Neuro He Pa To Logie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie
INTRODUCERE N NEUROHEPATOLOGIE
Sub redacia
Cristin Constantin Vere
Inervaia ficatului
INTRODUCERE
N
NEUROHEPATOLOGIE
Sub redacia
Editura SITECH Craiova, 2013

3
Inervaia ficatului
AUTORI
Marius Eugen Ciurea
Sef lucrri, Disciplina Chirurgie Plastic, Facultatea de Medicin, UMF Craiova. Doctor n medicin, Medic specialist Chirurgie plastic i reparatorie, Clinica Chirurgie Plastic i Reparatorie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova
Ion Rogoveanu
Profesor universitar, Disciplina Medicin Interna. Gastroenterologie. Hepatologie, Facultatea de Medicin, UMF Craiova. Medic primar medicin intern, medic primar gastroenterologie,Clinica Medical I Gastroenterologie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova
Tudorel Ciurea
Profesor universitar, Disciplina Medicin Interna. Gastroenterologie. Hepatologie, Facultatea de Medicin, UMF Craiova. Medic primar medicin intern, medic primar gastroenterologie, Clinica Medical I Gastroenterologie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova (medic ef clinic)
Costin Teodor Streba

Asistent universitar, Disciplina Pneumologie, Facultatea de Medicin, UMF Craiova. Medic rezident, Doctor n medicin, Clinica Medicala I - Gastroenterologie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova
Mircea Ctlin Forofoiu

ef de lucrri universitar, Disciplina Semiologie medical, Facultatea de Medicin, UMF Craiova. Medic primar medicin intern, medic specialist gastroenterologie, Clinica Medical II, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova
Letiia Adela Maria Streba

Confereniar universitar, Disciplina Semiologie Medical, Facultatea de Moae i Asisten Medical, UMF Craiova. Medic primar medicin intern, Clinica Medical III, Spitalul Clinic Filantropia Craiova
Alin Gabriel Ionescu

Medic rezident medicin intern, Doctorand n medicin intern, Clinica Medical I Gastroenterologie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova

Confereniar universitar, Disciplina Medicin Interna. Gastroenterologie. Hepatologie, Facultatea de Medicin, UMF Craiova. Medic primar medicin intern, medic primar gastroenterologie, Clinica Medical I Gastroenterologie, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova
Cuprins
Cuprins.........................................................................................................5 INTRODUCERE.........................................................................................7 INERVAIA FICATULUI: structur i funcie.............................................................................................9 Inervaia ficatului......................................................................................11
Costin Teodor Streba, Cristin Constantin Vere.................................................11
Dezvoltarea inervaiei hepatice................................................................30

Alin Gabriel Ionescu, Cristin Constantin Vere..................................................30
Rolul inervaiei hepatice n reglarea activitii celulelor ficatului.......40

Cristin Constantin Vere, Alin Gabriel Ionescu..................................................40
Controlul nervos al funciilor hepatice.........................................................................................54 Cile nervoase de reglare a funciilor ficatului: axa creier-ficat................................................................56
Letiia Adela Maria Streba, Cristin Constantin Vere........................................56
Rolul inervaiei hepatice n reglarea funciilor ficatului.............................................................................75

Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba.................................................75
Reglarea nervoas a ritmului circadian hepatic............................................................................................101

Cristin Constantin Vere, Ctlin Mircea Forofoiu.........................................101
ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAIEI FICATSISTEM NERVOS ..........................................................................113 Alterarea morfo-funcional a inervaiei hepatice n patologia ficatului i n transplantul hepatic................................................................115
Marius Eugen Ciurea, Cristin Constantin Vere...............................................115
Afectarea sistemului nervos n bolile hepatice ................................................................................................137 Afectarea sistemului nervos central n bolile hepatice......................................................................................137
Tudorel Ciurea, Cristin Constantin Vere.........................................................137
Afectarea sistemului nervos periferic n bolile hepatice......................................................................................150

Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba...............................................150 5
Inervaia ficatului
Boli hepatice de origine genetic cu afectare nervoas.................................................................................160

Ion Rogoveanu, Cristin Constantin Vere.........................................................160
Stresul psihic i patologia hepatic........................................................171

Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba...............................................171
INTRODUCERE
Ficatul are un rol esenial n procesele metabolice de sintez, degradare i depozitare a substanelor energetice i plastice, a vitaminelor, apei i electroliilor. Dac pn nu de mult rolul sistemului nervos n reglarea funciilor hepatice a fost neglijat, n ultimele decenii s-a demonstrat c funciile ficatului beneficiaz de mecanisme nervoase de control, exercitate prin intermediul fibrelor nervoase vegetative, simpatice i parasimpatice, care realizeaz plexuri nervoase hepatice. Se descrie un plex anterior, localizat n micul epiplon, naintea venei porte, i un plex posterior, localizat napoia venei porte. Fibrele simpatice din cadrul plexurilor nervoase hepatice ajung la nivelul vaselor hepatice cu musculatur neted n perete, la nivelul hepatocitelor i al ductelor biliare, n timp ce fibrele parasimpatice nu inerveaz direct hepatocitele, ajungnd pn la nivelul stromei ce nconjoar vasele hepatice i ductele biliare intrahepatice, i n poriunea extrahepatic a venei porte i a cilor biliare. Prin intermediul conexiunii cu nervii vegetativi, hipotalamusul joac un rol important n reglarea metabolismului hepatic. De asemenea, prin intervenia mecanismelor nervoase n reglarea circulaiei hepatice este meninut fluxul sanguin hepatic la nivelul necesitilor metabolice. Ficatul are un rol extrem de important n meninerea homeostaziei imune a organismului. Celulele endoteliului sinusoidal i n special celulele Kupffer ocup un rol major n cadrul mecanismelor de aprare. Astfel, celulele Kupffer pot sintetiza i elibera o serie de citokine (interleukina 6, interleukina 1 i factorul de necroz tisular) care intervin n rspunsul imun, fiind responsabile de apariia febrei, neutrofiliei, produciei de anticorpi i de sinteza hepatic a proteinelor de faz acut. Rolul sistemului nervos asupra funciilor hepatice a fost studiat n cazul ficatului transplantat, care este complet denervat, ns acest fapt pare s nu influeneze semnificativ starea pacientului. Astfel, observaiile asupra subiecilor umani transplantai i studiile pe model animal cu denervare hepatic au artat c homeostazia glucidic este meninut n astfel de cazuri la nivele corespunztoare n timpul exerciiului fizic. Cu toate acestea, nu poate fi exclus rolul pe care nervii hepatici l au n producerea de glucoz n timpul exerciiului fizic atunci cnd principalii factori glucoreglatori sunt perturbai. Experimentele pe model animal i subieci umani cu hepatectomie parial au evideniat rolul sistemului nervos vegetativ n regenerarea hepatic.
7
Inervaia ficatului
Astfel, fibrele nervoase parasimpatice de la nivel hepatic stimuleaz regenerarea ficatului dup hepatectomie parial, n timp ce fibrele nervoase simpatice inhib acest proces. Sistemul nervos central, n special hipotalamusul, poate juca un rol n regenerarea hepatic. Lezarea nucleului ventromedial al hipotalamusului determin creterea tonusului parasimpatic, avnd drept consecin regenerarea hepatic dup hepatectomie parial. Pe lng efectele fiziologice asupra funciilor hepatice, nervii simpatici hepatici pot agrava disfunciile hepatice. Prin stimularea fibrelor nervoase simpatice de la nivelul ficatului sunt agravate leziunile hepatice preexistente prin intermediul noradrenalinei, care pare s stimuleze eliberarea endotelinei de ctre celulele sinusoidale. n concluzie, inervaia vegetativ, simpatic i parasimpatic, a ficatului joac un rol important n reglarea proceselor metabolice, n reglarea circulaiei hepatice i n transmiterea semnalelor aferente de la nivel hepatic ctre creier. De asemenea, nervii hepatici sunt implicai n producerea de citokine i n rspunsul imun, ca rspuns la agresiunea hepatic, precum i n situaii particulare, cum se ntlnete n ficatul transplantat. Lucrarea de fa este structurat n trei pri. n prima parte sunt prezentate pe scurt o serie de date anatomice referitoare la inervaia ficatului, precum i informaii cu privire la funciile nervilor hepatici. n partea a doua sunt menionate mecanismele nervoase de control ale funciilor hepatice, n ultima parte fiind evideniate unele aspecte clinice ale interrelaiei ficat-sistem nervos. Monografia Introducere n neurohepatologie se adreseaz studenilor mediciniti, medicilor rezideni i medicilor specialiti interniti i gastroenterologi. Aceast carte este dedicat memoriei marelui savant romn Daniel Danielopolu, eminent medic i cercettor, creator de coal medical, unul dintre precursorii biociberneticii. Cristin Constantin Vere
Inervaia ficatului
10
Inervaia ficatului
Costin Teodor Streba, Cristin Constantin Vere
Introducere Ficatul are o inervaie vegetativ, simpatic i parasimpatic, realizat prin intermediul nervilor splahnici i vagi, care conin att fibre eferente ct i aferente. [1] Fibrele nervoase vegetative, care provin din ganglionii toracici inferiori, plexul celiac, nervul vag i din nervul frenic drept, ajung la ficat prin intermediul hilului i formeaz plexuri nervoase n jurul arterei hepatice, venei porte i canalului biliar. Se descriu un plex anterior, situate n micul epiplon, naintea venei porte, i un plex posterior, napoia venei porte. [2, 3] Din plexurile nervoase pornesc fibre vegetative care se ramific n interiorul parenchimului hepatic. Ramurile arterei hepatice sunt inervate predominant de fibre simpatice, n timp ce ductele biliare sunt inervate att de fibre simpatice ct i parasimpatice. [2] Inervaia intrahepatic este asigurat de fibre aminergice, colinergice, peptidergice i nitrergice. [4, 5] La nivelul hepatocitelor ajung fibre amielinice simpatice. [2, 6] Inervaia hepatic are un rol esenial n reglarea proceselor metabolice, a circulaiei hepatice i n transmiterea semnalelor aferente de la nivel hepatic ctre creier. [4, 79] De-a lungul timpului s-au realizat numeroase studii de fiziologie i farmacologie n urma crora s-a stabilit c nervii hepatici ndeplinesc numeroase funcii. Astfel, inervaia motorie, eferent, intervine n controlul metabolismului hidrailor de carbon i lipidelor [1016], n reglarea microcirculaiei hepatice i a fluxului biliar [10, 11, 17, 18], precum i n regenerarea celulelor parenchimatoase hepatice [1922], n timp ce inervaia senzitiv, aferent, este implicat n osmorecepie, ionorecepie, barorecepie i n controlul receptorilor metabolici hepatici. [2333] Inervaia eferent Fibrele nervoase simpatice care realizeaz inervaia hepatic au originea n coarnele laterale ale mduvei spinrii, n regiunea T 3-T11. Prsesc mduva prin rdcina anterioar a nervilor spinali, trec prin lanul ganglionar paravertebral i se
11
Inervaia ficatului
grupeaz n nervii splahnici, care fac sinaps cu neuronii vegetativi din ganglionul celiac. Fibrele postganglionare formeaz mpreun cu cele parasimpatice plexuri hepatice, din care se desprind fibre vasomotorii ce ajung la nivelul vaselor hepatice care posed perei cu musculatur neted (venule portale intrahepatice i arteriole hepatice), precum i la nivelul hepatocitelor i ductelor biliare. [3, 34] Fibrele parasimpatice au originea n bulbul rahidian, n nucleul dorsal al vagului. Prsesc bulbul pe calea nervului vag i ajung la nivelul ficatului, unde fac sinaps cu neuronii postganglionari, a cror localizare la nivel hepatic nu este bine precizat. [3, 34, 35] Nervii vegetativi, simpatici i parasimpatici, ptrund n ficat la nivelul hilului, mpreun cu vena port, artera hepatic i canalul coledoc, i formeaz plexuri nervoase. Se descriu un plex anterior, n jurul arterei hepatice, i altul posterior, localizat n jurul venei porte i cii biliare principale. De asemenea, un numr redus de fibre nervoase pot ajunge la nivelul ficatului pe calea venei hepatice. [4, 36] Inervaia aferent Ficatul comunic cu restul organismului att pe cale umoral ct i nervoas. Creierul este informat cu privire la funciile ficatului (metabolic, imun etc), [34, 3739] pe care le poate modula prin intermediul hormonilor i nervilor. [40, 41] Comunicarea nervoas a ficatului cu sistemul nervos central este bidirecional, realizndu-se prin intermediul fibrelor nervoase aferente (senzitive) i eferente (motorii) cu origine att n nervul vag (parasimpatic), ct i n nervii spinali (simpatici). [34] Au fost identificate dou ci nervoase aferente: calea aferent vagal i nervii afereni spinali. Fibrele nervoase aferente vagale ajung la nivelul stromei ce nconjoar vasele hepatice i ductele biliare intrahepatice i n poriunea extrahepatic a venei porte i a cilor biliare. Ele nu ptrund n lobulii hepatici, [4, 4244] considerndu-se c au funcie senzitiv, de transmitere la creier a informaiilor despre citokinele circulante i despre unii metabolii, cum sunt glucoza, [45] interleukina (IL)-1, [46] aminoacizii [47] i nicotina. [48] Nervii afereni spinali par a avea funcie senzitiv, transmind la creier informaii nociceptive prin intermediul ganglionilor rdcinii dorsale cu origine la nivel toracal inferior (T7 T12). [42, 43] Se consider c nervii afereni senzitivi reprezint peste 90% din fibrele nervului vag abdominal i aproximativ 50% din fibrele nervului splahnic. [11, 49] Distribuia fibrelor nervoase aferente a fost analizat prin utilizarea de metode imunohistochimice de nalt specificitate. Astfel, calretinina poate fi un marker relativ specific pentru evidenierea inervaiei aferente vagale din spaiul port, n timp ce peptidul calcitonin gene-related (CGRP) este specific pentru aferenele rdcinii dorsale. Fibrele nervoase CGRP-imunoreactive sunt prezente mai ales n jurul ramurilor vasculare intrahepatice, dar i la nivelul aferenelor vagale extrahepatice. [34]
12
Inervaia intrinsec Pn n prezent s-au efectuat puine studii cu privire la inervaia ficatului uman. [36] Distribuia fibrelor nervoase este relativ asemntoare la nivelul tractului portal la diverse mamifere, ns exist o mare diferen n distribuia inervaiei intralobulare n funcie de specie. Aceast diversitate a inervaiei intrahepatice ar putea explica efectele hemodinamice i metabolice diferite, dependente de specie, obinute prin stimularea nervilor hepatici. [34] Inervaia hepatic intrinsec este incomplet cunoscut, ca i efectele fibrelor nervoase intrahepatice asupra microcirculaiei hepatice, funciilor hepatocitelor, activitii celulelor Kupffer, contractilitii celulelor stelate hepatice (CSH) i permeabilitii capilarelor sinusoide. [4, 5] De la nivelul plexurilor nervoase hepatice pornesc fibre vegetative care se ramific progresiv pn la contactul cu celulele efectoare. Fibrele nervoase sunt identificate n interiorul spaiilor Disse, fiind n strns legatur cu celulele perisinusoidale, endoteliale i Kupffer. Fibrele simpatice din cadrul plexurilor nervoase ale ficatului ajung la nivelul vaselor hepatice cu musculatur neted n perete, la nivelul hepatocitelor i al ductelor biliare, n timp ce fibrele parasimpatice nu inerveaz direct hepatocitele, ajungnd pn la nivelul stromei ce nconjoar vasele hepatice i ductele biliare intrahepatice i n poriunea extrahepatic a venei porte i a ductelor biliare. [8] Studii de microscopie electronic au artat c inervaia intrahepatic este reprezentat de fibre nervoase amielinice nconjurate de citoplasma celulelor Schwan. Majoritatea fibrelor nervoase conin n poriunea terminal elemente sinaptice sub forma unor varicoziti n care sunt incluse mai multe vezicule mici, cteva vezicule de dimensiuni mari, mici mitocondrii i alte elemente sinaptice. Prin intermediul sinapselor se poate realiza comunicarea nervilor terminali cu celulele efectoare. S-au descris tipuri distincte de sinapse, n funcie de celulele efectoare. Astfel, legtura dintre filetele nervoase i hepatocite sau CSH se realizeaz prin intermediul sinapselor cu spaiu intersinaptic mic, n timp ce contactul cu elementele vasculare din tecile glissoniene i cu celulele sinusoidale ale canaliculelor biliare se realizeaz prin sinapse cu spaiu intersinaptic mare. [9] Influena inervaiei intrahepatice se poate exercita direct, prin reglarea microcirculaiei hepatice sau prin stimularea funciilor hepatocitelor, i indirect, influennd eliberarea de metabolii de ctre hepatocite sau de mediatori de ctre celulele canaliculelor sinusoidale. [4, 11, 50, 51] Pentru evidenierea inervaiei intrahepatice s-au utilizat iniial coloraii pe baz de aur, argint i osmiu, [4, 5, 52, 53] ns aceste metode nu permiteau diferenierea dintre nervii aminergici i cei colinergici i nici diferenierea fibrelor nervoase de elementele conjunctive ale ficatului. n prezent se utilizeaz metode neurohistochimice, de nalt specificitate i mult mai precise, pentru analiza distribuiei intrahepatice a fibrelor nervoase aminergice,
13
Inervaia ficatului
colinergice, peptidergice i nitrergice. [4, 5] Inervaia aminergic Majoritatea nervilor aminergici urmeaz calea tractului portal, cele mai multe fibre nervoase fiind asociate cu ramurile arterei hepatice i mai puin cu ramificaiile venei porte sau cu ductele biliare. [5, 54] n general, venele hepatice centrale i sublobulare au o inervaie srac, ns n pereii venelor hepatice mari au fost evideniate fibre nervoase aminergice. [5, 5458] Distribuia intralobular a nervilor aminergici variaz n funcie de specie. [5, 54, 56, 58, 59] La majoritatea mamiferelor, inclusiv la om, nervii aminergici urmeaz traiectul spaiilor porte pn la nivelul spaiului Disse, fiind n relaie strns cu CSH, cu hepatocitele, ca i cu celulele endoteliale sinusoidale i celulele Kupffer. Ulterior, fibrele nervoase aminergice se extind n lobulul hepatic, predominnd n regiunea periportal. [5, 60] Nu exist o distribuie uniform a fibrelor aminergice n lobulii hepatici. [5, 57, 61] Rolul principal al nervilor aminergici intrahepatici pare s fie reglarea tonusului vaselor extrasinusoidale. Se consider c efectele asupra metabolismului hepatocitelor s-ar datora difuziunii neurotransmitorilor eliberai la nivelul terminaiilor fibrelor nervoase aminergice sau ar putea fi rezultatul alterrii fluxului sanguin i oxigenrii tisulare n teritoriul inervat de aceste fibre. [4, 5, 11, 13, 24, 49, 6265] Influena fibrelor nervoase aminergice se poate propaga la toate hepatocitele din cadrul lobulului hepatic prin intermediul numeroaselor jonciuni de tip gap (JG) dintre hepatocitele nvecinate. [5, 66] Prezena fibrelor aminergice n spaiile perisinusoidale, n imediata apropiere a hepatocitelor i a celulelor sinusoidale, la primate i alte specii, sugereaz c nervii aminergici pot influena direct nu numai metabolismul hepatocitelor, ci i tonusul pereilor sinusoidali i permeabilitatea acestora prin modificarea diametrelor endoteliului fenestrat al capilarelor sinusoide. [4, 5, 55] Inervaia colinergic Nervii colinergici formeaz plexuri care nsoesc vasele din spaiile porte. Fibrele nervoase colinergice sunt complet separate de fibrele aminergice. [4, 67, 68] n timp ce unii autori au sugerat c nervii colinergici ptrund n lobul i inerveaz hepatocitele [69, 70], mai recent, ali cercettori utiliznd tehnici mai performante, [7173] infirm acest fapt, artnd c fibrele colinergice nu inerveaz direct hepatocitele, ajungnd pn la nivelul stromei ce nconjoar vasele hepatice i ductele biliare intrahepatice i n poriunea extrahepatic a venei porte i a cilor biliare. Totui, se pare c unele fibre intr n contact cu hepatocitele care mrginesc tractul portal, terminaiile lor prezentndu-se sub forma unor vezicule. Prezena celulelor ganglionare acetilcolinesterazo-pozitive la nivelul tractului portal din apropierea hilului hepatic sugereaz c majoritatea nervilor colinergici care asigur inervaia ficatului ar fi efereni, dar exist
14
posibilitatea ca unii dintre acetia s fie senzitivi. Inervaia colinergic, ca i cea aminergic, nu este egal distribuit n interiorul diverilor lobuli hepatici. [4, 5] Acetilcolina eliberat de la nivelul terminaiilor fibrelor nervoase colinergice influeneaz metabolismul hepatocitelor, inclusiv sinteza glucozei, prin intermediul receptorilor muscarinici de tip M3. [74, 75] Receptorii muscarinici de tip M1, M2 i M3 se gsesc la nivelul celulelor epiteliului biliar, venei porte i colangitelor. [7678] Receptorii muscarinici de tip M3 se evideniaz i n celulele hepatice progenitoare. [79] Prin aciunea asupra acestor receptori, acetilcolina influeneaz secreia biliar, fluxul sanguin portal i regenerarea hepatic. [74, 80] Inervaia peptidergic Studiile imunohistochimice efectuate de diveri cercettori au permis identificarea la nivelul ficatului a numeroase fibre nervoase, aminergice sau colinergice, care conin neuropeptide, cum sunt: neuropeptidul Y (NPY), substana P (SP), peptidul vasoactiv intestinal (VIP), CGRP, peptidul glucagonlike (GLP), somatostatina (SOM), neurotensina (NT), galanina (GAL) i serotonina. [5, 74 8183] Fibrele nervoase pozitive pentru CGRP, NPY i SP sunt distribuite n zona periportal att la om, ct i la pisic, cine i porcuorul de guinea. Fibrele nervoase imunoreactive pentru NPY, SOM i SP, dar nu i pentru CGRP i VIP, au fost evideniate la nivel intralobular. Aceste fibre sunt n strns legtur cu celulele sinusoidelor hepatice. [74] NPY a fost identificat n nervii aminergici de la nivelul tuturor segmentelor hepatice ce conin ramificaii ale venei porte, arterei hepatice i sistemului biliar. SP i SOM au o distribuie similar, dar nu este clar dac sunt asociate fibrelor nervoase aminergice. Distribuia intralobular a fibrelor nervoase NPY-, SP- i SOM-pozitive variaz n funcie de specie. [5, 54, 56, 57, 8187] Spre deosebire de fibrele nervoase aminergice i colinergice, care au o distribuie neuniform n ficatul uman, fibrele NPY-pozitive sunt distribuite mult mai uniform. [5, 56] Fibrele SP-pozitive sunt mai puin numeroase i sunt localizate predominant n regiunea periportal a lobulului hepatic. [5, 82] CGRP i VIP se gsesc mai ales la nivelul nervilor colinergici i senzitivi dect la nivelul nervilor vegetativi care inerveaz venele porte, arterele hepatice i ramificaiile lor, dar nu sunt prezeni n alte segmente vasculare sau la nivelul ductelor biliare. [5, 84, 8993] nc mai exist controverse cu privire la distribuia intralobular a fibrelor nervoase VIP- i CGRP-pozitive. [5, 8183, 91] Prezena nervilor GAL-pozitivi este controversat. Astfel, unii autori raporteaz prezena GAL la nivelul nervilor aminergici n cazul unor specii cum sunt cinele i omul, [5, 81, 94] ns ali cercettori contest acest fapt. [4] Fibrele nervoase care conin SP sunt distribuite n special n regiunile periportale i intralobulare ale ficatului att la om, ct i la porcuorul de guinea, cine i pisic, [74, 82, 87] iar terminaiile lor sunt n strns legtur cu
15
Inervaia ficatului
celulele stelate hepatice (CSH). [95, 96] SP, neurotransmitor din clasa tahikininelor, se gsete n concentraii mari n stratul superficial al coarnelor posterioare ale mduvei spinrii. [9799] De asemenea, SP a fost evideniat n fibrele nervoase aferente amielinice care mediaz durerea. [100] Barja i Mathison au artat c nervii derivai din ganglionii dorsali toracici conin SP. [43] n plus, denervarea sau tratamentul cu capsaicin, care produce degenerarea nervilor senzitivi, determin reducerea numrului terminaiilor nervoase SP-pozitive de la nivel hepatic. [43, 54, 101] Toate aceste studii duc la concluzia c nervii hepatici SP-pozitivi provin din ganglionii rdcinii nervoase dorsale. [74] Se consider c SP are rol n transmiterea informaiei nociceptive, precum i n apariia durerii, inflamaiei i leziunilor nervoase. [74] Fibrele nervoase hepatice CGRP-pozitive sunt distribuite n zona periportal, ns la mamifere nu se ntlnesc n interiorul lobulului hepatic. [74, 8284] Fibrele CGRP-pozitive au fost identificate n special la nivelul ductelor biliare i mai puin n ramurile arterei hepatice sau venei porte. [82, 83, 102] CGRP are rol de transmitere a informaiei nociceptive la nivelul nervilor afereni senzitivi amielinici. [103] Frecvent, nervii afereni SP-pozitivi conin i CGRP. [103, 104] Similar SP, CGRP este localizat n neuronii ganglionilor spinali, iar denervarea sau tratamentul cu capsaicin determin scderea fibrelor nervoase hepatice CGRP-pozitive. [74, 82, 84] Cercetrile efectuate au artat, ca i pentru SP, c nervii hepatici CGRP-pozitivi provin din ganglionii rdcinii nervoase dorsale. [44, 74] Se consider c nervii CGRP-pozitivi au rol senzitiv. [74] Fibrele nervoase NPY-pozitive sunt distribuite predominant n regiunile periportal i intralobular n ficatul uman, dar i la porcuorul de guinea, cine i pisic. [57, 74, 82, 83] Fibrele nervoase imunoreactive sunt distribuite cu precdere n jurul ramurilor venei porte i arterei hepatice i mai puin la nivelul ductelor biliare. Se consider c ficatul reprezint principala surs de NPY circulante. [74, 105] Experimentele efectuate au artat c nervii NPY-pozitivi coincid cu cei care conin tirozin-hidroxilaz. [106] Administrarea sistemic a unei neurotoxine sistemice, 6-hidroxidopamina, duce la dispariia aproape complet a neuronilor imunoreactivi att pentru NPY ct i pentru tirozin-hidroxilaz. [57] Experimente efectuate pe ficatul canin au evideniat eliberarea de NPY dup stimularea nervilor simpatici. [105] Din datele culese pn n prezent se poate concluziona c fibrele nervoase hepatice NPY-pozitive reprezint o subpopulaie de nervi simpatici. [74] Densitatea fibrelor nervoase NPY-pozitive de la nivel hepatic i din jurul arborelui biliar este mai mare dect a fibrelor imunoreactive pentru tirozin-hidroxilaz [107] astfel nct este posibil ca unele fibre NPY imunoreactive s nu fie de origine simpatic. [74] Exist puine date cu privire la funciile NPY la nivel hepatic. NPY poteneaz aciunea vasoconstrictiv a noradrenalinei asupra ramurilor venei porte la obolan [108, 109] i chiar poate produce singur o vasoconstricie mai puternic dect noradrenalina pe artera hepatic de cine. [110] Cu toate acestea, exist o serie de cercettori care nu au confirmat efectul vasoconstrictor
16
al NPY asupra venei porte. [110, 111] Prin urmare, sunt necesare noi studii pentru a confirma sau infirma aciunea vasoconstrictoare a NPY la nivelul vaselor hepatice. [74] Recent s-a constatat c NPY iniiaz proliferarea CSH, dar mecanismele de aciune ale NPY nu au fost nc elucidate. [112] Este posibil ca NPY s acioneze direct asupra CSH i s determine fibroz hepatic. [74] Fibrele nervoase VIP-pozitive sunt localizate n ficatul uman, la pisic i obolan n jurul ramurilor arterei hepatice i ductelor biliare din regiunea periportal, dar lipsesc n regiunea intralobular. [74, 81, 82] Numrul fibrelor nervoase VIP-pozitive este mult mai mic comparativ cu cel al fibrelor care conin SP i NPY. S-a constatat c hepatocitele prezint receptori pentru SP i NPY, iar VIP au rol de cofactori mitogeni pentru hepatocite. [113] De asemenea, s-a observat c fibrele nervoase VIP-pozitive sunt situate n apropierea ductelor biliare i intervin n reglarea secreiei biliare de bicarbonat. [91] Infuzia de VIP crete semnificativ secreia biliar de bicarbonat la om, [114] experimentele pe culturi de colangite demonstrnd c VIP stimuleaz secreia de bicarbonat pe calea AMPc. [115] Fibrele nervoase SOM-pozitive din ficatul de om i pisic au o densitate crescut n jurul ramurilor venei porte i arterei hepatice din regiunea periportal, ca i n regiunea perisinusoidal. Terminaiile fibrelor nervoase imunoreactive pentru SOM sunt n relaie strns cu celulele sinusoidale hepatice. [83, 87] Stoyanova i Gulubova au artat c densitatea fibrelor nervoase SOM-pozitive este sczut la pacienii cu ciroz hepatic alcoolic. [83] Cercetri efectuate pe ficatul de pisic au artat c denervarea determin modificri semnificative ale numrului i distribuiei fibrelor nervoase SP-pozitive, dar nu i a numrului fibrelor SOM-pozitive. [87] Majoritatea fibrelor nervoase imunoreactive pentru SOM par a avea rol senzitiv. [74] SOM este un peptid care conine 14 aminoacizi, larg rspndit n organism. Concentraii crescute ale SOM se ntlnesc n intestin, creier i pancreas. SOM ndeplinete numeroase funcii, cum sunt: modularea neurotransmisiei, secreia proteic, contractilitatea fibrelor musculaturii netede, motilitatea intestinal i reglarea funciei celulelor imune. Funciile SOM se exercit prin intermediul a cinci tipuri de receptori. Receptorii SOM hepatici sunt localizai n colangite (receptorii 1, 2, 3 i 4) [116118] i n CSH activate (receptorii 1, 2 i 3). [119] La nivelul colangitelor, SOM inhib att exocitoza bazal ct i secretin-indus, precum i creterea AMPc. [117] Experimente efectuate in vivo au artat c SOM inhib secreia biliar ductal bazal i secretin-indus, [116118] precum i proliferarea colangitelor indus de ligatura ductului biliar. Cercetri efectuate pe oareci au artat c receptorul 2 pentru SOM este localizat pe suprafaa colangiocitelor are un rol important n secreia biliar. [118] De asemenea, SOM influeneaz direct microcirculaia la nivelul capilarelor sinusoide prin activarea receptorului 1 pentru SOM, determinnd inhibiia endotelinei 1 care produce contracia CSH. [119]
17
Inervaia ficatului
Inervaia nitrergic n ultimii ani au fost descoperii, la o serie de mamifere, nervi intrahepatici care conin oxid nitric (NO), cu rol de neuroefector. [5, 120123] Fibrele nervoase imunoreactive pentru sintetaza oxidului nitric (nNOS) formeaz plexuri dense n jurul ramificaiilor venelor porte, arterelor hepatice i ductelor biliare. Numrul fibrelor nervoase nNOS-pozitive diminu n poriunea terminal a structurilor pe care le nconjoar. Asocierea nNOS cu NPY i CGRP la porcuorul de guinea sugereaz c aceste fibre au att funcie aferent, ct i eferent. [5, 121123] Nu au fost identificate fibre nervoase nNOSpozitive n interiorul lobulilor hepatici. [5] Studiile efectuate pn n prezent sugereaz c inervaia nitrergic a ficatului intervine n reglarea fluxului sanguin hepatic, a funciilor hepatobiliare i a metabolismului hepatocitelor. [123] Astfel, nervii nitrergici contribuie la reglarea tonusului vaselor mici din ficat prin diferite mecanisme, inclusiv prin eliberarea de NO. [124, 125] De asemenea, fibrele nervoase nitrergice par a fi implicate n activitatea contractil a colecistului [126, 127], precum i n stimularea secreiei canaliculelor biliare. [120, 121, 128, ) n plus, McCuskey i colab. au demonstrat implicarea nervilor nitrergici n reglarea metabolismului hepatocitelor. [4] Distribuia intralobular a fibrelor nervoase aferente nu este pe deplin elucidat i se pare c difer n funcie de specie. [4] Astfel, la porcuorul de guinea terminaiile nervilor senzitivi sunt n contact cu hepatocitele i cu CSH, n timp ce la om nu s-au identificat terminaii ale nervilor afereni la acest nivel. [4, 129] n ficatul uman, terminaiile nervilor senzitivi sunt localizate n capsula hepatic, la nivelul venelor centrale i n ductele biliare. [130] Tsai a descris trei tipuri de posibile terminaii nervoase senzitive hepatice la cine i la om. [34, 80 ) Receptori non-metabolici nc din anul 1965 Haberich i colab. au sugerat existena osmoreceptorilor hepatici, localizai la nivelul venei porte. [131] n urma experimentelor efectuate de Andews i Orbach, care au stimulat nervii hepatici de iepure cu soluii de diverse osmolariti i au nregistrat activitatea nervilor afereni, s-a observat c activitatea nervoas difer n funcie de osmolaritatea soluiei utilizate. [131] Niijima a efectuat cercetri pe ficat izolat de porcuor de guinea i a gsit o relaie direct ntre osmolaritatea soluiei n care a fost introdus ficatul i activitatea aferenelor vagale, demonstrnd, cel puin parial, c ramura hepatic a nervului vag transmite la nivel central informaii de la receptorii hepatici. [131] O serie de autori au ridicat problema existenei receptorilor ionici hepatici, diferii de osmoreceptori. [80] Daly i colab. au artat c infuzia portal de soluie salin hiperton determin la cine o excreie crescut de sodiu comparativ cu administrarea soluiei saline n circulaia general. [132]
18
nregistrrile electrofiziologice au evideniat modificri ale activitii nervilor afereni hepatici stimulai cu soluii saline, nefiind sesizate modificri n cazul soluiilor normoosmolare de glucoz i manitol. [132] Ali cercettori au raportat creterea excreiei de potasiu dup infuzia unei soluii de clorur de potasiu n vena port, fenomen care este abolit dup vagotomie. [132] Alte experimente au urmrit demonstrarea existenei baroreceptorilor n vena port i n ficat. [80] Astfel, Ohm i Haberich au raportat modificarea diurezei n funcie de variaiile presiunii portale, fenomen care nu dispare dup vagotomie, dar este abolit dup blocarea nervilor renali. [130] De asemenea, Lautt a evideniat influena congestiei hepatice asupra funciei renale manifestat, printre altele, prin reducerea diurezei i a excreiei de sodiu. [130] Receptori metabolici Unii cercettori au sugerat prezena receptorilor metabolici la nivelul ficatului. [80] Russek a fost primul care a sugerat rolul receptorilor senzitivi ai ficatului n controlul ingestiei de alimente, precum i aciunea glucozei de la nivel hepatic de inducere a saietii. [80] Nu s-a stabilit nc dac receptorii senzitivi hepatici sunt stimulai numai de glucoz sau i de ali metabolii. [80] Studiile electrofiziologice efectuate de Niijima pe ficat izolat de porcuor de Guinea au demonstrat sensibilitatea ficatului la glucoz. Autorul a nregistrat activitatea electric a ramurii hepatice a nervului vag, observnd c infuzia de glucoz reduce activitatea nervoas, spre deosebire de alte hexoze care nu au nici un efect. [130] Acelai cercettor a evideniat creterea activitii fibrelor nervoase aferente hepatice n timpul terapiei cu insulin, n timp ce activitatea nervoas este deprimat de colecistokinin i glucagon. [130] Ali autori au artat c ficatul detecteaz nu numai modificrile metabolismului glucozei, dar i ale altor metabolii. [80] Astfel, Langhans i colab. au observat c o serie de metabolii, cum sunt glicerolul, 3hidroxibutiratul, maleatul, lactatul i piruvatul, determin scderea apetitului, efect dependent de integritatea ramurii hepatice a nervului vag. [130] Infuzia portal de lizin la pui deprim apetitul, n timp ce vagotomia local, hepatic i pancreatic, inhib aciunea lizinei. [131] Studiile histochimice efectuate au indicat c informaiile culese de la nivelul ficatului de ctre receptorii senzitivi sunt transmise la nivelul sistemului nervos central pe calea aferenelor vagale hepatice ajungnd la nucleul tractului solitar. [132] Ali receptori Ficatul conine i ali receptori, cum sunt cei pentru temperatur i durere. [80] Sawchencko i Friedman au constatat c o cretere a temperaturii ficatului determin reducerea ingestiei de hran, efect care se obine i prin secionarea nervilor splahnici. [133] Lewis susine ipoteza existenei algoreceptorilor artnd c durerea resimit de majoritatea bolnavilor cu hepatopatii, n absena inflamaiei hepatice, nu se datoreaz distensiei capsulei hepatice, fiind deci
19
Inervaia ficatului
posibil prezena acestor receptori. [134] n plus, Sawchencko i Friedman au afirmat c vagul i nervii splahnici ar putea fi implicai n transmiterea la nivel central a senzaiei de durere. [133]
20
Bibliografie 1. 2. Ueno T, Biolac-Sage P, Charles Balabaud C, Jean Rosenbaum J. Innervation of the Sinusoidal Wall: Regulation of the Sinusoidal Diameter, The Anatomical Record Part A 2004;280A:868873. Wanless I.R. Anatomy, histology, embryology, and developmental anomalies of the liver. In Sleisenger & Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease Pathophysiology/Diagnosis/Management, 7th Edition, volume II, Ed. Saunders, 1195-1201. Tache S. Inervaia ficatului i controlul nervos al funciilor hepatice. n Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Ed. Medical Naional, 2004;86-89. McCuskey R.S. Distribution of intrahepatic nerves: an overview. In Liver Innervation and the neural control of hepatic function edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd., 1996;17-22. McCuskey R.S. Anatomy of Efferent Hepatic Nerves, The Anatomical Record Part A 2004;280A:821-826. Biolac-Sage, Lafon M.E, Saric J, Balabaud C. Nerves and perisinusoidal cells in hunan liver. Journal of Hepatology, 1990;10:105-112. Nam S.W, Song H.J, Back S.J, Kim T.H, Cho S.H, Han JY, Yoo K, Lee Y.S, Chung K.W. Decreased hepatic nerve fiber innervation in patients with liver cirrhosis. Gut and Liver, 2007;1[2]:165-170. Shimazu T. Progress and perspective of neuro-hepatology. In Liver innervation and neural control of hepatic function, edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd, 1996;3-13. Shibasaki S, Aoki T, Yoshimi T. Electronmicroscopic studies on the innervation in human liver. In Liver innervation and the neural control of hepatic function edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd., 1996;57-63. UlkenV, Puschel GP, Jungermann K. Increase in glucose and lactate output and perfusion resistance by stimulation of hepatic nerves in isolated perfused rat liver: role of a, a2-, b,-, and b,- receptors. Biol Chem Hoppe-Seyler 1991;372: 401409. Gardemann A, Puschel GP, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and haemodynamics. Eur J Biochem 1992;207:399-411. Hartmann H, Beckh , Jungermann K. Direct control of glycogen metabolism in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur J Biochem 1982;123:521-526. Shimazu T. Reciprocal innervation of the liver: its significance in metabolic control. Adv Metab Disord 1983:10:355-384. Martin DD, Cincotta AH, Meier AH. Hepatic vagotomy abolishes the circadian rythm of lipogenic responsiveness to insulin and reduces fat stores in hamsters. Neuroenaocrino1 1990;52:9-14.
21
3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
10.
11. 12. 13. 14.
Inervaia ficatului
15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30.
Seseke FG , Gardemann A, Jungermann K. Signal propagation via gap junctions, a key-step in the regulation of liver metabolism by the sympathetic hepatic nerves. FEBS Lett 1992;301:265-270. Tordoff MG, Friedmann MI. Altered hepatic metabolic response to carbohydrate loads in rats with hepatic branch vagotorny or cholinergic blockade. J Autonani New Sys1994;47:255-261. McCuskey RS, Reilly FD. Hepatic microvasculature: dynamic structure and its regulation. Sem Liver Dis 1993;13:1-12. Cucchiaro G, Branum GD, Farouk M, et al. The effects of liver denervation on the regulation of hepatic biliary secretion. Transplant 1992;54:129-136. Aschrif S, Gillespie JS, Pollock D. The effects of drugs or denervation on thymidine uptake into rat regenerating liver. Eur J Pharmacol 1974;29: 324-327. Tanaka K, Ohkawa S, Nishino T, Niijima A , Inoue S. Role of the hepatic branch of the vagus nerve in liver regeneration in rats. Am J Physiol 1987;252;G439-G444. Michalopolus GK. Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control. FASEB J 1990;4:176-187. Ohtake M , Sakaguchi T, Yoshida K , Muto T . Hepatic branch vagotomy can suppress liver regeneration in partially hepatectomised rats. HPB Surg 1993;6:277-286. Sawchenko PE, Friedman MI. Sensory functions of the liver - a review. Am J Physiol 1979;236: R5-R20. Lautt WW. Afferent and efferent neural roles in liver function. Prog Neurobiol 1983;21:323-348. Adachi A , Shimizu N, Oomura Y, Kobashi M. Convergence of hepatoportal glucosesensitive afferent signals to glucose-sensitive units within the nucleus of the solitary tract. Neurosci Lett 1984;46:215-218. Tanaka K, Inoue S , Nagase H , Takamura Y, Niijima A. Amino acid sensors sensitive to alanine and leucine exist in the hepato-portal system in the rat. J Autonom Nerv Sys 1990;31:41-46. Morita H, Nishida Y, Hosomi H. Neural control of urinary sodium excretion during hypertonic NaCI load in conscious rabbits: role of renal and hepatic nerves and baroreceptors. JAuton Nerv Sys 1991;34:57-69. Adkins-Marshall B, Pagliassotti MJ, Asher JR, et al. Role of hepatic nerves in response of liver to intraportal glucose delivery in dogs. Am J Physiol 1992;262:E679-E686. Lang F, Tschernko E, Haussinger D. Hepatic regulation of renal function. Exp Physiol 1992;77:663-673. Kostreva DR, Pontus SP . Hepatic vein, hepatic parenchymal and inferior vena caval mechanoreceptors with phrenic afferents. J Physiol 1993;265: G15-G20.
22
31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48.
Kobashi M, Adachi A. Effect of portal infusion of hypertonic saline on neurons in the dorsal motor nucleus of the vagus in the rat. Brain Res 1993;632:174-179. Lang F, Ottl I , Haussinger D. Influence of hepatic innervation on renal glomerular filtration rate. Pjugers Archiv-Eur J Physiol 1993;425:268-271. Hamilton-Wessler M, Bergmann RN, Halter JB, Watanabe RM, Donovan CM. The role of liver glucosensors in the integrated sympathetic response induced by deep hypoglycaemia in dogs. Diubefes 1994; 43: 1052-1060. Berthoud H.R. Anatomy and Function of Sensory Hepatic Nerves. The Anatomical Record Part A 2004;280A:827835. Ganong WF. Review of Medical Physiology. California: Lange, Los Altos, 2001. Tiniakos D.G, Lee J.A, Burt A.D. Innervation of the Liver: Morphology and Function. Liver 1996;16:151-160. Langhans W. Role of the liver in the metabolic control of eating: what we know and what we do not know. Neurosci Biobehav Rev 1996;20:145153. Friedman MI. An energy sensor for control of energy intake. Proc Nutr Soc 1997;56:4150. Goehler LE, Gaykema RP, Hansen MK, Anderson K, Maier SF, Watkins LR. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton Neurosci 2000;85:4959. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002;420:853859. Obici S, Rossetti L. Minireview: nutrient sensing and the regulation of insulin action and energy balance. Endocrinology 2003;144:51725178. Magni F, Carobi C. The afferent and preganglionic parasympathetic innervation of the rat liver, demonstrated by the retrograde transport of horseradish peroxidase. J Auton Nerv Syst 1983;8:237260. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984;10:117125. Berthoud HR, Neuhuber WL. An anatomical analysis of vagal and spinal afferent innervation of the rat liver and associated organs. In: Shimazu T, editor. Liver innervation. London: John Libbey. 1996;p 3142. Sakaguchi T, Iwanaga M. Effects of D-glucose anomers on afferent discharge inthe hepatic vagus nerve. Experientia 1982; 38:475476. Niijima A. The afferent discharges from sensors for interleukin1 beta in the hepatoportal system in the anesthetized rat. J Auton Nerv Syst 1996;61:287291. Torii K, Niijima A. Effect of lysine on afferent activity of the hepatic branch of the vagus nerve in normal and L-lysine-deficient rats. Physiol Behav 2001;72:685690. Niijima A, Miyata G, Sato T, Meguid MM. Hepato-vagal pathway associated with nicotines anorectic effect in the rat. Auton Neurosci 2001; 93:4855.
23
Inervaia ficatului
49. 50. 51. 52. 53. 54. 55.
56. 57. 58.
59. 60.
61. 62.
Friedman, MI. Hepatic nervefunction in the liver. Arias, I. M., Jacoby, W. B., Popper, H., Schachter, D. & Shafritz, D. A., eds Raven Press Ltd., New York:949-959. Jungermann K, Stumpel F. Role of hepatic, intrahepatic and hepatorenal nerves in the regulation of carbohydrate metabolism and hemodynamics of the liver and intestine. Hepato-gastroenterology 1999;46:14141417. Wheatley AM, Almond NE. Effect of hepatic nerve stimulation and norepinephrine on the laser Doppler flux signals from the surface of the liver. Int J Microcirc 1997; 17:4854. Macallum AB. The termination of nerves in the liver. Q J Micr Soc 1987; 27:439460. Russu VIG, Vaida A, Dumitrascu D, Lucaciu O. Beltrage zur Innervation der Leber. Acta Anat 1961; 44:7079. Burt AD, Tiniakos D, MacSween RNM, Griffiths MR, Wisse E, Polak JM. Localization of adrenergic and neuropeptide tyrosinecontaining nerves in the mammalian liver. Hepatology 1989;9:839845. Oda M, Azuma T, Watanabe N, Nishizaki Y, Nishida J, Ishii K, Suzki H, Kaneko H, Komatsu H, Tsukada N, Tsuchiya M. Regulatory mechanism of hepatic microcirculation: involvement of contraction and dilatation of sinusoids and sinusoidal endothelial fenestrae. In: Hammersen MK, editor. Progress in applied microcirculation. 1990;103128. Feher E, Fodor M, Gorcs T, Feher J, Vallent K. Immunohistochemical distribution of neuropeptide Y and catecholamine-synthesizing enzymes in nerve fibers of the human liver. Digestion 1991;50:194201. Goehler LE, Sternini C. Neuropeptide Y immunoreactivity in the mammalian liver: pattern of innervation and coexistence with tyrosine hydoxylase immunoreactivity. Cell Tissue Res 1991;265:287295. Lin YS, Nosaka S, Amakata Y, Maeda T. Comparative study of the mammalian liver innervation: an immunohistochemical study of protein gene product 9.5, dopamine beta-hydroxylase and tyrosine hydroxylase. Comp Biochem Physiol Part A Physiol 1995;110:289298. Bioulac-Sage P, Lafon ME, Saric J, Balabaud C. Nerves and perisinusoidal cells in human liver. J Hepatol 1990;10:105112. Scoazec J-Y, Racine L, Couvelard A, Moreau A, Flejou J-F, Bernuau D, Feldmann G. Parenchymal innervation of normal and cirrhotic human liver: a light and electron microscope study using monoclonal antibodies against the neural cell-adhesion molecule. J Histochem Cytochem 1993;41:899908. Nobin A, Baumgarten HG, Falck B, Ingemansson S, Moghimzadeh E, Rosengren E. Organization of the sympathetic innervation in liver tissue from monkey and man. Cell Tissue Res 1978;195:371380. Shimazu T. Central nervous system regulation of liver and adipose tissue metabolism. Diabetologia 1981;20:343356.
24
63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77.
78. 79.
Shimazu T.. Liver innervation and the control of hepatic function. London:John Libbey 1996. Jungermann K. Regulation von Stoffwechsel and Hamodynamik der Leber durch die hepatischen Nerven. Z Gastroenterol 1987;25(Suppl):4454. Niijima A. Nervous regulation of metabolism. Prog Neurobiol 1989;33:135147. Gilula NB, Hertzberg EL. Communication and gap junctions. In: Arias I, Popper H, Schachter D, Shafritz DA, editors. The liver: biology and pathobiology. New York: Raven Press 1982;615623. Metz W, Forssmann WG. Innervation of the liver in guinea pig and rat. Anat Embryol 1980; 160:239252. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J 1981;13:419424. Sutherland SD. An evaluation of cholinesterase techniques in the study of the intrinsic innervation of the liver. J Anat 1964; 98:321328. Skaaring P, Bierring F. On the intrinsic innervation of normal rat liver. Cell Tissue Res 1976;171:141155. Satler JJ, Predan S, Brzn M. The activity and cytochemical localization of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in the rat liver. Histochemistry 1974; 39:6570. Reilly FD, McCuskey PA, McCuskey RS.. Intrahepatic distribution of nerves in the rat. Anat Rec 1978;191:5568. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J 1981; 13:419424. Uyama N, Geerts A, Reynaert H. Neural Connections Between the Hypothalamus and the Liver, The Anatomical Record Part A 2004; 280A:808820. Vatamaniuk MZ, Horyn OV, Vatamaniuk OK, Doliba NM. Acetylcholine affects rat liver metabolism via type 3 muscarinic receptors in hepatocytes. Life Sci 2003; 72:18711882. Eglen RM, Whiting RL. Heterogeneity of vascular muscarinic receptors. J Auton Pharmacol 1990; 10:233245. Alvaro D, Alpini G, Jezequel AM, Bassotti C, Francia C, Fraioli F, Romeo R, Marucci L, Le Sage G, Glaser SS, Benedetti A. Role and mechanisms of action of acetylcholine in the regulation of rat cholangiocyte secretory functions. J Clin Invest 1997; 100:13491362. Elsing C, Hubner C, Fitscher BA, Kassner A, Stremmel W. Muscarinic acetylcholine receptor stimulation of biliary epithelial cells and its effect on bile secretion in the isolated perfused liver. Hepatology 1997; 25:804813. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol 2002;161:521530.
25
Inervaia ficatului
80. 81. 82.
83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91.
92. 93. 94. 95.
Anil MH, Forbes JM. Neural control and neurosensory functions of the liver. Proc Nutr Soc 1987;46:125133. el-Salhy M, Stenling R, Grimelius L. Peptidergic innervation and endocrine cells in the human liver. Scand J Gastroenterol 1993;28:809 815. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352359. Stoyanova II, Gulubova MV. Peptidergic nerve fibres in the human liver. Acta Histochem 1998; 100:245256. Sasaki Y, Kamada T, Hayashi N, et al. Immunohistochemical distribution of glucagon, substance P and vasoactive intestinal polypeptide in hepatic vasculature of the rat. Hepatology 1984; 4:11841189. Inoue N, Magari S, Ito Y, Sakanada M. Distribution, possible origins and fine structure of neuropeptide Y-containing nerve fibers in the rat liver. Brain Res 1989; 493:8796. Ding WG, Fujimura M, Mori A, Tooyama I, Kimura H. Light and electron microscopy of neuropeptide Y-containing nerves in human liver, gallbladder, and pancreas. Gastroenterology 1991;101:10541059. Feher E, Fodor M, Feher J. Ultrastructural localization of somatostatinand substance P-immunoreactive nerve fibers in the feline liver. Gastroenterology 1992; 102:287294. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984; 10:117125. Schubert W, Metz J, Forssmann WG. Zur peptidergen Innervation der Leber. Verh Anat Ges 1984; 78:461462. Carlei F, Lygidakis NJ, Speranza V, et al. Neuroendocrine innervation of the hepatic vessels in the rat and in man. J Surg Res 1988; 45:417426. Ueno T, Inuzuka S, Torimura T, et al. Distribution of substance P and vasoactive intestinal peptide in the human liver: light and electron immunoperoxidase methods of observation. Am J Gastroenterol 1991; 86:16331637. Berthoud HR, Kressel M, Neuhuber WL. An anterograde tracing study of the vagal innervation of rat liver, portal vein and biliary system. Anat Embryol 1992; 186:431442. Goehler LE, Sternini C. Calcitonin gene-related peptide innervation of the rat hepatobiliary system. Peptides 1996;17:209217. Mundinger TO, Verchere CB, Baskin DG, Boyle MR, Kowalyk S, Taborsky GJ Jr. Galanin is localized in sympathetic neurons of the dog liver. Am J Physiol 1997; 273:E11941202. Tanikawa K. Hepatic sinusoidal cells and sinusoidal circulation. J Gastroenterol Hepatol 1995; 10(Suppl 1):S8S11.
26
96. 97. 98. 99. 100.
101. 102. 103. 104.
105. 106. 107. 108.
109.
Ueno T, Tanikawa K. Intralobular innervation and lipocyte contractility in the liver. Nutrition 1997; 13:141148. Takahashi T, Otsuka M. Regional distribution of substance P in the spinal cord and nerve roots of the cat and the effect of dorsal root section. Brain Res 1975; 87:111. Hokfelt T, Meyerson B, Nilsson G, Pernow B, Sachs C. Immunohistochemical evidence for substance P-containing nerve endings in the human cortex. Brain Res 1976; 104:181186. DiFiglia M, Aronin N, Leeman SE. Light microscopic and ultrastructural localization of immunoreactive substance P in the dorsal horn of monkey spinal cord. Neuroscience 1982; 7:11271139. Nussbaumer JC, Yanagisawa M, Otsuka M.. Pharmacological properties of a C-fibre response evoked by saphenous nerve stimulation in an isolated spinal cord-nerve preparation of the newborn rat. Br J Pharmacol 1989; 98:373382. Cai W, Gu J, Huang W, McGregor GP, Ghatei MA, Bloom SR, Polak JM. Peptide immunoreactive nerves and cells of the guinea pig gall bladder and biliary pathways. Gut 1983; 24:11861193. Carrier N, Connat JL. Rat common bile duct: structure, pharmacological responsiveness, CGRP innervation, and binding sites. Gen Comp Endocrinol 1995; 100:197210. Skofitsch G, Jacobowitz DM. Calcitonin gene-related peptide coexists with substance P in capsaicin sensitive neurons and sensory ganglia of the rat. Peptides 1985;6:747754. Goehler LE, Sternini C, Brecha NC. Calcitonin gene-related peptide immunoreactivity in the biliary pathway and liver of the guinea-pig: distribution and colocalization with substance P. Cell Tissue Res 1988; 253:145150. Taborsky GJ Jr, Beltramini LM, Brown M, Veith RC, Kowalyk S. Canine liver releases neuropeptide Y during sympathetic nerve stimulation. Am J Physiol 1994; 266:E804E812. Uddman R, Ekblad E, Edvinsson L, Hakanson R, Sundler F. Neuropeptide Y-like immunoreactivity in perivascular nerve fibres of the guinea-pig. Regul Pept 1985; 10:243257. Feher E. Peptidergic innervation of the liver. In: Haussinger D, Jungermann K, editors. Liver and nervous system. Lancaster, U.K.: Kluwer Academic Publisher. 1998;3951. Dahlof C, Dahlof P, Tatemoto K, Lundberg JM. Neuropeptide Y (NPY) reduces field stimulation-evoked release of noradrenaline and enhances force of contraction in the rat portal vein. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1985; 328:327330. Pernow J, Saria A, Lundberg JM. Mechanisms underlying preand postjunctional effects of neuropeptide Y in sympathetic vascular control. Acta Physiol Scand 1986; 126:239249.
27
Inervaia ficatului
110. Corder R, Withrington PG. The actions of neuropeptide Y and peptide YY on the hepatic arterial and portal vascular beds of the anaesthetized dog. Br J Pharmacol 1988; 94:11491156. 111. Lundberg JM, Hua XY, Franco-Cereceda A.. Effects of neuropeptide Y (NPY) on mechanical activity and neurotransmission in the heart, vas deferens and urinary bladder of the guinea-pig. Acta Physiol Scand 1984; 121:325332. 112. Oben JA, Yang S, Lin H, Ono M, Diehl AM. Norepinephrine and neuropeptide Y promote proliferation and collagen gene expression of hepatic myofibroblastic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun 2003; 302:685690. 113. Kar S, Hasegawa K, Carr BI. Comitogenic effects of vasoactive intestinal polypeptide on rat hepatocytes. J Cell Physiol 1996; 168:141146. 114. Nyberg B, Einarsson K, Sonnenfeld T. Evidence that vasoactive intestinal peptide induces ductular secretion of bile in humans.Gastroenterology 1989; 96:920924. 115. Cho WK, Boyer JL. Vasoactive intestinal polypeptide is a potent regulator of bile secretion from rat cholangiocytes. Gastroenterology 1999; 117:420428. 116. Tietz PS, Alpini G, Pham LD, LaRusso NF. Somatostatin inhibits secretin-induced ductal hypercholeresis and exocytosis by cholangiocytes. Am J Physiol 1995; 269:G110G118. 117. Alpini G, Glaser SS, Ueno Y, Pham L, Podila PV, Caligiuri A, LeSage G, LaRusso NF. Heterogeneity of the proliferative capacity of rat cholangiocytes after bile duct ligation. Am J Physiol 1998; 274:G767G775. 118. Gong AY, Tietz PS, Muff MA, Splinter PL, Huebert RC, Strowski MZ, Chen XM, LaRusso NF. Somatostatin stimulates ductal bile absorption and inhibits ductal bile secretion in mice via SSTR2 on cholangiocytes. Am J Physiol Cell Physiol 2003; 284:C1205C1214. 119. Reynaert H, Vaeyens F, Qin H, Hellemans K, Chatterjee N, Winand D, Quartier E, Schuit F, Urbain D, Kumar U, Patel YC, Geerts A. Somatostatin suppresses endothelin-1-induced rat hepatic stellate cell contraction via somatostatin receptor subtype 1. Gastroenterology 2001; 121:915930. 120. Esteban FJ, Pedrosa JA, Jimenez A, Fernandez AP, Bentura ML, Martinez-Murillo R, Rodrigo J, Peinado MA. Distribution of neuronal nitric oxide synthase in the rat liver. Neurosci Lett 1997; 226:99102. 121. Esteban FJ, Pedrosa JA, Jimenez A, delMoral ML, Rodrigo J, Peinado MA. Nitrergic innervation of the cat liver. Neoursci Lett 1998; 243:4548. 122. Esteban FJ, Jimenez A, Fernandez AP, delMoral ML, Sanchez-Lopez AM, Hernandez R, Garrosa M, Pedrosa JA, Rodrigo J, Peinado MA. Neuronal nitric oxide synthase immunoreactivity in the guinea-pig liver: distribution and colocalization with neuropeptide Y and calcitonin generelated peptide. Liver 2001; 21:374379.
28
123. Peinado MA, delMoral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:6769. 124. Rand, MJ. Nitrergic transmission: nitric oxide as a mediator of nonadrenergic, non-cholinergic neuro-effector transmission. Clin. Exp.Pharmacol. Physiol. 1992; 19,147169. 125. Rand, MJ, Li, CG. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanisms of transmission. Annu. Rev. Physiol. 1995; 57, 659682. 126. Alcon, S., Camello, P., Salido, G.M., Scarpignato, C., Pozo, M.J. Neurotransmitters involved in the mechanical response of guinea pig gallbladder to electrical field stimulation. Biog. Amines 1997; 13: 305 318. 127. Talmage, E.K., Mawe, GM. NADPH-diaphorase and VIP are colocalized in neurons of gallbladder ganglia. J. Auton. Nerv. Syst. 1993; 43,83 89. 128. Trauner, M., Mennone, A., Gigliozzi, A., Fraioli, F., Boyer, JL. Nitric oxide and guanosine 3V,5V-cyclic monophosphate stimulate bile secretion in isolated rat hepatocyte couplets, but not in isolated bile duct units. Hepatology 1998; 28, 1621 1628. 129. Ohata M. Electron microscope study on the innervation of guinea pig liver-proposal of sensory nerve terminals in the hepatic parenchyma. Arch. Histol. Jpn. 1984; 47, 149-178. 130. Colle I, van Vlierberghe H, Troisi R, de Hemptinne B. Transplanted Liver: Consequences of Denervation for Liver Functions. The Anatomical Record Part A 2004; 280A: 924-931. 131. Rusby, AA. The role of the liver in the control of food intake in the domestic chicken. PhD Thesis, University of Leeds. 1985 132. Norgren R. Afferent interactions of cranial nerves involved in ingestion. J Auton Nerv Syst. 1983;9(1):67-77. 133. Sawchenko PE, Friedman MI. Sensory functions of the liver - a review. Am J Physiol 1979;236: R5-R20. 134. Lewis HP. Pain in acute and chronic diseases of the liver. Ann Intern Med. 1951;35(4):878-88.
29
Dezvoltarea inervaiei hepatice

Alin Gabriel Ionescu, Cristin Constantin Vere
Introducere Studii de microscopie electronic i imunohistochimice au artat c inervaia intrinsec hepatic difer n funcie de specie: este rar sau absent la amfibieni i peti, restricionat la nivelul vascularizaiei porte i adiacent parenchimului la obolanul adult i la oarece, n timp ce la primate nervii penetreaz acinul hepatic pn n vecintatea venei centrolobulare. [16] n stadiile precoce ale dezvoltrii embrionare, endodermul i mezodermul intestinului cranial al embrionului sunt subdivizate n regiunile anteroposterioare, ca expresie a factorilor de transcripie, fiecare regiune dnd natere unui organ primordial. Dinspre anterior spre posterior, se dezvolt urmtoarele organe: tiroida, paratiroidele, timusul, corpul ultimobranhial, sistemul respirator, ficatul, colecistul, pancreasul i cecul. [7] Factorii de transcripie principali care modeleaz regiunea hepatic aparin familiei de proteine Foxa. Aceste proteine regleaz virtual toate genele specifice hepatice, care la rndul lor modeleaz organogeneza i creterea. [810] n timpul diferenierii hepatice, factorii de cretere ai fibroblatilor (FGFs) secretai de ctre mezodermul cardiogenic, posibil n corelaie cu proteine morfogenetice osoase (BMPs), semnalizeaz din mezenchimul septului transvers i induc programarea genetic hepatic la nivelul endodermului nvecinat. [11] Ca rspuns la aceste semnale inductive, ficatul se dezvolt iniial ca o ngroare a epiteliului ventral endodermal al intestinului cranial al embrionului. n cursul ontogenezei, se produce o proliferare extensiv a grupului de celule care alctuiesc ficatul primitiv, care invadeaz progresiv mezenchimul nconjurtor. [12] Ca urmare, ficatul nou-nscutului este colonizat de celule hematopoetice, iar mezenchimul formeaz sinusoide hepatice n jurul sngelui circulant. [13, 14] n timp ce hematopoeza reprezint funcia embrionar primar a ficatului, post partum acest rol este preluat de ctre mduva osoas, ficatului dup natere ndeplinind numeroase funcii metabolice, cum ar fi controlul nivelului metaboliilor i al proteinelor serice n fluxul sangvin, i metabolizarea reziduurilor i a substanelor toxice. [12]
30
Dezvoltarea inervaiei intrinseci Dei ficatul se formeaz iniial ca o proeminen a intestinului cranial al embrionului, dezvoltarea inervaiei sale este diferit fa de cea a tractului gastrointestinal, care este constituit din plexuri ganglionare intrinseci situate ntre straturile musculare ale peretelui intestinal. Inervaia intestinului, reprezentat de sistemul nervos enteric, este derivat n ntregime din celulele crestei neurale, care i au originea n regiunile romboencefalic (vagal) i sacral din neuraxis. [15, 16] Precursorii celulelor sistemului nervos enteric neural derivat din creasta neural sunt supui unei migraii extensive ctre i n interiorul intestinului, unde prolifereaz i se difereniaz pentru a forma plexuri interconectate ce controleaz funciile intestinale, chiar i n absena stimulrii centrale. [17] Un marker comun folosit n identificarea celulelor crestei neurale este acidul sulfoglucuronic care conine carbohidrat i este recunoscut de anticorpul HNK-1. Acest anticorp a fost utilizat de catre Peinado i colab. pentru a investiga dezvoltarea inervaiei autonome a tractului digestiv superior i a ficatului la embrionii de obolani n zilele 1218. Cu toate c detectarea celulelor crestei neurale folosind HNK-1 a fost evideniat la nivelul intestinului ncepnd cu E12, nu au fost observate celule sau procese imunopozitive la nivelul ficatului nainte de E18. n acest stadiu al dezvoltrii, lobii hepatici au rmas imunonegativi pentru HNK-1 i nu s-au evideniat structuri neurale pozitive localizate profund n parenchimul hepatic sau la nivelul vaselor intrahepatice. Doar capsula Glisson a fost pozitiv la HNK-1. [18] Mai multe dovezi pentru lipsa aparent de neuroni intrinseci hepatici n viaa intrauterin se datoreaz cercetrilor efectuate pe embrioni de pui. [16] De asemenea, s-au realizat o serie de studii pe intestin uman n dezvoltare pentru a evidenia celulele crestei neurale utiliznd anticorpi anti-receptor pentru neurotrofina p75NTR. [19, 20] n aceste studii, celule ale crestei neurale marcate p75NTR au fost descoperite coloniznd intestinul uman ntr-un val rostrocaudal, atingnd hindgut-ul terminal n sptmna a aptea de dezvoltare. Cu toate acestea, n timpul colonizrii timpurii a intestinului, nu s-au descoperit celule marcate p75NTR la nivelul ficatului. Absena celulelor crestei neurale la nivel hepatic la obolan, pui i om sugereaz c acest organ derivat din intestin nu este colonizat de celulele crestei i nu conine ganglioni intrinseci. [18] Aceste descoperiri sunt n concordan cu faptul c una dintre principalele molecule semnalizatoare cunoscute ca fiind implicate n dezvoltarea sistemului nervos enteric, factorul neurotrofic derivat din linia celulelor gliale (GDNF), are nivele scazute n ficat [21]. GDNF este exprimat n mezenchimul intestinal i este ligand pentru complexul de semnalizare RET/GFR1 [22]. Semnalizarea prin cile RET este esenial pentru dezvoltarea sistemului nervos enteric
31
deoarece ciocnirea c-ret (gena ce codeaz receptorul RET tirozin kinaza), gfr1 (coreceptorul pentru RET) sau GDNF la oareci au ca rezultat aganglionoza caudal a stomacului. [2326] S-a demonstrat c GDNF este chemoatractiv pentru precursorii celulelor sistemului nervos enteric i este exprimat n nivele crescute, caudal de celulele crestei neurale migratoare ce colonizeaz intestinul. [27] Absena virtual a GDNF n dezvoltarea hepatic poate fi unul din motivele pentru care ficatul nu este colonizat de celule crest. De asemenea, pare s fie o diferen major ntre inervaia ficatului, cea a colecistului [2831] i a pancreasului. [32, 33] Spre deosebire de ficat, aceste organe derivate din intestinul cranial al embrionului posed un plex intrinsec foarte bine dezvoltat, alctuit din nervi i ganglioni, iar celulele lor sunt derivate din aceleai origini embrionare ca i neuronii i ganglionii sistemului nervos enteric. n cazul pancreasului, s-a sugerat c un subset de celule ale crestei neurale ce prezint receptorul netrin, deleted in colorectal carcinoma (DCC), este ghidat spre pancreas printr-un gradient putativ netrin. ntr-adevr, netrin-1 i -3 sunt evideniate n pancreasul murin, n timp ce netrin-2 este evideniat n pancreasul de pui. [33] Surprinztor, ganglionii pancreatici sunt abseni la oarecii transgenici, crora le lipsete DCC [33]. n contrast cu pancreasul, nu s-a evideniat netrina i nu s-au detectat celule ale crestei neurale n ficatul embrionar de oarece. [34] n ciuda faptului c ficatul nu pare s fie colonizat de precursori ai sistemului nervos enteric, unii autori nu exclud posibilitatea ca neuronii senzitivi localizai la nivelul sistemului nervos enteric s trimit semnale ficatului. Astfel de conexiuni ntre neuronii localizai n plexul mienteric al antrului gastric, duodenului i pancreasului au fost demonstrai anterior ca urmare a injectrilor pancreatice a markerului retrograd Fluoro-Gold. [32, 33] Cu toate c acest studiu a indicat c exist o inervaie extensiv enteropancreatic, modificrile neuronilor enterici asupra activitii ficatului rmn nc s fie cercetate. Pn n prezent sau efectuat puine studii n legtur cu ontogenia inervaiei hepatice. [18] Ontogenia inervaiei intrahepatice umane nu a fost studiat extensiv, iar relaia anatomic fibre nervoase-ci biliare, i posibila relaie a fibrelor nervoase cu structurile proximale biliare (canaliculele biliare i canalele Hering), nu a fost evideniat n timpul dezvoltrii hepatice. [12] Studiile efectuate pe animale de laborator au artat c n timpul vieii intrauterine a oarecilor i obolanilor, fibrele nervoase intrahepatice neuropeptid Y (NPY) dependente apar iniial n timpul perioadei fetale trzii, cresc n densitate cu vrsta, i ating nivelele adult la 2 sptmni postnatal. [35, 36] n ficatul unui porcuor de guinea nou-nscut (3 7 zile postnatal) distribuia i densitatea fibrelor nervoase NPY-ergice este similar cu cea observat la adult. [35] Inervaia intra-sinusoidal a fost detectat la nivelul ficatului uman numai la natere. [37]
32
Pentru nelegerea ontogeniei inervaiei hepatice s-au efectuat studii imunohistochimice pe un numr mare de fetui, n special de prim trimestru, urmrind distribuia i natura nervilor peptidergici la nivel hepatic fetal, precum i relaia fibrelor nervoase intrahepatice cu structurile biliare n timpul dezvoltrii intrauterine. Dezvoltarea inervaiei n ficatul uman a fost studiat prin metode imunohistochimice ce utilizeaz markeri pan-neuronali cum ar fi PGP9.5, enolaza neuron-specific, neurofilamentul, molecule de adeziune celulare neurale (NCAM) i markerul glial proteina S-100. [12] Dintre markerii pan-neurali, anticorpii anti-gen de producere a proteinei 9.5 (PGP.5] i anti proteinei S-100 au fost cei mai eficieni n identificarea fibrelor nervoase intraacinare. Distribuia fibrelor nervoase NSE-, neurofilament-, protein S-100, PGP9.5-, NCAM- i tracturilor nervoase sinapto-fizin pozitive la nivelul tracturilor portale ale ficatului fetal este similar cu cea observat la nivelul ficatului uman adult. [12] Fibrele nervoase de la nivelul ductelor biliare au fost evideniate mai frecvent la nivelul ficatului fetal ca n cel al adultului, cel puin pn n a 32-a sptmna gestaional. Ocazional, fibre PGP9.5-pozitive au fost detectate n apropierea ductelor biliare i la unii fetui de prim trimestru i nceput de trimestru doi. De asemenea, au fost identificate celule neurofilamentoase i celule NCAM-pozitive n proximitatea canaliculelor biliare. Rare fibre S-100 i PGP9.5-imunoreactive au fost identificate n pereii venelor mari hepatice, n timpul sptmnilor 29-32, n acelai timp neobservndu-se imunoreactivitate pentru niciun marker de la nivelul peretelui venelor hepatice terminale. [12] Densitatea tracturilor nervoase portale crete cu vrsta gestaional i atinge nivele adult n sptmnile 32-33 de gestaie. Au fost observate puine fibre nervoase neurofilament-pozitive la nivelul tracturilor portale ale ficatului fetal de 8-10 sptmni, n timp ce toi ceilali markeri pan-neurali nu au putut fi folosii n identificarea fibrelor nervoase n acest stadiu. Densitatea fibrelor nervoase la nivelul tracturilor portale a nceput s creasc din sptmna 12 gestaional i au fost identificate cu toi markerii pan-neurali folosii. Un numr mare de fibre nervoase au fost detectate folosind PGP9.5, n comparaie cu ali markeri. Nu au existat diferene de intensitate a imunomarcajului acestor markeri, ntre tracturi portale de mrimi diferite. [12] Fibrele nervoase intra-acinare au fost pozitive doar pentru proteina S-100 i PGP9.5, aprnd prima dat n ficatul uman fetal n sptmna 40 de gestaie, ele fiind restricionate n zone periportale (zona acinar 1]. La nivelul ficatului adult, o inervaie dens intra-acinar a fost identificat folosind toi markerii pan-neurali. Majoritatea fibrelor nervoase intra-sinusoidale au fost PGP9.5 pozitive, n timp ce un numr mai mic de fibre au fost detectate folosind ceilali markeri. NCAM a detectat cel mai mic numr de fibre nervoase intra-acinare. Ocazional, fibre nervoase PGP9.5 pozitive au fost identificate la nivelul pereilor venelor hepatice
33
terminale. Nervi peptidergici la nivelul ficatului fetal uman au fost identificai n tracturile portale din sptmna 22. Fibre nervoase intrasinusoidale peptidergice nu au fost identificate la nivelul ficatului fetal de-a lungul gestaiei. [12] Fibrele nervoase intrahepatice galanin-ergice au fost distribuite n principal n jurul arterelor hepatice n tracturile portale, din a 22-a sptmn gestaionar, fiind prezente pn la natere. Cu toate acestea, ele au fost absente n ficatul adult. Fibrele nervoase galanin-pozitive au fost de asemenea evideniate n apropierea ramurilor venei porte i, ocazional, la nivelul canaliculelor biliare interlobulare, n contact cu membrana lor bazal. Fibrele nervoase peptid calcitonin gene-related (CGRP) dependente au avut o densitate mai mic, la nivelul tracturilor portale ale ficatului fetal uman, din sptmna 32 pn la natere. [12] Nervii somatostatin-ergici au fost detectai n tracturile portale doar ntre sptmnile 26 i 33, cu o distribuie similar cu aceea a nervilor galanin-ergici. Cteva fibre nervoase somatostatin-ergice au fost identificate n jurul originilor ductelor biliare portale, pn n a 29-a sptmn de gestaie. Nervii ce conin NPY nu au fost evideniai n niciunul din cazurile de ficat fetal examinat. n contrast, la nivelul ficatului adult uman, nervii NPY-ergici au fost singurii nervi peptidergici identificai la nivelul tracturilor portale i acinilor, formnd o reea intrahepatic extensiv. Ficatul fetal uman este relativ slab inervat n timpul primelor dou trimestre de gestaie, cu o reea neural distribuit n special n tracturile portale. Pe msur ce se apropie naterea se realizeaz o cretere progresiv n densitate a fibrelor nervoase intrahepatice. Ficatul adult uman are o inervaie dens portal i intra-acinar, spre deosebire de ficatul fetal, unde inervaia intraacinar apare doar la natere, sugernd c n timpul dezvoltrii, fibrele nervoase intrasinusoidale nu sunt necesare pentru o funcionare normal hepatic. n timpul celui de-al treilea trimestru, se identific la nivel hepatic o bogat reea neural peptidergic n tracturile portale. [12] Numrul relativ mic al fibrelor nervoase n legtur cu ductele biliare sugereaz c este improbabil ca acestea s joace un rol major n remodelarea lor n timpul dezvoltrii. Densitatea fibrelor nervoase n tracturile portale atinge nivelele adult ntre sptmnile de gestaie 32 i 33. Fibrele nervoase intraacinare sunt rare n ficatul uman nainte de natere, sugernd c n timpul vieii fetale inervaia direct a hepatocitelor i inervaia intrasinusoidal nu sunt necesare pentru funcionarea hepatic normal in utero. Nervii peptidergici au fost detectai n ficatul fetal uman, cel mai devreme n a 22-a sptmn de gestaie, i au fost localizai n tracturi portale, n special n jurul arterelor hepatice, cu o ntindere mai mic n jurul ramurilor venei porte, i mai rar n relaie cu originile ductelor biliare. Unele neuropeptide, cum ar fi galanina i somatostatina, au fost evideniate doar tranzitor, n timpul dezvoltrii. Aceasta sugereaz c nervii peptidergici intrahepatici pot juca un rol important n funciile hepatice specifice vieii intrauterine i n legtur cu morfogeneza.
34
n ficatul uman fetal, se consider c nervii somatostatinergici i CGRPergici reprezint fibre aferente senzitive. [39] NPY este prezent n nervii efereni simpatici ai ficatului adult i poate coopera cu noradrenalina n reglarea fluxului sangvin hepatic. [35, 39] Nu s-au evideniat fibre nervoase NPY-ergice n ficatul fetal uman. [12] Ding si colab. [35] au artat c fibrele NPY-imunoreactive apar n dezvoltarea ficatului de oarece doar n stadiile tardive de gestaie i c sunt prezente n ficatul de porcuor de guinea nou-nscut, n ambele cazuri fiind localizate n tracturile portale i intra-acinar. La nivelul ficatului adult uman, nervii NPY-ergici reprezint cele mai abundente fibre nervoase peptidergice i sunt distribuii n tracturi portale n legtur cu vasele sangvine i n acini, de-a lungul sinusoidelor. [6, 35, 4042] n ficatul uman adult, fibrele nervoase NPY-ergice domin inervaia peptidergic att n tracturile portale, ct i n acini. Diferenele observate n inervaia peptidergic ntre ficatul fetal i cel adult sugereaz c reeaua fetal intrahepatic peptidergic poate, de asemenea, s joace un rol important n morfogeneza hepatic i n funciile hepatice specifice vieii intrauterine. [12] Dezvoltarea inervaiei extrinseci Dezvoltarea inervaiei hepatice n perioada embrionar a fost puin studiat. Un studiu privind ontogenia fibrelor NPY-pozitive la ficatul de oarece, efectuat de Ding i colab., [43] a demonstrat absena fibrelor nervoase simpatice n cea mai mare parte a dezvoltrii embrionare, prezena lor fiind semnalat din sptmna E19. Dup natere, densitatea fibrelor NPY-pozitive crete, atingnd nivelul maxim la o sptmn post natal. De notat c nu au fost evideniai neuroni somatici pentru NPY la nivel hepatic, ceea ce sugereaz c aceti nervi sunt derivai din surse extrinseci. Aceast fapt este susinut de observaia c fibrele NPY-pozitive nu au mai fost detectabile la nivel hepatic la obolan dup simpatectomia abdominal superioar. [43] De asemenea, nu au fost detectate fibre NPY-pozitive dup injectarea neurotoxinei simpatice 6-hidroxidopamina [39], ceea ce sugereaz c NPY este un marker specific pentru fibrele simpatice n ficatul de obolan. Mai mult, aceste constatri demonstreaz c inervaia extrinsec a ficatului de obolan se produce foarte trziu n timpul dezvoltrii embionare i se maturizeaz n timpul primelor sptmni dup natere. [18] Dezvoltarea inervaiei n ficatul uman a fost studiat prin metode imunohistochimice ce utilizeaz markeri pan-neuronali cum ar fi PGP9.5, enolaza neuron-specific i neurofilamentul, precum i markerul glial proteina S-100. [37] Primele fibre coninnd neurofilament au fost detectate la nivelul hilului hepatic ncepnd din sptmna 8, dar inervaia tractului portal nu a fost observat nainte de sptmna 12. n aceste stadii de dezvoltare, doar cteva fibre au fost detectate. Densitatea fibrelor nervoase a crescut progresiv pn n momentul naterii, dar fibrele intrasinusoidale au fost evideniate doar trziu n timpul gestaiei. [18] Fibrele nervoase au fost observate predominant n tracturile portale, n apropiere de artera hepatic i ramurile venei porte. De remarcat c fibrele galan-ergice i somatostatin-ergice, care au fost observate
35
din sptmna 22, nu au fost prezente la natere, fapt ce ar putea duce la concluzia c neuropeptidele pot juca un rol n morfogeneza ficatului, dup cum sugereaz Ding i colab. dup studii efectuate pe oareci. [43] Toate aceste descoperiri demonstreaz c ficatul fetal uman este relativ slab inervat, cel puin n timpul primelor dou trimestre de dezvoltare intrauterin. [12]
36
Bibliografie 1. 2. 3. 4. Reilly FD, McCuskey PA, McCuskey RS. Intrahepatic distribution of nerves in the rat. Anat Rec 1978;191:5567. Metz W, Forssmann WG. Innervation of the liver in guinea pig and rat. Anat Embryol (Berl) 1980; 160:239252. Tsuneki K, Ichihara K. Electron microscope study of vertebrate liver innervation. Arch Histol Jpn 1981; 44:113. Lin YS, Nosaka S, Amakata Y, Maeda T. Comparative study of the mammalian liver innervation: an immunohistochemical study of protein gene product 9.5, dopamine beta-hydroxylase and tyrosine hydroxylase. Comp Biochem Physiol A Physiol 1995;110:289298. McCuskey RS.. Distribution of intrahepatic nerves: an overview. In: Shimazu T, editor. Liver innervation. London: John Libbey 1996;1722. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352359. Grapin-Botton A, Melton DA. Endoderm development: from patterning to organogenesis. Trends Genet 2000;16:124130. Ang SL, Wierda A, Wong D, Stevens KA, Cascio S, Rossant J, Zaret KS. The formation and maintenance of the definitive endoderm lineage in the mouse: involvement of HNF3/forkhead proteins. Development 1993; 119:13011315. Monaghan AP, Kaestner KH, Grau E, Schutz G. Postimplantation expression patterns indicate a role for the mouse forkhead/ HNF-3 alpha, beta and gamma genes in determination of the definitive endoderm, chordamesoderm and neuroectoderm. Development 1993;119:567578. Ruiz i Altaba A, Prezioso VR, Darnell JE, Jessell TM. Sequential expression of HNF-3 beta and HNF-3 alpha by embryonic organizing centers: the dorsal lip/node, notochord and floor plate. Mech Dev 1993; 44:91108. Deutsch G, Jung J, Zheng M, Lora J, Zaret KS. A bipotential precursor population for pancreas and liver within the embryonic endoderm. Development 2001;128:871881. Tiniakos D.G, Mathew J, Kittas C, Alastair D. Burt A.D. Ontogeny of human intrahepatic innervation, Virchows Arch 2008;452:435442. Zaret KS. Liver specification and early morphogenesis. Mech Dev 2000; 92:8388. Zaret KS. Regulatory phases of early liver development: paradigms of organogenesis. Nat Rev Genet 2002; 3:499512. Le Douarin NM, Teillet MA. The migration of neural crest cells to the wall of the digestive tract in avian embryo. J Embryol Exp Morphol 1973; 30:3148.
37
5. 6.
7. 8.
9.
10. 11. 12. 13. 14. 15.
16. 17. 18. 19.
20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.
27.
28. 29.
Le Douarin NM, Kalcheim C. The neural crest. Cambridge: Cambridge University Press, 1999. Gershon MD, Kirchgessner AL, Wade PR. Functional anatomy of the enteric nervous system, 3rd ed. New York: Raven Press, 1994. Delalande J.M, Milla P.J, Burns A.J, Hepatic Nervous System Development, The Anatomical Record Part A 2004; 280A:848853. Young HM, Ciampoli D, Hsuan J, Canty AJ. Expression of Ret-, p75(NTR)-, Phox2a-, Phox2b-, and tyrosine hydroxylase-immunoreactivity by undifferentiated neural crest-derived cells and different classes of enteric neurons in the embryonic mouse gut. Dev Dyn 1999; 216:137 152. Young HM, Bergner AJ, Muller T. Acquisition of neuronal and glial markers by neural crest-derived cells in the mouse intestine. J Comp Neurol 2003; 456:111. Peters RJ, Osinski MA, Hongo JA, Bennett GL, Okragly AJ, HaakFrendscho M, Epstein ML. GDNF is abundant in the adult rat gut. J Auton Nerv Syst 1998; 70:115122. Manie S, Santoro M, Fusco A, Billaud M. The RET receptor: function in development and dysfunction in congenital malformation. Trends Genet 2001; 17:580589. Schuchardt A, DAgati V, Larsson Blomberg L, Costantini F, Pachnis V. Defects in the kidney and enteric nervous system of mice lacking the tyrosine kinase receptor Ret. Nature 1994; 367:380383. Moore MW, Klein RD, Farinas I, Sauer H, Armanini M, Phillips H, Reichardt LF, Ryan AM, Carver-Moore K, Rosenthal A. Renal and neuronal abnormalities in mice lacking GDNF. Nature 1996; 382:7679. Sanchez MP, Silos-Santiago I, Frisen J, He B, Lira SA, Barbacid M. Renal agenesis and the absence of enteric neurons in mice lacking GDNF. Nature 1996; 382:7073. Cacalano G, Farinas I, Wang LC, Hagler K, Forgie A, Moore M, Armanini M, Phillips H, Ryan AM, Reichardt LF, Hynes M, Davies A, Rosenthal A. GFRalpha1 is an essential receptor component for GDNF in the developing nervous system and kidney. Neuron 1998; 21:5362. Natarajan D, Marcos-Gutierrez C, Pachnis V, de Graaff E. Requirement of signalling by receptor tyrosine kinase RET for the directed migration of enteric nervous system progenitor cells during mammalian embryogenesis. Development 2002; 129:51515160. Mawe GM, Gershon MD. Structure, afferent innervation, and transmitter content of ganglia of the guinea pig gallbladder: relationship to the enteric nervous system. J Comp Neurol 1989; 283:374390. Padbury RT, Baker RA, Messenger JP, Toouli J, Furness JB. Structure and innervation of the extrahepatic biliary system in the Australian possum, Trichosurus vulpecula. HPB Surg 1993; 7:125139.
38
30.
31.
32. 33. 34.
35. 36.
37. 38. 39. 40. 41. 42. 43.
Mawe GM, Talmage EK, Cornbrooks EB, Gokin AP, Zhang L, Jennings LJ. Innervation of the gallbladder: structure, neurochemical coding, and physiological properties of guinea pig gallbladder ganglia. Microsc Res Tech 1997; 39:113. Meedeniya AC, Schloithe AC, Toouli J, Saccone GT. Characterization of the intrinsic and extrinsic innervation of the gall bladder epithelium in the Australian brush-tailed possum (Trichosurus vulpecula). Neurogastroenterol Motil 2003; 15:383392. Kirchgessner AL, Gershon MD. Innervation of the pancreas by neurons in the gut. J Neurosci 1990; 10:16261642. Jiang Y, Liu MT, Gershon MD. Netrins and DCC in the guidance of migrating neural crest-derived cells in the developing bowel and pancreas. Dev Biol 2003; 258:364384. Wang H, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Tessier-Lavigne M. Netrin-3, a mouse homolog of human NTN2L, is highly expressed in sensory ganglia and shows differential binding to netrin receptors. J Neurosci 1999; 19:49384947. Ding WG, Kitasato H, Kimura H. Development of neuropeptide Y innervation in the liver. Microsc Res Tech 1997; 15:365371. El-Salhy M, Grimelius L, Emson PC, Falkmer S. Polypeptide YY- and neuropeptide Y-immunoreactve cells and nerves in the endocrine and exocrine pancreas of some vertebrates: and onto- and phylogenetic study. Histochem J 1987; 19:111117. Tiniakos D, Tiniakos G, Burt AD. Peptidergic innervation of human fetal liver (abstract). J Hepatol 1994; 21(suppl 1]:S73. Berthoud HR. Anatomy and function of sensory hepatic nerves. Anat Rec 2004; 280A:827835. Goehler LE, Sternini C. Neuropeptide Y immunoreactivity in the mammalian liver: pattern of innervation and coexistence with tyrosine hydroxylase immunoreactivity. Cell Tissue Res 1991; 265:287295. Burt AD, Tiniakos D, MacSween RNM, Griffiths MR, Wisse E, Polak JM. Localization of adrenergic and neuropeptide tyrosine-containing nerves in the mammalian liver. Hepatology 1989; 9:839845. Feher E, Fodor M, Gorcs T, Feher J, Vallent K. Immunohistochemical distribution of neuropeptide Y and catecholamine synthesizing enzymes in nerve fibers of the human liver. Digestion 1991; 50:194201. iyazawa Y, Fukuda Y, Imoto M, Koyama Y, Nagura H. Immunohistochemical studies on the distribution of nerve fibers in chronic liver diseases. Am J Gastroenterol 1988; 83:11081114. Ding WG, Tooyama I, Kitasato H, Fujimura M, Kimura H. Phylogenetic and ontogenetic study of neuropeptide Y-containing nerves in the liver. Histochem J 1994; 26:453459.
39
Rolul inervaiei hepatice n reglarea activitii celulelor ficatului

Cristin Constantin Vere, Alin Gabriel Ionescu
Introducere Inervaia ficatului este realizat de nervi afereni i efereni, care conin fibre simpatice, parasimpatice i peptidergice. Fibrele nervoase simpatice deriv din nervii splahnici, iar cele parasimpatice au origine vagal. Fibrele derivate din nervii splahnici, vagi i, uneori, din nervii frenici ptrund n ficat la nivelul hilului, mpreun cu artera hepatic, vena port i canalul biliar. Unele fibre nervoase nu nsoesc vasele hepatice i intr n ficat pe calea omentului mic sau venei hepatice. Nervii simpatici i parasimpatici formeaz dou plexuri separate, dar care comunic ntre ele: plexul anterior dispus n jurul arterei hepatice, alctuit din fibre nervoase cu origine n ganglionul celiac i n nervul vag anterior i plexul posterior situat n jurul venei porte i canalului biliar, format din fibre provenite din ganglionul celiac i vagul drept. [1] De la nivelul plexurilor nervoase pornesc fibre nervoase care se distribuie n parenchimul hepatic. Distribuia intrahepatic a fibrelor nervoase difer n funcie de specie. [2] n ficatul uman, terminaiile nervoase sunt dispuse la nivelul lobulilor hepatici. [3] Lobulul hepatic este format din hepatocite i celule non-parenchimatoase. Spre deosebire de hepatocite, care ocup aproape 80% din volumul ficatului i ndeplinesc numeroase funcii, celulele non-parenchimatoase hepatice ocup numai 6,5% din volumul ficatului dei reprezint 40% din numrul total al celulelor hepatice. [4] Hepatocitele sunt dispuse sub form de cordoane celulare cu dispoziie radiar, convergente spre vena centrolobular i separate ntre ele de capilarele sinusoide. ntre cordoanele celulare hepatocitare i capilarele sinusoide exist un spaiu interstiial, perisinusoidal, numit spaiul Disse. Acest spaiu este format dintr-o reea fin de fibre de reticulin cu rol de suport pentru sinusoide, fibre nervoase amielinice i celule de tip mezenchimal. [5] Celulele nonparenchimatoase sunt localizate n compartimentul sinusoidal al ficatului. Peretele sinusoidelor hepatice este constituit din trei tipuri de celule:
40
celule endoteliale sinusoidale, celule Kupffer i celule stelate hepatice (CSH). [4] Majoritatea terminaiilor nervoase din spaiile intralobulare sunt localizate n spaiile Disse, [3, 611] unde realizeaz contacte strnse cu celulele stelate hepatice, celulele endoteliale sinusoidale i cu hepatocitele. [1214] Mecanisme de transmitere a influxului nervos la hepatocite Hepatocitele sunt dispuse sub form de cordoane celulare separate ntre ele de capilarele sinusoide. Hepatocitele ndeplinesc numeroase funcii, cum sunt sinteza, stocarea, metabolizarea i transformarea carbohidrailor, aminoacizilor, proteinelor, lipidelor i vitaminelor, precum i detoxifierea, conjugarea i excreia substanelor exo- i endogene. De asemenea, hepatocitele iniiaz formarea i secreia bilei. n timpul regenerrii hepatice, hepatocitele iniiaz proliferarea celular, menin funcia metabolic a ficatului, secret interleukin (IL)-6, proteaze, inhibitori de proteaze i factorul de cretere al hepatocitelor (HGF). [15] Ficatul primete att fibre nervoase simpatice ct i parasimpatice, ns inervaia hepatocitelor difer n funcie de specie. Astfel, n ficatul de pisic, iepure, porcuor de guinea, precum i n ficatul primatelor, se pare c terminaiile nervoase sunt conectate cu toate hepatocitele, spre deosebire de obolani i oareci, la care numai celulele hepatice din regiunea portal par s fie n contact cu terminaiile nervilor intrahepatici. [16] Comunicarea fibrelor nervoase cu hepatocitele se poate realiza prin mai multe mecanisme: Inervaie direct a hepatocitelor mediat de: - noradrenalin, acetilcolin; - neuropeptide (neuropeptidul Y (NPY), galanina (GAL), peptidul vasoactiv intestinal (VIP), peptidul calcitonin gene-related (CGRP) etc); - purine (ATP, adenozina). Transmitere intercelular a semnalelor utiliznd jonciunile de tip gap. Inervaia celulelor capilarelor sinusoide care interacioneaz cu hepatocitele prin intermediul: - eicosanoidelor (prostaglandine (PG), leucotriene); - citokine (factor necrotic, IL-6, IL-1] - ali mediatori chimici (endotelina (ET), oxidul nitric (NO)). Inervaia direct a hepatocitelor Transmiterea influxului nervos ctre hepatocite se realizeaz prin intermediul unor neurotransmitori cum sunt noradrenalina i acetilcolina, a unor neuropeptide de genul NPY, GAL, VIP, CGRP i substana P (SP) sau prin derivai purinici ca ATP i adenozina.
41
Ficatul este stimulat de noradrenalina i adrenalina eliberate la nivelul terminaiilor nervoase intrahepatice, dar i provenite, pe cale sanguin, de la glandele suprarenale. Catecolaminele acioneaz la nivel hepatic asupra receptorilor 1-, 2- i 2 adrenergici. [1719] Noradrenalina este eliminat de la nivelul locului de aciune prin recaptare de ctre terminaiile nervoase intrahepatice, degradare de ctre celulele hepatice i difuziune n patul vascular. [1] Experimentele efectuate pe ficat de obolan au artat c stimularea plexurilor nervoase vegetative din jurul arterei hepatice i venei porte determin creterea produciei de glucoz i de lactat, [18, 19] formarea de urat i alantoin, [20] scderea cetogenezei, [21] creterea captrii amoniacului i a ureogenezei, [22] precum i creterea utilizrii oxigenului. [20, 21] De asemenea, stimularea nervilor hepatici duce la reducerea [1821] i redistribuirea fluxului intrahepatic [18], precum i la creterea concentraiei de noradrenalin n vena hepatic. [1719] Toate aceste efecte ale nervilor hepatici sunt posibile numai n prezena calciului extracelular. [23, 24] NPY, GAL, SP, CGRP, VIP i derivaii purinici (ATP, adenozina) au rol de neurotransmitori att n fibrele nervoase adrenergice i colinergice, ct i n nervii hepatici afereni. Aceti neurotransmitori sunt eliberai local i intervin n reglarea microcirculaiei hepatice. NPY i ATP au aciune vasoconstrictoare, n timp ce VIP, CGRP, SP i adenozina produc vasodilataie. [16] Unii neurotransmitori au i funcie metabolic. Astfel, stimularea nervilor hepatici simpatici determin eliberarea de noradrenalin dar i de GAL [25], ceea ce sugereaz c GAL poteneaz aciunea noradrenalinei de stimulare a produciei hepatice de glucoz n condiii de stres. [16] Yamamoto i colab. au evideniat activitatea metabolic a ATP, care poteneaz aciunea nervilor simpatici hepatici de supresie a formrii de corpi cetonici la nivelul ficatului, efectul fiind probabil datorat interaciunii ATP cu noradrenalina. [16, 26] Transmiterea intercelular a semnalelor prin intermediul jonciunilor de tip gap Inervaia intrahepatic difer n funcie de specie. La unele specii de animale, majoritatea hepatocitelor nu sunt inervate direct, ci exist un mecanism indirect de transmitere a influxului nervos. Un astfel de mecanism este reprezentat de comunicarea intercelular, realizat ntre hepatocitele adiacente, prin intermediul unor canale specifice denumite jonciuni de tip gap (JG), care permit pasajul ionilor i moleculelor de mici dimensiuni. [16] Densitatea JG difer n funcie de specie. [27] Astfel, JG hepatice sunt mai numeroase la obolani i oareci comparativ cu iepurii i porcuorii de guinea. [16] JG sunt canale membranare care permit comunicarea intercelular ntre celule vecine. JG sunt formate din dou hemicanale, cte un hemicanal
42
aparinnd fiecreia dintre cele dou celule nvecinate. Un hemicanal este format din ase subuniti sau conexine. Conexina 32 (Cx32] este componenta proteic major prezent la nivelul hepatocitelor murine. Cx32 are un rol esenial n propagarea semnalului indus de noradrenalina eliberat din terminaiile nervoase simpatice la hepatocite. [29] JG asigur transmiterea informaiei la celulele vecine, realiznd integrarea funcional a hepatocitelor, care funcioneaz astfel ca un organ i nu ca o simpl aglomerare de celule. [29] n transmiterea influxului nervos de la nivelul terminaiilor nervoase simpatice la celulele parenchimatoase i non-parenchimatoase hepatice, la unele specii de mamifere, un rol important l au JG. ntre densitatea fibrelor nervoase simpatice intrahepatice i numrul JG exist o relaie invers. [16] Cercetrile efectuate pe ficatul de obolan, care conine numeroase JG [17, 29, 30], au artat c nervii simpatici inerveaz numai o parte din celulele parenchimatoase i non-parenchimatoase din zona periportal. [17, 30] Efectele metabolice i hemodinamice ale nervilor simpatici hepatici se realizeaz prin stimularea receptorilor 1, [1719] sunt abolite de inhibitorii sintezei prostanoidelor, [31] i sunt mimate de PG, dar nu i de tromboxani. [31] Noradrenalina, ca i prostaglandina F2 , stimuleaz eliberarea glucozei din hepatocitele izolate, cu creterea inozitol 1,4,5-trifosfatului i formarea de glicogen. [24] Transmiterea semnalelor prin intermediul JG este implicat n realizarea efectelor metabolice ale nervilor simpatici. [16] Noradrenalina eliberat de la nivelul terminaiilor nervoase simpatice se leag de receptorii 1 ai celulelor parenchimatoase i non-parenchimatoase. Eliberarea glucozei din celulele parenchimatoase proximale, din regiunea periportal, sub aciunea noradrenalinei iniiaz un semnal care se propag prin intermediul JG la celulele parenchimatoase distale, care elibereaz, la rndul lor, glucoza. Noradrenalina stimuleaz contracia celulelor non-parenchimatoase proximale (sfincterelor) reducnd fluxul la nivelul capilarelor sinusoide. De asemenea, noradrenalina determin eliberarea PG n spaiul Disse. PG, la rndul lor, se leag de receptorii prostaglandinici ai celulelor parenchimatoase i nonparenchimatoase. PG eliberate de celulele non-parenchimatoase sunt degradate rapid n ficat, [24] astfel nct nu mai ajung la celulele distale. PG cresc eliberarea glucozei la nivelul celulelor parenchimatoase periportale i, probabil, iniiaz un semnal care se propag la celelalte celule prin intermediul JG. PG stimuleaz contracia celulelor non-parenchimatoase proximale, reducnd astfel fluxul la nivelul capilarelor sinusoide. [17] Inervaia celulelor capilarelor sinusoide Capilarele sinusoide sunt localizate ntre cordoanele celulare i au diametrul cuprins ntre 9 i 12 micrometri. Peretele capilarelor sinusoide este discontinuu, fiind format dintr-o membran bazal i un endoteliu capilar. Endoteliul sinusoidal este format din celule endoteliale turtite i celule Kupffer,
43
n raport de 5/3. Pe lng aceste dou tipuri principale de celule, la nivelul capilarelor sinusoide mai exist celule stelate hepatice (CSH) i limfocite. [5] Pereii capilari au un rol important n reglarea microcirculaiei la nivelul sinusoidelor. [13, 32] Celulele endoteliale sunt turtite, au nuclei alungii, hipercromi i citoplasm redus. Sunt lipsite de complexe joncionale. ntre celule exist spaii foarte fine, de 0,5 micrometri. Membrana apical a celulelor endoteliale prezint fenestre transcitoplasmatice, care sunt mici perforaii, dispuse n cuiburi cu diametrul de 100 nm, avnd rol n controlul metabolismului colesterolului, lipoproteinelor i vitaminei A. n citoplasma celulelor endoteliale s-a evideniat un numr redus de organite celulare i vezicule de pinocitoz. Celulele endoteliale produc PG, ET i IL-1, IL-2. [5, 33] CSH sunt localizate n spaiul Disse n mici nie, printre hepatocite. Au contacte cu celulele hepatice, iar prin microvilii i procesele citoplasmatice pe care le posed stabilesc contacte cu microvilii celulelor endoteliale. [5, 34] n citoplasma CSH s-au evideniat organite bine dezvoltate i picturi mici de lipide. CSH depoziteaz vitamina A, conin liganzi pentru retinoid i acid retinolic i produc matrixul extracelular. n condiii normale, CSH au funcie de depozit, iar n condiii patologice se transform n celule de tip miofibroblastic. [5, 33, 35, 36] Cercetrile efectuate au artat c distribuia inervaiei intrahepatice difer n funcie de specie. [2, 3742] Porcuorul de guinea, pisica i tupaia au o inervaie intralobular similar cu a omului [2, 39, 43, 44], spre deosebire de oarece i obolan, la care inervaia intrahepatic difer de cea uman. [38, 4042] n ficatul uman, terminaiile nervoase sunt localizate n spaiul Disse [3, 43, 44], fiind n strns legtur cu hepatocitele i cu celulele non-parenchimatoase, n special cu CSH. [3, 6, 7] Celulele non-parenchimatoase sunt singurele care pot sintetiza eicosanoide (PG, tromboxani i leucotriene) din arahidonat, care este eliberat din fosfolipide sub aciunea fosfolipazei A2 i convertit n PG i tromboxani pe calea ciclooxigenazei i n leucotriene pe calea lipooxigenazei. [45] Experimentele efectuate pe ficat perfuzat de obolan au artat c sinteza i secreia prostanoidelor la nivelul celulelor non-parenchimatoase hepatice este influenat de o serie de stimuli fiziologici, patologici i chimici. Aceti stimuli determin, de asemenea, creterea eliberrii glucozei i lactatului, precum i creterea rezistenei vasculare la nivel hepatic. [45] Dintre aceti stimuli mai importani sunt: nucleotidele extracelulere [46], nucleozidele [47], zimosanul [48, 49], endotoxinele [50], agregatele de imunoglobuline [51], anafilatoxinele [51, 52], esterii de forbol [46] i ionoforii calcici. [46] Noradrenalina i/sau ali mediatori chimici eliberai din terminaiile nervoase pot stimula formarea prostanoidelor n celulele non-parenchimatoase hepatice. Prostanoidele, la rndul lor, pot modula metabolismul hepatocitelor. [45] Dintre eicosanoide numai PG, fr tromboxani i leucotriene, joac un rol n evenimentele declanate de stimularea nervoas. [45]
44
Participarea PG la irul de evenimente iniiate de stimuli nervoi la nivel hepatic depinde de existena receptorilor hepatocelulari pentru PG. Cercetrile efectuate pn n prezent confirm existena acestor receptori. [45] CSH intervin n comunicarea fibrelor nervoase cu hepatocitele, indirect, prin intermediul PG. Noradrenalina poate determina, pe calea receptorilor 1adrenergici, creterea sintezei de PG la nivelul CSH, iar PG, la rndul lor, stimuleaz glicogenoliza la nivelul hepatocitelor. Spre deosebire de celulele Kupffer, care produc predominant PGD2, CSH secret PGF2, care se elibereaz n cantiti crescute comparativ cu PGD2 ca urmare a stimulrii simpatice. [52] Terminaiile fibrelor nervoase intrahepatice, care conin frecvent vezicule n componena crora intr neurotransmitori ca SP i VIP, sunt n relaie strns cu CSH. Se consider c CSH, care nconjoar celulele endoteliale sinusoidale ce formeaz pereii capilarelor sinusoide, au rol n contracia i relaxarea pereilor sinusoidelor, intervenind astfel n reglarea microcirculaiei la nivelul sinusoidelor. [3] Contracia CSH este stimulat de o serie de substane ca: ET-1, angiotensina II, norepinefrina, PG-F2, tromboxanul A2 i trombina. n schimb, substane vasoactive cum sunt acetilcolina, VIP, NO, monoxidul de carbon (CO), PG-E 2 i adrenomedulina produc relaxarea CSH. [3] ET-1 produce contracia CSH prin stimularea receptorilor ET pe cale autocrin sau paracrin. Contracia CSH pare a fi legat de creterea Ca 2+ intracelular i a inozitol fosfatului. Pentru rolul CSH de reglare a microcirculaiei la nivelul sinusoidelor pledeaz i prezena n citoplasma CSH a actinei fibrei musculare netede , care este o protein contractil, astfel nct contracia CSH poate fi asemnat cu aceea a fibrelor musculare netede din componena pereilor vasculari. Pe de alt parte, PG-E2, adrenomedulina i alte substane vasoactive determin relaxarea CSH prin creterea nivelului AMPc intracelular. n plus, CSH produc NO i inhib contractilitatea prin mechanism autocrin, legat de NO. [53] Dintre substanele vasoactive menionate, ET-1 i NO au un rol important n reglarea microcirculaiei sinusoidale. ET este un peptid compus din 21 de aminoacizi, cu un puternic efect vasoconstrictor pe fibrele musculare netede. Are trei izoforme: ET-1, ET-2 i ET-3. [3, 54] Au fost identificai doi receptori pentru ET i anume, ET A i ETB , ambii aparinnd superfamiliei de receptori cuplai cu proteina G. [55] Receptorul ET A are o afinitate mai mare pentru ET-1 i ET-2 dect pentru ET-3, n schimb receptorul ETB are o afinitate similar pentru cele trei izoforme ale ET. Stimularea receptorilor ETA determin creterea nivelului intracelular al AMPc, n timp ce stimularea receptorilor ETB duce la inhibarea sistemului adenilciclazei. [55] De asemenea, stimularea receptorilor ET B activeaz NOS Ca2+ - dependent. [56] Douglas i colab. au descris dou subtipuri ale receptorul ETB: ETB1 i ETB2. Stimularea receptorilor ETA i ETB1 produce contracia fibrelor musculare netede, n timp ce stimularea receptorului ETB2
45
determin relaxare prin creterea sintezei de NO. [57, 58] Receptorii ET-1 din spaiile intralobulare predomin n regiunea juxtaportal. Aproximativ 35% din receptorii ET-1 sunt localizai la nivelul CSH, un numr mai mic fiind situai la nivelul celulelor endoteliale sinusoidale i celulelor Kupffer. [59] Att receptorii ETA , ct i ETB se gsesc n ficat. Toate celulele pereilor capilarelor sinusoide posed receptori ETB, dar numai CSH au receptori ETA. Mallat i colab. au identificat 20% receptori ET A i 80% receptori ETB n CSH activate. [60] NO este sintetizat din L-arginin pe calea NO sintetazei (NOS). Au fost identificate trei izoforme ale NOS: dou sunt calciu-dependente, una produs de neuroni (nNOS sau NOS I) i alta de celulele endoteliului vascular (eNOS sau NOS III) i o izoform calciu-independent, indus de citokine (iNOS sau NOS II). CSH de obolan se contract sub aciunea ET-1 sau SP i se relaxeaz, determinnd vasodilataie, sub aciunea NO produs de CSH sub influena IL-1. [3, 61] n ficatul normal, contracia sinusoidelor este inhibat de antagonitii receptorilor ETA, [62, 63] dar, dup unii autori, nu i de antagonitii receptorilor ETB. [3, 6264] Ali cercettori consider, ns, c stimularea receptorilor ET B duce la constricia capilarelor sinusoide. [65] Este posibil ca aceast discordan ntre rezultatele obinute de diveri autori s se datoreze cuplrii receptorilor ETB cu NOS, ceea ce mascheaz efectul vasoconstrictor. [63, 66] Diversele subtipuri de ET au efecte diferite asupra microcirculaiei hepatice. Relaia dintre NO i ET este extrem de important n controlul tonusului vascular. [63] Liu i colab. au artat c legarea ET-1 de receptorul ET B determin activarea eNOS pe calea Akt fosforilrii, ducnd la reducerea fosforilrii eNOS i sintezei NO. Aceiai cercettori au evideniat rolul crucial jucat de subunitile ale proteinei G n declanarea reaciilor ET/NO. Stimulii care regleaz expresia ET i sensibilitatea vascular la ET, regleaz, de asemenea, activitatea NOS i a hem oxigenazei-1. Ambele enzime catalizeaz producia de substane care, prin activarea guanilat ciclazei, produc vasodilataie. [58, 67]
46
Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Gardemann A, Puschel G.P, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and hemodynamics. Eur. J. Biochem. 1992; 207: 399-411. Forssmann WG, Ito S. Hepatocyte innervation in primates. J Cell Biol 1977;74:299313. Ueno T, Bioulac-Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Innervation of the Sinusoidal Wall: Regulation of the Sinusoidal Diameter. The Anatomical Record Part A 2004;280A:868873. Kmie Z. Cooperation of liver cells in health and disease. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2001;161:III-XIII, 1-151. Crian M, Murean V. Anatomia microscopic a ficatului. n Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Ed. Medical Naional, 2004;24-34. Ueno T, Inuzuka S, Torimura T, Gondo K, Abe H, Tsutsumi V, Tanikawa K. Intrinsic innevation of the human liver. J Clin Electron Microsc 1988; 21:481491. Ueno T, Tanikawa K. Intralobular innervation and lipocyte contractility in the liver. Nutrition 1997; 13:141148. Ito T, Shibasaki S. Electron microscopic study on the hepatic sinusoidal wall and the fat-storing cells in the normal human liver. Arch Histol Jpn 1968; 29:137192. Bioulac-Sage P, Lafon ME, Saric J, Balabaud C. Nerves and perisinusoidal cells in human liver. J Hepatol 1990; 10:105112. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352359. Peinado MA, del Moral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:6769. Ueno T, Inuzuka S, Torimura T, Gondo K, Abe H, Tsutsumi V, Tanikawa K. Intrinsic innevation of the human liver. J Clin Electron Microsc 1988; 21:481491. Ueno T, Sata M, Sakata R, Torimura T, Sakamoto M, Sugawara H, Tanikawa K. Hepatic stellate cells and intralobular innervation in human liver cirrhosis. Hum Pathol 1997; 28:953959. Bioulac-Sage P, Lafon ME, Saric J, Balabaud C. Nerves and perisinusoidal cells in human liver. J Hepatol 1990; 10:105112. Zheng ZY, Weng S.Y, Yu Y. Signal molecule-mediated hepatic cell communication during liver regeneration. World J Gastroenterol 2009; 15[46]: 5776-5783. Shimazu T. Progress and perspective of neuro-hepatology. In Liver innervation and neural control of hepatic function, edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd, 1996;3-13.
47
11. 12. 13. 14. 15. 16.
17. 18.
19.
20. 21. 22. 23. 24.
25. 26.
27.
28.
Seseke FG, Andreas Gardemann, Kurt Jungermann. Signal propagation via gap junctions, a key step in the regulation of liver metabolism by the sympathetic hepatic nerves. FEBS 1960;301(3): 265-270. Gardemann A, Strulik H, Jungermann, K. Different accessibility from the artery and the portal vein of alpha- and beta-receptors involved in the sympathetic nerve action on glycogenolysis and hemodynamics in perfused rat liver. Biol. Chem. Hoppc-Styler 1989;370: 47-54. Ulken V, Puschel GP, Jungermann K. Increase in glucose and lactate output and perfusion resistance by stimulation of hepatic nerves in isolated perfused rat liver: role of alpha 1-, alpha 2-, beta 1- and beta 2receptors. Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1991;372,40l-409. Puschel GP Nath A, Jungermann K. Increase of urate formation by stimulation of sympathetic hepatic nerves, circulating noradrenaline and glucagon in the perfused rat liver. FEBS Lett. 1987; 219: 145-150. Beuers U, Beckh K, Jungermann K. Control of ketogenesis in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur. J. Biochcm. 1986; 158, 19-24. Balle C, Jungemlann K. Control of urea production, glutamine release and ammonia uptake in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur. 3. Biochem. 1986;158: 13-18. Hartmann, H,, Beckh, K. and Jungermann, K. Direct control of glycogen metabolism in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur. J. Biachem. 1982; 123: 521-526. Athari, A, Jungcrmann, K. Role of extracellular calcium in the metabolic and hemodynamic actions of sympathetic nerve stimulation, noradrenaline and prostaglandin F2 alpha in perfused rat liver. Differential inhibition by nifedipine and verapamil. Biochem, Int. 1990; 20:13-23. Kowalyk,S., Veith,R., Boyle,M.& Taborsky,G.J. Liver releases galanin during sympathetic nerve stimulation. Am.J.Physiol 1992; 262: E671E678. Yamamoto,T., Iwai, M., Kimura, S.& Shimazu,T. Possible interaction of norarenaline with ATP in the action of hepatic sympathetic nerves on the output of -hydroxybutyrate from perfuzed rat liver. Abstracts of International Symposium on Liver Innervation (Maatsuyama, Japan), 1995;73. Shimazu,T., Iwai, M. The hypothalamus, sympathetic nerves and regulation of peripheral glucose metabolism. New functional aspects of the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, H. Nakagawa, Y. Oomura & K. Nagai, 93-103. London: John Libbey. Nelles E, Butzler C, Jung D, Temme A, Gabriel HD, Dahl U, Traub O, et al. Defective propagation of signals generated by sympathetic nerve stimulation in the liver of connexin32-deficient mice. Proc Natl Acad Sci
48
U S A 1996;93: 9565-9570.
49
29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.
41. 42. 43.
Forssmann, W.G. and 110, S. J. Hepatocyte innervation in primates. Cel1 Biol. 1977; 74: 299-313. Meu, W. and Forssmann, W.G. Innervation of the liver in guinea pig and rat. Anat. Embryol. 1980; 160: 239-252. Iwai. M. and Jungermann. K. Possible involvement of eicosanoids in the actions of sympathetic hepatic nerves on carbohydrate metabolism and hemodynamics in perfused rat liver. FEBS Lett. 1987; 221: 155-160. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells. Sem Liver Dis 2001; 21:311335. Zheng Z.Y, Weng S.Y, Yu Y. Signal molecule-mediated hepatic cell communication during liver regeneration. World J Gastroenterol 2009; 15(46):5776-5783. Wilson FJ. Histology. Image review (CD). Stamford: Appleton & Lange 1999. Eng FJ, Friedmann SJ. Fibrogenesis I. New insights into hepatic stellate cell activation: the sample becomes complex. Am J Physiol 2000; 279: G7-G11. MacSween RNM, Scothorne RJ. Developmental anatomy and normal structure. In: MacSween RNM, Burt AD, Portmann BC et al. Pathology of the liver. 4th Ed. London:Churchill Livingston 2001;1-66. Barja F, Mathison R. Adrenergic and peptidergic (substance P and vasoactive intestinal polypeptide) innervation of the rat portal vein. Blood Vessels 1982;19:263272. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984;10:117125. Ohata M. Electron microscope study on the innervation of guinea pig liver-proposal of sensory nerve terminals in the hepatic parenchyme. Arch Histol Jpn 1984;47:149178. Sasaki Y, Kamada T, Hayashi N, Sato N, Kasahara A, Fusamoto H, Shiosaki S, Tohyama M, Shiotani Y. Immunohistochemical distribution of glucagon, substance P, and vasoactive intestinal polypeptide in hepatic vasculature of the rat. Hapatology 1984;6:11841189. Ito Y, Magari S, Sakanaka M. Immunoelectron-microscopic localization of peptidergic nerve fibers around lymphatic capillaries in the rat liver. Arch Histol Cytol 1990;53:199208. Feher E, Fodor M, Feher J. Ultrastructural localization of somatostatinand substance P-immunoreactive nerve fibers in the feline liver. Gastroenterology 1992;102:287294. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352359.
50
44. 45. 46.
47. 48.
49. 50. 51. 52.
53. 54. 55. 56.
Peinado MA, del Moral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:6769. Gardemann A, Puschel G.P, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and hemodynamics. Eur. J. Biochem. 1992; 207: 399-411. Tran Thi, D. A., Haussinger, D., Gyufko, K. & Decker, K. Stimulation of prostaglandin release by Ca2+-mobilizing agents from the perfused rat liver. A comparative study on the action of ATP, UTP, phenylephrine, vasopressin and nerve stimulation. Biol. Chem. Hoppe Seyler 1988; 369: 65 - 68. Vom Dahl, S., Wettstein, M., Gerok, W. & Haussinger, D. Stimulation of release of prostaglandin D2 and thromboxane B2 from perfused rat liver by extracellular adenosine. Biochem. J. 1990; 270: 39-44. Dieter, P., Altin, P. G., Decker, K. & Bygrave, F. L. Possible involvement of eicosanoids in the zymosan and arachidonic-acid-induced oxygen uptake, glycogenolysis and Ca2+ mobilization in the perfused rat liver. Eur.J. Biochem. 1987; 165: 455 - 460. Dieter, P., Altin, J. G. & Bygrave, F. L. Possible involvement of prostaglandins in vasoconstriction induced by zymosan and arachidonic acid in the perfused rat liver. FEBS Lett. 1987;213: 174-178. Casteleijn E, Kuiper J, Van Rooij HC, Kamps JA, Koster JF, Van Berkel TJ. Endotoxin stimulates glycogenolysis in the liver by means of intercellular communication. J Biol Chem. 1988 May 25;263(15):6953-5. Buxton DB, Fisher RA, Briseno DL, Hanahan DJ, Olson MS. Glycogenolytic and haemodynamic responses to heat-aggregated immunoglobulin G and prostaglandin E2 in the perfused rat liver. Biochem J. 1987;15;243(2):493-8. Puschel G.P, Neuschafer-Rube F, de Vries C, Hanecke K, Nolte A, Kirchner C, Schroder A, Schestag F, Athari A, Jungermann K. Characterization and molecular cloning of rat hepatocyte prostaglandin receptors possibly involved in the nerve stimulation-dependent increase in hepatic glucose output. Liver Innervation, edited by Takashi Shimazu, 1996;87-94, John Libbey & Company Ltd. Ueno T, Tanikawa K. Intralobular Innervation and Lipocyte Contractility in the Liver. Nutrition, 1997; 13(2):141-148. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332:411415. Eguchi S, Hirata Y, Imai T, Marumo F. Endothelin receptor subtypes are coupled to adenylate cyclase via different guanyl nucleotide-binding proteins in vasculature. Endocrinology 1993; 132:524529. Tsukahara H, Ende H, Magazine HI, Bahou WF, Goligorsky MS. Molecular and functional characterization of the non-isopeptide-selective ETB receptor in endothelial cells: receptor coupling to nitric oxide synthase. J Biol Chem 1994; 269:2177821785.
51
57.
Douglas SA, Meek TD, Ohlstein EH. Novel receptor antagonists welcome a new era in endothelin biology. Trends Pharmacol Sci 1994; 15:313316. 58. Liu S, Premont RT, Kontos CD, Huang J, Rockey DC. Endothelin-1 activates endothelial cell nitric-oxide synthase via heterotrimeric Gprotein subunit signaling to protein kinase B/Akt. J Biol Chem 2003; 278:4992949935. 59. Gondo K, Ueno T, Sakamoto M, Sakisaka S, Sata M, Tanikawa K. The endothelin-1 binding site in rat liver tissue: light-and electron-microscopic autoradiographic studies. Gastroenterology 1993; 104:17451749. 60. Mallat A, Fouassier L, Preaux AM, Mavier P, Lotersztajn S. Antiproliferative effects of ET-1 in human liver Ito cells: an ETB and a cyclic AMP-mediated pathway. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26(Suppl 3):S132S134. 61. Sakamoto M, Ueno T, Nakamura T, Hashimoto O, Sakata R, Kin M, Ogata R, Kawaguchi T, Torimura T, Sata M. Estrogen upregulates nitric oxide synthase expression in cultured rat hepatic sinusoidal endothelial cells. J Hepatol 2001; 34:858864. 62. Zhang JX, Bauer M, Clemens MG. Vessel and target cells specific actions of endothelin-1 and endothelin-3 in rat liver. Am J Physiol 1995; 269:G269G277. 63. Clemens MG, Zhang JX. Regulation of sinusoidal perfusion: in vivo methodology and control by endothelins. Semin Liver Dis 1999;19:383396. 64. Wang HG, Shibamoto T, Miyahara T. Endothelin-1 selectively contracts portal vein through both ETA and ETB receptors in isolated rabbit liver. Am J Physiol 1997; 273:G1036G1043. 65. Ito Y, Katori M, Majima M, Kakita A. Constriction of mouse hepatic venules and sinusoids by endothelins through ETB receptor subtype. Int J Microcirc Clin Exp 1996; 16:250258. 66. Bauer M, Bauer I, Sonin NV, Kresge N, Baveja R, YokoyamaY, Harding D, Zhang JX, Clemens MG. Functional significance of endothelin B receptors in mediating sinusoidal and extrasinusoidal effects of endothelins in the intact rat liver. Hepatology 2000; 31:937947. 67. Suematsu M, Wakabayashi Y, Ishimura Y. Gaseous monoxides: a new class of microvascular regulator in the liver. Cardiovasc Res 1996; 32:679686.
52
53
Cile nervoase de reglare a funciilor ficatului: axa creier-ficat
Controlul nervos al funciilor hepatice
54
CONTROLUL NERVOS AL FUNCIILOR HEPATICE
55

Letiia Adela Maria Streba, Cristin Constantin Vere
Creierul primete informaii referitoare la funciile ficatului (metabolic, imun etc.) [14] i, la rndul su, regleaz aceste funcii pe cale nervoas i endocrin. [1, 5, 6] Comunicarea nervoas dintre ficat i sistemul nervos central este bidirecional i se realizeaz prin intermediul fibrelor nervoase vegetative, simpatice i parasimpatice, existnd o cale aferent (senzitiv) i una eferent (motorie). [1] Calea aferent Receptorii hepatici O serie de autori au descris existena la nivelul ficatului a mai multor tipuri de receptori nervoi: osmoreceptori, ionoreceptori, baroreceptori i receptori metabolici. Exist, ns, i studii care nu au evideniat prezena unora dintre aceti receptori. [7] Osmoreceptorii Existena osmoreceptorilor hepatici a fost demonstrat n special prin metode electrofiziologice. [8] Majoritatea studiilor au fost efectuate in situ, pe ficat perfuzat, nregistrndu-se activitatea nervilor hepatici afereni dup administrarea de soluii hiperosmolare. Cercetrile au artat c intensitatea stimulilor nervoi nregistrai la nivelul fibrelor vagale hepatice este direct proporional cu osmolaritatea soluiei perfuzate. [811]
Ionoreceptorii Existena ionoreceptorilor hepatici este controversat. Dei unii autori neag prezena acestor receptori la nivelul ficatului, o serie de experimente aduc o serie de argumente n favoarea existenei ionoreceptorilor hepatici. Astfel, Passo i colab. demonstreaz existena receptorilor pentru NaCl prin experimente efectuate pe pisici. Ei au observat c efectul natriuretic obinut prin 56
administrarea de soluie salin hiperton n vena port este superior celui realizat prin infuzia de sucroz hiperton n vena femural, ceea ce ridic problema existenei ionoreceptorilor hepatici. [12] Andrews i Orbach, prin experimente efectuate pe iepuri, au adus i ei argumente n favoarea existenei receptorilor hepatici pentru NaCl, concluzionnd c acetia sunt diferii de osmoreceptorii hepatici. [13]
Baroreceptorii Primele argumente cu privire la existena baroreceptorilor hepatici au fost aduse de Andrews i Palmer n urma cercetrilor efectuate pe cini. [14] Niijima a localizat aceti baroreceptori la nivelul ramurilor intrahepatice ale venei porte. n plus, el a artat c o cretere a presiunii n circulaia hepatic determin intensificarea impulsurilor nervoase n fibrele aferente hepatice, ceea ce constituie un argument n favoarea existenei baroreceptorilor la nivelul ficatului. [15] Receptorii metabolici Unii cercettori au sugerat prezena receptorilor metabolici la nivelul ficatului. [16] Russek a fost primul care a sugerat rolul receptorilor senzitivi ai ficatului n controlul ingestiei de alimente, precum i aciunea glucozei de la nivel hepatic de inducere a saietii. [16] Nu s-a stabilit nc dac receptorii senzitivi hepatici sunt stimulai numai de glucoz sau i de ali metabolii. [16] Studiile electrofiziologice efectuate de Niijima pe ficat izolat de porcuor de guinea au demonstrat sensibilitatea ficatului la glucoz. Autorul a nregistrat activitatea electric a ramurii hepatice a nervului vag, observnd c infuzia de glucoz reduce activitatea nervoas, spre deosebire de alte hexoze care nu au nici un efect. [15] Acelai cercettor a evideniat creterea activitii fibrelor nervoase aferente hepatice n timpul terapiei cu insulin, n timp ce activitatea nervoas este deprimat de colecistokinin i glucagon. [15] Ali autori au artat c ficatul detecteaz nu numai modificrile metabolismului glucozei, dar i ale altor metabolii. [16] Astfel, Langhans i colab. au observat c o serie de metabolii, cum sunt glicerolul, 3hidroxibutiratul, maleatul, lactatul i piruvatul, determin scderea apetitului, efect dependent de integritatea ramurii hepatice a nervului vag. [2] Infuzia portal de lizin la pui deprim apetitul, n timp ce vagotomia local, hepatic i pancreatic, inhib aciunea lizinei. [17] Studiile histochimice efectuate au indicat c informaiile culese de la nivelul ficatului de ctre receptorii senzitivi sunt transmise la nivelul sistemului nervos central pe calea aferenelor vagale hepatice ajungnd la nucleul tractului solitar. [18]
Ali receptori Ficatul conine i ali receptori, cum sunt cei pentru temperatur i durere.
57
[16] Sawchencko i Friedman au constatat c o cretere a temperaturii ficatului determin reducerea ingestiei de hran, efect care se obine i prin secionarea nervilor splahnici. [19] Lewis susine ipoteza existenei algoreceptorilor artnd c durerea resimit de majoritatea bolnavilor cu hepatopatii, n absena inflamaiei hepatice, nu se datoreaz distensiei capsulei hepatice, fiind deci posibil prezena acestor receptori. n plus, Sawchencko i Friedman au afirmat c vagul i nervii splahnici ar putea fi implicai n transmiterea la nivel central a senzaiei de durere. [19] Nervii afereni n componena cii aferente intr dou tipuri de fibre nervoase: vagale i spinale. Fibre nervoase vagale au originea n bulbul rahidian, n nucleul dorsal al vagului. Ele prsesc bulbul pe calea nervului vag i ajung la nivelul ficatului, unde fac sinaps cu neuronii postganglionari, a cror localizare hepatic nu este foarte bine precizat. [20] Terminaiile nervoase vagale nu ajung la nivelul lobulilor hepatici, fiind dispuse n straturile externe ale pereilor cilor biliare intra- i extrahepatice de calibru mare i n adventicea venei porte. [21, 22] Prin intermediul acestor fibre nervoase sunt transmise la hipotalamus informaii despre concentraia plasmatic a metaboliilor, hormonilor i citokinelor. [23 27] Nervii afereni spinali au originea n ganglionii de pe traseul rdcinilor posterioare ale mduvei toracale inferioare (T7T12). [28, 29] Prin studii imunohistochimice s-a demonstrat c aferenele spinale au distribuie intrahepatic similar fibrelor vagale. [21] Se consider c fibrele nervoase spinale au rolul de a transmite informaii nociceptive de la nivel hepatic la creier (ex. inflamaii). [22] Sistemul nervos central Centrii vegetativi n ordinea apariiei lor filogenetice se disting centrii nervoi inferiori n trunchi i mduv, centrii supraetajai subcorticali n hipotalamus i centrii vegetativi corticali. - Centrii vegetativi inferiori se numesc i centrii preganglionari. De la ei pleac spre periferie calea eferent. Se disting centrii parasimpatici n trunchiul cerebral i n mduva sacrat i centrii simpatici n mduva toracolombar. - Centrii vegetativi subcorticali sunt situai n hipotalamus, cei parasimpatici la nivelul regiunii lui antero-laterale, iar cei simpatici n partea posterioar. Hipotalamusul este principalul centru subcortical de reglare a activitii simpaticului i parasimpaticului. El primete informaii de la centrii inferiori prin ci ascendente nespecifice, multineuronale, iar influena lui se exercit prin cile descendente, ca fasciculul dorsal Schtz, i prin substana reticulat. De la hipotalamus informaiile se proiecteaz pe scoara cerebral
58
direct sau prin intermediul nucleilor rostrali talamici. Hipotalamusul este controlat de cortexul cerebral prin ci descendente corticohipotalamice.
59
- Centrii vegetativi corticali. n scoara cerebral au fost identificai centrii vegetativi n ariile 13, 14, 24, 25, 32, de pe feele inferioare i interne ale lobilor frontali, precum i n hipocamp. Stimularea electric a ariilor 24, 25, determin o rrire a frecvenei cardiace, efecte respiratorii, piloerecie, dilatarea pupilei, modificri tensionale. Stimularea ariilor 13, 14 poate opri micrile respiratorii, modific tensiunea arterial i motilitatea gastrointestinal. Nu au fost identificai nc centrii corticali implicai n controlul funciilor hepatice. n prezent se consider c n scoara cerebral exist centri n raport cu inervaia simpatic i parasimpatic. [30]
Hipotalamusul Dintre centrii vegetativi subcorticali cel mai important este hipotalamusul, care prezint legturi strnse cu hipocampul prin intermediul talamusului i al trigonului cerebral. De asemenea, hipotalamusul este conectat cu scoara cerebral prin intermediul corpilor striai. Activitatea hipotalamusului este controlat de scoara cerebral, iar la rndul su, hipotalamusul constituie principalul centru subcortical de reglare a activitii simpatice i parasimpatice. [22] Hipotalamusul poate fi mprit n trei poriuni: lateral, medial i periventricular. [22] Se consider c aria hipotalamic lateral are rol n reglarea activitii parasimpatice, deoarece stimularea acestei arii diminueaz apetitul i declaneaz o serie de reacii anabolice, cum este creterea secreiei de insulin, care intensific lipogeneza la nivelul esutului adipos. [3133] n reglarea activitii simpatice pare a fi implicat nucleul hipotalamic ventromedial, care face parte din aria hipotalamic medial. [3336] Stimularea acestui nucleu determin creterea apetitului i activeaz unele reacii catabolice, cum sunt hiperglicemia, lipoliza la nivelul esutului adipos i intensificarea secreiei de glucagon. ntre aria hipotalamic lateral i nucleul hipotalamic ventromedial exist influene funcionale reciproce. [22] n aria hipotalamic periventricular au fost evideniai mai muli nuclei, cum sunt nucleul hipotalamic periventricular i nucleul suprachiasmatic. Nucleul hipotalamic periventricular reprezint cea mai important component a ariei hipotalamice periventriculare, primind majoritatea informaiilor de la alte arii i nuclei ai hipotalamusului. n componena acestui nucleu intr dou tipuri de celule. Primul tip de celule controleaz activitatea sistemului nervos vegetativ, reglnd inervaia simpatic i parasimpatic a organelor abdominale (ficat, pancreas i glande corticosuprarenale). [22, 3739] Al doilea tip de celule este reprezentat de neuronii neurosecretori, care intervin n reglarea activitii hipofizei. [40] Unii dintre aceti neuroni, care controleaz activitatea lobului posterior al hipofizei, sunt celule neurosecretoare magnocelulare. [41] Aceti neuroni sunt localizai n nucleul supraoptic din aria hipotalamic lateral. [41] Axonii celulelor neurosecretoare coboar pn n lobul posterior al hipofizei i secret neurohormonii oxitocin i vasopresin. n nucleul 60
supraoptic exist celule neurosecretorii parvocelulare, care controleaz activitatea lobului hipofizar anterior. [40] Spre deosebire de celulele neurosecretoare magnocelulare, axonii neuronilor parvocelulari nu ajung pn la hipofiz. Ei secret hormoni hipofiziotropi care ajung prin intermediul tractului hipotalamo-hipofizar n lobul anterior al hipofizei, unde stimuleaz activitatea celulelor int. Acestea secret ase hormoni: hormonul de cretere sau somatotrop (STH), hormonul adenocorticotrop (ACTH), hormonul tireotrop (TSH), hormonii gonadotropi (FSH i LH) i prolactina. Hormonii hipofizari acioneaz asupra altor glande endocrine, care, la rndul lor, secret hormoni ce determin o serie de efecte, cum sunt modificarea volumului i compoziiei fluidelor organismului, a greutii corporale, a funciei sexuale i a rspunsului la stres. n plus, nucleul hipotalamic periventricular determin o serie de efecte sistemice prin stimularea sistemului nervos vegetativ i prin stimularea secreiei unor hormoni hipofizari. [22] Nucleul suprachiasmatic este localizat n aria hipotalamic periventricular imediat deasupra chiasmei optice. Are un rol important n reglarea bioritmului organismului. [4244] Nucleul suprachiasmatic primete influxuri nervoase direct de la retin i realizeaz conexiuni cu diverse arii hipotalamice, influennd ritmul circadian al secreiei hormonale i activitatea sistemului nervos vegetativ. De asemenea, nucleul suprachiasmatic intervine n controlul variaiilor circadiene ale valorilor glicemiei, nivelul maxim nregistrndu-se n timpul fazei diurne. [45] Neuropeptide Neuropeptidele sunt distribuite att la nivelul sistemului nervos central, ct i n nervii periferici, avnd rol de neurotransmitori i neuromodulatori. Experimentele efectuate pe modele animale au demonstrat c o serie de centri nervoi vegetativi din nevrax pot interveni n controlul activitii ficatului, indirect, n cazul stimulrii cu unele neuropeptide. Acestea acioneaz specific asupra centrilor din nevrax i controleaz funciile gastrointestinale prin intermediul sistemului nervos vegetativ. Recent s-a demonstrat c ntre neuropeptidele centrale i funciile hepatice exist o interrelaie. Astfel, tireoliberina (TRH) acioneaz la nivel bulbar, asupra complexului nuclear vagal dorsal stng, determinnd creterea fluxului sanguin hepatic, stimularea regenerrii hepatice i protejnd ficatul, prin mecanism vagal i ci colinergice mpotriva leziunilor induse experimental. Corticotropina injectat intracisternal determin inhibiia fluxului sanguin hepatic i exacerbeaz leziunile hepatice, prin mecanism simpatic i ci noradrenergice. Neuropeptidul Y (NPY) acioneaz la nivelul complexului dorsal vagal stng, n particular asupra receptorilor Y1, stimulnd secreia biliar. Beta-endorfina i bombesina moduleaz proliferarea hepatic i secreia
61
biliar, prin mecanism central. [46, 47]
62
Calea eferent Nervii efereni Nervii hepatici simpatici au originea n nucleul ventromedial al hipotalamusului. Fibrele nervoase au un traiect descendent spre poriunile ventrolateral i ventromedial a formaiunii reticulare medulare, de unde ajung la neuronii din coarnele intermediolaterale ale mduvei toracolombare. De la acest nivel, neuronii preganglionari i trimit prelungirile prin rdcina anterioar a nervilor spinali, trec prin lanul ganglionar paravertebral i se grupeaz formnd nervii splahnici (marele, mijlociul i micul nerv splahnic), care fac sinaps cu neuronii din ganglionii vegetativi abdominali (ex. ganglionii celiac i mezenteric superior), unde au originea fibrele nervoase postganglionare. [21, 22, 48, 49] Fibrele nervoase simpatice postganglionare formeaz mpreun cu cele parasimpatice plexurile hepatice anterior i posterior, care nsoesc artera hepatic i vena port, prin intermediul crora intr n ficat. Densitatea fibrelor postganglionare este crescut la nivel portal, fiind sczut de-a lungul sinusoidelor. [21] Nervii hepatici parasimpatici efereni au originea n aria hipotalamic lateral. Fac sinaps la nivelul nucleilor vag i ambiguu i cu celule din apropierea mduvei reticulare. De la nucleii dorsal al vagului i ambiguu pornesc spre ficat fibre nervoase parasimpatice preganglionare eferente, reprezentnd ramura hepatic a nervului vag. [22, 50, 51] Fibrele parasimpatice formeaz un plex, care este separat de cel al fibrelor nervoase catecolaminergice, [48] i intr n ficat la nivelul hilului, mpreun cu nervii simpatici. Fibrele parasimpatice fac sinaps n ganglionii intramurali i au rol n modularea activitii simpatice a ganglionului celiac. [1] Terminaiile fibrelor nervoase colinergice sunt localizate n jurul arterei hepatice, venei porte i ramificaiilor de calibru mare ale acesteia, precum i la nivelul cilor biliare de dimensiuni mari. [21, 22] Inervaia intrahepatic Utilizarea tehnicilor de imunohistochimie a permis evidenierea distribuiei nervilor la nivelul ficatului. Inervaia intrahepatic difer n funcie de specie, omul fiind mamiferul cu cea mai mare densitate de fibre nervoase la nivelul lobulilor hepatici. [22] Fibrele nervoase intrahepatice conin neurotransmitori (noradrenalin, acetilcolin) i/sau neuropeptide: substana P (SP), peptidul calcitonin generelated (CGRP), NPY, peptidul intestinal vasoactiv (VIP), somatostatin (SOM), glucagon, peptidul glucagon-like (PGL), neurotensin (NT), serotonin i galanin (GAL). Unii nervi adrenergici i colinergici conin, pe lng neurotransmitori i neuropeptide. Se pare c aceti nervi au funcie senzitiv sau de reglare a funciilor hepatice, precum i a microcirculaiei la nivelul ficatului. [22]
63
Inervaia adrenergic Majoritatea fibrelor nervoase adrenergice au fost identificate n proximitatea vaselor spaiului port, o parte la nivelul ramurilor arterei hepatice i n numr mai redus la nivelul venelor porte sau a cilor biliare. [52, 53] Fibrele nervoase aminergice sunt prezente n pereii venelor hepatice, dar nu i la nivelul venelor hepatice centrale sau sublobulare. [54, 55] Fibrele nervoase intralobulare urmeaz traiectul spaiilor porte pn la nivelul spaiului Disse, fiind conectate cu celulele stelate hepatice (CSH), hepatocite, endoteliul sinusoidal i celule Kupffer [56], distribuindu-se neuniform n structura lobulilor hepatici. [52] Datorit dispunerii fibrelor nervoase aminergice n spaiile perisinusoidale, ele pot influena direct nu numai metabolismul celulelor parenchimatoase hepatice, dar i tonusul peretelui sinusoidal i diametrul endoteliului fenestrat. [5759] Inervaia colinergic Nervii colinergici realizeaz un plex nervos, de la nivelul cruia fibrele nervoase se dispun adiacent sistemului vascular port, cu un traiect separat i diferit de cel al fibrelor nervoase aminergice. [60] Unele fibre nervoase colinergice au un traiect adiacent celulelor hepatice localizate n spaiul port, o parte din fibre terminndu-se la acest nivel, ca i proeminene Held. Prin evidenierea celulelor ganglionare acetilcolinesterazopozitive n spaiul port, n proximitatea hilului, a fost demonstrat natura eferent a acestor fibre nervoase colinergice, fr a se putea exclude caracterul senzitiv al unora dintre ele. [60, 61] Inervaia colinergic, ca i cea aminergic, nu este egal distribuit n interiorul diverilor lobuli hepatici. [48, 59, 62] n ficatul normal, acetilcolina influeneaz funciile metabolice, inclusiv gluconeogeneza, prin intermediul receptorilor muscarinici M3. La nivelul celulelor epiteliului biliar, venei porte i colangiocitelor, au fost identificai receptorii M1, M2 i M3. n celulele hepatice progenitoare, au fost identificai receptorii muscarinici M3. Acetilcolina acioneaz prin intermediul receptorilor si pe aceste celule i influeneaz secreia bilei, fluxul sangvin portal i regenerarea heaptic. [63, 64] n ficatul cirotic, dispoziia fibrelor nervoase colinergice este diferit. [65, 66]. La nivelul septurilor fibroase sunt prezente numeroase fibre nervoase colinergice ale cror terminaii realizeaz conexiuni cu miofibroblatii i mastocitele. n nodulii cirotici, terminaiile nervoase realizeaz conexiuni cu miofibroblatii la nivelul sinusoidelor periseptale. Acetilcolina stimuleaz proliferarea CSH i sinteza de colagen, intervenind n apariia fibrozei hepatice. [67] Inervaia peptidergic
64
n ficat exist fibre nervoase ce conin neurotransmitori de tipul noradrenalinei i acetilcolinei, precum i neuropeptide. n fibrele nervoase aminergice i n cele colinergice, alturi de neurotransmitori au fost identificate neuropeptide de tipul: NPY, SP, VIP, CGRP, PGL, SOM, NT, GAL i serotonin. Fibrele nervoase ce conin NPY, SP, CGRP i VIP sunt dispuse n special n regiunea periportal, iar cele care posed NPY, SOM i SP sunt prezente la nivelul ariilor intralobulare, unde realizeaz conexiuni cu CSH i celulele sinusoidale hepatice. [66, 6870] NPY intr n componena fibrelor nervoase aminergice ce inerveaz sistemul venos port hepatic, artera hepatic, calea biliar i ariile intralobulare, cu preponderen n regiunea periportal. [66, 68, 69] Fibrele care conin NPY sunt mai numeroase dect cele aminergice i se distribuie uniform n structura lobului hepatic. [71] NPY poteneaz vasoconstricia indus de noradrenalin la nivelul ramurilor venei porte, putnd genera i singur un efect vasoconstrictor mai mare dect cel produs de noradrenalin. [72] NPY stimuleaz direct proliferarea CSH, urmat de fibroz hepatic. [67] Fibrele nervoase ce conin SP sunt dispuse n numr mare n regiunile periportal i intralobular, terminaiilor lor realiznd conexiuni cu CSH. [66, 7274] SP face parte din familia tahikinelor i se afl preponderent n straturile superficiale ale cordoanelor medulare dorsale i are rolul de a transmite informaii nociceptive, contribuind la apariia strilor dureroase patologice asociate inflamaiei i lezrii nervoase. [75] Fibrele nervoase ce conin SP de la nivel hepatic reprezint nervi senzitivi primari cu originea n ganglionul rdcinii dorsale. Fibrele nervoase care posed SOM se distribuie n jurul venei porte i a arterei hepatice n regiunea portal i n regiunea perisinusoidal a ficatului. Terminaiile acestor fibre nervoase realizeaz conexiuni cu celulele sinusoidale. [69, 76] n cazul pacienilor cu ciroz hepatic etanolic, numrul acestor fibre este mai redus. [69] SOM ndeplinete mai multe roluri fiziologice printre care controlul neurotransmisiei, a secreiei de proteine, a contractilitii celulelor musculare netede, a motilitii intestinale i a funciei celulelor sistemului imun. SOM acioneaz pe cinci tipuri de receptori. La nivel hepatic, colangiocitele conin receptorii 1, 2, 3 i 4 pentru somatostatin, iar CSH activate conin receptorii 1, 2, i 3. [77, 78] La nivelul colangiocitelor, SOM inhib att secreia de bil, ct i proliferarea acestora. [77] Prin intermediul receptorului 1 pentru SOM este inhibat contracia CSH activate indus de ET-1. [78] SOM influeneaz secreia bilei i intervine direct asupra fluxului sangvin sinusoidal prin controlul microcirculaiei hepatice. Fibrele nervoase ce conin CGRP sunt distribuite n zona periportal, dar
65
nu i n cea intralobular, fiind asociate preponderent cilor biliare i mai puin arterei hepatice i venei porte. [69] Neurotransmitorul CGRP este eliberat de fibrele nervoase primare aferente nemielinizate, intervenind n nocicepie. [80] Fibrele nervoase ce conin VIP sunt dispuse n zona periportal, n jurul venei porte i a arterei hepatice. VIP este prezent n special n jurul cilor biliare, unde intervine n reglarea secreiei biliare. [66] Fibrele nervoase imunoreactive la CGRP i VIP coexist cu fibrele nervoase colinergice i senzitive. n numr redus, acestea intr n componena nervilor autonomi ce inerveaz vena port i artera hepatic cu ramurilor lor, dar nu i alte segmente vasculare sau cile biliare. [80, 81] Inervaia nitrergic Oxidul nitric (NO) este un neuroefector care se formeaz prin catalizarea sintetazei neuronale a oxidului nitric (nNOS). Fibrele nervoase intrahepatice imunoreactive la nNOS formeaz un plex nervos dens n jurul ramurilor mari ale venei porte, a arterelor hepatice i a cilor biliare, reducndu-se numeric la nivelul ramurilor distale ale acestor structuri. [82]
66
Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Berthoud HR. Anatomy and Function of Sensory Hepatic Nerves. The Anatomical Record Part A. 2004; 280A:827835. Langhans W. Role of the liver in the metabolic control of eating: what we know and what we do not know. Neurosci Biobehav Rev 1996; 20:145153. Friedman MI. An energy sensor for control of energy intake. Proc Nutr Soc 1997; 56:4150. Goehler LE, Gaykema RP, Hansen MK, Anderson K, Maier SF, Watkins LR. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton Neurosci 2000; 85:4959. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420:853859. Obici S, Rossetti L. Minireview: nutrient sensing and the regulation of insulin action and energy balance. Endocrinology 2003; 144:51725178. Lautt, WW. Canadian Journul of Physiology and Pharmacology 1980; 58, 105-123. Morita H, Matsuda T, Tanaka K, Hosomi H. Role of Hepatic Receptors in Controlling Body Fluid Homeostasis. Japanese Journal of Physiology 1995; 45:355-368. Niijima A. Afferent discharges from osmoreceptors in the liver of the guinea pig. Science 1967; 166:1519-1520. Adachi A, Niijima A, Jacobs HL. An hepatic osmoreceptors mechanism in the rat: Electrophysiological and behavioral studies. Am J Physiol 1976; 231:1043-1049. Andrews WHH, Orbach J: Effect of osmotic pressure on spontaneus afferent discharge in the nerves of the perfused rabitt liver. Pflgers Arch 1975; 361:89-94. Passo SS, Thornborugh JR, Rothballer AB. Hepatic receptors in control of sodium excretion in anesthetized cats. Am J Physiol 1973; 224:373-375. Andrews WHH, Orbach J. Sodium receptors activating some nerves of perfused rabbit livers. Am J Physiol 1974; 227:1273-1275 Andrews WHH, Palmer JF. Afferent nervous discharge from canine liver. QJ Exp Physiol 1967; 52:269-276. Niijima A. Afferent disharges from venous pressoreceptors in liver. Am J Physiol 1977; 232: C76-C81. Anil M.H, Forb J.M. Neural control and neurosensory functions of the liver. Proceedings ofthe Nutrition Society 1987; 46: 125-133. Rusby, AA. The role of the liver in the control of food intake in the domestic chicken. PhD Thesis, University of Leeds 1985. Norgren, R. Afferent interactions of cranial nerves involved in ingestion. Journal ofthe Autonomic Nervous System 1983; 9: 67-77. Sawchenko, PE, Friedman, MI. American Journal OfPhysiology 1979; 236, Rg-Rzo.
67
20. Ganong WF. Review of Medical Physiology. California: Lange, Los Altos, 2001. 21. Pschel G.P. Modulation of liver function by hepatic nerves. In Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. Third Edition. Edited by Juan Rods, Jean-Pierre Benhamou, Andres Blel, Jurg Reichen, Mario Rizzetto. Blackwell Publishing, 2007;114-122. 22. Uyama N, Geerts A, Reynaert H. Neural Connections Between the Hypothalamus and the Liver. The Anatomical Record Part A 2004; 280A:808820. 23. Sakaguchi T, Iwanaga M. Effects of D-glucose anomers on afferent discharge inthe hepatic vagus nerve. Experientia 1982; 38:475476. 24. Niijima A. The afferent discharges from sensors for interleukin 1 beta in the hepatoportal system in the anesthetized rat. J Auton Nerv Syst 1996; 61:287291. 25. Torii K, Niijima A. Effect of lysine on afferent activity of the hepatic branch of the vagus nerve in normal and L-lysine-deficient rats. Physiol Behav 2001; 72:685690. 26. Randich A, Spraggins DS, Cox JE, Meller ST, Kelm GR. Jejunal or portal vein infusions of lipids increase hepatic vagal afferent activity. Neuroreport 2001; 12:31013105. 27. Niijima A, Miyata G, Sato T, Meguid MM. Hepato-vagal pathway associated with nicotines anorectic effect in the rat. Auton Neurosci 2001; 93:4855. 28. Magni F, Carobi C. The afferent and preganglionic parasympathetic innervation of the rat liver, demonstrated by the retrograde transport of horseradish peroxidase. J Auton Nerv Syst 1983; 8:237260. 29. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984; 10:117125. 30. Badiu G, Papari A. Controlul nervos al funciilor organismului Neurofiziologie. Editura Fundaiei Andrei aguna, Constana, 1995. 31. de Jong A, Strubbe JH, Steffens AB. Hypothalamic influence on insulin and glucagon release in the rat. Am J Physiol 1977; 233:E380E388. 32. Gutstein WH, Parl F. Neural factors in experimental degenerative arteriopathy. Lipids 1978;13:380382. 33. Yoshimatsu H, Niijima A, Oomura Y, Yamabe K, Katafuchi T. Effects of hypothalamic lesion on pancreatic autonomic nerve activity in the rat. Brain Res 1984; 303:147152. 34. Inoue S, Campfield LA, Bray GA. Comparison of metabolic alterations in hypothalamic and high fat diet-induced obesity. Am J Physiol 1977; 233:R162R168. 35. Niijima A, Rohner-Jeanrenaud F, Jeanrenaud B. Role of ventromedial hypothalamus on sympathetic efferents of brown adipose tissue. Am J Physiol 1984; 247:R650R654. 36. Saito M, Minokoshi Y, Shimazu T. Accelerated norepinephrine turnover in peripheral tissues after ventromedial hypothalamic stimulation in rats.
68
37. 38. 39. 40. 41.
42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51.
Brain Res 1989; 481:298303. Kannan H, Niijima A, Yamashita H. Inhibition of renal sympathetic nerve activity by electrical stimulation of the hypothalamic paraventricular nucleus in anesthetized rats. J Auton Nerv Syst 1987; 21:8386. Kannan H, Hayashida Y, Yamashita H. Increase in sympathetic outflow by paraventricular nucleus stimulation in awake rats. Am J Physiol 1989; 256:R1325R1330. van Dijk G, Bottone AE, Strubbe JH, Steffens AB. Hormonal and metabolic effects of paraventricular hypothalamic administration of neuropeptide Y during rest and feeding. Brain Res 1994; 660:96103. Freund-Mercier MJ, Stoeckel ME, Moos F, Porte A, Richard P. Ultrastructural study of electrophysiologically identified neurones in the paraventricular nucleus of the rat. Cell Tissue Res 1981; 216:503512. Sokol HW, Zimmerman EA, Sawyer WH, Robinson AG. The hypothalamicneurohypophysial system of the rat: localization and quantitation of neurophysin by light microscopic immunocytochemistry in normal rats and in Brattleboro rats deficient in vasopressin and a neurophysin. Endocrinology 1976; 98:11761188. Moore RY, Eichler VB. Loss of a circadian adrenal corticosterone rhythm following suprachiasmatic lesions in the rat. Brain Res 1972; 42:201206. Stephan FK, Zucker I. Circadian rhythms in drinking behavior and locomotor activity of rats are eliminated by hypothalamic lesions. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69:15831586. Karatsoreos IN, Yan L, LeSauter J, Silver R. Phenotype matters: identification of light-responsive cells in the mouse suprachiasmatic nucleus. J Neurosci 2004; 24:6875. La Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, Buijs RM. A suprachiasmatic nucleus generated rhythm in basal glucose concentrations. J Neuroendocrinol 1999; 11:643652. Yoneda M, Shimada T, Terano A, Hiraishi H. Regulation of hepatic function by stress-related neuropeptides in the brain. International Congress Series 2006; 1287:355 360. Yoneda M, Watanobe H, Terano A. Central regulation of hepatic function by neuropeptides. J Gastroenterol 2001; 36: 361-367. McCuskey RS. Anatomy of efferent hepatic nerves. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:821826. Tache S. Inervaia ficatului i controlul nervos al funciilor hepatice. n Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Editura Medical Naional, 2004;86-89. Shimazu T. Innervation of the liver and glucoregulation: roles of the hypothalamus and autonomic nerves. Nutrition 1996; 12:6566. Shimazu T. Neuronal regulation of hepatic glucose metabolism in mammals. Diabetes Metab Rev 1987; 3:185206.
69
52. Goehler LE, Sternini C. Neuropeptide Y immunoreactivity in the mammalian liver: pattern of innervation and coexistence with tyrosine hydoxylase immunoreactivity. Cell Tissue Res 1991; 265:287295. 53. Lin YS, Nosaka S, Amakata Y, Maeda T. Comparative study of the mammalian liver innervation: an immunohistochemical study of protein gene product 9.5, dopamine beta-hydroxylase and tyrosine hydroxylase. Comp Biochem Physiol Part A Physiol 1995; 110:289298. 54. Fuller RW, Felten SY, Perry KW, Snoddy HD, Felten DL. Sympathetic noradrenergic innervation of guinea-pig liver: histofluorescence and pharmacological studies. J Pharmacol Exp Ther 1981; 218:282288. 55. Burt AD, Tiniakos D, MacSween RNM, Griffiths MR, Wisse E, Polak JM. Localization of adrenergic and neuropeptide tyrosinecontaining nerves in the mammalian liver. Hepatology 1989; 9:839845. 56. Scoazec J-Y, Racine L, Couvelard A, Moreau A, Flejou J-F, Bernuau D, Feldmann G. Parenchymal innervation of normal and cirrhotic human liver: a light and electron microscope study using monoclonal antibodies against the neural cell-adhesion molecule. J Histochem Cytochem 1993; 41:899908. 57. Oda M, Azuma T, Watanabe N, Nishizaki Y, Nishida J, Ishii K, Suzki H, Kaneko H, Komatsu H, Tsukada N, Tsuchiya M. Regulatory mechanism of hepatic microcirculation: involvement of contraction and dilatation of sinusoids and sinusoidal endothelial fenestrae. In: Hammersen MK, editor. Progress in applied microcirculation. 1990; 103128. 58. Metz W, Forssmann WG. Comparative morphology of liver innervation. In: Popper H, Bianchi L, Gudat F, Reutter W, editors. Communications of liver cells. Basel: MTP Press. 1980;121127. 59. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J 1981;13:419424. 60. Xue C, Aspelund G, Sritharan KC, Wang JP, Slezak LA, Andersen DK. Isolated hepatic cholinergic deinnervation impairs glucose and glycogen metabolism. J Surg Res 2000;90:1925. 61. Schafer MK, Eiden LE, Weihe E. Cholinergic neurons and terminal feilds revealed by immunohistochemistry for the vesicular acetylcholine transporter: II, the peripheral nervous system. Neuroscience 1998; 84:361376. 62. McCuskey R.S. Distribution of intrahepatic nerves: an overview. In Liver Innervation and the neural control of hepatic function edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd., 1996;17-22. 63. Vatamaniuk MZ, Horyn OV, Vatamaniuk OK, Doliba NM. Acetylcholine affects rat liver metabolism via type 3 muscarinic receptors in hepatocytes. Life Sci 2003; 72:18711882. 64. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol 2002; 161:521530.
70
65. Akiyoshi H, Terada T. Mast cell, myofibroblast and nerve terminal complexes in carbon tetrachloride-induced cirrhotic rat livers. J Hepatol 1998; 29:112119. 66. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352359. 67. Oben JA, Yang S, Lin H, Ono M, Diehl AM. Acetylcholine promotes the proliferation and collagen gene expression of myofibroblastic hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun 2003; 300:172177. 68. Ding WG, Kitasato H, Kimura H. Development of neuropeptide Y innervation in the liver. Microsc Res Tech 1997; 39:365371. 69. Stoyanova II, Gulubova MV. Peptidergic nerve fibres in the human liver. Acta Histochem 1998; 100:245256. 70. Ueno T, Tanikawa K. Intralobular innervation and lipocyte contractility in the liver. Nutrition 1997; 13:141148. 71. Feher E, Fodor M, Gorcs T, Feher J, Vallent K.. Immunohistochemical distribution of neuropeptide Y and catecholamine-synthesizing enzymes in nerve fibers of the human liver. Digestion 1991; 50:194201. 72. Pernow J, Saria A, Lundberg JM. Mechanisms underlying preand postjunctional effects of neuropeptide Y in sympathetic vascular control. Acta Physiol Scand 1986; 126:239249. 73. Tanikawa K. Hepatic sinusoidal cells and sinusoidal circulation. J Gastroenterol Hepatol 1995;10(Suppl 1):S8S11. 74. Feher E. Peptidergic innervation of the liver. In: Haussinger D, Jungermann K, editors. Liver and nervous system. Lancaster, U.K.: Kluwer Academic Publisher. 1998;3951. 75. Hokfelt T, Meyerson B, Nilsson G, Pernow B, Sachs C. Immunohistochemical evidence for substance P-containing nerve endings in the human cortex. Brain Res 1976; 104:181186. 76. Feher E, Fodor M, Feher J. Ultrastructural localization of somatostatin- and substance P-immunoreactive nerve fibers in the feline liver. Gastroenterology 1992; 102:287294. 77. Gong AY, Tietz PS, Muff MA, Splinter PL, Huebert RC, Strowski MZ, Chen XM, LaRusso NF. Somatostatin stimulates ductal bile absorption and inhibits ductal bile secretion in mice via SSTR2 on cholangiocytes. Am J Physiol Cell Physiol 2003; 284:C1205C1214. 78. Reynaert H, Vaeyens F, Qin H, Hellemans K, Chatterjee N, Winand D, Quartier E, Schuit F, Urbain D, Kumar U, Patel YC, Geerts A. Somatostatin suppresses endothelin-1-induced rat hepatic stellate cell contraction via somatostatin receptor subtype 1. Gastroenterology 2001; 121:915930.
71
79. Goehler LE, Sternini C, Brecha NC. Calcitonin gene-related peptide immunoreactivity in the biliary pathway and liver of the guinea-pig: distribution and colocalization with substance P. Cell Tissue Res 1988; 253:145150. 80. Berthoud HR, Kressel M, Neuhuber WL. An anterograde tracing study of the vagal innervation of rat liver, portal vein and biliary system. Anat Embryol 1992; 186:431442. 81. Goehler LE, Sternini C. Calcitonin gene-related peptide innervation of the rat hepatobiliary system. Peptides 1996; 17:209217. 82. Peinado MA, delMoral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:6769.
72
Figura 1. Conexiunile nervoase dintre hipotalamus i ficat. NHVM = nucleu hipotalamic ventral medial. AHL = arie hipotalamic lateral. NHP = nucleu hipotalamic posterior. NSC = nucleu suprachiasmatic. NA = nucleu arcuat. IML = coloan celular intermediolateral. GD = ganglion dorsal. VP = ven port. AH = arter hepatic. CBP = cale biliar principal. 73
Figura 2. Rolul neuropeptidelor n reglarea funciilor ficatului. TRH = hormon eliberator de tireotropin. CRF = factor eliberator de corticotropin. NPY = neuropeptid Y
74
Rolul inervaiei hepatice n reglarea funciilor ficatului

Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba
Pentru a stabili efectele nervilor hepatici asupra funciilor ficatului s-au realizat numeroase studii electrofiziologice i farmacologice. n urma acestor cercetri s-a stabilit c inervaia senzitiv, aferent, este implicat n osmorecepie, ionorecepie, barorecepie, n activitatea receptorilor metabolici hepatici i a receptorilor hepatici pentru diveri hormoni gastrointestinali, precum i n reglarea funciei celulelor imune din ficat [112], n timp ce inervaia eferent intervine n reglarea funciei metabolice a ficatului [1219], n reglarea circulaiei hepatice i a fluxului biliar [1214, 20, 21], precum i n regenerarea celulelor parenchimatoase hepatice. [12, 2225] Efectele nervilor hepatici afereni Osmoreceptorii Reglarea osmolaritii lichidului extracelular se realizeaz prin intermediul unui numr impresionant de osmoreceptori localizai att la nivelul sistemului nervos central, ct i n periferie, realiznd un sistem complex care funcioneaz pe principiul conexiunii inverse. [1, 12] Trunchiul cerebral are un rol extrem de important n osmorecepie, coninnd neuroni care sunt activai n caz de hiperosmolaritate i inhibai de hipoosmolaritate. [1, 26, 27] Osmoreceptorii periferici contribuie la realizarea echilibrului dintre aportul i excreia de ap i sare prin semnalele transmise la nivel central. [1, 28] Aceti receptori sesizeaz modificrile osmolaritii lichidului extracelular, informnd pe cale ascendent centrii nervoi superiori. [1, 29, 30] Transmiterea informaiilor la nivel central se realizeaz pe cale nervoas. Prin metode electrofiziologice s-a stabilit c ramura hepatic a nervului vag posed dou tipuri de fibre aferente osmosensibile, una care este activat n caz de hiperosmolaritate, cealalt fiind sensibil la hipoosmolaritate. Ambele tipuri de fibre nervoase sunt implicate n eliberarea vasopresinei. [31, 32] Stimulii de la nivelul osmoreceptorilor periferici ajung n hipotalamus, unde activeaz neuronii din nucleii supraoptic i paraventricular, determinnd modificarea secreiei de vasopresin. [28]
75
Ficatul are un rol important n reglarea osmolaritii fluidului extracelular. Receptorii hepatici sesizeaz modificrile osmolaritii sanguine, informaiile transmise pe cale aferent la nivelul centrilor nervoi superiori contribuind la controlul apetitului i ingestiei de ap. [2, 28] Neuronii adiaceni vaselor sanguine intrahepatice sesizeaz curenii ionici generai de modificrile osmolaritii sngelui prin intermediul unor receptori specifici, cum este the transient receptor channel protein vanilloid 4 (TRPV4], care a fost identificat recent pe model animal. [33] Modificrile sesizate de osmoreceptorii hepatici sunt transmise la creier pe cale nervoas aferent, prin fibre cu originea n ganglionii rdcinii posterioare toracice a mduvei spinrii. [12] Datele clinice confirm intervenia sistemului nervos hepatic n reglarea osmolaritii. Creterea presiunii sanguine stimuleaz receptorii hepatici, ceea ce duce la producerea unui reflex presor, care const n activarea sistemului nervos simpatic ce determin arterioloconstricie. O astfel de situaie se poate ntlni, de exemplu, dup ingestia de ap. La subiecii cu transplant hepatic s-a constatat prezena unei concentraii sanguine reduse de noradrenalin dup ingestia de ap comparativ cu cei netransplantai, ca urmare a secionrii fibrelor nervoase hepatice la pacienii transplantai. Pacienii cu transplant hepatic au o osmolaritate sanguin crescut i o reacie simpatic redus la ingestia de ap. [12, 33] Ionoreceptorii Ficatul conine o serie de receptori care detecteaz concentraia celor mai importani ioni din sngele portal. Informaiile de la nivel hepatic sunt transmise pe cale nervoas aferent la nivelul centrilor nervoi superiori i, pe de alt parte, influeneaz secreia renal de ap i sodiu, contribuind astfel la realizarea homeostaziei lichidelor organismului. [12] Sistemul nervos hepatic sesizeaz precoce apariia modificrilor concentraiei ionilor n sngele portal nainte ca acestea s se produc i n circulaia sistemic, ceea ce se explic prin faptul c substanele absorbite la nivelul tubului digestiv au o concentraie de 4 - 5 ori mai mare n sngele din vena port comparativ cu cel din circulaia sistemic. Prin urmare, sesizeaz precoce modificrile concentraiei ionice sanguine, prevenind instalarea unor dezechilibre la nivel global i contribuind astfel la homeostazia fluidelor organismului. [12] Existena ionoreceptorilor a fost mult timp controversat, principalele argumente n favoarea prezenei lor fiind aduse de experimentele efectuate pe model animal. [1, 12, 28, 36] Astfel, o serie de studii au artat c infuzia de ap n vena port determin o cretere a excreiei urinare mai mare dect n cazul n care aceeai cantitate de ap ar fi infuzat n vena cav. [12, 3739] Aceste observaii au dus la descoperirea reflexului hepatorenal, care constituie un mecanism important de meninere a homeostaziei lichidelor organismului.
76
Reflexul hepatorenal se caracterizez prin faptul c o cretere a concentraiei ionilor de sodiu n sngele portal determin reducerea tonusului simpatic renal i excreia cerscut de sodiu. Pierderea reflexului este parial responsabil de creterea concentraiei de sodiu n lichidul extracelular, aa cum se ntmpl la bolnavii cirotici. [12, 38] Receptorii metabolici hepatici Dup ce sunt absorbite la nivelul tractului gastrointestinal, principiile alimentare ajung prin intermediul venei porte la ficat. La nivelul venei porte exist senzori care au un rol esenial n osmorecepie, precum i n detecia glucozei i acizilor grai. Informaiile recepionate de chemoreceptorii hepatici sunt transmise ulterior la creier. Experimentele efectuate pe model animal au permis nelegerea modului n care fibrele nervoase aferente hepatice intervin n reglarea apetitului i a metabolismului, ncepnd cu detecia glucozei, lipidelor i hormonilor gastrointestinali. [1, 12, 38]. Metabolismul glucidic O serie de studii au demonstrat existena senzorilor pentru glucoz n ficat, ns, pn n prezent, nu a fost identificat un receptor specific pentru glucoz la nivel hepatic. [12, 31, 40] Ca urmare a experimentelor efectuate s-a stabilit c senzorii pentru glucoz sunt localizai n pereii venei porte, care are aferene nervoase att simpatice ct i parasimpatice. Ambele tipuri de fibre nervoase, simpatice i parasimpatice, de la nivel hepatic sunt implicate n transmiterea infomaiilor spre centrii nervoi superiori. [12, 41, 42] Senzorii pentru glucoz din vena port au rol n reglarea comportamentului alimentar. Astfel, reducerea concentraiei de glucoz din sngele portal activeaz fibrele nervoase vagale ascendente stimulnd ingestia de hran. [12, 43] Fibrele nervoase vagale au rol n reglarea hipoglicemiei instalate lent [12, 44], deoarece hipoglicemia instalat rapid este detectat de creier i nu de ficat. [12, 45, 46] Totodat, senzorii metabolici din vena port permit diferenierea dintre glucoza exogen, provenit din intestinul subire, care ajunge n ficat pe calea venei porte i glucoza endogen, care intr n circulaia hepatic prin intermediul arterei hepatice. Cercetri efectuate pe ficat izolat de obolan i pe model animal au artat c administrarea de glucoz exogen determin creterea concentraiei acesteia la nivel portal cu apariia unui gradient ntre vena port i artera hepatic, care stimuleaz, probabil, neuronii glucozosenzitivi portali. Semnalul generat la nivelul venei porte duce la creterea extraciei hepatice insulino-dependente a glucozei. [31, 40, 4750] Creterea concentraiei de glucoz n artera hepatic reduce gradientul porto-arterial, diminund captarea hepatic a glucozei. [31, 50, 51] Modalitatea prin care se realizeaz detecia glucozei la nivelul venei porte nu este cunoscut cu exactitate, ns s-a stabilit c n acest mecanism intervin receptorul peptidului glucagon-like (GLP)-1 i transportorul glucozei
77
GLUT2. [31] Receptorul GLP-1 pare a fi implicat n generarea semnalului portal transmis aferent pe calea nervului vag, ce apare ca rspuns la gradientul porto-arterial generat de modificarea concentraiei de glucoz din sngele portal sau din artera hepatic, aa cum se ntmpl cu ocazia alimentaiei. [12, 52] Un argument n favoarea interveniei receptorilor GLP-1 n detecia glucozei la nivelul venei porte este reprezentat de faptul c semnalul portal este absent la oarecii de laborator care nu prezint aceti receptori. [53] GLUT2 are rol de senzor al glucozei din vena port, dar i de depistare a hiperglicemiei. Experimentele pe model animal, cu deficit de GLUT2, au evideniat o scdere a glicemiei dup infuzia de glucoz n vena port. [12, 54] n afar de GLUT2, care detecteaz n mod direct creterea concentraiei serice a glucozei, ficatul posed i alte molecule i peptide care cresc n timpul meselor i pot stimula secreia de insulin prin intermediul fibrelor nervoase aferente, aa cum este GLP-1, care este eliberat n circulaia portal ca rspuns la ingestia de hran i acioneaz pe calea nervului vag. [12, 55] Metabolismul lipidic Dei comportamentul alimentar normal nu necesit integritatea inervaiei hepatice, ingestia de lipide poate influena apetitul prin intermediul nervilor hepatici. Fibrele nervoase hepatice aferente sunt responsabile pentru realizarea unui circuit de tip feed-back negativ cu rol n reglarea apetitului. [12, 47] n condiii fiziologice, n ficat ajung pe calea venei porte nu numai lipidele din alimentate, ci i acizii grai rezultai n urma lipolizei de la nivelul esutului adipos, n special trigliceridele din grsimea abdominal. [47] Experimente pe model animal au artat c fibrele nervoase vagale aferente detecteaz concentraia acizilor grai liberi din ficat i intervin n reglarea comportamentului alimentar. [12, 56] O diet bogat n grsimi reduce apetitul, mecanism care este blocat prin secionarea ramurii hepatice a nervului vag. [12, 57] Senzorii nervoi vagali de la nivelul venei porte intervin nu numai n reglarea comportamentului alimentar, dar i ntr-o serie de procese metabolice patologice, cum este insulinorezistena. Concentraia crescut a acizilor grai n sngele portal ar putea determina apariia insulinorezistenei prin reducerea clearance-ului hepatic al insulinei. [47, 5860] Activitatea senzorilor hepatici pentru lipide este antagonist fa de cea a senzorilor din tractul gastrointestinal i creier, determinnd reducerea aciunii inhibitorii a insulinei asupra gluconeogenezei i/sau produciei hepatice a glucozei. n condiii fiziologice, creterea lipidelor serice stimuleaz senzorii cerebrali i gastrointestinali, fiind activat un mecanism circular de reglare a gluconeogenezei ce acioneaz contrar senzorilor hepatici. n cazul creterii nivelului sanguin al parametrilor lipidici la un organism sntos creierul inhib direct gluconeogeneza, n timp ce la nivel hepatic este favorizat instalarea insulinorezistenei. [12, 61] Pn n prezent nu a fost identificat un receptor specific pentru lipide la
78
nivelul ficatului, ns s-a constatat c acestea se cupleaz cu receptorii peroxisome-proliferator-activated (PPARs), care sunt implicai i n metabolismul glucozei. [47, 62] De asemenea, nu se cunoate exact mecanismul molecular prin care se realizeaz detecia lipidelor la nivel hepatic. Se consider c activarea proteinkinazelor C (PKC) , , ar fi implicat n acest mecanism. [12, 61] Activarea acestor PKC reduce aciunea inhibitorie a insulinei asupra produciei de glucoz n hepatocite. Lipidele produc nu numai activarea PKC hepatice, ci i a PKC din celulele duodenale. Activarea PKC hepatice i duodenale regleaz producia de glucoz pe calea intestin-creier-ficat. Semnalele aferente de la intestin i ficat intervin n reglarea comportamentului alimentar prin stimularea hipotalamusului n timpul ingestiei de hran. [12] Metabolismul protidic Digestia proteinelor determin creterea concentraiei de aminoacizi n vena port. De asemenea, s-a stabilit c ingestia unei cantiti mari de proteine stimuleaz secreia de glucagon, independent de nivelul aminoacizilor din circulaia sistemic [47, 63], dar, pn n momentul de fa, nu se cunoate dac fenomenul se datoreaz unui senzor specific pentru aminoacizi localizat la nivelul venei porte. O raie mare de proteine alimentare poate inhiba apetitul [47, 64, 65], dar s-ar putea ca acest efect s nu se produc ca urmare a detectrii proteinelor la nivel hepatoportal, ci s fie urmarea stimulrii gluconeogenezei intestinale [47, 6668], care poate fi responsabil de creterea concentraiei glucozei din vena port i, implicit, de prezena sa la acest nivel. [47, 69] Concentraia crescut a glucozei n sngele portal ar putea inhiba apetitul. [47] Receptorii hormonali hepatici n ficat se gsesc receptori pentru diveri hormoni gastrointestinali. Astfel, neuronii senzitivi afereni hepatici detecteaz prezena incretinelor, hormoni cu rol n absorie. GLP-1 este una dintre incretinele majore, secretat att n creier ct i la nivelul tractului gastrointestinal. [12, 70] GLP-1 este secretat de intestin n timpul absoriei nutrienilor, stimulnd secreia pancreatic de insulin i inhibnd-o pe cea de glucagon. [12, 71] Avnd n vedere concentraia sa seric sczut postprandial, se consider c GLP-1 are o aciune local, la nivelul tractului gastrointestinal, fiind degradat rapid. [12, 72] n ficat, GLP-1 acioneaz asupra receptorilor specifici stimulnd fibrele nervoase aferente vagale din vecintatea venei porte. [12, 73] Informaiile de la receptorii GLP-1 hepatici sunt transmise la creier, de unde, prin fibre simpatice eferente este stimulat secreia de insulin de ctre pancreas. [12, 74] Fibrele nervoase aferente posed receptori i pentru ali hormoni gastrointestinali, cum sunt colecistokinina (CCK), somatostatina (SOM) i leptina. [12, 75, 76] CCK este secretat de celulele I duodenale ca rspuns la ingestia de hran i stimuleaz activitatea unor componente ale aparatului
79
digestiv (ex: ficat, ci biliare). [12, 77] Receptorii pentru CCK sunt situai la nivelul venei porte. Informaiile de la aceti receptori sunt transmise la nivelul centrilor nervoi superiori prin intermediul fibrelor nervoase aferente. Denervarea nucleului tractului solitar sau a ariei postrema nu afecteaz saietatea, sugernd posibilitatea existenei unui reflex vegetativ sau a unei ci alternative ntre ficat i creier. [78] Reglarea funciei celulelor imune din ficat n ficat se gsesc mai multe tipuri de celule imune. Celulele Kupffer sunt macrofagele rezidente ale ficatului i reprezint populaia cea mai important de celule imune din acest organ. Ele elibereaz numeroase citokine care intervin n reaciile inflamatorii locale sau sistemice. Astfel, celulele Kupffer pot sintetiza i elibera o serie de citokine (interleukina (IL)-1, IL-6 i factorul de necroz tisular (TNF)) care intervin n rspunsul imun, fiind responsabile de apariia febrei, neutrofiliei, produciei de anticorpi i de sinteza hepatic a proteinelor de faz acut. Celule Kupffer sunt n contact strns cu terminaiile nervoase hepatice. O serie de studii au artat c stimularea ramurii eferente a vagului reduce rspunsul inflamator sistemic determinat de endotoxine prin reducerea produciei de citokine de ctre celulele nonparenchimatoase ale ficatului, ceea ce previne dezvoltarea ocului endotoxinemic. [31, 79, 80] Limfocitele T reprezint, de asemenea, o component important a compartimentului imun al ficatului. n condiii normale numrul limfocitelor T este redus la nivel hepatic, ns crete semnificativ n timpul reaciilor inflamatorii prin recrutarea de limfocite T din snge. Spre deosebire de celulele Kupffer, limfocitele T nu au contact direct cu terminaiile nervoase hepatice, ns funcionarea lor pare s fie modulat de neurotransmitorii eliberai la nivel tisular. [31, 79] Funcionarea celulelor imune de la nivelul ficatului este reglat de neurotransmitorii simpatici i opioizi, care inhib eliberarea de citokine de ctre celulele imune hepatice, prevenind astfel activarea lor. [31, 79] Cercetrile efectuate in vivo, pe model animal, sau in vitro, pe ficat izolat perfuzat de obolan, au artat c nervii hepatici intervin n evoluia leziunilor hepatice mediate imun, putnd avea efect protector sau, dimpotriv, de agravare a alterrilor morfologice induse de agresiunea hepatic. [31] n general, nervii simpatici hepatici confer protecie fa de agresiunea hepatic mediat imun, n timp ce fibrele nervoase peptidergice aferente favorizeaz dezvoltarea leziunilor hepatice determinate de aciunea celulelor imune la nivelul ficatului. [31, 79] Acest aspect a fost evideniat prin experimente care au artat c distrugerea aferenelor spinale prin administrare de capsaicin la oarecii nou-nscui duce la abolirea complet a inflamaiei. Efectele nocive ale aferenelor peptidergice par s fie mediate de neurokinine. [31, 81] Nervii afereni peptidergici pot aciona direct asupra hepatocitelor determinnd apoptoza acestora. [31] De
80
asemenea, nervii peptidergici par s stimuleze fibrogeneza. [31, 82] Experimentele pe model animal au artat c apoptoza i fibroza hepatic reprezint mecanisme prin care nervii hepatici afereni pot agrava leziunile hepatice. [31] IL, citokine eliberate de celulele inflamatorii, pot fi detectate de aferenele hepatice. [83] S-a demonstrat c IL-1 stimuleaz activitatea ramurii hepatice a nervului vag. Mai nou, s-a emis ipoteza c IL-1 ar putea funciona ca un mesager chimic, transmis de la nivelul celulelor imune din ficat la creier prin intermediul sistemului nervos hepatic. [39] De asemenea, se consider c fibrele nervoase hepatice aferente ar fi implicate n modificrile induse de IL-1 asupra celulelor hepatice, ns sunt necesare cercetri viitoare pentru a stabili modul n care inervaia aferent poate influena nefavorabil evoluia diverselor leziuni hepatice. [12, 84, 85] Efectele nervilor hepatici efereni Reglarea funciei metabolice a ficatului Procesele metabolice desfurate la nivel hepatic sunt reglate de numeroi factori, cum sunt: concentraia seric a diverilor metabolii, nivelul hormonilor circulani, nervii efereni hepatici. Aciunile acestor factori se ntreptrund, astfel nct este dificil de apreciat care este contribuia fiecruia n reglarea funciilor metabolice ale ficatului. Experimentele pe model animal, care au urmrit s ndeprteze ceilali factori implicai n reglarea proceselor metabolice hepatice (ex. adrenalectomie, pancreatectomie), au evideniat rolul nervilor efereni hepatici n controlul funciei metabolice hepatice. [31] Metabolismul glucidic Cercetrile efectuate de-a lungul timpului au evideniat rolul sistemului nervos central i a sistemului nervos vegetativ n reglarea metabolismului glucidic. Astfel, s-a demonstrat c stimularea anumitor structuri cerebrale produce modificri ale metabolismului glucidic hepatic similare celor produse prin stimularea direct a nervilor simpatici i parasimpatici. [47] Aciunea acestor regiuni cerebrale asupra metabolismului hepatic al glucozei se exercit prin intermediul nervilor vegetativi. Stimularea electric a nucleului hipotalamic ventromedial duce la creterea activitii gluconeogenetice a enzimei fosfoenolpiruvat carboxikinaz din ficat i la supresia activitii glicolitice a piruvat kinazei hepatice. [47, 86] Efectele stimulrii nucleului ventromedial al hipotalamusului nu pot fi abolite prin adrenalectomie. [47, 87] Pe de alt parte, stimularea nucleului hipotalamic lateral reduce activitatea fosfoenolpiruvat carboxikinazei, dar nu influeneaz activitatea piruvat kinazei. [47, 86] Se pare c n stimularea sintezei hepatice a glicogenului sunt implicai receptorii colinergici din nucleul hipotalamic lateral. [47, 88] Hipotalamusul mediobazal intervine n reglarea metabolismului
81
hepatic al glucozei. El recepioneaz semnale determinate de hiperinsulinemie i inhib gluconeogeneza hepatic, prin intermediul neuronilor si, care conin canale de potasiu ATP senzitive. [47, 89] Acest efect poate fi blocat prin secionarea ramurii hepatice a nervului vag. [47, 90], dar i prin intermediul semnalelor transmise de neuropeptidul Y (NPY) la neuronii simpatici preautonomi. [47, 91] Prin stimularea electric a nucleului suprachiasmatic se obine hiperglicemie. [47, 92] Blocarea proieciilor GABA-ergice de la nucleul suprachiasmatic ctre nucleul paraventricular produce, de asemenea, hiperglicemie, efect ce poate fi abolit prin secionarea nervilor simpatici hepatici, dar nu i a celor parasimpatici. [47,93] Sistemul nervos vegetativ este implicat n apariia insulinorezistenei hepatice i n creterea produciei de glucoz la nivel hepatic din tireotoxicoz, efect ce pare a fi mediat de nucleul hipotalamic paraventricular, fiind independent de nivelul hormonilor circulani, inclusiv cei tiroidieni. [47, 94, 95] n reglarea gluconeogenezei hepatice intervine i axa creier-intestin subite-ficat. CCK-8 stimuleaz receptorii de la nivelul intestinului subire, de unde, pe cale aferent impulsurile ajung la nucleul tractului solitar i scad gluconeogeneza hepatic. Efectul este abolit prin secionarea ramurii hepatice a vagului. [12, 96] Rolul sistemului nervos vegetativ n reglarea metabolismului hepatic al glucozei a fost demonstrat prin studii pe model animal i pe ficat izolat perfuzat. Astfel, experimente pe modele animale la care s-a practicat ablaia chirurgical sau farmacologic a pancreasului endocrin i/sau adrenalectomie au evideniat c stimularea nervilor splahnici sau hepatici determin creterea glicemiei sau amplificarea eliberrii de glucoz de la nivelul ficatului. De asemenea, cercetrile pe ficat izolat perfuzat au artat c stimularea nervilor din hilul hepatic duce la eliberarea crescut de glucoz din ficat, independent de alterarea hemodinamicii hepatice. [31, 97] Glicogenoliza reprezint principala surs de glucoz eliberat de la nivelul ficatului n urma stimulrii nervilor hepatici. [31] Glucoza este eliberat rapid din ficat n urma stimulrii simpatice. [98] Stimularea nervilor simpatici amplific glicogenoliza prin eliberarea de Ca2+ din mitocondrii, creterea activitii fosforilazo-kinazei i prin activarea consecutiv a fosforilazo-kinazei. [47, 99101] Activitatea nervilor simpatici hepatici este inhibat de valorile crescute ale glicemiei i stimulat de concentraiile sczute ale glucozei sanguine. [31] Stimularea fibrelor nervoase simpatice este mai puin eficient n comparaie cu glucagonul pentru corectarea hipoglicemiei induse de stres sau de efortul fizic. [31, 97] Datele obinute de la subieci umani i din cercetri pe model animal au artat c, n condiii de integritate a glandelor corticosuprarenale i a pancreasului endocrin, nervii simpatici nu sunt absolut necesari pentru contracararea hipoglicemiei induse de stres, acest proces fiind realizat de hormonii de contrareglare. [31]
82
Nervii parasimpatici stimuleaz fosfatazo-sintetaza cu producerea glicogen sintetazei , ducnd la formarea de glicogen i reducerea eliberrii de glucoz de la nivel hepatic. Aciunea nervilor parasimpatici poate fi sinergic cu cea a insulinei i poate fi blocat de catecolamine sau de glucagon. [98] n prezent se consider c fibrele eferente vagale sunt implicate n reglarea gluconeogenezei [47, 90], modulnd semnalizarea IL-6 i STAT3 ( signal transducer and activator of transcription 3) hepatice [102] prin intermediul SirT1 (NAD-dependent deacetylase sirtuin-1). [47, 103] Metabolismul lipidic Metabolismul hepatic al lipidelor include n special sinteza i secreia lipoproteinelor cu densitate foarte redus (VLDL), a corpilor cetonici, precum i oxidarea acizilor grai. [47] Aceste procese metabolice pot fi influenate de sistemul nervos hepatic. Metabolismul acizilor grai se desfoar n mitocondriile hepatocitelor, fiind dependent de carnitin palmitoiltransferaza (CPT) hepatic, care realizeaz transferul acizilor grai cu lan lung n mitocondrii. Producia CPT este reglat de unii hormoni, ca insulina, i de sistemul nervos vegetativ. [12, 104] Catecolaminele cresc sinteza genelor CPT la nivelul hepatocitelor [12, 105], iar adrenalina, noradrenalina i dopamina stimuleaz cetogeneza. [12, 106] Stimularea fibrelor nervoase simpatice din jurul venei porte scade nivelul VLDL i apoproteinei B, component major a VLDL. [12, 85] Studii pe model animal au artat c denervarea ficatului determin scderea CPT hepatice. [31, 47, 107] Rezultatele acestor cercetri reprezint o dovad indirect a faptului c nervii simpatici hepatici pot crete utilizarea acizilor grai la nivelul ficatului. [31, 47] De asemenea, experimente pe ficat perfuzat au indicat c stimularea fibrelor nervoase simpatice hepatice sau infuzia de neurotransmitori simpatici scad formarea de corpi cetonici i secreia de VLDL. [31, 47, 97] Faptul c formarea colesterolului se reduce dup secionarea nervilor splahnici demonstreaz c tonusul simpatic ridicat poate stimula creterea sintezei hepatice de colesterol. [31] Metabolismul glucidic i cel lipidic se ntreptrund, sistemul nervos central avnd un rol important n reglarea acestora. A fost descris un circuit hipotalamus-creier-ficat care regleaz producia de glucoz n ficat, pornind de la semnale periferice determinate de modificarea concentraiei acizilor grai. [12] Intervenia creierului n reglarea concentraiei acizilor grai se datoreaz semnalelor pe care acesta le primete din periferie referitoare la nivelele leptinei, insulinei i a acizilor grai nii. [12, 91, 108] Aceste molecule activeaz canalele de potasiu ATP-dependente ale unor neuroni hipotalamici specifici. S-a demonstrat c inhibiia central a oxidrii acizilor grai prin intermediul inactivrii CPT-1 duce la activarea nucleilor hipotalamici specifici i la reducerea eliberrii hepatice a glucozei ca urmare a semnalelor transmise la ficat pe calea fibrelor eferente vagale. Eliberarea glucozei de la nivel hepatic este redus att direct, pe cale eferent vagal, ct i indirect, prin creterea
83
sensibilitii la insulin. [12, 108] Alte metabolisme Experimente pe ficat perfuzat au artat c stimularea nervilor simpatici hepatici crete formarea de urai, reduce sinteza acizilor biliari i scade colereza, reducnd totodat i extracia xenobioticelor. Aceste modificri sunt independente de alterarea microcirculaiei hepatice. [31, 97] De asemenea, stimularea fibrelor nervoase simpatice din ficat determin redistribuirea electroliilor la nivel hepatic, cu balonizarea hepatocitelor i a celulelor stelate hepatice (CSH) i eliberarea compensatorie a taurinei i mioinozitolului din aceste celule. [31,109] i metabolismul aminoacizilor i al amoniacului este afectat prin stimularea nervilor simpatici, ns, n acest caz, efectele depind n mare msur de alterarea microcirculaiei hepatice. Prin stimularea fibrelor nervoase simpatice de la nivel hepatic crete eliberarea de uree i glutamin din ficat i scade captarea amoniacului, n timp ce eliberarea de glutamat i glutation este crescut. [31, 97] Reglarea circulaiei hepatice Ficatul are att vascularizaie nutritiv, asigurat de artera hepatic, ct i funcional, realizat prin intermediul venei porte. Vasele intrahepatice care provin din ramificarea arterei hepatice i venei porte converg n sinusoidele hepatice, care se deschid n venele centrolobulare. Artera hepatic are un rol important n oxigenarea ficatului, asigurnd aproximativ 50% din cantitatea de oxigen consumat de acest organ. Vena port transport la ficat principiile alimentare absorbite la nivel intestinal, dar i medicamente, produi toxici i hormoni gastrointestinali. [110] Anterior i posterior de capilarele sinusoide se gsesc sfinctere pre- i postcapilare care realizeaz un sistem de reglare a fluxului sanguin hepatic. Totodat, aceste sfinctere au rolul de a egaliza presiunea dintre sngele provenit din ramurile arterei hepatice i cel portal, condiie necesar amestecului sngelui arterial cu cel venos. [110] Reglarea circulaiei hepatice se poate realiza prin mecanisme de control nervos direct, prin fibre noradrenergice, i indirect, prin fibre nervoase simpatice i parasimpatice de la nivelul centrilor din nevrax. [110] Centrii nervoi superiori intervin n reglarea circulaiei la nivelul ficatului. Astfel, experimentele pe model animal au artat c hipotalamusul i bulbul rahidian joac un rol important n reglarea circulaiei hepatice. Stimularea hipotalamusului anterior la cinii anesteziai modific tensiunea arterial, urmat de modificarea pasiv a fluxului arterial hepatic, n timp ce influena asupra presiunii n artera hepatic este mai puin evident. Stimularea hipotalamusului medial i posterior determin creterea presiunii n artera hepatic, iar stimularea majoritii regiunilor hipotalamusului reduce fluxul sanguin portal i crete rezistena n vena port. Stimularea ariei simpato-inhibitorii hipotalamice, a nucleilor hipotalamici paraventricular i lateral produce dilataie hepatic portal
84
i n teritoriul splahnic, determinnd astfel creterea fluxului sanguin portal. [111] Prin stimularea structurilor medulare se obin modificri ale circulaiei hepatice, ns mult mai reduse dect n cazul stimulrii hipotalamusului. [111] Impulsurile de la nivelul centrilor nervoi superiori sunt transmise prin fibre nervoase simpatice la vasele sanguine hepatice, asupra crora acioneaz prin intermediul receptorilor adrenergici. [111] Reglarea nervoas a calibrului ramurilor arterei hepatice se realizeaz prin intermediul fibrelor nervoase simpatice, provenite din plexul simpatic hepatic, care au efect vasoconstrictor. [110, 112] Stimularea nervilor splahnici simpatici produce la cini i pisici reducerea fluxului sanguin hepatic i a volumului de snge din ficat. [31, 113] Unele cercetri au artat c stimularea electric a nervilor hepatici determin reducerea fluxului sanguin n artera hepatic. [2, 12] Controlul nervos al fluxului sanguin portal se realizeaz prin fibre simpatice noradrenergice, provenite din rdcinile anterioare ale nervilor toracici T3 T11 i din nervii splahnici. Stimularea acestor nervi determin vasoconstricia sfincterelor portale. [110, 112] Studiile efectuate pe ficat izolat perfuzat cu presiune constant au evideniat c stimularea nervilor simpatici hepatici reduce fluxul sanguin n artera hepatic i vena port, n timp ce, pe ficat izolat perfuzat cu flux constant, stimularea fibrelor simpatice produce creterea presiunii de perfuzie. [37] Prin stimularea nervilor simpatici se realizeaz vasoconstricie arteriolar, cu reducerea consecutiv a fluxului sanguin splahnic. Efectul stimulrii simpatice determin vasoconstricie pentru o perioad scurt de timp, cu revenirea la normal a fluxului sanguin dup cteva minute, printr-un mecanism de evadare autoreglatorie. [110] Efectele vasculare produse de stimularea simpatic se produc datorit aciunii noradrenalinei asupra receptorilor adrenergici din musculatura neted a vaselor: 2, cu creterea AMPc i vasodilataie, i 1, cu creterea inozitoltrifosfatului i diacilglicerolului i vasoconstricie. [112] Sinusoidele hepatice sunt structuri asemntoare capilarelor, fiind alctuite din celule epiteliale sinusoidale, nconjurate de CSH, care produc contracia i relaxarea pereilor sinusoidali. [12] La om, terminaiile fibrelor nervoase eferente intrahepatice sunt situate n spaiul Disse, fiind n legtur strns cu CSH, celulele sinusoidale hepatice i hepatocitele. [12] Aceste terminaii nervoase sunt de tip aminergic, peptidergic i colinergic, iar prin contactul lor intim cu CSH au rol n reglarea contractilitii sinusoidelor. [12, 114] Fibrele nervoase simpatice elibereaz adrenalin i substana P (SP), determinnd contracia capilarelor sinusoide, n timp ce fibrele parasimpatice elibereaz acetilcolin i peptidul vasointestinal activ (VIP), producnd relaxare. [12] Reglarea fluxului sanguin n capilarele sinusoide se realizeaz la nivelul sfincterelor presinusoidale [115], sau de-a lungul sinusoidelor, prin intermediul celulelor contractile, cel mai probabil al CSH. [114] Stimularea fibrelor
85
nervoase simpatice produce contracia sfincterelor arteriolare precapilare i reducerea aportului de snge n sinusoide. Catecolaminele eliberate din terminaiile nervoase simpatice au efecte similare stimulrii fibrelor simpatice. [112] Controlul nervos indirect asupra depozitelor de snge ale ficatului se realizeaz prin reflexe vasomotorii presoare, care reduc volumul i greutatea ficatului, i al reflexelor depresoare, care cresc volumul i greutatea ficatului. Aceste reflexe sunt iniiate la nivelul baroreceptorilor din sinusul carotidian i crosa aortic i al baroreceptorilor din arterele mezenterice i venele abdominale, care rspund la variaiile de presiune sanguin, dar pot fi declanate i la nivelul unor algoreceptori. [112] Alterarea inervaiei intrahepatice explic unele modificri ale microcirculaiei hepatice aprute n condiii patologice. Astfel, modificrile induse la nivelul terminaiilor fibrelor nervoase intrahepatice sunt implicate n dereglarea controlului fluxului sanguin sinusoidal din bolile hepatice cronice, n special n fibroza i ciroza hepatic. [12, 114] n ficatul cirotic s-a evideniat creterea moleculelor de endotelin (ET) vasoactiv, a oxidului nitric (NO), precum i reducerea densitii fibrelor nervoase de la nivelul sinusoidelor hepatice. [116] Reglarea fluxului biliar Colangiocitele sunt celule epiteliale care tapeteaz pereii ductelor biliare. Ele secret sau absorb srurile biliare i bicarbonaii, modificnd compoziia bilei care trece prin canaliculele biliare. [12] Epiteliul biliar este foarte bine inervat, iar funcionarea sa este reglat de o serie de neuropeptide i neurotransmitori. [12] Inervaia cilor biliare este asigurat de sistemul nervos vegetativ prin fibre provenite din plexul hepatic. Plexul hepatic se divide n plexul hepatic anterior, care nsoete artera hepatic, i plexul hepatic posterior, ce urmeaz traiectul venei porte. n plexul hepatic anterior predomin fibre nervoase din ganglionul celiac stng, la care se adaug fibre din nervul vag drept. Din acest plex se desprind filete nervoase pentru canalul cistic i vezicula biliar. Plexul hepatic posterior este constituit din fibre nervoase cu originea n ganglionul drept i nervul vag stng. De la acest plex pornesc ramuri nervoase la ductul hepatic comun i coledoc. ntre cele dou plexuri se stabilesc legturi la nivelul confluentei biliare inferioare. Fibrele postganglionare ale ganglionului semilunar asigur inervaia simpatic. [117] O serie de studii au permis identificarea efectelor fibrelor nervoase eferente, simpatice i parasimpatice, care inerveaz epiteliul cilor biliare. [12, 118, 119] Sistemul nervos parasimpatic moduleaz activitatea aparatului digestiv prin intermediul a cinci tipuri de receptori muscarinici specifici (M 1-M5). [120] Colangiocitele exprim receptori de tip M3, dar nu i de tip M1 pentru acetilcolin. [12] Experimentele efectuate in vitro i in vivo au evideniat rolul fibrelor
86
nervoase colinergice n stimularea secreiei i proliferrii colangiocitelor. [12] Fluxul biliar stimulat de secretin crete sub aciunea acetilcolinei i este inhibat n urma vagotomiei. [119] Efectele nervilor colinergici asupra funciei colangiocitelor au fost studiate pe model animal. Astfel, ligaturarea ductului biliar la obolani determin proliferarea colangiocitelor. Efectuarea vagotomiei la aceste modele animale duce la reducerea proliferrii i la stimularea apoptozei colangiocitelor. [12, 119] Sistemul nervos simpatic intervine, de asemenea, n activitatea secretorie a colangiocitelor. [12, 120] Acestea prezint pe membrana celular i receptori adrenergici. [12, 121] Rolul fibrelor nervoase adrenergice n reglarea funcionrii colangiocitelor a fost relevat printr-o serie de experimente. Un studiu pe ficat izolat perfuzat de obolan a artat c stimularea receptorilor 1adrenergici reduce secreia ductelor biliare. [122] Un alt experiment a relevat c fenilefrina stimuleaz secreia ductelor biliare indus de secretin i proliferarea colangiocitelor dependent de Ca2+ i AMPc, n schimb nu afecteaz secreia bazal. [121] Este posibil ca activarea receptorilor 1-adrenergici, n asociere cu stimularea indus de secretin, s induc creterea maximal a secreiei de bicarbonat la nivelul canaliculelor biliare. [121] i receptorii 2-adrenergici joac un rol n reglarea activitii colangiocitelor. Stimularea acestor receptori determin reducerea secreiei biliare indus de secretin prin diminuarea activrii AMPc la obolanii cu colestaz indus experimental. [123] Rolul protector al receptorilor 1 i 2 adrenergici pentru epiteliul biliar este evideniat n afeciunile biliare, n care administrarea agonitilor acestor receptori previne instalarea leziunilor biliare prin creterea nivelului AMPc i activarea PKB. [124] n controlul activitii colangiocitelor este implicat i sistemul nervos dopaminergic, care intervine n reglarea secreiei biliare stimulat de secretin din colestaza experimental i din bolile hepatice cronice. [12, 120] Nervii vegetativi, simpatici i parasimpatici, intervin i n reglarea tonusului i motilitii colecistului i cilor biliare. Stimularea vagal determin contracia colecistului i creterea presiunii intraveziculare. Inervaia parasimpatic pare a fi implicat n meninerea tonusului veziculei biliare, dar nu este esenial pentru funcionarea colecistului. Tonusul veziculei biliare scade ca urmare a stimulrii simpatice, iar sfincterul dintre colecist i cistic se contract att n urma stimulrii simpatice ct i parasimpatice. Astfel, stimularea nervului vag i a nervilor splahnici determin contracia sfincterului, n timp ce vagotomia i stimularea receptorilor adrenergici produc relaxarea acestuia. [2] Fibrele nervoase vagale determin relaxarea sfincterului Oddi, spre deosebire de fibrele simpatice care au aciune invers. Contracia veziculei biliare se nsoete de relaxarea sfincterului Oddi, procesul fiind sincronizat printr-un mecanism neurogen, asigurat de plexurile intrinseci i de inervaia extrinsec, sau un mecanism miogen, colecistul i sfincterul Oddi reprezentnd o unitate
87
funcional. [83] Reglarea regenerrii celulelor parenchimatoase hepatice Ficatul reacioneaz la pierderea unei poriuni din parenchimul hepatic n dou moduri: prin proliferarea hepatocitelor sau prin formarea de cicatrici. [31] Cercetrile efectuate de-a lungul timpului au evideniat rolul sistemului nervos vegetativ n regenerarea hepatic. Experimentele pe model animal i subieci umani cu hepatectomie parial au evideniat rolul nervilor vegetativi n regenerarea parenchimului hepatic. Astfel, fibrele nervoase parasimpatice de la nivel hepatic stimuleaz regenerarea ficatului dup hepatectomie parial, n timp ce fibrele nervoase simpatice inhib acest proces. [31] Vagotomia subdiafragmatic la obolani altereaz grav regenerarea ficatului dup hepatectomie parial. Pe lng efectele fiziologice asupra funciilor hepatice, nervii simpatici hepatici pot agrava disfunciile hepatice. Prin stimularea fibrelor nervoase simpatice de la nivelul ficatului sunt agravate leziunile hepatice preexistente prin intermediul noradrenalinei, care pare s stimuleze eliberarea ET de ctre celulele sinusoidale. [31, 125] Totodat, s-a constatat c i sistemul nervos central intervine n regenerarea ficatului, aciunea acestuia exercitndu-se prin intermediul sistemului nervos vegetativ. n hipotalamusul lateral se gsesc centri nervoi parasimpatici, iar n nucleul hipotalamic ventromedial sunt centri simpatici. Lezarea hipotalamusului lateral induce creterea activitii simpatice, n timp ce prin afectarea nucleului hipotalamic ventromedial este facilitat activitatea nervoas vagal. Lezarea experimental a oricreia dintre cele dou poriuni ale hipotalamusului stimuleaz regenerarea ficatului dup hepatectomie parial. [125] Un rol deosebit n regenerarea hepatic este ndeplinit de CSH i de celulele ovale hepatice. Terminaiile fibrelor nervoase simpatice intrahepatice sunt n contact strns cu ambele tipuri de celule. n ficatul normal, att CSH ct i cele ovale hepatice sunt inactive. Ele devin active numai dac se produc leziuni hepatice. Atunci cnd numrul de hepatocite devine att de mic nct sunt incapabile s-i mai ndeplineasc funciile, celulele ovale hepatice activate formeaz noi hepatocite. [12] Proliferarea celulelor ovale hepatice este stimulat de fibrele nervoase parasimpatice. [31] Principalele furnizoare ale materialului fibros necesar formrii cicatricilor sunt CSH. Acestea sunt celulele fibrogenetice ale ficatului, care n cursul proceselor reparatorii hepatice dobndesc un fenotip miofibroblastic, caracterizat prin capacitate de proliferare, sintez de proteine ale matrixului intercelular i prin exprimarea actinei. CSH intervin n unele afeciuni hepatice, cum se ntmpl n ciroza hepatic, i pot interfera cu creterea celulelor ovale hepatice n cursul proceselor reparatorii din ficat. CSH prezint adrenoreceptori i . Stimularea acestor receptori faciliteaz creterea celulelor stelate n culturi celulare i regleaz activitatea transforming growth
88
factor beta 1 (TGF-1] i colagenului. [12] Sistemul nervos simpatic inhib proliferarea celulelor ovale hepatice i activeaz CSH, stimulnd, totodat i formarea de colagen. [12, 31, 126] Activitatea sistemului nervos vegetativ este alterat n bolile hepatice avansate. Pacienii cu ciroz hepatic au un deficit al activitii parasimpatice prezentnd, n schimb, hiperactivitate simpatic. [127, 128]
89
Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Sawchenko PE, Friedman MI. Sensory functions of the liver - a review. Am J Physiol 1979; 236: R5-R20. Lautt WW. Afferent and efferent neural roles in liver function. Prog Neurobiol 1983; 21: 323-348. Adachi A , Shimizu N, Oomura Y, Kobashi M. Convergence of hepatoportal glucosesensitive afferent signals to glucose-sensitive units within the nucleus of the solitary tract. Neurosci Lett 1984; 46: 215-218. Tanaka K, Inoue S, Nagase H, Takamura Y, Niijima A. Amino acid sensors sensitive to alanine and leucine exist in the hepato-portal system in the rat. J Autonom Nerv Sys 1990; 31: 41-46. Morita H, Nishida Y, Hosomi H. Neural control of urinary sodium excretion during hypertonic NaCI load in conscious rabbits: role of renal and hepatic nerves and baroreceptors. JAuton Nerv Sys 1991; 34: 57-69. Adkins-Marshall B, Pagliassotti MJ, Asher JR, et al. Role of hepatic nerves in response of liver to intraportal glucose delivery in dogs. Am J Physiol 1992; 262: E679-E686. Lang F, Tschernko E, Haussinger D. Hepatic regulation of renal function. Exp Physiol 1992; 77: 663-673. Kostreva DR, Pontus SP . Hepatic vein, hepatic parenchymal and inferior vena caval mechanoreceptors with phrenic afferents. J Physiol 1993; 265: G15-G20. Kobashi M, Adachi A. Effect of portal infusion of hypertonic saline on neurons in the dorsal motor nucleus of the vagus in the rat. Brain Res 1993; 632: 174-179. Lang F, Ottl I, Haussinger D. Influence of hepatic innervation on renal glomerular filtration rate. Pjugers Archiv-Eur J Physioll 1993; 425: 268-271. Hamilton-Wessler M, Bergmann RN, Halter JB, Watanabe RM, Donovan CM. The role of liver glucosensors in the integrated sympathetic response induced by deep hypoglycaemia in dogs. Diubefes 1994; 43: 1052-1060. Jensen K.J, Alpini G, Glaser S. Hepatic Nervous System and Neurobiology of the Liver. American Physiological Society. Compr Physiol 2013; 3:655-665. UlkenV, Puschel GP , Jungermann K. Increase in glucose and lactate output and perfusion resistance by stimulation of hepatic nerves in isolated perfused rat liver: role of a, a2-, b,-, and b,- receptors. Biol Chem Hoppe-Seyler 1991;372: 401409. Gardemann A, Puschel GP, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and haemodynamics. Eur J Biochem 1992; 207: 399-411. Hartmann H, Beckh K , Jungermann K. Direct control of glycogen metabolism in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur J Biochem 1982; 123: 521-526.
90
14. 15.
16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.
Shimazu T. Reciprocal innervation of the liver: its significance in metabolic control. Adv Metab Disord 1983; 10: 355-384. Martin DD, Cincotta AH, Meier AH. Hepatic vagotomy abolishes the circadian rythm of lipogenic responsiveness to insulin and reduces fat stores in hamsters. Neuroenaocrino1 1990; 52: 9-14. Seseke FG, Gardemann A, Jungermann K. Signal propagation via gap junctions, a key-step in the regulation of liver metabolism by the sympathetic hepatic nerves. FEBS Lett 1992; 301: 265-270. Tordoff MG, Friedmann MI. Altered hepatic metabolic response to carbohydrate loads in rats with hepatic branch vagotorny or cholinergic blockade. J Autonani New Sys1994; 47: 255-261. McCuskey RS, Reilly FD. Hepatic microvasculature: dynamic structure and its regulation. Sem Liver Dis 1993; 13:1-12. Cucchiaro G, Branum GD, Farouk M, et al. The effects of liver denervation on the regulation of hepatic biliary secretion. Transplant 1992; 54: 129-136. Aschrif S, Gillespie JS, Pollock D. The effects of drugs or denervation on thymidine uptake into rat regenerating liver. Eur J Pharmacol 1974; 29: 324-327. Tanaka K, Ohkawa S, Nishino T, Niijima A , Inoue S. Role of the hepatic branch of the vagus nerve in liver regeneration in rats. Am J Physiol 1987; 252: G439-G444. Michalopolus GK. Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control. FASEB J 1990; 4: 176-187. Ohtake M, Sakaguchi T, Yoshida K, Muto T. Hepatic branch vagotomy can suppress liver regeneration in partially hepatectomised rats. HPB Surg 1993; 6: 277-286. Bourque CW. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 519-531. Oliet SH, Bourque CW. Steady-state osmotic modulation of cationic conductance in neurons of rat supraoptic nucleus. Am J Physiol 1993; 265:R1475-1479. Aizman R.I, Velikanova L.K, Finkinshtein YA.D. The role of the liver in the regulation of water-electrolyte metabolism. Nefrologia, 1984; 1[1]: 9-11. Adachi A. Thermosensitive and osmoreceptive afferent fibers in the hepatic branch of the vagus nerve. J Auton Nerv Syst 1984; 10: 269-273. Choi-Kwon S, Baertschi AJ. Splanchnic osmosensation and vasopressin: mechanisms and neural pathways. Am J Physiol 1991; 261: E18-25. Pschel G.P. Modulation of liver function by hepatic nerves. In Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. Third Edition. Edited by Juan Rods, Jean-Pierre Benhamou, Andres Blel, Jurg Reichen, Mario Rizzetto. Blackwell Publishing, 2007; 114-122.
91
32. 33.
34.
35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44.
45. 46.
Adachi A, Kobashi M Role of hepatic afferent nerves in the controle of saline and water intake. Hussinger D, Jungermann K, Liver and the Nervous System. Norwell, MA: Kluwer Academic Publisher. 1998. Lechner SG, Markworth S, Poole K, Smith ES, Lapatsina L, Frahm S,May M, Pischke S, Suzuki M, Ibanez-Tallon I, Luft FC, Jordan J, Lewin GR. The molecular and cellular identity of peripheral osmoreceptors. Neuron 2011; 69: 332-344. May M, Gueler F, Barg-Hock H, Heiringhoff KH, Engeli S, Heusser K, Diedrich A, Brandt A, Strassburg CP, Tank J, Sweep FC, Jordan J. Liver afferents contribute to water drinking-induced sympathetic activation in human subjects: a clinical trial. PLoS One 2011; 6: e25898. Anil M.H, Forbes J.M. Neural control and neurosensory functions of the liver. Proceedings of the Nutrition Society 1987; 46,125-133. Morita H, Matsuda T, Tanaka K, Hosomi H. Role of Hepatic Receptors in Controlling Body Fluid Homeostasis. Japanese Journal of Physiology 1995; 45,355-368. Adachi A, Niijima A, Jacobs HL. An hepatic osmoreceptor mechanism in the rat: electrophysiological and behavioral studies. Am J Physiol 1976; 231: 1043-1049. Morita H, Abe C. Negative feedforward control of body fluid homeostasis by hepatorenal reflex. Hypertens Res 2011; 34: 895-905. Niijima A. Afferent discharges from osmoreceptors in the liver of the guinea pig. Science 1969; 166: 1519-1520. Yi C.X, la Fleur S.E, Fliers E, Kalsbeek A. The role of the autonomic nervous liver innervation in the control of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta 2010; 1802: 416431. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984; 10: 117-125. Ody M, Thievent A, Millet M, Connat JL. Postnatal development of the rat portal vein: correlation with occurrence of peptidergic innervation. Cell Tissue Res 1993; 272: 303-314. Niijima A. The effect of D-glucose on the firing rate of glucosesensitive vagal afferents in the liver in comparison with the effect of 2deoxy-Dglucose. J Auton Nerv Syst 1984; 10: 255-260. Matveyenko AV, Bohland M, Saberi M, Donovan CM. Portal vein hypoglycemia is essential for full induction of hypoglycemia-associated autonomic failure with slow-onset hypoglycemia. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293:E857-864. Cherrington AD. Central versus peripheral glucose sensing and the response to hypoglycemia. Diabetes 2008; 57:1158-1159. Saberi M, Bohland M, Donovan CM. The locus for hypoglycemic detection shifts with the rate of fall in glycemia: the role of portalsuperior mesenteric vein glucose sensing. Diabetes 2008; 57:1380-1386.
92
47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55.
56. 57.
58.
59.
Yi C.X, la Fleur S.E, Fliers E, Kalsbeek A. The role of the autonomic nervous liver innervation in the control of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta 2010; 1802:416431. Adkins BA, Myers SR, Hendrick GK et al. Importance of the route of intravenous glucose delivery to hepatic glucose balance in the conscious dog. J Clin Invest 1987; 79:557565. Gardemann A, Strulik H, Jungermann K. A portal-arterial glucose concentration gradient as a signal for an insulin-dependent net glucose uptake in perfused rat liver. FEBS Lett 1986; 202:255259. Cardin S, Emshwiller M, Jackson PA et al. Portal glucose infusion increases hepatic glycogen deposition in conscious unrestrained rats. J Appl Physiol 1999; 87:14701475. Hsieh PS, Moore MC, Neal DW et al. Importance of the hepatic arterial glucose level in generation of the portal signal in conscious dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 279:E284292. Nishizawa M, Moore MC, Shiota M et al. Effect of intraportal glucagonlike peptide-1 on glucose metabolism in conscious dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284:E10271036. Burcelin R, Da Costa A, Drucker D et al. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagonlike peptide-1 receptor. Diabetes 2001; 50:17201728. Burcelin R, Dolci W, Thorens B. Glucose sensing by the hepatoportal sensor is GLUT2-dependent: in vivo analysis in GLUT2-null mi ce. Diabetes 2000; 49:1643-1648. Nishizawa M, Nakabayashi H, Kawai K, Ito T, Kawakami S, Nakagawa A, Niijima A, Uchida K. The hepatic vagal reception of intraportal GLP1 is via receptor different from the pancreatic GLP-1 receptor. J Auton Nerv Syst 2000; 80: 14-21. Cox JE, Kelm GR, Meller ST, Spraggins DS, Randich A. Truncal and hepatic vagotomy reduce suppression of feeding by jejunal lipid infusions. Physiol Behav 2004; 81:29-36. Warne JP, Foster MT, Horneman HF, Pecoraro NC, Ginsberg AB, Akana SF, Dallman MF. Afferent signalling through the common hepatic branch of the vagus inhibits voluntary lard intake and modifies plasma metabolite levels in rats. J Physiol 2007; 583:455-467. M. Kabir, K.J. Catalano, S. Ananthnarayan, S.P. Kim, G.W. Van Citters, M.K. Dea, R.N. Bergman, Molecular evidence supporting the portal theory: a causative link between visceral adiposity and hepatic insulin resistance, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005; 288: E454E461. R.N. Bergman, G.W. Van Citters, S.D. Mittelman, M.K. Dea, M. Hamilton-Wessler, S.P. Kim, M. Ellmerer, Central role of the adipocyte in the metabolic syndrome, J. Investig. Med. 2001; 49:119126.
93
60. 61. 62.
63. 64. 65. 66.
67. 68. 69.
70. 71.
72. 73.
R.N. Bergman, Non-esterified fatty acids and the liver: why is insulin secreted into the portal vein? Diabetologia 2000; 43:946952. Caspi L, Wang PY, Lam TK. A balance of lipid-sensing mechanisms in the brain and liver. Cell Metab 2007; 6:99-104. J. Fu, S. Gaetani, F. Oveisi, V.J. Lo, A. Serrano, F.F. Rodriguez De, A. Rosengarth, H. Luecke, G.B. Di, G. Tarzia, D. Piomelli, Oleylethanolamide regulates feeding and body weight through activation of the nuclear receptor PPAR-alpha, Nature 2003; 425:9093. A.B. Eisenstein, I. Strack, H. Gallo-Torres, A. Georgiadis, O.N. Miller, Increased glucagon secretion in protein-fed rats: lack of relationship to plasma amino acids, Am. J. Physiol. 1979; 236:E20E27. C. Jean, S. Rome, V. Mathe, J.F. Huneau, N. Aattouri, G. Fromentin, C.L. Achagiotis, D. Tome, Metabolic evidence for adaptation to a high protein diet in rats, J. Nutr. 2001; 131:9198. D.A. Booth, A. Chase, A.T. Campbell, Relative effectiveness of protein in the late stages of appetite suppression in man, Physiol. Behav. 1970; 5:12991302. F. Rajas, N. Bruni, S. Montano, C. Zitoun, G. Mithieux, The glucose-6 phosphatase gene is expressed in human and rat small intestine: regulation of expression in fasted and diabetic rats, Gastroenterology 1999; 117:132139. F. Rajas, M. Croset, C. Zitoun, S. Montano, G. Mithieux, Induction of PEPCK gene expression in insulinopenia in rat small intestine, Diabetes 2000; 49: 11651168. M. Croset, F. Rajas, C. Zitoun, J.M. Hurot, S.Montano, G.Mithieux, Rat small intestine is an insulin-sensitive gluconeogenic organ, Diabetes 2001; 50:740746. G. Mithieux, P. Misery, C. Magnan, B. Pillot, A. Gautier-Stein, C. Bernard, F. Rajas, C. Zitoun, Portal sensing of intestinal gluconeogenesis is a mechanistic link in the diminution of food intake induced by diet protein, Cell Metab. 2005; 2:321329. Orskov C, Bersani M, Johnsen AH, Hojrup P, Holst JJ. Complete sequences of glucagon-like peptide-1 from human and pig small intestine. J Biol Chem 1989; 264:12826-12829. Orskov C, Jeppesen J, Madsbad S, Holst JJ. Proglucagon products in plasma of noninsulin-dependent diabetics and nondiabetic controls in the fasting state and after oral glucose and intravenous arginine. J Clin Invest 1991; 87:415-423. Ahren B. Sensory nerves contribute to insulin secretion by glucagonlike peptide-1 in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286: R269-272. Vahl TP, Tauchi M, Durler TS, Elfers EE, Fernandes TM, Bitner RD, Ellis KS,Woods SC, Seeley RJ, Herman JP, DAlessio DA. Glucagonlike
94
74. 75. 76. 77. 78. 79.

80.
81. 82. 83. 84. 85. 86. 87.
peptide-1 (GLP-1) receptors expressed on nerve terminals in the portal vein mediate the effects of endogenous GLP-1 on glucose tolerance in rats. Endocrinology 2007; 148:4965-4973. Balkan B, Li X. Portal GLP-1 administration in rats augments the insulin response to glucose via neuronal mechanisms. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279:R1449-1454. Nakabayashi H. Neural monitoring system for circulating somatostatin in the hepatoportal area. Nutrition 1997; 13:225-229. Shiraishi T, Sasaki K, Niijima A, Oomura Y. Leptin effects on feedingrelated hypothalamic and peripheral neuronal activities in normal and obese rats. Nutrition 1999; 15:576-579. Smith GP, Jerome C, Cushin BJ, Eterno R, Simansky KJ. Abdominal vagotomy blocks the satiety effect of cholecystokinin in the rat. Science 1981; 213:1036-1037. Horn CC, Friedman MI. Separation of hepatic and gastrointestinal signals from the common hepatic branch of the vagus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 287: R120-126. Neuhuber WL, Tiegs G. Innervation of immune cells: evidence for neuroimmunomodulation in the liver. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:884892. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000; 405:458462. Bang R, Biburger M, Neuhuber WL et al. Neurokinin-1 receptor antagonists protect mice from CD95- and tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptotic liver damage. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 11741180. Casini A, Lippe IT, Evangelista S et al. Sensory denervation with capsaicin reduces the liver collagen deposition induced by common bile duct obstruction in rats. Adv Exp Med Biol 1991; 298:285293. Hulic I, Neamu C. Fiziologia aparatului digestiv. n: Fiziologie uman, ediia a II-a, I. Hulic, Editura Medical Bucureti, 1999; 501-615. Moldawer LL, Andersson C, Gelin J, Lundholm KG. Regulation of food intake and hepatic protein synthesis by recombinant-derived cytokines. Am J Physiol 1988; 254:G450-456. Yamauchi T, Iwai M, Kobayashi N, Shimazu T. Noradrenaline and ATP decrease the secretion of triglyceride and apoprotein B from perfused rat liver. Pflugers Arch 1998; 435:368-374. T. Shimazu, S. Ogasawara, Effects of hypothalamic stimulation on gluconeogenesis and glycolysis in rat liver, Am. J. Physiol. 1975; 228: 17871793. A. Takahashi, H. Ishimaru, Y. Ikarashi, E. Kishi, Y. Maruyama, Effects of ventromedial hypothalamus stimulation on glycogenolysis in rat liver using in vivo microdialysis, Metabolism 1997; 46: 897901.
95
88. 89. 90. 91.
92. 93.
94.
95.
96. 97. 98. 99.
100.
T. Shimazu, H. Matsushita, K. Ishikawa, Cholinergic stimulation of the rat hypothalamus: effects of liver glycogen synthesis, Science 1976; 194: 535536. S. Obici, B.B. Zhang, G. Karkanias, L. Rossetti, Hypothalamic insulin signaling is required for inhibition of glucose production, Nat. Med. 2002; 8: 13761382. A. Pocai, T.K. Lam, R. Gutierrez-Juarez, S. Obici, G.J. Schwartz, J. Bryan, L. Aguilar-Bryan, L. Rossetti, Hypothalamic K(ATP) channels control hepatic glucose production, Nature 2005; 434: 10261031. A.M. van den Hoek, C. Van Heijningen, J.P. Schro-van der Elst, D.M. Ouwens, L.M. Havekes, J.A. Romijn, A. Kalsbeek, H. Pijl, Intracerebroventricular administration of neuropeptide Y induces hepatic insulin resistance via sympathetic innervation, Diabetes 2008; 57: 23042310. T. Fujii, S. Inoue, K. Nagai, H. Nakagawa, Involvement of adrenergic mechanism in hyperglycemia due to SCN stimulation, Horm. Metab. Res. 1989; 21: 643645. A. Kalsbeek, S. La Fleur, C. Van Heijningen, R.M. Buijs, Suprachiasmatic GABAergic inputs to the paraventricular nucleus control plasma glucose concentrations in the rat via sympathetic innervation of the liver, J. Neurosci. 2004; 24: 76047613. L.P. Klieverik, H.P. Sauerwein, M.T. Ackermans, A. Boelen, A. Kalsbeek, E. Fliers, Effects of thyrotoxicosis and selective hepatic autonomic denervation on hepatic glucose metabolism in rats, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008; 294: E513E520. L.P. Klieverik, S.F. Janssen, R.A. van, E. Foppen, P.H. Bisschop, M.J. Serlie, A. Boelen, M.T. Ackermans, H.P. Sauerwein, E. Fliers, A. Kalsbeek, Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic pathway from the hypothalamic paraventricular nucleus to the liver, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106:59665971. Cheung GW, Kokorovic A, Lam CK, Chari M, Lam TK. Intestinal cholecystokinin controls glucose production through a neuronal network. Cell Metab 2009; 10:99-109. Pschel GP. Control of hepatocyte metabolism by sympathetic and parasympathetic hepatic nerves. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:854867. Lautt W.W. Hepatic nerves: a review of their functions and effects. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 1980; 58[2]: 105123. F.D. Assimacopoulos-Jeannet, P.F. Blackmore, J.H. Exton, Studies on alphaadrenergic activation of hepatic glucose output. Studies on role of calcium in alpha-adrenergic activation of phosphorylase, J. Biol. Chem. 1977; 252:26622669. P.F. Blackmore, J.P. Dehaye, J.H. Exton, Studies on alpha-adrenergic
96
101.
102.
103. 104.
105. 106.
107. 108. 109. 110. 111. 112. 113.
activation of hepatic glucose output. The role of mitochondrial calcium release in alphaadrenergic activation of phosphorylase in perfused rat liver, J. Biol. Chem. 1979; 254:69456950. W.M. Taylor, V. Prpic, J.H. Exton, F.L. Bygrave, Stable changes to calcium fluxes in mitochondria isolated from rat livers perfused with alpha-adrenergic agonists and with glucagon, Biochem. J. 1980; 188: 443450. H. Inoue, W. Ogawa, A. Asakawa, Y. Okamoto, A. Nishizawa, M. Matsumoto, K. Teshigawara, Y. Matsuki, E. Watanabe, R. Hiramatsu, K. Notohara, K. Katayose, H. Okamura, C.R. Kahn, T. Noda, K. Takeda, S. Akira, A. Inui, M. Kasuga, Role of hepatic STAT3 in brain-insulin action on hepatic glucose production, Cell Metab. 2006; 3: 267275. Y. Nie, D.M. Erion, Z. Yuan, M. Dietrich, G.I. Shulman, T.L. Horvath, Q. Gao, STAT3 inhibition of gluconeogenesis is downregulated by SirT1, Nat. Cell Biol. 2009; 11:492500. Bjornsson OG, Duerden JM, Bartlett SM, Sparks JD, Sparks CE, Gibbons GF. The role of pancreatic hormones in the regulation of lipid storage, oxidation and secretion in primary cultures of rat hepatocytes. Short- and long-term effects. Biochem J 1992; 281:381-386. Barke RA, Brady PS, Brady LJ. The regulation of mitochondrial fatty acid oxidation and hepatic gene expression by catecholamine. J Surg Res 1993; 54:95-101. Krentz AJ, Freedman D, Greene R, McKinley M, Boyle PJ, Schade DS. Differential effects of physiological versus pathophysiological plasma concentrations of epinephrine and norepinephrine on ketone body metabolism and hepatic portal blood flow in man. Metabolism 1996; 45:1214-1220. F.R. Carreno, M.C. Seelaender, Liver denervation affects hepatocyte mitochondrial fatty acid transport capacity, Cell Biochem. Funct. 2004; 22:917. Pocai A, Obici S, Schwartz GJ, Rossetti L.Abrain-liver circuit regulates glucose homeostasis. Cell Metab 2005; 1:53-61. Hussinger D. Neural control of hepatic osmolytes and parenchymal cell hydration. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:893900. Tache S. Debitul sanguin hepatic. n: Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Editura Medical Naional, 2004; 84-86. Tsybenko V.A, Yanchuk P.I. Central nervous control of hepatic circulation. J Auton Nerv Syst, 1991; 33(3): 255-266. Tache S. Inervaia ficatului i controlul nervos al funciilor hepatice. n: Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Editura Medical Naional, 2004; 86-89. Gardemann A, Pschel GP, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and hemodynamics. Eur J Biochem 1992; 207:399411.
97
114.
Ueno T, Bioulac-Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Innervation of the sinusoidal wall: regulation of the sinusoidal diameter. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:868-873. 115. Oda M, Yokomori H, Han JY. Regulatory mechanisms of hepatic microcirculation. Clin Hemorheol Microcirc 2003; 29:167182. 116. Tank J, Schroeder C, Stoffels M, Diedrich A, Sharma AM, Luft FC, Jordan J. Pressor effect of water drinking in tetraplegic patients may be a spinal reflex. Hypertension 2003; 41:1234-1239. 117. Vlad L. Cile biliare. Ontogenez i anatomie. n: Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigoreascu. Editura Medical Naional, 2004; 829-832. 118. Alvaro D, Alpini G, Jezequel AM, Bassotti C, Francia C, Fraioli F, Romeo R, Marucci L, Le Sage G, Glaser S, Benedetti A. Role and mechanisms of action of acetylcholine in the regulation of rat cholangiocyte secretory functions. J Clin Invest 1997; 100:1349-1362. 119. LeSage G, Alvaro D, Benedetti A, Glaser S, Marucci L, Baiocchi L, Eisel W, Caligiuri A, Phinizy JL, Rodgers R, Francis H, Alpini G. Cholinergic system modulates growth, apoptosis, and secretion of cholangiocytes from bile duct-ligated rats. Gastroenterology 1999;117: 191-199. 120. Barbaro B, Glaser S, Francis H, Taffetani S, Marzioni M, LeSage G, Alpini G. Nerve Regulation of Cholangiocyte Functions. Edited by Georgetown, Tex, Landes Bioscience, 2004; 199-209. 121. LeSage G, Alvaro D, Glaser S, Francis H, Marucci L, Roskams T, Phinizy JL, Marzioni M, Benedetti A, Taffetani S, Barbaro B, Fava G, Ueno Y, Alpini G. Alpha-1 adrenergic receptor agonists modulate ductal secretion of BDL rats via Ca(2+)- and PKC-dependent stimulation of cAMP. Hepatology 2004; 40:1116-1127. 122. Beckh K, Arnold R. Regulation of bile secretion by sympathetic nerves in perfused rat liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1991; 261: G775-780. 123. Francis H, LeSage G, DeMorrow S, Alvaro D, Ueno Y, Venter J, Glaser S, Mancino MG, Marucci L, Benedetti A, Alpini G. The 2-adrenergic receptor agonistUK14,304 inhibits secretin-stimulated ductal secretion by downregulation of the cAMP system in bile duct-ligated rats. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293:C1252-1262. 124. Glaser S, Alvaro D, Francis H, Ueno Y, Marucci L, Benedetti A, De MorrowS, Marzioni M, Mancino MG, Phinizy JL, Reichenbach R, Fava G, Summers R,Venter J, Alpini G. Adrenergic receptor agonists prevent bile duct injury induced by adrenergic denervation by increased cAMP levels and activation of Akt. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: G813-826.
98
125. 126. 127.
128.
Kato H, Shimazu T. Effect of autonomic denervation on DNA synthesis during liver regeneration after partial hepatectomy. Eur J Biochem 1983; 134: 473-478. Oben JA, Diehl AM. Sympathetic nervous system regulation of liver repair. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:874883. Miyajima H, Nomura N, Muguruma N, Okahisa T, Shibata H, Okamura S, Honda H, Shimizu I, Harada M, Saito K, Nakaya Y, Ito S. Relationship among gastric motility, autonomic activity, and portal hemodynamics in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16:647-659. Pozzi M, Radaelli E, Delloro R, Ratti L, Radaelli A, Foglia G, Di Lelio A, Mancia G: Patterns of regional sympathetic nerve traffic in preascitic and ascitic cirrhosis. Hepatology 2001; 34:1113-1118.
99
Figura 3. Rolul sistemului nervos vegetativ n reglarea metabolismului hepatic al glucozei
100
Reglarea nervoas a ritmului circadian hepatic

Cristin Constantin Vere, Ctlin Mircea Forofoiu
Homeostazia Organismele vii sunt sisteme deschise, aflate n continu remaniere i interaciune cu mediul nconjurtor. Ele nu se supun niciodat pasiv la aciunea factorilor de mediu, ci i-au creat o serie de structuri i funcii care s le permit s supravieuiasc n orice mprejurare, s se adapteze i s se autoconserve. Meninerea strii de echilibru a mediului intern reprezint condiia esenial a existenei, adaptrii i evoluiei organismelor vii. n urma aciunii factorilor de mediu asupra organismului intr n funciune o serie de sisteme de reglare ce-i permit acestuia s reacioneze la stimulii furnizai de mediu i s se adapteze la condiiile impuse de acesta. Aceste reacii biologice determin o modificare temporar a echilibrului mediului intern, perturbnd homeostazia. Homeostazia definete capacitatea organismului de a-i asigura constantele i funciile normale prin reacii neuro-endocrino-metabolice de autoreglare i control. Homeostazia confer o stabilitate relativ structurilor i funciilor vitale, asigurnd meninerea unei stri de echilibru, n condiiile unor variaii mari ale factorilor de mediu. Pentru realizarea homeostaziei este necesar ca organismul s funcioneze normal, opernd rapid adaptrile necesare astfel nct compoziia mediului intern s rmn n limite fiziologice, iar reaciile la variaiile mediului s permit desfurarea normal a proceselor biologice n noile condiii de via rezultate n urma adaptrii la aciunea factorilor de mediu. [1] Bioritmicitatea Cronobiologia este o ramur a tiinei care studiaz fenomenele biologice raportate la timp, adic bioritmurile. [2] Variaiile factorilor de mediu care acioneaz asupra organismului pot fi aperiodice (ex: fluctuaiile temperaturii, intensitii luminii, umiditii, curenilor de aer, presiunii atmosferice etc) sau periodice (ex: ziua solar, sideral, lunar, anul solar etc) .
101
Evoluia organismelor vii s-a desfurat sub influena unor factori periodici, care nu s-au modificat pe parcursul unor perioade lungi de timp. Repetarea sistematic timp ndelungat a oscilaiilor factorilor de mediu periodici a indus la nivelul organismelor apariia unei periodiciti a numeroase procese fiziologice. Deoarece variaiile periodice ale factorilor de mediu sunt ritmice ele devin predictibile, ceea ce a permis apariia bioritmurilor, mecanisme complexe de adaptare. [1] Bioritmurile sau ritmurile biologice sunt considerate mecanisme prin care organismele pot msura timpul i spaiul sau adevrate ceasuri biologice pluridimensionale, bazate pe reluarea unor fenomene vitale la intervale egale de timp. [3] Elementele constitutive ale ritmurilor biologice sunt: perioada constituie caracteristica fundamental a ritmurilor i reprezint intervalul de timp dup care se repet un fenomen sau proces, adic intervalul de timp dintre dou faze identice; amplitudinea sau intensitatea - caracterizeaz mrimea punctelor interne (maxime sau minime) ale oscilaiilor n raport cu axa care trece prin punctul de origine; frecvena este o mrime care arat de cte ori se produce un fenomen (proces) periodic n unitatea de timp; faza se refer la poziia oscilaiilor n raport cu punctul de origine. [3] Clasificarea bioritmurilor realizat de Halberg i Reinberg este valabil i n momentul de fa. Conform acesteia, bioritmurile se clasific n: - bioritmuri cu frecven nalt: cu durat de cel mult 30 de minute (ex. ritmul cardiac); - bioritmuri cu frecven medie: ultradiene (ntre 30 de minute i 20 de ore), circadiene [20-28 de ore) i infradiene (ntre 28 de ore i 2 zile i jumtate); - bioritmuri cu frecven joas (ex. ritmurile sezoniere); - bioritmuri multianuale: cu perioade de aproximativ 11 ani (ex. ciclul solar). [4] Bioritmurile sunt fixate n genomul celular, avnd un determinism genetic i un grad de independen ridicat, limitat n cazul aciunii factorilor din mediul nconjurtor. [1] S-au descis o serie de gene ceas rspunztoare de sintezele proteice, ale cror cicluri mbrac diverse aspecte temporo-spaiale. Genele ceas codific sinteza unor proteine structurale, enzime, secreii de neurotransmitori, hormoni polipeptidici, o parte dintre acestea ndeplinind roluri importante n coordonarea sincronizrii endogene. [3] Un organism se nate cu o anumit structur temporal. Manifestarea unui proces biologic ritmic depinde att de patrimoniul genetic, ct i de influenele mediului n care triete organismul. Orice factor al ambianei care prezint variaii ciclice capabile s modifice parametri caracteristici unui bioritm este denumit sincronizator. Sincronizatorii ambianei nu induc noi
102
bioritmuri, dar modific n proporii variabile parametrii caracteristici ai acestora. [1] La acelai organism pot coexista independent mai multe mecanisme circadiene. n anumite condiii, oscilaiile circadiene sunt alterate n oscilaii tranzitorii. Pluralitatea bioritmurilor circadiene a condus la descrierea unei structuri temporale circadiene, care la organismele superioare este integrat i coordonat, n special prin intervenia hormonilor i a sistemului nervos. n momentul de fa se consider c bioritmurile circadiene sunt rezultatul unor oscilaii moleculare cuplate. Se consider c moleculele oscilante din care rezult ritmurile circadiene au fost pstrate n procesul evoluiei datorit avantajelor selective pe care le ofer organismelor. [1] Reglarea bioritmurilor Toate organismele posed un ceas biologic intern, care coordoneaz procesele biochimice, fiziologice sau comportamentale pe parcursul unui interval de timp bine stabilit (ex. ritmul circadian). Organismele multicelulare prezint o organizare ierarhic a structurilor implicate n funcionarea bioritmurilor circadiene, cu un ceas central n nucleul suprachiasmatic (NSC) din hipotalamusul anterior, care controleaz activitatea ceasurilor periferice localizate n diverse organe. [5] NSC prezint o periodicitate intrinsec care este corelat cu ritmul nictemeral de 24 de ore prin intermediul unor stimuli de mediu denumii zeitgebers, dintre care cel mai important este lumina. [6] NSC transmite informaii referitoare la activitatea circadian altor regiuni corticale att direct, prin conexiuni nervoase, ct i indirect, prin intermediul mediatorilor chimici. [5, 710] Periodicitatea ritmurilor endogene generate de NSC difer uor de ciclul de 24 de ore, iar ritmul generat de ceasul biologic intern este sincronizat permanent prin intermediul semnalelor de mediu, principalul stimul fiind lumina. Fotosemnalele sunt transmise prin intermediul a dou ci: una direct, reprezentat de tractul retinohipotalamic care leag celulele ganglionare retiniene de NSC, neurotransmitorii acestei ci fiind glutamatul i polipeptidul pituitar activator al adenilatciclazei i cealalt indirect, reprezentat de ramura intergeniculat a complexului geniculat lateral, care primete informaii de la retin prin tractul optic i trimite un influx ctre NSC prin tractul geniculohipotalamic, avnd ca neurotransmitori acidul gama aminobutiric i neuropeptidul Y (NPY). [11] Alte ci majore cu efect de modulare a NSC dar care nu implic lumina au originea n rafeul median din mezencefal, care conine neuroni serotoninergici, i la care ajung dou ci, una care se proiecteaz direct la nivelul NSC i alta cu proiecie pe ramura intergeniculat. Ambele ci au ca principal neurotransmitor serotonina. [11] NSC are conexiuni i cu glanda pineal prin intermediul nucleului para103
ventricular i a ganglionului cervical superior, reglnd astfel sinteza melatoninei, hormon epifizar. La rndul su, glanda pineal realizeaz o legtur de tip feed-back cu NSC prin secreia i eliberarea de melatonin. Melatonina exercit efecte complexe asupra NSC, considerndu-se c principala funcie a hormonului epifizar este aceea de codare a debutului i duratei perioadei de ntuneric prin inducerea modificrilor de faz ale semnalelor NSC i setarea ceasului biologic intern la lumin. [11, 12] Studiile efectuate au permis identificarea la nivelul NSC att a receptorilor melatonergici, ct i a celor serotoninergici. Aceti receptori mediaz aciunea melatoninei, respectiv a serotoninei. Cercetrile pe model animal au dus la identificarea a doi receptori distinci din punct de vedere molecular la mamifere, cuplai cu proteina G (MT1 i MT2). Receptorul MT1 este cuplat cu diferite proteine G, una dintre acestea mediind inhibiia adenilciclazei, iar alta avnd rol n activarea fosfolipazei C. Receptorul MT 2 este implicat n producerea de fosfoinositid inhibnd calea adenilciclazei i a guanililciclazei solubile. Aceste date sugereaz c n activitatea receptorilor melatonergici sunt recrutate moduri diferite de semnalizare. [11, 13] De asemenea, s-a demonstrat c receptorii MT1 mediaz inhibiia acut a activrii neuronilor NSC, n timp ce receptorii MT2 intervin n schimbarea de faz a ritmurilor circadiene. [11, 14] Pe lng ceasul central, localizat n NSC, exist o serie de ceasuri periferice situate n majoritatea organelor, cum sunt ficatul, inima, plmnii i rinichii. Ceasul central exercit un efect dominant asupra activitii ceasurilor periferice, influennd totodat o serie de procese fiziologice, cum sunt temperatura corporal, tensiunea arterial i funciile metabolice. [5, 15] Oscilatorii periferici pot rspunde i la ali zeitgebers dect lumina. Astfel, exprimarea circadian a genelor la nivelul ficatului i al pancreasului este afectat de aportul de hran care are un efect minim asupra NSC. [6, 16] Componenta molecular a ritmului circadian Se pare c fiecare specie animal are un ritm genetic propriu, bine adaptat la mediul n care triete i la modul de via. Cercetrile efectuate pe modele animale au permis identificarea unor gene-coduri pentru ritmul de veghe/somn sau cel de activitate/odihn. Prin aciunea asupra acestor coduri se produc mutaii care au drept consecin schimbarea ritmului de via al descendenilor. Prin urmare, exist un ghid genetic al ritmurilor, transmisibil urmailor. [17] La om studiile sunt complexe, fiind mult mai puin avansate dect n cazul animalelelor. Prin urmare, principalele rezultate au fost obinute prin cercetri pe model animal. Astfel, la mamifere, principalele familii de gene care codeaz proteine implicate n reglarea ritmului circadian sunt CLOCK, BMAL, PER i CRY. Genele ceas prezint oscilaii intrinseci, principiul de funcionare al genelor ceas fiind similar la nivel molecular att central, n nucleii suprachiasmatici, ct i n cazul oscilatorilor periferici, i const dintr-o reea de
104
bucle de feedback transcripie-translaie, care conduce modele de exprimare ale componentelor de baz ritmic, n 24 de ore. n principiu, moleculele de acid ribonucleic (ARN) sunt supuse procesrii post-transcripie n nucleu. ARN-ul mesager (ARNm) este exportat n citoplasm unde translaia ribozomal formeaz proteine. Stabilitatea lor este afectat de fosforilarea proteinelor mediat de kinaze, proces care are loc n citoplasm. Dup un timp, n citoplasm se acumuleaz suficiente molecule proteice i se formeaz heterodimeri, care sunt importai n nucleu, unde regleaz expresia genelor prin nchiderea buclelor de feedback pozitive i negative. Componenta pozitiv a ciclului const din dou grupuri de factori de transcriere: BMAL13 (cunoscut de asemenea sub denumirea de ARNTL sau MOP3) sau BMAL2 (ARNTL2 sau MOP9) i CLOCK sau NPAS2, un paralog asemntor al CLOCK4. [1820] Un dimer al trans-factorului de activare constnd dintr-un membru din fiecare dintre aceste dou grupuri (de exemplu, heterodimeri BMAL1-CLOCK sau BMAL1-NPAS2), activeaz membri ai braului negativ, cum ar fi Cryptocromul (Cry) i genele periodice (Per) prin legarea de succesiunea CACGTG a nucleotidelor (denumit caseta E). Ca o consecin, CRY i PER, se acumuleaz treptat n citoplasm. La mamifere exist trei omologi Per (Per 1, 2 i 3] i doi Cry (Cry 1 i 2). Fosforilarea citoplasmatic a PER de ctre mai multe izoforme de cazein-kinaz 1 (CK1), incluznd CK1 delta i epsilon, i, eventual, alte kinaze, reglementeaz stabilitatea acesteia. n cele din urm, PER atinge un nivel critic, care permite dimerizarea cu CRY si translocarea nuclear. La nivel nuclear, CRY suprim transcrierea indus de BMALCLOCK / NPAS2 a Per, Cry i a receptorilor nucleari Ror i Rev-Erb, ceea ce duce la o scdere a nivelurilor CRY i PER sub concentraia necesar pentru autorepresie, i un nou ciclu de transcriere Cry i Per poate aprea, completnd astfel o bucl de feedback negativ [15, 18, 2127] O alt bucl reglatoare este indus de heterodimerii CLOCK-BMAL1, care activeaz transcrierea receptorilor nucleari orfani legai de acidul retinoic, Rev-Erba i Rora. ROR i REV-ERB sunt translocai independent la nucleu unde concureaz pentru legarea la secvena receptorului nuclear orfan int, numit secvena RORE (AAAGTAGGTCA), n promotorul Bmal1. Membrii ROR (, i ) i REV-ERB ( i ), sunt capabili de a reglementa Bmal1 prin RORE. Efectele lor antagoniste (ROR activeaz transcrierea Bmal1, REV-erb-l o inhib) genereaz un nivel ritmic de Bmal1 i, astfel, CLOCK-Bmal1. n plus, PER2 activeaz transcrierea Bmal1 ntr-o bucla de feedback pozitiv, printr-un mecanism necunoscut. Dei aceast bucl secundar nu este esenial pentru generarea de ritm, ea contribuie la robusteea i proprietile de faz de schimbare a ceasului molecular. [18, 26] Buclele de feedback autoreglator descrise finalizeaz un ciclu n 24 de ore i constituie un ceas circadian molecular. Cele mai multe componente ale ARN-ului mesager ct i proteinele ceasului molecular oscileaz cu o de 24 de ore, cu excepia CLOCK, CK1 i CK1. CK1 i CK1 sunt factori critici care
105
reglementeaz turnover-ul proteinelor circadiene de baz la mamifere. Exist componente suplimentare necesare pentru funcionarea corespunztoare a ceasului (cum ar fi proteinele WDR5, proteina legat de ARN i ADN NONO). Au fost propuse o serie de alte componente de ceas candidate (cum ar fi Timeless, Dec1, Dec2, DBP i E4bp4), dar rolul lor nu au fost nc clar definit. [15, 18, 26] Reglarea ritmului circadian hepatic Datorit multiplelor i importantelor sale funcii fiziologice i n special metabolice, ficatul trebuie s se adapteze rapid la modificrile impuse de mediul de via. Oscilatorii periferici hepatici primesc impulsuri de la nivelul organismului, cele mai multe fiind sub controlul NSC, dar exist i informaii recepionate de ficat pe ci diferite de cele controlate de NSC, cum este, de exemplu, comportamentul alimentar. Lumina, cel mai puternic stimul pentru NSC, influeneaz direct ceasul biologic central i, prin intermediul acestuia, determin indirect, pe ci cu originea n NSC, modificri ale activitii oscilatorilor periferici, care sunt defazate comparativ cu rspunsul la lumin al NSC. [28, 29] Studiile efectuate pe oareci transgenici, crora li s-a inserat o gen ce codific sinteza luciferazei (enzim responsabil de emisia luminoas nocturn a licuricilor) i care au fost sacrificai n patru momente diferite ale zilei au artat c luminiscena a fost mai mare n timpul nopii comparativ cu ziua, sugernd o activitate crescut a genei mPer1 hepatice. [30] Coordonarea ceasului biologic hepatic de ctre NSC se realizeaz prin intermediul unor ci care pot funciona n paralel. Legtura direct dintre NSC i oscilatorii periferici hepatice se poate realiza prin semnale nervoase i umorale. [28] Pe cale experimental s-a demonstrat c lumina influeneaz expresia genelor ceas hepatice pe calea sistemului nervos vegetativ. [28, 31] Hormonii glucocorticoizi au un rol important n reglarea activitii oscilatorilor hepatici de ctre NSC. Concentraia plasmatic a glucocorticoizilor este reglat n mod ritmic de axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal sub influena NSC. [32] Dexametazona, un analog al hormonilor glucocorticoizi, sincronizeaz activitatea genelor ceas n culturi celulare. [33] n plus, unele experimente au artat c injectarea de dexametazon altereaz expresia genelor ceas din ficat i alte esuturi periferice, dar nu influeneaz NSC. [28] Glucocorticoizii pot influea n mare msur ritmul transcripiei genice la nivel hepatic, considerndu-se c ar putea influena expresia genelor hepatice n funcie de starea de nutriie. [34] Prin intermediul receptorilor celulari, glucocorticoizii pot aciona direct asupra oscilatorilor hepatici, fiind demonstrat influena acestora asupra genei ceas Per2. [35] O alt cale direct prin care NSC intervine n reglarea ritmului biologic hepatic se realizeaz prin intermediul ciclului veghe/somn, NSC influennd pe aceast cale temperatura corporal. Reglarea temperaturii corporale poate fi transmis ceasurilor periferice prin intermediul cii de rspuns la ocul termic. Pe
106
aceast cale este influenat activitatea genelor responsabile de transcripia proteinelor de oc termic, o mare parte dintre acestea fiind localizate n ficat. [28, 36] Ablaia NSC nu abolete ritmul circadian hepatic, deoarece ficatul are propriul su ritm biologic. n mod normal, ritmul biologic hepatic interacioneaz cu ritmul NSC, influennd astfel procesele metabolice. Ritmul circadian hepatic este condiionat de aportul de hran, restricia alimentar determinnd reducerea activitii genei Per1. Experimentele pe model animal au demonstrat c distrucia NSC duce la pierderea comportamentului alimentar la obolani. [37] S-a demonstrat ns c la obolanii i oarecii cu leziuni ale NSC crora li s-a impus un comportament alimentar restrictiv se dezvolt un aa-numit ritm de activitate anticipatorie, care const ntr-o dezvoltare a activitii locomotorii doar nainte de perioada de hrnire i care este independent de NSC. [30, 38] n plus, restricia alimentar determin resetarea ceasului biologic n esuturile periferice, inclusiv n ficat, att la animalele de laborator sntoase, ct i la cele cu leziuni ale NSC. [30, 3941] Rolul sistemului nervos n reglarea ritmului circadian hepatic Ficatul este inervat de fibre nervoase cu origine la nivelul ceasului central, dar prezint propriul su ritm circadian exprimat de genele ceas localizate n ficat. [4244] Comunicarea dintre NSC i esuturile periferice se realizeaz prin intermediul neuronilor simpatici i parasimpatici ai sistemului nervos vegetativ. [30] Neuronii simpatici i parasimpatici ai NSC stabilesc separat legturi cu neuronii preautonomi ai nucleului paraventricular (NPV). Aceti neuroni preautonomi ai NPV fac sinaps cu neuronii simpatici preganglionari din coarnele intermediolaterale ale mduvei spinrii sau cu neuronii preganglionari din nucleul dorsal al vagului. Colateralele axonilor neuronilor presimpatici ai NPV stabilesc legturi cu neuronii preparasimpatici, fie la nivelul NPV, fie n nucleul tractului solitar. n acest fel, NSC trimite alternativ impulsuri de natur simpatic sau parasimpatic la ficat prin intermediul neuronilor preautonomi. [30, 32] O serie de experimente efectuate pe model animal i in vitro, pe fragmente de esut hepatic, au demonstrat influena sistemului nervos vegetativ i al unor neurotransmitori simpatici asupra ritmului circadian hepatic. [30] Efectul adrenalinei asupra expresiei genelor ceas hepatice Administrarea intraperitoneal de adrenalin la oareci determin creterea expresiei genelor mPer1, efectul fiind dependent de doz. [30] In vitro, utiliznd fragmente de esut hepatic, stimularea direct a hepatocitelor cu adrenalin a dus la amplificarea expresiei genelor mPer1, efectul fiind, de asemenea, dependent de doz. [30] Studiile efectuate pe celule de oarece au evideniat creterea expresiei genelor ceas sub aciunea drogurilor adrenergice, care acioneaz asupra receptorilor celulari 1A. [30, 4347]
107
Efectul sistemului nervos simpatic asupra expresiei genelor ceas hepatice Experimente pe model animal cruia i s-a administrat luciferin, care a fost detectat ulterior cu ajutorul unui luminometru, au evideniat creterea expresiei genei mPer1 din ficat dup stimularea electric a nervilor simpatici hepatici. n plus, luminiscena a fost mai mare n regiunea hepatic inervat predominant de fibrele nervoase simpatice. [30] Efectul stimulilor luminoi asupra activitii nervilor vegetativi Diveri autori au demonstrat pe baza studiilor efectuate pe model animal c lumina poate influena ritmul circadian hepatic prin intermediul NSC, a crui comunicare cu esuturile periferice se realizeaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ. [4850] Stimulii luminoi pot intensifica la obolani activitatea nervilor simpatici efereni care inerveaz ficatul, dar i alte organe periferice, cum sunt glandele suprarenale i pancreasul. [48] Pentru elucidarea deplin a rolului sistemului nervos n reglarea ritmului circadian hepatic sunt necesare studii viitoare.
108
Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Hulic I. Fiziologie uman, ediia a II-a, Editura Medical Bucureti, 1999. teflea D. Cronobiologie i medicin, Ed. Medical Bucureti, 1986. Bran D. Dimensiunea biologic n medicin. Editura Apollonia Iai, 1998. Halberg F, Reinberg A. Circadian rhythm and low frequency rhythms in human physiology. J Physiol (Paris). 1967;59(1 Suppl):117-200. Bozek K, Relogio A, Kielbasa SM, Heine M, Dame C, et al. Regulation of Clock Controlled Genes in Mammals. PLoS ONE 2009; 4(3): e4882. Lader M. Limitri ale tratamentelor medicamentoase actuale n depresie: tulburrile ritmului circadian, o posibil int. Revista Romn de Psihiatrie, 2008; seria a III-a, vol. X, nr. 3-4,. Mendez-Ferrer S, Lucas D, Battista M, Frenette PS. Haematopoietic stem cell release is regulated by circadian oscillations. Nature 2008; 452:442447. Grundschober C, Delaunay F, Puhlhofer A, Triqueneaux G, Laudet V, et al. Circadian Regulation of Diverse Gene Products Revealed by mRNA Expression Profiling of Synchronized Fibroblasts. J Biol Chem 2001; 276:4675146758. Miller BH, McDearmon EL, Panda S, Hayes KR, Zhang J, et al. Circadian and CLOCK-controlled regulation of the mouse transcriptome and cell proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104:33423347. Ueda HR, Chen W, Adachi A, Wakamatsu H, Hayashi S, et al. A transcription factor response element for gene expression during circadian night. Nature 2002; 418:534539. Racagni G, Riva M.A, Popoli M. Interaciunea dintre ceasul intern i eficacitatea antidepresiv. Revista Romn de Psihiatrie, 2008; seria a III-a, vol. X, nr. 3-4,. Wirz-Justice A. Biological rhythms disturbances in mood disorders. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (Suppl 1) S11-S15. Boulin JA, Audinot V, Ferry G, Delagrange P. Molecular tools to study melatonin pathways and actions. Trends Pharmacol Sci 2005; 26:412-419. Liu C, Weaver DR, Jin X, Shearman LP, Pieschl RL, Gribkoff VK, et al. Molecular dissection of two distinct actions of metatonin on the suprachiasmatic circadian clock. Neuron 1997; 19:91-102. Lin J.D, Liu C, Li S. Integration of energy metabolism and the mammalian clock. Cell Cycle 7:4, 453-457; 15 February 2008; 453-457. Schibler, U., Ripperger, J., Brown, SA. Peripheral circadian oscillators in mammals: time and food. J. Biol. Rhythms 2003; 18:250-260. Marsaudon E. Ritmurile corpului. Pro Editura. Bucureti, 2007. Voinescu BI. Clock genes, chronotypes and diseases. HVM Bioflux 2009; 1(1):19-35.
109
9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.
19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29.
30. 31.
32. 33. 34.
DeBruyne J. P., Weaver D. R., Reppert SM. CLOCK and NPAS2 have overlapping roles in the suprachiasmatic circadian clock. Nat Neurosci 2007; 10:543-5. von Schantz M. Phenotypic effects of genetic variability in human clock genes on circadian and sleep parameters. J Genet 2008; 87:513-9. Dardente H., Cermakian N. Molecular circadian rhythms in central and peripheral clocks in mammals. Chronobiol Int 2007; 24:195-213. Duez H., Staels B. The nuclear receptors Rev-erbs and RORs integrate circadian rhythms and metabolism. Diab Vasc Dis Res 2008; 5:82-8. Hastings M. H., Herzog E. D. Clock genes, oscillators, and cellular networks in the suprachiasmatic nuclei. J Biol Rhythms 2004; 19:400-13. Hirayama J., Sassone-Corsi P. Structural and functional features of transcription factors controlling the circadian clock. Current Opinion in Genetics & Development 2005; 15:548-556. Ko C. H., Takahashi JS. Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet 15 Spec 2006; No 2:R271-7. Takahashi J. S., Hong H. K., Ko C. H., McDearmon EL. The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physiology and disease. Nat Rev Genet 2008; 9:764-775. Toh K. L. Basic science review on circadian rhythm biology and circadian sleep disorders. Ann Acad Med Singapore 2008; 37:662-8. Schumtz I, Albrecht U, Ripperger J.A. the role of clock genes and rhythmicity in the liver. Molecular and Cellular Endocrinology 2012; 349: 38-44. Yamazaki, S., Numano, R., Abe, M., Hida, A., Takahashi, R., Ueda, M., Block, G.D.,Sakaki, Y., Menaker, M, Tei, H. Resetting central and peripheral circadian oscillators in transgenic rats. Science 2000; 288:682 685. Shibata S. Neural Regulation of the Hepatic Circadian Rhythm. The Anatomical Record Part A 2004; 280A:901909. Cailotto, C., Lei, J., van der Vliet, J., van Heijningen, C., van Eden, C.G., Kalsbeek, A.,Pevet, P., Buijs, RM. Effects of nocturnal light on (clock) gene expression in peripheral organs: a role for the autonomic innervation of the liver. PLoS One 2009; 4:e5650. Buijs, R.M., van Eden, C.G., Goncharuk, V.D., Kalsbeek, A. The biological clock tunes the organs of the body: timing by hormones and the autonomic nervous system. J. Endocrinol. 2003; 177:1726. Balsalobre, A., Brown, S.A., Marcacci, L., Tronche, F., Kellendonk, C., Reichardt, H.M.,Schutz, G., Schibler, U. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 2000; 289:23442347. Reddy, A.B., Maywood, E.S., Karp, N.A., King, V.M., Inoue, Y., Gonzalez, F.J., Lilley, K.S.,Kyriacou, C.P., Hastings, MH. Glucocorticoid signaling synchronizes the liver circadian transcriptome. Hepatology 2007; 45:
110
35. 36. 37. 38. 39.
40. 41. 42.
43.
44. 45.
46. 47. 48.
14781488. So, A.Y., Bernal, T.U., Pillsbury, M.L., Yamamoto, K.R., Feldman, BJ. Glucocorticoid regulation of the circadian clock modulates glucose homeostasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009; 106:1758217587. Kornmann, B., Schaad, O., Bujard, H., Takahashi, J.S., Schibler, U. Systemdriven and oscillator-dependent circadian transcription in mice with a conditionally active liver clock. PLoS Biol. 2007; 5:e34. Jensen K.J, Alpini G, Glaser S. Hepatic Nervous System and Neurobiology of the Liver. Compr Physiol 2013; 3:655-665. Mistlberger RE. Circadian food-anticipatory activity: formal models and physiological mechanisms. Neurosci Biobehav Rev 1994; 18:171195. Damiola F, Le Minh N, Preitner N, Kornmann B, Fleury-Olela F,Schibler U. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev 2000; 14:29502961. Stokkan KA, Yamazaki S, Tei H, Sakaki Y, Menaker M. Entrainment of the circadian clock in the liver by feeding. Science 2001; 291:490493. Hara R, Wan K, Wakamatsu H, Aida R, Moriya T, Akiyama M, Shibata S. Restricted feeding entrains liver clock without participation of the suprachiasmatic nucleus. Genes Cells 2001; 6:269278. Vollmers C, Gill S, DiTacchio L, Pulivarthy SR, Le HD, Panda S. Time of feeding and the intrinsic circadian clock drive rhythms in hepatic gene expression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009; 106(50):214532145. Akiyama M, Minami Y, Nakajima T, Moriya T, Shibata S.Calcium and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide induced expression of circadian clock gene mPer1 in the mouse cerebellar granule cell culture. J Neurochem 2001; 78:499508. Oh-hashi K, Naruse Y, Tanaka M. Intracellular calcium mobilization induces period genes via MAP kinase pathways in NIH3T3 cells. FEBS Lett 2002; 516:101105. Yamazaki T, Komuro I, Zou Y, Kudoh S, Shiojima I, Hiroi Y, Mizuno T, Aikawa R, Takano H, Yazaki Y. Norepinephrine induces the raf-1 kinase/mitogen-activated protein kinase cascade through both alpha 1and beta-adrenoceptors. Circulation 1997; 95:12601268. Chen J, Lin R, Hu ZW, Hoffman BB. Alpha1-adrenergic receptor activation of c-fos expression in transfected rat-1 fibroblasts: role of Ca2. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289:13761384. Hawes BE, van Biesen T, Koch WJ, Luttrell LM, Lefkowitz RJ.Distinct pathways of Gi- and Gq-mediated mitogen-activated protein kinase activation. J Biol Chem 1995; 270:1714817153. Niijima A, Nagai K, Nagai N, Akagawa H. Effects of light stimulation on the activity of the autonomic nerves in anesthetized rats. Physiol Behav
111
49.
50.
1993; 54:555561. Buijs RM, Wortel J, Van Heerikhuize JJ, Feenstra MG, Ter Horst GJ, Romijn HJ, Kalsbeek A. Anatomical and functional demonstration of a multisynaptic suprachiasmatic nucleus adrenal (cortex) pathway. Eur J Neurosci 1999; 11:15351544. Mutoh T, Shibata S, Korf HW, Okamura H. Melatonin modulates the light-induced sympathoexcitation and vagal suppression with participation of the SCN in mice. J Physiol 2003; 547:317332.
112
ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAIEI FICATSISTEM NERVOS
113
Alterarea morfo-funcinal a inervaiei hepatice n patologia ficatului i n transplantul hepatic
114
Alterarea morfo-funcional a inervaiei hepatice n patologia ficatului i n transplantul hepatic

Marius Eugen Ciurea, Cristin Constantin Vere
Introducere Inervaia ficatului ndeplinete funcii importante metabolice, motorii i senzitive. Astfel, nervii hepatici influeneaz procesele metabolice hepatice, intervenind n metabolismul hidrailor de carbon i lipidelor. De asemenea, au rol n reglarea microcirculaiei la nivelul ficatului, n timp ce funciile senzitive ale fibrelor nervoase hepatice includ osmorecepia, barorecepia i, posibil, controlul receptorilor metabolici hepatici care sesizeaz variaiile concentraiilor diverilor metabolii din sngele portal. [13] n bolile hepatice cronice se constat o reducere a densitii fibrelor nervoase intrahepatice determinat de fibroza progresiv, care produce i alterarea funciilor metabolice i hemodinamice ale nervilor hepatici. Pe de alt parte, distrucia fibrelor nervoase hepatice i alterarea funciilor acestora determin agravarea bolii hepatice. [2] n cazul transplantului hepatic se produce o denervare complet. Transplantul hepatic nu determin la om alterri importante ale metabolismului hepatic sau ale produciei de bil, n schimb produce o serie de efecte adverse, cum sunt: dereglarea microcirculaiei hepatice, creterea presiunii arteriale sistemice, tulburarea reglrii glicemiei, a stimulrii colangiocitelor i celulelor progenitoare. [4] Alterarea inervaiei intrinseci n bolile ficatului
115
O serie de autori au evideniat alterarea inervaiei intrahepatice n urma experimentelor efectuate pe animale de laborator. Astfel, Ungvary i Donath au raportat alterarea distribuiei nervilor intrahepatici la obolani dup necroza hepatic acut indus de tetraclorura de carbon, precum i dup hepatectomie parial. [5, 6] Ungvary & Donath [7] i Akiyoshi [8] au observat alterarea inervaiei intrahepatice la porcuorii de guinea dup ligaturarea canalului coledoc. Ungvary & Donath au evideniat creterea densitii, att a fibrelor adrenergice ct i colinergice la nivelul tracturilor portale i a septurilor fibroase, n timp ce Akiyoshi a observat proliferarea predominant a nervilor colinergici. [8] Astfel, dup ase sptmni de la ligaturarea coledocului s-a observat o abunden de fibre nervoase acetilcolinesterazo-pozitive n septurile fibroase, fr modificarea aspectului inervaiei din nodulii parenchimatoi. [3] n paralel cu studiile efectuate pe animale de laborator s-au efectuat i observaii asupra subiecilor umani. Distribuia inervaiei intrahepatice difer n funcie de specie. Prin urmare, experimentele efectuate pe animale de laborator au o importan limitat n ceea ce privete nelegerea modificrilor inervaiei intrahepatice, care apar n bolile ficatului la om. [3] Creterea aparent a densitii fibrelor nervoase intrahepatice observat n hepatita acut viral se datoreaz colapsului parenchimului hepatic cauzat de necroza n puni, i nu proliferrii nervoase. [3] Honjo & Hasebe [9] au sesizat creterea numrului de fibre nervoase mielinizate n ariile de fibroz ale ficatului cirotic. Utiliznd tehnici imunohistochimice, Miyazawa i colab. [10] au artat c n hepatita cronic activ apare o aparent proliferare a fibrelor nervoase S-100 i enolazo neuron-specifice (NSE)-pozitive odat cu dezvoltarea septurilor fibroase. n contrast cu studiile pe modele animale, s-a constatat o reducere a densitii fibrelor nervoase pe msura dezvoltrii nodulilor de regenerare, caracteristici cirozei hepatice. Lee i colab. au demonstrat c n stadii mai avansate, de ciroz hepatic, se constat absena cvasicomplet a fibrelor nervoase intrasinusoidale, indiferent de etiologia bolii hepatice. [1] Aceleai aspecte ale alterrii distribuiei fibrelor nervoase n bolile hepatice au fost evideniate de Scoazec i colab. [11], care au utilizat tehnici de imunelectromicroscopie i anticorpi anti-molecule de adeziune neural (NCAM) i de Kanda i colab., care au folosit anticorpi anti-sinaptofizin. [12] Scoazec i colab. au artat c n esutul fibrotic perinodular din ciroza hepatic exist rare fibre nervoase izolate, care nu formeaz plexuri n jurul vaselor sau a ductelor biliare de neoformaie, i care ptrund foarte rar n nodulii de regenerare. [11] Jaskiewicz i colab. au sesizat absena fibrelor nervoase n nodulii de regenerare ai ficatului cirotic. [13] Observaiile efectuate de-a lungul timpului sugereaz c n bolile hepatice cronice n stadiu precirotic densitatea fibrelor nervoase intrasinusoidale se
116
reduce anterior dezvoltrii cirozei. [14] Mecanismul responsabil pentru reducerea fibrelor nervoase intrasinusoidale din ciroz nu este elucidat. [3] Miyazawa i colab. consider c fibrele nervoase pot degenera n ciroz ca urmare a agresiunii hepatice primare, care a determinat evoluia spre ciroz hepatic [10], ns se consider c pot interveni i alte mecanisme. Astfel, n bolile cronice hepatice fibrele nervoase pot fi distruse ca urmare a fibrozei progresive care se dezvolt n spaiile Disse. De asemenea, nodulii de regenerare din ciroza hepatic pot contribui la alterarea fibrelor nervoase intrasinusoidale. Se consider c, dei n ciroza hepatic se produce o eliberare continu a factorilor care stimuleaz dezvoltarea celulelor parenchimatoase i sinusoidale, exist o concentraie sczut a factorului de cretere nervoas care stimuleaz dezvoltarea celulelor Schwann i a neuronilor de la nivelul nodulilor de regenerare. [3] Consecinele alterrii inervaiei intrinseci n bolile hepatice cronice Activitatea metabolic i circulaia la nivelul ficatului sunt afectate n ciroza hepatic. [11] Totui, alterri severe ale metabolismului hepatic, cum este de exemplu afectarea metabolismului hidrailor de carbon, se observ numai n formele avansate de boal [1, 11], fiind posibil ca unele deficiene ale funciei hepatice s fie compensate de alte organe. [1] Patul vascular portal se caracterizeaz prin faptul c dispune de un grad ridicat de distensibilitate, astfel nct, chiar n condiiile unor fluctuaii mari ale fluxului sanguin provenit din vasele splahnice prehepatice, apar numai modificri minime ale presiunii portale. n ficatul normal, stimularea simpatic determin numai o cretere mic a rezistenei vasculare portale i, implicit, a presiunii portale. [15, 16] n ciroza hepatic avansat s-au evideniat modificri circulatorii importante care constau n: creterea debitului cardiac, reducerea rezistenei vasculare periferice i a tensiunii arteriale sistemice, circulaie splahnic hiperdinamic i care contribuie la hipertensiunea portal, datorat creterii rezistenei la fluxul portal. Fluxul sanguin portal este redus, asociindu-se dezvoltarea circulaiei venoase splahnice colaterale extrahepatice. Se produce o vasodilataie periferic important, n special a patului vascular splahnic, care se datoreaz unor ageni vasodilatatori ca glucagonul, prostaciclina, adenozina i factorul natriuretic atrial. Rezistena vascular periferic sczut se menine n pofida creterii activitii nervoase simpatice i a nivelului sanguin foarte ridicat al noradrenalinei. [1521] O serie de cercettori au evideniat creterea reactivitii patului vascular portal la aciunea noradrenalinei n ciroza hepatic. [15, 2225] Acest fenomen se datoreaz i creterii musculaturii netede intramurale i contractilitaii acesteia ca urmare a creterii presiunii intraluminale n cadrul cirozei hepatice i prezenei miofibroblatilor n jurul venulelor i sinusoidelor din ficatul cirotic. [23]
117
Spre deosebire de reactivitatea crescut a patului vascular portal din ciroza hepatic la aciunea noradrenalinei, experimentele efectuate pe modele animale nu au evideniat modificri semnificative ale rspunsului vascularizaiei portale la stimularea nervoas simpatic. [25] Prin urmare, creterea rezistenei n teritoriul port din ciroza hepatic poate fi atribuit nivelului sanguin crescut al noradrenalinei datorat hiperreactivitii simpatico periferice i nu creterii activitii nervoase simpatice la nivel hepatic. [15] Alterarea inervaiei n ciroza hepatic are repercursiuni i asupra funciei senzitive a ficatului. Afectarea barorecepiei, osmorecepiei i receptorilor metabolici poate determina tulburri circulatorii la nivelul ficatului, dar poate influena i organismul n ansamblu, ducnd la alterarea metabolismului hidroelectrolitic. [1] Absena inervaiei ductelor biliare de neoformaie ar putea altera formarea i secreia biliar, care pot fi prezente n ciroza hepatic. [11, 26, 27] Modificrile morfo-patologice care apar n bolile hepatice cronice determin distrucia inervaiei intrahepatice i dereglarea activitii metabolice a ficatului, care, la rndul lor, contribuie la agravarea afeciunilor hepatice, crendu-se astfel un cerc vicios. [2] Transplantul hepatic i inervaia hepatic intrinsec Transplantul hepatic reprezint opiunea terapeutic pentru bolnavii cu insuficien hepatic acut fulminant i pentru cei cu boli hepatice cronice n stadii avansate, cu insuficien hepatic sever. Rezultatele posttransplant sunt bune, supravieuirea la 1 an fiind de 90-95%, iar la 10 ani de 50-60%. [4] n momentul efecturii transplantului de ficat toi nervii hepatici sunt secionai, astfel nct ficatul transplantat se afl complet n afara controlului nervos al gazdei. [4] Fibrele nervoase de la nivelul parenchimului hepatic dispar la scurt timp dup transplant, n timp ce degenerescena fibrelor din jurul tracturilor portale se face mai lent, fiind necesare ase sptmni pentru dispariia lor complet. [15] Cercetrile efectuate pe modele animale au artat c regenerarea axonal i reinervaia hepatic extrinsec apar ntr-un interval de timp cuprins ntre 3 zile i 3-4 luni dup denervare la obolan [2831], n timp ce la cine regenerarea este complet dup 3 luni de la denervarea hepatic. [32] La om, concentraiile intrahepatice ale norepinefrinei i epinefrinei sunt mult sczute la cei cu ficat transplantat comparativ cu cei netransplantai la un an post-transplant, ceea ce sugereaz c nu s-a produs o regenerare a inervaiei simpatice la nivelul ficatului transplantat. [33] Observaiile efectuate pe subieci umani cu transplant hepatic au artat c, n unele cazuri, reinervaia unor spaii porte se poate produce cel mai devreme dup 32 de sptmni de la transplant [34], ns la majoritatea pacienilor transplantai ficatul pare s rmn denervat. [33, 35] Dup transplant nu se produce reinervaia parenchimului hepatic, dei la
118
nivelul septurilor fibroase i a tracturilor portale mari pot fi evideniate unele fibre nervoase de calibru crescut. [3] Originea fibrelor nervoase care inerveaz ficatul transplantat nu este nc elucidat. Se consider c aceste fibre ar reprezenta prelungiri ale nervilor extrinseci sau c ar proveni din ganglionii intrahepatici de la nivelul hilului. [3] Influena terapiei imunosupresoare asupra reinervaiei Dup efectuarea unui transplant de organ, nu neaprat ficatul, este necesar administrarea medicaiei imunosupresoare pentru a mpiedica rejetul grefei. n studiile efectuate pe modele animale asupra regenerrii nervoase dup denervare n condiiile utilizrii terapiei imunosupresoare s-au utilizat trei droguri: ciclosporina A, tacrolimus i corticosteroizii. [4] Regenerarea nervului solar, dup secionarea acestuia, la obolani tratai cu doze mari de corticoizi s-a realizat ntr-un interval de dou sptmni, cu o bun funcionare a muchilor afectai. [36] Utilizarea ciclosporinei A a permis regenerarea nervilor transplantai la nivelul diverselor esuturi sau a nervilor periferici la obolani i primate, fr nicio diferen comparativ cu placebo. [37, 38] Secionarea nervului sciatic la obolan, urmat de administrarea ciclosporinei A, a dus la ntrzierea reinervaiei. [39] Tacrolimus pare s stimuleze regenerarea nervoas la oareci i obolani, cu apariia mai multor fibre mielinizate. [40, 41] Efectul favorabil al tacrolimusului asupra regenerrii nervoase este influenat de calcineurin. [40] Consecinele denervrii asupra funciilor ficatului n transplantul hepatic Efectuarea studiilor pe modele animale permite n mare msur nelegerea implicaiilor denervrii i transplantului hepatic la om. Efectele denervrii hepatice pe modele animale experimentale Pentru studierea efectelor denervrii ficatului in vivo s-au utilizat diverse modele animale. n cadrul experimentelor s-a realizat denervarea complet a ficatului, care a fost pstrat la nivelul organismului gazd. Cele mai utilizate animale de laborator au fost obolanii, cinii i porcii. S-au evideniat urmtoarele efecte: Reducerea concentraiei de norepinefrin din ficat - Secionarea fibrelor nervoase la nivelul hilului hepatic determin scderea cu 90% a concentraiei de norepinefrin din ficat, cauznd totodat i abolirea reflexelor simpatice i vagale la acest nivel. [4244] - Vagotomia izolat nu influeneaz concentraia hepatic de nuroripinefrin. [42] Efectul asupra microcirculaiei hepatice - Rezultatele denervrii asupra micro- i macrocirculaiei hepatice sunt contradictorii.
119
- Pedrossa i colab. [45], n cadrul experimentelor efectuate pe obolani, au evideniat o reducere a microcirculaiei hepatice dup 20 de minute de la denervare, care se recupereaz complet ulterior. - Ali autori au constatat o cretere a fluxului arterial hepatic [46, 47], cu pstrarea fluxului venos la nivelul ficatului [47], sau o tendin de cretere a fluxului sanguin total hepatic. [48] - Kurosawa i colab. au artat c nici simpatectomia selectiv hepatic i nici denervarea fibrelor nervoase hepatice cu origine vagal nu influeneaz semnificativ fluxul sanguin hepatic la obolani. [49]
120
- Akiyama i colab. au descoperit c denervarea hepatic la cine, urmat de administrarea intravenoas de terbutalin, care este un 2 agonist, duce la o cretere semnificativ a fluxului sanguin hepatic arterial i venos, la o valoare superioar celei msurate la obolanii cu inervaie hepatic normal. [50] Acest fapt sugereaz c ficatul denervat este foarte sensibil la aciunea agonitilor receptorilor 2, sugernd c terbutalina ar putea fi utilizat pentru a crete fluxul sanguin hepatic sau pentru a reduce ischemia dup transplantul de ficat. [4] - Denervarea hepatic duce la o cretere a susceptibilitii animalelor de laborator de a dezvolta oc hipovolemic, de exemplu dup o hemoragie. Aceasta se datoreaz reducerii capacitii de meninere a fluxului venos portal, care este sczut cu 58% la porcii denervai cu hemoragie comparativ cu o reducere de 30% a fluxului portal la porcii cu ficat normal care prezint hemoragie. Alterarea capacitii de meninere a fluxului portal se caracterizeaz prin reducerea posibilitii de a efectua vasoconstricie n teritoriul portal i este determinat de scderea influenei nervoase asupra tonusului vascular hepatic. [51, 52] Prin urmare, inervaia hepatic contribuie la meninerea statusului hemodinamic al organismului, n special n condiii de hipovolemie. [4] - n cazul unui organism cu ficat normal ocluzia venei porte duce la o cretere a fluxului arterial hepatic i la o reducere a fluxului sanguin hepatic total. [53, 54] Denervarea hepatic la cinii cu stenoz de ven port nu determin modificri ale fluxului arterial [53], ns produce o reducere a fluxului arterial hepatic la porcii cu stenoz portal. [54] Nu s-a stabilit nc dac interaciunea reciproc arterio-venoas se pierde dup denervare. [4] - n condiii normale, hipoxemia sau hipercapnia pot determina creterea fluxului plasmatic portal i scderea fluxului hepatic arterial cu creterea rezistenei arteriale hepatice la cine. [53] Dup denervare, hipoxemia i hipercapnia nu mai produc vasoconstricie n teritoriul arterial hepatic ca urmare a eliminrii aciunii sistemului nervos simpatic la nivel hepatic. [53] Efectul asupra colangiocitelor i bilei - Denervarea hepatic nu influeneaz ritmul circadian i cantitatea de acizi biliari sintetizat la obolani i cini [55, 56], dar determin o reducere a concentraiei colesterolului i fosfolipidelor din bil. [56] - La obolanii cu coledoc ligaturat, vagotomia determin reducerea numrului de receptori muscarinici de tip M 3 i scderea concentraiei intracelulare de AMPc la nivelul colangiolitelor. [57] Aceste modificri inhib proliferarea colangiolitelor i activeaz apoptoza, ducnd la ductopenie. [57] Acizii biliari, ca taurocolatul, pot preveni apoptoza colangiolitelor la aceste animale de laborator i favorizeaz proliferarea colangiolitelor prin meninerea n limite corespunztoare a nivelului AMPc intracelular. [58] Efectul asupra celulelor progenitoare hepatice - Celulele progenitoare hepatice, denumite i celule ovale, sunt localizate n canalele Hering, care reprezint cele mai mici ramificaii ale arborelui biliar. [59] Celulele ovale se pot diferenia pe linie biliar sau
121
hepatocitar. [4] - Vagotomia hepatic selectiv n asociere cu hepatita indus de galactozamin determin o reducere semnificativ a celulelor progenitoare hepatice i a celulelor reactive ductulare comparativ cu obolanii crora li s-a administrat numai galactozamin. [60] Aceste date sugereaz c ntr-o boal hepatic, nervii hepatici cu origine vagal stimuleaz celulele progenitoare hepatice, cel mai probabil prin legarea acetilcolinei de receptorii muscarinici de tip M3 prezeni la nivelul acestor celule. [60] Efectul asupra regenerrii hepatice - Nervul vag intervine n regenerarea hepatic la obolanii cu hepatectomie parial. Secionarea ramurii hepatice a vagului determin la nivelul ficatului scderea indicelui mitotic, a ADN-ului hepatic i a cantitii de proteine i poate ntrzia sinteza ADN i proliferarea celulelor hepatice. [6163] Efectul asupra metabolizrii i biotransformrii diverselor substane la nivel hepatic - n urma experimentelor efectuate pe obolani, Aksenova a rapotat c sistemul nervos particip la meninerea nivelului normal al poli- i mononucleotidelor specifice ale ficatului. [64] - Denervarea hepatic modific activitatea monooxigenazei [65] i reduce activitatea citocromilor, amidopirin-N-demetilazei, anilin-hidroxilazei i reductazei. [66] Ca urmare a acestor modificri crete perioada de njumtire a medicamentelor i scade clearance-ul hepatic al acetora. [66] Ali autori consider, ns, c denervarea hepatic are o influen redus sau chiar neglijabil asupra metabolizrii la nivel hepatic a diverselor substane comparative cu obolanii cu ficat normal. [67] Efectul asupra presiunii sanguine i homeostaziei hidrosaline n condiii normale, osmoreceptorii hepatici detecteaz coninutul ridicat de sodiu din alimentaie i, prin osmoreflexul hepatorenal, determin scderea activitii sistemului nervos simpatic la nivel renal ceea ce duce la creterea diurezei i a excreiei urinare de sodiu. [44] Reducerea activitii simpatice renale dup o diet hipersodat este abolit dup denervarea hepatic, ceea ce duce la retenie hidrosalin i la creterea tensiunii arteriale. [44, 6870] Carlson i Wyss au constatat c obolanii cu denervare hepatic au o valoare medie a tensiunii arteriale cu 12 mmHg mai mare comparativ cu obolanii cu ficat normal. [44] Scderea fluxului sanguin portal intrahepatic, cum se ntmpl n ciroz, declaneaz un reflex hepatorenal, cu acumularea de adenozin i activarea receptorilor hepatici pentru adenozin, determinnd inhibiia excreiei renale de sodiu i ap. [71, 72] Experimentele efectuate pe cini i obolani au artat c o cretere a presiunii intrahepatice, prezent de asemenea n ciroz, este sesizat de baroreceptorii intrahepatici, care stimuleaz activitatea renal simpatic
122
ducnd la retenie hidrosalin. [7377] Creterea presiunii intrahepatice la modelele animale cu denervare hepatic sau renal este urmat de reducerea activitii nervoase simpatice la nivel renal, ceea ce duce la creterea natriurezei, diurezei i clearance-ului creatininei endogene. [7377] Din datele acumulate rezult c reflexul hepatorenal, iniiat de osmo- i baroreceptorii hepatici, are un rol important n homeostazia fluidelor extracelulare. [4] Efectul asupra glicemiei Secionarea plexului hepatic anterior duce la abolirea inervaiei parasimpatice cu dereglarea sensibilitii la insulin, ceea ce determin insulinorezisten. [78, 79] Insulinorezistena se datoreaz reducerii concentraiei acetilcolinei intrahepatice aprut dup denervarea vagal. [80, 81] Nervii vagali hepatici intervin n rspunsul glucidic normal la aciunea insulinei [82], producia hepatic de glucoz n perioada postabsortiv i n absoria glucozei hepatice n perioada postprandial. [83] Moore i colab. nu au observat nicio diferen ntre valoarea glicemiei postprandiale i rezistena la insulin la cinii cu denervare hepatic tratai cu ciclosporin i prednisolon i cei cu ficat normal. [84] Numeroase studii par s demonstreze c reacia de contrareglare la hipoglicemie, fie insulin-indus, fie indus de exerciii fizice (not, alergare), sau de privarea de hran, este normal la animalele de laborator cu denervare hepatic. [8590] Prin urmare, semnalul aferent de la ficat nu este necesar pentru rspunsul normal de contrareglare la hipoglicemie. [4] Efectul asupra comportamentului alimentar - Vagotomia hepatic pare s nu influeneze ingestia de hran sau compoziia organismului. [9494] Totui, n condiii normale se pare c ficatul are un rol n reglarea aportului alimentar prin inhibarea eliberrii de dopamin de la nivelul hipotalamusului lateral. [95] - obolanii cu denervare hepatic tratai cu somatotropin, hormon care stimuleaz creterea necesarului proteic, sunt incapabili s aleag ntre dietele bogate i cele srace n proteine, ceea ce sugereaz c ramura hepatic a nervului vag intervine, cel puin parial, n capacitatea de alegere a dietei. [96] Efectele transplantului hepatic asupra modelelor animale experimentale Efectul asupra catecolaminelor Transplantul ortotopic de ficat la obolani este asociat cu simpatectomia hepatic complet, ceea ce determin reducerea concentraiei norepinefrinei hepatice cu 99%, fr a afecta metabolizarea periferic i concentraia catecolaminelor circulante i nici concentraiile norepinefrinei din inim i rinichi. [97, 98] Efectul asupra fluxului sanguin hepatic - Nu s-au constatat diferene ntre fluxul sanguin hepatic total i
123
metabolizarea aminopirinei la obolanii cu transplant hepatic ortotopic, cei cu ficat normal i cei la care denervarea s-a realizat prin mijloace chimice. [99] Efectul asupra formrii bilei - Chan i colab. au artat c fluxul biliar, secreia de sruri biliare i concentraia acizilor biliari din bil sunt asemntoare la obolanii cu denervare hepatic comparativ cu cei sntoi. [100] - Secreia biliar de colesterol scade cu 50% dup transplantul hepatic i cu 31% dup denervarea hepatic, cu mbuntirea indicelului de saturare cu colesterol a bilei. [100] - Transplantul hepatic ortotopic nu modific secreia biliar i chiar mbuntete compoziia lipidic a bilei. [100] Efectul asupra agresiunii hepatocitare - Realizarea denervrii hepatice, microchirurgical sau cu hexametonium, un agent blocant ganglionar, nainte de prelevarea ficatului determin reducerea hipoxiei, a necrozei hepatocitare i diminuarea creterii nivelului aminotransferazelor i a bilirubinei dup efectuarea transplantului hepatic. [101, 102] - Datele acumulate sugereaz c prelevarea ficatului produce prin mecanisme dependente de inervaia hepatic perturbarea microcirculaiei hepatice i hipoxie, fenomene care pot fi prevenite prin efectuarea denervrii hepatice anterior prelevrii. [101, 102] Efectul asupra masei osoase - Transplantul hepatic la obolanii manipulai genetic, la care imunosupresia nu este necesar, se asociaz cu reducerea masei osoase spongioase, cu subierea consecutiv a trabeculelor osoase, ca urmare a alterrii activitii osteoblastelor. [103] Efectele transplantului hepatic la om - Evaluarea efectelor transplantului hepatic asupra metabolismului i altor funcii hepatice la om trebuie s in cont de faptul c ficatul transplantat are cel puin dou caracteristici: este denervat i supus tratamentului imunosupresor cronic. Tabel I. Efectele transplantului hepatic la om (dup Colle i colab., 2004] o Reducerea concentraiei norepinefrinei hepatice o Efecte asupra microcirculaiei Creterea fluxului sanguin hepatic total Abolirea creterii postprandiale a fluxului sanguin portal o Efecte incerte asupra secreiei biliare dup transplant o Reducerea celulelor progenitoare hepatice i a celulelor reactive ductulare n transplantul hepatic asociat cu hepatit o Efecte asupra regenerrii hepatice
124
Nu exist diferene sau o cretere a ratei de regenerare hepatic la recipieni comparativ cu donatorii n via Hepatosteatoza > 30% influeneaz regenerarea hepatic la recipienii care au transplantat lobulul drept hepatic o Efecte asupra glicemiei Insulinorezisten Pstrarea reaciei normale de contrareglare la hipoglicemie sau stress Nivel crescut al hiperglicemiei postprandiale o Efecte asupra comportamentului alimentar Ingestie crescut de grsimi i redus de hidrai de carbon Hiperfagie Alterarea termogenezei o Absena durerii dup biopsia hepatic Efectul asupra catecolaminelor hepatice - La un an dup efectuarea transplantului concentraiile nuroripinefrinei i epinefrinei hepatice sunt semnificativ sczute comparativ cu subiecii netransplantai, ceea ce demonstreaz absena regenerrii inervaiei simpatice la nivel hepatic. [33] Efectul asupra fluxului sanguin hepatic - Fluxul sanguin hepatic total este redus dup transplantul hepatic, probabil datorit pierderii tonusului vasomotor i, mai ales, datorit persistenei hemodinamicii splahnice anormale, care era prezent dinaintea efecturii transplantului, fiind determinat de ciroza hepatic. [104] Hiperdinamica circulatorie poate persista cel puin 1 an dup efectuarea transplantului hepatic. [105] - n cazul transplantului hepatic la om, clamparea venei porte determin o cretere important a fluxului sanguin n artera hepatic [106], ns obstrucia arterei hepatice nu modific semnificativ fluxul sanguin n vena port. [106] - Capacitatea de cretere a fluxului sangvin portal n timpul ingestiei alimentare i n perioada postprandial, observat n special n cazul meselor bogate n carbohidrai, se pierde dup efectuarea transplantului hepatic. [4, 106] Efectul asupra secreiei biliare - Nu s-au evideniat modificri ale efectul insulinei i glucagonului asupra secreiei biliare la pacienii cu transplant hepatic comparativ cu cei netransplantai. [107] - Volumul colecistului n perioadele interprandiale, contractilitatea postprandial a veziculei biliare, evacuarea gastric i eliberarea de colecistokinin se menin n limite normale dup transplantul hepatic. [108] - Realizarea anastomozei arteriale proximale n cazul transplantului hepatic lezeaz de cele mai multe ori plexul nervos din jurul arterei
125
gastroduodenale, care inerveaz arborele biliar i sfincterul Oddi ale recipientului, ns nu s-a observat apariia de complicaii biliare sau disfuncii oddiene ntre pacienii transplantai cu anastomoz arterial anterioar i cei cu anastomoz posterioar. [109] Efectul asupra celulelor progenitoare - Numrul celulelor ovale (progenitoare) din canalele Hering i al celulelor ductulare reactive atipice este semnificativ sczut la pacienii cu transplant hepatic i hepatit comparativ cu subiecii netransplantai cu hepatit viral. [60] Acest fapt se datoreaz secionrii ramurii hepatice a nervului vag, care n condiii normale acioneaz prin intermediul acetilcolinei asupra receptorilor muscarinici de tip M3, care stimuleaz diferenierea celulelor hepatice progenitoare n hepatocite i/sau n celule ductulare atipice. [110, 111] Efectul asupra regenerrii hepatice - Efectul denervrii asupra regenerrii hepatice a fost studiat prin compararea regenerrii ficatului remanent al donatorului, care i pstreaz inervaia, cu a recipientului, care a primit grefa hepatic respectiv. [4] - Regenerarea cea mai important se realizeaz n prima sptmn dup rezecie, n cazul donatorului, sau dup transplant, n cazul recipientului, ajungnd la aproximativ 83% din volumul total al ficatului dup 1 an de la intervenia chirurgical. [112] Dup 1 an de la rezecie, regenerarea hepatic este mai important la donatorii de sex masculin comparativ cu sexul feminin. [112] - Marcos i colab. nu au remarcat nicio diferen semnificativ ntre regenerarea hepatic la donatori i recipieni [113], n timp ce Kawasaki i colab. au constatat c regenerarea este mai rapid i mai important la recipieni fa de donatori dup rezecia, respectiv transplantul lobului drept hepatic. [114] - Factorii care influeneaz regenerarea hepatic sunt: raportul dintre masa grefei i greutatea corporal a recipientului, fluxul sanguin hepatic i prezena steatozei hepatice. [113, 115, 116] O valoare a steatozei mai mic de 30% pare s nu influeneze regenerarea hepatic. [113] Efectul asupra glicemiei - Sinteza de glicogen i producia de glucoz sunt normale n timpul exerciiilor fizice la pacienii cu transplant hepatic. [117, 118] - Testul de toleran oral la glucoz indic prezena hiperglicemiei postprandiale la 2 pn la 6 sptmni posttransplant hepatic. [118, 119] - n prima lun dup transplantul hepatic se evideniaz insulinorezisten indus de corticosteroizi. [120] - Luzi i colab. au identificat dereglri ale metabolismului glucozei, acizilor grai liberi i proteinelor la 5 luni de la transplantul hepatic. Dup 26 de luni autorii au constatat normalizarea metabolismului glucidic insulinodependent, cel mai probabil prin reducerea dozei de corticosteroizi, ns persistau unele perturbri ale metabolismului acizilor grai liberi i al leucinei.
126
[121] Efectul asupra comportamentului alimentar - Pacienii cu transplant hepatic inger o cantitate crescut de grsimi i redus de carbohidrai, prezint hiperfagie, alterarea termogenezei, reducerea consumului de energie, ceea ce duce la creterea semnificativ n greutate a acestor subieci. Dup Richardson i colab. creterea masei corporale nu poate fi atribuit medicaiei administrate, ci se datoreaz modificrilor metabolice aprute posttransplant hepatic. [4,122] Efectul asupra senzaiei de durere - Terminaiile nervoase senzitive sunt localizate n capsula hepatic, venele centrale i n ductele biliare. Informaiile de la nivel hepatic sunt transmise ascendent pe calea nervilor vagi, splahnici i a frenicului drept. [123] - Spre deosebire de subiecii netransplantai, care resimt durere n caz de efectuare a biopsiei hepatice, pacienii cu transplant hepatic nu resimt durerea din cauza secionrii nervilor senzitivi. [4]
127
Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Lee JA, Ahmed Q, Hines JE, Burt AD. Disappearance of hepatic parenchymal nerves in human liver cirrhosis. Gut, 1992; 33, 87-91. Nam SW, Song HJ, Back SJ, Kim TH, Cho SH, Han JY, Kwon Yoo K, Lee YS, Chung KW. Decreased Hepatic Nerve Fiber Innervation in Patients with Liver Cirrhosis. Gut and Liver, 1(2): 165-170. Tiniakos DG, Lee JA, Burt AD. Innervation of the liver: morphology and function. Liver 1996; 16: 151-160. Colle I, van Vlierberghe H, Roberto Troisi R, de Hemptinne B. Transplanted Liver: Consequences of Denervation for Liver Functions. The Anatomical Record Part A 2004; 280A:924931 Ungvary G, Donath T . Changes of the peripheral autonomic nervous system in altered internal environment. Zeit Mikroskopisch-Anatomische Forschung 1980; 94: 985-998. Pietroletri R, Chamuleau Rafm, Speranza V, Lygidakis NJ. Immunocytochemical study of the hepatic innervation in the rat after partial hepatectomy. Histochem J 1987; 19:327-332. Ungvary g , Donath T . Neurohistochemical changes in the liver of guinea pigs following ligation of the common bile duct. Exp Mol Path 1975; 22: 29-34 Akiyoshi H. Ultrastructure of cholinergic innervation in the cirrhotic liver in guinea pigs. Newohistochemical and ultrastructural study. Virchows Arch 1989; B57:81-90. Honjo I, Hasebe S. Studies on the nerves in cirrhotic liver. Rev Intl Hepatologie 1965; 15:595-604. Miyazawa Y, Fukuda Y, Imoto M, Koyoma Y, Nagura H. Immunohistochemical studies on the distribution of nerve fibers in chronic liver diseases. Am J Gastroenterol 1988; 83:1108-1114. Scoazec JY , Racine L, Coulevard A, et al. Parenchymal innervation of normal and cirrhotic human liver; a light and electron microscopic study using monoclonal antibodies against the neural cell adhesion molecule. J Histochem Cytochem 1993; 41: 899-908. Kanda N, Fukuda Y, Imoto M , Kozama Y, Nakano I, Urano F. Localisation of synaptophysin immunoreactivity in the human liver. Scand J Gastroenterol 1994; 29:275-279. Jaskiewicz K, Voight MD, Robson S. Distribution of hepatic nerve fibres in liver diseases. Digestion 1994; 55: 247-252. Burt AD, Ahmed Q, Hines JE, Lee JA. Innervation of human hepatic sinusoids: alterations in liver disease. Wisse E, Knook DL, McCuskey RS. Cells ofthe hepatic sinusoid, 3rd edn. Rijswijk, The Netherlands: Kupffer Cell Foundation, 1991; 92-97.
128
12. 13. 14.
15. 16. 17. 18.
19. 20. 21.
22. 23.
24. 25.
26. 27.
Mathie R.T. Portal vascular responsiveness to sympathetic stimulation in cirrhosis. In Liver Innervation and the neural control of hepatic function, edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd. 1996; 299-303. Bosch J, Pizcueta P, Feu F, Fernandez M. & Garcia-Pagan J.C. Pathophysiology of portal hypertension. Gastroenterol. Clin. North Am. 1992; 21: 1-14. Bichet D.G, van Putten V.J. & Schrier R.W. Potential role of increased sympathetic activity in impaired sodium and water excretion in cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1982; 307:1552-1557. Esler M, Dudley F, Jennings G, Debinski H, Lambert G, Jones P et al. Increased sympathetic nervous activity and the effects of its inhibition with clonidine in alcoholic cirrhosis. Ann. Intern. Med. 1992; 116: 446455. Floras J.S, Legault L, Morali G.A, Hara K. & Blendis L.M. Increased sympathetic outflow in cirrhosis and ascites: direct evidence from intraneural recordings. Ann. Intern. Med. 1991; 114:373-380. Gaudin C, Braillon A, Poo J.L, Moreau R, Hadengue A. & Lebrec D. Regional sympathetic activity, severity of liver disease and hemodynamics in patients with cirrhosis. J.Hepatol. 1991; 13: 161-168. Ring-Larsen H, Hesse B, Henriksen J.H. & Christensen H.J. Sympathetic nervous activity and renal and systemic hemodynamics in cirrhosis: plasma norepinephrine concentration, hepatic extraction, and renal release. Hepatology 1982; 2:304-310. Ballet F, Chretien Y, Rey C. & Poupon R. Differential response of normal and cirrhotic liver to vasoactive agents. A study in the isolated perfused rat liver. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 244: 283-289. Grossman H.J, Grossman V.L. & Bhathal P.S. Enhanced vasoconstrictor response of the isolated perfused cirrhotic rat liver to humoral vasoconstrictor substances found in portal venous blood. J. Gastroenterol. Hepatol. 1992; 7:283-287. Mittal MK, Lee FY, Groszmann RJ. Role of nitric oxide in the intrahepatic circulation of cirrhotic rats. Gastroenterology. 1993; 104:A956. Zimmermann T, Gardemann A, Machnik G, Dargel R, Jungermann K. Metabolic and hemodynamic responses of bivascularly perfused rat liver to nerve stimulation, noradrenaline, acetylcholine and glucagons in thioacetamide-induced micronodular cirrhosis. Hepatology. 1992; 15: 464-470. von Bergman K, Mok HYI. Hardison WGM, Grundy SM. Cholesterol and bile acid metabolism in moderately advanced stable cirrhosis of the liver. Gastroenterology 1979;77:1183. Angelin B, Einarsson K, Ewerth S, Leijd B. Biliary lipid composition in patients with portal cirrhosis of the liver. Scand J Gastroenterol 1980;15: 849.
129
28.
29. 30. 31.
32. 33. 34. 35. 36. 37. 38.
39. 40. 41. 42.
Sakamoto I, Takahashi T, Tadokoro F, Takahashi Y, Hayashi K, Ito Y, Iino Z, Kakita A. Immunohistochemical study of the regeneration process of extrinsic hepatic nerves following liver transplantation in rats. Transplant Proc. 2000; 32:23522354. Sakamoto I, Takahashi T, Kakita A, Hayashi I, Majima M, Yamashina S. Experimental study on hepatic reinnervation after orthotopic liver transplantation in rats. J Hepatol. 2002; 37:814823. Sakamoto I, Takahashi T, Ueno T, Kakita A, Hayashi I, Yamashina S. Regeneration of Schwann cells during extrinsic hepatic reinnervation following liver transplantation in rats. Transplant Proc. 2003; 35:573574. Takahashi T, Kakita A, Sakamoto I, Takahashi Y, Hayashi K, Tadokoro F, Yamashina S. Immunohistochemical and electron microscopic study of extrinsic hepatic reinnervation following orthotopic liver transplantation in rats. Liver. 2001; 21:300308. Ito Y, Takahashi T, Tadokoro F, Hayashi K, Iino Z, Sato K, Akira K. Regeneration of the hepatic nerves following surgical denervation of the liver in dogs. Liver. 1998; 18:2026. Kjaer M, Jurlander J, Keiding S, Galbo H, Kirkegaard P, Hage E. No reinnervation of hepatic sympathetic nerves after liver transplantation in human subjects. J Hepatol. 1994; 20:97100. Dhillon AP, Sankey EA, Wang JH, et al. Immunohistochemical studies on the reinnervation of the transplanted liver. JPathol 1992; 167: 211-216. Boon A, Hubscher SG, Lee JA, Hines JE, Burt AD. Hepatic reinnervation following liver transplantation in man. J Pathol 1992; 167: 217-222. Massa R, Carpenter S, Holland P, Karpati G.. Loss and renewal of thick myofilaments in glucocorticoid-treated rat soleus after denervation and reinnervation. Muscle Nerve 1992;15:12901298. Maeda N, Ishiguro N, Inoue G, Miura T, Sugimura K. Nerve regeneration in rat composite-tissue allografts. J Reconstr Microsurg 1991; 7:297301. Fish JS, Bain JR, McKee N, Mackinnon SE. The peripheral nerve allograft in the primate immunosuppressed with cyclosporin A: II, functional evaluation of reinnervated muscle. Plast Reconstr Surg 1992; 90:10471052. Taskinen HS, Roytta M.. Cyclosporin A affects axons and macrophages during Wallerian degeneration. J Neurotrauma 2000; 17:431440. Gold BG.. FK506 and the role of immunophilins in nerve regeneration. Mol Neurobiol. 1997; 15:285306. Navarro X, Udina E, Ceballos D, Gold BG. Effects of FK506 on nerve regeneration and reinnervation after graft or tube repair of long nerve gaps. Muscle Nerve 2001; 24:905915. Berg AL, Hammarstrom LE, Hansson P, Holmin T, Nilsson-Ehle P. Hepatic lipase activity after liver denervation in hypothyroid rats. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 123:9094.
130
43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57.
Kato M, Nimura Y, Miyachi M, Kitagawa Y, Watanabe T, Kawabata Y, Akiyama H. Intravenous catecholamines alter hepatic blood flow in conscious dogs with experimental hepatic denervation. J Surg Res 1996; 66:179184. Carlson SH, Osborn JW, Wyss JM. Hepatic denervation chronically elevates arterial pressure in Wistar-Kyoto rats. Hypertension 1998; 32:4651. Pedrosa ME, Montero EF, Nigro AJ. Liver microcirculation after selective denervation. Microsurgery 2001; 21:163165. Atta HM, Mackay GJ, Yokley CA, Lumsden AB, Henderson JM. Increased hepatic artery flow following liver denervation. Curr Surg 1990; 47:447449. Ito Y, Takahashi T, Kakita A, Iino Z, Sato K. Immediate effects of hepatic denervation on hepatic hemodynamics in dogs. Int Surg; 1998; 83:4852. Wise PE, Wiley DH, Drougas JG, Marsh J, Feurer ID, Chapman WC, Blair KT, Wright JK, Eddy VA, Pinson CW. Effect of dopamine infusion on hemodynamics after hepatic denervation. J Surg Res 2001; 96:2329. Kurosawa M, Unno T, Aikawa Y, Yoneda M.. Neural regulation of hepatic blood flow in rats: an in vivo study. Neurosci Lett 2002; 321:145 148. Akiyama H, Nimura Y, Miyachi M, Kawabata Y, Kato M, Hamaguchi K. Hepatic denervation induces supersensitivity to terbutaline of the hepatic arterial system in conscious dogs. J Surg Res 1997; 68:6772. Ozier Y, Braillon A, Gaudin C, Roulot D, Hadengue A, Lebrec D. Hepatic denervation alters hemodynamic response to hemorrhage in conscious rats. Hepatology 1989; 10:473476. Henderson JM, Mackay GJ, Lumsden AB, Atta HM, Brouillard R, Kutner MH. The effect of liver denervation on hepatic hemodynamics during hypovolemic shock in swine. Hepatology 1992; 15:130133. Mathie RT, Lam PH, Harper AM, Blumgart LH. The hepatic arterial blood flow response to portal vein occlusion in the dog: the effect of hepatic denervation. Pflugers Arch 1980; 386:7783. Ishikawa M, Yamataka A, Kawamoto S, Balderson GA, Lynch SV. Hemodynamic changes in blood flow through the denervated liver in pigs. J Invest Surg 1995; 8:95100. Gilberstadt ML, Bellinger LL, Lindblad S, Duane WC. Liver denervation does not alter the circadian rhythm of bile acid synthesis in rats. Am J Physiol 1991; 261:G799G802. Cucchiaro G, Branum GD, Farouk M, Mansour G, Kuhn CM, Anthony DC, Meyers WC. The effects of liver denervation on the regulation of hepatic biliary secretion. Transplantation 1992; 54:129136. LeSage G, Alvaro D, Benedetti A, Glaser S, Marucci L, Baiocchi L, Eisel W, Caligiuri A, Phinizy JL, Rodgers R, Francis H, Alpini G.. Cholinergic system modulates growth, apoptosis, and secretion of cholangiocytes
131
58.
59. 60.
61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72.
from bile duct-ligated rats. Gastroenterology 1999; 117:191199. Marzioni M, LeSage GD, Glaser S, Patel T, Marienfeld C, Ueno Y, Francis H, Alvaro D, Tadlock L, Benedetti A, Marucci L, Baiocchi L, Phinizy JL, Alpini G. Taurocholate prevents the loss of intrahepatic bile ducts due to vagotomy in bile duct-ligated rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 284:G837G852. Theise ND, Saxena R, Portmann BC, Thung SN, Yee H, Chiriboga L, Kumar A, Crawford JM. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans. Hepatology 1999; 30:14251433. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol 2002; 161:521530. Kato H, Shimazu T. Effect of autonomic denervation on DNA synthesis during liver regeneration after partial hepatectomy. Eur J Biochem 1983; 134:473478. Tanaka K, Ohkawa S, Nishino T, Niijima A, Inoue S. Role of the hepatic branch of the vagus nerve in liver regeneration in rats. Am J Physiol 1987; 253:G439G444. Sakaguchi T, Liu L. Hepatic branch vagotomy can block liver regeneration enhanced by ursodesoxycholic acid in 66% hepatectomized rats. Auton Neurosci 2002; 99:5457. Aksenova VM. Influence of denervation of the liver on its level of nucleic acids and free adenine nucleotides. Ukr Biokhim Zh 1975; 47:1214. Paramonova GI. Effect of denervation of the liver on the system of microsomal oxidation in adult and old rats. Fiziol Zh 1990; 36:8489. Ashirmetov AK, Krakovskii ME. The role of the parasympathetic nervous system in the regulation of microsomal monooxygenase activity in the liver of rats. Fiziol Zh 1990; 36:4346. Klinger W, Karge E, Danz M, Krug M. Nerval influences on liver cytochrome P450. Exp Toxicol Pathol 1995; 47:299304. Ishiki K, Morita H, Hosomi H.. Reflex control of renal nerve activity originating from the osmoreceptors in the hepato-portal region. J Auton Nerv Syst 1991; 36:139148. Morita H, Matsuda T, Furuya F, Khanchowdhury MR, Hosomi H. Hepatorenal reflex plays an important role in natriuresis after high-NaCl food intake in conscious dogs. Circ Res. 1993; 72:552559. Meredith TA, Brand PH, Metting PJ, Britton SL. Hepatorenal reflex in the rat. Can J Physiol Pharmacol. 1997; 75:13221327. Ming Z, Smyth DD, Lautt WW. Intrahepatic adenosine triggers a hepatorenal reflex to regulate renal sodium and water excretion. Auton Neurosci 2001; 93:17. Ming Z, Smyth DD, Lautt WW. Decreases in portal flow trigger a hepatorenal reflex to inhibit renal sodium and water excretion in rats: role
132
73. 74. 75. 76.
77.
78. 79. 80. 81. 82. 83.
84. 85. 86.
of adenosine. Hepatology. 2002; 35:167175. Levy M, Wexler MJ. Hepatic denervation alters first-phase urinary sodium excretion in dogs with cirrhosis. Am J Physiol. 1987; 253:F664 F671. Levy M, Wexler MJ. Sodium excretion in dogs with low-grade caval constriction: role of hepatic nerves. Am J Physiol. 1987; 253:F672F678. Lang F, Tschernko E, Schulze E, Ottl I, Ritter M, Volkl H, Hallbrucker C, Haussinger D.. Hepatorenal reflex regulating kidney function. Hepatology 1991; 14:590594. Murakami S, Ohnishi A, Matsuo A, Kawai B, Tada T, Kunihiro N, Chau T, Nagayama K, Tanaka T. Hepatic denervation ameliorates sodium and water retention in experimental cirrhosis in rats. Dig Dis Sci. 1997; 42:22922298. Jonassen TE, Brond L, Torp M, Graebe M, Nielsen S, Skott O, Marcussen N, Christensen S. Effects of renal denervation on tubular sodium handling in rats with CBL-induced liver cirrhosis. Am J Physiol Renal Physiol. 2003; 284:F555F563. Xie H, Tsybenko VA, Johnson MV, Lautt WW. Insulin resistance of glucose response produced by hepatic denervations. Can J Physiol Pharmacol. 1993; 71:175178. Latour MG, Lautt WW. The hepatic vagus nerve in the control of insulin sensitivity in the rat. Auton Neurosci. 2002; 95:125130. Xie H, Lautt WW. Insulin resistance caused by hepatic cholinergic interruption and reversed by acetylcholine administration. Am J Physiol. 1996; 271:E587E592. Moore MC, Satake S, Baranowski B, Hsieh PS, Neal DW, Cherrington AD. Effect of hepatic denervation on peripheral insulin sensitivity in conscious dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 282: E286E296. Xue C, Aspelund G, Sritharan KC, Wang JP, Slezak LA, Andersen DK. Isolated hepatic cholinergic denervation impairs glucose and glycogen metabolism. J Surg Res. 2000; 90:1925. Matsuhisa M, Yamasaki Y, Shiba Y, Nakahara I, Kuroda A, Tomita T, Iida M, Ikeda M, Kajimoto Y, Kubota M, Hori M. Important role of the hepatic vagus nerve in glucose uptake and production by the liver. Metabolism. 2000; 49:1116. Moore MC, Cherrington AD, Palmer B, Lacy DB, Goldstein RE. Effects of cyclosporine A and prednisone treatment on mixed meal disposition in dogs with hepatic denervation. J Parenter Enteral Nutr. 2002; 26:4250. Lindfeldt J, Balkan B, van Dijk G, Scheurink A, Ahren B, Steffens AB. Influence of peri-arterial hepatic denervation on the glycemic response to exercise in rats. J Auton Nerv Syst. 1993; 44:4552. Moore MC, Pagliassotti MJ, Wasserman DH, Goldstein R, Asher J, Neal DW, Cherrington AD. Hepatic denervation alters the transition from the fed
133
to the food-deprived state in conscious dogs. J Nutr. 1993; 123:17391746. 87. Latour MG, Cardin S, Helie R, Yamaguchi N, Lavoie JM. Effect of hepatic vagotomy on plasma catecholamines during exerciseinduced hypoglycemia. J Appl Physiol 1995; 78:16291634. 88. Trabelsi F, Helie R, Lavoie JM.. Effect of hepatic vagotomy on plasma insulin levels during fasting in rats. Physiol Behav. 1995; 58:11111115. 89. Wiersma MM, Vissing J, Mikines KJ, Steffens AB, Galbo H. Effect of liver denervation on glucose production during running in guinea pigs. Am J Physiol. 1995; 268:R72R77. 90. Jackson PA, Cardin S, Coffey CS, Neal DW, Allen EJ, Penaloza AR, Snead WL, Cherrington AD. Effect of hepatic denervation on the counter regulatory response to insulin-induced hypoglycemia in the dog. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000; 279:E1249E1257. 91. Bellinger LL, Mendel VE, Williams FE, Castonguay TW. The effect of liver denervation on meal patterns, body weight and body composition of rats. Physiol Behav. 1984; 33:661667. 92. Bellinger LL, Williams FE. Glucagon and epinephrine suppression of food intake in liver-denervated rats. Am J Physiol. 1986; 251:R349R358. 93. Bellinger LL, Williams FE. Meal patterns and plasma liver enzymes and metabolites after total liver denervations. Physiol Behav. 1995; 58:625 628. 94. Martin RJ, Beverly JL, Hausman DB, Bellinger LL. Effect of liver denervation on compensatory changes in food intake, body composition and hepatic enzyme induction after food restriction in rats. J Nutr. 1990; 120:893899. 95. Meguid MM, Yang ZJ, Bellinger LL, Gleason JR, Koseki M, Laviano A, Oler A. Innervated liver plays an inhibitory role in regulation of food intake. Surgery. 1996; 119:202207. 96. Phositlimpagul A, Edwards GL, Azain MJ.. Hepatic vagotomy disrupts somatotropin-induced protein selection. Physiol Behav 2002; 75:193200. 97. Wheatley AM, McCrodden JM, Stuart ET, Zhao D, Shaw SG, Tipton KF, Blumgart LH. Effect of orthotopic liver transplantation and chemical denervation of the liver on the activities of hepatic monoamine oxidase and catechol-O-methyltransferase. Transplantation. 1993; 56:202207. 98. Wheatley AM, Shaw SG, Stuart ET, Zhao D, Gassel HJ, Blumgart LH. Selective sympathectomy of the liver: a comparison of orthotopic liver transplantation and intraportal 6-hydroxydopamine injection. J Auton Pharmacol. 1993; 13:1522. 99. Wheatley AM, Stuart ET, Zhao D, Zimmermann A, Gassel HJ, Blumgart LH. Effect of orthotopic transplantation and chemical denervation of the liver on hepatic hemodynamics in the rat. J Hepatol. 1993; 19:442450. 100. Chan FK, Zhang Y, Sutherland FR, Shaffer EA. Effects of liver transplantation on bile formation and biliary lipid secretion in the
134
101. 102. 103.
104.
105.
106.
107. 108.
109. 110.
111. 112. 113.
Sprague-Dawley rat. Hepatology. 1995; 22:12541258. Schemmer P, Bunzendahl H, Lemasters JJ, Thurman RG. Selective hepatic denervation prior to organ harvest improves survival after liver transplantation. Transplant Proc. 1999; 31:537. Schemmer P, Bunzendahl H, Raleigh JA, Thurman RG. Graft survival is improved by hepatic denervation before organ harvesting. Transplantation. 1999; 67:13011307. Kissler HJ, Erben RG, Hennig R, Gepp H, Stahr K, Hohenberger W, Schwille PO. Regional bone loss after orthotopic liver transplantation in inbred rats: the role of hepatic denervation. Calcif Tissue Int. 2002; 71:193202. Henderson JM, Millikan WJ, Hooks M, Noe B, Kutner MH, Warren WD. Increased galactose clearance after liver transplantation: a measure of increased blood flow through the denervated liver? Hepatology. 1989; 10:288291. Hadengue A, Lebrec D, Moreau R, Sogni P, Durand F, Gaudin C, Bernuau J, Belghiti J, Gayet B, Erlinger S. Persistence of systemic and splanchnic hyperkinetic circulation in liver transplant patients. Hepatology. 1993; 17:175178. Payen DM, Fratacci MD, Dupuy P, Gatecel C, Vigouroux C, Ozier Y, Houssin D, Chapuis Y. Portal and hepatic arterial blood flow measurements of human transplanted liver by implanted Doppler probes: interest for early complications and nutrition. Surgery. 1990; 107:417427. Branum GD, Bowers BA, Watters CR, Cucchiaro G, Meyers WC. Biliary response to glucagon and insulin following hepatic transplantation in humans. J Surg Res. 1990; 49:121125. Vezina WC, McAlister VC, Wall WJ, Engel CJ, Grant DR, Ghent CN, Hutton LC, King ME, Chey WY. Normal fasting volume and postprandial emptying of the denervated donor gallbladder in liver transplant recipients. Gastroenterology. 1994; 107:847853. Anand AC, Neuberger JM, Buckels JA. Impact of the site of arterial anastomosis on the risk of biliary complications after liver transplantation. Trop Gastroenterol. 1996; 17:185186. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol. 2002; 161:521530. Libbrecht L, Roskams T. Hepatic progenitor cells in human liver diseases. Semin Cell Dev Biol. 2002; 13:389396. Pomfret EA, Pomposelli JJ, Gordon FD, Erbay N, Lyn PL, Lewis WD, Jenkins RL. Liver regeneration and surgical outcome in donors of rightlobe liver grafts. Transplantation. 2003; 76:510. Marcos A, Fisher RA, Ham JM, Shiffman ML, Sanyal AJ, Luketic VA,
135
114. 115.
116.
117. 118. 119. 120.
121.
122. 123.
Sterling RK, Fulcher AS, Posner MP. Liver regeneration and function in donor and recipient after right lobe adult to adult living donor liver transplantation. Transplantation. 2000; 69:13751379. Kawasaki S, Makuuchi M, Ishizone S, Matsunami H, Terada M, Kawarazaki H. Liver regeneration in recipients and donors after transplantation. Lancet. 1992; 339:580581. Maetani Y, Itoh K, Egawa H, Shibata T, Ametani F, Kubo T, Kiuchi T, Tanaka K, Konishi J. Factors influencing liver regeneration following living-donor liver transplantation of the right hepatic lobe. Transplantation. 2003; 75:97102. Troisi R, Ricciardi S, Smeets P, Petrovic M, Van Vlierberghe H, Colle I, Voet D, Herregodts N, Militerno G, Bigliari-Foroutan M, Hesse U, Donckier V, de Hemptinne B. Adult living donor liver transplantation in UNOS 2A and 2B patients with small-for-size grafts and graft inflow modulation using a permanent hemiportocaval shunt. Am J Transpl. 2003; 3(Suppl 5):200. Kjaer M, Beyer N, Secher NH. Exercise and organ transplantation. Scand J Med Sci Sports 9:114. Schneiter P, Gillet M, Chiolero R, Wauters JP, Berger M, Tappy L. Postprandial hepatic glycogen synthesis in liver transplant recipients. Transplantation. 1999; 69:978981. Tappy L, Schneiter P, Chiolero R, Bettschart V, Gillet M. Effects of a glucose meal on energy metabolism in patients with cirrhosis before and after liver transplantation. Arch Surg 2001; 136:8084. Perseghin G, Regalia E, Battezzati A, Vergani S, Pulvirenti A, Terruzzi I, Baratti D, Bozzetti F, Mazzaferro V, Luzi L. Regulation of glucose homeostasis in humans with denervated livers. J Clin Invest. 1997; 100:931941. Luzi L, Perseghin G, Regalia E, Sereni LP, Battezzati A, Baratti D, Bianchi E, Terruzzi I, Hilden H, Groop LC, Pulvirenti A, Taskinen MR, Gennari L, Mazzaferro V. Metabolic effects of liver transplantation in cirrhotic patients. J Clin Invest. 1997; 99:692700. Richardson RA, Garden OJ, Davidson HI. Reduction in energy expenditure after liver transplantation. Nutrition. 2001; 17:585589. Bathal P, Grossman H. Nerve supply and nervous control of liver function. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizetto M, Rodes J, editors. Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford:Oxford University Press: 1999; 165167.
136
Afectarea sistemului nervos n bolile hepatice

Afectarea sistemului nervos central n bolile hepatice
Tudorel Ciurea, Cristin Constantin Vere
Encefalopatia hepatic Encefalopatia hepatic (EH) este o suferin metabolic acut sau cronic a sistemului nervos central, potenial reversibil i repetitiv, cu patogenez multifactorial, care se dezvolt secundar untului porto-sistemic, disfunciei hepatocelulare sau ambelor. Etiopatogenez Dei tabloul clinic al EH se poate dezvolta aparent primitiv, n cele mai multe cazuri instalarea sa este facilitat de aciunea unor factori precipitani. Mecanismul de aciune al acestor factori este reprezentat de deprimarea funciei hepatice sau cerebrale, creterea fluxului prin anastomozele porto-sistemice sau aport crescut n intestin. [1, 2] Identificarea acestor factori este important pentru tratamentul EH. Factorii precipizani ai EH pot determina: Amoniogenez crescut prin: creterea substratului proteic pentru amoniogenez, dieta hiperproteic; hemoragii digestive, constipaie, deshidratare, insuficiena renal i creterea catabolismului proteic, infeciile, hipokaliemia, sepsisul. [3] Alterarea funciei hepatice: deshidratare, hipotensiune, sepsis, hipoxie, anemie, carcinom hepatocelular, agravarea bolilor hepatice, toxicitate medicamentoas, hepatite virale fulminante. [4] Creterea untrii porto-cave: tromboza de ven port, untul portosistemic hepatic transjugular (TIPS), unturile portosistemice chirurgicale, formare de unturi portosistemice spontane. [3 Utilizarea de droguri psihoactive: benzodiazepine, alcool, antiemetice,
137
antihistaminice. [3]
138
Alte mecanisme: difuziunea crescut a amoniacului prin bariera hemato-encefalic, alcaloza (faciliteaz conversia amoniacului n amoniu, care este mai puin polar i cu difuzibilitate crescut), transfuziile de snge. [1, 3] Datorit unturilor porto-sistemice produii toxici ai metabolismului nu mai sunt trimii prin circulaia portal la ficat pentru a fi detoxifiai, ci ajung prin circulaia sistemic la creier, unde se produce o perturbare complex a metabolismului cerebral i a neurotransmisiei. Anomaliile metabolice determin modificri ale contienei cu instalarea encefalopatiei care are origine multifactorial. Trebuie fcut o distincie ntre agenii patogenici primari periferici care se acumuleaz n snge i alterrile neurochimice induse n creier (metabolic sau/i structural), ce reprezint evenimente secundare. [58] Neurotoxinele implicate n etiopatogenia encefalopatiei hepatice Amoniacul Este cea mai cunoscut neurotoxin care precipit EH. Tractul gastrointestinal este sursa primar a amoniacului, care ptrunde n circulaie prin intermediul venei porte. Este produs de enterocite din glutamin i de ctre catabolismul surselor nitrogenice (ingestia de proteine) de ctre bacteriile colonice. O alt surs a amoniacului poate fi reprezentat de ureea digerat de Helicobacter pylori n stomac, cu toate c rolul Helicobacter pylori este incert. [9] Creterea nivelurilor de amoniac n boala hepatic avansat este o consecin a disfunciei hepatocitare i a prezenei unturilor portosistemice. [1012] Scderea masei musculare are de asemenea un rol important, deoarece n mod normal, musculatura scheletic ajut la metabolismul amoniacului prin conversia glutamatului la glutamin. Concentraia sistemic de amoniac este crescut la aproximativ 90% din pacienii cu encefalopatie hepatic. Amoniacul interfer cu activitatea cerebral la mai multe niveluri fiecare dintre ele contribuind la dezvoltarea encefalopatiei. n plus, alte toxine cum ar fi mercaptanii sau acizii grai cu lan scurt, pot potena toxicitatea amoniacului. Cu toate acestea, studii care au utilizat tomografia computerizat cu emisie de pozitroni, au artat c amoniacul cerebral nu este singurul factor cauzal al encefalopatiei hepatice. [12, 13] Alterarea transportului cerebral al aminoacizilor Hiperamoniemia poate crete preluarea cerebral a aminoacizilor neutri prin creterea activitii transportorului aminoacizilor la nivelul barierei hematoencefalice. Acest efect poate fi consecina trecerii glutaminei n circulaia cerebral, care se formeaz n exces pentru a ndeprta amoniacul. [14] Creterea concentraiei cerebrale de aminoacizi neutri cum ar fi tirozina, fenilalanina i triptofanul, poate afecta sinteza unor neurotransmitori cum sunt dopamina, norepinefrina i serotonina. [15] Creterea osmolaritii intracelulare a astrocitelor
139
Edemul cerebral a fost observat la pacienii cu ciroz hepatic i EH [16]. O posibil explicaie poate fi creterea osmolaritaii intracelulare datorit metabolizrii amoniacului n astrocite pentru a forma glutamina. Cteva studii au relevat implicarea stresului oxidativ datorat hiperamoniemiei i schimbrile n permeabilitatea mitocondrial care duc la tumefierea celulei. [5, 8] n plus, vasodilataia poate contribui la creterea presiunii intracraniene n insuficiena hepatic acut. Alterarea astrocitelor poate fi un eveniment cheie n dezvoltarea EH. [17] Unul din evenimentele patogenice majore pentru dezvoltarea EH la pacienii cu boal hepatic cronic este creterea hidratrii astrocitelor, fr semne clinice de cretere a presiunii intracraniene, dar suficient pentru a produce modificri n funcia astrocitelor. [11, 12] Glutamina O mare parte din glutamina sintetizat n astrocite este transportat din citoplasm n mitocondrie i metabolizat la glutamat i amoniac. Generarea amoniacului n mitocondrie poate duce la modificarea permeabilitii mitocondriale i la producerea de radicali liberi. Stresul oxidativ: are un rol major n toxicitatea cerebral a amoniacului i patogeneza EH. [5] Alterarea neurotransmisiei EH se caracterizat prin modificri ale funciei membranare neuronale, cum sunt alterarea captrii neurotransmitorilor, anomalii ale activitii enzimatice i n expresia receptorilor neurotransmitorilor. Aceste modificri s-ar putea datora alterrii proprietilor membranare ale neuronilor. [5, 12] Sistemul neurotransmitor GABA-benzodiazepine GABA (acidul gamma amino-butiric) este o substan neuroinhibitorie produs n tractul gastrointestinal. Creterea sistemului GABA-ergic este observat la pacienii cu ciroz, probabil datorit scderii metabolizrii sale hepatice. Creterea GABA n snge se datoreaz prezenei n ser a altor aminoacizi capabili s extrag GABA din situsurile de legtur. Benzodiazepinele endogene implicate n activarea neurotransmisei GABAergice au fost identificate i izolate n lichidul cefalorahidian i snge. [12, 18, 19] Manifestri clinice Encefalopatia hepatic cuprinde un spectru de manifestri neuropsihice potenial reversibile aprute n evoluia unor boli hepatice acute sau cronice ce au ca substrat perturbarea difuz a metabolismului cerebral ca urmare a metabolizrii insuficiente sau ocolirii ficatului de ctre produii toxici azotai de origine intestinal. [1, 12, 20] Tabloul clinic este nespecific, fiind reprezentat de o serie de manifestri neuropsihice care variaz de la tulburri uoare ale memoriei i funciilor
140
cognitive, n stadiile incipiente, pn la com profund, n stadiile tardive. [8] Simptomele i semnele clinice reflect alterarea statusului mental i perturbrile neurologice. Manifestrile sunt variabile de la un bolnav la altul i depind de forma acut sau cronic a bolii hepatice, de rezervele funcionale i factorii precipitani. [2] Simptomele i semnele clinice de EH pot fi grupate n mai multe categorii: alterrile contienei; modificri ale personalitii; tulburri intelectuale; tulburri senzitive, motorii i reflexe; perturbri vegetative. [2] Alterrile contienei se pot instala rapid, acompaniate uneori de delirium tremens, sau progresiv. n fazele incipiente pacienii prezint apatie cu reducerea micrilor spontane sau confuzie. Stupoarea apare n faze mai avansate i poate progresa pn la com superficial sau profund. [2] Modificrile de personalitate constau n iritabilitate, comportament juvenil sau dezinhibat, euforie, pierderea interesului pentru familie. Poate fi prezent reflexul de grasping, caracteristic sindromului de lob frontal. [2] Tulburrile intelectuale sunt variabile, de la modificri minime pn la alterri grave. Deteriorarea intelectual cu scderea funciilor mentale se exprim prin greeli gramaticale i ortografice, grafic dezordonat i inegal. Se instaleaz progresiv starea confuzional cu tulburri n percepia vizual i aprecierea obiectelor. Vorbirea este monoton, cu propoziii scurte i simple, voce stins, uor rguit, cu greeli de pronunie. Flapping tremorul (asterixis) este ntlnit frecvent, bolnavii prezintnd micri brute, involuntare, la orice segment al corpului care dispar la intrarea n com. [1] Tulburrile senzitivo-motorii i de reflectivitate sunt frecvente n EH. Flapping tremorul (asterixis) reprezint un semn destul de caracteristic pentru EH. Const n micri brute, sacadate, de flexie-extensie n articulaiile metacarpofalangiene, cu apariie la cteva secunde. Micrile de flexie se pot asocia cu cele de lateralitate ale degetelor, fiind bilaterale i asimetrice, adesea asincrone. Modificrile tonusului muscular depind de stadiul EH. Hipertonia de tip extrapiramidal poate fi prezent iniial, pentru ca n com s fie nlocuit cu hipotonie muscular. Hiperreflectivitatea osteotendinoas apare iniial n stadiile incipiente iar n com reflexele diminu sau chiar dispar, odat cu instalarea hipotoniei musculare. Clonusul poate fi prezent. Reflexul cutanat plantar este prezent iniial n flexie, iar n caz de stupor sau com apare extensia plantar (semnul Babinski). [2] Tulburrile de somn pot apare din stadiile precoce. Iniial se constat hipersomnie, urmat de inversarea ritmului nictemeral. [2] Foetorul hepatic apare frecvent i este sugestiv pentru existena unei boli hepatice severe, corelndu-se cu gradul EH. Este produs de metaboliii rezultai din aciunea florei bacteriene asupra metioninei. [1] Examenul obiectiv evideniaz semnele bolii hepatice cronice i
141
hipertensiunii porto-sistemice. Pacienii pot prezenta: - icter sclerotegumentar; - eritem palmar, circulaie colateral n cap de meduz, stelue vasculare; - epistaxis, gingivoragii, peteii, melen; - splenomegalie, ascit, edeme periferice; - ginecomastie, atrofie testicular, modificarea distribuiei pilozitii corporale de orientare feminin. De asemenea, n unele cazuri pot fi decelate semne specifice ale bolii de baz: - inelul Kayser-Fleischer n boala Wilson; - tegumente bronzate n hemocromatoz; - xantelasme n colestaz; - malnutriie, contractur Dupuytren la alcoolici. [1] Clinic, encefalopatia poate fi stadializat n: Gradul 0: status mental clinic normal, dar cu minime perturbri ale memoriei, scderea concentrrii i perturbarea funciei intelectuale i a coordonrii. Gradul I: confuzie medie, alterarea comportamentului, defecte psihometrice, euforie sau depresie, scderea ateniei, inversarea ritmului somnveghe, scderea performanelor mentale, iritabilitate. Gradul II: somnolen, comportament inadecvat, scderea abilitii i performanei mentale, modificri de personalitate, dezorientare intermitent. Gradul III: somnolent dar poate fi trezit, stupoare cu rspuns la ordine sau comenzi simple, vorbire greoaie, nearticulat, fr performane mentale, amnezie, confuzie marcat. Gradul IV: com cu sau fr rspuns la stimuli. [1] Explorarea paraclinic Analize de laborator - aminotransferazele sunt crescute ca urmare a necrozei hepatocitare; - bilirubina seric este crescut; - amoniacul seric arterial are valori crescute; - calcemia, glicemia i albuminemia pot fi sczute; - indicele de protrombin este sczut; - ionograma poate indica hiponatremie n supradozajul de diuretice, insuficien renal, intoxicaie cu ap sau secreie inadecvat de ADH; - teste sangvine i urinare pentru droguri, medicamente hepatotoxice (acetaminofen), alcool. - LCR are un aspect clar cu o citologie normal i ocazional se observ creteri ale proteinorahiei i concentraiilor de glutamin sau acid glutamic. [1] Explorri imagistice Electroencefalograma indic un ritm delta, format din unde lente, izolate sau n salve. [2]
142
Ecografia abdominal evideniaz hipertensiunea portal la pacienii cu ciroz hepatic. [2] Tomografia computerizat - deceleaz atrofia cerebral, mai frecvent n formele cronice de encefalopatie hepatic, de obicei de cauz alcoolic. [2] Tomografia cu emisie de pozitroni - se efectueaz n scop de cercetare pentru a urmri metabolizarea glucozei, amoniacului sau a fluxului sanguin cerebral. [5] Rezonana magnetic - evideniaz la nivelul nucleilor bazali un aspect hiperdens concomitent cu depunerile de mangan la acest nivel. [5, 10] Pentru aprecierea statusului mental se efectueaz teste psihometrice ce pot arta gradele de com i teste de memorie, concentrare sau de atenie. [1] Examenul histopatologic evideniaz astrocitoz de tip Alzheimer II. Astrocitele anormale sunt grupate de obicei n perechi de dou sau trei, prezentnd nuclei mari, strlucitori, cu aspect de sticl. Aceast aspect se datoreaz faptului c ADN-ul nu este dispus uniform n nucleu, ci este concentrat la periferie. Nucleii astrocitari conin i molecule de glicogen, care reprezint o form de depozit a glucozei n exces. Diagnosticul diferenial se face cu: - alte encefalopatii porto-sistemice: insuficiena hepatic fulminant, sindromul Reye; - encefalopatii metabolice: hiper- i hipoglicemice, uremic, diselectrolitic, acido-bazic; - leziuni intracraniene: traumatisme, accidente vasculare, tumori, abcese cerebrale; - infecii: meningoencefalite; - encefalopatii toxice: alcoolic, sindromul Wernicke, sindromul Korsakoff; - encefalopatii medicamentoase: sedative, hipnotice, analgezice; - boli neuropsihice: boala Wilson, tulburri psihiatrice; - comiialitate. [2] Tratamentul encefalopatiei hepatice Prima msur de tratament este indentificarea i corectarea tuturor factorilor de risc. [2] Msurile generale de susinere Pacienii comatoi sunt supravegheai n seciile de terapie intensiv. Evaluarea complet clinic i paraclinic pentru diagnosticarea altor stri patologice este absolut necesar. Se va evalua cu atenie funcia renal, tulburrile hidroelectrolitice, tulburrile acido-bazice. [21] Metode destinate reducerii amoniacului sanguin: - Regimul dietetic cu restricie proteic: n cursul episoadelor acute se interzice aportul alimentar de proteine, pentru a stopa producerea de amoniac, asigurndu-se un aport caloric de 2000 calorii/zi. Alimentaia proteic se
143
introduce progresiv, ncepnd cu 20 grame/zi i crete cu 10 g/zi la 3-5 zile, pn se stabilete tolerana pacientului. Se prefer proteinele vegetale, care sunt mai bine tolerate dect cele animale. [8] Malnutriia protein-caloric (MPC) apare la 20-60% dintre pacienii cu ciroz hepatic i se asociaz cu apariia complicaiilor cu risc vital. Restricia proteic nu este necesar pentru mbuntirea stadiului encefalopatiei hepatice. Un procent mai mare al mbuntirii a fost observat la pacienii cu afectare sever a statusului mental legat de factori precipitani i la pacienii cu funcie hepatic pstrat. Modelul de hrnire constnd din 4 gustri n timpul zilei i una seara trziu poate ameliora encefalopatia hepatic datorit distribuiei egale a proteinelor n timpul zilei. [22] - Evacuarea coninutului intestinal: clismele i administrarea de purgative constituie msuri rapide de ndeprtare a florei aminogene. [1, 12] - Administrarea de antibiotice: Agenii antimicrobieni reduc amoniemia prin supresia bacteriilor intestinale implicate n producia de amoniac. [1, 12] Neomicina, pe cale oral, fracionat, 0,5-1 g la 6-12 ore, timp de 5-7 zile. [23] Rifaximina se administreaz oral, n doz de 1200 mg pe zi timp ndelungat. [23, 24] Ca medicaie alternativ se pot utiliza Vancomicina, 1 g de dou ori pe zi, oral i Metronidazolul n doze de 200mg de 4 ori/zi, oral, timp de o sptmn. Ampicilina, pe cale oral sau parenteral, se poate folosi pentru tratamentul encefalopatiei la pacienii cu insuficiena renal, datorit lipsei efectelor adverse. [21] - Dizaharidele neabsorbabile Lactuloza: golete coninutul colonic de flora bacterian i produce diaree osmotic, scade pH-ul intestinal cu inhibarea florei aminogene i mpiedicarea transformrii NH4 nonabsorbabil n NH3 uor absorbabil i difuzabil. n EH acut, doza iniial de lactuloz este de 30 ml de trei sau patru ori pe zi, per os, ulterior doza fiind ajustat astfel nct s se obin dou sau trei scaune moi pe zi. Dac bolnavul prezint intoleran la medicaia oral, lactuloza se administreaz intrarectal, sub form de clism, cu retenie timp de 30-60 minute, doza fiind de 300 ml lactuloz n 700 ml soluie salin sau sorbitol. [1, 12] Lactiolul : este eficient n doze mai reduse (0,5 grame/kgcorp/zi) comparativ cu lactuloza i are aciune mai rapid. [1, 12] - Repopularea intestinal cu bacterii productoare de uree Lactobacilus acidophilus : asocierea sa cu terapia antibiotic poate fi util n terapia encefalopatiei hepatice secundar cirozei hepatice. Enterococcus faecium : reduce nivelul amoniemiei. Se administreaz pe o durat de 3 luni cu pauze de 2 sptmni ntre administrrile lunare. Fixatorii de amoniac : benzoatul de sodiu, 10 g zilnic i aspartatul de
144
ornitin, 9 g de trei ori pe zi, reduc amoniemia i au eficacitate similar lactulozei. [12, 23] Suplimentarea dietei cu zinc (Zn) favorizeaz conversia amoniacului la uree, enzimele necesare reaciei utiliznd Zn drept catalizator. [23] Aminoacizii ramificai folosirea perfuziilor de soluii concentrate de aminoacizi ramificai a fost folosit n terapia encefalopatiei hepatice acute i cronice. [21] - Ameliorarea efectelor neurologice: Levo-DOPA i Bromocriptina: mbuntesc transmiterea noradrenergic. [12] Antagonitii receptorilor benzodiazepinici: Flumazemilul este un antagonist al receptorilor benzodiazepinici cu efecte doar pe perioada administrrii; dup terminarea tratamentului fenomenele neuropsihice reapar. [8, 21] - Dispozitive de asisten hepatic: reprezint un ficat artificial, alctuit din tuburi cu albumin, hepatocite i crbune; plasma pacienilor este circulat prin acest dispozitiv pentru a elimina toxinele, procedura fiind asemntoare dializei. [1] - Transplantul hepatic este rezervat cazurilor aflate n stadiul final al insuficienei hepatice. n general, dup transplant se observ reducerea concentraiei amoniemiei i ameliorarea funciilor cognitive. [10] Prognostic n afeciunile hepatice cronice, corectarea factorilor precipitani duce n majoritatea cazurilor la remisiunea encefalopatiei, fr sechele neurologice permanente. O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor cu unturi portosistemice i TIPS, care prezint episoade recurente de encefalopatie. Coma asociat cu hepatita fulminant este fatal n 80% din cazuri. [2] Degenerescena hepatocerebral dobndit Este o afeciune rar care se ntlnete n disfuncia hepatic. Manifestrile tipice ale bolii sunt reprezentate de demena ireversibil, dizartrie, ataxie, tremor intenional i coreoatetoz. Fenomenele nervoase cele mai frecvente sunt necroza cortical parcelar difuz, proliferarea difuz a celulelor gliale Alzheimer de tip 2 i piederile neuronale neregulate de la nivelul cerebelului, cortexului cerebral i ganglionilor bazali. [25, 26] Mielopatia hepatic Se caracterizeaz prin prezena unei parapareze spastice cu afectare senzitiv minim. Se datoreaz demielinizrii simetrice, care intereseaz predominant tracturile piramidale laterale, asociat uneori cu distrucii axonale, ce nu se extind de obicei mai sus de coloana cervical. [27] Tratamentul degenerescenei hepatocelulare dobndite i mielopatiei hepatice este dificil. Dup transplant hepatic se observ n unele cazuri grade
145
variabile de rezoluie a simptomatologiei neurologice. [2830]
146
Bibliografie 1. Blei A.T, Cordoba J, and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Hepatic Encephalopathy. Practice guidelines. The American Journal of Gastroenterology. Vol. 96, No. 7, 2001; 1968-1976. Ciurea P, Cazacu S. Encefalopatia hepatic. n Hepatologie clinic, sub redacia Paulina Ciurea, Tudorel Ciurea, Editura Medical Universitar Craiova, 2000; 109-127. Zakaria M, M-U-R.A Butt, Hussain S.R, Rana G.F. Hepatic encephalopathy; precipitating factors in patients with cirrhosis. Professional Med J Sep 2008; 15(3): 375-379. Saija, A, Princi, P, Lanza, M, et al. Systemic cytokine administration can affect blood-brain permeability in the rat. Life Sci 1995; 56:775. Butterworth R.F. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: new insights from neuroimaging and molecular studies. Journal of Hepatology. 2003; 39: 278285. Lewis M, Howdle P.D. The neurology of liver failure.Q J Med 2003; 96:623633. Del Piccolo F, Sacerdoti D, Amodio P, Bombonato G, Bolognesi M, Daniela Mapelli D, Gatta A. Central Nervous System Alterations in Liver Cirrhosis: The Role of Portal-Systemic Shunt and Portal Hypoperfusion. Metabolic Brain Disease, 2002; 17, (4):347-358. vom Dahl S, Kircheis G, Haussinger D. Hepatic encephalopathy as a complication of liver disease. World J Gastroentero, 2001; 7(2):152 156. Suto, H, Azuma, T, Ito, S, et al. Helicobacter pylori infection induces hyperammonaemia in Mongolian gerbils with liver cirrhosis. Gut 2001; 48:605. Crdoba J, Mnguez B. Hepatic Encephalopathy Semin Liver Dis. 2008; 28(1):70-80. Lewis M, Howdle P.D. The neurology of liver failure. QJ Med 2003; 96: 623633. Lizardi-Cervera J, Almeda P, Guevara L, Uribe M. Hepatic encephalopathy: A review. Annals of Hepatology 2003; 2(3):122-130. Weissenborn, K, Ahl, B, Fischer-Wasels, D, et al. Correlations between magnetic resonance spectroscopy alterations and cerebral ammonia and glucose metabolism in cirrhotic patients with and without hepatic encephalopathy. Gut 2007; 56:1736. Cangiano, C, Cardelli-Cangiano, P, James, JH, et al. Brain microvessels take up large neutral amino acids in exchange for glutamine. Cooperative role of Na+-dependent and Na+-independent systems. J Biol Chem 1983; 258:8949.
147
2. 3. 4. 5. 6. 7.
8. 9. 10. 11. 12. 13.
14.
15. James, JH, Zipparo, V, Jeppson, B, et al. Hyperammonemia, plasma amino acid imbalance and bloodbrain amino acid transport: A unified theory of portal-systemic encephalopathy. Lancet 1979; 2:772. 16. Donovan, JP, Schafer, DF, Shaw, BW, Sorrell, MF. Cerebral oedema and increased intracranial pressure in chronic liver disease. Lancet 1998; 351:719 17. Haussinger, D, Kircheis, G, Fischer, R, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: A clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema?. J Hepatol 2000; 32:1035. 18. Basile, AS, Hughes, RD, Harrison, IM, et al. Elevated brain concentrations of 1,4-benzodiazepines in fulminant hepatic failure. N Engl J Med 1991; 325:475. 19. Yurdaydin, C, Gu, ZQ, Nowak, G, et al. Benzodiazepine receptor ligands are elevated in an animal model of hepatic encephalopathy: Relationship between brain concentration and severity of encephalopathy. J Pharmacol Exp Ther 1993; 265:565. 20. Ortiz M, Jacas C, Cordoba J. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical significance and recommendations. Journal of Hepatology 2005; 42: S45S53. 21. Riordan S.M, Williams R.Treatment of Hepatic Encephalopathy.The New England Journal of Medicine,Volume 337, Number 7, 2010, 473-479. 22. Liana Gheorghe, Rzvan Iacob, Roxana Vdan, Sperana Iacob, Cristian Gheorghe. Improvement of Hepatic Encephalopathy Using a Modified High-Calorie High-Protein Diet. Romanian Journal of Gastroenterology 2005; 14(3): 231-238. 23. Schiano T.D. Treatment Options for Hepatic Encephalopathy. Pharmacotherapy. 2010;30(5):16S-21S. 24. Bass N.M, M.B, Mullen K.D, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy C.B, Sigal S, Sheikh M.Y, Kimberly Beavers K.B, Frederick T, Teperman L, Hillebrand D, Huang S, Merchant K, Shaw A, Bortey E, Forbes W.P. Rifaximin Treatment in Hepatic EncephalopathyN Engl J Med 2010; 362:1071-81. 25. Victor MD, Adams RD, Cole M. The acquired (Non-Wilsonian) type of chronic hepatocerebral degeneration. Medicine (Baltimore). 1965;44:345-396. 26. Lee J, Lacomis D, Comu S, Jacobsohn J, Kanal E. Acquired hepatocerebral degeneration: MR and pathologic findings. Am J Neuroradiol. 1998; 19:485-487. 27. Lewis MB, MacQuillan G, Bamford JM, Howdle PD. Delayed myelopathic presentation of the acquired hepatocerebral degeneration syndrome. Neurology. 2000; 54:1011. 28. Counsell C, Warlow C. Failure of presumed hepatic myelopathy to improve after liver transplantation [letter]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996; 60:590.
148
29. Stracciari A, Guarino M, Pazzaglia P, Marchesini G, Pisi P. Acquired hepatocerebral degeneration: full recovery after liver transplantation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:136-137. 30. Troisi R, Debruyne J, de Hemptinne B. Improvement of hepatic myelopathy after liver transplantation [letter]. N Engl J Med. 1999;340:151.
149
Afectarea sistemului nervos periferic n bolile hepatice

Neuropatia periferic din bolile hepatice Generaliti Neuropatia periferic reprezint afectarea sistemului nervos periferic, care conecteaz creierul i mduva spinrii cu alte structuri ale organismului (membre, viscere), putnd fi determinat de o afeciune local, dar care poate s apar i ca o manifestare secundar unei patologii sistemice. Boala se caracterizeaz prin apariia a trei tipuri de tulburri: motorii, senzitive i vegetative. Neuropatiile periferice se clasific pe baza mai multor criterii: localizarea nervilor afectai, evoluie, structurile afectate primar, etiologie. - n funcie de localizarea nervilor afectai: distale/proximale; simetrice/asimetrice. - Dup evoluie: acute; cronice. - n raport cu structura neuronal afectat: degenerescen axonal (neuropatia axonal sau neuronal); demielinizarea segmentar. - Pe baza etiologiei: Cauzele neuropatiei acute: infecii cu bacterii productoare de exotoxine (ex. difteria); autoimune (sindromul Guillain-Barre); substane toxice, inclusiv metalele grele (ex. plumbul, mercurul); medicamente: antiepileptice (fenitoina), antibiotice (cloramfenicol, nitrofurantoin i sulfonamide), preparate chimioterapice (vinblastina i vincristina), unele sedative (barbital, hexobarbital); cancer (mielomul multiplu). Cauzele neuropatiei cronice: diabet zaharat; abuz de alcool; deficiene nutriionale (deficitul de tiamin); anemie megaloblastic prin deficit de vitamina B12 (anemia pernicioas); hipotiroidism; insuficien hepatic; insuficien renal; unele tumori (ex. cancer pulmonar); ingestie excesiv de vitamin B6 (piridoxin). Neuropatia periferic asociat bolilor hepatice cronice Dei asocierea dintre neuropatia periferic i boala cronic hepatic a fost demonstrat, nu exist date suficiente referitoare la incidena i caracteristicile neuropatiei i la legtura dintre afectarea nervoas i diversele cauze ale bolii hepatice. [1] Unii autori recunosc existena neuropatiei hepatice, afeciune determinat de tulburrile metabolice induse de disfuncia
150
hepatic, independent de etiologia bolii hepatice, ns alii o contest. [2] Exist studii care au evideniat frecvena crescut a neuropatiei senzitivo-motorii i a celei autonome n stadiile terminale ale bolilor hepatice. Severitatea neuropatiei se coreleaz cu gradul afectrii hepatice, ceea ce sugereaz c neuropatia este produs de disfuncia hepatic mai degrab dect de agenii etiologici ai bolii hepatice. [1] n ciroza biliar primitiv poate fi ntlnit o neuropatie senzitiv cu dureri moderate, determinat uneori de depuneri xantomatoase n trunchiurile nervoase cutanate. [2] Epidemiologie Neuropatia periferic a fost evideniat la un procent variabil de pacieni cu boal cronic hepatic, cuprins ntre 9 i 90%. Se consider c apare n 16% din cazurile cu hepatit i n 60-70% din cele cu ciroz hepatic, independent de existena componentei etilice. [37] Aceast discrepan cu privire la incidena neuropatiei periferice asociate bolii hepatice cronice se datoreaz pe de o parte metodelor diferite utilizate pentru evidenierea i cuantificarea severitii neuropatiei i pe de alt parte criteriilor variate de definire a neuropatiei. [812] Patogenez Patogeneza neuropatiei periferice este incomplet elucidat, n producerea sa fiind implicate mecanisme multiple. Se consider c neuropatia periferic din bolile cronice hepatice s-ar datora degenerrii axonale primare cu probabil demielinizare secundar. [1] Predomin neuropatia autonom care se caracterizeaz prin reducerea activitii parasimpatice i creterea activitii simpatice. n disfuncia autonom din boala cronic hepatic se constat o reducere a rspunsului la aciunea agenilor vasoconstrictori, care pare a fi determinat de creterea concentraiei substanelor vasodilatatoare, cum este de exemplu oxidul nitric. O cretere uoar a presiunii portale poate duce la activarea sintetazei oxidului nitric. [13] Insuficiena hepatic i untul portosistemic din ciroza hepatic contribuie la creterea nivelului seric al agenilor vasodilatatori, care activeaz sistemul reninangiotensin-aldosteron, ducnd la creterea concentraiei plasmatice a angiotensinei II, agent vasoconstrictor. Nivelul seric al angiotensinei II este crescut la pacienii cu boal cronic hepatic i se coreleaz cu severitatea bolii. [14] Creterea concentraiei serice a angiotensinei II altereaz reglarea activitii cardiace prin afectarea controlului exercitat de sistemul nervos parasimpatic, prin intermediul nervului vag asupra inimii. Administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei amelioreaz reglarea activitii cardiace, ceea ce demonstreaz intervenia angiotensinei II n apariia neuropatiei autonome din boala cronic hepatic. [15] De asemenea, administrarea de antioxidani pare s influeneze favorabil reactivitatea vascular la aciunea agenilor vasoconstrictori n cazul subiecilor cu boal cronic hepatic, sugernd c stresul oxidativ intervine n producerea neuropatiei autonome la aceti pacieni. [16] Neuropatia autonom din stadiile avansate ale bolii cronice hepatice este asociat cu reducerea sensibilitii baroreceptorilor la hipotensiune, ducnd la
151
scderea tensiunii arteriale i a ritmului cardiac. [17] n patogeneza disfunciei autonome asociate patologiei hepatice, un rol important par s joace i anomaliile imunologice i metabolice existente la aceti bolnavi. [18] Tablou clinic Neuropatia asociat afectrii hepatice este de obicei subclinic sau uoar. Boala se manifest prin apariia a trei tipuri de tulburri: motorii, senzitive i vegetative. Adesea tulburrile sunt mixte. Nervii cu traiecte lungi sunt mai afectai comparativ cu cei cu traiecte scurte, astfel nct simptomatologia este n general mai intens la nivelul segmentelor distale (tlpi, palme) comparativ cu cele proximale (coapse, brae). Neuropatia senzitiv se caracterizeaz prin modificarea percepiei dureroase, tactile i termice, cu apariia paresteziilor, anesteziei, incapacitii de discriminare ntre stimulii tactili i de a determina poziia articulaiilor n spaiu, sau prin prezena hiperesteziei, n special la membrele inferioare. Simptomatologia debuteaz la nivelul tlpilor i evolueaz ascendent cu interesarea progresiv a diverselor segmente ale organismului. Neuropatia motorie se manifest prin slbiciune i hipotrofie muscular i prin pierderea dexteritii. Apare ca urmare a afectrii funcionale i, eventual, structurale a fibrelor nervoase motorii. Pacienii pot prezenta disfagie, paralizii, cderi repetate datorate hipotrofiei musculaturii membrelor inferioare, incapacitate de a realiza micri fine, pierderea controlului muscular, crampe musculare, fasciculaii, astenie muscular, mers ebrios, mialgii, tremor. La bolnavii cu neuropatie asociat bolii hepatice cronice predomin neuropatia autonom, descris n peste 67% din cazuri, cu participarea nervului vag. [1924] Prezena neuropatiei autonome n bolile hepatice cronice se asociaz cu creterea mortalitii. [18, 25] Bolnavii pot prezenta meteorism abdominal, tulburri ale tranzitului intestinal (diaree/constipaie), saietate precoce, greuri i/sau vrsturi postprandial precoce, scdere ponderal (peste 5% din greutatea corporal), reducerea acuitii vizuale, hipotensiune ortostatic cu ameeli sau lipotimii, transpiraii reduse cantitativ, tulburri micionale, incontinen urinar, impoten sexual, intoleran la cldur, astenie fizic. [48, 56] Examenul fizic permite aprecierea gradului afectrii neurologice prin efectuarea unor teste, cum sunt verificarea reflexelor, a forei i tonusului muscular, a coordonrii motorii i posturii i a capacitii de a discrimina senzaiile tactile. [56] O metod simpl de apreciere a disfunciei autonome n boala cronic hepatic o constituie testul hipotensiunii ortostatice. Iniial, se determin valoarea tensiunii arteriale dup o perioad de repaus n clinostatism, ulterior fiind msurat tensiunea arterial imediat dup trecerea n ortostatism, determinarea repetndu-se dup 3 minute de meninere a poziiei ortostatice. Se consider c pacientul prezint hipotensiune ortostatic dac valoarea tensiunii
152
arteriale sistolice scade cu cel puin 20 mmHg sau tensiunea diastolic se reduce cu mai mult de 10 mmHg n intervalul de timp de 3 minute n care se efectueaz testul. Diagnosticul de disfuncie autonom asociat bolii cronice hepatice se stabilete dup eliminarea altor cauze care pot determina reducerea valorilor tensionale, cum sunt hipovolemia (unde exist o scdere izolat a tensiunii arteriale sistolice) i administrarea de medicamente hipotensoare. [18, 27] Explorri paraclinice Explorri hematologice testele de prim intenie n explorarea polineuropatiilor sunt: hemograma, VSH, glicemia, explorarea funciei hepatice i renale, concentraia seric a vitaminei B12, prezena paraproteinelor, teste tiroidiene, profilul vasculitic. [18, 26] Electrocardiograma creterea alurii ventriculare peste valoarea normal, de 60-80 bti/minut, poate indica o disfuncie parasimpatic. Pentru a stabili diagnosticul de neuropatie autonom trebuie exclui ali factori care produc tahicardie (anemia, hipertiroidismul, sepsisul, hipovolemia, aritmia, feocromocitomul), precum i medicamentele antiaritmice, care pot masca disfuncia parasimpatic. [18] Teste electrodiagnostice - sunt utile pentru localizarea disfunciei sistemului nervos periferic, ns nu ofer informaii cu privire la cauza neuropatiei. - Testele de conducere a impulsului nervos nregistreaz viteza de propagare a stimulului nervos de-a lungul unui nerv motor sau senzitiv. Se monteaz pe suprafaa tegumentului electrozi capabili s induc un impuls electric ce stimuleaz nervul. Activitatea electric este nregistrat de un alt electrod, plasat la o anumit distan. Viteza de transmitere a impulsului nervos este interpretat prin analiza distanei i timpului necesar ca stimulul s ajung de la un electrod la altul. [26] - Electromiografia investigheaz activitatea electric a muchiului. Se realizeaz prin plasarea unui electrod foarte fin n muchi, care nregistreaz activitatea motorie i transmite informaia ctre un oscilometru care cuantific stimulii. Pacientul contract muchiul n care este plasat electrodul, iar n urma contraciei se determin rspunsul muscular i se apreciaz activitatea nervului corespunztor. [26] Examenul lichidului cefalorahidian (LCR) nu are valoare deosebit n explorarea neuropatiilor periferice, dei o valoare crescut a proteinorahiei poate fi util n diagnosticul sindromului Guillain-Barr, precum i n unele neuropatii inflamatorii. [27] Testarea genetic este utilizat pentru diagnosticul unor neuropatii ereditare (ex. maladia Charcot-Marie-Tooth I). [18] Biopsia nervoas nu este dect rar necesar n diagnosticul neuropatiilor periferice, dar poate avea valoare n stabilirea etiologiei
153
neuropatiilor, n special n cazul afectrii vasa nervorum, esutului conjunctiv nervos sau n tulburri de stocare. [28] Tratament Include tratamentul medicamentos, recuperarea funciilor motorii ale pacientului i transplantul hepatic. Terapia medicamentoas este indicat n tratamentul durerii neuropatice cronice i const n administrarea unor medicamente cu aciune pe sistemul nervos central, de tipul antidepresivelor i antiepilepticelor. Cel mai frecvent se utilizeaz antidepresive triciclice, mai ales amitriptilina, sau antiepileptice de tipul gabapentinei. Medicaia antidepresiv sau antiepileptic se administreaz n doze reduse pentru a evita instalarea dependenei la terapia instituit. Dac durerea este moderat se pot administra antialgice obinuite, de tipul ibuprofenului sau acetaminofenului. Tratamentul medicamentos se adreseaz i complicaiilor induse de neuropatia autonom. [18] Pe lng terapia medicamentoas, pacienii cu neuropatie autonom beneficiaz i de o serie de msuri conservative. Astfel, bolnavii cu disfuncie autonom i hipotensiune ortostatic sunt sftuii s consume cel puin 2-2,5 litri de lichide pe zi pentru meninerea volemiei, ns aportul lichidian crescut poate agrava afeciunea hepatic. Se pot utiliza ciorapi elastici care contribuie la redistribuirea lichidului extravascular i previn instalarea edemelor venoase periferice. De asemenea, sunt contraindicate mesele copioase pentru a reduce hipotensiunea postprandial, iar trecerea n ortostatism se face lent. Nu exist un tratament specific pentru pacienii cu boal cronic hepatic i hipotensiune ortostatic. Tratamentul medicamentos este rezervat cazurilor care nu rspund la msurile conservative. Fludrocortizonul poate ameliora hipotensiunea ortostatic, realiznd retenie hidrosalin, ns este contraindicat sau administrat cu mare pruden n boala cronic hepatic, deoarece aceti pacieni au hiperaldosteronism secundar. Midodrinul este un agonist al receptorilor 1-adrenergici care are efect favorabil asupra hipotensiunii ortostatice, dar care trebuie utilizat cu mare pruden n boala cronic hepatic deoarece agraveaz funcia hepatic. Pentru combaterea hipotensiunii ortostatice se mai pot administra -blocani, clonidin, piridostigmin, eritropoietin, inhibitori selectivi ai captrii serotoninei. [18] Pacienii cu boal cronic hepatic care prezint astenie fizic sunt sftuii s evite eforturile fizice intense. n cazurile cu ciroz biliar primitiv, la care astenia este asociat cu somnolen diurn, modafinilul are efecte favorabile. Nu este recomandat la pacienii hipertensivi. Doza iniial este de 50-100 mg, fiind ajustat n funcie de rspunsul terapeutic. Principalele reacii adverse sunt cefaleea, tulburrile de somn i creterea valorilor tensionale. [59] Se recomand monitorizarea atent a bolnavilor care beneficiaz de terapia cu -blocani, deoarece aceti ageni terapeutici pot determina astenie intens. [30] Rezultatele terapiei medicamentoase pentru stimularea motilitii gastrice sunt dezamgitoare. Se utilizeaz eritromicin, care accelereaz
154
evacuarea gastric dar nu amelioreaz simptomatologia i domperidonul, care pare s aib efect favorabil la pacienii diabetici cu gastroparez. [31] Opiunile chirurgicale sunt limitate n momentul de fa. O serie de studii au artat c efectuarea de gastrostomii, administrarea de neurotoxin botulinic i implantarea de electrozi pentru stimularea motilitii gastrice par s ofere rezultate promitoare pentru tratarea tulburrilor de motilitate gastric asociate bolii cronice hepatice. [3133] Pentru combaterea tulburrilor motilitii intestinale se instituie iniial msuri igieno-dietetice. Dac nu se obin rezultate se administreaz laxative sau antidiareice, n funcie de simptomatologie. n cazurile rezistente la terapia medicamentoas se poate recurge la intervenie chirurgical. Se efectueaz colectomie, care poate ameliora tabloul clinic. [34] Pentru ameliorarea disfunciei neurogene a vezicii urinare se pot administra cu precauie ageni antimuscarinici, deoarece pot agrava neuropatia autonom, sau -blocani, care pot produce hipotensiune ortostatic sever. [35] n formele cu hipotonie sever a vezicii urinare se poate efectua cateterizare intermitent, care poate reduce riscul apariiei incontineei urinare, infeciilor i insuficienei renale. [36] Disfuncia sexual datorat neuropatiei autonome din boala cronic hepatic se amelioreaz la pacienii care renun la consumul de alcool [37], ns nu se observ nicio ameliorare la bolnavii crora li se administreaz testosteron, dei la aceti pacieni nivelul testosteronului este redus, iar estrogenii sunt crescui. [38] Incidena disfunciei erectile este crescut la brbaii cirotici cu unt porto-sistemic transjugular intrahepatic. [39] Pentru prevenirea colapsului circulator la ciroticii crora li se efectuaz paracentez evacuatorie [40], care este urmat de vasodilataie splahnic important, se administreaz albumin uman n perfuzie intravenoas, care are rolul de a menine volumul plasmatic n limite normale. [41] O serie de medicamente, cum sunt diureticele, -blocantele, antidepresivele i sedativele, pot influena nefavorabil tratamentul disfunciei autonome din boala cronic hepatic, astfel nct administrarea lor trebuie efectuat cu pruden. [18] Pentru recuperarea funciilor motorii ale pacienilor cu polineuropatie periferic se utilizeaz fiziokinetoterapia, terapia ocupaional i interveniile ortopedice. Se pune accent pe exerciiile care stimuleaz funcia i amelioreaz tonusul muscular al segmentelor afectate. [18] Transplantul hepatic Aproximativ 87% din pacienii cu ciroz hepatic care urmeaz s beneficieze de transplant hepatic prezint neuropatie autonom. Transplantul hepatic amelioreaz disfuncia autonom la 63% dintre aceti bolnavi ntr-un interval de timp cuprins ntra 6 i 7 luni de la efectuarea procedurii. [42] Prognostic Prezena neuropatiei autonome agraveaz prognosticul pacienilor cu boal cronic hepatic. Neuropatia autonom crete riscul mortalitii att la pacienii cu ciroz hepatic compensat, ct i la cei cu ciroz decompensat.
155
[35] n formele cu interesarea nervului vag mortalitatea este de 30% ntr-un interval de 4 ani, n timp ce la cazurile fr afectare parasimpatic mortalitatea este de numai 6% n acelai interval de timp. [33] Bibliografie 1. Chaudhry V, Corse A.M, OBrian R, Cornblath D.R, Klein A.S, Thuluvath P.J. Autonomic and Peripheral (Sensorimotor) Neuropathy in Chronic Liver Disease: A Clinical and Electrophysiologic Study. Hepatology. 1999; 29(6):1698-1703. Thomas PK. Metabolic neuropathies. In: Aguayo AJ, Karpati G, eds. Current Topics in Nerve and Muscle Research. Amsterdam: Excerpta Medica, 1979; 255. Dayan AD, Williams R. Demyelinating peripheral neuropathy and liver disease. Lancet 1967;2:133-134. Chari VR, Katiyar BC, Rastogi BL, Bhattacharya SK. Neuropathy in hepatic disorders. A clinical, electrophysiological and histopathological appraisal. J Neurol Sci 1977;31:93-111. Knill-Jones RP, Goodwill CJ, Dayan AD, Williams R. Peripheral neuropathy in chronic liver disease: clinical, electrodiagnostic, and nerve biopsy findings. J Neurol Neurosurg Psych 1972;35:22-30. Kardel T, Nielsen VK. Hepatic neuropathy. A clinical and electrophysiological study. Acta Neurol Scand 1974;50:513-526. Seneviratne KN, Peiris OA. Peripheral nerve function in chronic liver disease. J Neurol Neurosurg Psych 1970;33:609-614. Chaudhry V, Eisenberger MA, Sinibaldi VJ, Sheikh K, Griffin JW, Cornblath DR. A prospective study of suramin-induced peripheral neuropathy. Brain 1996;119:2039-2052. Dyck PJ, Karnes JL, OBrien PC, Litchy WJ, Low PA, Melton LJ. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology 1992;42:1164-1170. Dyck PJ. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988;11:21-32. Dyck PJ, Kratz KM, Lehman KA, Karnes JL, Melton LJ, OBrien PC, Litchy WJ, et al. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: design, criteria for types of neuropathy, selection bias, and reproducibility of neuropathic tests. Neurology 1991;41:799-807. Feldman EL, Brown MB, Stevens MJ, Canal N, Thomas PK, Greene DA. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1994;17:1281-1289. Abraldes JG, Iwakiri Y, Loureiro-Silva M, et al. Mild increases in portal pressure upregulate vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in the intestinal microcirculatory bed, leading to a
156
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.
12.
13.
hyperdynamic state. Am J Physiol - Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: G980-7. 14. Arroyo V, Planas R, Gaya J, et al. Sympathetic nervous activity, reninangiotensin system and renal excretion of prostaglandin E2 in cirrhosis. Relationship to functional renal failure and sodium and water excretion. Eur J Clin Invest 1983; 13:271-8. 15. Dillon JF, Nolan J, Thomas H, et al. The correction of autonomic dysfunction in cirrhosis by captopril. J Hepatol 1997; 26:331-5. 16. Ferlitsch A, Pleiner J, Mittermayer F, et al. Vasoconstrictor hyporeactivity can be reversed by antioxidants in patients with advanced alcoholic cirrhosis of the liver and ascites. Crit Care Med 2005; 33:2028-33. 17. Lhuillier F, Dalmas ED, Gratadour PM, et al. Spontaneous baroreflex cardiac sensitivity in end-stage liver disease: effect of liver transplantation. Eur J Anaesthesiol 2006; 23:426-32. 18. Frith J, Newton J.L. Autonomic Dysfunction in Chronic Liver Disease. Liver International. 2009;29(4):483-489. 19. Thuluvath PJ, Triger DR. Autonomic neuropathy and chronic liver disease. Q J Med 1989;72:737-747. 20. Oliver MI, Miralles R, Rubies-Prat J, Navarro X, Espadaler JM, Sola R, Andreu M. Autonomic dysfunction in patients with nonalcoholic chronic liver disease. J Hepatol 1997;26:1242-1248. 21. Kempler P, Varadi A, Szalay F. Autonomic neuropathy in liver disease. Lancet 1989;2:1332. 22. Johnson RH, Robinson BJ. Mortality in alcoholics with autonomic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psych 1988;51:476-480. 23. Hendrickse MT, Thuluvath PJ, Triger DR. Natural history of autonomic neuropathy in chronic liver disease. Lancet 1992;339:1462-1464. 24. Hendrickse MT, Triger DR. Peripheral and cardiovascular autonomic impairment in chronic liver disease: prevalence and relation to hepatic function. J Hepatol 1992;16:177-183. 25. Fleckenstein J.F, Frank S, Thuluvath P.J. et al. Presence of autonomic neuropathy is a poor prognostic indicator in patients with advanced liver disease. Hepatology 1996; 23: 471-475. 26. Popa C. Bolile sistemului nervos periferic. n Neurologie. Editura Naional, 1997, 737-770. 27. Anonymous. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology. Neurology 1996; 46:1470. 28. Weatherall D.J, Ledingham J.G.G, Warrell D.A. Neuropatia periferic. n Tratat de Medicin. Neurologie. Editura Tehnic, Bucureti, 2000; 331-349. 29. Jones DE, Newton JL, Jones DEJ, et al. An open study of modafinil for the
157
treatment of daytime somnolence and fatigue in primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 471-6.
158
30. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, et al. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351-7. 31. Bloomgarden ZT. Diabetic neuropathy. Diabetes Care 2008; 31: 616-21. 32. Lacy BE, Crowell MD, Schettler-Duncan A, et al. The treatment of diabetic gastroparesis with botulinum toxin injection of the pylorus. Diabetes Care 2004; 27: 2341-7. 33. Abell T, McCallum R, Hocking M, et al. Gastric electrical stimulation for medically refractory gastroparesis. Gastroenterology 2003; 125: 421-8. 34. Kamm MA, Hawley PR, Lennard-Jones JE, et al. Outcome of colectomy for severe idiopathic constipation. Gut 1988; 29: 969-73. 35. Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG, et al. Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc 2008; 56: 1333-41. 36. Shamliyan TA, Kane RL, Wyman J, et al. Systematic review: randomized, controlled trials of nonsurgical treatments for urinary incontinence in women. Ann Intern Med 2008; 148: 459-73. 37. Van Thiel DH, Gavaler JS, Sanghvi A, et al. Recovery of sexual function in abstinent alcoholic men. Gastroenterology 1983; 84: 677-82. 38. Gluud C, Wantzin P, Eriksen J, et al. No effect of oral testosterone treatment on sexual dysfunction in alcoholic cirrhotic men. Gastroenterology 1988; 95: 1582-7. 39. Nolte W, Schindler CG, Figulla HR, et al. Increase of serum estradiol in cirrhotic men treated by transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt. J Hepatol 2001; 34: 818-24. 40. Sola-Vera J, Minana J, Ricart E, et al. Randomized trial comparing albumin and saline in the prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 2003; 37: 114753. 41. Gines P, Guevara M, De Las Heras D, et al. Review article: albumin for circulatory support in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (Suppl. 5): 24-31. 42. Carey E.J, Gautam M, Ingall T, Douglas D.D. The Effect of Liver Transplantation on Autonomic Dysfunction in Patients with End-Stage Liver Disease. Liver Transplantation, 2008; 14: 235-239.
159
Boli hepatice de origine genetic cu afectare nervoas

Ion Rogoveanu, Cristin Constantin Vere
Boala Wilson Definiie Boala Wilson (degenerescena hepato-lenticular) este o afeciune cu transmitere autozomal recesiv caracterizat prin acumularea cuprului n organism cu apariia cirozei hepatice, manifestrilor neurologice (degenerare bilateral a nucleilor bazali) i inelului pigmentar maroniu-verzui la periferia corneei (inel Kayser- Fleisher). [1] Epidemiologie Prevalena bolii este de 1/30 000 de locuitori, iar frecvena strii heterozigote (purttor) este 5%. Se ntlnete n toate zonele geografice indiferent de originea etnic. Are inciden maxim ntre prima i a treia decad de via, afectnd mai ales tinerii cu vrsta ntre 8 i 20 de ani. [1] Insuficiena hepatic fulminant este mai frecvent la femei comparativ cu brbaii [4/1]. [2] Etiopatogenez Boala Wilson este determinat de acumularea patologic a cuprului n organism. Datorit unui defect enzimatic genetic (gena responsabil, ATP7B, este situat pe braul lung al cromozomului 13] rezult scderea important a ATP-azei transportatoare de cupru i astfel apar tulburri n excreia biliar a cuprului sau n transferul cuprului la ceruloplasmin. Gena ATP7B codific sinteza unei proteine cu aceeai denumire care favorizeaz transportul cuprului la ficat unde va fi ncorporat n ceruloplasmin. Aproximativ 95% din cuprul seric este legat de ceruloplasmin. Nivelul de ceruloplasmin seric n boala Wilson este sczut, nu prin afectarea sintezei apoceruloplasminei de ctre cupru, ci prin faptul c durata de via a apoceruloplasminei scade de la 4-5 zile la 4-5 ore n absena cuprului. [3, 4] n mod normal cuprul din diet ajunge n ficat prin vena port, se combin cu cuproproteine i apoi este eliminat pe trei ci: o cantitate mic este introdus n molecula de ceruloplasmin i de aici trece n plasm; o parte penetreaz n esuturi i este excretat prin urin; cea mai mare cantitate de cupru hepatic (aproximativ 2 mg, este excretat prin bil). n boala Wilson, tulburarea fiziopatologic major este reprezentat de absoria excesiv a cuprului din
160
intestinul subire i scderea excreiei acestuia de ctre ficat, ceea ce va determina depunerea excesiv de cupru, n special n ficat, creier, cornee i rinichi. [5, 6] Morfopatologie Acumularea de cupru ncepe de la natere i evolueaz n patru faze: - prima faz se desfoar n primii 10-20 de ani. Cuprul se acumuleaz progresiv n hepatocite fr a determina leziuni importante. - a doua faz const n redistribuirea cuprului din citoplasma hepatocitar n lipozomi. Histologic apar modificri de hepatit cronic activ sever cu hepatocitoliz, steatoz i corpi Mallory. Coloraiile specifice (rhodamin) permit vizualizarea depozitelor de cupru intralizozomale la microscopia electronic. - n faza a treia leziunile hepatice progreseaz dar cuprul se depune extrahepatic n cornee, sistemul nervos central i n rinichi. - ultima faz este cea de ciroz constituit cu fibroz dar fr reacie inflamatorie. Apar leziuni neurologice (la nivelul nucleilor lenticulari) cu necroze neuronale i atrofie a nucleilor bazali. Depunerea cuprului n membrana Descemet determin apariia inelului Kayser-Fleischer (pe faa posterioar a corneei). n rinichi cuprul se depune n tubii contori proximali cu apariia acidozei tubulare care favorizeaz formarea calculilor. [1] Tablou clinic Boala Wilson debuteaz cu afectare hepatic la adolesceni i ca boal psihic la adulii tineri, dar prezint o mare variabilitate de forme. Manifestrile hepatice sunt primele care apar n evoluia bolii i constau n hepatit acut, hepatit fulminant, hepatit cronic activ sau ciroz hepatic. - Hepatita acut se exprim clinic prin astenie fizic, fatigabilitate, subicter sau icter scleral i creteri semnificative ale transaminazelor. n majoritatea cazurilor episodul de debut se vindec i doar rareori este urmat de o perioad asimptomatic dup care apar manifestrile neurologice. Eliberarea cuprului n plasm dup necroza hepatocitar determin hemoliz intravascular care se asociaz deseori tabloului de hepatit acut. Ceruloplasmina plasmatic este n general sczut, dar poate fi i normal deoarece este o protein de faz acut care crete n necroza hepatocitar. - Hepatita fulminant se caracterizeaz prin icter rapid progresiv, apariia ascitei, insuficienei hepatorenale i tulburrilor de coagulare. Evoluia este de cele mai multe ori fatal. [711] - Hepatita cronic activ are tabloul cunoscut cu icter, hipergamaglobulinemie i creterea transaminazelor. [8, 12]
161
- Leziunile de ciroz hepatic se asociaz de regul celor de hepatit cronic activ i se pot nsoi de decompensare portal semnificativ. - Carcinomul hepatocelular este foarte rar la pacienii cu boal Wilson (se discut rolul posibil protector al cuprului). [1] Manifestrile neurologice apar de obicei dup vrsta de 20 de ani i se pot instala acut sau lent, insidios. [13] Pacienii prezint tulburri de tonus muscular datorit leziunilor extrapiraidale. Sunt afectai muchii feei i ai centurilor cu tremor, dificulti la scris, coree, lentoare n micri i vorbit, mers instabil, tulburri ale mimiii, disartrie. Tulburrile senzitive sunt absente. [14] n formele acute, tremurturile se manifest ca micri de flexie-extensie n articulaiile radiocarpiene, grimase sau tremurturi intenionale i de repaus. Apar modificri ale personalitii i tulburri intelectuale. [13, 15] Tulburrile psihiatrice sunt consecina efectului toxic al cuprului i nsoesc manifestrile neurologice. Tabloul clinic este similar celui din schizofrenie, nevroze sau psihozele maniaco- depresive. [1] Manifestrile oculare constau n apariia inelului pericornean de culoare maroniu-verzui (Kayser- Fleischer). Are o grosime de aproximativ 1 mm, este dispus la polul superior al corneei i se vizualizaez prin examinare la lampa cu fant. Se asociaz cu manifestrile neurologice i este determinat de depozitele de cupru la nivel cornean. [16] Nu este patognomonic bolii Wilson, deoarece aspecte asemntoare pot apare i n colestazele prelungite sau n ciroza criptogenetic. Rareori, n stratul posterior al capsulei cristalinului apar depozite maroniu-verzui cu aspect de floarea soarelui, similare celor produse de corpii strini care conin cupru. [17] Manifestrile renale sunt determinate de depunerile de cupru n tubii contori proximali i constau n aminoacidurie, glicozurie, fosfaturie, hipercalcemie, mai rar proteinurie. [1] Alte manifestri secundare depuneri de cupru n boala Wilson pot fi: - lunula unghial de culoare albastr - modificri ale scheletului (demineralizare, chisturi subcondrale) - litiaza biliar (secundar hemolizei) - hipoparatiroidism. [1] Explorri paraclinice Examene de laborator - Dozarea ceruloplasminei evideniaz valori sczute sub 0,20 g/l (N=0,20 - 0,35g/l). n insuficienele hepatice severe, n sindromul nefrotic i gastroenteropatiile exudative ceruloplasmina poate scade sub 0.10 g/l (prin pierderi sau deficit de sintez). De asemenea, ceruloplasmina poate fi sczut n
162
aceruloplasmie, scleroza multipl, boala Huntington. Nivelul ceruloplasminei poate fi normal la femeile care iau contraceptive orale i n timpul sarcinii. [2, 18, 19] - Determinarea cuprului seric se realizeaz simultan cu determinarea cuprului ceruloplasminei i cuprului ionic (1 g de ceruloplasmin conine aproximativ 50 moli de cupru). n mod normal cupru seric este 15-20 moli/l , iar cel ionic sub 2 moli/l. La pacienii cu boal Wilson, cuprul ceruloplasmic este sczut i cel ionic este crescut peste 2 moli/l. [2, 18, 20] - Dozarea cuprului hepatic pe fragmentele obinute prin biopsie hepatic evideniaz valori de 15- moli/g esut uscat (normal 0.2-1 moli/g de esut uscat). Cnd biopsia hepatic este contraindicat i pacienii au nivelul ceruloplasminei serice normal, studiul ncorporrii cuprului marcat radioactiv administrat oral n ceruloplasmin permite diagnosticul. [2, 6, 19] - Determinarea excreiei urinare a cuprului ionic evideniaz valori de peste 2 moli/24 ore la pacienii cu boal Wilson i anemie hemolitic (N=0,30,8 mol/24 ore). [2] - Hipercalciurie i sindrom Fanconi secundar cu acidoz tubular i/sau aminoacidurie n afectarea renal. - Hipoparatiroidism. - Anemie hemolitic cu test Coombs negativ. - Aminotransferaze crescute. [2, 22] Explorrile imagistice - Absoriometria (DEXA) indic osteoporaza. - Tomografia computerizat (CT) cranian arat atrofie cerebral i hipoatenuarea putamenului. [2] - Rezonana magnetic (RM) evideniaz acumularea cuprului n nucleii bazali, talamus, nucleii dinai i materia cerebeloas alb, atrofie cortical i dilataia ventriculilor cerebrali. [2, 23, 24] - Ecografia transcranian indic hiperecogenitatea nucleilor lenticulari la pacienii asimptomatici i este mai sensibil dect RM. - Alte proceduri sunt scanarea cu tehneiu 99 i spectroscopia RM. [1] Examinarea oftalmologic la lampa cu fant evideniaz cataracta n floare de soare i inelul Kayser-Fleisher. [1] Biopsia hepatic asociat cu msurarea spectroscopic i/sau marcarea histochimic cu rhodanin arat creterea concentraiei de cupru la nivelul ficatului. [2, 25, 26] Examenul histopatologic al esutului cerebral evideniaz leziunile neurologice determinate de depunerea cuprului la nivelul creierului. [1] Analize genetice de identificare a genei ATP7B. [2729] Evoluie
163
n absena tratamentului specific boala evolueaz spre ciroz hepatic. Este posibil apariia hepatitei acute fulminante, asociat cu anemie hemolitic. De asemenea, bolnavii prezint afectare neurologic i psihic, cu deteriorare progresiv. [1] Complicaii Complicaiile bolii Wilson apar n contextul afectrii hepatice, fiind de fapt complicaiile cirozei: hemoragia digestiv superioar, ascita i coma hepatic. Carcinomul hepatocelular apare foarte rar. [1] Diagnostic pozitiv Se bazeaz pe tabloul clinic (manifestrile hepatice i neurologice asociate cu prezena inelului Kayser- Fleischer) corelat cu aspectul histologic al biopsiei hepatice, nivelul sczut al ceruloplasminei serice (sub 20 mg/100 ml), creterea cupremiei i excreiei urinare de cupru (peste 100 g/24 ore). Asocierea unei boli hepatice cu o anemie hemolitic acut la un copil sau tnr evoc diagnosticul de boal Wilson. Ancheta epidemiologic este necesar pentru depistarea subiecilor cu risc (rudele de gradul I ale pacientului), deoarece tratamentul preventiv permite evitarea leziunilor hepatice i neurologice ale bolii, iar tipajul genetic evideniaz prezena sau absena genei bolii naintea oricrui semn clinic. [1] Diagnostic diferenial Pentru afectarea hepatic din boala Wilson se face diagnosticul diferenial cu hepatopatii de alte etiologii: hepatit viral (acut sau cronic), medicamentoas, autoimun, cu ciroza hepatic de diverse etiologii, n special cu ciroza biliar primitiv i ciroza idiopatic a copiilor din India. Suferina neurologic trebuie difereniat de alte boli neurologice care evolueaz cu tablou clinic de tip parkinsonian, iar afectarea psihic impune diagnostic diferenial cu o serie de psihoze, n special schizofrenia. [1] Tratament Are ca scop eliminarea depozitelor de cupru. Tratamentul specific al bolnavilor cu boal Wilson const n administrarea chelatorilor de cupru. [1] D-penicilamina leag cuprul i formeaz complexe solubile care se excret prin urin. [30] Poate determina remisiunea semnelor neurologice, a
164
inelului Keyser-Fleischer i a cataractei, precum i ameliorarea manifestrilor psihice, a aminoaciduriei, peptiduriei i a bolii hepatice. [3133] Doza uzual este de 1000 mg/zi, administrat n patru prize, cu 30 de minute nainte de mese i la culcare. Pentru prevenirea efectelor adverse, se administreaz iniial 250 mg/zi, crescnd doza cu 250 mg/sptmn, pn la doza terapeutic. [22] Eficiena terapiei se monitorizeaz prin msurarea cupruriei, care trebuie s fie la iniierea terapiei de 2000 g/zi, ulterior reducnduse pn la 500 g/zi, dup 4-6 luni de tratament. Din acest moment, doza de D-penicilamin se reduce treptat, n paralel cu monitorizarea cupruriei, pn la doza de ntreinere, care se menine pe toat durata vieii i care reprezint aproximativ jumtate din doza iniial. [22] Principalele reacii adverse sunt febra, exantemul, cefaleea, greaa, vrsturile i anorexia. Mai pot apare anemia aplastic, sindromul nefrotic i glomerulonefrita cu semilune. [34] Administrarea D-penicilaminei este contraindicat la femeile gravide datorit efectelor teratogene. [35] Pentru prevenirea deficitului de piridoxin, un alt efect advers al Dpenicilaminei, se administreaz vitamina B6, n doz de 250 mg/zi. [1] Diclorura de trietine este un chelator de cupru care este indicat n cazul intoleranei la D-penicilamin. Are eficien mai redus comparativ cu penicilamina, ns are i efecte adverse mai puine (gastrit, anemie feripriv). Doza uzual este de 750-2000 mg/zi, per os, n 3 prize. [3639] Acetatul de zinc induce sinteza metalothioninei n celulele intestinale, substan care are o afinitate crescut pentru cupru i previne absorbia acestuia. Cuprul este excretat n scaun mpreun cu celulele intestinale degenerate. [40] Este indicat la pacienii care au rspuns la Dpenicilamin, pe care o nlocuiete n tratamentul de ntreinere, precum i la cei cu rspuns insuficient, mai ales dac prezint manifestri neuropsihice. [4143] Tratamentul cu zinc poate fi administrat gravidelor. [44, 45] Se administrez sub form de acetat, de 3 ori pe zi ntre mese. Zincul se poate administra i sub form de sulfat, ns acesta produce frecvent gastrit. [46] Dieta recomandat exclude alimentele bogate n cupru: scoici, ficat, rinichi, ciuperci, brocoli, ciocolat, nuci, pine integral. Cantitatea de cupru provenit din alimentaie nu trebuie s depeasc 1 mg/zi. [47, 48] Terapia chirurgical presupune transplantul hepatic ortotopic i este indicat la pacienii cu insuficien hepatic acut, la cei cu ciroz cu insuficien
165
hepatic sever i n cazurile care nu rspund la tratamentul medicamentos. [4952] Prognostic Este rezervat, manifestrile neurologice i semnele de insuficien hepatic sever fiind indicatori de gravitate. Ameliorarea apare la 5-6 luni de la iniierea terapiei cu chelatori de cupru i se menine 24 de luni. Deficitele care persist dup acest interval de timp vor fi permanente. Manifestrile psihiatrice se pot remite sub terapie specific, ca i multe dintre semnele neurologice. Bolnavii care prezint insuficien hepatic fulminant au o rat a mortalitii de 70%. Pacienii netratai au evoluie progresiv spre deces. [1]
166
Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Rogoveanu I,Cazacu S.Boli hepatice de origine genetic. n Hepatologie clinic, sub redacia Paulina Ciurea,Tudorel Ciurea,Editura Medical Universitar Craiova, 2000; 355-368. Roberts E.A, Michael L. Schilsky M.L. A Practice Guideline on Wilson Disease. Hepatology. 2003; 37(6):1475-1492. Pfeiffer R.F. Wilsons Disease. Semin Neurol. 2007;27(2):123-132. Schilsky M.l. Wilson disease: new insights into pathogenesis, diagnosis, and future therapy.Curr Gastroenterol Rep. 2005;7(1): 26-31. Walshe J.M. Copper ; its role in the pathogenesis of liver disease. Semin Liver Dis. 1984; 252-263. El-Youssef M. Wilson Disease. Mayo Clin Proc. 2003;78:1126-1136. Loudianos G, Gitlin JD. Wilsons disease. Semin Liver Dis. 2000;20:353-364. Gitlin N. Wilsons disease: the scourge of copper. J Hepatol.1998; 28:734-739. Walshe JM. Diagnosis and treatment of presymptomatic Wilsons disease. Lancet. 1988;2:435-437. Wilson DC, Phillips MJ, Cox DW, Roberts EA. Severe hepatic Wilsons disease in preschool-aged children. J Pediatr. 2000;137:719-722. Sokol RJ, Francis PD, Gold SH, Ford DM, Lum GM, Ambruso DR.Orthotopic liver transplantation for acute fulminant Wilson disease. J Pediatr 1985;107:549-552. Kiss JE, Berman D, Van Thiel D. Effective removal of copper by plasma exchange in fulminant Wilsons disease. Transfusion 1998;38:327-331. Rakela J, Kurtz SB, McCarthy JT, Krom RA, Baldus WP, McGill DB, et al. Postdilution hemofiltration in the management of acute hepatic failure: a pilot study. Mayo Clin Proc 1988;63:113-118. Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I. Prognosis of Wilsonian chronic active hepatitis. Gastroenterology. 1991;100:762-767. Willeit J, Kiechl SG. Wilsons disease with neurological impairment but no Kayser-Fleischer rings [letter]. Lancet. 1991;337:1426. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall AJ, Sewell RB. Diagnosis of Wilsons disease: an experience over three decades.Gut. 2000;46:415-419. Topaloglu H, Gucuyener K, Orkun C, Renda Y. Tremor of tongue and dysarthria as the sole manifestation of Wilsons disease. Clin Neurol Neurosurg. 1990;92:295-296. Fleischer B. Ueber einer der Pseudosclerose nahestehende bisher unbekannte Krankheit (gekennzeichnet durch Tremor, psychische Stoerungen,braeunlicke Pigmentierung bestimmter Gewebe, insbesondere Such der Hornhauptperipherie, Lebercirrhose). Deutsch Z Nerven Heilk 1912;44:179-201.
167
17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27.
28. 29. 30. 31. 32.
Loudianos G, Gitlin JD. Wilsons disease. Semin Liver Dis. 2000;20:353364. Sallie R, Katsiyiannakis L, Baldwin D, et al. Failure of simple biochemical indexes to reliably differentiate fulminant Wilsons disease from other causes of fulminant liver failure. Hepatology.1992;16:1206-1211. Pfeil SA, Lynn DJ. Wilsons disease: copper unfettered. J Clin Gastroenterol. 1999;29:22-31. Martins da Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y, Mowat AP,MieliVergani G. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilsons disease. Hepatology.1992;15:609-615. Sallie R, Katsiyiannakis L, Baldwin D, et al. Failure of simple biochemical indexes to reliably differentiate fulminant Wilsons disease from other causes of fulminant liver failure. Hepatology.1992;16:1206-1211. Grigorescu-Sido P.Boli hepatice i metabolice. Boala Wilson. n Tratat de Hepatologie, sub redacia Mircea Grigorescu, Editura Medical Naional, 2004; 672-678. van Wassenaer-van Hall HN, van den Heuvel AG, Algra A, Hoogenraad TU, Mali WP. Wilson disease: findings at MR imaging and CT of the brain with clinical correlation. Radiology 1996;198:531-536. Aisen AM, Martel W, Gabrielsen TO, Glazer GM, Brewer G, Young AB, et al. Wilson disease of the brain: MR imaging. Radiology 1985;157:137-141. Alt ER, Sternlieb I, Goldfischer S. The cytopathology of metal overload.Int Rev Exp Pathol 1990;31:165-188. Ludwig J, Moyer TP, Rakela J. The liver biopsy diagnosis of Wilsons disease. Methods in pathology. Am J Clin Pathol 1994;102:443-446. Gaffney D, Walker JL, ODonnell JG, et al. DNA-based presymptomatic diagnosis of Wilson disease. J Inherit Metab Dis.1992;15:161-170. Chowrimootoo GF, Andoh J, Seymour CA. Western blot analysis in patients with hypocaeruloplasminaemia. QJM. 1997;90:197-202. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M, et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat Genet. 1993;5:338-343. Houwen RH, Juyn J, Hoogenraad TU, Ploos van Amstel JK, Berger R. H714Q mutation in Wilson disease is associated with late, neurological presentation. J Med Genet. 1995;32:480-482. Scheinberg IH, Sternlieb I, Schilsky M, Stockert RJ. Penicillamine may detoxify copper in Wilsons disease. Lancet 1987;II:95. Walshe JM, Dixon AK. Dangers of non-compliance in Wilsons disease. Lancet. 1986;1:845-847. Van Caillie-Bertrand M, Degenhart HJ, Luijendijk I, Bouquet J, Sinaasappel M. Wilsons disease: assessment of D-penicillamine treatment. Arch Dis Child. 1985;60:652-655.
168
33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49.
Santos Silva EE, Sarles J, Buts JP, Sokal EM. Successful medical treatment of severely decompensated Wilson disease. J Pediatr. 1996; 128:285-287. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine (Baltimore). 1992;71:139-164. Shimono N, Ishibashi H, Ikematsu H, Kudo J, Shirahama M, Inaba S, et al. Fulminant hepatic failure during perinatal period in a pregnant woman with Wilsons disease. Gastroenterol Jpn 1991;26:69-73. Dubois RS, Rodgerson DO, Hambidge KM. Treatment of Wilsons disease with triethylene tetramine hydrochloride (Trientine). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1990;10:77-81. Dahlman T, Hartvig P, Lofholm M, Nordlinder H, Loof L,Westermark K. Long-term treatment of Wilsons disease with triethylene tetramine dihydrochloride (trientine). QJM. 1995;88:609-616. Sarkar B, Sass-Kortsak A, Clarke R, Laurie SH, Wei P. A comparative study of in vitro and in vivo interaction of D-penicillamine and triethylene-tetramine with copper. Proc R Soc Med 1977;70(Suppl 3):13-18. Borthwick TR, Benson GD, Schugar HJ. Copper chelating agents. A comparison of cupruretic responses to various tetramines and Dpenicillamine.J Lab Clin Med 1980;95:575-580. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Young AB. Treatment of Wilsons disease. Semin Neurol 1987;7:209-220. Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, Cossack ZT, Rabbani P. Oral zinc therapy for Wilsons disease. Ann Intern Med. 1983;99:314-319. Brewer GJ. Treatment of Wilsons disease with zinc [letter]. J Lab Clin Med. 1999;134:322-324. Hoogenraad TU. Zinc treatment of Wilsons disease [editorial]. J Lab Clin Med. 1998;132:240-241. Lao TT, Chin RK, Cockram CS, Leung NW. Pregnancy in a woman with Wilsons disease treated with zinc. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1988;14:167-169. Brewer GJ, Johnson VD, Dick RD, Hedera P, Fink JK, Kluin KJ. Treatment of Wilsons disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy. Hepatology 2000;31:364-370. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Johnson V, Dick RD, Wang Y.Treatment of Wilsons disease with zinc XII: dose regimen requirements.Am J Med Sci. 1993;305:199-202. Gollan JL, Gollan TJ. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. J Hepatol. 1998;28(Suppl 1):28-36. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Dick R, Wang Y, Johnson V. Does a vegetarian diet control Wilsons disease? J Am Coll Nutr 1993;12:527-530. Sternlieb I. Wilsons disease: indications for liver transplants.Hepatology. 1984;4(Suppl 1):15S-17S.
169
50. 51. 52.
Zitelli BJ, Malatack JJ, Gartner JC, et al. Orthotopic liver-transplantation in children with hepatic-based metabolic disease. Trans Proc. 1983; 15:1284-1287. Bellary S, Hassanein T, Van Thiel DH. Liver transplantation for Wilsons disease. J Hepatol. 1995; 23:373-381. Irani AN, Malhi H, Slehria S, et al. Correction of liver disease following transplantation of normal rat hepatocytes into Long-Evans Cinnamon rats modeling Wilsons disease. Mol Ther. 2001; 3:302-309.
170
Stresul psihic i patologia hepatic

Noiuni generale Toate organismele vii sunt supuse permanent aciunii factorilor externi i interni, care tind s le modifice echilibrul dinamic sau homeostazia. Organismele nu se supun niciodat pasiv aciunii acestor factori, reacionnd la aceste fore prin diferite modaliti de adaptare. Starea de echilibru a mediului intern constituie condiia de baz a existenei, adaptrii i evoluiei organismelor vii. [1] Homeostazia reprezint capacitatea organismului de a-i asigura constantele i funciile normale prin reacii neuro-endocrino-metabolice de autoreglare i control. [1] Stresul este definit ca o reacie general nespecific a organismului generat de ageni stresori ce acioneaz pe calea organelor de sim asupra creierului, care declaneaz, ca urmare a legturilor cortico-limbice cu hipotalamusul, o serie de mecanisme adaptative neuro-vegetative i endocrine, cu rsunet asupra ntregului organism. [14] Stresul psihic reprezint un rspuns adaptativ nespecific, de natur complex (nervos, endocrin i comportamental) la aciunea unui agent, denumit stresor, care, prin semnificaia sa nociv, bruscheea i intensitatea lui crescut sau durata de aciune prelungit confer calitatea de stres reaciilor organismului n aceste circumstane. [5] O serie de studii clinice efectuate pe subieci umani, ct i experimente realizate pe modele animale au artat c stresul psihic poate influena evoluia bolilor hepatice. [69] Sistemul de stres Stresul psihic realizeaz o suprasolicitare a ntregului organism, chiar dac agresiunea agentului stresor se exercit iniial asupra psihicului, deoarece acesta influeneaz activitatea tuturor aparatelor i sistemelor organismului uman. [5] Rspunsul la stres este mediat de ctre sistemul de stres, localizat att la
171
nivelul sistemului nervos central, ct i n organele periferice. [1, 10] Mecanismele de activare cortico-subcorticale sunt ierarhizate pe dou nivele, cel al scoarei cerebrale i cel al structurilor subcorticale. [5] Nivelul cortical n stresul psihic este implicat sistemul nervos central n totalitate, ns sunt interesate n mod deosebit anumite regiuni corticale. [5] Lobii frontali sunt implicai n manifestrile emoionale ca urmare a conexiunilor pe care le realizeaz cu poriuni ale paleocortexului (bulb olfactiv, hipocamp, lob piriform) i cu unele structuri subcorticale (complexul amigdalian, hipotalamusul). Datorit conexiunilor cu regiunile subcorticale impactul emoiilor asupra lobilor frontali determin reacii vegetative de tip simpaticoton. Leziunile de la nivelul regiunii frontale reduc anxietatea, ceea ce demonstreaz intervenia lobilor frontali n modularea stresului psihic. [5] Regiunile subcorticale Dintre regiunile subcorticale implicate n reacia de stres, hipotalamusul ocup un rol esenial. Hipotalamusul este un veritabil creier endocrin, fiind responsabil de secreia unor hormoni care intervin n stres, cum sunt arginine vasopressin (AVP), corticotropin-releasing hormone (CRH) i pro-opiomelanocortin-derived peptides. [1, 5, 10] De asemenea, n structura hipotalamusului intr importani centri neurovegetativi cu rol de reglare a funciilor vegetative ca, locus coeruleus i centrii vegetativi simpatici din trunchiul cerebral. [1, 5, 10] Lobii frontali reprezint regiunile scoarei corticale care intervin n mod special n manifestrile emoionale datorit conexiunilor pe cale le au cu anumite componente ale paleocortexului i cu unele structuri subcorticale. La nivelul sistemului limbic, aflat sub controlul lobilor frontali, emoiile sunt convertite n reacii vegetative. Hipotalamusul este o structur subcortical extrem de important n reglarea activitii vegetative i implicit n reacia la stres. Prezint legturi strnse cu hipocampul prin intermediul talamusului i al trigonului cerebral. De asemenea, hipotalamusul este conectat cu scoara cerebral prin intermediul corpilor striai. Activitatea hipotalamusului este controlat de scoara cerebral, iar la rndul su, hipotalamusul constituie principalul centru subcortical de reglare a activitii simpatice i parasimpatice. Datorit conexiunilor cu regiunile subcorticale impactul emoiilor asupra lobilor frontali determin reacii vegetative de tip simpatic. [5] Alte structuri nervoase centrale implicate n stresul psihic Sistemul limbic reprezint o alt component a sistemului nervos central care intervine n stresul psihic. Sistemul limbic grupeaz o serie de formaiuni nervoase corticale i subcorticale senzoriale asociative, emoionale, acionnd att pe cale aferent ct i eferent, calea eferent exercitnd un rol important la
172
nivelul activitii viscerale. Se consider c n componena sistemului limbic intr: bulbul olfactiv cu conexiunile sale, cortexul prepiriform i nucleul corticomedial al amigdalei, cortexul fronto-temporal i subcalos, regiunea septal i nucleul bazo-lateral al amigdalei, cortexul enthorinal, girusul cingulat i retrospinal, hipocampul. [5] Sistemul limbic are un rol integrativ ntre psihic i structurile somatice, la nivelul su strile emoionale fiind convertite n reacii vegetative. Activitatea sistemului limbic este controlat de lobii frontali, iar conexiunile cortico-limbice cu hipotalamusul constituie baza biologic a influenei exercitate de agenii stresori psihici. [5] Sistemul activator ascendent al formaiei reticulate a trunchiului cerebral Formaiunea reticulat este constituit dintr-o serie de nuclei situai la diferite nivele ale nevraxului, de-a lungul mduvei spinrii, trunchiului cerebral, pn la formaiunile diencefalice. La nivel encefalic, formaiunea reticulat este format dintr-un lan de nuclei i terminaii neuronale dendritice i axonale dispuse neorganizat, multidirecional, difuz, n reea. Datorit structurii sale polisinaptice, formaiunea reticulat a trunchiului cerebral este polivalent sub raport informaional, aferenele senzoriale, viscerale, somatomotorii fiind direcionate centripet la nivelul formaiunii reticulate nainte de a fi proiectate n talamus i de aici la nivel cortical, hipotalamic sau cerebelos. [5] Formaiunea reticulat a trunchiului cerebral intervine n apariia stresului psihic prin proiecia cortical a unor informaii redundante, care sunt utile ntr-o prim faz, determinnd o recepie crescut a mesajelor aferente la nivelul scoarei corticale i favoriznd astfel activitatea integrativ a cortexului n momente de suprasolicitate, ns ulterior duc la apariia oboselii. [5] Componenta periferic a sistemului de stres Rspunsul sistemului nervos central la aciunea agenilor stresori psihici se exercit prin intermediul axei hipotalamo-hipofizo-adrenosuprarenal (HPA) i a sistemului simpato-adrenergic. Efectorii periferici ai sistemului de stres sunt reprezentai de glucocorticoizi, norepinefrin i epinefrin. [1, 10] Axa hipotalamo-hipofizo-adrenosuprarenal este o component important a sistemului de stres. Este responsabil de eliberarea CRH, care reprezint principalul reglator al secreiei de hormon adrenocorticotrop (ACTH) la nivelul hipofizei anterioare. [11] n mod normal, secreia CRH se efectueaz pulsatil, respectnd un ritm circadian [12, 13], existnd ns i o secreie ultradian cu eliberare pulsatil discret a glucocorticoizilor la interval de 1-2 ore. [14] n cursul stresului acut se amplific eliberarea pulsatil a CRH, n paralel cu creterea secreiei de angiotensin II, precum i a diverselor citokine i mediatori lipidici ai inflamaiei care acioneaz asupra componentelor
173
hipotalamice, hipofizare i/sau suprarenale ale axei HPA potenndu-le activitatea. [15] Glandele suprarenale reprezint principala int pentru ACTH circulant, care are un rol cheie n reglarea secreiei de glucocorticoizi i hormoni androgeni de la nivelul zonelor fasciculat i, respectiv, reticular, intervenind, de asemenea, n controlul secreiei de aldosteron din zona glomerular. [16] Glucocorticoizii reprezint efectorii finali ai axei HPA. Efectele acestor hormoni se exercit prin intermediul receptorilor intracelulari GR i GR , distribuii ubiquitar n organism. [17] Prin aciunea asupra centrilor reglatori extrahipotalamici i de la nivel hipofizar, glucocorticoizii au un rol important n controlul activitii axei HPA i n reglarea rspunsului la stres, [18] secreia pulsatil a glucocorticoizilor numrndu-se printre cei mai importani factori care determin rspunsul la stres al axei HPA. [19] Glucocorticoizii inhib prin mecanism feedback secreia de ACTH, limitnd astfel durata expunerii tisulare la aciunea corticoizilor, ceea ce duce la limitarea efectelor catabolice, lipogenice, antireproductive i imunosupresoare ale acestor hormoni. La nivelul sistemului nervos central exist un sistem receptor dual pentru glucocorticoizi, care include receptori glucocorticoizi de tip I sau receptori mineralocorticoizi, care rspund la concentraii mici de glucocorticoizi i care se activeaz iniial i receptori glucocorticoizi clasici, de tip II, care rspund la nivele crescute de glucocorticoizi, inclusiv n situaii stresante. Controlul de tip feedback negativ al secreiei de CRH i ACTH se exercit prin intermediul receptorilor glucocorticoizi de tip II. [18] Sistemul simpato-adrenergic ndeplinete un rol important n organism, asigurnd controlul rapid al activitii diverselor aparate i sisteme (cardiovascular, respirator, gastrointestinal, renal, endocrin etc). [20] ntre cele dou componente ale sistemului nervos vegetativ, simpatic i parasimpatic, exist, dup cum a artat D. Danielopolu, o relaie de antagonism interstimulant, stimularea uneia dintre componente determinnd intensificarea activitii celeilalte. [21] Inervaia simpatic a organelor periferice provine din fibrele eferente preganglionare ale cror neuroni sunt localizai n cordoanele intermediolaterale ale mduvei spinrii. Aceste fibre realizeaz sinapse n lanurile ganglionare simpatice cu neuronii simpatici postganglionari, care inerveaz musculatura neted a vaselor, muchii scheletici, cordul, rinichii, intestinul, esutul adipos i numeroase alte organe. [16] Neuronii preganglionari sunt predominant colinergici, n timp ce neuronii postganglionari elibereaz n special noradrenalin. Mediatorii sistemului nervos simpatic sunt adrenalina i noradrenalina, ultima fiind secretat de medulosuprarenal, care este considerat un ganglion simpatic modificat. Activitatea reglatorie a sistemului nervos vegetativ implic, pe lng
174
acetilcolin i noradrenalin, o mare varietate de neurotransmitori. Att sistemul nervos simpatic ct i cel parasimpatic conin numeroase subpopulaii de neuroni care secret un spectru larg de neuropeptide i, n unele cazuri, adenozin trifosfat (ATP), oxid nitric sau mediatori lipidici ai inflamaiei. [22] Hormonul eliberator de corticotropin (CRH), neuropeptidul Y (NPY), somatostatina i galanina se evideniaz n neuronii noradrenergici vasoconstrictori, n timp ce peptidul intestinal vasoactiv (VIP) i peptidul calcitonin gene-related (CGRP) se gsesc n neuronii colinergici. Aceti neurotransmitori pot exercita aciuni complementare la nivelul sistemului nervos vegetativ. Astfel, transmiterea semnalului n ganglionii simpatici este modulat de neuropeptide eliberate de fibrele preganglionare i de interneuroni scuri (encefalin, neurotensin), precum i de aferene primare (substana P (SP), VIP) ale nervilor colaterali. [23] Combinaia particular a diverilor neurotransmitori n neuronii simpatici este puternic influenat de factori centrali i locali, care pot activa sau supresa gene specifice. [24] Principalele mecanisme neuro-endocrine responsabile de reaciile psihofiziologice din cursul stresului psihic n prezent, se consider c exist un mecanism central al stresului, la realizarea cruia contribuie diverse structuri cerebrale, cum sunt cortexul lateral prefrontal i structurile mediale prefrontale, care au conexiuni nervoase cu corpus amigdaloideum i nucleul paraventricular (NPV) al hipotalamusului. [25] Impulsurile nervoase aferente provenite de la aceti centri sunt proiectate la nivelul nucleilor pontomedulari i hipofizei. Aceste semnale generate la nivelul sistemului central sunt transmise componentelor sistemului nervos simpatic (SNS), prin intermediul neuromediatorilor vegetativi, cum sunt noradrenalina i adrenalina. [25] Componenta neuroendocrin a sistemului de stres este reprezentat de axa HPA, al crei control este realizat de ctre hormonii glucocorticoizi plasmatici [1, 26]. Hormonii hipofizari (prolactina i hormonul de cretere), mpreun cu NPY, ACTH i opioizii sunt eliberai n mod activ n timpul perioadelor de stres. Acetia intervin direct n rspunsul imun mediat celular i prin anticorpi. [27, 28] Axa HPA reprezint sistemul anatomic i funcional care controleaz eliberarea glucocorticoizilor (GC), avnd un rol major n rspunsul adaptativ la stres. Axa HPA se afl sub control nervos direct, primind impulsuri nervoase simpatice prin circuite feedback scurte sau lungi att de la hipotalamus ct i de la alte structuri centrale. Astfel axa HPA este strns interconectat cu SNS. Aceste dou sisteme sunt componente importante n controlul stresului, fiind totodat principalii reglatori ai homeostaziei bazale. CRH i neuronii noradrenergici ai sistemului central al stresului sunt n strns legtur prin intermediul unui mecanism de dublu feedback ce asigur niveluri inter-reglate ale sintezei de noradrenalin i CRH. [29, 30]
175
CRH hipotalamic central are rol att n reglarea ct i n activarea axei HPA. De asemenea, CRH este sintetizat n periferie, n zonele inflamatorii (CRH periferic sau imun), unde intervine direct asupra sistemului imun prin aciuni locale de reglare. Axa HPA stimuleaz secreia de GC de ctre adrenocorticosuprarenal, exercitnd n special efecte antiinflamatorii, antagonice efectelor proinflamatorii generate de CRH periferic/local. Sinteza CRH este crescut n zonele inflamate, n timp ce concentraiile plasmatice ale acestuia se menin la un nivel sczut, ceea ce demonstreaz efectul su local n procesul inflamator. [31] Sistemele serotoninergic i colinergic stimuleaz activitatea componentelor hipotalamice ale stresului, n timp ce sistemele opioid-peptid i acid-benzodiazepin gamma-aminobutiric au un efect inhibitor asupra acesteia. Substana P stimuleaz sistemul central noradrenergic, inhibnd totodat neuronii ce secret CRH hipotalamic. [3234] De asemenea, citokinele au un rol important n interaciunile sistemului neuroendocrin-imun. Interleukina (IL)1, interleukina (IL)-6 i factorul de necroz tumoral (TNF)- sunt eliberai n timpul rspunsului inflamator sau mediat imun, activnd componentele centrale ale circuitului stresului. [3537] n stimularea axei HPA, IL-1 are un rol principal, n timp ce IL-6 i TNF- dein un rol secundar. [38, 39] Pe lnga axa HPA i sistemul nervos central simpatic intervine n mod direct n modularea rspunsului la stres. Stimularea sistemului locus coerulusnorepinefrin activeaz cile nervoase centrale, influennd astfel activitatea simpatic n periferie [40, 41], ceea ce declaneaz eliberarea catecolaminelor din terminaiile nervoase vegetative i din medulosuprarenal. [41] Catecolaminele pot influena rspunsul inflamator hepatic prin alterarea hemodinamicii la nivelul ficatului. [40] Recent au fost descoperii receptori catecolaminici n celulele imunocompetente, sugernd c rspunsul imun poate fi influenat direct de catecolamine. [7] Principalele mecanisme implicate n alterarea funciilor ficatului n cursul stresului psihic Neuropeptide Neuropeptidele sunt distribuite att la nivelul sistemului nervos central, ct i n nervii periferici, avnd rol de neurotransmitori i neuromodulatori. Experimentele efectuate pe modele animale au demonstrat c, n condiii normale dar i n situaii stresante, o serie de centri nervoi vegetativi din nevrax pot interveni n controlul activitii ficatului, indirect, n cazul stimulrii cu unele neuropeptide. Acestea acioneaz specific asupra centrilor din nevrax i controleaz funciile gastrointestinale prin intermediul sistemului nervos vegetativ. Recent s-a demonstrat c ntre neuropeptidele centrale i funciile hepatice exist o interrelaie. Astfel, tireoliberina (TRH) acioneaz la nivel
176
bulbar, asupra complexului nuclear vagal dorsal stng, determinnd creterea fluxului sanguin hepatic, stimularea regenerrii hepatice i protejnd ficatul, prin mecanism vagal i ci colinergice mpotriva leziunilor induse experimental. Corticotropina injectat intracistenal determin inhibiia fluxului sanguin hepatic i exacerbeaz leziunile hepatice, prin mecanism simpatic i ci noradrenergice. NPY acioneaz la nivelul complexului dorsal vagal stng, n particular asupra receptorilor Y1, stimulnd secreia biliar. Beta-endorfina i bombesina moduleaz proliferarea hepatic i secreia biliar, prin mecanism central. [42, 43] Axa HPA i patologia hepatic Rolul axei HPA n inflamaia hepatic acut i cronic Axa HPA reprezint un element cheie al rspunsului normal la factorii de stres. Rezultatul acestei stimulri este creterea sintezei de GC din adrenocorticosuprarenal, ceea ce reprezint un proces natural menit s mbunteasc ansele de supravieuire n cazul unui stres extern. Acest proces este implicat n controlul rspunsului inflamator care, la rndul su, poate interveni prin stimularea aferenelor vagale i implicit prin activarea axei HPA. Pacienii cu afeciuni hepatice cronice, precum hepatita cronic viral, prezint o ntrziere a clearance-ului cortizolului i o alterare n legarea acestuia la nivel plasmatic. n afeciunile inflamatorii cronice se ntlnesc adesea niveluri ridicate de citokine plasmatice circulante care, n timp, duc la dereglarea sau disfuncia axei HPA. [44] Datele obinute n cadrul studiilor experimentale sugereaz faptul c leziunea hepatic cronic determin creterea nivelurilor de TNF- i IL-6. Acest fenomen cuprinde i o serie de modificri specifice n celulele hipotalamusului, precum depleia ARNm i sinteza deficitar a proteinelor, ducnd la o scdere a secreiei de CRH care, la rndul ei, mpiedic activarea mecanismelor axei HPA. [45] Astfel, nivelurile sczute de GC circulatorii, ca urmare a aciunii independente a unui factor de stres extern, pot iniia inflamaia hepatic, concomitent cu determinarea efectelor virale deja cunoscute. n cadrul unui studiu efectuat pe model animal, s-a observat c la nivel hepatic leziunea inflamatorie acut determin activarea rapid a axei HPA, urmat de creterea nivelurilor de GC circulatorii. Atunci cnd efectele fiziologice ale GC sunt inhibate, rspunsul inflamator este amplificat, ducnd la o rat crescut a mortalitii. [46] Acest lucru poate fi prevenit prin administrarea de GC exogeni. [47] Efectul protector generat de GC poate fi parial atribuit faptului c acetia stimuleaz eliberarea de IL-10 la nivel hepatic de ctre celulele Kupffer macrofage specifice ficatului. Aceste celule
177
sintetizeaz o serie de mediatori ai inflamaiei precum IL-1, IL-6, TNF- i oxidul nitric, a cror eliberare este stimulat de ctre inflamaia hepatic. Aceste efecte sunt atribuite pe de o parte unor mecanisme indirecte, datorit interaciunii lor n sinteza factorilor de transcripie proinflamatori de tipul (NF)-kB i a proteinei activatoare AP-1, dar i unor mecanisme directe care intervin n stabilizarea ARNm i n transcripia genic. Liao i colab. au studiat efectul cortizolului asupra ficatului unui obolan perfuzat, att n condiii normale ct i de stres. [48] Autorii studiului au observat c GC au dus la amplificarea sintezei de TNF- i IL-6. Studii ulterioare au evideniat acelai efect generat de stresul psihologic, posibil prin aceleai ci. [49] Nivelurile hepatice ale citokinelor inflamatorii i ale compuilor lor sunt influenate n mod diferit de GC, datorit alterrii (degradrii) lor diferite, iniial TNF-, urmat de IL-1 i IL-6. Virusul hepatitic C (VHC) a fost legat n mod direct de recrutarea efectorilor celulari implicai n inflamaia hepatic. Consecutiv infeciei cu VHC, are loc o cretere a sintezei de chemokine mediatori importani ai inflamaiei hepatice. Dexametazona, o form sintetic de GC, este frecvent utilizat n etapele de pretratament. O serie de studii au demonstrat rolul ei n inflamaia hepatic, prin diminuarea sintezei de endotoxine i a eliberrii de citokine de ctre celulele sistemului imun. n concluzie, se poate sugera o legtur teoretic ntre nivelurile de GC endogeni i chemokine n hepatita cronic viral, precum i n echilibrul lor n condiii de stres cronic. Limfocitele T reprezint o component major a sistemului imun. La nivel hepatic, acestea intervin n iniierea, progresia i controlul afeciunii inflamatorii. Au fost observate interaciuni specifice ntre GC i proliferarea celulelor T, steroizii adrenali ndeplinind un rol reglator n secreia de citokine de ctre limfocitele T helper (Th). Iwakabe i colab. ntr-un studiu pe model animal, au demonstrat c activarea axei HPA n condiii de stres, afecteaz sinteza citokinelor de ctre limfocitele Th1, devenind astfel predominante cele produse de ctre limfocitele Th2. [50] GC circulatorii declaneaz apoptoza limfocitelor T. n hepatita viral, la nivelul ficatului, concentraiile crescute de GC rezultate ca urmare a activrii axei HPA, se coreleaz cu nivelurile sczute de limfocite T activate. Tamada i colab. au demonstrat c administrarea de dexametazon determin creterea sintezei de IL-4 de ctre limfocitele hepatice T 1.11-pozitiv natural killer (NK), artnd astfel c aceast linie celular este rezistent la apoptoza indus de GC. Acest studiu susine ipoteza c HPA poate controla n mod activ echilibrul dintre Th1/Th2 n timpul expunerii acute sau cronice la factori de stres. [51] Proliferarea limfocitelor hepatice NKT i stimularea la nivelul hepatocitelor a antigenului Fas sunt secundare creterii nivelului de GC endogeni, dup cum a fost demonstrat experimental de ctre Chida i colab. ntr-un studiu pe model animal. [52] Prin utilizarea unul model standardizat de stres folosit n studiile pe model animal stresul controlat s-a evideniat o cretere a numrului de
178
celule NK la nivel hepatic, pe de o parte prin creterea activitii axei HPA, iar pe de alt parte prin concentraii crescute fa de limitele normale de GC. [53] Cercetri recente indic faptul c proteina chemoatractant monocitar (MCP1) i proteina inflamatorie macrofag (MIP-2), mpreun cu alte chemokine, direcioneaz celulele NK spre zonele de inflamaie, sugernd c GC pot influena aceast subpopulaie prin inhibarea mediatorilor menionai anterior. [54]
179
Sistemul simpato-adrenergic i patologia hepatic Intervenia sistemului simpato-adrenergic n perturbarea circulaiei hepatice n cursul stresului psihic Sistemul nervos vegetativ asigur conexiunea dintre creier i ficat prin intermediul fibrelor nervoase eferente ale sistemului simpato-adrenergic i a fibrelor nervoase eferente parasimpatice. Sistemul simpato-adrenergic eferent realizeaz att o conexiune neural direct, prin intermediul axei hipotalamusnervi simpatici hepatici-noradrenalin, ct i o conexiune umoral indirect prin intervenia catecolaminelor, cu ajutorul axei hipotalamus-medulosuprarenaladrenalin. [7, 55] Ambele axe sunt activate rapid n condiii de stres, determinnd alterarea circulaiei hepatice, ceea ce contribuie la agravarea patologiei hepatice preexistente. Activarea sistemului simpato-adrenergic produce vasospasm i hipoxie centrolobular, agravnd leziunile hepatice. [7] Efectul catecolaminelor asupra rspunsului inflamator/imun Un alt mecanism prin care sistemul simpato-adrenergic ar putea fi implicat n agravarea patologiei hepatice ar fi reprezentat de creterea efectelor catecolaminelor eliberate de la nivelul terminaiilor nervoase n cadrul rspunsului inflamator/imun. [7] Datele furnizate de o serie de studii efectuate pe model animal arat c sistemul simpato-adrenergic poate exercita un efect dual, de amplificare sau reducere, asupra procesului inflamator, posibil, n funcie de durata i intensitatea agentului stresor i de terenul pe care acioneaz. [7] Sistemul nervos parasimpatic i inflamaia hepatic Componenta principal a mecanismului de feedback parasimpatic care controleaz inflamaia hepatic a fost recent identificat ca fiind calea colinergic antiinflamatorie. Conform acestei teorii, n componena cilor aferente ce aduc informaii la nivelul sistemului nervos central de la nivel hepatic intr i fibre nervoase vagale eferente. n culturi de macrofage umane stimulate prin lipopolizaharide, s-a demonstrat c acetilcolina, principalul neurotransmitor vagal, inhib, prin intermediul receptorului nicotinic acetilcolinic alfa subunitatea 7, eliberarea de TNF-, IL-1, IL-8 i IL-18. [7, 5658] O serie de studii efectuate pe ficat transplantat i denervat, au evideniat o afectare sever a componentelor inflamatorii i imune, ca urmare a lipsei inervaiilor simpatice i parasimpatice. [58, 59] Nervii colinergici sunt organizai n tracturi n vecintatea vaselor portale. [60] O parte din aceste fibre sunt adiacente celulelor hepatice de la nivelul spaiilor porte, terminndu-se sub form de proeminene Held. Mai muli cercettori au demonstrat existena celulelor ganglionare acetilcolineresteraz-pozitive la nivelul spaiile porte, situate n vecintatea hilului hepatic, artnd c acestea aparin inervaiei
180
eferente a ficatului, fr a putea fi exclus o component senzitiv n anumite cazuri. [61, 62] n ficatul normal, acetilcolina influeneaz funciile metabolice, inclusiv gluconeogeneza, prin intermediul receptorilor M3 muscarinici, n timp ce n ficatul cirotic, s-au identificat numeroase fibre nervoase acetilcolinergice, care realizeaz conexiuni cu miofibroblati i mastocite. Fibrele nervoase terminale din nodulii cirotici i aceste conexiuni cu fibroblatii pot fi localizate n vecintatea sinusoidelor periseptale. [6163] Influena stresului psihic asupra evoluiei bolilor hepatice Stresul psihic i evoluia hepatitelor cronice virale n ultimii ani, o serie de studii au demonstrat existena unei conexiuni ntre stresul psihosocial i cel psihofizic, tipul personalitii i evoluia hepatitelor virale. Att studiile clinice efectuate pe subieci umani [6469], ct i experimentele pe model animal [52, 7074] au fost utilizate pentru a demonstra interaciunea dintre factorul somatic i psihic. Un studiu clinic realizat de Nagano i colab. indic o corelaie pozitiv ntre stresul psihosocial i severitatea hepatitei cronice virale C. Subiecii cu tipul I de personalitate (sim de control sczut, dependena de nevoia nemplinit de acceptare si altruism) par s fie afectai mai frecvent de stresul psihosocial cronic. Tipul I de personalitate i stresul psihosocial se asociaz cu o evoluie mai sever a hepatitei cronice virale C. Nivelul de stres a fost cuantificat utiliznd un chestionar de analiz a stresului, iar evaluarea personalitii a fost efectuat pe baza teoriei Grossarth-Maticek. Pacienii au fost mprii n trei grupe, n funcie de severitatea hepatitei cronice virale C, apreciat pe baza parametrilor ce evalueaz funcia ficatului (valorile aminotransferazelor, numrul de trombocite, nivelurile albuminei i bilirubinei totale). La final, au rezultat dou grupe distincte, prin unificarea grupurilor iniiale 2 i 3. Numrul trombocitelor i nivelul albuminei serice s-au corelat pozitiv cu severitatea hepatitei C, fiind de asemenea asociate cu scoruri ridicate ale nivelului de stres. n plus, s-a constatat o corelaie puternic a valorilor aspartataminotransferazelor serice att cu nivelul de stres ct i cu tipul I de personalitate. [64] Kunkel i colab. au investigat legtura dintre gradul depresiei, factorii de stres psihosociali, suportul social i markerii biologici ai disfunciei hepatice la un grup de 50 de imigrani coreeni cu hepatit cronic viral B. Unii indicatori ai funciei ficatului, cum sunt aminotransferazele hepatice, nivelul albuminei, timpul de protrombina (TP), au fost determinai cu ocazia monitorizrii pacienilor i au fost corelai cu scorul obinut pe baza Inventarierii Depresiei Beck (BDI-sf). S-a observat c evoluia hepatitei cronice virale B este mai sever la subiecii depresivi. Astfel, valorile mai mari BDI-sf au fost n mod cert asociate cu un nivelul crescut al aminotransferazelor
181
(P<0.001). [66] n niciunul dintre cele dou studii nu au fost inclui pacieni cu ciroz hepatic decompensat, afeciuni maligne, boli coronariene, tratamente cu interferon sau co-infecii. [64, 66] Impactul psihologic asupra subiecilor diagnosticai cu hepatit cronic viral C a fost evaluat de numeroi cercettori. Muzaffar i colab. au artat, ntr-un studiu efectuat pe 98 de bolnavi infectai cu virusul hepatitic C i crora li s-a determinat nivelul stresului, c aflarea diagnosticului este mai stresant pentru pacieni dect evenimente ca divorul, pierderi materiale importante sau schimbarea domiciliului. [75] ntr-un alt studiu, Castera i colab. au artat c impactul asupra strii psihice a pacienilor diagnosticai cu hepatit cronic viral C este crescut chiar n condiiile unei afectri hepatice minore. [76] Exist autori care au artat c stresul psihic poate interveni n evoluia hepatitelor prin influena exercitat asupra proceseleor de inflamaie i fibroz hepatic. Astfel, Kaji i colab. au evideniat creterea nivelului seric al aminotransferazelor ca urmare a stresului indus obolanilor al cror ficat a fost expus aciunii galactozaminei. De asemenea, mai multe cercetri efectuate pe model animal au sugerat c activarea axei HPA n condiii de inflamaie este influenat de stres. [69, 70] ocurile electrice aplicate obolanilor la nivelul picioarelor exacerbeaz leziunile hepatice induse acestora de tetraclorura de carbon [71] Stresul fizicopsihic generat de ocurile electrice repetate a dus la creterea nivelului GC, exacerbnd totodat apoptoza indus de -galactozilceramid, prin proliferarea celulelor NKT hepatice i prin favorizarea exprimrii antigenului Fas la nivelul hepatocitelor. GC cresc direct expresia antigenului Fas, probabil prin semnale intracelulare n cascad. Mai multe studii au indicat c exist o legtur ntre activitatea sistemului nervos simpatic i afectarea hepatic indus medicamentos. [52] Unii cercettori au artat c administrarea de dexametazon in vivo determin creterea numrului de celule NKT V14 activate la oarecii crora li s-a administrat -galactozilceramid. [72, 73] n timp ce celulele NKT joac un rol imunologic important n homeostazia hepatic, [74, 76] ca i n apoptoza hepatocitelor Fas-pozitive [7880] este clar c nivelurile crescute ale GC din timpul stresului agraveaz disfuncia hepatic. [8] Tramada i colab. [57] au evideniat creterea produciei de celule IL-4 NK1.11 T hepatice la oareci dup administrarea de dexametazon exogen, demonstrnd c aceste celule sunt rezistente la apoptoza indus de GC. Studiul a sugerat c acest fenomen poate interveni n realizarea unui echilibru ntre Th1 i Th2 n timpul stresului i/sau n cursul terapiei cu GC. [51] GC scad expresia adeziunii moleculare la nivelul endoteliului celular, avnd efecte inhibitorii asupra recrutrii neutrofilelor la nivel hepatic. [40, 49] Nivelurile crescute de glucocorticoizi endogeni circulani scad att chemotaxia neutrofilelor n ficat, ct i recrutarea de limfocite. [49] GC inhib IL-6, TNF- la nivele transcripionale i de translaie. [48,
182
81] n ficatul perfuzat, corticosteronul endogen, la nivel normal sau la valorile din condiii de stres, induce creterea in situ a IL-6 i TNF . ceea ce duce la concluzia c GC nu au efecte supresoare. [81]
183
Stresul psihic i vaccinarea mpotriva hepatitei B Hepatita cronic viral B reprezint o problem major de sntate n multe zone ale lumii, astfel nct vaccinarea grupurilor populaionale cu risc crescut este extrem de important pentru evitarea efectelor infeciei cu virus hepatitic B. Se consider c aproximativ 90% dintre subiecii sntoi au un rspuns favorabil la vaccinarea antiviral, ns restul de 10% nu dezvolt un titru de anticorpi care s le confere protecie la sfritul perioadei de vaccinare. [82] O serie de studii clinice au artat c stresul psihic cronic are un impact negativ asupra rspunsului imun, influennd nefavorabil rspunsul la vaccinarea mpotriva hepatitei B. Astfel, Burns i colaboratorii au efectuat o cercetare pe un numr de 265 de subieci crora li s-a determinat nivelul de stres pe baza unui chestionar de analiz a stresului i au fost vaccinai mpotriva hepatitei B. Concluzia studiului a fost c exist o corelaie invers ntre scorul obinut prin completarea chestionarului care evalua nivelul stresului i titrul anticorpilor protectivi anti-virus hepatitic B. Postvaccinal, s-a constatat o valoare crescut a anticorpilor anti-hepatit B la subiecii care aveau un somn corespunztor i practicau n mod regulat exerciii fizice. [68] Un alt studiu, n care au fost inclui 84 de studeni vaccinai mpotriva hepatitei B i care au fost chestionai pe baza unei baterii de teste cu privire la nivelul stresului, a relevat faptul c subiecii cu un status psihic bun dezvolt postvaccinal un titru crescut de anticorpi protectivi. [69] Spre deosebire de stresul cronic, stresul acut poate influena favorabil rspunsul la vaccinarea mpotriva hepatitei B. Titrul crescut al anticorpilor postvaccinali se datoreaz faptului c stresul acut stimuleaz rspunsul imun, ns acest aspect a fost mai puin studiat dect expunerea cronic la stres. [83] Stresul psihic i evoluia cirozei hepatice Unii cercettori au demonstrat c stresul psihosocial per se poate exacerba procesele de inflamaie i fibroz din ficatul cirotic. [5, 40, 69] Nagano i colab. au inclus n studiul lor clinic un sublot de pacieni cu ciroz. Ei au evideniat existena unei corelaii pozitive ntre stresul psihologic i gradul afectrii hepatice, pentru sublotul cu ciroz hepatic observndu-se o corelaie puternic ntre valorile alaninaminotransferazei i scorurile ridicate de stres. [64] Tanaka si colab. [63] au realizat un studiu prin care au monitorizat pe termen lung factorii de risc ai malignizrii la pacienii cirotici japonezi. Studiul a relevat posibila legtur dintre stres i prezena unor indicatori pentru evoluia nefavorabil a cirozei hepatice. [46] Studiile efectuate pe model animal au artat existena unor mecanisme celulare importante implicate n rspunsul la stres al sistemului nervos simpatic, precum i n alterarea rspunsului axei HPA ca urmare a procesul inflamator
184
din ciroza hepatic. [8] Activitatea celulelor NKT se coreleaz cu severitatea inflamaiei i fibrozei din ciroza hepatic. [84] Epinefrina (E) i norepinefrina (NE), prin intermediul mai multor tipuri de adrenoreceptori (AdR), determin expansiunea celulelor NKT hepatice [52, 74, 85], producia IL-6 de ctre hepatocite i a TNF- [7, 40, 52] de celulele Kupffer, ct i reducerea fluxului sanguin hepatic. GC inhib producia de IL-10, IL-6, TNF-, PGE2, leucotrine i oxid nitric [7, 40 85, 86] din celulele Kupffer. n realizarea acestor fenomene sunt implicate dou mecanisme, unul direct (afectnd stabilitatea ARNm i transcripia genic) i unul indirect prin inhibarea produciei factorului nuclear (NF)-kB i activatorului proteinei (AP)-1. [8] Tjandra i colab. au sugerat c nsui stresul psihosocial poate influena evoluia inflamaiei hepatice, prin alterarea direct a produciei de IL-6 i TNF-. [49] De asemenea, Kitamura i colab. au demonstrat c stresul de imobilizare poate s induc expresia crescut a ARNm-ului IL-6 n ficat, ca i creterea nivelului plasmatic de IL-6. Prin utilizarea de tehnici imunohistochimice, autorii au realizat o distincie clar ntre IL-6 produs n hepatocite i cea produs de celule nonparenchimatoase [87], aspect confirmat ulterior printr-un experiment in vitro pe culturi de hepatocite de obolani. Acest experiment a investigat, de asemenea, efectul mediatorilor sistemului nervos simpatic, epinefrina i norepinefrina, asupra TNF- i IL-6 produse de ctre celulele Kupffer hepatice i hepatocite. Cretere nivelului norepinefrinei e mediat de receptorii adrenergici 1, 2, i 1, ducnd la o producie crescut de citokine inflamatorii. [8791] Nakajima i colab. [73] au observat c pacienii cu ciroz hepatic i niveluri sczute ale activitaii celulelor NKT au un risc mai mare de a dezvolta carcinom hepatocelular dect cei cu activitate normal a celulelor natural killer. [92] Influena stresului asupra prognosticului carcinomul hepatocelular (CHC) Rolul stresului psihosocial n realizarea supresiei imune ntlnite la pacienii cu metaplazie malign este bine stabilit, [93] ns influena stresului psihic asupra prognosticului carcinomului hepatocelular nu a fost nc demonstrat. Au fost emise ipoteze ce stipuleaz c o serie de factori psihosociali, inclusiv stresul, ar potena dezvoltarea mai rapid a hepatocarcinomului, [93, 94] aa cum se observ n cazul tumorilor cu o puternic component imunomediat, cum este carcinomul hepatocelular aprut pe fondul infeciei cu virus hepatitic B. [94] De-a lungul timpului s-au realizat o serie de studii care au evaluat corelaia dintre stres i progresia diverselor forme de cancer la oameni. [9497] Aceste cercetri au artat existena unor corelaii pozitive ntre stres i gradul
185
displaziei [95], durata de supravieuire [96, 98] i recurena cancerelor. [97] n urma acestor studii a reieit necesitatea efecturii consultului psihologic cu scopul de a mbunti reactivitatea imun i de a reduce progresia tumorilor maligne. [99101] Studii similare au fost efectuate de Spiegel i colab. care au observat prelungirea supravieuirii la pacienii cu cancer dup terapii de grup i alte tehnici de nlturare a stresului. [102] Carcinomul hepatocelular este asociat cu concentraii crescute de TNF-, iar stresul, dup cum au evideniat mai multe studii, influeneaz direct expresia TNF- , IL-1 i IL-6, [48, 8587] care, la rndul lor influeneaz activitatea celulelor NKT. [7173] Prin urmare, stresul i depresia pot influena progresia tumoral acionnd la nivel celular. [8] O serie de studii pe model animal au demonstrat relaia dintre stres, reactivitatea imun i creterea tumoral, stresul influennd sinteza IL-2, antigenului plasmatic L3T4 i stimulnd creterea produciei de GC. [93, 64]. Liu i colab. au demonstrat c durata de supravieuire a cobailor cu carcinom hepatocelular este redus semnificativ atunci cnd sunt supui stresului datorat izolrii sociale. Autorii au comparat titrul anticorpilor anti-SRBC (Sheep Red Blood Cells - hematii de oaie), precum i nivelurile IL-2 i durata de supravieuire ntre un lot de oareci cu hepatocarcinom supui stresului izolrii i un alt lot de oareci cu hepatocarcinom dar care nu au fost stresai. Subiecii supui stresului izolrii au avut o durat de supravieuire mai sczut, precum i valori serice alterate ale SRBC i IL-2 comparativ cu oarecii nestresai. [102] O serie de studii, efectuate pe subieci umani i pe model animal, au artat c stresul psihosocial se asociaz frecvent cu alterri ale ADN-ului celular, cu erori n repararea ADN-ului i cu inhibarea apoptozei. [103107] Astfel, Sivonova i colab. au artat c stresul academic, din perioada de examene a studenilor, determin alterarea oxidativ a ADN-ului i creterea sensibilitii la oxidarea lipidelor. [103] Gaser i colab. au efectuat un studiu pe obolani crora li s-a administrat o substan carcinogen i au fost supui stresului rotaional, constatnd c stresul influeneaz negativ repararea AND, fapt demonstrat prin evidenierea concentraiilor sczute de O6-metiltransferaz, enzim cu rol n repararea ADN-ului, la subiecii stresai. [104, 105] De asemenea,Tomei i colab. au observat c stresul psihosocial are un impact negativ asupra apoptozei, favoriznd proliferarea tumoral. [108]
186
Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Chrousos G.P. Stress and disorders of the stress system. Nat. Rev. Endocrinol. 2009; 5: 374-381. Selye A, von Eiff, Cohen S, Janicki-Deverts D, Miller G.E. Psychological Stress and Disease. JAMA, October 10, 2007; 298(14): 1685-1687. Sternberg E.M, Chrousos GP, Wilder R.L, Gold P.W. The stress response and the regulation of inflammatory disease. Ann Intern Med 1992; 117: 854-866. Cohen S, Miller G.E, Rabin B.S. Psychological Stress and Antibody Response to Immunization: A Critical Review of the Human Literature. Psychosomatic Medicine 2001; 63:718. Iamandescu I.B. Stresul psihic i bolile interne, Editura ALL, Bucureti, 1993. Swain M.G. Stress and the Gastrointestinal Tract I. Stress and hepatic inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000; 279: G1135G1138. Chida Y, Sudo N, Kubo C. Does stress exacerbate liver diseases? Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006; 20:202208. Vere C.C, Streba C.T, Streba L.M, Ionescu A.G, Sima F. Psychosocial stress and liver disease status. World J Gastroenterol 2009; 15(24): 2980-2986. Flint MS, Hood BL, Sun M, Stewart NA, Jones-Laughner J, Conrads TP. Proteomic analysis of the murine liver in response to a combined exposure to psychological stress and 7,12-dimethylbenz(a)anthracene. J Proteome Res. 2010; 9(1):509-20. Djuric Z, Bird C.E, Furumoto-Dawson A, Rauscher G.H, Ruffin M.T, Stowe R.P, Katherine L. Tucker K.l, Masi C.M. Biomarkers of Psychological Stress in Health Disparities Research. The Open Biomarkers Journal, 2008; 1:7-19. Tsigos C, Chrousos GP: Physiology of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in health and dysregulation in psychiatric and autoimmune disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:451-466. Engler D, Pham T, Fullerton MJ, Ooi G, Funder JW, Clarke IJ. Studies of the secretion of corticotropin-releasing factor and arginine vasopressin into the hypophysial-portal circulation of the conscious sheep. I. Effect of an audiovisual stimulus and insulin-induced hypoglycemia. Neuroendocrinology 1989;49:367-381. Redekopp C, Irvine CH, Donald RA, Livesey JH, Sadler W, Nicholls MG, Alexander SL, Evans MJ: Spontaneous and stimulated adrenocorticotropin and vasopressin pulsatile secretion in the pituitary venous effluent of the horse. Endocrinology 1986;118:1410-1416.
187
10.
11. 12.
13.
14. 15.
16. 17. 18. 19.
20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30.
Young EA, Abelson J, Lightman SL: Cortisol pulsatility and its role in stress regulation and health. Front Neuroendocrinol 2004;25:69-76. Veldhuis JD, Iranmanesh A, Johnson ML, Lizarralde G: Amplitude, but not frequency, modulation of adrenocorticotropin secretory bursts gives rise to the nyctohemeral rhythm of the corticotropic axis in man. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:452-463. Aguilera G: Factors controlling steroid biosynthesis in the zona glomerulosa of the adrenal. J Steroid Biochem Mol Biol 1993;45:147-151. Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ: Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr Rev 1984;5:25-44. de Kloet ER: Stress in the brain. Eur J Pharmacol 2000;405:187-198. Lightman SL, Wiles CC, Atkinson HC, Henley DE, Russell GM, Leendertz JA, McKenna MA, Spiga F, Wood SA, Conway-Campbell BL: The significance of glucocorticoid pulsatility. Eur J Pharmacol 2008;583:255-262. Gilbey MP, Spyer KM: Essential organization of the sympathetic nervous system. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993;7:259-278. Danielopolu D. Opere alese. Editura Academiei Republicii Socialiste Romnia, 1960. Benarroch EE: Neuropeptides in the sympathetic system: presence, plasticity, modulation, and implications. Ann Neurol 1994;36:6-13. Elfvin LG, Lindh B, Hokfelt T: The chemical neuroanatomy of sympathetic ganglia. Annu Rev Neurosci 1993;16:471-507. Kassi E, Tsigos C, Kyrou I, Chrousos G.P. Stress and stress syndrome definitions and phenomenology. In Stress, endocrine physiology and pathophysiology. Glaser, R. Stress-associated immune dysregulation and its importance for human health: a personal history of psychoneuroimmunology. Brain Behav Immun. 2005;17:321328. Kemeny ME, Schedlowski M. Understanding the interaction between psychosocial stress and immune-related diseases: A stepwise progression. Brain Behav Immun. 2007;21:10091018. Malarkey, W.B., Mills, P.J. Endocrinology: the active partner in PNI research. Brain Behav Immun. 2007;21:161168. Blalock, J.E., Smith, E.M. Conceptual development of the immune system as a sixth sense. Brain Behav Immun. 2007;21:2333. Sanders, V.M., Kavelaars, A. Adrenergic regulation of immunity. Ader, R., Felten, D.L., Cohen, N., Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York. 2007. Sawchenko PE, Imaki T, Potter E, Kovacs K, Imaki J, Vale W. The functional neuroanatomy of corticotropin-releasing factor. Ciba Found Symp 1993;172:5-21.
188
31. 32.
33.
34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45.
Karalis K, Sano H, Redwine J, Listwak S, Wilder RL, Chrousos GP. Autocrine or paracrine inflammatory actions. Science. 1993; 254:421-423. Culman J, Tschope C, Jost N, Itoi K, Unger T. Substance P and neurokinin A induced desensitization to cardiovascular and behavioral effects: evidence for the involvement of different tachykinin receptors. Brain Res. 1993; 625:75-83. Larsen PJ, Jessop D, Patel H, Lightman SL, Chowdrey HS. Substance P inhibits the release of anterior pituitary adrenocorticotrophin via a central mechanism involving corticotrophin-releasing factor-containing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus. J Neuroendocrinol. 1993; 5:99-105. Jessop DS, Chowdrey HS, Larsen PJ, Lightman SL. Substance P: multifunctional peptide in the hypothalamopituitary system? J Endocrinol. 1992; 132: 331-337. Fried MW. Therapy of chronic viral hepatitis. Med Clin North Am. 1996;80:957972. Chrousos MD. Stress, chronic inflammation, and emotional and physical well-being: concurrent effects and chronic sequelae. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106:S275S291. C. Stasi, A. L. Zignego, G. Laffi and M. Rosselli. The liver-cytokinebrain circuit in interferon-based treatment of patients with chronic viral hepatitis. J Viral Hepatitis. 2011;18:525532. Besedovsky HO, Del Rey A, Klusman I, Furukawa H, Monge Arditi G, Kabiersch A. Cytokines as modulators of the hypothalamuspituitaryadrenal axis. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 40: 613618. Chikanza IC, Grossman AB. Reciprocal interactions between the neuroendocrine and immune systems during inflammation. Rheum Dis Clin North Am. 2000; 26: 693711. Swain MG. I. Stress and hepatic inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000; 279:G1135-G1138. Hirose S, Hirayama C, Ikemi Y. The influence of emotional stress on the liver blood flow. Kyushu J Med Sci 1961; 12:319-323. Yoneda M, Shimada T, Terano A, Hiraishi H. Regulation of hepatic function by stress-related neuropeptides in the brain. International Congress Series 2006; 1287:355360. Yoneda M, Watanobe H, Terano A. Central regulation of hepatic function by neuropeptides. J Gastroenterol 2001; 36:361-367. Turnbull AV and Rivier CL. Regulation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. Physiol Rev. 1999;70:171. Swain MG, Patchev V, Vergalla J, Chrousos GP, and Jones EA. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responsiveness to stress in a rat model of acute cholestasis. J Clin Invest. 1993;91: 19031908.
189
46.
47. 48.
49. 50. 51. 52. 53. 54.
55. 56. 57. 58.
59.
Swain MG, Appleyard C, Wallace J, Wong H, and Le T. Endogenous glucocorticoids released during acute toxic liver injury enhance hepatic IL-10 synthesis and release. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1999;276: G199G205. Swain MG. Stress and the liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000;279:1135-1138. Liao J, Keiser JA, Scales WE, Kunkel SL, and Kluger MJ. Role of corticosterone in TNF and IL-6 production in isolated perfused rat liver. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 1995;268:R699 R706. Tjandra K, Sharkey KA, and Swain MG. Progressive development of a Th1-type hepatic cytokine profile in rats with experimental cholangitis. Hepatology. 2000;31:280290. Iwakabe K, Shimada M, Ohta A, Yahata T, Ohmi Y, Habu S, and Nishimura T. The restraint stress drives a shift in Th1/Th2 balance toward Th2-dominant immunity in mice. Immunol Lett. 1998;62:3943. Tamada K, Harada M, Abe K, Li T, Nomoto K. IL-4-producing NK1.1+ T cells are resistant to glucocorticoid induced apoptosis: implications for the Th1/Th2 balance. J Immunol. 1998;161:1239-1247. Chida Y, Sudo N, Sonoda J, Sogawa H, Kubo C. Electric foot shock stress-induced exacerbation of alpha-galactosylceramide-triggered apoptosis in mouse liver. Hepatology. 2004;39:1131-1140. Shimizu T, Kawamura T, Miyaji C et al. Resistance of extrathymic T cells to stress and the role of endogenous glucocorticoids in stress associated immunosuppression. Scand J Immunol. 2000;51:28592. Kawakami K, Kinjo Y, Uezu K et al. Monocyte chemoattractant protein-1-dependent increase of V alpha 14 NKT cells in lungs and their roles in Th1 response and host defence in Cryptococcal infection. J Immunol. 2001;167:652532. Uyama N, Geerts A, Reynaert H. Neural connections between the hypothalamus and the liver. Anat. Rec. 2004; 280 (Part A):80820. Borovikova LV, Ivanva S, Zhang M et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000;405:45862. Wang H, Yu M, Ochani M et al. Nicotinic acetylcholine receptor a7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature. 2003; 421: 3848. Schafer MK, Eiden LE, Weihe E. Cholinergic neurons and terminal fields revealed by immunohistochemistry for the vesicular acetylcholine transporter: II, the peripheral nervous system. Neuroscience. 1998; 84:361376. Xue C, Aspelund G, Sritharan KC, Wang JP, Slezak LA, Andersen DK. Isolated hepatic cholinergic denervation impairs glucose and glycogen
190
60. 61. 62.
63.
64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73.
metabolism. J Surg Res. 2000;90:1925. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J. 1981; 13:419424. Vatamaniuk MZ, Horyn OV, Vatamaniuk OK, Doliba NM.. Acetylcholine affects rat liver metabolism via type 3 muscarinic receptors in hepatocytes. Life Sci. 2003; 72:18711882. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol. 2002; 161:521530. Oben JA, Yang S, Lin H, Ono M, Diehl AM. Acetylcholine promotes the proliferation and collagen gene expression of myofibroblastic hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 300:172 177. Nagano J, Nagase S, Sudo N, Kubo C. Psychosocial stress, personality, and the severity of chronic hepatitis C.Psychosomatics 2004; 45:100-106. Grossarth-Maticek R, Eysenck HJ. Personality, stress and disease: description and validation of a new inventory. Psychol Rep 1990; 66: 355-373. Kunkel EJ, Kim JS, Hann HW, Oyesanmi O, Menefee LA,Field HL, Lartey PL, Myers RE. Depression in Korean immigrants with hepatitis B and related liver diseases. Psychosomatics 2000; 41:472-480. Jabaaij L, van Hattum J, Vingerhoets JJ, Oostveen FG,Duivenvoorden HJ, Ballieux RE. Modulation of immune response to rDNA hepatitis B vaccination by psychological stress. J Psychosom Res 1996; 41:129-137. Burns VE, Carroll D, Ring C, Harrison LK, Drayson M. Stress, coping, and hepatitis B antibody status. Psychosom Med 2002; 64: 287-293. Marsland AL, Cohen S, Rabin BS, Manuck SB. Trait positive affect and antibody response to hepatitis B vaccination. Brain Behav Immun 2006; 20:261-269. Fukudo S, Suzuki J, Tanaka Y, Iwahashi S, Nomura T.Impact of stress on alcoholic liver injury; a histopathological study. J Psychosom Res 1989; 33:515-521. Kaji I, Sekiya C. NamikI M. Psychosomatic study of the patients with liver disorders: including an experimental study. Jap J psychosom Med 1981; 21: 302-312. Kakimi K, Guidotti LG, Koezuka Y, Chisari FV. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo. J Exp Med 2000; 192: 921-930. Gonzalez-Aseguinolaza G, de Oliveira C, Tomaska M, Hong S, BrunaRomero O, Nakayama T, Taniguchi M, Bendelac A, Van Kaer L, Koezuka Y, Tsuji M. alpha galactosylceramideactivated Valpha 14 natural killer T cells mediate protection against murine malaria. Proc
191
Natl Acad Sci USA 2000; 97:8461-8466.
192
74.
75. 76.
77.
78.
79.
80.
81. 82. 83. 84. 85.
Nuti S, Rosa D, Valiante NM, Saletti G, Caratozzolo M,Dellabona P, Barnaba V, Abrignani S. Dynamics of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C: enrichment for Valpha24+ T cells and rapid elimination of effector cells by apoptosis. Eur J Immunol 1998; 28: 3448-3455. Muzaffar L Gill, Muslim Atiq, Syma Sattar And Nasir Khokhar. Psychological implications of hepatitis C virus diagnosis. J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20:17411744. Castera L, Constant A, Bernard PH, de Ledinghen V, Couzigou P. Psychological impact of chronic hepatitis C: Comparison with other stressful life events and chronic diseases. World J Gastroenterol. 2006;12:1545-1550. Ishigami M, Nishimura H, Naiki Y, Yoshioka K, Kawano T, Tanaka Y, Taniguchi M, Kakumu S, Yoshikai Y. The roles of intrahepatic Valpha14(+) NK1.1(+) T cells for liver injury induced by Salmonella infection in mice. Hepatology 1999; 29: 1799-1808. Kawano T, Cui J, Koezuka Y, Toura I, Kaneko Y, Motoki K, Ueno H, Nakagawa R, Sato H, Kondo E, Koseki H, Taniguchi M. CD1drestricted and TCR-mediated activation of valpha14 NKT cells by glycosylceramides. Science 1997; 278: 1626-1629. Osman Y, Kawamura T, Naito T, Takeda K, Van Kaer L, Okumura K, Abo T. Activation of hepatic NKT cells and subsequent liver injury following administration of alphagalactosylceramide.Eur J Immunol 2000; 30: 1919-1928. Nakagawa R, Nagafune I, Tazunoki Y, Ehara H, Tomura H, Iijima R, Motoki K, Kamishohara M, Seki S. Mechanisms of the antimetastatic effect in the liver and of the hepatocyte injury induced by alphagalactosylceramide in mice. J Immunol 2001; 166: 6578-6584. Beutler B, Krochin N, Milsark IW, Luedke C, Cerami A. Control of cachectin (tumor necrosis factor) synthesis: mechanisms of endotoxin resistance. Science 1986; 232:977-980. Zajac BA, West DJ, McAleer WJ, Scolnick EM. Overview of clinical studies with hepatitis B vaccine made by recombinant DNA. J Infect. 1986;13:3945. Powell ND, Allen RG, Hufnagle AR, Sheridan JF, Bailey MT. StressorInduced Alterations of Adaptive Immunity to Vaccination and Viral Pathogens. Immunol Allergy Clin North Am. 2011; 31: 6979. Biron CA, Nguyen KB, Pien GC, Cousens LP, Salazar-Mather TP. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines. Annu Rev Immunol 1999;17: 189-220. Elenkov IJ, Papanicolaou DA, Wilder RL, Chrousos GP. Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proc Assoc Am Physicians 1996; 108:374-381.
193
86. 87. 88. 89.
90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100.
Tanaka K, Sakai H, Hashizume M, Hirohata T. A long-term follow-up study on risk factors for hepatocellular carcinoma among Japanese patients with liver cirrhosis. Jpn J Cancer Res 1998; 89: 1241-1250. Kitamura H, Konno A, Morimatsu M, Jung BD, Kimura K, Saito M. Immobilization stress increases hepatic IL-6 expression in mice. Biochem Biophys Res Commun 1997; 238:707-711. Jung BD, Kimura K, Kitamura H, Makondo K, Okita K, Kawasaki M, Saito M. Norepinephrine stimulates interleukin-6 mRNA expression in primary cultured rat hepatocytes. J Biochem 2000; 127: 205-209. Kajiyama Y, Ui M. Switching from alpha 1- to beta-subtypes in adrenergic response during primary culture of adult-rat hepatocytes as affected by the cell-to-cell interaction through plasma membranes. Biochem J 1994; 303 (Pt 1): 313-321. Hasko G, Szabo C. Regulation of cytokine and chemokine production by transmitters and co-transmitters of the autonomic nervous system. Biochem Pharmacol 1998; 56:1079-1087. Jacob LS. Sympathomimetic agents. In: Jacob LS, editor.Pharmacology. 4th ed. Maryland: Williams & Wilkins, 1996; 22-30. Nakajima T, Mizushima N, Kanai K. Relationship between natural killer activity and development of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis of the liver. Jpn J Clin Oncol 1987; 17: 327-332. Steel J, Carney M, Carr BI, Baum A. The role of psychosocial factors in the progression of hepatocellular carcinoma. Med Hypotheses 2004; 62: 86-94. Andersen BL, Kiecolt-Glaser JK, Glaser R. A biobehavioral model of cancer stress and disease course. Am Psychol 1994; 49: 389-404. Steplewski Z, Vogel WH, Ehya H, Poropatich C, Smith JM.Effects of restraint stress on inoculated tumor growth and immune response in rats. Cancer Res 1985; 45:5128-5133. Bagenal FS, Easton DF, Harris E, Chilvers CE, McElwain TJ. Survival of patients with breast cancer attending Bristol Cancer Help Centre. Lancet 1990; 336:606-610. Kiecolt-Glaser JK. Norman Cousins Memorial Lecture 1998. Stress, personal relationships, and immune function:health implications. Brain Behav Immun 1999; 13:61-72. Spiegel D, Kato PM. Psychosocial influences on cancer incidence and progression. Harv Rev Psychiatry 1996; 4: 10-26. Ramirez AJ, Craig TK, Watson JP, Fentiman IS, North WR,Rubens RD. Stress and relapse of breast cancer. BMJ 1989;298: 291-293. Fawzy FI, Cousins N, Fawzy NW, Kemeny ME, Elashoff R,Morton D. A structured psychiatric intervention for cancer patients. I. Changes over time in methods of coping and affective disturbance. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:720-725.
194
101.
102. 103. 104. 105. 106. 107. 108.
Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, Elashoff R, Guthrie D,Fahey JL, Morton DL. Malignant melanoma. Effects of an early structured psychiatric intervention, coping, and affective state on recurrence and survival 6 years later. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:681-689. Liu H, Wang Z. Effects of social isolation stress on immune response and survival time of mouse with liver cancer.World J Gastroenterol 2005; 11:5902-5904. Sivonova M, Zitnanova I, Hlincikova L, Skodacek I,Trebaticka J, Durackova Z. Oxidative stress in university students during examinations. Stress 2004; 7:183-188. Glaser R, Thorn BE, Tarr KL, Kiecolt-Glaser JK, D'Ambrosio SM. Effects of stress on methyltransferase synthesis: an important DNA repair enzyme. Health Psychol 1985; 4:403-412. Kiecolt-Glaser JK, Stephens RE, Lipetz PD, Speicher CE,Glaser R. Distress and DNA repair in human lymphocytes. J Behav Med 1985; 8: 311-320. Cohen L, Marshall GD Jr, Cheng L, Agarwal SK, Wei Q. DNA repair capacity in healthy medical students during and after exam stress. J Behav Med 2000; 23: 531-544. Forlenza MJ, Baum A. Psychosocial influences on cancer progression: alternative cellular and molecular mechanisms.Curr Opin Psychiatry 2000; 13: 639-645. Tomei LD, Kiecolt-Glaser JK, Kennedy S, Glaser R.Psychological stress and phorbol ester inhibition of radiation-induced apoptosis in human peripheral blood leukocytes. Psychiatry Res 1990; 33: 59-71.
195
Fig.4. Influena stresului psihic asupra inflamaiei hepatice Ach = acetilcolin. ACTH = hormon adrenocorticotropic. NE = norepinefrin. E = epinefrin. Gc = glucocorticoizi. IL-6 = interleukina 6. TNFalfa = factor de necroz tumoral alfa. NK = natural killer. VP = ven port. AH = arter hepatic. 196

Neuro He Pa To Logie

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Neuro He Pa To Logie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Cristin Constantin Vere

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Cristin Constantin Vere

Editura SITECH Craiova, 2013

Costin Teodor Streba

Mircea Ctlin Forofoiu

Letiia Adela Maria Streba

Alin Gabriel Ionescu

Cristin Constantin Vere

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Dezvoltarea inervaiei hepatice................................................................30

Rolul inervaiei hepatice n reglarea activitii celulelor ficatului.......40

Rolul inervaiei hepatice n reglarea funciilor ficatului.............................................................................75

Reglarea nervoas a ritmului circadian hepatic............................................................................................101

Afectarea sistemului nervos periferic n bolile hepatice......................................................................................150

Boli hepatice de origine genetic cu afectare nervoas.................................................................................160

Stresul psihic i patologia hepatic........................................................171

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

11. 12. 13. 14.

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

49. 50. 51. 52. 53. 54. 55.

56. 57. 58.

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

80. 81. 82.

83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91.

92. 93. 94. 95.

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

96. 97. 98. 99. 100.

101. 102. 103. 104.

105. 106. 107. 108.

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Dezvoltarea inervaiei hepatice

Dezvoltarea inervaiei hepatice

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Dezvoltarea inervaiei hepatice

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Dezvoltarea inervaiei hepatice

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Dezvoltarea inervaiei hepatice

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

10. 11. 12. 13. 14. 15.

Dezvoltarea inervaiei hepatice

16. 17. 18. 19.

20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

32. 33. 34.

37. 38. 39. 40. 41. 42. 43.

Rolul inervaiei hepatice n reglarea activitii celulelor ficatului

Rolul inervaiei hepatice n reglarea activitii celulelor ficatului

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Rolul inervaiei hepatice n reglarea activitii celulelor ficatului

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie

Rolul inervaiei hepatice n reglarea activitii celulelor ficatului

INERVAIA FICATULUI: structur i funcie