu-lui
exprim`ndu-se prin hepatit[ acut[, hepatit[ fulmi-nant[,
hepatit[ cronic[ activ[, ciroz[ hepatic[.
Hepatita acut[ se confund[ frecvent cu hepatita
viral[ sau mononucleoza infec\ioas[, uneori cu anemie
hemolitic[ ]i @n general se vindec[.
Hepatita fulminant[ @n general cu evolu\ie fatal[
se caracterizeaz[ prin icter rapid progresiv, ascit[,
insuficien\[ hepato-renal[ ]i tulbur[ri de coagulare.
#n formele acute de hepatit[ activitatea seric[ a
transaminazelor este moderat crescut[ (mai pu\in comparativ cu hepatitele virale).
Eliberarea
cuprului
@n
plasm[
consecutiv[
necro-zei
hepatocitare
antreneaz[
hemoliza
intravascular[
care
se
asociaz[ adeseori tabloului de hepatit[ acut[.
Inelul Kayser-Fleischer poate fi absent. Ceruloplasmina plasmatic[ este @n general sc[zut[ dar poate fi
normal[ deoarece este o protein[ de faz[ acut[ ]i cre]te @n
agresiunea hepatocitar[.
Hepatita cronic[ activ[ cu icter, hipergamaglobulinemie ]i cre]teri u]oare/moderate ale transaminazelor
serice se poate observa la v`rsta de 10-30 ani.
Manifest[rile neurologice apar dup[ 2-5 ani. Tabloul clinic
poate simula alte forme de hepatit[ cronic[ activ[, cu
evolu\ie fatal[ @n absen\a tratamentului.
Leziunile de ciroz[ hepatic[ se asociaz[ de
regul[ celor de hepatit[ cronic[ activ[, dar exist[ cazuri
c`nd dup[ zeci de ani @n care pacien\ii sunt
asimptomatici s[ se dezvolte insidios ciroza. La unii
pacien\i ciroza hepatic[ este compensat[ iar semnele
neurologice pot fi absente.
La pacien\ii cu boli hepatice cronice care au o
particularitate
mental[,
perturb[ri
de
vorbire,
ascit[ instalat[ precoce, hemoliz[ ]i istoric familial de
ciroz[ hepatic[ este necesar[ explorarea pentru boala
Wilson.
Carcinomul hepatocelular este foarte rar la pacien\ii cu boal[ Wilson datorit[ rolului protector posibil al
cuprului.
Manifest[rile extra-hepatice apar de obicei dup[ manifest[rile hepatice, dar uneori coexist[ cu acestea.
Manifest[rile neurologice se pot instala acut dar
mai frecvent @n mod insidios, fiind reprezentate de
tulbur[ri de tonus muscular ]i mi]c[ri involuntare.

Tulbur[rile de tonus muscular sunt consecin\a


unei rigidit[\i extrapiramidale, variabil[ de la o zi la alta ]i
care se accentueaz[ la efort. Afecteaz[ mu]chii fe\ei ]i
r[d[cina membrelor, semnul cel mai sugestiv fiind
dischinezia voli\ional[ de atitudine: se cere pacientului
s[ duc[ degetul la nas, mi]care care se face normal;
solicit`nd s[ r[m`n[ mai mult timp cu degetul pe nas,
dup[ 10-30 secunde apar mi]c[ri ale m`inii cu amplitudine
cresc`nd[. Scrisul devine tremurat ]i mic, vorbirea devine
lent[ ]i sacadat[ ]i degluti\ia dificil[. #n formele acute
tremur[turile ]i mai rar spasmele se manifest[ ca mi]c[ri
de flexie-extensie @n articula\iile radiocarpiene, grimase
sau doar tremur[turi inten\ionale ]i de repaus.
Ocazional se pot constata semnul Babinski ]i
absen\a reflexelor cutanate abdominale. Tulbur[rile
senzitive, cu excep\ia cefaleei, sunt absente.
Tulbur[rile psihiatrice sunt evidente la majoritatea pacien\ilor cu manifest[ri neurologice, explicate prin
efectul toxic al cuprului ]i prin reac\iile pacientului fa\[ de
boal[. Manifest[rile sunt asem[n[toare celor din
schizofrenie, psihoze maniaco-depresive, nevroze sau
tulbur[ri de comportament care nu pot fi clasificate.
Manifest[rile psihiatrice se pot ameliora prin reducerea
concentra\iei cuprului. Intelectul este bine conservat, de]i
la aproximativ 2/3 din pacien\i se observ[ deteriorarea
lent[ a personalit[\ii.
Manifest[rile oculare
Inelul Kayser-Fleischer este un inel maroniuverzui de aproximativ 1 mm grosime situat la periferia
corneei, care apare dup[ 10 ani spre polul superior, fiind
mai bine vizualizat prin examinarea la lampa cu fant[. Se
asociaz[ adeseori cu manifest[rile neurologice ]i poate fi
absent la tinerii cu debut acut. Un inel similar poate
s[ apar[ @n colestaza prelungit[ ]i @n ciroza
criptogenetic[.
Rareori, @n stratul posterior al capsulei
cristalinului se observ[ depozite maroniu-verzui, cu aspect
de "floarea soarelui", similare celor date de corpii str[ini
care con\in cupru.
Manifest[rile renale, de obicei asimptomatice
constau @n: aminoacidurie, glicozurie, fosfaturie,
hipercal-ciurie, mai rar proteinurie ]i insuficien\a de
excre\ie a acidului paraaminohipuric (PAH). Modific[rile
tubulare sunt date, posibil, de depunerile de cupru @n
tubii contor\i proximali, acidoza tubular[ renal[ fiind
frecvent[ ]i favoriz`nd formarea calculilor.
Anemia hemolitic[ poate surveni @n fazele
precoce, @naintea manifest[rilor nervoase, fiind se pare
dat[ de eliberarea masiv[ de cupru ionic din ficat, @n
s`nge. Recidivant[, ea poate apare @n mod izolat sau @n
asociere cu o afectare hepatic[ mai mult sau mai pu\in
sever[. Asocierea unei boli hepatice cu o anemie
hemolitic[ acut[ la un copil sau t`n[r, evoc[ diagnosticul de
boal[ Wilson.
Alte manifest[ri posibile @n boala Wison sunt:
lunula unghial[ de culoare albastr[ prin depunerea
cuprului; modific[ri ale scheletului (demineralizare,

Boala Wilson

97

chisturi subcondrale); litiaza biliar[ consecutiv[ hemolizei;


hipoparatiroidismul prin depunere de cupru.
V. Explor[ri de laborator
Pentru diagnosticul maladiei Wilson sunt
indispensabile: ceruloplasmina, cupremia, cupruria ]i
cuprul hepatic.
Concentra\ia normal[ a ceruloplasminei este
0,20-0,35 g/L, sc[z`nd la 70% din cazuri sub 0,10 g/L, la
25% se situeaz[ @ntre 0,10 - 0,20 g/L ]i numai la 5% este
@n limite normale. Ceruloplasmina poate fi sc[zut[, dar
foarte rar sub 0,10 g/L @n insuficien\a hepatic[ sever[,
prin deficit de sintez[ ]i @n sindromul nefrotic ]i gastroenteropatiile exudative prin pierdere. Sc[deri foarte mari
se observ[ la copiii cu boal[ Menks, afec\iune ereditar[ cu
gena localizat[ pe cromozomul X, care se caracterizeaz[ printr-un defect de absorb\ie intestinal[ a cuprului.
Cuprul seric se apreciaz[ simultan cu cuprul
ceruloplasminei (1g de ceruloplasmin[ con\ine @n jur de
50 mol de cupru) ]i cuprul ionic. La subiectul normal,
cuprul seric este de 15-20 mol/L, iar cel ionic sub 2
mol/L. #n boala Wilson, cuprul ceruloplasminei este @n
general sc[zut ]i cel ionic totdeauna mai mare de 2
mol/L.
Cupruria reflect[ concentra\ia cuprului ionic,
valorile normale fiind 0,3-0,8 mol/24 ore. Ea cre]te la 2
-5 mol/24 ore, ajung`nd s[ dep[]easc[ 15 mol/24 ore la
cazurile de boal[ Wilson cu anemie hemolitic[.
Dozarea cuprului hepatic se face pe fragmentele
ob\inute prin punc\ie hepatic[, valorile normale fiind 0,2 1 mol/g de \esut uscat. #n boala Wilson concentra\ia
poate ajunge la 25 mol/g de \esut uscat, fiind crescut[ ]i
@n colestaza prelungit[, @n special @n ciroza
biliar[ primitiv[.
C`nd biopsia hepatic[ este contraindicat[ ]i
pacien\ii au nivelul ceruloplasminei serice normal, studiul
@ncorpor[rii cuprului marcat radioactiv administrat oral
@n ceruloplasmin[ permite diagnosticul.
Explor[ri imagistice
Tomografia computerizat[ cranian[ poate ar[ta
modific[ri ca l[rgirea ventricular[ @naintea apari\iei
manifest[rilor neurologice.
Rezonan\a magnetic[ nuclear[ este o metod[ mai
sensibil[ ]i permite localizarea anatomic[ a leziunilor.
Ancheta familial[
Este indispensabil[ depistarea subiec\ilor cu risc
(fra\ii ]i surorile pacientului) deoarece tratamentul
preventiv permite evitarea leziunilor hepatice ]i
neurologice ale bolii.
Starea de homozigot este sugerat[ de
hepatomegalie, splenomegalie, cre]terea u]oar[ a transaminazelor serice, @n prezen\a sau absen\a inelului
Kayser-Fleischer.

Ceruloplasmina seric[ este sc[zut[, @n general


sub 0,20 g/l iar concentra\ia cuprului hepatic este peste
200 g/g \esut uscat.
Ast[zi, datorit[ dezvolt[rii tehnicilor de biologie
molecular[ diagnosticul unui subiect cu risc prin tipajul
genetic este posibil ]i permite afirmarea prezen\ei sau
absen\ei genei bolii @naintea oric[rui semn clinic.
Un subiect homozigot asimptomatic necesit[ un
tratament preventiv @n timp ce heterozigo\ii chiar
dac[ au ceruloplasmina
seric[ diminuat[,
nu
necesit[ tratament.
VI. Tratament
Scopul tratamentului este suprimarea depozitelor
de cupru.
D-penicilamina (Trolovol) este medicamentul de
elec\ie. Doza ini\ial[ este de 1-1,2 g/24 ore, divizat[ @n 4
prize, administrat[ cu 30 minute @naintea meselor. Dpenicilamina cheleaz[ cupru ]i cre]te excre\ia
urinar[ p`n[ la 1000 - 3000 g/zi.
Se asociaz[ 25 mg vitamin[ B6 zilnic
datorit[ efectului antipiridoxin[ al drogului dovedit la
animal. #n general, evolu\ia este lent favorabil[,
tratamentul contin@ndu-se minimum 6 luni.
La unii pacien\i este necesar[ cre]terea dozei p`n[
la 1,5-2 g/zi.
#n primele luni se vor efectua s[pt[m`nal hemograma cu formul[ leucocitar[, num[r[toarea tromboci-telor,
examenul sumar de urin[, supravegherea tempera-turii,
supraveghere ce va fi spa\iat[ ulterior. Reac\iile de
hipersensibilitate apar de obicei @n primele 14 zile ]i se
manifest[ prin rash, febr[, leucopenie, anemie aplastic[,
proteinurie ]i sindrom lupus-like. Acestea dispar la oprirea
tratamentului, dar drogul se va readministra @n doze
cresc[toare sub acoperire de prednisolon.
Tratamentul cu D-penicilamin[ se continu[ cu
doza de 1,5-2 g/zi timp de aproximativ 2 ani, interval
necesar pentru un tratament ini\ial adecvat. Doza nu se
reduce dec`t dup[ corectarea supra@nc[rc[rii cu cupru
demonstrat[ prin diminuarea excre\iei urinare (cuprurie
sub 100 g) ]i nivelul normal al cuprului hepatic. Se
continu[ tratamentul indefinit cu doza de @ntre\inere
(1g/zi) cu efectuarea biopsiilor hepatice la interval de 3-5
ani.
Diclorura de trientine (Trientine) este o alt[ molecul[ chelatoare cu un efect cupriuric mai sc[zut, care
folose]te la pacien\ii care nu pot primi D-penicilamina.
Zincul elemental (50 mg) sub form[ de acetat,
administrat de 3 ori pe zi, @ntre mese, poate inhiba
absorb\ia intestinal[ a cuprului, dar eficacitatea sa r[m`ne
de stabilit. Se @ncearc[ la pacien\ii cu o reac\ie ireversibil[ la D-penicilamin[ sau care nu r[spund la curele
prelungite.
Fizioterapia este util[ pentru reeducarea
mersului, scrisului ]i mi]c[rilor pacien\ilor.

Hepatologie

98
Dieta are importan\[ redus[, dar vor fi evitate
alimentele cu con\inut crescut @n cupru: ciocolata, alune,
ciuperci, scoici, ficat.
Transplantul hepatic are indica\ie @n forma cu
hepatit[ fulminant[, ciroza t`n[rului cu insuficien\[ hepato-celular[ sever[ care nu se amelioreaz[ dup[ 2-3 luni
de tratament cu D-penicilamin[ sau insuficien\a
hepatic[ sever[ dup[ oprirea tratamentului.
VII. Prognostic

Pacien\ii netrata\i au evolu\ie progresiv[ spre


deces. #n forma neurologic[ acut[, prognosticul este
rezervat deoarece leziunile ganglionilor bazali sunt
ireversibile. #n forma cronic[, prognosticul depinde de
r[spunsul dup[ 6 luni de tratament continu cu Dpenicilamin[. #n hepatita cronic[ activ[, r[spunsul la
tratament este nesatisf[c[tor. Pacien\ii cu hepatit[ fulminant[ au prognostic sever chiar cu terapie chelatoare,
icterul, ascita, hiperbilirubinemia, hipertransaminazemia
(ASAT) ]i alungirea timpului de protrombin[ sunt
indicatori de gravitate. Pacien\ii imobiliza\i la pat
datorit[ afect[rii neurologice sf`r]esc prin insuficien\a
hepatic[, s`ngerarea varicelor esofagiene sau infec\ii
intercurente.