BOLI METABOLICE EREDITARE ALE COPILARIEI

Caracteristica bolilor metabolice ereditare este regresia psiho-senzori-motorie. Pacienii la care

debutul bolii este n primul an de via pun probleme majore de diagnostic. Dac debutul este in
primele luni postnatal, nainte ca nou-nscutul s dezvolte un complex normal de comportament,
primele semne ale bolii iau forma unei ntarzieri de maturaie decat a unei regresii psihomotorii. Se
trece de la normalitate la o lips de interes fa de mediu, lipsa fixrii vizuale, slab control al capului,
inabilitatea de a sta n ezut la termen, slaba coordonare man-ochi i persistena automatismelor
infantile. Bineneles, slaba dezvoltare embriologic a creierului poate avea efecte similare, si boli
sistemice si alte malformatii viscerale - cum ar fi fibroza chistica, boala renala, atrezia biliara, boala
cardiaca congenitala, infectia cronica, malnutritia si crize (cu terapie medicamentoasa) - pot sa
afecteze dezvoltarea psihomotorie. Diagnosticul se stabileste mai usor in a doua jumatate a primului
an, in special daca dezvoltarea in prima jumatate a decurs oarecum normal. Atunci o mama atenta, de
obicei care mai are si alti copii mai mari, poate remarca o anumita intarziere a achizitiilor, atestand
natura progresiva a bolii.
In aceasta catergorie de boli se disting leucodistrofiile si asa zisele boli de depozitare
lizozomala (tezaurismoze).
Leucodistrofiile sunt un grup de boli metabolice ereditare caracterizate prin distructie masiva
simetrica progresiva a substantei albe cerebrale si uneori a maduvei spinarii; fiecare tip de
leucodistrofie se distinge printr-un produs particular anormal de degenerare a fibrelor mielinice.
In bolile de stocare lizozomala, exista un deficit genetic de enzime necesare (de obicei una sau
mai multe acid hidrolaze) degradarii legaturilor specifice glicozidice sau peptidice in lizozomii
intracitoplasmatici, determinand incarcarea neuronilor cu un material pe care, in mod normal, acestia
l-ar degrada. Acesti metaboliti vor deteriora celula nervoasa si teaca ei de mielina.
Majoritatea acestor boli sunt clasate ca sfingolipidoze, boli caracterizate prin acumulare de
sfingolipide in tesuturi. Sfingolipidele sunt o clasa de lipide intracelulare care au ca structura de baza
ceramide si fiecare are atasat in mod diferit oligozaharide si fosforilcolina. Rata sintezei
sfingolipidelor este normala, iar acumularea lor este determinat de un defect al unei enzyme
lizozomale specifice care in mod normal degradeaza glicoproteinele, glicolipidele si
mucopolizaharidele. Caracterul biochimic si clinic al fiecarei boli din aceasta categorie este dat de
tipul deficitului enzymatic si al metabolitului acumulat, precum si de distributia tisulara a substratului
nedegradabil.
Diagnosticul bolilor de stocare lizozomala a fost facilitat de folosirea CT, MRI si tehnicilor de
potentiale evocate care confirma existenta leucodistrofiilor, precum si microscopia electronica a
biopsiilor din piele, rect, conjunctiva; limfocite circulante si culturi de celule din lichid amniotic care
evidentiaza material lizozomal stocat in celule nonneurale. Activitatea majoritatii enzimelor
lizozomale poate fi determinat prin expunerea acestora la substante artificiale cromogenice sau
fluorogenice.
Acum exista mai mult de 40 de boli de stocare lizozomala in care s-a determinat deja defectul
biochimic (tabelul 37-3). Pe langa sfingolipidoze care sunt bolile de stocare lizozomala cel mai
frecvent intalnite in primul an de viata, tabelul include si boli care pot aparea clinic la o varsta mai
inaintata (copilarie sau adolescenta).

Cele mai frecvente tipuri de boli de stocare lizozomala sunt:

1. Boala Tay-Sachs (gangliozidoza GM2) si boala Sandhoff
2. Boala Gaucher infantila
3. Boala Niemann-Pick infantila
4. Gangliozidoza generalizata GM1 infantila
5. Leucodistrofia cu corpi globoizi Krabbe
6. Lipogranulomatoza Farber
7. Leucodistrofia Pelizaeus-Merzbacher si alte leucodistrofii sudanofile
8. Degenerescenta spongioasa (boala Canavan-van Bogaert-Bertrand)
9. Boala Alexander
10. Encefalopatia Zellweger
11. Boala oculorenal-cerebrala Lowe

Boala Tay-Sachs (gangliozidoza GM 2, deficit de hexozaminidaza A)

Aceasta este o boala autozomal recesiva, predominant a nou-nascutilor evrei din Europa de Est
(Ashkenazic). A fost descrisa de Tay (oftalmolog britanic) in 1881 si Sachs (neurology American) in
1887. Ei au denumit-o idiotia amaurotica familiala. Boala devine aparenta in primele saptamani sau
luni de viata, frecvent in jurul celei de a patra luni. Primele manifestari constau intr-o regresie a
activitatii motorii si tresarire anormala la stimuli acustici, acompaniate de apatie, iritabilitate si reactie
slaba la stimuli vizuali. Este urmata de o intarziere in dezvoltarea psihomotorie sau regresie (in jurul
varstei de 4-6 luni), cu inabilitatea de a se rostogoli sau de a sta in fund. La debut predomina hipotonia
axiala, dar mai tarziu devin evidente spasticitatea si alte semne corticospinale si tulburarile vizuale.
Degenerarea celulelor maculare expune coroida subiacenta rosie, vascularizata, inconjurata de celule
retiniene alb-cenusii, pline cu gangliozide. Rezulta aspectul de cherry-red spot (pat cireie) cu atrofie
optic (fig. 37-1). Acest aspect este observat la nivelul retinei a peste 90% din pacienti, dar este
caracteristic si altor tazaurismoze (table 37-4). In al doilea an apar crize epileptice tonico-clonice sau
motorii minore, cresterea dimensiunilor capului si diastaza suturilor cu dimensiuni ale ventriculilor
relativ normale; in al treilea an tabloul clinic este acela de dementa, decerebrare si amauroza. Casexia
devine severa si decesul survine in 2-4 ani. EEG devine anormala din stadiile timpurii (unde lente
paroxistice cu varfuri multiple). Ocazional se pot intalni granule bazofile in leucocite si vacuole in
limfocite. Nu se disting anomalii microscopice viscerale, scheletale sau ale maduvei osoase.

Anomalia enzimatica de baza este deficitul de hexozaminidaza A care in mod normal cliveaza
N-acetilgalactozamina din gangliozide. Rezultatul acestui deficit se traduce prin acumularea de GM 2
gangliozida in neuronii cerebrali corticali, celulele Purkinje, celulele retiniene si mai putin in neuronii
din trunchiul cerebral si maduva spinarii. Defectul enzimatic poate fi intalnit in ser, leucocite, culturi
de fibroblaste din piele sau lichid amniotic, ultimul oferind parintilor optiunea unui avort pentru a
preveni o boala in present netratabila si fatala.. Testarea pentru hexozaminidaza A permite, de
asemenea, detectarea purtatorilor heterozigoti ai defectului genetic. Detectarea defectului enzymatic
este complicat de faptul ca au fost izolate mai mult de 50 de mutatii ale subunitatii alfa a
betahexozaminidazei si enzima este normala intr-o forma de deficit enzimatic. Din fericire doar 3
mutatii sunt responsabile de 98% din formele comune la evrei.
Creierul este mare, uneori are de 2 ori greutatea normala. In plus, exista o pierdere neuronala si
o glioza reactiva; celulele nervoase ramase in SNC sunt crescute n volum datorit acumulrii de
glicolipide. Biopsia mucoasei rectale evidentiaza distensie glicolipidica a celulelor ganglionilor din
plexul Auerbach, dar aceasta procedura a fost inlocuita prin analiza enzimatica a leucocitelor. In
microscopie electronica materialul stocat apare sub forma de corpi citoplasmatici membranari.
Celulele ganglionilor retinieni sunt marite prin acelasi material si impreuna cu histiocitele pline cu
grasime determina inele gri-albicioase in jurul foveei, unde nu exista celule nervoase.
Acelasi process neuropatologic a fost descoperit in cateva cazuri congenitale, in care a existat
declin progresiv rapid al unui nou-nascut microcefal. Kolodny si Raghavan au descris alte 2 cazuri,
probabil variante alelice ale defectului hexozaminidazei A. Un caz s-a prezentat ca o degenerescenta
spinocerebelara in copilarie, altul ca o atrofie musculara spinala progresiva juvenila si a adultului
tanar, probabil datorita extinderii afectarii si la neuronul motor spinal.
 Boala Tay-Sachs nu se trateaza, dar poate fi prevenita prin testarea tuturor indivizilor de origine
evreiasca pentru forma recesiva.

In boala Sandhoff care afecteaza nou-nascutii non-evrei, exista un deficit de hexozaminidaza A

si B, hepatomegalie moderata si granulatii grosolane in histiocitele din maduva osoasa. Tabloul clinic
si patologic este acelasi ca in boala Tay-Sachs, cu exceptia semnelor aditionale de acumulare lipidica
viscerala. Ocazional aceste organe viscerale nu sunt marite.
Recent au fost identificate numeroase variante de deficit de hexozaminidaza A si B. Difera
clinic de boala Tay-Sachs prin debut mai tardiv, implicare cerebrala mai putin extinsa (neuroni
corticali sunt relativ respectati) si afectarea intens a ganglionilor bazali si a neuronilor cerebelari si
spinali. Expresia clinica a variantelor ce apar in copilarie, adolescenta si la adult iau forma atetozei,
distoniei, ataxiei si paraliziei de neuron motor; functia mentala poate fi normala.

Boala Gaucher infantila (tipul II, forma neuronopatica, deficitul de glucocerebrozidaza)

Este o boala autozomal recesiva fara predominanta etnica, descrisa pentru prima data de
Gaucher in 1882. Debutul formei neuronopatice este de obicei inaintea varstei de 6 luni si mai frecvent
inainte de 3 luni. Cursul clinic este mai rapid decat al bolii Tay-Sachs (multi pacienti cu boala Gaucher
infantila nu supravietuiesc mai mult de 1 an si 90% nu mai mult de 2 ani). Apraxia oculomotorie si
strabismul bilateral sunt semne precoce si sunt acompaniate de pierderea rapida a controlului capului,
a abilitatii de a se rostogoli si de a sta in sezut si a miscarilor membrelor cu o anumita tinta - impreuna
cu apatie, iritabilitate, plans frecvent, dificultati la supt si inghitit. In unele cazuri progresia este mai
lenta, cu invatarea unor cuvinte izolate in primul an de viata, semne corticospinale bilaterale (Babinski
si ROT hiperkinetice), retroflexia persistenta a gatului si strabism. Tabloul clinic este completat de
stridor laringian, trismus, reactie diminuata la stimuli, microcefalie, rareori crize epileptice, fund de
ochi normal, splenomegalie si usoara hepatomegalie, nutritie deficitara, piele galbuie si pigmentatie
sclerala, osteoporoza, colaps vertebral, cifoscolioza si uneori limfadenopatie. LCR este normal; EEG-
ul este anormal, dar nu intr-un mod specific.
Datele de laborator arata o crestere in ser a fosfatazei acide si histiocite caracteristice (celule
Gaucher) in biopsia din ficat, splina, maduva. Diagnosticul este pus pe baza deficitului de
glucocerebrozidaza in leucocite si hepatocite. Glucocerebrozidele se acumuleaza in tesuturile afectate.
Caracteristica patologica o reprezinta celulele Gaucher de 20-60 m diametru, cu nucleu excentric si
citoplasma zbarcita. Aceste celule se intalnesc in maduva, plaman si alte organe. In creier, principala
anomalie este pierderea celulelor nervoase - mai ales in nucleii bulbari, dar si in ganglionii bazali,
cortex, cerebel - si o glioza reactiva care se extinde in substanta alba.

Spre deosebire de tipul II descris anterior, boala Gaucher tipul I este o forma relativ benigna si
nonneuronopatica.

Boala Gaucher tipul III, o forma mai putin frecventa, este neuronopatica. Se exprima in
copilaria tarzie sau sau adolescenta printr-un declin mental lent progresiv, crize epileptice si ataxie si,
mai tarziu, prin deficit motor spastic si splenomegalie. Vederea si retina raman normale. De o inalta
valoare diagnostica este deficitul privirii voluntare laterale cu miscari complete la manevra
oculocefalica (a "capului de papusa"). Aceste semne ajuta la diagnosticul diferential al bolii Gaucher
de boala Niemann-Pick, in care miscarile verticale ale globilor oculari sunt pierdute. Secventa de
nucleotida a glucocerebrozidazei clonate din boala Gaucher tipul I este diferita de cea din tipul II si III.
Nu exista tratament pentru aceste ultime tipuri.
 Boala Niemann-Pick infantila (defcitul de sfingomielinaza)

Este tot o boala autozomal dominanta. 2/3 din copiii afectati au parinti evrei Ashkenazi.
Debutul simptomatologiei in boala obisnuita tip A este intre varstele de 3 si 9 luni, frecvent incepand
cu marirea ficatului, a splinei, a nodulilor limfatici si infiltratie a plamanilor; rar apar icter si ascita.
Anomaliile cerebrale se definesc la sfarsitul primului an, rar mai devreme. Manifestarile obisnuite sunt
lipsa miscarilor spontane, lipsa interesului pentru mediu, hipotonie axiala cu semne corticospinale
bilaterale, cecitate si nistagmus amaurotic si pata maculara rosie-cireasa la aproximativ 1/4 din
pacienti. Crizele epileptice pot aparea, dar relativ tardiv. Nu exista mioclonus sau tresarire induse
acustic si dimensiunea capului este normala sau usor redusa. Pierderea ROT si incetinirea conducerii
in nervii periferici au fost inregistrate, dar sunt rare. Ochi proeminenti, hipertelorism usor, pigmentatie
usor icterica a mucoasei orale si displazia smaltului dentar au fost de asemenea raportate, dar rar.
Majoritatea pacientilor sucomba printr-o infectie intercurenta pan la sfarsitul celui de al doilea an.
Datele de laborator cele mai importante sunt histiocitele vacuolare ("foam cells"=celule
spumoase,vacuolare) din maduva osoasa si limfocitele sanguine vacuolare. Diagnosticul este pus de
deficitul de sfingomielinaza in leucocite, culturi de fibroblaste si hepatocite. Examinarea
histopatologica evidentiaza o scadere a numarului de neuroni; multi din cei ramasi sunt palizi, balonati
si au o citoplasma granulara. Cele mai proeminente modificari neuronale sunt observate in mezencefal,
maduva spinarii si cerebel. Substanta alba este putin afectata. Modificarile celulei nervoase retiniene
sunt similare celor din creier. Histiocitele vacuolare (celulele Niemann-Pick) care umplu organele,
contin sfingomielina si colesterol; celulele nervoase destinse contin mai ales sfingomielina.
Exista de asemenea forme mai putin severe de boala Niemann-Pick tipul C si D, forme juvenile
sau in copilaria tarzie, discutate intr-o alta sectiune a acestui capitol.

Gangliozidoza generalizata infantila GM 1 (tipul I, deficit de -galactozidaza, boala

pseudo-Hurler)

Aceasta este probabil o boala autozomal recesiva fara predominanta etnica. Copii par anormali
de la nastere. Ei au trasaturi faciale dismorfice, ca a celor deprimati mucopolizaharidozic, cu radacina
nasului larga, frunte boselata, hipertelorism, pleoape umflate, buza superioara lunga, hipertrofie
gingivala si alveolara, macroglosie si urechi jos inserate. Termenul de pseudo-Hurler este dat de aceste
caracteristici si de modificarile descrise ulterior. In primele zile sau saptamani de viata debuteaza o
afectare a constientei si responsivitate redusa, lipsa dezvoltarii psiho-motorii dupa 3-6 luni, hipotonie,
apoi hipertonie cu ROT vii si semn Babinski. Crizele epileptice sunt frecvente. Marimea capului este
variabila (microcefalie mai frecvent decat macrocefalie). Pierderea vederii, nistagmusul amplu,
strabismul, petele maculare rosu-cireasa (la 1/2 din cazuri), pseudocontracturi in flexie ale coatelor si
genunchilor, cifoscolioza si marirea ficatului, uneori si splenomegalia sunt datele clinice cele mai
importante. Anomaliile radiologice includ formare osoasa subperiostala, demineralizarea oaselor lungi,
hipoplazie si rupere a vertebrelor toraco-lombare. In 10-80% din limfocitele sanguine si celulele
spumoase din sedimentul urinar se intalnesc vacuole.
Deficitul complet sau partial de -galactozidaza si acumularea gangliozidului GM 1 in organe,
neuroni, celule gliale, sunt modificari biochimice specifice. In plus, celulele epiteliale din glomerulii
renali, histiocitele din splina si celulele hepatice contin sulfat keratan modificat si o oligozaharida ce
contine galactoza. Modificarile osoase sunt asemanatoare celor din forma Hurler de
mucopolizaharidoza. Boala trebuie suspectata la copilul ce are trasaturile faciale dintr-o
mucopolizaharidoza si anomalii neurologice severe cu debut precoce.

Leucodistrofia cu celule globoide (boala Krabbe, deficitul de galactocerebrozidaza)

 Aceasta este o boala autozomal recesiva fara predilectie etnica, descrisa pentru prima data de
Krabbe, un neurolog danez, in 1916. Debutul este de obicei inaintea varstei de 6 luni si frecvent
inainte de 3 luni (30% au debut peste varsta de 1 an). Manifestari precoce sunt rigiditate generalizata,
pierderea controlului capului, vigilenta diminuata, varsaturi frecvente, iritabilitate si accese de plans
inexplicabile si spasm indus de stimulare. O data cu cresterea tonusului muscular, se dezvolta
opistotonusul gatului si trunchiului. Mai tarziu apar adductia si extensia picioarelor, flexia bratelor,
strangerea pumnilor, ROT hiperkinetice, semn Babinski. Mai tarziu ROT sunt abolite, dar semnul
Babinski ramane, ceea ce indica asocierea unei neuropatii la semnele corticospinale. Aceste semne
clinice au valoare diagnostica. Pot surveni orbirea si atrofia optica. Convulsiile pot sa apara, dar sunt
rare si dificil de diferentiat de spasmele tonice. In unele cazuri, mioclonusul declansat de stimuli
auditivi este present. Dimensiunea capului este normala sau uneori usor crescuta. In ultimul stadiu al
bolii care poate sa apara de la o luna pana la cateva luni de la debut, copilul este orb, de obicei surd,
opistotonic, iritabil si casectic. Cei mai multi pacienti mor pana la sfarsitul primului an, iar
supravietuirea pana la varsta de 2 ani este neobisnuita, desi au fost raportate multe cazuri cu debut
tardiv.
EEG arata traseu lent nespecific, cu varfuri, si proteinorahia este de obicei crescuta (70-450
mg/dl). CT si RMN evidentiaza arii simetrice de hiperdensitate care nu se incarca cu contrast la nivelul
capsulei interne si a ganglionilor bazali. Pe masura ce boala avanseaza, are loc implicarea a si mai
multa substanta alba cerebrala si a trunchiului cerebral. Neuropatia este caracteristica, dar semnele
clinice sunt dificil de detectat, cu exceptia diminuarii/abolirii ROT; EMG arata denervare si incetinirea
VCN motorie si senzitiva., reflectand o polineuropatie demielinizanta.
Enzima lizozomala deficienta in boala Krabbe este galactocerebrozidaza care in mod normal
degradeaza galactocerebrozidul in ceramida si galactoza. Deficitul da nastere acumularii de
galactocerebrozide; un metabolit toxic, psychosina, duce la distructia timpurie a oligodendrocitelor si
depletia de lipide a substantei albe cerebrale. Reactia celulelor globoide totusi indica faptul ca
tulburarea catabolismului galactozilceramidei este de asemenea importanta. Examinarea macroscopica
a creierului evidentiaza o reducere marcata a substantei albe cerebrale care pare a avea consistenta
crescuta. Microscopic exista o degenerare mielinica difuza, absenta oligodendrocitelor si glioza
astrocitica la nivelul creierului, trunchiului cerebral, maduvei spinarii si nervilor. Celulele globoide
caracteristice sunt histiocite mari continand metaboliti acumulati. Celulele Schwann au incluziuni
tubulare sau cristaloide la microscopia elecronica.
Au fost raportate aproximativ o duzina de tipuri de leucodistrofie cu celule globoide, multe
dintre ele permitand supravietuirea timp de mai multi ani. La acestea regresia neurologic incepe intre
varsta de 2 si 6 ani. Afectarea vederii cu atrofie optica i cu electroretinograma normala este un semn
precoce. Mai tarziu apar ataxia, parapareza spastica, retard mental si in final decerebrare. La 3 pacienti
dintr-un studiu tabloul clinic a fost alcatuit dintr-o tetrapareza progresiva cu semne pseudobulbare
usoare, deteriorare lenta si progresiva a memoriei si a altor functii mentale, atitudine distonica a
bratelor cu pastrarea controlului sfincterian. Pacientii au trait pana la 9, 12, 16 ani. S-a observat o alta
forma rara care a debutat la adultul tanar cu tetrapareza spastica (asimetrica) si atrofie optica. Functiile
cognitive au fost in esen normale, iar pe CT si RMN leziunea cerebrala era limitata. Spre deosebire
de boala Krabbe tipica, aceste anomalii ale SNC nu erau acompaniate de modificari ale LCR. In forma
cu debut tardiv, VCN poate fi normala sau nu.
Kolodny si colegii au raportat 15 cazuri din care unele cu debut tardiv (4-73 ani); picior scobit,
paloare optica, tetrapareza spastica progresiva, neuropatie senzitivo-motorie demielinizanta si
modificari simetrice ale substantei albe parieto-occipitale au fost principalele caracteristici. Nivelurile
de galactocerebrozidaza nu erau atat de reduse ca in formele infantile; poate ca aceste forme cu debut
tardiv reprezinta o mutatie structurala a enzimei.
 In aceasta boala, ca si altele descrise in acest capitol, a devenit evident faptul ca diferite mutatii
ale aceleiasi enzime sau cai metabolice pot produce fenotipuri extrem de diferite si exista o marja larga
a varstei de debut a bolii care a fost considerate pana nu demult o boala a sugarului si copilului mic.

Lipogranulomatoza (boala Farber, deficitul de ceramidaza)

Este o boala rara, probabil genetica, afectand ambele sexe si fara predispozitie rasiala
particulara. Debutul este in primele saptamani de viata printr-un plans rguit datorat fixarii cartilajului
laringian, detresa respiratorie si sensibilitate a articulatiilor, urmate de tumefieri subcutanate si
periarticulare si artropatie progresiva, ducand in final la anchiloza. De obicei exista retard psihomotor
sever, dar cativa pacienti au fost fara semne neurologice. Inanitia si infectiile recurente duc la deces in
primii 2 ani. Deficitul de ceramidaza ce duce la acumularea de ceramide pune diagnosticul. Exista
depozite lipidice extinse in neuroni, granuloame ale pielii si acumulare de macrofage acid periodic
Schiff (PAS)-pozitive in tesuturile viscerale si periarticulare.

Leucodistrofiile sudanofilice si boala Pelizaeus-Merzbacher (PM)

Acestea sunt un grup heterogen de boli care au in comun o mielinizare defectuoasa a creierului,
trunchiului cerebral, cerebelului, maduvei spinarii si nervilor periferici. Particularitatile morfologice si
caracteristicile genetice diferentiaza un anumit grup numit boala Pelizaeus-Merzbacher; alte tipuri au
fost delimitate artificial.

Boala Pelizaeus-Merzbacher . Aceasta este predominant o boala x-linkata a sugarului,

copilului si adolescentului si include si alte entitati patologice asemanatoare cu moduri diferite de
transmitere. Gena afectata codeaza proteina proteolipidica (PLP), una din cele 2 MBP. Unii cercetatori
au demonstrat sinteza defectuoasa a acestei proteine. In timp ce un grup de mutatii ale PLP determina
boala PM, un alt set produce o paraplegie spastica infantila.
Debutul simptomatologiei este cel mai adesea in prima luna de viata; altele debuteaza mai
tarziu in copilarie. Primele semne sunt miscari anormale ale ochilor (nistagmus pendular rapid
neregulat, adesea asimetric), nistagmus la miscarile laterale extreme si nistagmus vertical la privirea in
sus si sacade hipometrice. Se asociaza o slabiciune spastica a membrelor, atrofie optica (adesea cu
pastrarea inexplicabila a reflexului fotomotor), ataxia membrelor si tremor intentional, miscari coreice
sau atetozice ale bratelor si dezvoltare psihomotorie lenta si intarziata. Ocazional apar crize. In
cazurile cu debut tardiv, principalele manifestari sunt nistagmusul pendular, coreoatetoza, semnele
corticospinale, dizartria, ataxia cerebelara si deteriorarea cognitiv. Exista cazuri usoare cu debut
tardiv cu particularitati comportamentale si abolirea ROT si, rareori, parapareza spastica pura.
CT cerebral si RMN atesta implicarea larga si simetrica a materiei albe. In cele mai severe
cazuri s-a observat absenta oligodendrocitelor si fibrelor mielinice. S-a emis ipoteza ca proteolipidele
se acumuleaza in reticulul endoplasmic al oligodendrocitelor, dand nastere apoptozei. Pacientii pot
supravietui pana in decada 2 - 3. Un anumit grup de cazuri se aseamana sindromului Cockayne (pg
824), cu fotosensibilitatea pielii, nanism, ataxie cerebelara, semne corticospinale, cataracta, retinita
pigmentara si surditate. Din punct de vedere morfopatologic, exista zone de mielina normala care
alterneaza cu zonele de distructie dand un aspect tigroid la nivelul creierului. Examenul
morfopatologic a fost efectuat la cazurile care au debutat la varsta adulta. Aceasta boala si sindromul
Cockayne sunt singurele leucodistrofii in care nistagmusul apare invariabil.

Leucodistrofii sporadice neclasificate si sudanofilice familiale. Exista 2 tipuri: una cu debut

precoce si alta cu debut tardiv. In primul caz, debutul este inaintea varstei de 3 luni cu supravietuire
sub 2 ani. In al doilea tip debutul este intre 3 si 7 ani si evolutia este cronica. Regresia psihomotorie,
paralizia spastica, lipsa de coordonare, orbirea si atrofia optica, crizele epileptice (rare), microcefalia
severa si absenta anomaliilor metabolice la nivel scheletal, visceral si hematologic sunt principalele
caracteristici. Nu s-au evidentiat anomalii de laborator specifice. Degenerarea difuza a fibrelor
mielinice cu fagocitarea produsilor de degenerare sudanofilica ai mielinei (vizibila la RMN) si glioza
sunt modificarile majore. In 2 cazuri urmarite de Adams, un frate si o sora care au trait pana la
adolescenta, substanta alba cerebrala distrusa avea cavitatii largi.

Degenerescenta vacuolara a sugarului (boala Canavan-van Bogaert-Bertrand sau boala

Canavan).

Este o boala autosomal recesiva descrisa in 1931 de Canavan ca o forma a bolii Schilder, dar
catalogata mai tarziu de Bogaert si Bertrand ca o degenerescenta vacuolara . Dn 48 de familii raportate
de Banker si Victor 28 erau evrei. Debutul este precoce, boala fiind de obicei recunoscuta in primele 3
luni de viata si uneori chiar in prima saptamana. Exista fie o intarziere a dezvoltarii, fie o regresie
rapida a functiilor psihomotorii, pierdere a vederii si atrofie optica, letargie, dificutati la supt,
iritabilitate, activitate motorie redusa, hipotonie urmata de spasticitatea membrelor cu semne
corticospinale si macrocefalie. Nu exista anomalii scheletale sau viscerale, dar s-a gasit un grad
variabil de pierdere a auzului neurosenzorial. In unele cazuri apar crize epileptice. Un aspect interesant
dar neexplorat il constituie aparitia parului blond si a tenului luminos, deschis la culoare la membrii
afectati, in contrast cu parul si tenul intunecate ale fratilor gemeni normali.
LCR este de obicei normal, dar in unele cazuri proteinorahia poate fi usor crescuta. Boala este
caracterizata prin cresterea excretiei urinare a acidului N-acetil-L-aspartic (NAA), care poate fi utilizat
ca marker biochimic. Acesta reflecta anomalia enzimatica de baza, un deficit de aminociclaza II care
catalizeaza degradarea NAA. Pe CT se observa o atenuare a substantei albe cerebrale si cerebelare
intr-un creier marit, cu dimensiuni relativ normale ale ventriculior. Aspectul RMN este cel al unui
hipersemnal T2 difuz si oarecum neregulat. O leucodistrofe cu regresie comportamentala,
macrocefalie si anomalii RMN caracteristice si o crestere marcata a NAA urinar trebuie sa lase putine
dubii de diagnostic.
Modificarile morfopatologice caracteristice sunt cresterea volumului (si greutatii) cerebral,
degenerescenta vacuolara in straturile profunde ale cortexului cerebral si in substanta alba
subcorticala, depletie extinsa a mielinei implicand mai degraba substanta alba din circumvolutiuni
decat cea centrala, pierdere de celule Purkinje si hiperplazia astrocitelor Alzheimer tip II in cortexul
cerebral si in ganglionii bazali. S-a demonstrat o acumulare vacuolara anormala de fluid in astrocite si
intre straturile de mielina; acest lucru sugereaza ca pierderea de mielina este secundara acestor
modificari.
Largirea creierului in aceasta boala trebuie diferentiata clinic de gangliozidoza GM2, boala
Aexander, boala Krabe si megalocefalia nonprogresiva si morfopatologic de o serie de boli
caracterizate prin vacuolizarea tesutului nervos. Nu exista tratament.

Boala Alexander

Aceasta boala are in comun cu leucodistrofiile anumite caracteristici, dar si cu bolile substantei
cenusii (poliodistrofii), atat clinic cat si morfopatologic. Debutul este la sugar, cu retard psihomotor,
spasticitatea musculaturii craniospinale si crize epileptice. O caracteristica este macrocefalia
progresiva. Alexander a atras pentru prima data atentia asupra largirii creierului, a pierderii extinse a
substantei albe si asupra incluziunilor inalt caracteristice (fibre Rosenthal) din astrocite si din zonele
subpiale si periventriculare.
 Din punct de vedere morfopatologic exista distructii severe in substanta alba cerebrala, mai
intense in lobii frontali. In cortexul cerebral, trunchiul cerebral si maduva spinarii exista corpi hialini
eozinofilici, mai proeminent chiar sub pia mater si in jurul vaselor sanguine. Acestia se numesc fibre
Rosenthal si probabil reprezinta produsi de degradare gliala.
Modificarile astrocitare au fost atribuite unei mutaii a proteinei fibrilare gliale. Aceasta
anomalie genetic da nastere proteinei filamentare intermediare in astrocite si probabil incluziunilor
fibrelor Rosenthal. Pe baza acestei mutatii genetice, au fost raportate forme relativ usoare ale boalii
Alexander la tineri si adulti. Acestea difera clinic prin lipsa leucoencefalopatiei cerebrale. Dupa o
lunga perioada de constipatie, tulburari de somn si hipotensiune ortostatica in timpul adolescentei, apar
simptome bulbare (dizartrie, disfonie, disfagie), crize epileptice si in unele cazuri ataxie la varsta
adulta. Modificarile mielinei si atrofia bulbara observate pe RMN au fost confirmate prin examinare
postmortem si prin existenta fibrelor Rosenthal.

Boala Alpers. Aceasta este o boala progresiva a substantei cenusii cerebrale cunoscuta si ca
poliodistrofia cerebrala progresiva sau degenerescenta cerebrala difuza a sugarului. Au fost raportate o
forma familiala (probabil autozomal recesiva), dar si cazuri sporadice. In ambele grupuri exista o
uniformitate certa a trasaturilor clinice - pierderea zambetului si dezinteres fata de mediul inconjurator,
episoade de transpiratii, crize epileptice si mioclonii difuze cu debut precoce si urmate de
incoordonarea miscarilor; spasticitate progresiva a membrelor, trunchiului si muschilor craniali; orbire
si atrofie optica; retard de crestere si microcefalie progresiva si in final decorticare virtuala. In unele
cazuri au fost descrise icter si degenerescen grasoasa sau ciroza a ficatului (sindromul Alpers-
Huttenlocher); modificarile hepatice sunt distincte si probabil fara legatura cu folosirea
anticonvulsivantelor. Pana la varsta de 4 ani, pacientul devine hipoton, anemic si trombocitopenic. Ei
prezinta si modificari ale parului (trichorexis).
Natura acestei degenerescente combinate hepato-cerebrale ramane inexplicabila, dar exista
anumite conexiuni cu bolile mitocondriale. Anomaliile EEG, atrofia progresiva (mai ales occipitala)
evidentiata prin CT, pierderea potentialelor evocate vizuale si functia hepatica anormala sunt utile
diagnosticului. Examenul neuropatologic evidentiaza atrofie marcata a circumvolutiilor cerebrale si a
cortexului cerebelar, cu pierderea celulelor nervoase si glioza fibroasa. Substanta alba cerebrala si
ganglionii bazali sunt relativ neafectati. In anumite cazuri vacuolizarea spongiforma a substantei
cenusii cerebrale se aseamana modificarilor din boala Creutzfeldt-Jakob. Encefalopatiile
hipoglicemica, hipoxica si hipotensiva trebuie luate in discutie ca diagnostic diferential, dar pot fi
eliminate prin cunoasterea circumstantelor clinice si a debutului bolii.
O serie de anomalii biochimice au fost identificate la pacientii cu boala Alpers, incluzand
deficitul de piruvat dehidrogenaza, scaderea utilizarii piruvatului, disfunctia ciclului acidului citric si
scaderea citocromilor a si aa3. Modificarile biochimice si morfopatologice sugereaza o legatura cu
encefalomielopatia Leigh si o transmitere mitocondriala. Multe texte de specialitate o clasifica ca si
boala mitocondriala, dar statusul nosologic este nesigur.

Acidoza lactica congenitala

Aceasta boala rara a perioadei neonatale sau a sugarului are multe etiologii biochimice.
Simptomatologia consta in regresie psihomotorie si episoade de hiperventilatie, hipotonie si convulsii,
alternand cu perioade de normalitate. In cateva cazuri a fost observata si coreoatetoza. Moartea survine
inainte de al treilea an. Laboratorul arata acidoza cu groapa anionica si nivel seric crecut de lactat si
hiperalaninemie. Pot fi intalnite defecte la nivelul complexului enzimatic al pyruvat dehidrogenazei si
la nivelul complexului lantului de transport electronic, care functioneaza in decarboxilarea oxidativ a
piruvatului la acetil CoA, inrudind boala cu defectele enzimatice ale lantului respirator mitocondrial.
Acidoza lactica este o trasatura a catorva mitocondropatii discutate mai tarziu in acest capitol. Cazurile
examinate postmortem au aratat necroza si cavitatie in globul palid si substanta alba cerebrala. Poate fi
o varianta a bolii Leigh (pg. 843). Trebuie facuta diferenta cu alte boli ale sugarului care sunt
complicate secundar de acidoza lactica, mai ales acidopatiile organice. Au fost raportate cazuri de
acidoza lactica infantila tranzitorie, dar etiologia lor nu este clara.

Boala cerebrohepatorenala (Zellweger, tulburarea peroxizomala)

Aceasta boala care apare la 1/100.000 de nasteri este autozomal recesiva. Are debutul in
perioada neonatala sau la sugar si duce, de obicei, la deces in cateva luni. Manifestarile obisnuite sunt:
inactivitate motorie si hipotonie, modificari dismorfice ale craniului si fetei (frunte inalta, orbite
superficiale, hipertelorism, palat ogival, pavilion al urechii anormal, retrognatie), fixare vizuala slaba,
crize epileptice multifocale, dificultati de deglutitie, postura a membrelor fixata in flexie, cataract,
pigmentare retiniana anormala, atrofie optica, hepatomegalie si disfunctie hepatica. Foarte
caracteristice sunt calcificarile neregulate ale rotulelor si ale trohanterelor mari. Morfopatologic, exista
o disgeneza a cortexului cerebral si o degenerescenta a substantei albe si o serie de anomalii viscerale -
chisturi renale corticale, fibroza hepatica, agenezia timusului si depozite de fier in sistemul
reticuloendotelial.
Ca si anomalie biochimica, acizii grasi cu lant foarte lung sunt de 5 ori crescuti, mai ales acidul
hexacosanoic, in plasma si in culturile de fibroblasti din piele la pacientii cu boala Zellweger. O
anomalie similara a fost gasita in cultura de amniocite la femeile cu risc, fiind astfel posibil
diagnosticul prenatal. Anomalia in sindromul Zellweger se datoreaza unei lipse de peroxizomi
hepatici, cu ajutorul carora acizii grasi cu lanturi foarte lungi ar suferi in mod normal oxidarea.
Este recunoscut un spectru de 12 boli cu disfunctie peroxizomala, toate caracterizate prin
deficite de enzime peroxizomale necesare oxidarii acizilor grasi. Cele mai cunoscute sunt
adrenoleucodistrofia neonatala si boala Refsum infantila, dar sindromul Zellweger cerebrohepatorenal
poate fi considerat prototipul. Fiecarei variante i se poate identifica profilul caracteristic de acizi grasi
cu lanturi foarte lungi in cantitate crescuta, iar diagnosticul specific poate fi confirmat prin
enzimologie din culturi de fibroblasti sau amniocite. Cateva dintre acestea devin manifeste la varste
mai inaintate si sunt abordate mai tarziu in acest capitol.

Sindromul oculocerebrorenal (Lowe)

In acest caz ereditatea este probabil recesiva x-linkata, desi au fost descrise si cazuri sporadice
la fete. Gena anormala este localizata pe cromozomul Xq25.26. Clinic se manifesta prin cataract
bilaterala (care poate fi prezenta de la nastere), glaucom, ochi mari cu megalocornee si buftalmos,
cecitate si opacitati corneene, nistagmus pendular, hipotonie si diminuarea ROT, semne corticospinale
fara paralizii, miscari lente ale mainilor, tantrum ( ?) si comportament agresiv, plans ascutit, ocazional
crize epileptice, si regresie psihomotorie. Mai tarziu oasele frontale devin proeminente si ochii
nfundai n orbite. Anomalia biochimica caracteristica este acidoza renala tubulara si moartea se
datoreaza unei insuficiente renale. Alte date de laborator includ demineralizarea osoasa si deformari
rahitice tipice, anemie, acidoza metabolica si aminoaciduria generalizata. Modificarile neuropatologice
sunt nespecifice: atrofie inconstanta si mielinizare slaba la nivel cerebral si anomalii tubulare la nivel
renal. Defectele genetice primare sunt la nivelul genei care codeaza inozitol polifosfat fosfataza
complexului Golgi. Principalul diagnostic diferential este cu boala Zellweger. Tratamentul include
medicamente anticonvulsivante, corectarea dezechilibrelor electrolitice si indepartarea cataractelor.

Boala Menkes (Boala parului cret. Trichopoliodistrofia)

 Aceasta este o boala rara ereditara cu transmitere recesiva sex-linkata. In majoritatea cazurilor
cunoscute, nasterea a fost prematura. La sugar se manifesta prin alimentatie deficitara, lipsa cresterii in
greutate, instabilitate a temperaturii (mai ales hipotermie) si crize epileptice. La nastere parul este
normal dar la a doua crestere este fara luciu si depigmentat si are aspect de lana oelit (steel wool???).
Parul se rupe usor si la microscop are aspect rasucit (pili torti). Radiologic se observa pinteni
metafiziali, mai ales la nivelul femurului si calcificari subperiostale. Arteriografia evidentiaza
tortuozitatea si elongarea arterelor cerebrale si sistemice, precum si ocluzia unora. Combinatia dintre
hemoragia cerebrala si pintenii ososi metafiziali interpretati ca fracturi ale colurilor , a dus in unele
cazuri la diagnosticul eronat de abuz al copilului. Nu exista dezvoltare neurologica si, fara tratament,
copilul rar supravietuieste mai mult de al doilea an. Tratati cu histidina cuprica, pacientii pot
supravietui pana la adolescenta, dar ei raman profund afectati si hipotoni si necesita alimentatie pe
sond gastric. Crizele se pot diminua. Morfopatologic s-a observat pierdere neuronala difuza in
nucleii de releu talamici, in cortexul cerebral si in cerebel (celule granulate si stelate).
Manifestarile acestei boli sunt datorate deficitului unor enzime dependente de cupru, inclusive
citocrom oxidaza, avand ca rezultat lipsa absorbtiei cuprului din tractul gastrointestinal si un deficit
grav de cupru tisular. Cuprul nu traverseaza placenta si reducerea severa a cuprului in creier si ficat
este evidenta de la nastere. Astfel anomalia metabolismului cuprului este opusul celei din boala
Wilson. O relatie intre boala Wilson si Menkes este evidenta la nivel genetic, aceste boli se datoreaza
unor gene ce codeaza 2 proteine transportoare de cupru diferite, ambele fiind ATP-aze. Administrarea
parenterala de cupru echilibreaza nivelul seric si hepatic de cupru, dar nu influenteaza
simptomatologia neurologica.

Leucodistrofia metacromatica (MLD, deficitul de arilsulfataza)

Aceasta este o alta tezaurizmoza (sfingolipidoza) - tabelul 37-3. Anomalia este localizata pe
cromozomul 22 si consta in absenta genei pentru enzima arilsulfataza A, un deficit care impiedica
conversia sulfatidei la cerebrozida (componenta majora a mielinei), ducand la acumularea primeia.
Boala are transmitere autozomal recesiva si devine de obicei manifesta intre primul si al 4-lea an de
viata (dar sunt variante cu debut in perioada congenitala, in copilaria tarzie si chiar la adult). Forma
infantila este asociata cu mutatie tip "O", forma juvenila cu mutatie tip "O" sau "R", iar forma adulta
cu mutatie "R".
Boala este caracterizata clinic prin afectarea progresiva a functiilor motorii (tulburari de mers,
spasticitate), in combinatie cu reducerea dezvoltarii limbajului si retard mental. La inceput ROT sunt
vii, dar o data cu afectarea nervilor periferici acestea devin diminuate sau chiar abolite. Sau poate
exista hipotonie si areflexie chiar de la debut, sau spasticitate in combinatie cu hiporeflexie si viteze de
conducere scazute. Semnele retardului mental pot fi prezente de la debut sau pot aparea dupa
instalarea tulburarilor motorii. Mai tarziu este afectata vederea, uneori cu strabism si nistagmus;
tremor intentional al bratelor si dizartrie; disfagie; atrofie optica (1/3 din pacienti) uneori cu
degenerare cenusie in jurul maculei. Crizele epileptice sunt rare si nu exista anomalii somatice.
Dimensiunea capului este de obicei normala, dar rareori exista macrocefalie. Intr-o perioada de 1-3 ani
are loc progresia catre un status quadriplegic, cu tulburari de exprimare si intelegere verbala, uneori
mai lent in formele cu debut tardiv. Proteinorahia este crescuta.
Exista o degenerare extinsa a fibrelor mielinice la nivelul creierului, cerebelului, maduvei
spinarii si nervilor periferici. Prezenta granulelor metacromatice in celulele gliale si a macrofagelor
angorjate este caracteristica si permite punerea diagnosticului pe baza unei biopsii dintr-un nerv
periferic. Materialul stocat, sulfatida, devine maro-orange la coloratia cu anilina. Sulfatidele sunt PAS
pozitive pe sectiunile inghetate.
 Laboratorul arata hiperproteinorahie (75-250 mg/dl) si o crestere marcata a sulfatidei in urina si
o absenta a arilsulfatazei A in leucocite, in ser si in culturile de fibroblaste. Teste pentru detectarea
activitatii arilsulfatazei A in culturile de fibroblaste si in amniocite permit identificarea purtatorilor si
permit diagnosticul bolii. Exista un pseudodeficit enzimatic, in care activitatea enzimei este 10% din
normal, dar fara manifestari clinice.
S-a tentat tratamentul de inlocuire a enzimei deficiente si transplant de maduva osoasa.
Transplantul de maduva pare sa aduca un beneficiu in cazul in care pacientul devine simptomatic, dar
poate fi util si precoce in tratamentul pacientului asimptomatic.
Diagnosticul diferential al acestei leucodistrofii se face cu :
- distrofia neuroaxonala
- cazurile de polineuropatie ereditara cu debut tardiv
- boala Krabbe cu debut tardiv
- formele din copilarie ale bolii Gaucher si Niemann-Pick.
Un deficit multiplu de sulfataze este leucoencefalopatia metacromatica datorata deficitului
enzimelor arilsulfataza A, B, C. Manifestarile neurologice se aseamana celor din leucodistrofia
metacromatica, dar in plus apar modificari ale faciesului si scheletului, ca in mucopolizaharidoze. Pot
aprea surditatea, hepatomegalia, ihtioza si fractura vertebrelor lombare. Materialul metacromatic este
gasit in sedimentul urinar. Morfopatologic, pe langa metacromazia substantei albe cerebrale si a
nervilor periferici, poate sa apara si material stocat (glicolipide sulfate), ca cele gasite in gangliozidoze
in neuroni, ficat, rinichi, vezica biliara. A fost de asemenea descris si pseudodeficitul de arilsulfataza
care demonstreaza ca nivelul enzimatic scazut nu este suficient pentru a fi exprimat ca fenotip al
leucodistrofiei metacromatice. Formele de leucodistrofie metacromatica aparute la adult sunt discutate
mai tarziu.

Distrofia neuroaxonala

Aceasta este o boala rara, ereditara, transmisa autozomal recesiv. Debutul este de obicei in al
doilea an de viata si inainte de 3 ani in toate cazurile. Constelatia clinica cuprinde : deteriorare
psihomotorie (pierderea abilitatii de a sta in sezut sau in picioare, de a vorbi), hipotonie marcata, dar
cu ROT vii si semn Babinski si orbire progresiva cu atrofie optica, dar cu retine normale. Rar apar
semne extrapiramidale, mioclonus, crize epileptice. In unele cazuri apare si pierderea sensibilitatii. In
stadiul final apar semne bulbare, spasticitate si rigiditate prin decerebrare. Cursul bolii este progresiv,
decorticarea survenind intre 3 si 8 ani. Nu exista anomalii ale ficatului si splinei si nu exista modificari
faciale sau ale scheletului.
Examinarea morfopatologica arata sfere eozinofile de axoplasma umflata in coloanele
posterioare, in nucleii Goll si Burdach, in coloana Clarke, in substanta neagra, in nucleii subtalamici si
in nucleii trunchiului cerebral, si in cortexul cerebral. Exista atrofie cerebelara ce afecteaza
predominant stratul celulelor granulare si pigment feric crescut in ganglionii bazali (ca in boala
Hallervorden-Spatz).
CT si LCR sunt normale si nu exista modificari biochimice sau ale hemogramei. Dupa varsta
de 2 ani, EEG-ul arata totusi ritm rapid cu amplitudine mare, caracteristic (16-22 Hz). Raspunsurile
evocate pot fi normale. VCN sunt normale, in ciuda semnelor EMG de denervare. Diagnosticul poate
fi pus in timpul vietii prin examinarea electronomicroscopica a pielii si a nervilor conjunctivali, care
pune in evidenta sferele caracteristice din axoni.
Exista o forma cu debut tardiv in care manifestarile neurologice (rigiditate si spasticitate, ataxie
cerebelara si mioclonus) sunt mai pronuntate. In aceste cazuri, regresia mentala este mai lenta. Unele
din cazurile cu debut tardiv sunt de nediferentiat de boala Hallervorden-Spatz.
Mutatia primara este necunoscuta in majoritatea cazurilor. In formele infantile, cu debut
precoce, mutatia este la nivelul hidrolazei lizozomale.
 Boala Gaucher la sugarul mare si in copilaria timpurie

Boala Gaucher se dezvolta de obicei la sugarul mic, dar tipul III de boala Gaucher poate incepe
in copilarie, intre 3 si 8 ani. Tabloul clinic variaza si combina caracteristicile bolii Gaucher infantile -
paralizii de abducens, disfagie, trismus, rigiditatea membrelor, dementa - cu caracteristicile formei
debutate in copilaria tarzie sau la adult - paralizii ale privirii orizontale, mioclonus difuz, crize
epileptice generalizate si evolutie cronica. Diagnosticul este stabilit prin gasirea splenomegaliei, a
celulelor Gaucher, depozit de glucocerebrozid si deficitul activitatii glucocerebrozidazei in leucocite si
in culturile de fibroblaste.

Boala Niemann-Pick la sugarul mare si in copilaria timpurie

Au fost descrise cazuri de tezaurismoze neuroviscerale subacute sau cronice avand ca semne
precoce hepatosplenomegalie si semne tardive (dupa 2-4 ani) de implicare neurologica. Au fost
clasificate ca tipul III si IV de boala Niemann-Pick. Alti autori le-au clasificat ca tipul C si D, desi s-a
stabilit ca este bine a fi considerate o singura entitate.
Afectarea neurologica consta in dementa progresiva, dizartrie, ataxie, rar semne
extrapiramidale (coreoatetoza) si paralizia privirii orizontale si verticale, ultima fiind o trasatura
distinctiva. Miscarile laterale ale ochilor sunt complete la miscarile pasive ale capului (manevra
oculocefalica). Si convergenta este deficient. Exista un sindrom numit lipidoza distonica juvenila care
este caracterizat prin simptome extrapiramidale si paralizia verticalitatii globilor oculari. O alta
varianta este sindromul histiocitelor albastre ca apa marii "sea- blue histiocyte" (ficatul, splina si
maduva osoasa contin histiocite cu granule albastre ca apa marii) caracterizat prin retard mental si al
dezvoltarii motorii, degenerare maculara cenusie, si uneori degenerare piramidala si a coloanelor
posterioare.
Diagnosticul este dat de biopsia maduvei osoase care evidentiaza macrofage vacuolare si
histiocite sea-blue si prin masurarea defectului esterificarii colesterolului in cultura de fibroblaste.

Gangliozidoza GM1 la sugarul mare si in copilarie

In gangliozidoza GM 1 numita juvenila, debutul este intre 12 si 24 luni, cu supravietuire timp

de 3-10 ani. Primul semn este de obicei dificultate la mers, cu caderi frecvente, urmate de miscari
ciudate ale bratelor, pierderea vorbirii, regresie mentala severa, dezvoltare graduala a unei tetrapareze
spastice si a unei paralizii bulbare (dizartrie, disfagie) si crize epileptice. Modificarile retiniene sunt
variabile - de obicei absente, dar pot fi remarcate pete maculare rosii la varsta de 10-12 ani. Vederea
este respectata, dar se observa strabisme. Exista un dismorfism facial asemanator celui din sindromul
Hurler si exista hepatosplenomegalie. Paraclinic gasim hipoplazia corpilor vertebrali toraco-lombari,
hipoplazie usoara a acetabulului si prezenta de histiocite cu vacuole si citoplasma ridata in maduva
osoasa. Leucocitele si culturile de fibroblaste arata deficitul sau absenta activitatii (-galactozidazei.
Gangliozidele GM1 se acumuleaza in neuronii cerebrali.

Lipofuscinoza ceroida neuronala (boala Batten)

Ca si grup, lipofuscinozele au fost cele mai frecvente boli neurodegenerative ale sugarului si
copilului diagnosticate la Laboratorul de Enzime Lizozomale. Au fost identificate 4 tipuri: tipul
infantil Santavuori-Haltia Finnish, tipul din copilaria timpurie Jansky-Bielschowsky, tipul juvenil
Vogt-Spielmeyer, tipul adult Kufs. Toate, cu exceptia catorva cazuri la adult, au transmitere autozomal
recesiva. Materialul stocat in citoplasma neuronala consta in 2 lipide pigmentate, probabil ceroid si
lipofuscin, care sunt polimeri linkat-incrucisai ai acizilor grasi polinesaturati si au proprietatea de
autofluorescenta. Sunt implicate cel putin 8 locusuri ale genei, dintre care pentru 6 din acestea s-a
determinat deja mutatia. Toate formele infantile si o forma juvenila se datoreaza unei mutatii ce
afecteaza enzima lizozomala palmitoil-protein tioesteraza. Alte enzime lizozomale sunt anormale in
formele juvenile si adulte.
In forma Finnish, copii intre 3-18 luni, dupa o perioada de dezvoltare normala, sufera regresie
psihomotorie cu ataxie, hipotonie, mioclonus generalizat. Exista modificari retiniene cu extinctia
retinogramei, incetinirea traseului EEG cu varfuri si descarcari de unde lente si eventual inregistrare
izoelectrica. In cativa ani acesti pacienti devin orbi, dezvolta tetraplegie spastica si microcefalie si
decedeaza.
In tipul Jansky-Bielschowsky, debutul simptomatologiei este intre 2 si 4 ani, dupa o perioada
de dezvoltare relativ normala, cu supravietuire pana la varsta de 4-8 ani. De obicei primele manifestari
neurologice sunt crizele epileptice (petit mal sau grand mal) si miocloniile evocate prin stimulare
proprioceptiva sau alti stimuli senzoriali, inclusiv miscari voluntare si stress emotional. Incoordonarea,
tremorul, ataxia si tetrapareza spastica cu ROT vii si semn Babinski, deteriorarea facultatilor mentale
si dizartria evolueaza spre dementa si mutism. La pacientii cu debut relativ tardiv, manifestarea
cardinala este o dementa progresiva. Tulburarile de vedere pot aparea precoce in unele cazuri datorita
degenerescentei retiniene cu depozite pigmentare, dar la altii vederea este normala. Electroretinograma
devine izoelectrica daca vederea este afectata. In 10-30% din limfocitele circulante se observa
incluziuni anormale (vacuole translucide), iar in neutrofile se observa granule azurofile. Stimulii
psihici induc varfuri EEG inalt voltate. Doar in cazurile cu debut timpuriu apare microcefalie.
Morfopatologic se constata pierdere neuronala in cortexul cerebral si cerebelar si in neuronii
ramasi exista particule stocate si granule osmofile. Incluziunile sunt vizibile si in nervii cutanati si in
celulele endoteliale ale vaselor sanguine, modificari ce permit diagnosticul in timpul vietii prin biopsie
examinata electronomicroscopic din piele, tesut conjunctiv si mucoasa rectala. La multi pacienti cu
lipofuscinoza boala poate fi diagnosticata prin demonstrarea prezentei unor mutatii genetice. Nu exista
markeri caracteristici pentru acest grup in sange sau urina, dar la unii pacienti este excretata in exces o
componenta structurala a mitocondriei (asa numitul fragment C). Ca si diagnostic diferential trebuie
luate in considerare :
- gangliozidoza GM1 la sugarul mare
- epilepsia idiopatica
- boala Alpers
- alte forme de lipofuscinoza ceroida neuronala.
Lipofuscinozele cu debut tardiv - tipul juvenil si tipul adult - sunt discutate mai tarziu. Nu
exista tratament pentru procesul de baza al bolii, dar sunt in studiu terapii genetice.

MUCOPOLIZAHARIDOZELE (TABELUL 37-7)

Acesta este un grup de boli in care stocarea lipidelor in neuroni este combinata cu stocarea
polizaharidelor in tesutul conjunctiv. Are ca si consecinta o combinatie de anomalii neurologice si
scheletale. Sistemul nervos poate fi implicat si secundar ca rezultat al anomaliilor scheletale si al
hiperplaziei tesutului conjunctiv de la baza creierului, ducand la obliterarea spatiilor subarahnoidiene
si hidrocefalie obstructive sau compresie a maduvei cervicale. Prevalenta mucopolizaharidozelor este
aproximativ de 1 la 8000 de nasteri. Functie de gradul de modificare neuro-scheletala, sunt
recunoscute cel putin 7 subtipuri clinic distincte (tabelul 37-7).
Anomalia de baza este un defect enzimatic care previne degradarea glicozaminoglicanilor.
Acestia pot fi masurati si sunt gasite niveluri crescute in ser, leucocite sau culturi de fibroblaste.
Stocarea este in lizozomii din creier, maduva spinarii, inima, viscere, os si tesut conjunctiv. Toate
formele, cu exceptia sindromului Hurler care este sex-linkat, sunt ereditare transmise autozomal
recesiv. Fiecare tip de mucopolizaharidoza este cauzat de un defect enzimatic diferit.

Boala Hurler. Aceasta este forma clasica care debuteaza clinic la sfarsitul primului an.
Retardul mental este sever anomaliile scheletale sunt proeminente (nanism, facies de balaur, cap mare
cu sinostoza suturii longitudinale, degete cioturoase, contractura in flexie a coatelor si genunchilor).
De obicei sunt prezente surditatea de conducere si semnele corticospinale. Tabloul este completat de
prezenta unui abdomen protuberant, a herniilor, a hepatosplenomegaliei, a bolii cardiace valvulare, a
rinitei cronice, a infectiilor respiratorii recurente, a opacitilor corneene. Anomaliile biochimice
constau in acumulare de dermatan si sulfat de heparan (glicozaminoglicani) in tesuturi si excretia lor
prin urina, datorate probabil absentei activitatii -L-iduronidazei. De asemenea exista o cantitate
crescuta de gangliozide in celulele nervoase din creierul acestor pacienti. In varianta usoara a bolii
Hurler, inteligenta si perioada de viata sunt normale.
Terapia de substitutie enzimatica (laraonidaze) este disponibila acum. Enzimele sunt produse
prin tehnologie recombinata si pot da roade acolo unde incercarile cu enzimele din leucocite sau alte
infuzii au fost ineficiente. De asemenea a fost studiat transplantul de celule stem hematopoietice din
maduva osoasa. Pentru a fi eficient tratamentul trebuie inceput inainte ca glicozaminoglicanii sa se
acumuleze si inaintea declinului neurologic. Deteriorarea ochiului si a osului in contextual bolii Hurler
nu sufera nici o ameliorare. In formele usoare si in cele cu implicarea SNC, transplantul de maduva
osoasa nu este efficient si este recomandata inlocuirea enzimatica. Cele doua terapii au fost evaluate
prin comparatie si in cazurile cu debut precoce. Aceste terapii nu au fost eficiente in boala Hunter si
Sanfilippo, discutate ulterior.

Boala Hunter. Spre deosebire de boala Hurler, boala Hunter are transmitere x-linkat.
Sindroamele Hunter si Hurler sunt asemanatoare din punct de vedere clinic, cu exceptia faptului ca
boala Hunter este mai usoara: retardul mental este mai putin sever, surditatea nu este obisnuita si
modificarile corneei sunt de obicei absente. Probabil ca sunt doua forme ale unui sindrom - unul mai
sever in care pacientul nu supravietuieste mult, si o forma mai putin severa cu inteligenta relativ
normala si supravietuire pana la varsta mijlocie. In urina sunt excretate cantitati excesive de dermatan
si sulfat de heparan. Anomalia principala este un deficit de iduronat sulfataza.

Boala Sanfilippo. Aceasta forma, sau MPS III, se exprima clinic intre varstele de 2-3 ani, cu
deteriorare clinica progresiva. Pacientii au statura mica, dar trasaturile fizice sunt mai putin sever
modificate decat in sindroamele Hunter si Hurler. Se disting 3 sau 4 forme de boala Sanfilippo,
denumite A, B, C si D, functie de defectul enzimatic. Toate subtipurile sunt similare fenotipic si in
toate poate exista o excretie urinara excesiva de heparan sulfat.

Boala Morquio. Aceasta forma de boal, MPS IV, este caracterizata prin nanism marcat si
osteoporoza. Deformarea scheletala si maduvei spinarii si a bulbului sunt obisnuite, datorita
hipoplaziei procesului odontoidei, dislocarii atlantoaxiale si ingrosarii durei din jurul maduvei
cervicale si a suprafetei inferioare a cerebelului. Inteligenta este putin afectata sau deloc. Opacitatile
corneene pot fi prezente. Pacientii excreta cantitati mari de keratan sulfat in urina; au fost identificate 2
tipuri de deficit enzimatic.

Boala Maroteaux-Lamy. Acest sindrom, MPS VI, include deformari scheletale severe (statura
mica, vertebre cu osteofitoza anterioara) dar inteligenta normala. Cativa pacienti au avut
pahimeningita cervicala si compresie medulara cervicala si hidrocefalie in cursul vietii adulte. Functia
maduvei se imbunatateste prin decompresie cervicala si hidrocefalia prin unt ventriculoatrial.
Hepatosplenomegalia este prezenta frecvent. Cantitati mari de dermatan sulfat sunt excretate in urina,
ca rezultat al deficitului de arilsulfataza B.
 Deficitul de -glucuronidaza (boala Sly). Acest tip rar de mucopolizaharidoza, MPS VII, nu
are trasaturile clinice bine definite. Trasaturile principale sunt statura mica, cifoza toracolombara
progresiva, hepatosplenomegalie si modificarile osoase ale unei disostoze multiple (ca in tipul Hurler).
Exista excretie excesiva de dermatan si heparan sulfat, rezultatul deficitului de -glucuronidaza. Se fac
progrese in directia tratamentului mucopolizaharidozelor prin terapie de inlocuire enzimatica,
transplant de maduva osoasa si transfer de gene. Pana acum, acestea nu si-au dovedit eficacitatea.

Mucolipidoze si alte boli ale complexelor de carbohidrai (sialidoze, oligozaharidoze tab.

37-3)

In ultima vreme au fost descrise cateva boli noi in care exista o acumulare anormala de
mucopolizaharide, sfingolipide si glicolipide in tesuturile viscerale, mezenchimale si neurale, datorate
defectului unei -N-acetilneuraminidaze. Toate sunt autozomal recesive si manifesta trasaturile clinice
ale bolii Hurler, dar spre deosebire de mucopolizaharidoze, in urina sunt excretate cantitati normale de
mucopolizaharide. Frecvent GM1 gangliozidozele descrise anterior sunt clasificate ca mucolipidoze.

Mucolipidozele. Au fost decsrise cel putin 3-4 forme inrudite. In mucolipidoza I

(lipomucopolizaharidoza), trasaturile morfologice sunt cele de balaur, cu retard mental progresiv. Au
fost descrise pete rosii-cireasa, opacitati corneene si ataxie, ca si limfocite, celule medulare, hepatocite
si celule Kupffer vacuolare, modificari metacromatice in nervul sural.
In mucolipidoza II, cea mai frecventa dintre mucolipidoze, exista de obicei un debut precoce de
retard psihomotor, dar in unele cazuri acesta apare doar in a doua sau a treia decada. Sunt caracteristice
faciesul anormal si ingrosarea periostala (disostoza multipla ca cea din gangliozidoza multipla si boala
Hurler). Hiperplazia gingivala este proeminenta, iar ficatul si splina sunt marite. Surditatea nu se
intalneste, iar opacitatile corneene se dezvolta incet. Crizele tonico-clonice sunt frecvente la pacientii
mai varstnici. In multe cazuri moartea survine intre al 3-lea si al 8-lea an. Exista vacuole tipice in
limfocite, celulele Kupffer si celulele glomerulilor renali. Celulele maduvei osoase sunt si ele
vacuolare contin granule refractile citoplasmatice (celule cu incluziuni). Exista un deficit de cateva
enzime lizozomale necesare catabolismului mucopolizaharidelor, glicolipidelor si glicoproteinelor.
In mucolipidoza III (polidistrofia pseudo-Hurler) anomaliile biochimice sunt asemanatoare
celor din tipul I, dar exista diferente clinice. Simptomele nu apar pana la varsta de 2 ani sau mai tarziu
si sunt relativ usoare. Manifestarile majore sunt retardul de crestere, opacitati fine corneene si boala
cardiaca valvulara.
Mucolipidoza IV a fost de asemenea descrisa. Aici opacitatile corneene apar curand dupa
nastere si un marcat retard in dezvoltare este evident pana in varsta de 1 an. Deformarile scheletice,
hepatosplenomegalia, crizele epileptice si alte anomalii neurologice lipsesc cu desavarsire.
Examinarea ultrastructurala a fibroblastelor conjunctivale si din piele au demonstrat incluziuni
lizozomale cu material similar lipidelor si mucopolizaharidelor.

Aspartilglicozaminuria. Aceasta boala este caracterizata prin debutul precoce al regresiei

psihomotorii; limbaj intarziat, inadecvat si tulburari severe de comportament (hiperactivitate alternand
cu apatie si hipoactivitate, manifestari psihotice), dementa progresiva; miscari neindemanatice, semne
corticospinale; opacitati corneene (rare); cataracta si anomalii retiniene; faciesul este grosolan cu
radacina nasului jos inserata, epicantus, ingrosarea buzelor si a pielii; hepatomegalie; uneori hernii
abdominale. Radiografiile arata minima osteofitoza vertebrala si limfocitele sanguine sunt vacuolare.
Modelul de transmitere al acestor boli este probabil autosomal recesiv. S-au dezvoltat
posibilitati de diagnostic prenatal din lichidul si celulele amniotice. Neuronii sunt mai degraba
vacuolati decat incarcati cu granule, ca limfocitele si celulele hepatice. Anomaliile biochimice
specifice se regasesc in tabelul 37-3.

Sindromul Cockayne

Aceasta tulburare este probabil mostenita autosomal recesiv. Debutul este la sugarul mare, dupa o
dezvoltare iniial aparent normal. Principalele caracteristici clinice sunt fotosensibilitatea pielii,
microcefalie, retinita pigmentara, cataracta, orbire si nistagmus pendular, surditate, retard psihomotor
si al dezvoltarii limbajului, deficit motor spastic, ataxia membrelor si a mersului, ocazional atetoza,
amiotrofii cu abolirea reflexelor si reducerea VCN; facies ciudat cu ochi infundati, nas proeminent,
prognatism, anhidroza si lacrimare slaba. Unele cazuri prezinta calcificari in ganglionii bazali. LCR
este normal si nu exista modificari biochimice diagnostice. Morfopatologic se evidentiaza creier mic,
calcificari in striat si cerebelare, leucodistrofie ca in boala Pelizaeus-Merzbacher si severa atrofie
corticala cerebelara. Modificarile nervilor periferici sunt acelea ale unei demielinizari segmentare
primare.
Se pare ca sindromul Cockayne, ca si ataxia-teleangiectazia, este o consecinta a mutatiei genei
care mediaza repararea ADN-ului. Au fost decsrise cel putin 3 forme diferite, fiecare cu alt defect
genetic.

Sindromul Rett

Acest sindrom este mentionat aici deoarece, pe baza regresiei psihomorii dupa o perioada de
dezvoltare normala, pentru mai mult timp s-a presupus a avea baza metabolica (defect al ciclului
ureei). Totusi nu a fost concluzionat un defect metabolic si nici alt tip de defect. Recent a fost
descoperita gena responsabila. Sindromul este descris complet in capitolul 38, cu alte forme de retard
mental.

Diagnosticul bolilor metabolice ale sugarului mare si ale copilariei timpurii

Tabelul 37-4 imparte bolile in grupuri : dismorfic, visceromegalic si pur neurologic si este util
in diagnosticul diferential al bolilor din ambele categorii de varsta: sugar mic si sugar mare-copilarie
timpurie. Exista semne neurologice, scheletale, cutanate, oftalmice si date de laborator care permit
identificarea unei anumite boli. Aceste semne sunt enumerate mai jos:
1. Semne de implicare a nervilor periferici (scaderea fortei musculare, hipotonie, areflexie, pierderea
sensibilitatii, scaderea vitezelor de conducere) associate cu leziuni ale SNC - leucodistrofia
metacromatica, leucodistrofia Krabbe, distrofia neuroaxonala si boala Leigh (rar)
2. Semne oftalmice
Opacitate corneana - cateva dintre mucopolizaharidoze (Hurler, Scheie, Morquio, Maroteaux-
Lamy), mucolipidoze, tirozenemia, aspartilglicozaminuria (rar)
Pete maculare rosii-cireasa - gangliozidoza GM2, GM1 (jumatate din cazuri),
lipomucopolizaharidoza, ocazional boala Niemann-Pick
Degenerescenta retiniana cu depozite pigmentare - boala de stocare lipidica Jansky-
Bielschowsky, gangliozidoza GM1, sindromul histiocitelor "sea-blue"
Atrofie optica si orbire - leucodistrofia metacromatica, distrofia neuroaxonala
Cataracte - sindromul Marinesco-Sjogren, boala Fabry, mannozidoza
Apraxie oculara - ataxia-teleangiectazia, boala Niemann-Pick
Afectarea miscarilor de verticalitate ale globilor oculari - boala Niemann-Pick a sugarului
mare, lipidoza juvenila distonica, sindromul histiocitelor "sea-blue", boala Wilson
Miscari bruste ale ochilor, abductie limitata - boala Gaucher a sugarului mare
3. Semne extrapiramidale - boala Niemann-Pick cu debut tardiv (rigiditate, posturi anormale), lipidoza
distonica juvenila (distonie, coreoatetoza), boala Rett, ataxia-teleangiectazia (atetoza),
mucopolizaharidoza Sanfilippo, academia glutarica tip I, boala Wilson, distonia Segawa Dopa-
responsiva
4. Dismorfism facial - formele de mucopolizaharidoza Hurler, Scheie, Morquio si Maroteaux-Lamy,
aspartilglicozaminuria, mucolipidoze, gangliozidoza GM1, mannozidoza, fucozidoza (unele cazuri),
deficitul de multisulfataze (Austin), unele boli mitocondriale
5. Nanism, deformari ale coloanei, artropatii - Hurler, Morquio si alte mucopolizaharidoze, sindromul
Cockayne
6. Hepatosplenomegalie - boala Niemann-Pick, boala Gaucher, toate mucopolizaharidozele,
fucozidoza, mucolipidoze, gangliozidoza GM1
7. Afectri ale pielii - fotosensibilitate (sindromul Cockayne si o forma de porfirie), nevi papulari si
angiokeratom (boala Fabry, fucozidoza); teleangiectazie a urechilor, conjunctivei, toracelului (ataxia-
teleangiectazia); ihtioza (boala Sjogren-Larsen cauzata de deficitul de alcool-dehidrogenaza grasa);
leziuni asemanatoare unor placi in sindromul Hunter
8. Osteofitoza vertebrala toracolombara - toate mucopolizaharidozele, mucolipidoze, mannozidoza,
fucozidoza, aspartilglicozaminuria, deficite de sulfataze multiple
9. Surditate - mucopolizaharidoze, mannozidoza, sindromul Cockayne
10. Gingii hipertrofice - mucolipidoze, mannozidoza
11. Limfocite vacuolare - toate mucopolizaharidozele, mucolipidoze, manozidoza, fucozidoza
12. Granule in neutrofile - toate mucopolizaharidozele, mucolipidoze, manozidoza, fucozidoza,
deficite de sulfataze multiple.

Cele mai dificile probleme de diagnostic in aceasta perioada le ridica distrofia neuroaxonala,
leucodistrofia metacromatica si tulburarea mitocondriala manifestat ca encefalomielopatie subacut
necrozant (boala Leigh), unele cazuri de lipofuscinoza si forma tardiva de gangliozidoza GM1. In
niciunul din aceste cazuri tabloul clinic nu este stereotip. In distrofia neuroaxonala cel mai util element
clinic este debutul intre 1 si 2 ani cu hipotonie severa, ROT diminuate si semn Babinski bilateral,
tulburri de vedere precoce fr modificri retiniene, fr crize epileptice, LCR normal, semne
fiziologice de denervare musculara, EEG cu frecventa crescuta, CT normal si deficit de N-acetil-
galactozaminidaza in cultura de fibroblaste. Leucodistrofia metacromatica poate fi exclusa daca
proteinorahia este normala si daca VCN si studiile enzimatice pe leucocite si fibroblaste sunt normale.
Criterii similare permit excluderea gangliozidozei GM1. Boala Leigh poate debuta la aceeasi varsta cu
hipotonie si atrofie optica, dar tulburarile de oculomotricitate si de respiratie apar precoce; in multe
cazuri diagnosticul este coroborat de prezenta acidozei lactice si a deficitului de pyruvat
decarboxilaza. Testele genomului mitocondrial permit acum diagnosticul definitiv in majoritatea
cazurilor. De asemenea, in boala Leigh CT si IRM pot evidential leziuni hipodense in ganglionii bazali
si in trunchiul cerebral, spre deosebire de CT normal in distrofia neuroaxonala. In leucodistrofia
metacromatica imaginile IRM sunt impresionante (fig. 37-6). Lipofuscinoza nu poate fi mereu
diagnosticata perfect; testele de laborator cele mai informative sunt incluziunile din ramurile nervoase
si din celulele endoteliale in biopsia din piele si mutatiile genetice recent descoperite.

ENCEFALOPATIILE METABOLICE EREDITARE ALE COPILARIEI TARDIVE SI

ADOLESCENTEI

Acestea au tendinta sa fie mai putin severe si mai putin rapid progressive, un atribut pe care il
au in comun mai multe boli cu mod dominant de ereditate. Sunt boli cum ar fi boala Wilson la care
debutul simptomatologiei neurologice apare dupa varsta de 10 ani si in cazuri rare dupa varsta de 30
ani si modul de ereditate este recesiv. In ultimul caz anomalia de baza a existat din copilaria timpurie
sub forma unui deficit de ceruloplasmina cu ciroza precoce si splenomegalie; doar manifestarile
neurologice au debutat tarziu.
Heterogenitatea genetica ridica o alta problema. Este bine stabilit ca un singur fenotip clinic,
precum cel intalnit in boala Hurler, poate fi expresia mai multor alele ale unei mutatii genetice date.
De asemenea, un numar de fenotipuri clinice diferite se poate baza pe grade diferite de deficit al
aceleiasi enzime. Tabloul clinic, testele biochimice si studiile genetice moleculare trebuie combinate
pentru confirmarea diagnosticului.
Bolile din aceasta categorie sunt de cel mai mare interes pentru neurologi fata de precedentele,
deoarece cauzeaza anomalii neurologice familiale cum ar fi epilepsie, polimioclonus, dementa, ataxie
cerebelara, coreoatetoza, distonie, tremor, parapareza spastico-ataxica, cecitate, surditate si AVC.
Aceste manifestari apar atat in copilaria tarzie si adolescenta cat si la adult.
Bolile din aceasta perioada au manifestari diverse, totusi fiecare boala tinde sa aiba un model
caracteristic de exprimare neurologica. Afinitatea intre procesul bolii si anumite structuri anatomice a
ridicat problema pathoclisis-ului = vulnerabilitate specifica a sistemelor neuronale particulare fata de
anumiti agenti morbizi. In acelasi timp, totusi este clar ca mai multe boli pot cauza acelasi sindrom.
Bolile din acest subcapitol sunt grupate functie de modalitatea cea mai comuna de exprimare
clinica, dupa cum urmeaza:
1. Ataxiile cerebelare progresive ale copilariei si adolescentei
2. Polimiocloniile familiale si epilepsiile
3. Sindroamele extrapiramidale de tip parkinsonian
4. Distonia si coreoatetoza generalizata
5. Sindromul hemiplegiei bilaterale, cecitatii cerebrale si surditatii si alte manifestari cerebrale
focale
6. AVC in ascociere cu boli metabolice ereditare
7. Polineuropatii metabolice
8. Tulburari de personalitate si de comportament ca manifestari ale bolilor metabolice ereditare.
Este o greseala sa se presupuna ca bolile din aceste categorii afecteaza doar o parte anume a
sistemului nervos sau sa presupunem ca sunt exclusiv neurologice. Anomalia biochimica afecteaza si
celulele din tesuturile nonneurologice. Daca efectele acestei implicari devin simptomatice, este de
obicei o chestie cantitativa. Se pot intalni sindroame neurologice mixte in care tremorul, mioclonusul,
ataxia cerebelara si coreoatetoza sunt prezente in combinatii variate; este dificil sa decidem daca
miscarea involuntara este de un tip sau altul.

Ataxiile cerebelare progresive ale copilariei si adolescentei

Formele acute de ataxie cerebelara care apar in copilaria tardiva si adolescenta sunt, de obicei,
nonmetabolice, cum ar fi encefalomielita postinfectioasa, status postmeningita, postanoxie,
posthipertermie si unele intoxicatii medicamentoase. In diagnosticul diferential trebuie luate in vedere
cerebelita postinfectioasa, tumorile cerebelare (meduloblastoame, astrocitoame, hemangioblastoame si
ganglioneuroamele Lhermitte-Duclos). IRM stabileste corect diagnosticul.

Acantocitoza Bassen-Kornzweig (Abetalipoproteinemia). Aceasta boala, descrisa de Bassen

si Kornzweig in 1950, este o boala rara, iar asemanarea cu ataxia Friedreich nu este atat de izbitoare,
astfel incat cele 2 boli pot fi diferentiate.
Transmiterea este autozomal recesiva. Simptomele initiale apar intre 6 si 12 ani (2-20) si sunt
urmatoarele: hipotonie a membrelor cu areflexie si ataxie de tip senzitiv (tabetic), la care se adauga
mai tarziu o componenta cerebelara. Steatoreea, care ridica suspiciunea unei boli celiace, precede
deseori tulburarile de mers. Mai tarziu, la mai mult de jumatate dintre pacienti, pot aparea tulburari de
vedere datorita unei degenerescente retiniene (similare retinitei pigmentare). Alte elemente ale
tabloului clinic sunt: cifoscolioza, picior scobit si semnul Babinski. Tulburarea neurologica este relativ
lent progresiva.
Datele de laborator evidentiaza acantocite, VSH scazut si o marcata reducere in ser a
lipoproteinelor cu densitate mica (colesterol, fosfolipide, -lipoproteina). Morfopatologic se
evidentiaza celule epiteliale vacuolare in mucoasa intestinala (cauzand blocaj de absorbtie);
diminuarea numarului de fibre nervoase mielinice in biopsia din nervul sural, depletie de celule
Purkinje si granulare in cerebel, pierdere de fibre in coloanele posterioare si tracturile spinocerebelare,
pierdere celulara in cornul anterior si ganglionul retinei, pierdere de fibre musculare si fibroza in
miocard. Se presupune ca defectul de baza este incapacitatea organismului de a sintetiza proteinele
membranelor celulare datorita afectarii absorbtiei prin mucoasa intestinului subtire. Deficitul de
vitamina E poate fi un factor pathogenic, din moment ce administrarea de doze mari de vitamina A si E
si a unei diete cu putine grasimi poate preveni progresia bolii neurologice.
Tot in contextual acantocitozei este mentionat si sindromul McLeod in care exista combinatii
heterogene de atrofie musculara progresiva, crize epileptice, miscari involuntare si CK serica crescuta.
Acantocitoza in aceasta boala este rezultatul unei anomalii a antigenului Kell de pe suprafata
eritrocitului (care codeaza proteina XK).

Hipobetalipoproteinemia familiala. Aceasta este o boala bine definita, asemanatoare

abetalipoproteinemiei, in care exista hipocolesterolemie, acantocitoza, retinita pigmentara si atrofie
palidala (sindromul HARP). Transmiterea este autozomal dominanta si heterozigotii pot manifesta o
parte din sindrom. Multe cazuri sunt cauzate de mutatii ale genei de codeaza betalipoproteina B. In
mucoasa jejunala se pot observa picaturi de grasime care indica malabsorbtia. Au fost raportate cazuri
in Europa, Asia si USA. Tratamentul consta in restrictia grasimilor in dieta si suplimentare cu vitamina
E.
A fost descrisa si o forma de acantocitoza la adult asociata cu coree ereditara si distonie,
dar lipseste malabsobtia lipidelor. Aceasta boala este descrisa in capitolul 39.

Ataxia cerebelara paroxistica ereditara. Aceasta ataxie periodica neobisnuita, inrudita cu

coreoatetoza paroxistica familiala si distonia periodica, descrise in capitolul 4, este transmisa
autosomal dominant. Gena afectata codifica o subunitate a canalului de calciu. Are debutul in copilarie
sau in adolescenta si ia forma unor atacuri episodice de ataxie invalidanta, nistagmus si dizartrie,
fiecare atac durand cateva minute sau cateva ore. Intre atacuri pacientul este asimptomatic sau prezinta
un nistagmus usor si o neindemanare minima. O caracteristica remarcabila este preventia atacurilor
prin administrarea de Acetazolamida 250 mg de 3 ori/zi. Aceasta caracteristica se incadreaza in
termenul de ataxie episodica familiala tip 2. Tipul 1, mai rar, este asociat cu o mutatie la nivelul
canalelor de potasiu voltaj-dependente si se asociaza cu miokimie si epilepsie.

Polimiocloniile familiale

Encefalopatia mioclonica a sugarului (sindromul opsoclonus-mioclonus la sugar). Sub

aceasta denumire a fost descrisa o forma de mioclonie continu, extins (cu exceptia perioadei din
timpul somnului profund) ce afecteaza sugarii de ambele sexe, a caror dezvoltare a fost normala pana
la debutul simptomatologiei la varsta de 9-20 luni. Mioclonusul evolueaza pe parcursul unei saptamani
sau mai putin, afecteaza toti muschii corpului si interfera serios cu activitatile musculare naturale ale
copilului. Ochii sunt afectati de miscari rapide, conjugate, neregulate (pana la 8/secunda) = "dancing
eyes" de tip opsoclonic. Copilul este irascibil si vorbirea poate fi blocata. Datele de laborator sunt
normale.
Tratament: Hormonul adrenocorticotropic si dexametazona, ultima in doze de 1,5-4 mg/zi, suprima
mioclonusul si permit progres in dezvoltare. Unii pacienti raman fara mioclonus, dar cu lentoare
mentala si ataxie usoara. Altii au nevoie de tratament cortizonic 5-10 ani, cu recadere cand tratamentul
este interrupt. Anticonvulsivantele obisnuite par sa nu aiba nici un efect. Patogeneza nu a fost
determinata.
Un sindrom similar a fost observat in asociere cu neuroblastomul la copii, dar si ca boala tranzitorie de
etiologie neprecizata la adult (probabil virala sau postinfectioasa). O conditie asemanatoare apare la
adulti ca boala paraneoplazica in carcinoamele ovariene, de san, gastrice, bronhogene si alte tumori
oculte.

Polimioclonusul cu corpi Lafora si epilesie. Aceasta boala, care are transmitere autozomal
recesiva, a fost identificata de Lafora in 1911 pe baza corpilor citoplasmatici bazofili gasiti in neuronii
talamici si din trunchiul cerebral si dintat. Incluziunile sunt compuse din poliglicozan, care este din
punct de vedere chimic, dar nu structural inrudit cu glicogenul.
Are debutul in copilaria tardiva sau in adolescenta (11-18 ani) la un individ in prealabil normal,
anuntandu-se prin crize epileptice, episoade de miscari mioclonice sau ambele. In aproape jumatate dn
cazuri exista crize epileptice focale (frecvent occipitale). Boala poate fi initial confundata cu epilepsia
comuna, dar in cateva luni devine evident faptul ca este ceva mult mai serios. Mioclonusul devine
foarte extins si poate fi evocat de un zgomot sau de un stimul tactil neasteptat (chiar si de atingerea cu
ciocanelul de reflexe), sau de agitatie si de unele activitati motorii sustinute. Un episod mioclonic
poate progresa catre o criza generalizata cu pierderea constientei. Pe masura ce boala avanseaza,
mioclonusul interfera din ce in ce mai mult cu activitatile motorii ale pacientului, pana cand functia
voluntara este sever afectata. Vorbirea este afectata ca in coree. Examinarea amanuntita pune in
evidenta alterarea tonusului muscular si un usor grad de ataxie cerebelara. Pacientul poate avea
halucinatii vizuale, tulburari de caracter, comportament neinhibat sau impulsiv, alterare progresiva a
tuturor functiilor cognitive. Surditatea a fost un semn precoce in cateva cazuri. Semne tardive sunt:
rigiditatea sau hipotonia, afectarea ROT, acrocianoza, rar semne corticospinale. In final pacientul
devine casectic, ramane la pat si decedeaz printr-o infectie intercurenta. Majoritatea nu supravietuiesc
pana la varsta de 25 ani. Exista cazuri isolate de boala cu corpi Lafora cu debut la 40 ani care
decedeaza in jur de 50 ani. Aceste cazuri cu debut tardiv constituie un tip genetic separate.
Nu sunt decelate modificari in sange, urina, LCR. EEG arata unde lente difuze si varfuri cu
descarcari focale sau multifocale. Hepatocitele alterate cu corpi omogeni PAS-pozitivi au fost
observate atat in stadiul presimptomatic cat si in cel simptomatic al bolii. Aceste incluziuni au fost
observate in biopsiile din piele si ficat, desi probele hepatice sunt normale. Examinarea
morfopatologica a evidentiat pierdere usoara de celule granulare si Purkinje in nucleii dintati, in
segmental intern al globului palid si in cortexul cerebral, in plus fata de corpii Lafora. Acestia pot fi
gasiti in retina, cortexul cerebral, miocard si muschii striati. Medicamentele anticonvulsivante, mai
ales acidul valproic si methsuximida ajuta la controlul crizelor epileptice, dar nu au nici un efect
asupra procesului de baza.

Boala cu corpi poliglicozan (vezi si pg. 914). In cadrul acestei boli se gasesc corpi de
glicozamina in SNC si in cel periferic. Clinic include dementa, coree si amiotrofie cu sau fara
pierderea sensibilitatii la nivelul membrelor. Corpi similari se gasesc in celulele din ficat si inima.
Aceasta este o boala progresiva care debuteaza de obicei la adult. A fost atribuita acumulrii de
polimeri ai glucozei. Diagnosticul este confirmat prin gsirea corpilor poliglicozan in axonii nervilor
periferici sau in celulele hepatice. Mutatia afecteaza de obicei gena pentru enzima ramificarii
glicogenului.
 Lipofuscinoza ceroida juvenila (Degenerescenta cerebroretiniana). Aceasta este una dintre
cele mai variabile forme dintre lipidoze. Trasaturile clinice cele mai proeminente ale formelor cu debut
tardiv sunt mioclonusul sever, crizele epileptice si pierderea vederii. In tipul juvenil prima leziune este
gasita in macule: apare ca arie galben-cenusiein contrast cu pata rosie-cireasa cu inel alb din boala
Tay-Sachs. La inceput particulele de pigment retinian sunt fine ca praful, mai tarziu se agrega si se
aseamana cu modificarile din retinita pigmentara. Ficatul si splina nu sunt marite si nu exista
modificari osoase. Sjogren a impartit boala in 5 stadii:
1. Afectare vizuala care precede uneori modificarile retiniene cu cateva luni.
2. Dupa aproximativ 2 ani are loc debutul crizelor epileptice generalizate si al mioclonusului,
frecvent cu iritabilitate, hiperemotivitate si vorbire balbaita, scandata.
3. Deteriorare intelectuala graduala (memorie slaba, activitate mentala redusa, inatentie). In
aceasta etapa miscarile devin incetinite, rigide, cu tremor, asemanatoare celor din boala
Parkinson - la care se adauga elemente de ataxie cerebelara si tremor intentional, asemanatoare
celor din boala Wilson.
4. Stadiul de dementa severa in care pacientul necesita asistenta la mers, nu mai poate vorbi dar
poate tipa cand este deranjat sau fortat sa se miste. Forta musculara este redusa, desi ROT sunt
vii si reflexul plantar este in extensie.
5. In final pacientul zace in pat, orb si fara sa vorbeasca, reflex plantar in extensie, ocazional
adoptand posturi distonice. Decesul survine dupa 10-15 ani.
In stadiile precoce EEG cu unde inalt voltate, trifazice pune diagnosticul, mai tarziu, dupa ce
crizele epileptice si miocloniile se rareasc si apoi dispar, raman doar unde delta. Undele
electroretinografiei sunt pierdute o data cu afectarea retinei. Pe CT sau IRM se observa usoara dilatare
ventriculilor laterali. LCR este normal. Diagnosticul poate fi confirmat prin aparitia incluziunilor
curbe cu model de amprenta la microscopia electronica, in special din biopsia glandelor sudoripare din
piele. In fenotipul juvenil, clasic a fost identificata o proteina membranara defectuoasa care formeaza
incluziunile.

Lipofuscinoza ceroida juvenila tardiva si la adult (boala Kufs). Aceasta se dezvolta de

obicei mai tarziu (intre 15-25 ani), nu este insotita de modificari vizuale sau retiniene si are evolutie
mai lenta. Este relevanta pentru bolile cu dementa ale adultului tanar (pg. 829). Un tip de tablou clinic
consta in dementa si modificari de personalitate, iar alt tip consta in crize mioclonice si dementa, cu
aparitia, mai tarziu, de semne piramidale si extrapiramidale. Pe masura ce boala progreseaza, exista o
combinatie de dementa cu ataxie cerebelara, spasticitate si rigiditate sau atetoza.

Gangliozidoza GM2 juvenila si in copilaria tardiva. Rareori gangliozidoza GM2, tipul cu

transmitere recesiva, are debutul in aceasta perioada de varsta. La debut frecvent apar ataxia si
dizartria, urmate de dementa, spasticitate, distonie, crize epileptice si mioclonus. Degenerarea
celulelor cornului anterior cu atrofie musculara progresiva poate fi caracteristica, desi aceasta trasatura
este mai caracteristica varietatii cu debut la varsta adulta. La unii pacienti se observa pete rosii-cireasa
atipice. Anomalia biochimica este deficitul de hexozaminidaza A, la fel ca in boala Tay-Sachs, dar nu
la fel de severa sau extinsa. Progresia bolii este lenta, pe o perioada de mai multi ani.

Boala Gaucher tardiva cu polimioclonus. Ocazional se poate intalni un tip de boala Gaucher
in care crizele epileptice, mioclonusul difuz sever, tulburarile privirii de tip supranuclear (sacade lente,
paralizii ale privirii laterale) si ataxia cerebelara incep in copilaria tardiva, adolescenta sau la varsta
adulta. Cursul bolii este lent progresiv. Intelectul este relativ pastrat. Exista splenomegalie. Anomaliile
biochimice si morfopatologice sunt asemanatoare celor din boala Gaucher cu debut precoce.
 Sindromul mioclonus - pete rosii-cireasa (Sialidoza tip 1, Deficitul de (-neuraminidaza).
Aceasta este o clasa relativ noua si distincta genetic caracterizata prin stocarea in sistemul nervos de
glicopeptide sialidate. Se datoreaza unui deficit de neuraminidaza. La unii pacienti debutul este in
copilaria tarzie sau adolescenta, la altii chiar mai tarziu.
De obicei la debut apare afectare vizuala cu pete maculare rosii-cireasa, similare celor din
boala Tay-Sachs. Intr-unul din cazuri s-au remarcat dureri severe episodice in maini si picioare in
timpul vremii calde, amintind de boala Fabry. Polimioclonusul ce apare in cativa ani, impreuna cu
ataxia cerebelara, invalideaza bolnavul. Functia mentala ramane relativ normala. Nu exista
hepatosplenomegalie, dar s-a observat material stocat in celulele Kupffer, in neuronii plexului
mienteric si in neuronii cerebrali si probabil si in neuronii cerebelari si retinieni.
Alte cazuri au fost descrise la adultul tanar, toate cazurile fiind membre ale aceleiasi generatii.
Acestea au dezvoltat dizartrie, mioclonus intentional, ataxie cerebelara si leziuni maculare rosii-
cireasa. Ereditatea a fost autozomal recesiva. S-a gasit excretie urinara de oligozaharide sialidate si un
deficit de sialidaza in cultura de fibroblaste. In plus fata de manifestarile descrise, s-au mai gasit la unii
pacienti si trasaturi faciale de balaur, opacitati corneene si displazie vertebrala. Acesti pacienti au avut
si un deficit de neuraminidaza (partial -galactozidaza).

Atrofia cerebelara dentorubric cu polimioclonus. Aceasta degenerare progresiva a

sistemului eferent cerebelar dentat a fost descrisa initial ca dissinergie cerebelara mioclonica. Debutul
este in copilaria tarzie; ambele sexe sunt vulnerabile, si exist probabil mai multe cauze. A fost
descrisa o ataxie progresiva acompaniata de un grad izbitor de mioclonus de actiune. Crizele epileptice
nu sunt frecvente, iar intelectul este relativ pastrat. Neuronii din nucleii dintati si axonii lor ascendenti
si descendenti din trunchiul cerebral dispar in mod gradual. Berkovic a studiat 84 de cazuri de
polimioclonus din care 13 se conformeaza sindromului Hunt. Dintre acestea, 9 cazuri s-au dovedit a fi
o encefalopatie mitocondriala. Intr-o serie de 30 cazuri, debutul a fost, de obicei, inaintea varstei de 21
ani. Fiecare mioclonie a fost precedata de descarcari electrografice corticale. In aproape jumatate din
aceste cazuri nu s-a putut sustine un diagnostic biochimic.
S-au observat si forme cronice extreme de mioclonus ritmic ce implica doar musculatura
faciala si bulbara. Desi aceste polimioclonii familiale benigne nu au fost asociate cu nici o modificare
biochimica, asocierea cu anomaliile celulare mitocondriale justifica, in unele cazuri, includerea lor in
acest capitol, decat in capitolul bolilor degenerative. O alta tulburare mitocondriala, epilepsia
mioclonica cu fibre rosii fragmentate (MERFF) incepe in a doua decada sau mai tarziu cu mioclonus si
ataxie si intra in diagnosticul diferential al acestui grup de boli. Bolile mitocondriale sunt abordate in
ultima parte a acestui capitol.

EPILEPSIILE DIN BOLILE METABOLICE EREDITARE

Crizele convulsive pot complica aproape toate bolile metabolice ereditare. Crizele epileptice
pot aparea la orice varsta, dar mai frecvent la nou-nascut, sugar si copilul mic, decat in copilaria tarzie
sau in adolescenta. Aceste crize pot lua mai multe forme, discutate in capitolul 16. Mai frecvent sunt
generalizate grand mal sau partiale; petit mal tipic probabil ca nu apare. Unele boli pot cauza crize
focale, simple sau partial complexe, inainte de a se generaliza. Combinatia dintre o serie de
polimioclonii progresand catre o criza motorie generalizata este inalt sugestiva pentru una din bolile
metabolice ereditare. O alta forma inalt sugestiva de prezentare este cea cu crize sensitive.