Medicina Internã

MEDICINA INTERN
COMITETUL REDACIONAL
Redactor-ef Prof. Dr. Leonida Gherasim Redactor executiv Prof. Dr. Ion Bruckner Secretar de redacie Conf. Dr. Dan Isacoff
Redactori: Dr. Cristian Bicu Dr. Corina Homentcovschi Dr. Ciprian Jurcu Dr. Octavian Prnu
COMITETUL TIINIFIC
Prof. Dr. Monica Acalovschi Prof. Dr. Dan Andronescu Prof. Dr. Eduard Apetrei Prof. Dr. Aurel Babe Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru Conf. Dr. tefan Blaj Prof. Dr. Miron Bogdan Prof. Dr. Horaiu Boloiu Prof. Dr. Emilian Caraca Prof. Dr. Radu Cplneanu Prof. Dr. Dan Chea Prof. Dr. Rodica Chiriac Prof. Dr. Mircea Cintez Prof. Dr. Tudorel Ciurea Prof. Dr. Mihai Coculescu Prof. Dr. Maria Covic Prof. Dr. Radu Cristodorescu Prof. Dr. Georgeta Datcu Prof. Dr. Mihai Deac Prof. Dr. Mircea Diculescu Prof. Dr. Maria Dorobanu Prof. Dr. tefan Drgulescu Prof. Dr. D. D. Dumitracu Prof. Dr. George Georgescu Prof. Dr. Lia Georgescu Prof. Dr. Dan Georgescu Conf. Dr. Dan Andrei Gheorghe Prof. Dr. Carmen Ginghin Prof. Dr. Mircea Grigorescu Prof. Dr. Nicolae Hncu Conf. Dr. Alexandru Incze Prof. Dr. Constantin IonescuTrgovite Prof. Dr. Cezar Macarie Conf. Dr. Gabriel Mircescu Prof. Dr. Delia Mut-Popescu Prof. Dr. Dan Neme Prof. Dr. Nour Olinic Prof. Dr. Dan Olteanu Prof. Dr. Oliviu Pascu Prof. Dr. Constantin Popa Prof. Dr. Laureniu M. Popescu Prof. Dr. Eugen Popescu Prof. Dr. Maria Rdoi Prof. Dr. Carol Stanciu Prof. Dr. Victor Stoica Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel Conf. Dr. Maria u Conf. Dr. tefni Tnseanu Prof. Dr. Coman Tnsescu Prof. Dr. Ioan intoiu Prof. Dr. Gabriel Ungureanu Prof. Dr. Marius Vintil Conf. Dr. Ana Maria Vldreanu Prof. Dr. Mihai Voiculescu Prof. Dr. Florea Voinea Prof. Dr. Radu Voiosu Prof. Dr. Ioana Zosin
Editor: BENETT MEDICAL Publicitate: Benett Medical - office@benett.ro Tehnoredactare computerizat: Lidia Olaru
Toate drepturile asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2005
ISSN: 1220-5818
MEDICINA INTERN
Volumul II, nr. 1, aprilie 2005
CUPRINS
I. EDITORIALE Reglarea glicemic n condiii patologice Ioana Bruckner ................................................................................................................................................... 5 Ecocardiografia transtoracic. Metod diagnostic esenial n hipertensiunea arterial pulmonar Minerva Muraru ................................................................................................................................................. 7 Nefropatia diabetic. Un tip actual de boal cronic renal Leonida Gherasim .............................................................................................................................................. 9 II. REFERATE GENERALE Boala cronic de rinichi. Modalitate de abordare integrat a insuficienei renale cronice Gabriel Mircescu, Cristina Cpu .................................................................................................................. 13 Clasificarea, algoritmul diagnostic i aspecte terapeutice recente n hipertensiunea arterial pulmonar Miron Alexandru Bogdan, Mona Sara Mitrache, Tudor Constantinescu ....................................................... 29 Troponinele n afara sindroamelor coronariene acute Ana-Gabriela Fruntelat .................................................................................................................................. 43 III. CONTRIBUII ORIGINALE Funcia sistolic a ventriculului drept n hipertensiunea pulmonar Adriana Gurghean, Dalia Manolache, Luminia Vrzaru, Ioana Tudor, I. Bruckner, M. Bogdan .................... 55 Tulburri de glicoreglare n boala hepatic alcoolic Ctlina Lionte, L. orodoc, Victoria Simionescu ......................................................................................... 61 IV. ACTUALITI N TERAPEUTIC Progrese terapeutice n boala inflamatorie cronic intestinal L. Buligescu .................................................................................................................................................... 69 V . PUNCTE DE VEDERE Riscul cardiovascular n relaie cu controlul hipertensiunii arteriale i al aderenei la tratamentul antihipertensiv Mariana Rdoi ................................................................................................................................................. 75 Lista reclamelor din acest numr ......................................................................................................................... 59
EDITORIALE
REGLAREA GLICEMIC N CONDIII PATOLOGICE

Ioana Bruckner
lucoza este sursa major de energie pentru celula nervoas, celula medular suprarenal sau hematie i o surs important pentru toate celelalte celule ale organismului mamiferelor. Organismul uman dispune de 10-15 g de glucoz n lichidul interstiial i de un depozit de circa 300 g sub form de glicogen. Hipoglicemia moderat este suferina simptomatic, uneori sever, iar cea sub 20 mg/dl produce leziuni ireversibile nervoase prin neuroglicopenie. n aceste condiii exist mecanisme deosebit de complexe care asigur meninerea unui nivel al glicemiei n limite foarte stricte. Reglarea este dependent de multiple circuite endocrine, iar un rol esenial l are ficatul, care funcioneaz pentru glucoz ca depozit (prin glicogen), surs (prin gluconeogeneza hepatic) i consumator (prin glicogenogenez sau alte procese metabolice). ndeplinete aceste roluri diferite n funcie de informaia endocrin i metabolic pe care o primete prin sngele portal (Figura 1). Orice boal hepatic, acut sau cronic, care duce la deficit funcional poate perturba aceste funcii i duce la hipoglicemie, att prin scderea depozitului de glicogen, ct i prin diminuarea neoglucogenezei i implicit prin nivelul insulinemiei, al dinamicii hormonilor de contrareglare i/sau efectului periferic al insulinei n contextul biologic dat.
Clinica de Diabet, Boli Metabolice i Nutriie, Spitalul Clinic N. Malaxa, Bucureti
Figura 1: Reglarea hepatic a glicemiei
EDITORIALE
Alcoolul, unul dintre factorii cauzali sau agravani ai bolilor hepatice cronice, are efecte proprii asupra homeostaziei glicemice. Pe de o parte, prin coninutul n glucoz al multora din buturile alcoolice, poate apare deseori, imediat dup consum hiperglicemie, pe de alt parte, prin efectul alcoolului de sensibilizare la aciunea insulinei i inhibare a neoglucogenezei, poate aprea hipoglicemie, mai ales dup o perioad de post, de exemplu nocturn. n aceste condiii, bolile hepatice de origine alcoolic, mai ales n condiiile continurii consumului toxic, pot fi nsoite de variate perturbri ale echilibrului glicemic. Articolul publicat n acest numr de Ctlina Lionte i colaboratorii analizeaz acest aspect la bolnavii cu hepatopatii i etilism cronic. Trebuie remarcat varietatea afectrii hepatice, de la steatoz la ciroz. Autorii urmresc att valorile glicemiei bazale, ct i cele ale testului oral de toleran la glucoz i demonstreaz c dac glicemiile bazale sunt n limite normale la practic toi pacienii (96% din 68 pacieni, respectiv 65 dintre bolnavii inclui n studiu), testul de toleran la glucoz apare patologic la un procent similar, n majoritate prin curbe cu aspect hipoglicemic 50%, hiperglicemic 20% sau plat 23%. Autorii au folosit o modificare a testului de toleran prelungind recoltarea probelor pn la 6 ore. n aceste condiii, la
pacienii cu test standard normal i la cei cu aspect de curbe plate apare hipoglicemie tardiv. Desigur, compararea cu un grup martor indemn de boala hepatic (eventual i cu un grup cu boal hepatic nonalcoolic) la care s se efectueze un test n condiii similare (prelungit) ar fi permis o interpretare mai riguroas, permind diferenierea reaciei normale de cea secundar numai bolii hepatice i de cea datorat consumului cronic de alcool. De asemenea, o informaie privind starea funcional a ficatului, aa cum apare prin alte investigaii, ar fi fost util n nelegerea i integrarea perturbrii homeostaziei glicemice n tabloul general al afectrii metabolice secundare hepatopatiei. Aceasta, cu att mai mult, cu ct varietatea tipului de afectare hepatic (de la steatoz la ciroz) implic grade diferite de deficit funcional hepatic. De un interes deosebit ar fi dozri ale insulinei i hormonilor de contrareglare glicemic. Asemenea dozri ar permite o interpretare mai nuanat a perturbrii metabolice, dar sunt foarte dificil de realizat n condiiile noastre. Continuarea studiului n aceast direcie i pe un numr mai mare de bolnavi va crete interesul i va contribui la definirea mai corect a implicaiilor clinice i terapeutice ale afectrii metabolice glicemice la o categorie, din pcate, numeroas de bolnavi.
Medicina Intern, volumul II, nr. 1
EDITORIALE
ECOCARDIOGRAFIA TRANSTORACIC. METOD DIAGNOSTIC ESENIAL N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

Minerva Muraru
ipertensiunea arterial pulmonar este un sindrom ce se caracterizeaz printr-o cretere progresiv a rezistenelor vasculare pulmonare, ceea ce determin insuficien cardiac dreapt i deces. Al treilea Simpozion Internaional pentru Hipertensiune Arterial Pulmonar (Veneia, 2003), pe baza unei mai bune nelegeri a mecanismelor patogenice, impune o nou clasificare a cauzelor implicate n aceast afeciune. Termenul hipertensiune pulmonar primitiv este nlocuit cu hipertensiune pulmonar idiopatic. Aceast clasificare, fa de cea anterioar (Evian, 1998), atrage atenia asupra factorilor de risc i a condiiilor asociate hipertensiunii arteriale pulmonare, fiind mai uor de folosit. Procesul care iniiaz modificrile patologice pulmonare nu este bine cunoscut. Creterea rezistenelor vasculare pulmonare se datoreaz unei asocieri patogenice ce cuprinde vasoconstricie, remodelare obstructiv a peretelui vascular pulmonar, inflamaie i tromboz. Cunoaterea declanrii i ntreinerii acestor mecanisme va nsemna beneficiu diagnostic i terapeutic. n ciuda complexitii mecanismelor de producere, aspectul clinic este asemntor, indiferent de etiologie. Iniial, manifestrile hipertensiunii arteriale pulmonare medii/moderate sunt necaracteristice. Aceasta determin o ntrziere sau ignorare a diagnosticului. Apariia disfunciei ventriculare drepte reprezint o etap avansat de boal, lezarea vascular pulmonar fiind difuz. De aceea, prognosticul este grav, decesul fiind obinuit. Metodele de diagnostic precoce permit o terapie agresiv ce poate schimba evoluia hipertensiunii arteriale pulmonare, cel puin n unele cazuri. Ghidul european de diagnostic i tratament al hipertensiunii arteriale pulmonare (dec. 2004) recomand ecocardiografia Doppler transtoracic, metod excelent de investigaie noninvaziv. Examinarea ecografic este metoda screening i de diagnostic, pentru pacienii cu suspiciune clinic de hipertensiune pulmonar. ACCP 2004 consider c este o metod de nivel A. O alt indicaie a ecografiei Doppler transtoracice se refer la persoanele asimptomatice, cu risc crescut. Se consider persoane cu risc crescut: pacienii cu mutaii genetice cunoscute, ce predispun la hipertensiune pulmonar; rudele de gradul
Spitalul Clinic Colea Clinica Medical
EDITORIALE
nti ale pacienilor cu HTP familial; pacienii cu sclerodermie; pacienii cu hipertensiune portal nainte de transplant hepatic i cei cu boli cardiace congenitale cu shunt sistemo-pulmonar. Uneori diagnosticul anomaliei congenitale se face n acelai timp cu cel al hipertensiunii pulmonare, iar ecocardiografia de contrast permite evidenierea shuntului intracardiac. Datele obinute permit aprecierea presiunii sistolice n artera pulmonar i consecinele hipertensiunii pulmonare: modificri funcionale i structurale ale cavitilor drepte, modificrile valvelor tricuspid, pulmonar, mitral, prezena lichidului pericardic. n absena unei obstrucii, presiunea sistolic n artera pulmonar este echivalent cu presiunea sistolic a ventriculului drept. Modificrile funcionale i structurale ale ventriculului stng sunt de asemenea apreciate prin examinare ecocardiografic. n anumite mprejurri, modificrile vasculare pulmonare apar doar la testul de efort; acesta poate fi obinut, neinvaziv, prin examinare ecocardiografic. Aprecierea presiunii pulmonare sistolice va ine cont de valorile normale: la persoane sntoase, la efort mediu, velocitatea tricuspidian crete de la 1,72 m/s la 2,46 m/s, iar la atlei crete de la 2,27 m/s la 3,41 m/s. Examinarea ecografic poate supraevalua presiunea arterial pulmonar la persoanele normale. n cazul pacienilor cu hipertensiune pulmonar sever, rezultatele pot fi subevaluate.
Ecocardiografia Doppler transtoracic permite un diagnostic de certitudine cu implicaii terapeutice i prognostice. n aceast idee se nscrie studiul publicat n acest numr de ctre Adriana Gurghean i colaboratorii. Studiul apreciaz funcia ventriculului drept la diferite categorii etiologice de hipertensiune arterial pulmonar: idiopatic, asociat, n boli parenchimatoase pulmonare i boala tromboembolic. Prezena lotului martor, ce cuprinde persoane de vrsta comparabil cu a pacienilor investigai, asigur corectitudinea rezultatelor. Evaluarea pacienilor s-a fcut prin examen clinic, radiologic, electrocardiografic i ecocardiografic. Din punct de vedere etiologic, cea mai mare severitate a hipertensiunii pulmonare i a modificrilor funcionale i structurale ale cavitilor drepte a aprut la pacienii cu hipertensiune pulmonar idiopatic. Sunt de remarcat o serie de parametri funcionali, msurai ecocardiografic, ce au fost folosii pentru aprecierea suferinei ventriculului drept. TAPSE i FAC sunt parametri necesari evalurii gradului de hipertensiune pulmonar, ce ar trebui s intre n evaluarea de rutin a bolii. De asemenea, studiul atrage atenia asupra unei alte cauze asociat cu modificri vasculare pulmonare severe, subevaluat diagnostic boala tromboembolic. Astfel de studii atrag atenia asupra patologiei asociat cu hipertensiune arterial pulmonar din ara noastr i permit aprecieri terapeutice i prognostice ale acestui sindrom.
EDITORIALE
NEFROPATIA DIABETIC. UN TIP ACTUAL DE BOAL CRONIC RENAL

Leonida Gherasim
oala cronic de rinichi (BCR), aa cum este definit n articolele succesive din Revista Medicina Intern (Nr. 4/2004 i Nr. 1/2005) este conceptul epidemiologic i clinic care dac, este corect aplicat, poate conduce la reducerea incidenei formelor avansate de insuficien renal. Dintre formele anatomo-clinice de BCR, nefropatia diabetic (ND) ocup un loc deosebit, datorit incidenei sale n cretere paralel prevalenei n cretere a diabetului zaharat (DZ) i datorit evoluiei sale progresive spre insuficien renal terminal (ESRD) condiie patologic care oblig la mijloace de substituie renal. n SUA, ca i n Europa i Japonia, ND este cauza cea mai frecvent de ESRD, reprezentnd aproximativ 42% din totalul cazurilor, fa de 35% pentru HTA i glomerulonefrite. Nefropatia diabetic are, prin caracterul su progresiv, nu numai risc de ESRD, dar i de morbiditate i mortalitate cardiovascular; excesul de risc cardiovascular este mult mai mare dect pentru progresia nefropatiei i este corelat cu prezena HTA i a aterosclerozei accelerate. Aproximativ 60% dintre bolnavii cu ND i insuficien renal decedeaz prin infarct miocardic, stroke sau insuficien cardiac. Nefropatia diabetic reprezint astfel un domeniu de cercetri comune pentru nefrologi, diabetologi, cardiologi i neurologi. Nefropatia diabetic este definit de prezena i persistena unei albuminurii de peste 300 mg/24 ore sau peste 200 g/min, la un pacient cu DZ tip 1 sau 2. Definiia este restrictiv ntruct presupune excluderea albuminuriei de alte cauze i n principal boala renal cronic de alte etiologii, infeciile tractului urinar, insuficiena cardiac i HTA. Nefropatia diabetic afecteaz pn la 35% dintre pacienii cu DZ tip 1 (n general dup 10 ani de evoluie a DZ), i ntre 25% i 60% dintre pacienii cu DZ tip 2 (dup aproximativ 25 de ani de evoluie a DZ). Tipul 2 de DZ fiind forma de diabet cea mai frecvent n populaia general, majoritatea problematicii ND se refer la complicaia microvascular din DZ tip 2. Relaiile microalbuminuriei descoperit la un diabetic (eliminare urinar de albumin EUA ntre 30-300 mg/zi) i nefropatia diabetic sunt relativ bine precizate astzi. n DZ tip 1 microalbuminuria este un marker de afectare microvascular, se asociaz cu scderea progresiv a ratei filtrrii glomerulare (cu aproximativ 3-4 ml/an) i este puternic predictiv prin apariia macroalbuminuriei i a insuficienei renale progresive.
Spitalul Universitar de Urgen, Bucureti
EDITORIALE
n DZ tip 2, microalbuminuria se coreleaz cu HTA, obezitatea, sindromul metabolic, excesul de sare, dar i cu o ND incipient. Asociaia ntre microalbuminurie i creterea TA este mai strns dect ntre rata excreiei de albumin i glicemie. n DZ tip 2, ND definit este sigur atunci cnd microalbuminuria a evoluat la macroalbuminurie (> 300 mg/24 ore) sau proteinurie clinic. Odat ce ND s-a instalat, rata de scdere RFG este ntre 4-22 ml/min/an, n medie cu 12 ml/min/an. Microalbuminuria progreseaz la nefropatie la 20-40% dintre pacienii cu DZ tip 2 i aceast evoluie poate fi n parte controlat (sczut) prin medicaie antihipertensiv nefroprotectiv. Studiile epidemiologice au identificat mai muli factori de risc pentru dezvoltarea i progresia de la microalbuminurie la ND i insuficien renal la pacienii cu DZ tip 2. HTA, controlul diabetului (hiperglicemiei), ritmul anual de cretere a EUA, durata diabetului, dislipidemia, fumatul i polimorfismul genetic al enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) sunt factorii de risc cel mai frecvent citai. HTA este unul din principalii factori de risc pentru dezvoltarea i progresia microalbuminuriei. n ND incipient, creterea TA tinde s fie de 34 mmHg/an, fa de 1 mmHg n DZ normoalbuminuric. Ca rezultat, prevalena HTA care este de aproximativ 40% la diabeticii cu microalbuminurie, crete la 70-80% atunci cnd ND este clinic manifest. Hipertensiunea arterial accelereaz pierderea funciei renale la pacienii cu ND, att pentru stadiul incipient, ct i pentru ND definit. Rolul major al HTA n progresia ND a condus la recomandarea noilor inte pentru nivelul TA la diabetici (130/80 120/80 mmHg) i la reco-
mandarea ACE-I sau/i blocanilor receptorilor de angiotensin, ca medicaie antihipertensiv preferat. Hiperglicemia este un factor de risc important pentru debutul microalbuminuriei i progresia spre macroalbuminurie. Glucotoxicitatea sau produii de glicare (AGE advanced glycation end products) sunt mecanismele patogenice cel mai frecvent evocate pentru producerea alterrilor funcionale i structurale ale celulelor endoteliale i ale mezangiului. Nivelul hemoglobinei glicate (HbAIC) sub 7-7,5% reduce riscul de dezvoltare a microalbuminuriei, iar la pacienii cu ND definit, nivelul HbAIC se coreleaz cu reducerea funciei renale. n studiul UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) controlul glicemic intensiv (HbAIC) a redus rata de progresie de la microalbuminurie la normoalbuminurie. Unele studii au artat c terapia intensiv cu insulin n DZ tip 2 (mai multe administrri zilnice) a prevenit progresia de la normoalbuminurie la microalbuminurie, dar i de la microalbuminurie la macroalbuminurie. Dislipidemia aterogen din DZ tip 2 ar fi un factor de risc independent pentru microalbuminurie. Nefrotoxicitatea lipidelor la nivel glomerular ar afecta funcia renal. Terapia cu statine nu a demonstrat pn n prezent un efect de protecie renal, dei reduce riscul de ateroscleroz accelerat ntlnit n insuficiena renal avansat din ND. Cunoaterea altor factori de risc pentru nefropatia diabetic incipient, definit sau cu insuficien renal avansat, pe lng HTA, controlul glicemic i dislipidemia, reprezint o premiz pentru prevenia i tratamentul celei mai redutabile complicaii microvasculare a DZ.
10
REFERATE GENERALE
BOALA CRONIC DE RINICHI. MODALITATE DE ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

PARTEA a II-a
Gabriel Mircescu, Cristina Cpu

Adres pentru coresponden: Dr. Gabriel Mircescu Confereniar universitar, UMF Carol Davila Bucureti ef Clinic - Departamentul de medicin intern i nefrologie Spitalul Clinic de Nefrologie Dr. Carol Davila Bucureti, Calea Griviei nr. 4, sector 1 tel: 212 91 94 fax: 212 91 26 e-mail: cdavilla@rdsnet.ro gmircescu@hotmail.com Dr. Cristina Cpu Asistent universitar, UMF Carol Davila Bucureti Departamentul de medicin intern i nefrologie Spitalul Clinic de Nefrologie Dr. Carol Davila
REZUMAT
n continuarea articolului din numrul precedent, care a definit conceptul de Boal cronic de rinichi i a pledat n favoarea introducerii sale ca instrument de uniformizare a limbajului medical i de analiz epidemiologic, sunt detaliate recomandrile ghidurilor de bun practic medical referitoare la abordarea diagnosticului i tratamentului bolii cronice de rinichi (BCR). Sunt discutate utilitatea i limitele metodelor uzuale de laborator pentru diagnosticul afectrii renale cronice, n special evaluarea proteinuriei i a ratei de filtrare glomerular, precum i indicaiile de efectuare a screening-ului i a monitorizrii paraclinice funcie de factorii de risc pentru dezvoltarea BCR i de stadiul acesteia. Deoarece exist numeroase dovezi c progresia bolii cronice de rinichi poate fi ncetinit prin msuri terapeutice aplicate din stadiile incipiente, a fost acordat o atenie deosebit depistrii precoce a BCR. De asemenea, sunt prezentate succint interveniile terapeutice recomandate n diferitele stadii ale bolii cronice de rinichi i este sugerat necesitatea abordrii integrate, n cooperare interdisciplinar, a asistenei medicale pentru bolnavii renali cronici. Cuvinte cheie: boal cronic de rinichi, proteinurie, rat de filtrare glomerular, strategia abordrii terapeutice
REFERATE GENERALE
ABORDAREA PACIENILOR
CU BOAL CRONIC DE RINICHI
Pornind de la clasificarea stadial a bolii cronice de rinichi, care utilizeaz nivelul filtratului glomerular, unanim acceptat ca cel mai bun indicator al funciei renale, a fost imaginat cadrul unitar pentru dezvoltarea unui model al evoluiei bolii cronice de rinichi i al interveniilor terapeutice adresate fiecrei etape evolutive (Figura 1)1.
EVALUARE DIAGNOSTIC
Identificarea pacienilor cu boal cronic de rinichi incipient Factorul de risc este definit prin asocierea cu un risc crescut pentru o anumit evoluie. Unele
Tabelul 1: Factorii de risc pentru dezvoltarea bolii cronice de rinichi Factori de susceptibilitate Socio-demografici vrsta naintat ras/etnie (afro-americani, hispanici etc.) pauperitate nivel sczut de educaie Factori de iniiere Socio-demografici expunere la unele substane chimice i condiii de mediu Clinici diabet zaharat hipertensiune arterial Clinici boli autoimune istoric familial de boli renale infecii sistemice greutate mic la natere infecii urinare masa redus a rinichilor litiaza reno-urinar antecedente de insuficien renal acut obstrucii ale tractului urinar grefa renal funcional medicamente nefrotoxice
caracteristici socio-demografice sau clinice constituie factori de risc asociai cu boala cronic de rinichi (Tabelul 1)1,2. Factorii de risc pentru dezvoltarea BCR pot fi clasificai n1: factori de susceptibilitate exprim predispoziia la afectarea rinichiului; factori de iniiere includ condiii care pot iniia direct afectarea rinichiului. Toate persoanele trebuie evaluate cu ocazia controalelor medicale periodice pentru identificarea factorilor de risc pentru boala cronic de rinichi. Indivizii cu factori de risc pentru BCR care au RFG 90 ml/min/1,73 m 2, dar nu i indicatori de afectare renal, trebuie considerate persoane cu risc crescut pentru dezvoltarea BCR, iar aceast stare este definit ca stadiul 0 al bolii cronice de rinichi1. Proporia persoanelor cu risc crescut pentru BCR nu este cunoscut, dar estimrile fcute n SUA sugereaz c numrul acestora poate depi numrul pacienilor cu boal cronic de rinichi3. Identificarea subiecilor la risc, n stadiul 0 al BCR, este deosebit de important din punct de vedere epidemiologic, deoarece permite aplicarea precoce i sistematic, la aceste persoane, a metodelor de screening pentru BCR, precum i iniierea msurilor de combatere a factorilor de risc influenabili. Subiecii care prezint factori de susceptibilitate sau de iniiere trebuie testai pentru markeri de afectare renal (examen sumar de urin pentru evidenierea calitativ a proteinuriei, albuminuriei, hematuriei i leucocituriei, raport
Figura 1: Model operaional de abordare a bolii cronice de rinichi (dup NKF-K/DOQI1)
14
BOALA CRONIC DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE
Tabelul 2: Plan de aplicare a screening-ului pentru boala cronic de rinichi (dupa Rossert si Wauters4) Cui se adreseaz? Cum se efectueaz? Cnd este indicat? Pacieni la risc 1. Benzi-test (n urina emis spontan) 1. Dac screening-ul a fost negativ HTA/boli cardiovasculare pentru proteinurie, hematii, leucocite repetare la 1-3 ani (funcie de factorul de risc) Diabet zaharat - Dac (+) pt. proteinurie msoar 2. Dac au fost evideniate anomalii Alte boli sistemice proteinurie/creatininurie aplicarea metodelor de diagnostic i tratament Antecedente familiale de boli renale - Dac (-) pt. proteinurie la bolnavi cu DZ sau HTA test albuminurie Infecii urinare recurente - Dac (+) pt. hematii/leucocite examenul sedimentului urinar Expunere la medicamente/toxice 2. Estimarea filtratului glomerular (formula Cockroft-Gault)
albumin/creatinin n eantion de urin emis spontan, creatininemie) i pentru evaluarea funciei renale (estimarea RFG pe baza creatininemiei)1,2,3. La persoanele cu risc crescut pentru BCR testarea trebuie efectuat iniial i repetat periodic, la intervale diferite (1-3 ani) n funcie de factorul de risc identificat, respectiv de procesul patologic subiacent2. Alte investigaii paraclinice (investigaii imagistice renale mai ales ecografie, evaluarea echilibrului hidro-electrolitic i acido-bazic, evaluarea funciilor de concentrare i acidifiere urinar) sunt recomandate n cazuri selecionate3. Rossert i Wauters au propus un plan de testare a persoanelor cu risc crescut pentru BCR (Tabelul 2 )4. Bolnavii care au factori de iniiere trebuie tratai adecvat fiecrei afeciuni n parte (de exemplu: control strict al glicemiei la diabetici, normalizarea valorilor presiunii arteriale la hipertensivi, ntreruperea expunerii la nefrotoxice etc.) n scopul prevenirii sau ntrzierii instalrii bolii cronice de rinichi5.
PARAMETRI DE LABORATOR PENTRU

DIAGNOSTICUL BOLII CRONICE DE RINICHI
Indicatori ai afectrii rinichiului Proteinuria Creterea excreiei urinare de proteine este un indicator sensibil de afectare a rinichiului n majoritatea bolilor renale, din stadiile incipiente pn n fazele avansate1. De aceea, evaluarea proteinuriei a fost recomandat ca metod de identificare precoce a bolii cronice de rinichi6.
n condiii fiziologice, excreia urinar de proteine este foarte redus, sub 150 mg/zi la aduli, const mai ales din mucoproteine i doar n mic msur din albumin (16 mg/zi) sau imunoglobuline (6 mg/zi)7. Creterea proteinuriei peste 250 mg/zi, persistent la determinri repetate n interval de trei luni, semnific afectarea rinichiului1,3. Excreia urinar crescut a albuminei peste 30 mg/zi la determinri repetate indic boal cronic de rinichi secundar diabetului zaharat, bolilor glomerulare sau hipertensiunii arteriale, n timp ce creterea eliminrii de globuline cu greutate molecular joas este un marker sensibil al unor boli tubulo-interstiiale1,3. Metoda utilizat pentru detectarea proteinelor din urin i timpul de colectare a specimenului de urin pentru analiz influeneaz rezultatele. Principalele metode disponibile pentru evidenierea proteinuriei sunt prezentate sintetic n Tabelul 3. Determinrile calitative care permit identificarea rapid a proteinuriei patologice cuprind: metoda colorimetric a benzilor-test (dipstick) limita de sensibilitate a benzilor-test standard pentru proteine totale este de 250 mg/l7, iar benzile-test specifice pentru albumin depisteaz concentraii ale albuminei n urin 3-4 mg/dl (3040 mg/l)1; metode turbidimetrice detecteaz concentraii de proteine de 2,5 mg/dl7. Evaluarea cantitativ este posibil prin metode turbidimetrice, colorimetrice i metoda biuretului, aceasta din urm fiind considerat metod de elecie7. Deoarece albuminuria este cel mai sensibil indicator al BCR consecutive diabetului zaharat,
15
REFERATE GENERALE
Tabelul 3: Metode de evideniere a proteinuriei Metoda A. Evaluare calitativ 1. metoda benzilor-test standard Avantaje specificitate ridicat uor de efectuat cost redus identific microalbuminuria sensibilitate ridicat cost redus larg disponibile cost redus cost redus sensibilitate egal pentru toate proteinele interferene minime este metoda de elecie consumatoare de timp imperfeciuni de colectare complet depinde de starea de hidratare a bolnavului imperfeciuni de colectare complet erori datorate eliminrii incomplete a vezicii acuratee imprecis definit Dezavantaje sensibilitate redus depinde de pH-ul urinei nu detecteaz microalbuminuria i lanurile uoare de imunoglobuline cost ridicat nu detecteaz proteinuria non-glomerular specificitate redus interfer cu numeroase medicamente depind de temperatur supraestimeaz albumina interfer cu numeroase medicamente depind de diluia probei subestimeaz proteinuriile tubulare interfer cu medicamente
2. metoda benzilor-test specific (pentru albumin) 3. metode turbidimetrice B. Evaluare cantitativ a) Metoda de laborator 1. metode turbidimetrice 2. metode colorimetrice 3. metoda biuretului b) Specimenul de urin 1. urina din 24 ore 2. urina din cursul nopii 3. proteine (albumin)/creatinin n prima urin de diminea
evit influena ortostatismului i efortului fizic nu depinde de starea de hidratare evit influena ortostatismului uor de aplicat
hipertensiunii arteriale i nefropatiilor glomerulare, care sunt cele mai frecvente tipuri de boli renale la aduli, utilizarea benzilor-test specifice pentru albumin este indicat pentru detectarea i monitorizarea afectrii rinichiului la aduli i la adolescenii cu diabet zaharat1. Datorit costului mai ridicat al metodelor de evideniere a albuminuriei, n populaia general screening-ul poate fi efectuat cu benzi-test standard, ns benziletest specifice pentru albumin sunt obligatorii n monitorizarea categoriilor de persoane cu risc crescut pentru dezvoltarea BCR (Tabelul 1 ). Prevalena BCR datorat anomaliilor de tract urinar i bolilor tubulare congenitale, care nu sunt caracterizate prin albuminurie, este mai mare la copii. De aceea, la copii este indicat utilizarea benzilor-test standard pentru proteine totale care pot detecta proteinuria cu greutate molecular mic, prezent n boli renale non-glomerulare1.
Microalbuminuria, definit drept excreia urinar de albumin ntre 30-300 mg/zi (valori situate sub limita de detecie a proteinelor totale prin metodele convenionale), este pus n eviden prin tehnicile imunochimice i radioimunologice8. Pn de curnd, colectarea urinii din 24 de ore era metoda preferat pentru efectuarea determinrilor cantitative ale proteinuriei. Totui, metoda este consumatoare de timp i supus unor erori semnificative datorate imperfeciunilor de colectare integral a urinii emise, iar rezultatele sunt influenate de starea de hidratare a bolnavului1. Colectarea urinii din cursul nopii a fost propus ca o metod alternativ, dar i aceasta este supus erorilor de colectare, iar erorile datorate eliminrii incomplete a vezicii urinare sunt mai importante n cazul intervalelor de colectare mai scurte1.
16
Pentru a evita inconvenientele colectrii urinii ntr-un interval de timp determinat, a fost introdus, ca metod alternativ de evaluare cantitativ, msurarea raportului proteine (albumin)/creatinin ntr-un specimen de urin emis spontan1,3,7. n principiu, deoarece proteinele urinare i creatinina au hidrosolubilitate ridicat, ceea ce face diluia lor n urin s fie similar i dac excreia urinar a creatininei este relativ constant pe parcursul zilei, raportul proteine/ creatinin reflect excreia de proteine1. Este preferat prima urin emis spontan dimineaa, deoarece are cea mai bun corelaie cu excreia de proteine n 24 de ore i evit apariia proteinuriei ortostatice. Dac prima urin de diminea nu este disponibil, evaluarea raportului proteine (albumin)/creatinin este posibil i ntr-un eantion de urin emis spontan n cursul zilei6. La copii, pentru excluderea proteinuriei ortostatice este necesar analiza urinii matinale, dac a fost gsit proteinurie la un eantion recoltat ntmpltor1. Valorile normale ale raportului proteine/ creatinin sunt < 200 mg/g, iar ale raportului albumin/creatinin < 30 mg/g3,6. Dei eliminarea variabil a creatininei n funcie de sex, vrst, ras i masa corporal ar putea reduce nivelul de precizie a metodei, mai multe studii care au analizat comparativ raportul proteine (albumin)/ creatinin din eantion spontan de urin cu dozarea proteinuriei (albuminuriei) din urina colectat n 24 de ore, la aduli i copii, cu sau fr diabet zaharat, au artat o bun corelaie, cu o sensibilitate de 93% i o specificitate de 94%1. n consecin, evaluarea raportului proteine (albumin)/creatinin este indicat pentru confirmarea unei proteinurii patologice suspectat dup un test calitativ pozitiv i pentru monitorizarea proteinuriei la bolnavi cu boal cronic de rinichi1,3. Din considerentele enunate anterior, raportul albumin/creatinin este recomandat la aduli, iar raportul proteine/creatinin la copii. Ghidurile practice pentru evaluarea bolii cronice de rinichi1 propun urmtoarele recomandri referitoare la utilizarea proteinuriei drept indicator al afectrii rinichiului: 1. Detectarea i monitorizarea proteinuriei trebuie efectuat pe specimene de urin emise spontan, preferabil prima urin de diminea, cu toate c i o prob recoltat
ntmpltor este acceptabil. n majoritatea cazurilor nu este necesar colectarea urinii din 24 de ore1,3; 2. Metoda benzilor-test standard sau specifice pentru albumin este indicat ca test screening pentru detectarea proteinuriei. Pacienii cu test pozitiv trebuie evaluai n interval de 3 luni prin metode cantitative: determinarea raportului proteine/creatinin sau albumin/creatinin n eantion de urin emis spontan1,3; 3. Pacienii cu risc crescut pentru dezvoltarea bolii cronice de rinichi trebuie testai pentru albuminurie fie cu benzi-test specifice, fie prin determinarea raportului albumin/creatinin1,3; 4. Pacienii cu cel puin dou teste cantitative pozitive (proteine/creatinin >200 mg/g sau albumin/creatinin >30 mg/g) n interval de 3 luni au proteinurie persistent i trebuie evaluai i tratai ca pacieni cu BCR1,3; 5. Monitorizarea pacienilor cu boal cronic de rinichi trebuie realizat prin msurtori cantitative ale proteinuriei: preferabil, raportul albumin/creatinin. Dac acesta depete 500-1000 mg/g, poate fi folosit raportul proteine totale/creatinin1. Principalul dezavantaj al evalurii proteinuriei drept indicator de afectare a rinichiului deriv din marea variabilitate intra-individual a excreiei urinare de proteine i albumin. Deviaia standard raportat de majoritatea studiilor este de 40-50%1. Activitatea fizic, dieta, menstruaia i infeciile tractului urinar sunt situaii clinice care influeneaz proteinuria. Rezultate fals-pozitive pentru proteinurie, care nu semnific BCR, apar n cazuri de deshidratare, hematurie macroscopic, infecii urinare, efort fizic, pH urinar alcalin (dup ageni farmacologici sau din alte cauze) etc.1 De aceea, testele anormale trebuie repetate, iar diagnosticul de afectare a rinichiului trebuie afirmat numai dac proteinuria persist (unii autori recomand pn la 5 teste pozitive) i dup analiza atent a situaiei clinice a bolnavului1. Alti indicatori ai afectrii rinichiului Anomaliile sedimentului urinar (hematurie, leucociturie, cilindrurie) sunt markeri adiionali ai bolii cronice de rinichi care pot, n plus, sugera
17
REFERATE GENERALE
tipul de nefropatie1. Evidenierea calitativ prin metoda benzilor-test este, de obicei, suficient pentru screening, ns examinarea sedimentului urinar este necesar pentru stabilirea tipului de boal renal, la pacienii cu BCR i trebuie luat n considerare la persoanele cu risc crescut pentru BCR1. Examenul microscopic al urinii este influenat de pH-ul i osmolalitatea probei: la pH alcalin sau osmolalitate <360 mOsm/kg H2O (densitate urinar <1009), eritrocitele i leucocitele tind s fie lizate i pot s nu fie evideniate la microscop7. Cu ct intervalul de timp ntre recoltarea probei i examinarea microscopic este mai mare, cu att crete riscul aspectului fals-negativ la examenul sedimentului urinar9. n consecin, examenul microscopic de rutin (n cmp strlucitor) are o sensibilitate redus i nu poate fi considerat metod etalon. Cuantificarea hematuriei semnificative poate fi realizat9: pe eantion de urin colectat n timp determinat (metod consumatoare de timp, dar cu posibiliti de eroare mai limitate) limita maxim a excreiei urinare normale de hematii a fost considerat 500 000 hematii/12 ore; n camere de numrat (pe unitatea de cmp) valoarea maxim normal este de 2 hematii/l, ceea ce corespunde aproximativ cu 2 hematii/cmp. Imprecizia metodei deriv din dependena sa de recuperarea celulelor dup centrifugare (variaz ntre 50-90%), de volumul n care sedimentul este resuspendat, de volumul examinat sub lamel (poate varia de pn la 10 ori). Metoda etalon pentru examinarea sedimentului urinar este considerat microscopia cu contrast de faz, dar aceasta nu este disponibil n mod curent9. Datorit limitelor metodelor uzuale, este preferabil corelarea examinrii sedimentului urinar cu metoda benzilor-test pentru hemoglobin i esteraza leucocitar7. Celulele eliminate n urin provin fie din rinichi, fie din diverse regiuni ale tractului urinar sau genital1, astfel nct identificarea hematuriei sau leucocituriei prin metodele calitative ale benzilor-test trebuie completat cu analiza aspectului celulelor din sedimentul urinar i necesit coroborarea cu date clinice pentru a
afirma boal cronic de rinichi. Hematuria persistent este sugestiv pentru o nefropatie glomerular dac 75-80% dintre eritrocite sunt dismorfe7, dac este asociat cu cilindri hematici sau granuloi, sau dac sunt prezente 5% acantocite7. Hematuria cu hematii izomorfe poate fi prezent n boli renale chistice, dar, n majoritatea cazurilor, este expresia unor afeciuni ale tractului urinar (tumori, litiaz, infecii) care nu sunt ncadrate n contextul BCR, ci reprezint numai factori de risc pentru dezvoltarea acesteia1. Investigaiile imagistice reno-urinare ofer informaii utile pentru diagnostic n aceste situaii. Cilindruria cu cilindri granuloi, ceroi sau celulari (hematici, leucocitari, epiteliali) indic afectarea rinichiului, n timp ce cilindrii hialini pot aprea i n alte condiii clinice: insuficien cardiac, stri febrile, efort fizic intens sau chiar la persoane sntoase7. Leucocituria este semn de BCR dac este asociat cu cilindri leucocitari, respectiv eozinofilurie (aspect sugestiv pentru nefropatii tubulointerstiiale) sau dac este nsoit de proteinurie exprimat prin raport proteine/creatinin >200 mg/g1. Dimpotriv, leucocituria chiar persistent n absena proteinuriei (raport proteine/creatinin <200 mg/g) sugereaz leziuni ale tractului urinar1 sau originea n tractul genital (mai ales la femei). Anomaliile investigaiilor imagistice renale (ecografie, urografie intravenoas UIV, tomografie computerizat TC, rezonan magnetic nuclear, explorri izotopice) pot sugera fie boli urologice, fie boli renale intrinseci. Investigaiile imagistice sunt indicate la pacienii cu boal cronic de rinichi i la cei cu risc crescut de dezvoltare a BCR datorat litiazei, infeciilor, obstruciei, refluxului vezico-ureteral sau bolii polichistice renale1. Datorit uurinei de efectuare i inocuitii sale, ecografia reno-urinar este cea mai utilizat investigaie imagistic. Ofer informaii morfologice asupra rinichilor i cilor urinare i poate identifica bolile renale chistice, nefrocalcinoza, litiaza, tumorile, hidronefroza. Investigaiile radiologice cu substane de contrast iodate (UIV, TC) prezint risc de toxicitate renal mai ales la pacienii cu disfuncie a rinichiului. De aceea, trebuie indicate numai dac beneficiul diagnostic pe care l ofer depete riscurile1. Pacienii cu boal cronic de rinichi i persoanele cu risc crescut pentru dezvoltarea BCR
18
necesit evaluare pentru anomalii ale sedimentului urinar. Investigaiile imagistice renale trebuie efectuate la pacienii cu BCR i, selectiv, la indivizi cu risc crescut pentru BCR1. Filtratul glomerular Rata de filtrare glomerular este cel mai bun indicator global al funciei renale1,3. Deoarece RFG total este egal cu suma ratelor de filtrare ale fiecrui nefron funcional, aceasta poate fi folosit drept index al masei renale funcionale1. n Tabelul 4 sunt sintetizate metodele directe i indirecte de evaluare a filtratului glomerular.
Cea mai precis apreciere a RFG este obinut prin msurarea clearance- ului inulinei, iar metodele izotopice (cu 125I-iothalamat, 99mTc-DTPA sau 51Cr-EDTA) i clearance-ul plasmatic al unor substane exogene de contrast radiologic (iohexol) au o foarte bun corelaie cu acesta11,12. Deoarece sunt dificil de efectuat, n practica uzual sunt preferate clearance-urile unor substane endogene (ndeosebi creatinina) i metodele indirecte bazate pe creatinina seric. Utilizarea creatininemiei drept parametru biochimic pentru estimarea RFG s-a bazat pe
Tabelul 4: Metode de evaluare a filtratului glomerular Metoda A. Determinare direct 1. Clearance-uri ale unor substane exogene - inulina - izotopi radioactivi - substane de contrast 2. Clearance-uri ale unor substane endogene - creatinina Avantaje substanele exogene filtreaz liber glomerular precizie ridicat este eliminat exclusiv prin FG este metoda etalon sunt eliminai aproape exclusiv prin FG coeficient de variaie a msurrii RI1% coeficient de corelaie cu Clinulinei = 0,97a coeficient de corelaie cu Clinulinei = 0,986a permite efectuarea concomitent a UIV uor de efectuat cost redus evit administrarea de substane exogene corecie pentru vrst i suprafa corporal evit variabilitatea funcie de mas muscular coeficient de corelaie cu ClI-thalamat = 0,72b coeficient de corelaie cu ClI-thalamat = 0,72b corecteaz supraestimarea Clcreatininei util pentru FG<15-20 ml/min/1,73 m 2 metod rapid i simpl nu necesit colectarea urinii coeficient de corelaie cu ClI-thalamat = 0,72b nu necesit colectarea urinii includ i alte variabile dect creatinina coeficient de corelaie cu ClI-thalamat = 0,71b metod rapid i simpl coeficient de corelaie cu ClI-thalamat = 0,68b depinde de masa muscular, vrst, sex imprecizia metodei analitice pt. creatinin supraestimeaz FG deoarece creatinina este excretat i pe cale extrarenal imprecizia metodei analitice pt. creatinin sunt supuse erorilor n anumite condiii clinice: edeme, obezitate, pierderi musculare, vrste extreme vegetarieni, modificri rapide ale funciei renale Dezavantaje metode laborioase necesit colectarea urinii n interval fix nu permit evaluare rapid i repetitiv coeficient de variaie a msurrii inulinei 5% cost mai ridicat fa de inulin expunere la radiaii nu sunt disponibili pe scar larg risc de reacii alergice la iod dependen de masa corporal necesit colectarea urinii n interval fix depinde de rata de generare a creatininei imprecizia metodei analitice pt. creatinin supraestimeaz FG datorit secreiei tubulare a creatininei depinde de aportul proteic subestimeaz FG datorit reabsorbiei tubulare a ureei
- uree - Cluree+Clcreat/2 B. Estimare indirect 1. creatininemie
2. ecuaii bazate pe creatinin + alte variabile - ecuaii MDRD - ecuaia Cockroft-Gault
FG: filtrat glomerular; RI: radioizotop; UIV: urografie intravenoas; Cl: clearance; a: date dup Dear i Newell10 ; b: date din NFK-K/DOQI1.
19
REFERATE GENERALE
presupunerea c ratele de generare i excreie ale creatininei sunt constante i c este eliminat exclusiv pe cale renal, prin filtrare glomerular11. ns, producia creatininei depinde de masa muscular, vrst i sex11,12, excreia renal se face i prin secreie tubular i exist eliminare extrarenal prin degradare intra-intestinal (la bolnavii cu reducere marcat a funciei renale, aceasta din urm asigur pn la 2/3 din eliminarea zilnic a creatininei)1,12. n plus, sensibilitatea metodei analitice (mai ales metoda Jaff) este redus datorit interferenei cu cromogeni plasmatici11,12 i exist variaii semnificative ntre laboratoare n privina calibrrii metodelor, cu diferene sistematice de pn la 0,2-0,4 mg/dl1. Ca urmare, creatininemia este un indicator lipsit de sensibilitate al RFG: filtrarea glomerular trebuie s scad cu 50% pentru a induce creterea creatininei serice peste limita superioar a normalului3 sau, altfel spus, 40% dintre persoanele cu RFG sczut au creatininemia n limitele normale ale laboratorului1. n consecin, concentraia creatininei serice nu trebuie folosit ca metod unic pentru evaluarea nivelului funciei rinichilor1,3. Msurarea clearance-ului creatininei endogene ofer unele avantaje12 (Tabelul 4), ns nu este o metod cu mult mai fidel de apreciere a filtrrii glomerulare deoarece: colectarea urinii ntr-un interval fix de timp (24 de ore sau 100 minute) este supus erorilor1,3, care pot fi responsabile de variaii n eliminarea creatininei de 314% la persoanele instruite i de pn la 70% la pacienii insuficient instruii12; excreia creatininei este variabil de la o zi la alta1; creatinina este eliminat urinar prin filtrare glomerular i secreie tubular. Aceasta din urm crete compensator pe msura reducerii filtrrii glomerulare, astfel nct clearance-ul creatininei supraestimeaz filtrarea glomerular cu 10-40% la indivizii sntoi i cu un procent mai mare, dar imprevizibil la pacienii cu BCR1,12. Secreia tubular este maxim la o creatininemie de aproximativ 2 mg/dl13. Msurarea clearance- ului creatininei pe eantioane de urin colectate n timp determinat nu amelioreaz precizia estimrii ratei de filtrare
glomerular comparativ cu rezultatele ecuaiilor de predicie, dar furnizeaz informaii utile n unele situaii clinice1: evaluarea RFG la pacieni vegetarieni, la cei care primesc supliment de creatin sau care au reducerea masei musculare (amputaii, malnutriie, boli musculare scheletice, para- sau cvadriplegie); evaluarea statusului nutriional; evaluarea necesitii de iniiere a dializei. n scopul corectrii supraestimrii RFG de ctre clearance-ul creatininei, a fost propus estimarea RFG prin calcularea mediei aritmetice dintre clearance-urile ureei i creatininei, deoarece ureea este reabsorbit tubular i clearance-ul ureei subestimeaz RFG12. Dei acest calcul nu are suport fiziologic i este supus unei mari variabiliti, s-a dovedit a fi o metod precis de estimare a filtrrii glomerulare, bine corelat cu clearance- ul inulinei, la bolnavii cu BCR avansat (RFG <1520 ml/min/1,73 m2)12. Blocarea competitiv a secreiei tubulare de creatinin prin administrarea Cimetidinei pe cale oral ncearc, de asemenea, s evite unul dintre factorii de supraestimare a RFG prin clearance-ul creatininei endogene, ns numrul pacienilor studiai este relativ mic i nu exist o standardizare a tehnicii12. Pentru a depi limitele enumerate au fost imaginate o serie de ecuaii de predicie a RFG pe baza concentraiei serice a creatininei. Toate formulele iau n considerare inversul creatininei plasmatice drept cea mai important variabil independent pentru calcularea RFG12 i includ, de asemenea, alte variabile (greutate, nalime, sex, vrst, ras etc.) precum i diferii factori de corecie3,12,13. Cea mai simpl i des utilizat este ecuaia Cockroft-Gault3,12:
Clcr (ml/min) = [140 vrsta (ani)] G (kg) 0,85 72 Scr (mg/dl) (dac subiectul este femeie)
unde: Clcr clearance-ul creatininei; G greutatea corporal; Scr concentraia creatininei serice. Acurateea ecuaiei Cockroft-Gault pentru estimarea RFG este acceptabil dac nivelul creatininemiei este stabil11. Ecuaiile derivate din
20
studiul MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) care iau n considerare, n plus, azotul ureic i albumina seric permit o estimare mai precis a RFG12,14, mai ales la bolnavii cu RFG <90 ml/min/1,73 m2[3] i la cei cu creatininemie >2,5 mg/dl12. La subiecii cu RFG normal sau crescut, ecuaia MDRD are acuratee mai redus i nu ofer avantaje fa de ecuaia CockroftGault14. Cea mai util n practic este12,13: RFG = 170 x (Scr)-0,999 x (vrsta n ani)-0,176 x (BUN)-0,170 x (Alb)+0,318 x 0,762 (dac subiectul este femeie) x 1,18 (pentru rasa neagr) unde: RFG rata de filtrare glomerular n ml/min/1,73 m2; Scr concentraia creatininei serice n mg/dl; BUN concentraia azotului ureic sanguin n mg/dl; Alb concentraia albuminei plasmatice n g/dl. O ecuaie MDRD abreviat, fr albumin i azot ureic sanguin, ofer o precizie satisfctoare3,13: RFG = 186 x (Scr)-1,154 x (vrsta n ani)-0,203 x 0,742 (dac este femeie) x 1,21 (pentru rasa neagr) Ecuaiile de predicie a RFG sunt supuse erorilor n unele situaii clinice: vrste extreme, malnutriie sever, obezitate, boli musculoscheletice, paraplegie i cvadriplegie, diet vegetarian, modificri rapide ale funciei renale, necesitatea calculrii dozelor optime ale medicamentelor potenial toxice care sunt excretate prin rinichi. n toate aceste situaii este necesar msurarea direct RFG prin metode de clearance3,13. Ghidurile de practic medical1 recomand estimarea ratei de filtrare glomerular drept cel mai bun indicator global al nivelului funciei rinichilor. Nivelul RFG trebuie estimat cu ajutorul ecuaiilor de predicie care iau n calcul concentraia seric a creatininei i unele sau toate variabilele urmtoare: vrst, sex, ras, mas corporal1. Pentru aduli, cele mai utile estimri sunt realizate de ecuaiile MDRD i Cockroft-Gault1. Performanele ecuaiilor de predicie n evaluarea RFG depind de acurateea tehnicilor de laborator pentru determinarea creatininei serice. Diferenele dintre laboratoare n privina calibrrii tehnicilor de msurare a creatininemiei sunt responsabile de erori n estimarea RFG de pn
la 20%, mai ales la pacienii cu valori apropiate de normal3. n consecin, laboratoarele clinice i productorii de analizoare automate trebuie s calibreze tehnicile de determinare a creatininei serice folosind un standard internaional1. Avnd n vedere problemele ridicate de utilizarea creatininei plasmatice pentru estimarea RFG, a fost propus nlocuirea sa cu alt protein endogen plasmatic: cistatin C. Cistatin C este produs de celulele nucleate cu o rat constant, independent de masa muscular sau sex, neinfluenta de procese inflamatorii sau maligne i este filtrat liber prin glomeruli. Este reabsorbit la nivel tubular, dar numai pentru a fi integral metabolizat la acelai nivel12. Concentraia plasmatic a cistatin C este corelat liniar cu RFG, astfel nct este mai sensibil dect creatininemia pentru detectarea reducerilor mici ale RFG12. Dei variaia intraindividual a cistatin C este mai mare dect a creatininei, concentraia sa plasmatic a permis o evaluare bun a modificrilor RFG n timp11. Deocamdat, dei pare promitor, acest nou parametru endogen al RFG nu s-a impus pe scar larg deoarece nu poate fi determinat curent dect n puine laboratoare i, mai ales, deoarece nu exist suficiente studii care s-l valideze la toate categoriile de pacieni.
EVALUAREA PACIENILOR CU BOAL

CRONIC DE RINICHI IDENTIFICAT
Toi pacienii cu boal cronic de rinichi trebuie investigai pentru a determina1: diagnosticul etiologic (tipul bolii renale); afeciunile asociate (co-morbiditi); severitatea BCR pe baza nivelului funciei renale; complicaiile asociate declinului funciei renale; riscul de pierdere a funciei renale i de apariie a bolii cardiovasculare. Anamneza, examenul fizic i analizele de laborator uzuale ofer indicii utile privind tipul bolii de rinichi i sunt, deseori, suficiente pentru afirmarea diagnosticului. Diagnosticul etiologic cert este realizat pe baza examenului anatomopatologic prin biopsia renal sau pe baza investi-
21
REFERATE GENERALE
gaiilor imagistice reno-urinare 1 . Datorit riscurilor pe care le prezint, biopsia renal i investigaiile imagistice invazive sunt evitate dac diagnosticul cert nu modific tratamentul i prognosticul bolii1. Avnd n vedere marea diversitate a afeciunilor renale progresive care reprezint substratul bolii cronice de rinichi, definite conform aspec-
tului histopatologic i etiologiei (Tabelul 5), precum i interveniile terapeutice specifice unora dintre acestea, mai ales n stadiile precoce ale BCR, trebuie ntreprinse toate eforturile pentru identificarea corect a bolii renale cauzale. Ori de cte ori este posibil, trebuie instituite msurile de tratament specifice care ar putea stopa sau ntrzia progresia bolii3.
Tabelul 5: Substratul posibil al bolii cronice de rinichi (modificat dup NKF-K/DOQI1) Aspect anatomo-patologic I. Boli glomerulare (primitive sau secundare) A. Glomerulonefrite proliferative - mezangio-proliferative - membrano-proliferative - proliferativ focal - proliferativ difuz - proliferativ extracapilar B. Boli glomerulare non-inflamatorii - boala glomerular cu leziuni minime - glomeruloscleroza focal i segmentar - nefropatie membranoas - boli glomerulare fibrilare - glomeruloscleroza diabetic - nefrite ereditare II. Boli vasculare A. ale vaselor mari B. ale vaselor medii nefroangioscleroza C. ale vaselor mici microangiopatii III. Boli tubulo-interstitiale A. Nefrite tubulo-interstiiale - pielonefrite - nefropatie la analgezice - nefrite interstiiale alergice - nefrite interstiiale autoimune - nefrite interstiiale granulomatoase B. Boli tubulo-interstiiale non-inflamatorii - nefropatie de reflux - nefropatie obstructiv - nefropatii metabolice - rinichi mielomatos IV. Boli renale chistice - boala polichistic - boala chistic medular - scleroza tuberoas - boala von Hippel-Lindau V. Boli ale grefei renale - rejet cronic - boal recurent - toxicitate medicamentoas - glomerulopatie de transplant Exemple de etiologie Lupus eritematos sistemic, vasculite, crioglobulinemie, infecii virale i bacteriene
Boal Hodgkin Infecie cu HIV, toxicitatea heroinei Carcinoame, toxicitate medicamentoas Amiloidoz Diabet zaharat tip I i II Sindrom Alport Stenoz de arter renal, nefropatie ischemic Hipertensiune arterial Sindrom hemolitic uremic, siclemie Infecii, litiaz Antiinflamatorii nesteroidiene Antibiotice Sarcoidoz Reflux vezico-ureteral Litiaz, neoplazii, afeciuni prostatice Hiperuricemie, oxaloz, cistinoz Mielom multiplu Autozomal dominant sau recesiv
Boli glomerulare Ciclosporina, Tacrolimus
22
A doua etap a evalurii diagnostice a pacienilor cu BCR cuprinde identificarea comorbiditilor: afeciuni asociate independente de boala renal sau afeciuni potenial generatoare ale BCR precum diabetul zaharat, hipertensiunea arterial sau obstrucii ale tractului urinar1. O atenie deosebit trebuie acordat bolilor cardiovasculare datorit influenei lor asupra morbiditii i mortalitii pacienilor cu BCR. Trebuie aplicate msurile adecvate de ngrijire a tuturor co-morbiditilor identificate 1,3. De asemenea, trebuie depistate i tratate toate cauzele potenial reversibile de agravare a declinului funcional renal: depleie volemic prin deshidratare, insuficien cardiac sau stare septic, obstruciile tractului urinar, hipertensiunea arterial necontrolat, ageni nefrotoxici2. La toi bolnavii cu BCR trebuie evaluat severitatea afeciunii (stadializarea bolii, funcie de RFG care exprim gradul declinului funcional
renal) i trebuie identificate complicaiile potenial asociate: anemie, malnutriie, boal osoas renal, neuropatie, scderea calitii vieii3,13. Evaluarea sistematic a acestora este indicat ncepnd cu stadiul 3 al BCR (RFG <60 ml/min/1,73 m2) prin parametri specifici: hemogobina, parametri ai statusului fierului, albuminemie, scor global subiectiv de apreciere a strii de nutriie, calcemie, fosfatemie, parathormon seric, electrolii serici, viteza de conducere nervoas, chestionare privind calitatea vieii1,15 (Tabelul 6 ). n toate stadiile BCR este indicat depistarea factorilor favorizani ai accelerrii declinului funcional renal ( Tabelul 7 ) i combaterea acestora1,2. Monitorizarea regulat a presiunii arteriale este obligatorie n toate stadiile BCR 1,3,13. Monitorizarea paraclinic trebuie efectuat periodic, la intervale diferite n funcie de stadiul BCR (cel puin anual n primele dou
Tabelul 6: Evaluarea suplimentar recomandat la bolnavii cu RFG <60 ml/min/1,73 m2 (dup Kaus i Levey15) Complicaie Anemie Parametri uzuali de evaluare Hemoglobin Parametri adiionali Dac exist anemie: - indici eritrocitari - numrtoare reticulocite - status-ul fierului (sideremie, capacitate de legare a fierului, saturaia transferinei, feritinemie) - hemocult - evaluarea co-morbiditilor Dac exist malnutriie: - excreie urinar de azot ureic (urina/24 ore) - aprecierea aportului caloric i de proteine - evaluarea co-morbiditilor Dac sunt anormale: - nivelul seric de vitamina D - radiografii osoase - densitometrie osoas Dac exist simptome: - examen neurologic - electrolii serici - vitez de conducere nervoas - electroencefalogram - evaluarea co-morbiditilor Dac exist anomalii: - evaluarea co-morbiditilor - reabilitare fizic - reabilitare vocaional - psihoterapie - educaia auto-ngrijirii
Malnutriie
Boala osoas
Greutate Anamneza dietetic Albumina seric Scor global subiectiv Calcemie Fosfatemie Parathormon seric Parestezii Senzaie de picioare nelinitite Anomalii ale status-ului mental Tulburri de somn Chestionare standardizate (SF-36, KDQOL etc.)
Neuropatie
Alterarea calitii vieii
23
REFERATE GENERALE
Tabelul 7: Factori de accelerare a declinului funciei renale (dup Parmar MD2) Activitate persistent a bolii de baz Proteinurie persistent Hipertensiune arterial Hiperglicemie Diet hiperproteic Diet bogat n fosfai Hiperlipidemie Hiperfosfatemie Anemie Boli cardiovasculare Fumat
stadii i mai des pentru cazurile cu RFG <60 ml/ min/1,73 m2) i trebuie s includ1,13: creatininemia pentru estimarea RFG prin ecuaii de predicie; raportul albumin/creatinin din urina emis spontan; examenul sedimentului urinar; investigaii imagistice renale; bilan hidro-electrolitic i acido-bazic (sodiu, potasiu, clor, bicarbonat n ser). Monitorizarea paraclinic mai frecvent este, de asemenea, indicat la bolnavii cu reducerea RFG cu 4 ml/min pe an, n prezena factorilor de risc pentru progresie accelerat (Tabelul 7), n caz de expunere la factori de risc pentru scdere acut a RFG, sau cnd sunt aplicate metode terapeutice de ncetinire a progresiei bolii renale. n stadiile avansate trebuie determinai i ali parametri biologici pentru identificarea i monitorizarea eventualelor complicaii.
INTERVENII TERAPEUTICE
Obiectivul principal al definirii stadiale a bolii cronice de rinichi const n detectarea precoce a afectrii rinichiului pentru iniierea msurilor terapeutice individualizate la momentul potrivit n evoluia progresiv a BCR, cu scopul ncetinirii acesteia i al prevenirii efectelor sale nefavorabile2,3. Pentru fiecare pacient trebuie stabilit un plan clinic de aciune adecvat stadiului bolii cronice de rinichi, definit conform clasificrii NKF-K/DOQI1. Persoanele cu risc crescut pentru dezvoltarea bolii cronice de rinichi, dar fr semne de afectare
a rinichiului beneficiaz de screening-ul periodic pentru BCR (cu ocazia consultului medical general) prin examen de urin i creatininemie, precum i de instituirea msurilor de combatere a factorilor de risc modificabili (controlul strict al glicemiei i al valorilor presiunii arteriale, ntreruperea administrrii de ageni nefrotoxici, ndeprtarea obstruciilor tractului reno-urinar, tratamentul infeciilor urinare)2,3,5. O sintez a abordrii terapeutice a pacienilor cu BCR, difereniat dup stadiul bolii i n relaie cu complicaiile metabolice specifice fiecrui stadiu, este prezentat n Tabelul 8. Principalele msuri terapeutice adresate prevenirii i/sau ncetinirii progresiei BCR, care i-au dovedit eficiena i trebuie aplicate din primele stadii constau n1,2,5: controlul strict al glicemiei la diabetici: meninerea hemoglobinei glicozilate sub 7%; controlul strict al presiunii arteriale: valori sub 130/80 mmHg la pacieni cu boli renale non-diabetice i proteinurie mic; valori sub 125/75 mmHg la pacieni cu diabet zaharat sau proteinurie 1 g/zi; renoprotecie prin blocarea efectelor angiotensinei II. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) i blocanii receptorilor tisulari AT 1 ai angiotensinei (BRA) reduc rata de progresie a BCR, independent de aciunea lor antihipertensiv. Aceasta se datoreaz efectelor hemodinamice glomerulare (reducerea hipertensiunii din capilarele glomerulare) i, implicit, reducerii filtrrii glomerulare a proteinelor, cu scderea proteinuriei1,16. Efectul benefic a fost demonstrat pentru proteinurie >0,5 g/zi la pacieni non-diabetici1. La bolnavii diabetici, IECA i BRA diminu albuminuria i ntrzie apariia microalbuminuriei1,16. n plus, medicamentele care antagonizeaz aciunile angiotensinei II pot oferi renoprotecie i prin reducerea proliferrii celulare i a fibrozei mediate de angiotensina I. IECA i/sau BRA sunt recomandai tuturor pacienilor cu boal cronic de rinichi n absena contraindicaiilor (stenoz de arter renal bilateral sau pe rinichi unic). La bolnavii cu creatininemie 3 mg/dl utilizarea acestor medicamente rmne indicat, dar necesit
24
Tabelul 8: Intervenii terapeutice recomandate n diferitele stadii ale bolii cronice de rinichi (dup datele din referinele K/DOQI1 i Parmar2) Intervenii terapeutice* controlul strict al glicemiei controlul strict al presiunii arteriale medicaie specific bolii renale cauzale: imunosupresie n glomerulonefrite evitarea agenilor nefrotoxici depistarea i reducerea factorilor de risc cardiovascular oprirea fumatului msuri de ncetinire a progresiei i a proteinuriei: blocarea sistemului renin-angiotensin 2. afectarea rinichiului ncepe s creasc parathormonul seric estimarea progresiei prin monitorizarea RFG la 6-12 luni interval cu RFG = 60-89 (la RFG 60-80) evaluarea i tratamentul co-morbiditilor 3. RFG = 30-59 reducerea absorbiei calciului (RFG < 50) evaluarea i tratamentul complicaiilor: scade activitatea lipoproteinlipazelor - monitorizarea dietei malnutriie - controlul anemiei (eritropoietina, feroterapie) debutul hipertrofiei ventriculare stngi - controlul fosfatemiei (diet, chelatori intestinali) debutul anemiei (deficit eritropoietina) - controlul hipocalcemiei (calciu per os, vitamina D) - evitarea malnutriiei 4. RFG = 15-29 hiperfosfatemie restricie dietetic de potasiu acidoz metabolic alcalinizante (bicarbonat de sodiu) tendin la hiperpotasemie pregtire psihologic n vederea TSFR creterea trigliceridelor plasmatice alegerea modalitii TSFR crearea cii de abord vascular pentru hemodializ 5. decompensarea rini- uremie iniierea TSFR (dac este prezent uremia) chiului (RFG < 15) boal cardiovascular iniierea mai precoce a TSFR la diabetici
* : includ msurile terapeutice din stadiul precedent; BCR: boal cronic de rinichi; RFG: rata de filtrare glomerular exprimat n mL/min/1,73 m2; : scdere; TSFR: tratament de substituie a funciilor renale.
Stadiul BCR 1. afectarea rinichiului cu RFG 90
Consecine metabolice
precauie: tratamentul va fi nceput cu doze mici, crescute progresiv sub controlul creatininemiei i al potasemiei la o sptmn dup iniierea administrrii. Creterea creatininemiei cu 30% i meninerea potasiului seric la valori 5,5 mEq/l permit continuarea tratamentului. n studiile REIN i RENAAL a fost demonstrat reducerea riscului de iniiere a dializei cu 35% la bolnavii cu RFG ntre 10-30 ml/min/1,73 m2 i, respectiv, cu 32% la bolnavii cu creatininemie >2 mg/dl17,18. Alte intervenii propuse pentru reducerea ratei de progresie a BCR, incomplet evaluate nc, sunt1: restricia dietetic de proteine; terapia hipolipemiant (statine); corecia anemiei renale. Bolnavii cu boal cronic de rinichi moderat sau sever (stadiile 3 i 4) trebuie atent evaluai pentru identificarea complicaiilor (anemie, tulburri ale metabolismului fosfo-calcic,
malnutriie, acidoz etc.) i trebuie tratai corespunztor3,5,13. Pacienii i personalul medical curant trebuie educai n sensul prezervrii capitalului vascular la membrul superior nondominant n vederea viitoarei ci de abord vascular permanent pentru hemodializ2. Realizarea fistulei arterio-venoase este recomandat la un nivel al RFG <25 ml/min/1,73 m2 sau cnd necesitatea iniierii TSFR este anticipat n urmtorul an2.
RESPONSABILITILE
SPECIALITILOR MEDICALE
ngrijirea pacienilor cu boal cronic de rinichi necesit o abordare multidisciplinar, cu participarea a numeroase specialiti medicale: medici de familie, interniti, nefrologi, cardiologi, endocrinologi, chirurgi cardiovasculari, dieteticieni, asisteni medicali i asisteni sociali13. Un
25
REFERATE GENERALE
element important n strategia de ngrijire a acestei grupe de bolnavi l reprezint mprirea responsabilitilor ntre diferite categorii de specialiti medicale, ndeosebi ntre medicii de famile, interniti i nefrologi. Datorit prevalenei ridicate a BCR, medicii nefrologi care au n tratament un numr deja semnificativ de pacieni cu boal cronic renal avansat (n stadiul de decompensare a rinichiului) nu pot asigura integral ngrijirea continu a tuturor categoriilor de pacieni cu BCR nc din stadii incipiente5. Rolul esenial n depistarea precoce a BCR, precum i n monitorizarea permanent a acestor bolnavi revine medicilor de familie care trebuie s cunoasc factorii de risc pentru dezvoltarea BCR i modalitile de screening al pacienilor5. Medicii cardiologi, interniti i specialitii n boli de nutriie au, de asemenea, responsabilitatea identificrii BCR n stadiile incipiente la bolnavii hipertensivi i diabetici. Tot lor le revine sarcina aplicrii msurilor terapeutice de prevenire sau ntrziere a apariiei bolii cronice de rinichi la grupurile de pacieni cu risc crescut, n colaborare cu medicii nefrologi. Medicii nefrologi au obligaia de a furniza medicilor de familie, dar i altor categorii de personal medical potenial interesate, ghiduri practice pentru screening-ul pacienilor cu factori de risc pentru boala cronic de rinichi. Odat depistat, pacientul cu probabil boal cronic de rinichi trebuie ndrumat ctre nefrolog pentru confirmarea diagnosticului, identificarea bolii renale cauzale, stadializarea BCR, evaluarea factorilor de co-morbiditate i stabilirea planului terapeutic adecvat5. Este unanim acceptat c implicarea ct mai precoce a specialistului nefrolog permite ntrzierea progresiei BCR i prevenirea evoluiilor nefavorabile. Numeroase studii au evideniat c ndrumarea tardiv la nefrolog este asociat cu un risc crescut de deces19. De exemplu, Stack i col. au gsit o mortalitate cu aproape 70% mai mare la grupul de bolnavi care au ajuns la nefrolog cu maxim 4 luni naintea iniierii dializei fa de cei trimii mai devreme20. De asemenea, dou sau mai multe consulturi nefrologice n stadiile pre-terminale ale BCR (stadiile 3-4) au fost asociate cu o mortalitate cu 30% mai
mic dect un singur consult nefrologic sau absena acestuia20. Intervenia optim a medicului nefrolog const, mai ales, n instituirea msurilor de prevenie secundar, n controlul complicaiilor i co-morbiditilor, n educaia pacientului privind dieta i n alegerea optim a momentului pregtirii i iniierii terapiei de substituie a funciilor renale19. Dup evaluarea iniial a pacientului, medicul nefrolog trebuie s continue colaborarea cu medicul de familie, punndu-i acestuia la dispoziie toate datele medicale ale bolnavului i planul de msuri terapeutice recomandat. ngrijirea, monitorizarea i educaia continu a pacientului privind stilul de via i respectarea recomandrilor medicale fac parte dintre responsabilitile medicului de familie5. Stabilirea momentului din care bolnavul trebuie urmrit i ngrijit prin serviciile de specialitate nefrologice este esenial i, conform ghidurilor de practic medical, depinde de nivelul degradrii funciilor renale. Acest moment este fixat la valori ale RFG <30 ml/min/1,73 m2 (n SUA i Australia), sau ale creatininemiei >1,7 mg/dl19. Este important de subliniat c bolnavul trebuie trimis mai devreme la nefrolog dac medicul de familie nu are posibilitile tehnice de realizare a monitorizrii corecte a parametrilor legai de evoluia bolii cronice de rinichi. Este evident c fragmentarea ngrijirii medicale care este acordat fiecrui individ cu afectare renal cronic pe parcursul ntregii evoluii a bolii sale nu poate avea dect influene negative21. Din acest motiv, rolul principal al introducerii conceptului de boal cronic de rinichi const n asigurarea cadrului unitar pentru furnizarea integrat de servicii medicale de-a lungul tuturor etapelor evolutive. Este un mijloc de facilitare a comunicrii i colaborrii ntre diferitele specialiti medicale implicate n ngrijirea bolnavului renal cronic. Totodat, poate contribui la educaia bolnavilor deoarece i ajut s neleag mai bine evoluia i implicaiile bolii de care sufer. Nu n ultimul rnd, conceptul este util pentru realizarea de studii epidemiologice n scopul descrierii prevalenei bolilor renale cronice, pe baza crora s fie, ulterior, elaborate programe coerente de profilaxie la nivel naional.
26
Bibliografie
1. 2. 3. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis, 2002, 39(2, suppl 1):S1-S246 Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ , 2002, 325(7355):85-90 Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, Hogg RJ, Perrone RD, Lau J, Eknoyan G. National Kidney Foundation Practice Guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med, 2003, 139:137-147 Rossert JA, Wauters JP. Recommendations for the screening and management of patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant , 2002, 17(Suppl 1):19-28 St Peter WL, Schoolwerth AC, McGowan T, McClellan WM. Chronic kidney disease: issues and establishing programs and clinics for improved patient outcomes. Am J Kidney Dis, 41(5):903-924, 2003 Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): A position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis, 1999, 33(5):1004-1010 Fogazzi GB, Fenili D. Urinalysis and microscopy. n: Oxford Textbook of Clinical Nephrology, vol I. Ed a II-a. sub red. Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. Oxford University Press, Oxford, 1998:21-38 Bolocan T, Ursea N. Examenul de urin. n: Manual de Nefrologie, sub red. Ursea N, Edit. Fundaiei Romne a Rinichiului, Bucureti, 2001:309-333 Tomson C, Porter T. Asymptomatic microscopic or dipstick haematuria in adults: which investigations for which patients? A review of the evidence. BJU International , 2002, 90(3):185-198 Dear P, Newell SJ. Renal function and testing of function. n Oxford Textbook of Clinical Nephrology, vol I. Ed a II-a, sub red. Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. Oxford University Press, Oxford, 1998:39-70 Hoek FJ, Kemperman FAW, Krediet RT. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of
***
12.
13. 14.
4.
5.
15. 16. 17.
6.
7.
18.
8. 9.
19. 20.
10.
11.
21.
glomerular filtration rate. Nephrol. Dial. Transplant, 2003, 18(10):2024-2031 Rodrigo E, Martin de Francisco AL, Escallada R, Ruiz JC, Fresnedo GF, Piera C, Arias M. Measurement of renal function in pre-ESRD patients. Kidney Int, 2002, 61(suppl 80):S11-S17 Perazella MA, Reilly RF. Chronic kidney disease: A new classification and staging system. Hospital Physician , 2003, 39(3):18-22,45 Vervoort G, Willems HL, Wetzels JFM. Assessment of glomerular filtration rate in healthy subjects and normoalbuminuric diabetic patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. Nephrol. Dial. Transplant, 2002, 17(11):1909-1913 Kausz AT, Levey AS. The care of patients with chronic kidney disease. J Gen Intern Med , 2002, 17(8):659-663 Brenner BM. Remission of renal disease: recounting the challenge, acquiring the goal. J Clin Invest, 2002, 110(12):1753-1758 The GISEN Group. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet, 1997, 349:1857-1863 Brenner, BM, Cooper, ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving H-H, Remuzzi G, Snapinn SM, Zhang Z, Shahinfar S, for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy . N Engl J Med , 2001, 345: 861-869 Powe NR. Early referral in chronic kidney disease: An enormous opportunity for prevention. Am J Kidney Dis , 2003, 41(2):505-507 Stack AG. Impact of timing of nephrology referral and pre-ESRD care on mortality risk among new ESRD patients in the United States. Am J Kidney Dis, 2003, 41(2):310-318 Curtin RB, Becker B, Kimmel PL, Schatell D. An integrated approach to care for patients with chronic kidney disease. Semin Dial, 2003, 16(5):399-402
27
REFERATE GENERALE
CLASIFICAREA, ALGORITMUL DIAGNOSTIC I ASPECTE TERAPEUTICE RECENTE N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

Miron Alexandru Bogdan, Mona Sara Mitrache, Tudor Constantinescu REZUMAT
Hipertensiunea arterial pulmonar (HTAP) se definete ca un sindrom progresiv caracterizat prin creterea presiunii arteriale pulmonare medii (PAPm) peste 25 mmHg n repaus, respectiv peste 30 mmHg la efort i a rezistenei la flux, fiind frecvent ntlnit n multe situaii clinice cum ar fi, de exemplu, bronhopneumopatia cronic obstructiv, unde aceasta are particularitatea c apare n special n formele severe i este moderat. ns, sindromul de hipertensiune arterial pulmonar ca atare este o boal rar i extrem de sever, ce afecteaz arterele pulmonare mici, caracterizat din punct de vedere patogenic prin proliferare vascular i remodelare vascular1,2,3. Prognosticul acestei boli este rezervat deoarece nu exist un tratament curativ, de aceea, n ultimele decenii s-au fcut eforturi mari pentru gsirea unor posibiliti terapeutice care s permit prelungirea supravieuirii i a calitii vieii la aceti pacieni. Cuvinte cheie: hipertensiune pulmonar, hipertensiune pulmonar idiopatic, Epoprostenol, Bosentan, Beraprost, Iloprost, blocani de canale de calciu, Sildenafil
Institutul de Pneumologie Marius Nasta, Bucureti
REFERATE GENERALE
CLASIFICAREA
HIPERTENSIUNII PULMONARE
Clasificarea hipertensiunii pulmonare se face dup mai multe criterii. Astfel, n funcie de valoarea presiunii arteriale pulmonare blocate msurate n cursul cateterismului cardiac drept, hipertensiunea pulmonar se clasific n: precapilar la care presiunea arterial pulmonar (PAP) blocat este inferioar sau egal cu 12 mmHg i gradientul ntre aceasta i presiunea arterial sistolic (PAPs) > 10 mmHg; postcapilar la care PAP blocat este crescut, superioar valorii de 15 mmHg, iar gradientul ntre aceasta i PAPs este mai mic de 10 mmHg; mixt la care PAP blocat > 15 mmHg, iar gradientul ntre aceasta i PAPs este mai mare de 10 mmHg, traducnd o component precapilar fixat (de exemplu, n stenozele mitrale evoluate). Clasificarea hipertensiunii pulmonare n funcie de gradul de severitate hemodinamic, reflectat de valoarea presiunii arteriale pulmonare medii (PAPm), mparte hipertensiunea pulmonar n: uoar: PAPm are valori ntre 25-35 mmHg; moderat : PAPm are valori ntre 35 i 45 mmHg; sever: PAPm este mai mare de 45 mmHg.
Tabelul 1: Factorii de risc i condiii asociate cu hipertensiune pulmonar (OMS 1998) Medicamente i toxice Definite: Aminorex,Fenfuramin, Dexfenfluramin, ulei de rapi Foarte probabile: amfetamine, L-triptofan Posibile: Meta-amfetamine, cocain, agenii chimioterapici, antidepresive, contraceptive orale, terapia estrogenic, fumatul Factori demografici i medicali Definii: sexul feminin Posibili: sarcina, hipertensiunea sistemic, splenectomia Puin probabili: obezitatea Boli Definite: infecia HIV Foarte probabile: hipertensiunea portal, vasculite, sindromul Eisenmenger Posibile: distiroidii, hemoglobinopatii, glicogenoza Ia (boala von Gierke), boala Gaucher, teleangiectazia hemoragic ereditar (boala Osler-Rendu-Weber)
Clasificarea OMS Prima clasificare a hipertensiunii pulmonare a fost stabilit n 1973 de ctre OMS. Ea se baza pe prezena sau absena unei cauze identificabile a hipertensiunii pulmonare, separnd astfel formele secundare la care exist o cauz decelabil, de cele primitive la care cauza nu poate fi stabilit. n 1993 American College of Chest Physicians propune o nou clasificare cu intenia de a integra n clasificare condiiile asociate cu hipertensiune pulmonar (consumul de anorexigene, uleiurile toxice, L-triptofanul, cocaina, etc), stabilind astfel factorii de risc i condiiile asociate cu HTAP, clasificare revizuit n 1998 (Tabel 1). Ulterior s-a ajuns la concluzia c simpla separare n forme primitive i secundare este arbitrar i poate crea unele confuzii, prin urmare, n 1998, la Simpozionul Mondial de Hipertensiune Pulmonar de la Evian, Frana, OMS propune o nou clasificare pe baza expresiei biologice i a factorilor etiologici. Aceast clasificare a fost revizuit de-a lungul timpului, ultima revizuire fiind fcut cu ocazia celui de-al III lea Simpozion de Hipertensiune Pulmonar ce a avut loc la Veneia n iunie 2003 (Tabel 2 ). Aceast revizuire are ca scop o mai bun integrare a fiziopatologiei hipertensiunii pulmonare, stabilirea unui algoritm care s permit un diagnostic etiologic ct mai corect i a unor strategii terapeutice specifice fiecrui tip de hipertensiune pulmonar1. O categorie aparte este reprezentat de HTAP primitiv, care este o boal rar, cu o prevalen estimat la 1-2 cazuri/1milion de locuitori. Studii recente au permis identificarea genei pentru HTAP primitiv (PPH1), gen situat la nivelul cromozomului 2q31-32, a crei transmitere este autozomal dominant cu penetran variabil. De asemenea, OMS a stabilit n 1998 i o clasificarea funcional a HTAP care reprezint o versiune a clasificrii NYHA i care este prezentat n Tabelul 3.
DIAGNOSTICUL HIPERTENSIUNII
ARTERIALE PULMONARE
n anii 50, cnd primul caz de hipertensiune pulmonar idiopatic a fost descris, metoda folosit a fost cateterismul cardiac, procedur ce
30
DIAGNOSTIC I TRATAMENT N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR
a reprezentat singura opiune diagnostic n urmtoarele 3 decade. n prezent, dei utilitatea procedurii n confirmarea HTAP s-a pstrat, tehnologiile actuale ale metodelor noninvazive permit un diagnostic fiabil nc din etapa pre-cateterism. Diagnosticul genetic se dorete a fi o abordare promitoare, n special n cazul formelor familiale, unde s-a confirmat o frecven de 50% a prezenei mutaiei BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor II)4, aceeai mutaie aprnd i la 25% din formele idiopatice de HTAP5. Pacienii cu HTAP se prezint cu un spectru de semne i simptome nespecifice, secundare fie deficienei transportului de oxigen, fie debitului cardiac sczut. Cel mai frecvent simptom aprut la debut este dispneea de efort ce apare n 60% din cazuri, fiind progresiv. Dintre alte simptome frecvente amintim durerea toracic i sincopa. Tabloul clinic capt contur n contextul monitorizrii evoluiei bolii i a rspunsului la tratament. Semnele clinice sunt de asemenea nespecifice i pot sugera existena HTAP dup excluderea unor alte patologii mai frecvente. Printre acestea menionm ntrirea zgomotului II n focarul pulmonarei, suflu mezosistolic pulmonar, micri de reptaie ale trunchiului arterei pulmonare i, de asemenea, n fazele avansate, semne de decompensare cardiac dreapt. Electrocardiograma i radiografia pulmonar prezint modificri sugestive, dar cu sensibilitate i specificitate sczute, ceea ce nu le confer caracterul de teste de screening. Semne de hipertofie ventricular dreapt, deviere axial dreapt, blocul de ramur dreapt, subdenivelare ST n derivaiile drepte i unda P pulmonar sunt dintre cele mai ntlnite modificri ECG, n timp ce, dilatarea arterelor pulmonare cu atenuarea desenului vascular pulmonar periferic, cardiomegalia, sunt modificrile radiologice preponderente. Suspiciunea de HTAP se ridic la un pacient n urmtoarele situaii: semne sau simptome sugestive, neexplicate prin alte patologii, screening n populaiile la risc cu comorbiditi ce pot asocia HTAP (istoric familial, colagenoze, cardiopatii congenitale, consum medicamente precum fenfluramina etc.) sau descoperire ntmpltoare la pacieni oligosimptomatici. n etapa a doua a abordului diagnostic, aceste categorii de pacieni se vor supune unor baterii de teste noninvazive pentru a confirma suspiciunea
Tabelul 2: Clasificarea clinic revizuit a hipertensiunii pulmonare (Veneia, 2003) Hipertensiunea arterial pulmonar (HTAP): idiopatic familial secundar: - boli de colagen - unturi sistemico-pulmonare congenitale - hipertensiunea portal - infecia HIV - medicamente i toxice - altele (distiroidii, boli de stocaj al glicogenului, boala Gaucher, teleangiectazia hemoragic erediatr, hemoglobinopatii, boli mieloproliferative, splenectomia) asociat cu afectare venoas sau capilar semnificativ - maladia veno-ocluziv pulmonar - hemangiomatoza capilar pulmonar hipertensiunea pulmonar persistent a nou-nscutului Hipertensiunea venoas pulmonar bolile cardiace atriale sau ventriculare stngi valvulopatii stngi Hipertensiunea arterial pulmonar asociat cu hipoxemie: Bronho-pneumopatia obstructiv cronic Pneumopatii interstiiale Sindromul de apnee n somn Hipoventilaia alveolar Expunerea cronic la nalt altitudine Boli respiratorii neo-natale Anomalii de dezvoltare Hipertensiunea arterial pulmonar datorat trombozei i/sau bolii embolice cronice: Obstrucia tromboembolic a arterelor pulmonare Obstrucia tromboembolic distal a arterelor pulmonare Embolia pulmonar nontrombotic (tumor, parazii, corp strin) Cauze diverse: Sarcoidoza, Histiocitoza X, Limfangiomatoza, Compresia extrinsec a vaselor pulmonare (adenopatie, tumor, fibroz mediastinal)
Tabelul 3: Clasificarea funcional OMS 1998 (Evian, Frana) (versiune modificat a clasificrii NYHA) I - pacient cu HTAP fr limitarea activitii fizice. Activitatea fizic obinuit nu induce dispnee sau oboseal excesiv, nici durere toracic sau senzaie lipotimic. Clasa II - pacient cu HTAP cu limitare uoar a activitii fizice (>2 etaje), fr dispnee n repaus; activitatea fizic obinuit cauzeaz dispnee sau oboseal, durere toracic sau senzaie lipotimic. Clasa III - pacient cu HTAP cu limitare important a activitii fizice, fr dispnee n repaus; activitile fizice chiar minime induc dispnee sau oboseal excesiv, durere toracic sau senzaie lipotimic. Clasa IV - pacient cu HTAP incapabil s efectueze o activitate fizic ct de mic fr s resimt simptome; semne de insuficien cardiac prezente, dispnee de repaus prezent. Clasa
31
REFERATE GENERALE
de HTAP i a selecta cazurile ce vor efectua cateterism cardiac, necesar stabilirii severitii i a prognosticului afeciunii (Figura 1 Algoritm de diagnostic). Dintre aceste metode, ecocardiografia i n special examenul Doppler reprezint elementul pivot n evaluarea cazurilor cu probabilitate de HTAP, fiind o investigaie ieftin, disponibil, repetabil, noninvaziv i uor de folosit. Ecografia bidimensional i modul M pot furniza informaii despre cavitile cordului drept, funcie i modificri anatomice; prin examenul Doppler se pot calcula indici precum AT (timp de ascensiune) cu posibilitatea calculrii indirecte a presiunii medii n artera pulmonar (PAPm), iar la nivelul jetului tricuspidian se pot calcula presiunile sistolice PAPs i diastolice PAPd. PAPs corelat cu estimarea cantitativ a presiunii n atriul drept poate estima valoarea presiunii sistolice n ventriculul drept. Dei exist o corelaie dovedit7, este de notat o diferen ntre valorile ecografice i cateterism, predominant la valori PAPs peste 100 mmHg8. De asemenea, ecografia poate furniza date n ceea ce privete determinrile presionale la efort. Valorile ce indic probabilitatea de HTAP sunt PAPs >35 mmHg i PAPm >20 mmHg (variabilitate mare ntre studii), n timp ce valori ale PAPs > 45 mmHg i a PAPm > 35 mmHg indic necesitatea investigaiilor suplimentare, inclusiv cateterism cardiac. O a treia etap n procesul diagnostic, consecutiv obiectivrii HTAP, determin un demers diagnostic pentru identificarea unei posibile patologii rspunztoare de dezvoltarea modificrilor hemodinamice pulmonare. Astfel, se recomand completarea investigaiilor cu: determinri serologice pentru conectivite cu o atenie deosebit asupra sclerodermiei9, frecvena fiind consemnat la 16% (variabilitate ntre studii ntre 4,9% i 40%), cu predominen la pacienii cu sindrom CREST; serologie HIV (infecia HIV apare cu o frecven de 0,5% din cazuri). O situaie aparte este reprezentat de boala trombembolic ce poate fi suspectat inclusiv la pacienii fr istoric de tromboze venoase. Investigaiile relevante sunt n primul rnd scintigrafia pulmonar de ventilaie-perfuzie cu detectarea unor defecte de perfuzie multiple. De asemenea, CT spiral cu contrast poate pune n eviden o dilatare a arterelor pulmonare, prezena de material trombotic n
interiorul arterelor pulmonare centrale, dar poate oferi i un diagnostic alternativ. Diagnosticul de certitudine este oferit de angiografia pulmonar care rmne standardul de aur n boala tromboembolic. Probele funcionale respiratorii sunt importante n evaluarea unei posibile afectri parenchimatoase pulmonare, dar i n monitorizarea evoluiei afeciunii. DLCO (factorul de difuziune prin membrana alveolo-capilar) nu se coreleaz cu severitatea HTAP, dar se coreleaz cu clasa funcional10. Biopsia pulmonar (transbronic sau toracoscopic) prezint ntr-o proporie semnificativ rezultate nespecifice, nondiagnostice ntre multiplele etiologii de HTAP, fiind ns asociat unui risc procedural semnificativ, ceea ce nu o recomand n evaluarea de rutin a unui pacient cu HTAP. Etapa final a diagnosticului este oferit de cateterismul cardiac drept, investigaie necesar n stabilirea severitii i prognosticului afeciunii11. Prin cateterism drept se poate msura exact presiunea n artera pulmonar (sistolic, diastolic i medie), presiunea la nivelul capilarului pulmonar (PCWP), msurarea debitului cardiac, a saturaiei oxigenului n sngele venos amestecat (SvO2) i a rezistenei vasculare pulmonare (PVR). De asemenea, foarte important este testul vasodilatator (cu NO, prostaciclin, adenozin etc.) realizat n cursul cateterismului cardiac drept care poate releva la o minoritate de cazuri posibilitatea de tratament cu blocani de calciu n doze mari.
PRINCIPII TERAPEUTICE N
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR
Hipertensiunea arterial pulmonar este o boal grav care afecteaz arterele pulmonare mici i care se caracterizeaz prin proliferare i remodelare vascular32. Sperana medie de via a acestor pacieni era de ordinul a maxim 2-3 ani. De la apariia tratamentelor vasodilatatoare moderne, sperana de via a crescut foarte mult, cu o cretere important a calitii vieii. Tratamentul convenional Limitarea agresiunilor Limitarea efortului fizic este o regul obligatorie la pacienii cu HTAP la care exist o limitare
32
HTAP hipertensiune arterial pulmonar; VMT viteza maxim jet tricuspid; PSVD presiune sistolic ventricul drept; VD ventricul drept; AD atriu drept; VS ventricul stng; CCSD cateterism cord stng i drept; CCD cateterism cord drept; LES lupus eritematos sistemic; BMTC boala mixt de esut conjunctiv; TEP trombembolism pulmonar; CT tomografie computerizat; RMN rezonan magnetic nuclear; PFR probe funcionale respiratorii; SAS sindrom de apnee n somn; PAP presiune artera pulmonar; PCP presiune capilar pulmonar; DC debit cardiac; RVP rezistena vascular pulmonar; SvO2 saturaie snge venos amestecat; HTPI HTAP idiopatic; HTPF HTAP familial.
Figura 1: Algoritm diagnostic n hipertensiunea arterial pulmonar
33
REFERATE GENERALE
pur circulatorie i la care riscul de stop cardiac la efort este foarte mare. Simptomele lor i tolerana la efort pot varia de la o zi la alta. Trebuie evitat sejurul prelungit la altitudine (>800 m) i zborul n avioane nepresurizate. Toate gesturile chirurgicale care implic anestezie general pot fi prost suportate de aceti pacieni, de aceea indicaia acestora trebuie minuios discutat. Sarcina este contraindicat deoarece poate conduce la o agravare a hipertensiunii pulmonare, mai ales n ultimul trimestru de sarcin i poate determina decesul mamei i al copilului. De aceea se impun msuri contraceptive la femeile n perioada fertil. Anticoagularea de lung durat O serie de factori cum ar fi staza venoas secundar scderii debitului cardiac, tromboza local n arterele pulmonare mici i statusul hipercoagulant existent la unii pacieni arat necesitatea instituirii unui tratament anticoagulant oral de lung durat. S-a dovedit prin numeroase studii c anticoagularea de lung durat duce la o cretere a supravieuirii12,13. Se folosesc antivitaminicele K la o doz curativ care s duc la obinerea unui INR ntre 1,5-2,514. INR = 1,5-2,0 (la cei fr antecedente de boal tromboembolic) INR = 2,5-3,0 ( la cei cu antecedente de boal tromboembolic) INR = 3,0-3,5 (la cei cu boal tromboembolic i anticorpi antifosfolipidici). Tratamentul diuretic Diureticele, alturi de regimul hiposodat, permit o ameliorare clinic semnificativ la pacienii cu insuficien cardiac dreapt. Asocierea dintre Furosemid i Spironolacton este cea mai utilizat. Oxigenoterapia Este indicat n caz de hipoxemie semnificativ (paO2 sub 60 mmHg) sau la efort. Este discutabil la cei cu unt intracardiac la care administrarea oxigenului nu amelioreaz hematoza. Agenii inotropi i digitalicele Eficiena tratamentului cronic cu inotropice cardiace este extrem de controversat. Se folosete administrarea pe perioade scurte de Dobutamin n doze de 2-10 g/kg/min n caz de insuficien cardiac dreapt refractar. Exist publicaii pe un numr restrns de pacieni care au artat eficiena tratamentului cronic cu Dobutamin15.
Digitalicele sunt uneori utilizate n caz de insuficien cardiac dreapt i/sau tulburri de ritm supraventriculare, dar eficiena lor este discutabil. Blocanii canalelor de calciu Pacienii care pot beneficia de tratamentul pe termen lung cu blocani de calciu pot fi depistai prin realizarea testului vasodilatator n cursul cateterismului cardiac drept prin administrarea unui agent vasodilatator, cel mai folosit fiind monoxidul de azot (NO)17,18. Se consider c pacientul este responsiv (responder) dac se nregistreaz o scdere a presiunii arteriale pulmonare medii (PAPm) i a rezistenei pulmonare vasculare (PVR) cu minim 20% din valoarea iniial. Studii nerandomizate au artat la aproximativ 7-10% din totalul pacienilor cu HTAP o cretere a ratei de supravieuire sub tratament pe termen lung cu doze mari de blocani de calciu16,17,18. Inhibitorii canalelor de calciu sunt: Diltiazem (180-360 mg/zi), Nifedipin (60-120 mg/zi). Tratamentul vasodilatator Analogi de prostaglandine I2 Prostaglandina I2 (prostaciclina) reprezint principalul derivat din acidul arahidonic la nivelul endoteliului vascular 19. Ea induce relaxarea musculaturii netede vasculare prin stimularea produciei de APMc i inhib proliferarea musculaturii netede20. Are i important efect antiplachetar19,21. Epoprostenol - Flolan Este un analog de prostaglandin care se administreaz doar intravenos continuu prin cateter venos tunelizat cu pomp portabil, datorit timpului de njumtire foarte scurt (T 1/2 = 3-5 minute). Este considerat un medicament de prim linie n tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Este indicat la pacienii cu clasa III-IV NYHA cu: HTAP primitiv22,23,24, cea asociat cu sclerodermia25,26, cardiopatiile congenitale cu unt stnga-dreapta27, hipertensiunea porto-pulmonar28, sindromul de imunodeficien imun uman infecia HIV29,30 i boala tromboembolic distal care nu poate beneficia de trombendarterectomie31. La pacienii care prezint o hipertensiune pulmonar venoas cum ar fi, de exemplu, maladia veno-ocluziv sau hemangimatoza capilar pulmonar nu se recomand administrarea de Epoprostenol, deoarece aceasta poate produce edem pulmonar sever i deces
34
datorit creterii debitului cardiac n prezena unui obstacol post-capilar25,32,33,34. Efectele secundare sunt reprezentate de: hipotensiune, rush cutanat, cefalee, diaree, nelinite, dureri osoase, disconfort abdominal, grea. Are i reacii adverse (mai rare): ascit, hipertiroidie, trombocitopenie. Pot aprea complicaii legate de cateter: infecia local, septicemia25,35,36. Este un tratament cu o administrare extrem de elaborat a crei ngrijire trebuie s fie minuioas. Numeroasele studii efectuate au artat efectul vasodilatator cronic al Epoprostenolului i au demonstrat o mbuntire semnificativ a capacitii de efort (apreciat prin testul de mers de 6 minute), o ameliorare hemodinamic cu scderea PAPm i a RVP i prin acestea, o ameliorare a calitii vieii i a supravieuirii22,23,24. Treprostinil (UT-15, Remodulin) Este un analog de prostaglandin cu administrare subcutanat. n acest caz, timpul de njumtire este de 30-80 minute. Prezint n principal aceleai indicaii ca i Epoprostenolul, efecte hemodinamice, efecte secundare similare cu cele ale Epoprostenolului, n plus cele legate de cateterul subcutanat. Un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, control-placebo efectuat pe 469 pacieni, cu hipertensiune arterial pulmonar primitiv, asociat cu boli cardiace congenitale sau conectivite, cu clas NYHA II-IV, a artat o cretere semnificativ a capacitii de efort, mbuntirea funcional, hemodinamic i a calitii vieii37. Dup 12 sptmni, studiul a artat c pacienii care au fost tratai cu Treprostinil, comparativ cu cei placebo au prezentat o cretere semnificativ a distanei parcurse la testul de mers de 6 minute, o ameliorare a dispneei i a hemodinamicii. Iloprost (Ilomedin) Este un analog de prostaglandin cu administrare inhalatorie, are timp de njumtire de 60120 minute, necesitnd 6-12 administrri pe zi. A fost finalizat de curnd un studiu randomizat (AIR study), control-placebo realizat pe 203 pacieni cu hipertensiune arterial pulmonar primar sau asociat cu conectivite, boal tromboembolic cu clas funcional NYHA III-IV la care s-a administrat Iloprost pe o perioad de 12 sptmni38. Acest studiu a artat o mbuntire a clasei NYHA, a distanei parcurse la testul de mers de 6 minute i a indicelui de dispnee precum
i o ameliorare hemodinamic semnificativ. Efectele secundare (tusea, cefaleea, durerile la nivelul mandibulei) au fost considerate ca importante. Limitarea major a acestui mod de administrare este reprezentat de durata foarte scurt a efectului (de 4-15 minute n funcie de tipul de nebulizator folosit), necesitnd administrri foarte frecvente. Alte studii au fost efectuate folosindu-se administrarea concomitent de inhibitori de fosfodiesteraz sau cu Epoprostenol39-42. Beraprost (Beradrak) Este primul analog de PG I2 cu administrare oral. Se administreaz n 4 prize pe zi. Un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, pe 130 pacieni cu hipertensiune arterial pulmonar primar sau asociat cu: boli congenitale cardiace, conectivite, infecie HIV i hipertensiune portal a demonstrat mbuntirea funcional i hemodinamic, precum i ameliorarea dispneei i a capacitii la efort43. ns i acest medicament prezint neajunsuri legate de efectele secundare care sunt importante. Antagonitii receptorilor de endotelin Bosentan (Tracleer) Reprezint unul din cele mai studiate medicamente la ora actual. Este un antagonist care acioneaz pe ambii receptori de endotelin (ETA i ET-B). Se administreaz n dou prize orale pe zi (62,5 sau 125 mg x 2/zi). Are efecte secundare minime: creterea tranzitorie a enzimelor hepatice (la 15%), de aceea necesit monitorizarea lunar a enzimelor hepatice. Dintre numeroasele studii citm studiul BREATHE 1 , un studiu placebo-controlat, realizat pe 213 pacieni cu clas NYHA III-IV, cu hipertensiune arterial pulmonar primitiv i asociat cu conectivite44. Studiul a artat o cretere semnificativ a capacitii de efort, diminuarea dispneei, mbuntirea semnificativ hemodinamic, precum i a clasei funcionale NYHA. Recent s-a ncheiat un studiu randomizat, BREATHE 2 care a studiat efectul administrrii consecutive de Epoprostenol i Bosentan. Concluzia acestui studiu a fost c asocierea celor dou medicamente este bine tolerat de ctre pacieni, mbuntete hemodinamica comparativ cu Epoprostenol singur, dar diferena este nesemnificativ
35
REFERATE GENERALE
statistic, necesitnd o continuarea a investigaiilor i evaluarea pe termen lung a acestei combinaii74. Un alt studiu, BREATHE 4 a studiat efectele administrrii Bosentanului la pacienii cu hipertensiune arterial pulmonar care asociaz infecie HIV, cu rezultate excelente. Toate aceste studii au dus actualmente la concluzia c Bosentanul este considerat un medicament de prim linie n tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, cu efecte secundare minime ( Figura 3 ). Sitaxsentan (Icos), Ambrisentan Aceste molecule noi sunt antagoniti selectivi ai receptorului ET-A. Aceast selectivitate pare a conferi avantajul de a nltura efectul deletar vasoconstrictor al ET-A pe vascularizaia pulmonar, n acelai timp meninnd efectul vasodilatator al ET-B. Primul studiu randomizat, dublu orb, placebo control cu Sitaxsentan s-a ncheiat recent, iar un al doilea studiu este n curs45,46. Ambrisentanul este actualmente n studiu de faz III, urmnd a se vedea n viitor rezultatele acestor molecule.
Terapii poteniale viitoare Sildenafil (Viagra) Este un inhibitor selectiv puternic al fosfodiesterazei 5, crescnd astfel nivelul de GMPc, ceea ce determin relaxarea musculaturii netede i vasodilataie, producnd o vasodilataie pulmonar selectiv. Are i efect antiproliferativ. Are timp de njumtire de 4 ore, se administreaz oral. Reaciile adverse sunt reprezentate de: cefalee, flush, dispepsie, diaree, tulburri vizuale, congestie nazal, diaree, rush, dar acestea diminu pe parcursul tratamentului. Exist multiple publicaii cu serii mici de bolnavi care au studiat efectele acute ale administrrii Sildenafilului47-57. S-a observat c administrarea concomitent de Sildenafil cu Iloprost inhalator duce la creterea efectului vasodilatator49. S-a efectuat i un studiu randomizat, dublu orb, placebo control (SUPER-1) ale crui rezultate (comunicate n iulie 2004) sunt promitoare. NO inhalator Dup ce s-a descoperit rolul produciei endogene de NO de ctre activitatea la nivelul peretului
Figura 2: Algoritm terapeutic n hipertensiunea arterial pulmonar
36
vascular al EDRF (endothelium-derived relaxing factor)58, s-a observat i efectul administrrii de NO inhalator, acesta reprezentnd un potent vasodilatator pulmonar59. Actualmente este utilizat pentru efectuarea testului vasodilatator n cursul cateterismului cardiac, n terapia intensiv precum i pretransplant. Administrarea de NO este aprobat de ctre FDA doar n cazul hipertensiunii arteriale pulmonare la nou-nscut60,61. L-Arginina Administrarea intravenoas de L-arginin, substratul enzimei NOS ( NO sintaz), la pacieni cu hipertensiune arterial de diferite cauze, a determinat o scdere a presiunii n artera pulmonar i a rezistenei vasculare pulmonare de acelai grad ca i administrarea de prostaglandin I2 intravenos62. Peptidul vasoactiv intestinal Peptidul vasoactiv intestinal, membru al superfamiliei care secret glucagon-growth hormonerealising factor, inhib activarea plachetelor i proliferarea celulelor musculare netede vasculare, fiind un potent vasodilatator pulmonar. Administrat inhalator, peptidul vasoactiv intestinal a dus la o mbuntire semnificativ funcional i hemodinamic63. Inhibitorii selectivi ai eliberrii de serotonin De cnd s-a descoperit rolul serotoninei n patogeneza diferitelor forme de hipertensiune pulmonar, s-a propus o terapie care s utilizeze un inhibitor selectiv al eliberrii serotoninei, i anume Fluoxetina care pare a avea un rol preventiv n apariia hipertensiunii arteriale pulmonare64,65. Alternative terapeutice Septostomia atrial A fost folosit mult timp ca procedur paliativ n anumite boli congenitale cardiace la copii. Recent a fost extins la cei cu HTP primitiv n stadiul terminal pentru decompresia ventriculului drept i scderea simptomelor insuficienei cardiace. Ea este recomandat la pacieni n clas NYHA III-IV cu episoade sincopale recurente sau ascit sever la care exist o deteriorare clinic n ciuda tratamentului medical maximal14,70. Transplantul pulmonar Indicaia de transplant se pune cnd: clasa NYHA este III sau IV, presiunea n AD 10 mmHg,
PAP medie 50 mmHg, index cardiac 2 l/min/m2, n caz de eec al terapiei medicale maximale. Se poate face single-lung transplantation, bilaterallung transplantation sau heart-lung transplantation66-68. Supravieuirea este de 75 % la 1 an i de 50% la 5 ani69. Endarterectomia pulmonar Este o metod chirurgical de tratament indicat n cazul hipertensiunii pulmonare postembolice, formele proximale. Este o intervenie chirurgical de mare amploare, se efectueaz pe cale endo-arterial, necesit stop circulator i hipotermie la 18 C71-73. De asemenea, este necesar o evaluare pre-operatorie complex cu angiografie pulmonar i CT cu substan de contrast, uneori angioscopie i ecografie endo-vascular pentru a determina sediul exact al trombului. Mortalitatea post-operatorie estimat la 8-15%. Dac trombii sunt situai ct mai proximal, rezultatele postoperatorii sunt excelente, chiar normalizare pe plan funcional i hemodinamic. Strategia terapeutic n HTAP Actualmente, cu excepia studiilor recente pe termen lung al tratamentului cu Epoprostenol, efectele pe termen lung ale terapiilor curente nu sunt pe deplin elucidate. De aceea, alegerea unei terapii este ghidat de experiena clinic i de disponibilitatea acestor medicamente. S-a ncercat stabilirea unui algoritm terapeutic, prezentat n figura 23. Acest algoritm este valabil n cazul pacienilor cu clas III sau IV NYHA, avnd n vedere datele puine care exist n cazul clasei I-II NYHA.
CONCLUZII
n concluzie, hipertensiunea arterial pulmonar reprezint o boal sever pentru care nu exist nc un tratament curativ. Totui, datorit eforturilor depuse n ultimii 20 de ani pentru o mai bun nelegere a patogeniei acestei boli i a mecanismelor implicate n apariia i dezvoltarea ei, precum i datorit studiului efectului noilor molecule, s-a reuit o cretere semnificativ a supravieuirii i o mbuntire substanial a calitii vieii acestor pacieni.
37
REFERATE GENERALE
Bibliografie
1. Rubin LJ.Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336:111/7. 2. Runo JR, Loyd JE. Primary pulmonary hypertension. Lancet 2003; 361 :1533/44. 3. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatement of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351:1425-36. 4. Lane, KB, Machado, RD, Pauciulo, MW, et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF- receptor, cause familial primary pulmonary hypertension, 2000. The International PPH Consortium. Nat Genet 26, 81-84. 5. Thomson, JR, Machado, RD, Pauciulo, MW, et al Sporadic primary pulmonary hypertension is associated with germline mutations of the gene encoding BMPR-II, a receptor member of the TGF- family. J Med Genet 2000; 37:741-745. 6. Rich, S Primary pulmonary hypertension: executive summary 1998 World Health Organization. Evian, France. 7. Grunig, E, Janssen, B, Mereles, D, et al Abnormal pulmonary artery pressure response in asymptomatic carriers of primary pulmonary hypertension gene. Circulation 2000; 102,1145-1150. 8. Bossone, E, Duong-Wagner, TH, Paciocco, G, et al Echocardiographic features of primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12; 655-662. 9. Battle, RW, Davitt, MA, Cooper, SM, et al Prevalence of pulmonary hypertension in limited and diffuse scleroderma. Chest 1996; 110,1515-1519. 10. Sun, XG, Hansen, JE, Oudiz, RJ, et al Pulmonary function in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41;1028-1035 11. Michael McGoon; David Gutterman; Virginia Steen; Robin Barst; Douglas C. McCrory; Terry A. Fortin and James E. Loyd, Screening, Early Detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension, Chest. 2004; 126:14S-34S. 12. Fuster H, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye R. Primary pulmonary hypertension: natural history and importance of thrombosis. Circulation 1984; 70:580-587. 13. Frank V, Mlczoch J, Huber K, Schuster E, Gurtner HP, Kneussl M. The effect of anticoagulant therapy in primary and anorectic drug-induced pulmonary hypertension. Chest 1997; 112:714-721. 14. European Respiratory Monograph. Pulmonary Vascular pathology: A clinical update. Vol. 9. Monograph 27, january 2004. 15. Tarver JH, Rosas I, Diette GB, et al. Chronic ambulatory dopamine infusion therapy for refractory right heart failure due to pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000; A459. 16. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81. 17. Sitbon O, Humbert M, Jagot JL, et al. Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium/channel blockers in primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 1998; 12:265-70. 18. Sitbon O, Humbert M, Ioos V, et al. Who benefits from long-term calcium-chennel blocker therapy in primary pulmonary hypertension? Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:A440. Abstract. 19. Moncada S, Gryglewsli R, Bunting S, Vane JR. An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation. Nature 1976; 263:663-5. 20. Clapp LH, Finney P, Turcato S, Tran S, Rubin LJ, Tinker A. Differential effects of stable prostacyclin analogues on smooth muscle proliferation and cyclic AMP generation in human pulmonary artery. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26:194-201. 21. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol): results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990; 112:485-91. 22. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334:296-302. 23. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477-82. 24. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002; 40:780-88. 25. Humbert M, Sanchez O, Fartoukh M, et al. Short-term and long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases: results of a pilot study. Eur Respir J 1999; 13:351-6. 26. Kuhn KP, Byrne DW, Arbogast PG, Doylr TP, Loyd JE, Robbins IM. Outcome in 91 consecutive patients with pulmonary arterial hypertension receiving prostacyclin. Am J Respis Crit Care Med 2003; 167:580-6. 27. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects. Circulation 1999; 99:1858-65. 28. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, Bartlett ST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatement of portopulmonary hypertension. Transplantation 1997; 63:604-6. 29. Aguilar RV, Farber HW. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV-associated pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1846-50. 30. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, et al. Prognostic factors for survival in HIV-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1433-9. 31. Higebottan T, Butt AY, McMahon A, Westerbeck R, Sharples L. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatement of severe pulmonary hypertension. Heart 1998; 80:151-5. 32. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336:111-7. 33. Palmer SM, Robinson LJ, Wang A, Gossage JR, Bashore T, Tapson VF. Massive pulmonary edema and death after prostacyclin infusion in a patient
38
34.
35.
36. 37.
38. 39.
40.
41.
42.
43.
44. 45.
46.
47. 48.
with pulmonary veno-occlusive disease. Chest 1998; 113:237-40. Humbert M, Maitre S, Capron F, Rain B, Musset D, Simonneau G. Pulmonary edema complicating continuous intravenous prostacyclin in pulmonary capillary hemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1681-5. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am Coll Cardiol 2002; 40:780-8. Sitbon O, Humbert M, Simonneau G. Primary pulmonary hypertension: current therapy. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45:115-28. Simonneau G, Barst LJ, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800-804. Olcheswski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322-9. Schermuly RT, Krupnik E, Tenor H, et al. Coaerosolization of phosphodiesterase inhibitors markedly enhances the pulmonary vasodilatory response to inhaled iloprost in experimental pulmonary hypertension. Maintenance of lung selectivity. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1694-1700. Wilkens H, Guth A, Konig J, et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104: 1218-1222. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2002; 136:515-522. Petkov V, Ziesche R, Mosgoeller W, et al. Aerosolised iloprost improves pulmonary hemodinamics in patients with primary pulmonary hypertension receiving continuous epoprostenol treatment. Thorax 2001; 56:734-6. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-1502. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896-903. Barst Rj, Rich SA, Horn EM, McLaughlin VV, McFarlin J. Clinical efficacy of sitaxsentan, an endotelin-A receptor antagonist,in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2002; 121:1860-8. Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al. Sitaxsentan, an ET-A receptor antagonist, for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:441-7. Wilkens H, Guth A, Konig J, et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104:1218-22. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hyper-
49.
50.
51. 52. 53. 54.
55.
56.
57. 58. 59.
60. 61.
62. 63.
64.
tension: a randomized controlled trial. Lancet 2002; 360:895-900. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled nitric oxide for severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2002; 136:515-22. Ghofrani A, Rose F, Schermuly, et al. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 42:158-64. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000; 343:1342. Schumacher YO, Zbedik A, Huonker M, Kreisel W. Sildenafil in HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2001; 15:1747-8. Sayin T, Zenci M. Sildenafil in primary pulmonary hypertension: is there a subset of patients who respond favorably? Can J Cardiol 2002; 18:676-8. Stiebellehner L, Petkov V, Vonbank K, et al. Long-term treatment with oral sildenafil in addition to continuous iv epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2003; 123:1293-5. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, et al. Longterm treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodinamics in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2003; 108: 2066-9. Sastry BKS, Narasimhan C, Reddy NK, Raju BS. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1149-53. Humbert M, Simonneau G. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension: still waiting for evidence. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:6-7. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987; 327:524-6. Pepke-Zaba J, Higenbottam TW, Dinh-Xuan AT, et al. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet 1991; 338:1173-4. Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E, et al. Low-dose inhalation nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet 1992; 340:819-20. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Group. N Engl J Med 1997; 336:597-604. Mehta S, Stewart DL, Langleben D, Levy RD. Short-term pulmonary vasodilation with L-arginine in pulmonary hypertension. Circulation 1995; 92:1539-1545. Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, et al. Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2003; 111:1339-46. Eddahibi S, Humbert M, Fadel E, et al. Serotonin transporter overepression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2001; 108:1141-50.
39
REFERATE GENERALE
65. Marcos E, Adnot S, Pham MH, et al. Serotonin transporter inhibitors against hypoxic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:487-93. 66. Starnes VA, Stinson EB, Oyer PE, et al. Single lung transplantation: a new therapeutic option for patients with pulmonary hypertension. Transplant Proc 1991; 23:1209-1210. 67. Ueno T, Smith JA, Snell GI, et al. Bilateral sequential single lung transplantation for pulmonary hypertension and Eisenmengers syndrome. Ann Thorc Surg 200; 69:381-387. 68. Birsan T, Zuckermann Z, Artermiou O, et al. Bilateral lung transplantation for pulmonary hypertension. Transplant Proc 1997; 29:2892-2894. 69. Advanced in pulmonary hypertension. Spring 2004, Vol. 3, no.1:6.
70. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock EP. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 1996; 15:100-105. 71. Jamieson SW, Nomura K. Indications for and the results of pulmonary thromoendarterectomy for thromboembolic pulmonary hypertension. Semin Vasc Surg 200; 13:236-244. 72. Jamieson Sw, Kapelanski DP. Pulmonary endarterectomy. Curr Probl Surg 200; 37:165-252. 73. Klepetko W, Moritz A, Burghuber Oc, et al. Die chronisch-thromboemboliche pulmonale Hypertension und ihre Behandlung mit der pulmonale Thrombendarteriektomir. Wien Klin Wochenschr 1995; 107:396-402. 74. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24:353-9.
40
REFERATE GENERALE
TROPONINELE N AFARA SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE

Ana-Gabriela Fruntelat
Spitalul Clinic de Urgen Bucureti
REZUMAT
Troponinele cardiace au devenit un element indispensabil, de importan major, n evaluarea pacienilor cu sindroame coronariene acute, unde constituie element de definiie a necrozei miocardice i marker de prognostic pe termen scurt i lung. n acest context, creterile de troponine n alte situaii patologice n afara sindroamelor coronariene acute, demonstrate de diferite studii din ultimii 15 ani, se impun a fi cunoscute, interpretarea lor n contextul insuficienei cardiace, al tromboemboliei pulmonare masive, al pacienilor cu nefropatie n stadiul terminal, n strile postintervenii chirurgicale cardiace sau post-transplant de cord avnd implicaii nu numai asupra orientrii strategiei terapeutice, dar i asupra prognosticului bolnavului. Articolul prezentat discut toate aceste situaii mai sus enumerate, ca i valoarea troponinelor n cardiomiopatia hipertrofic, n miopatii i boli musculare scheletice, la sportivi, dup citostatice cardiotoxice, la pacienii cu stare grav din seciile de terapie intensiv. Se trec n revist nivelele discriminative i interpretarea acestora conform studiilor prezente n literatur, cu referire permanent la diagnosticul diferenial cu necroza miocardic eventual asociat. Cuvinte-cheie: troponine, sindroame coronariene acute, insuficien cardiac, tromboembolism pulmonar, stratificare risc
REFERATE GENERALE
STRUCTURA I FUNCIILE TROPONINELOR

Troponinele, mpreun cu tropomiozina, aparin grupului proteinelor structurale implicate n reglarea contraciei muchilor striai i a muchiului cardiac. Complexul troponinic este localizat pe filamentul subire al aparatului contractil din structura fibrei musculare cardiace. El este alctuit din trei subuniti: troponina T (39 kD), troponina I (26 kD) i troponina C (18 kD). Troponina C (TnC, 18,5 kD) este o protein care leag calciul, cu patru situsuri de legare a metalelor. Troponina I (23,9kD) inhib activitatea ATP-azei actomiozinice i aceast inhibiie este contracarat de adugarea de TnC saturat cu Ca2+. Complexul troponinic joac un rol fundamental n transmiterea semnalului calcic pentru interaciunea dintre actin i miozin. n vreme ce troponina C acioneaz ca senzor molecular pentru calciu, troponinele T i I (TnT i respectiv TnI) regleaz fora i viteza contraciei prin compoziia lor ca izoforme i prin statusul de fosforilare. Dup depolarizarea membranar, calciul mioplasmic ocup situsurile de legare ale TnC, ceea ce duce la o schimbare conformaional n subunitatea troponinic. Aceast schimbare conformaional este transmis prin intermediul TnT ctre tropomiozin i TnI, proces care duce la interaciunea actinei cu miozina. Astfel, se formeaz puni ntre filamentele subiri i cele groase i muchiul se contract. Prin urmare, cTnT i cTnI nu sunt enzime, ci proteine structurale cu rol reglator. Complexul reglator troponinic se gsete exclusiv n muchiul striat. n fibrele musculare striate scheletice i cardiace se gsesc exprimate diferite izoforme ale troponinelor, avnd ca rezultat un pattern muscular specific. Acest pattern poate fi afectat cnd muchiul respectiv este expus unor sarcini diferite, unor protocoale de stimulare sau unor stimuli exogeni diveri. Izoformele troponinelor rezult din transcripia genelor specifice tipului muscular respectiv. Pentru troponina C, o gen specific va codifica izoforma pentru muchiul scheletic rapid i o alt gen izoform pentru troponina cardiac lent. Prin contrast, troponinele T i I sunt codificate de gene diferite n muchiul cardiac i n fibra muscular scheletic
rapid i lent. Pentru troponina I au fost descrise trei izoforme, codificate de gene separate. TnI este un lan polipeptidic cu 211 aminoacizi, fr nici o heterogeneitate n secvena aminoacidic. Aceste izoforme sunt asociate fibrei musculare striate rapide, lente i fibrei miocardice i pot contribui la diferenele funcionale dintre cele trei tipuri musculare. n muchiul scheletic, izoformele TnI sunt localizate n diferite tipuri celulare ale miofibrilelor. Fibrele de tip 1 conin numai izoforma lent (sTnI), n timp ce izoforma rapid este prezent n celulele de tip 2. Invers, pattern-ul distribuiei miocardice a izoformei cardiace (cTnI) este uniform n atrii i ventricule, probabil datorit prezenei unui singur tip celular n esutul cardiac; mai mult, cTnI este localizat exclusiv n miocard. Numai n timpul dezvoltrii fetale troponina T cardiac este exprimat n muchiul scheletic i invers, troponina I scheletic este exprimat n muchiul cardiac. Izoformele scheletice i cardiace ale troponinelor T i I difer mult ca structur proteic. Totui, ntre troponine exist o similitudine ridicat interspecii. Pn n prezent nu a fost observat reexpresia troponinei T cardiace n muchiul scheletic uman. Cu toate acestea, datorit expresiei sale fetale n muchiul scheletic, se poate specula c reexpresia troponinei T cardiace poate surveni n muchiul striat afectat de boal sau n curs de regenerare.
VALOAREA TROPONINELOR CARDIACE

N SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE
Troponinele cardiace sunt considerate n prezent ca cel mai specific marker cardiac de injurie miocardic dintre markerii biochimici disponibili n practica medical curent. Descoperirea rolului troponinelor cardiace ca metod de diagnostic a infarctului miocardic acut a realizat unul dintre cele mai importante impacte n cardiologia modern i a dus la reevaluarea definiiei, diagnosticului i managementului pacientului cu infarct miocardic acut. Cnd s-au comparat rezultatele testelor pentru troponinele cardiace cu ale celor pentru CK-MB, au fost sugerate dou valori-prag (cut-off): limita superioar de referin, definit ca
44
percentila 97,5 a valorilor msurate ntr-o populaie normal (de control) i o limit mai ridicat de detecie a infarctului miocardic, definit ca nivelul troponinei cardiace msurat la pacienii care, conform criteriilor standard ale OMS, au fost diagnosticai ca IMA pe baza dozrilor CK-MB. Valorile n zona intermediar dintre limita superioar de detecie i limita de detecie a IMA au fost ncadrate ca injurie miocardic minor (vezi mai jos). n evaluarea eficienei diagnostice a troponinelor, trebuie luate n considerare att cinetica eliberrii acestora, ct i persistena lor n circulaie. La pacienii cu IMA definit, troponina T apare n circulaie dup 3-4 ore de la debutul durerii coronariene, mai trziu dect mioglobina. Eliberarea troponinei I din miocitele necrozate este similar celei a CK-MB, dar are un profil bifazic, cu cretere seric la 4-6 ore de la debutul infarctului, un vrf de concentraie la 18 ore i meninere crescut 6-8 zile post-infarct. Troponina I este 100% cardiac-specific. n ultimii ani s-a creat conceptul de microinfarct sau de injurie miocardic minor, definit prin prezena troponinei cardiace, care ar include muli pacieni etichetai anterior ca avnd angin instabil n categoria cu IMA non-Q. n general, microinfarctul a fost un termen folosit pentru a descrie procesul patologic la pacienii cu angin pectoral i troponine crescute, dar la care CK-MB rmne normal. n ultimii 10 ani s-au acumulat dovezi multiple din trialurile clinice care identific un subgrup de pacieni cu troponin anormal i cu risc crescut de evenimente cardiace majore. Acest subgrup constituie ntre o cincime i o treime din grupul mare al pacienilor cu angin instabil. Troponina este deci corelat cu prognosticul pacienilor cu SCA. Primul mare studiu care a evaluat valoarea prognostic a unei dozri unice de troponin I n ser la internarea n spital a fost analiza pacienilor din studiul TIMI IIIB (Thrombolysis in Myocardial Ischemia Phase IIIB, Antman i colab.). Concentraia seric crescut de cTnI a fost predictor de mortalitate ridicat la 42 de zile. O metaanaliz a peste 4000 de pacieni cu sindroame coronariene acute, risk ratio pentru moarte sau infarct miocardic pentru cTnT a fost de 2,7, iar pentru cTnI de 4,2.
Datele disponibile pn n prezent din studiile clinice nu indic nici un prag sub care valoarea detectat a troponinelor cardiace este inofensiv i deci fr implicaii negative asupra prognosticului. Prin urmare, orice detectare a troponinelor cardiace n ser la pacientul cu SCA este asociat clar cu risc crescut de evenimente cardiace adverse.
TROPONINELE N
INSUFICIENA CARDIAC
Numeroase studii au raportat valori crescute ale cTnT i cTnI la pacienii cu insuficien cardiac decompensat. Semnificaia prognostic a nivelelor de troponine cardiace n insuficiena cardiac a atras mult interes n ultimii ani. Troponinele sunt asociate cu scderea fraciei de ejecie a ventriculului stng i cu prognosticul rezervat i severitatea insuficienei cardiace. Mecanismul eliberrii troponinelor n insuficiena cardiac pare a fi remodelarea ventricular, cu degradarea progresiv a cardiomiocitelor, prezena bolii coronariene ischemice i reducerea rezervei coronariene. Alturi de peptidul natriuretic de tip B (cerebral) (BNP), troponinele ar putea fi utile n stratificarea riscului la pacienii cu insuficien cardiac, indicnd clasa de pacieni cu risc crescut. Troponinele, ca i BNP, sunt uor de msurat i pot fi repetate oricnd n cursul urmririi pacienilor, fr riscul variaiilor inter-observator. Ameliorarea injuriei miocardice evideniat prin scderea troponinelor ar putea deveni un obiectiv terapeutic la pacienii cu insuficien cardiac. Un studiu prospectiv a urmrit 136 pacieni cu insuficien cardiac (IC) clasa II-IV NYHA i FEVS < 35%, fr antecedente recente de evenimente coronariene acute sau revascularizare coronarian. Troponina T crescut a fost predictor independent pentru deces i spitalizare, alturi de clasa NYHA. Autorii au concluzionat c un sfert dintre pacienii cu IC cronic prezint dovad de necroz miocardic evideniat prin creterea cTnT, care influeneaz morbiditatea i mortalitatea. Mai multe studii au confirmat nivele crescute de troponin la pacienii cu IC sever, sugestive
45
REFERATE GENERALE
pentru prezena unei injurii miocardice cronice. Mai multe ipoteze au fost formulate pentru a explica nivelele de troponine cardiace crescute la pacienii cu IC: eliberarea de proteine celulare structurale din cardiomiocitele difereniate care sufer un proces de apoptoz (moarte celular programat) sau prezena unui turnover crescut al proteinelor miocardice. Dozrile repetate de troponin I la pacienii cu IC au artat c ameliorarea statusului clinic este asociat cu dispariia cTnI din snge. Nivele discriminatorii diferite au fost folosite pentru detecia cTnI la pacienii cu IC n diverse studii, pn la teste foarte sensibile, cu limit de detecie 0,026 g/l. Aceleai observaii au fost raportate i cu privire la cTnT la un grup de pacieni cu cardiomiopatie dilatativ idiopatic. Nivele crescute ale ambilor markeri s-au gsit numai la 63% dintre pacieni, iar n grupul la care cTnT s-a meninut crescut n pofida tratamentului corect al IC, mortalitatea a fost de 30%, semnificativ mai mare fa de grupul cu cTnT normalizat sub tratament. Concluzia tuturor acestor observaii, cristalizat n ultimii 2-3 ani, arat c pacienii cu insuficien cardiac cronic i fracie de ejecie a ventriculului stng sczut pot fi stratificai cu privire la riscul de evenimente cardiace ulterioare n funcie de nivelul seric al troponinelor cardiace. Pacienii cu risc sczut sunt cei fr cretere de troponine la internare, cei cu risc intermediar prezint scderea sau normalizarea troponinelor sub tratament, n timp ce pacienii cu risc nalt vor avea nivele de troponine persistent crescute n pofida tratamentului. Acetia din urm vor putea astfel s fie identificai precoce i tratai agresiv.
TROPONINELE N
CARDIOMIOPATIA HIPERTROFIC
Cardiomiopatia hipertrofic familial survine ca boal genetic autozomal-dominant n circa 50% dintre cazuri. Cel puin 8 gene diferite, toate codificnd proteine sarcomerice au fost asociate cu cardiomiopatia hipertrofic (CMH). Pn n prezent s-au descris cca. 125 de mutaii diferite. Dei cele mai frecvente forme de CMH sunt
datorate mutaiilor n lanul greu al beta-miozinei, s-au descris o serie de mutaii i la nivelul troponinelor cardiace. Astfel, exist mutaii la nivelul cromozomilor 1g3 (care codific troponina T) i 19p13 (care codific troponina I). Mutaiile la nivelul genei troponinei T sunt responsabile de 15% dintre cazurile de CMH. Aceste mutaii la nivelul troponinei T au strnit un interes particular, deoarece sunt asociate cu un grad redus de hipertrofie miocardic (sau chiar cu absena hipertrofiei), dar cu un prognostic rezervat i cu un risc crescut de moarte subit (dei exist cel puin o mutaie cu prognostic favorabil). n 7 familii la care s-au identificat mutaii ale troponinei T durata de via a fost de aproximativ 35 ani (supraveiuire limitat), iar grosimea maxim medie a peretelui ventricular stng a fost semnificativ mai redus (16,75 mm) fa de subiecii cu mutaii ale lanului greu de beta-miozin (23,7 mm). Fenotipurile descrise pentru 4 mutaii diferite ale troponinei T sunt surprinztor de asemntoare, de unde supoziia c peptidele mutante conduc la un defect funcional comun. Studii privind o mutaie a troponinei T cardiace au identificat variate mecanisme de aciune, care ar putea explica unele dintre consecinele fiziologice ale acestei mutaii. Astfel, troponina normal provoac 80% inhibiie a ATP-azei activate n complexul actin-miozin, n timp ce mutanta are un efect neglijabil de inhibiie la acest nivel; mai mult, in vitro, mutanta troponinei T nu a sczut proporia filamentelor mobile i velocitatea lor. Una dintre cele mai maligne mutaii n CMH este o mutaie non-sens care rezult n schimbarea glutaminei cu arginina n reziduul 92 (R92Q) din coada moleculei cTnT. Indivizii purttori ai acestei mutaii sunt la risc crescut de moarte subit, n pofida absenei unei evidente hipertrofii ventriculare. Mutaia R92Q este localizat n domeniul troponinei T care interacioneaz cu tropomiozina i prin urmare este critic pentru legarea actinei i funcia reglatoare a contraciei. O descoperire important a studiului lui Javadpour et al. este c efectul negativ al mutaiei R92Q apare mai ales n condiii de efort cu creterea postsarcinii cardiace. Evaluarea clinic a membrilor familiilor cu mutaii ale troponinei T a detectat membri aparent
46
neafectai de boal, dar purttori ai mutaiei. Dintre cei 67 de supravieuitori n vrst de peste 16 ani, purttori ai mutaiei pentru troponina T, 16 (24%) nu au ndeplinit criteriile de diagnostic pentru cardiomiopatia hipertrofic. De aceea, se estimeaz c penetrana mutaiilor pentru troponina T este de numai 75%, n comparaie cu 95% pentru mutaiile lanului greu al beta-miozinei. Au fost descrise i mutaii familiale sau spontane ale troponinei I cardiace n relaie cu apariia unor forme de cardiomiopatie restrictiv idiopatic.
TROPONINELE N
TROMBOEMBOLISMUL PULMONAR
Creteri ale troponinelor cardiace la pacienii cu tromboembolism pulmonar (TEP) au fost observate cu mai muli ani n urm, dar primele rapoarte privind rolul prognostic al cTnT la pacienii cu TEP au aprut mult mai trziu fa de rapoartele privind sindroamele coronariene acute. Astzi este un fapt acceptat c troponinele cardiace sunt utile n stratificarea riscului la pacienii cu TEP i rolul lor de predicie a mortalitii, alturi de disfuncia ventricular dreapt la aceast categorie de pacieni este bine stabilit. Un studiu a 106 pacieni cu TEP confirmat prin scintigrafie pulmonar de perfuzie, CT spiral sau angiografie pulmonar (Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism-2, MAPPET-2) a cercetat rolul att al cTnT, ct i al cTnI n stratificarea riscului n aceast situaie patologic. Autorii au gsit nivele crescute de cTnI ( 0,07 g/l) la 41% dintre pacieni i nivele crescute de cTnT ( 0,04 g/l) la 37% dintre pacieni. Creterea troponinelor cardiace a fost asociat semnificativ cu disfuncia de ventricul drept detectat ecografic. Mortalitatea global i complicaiile majore intraspitaliceti au fost de asemenea semnificativ crescute la pacienii cu nivele ridicate de troponine, confirmnd rolul predictor negativ al acestora. Riscul de complicaii intraspitaliceti a fost de 5 ori mai mare la pacienii cu nivele crescute de troponine cardiace. Dozrile de troponine s-au fcut la internare i apoi la 4, 8 i 24 de ore. Ambele troponine cardiace s-au corelat semnificativ cu
modificrile electrocardiografice i ecografice indicatoare de disfuncie ventricular dreapt. Nivelele maxime de troponine n ser au fost cele determinate la 4 ore de la internare. Eliberarea de troponine cardiace n TEP a fost explicat prin injuria miocardic a ventriculului drept, datorat suprancrcrii de presiune. Numeroase studii au confirmat rolul prognostic al troponinelor la pacienii cu embolism pulmonar i valoarea lor ca metod neinvaziv de stratificare a riscului este astzi clar, cu posibil selecie a pacienilor care pot beneficia de tromboliz sau chirurgie. Pentru grupul de pacieni intermediari, cu disfuncie moderat de VD i fr emboli masivi, troponinele ar putea fi indicatoare de degradare ulterioar dac sunt crescute i pot justifica tromboliza. Pn n prezent, ghidurile de diagnostic i tratament pentru TEP nu au fost modificate pentru a include ultimele studii privitoare la troponine, astfel nct nu exist recomandri certe asupra folosirii acestora ca metod de diagnostic i stratificare a riscului n embolismul pulmonar.
TROPONINELE N TRANSPLANTUL CARDIAC I CHIRURGIA CARDIAC

Transplantul cardiac Urmrirea pacienilor cu transplant cardiac ridic numeroase probleme i impactul markerilor biologici asupra managementului pacientului transplantat este potenial important. Rejectul acut este cauz de deces n 30% dintre cazuri. Troponinele s-au dovedit a fi importante att n evaluarea donatorului de organ n transplantul cardiac, ct i n urmrirea receptorului posttransplant. Moartea cerebral n cazul donatorului este adesea asociat cu traume multiple i/sau resuscitare cardio-pulmonar i de aceea exist de multe ori creteri ale CK-MB, chiar n absena injuriei miocardice. Folosirea unor markeri mai specifici, cum sunt troponinele ar putea deci s fie util n detecia afectrii miocardice pretransplant. Nivelele de cTnT i cTnI au fost msurate la donatori naintea prelevrii cordului i au fost corelate cu evoluia ulterioar a receptorului. Att cTnT, ct i cTnI au fost crescute la acei donori care au necesitat suport inotrop-
47
REFERATE GENERALE
pozitiv cardiac sau balon de contrapulsaie intraaortic sau mijloace mecanice de asistare ventricular n cele 48 de ore dinaintea decesului. De asemenea, la recipienii urmrii s-au gsit nivele semnificativ mai reduse de troponin la cei cu evoluie necomplicat n primele 48 de ore, fa de cei care au necesitat suport inotrop (adrenalin) sau care au evoluat cu reject acut precoce. Practic, nivelul cTnT la donatori a fost predictor pentru necesitatea de suport adrenergic n evoluia postoperatorie precoce la receptorii organelor respective. De asemenea, cTnT a fost predictor de insuficien cardiac precoce la recipieni. Un nivel crescut de troponin poate influena decizia de a recolta cordul pentru transplant. Mai mult, dac se cunoate c donatorul a avut troponin ridicat, instituirea unui suport inotrop pozitiv precoce la recipient ar putea potenial s amelioreze evoluia, nainte ca disfuncia s devin ireversibil. Dup transplant, pattern-ul eliberrii de cTnT n primele 24 de ore separ pacienii n dou grupuri. n primul grup, vrful de troponin T se atinge la cca. 2,61,5 ore de la deschiderea clampei aortice. n al doilea grup, cTnT crete progresiv n cele 24 de ore dup deschiderea clampei, atingnd valori mult mai ridicate, cu un vrf ntre 5 i 15 zile post-transplant. Motivul acestui comportament al troponinei este incert, dar se pare c este vorba de o leziune ischemic iniial, urmat de un fenomen mediat imun de intensitate progresiv redus, pe msur ce se maximizeaz terapia imunosupresiv i survine tolerana imunologic. Eliberarea cTnT dup transplantul cardiac este de durat mai lung dect dup chirurgia coronarian, nlocuirea valvular sau infarctul miocardic acut. Nivelul cTnT nu se coreleaz cu timpul de ischemie intraoperatorie sau cu numrul episoadelor de reject acut. Aceste observaii s-ar putea explica prin eliberarea de cTnT din miocitele afectate, dar viabile, ca i prin dezintegrarea prelungit a miocitelor afectate ireversibil n primele sptmni dup transplant. Studiul troponinelor cardiace ca markeri non-invazivi de rejecie a artat c valorile cTnT nu se coreleaz cu episoadele de reject acut i nici cu gradul biopsiei endomiocardice. Faptul c cTnT rmne crescut timp de 3 luni dup transplant arat c ea nu are rol potenial ca
marker de predicie al rejectului de gref, deoarece majoritatea rejectelor survin n aceast perioad. Totui, eliberarea prelungit de cTnT poate fi un marker al injuriei mediate imun i revenirea sa gradat la valori normale poate sugera debutul toleranei receptorului fa de organul transplantat. Chirurgia cardiac Injuria miocardic perioperatorie este cea mai frecvent cauz de morbiditate i mortalitate dup chirurgia cardiac. Diagnosticul infarctului perioperator este complicat de eliberarea markerilor cardiaci n circulaie ca rezultat direct al injuriei chirurgicale a muchiului cardiac. De aceea, nivelul de cTnT seric post-chirurgie cardiac va fi crescut i acest nivel trebuie considerat valoare de referin cnd se diagnosticheaz un infarct perioperator pe baza troponinelor. Dup chirurgia cardiac, alta dect transplantul, mici cantiti de troponin T sunt detectate n circulaie i ele se coreleaz cu timpul de ischemie intraoperatorie. Astfel, n primele 24 de ore dup o intervenie de by-pass aorto-coronarian (CABG) necomplicat, nivelele bazale de cTnT ating aproximativ 1 g/l, dei exist raportri i ale unor nivele mai nalte, pn la 3,5 g/l. Nivelele mai ridicate par a fi corelate, cum s-a artat mai sus, cu timpul de ischemie intraoperatorie (durata clampei aortice), care conduce la injurie difuz miocardic prin hipoxie sau cu cardiotomia n sine. La pacienii cu IMA perioperator, nivelele maxime de cTnT au fost de 2-10 ori mai mari dect cele bazale descrise mai sus. Unul dintre studii a sugerat c o singur determinare de cTnT ntre 12 i 24 de ore dup operaia cardiac poate fi suficient pentru a confirma infarctul miocardic perioperator.
TROPONINELE N ALTE INJURII MIOCARDICE I N INJURIA MUCHIULUI SCHELETIC

Miocardita Miocardita este o boal inflamatorie difuz a miocardului. Injuria cardiac poate fi consecina invaziei miocitelor de ctre agentul cauzator infecios, a unei reacii imune exacerbate sau injuriei primare a celulelor vasculare, cu edem endotelial microvascular, tromboz i microinfarcte. cTnT este un marker mult mai sensibil dect
48
CK-MB pentru detecia miocarditei autoimune la om. ntr-unul dintre studii, 84% dintre pacienii suspectai de miocardit au avut dovada prezenei infiltratului limfocitar la biopsia endomiocardic. Dei toate studiile disponibile indic sensibilitatea cTnT crescute ca marker al injuriei miocitare n miocardit, un rezultat negativ pentru troponin n ser nu exclude prezena bolii. Pacienii n stare critic Au fost raportate nivele crescute de cTnT i cTnI la pacienii aflai n seciile de terapie intensiv n stare critic, care nu au fost diagnosticai cu IMA asociat. Un studiu a identificat astfel injurie miocardic la 94% dintre aceti pacieni prin dozarea cTnT, n timp ce masa CK-MB a fost pozitiv numai la 69%. Investigaia clinic privind cauzele acestei creteri anormale a cTnT la categoria pacienilor severi s-a concentrat asupra modificrilor ecografice i ECG. Dei singura cauz de injurie miocardic detectat astfel a fost IMA, injuria cardiac a fost plauzibil la muli dintre pacienii din studiu (de ex. pacieni HIV-pozitivi, cu polimiozit, cu insuficien renal cronic). Aportul i consumul miocardic de oxigen afectate la pacienii n stare critic au fost incriminate ca singure responsabile de injurie miocardic la cei cu cTnI pozitiv. Traumatismele cardiace (contuzia miocardic) i defibrilarea extern Traumatismele prin lovire la nivelul toracelui i masajul cardiac extern pot produce contuzii miocardice i necroz n absena IMA. Troponinele serice cresc n mod similar ca magnitudine, vrf de concentraie i durat cu pacienii supui interveniilor de chirurgie cardiac (v. mai sus). Totui, valoarea cTnT nu se coreleaz cu prezena sau absena complicaiilor cardiace, cum ar fi modificrile de faz terminal pe ECG. Nivelele serice de troponine cardiace dup defibrilarea extrern pentru fibrilaie atrial i flutter atrial au fost studiate pe larg i nu s-au raportat creteri ale cTnT. Cu toate acestea, efectul cardioversiei electrice asupra eliberrii de enzime cardiace i troponine depinde de tipul aritmiei. Studiile efectuate n acest sens au artat c o cretere a cTnT dup un oc electric extern este indicatoare de infarct miocardic acut i nu de injurie miocardic provocat de defibrilare.
Alte studii arat c n caz de resuscitare, defibrilarea extern poate s produc o cretere seric de cTnT i CK-MB, cu concentraii corelate cu energia folosit pentru defibrilare (i care reflect durata resuscitrii). Eliberarea de cTnT prin combinaia de masaj cardiac extern i defibrilare extern la pacienii cu fibrilaie ventricular i IMA conduce la nivele bazale mult mai ridicate de troponin, care nu se mai coreleaz cu injuria miocardic reprezentat de infarct. n aceste cazuri, a fost recomandat o valoare discriminatorie de 4 g/l fa de cea obinuit de 0,1 g/l. Troponina T cardiac este superioar pentru detecia IMA la aceti pacieni fa de masa CK-MB. Cardiotoxicitatea Cardiotoxicitatea este un efect cunoscut al citostaticelor de tipul Doxorubicinei i Daunorubicinei (antracicline), folosite mai ales n cancerele la copil i care pot conduce la insuficien cardiac pe termen lung. Studiile la animal (obolan) cu cardiotoxicitate indus de Doxorubicin au artat c nivelele serice de cTnT se coreleaz cu modificrile morfologice ale cardiomiocitelor, inclusiv cu vacuolizarea i pierderea de miofibrile. Eliberarea de troponin T prin dozri repetate de cTnT a fost folosit la copiii tratai cu antracicline pentru monitorizarea necrozei miocardice asociate cu cardiotoxicitatea. Folosind o valoare discriminatorie de 0,04 g/l, s-a putut identifica necroza miocardic asociat cu terapia cu Doxorubicin la copii. cTnT a mai fost folosit n evaluarea eficacitii unor terapii ca IEC sau blocantele de calciu n prevenia cardiotoxicitii induse de citostatice, n evaluarea injuriei miocardice determinate de radioterapia pentru cancerul mamar, pentru studiul cardiotoxicitii induse de Zidovudin (AZT). Toxicitatea AZT asupra mitocondriilor cardiomiocitelor poate conduce la nivele crescute de cTnT la pacienii HIV-pozitivi, care ns pot avea nivele crescute i prin miocardita asociat.
INJURIA MUCHIULUI SCHELETIC

Efortul fizic Eliberarea de markeri cardiaci ca cTnT prin efort fizic intens, ca la atleii de performan, a strnit interes datorit cazurilor de moarte subit
49
REFERATE GENERALE
la astfel de sportivi asimptomatici. Exerciiul fizic uor la pacienii cardiaci, peste pragul ischemic (cu valori ale CK ce rmn normale) nu pare s provoace suficient injurie muscular care s duc la eliberarea de cTnT. Nici exerciiul viguros, cu creteri ale CK totale de 2 pn la 5 ori normalul, nu se asociaz cu creteri de troponine cardiace. cTnI a fost negativ la alergtorii de maraton, n contrast cu valorile crescute ale CK-MB la peste 80% dintre acetia. Rabdomioliza Rabdomioliza sever se asociaz cu valori imense ale CK. Afectarea cardiac n aceste situaii este rar, dar poate fi ntlnit n situaiile n care rabdomioliza este rezultatul efectului toxic al unui drog sau al unei toxine asupra musculaturii scheletice. Astfel de situaii s-au raportat n intoxicaia cu Fluoroacetat, n consumul excesiv de etanol i n abuzul de heroin. Nivele anormale de cTnT s-au gsit mai ales cnd s-au folosit teste de prim generaie, fr a se evidenia infarct de miocard. Totui, s-au raportat nivele crescute de cTnT i cTnI la aceti pacieni, asociate cu modificri ECG la internare. Nu este clar dac aceste valori s-au datorat crosreactivitii cu troponina scheletic, re-expresiei troponinei cardiace fetale n muchiul striat n curs de regenerare sau injuriei miocardice rmase nedetectate. Miopatii Polimiozita-dermatomiozita este o miopatie cronic inflamatorie mediat autoimun. Cordul este afectat n 50-70% dintre cazuri, iar 20% dintre decesele acestor pacieni se datoreaz unor cauze cardiace. Afectarea cardiac i prognosticul sever sunt asociate cu formele grave i progresive de boal. Troponina T cardiac a fost msurat la mai multe grupuri de pacieni cu boli autoimune, inclusiv la cei cu dermatopolimiozit. Nu au fost gsite valori crescute ( 0,25 g/l) la 30 subieci normali, 25 pacieni cu artrit reumatoid i 28 pacieni cu lupus eritematos sistemic. Valorile cTnT au fost de asemenea studiate la copiii cu distrofie muscular Duchenne. Cardiomiopatia dilatativ apare adesea, mai ales n stadiile finale ale bolii i poate fi singura manifestare a bolii la femeile heterozigote purttoare. La pacienii cu distrofie Duchenne, folosindu-se prima generaie de teste BMC comercial dispo-
nibile, s-au gsit creteri masive ale cTnT n ser. Cu toate acestea, a doua generaie de teste a fost asociat cu valori mult mai reduse i frecven mai sczut a creterilor de cTnT. Interferena cu troponina T scheletic (sTnT) n prima generaie ES 300 de teste a fost incriminat, cu valori fals pozitive pentru cTnT prin reacie ncruciat cnd CK total a fost de peste 5000 U/l. Totui, nu este surprinztor s existe nivele de injurie miocardic minor detectabile prin dozarea troponinei la aceti pacieni, innd seama de natura i evoluia clinic a bolii.
TROPONINELE N
AMILOIDOZA SISTEMIC PRIMAR
Un studiu retrospectiv a 261 pacieni cu amiloidoz sistemic primar a raportat creteri ale troponinelor cardiace n acest grup, probabil prin afectare cardiac de tip cardiomiopatie. Grupul cu nivele detectabile de cTnT i cTnI a avut o supravieuire semnificativ redus (6 i respectiv 8 luni) fa de grupul cu cTnT i cTnI negative (22 i respectiv 21 luni). Supravieuirea a fost definit ca timpul ntre diagnostic i decesul de orice cauz. Msurarea troponinelor cardiace la aceti pacieni cu amiloidoz primar i sugestie clinic de afectare cardiac ar putea fi deci util n stratificarea riscului n aceast situaie patologic.
TROPONINELE LA PACIENII
CU BOAL RENAL N STADIUL TERMINAL
I INSUFICIEN RENAL
Pacienii cu boal renal cronic asociaz adesea boli subiacente i insuficien organic multipl datorate diabetului sau hipertensiunii arteriale, care contribuie la morbiditatea cardiovascular important n acest grup. Au fost descrise cardiomiopatii specifice bolii renale cronice (cardiomiopatia uremic) sau diabetului. Cu toate acestea, etiologia acestor cardiomiopatii nu e complet elucidat n prezent. Mai mult, pacienii supui dializei cronice asociaz ateroscleroz accelerat. IMA i bolile cardiovasculare n general sunt rspunztoare de 40-60% dintre decesele la pacienii dializai.
50
Au fost descrise creteri false de CK i CK-MB la pacienii dializai. Aceste creteri nu depind de tipul de dializ i au fost atribuite metabolismului anormal al proteinelor, pierderii de mas muscular i metodelor calitative de dozare a activitii CK-MB. Mai mult, disfuncia endotelial a fost descris la pacienii cu nefropatie diabetic i la pacienii uremici dializai. Nivele crescute de cTnT au fost raportate la 29-63% dintre pacienii cu insuficien renal cronic (IRC, boal renal cronic n stadiu terminal, conform nomenclaturii actuale). Din contr, troponina I cardiac este numai rareori crescut la aceti pacieni. Din nefericire, aceste rapoarte cu privire la cTnI pot fi neltoare. Troponina I a fost detectat la muli dintre pacienii cu boal renal cronic, dar nu a depit nivelele discriminatoare maxime clinice stabilite de diversele kit-uri de dozare disponibile comercial. Dac se folosesc valori cut-off mai mici, ca cele raportate pentru diagnosticul microinfarctului la pacienii cu angin instabil, se gsete o inciden mai ridicat a cTnI anormale la pacienii cu IRC. Nivelele crescute de cTnT au fost asociate cu risc nalt de angin pectoral sau deces prin IMA la unii pacieni hemodializai, dar aceast valoare predictiv nu a fost confirmat de alte studii. S-a speculat c valoarea crescut a cTnT la pacienii renali s-ar datora interferenei cu troponina T scheletic (sTnT), rezultat din reactivitatea ncruciat de cca. 3,6% observat n prima generaie de teste comerciale. Nivelele foarte nalte de sTnT la unii pacieni au fost atribuite miopatiei uremice din IRC. Creterea cTnT la aceti pacieni ar putea ntr-adevr s se datoreze interferenei cu sTnT n testul ELISA pentru TnT. Interferena apare ns la prima generaie de teste ES 300 numai cnd CK total depete 5000 U/l. Cu toate acestea, rabdomioliza se descrie rar la pacienii cu IRC. CK total nu se coreleaz de obicei cu nivele anormale de cTnT. Interferena cu sTnT nu a fost responsabil de creterea de cTnT msurat prin metoda descris la 116 pacieni din grupul cercetat de bolnavi renali cronici. Totui, frecvena i magnitudinea creterii de cTnT s-a corelat cu severitatea bolii, fapt observat i n alte studii. ntr-un studiu asupra markerilor cardiaci n ser la pacienii cu insuficien renal aduli i copii, creterea de cTnT a
fost observat la 71% dintre pacienii hemodializai, la 57% dintre cei aflai sub dializ peritoneal i la 30% dintre cei cu IRC fr dializ. Concentraiile cTnT nu au fost afectate de hemodializ, cu valori crescute persistent i dup tratament. Comparaia testelor de prim generaie ELISA pentru cTnT cu cele de a doua generaie EnzymunTestTroponin T a artat reducerea nivelelor de cTnT la unii dintre pacienii hemodializai folosind a doua generaie de teste. La aceste teste de a doua generaie, crosreactivitatea cu sTnT este de < 0,005%. n ceea ce privete cTnI, aceasta este cardiac specific i nu a fost gsit crescut n studiile actuale dect la 2,6% dintre pacienii cu boal renal cronic. Pentru testele de generaia a doua i a treia, se descriu totui cca. 5% rezultate fals pozitive pentru cTnI i 5-10% pentru cTnT la pacienii cu boal renal cronic. Mai multe mecansime au fost propuse pentru explicarea creterilor nespecifice de troponine la bolnavii renali. A fost demonstrat reexpresia cTnT cardiace n muchiul scheletic n curs de regenerare, afectat de miopatie uremic. Posibilitatea unei injurii miocardice minore nedetectate nu poate fi exclus. Totui, pentru cTnI, specificitatea cardiac rmne un fapt dovedit i nu s-a descris expresia sa n muchiul scheletic afectat de diverse condiii patogenice.
CONCLUZII
n ultimii 10 ani s-au nregistrat progrese semnificative n dozrile de markeri cardiaci la pacienii cu sindroame coronariene acute. Acestea au condus la o schimbare radical n definiia i diagnosticul infarctului miocardic acut, precum i n rolul acordat troponinelor n stratificarea riscului i ghidarea deciziei terapeutice. Prin urmare, troponinele cardiace constituie astzi un standard de aur n evaluarea bolnavului cu sindrom coronarian acut. Importana troponinelor n alte domenii ale patologiei cardiovasculare i non-cardiovasculare a fost evaluat atent nc de la apariia acestor markeri i reviziunea acestor aspecte scoate n eviden cteva categorii de pacieni la care troponinele cardiace pot s influeneze marcat
51
REFERATE GENERALE
diagnosticul, prognosticul i chiar strategia terapeutic: cei cu insuficien cardiac indiferent de etiologie, cei cu tromboembolism pulmonar, donatorii de cord pentru transplant, cei cu anumite forme de cardiomiopatie hipertrofic, bolnavii uremici sau suspui chimioterapiei cardiotoxice. Cunoaterea evoluiei troponinelor n anumite situaii clinice descrise mai sus permite interpre-
tarea corect a dozrilor de laborator i conduita terapeutic adecvat, ca i diagnosticul diferenial cu sindromul coronarian acut la pacieni cu tare multiple i risc cardiovascular crescut. Nu n ultimul rnd, valoarea troponinelor ca markeri de prognostic i n alte situaii n afara sindroamelor coronariene acute poate deveni parte integrant a algoritmului de evaluare i terapeutic n afeciuni grave, cu tratament costisitor i risc important pentru pacient.
Bibliografie
1. Frey N, Muller-Bardorff M, Katus HA, Myocardial damage: the role of troponin T, in Kaski JC, Holt DW, Myocardial damage: Early Detection by Novel Biochemical Markers, Kluwer Academic Publishers, 1998, 27-39 2. MacGeoch C, Barton PJR, Vallins WJ, Bhavsar P, Spurr NK, The human cardiac troponin locus: assignment to chromosome 19p13.2-19q13.2, Human Genet 1991; 88:101-4. 3. Mesnard L, Samson F, Espinase I, Durand J, Neveux JY, Mercadier JJ, Molecular cloning and developmental expression of human cardiac troponin T, FEBS Lett 1993; 328:139-44. 4. Antman EM, Decision making with cardiac troponin tests, N Engl J Med 2002; 346 (26):2079-82. 5. Plebani M, Panteghini M, Troponin I: structure, physiology and its role in risk startification of angina patients, in Kaski JC, Holt DW, Myocardial damage: Early Detection by Novel Biochemical Markers, Kluwer Academic Publishers, 1998, 41-51. 6. Braunwald E, Zipes D, Libby P, Heart disease A textbook of cardiovascular medicine, 6th ed., Saunders 2001, Ch. 35:1134. 7. Newby LC, Goldmann BU, Ohman EM, Troponin: an important prognostic marker and risk-startification tool in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes, J Am Coll cardiol 2003; 41(4); Suppl.I:31-36. 8. Tapson V, Diagnosting and managing acute pulmonary embolism: role of cardiac troponins, Am Heart J 2003; 145:751-3. 9. Potluri S, Ventura H, Mulumudi M, Mehra M, Cardiac troponin levels in heart failure, Cardiology in Review 2004, 12:21-25. 10. Hudson MP, OConnor CM, Gattis WA, Tassissa G, Hasselblad V, Holleman CM, Gaulden LH, Sedor F, Ohman EM, Implications of elevated cardiac troponin T in ambulatory patients with heart failure: a prospective analysis, Am Heart J 2004; 147(3): 546-52. 11. La Vecchia L, Mezzena G, Ometto R et al, Detectable serum troponin I in patients with heart failure of nonmyocardial ischemic origin, Am J Cardiol 1997; 80:88-89. 12. Sato Y, Yamada T, Taniguchi R et al, Persistently increased serum concentrations of cardiac troponin T in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy are predictive of adverse outcomes, Circulation 2001; 103:369-374. 13. Braunwald E, Zipes D, Libby P, Heart disease A textbook of cardiovascular medicine, 6th ed., Saunders 2001, Ch. 48:1763. 14. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L et al, Mutations in the genes for cardiac troponin T and a-tropomiosin in hypertrophic cardiomyopathy, N Engl J Med 1995; 332:1058-64. 15. Redwood C, Lohman K, Bing W et al, Investigation of a truncated cardiac troponin T that causes familial hypertrophic cardiomyopathy, Circ Res 2000; 86: 1146-1152. 16. Schwartz K, Mercadier JJ, Cardiac troponin T and familial hypertrophic cardiomyopathy: an energetic affair, J Clin Invest 2003; 112 (5):652-54. 17. Javadpour M.M, Tardiff JC, Pinz I, Ingwall JS, Decreased energetics in murine hearts bearing the R92Q mutation in cardiac troponin T, J Clin Invest 2003; 112:768-775. 18. Mogensen J, Kubo T, Duque M et al, Idiopathic restrictive cardiomyopathy is part of the clinical expression of cardiac troponin I mutations, J Clin Invest 2003; 111(2):209-216. 19. Giannitis E, Muller-Bardorff M, Kurovski V et al, Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism, Circulation 2000; 102:211-217. 20. Horlander KT, Leeper KV, Troponin levels as a guide to treatment of pulmonary embolism, Curr Opin Pulm Med 2003 Sep; 9(5):374-377. 21. Konstantinides S, Geibel A.Olschewski M, Kasper W, Hruska N, Jackle S, Binder L, Importance of cardiac troponins I and T in risk stratification of patients with acute pulmonary embolism, Chest 2002; 106 22. Bohner J, von Pape KW, Hannes W, Stegmann T, False-negative immunoassay results for cardiac troponin I probably due to circulating troponin I antibodies, Clin Chem 1996; 42-2046. 23. Anderson, J, The assessment of myocardial damage in heart transplantation, in Kaski JC, Holt DW, Myocardial damage: Early Detection by Novel Biochemical Markers, Kluwer Academic Publishers, 1998, 161-167. 24. Anderson JR, Hossein-Nia M, Brown P, Holt DW, Murday A, Donor cardiac troponin T predicts subsequent inotrop requirements following cardiac transplantation, Transplantation 1994; 58:1056-78. 25. Katus H, Schoeppenthau M, Tanzeem A et al, Noninvasive assessment of perioperative myocardial cell
52
26.
27.
28. 29. 30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
damage by circulating cardaic troponin T, Br Heart J 1991; 65:259-62. Uchino T, Belboul A, Roberts D, Jagenburg R, Measurement of myosin light chain 1 and troponin T as markers of myocardial damage after cardiac surgery, J Cardiovasc Surg 1994; 35:201-206. Eikvar L, Pillgram-Larsen J, Skjaeggestad O, Arnesen H, Stromme JH, Serum cardio-specific troponin T after open heart surgery in patients with and without perioperative myocardial infarction, Scand J Clin Lab Invest 1994; 54:329-335. Dean, JK, Cardiac troponin T as a marker of myocardial injury, in Wu AH, Cardiac Markers, Humana Press 1998, 205-228. Franz WM, Remppis A, Kybler W, Kandolf R, Katus HA, Serum troponin T: A diagnostic marker for acute myocarditis? (Letter), Clin Chem 1994; 42:340,341. Lauer B, Niederau C, Schultheiss H-P, Elevated levels of cardiac troponin T in sera of patients with clinically suspected myocarditis (Abstract), Circulation 1994; 90:I 219. Apple FS, Wu AHB, Valdes R Jr, Serum cardiac troponin T concentrations in hospitalized patients without myocardial infarction, Scand J Clin Lab Invest 1995; 56:63-68. Guest TM, Ramanatan AV, Tuteur PG, Schechtman KB, Ladenson JH, Jaffee JS, Myocardial injury in critically ill patients: a frequent unrecognised complication, JAMA 1995; 273:1945-49. Biffl Wl, Moore FA, Moore EE, Sauaia A, Read RA, Burch JM, Cardiac enzymes are irrelevant in the patient with suspected myocardial contusion, Am J Surg 1994; 169:523-27. Herman EH, Lipscultz SE, Rifai N, Zhang J, Papoian T, Yu Z-X, Ferrans VJ, Cardiac troponin T: elevated serum levels and loss from cardiac myocites in doxorubicin toxicity (Abstract), Circulation 1996 (Suppl.):I-85. Ottlinger ME, Sallan E, Rifai N, Sacks DB, Lipschultz SE, Myocardial damage in doxorubicin-treated children: a study of serum cardiac troponin T (Abstract), Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:345. Collinson PO, Stubbs PJ, Biochemical tests in suspected acute coronary syndromes: which test when?, in de
37.
38. 39. 40.
41. 42. 43.
44.
45.
46.
47.
Bono D, Sobel BE, Challenges in Acute Coronary Syndromes, Blackwell Science 2001, 119-129. Maron BJ, Pellicia A, Spirito P, Cardiac disease in young trained athletes: insights into methods for distinguishing athletes heart from structural heart disease, with particular emphasis on hypertrophic cardiomyopathy, Circulation 1995; 91:1596-1601. Kobayashi S, Tanaka M, Tamura N, Hashimoto H, Hirogi S, Serum cardiac troponin T in polymyositis/ dermatomyositis (Letter), Lancet 1992; 40:726. Backman E, Nylander E, The heart in Duchenne muscular distrophy: a noninvasive longitudinal study, Eur Heart J 1992; 13:1239-44. Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA et al, Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins, Lancet 2003; 361: 1787-89. Linder A, Charra B, Sherrard DJ, Scribner BH, Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis, N Engl J Med 1974; 290:697-701. Keoman JP, Leunissen KML, Cardiovascular aspects in renal disease, Curr Opinion Nephrol Hypertens 1993; 2:791-97. Ishigami M, Yanaguci S, Usefulness of serum troponin T (TnT) for prediction of cardiac death in hemodialysis (HD) patient (Abstract), J Am Soc Nephrol 1994; 5:455. Haller C, Stevanovich A, Katus HA, Are cardiac troponins reliable serodiagnostic markers of cardiac ischemia in end-stage renal disease?, Nephrol Dial Transplant 1996; 11:941-44. Wu AHB, Feng YJ, Contois JH, Pervaiss S, Comparison of myoglobin, creatin kinase-MB and cardiac troponin I for diagnosis of acute myocardial infarction, Ann Clin Lab Sci 1996; 26:291-300. Frankel WL, Herold DA, Ziegler TW Fitzgerald RL, Cardiac troponin T is elevated in asymptomatic patients with chronic renal failure, Am J Clin Pathol 1996; 106:118-123. McLaurin MD, Apple FS, Falahati A, Murskami MM, Miller EA, Sharkey SW, A comparison of cardiac troponin I and CKMB to rule out myocardial injury in hospitalized patients with renal insufficiency (Abstract). Circulation 1996; 94 (Suppl):I-730.
53
CONTRIBUII ORIGINALE
FUNCIA SISTOLIC A VENTRICULULUI DREPT N HIPERTENSIUNEA PULMONAR

Adriana Gurghean*, Dalia Manolache**, Luminia Vrzaru*, Ioana Tudor*, I. Bruckner*, M. Bogdan** REZUMAT
Hipertensiunea arterial pulmonar, dei nu foarte frecvent, pune probleme importante n ceea ce privete diagnosticul, dar i atitudinea terapeutic, avnd o influen deosebit asupra prognosticului din momentul instalrii. Se constituie ca stadiu evolutiv ntr-un spectru foarte larg de afeciuni, avnd drept consecine directe alterarea morfologic (hipertrofia i dilatarea ventriculului drept) i ulterior funcional a cordului drept. Scopul studiului a fost evaluarea funciei sistolice a ventriculului drept n hipertensiunea pulmonar la diferite categorii etiologice. Metod i rezultate: au fost luai n studiu 67 de pacieni cu diagnosticul de hipertensiune pulmonar, mprii n 4 grupe etiologice: A HTAP idiopatic; B HTAP asociat; C HTAP din boli parenchimatoase pulmonare; D HTAP tromboembolic. Lotul martor a fost constituit din 30 de pacieni cu vrste comparabile. Pacienii au fost evaluai clinic, radiologic, ECG i ecocardiografic. Din analiza morfologic, s-a observat dilatarea marcat a cavitilor drepte n grupul HTAP idiopatic (atriu drept: 52,5 mm; ventricul drept: 50,75 mm), corelat cu valorile cele mai mari ale presiunii pulmonare (PAPs): 86,5 mmHg; la polul opus, n grupul HTAP din boli parenchimatoase, dimensiunile cavitilor drepte au fost apropiate de cele ale lotului martor (atriu drept: 41,32 mm; ventricul drept: 38,41 mm). Funcional, alterarea important a funciei sistolice s-a corelat cu severitatea HTAP i modificrile morfologice excursia sistolic a inelului tricuspidian (TAPSE): 15,2 3,4 mm n grupul HTAP idiopatic; respectiv 21,7 4 mm n HTAP din boli parenchimatoase pulmonare), iar aria fracional (FAC) a fost 20% n HTAP idiopatic i 53% n HTAP din boli pulmonare. Concluzii: 1. HTAP sever se asociaz cu alterarea marcat a morfologiei cavitilor drepte i disfuncie sistolic important ventricular dreapt. 2. Cele dou metode de evaluare a funciei sistolice drepte au avut rezultate concordante. Cuvinte cheie: hipertensiune pulmonar, ecocardiografie, funcie sistolic, ventricul drept
Spitalul Clinic Colea Institutul de Pneumologie Marius Nasta
* **
ipertensiunea arterial pulmonar (HTAP) este definit ca un sindrom progresiv, cu evoluie adeseori fatal, prezent n multe situaii clinice, caracterizat prin creterea presiunii arteriale pulmonare sistolice (PAPs) peste 35 mmHg, sau a presiunii arteriale pulmonare medii (PAPm) peste 25 mmHg la repaus, sau peste 30 mmHg la efort. Este o afeciune relativ rar, dar extrem de sever ce afecteaz arterele pulmonare mici, caracterizat din punct de vedere histopatologic prin proliferare i remodelare vascular pulmonar. Mecanismele patogenetice ale acestei afeciuni sunt deosebit de complexe i nc incomplet cunoscute, iar prognosticul se menine rezervat n ciuda alternativelor terapeutice recente destinate creterii supravieuirii acestei categorii de pacieni. Diagnosticul HTAP implic, pe lng examenul clinic care ridic suspiciunea de HTAP, multiple investigaii n intenia de a obiectiva prezena HTAP, etiologia, de a cuantifica severitatea HTAP, precum i de a evalua consecinele funcionale, hemodinamice i prognosticul acesteia, scopul final fiind alegerea strategiei terapeutice adecvate. Anomaliile secundare ale morfologiei i funciei cordului drept contribuie semnificativ la morbiditatea i mortalitatea acestei afeciuni, aproximativ 2/3 din decesele pacienilor cu HTAP datorndu-se insuficienei cardiace drepte. HTAP cronic are drept consecin alterarea funcional a cordului drept i, n stadiile avansate, prin mecanismul interdependenei ventriculare, i a funciei diastolice i, ulterior sistolice a ventriculului stng. La nivelul cordului drept modificrile sunt reprezentate de hipertrofia, dilatarea i, n final, depresia funciei sistolice ventriculare drepte. Evaluarea ventriculului drept (VD), mult vreme neglijat, a fcut obiectul multor studii n ultimii ani. Acestea au subliniat importana studierii funciei ventriculului drept la pacienii cu HTAP, prin demonstrarea implicaiei prognostice negative a prezenei disfunciei sistolice drepte n evoluie. Dificultile de evaluare morfologic i funcional a ventriculului drept se datoreaz n principal poziiei n cutia toracic i formei sale complexe. n prezent, cu ajutorul tehnicilor imagistice moderne (ventriculografia de contrast,
ecocardiografia 2D, 3D, Doppler, ventriculografia cu radionuclizi, rezonana magnetic nuclear, tomografia computerizat), multe din aceste dificulti pot fi depite. Ecografia cardiac ocup un loc important n evaluarea att a HTAP, precum i a morfologiei i funciei cordului drept, fiind o metod neinvaziv, cu bun reproductibilitate i accesibil, permind n plus i urmrirea n timp a efectelor diverselor terapii. O serie de parametri funcionali msurai ecografic (excursia sistolic a inelului tricuspidian TAPSE, aria fracional a ventriculului drept FAC*, indexul Tei de evaluare a funciei globale a VD) au dovedit o bun corelaie cu determinrile invazive obinute prin cateterism cardiac. n plus, o parte din parametrii ecografici (dimensiunea atriului drept, prezena lichidului pericardic, indexul Tei) au dovedit recent o valoare prognostic semnificativ.
*
FAC =
aria telediastolic VD aria telesistolic VD aria telediastolic VD
SCOPUL STUDIULUI
Evaluarea funcei sistolice a ventriculului drept i a morfologiei cordului drept la pacienii cu hipertensiune arterial pulmonar de diverse etiologii, precum i a corelaiei cu severitatea hipertensiunii pulmonare.
MATERIAL I METOD
A fost urmrit n studiu un numr de 67 de pacieni cu hipertensiune pulmonar. Acetia au fost divizai n 4 grupe n funcie de etiologia hipertensiunii pulmonare (conform clasificrii clinice de la Veneia 2003) (Figura 1) dup cum urmeaz: grupul A HTAP idiopatic (6%); grupul B HTAP asociat (sclerodermie, boal mixt de esut conjunctiv, boli cardiace congenitale, hipertensiune portal) (21%); grupul C HTAP din boli parenchimatoase pulmonare (bronhopneumopatie cronic obstructiv, fibroz pulmonar) (46%); grupul D HTAP din boala tromboembolic (BTE) (27%). Datele obinute au fost comparate cu cele msurate pe un lot
56
Figura 2: Repartiia pe sexe
Figura 1: Etiologia HTAP n lotul studiat
martor, fr afeciuni cardiovasculare, cu vrsta comparabil (30 pacieni). Au fost exclui din studiu pacienii diagnosticai cu cardiomiopatie dilatativ la care evaluarea funciei sistolice VD ar putea fi influenat. Vrsta medie a lotului de studiu a fost de 60,89 +/- 13,3 ani; distribuia pe sexe: femei/brbai = 0,94 (Figura 2 ). ntreg lotul a fost evaluat prin examen clinic, radiografie cord-pulmon, ECG i prin ecocardiografie transtoracic 2D, M-mod i Doppler. Au fost msurai parametrii morfologici ai cavitilor drepte: dimensiunea atriului drept (AD) (n seciunea 4C apical); dimensiunea telediastolic a VD (n seciunea 4C apical); funcia sistolic a VD a fost apreciat prin dou metode: a. aria telediastolic VD (Atd), aria telesistolic VD (Ats), FAC = (Atd-Ats)/Atd; b. excursia sistolic a inelului tricuspidian (TAPSE) cu ajutorul M-mod n 4C apical la nivelul peretelui lateral al VD (Figura 3); evaluarea PAPs cu ajutorul Doppler continuu n seciunea 4C apical, folosind jetul de regurgitare tricuspidian: PAPs = V2max + pAD (pAD = presiunea din atriul drept evaluat prin msurarea dimensiunilor venei cave inferioare i aprecierea colapsului inspirator.
fost semnificativ modificai la pacienii cu HTAP (Tabel 1 ). Parametrii menionai au fost analizai ulterior n funcie de etiologia HTAP n lotul de studiu. n ceea ce privete severitatea HTAP, evaluat prin PAPs, valorea cea mai mare a fost nregistrat n grupul pacienilor cu HTAP idiopatic (A) 86,5 mmHg, urmat de grupul pacienilor cu HTAP tromboembolic (D) 61,5 mmHg ( Figura 4 ). Bolile parenchimatoase pulmonare (reprezentate predominant de bronhopneumopatia cronic obstructiv BPOC) au asociat hipertensiune
Figura 3: TAPSE (M-mod perete lateral VD)
REZULTATE
La nivelul ntregului lot de studiu, indiferent de etiologia HTAP, valoarea medie a PAPs a fost 49,73 mmHg. Comparativ cu lotul martor, att parametrii morfologici, ct i cei funcionali au
Tabelul 1: Parametrii obinui la nivelul ntregului lot Parametru Dimensiunea AD (mm) Dimensiunea VD (mm) TAPSE (mm) FAC (%) Lot HTAP 43,56 40,9 20,2 4,6 20% Lot martor 33,56 30,08 25,0 4,3 53 % Valoarea p 0,003 0,002 0,003 0,0001
57
Figura 4: Valoarea PAPs n funcie de etiologia HTAP
pulmonar uoar, tendina observat i n grupul pacienilor cu HTAP asociat. Din punct de vedere morfologic, dimensiunile cavitilor drepte s-au corelat cu severitatea HTAP. HTAP asociat i, respectiv din boli pulmonare, n special cei cu BPOC au avut valori foarte apropiate de cele nregistrate n lotul martor, i necorelate cu severitatea acestuia (clasificarea GOLD) (Figura 5). Funcia sistolic a VD, evaluat prin TAPSE (Figura 6) i raportul ariilor telediastolic i telesistolic (Figura 7) a fost semnificativ influenat de severitatea HTAP, corelndu-se cu dilatarea important a cavitilor drepte. HTAP idiopatic i tromboembolic au asociat n mod evident disfuncie sistolic sever VD, valorile TAPSE corelndu-se cu cele obinute prin raportul ariilor.
Figura 5: Parametrii morfologici
DISCUII
1. HTAP idiopatic i tromboembolic au asociat cele mai mari valori ale PAPs (n domeniul HTAP moderat sever). n HTAP asociat, avnd ca etiologie predominant sclerodermia, valorile PAPs s-au ncadrat n HTAP uoar, o explicaie posibil pentru aceasta fiind afectarea pulmonar predominant interstiial, iar n dou din cazuri, afectarea pulmonar de tip vascular a fost la debut. De asemenea, bolile parenchimatoase pulmonare, reprezentate majoritar n lotul studiat de BPOC, au asociat valori modest crescute ale PAPs, necorelate cu gradul de severitate (GOLD), probabil datorit reactivitii individuale diferite a patului vascular pulmonar, astfel nct, la acelai grad de severitate doar o parte din pacieni dezvolt HTAP sever. 2. Din punct de vedere morfologic, s-a observat c dilatarea cavitilor drepte s-a corelat cu nivelul presiunilor pulmonare, fiind semnificativ n HTAP idiopatic i tromboembolic. 3. Funcia sistolic a ventriculului drept, evaluat prin cei doi parametri (TAPSE i FAC), a fost semnificativ influenat de prezena hipertensiunii pulmonare severe, rezultatele obinute prin ambele metode sugernd deprimarea important a acesteia.
Figura 6: Funcia sistolic VD (TAPSE)
Figura 7: Funcia sistolic VD (FAC)
58
Bibliografie
1. Gerald Simonneau MD et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. JACC 2004; Vol 43, No. 12, Suppl S: 5S-11S 2. Robyn J. Barst, MD et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. JACC 2004; Vol 43, No. 12, Suppl S: 40S-46S. 3. Thomas Menzel, MD et al. Pathophysiology of impaired right and left ventricular function in chronic embolic pulmonary hypertension. CHEST 2000; 118; 4:897-902. 4. Ronald J Raymond MD et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. JACC 2002; Vol 39, No. 7: 1214-19. 5. Ehtisham Mahmud MD et al. Correlation of left ventricular diastolic filling characteristics with right ventricular overload in pulmonary artery pressure in chronic thromboembolic hypertension. JACC 2002, Vol 40, No. 2:318-24 6. McQuillan BM et al. Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery systolic pressure among echocardiographically normal subjects. Circulation 2001; 104:2797-802.
LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMR
Sanofi Aventis (Lokren) .......................................................................................... coperta 2 Sanofi Aventis (Tavanic) ............................................................................................. pag. 2 Fournier Pharma (Lipanthyl) ........................................................................................ pag. 4 Abbott Laboratories (Tarka) ...................................................................................... pag. 11 Sicomed (Ibutin) ....................................................................................................... pag. 12 CSC Pharmaceuticals (Aulin) ................................................................................... pag. 28 Promedic (Felocord) ................................................................................................. pag. 41 LaborMed Pharma (Indapamid, Trimetazidin) ......................................................... pag. 42 Fournier Pharma (Flamexin) ..................................................................................... pag. 54 Lek Pharmatech (Ortanol) ......................................................................................... pag. 60 Lek Pharmatech (Amoksiklav, Flonidan) .................................................................. pag. 67 Servier Pharma Romnia (Prestarium) ..................................................................... pag. 74 Servier Pharma Romnia (Tertensif SR) ................................................................... pag. 84 F. Hoffmann La Roche Reprezentana pentru Romnia (Pegasys) ...................... coperta 3 Sanofi Aventis (Actonel) ......................................................................................... coperta 4
59
TULBURRI DE GLICOREGLARE N BOALA HEPATIC ALCOOLIC

Ctlina Lionte, L. orodoc, Victoria Simionescu
Clinica Medical, Spitalul Clinic de Urgen, U.M.F. Gr. T. Popa, str. Gen. Berthelot, nr. 2, cod 700483 Iai e-mail: clionte@yahoo.com
REZUMAT
Glicemia depinde de o serie de factori, n special de aportul exogen de glucide, de variaiile de utilizare, iar n cazul alcoolului i de efectul puternic asupra neoglucogenezei. Studiul efectuat a avut ca obiectiv evidenierea tulburrilor metabolismului glucidic la 68 pacieni nediabetici cu etilism cronic i boal hepatic alcoolic. Rezultatele evideniaz c la pacienii cu boal hepatic alcoolic i etilism cronic, sunt prezente tulburri de metabolism glucidic n proporie de 90%, din care hipoglicemie n 50% din cazuri. Este necesar evaluarea metabolismului glucidic prin test de toleran oral la glucoz prelungit la 6 ore, la toi pacienii alcoolici cu boal hepatic. Cuvinte cheie: etilism cronic, ficat alcoolic, toleran la glucoz
ngestia de alcool poate provoca fie o hiperglicemie, fie dimpotriv o hipoglicemie. Alcoolismul reprezint una din cele mai frecvente cauze de hipoglicemie. Aceasta datorit frecvenei mari a consumului de alcool i a posibilitii de apariie a hipoglicemiei nu numai la consumatorii cronici de alcool, dar i la cei ocazionali.1 Efectul hiperglicemiant ar aprea cnd exist suficient glicogen n ficat i este proporional cu cantitatea de alcool ingerat. Efectul hiperglicemiant iniial, atribuit unei aciuni hormonale indirecte, este urmat de o scdere constant a glicemiei, consecutiv perturbrii sistemului redox hepatic. Hipoglicemia indus de alcool nu este rar, existnd i come mortale, mai ales la cei subnutrii.2,3 Scopul studiului nostru a fost evidenierea tulburrilor de metabolism glucidic din boala hepatic alcoolic i formularea unor concluzii practice pentru un management mai eficient al acestei categorii de bolnavi, care se adreseaz medicilor de diferite specialiti (medicin intern, gastroenterologie, diabetologie, medicin de urgen, medicin de familie).
pacienii care nu au cooperat pentru efectuarea testului de toleran oral la glucoz, cei care au prezentat de la nceput hipoglicemie de alt cauz dect cea toxic (endocrinologic, funcional etc.). Evaluarea biochimic a constat n: Determinarea glicemiei la sosire, repetat pn la normalizarea sa. Testul de toleran la glucoz oral (TTGO) prelungit la 6 ore, efectuat conform cu recomandrile n vigoare, n primele 24 ore de la internare. S-au realizat curbe ale TTGO clasificate n 7 tipuri, innd cont de valorile nregistrate (Tabelul 1). Probe hepatice recoltate la internare i eventual n dinamic. Verificarea semnificaiei diferenelor constatate s-a realizat cu testul t Student i cu testul c2 (pentru compararea frecvenelor sau testarea ipotezelor). S-au reinut ca semnificative acele diferene sau confirmri de ipoteze care s-au dovedit a fi semnificative cu o siguran mai mare de 95% (p <0,05).
REZULTATE
Lotul a fost constituit din 68 pacieni cu etilism cronic i boal hepatic alcoolic. n ceea ce privete forma clinic a bolii hepatice alcoolice: 16 cazuri aveau steatoz hepatic alcoolic, 19 cazuri erau cu hepatit cronic i 33 pacieni cu ciroze hepatice compensate. Markerii etilismului cronic (GGT crescut, macrocitoz), au fost prezeni la toi pacienii. Anamnestic au recunoscut
MATERIAL I METOD
Am efectuat un studiu clinic prospectiv asupra modificrilor glicemiei la pacienii cu boal hepatic alcoolic i etilism cronic, pe o perioad de 18 luni. Au fost inclui n studiu pacieni internai cu diagnosticul de boal hepatic alcoolic i etilism cronic. Au fost exclui din studiu
Tabelul 1: Clasificarea curbelor TTGO n funcie de criteriile de rspuns glicemia jeun este sub 110 mg%, la o or glicemia maximal nu depete 160 mg%, iar la 2 ore este sub 140 mg%;3,8 tipul 2 curb normal, cu hipoglicemie tardiv (curb disociat) glicemia jeun este sub 110 mg% (snge total), la o or depete 180 mg%, dar la 2, 3, 4 sau 5 ore de la ncrcare coboar sub 50 mg%;9 tipul 3 curb plat, sau curba prediabetic clasic glicemia maxim, obinut n timpul ncrcrii nu depete 120 mg%;9 tipul 4 curb plat, cu hipoglicemie tardiv cretere 20 mg, urmat de o scdere = 20 mg sub nivelul glicemiei jeun; valorile hipoglicemice se nregistreaz la 4 - 5 ore de la ncrcare;20 tipul 5 curb de tip diabetic glicemia jeun depete 126 mg% (snge total), la 2 ore glicemia depete 180 mg%;9, 10 tipul 6 scderea toleranei la glucoz (STG) glicemia jeun este sub 110 mg% (snge total), dar la 2 ore se situeaz ntre 120-180 mg%;9 tipul 7 curb neinterpretabil nu se ncadreaz n nici una din situaiile descrise, demonstrnd instabilitatea glicemiei n condiiile date i posibilele necunoscute tipul 1 curb normal
62
Figura 1: Distribuia dup tipul curbelor TTGO la lotul studiat (stnga) i a glicemiilor la internare (dreapta)
consumul cronic de alcool, iar chestionarul CAGE a confirmat acest lucru. Aspectele curbelor TTGO nregistrate sunt prezentate n Figura 1 (curbele normal cu hipoglicemie tardiv i plat cu hipoglicemie tardiv s-au considerat mpreun). Comparaia curbelor TTGO la lotul investigat a evideniat c frecvena curbelor hipoglicemice este semnificativ mai mare 50%, comparativ cu cele normale 4% (p = 0,008). Nu apar diferene semnificative de frecven a curbelor TTGO n funcie de sex. Analiza valorilor glicemiei la internare (Figura 1) evideniaz c frecvena glicemiei normale la internare este semnificativ mai mare (96%), fa de glicemiile patologice (4%, p = 0,006), ceea ce sugereaz faptul c doar determinarea glicemiei bazale la un moment dat este insuficient pentru depistarea tulburrilor de glicoreglare la aceti pacieni. Astfel, dei pacienii au prezentat la internare n proporie de 96% glicemia normal, totui doar 4% au prezentat curbe TTGO de tip normal, restul fiind curbe patologice.
DISCUII
Alcoolul nu poate fi depozitat, el fiind obligatoriu oxidat, predominant n ficat. n hepatocite, exist 3 ci de metabolizare a alcoolului, fiecare situat n alt compartiment subcelular: 1) calea alcool-dehidrogenazei (ADH), situat n citosol; 2) calea sistemului oxidant microsomal (MEOS),
situat n reticulul endoplasmic; 3) calea catalazei, situat n peroxizomi. Toate aceste ci duc la formarea de acetaldehid, metabolit cu nalt toxicitate pentru hepatocit.6,7 ADH catalizeaz conversia alcoolului n acetaldehid i hidrogen. Acetaldehida este metabolizat de aldehid-dehidrogenaz pn la acetat, care este eliberat n mare parte n torentul sanguin, iar surplusul de hidrogen este transferat cofactorului nicotin-adenin-dinucleotid (NAD), convertindu-l n forma sa redus (NADH).1,2 Alcoolul, dar mai ales metaboliii si (acetaldehida i acetatul) i excesul de NADH i NADPH altereaz profund cile metabolice glucidice, lipidice i proteice. Alcoolul per se are un efect anti-insulinic prin cel puin 2 mecanisme: a) prin agresiune direct asupra celulelor betainsulare, cu instalarea n timp a pancreatitei cronice calcifiante i a amiloidozei pancreatice; b) prin creterea concentraiei de catecolamine (cu efect hiperglicemiant demonstrat) ca urmare a hipersecreiei medulo-suprarenalei, a inhibiiei recaptrii sinaptice a noradrenalinei i a inhibrii degradrii catecolaminelor.5 Alcoolul induce rezisten periferic la insulin prin anomalii de utilizare a glucozei, avnd efect direct asupra volumului mitocondriilor i asupra enzimelor glicolitice musculare. Excesul de NADH are efect hiperglicemiant, prin scderea utilizrii glucozei (blocarea ciclului Krebs) i prin creterea produciei hepatice de glucoz, ca urmare a accenturii glicogenolizei. Hipoglicemia poate surveni fie la ingestia de alcool jeun, fie n
63
condiiile depleiei de glicogen hepatic, procesul de neoglucogenez fiind alterat.5,8 Aceast palet, extrem de complex, a anomaliilor biochimice explic varietatea expresiei metabolice n suferina hepatic de etiologie alcoolic: hipoglicemia, scderea toleranei la glucoz, diabetul zaharat. La alcoolici, datorit excesului de NADH este blocat neoglucogeneza din acid lactic i alanin, astfel explicndu-se predispoziia spre hipoglicemie, mai ales cnd depozitele de glicogen sunt epuizate.2,3 Primele cercetri la Iai privind aspecte ale TTGO legate de senescena uman, au fost raportate de J. Nitzulescu, I. Ornstein n 1928, ntr-un studiu pe 40 subieci internai n Spitalul de Psihiatrie Socola.9,10 Populaia studiat de noi este una predominant tnr. Dei constana glicemic nu suport modificri semnificative n afara patologiei metabolice, ea are variabiliti importante att jeun, ct i n cazul testelor de provocare. Studiul nostru are n vedere interpretarea curbelor avnd drept criteriu suferina hepatic. Fiecare caz este propriul su martor, n sensul n care, pe grupe de vrst (sau i pe boli) se pot calcula semnificaiile pentru cele 6 ore. Obinuit, creterile glicemice maximale n cursul TTGO se nregistreaz ntre 30 i 60 minute (ceva mai trziu la diabetici), scznd apoi ctre valoarea de pornire sau puin sub aceasta. La o urmrire mai ndelungat, o stabilizare a glicemiilor
Tabelul 2: Caracteristicile pacienilor i rezultatele obinute Lot (numr pacieni) Sex, M/F Vrst, ani Etilism (acut/cronic) Forma clinic (uoar/ medie/ grav) Glicemia la internare (mg/dl): normal (60-110) hipoglicemie (< 50) hiperglicemie (> 110) Curbe TTGO (cumulate): normal hipoglicemic plat hiperglicemic (diabetic, STG) neinterpretabil
*
1 (n=68) 52/13 42,5 10,13 0/68 16/19/33 65 (96%)* 0 (0%) 3 (4%) 3 (4%) 34 (50%)* 14 (20%) 19 (26%)
p < 0,05
nu se nregistreaz nainte de 3-4 ore. Oscilaiile glicemice din decursul hiperglicemiei provocate sunt determinate n principal de doi factori: secreia intermitent de insulin, ce corespunde oscilaiilor glicemice nregistrate paralel i ritmul de absorbie a glucozei, mai rapid n prima faz (cnd concentraia intestinal este mai mare) i apoi mai lent. Rezult n final o scdere la fel de fluctuant a glicemiei nsoit de o scdere la fel de fluctuant a insulinemiei.2,11 Dat fiind c exist o variabilitate diurn a valorilor glicemiei, care sunt mai mari la un test efectuat dup amiaz, fa de cel efectuat n cursul dimineii (explicat prin ritmul diferit de secreie al hormonilor de contrareglare n raport cu secreia de insulin), la pacienii inclui n studiu s-a efectuat TTGO n cursul dimineii. Curba plat cu hipoglicemie tardiv are o semnificaie special. Clasic, hipoglicemia apare la 2 ore de la ncrcarea cu glucoz. La aceast categorie de pacieni, homeostazia glicemic, n care ficatul are un rol binecunoscut, este incapabil s asigure normalitatea glicemic, aprnd aceast hipoglicemie tardiv, ceea ce face ca terapia acestei categorii de pacieni s in cont de acest fenomen, asigurnd un timp mai ndelungat tratamentul specific, pn la obinerea normalitii glicemice.14 Am constatat ponderea mai mare a curbelor TTGO patologice la etilicii cronici la care exist o patologie asociat, hepatic i/sau pancreatic, cunoscndu-se efectele alcoolului n toxicitatea cronic. Doar 4% din alcoolici au curbe de aspect normal, dei testarea s-a fcut n condiii de abstinen. Aa cum evideniaz Figura 1, aproape toi pacienii cu boal hepatic alcoolic i etilism cronic din lotul nostru au curbe diferite de normal. Sunt mai frecvente curbele de tip hipoglicemic (remarcm faptul c aceast hipoglicemie a fost depistat tardiv, la 4-5 ore de la ncrcarea cu glucoz), un procent redus de pacieni prezentnd curbe normale. Curbele nregistrate la aceti pacieni, mai ales cea normal cu hipoglicemie tardiv i cea plat cu hipoglicemie tardiv, sunt elemente care nu ar aprea la o testare uzual (TTGO cu determinri jeun, la 1 or i la 2 ore). Ele au o semnificaie deosebit, fiind expresia unor anomalii mult mai profunde, de alterare a produciei hepatice de glucoz, prin prbuirea rezervelor glicogenice i/sau enzimatice hepatice,
64
Figura 2: Mecanismele apariiei hipoglicemiei i hiperglicemiei alcoolice
exprimate prin apariia acestor hipoglicemii la 4-5 ore postprandial. Aceste curbe sunt expresia tulburrilor de metabolism glucidic ntlnite n boala hepatic alcoolic. Curba plat reprezint expresia hiperinsulinismului care se ntlnete frecvent n stadiile iniiale ale diabetului zaharat (prediabet, diabet zaharat latent sau chimic), fiind o manifestare fiziologic doar la copii. 2,5,11 Curba plat i prezena hipoglicemiei tardive evideniaz un exces de insulin, responsabil de hipoglicemie,
n prezena unui parenchim hepatic afectat. Acest eveniment este relativ frecvent, dar ignorat, statusul hipoglicemic al bolnavilor cu hepatopatii cronice de etiologie alcoolic (de exemplu ciroz alcoolic) fornd supralicitarea celorlalte metabolisme, proteic n special, pentru obinerea de energie.5,7 Ficatul alcoolic exprimat sub forma hepatitei cronice alcoolice, dar mai ales sub forma cirozelor hepatice micronodulare, prezint particulariti metabolice legate de efectele alcoolului att asupra
65
echipamentelor enzimatice hepatocelulare, ct i asupra celulelor beta pancreatice i implicit asupra insulinosecreiei. Hipoglicemia este expresia fie a excesului de insulin, nemetabolizat de ficatul alterat, fie a lipsei depozitelor de glicogen i a incapacitii procesului de neoglucogenez de a contribui la homeostazia glicemic prin utilizarea substratelor neglucidice, enzimele neoglucogenetice fiind afectate de consumul cronic de alcool etilic. n stadiile avansate, de ciroz hepatic alcoolic cu insuficien hepatocelular sever, chiar la pacieni cunoscui diabetici, poate surveni hipoglicemia, ca expresie a alterrilor profunde i ireversibile hepatocelulare.2,5,12 Scderea toleranei la glucoz, depistat numai prin efectuarea TTGO, sugereaz diminuarea activitii insulinei, mai ales prin alterarea secreiei de insulin, secundar agresiunii directe exercitat de ctre alcool asupra celulelor beta pancreatice. Ignorarea acestei etape conduce la spolierea funcional pancreatic, cu apariia diabetului zaharat.4,5 Un studiu randomizat asupra a 100 pacieni selectai dintre clienii unui centru de reabilitare al etilicilor cronici, unde s-a efectuat TTGO prelungit pe 6 ore la internare, comunic o rat de 60% a curbelor de tip hipoglicemic, curbele de tip diabetic i prediabetic fiind ntlnite la 13%
dintre pacieni, restul de 27% prezentnd curbe plate.13 Constatm ca exist similitudini ntre rezultatele acestui studiu i studiul propriu, remarcnd procentul extrem de redus de curbe TTGO normale la aceast categorie de pacieni cu etilism cronic i boal hepatic alcoolic i faptul c hipoglicemia se evideniaz tardiv, dincolo de determinrile clasice la 1 i 2 ore ale TTGO. Fenomenul hipoglicemic ar putea fi ignorat dac testul nu este urmrit n continuare, pn la 5-6 ore, astfel c tulburrile de glicoreglare la pacienii cu boal hepatic alcoolic pot s scape unui diagnostic precoce.
CONCLUZII
Studiul efectuat a folosit TTGO prelungit la 6 ore pentru evidenierea tulburrilor de glicoreglare prezente la pacieni cu ficat alcoolic. S-a evideniat hipoglicemia tardiv, la 4-5 ore de la ncrcarea cu glucoz, la pacieni cu boal hepatic alcoolic i etilism cronic, ca o ntrziere n adaptarea rspunsului fiziologic, determinat de prezena suferinei hepatice toxice. Pacienii cu boal hepatic alcoolic i etilism cronic, pot fi evaluai prin TTGO prelungit la 6 ore, pentru cuantificarea tulburrilor de glicoreglare asociate.
Bibliografie
1. Beli V. Aspecte toxicologice, clinice i medicolegale n etilism. Ed. Medical, 1988, 25-50. 2. Mincu I, Ionescu-Trgovite C. Hipoglicemiile. Ed. Medical, 1990. 3. Mincu I, Chea D. Hipoglicemiile; n Pun R. (sub red.) Tratat de medicin intern. Boli de metabolism i nutriie. Ed. Medical, 1986, 530-558. 4. Ionescu-Trgovite C. Diabetologie modern, Ed. Tehnic, Bucureti, 1997. 5. Dinc Mihaela, Georgescu E.F. Homeostazia glicemic n boala cronic hepatic, Fundaia Scrisul Romnesc, 1999, 59-173. 6. Lieber C.S. Alcohol: its metabolism and interaction with nutrients, Annu Rev Nutr. 2000; 20: 395-430. 7. Oproiu Al., Piigoi D. Ficatul alcoolic n Gherasim L. (sub red.) Medicin intern. Bolile digestive hepatice i pancreatice, vol.3, Ed. Medical, 1999, 848-885. 8. Grigorescu M., Pascu O. Tratat de gastroenterologie clinic, vol.2, Ed. Tehnic, 1997. 9. Nitzulescu J, Ornstein I. Note sur la glycmie des vieillards normaux et alins; Extrait des Bulletins et mmoires de la Societ de Neurologie, Psychiatrie et Psychologie de Iassy, Sance du Dcembre, 1928. Nitzulescu J., Ornstein I., Sibi M. Sur le mtabolisme des sucres chez les vieillards. Lpreuve de lhyperglycmie alimentaire; Extrait des Comptes rendus des Sances de la Socit de biologie; Socit de Biologie de Iassy (Sance du 28 octobre, tome CXIV, page 1136), 1933. Mincu I. Explorarea metabolismului glucidic n: Pun R. (sub red.) Tratat de medicin intern. Boli de metabolism i nutriie. Ed. Medical, 1986; 298-308. Lieber CS. Medical Disorders of Alcoholism, Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston, N Engl J Med. 1995; 333 (16): 1058-1065. Mathews Larson Joan Hypoglycemia and Alcoholism, Seven Weeks to Sobriety: The Proven Program to Fight Alcoholism through Nutrition. Ballantine Books, Revised edition, 1997. Lionte Ctlina Hipoglicemiile n practica medical i toxicologic, Ed. Junimea Iai, 2004.
10.
11.
12. 13.
14.
66
PERFORMANE TERAPEUTICE ACTUALE N BOLILE INFLAMATORII MEDIATE IMUN

CONECT 2005
n perioada 25-26 martie 2005, la Sinaia, a avut loc primul congres anual ce reunete specialiti din reumatologie, gastro-enterologie, dermatologie, pneumologie, oftalmologie, boli infecioase i farmacologie CONECT 2005, Performane terapeutice actuale n bolile inflamatorii mediate imun. Acest eveniment, centrat asupra rolului pe care l joac inflamaia n bolile inflamatorii mediate imunologic i a progreselor terapeutice majore nregistrate n ultimii ani, a oferit ocazia unei dezbateri interactive, multidisciplinare, facilitnd schimbul de idei i opinii inter-specialiti. Sesiunea plenar din prima zi a manifestrii a analizat rolul imunoterapiei n bolile inflamatorii mediate imun, precum i rolul patogenic al TNF-alfa i a fost urmat de workshop-uri pe specialiti, coordonate de specialiti de marc din domeniile respective (Prof. Dr. Benone Crstocea, Prof. Dr. Mircea Diculescu, Gen. Mr. Prof. Univ. Dr. Ioan Nedelcu, Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu, Conf. Dr. Ruxandra Ionescu, Conf. Dr. Denisa Predeeanu, Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel, Conf. Dr. Denisa Predeeanu, Dr. Ctlin Codreanu). n ultima zi a congresului au fost discutate n plen profilul de siguran i aspectele farmaco-economice ale utilizrii agenilor anti-TNF (infliximab). Coordonatorii evenimentului au fost distinii Acad. Victor Voicu i Prof. Dr. Horaiu Boloiu. Congresul a fost organizat de Academia de tiine Medicale, Societatea Romn de Reumatologie i Societatea Romn de Farmacologie, Terapeutic i Toxicologie Clinic, cu sprijinul companiei Schering-Plough, productorul Remicade (infliximab). Factorul de necroz tumoral (...) se definete n ultimii ani ca factor major n procesul inflamator din boli cu component autoimun, genetic, foarte polimorfe din punct de vedere clinic. (...) Ne aflm n faa unei revoluii tiinifice prin intirea acestei citokine, prin mijloace terapeutice nalt tiinifice, cu rezultate clinice absolut extraordinare n poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i boala Crohn Acad. Victor Voicu, Catedra de Toxicologie UMF Carol Davila Bucureti Poliartrita reumatoid afecteaz peste 200 000 de persoane n Romnia (...) Din fericire, medicina modern a fcut progrese semnificative i descoperirea acestui mediator esenial care se numete TNF alfa, dar mai ales descoperirea mijloacelor prin care acest mediator poate fi influenat terapeutic a schimbat n momentul de fa istoria natural a PAR, dintr-o boal invalidant cu prognostic sumbru ntr-o boal care poate fi controlat terapeutic n condiii bune Dr. Ctlin Codreanu, Centrul de Boli Reumatismale Dr. Ion Stoia, Bucureti Identificarea unei soluii terapeutice cum este infliximabul ca blocare a principalului actor n scena patogenic a bolii Crohn i poate a unuia dintre principalii actori n scena patogenic a rectocolitei ulcero-hemoragice ofer la ora actual pacienilor cu astfel de afeciuni o soluie terapeutic ce ar putea s-i scuteasc pe viitor de intervenii terapeutice agresive, corticoterapie de durat, intervenii chirurgicale repetate i invalidante. Prof. Dr. Mircea Diculescu, Centrul de Gastroenterologie i Hepatologie Fundeni, Bucureti Din gama extrem de larg de chemokine i citokine implicate n inflamaia imun din psoriazis, pe primul loc s-a plasat TNFalfa, care prin mecanisme extrem de complexe genereaz ntreaga palet de manifestri clinice din cadrul psoriazisului. Rezultatele din studiile clinice (...) au confirmat din plin eficacitatea spectaculoas a blocanilor de TNF alfa n formele grave de psoriazis, gravitatea rezultnd att din extinderea leziunilor i lipsa rspunsului la tratamentul clasic, ct i din asocierea artropatiei psoriazice n unele cazuri. Gen. Mr. Prof. Dr. Ioan Nedelcu, Clinica Dermatologie, Spitalul Clinic Militar Central, Bucureti
ACTUALITI N TERAPEUTIC
PROGRESE TERAPEUTICE N BOALA INFLAMATORIE CRONIC INTESTINAL

PARTEA I
L. Buligescu
Clinica Medical Institutul Clinic Fundeni
REZUMAT
Denumirea de boal inflamatorie cronic intestinal reunete dou afeciuni inflamatorii transmurale ale intestinului cu evoluie sever, fr patogenie infecioas specific, dar cu patogenie imunologic sugestiv: boala Crohn (BC) i rectocolita ulcero-hemoragic (RCUH). Boala Crohn definete inflamaia cronic intestinal, transmural i discontinu, care poate interesa orice segment al tubului digestiv de la cavitatea bucal pn la anus localizndu-se cu predilecie la nivelul ileonului terminal, cu extindere tegumentar i sistemic1. Din punct de vedere morfologic, se caracterizeaz prin formarea granulomului crohnian alctuit din celule epiteliale, adesea gigante, cu nuclei numeroi fr cazeificare, iar din punct de vedere clinic prin diareea dureroas, crize de subocluzie intestinal i stare febril. Prevalena bolii este n cretere, ajungnd n Suedia la 27,1 cazuri la 100.000 de locuitori. Afecteaz aproximativ egal ambele sexe. Debutul se face de cele mai multe ori ntre 16 i 35 ani, cu o vrst medie de 26 ani. Curba epidemiologic nregistreaz dou vrfuri: la 20 i 70 de ani2,3,4. Studiul comparativ dintre un lot de bolnavi cu BC i un lot din populaia general nu nregistreaz diferena ntre ceea ce privete profesia, mediul familial, apartenena la mediul urban sau rural i populaia de celibatari4.
TRATAMENTUL MEDICAL
Este variabil depinznd de evoluiile particulare ale fiecrui caz. Nu exist un singur medicament sau un anumit procedeu chirurgical valabil pentru toi bolnavii. Dieta va fi adaptat strii de nutriie a bolnavului, definit de IMC, de nivelul hemoglobinei, sideremiei, vitaminei B12, albuminemiei i colesterolemiei1. Malabsoria se observ frecvent n evoluia BC. Un aport de 3000-3500 calorii pe zi va fi asigurat printr-un supliment de buturi sau gustri reci hipercalorice servite ntre mese5. n caz de intoleran digestiv se va recurge la nutriia prin sonda intestinal. n cazurile de denutriie sever sau de obstrucie intestinal se va aplica hiperalimentaia parental total6. Suprimarea nutriiei parenterale i reluarea alimentaiei per os declaneaz recderea bolii1. Medicaia suportiv Aceasta se adreseaz reducerii diareei prin administrare de Loperamid, Difenoxilat, Codein sau Tinctur de Opiu. Pentru formarea scaunului se mai pot aduga mucilagii hidrofile de tipul psyllium fiber. Durerile se calmeaz cu Nisulid. Medicaia patogenic Cortizonicele sunt medicamentele cele mai utilizate n BC: Prednison, Metilprednisolon, Budesonid. Se administrez n doze mici (30 mg/zi) i n cure prelungite (6 luni). Cortizonicele amelioreaz simptomatologia n 75-90% din cazuri7. Beneficiile terapiei cortizonice sunt de scurt durat. Meyers i Janowitz8 administreaz doze mai mari de Prednison (45-60 mg/zi). Doza de atac este meninut 2 sptmni, dup care posologia este sczut progresiv n ritm de 5 mg la 7-10 zile. Dac dup 6 luni nu se poate renuna la Prednison, se trece la dozele alternative i dac nici astfel nu poate fi abandonat cortizonul, se va lua n discuie indicaia chirurgical. La suprimarea cortizonului survine recrudescena la 1/3 din cazuri9. n pofida rezervelor fa de terapia cortizonic, Munkholm i col.10 o consider medicaie patogenic n BC. Dintre bolnavii tratai cu cortizonice 57% au nregistrat remisiuni complete, 19% ameliorare i 25% au rmas nerespontivi. n 23% din cazuri se nregistreaz dependena de cortizon i n 3-25% din cazuri corticorezistena.
Medicaia imunosupresoare Azathioprina se administreaz n doze de atac de 4 mg/kg corp/zi timp de 10 zile i se continu cu 2 mg/kg corp/zi timp de 2 luni. Durata tratamentului este extrem de variabil, de la 2 luni la 15 ani, n medie 9,1 luni. Rata remisiunilor este evaluat dup 3 luni la 25,4%, dup 6 luni la 50%, dup 9 luni la 60,4% i dup un an la 6480%11. Rata cea mai mare a remisiunilor a fost observat la lotul corticorezistent: 81% fa de 59% n cazurile corticodependente. Asocierea Azathioprinei la cortizon permite reducerea dozei acestuia din urm. 6-Mercaptopurina (6-MP) nlocuiete Azathioprina, se adminisreaz n cure de un an i n doz zilnic de 1,5 mg/kg corp. Se obin rezultate favorabile n 2/3 din cazuri11. n formele fistulizante, eficiena Azathioprinei / 6-Mercaptopurinei este mediocr, nchiderea fistulelor obinndu-se n 30-40% din cazuri12,13. Activitatea imunosupresoare i citotoxic a 6-Mercaptopurinei i a 5-Azathioprinei depinde de conversia lor intracelular n 6-thiogramin (6-TG) i n 6-metil-mercaptopurin (6-MMP), conversia n 6-MMP fiind controlat de activitatea thiopurin-metil-transferazei. Rspunsul la 6-MP este optimizat prin creterea concentrailor 6-TG20,21. Dozarea 6-TG n snge este util pentru a confirma eficiena tratamentului cu Azathioprina / 6-Mercaptopurina13. Tratamentul cu 6-TG este posibil, dar nu poate fi aplicat din cauza hepatotoxicitii severe13. Efectele adverse apar n 10% din cazuri i constau n reacii imuno-alergice, pancreatit, hepatit, febr, dureri abdominale, diareea. Apariia unei pancreatite acute interzice definitiv tratamentul cu Azathioprin / 6-Mercaptopurin. De asemenea, tratamentul va fi ntrerupt n timpul concepiei i alptarea este contraindicat. Methotrexatul (MTX) este un analog de acid folic. Absoria sa digestiv este saturabil, din aceast cauz reducndu-se doza aplicat. Se administreaz pe cale s.c. sau i.m. n doz de 25 mg/sptmn timp de 12 sptmni, dup care se scad dozele pn la 7,5 mg/sptmn14. Pe cale s.c. doza de 15 mg/sptmn are aceeai eficien ca doza de 25 mg15. MTX amelioreaz 80% din cazurile corticodependente sau rezistente16.
70
Remisiunea BC se obine n 40-45% din cazuri17. Formele fistulizante rspund la MTX n 56% din cazuri. Efectele adverse ale MTX-ului se manifest prin afectare hepatic, pulmonar (pneumonie de hipersensibilitate), hematologic i digestiv, acestea din urm fiind atenuate prin administrarea a 2,5 mg Acid Folic pe zi. Toxicitatea MTX este agravat de Trimetoprim, Azathioprin, 6-Mercaptopurin, antiinflamatoare nesteroidiene.n timpul tratamentului cu MTX se va aplica o contracepie riguroas, ntruct expune la malformaii fetale19. Ciclosporina. inta celular a Ciclosporinei este limfocitul T CD4+. Se administreaz n doze de 5-7,5 mg/kg corp/zi. Dup dou sptmni se observ remisiuni n 51% din cazuri, dup patru sptmni tot n 51%, dup trei luni n 59% i dup ase luni scade la 38% din cazuri1. Sulfasalazina , este aplicat singur sau asociat cu cortizonice i/sau imunodepresoare n tratamentul BC. Doza zilnic este de 3 g. Sulfasalazina amelioreaz mai bine simptomatologia n form colonic dect n form intestinal. Se obin ameliorri n 74% din cazuri1. n curele mixte (Sulfasalazin + cortizon) se poate reduce doza de cortizon. Antibiotice. Necesitatea asocierii antibioticelor n tratamentul BC este controversat. Sunt indicate n suprainfeciile bacteriene secundare obstruciunilor intestinale sau unei intervenii chirurgicale de anastomoz. S-a folosit o gam larg de antibiotice (Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporina, Tetraciclina, Paramomicina) fr a exista o evaluare pertinent a eficienei acestora. Se obin ameliorri n 56-93% din cazuri. Majoritatea autorilor prefer Metronidazolul. Metronidazolul se aplic n doz de 1 g/zi . Este mai eficace n forma colonic a BC. Efectele adverse constau n tulburri dispeptice, gust metalic, urticarie, arsuri uretrale i vaginale, urini colurice, cefalee, ataxie, vertij, tremurturi i neuropatie periferic. Tuberculostaticele reunesc n scheme variabile Rifampicina, Izoniazida, Etambutolul i Streptomicina, aplicndu-se n perioade de 912 luni. S-au obinut ameliorri clinico-radiologice n 60% din cazuri: cretere ponderal n 46% i cicatrizarea fistulelor n 10%.
Imunostimulentele: Levamisolul22, Factorul de Transfer i Interferonul23. Segal i col.22 atribuie Levamisolului rolul de a menine remisiunea obinut cu alte medicamente. ntr-un studiu preliminar pe cinci cazuri de BC tratate cu Interferon, ameliorarea clinic a fost observat n 4/5 cazuri23. Vitamina A. Faptul c administrarea ndelungat de Vitamina A amelioreaz simptomatologia clinic i blocheaz permeabilitatea intestinal este o observaie empiric. Vitamina A acioneaz prin normalizarea permeabilitii intestinale i creterea produciei de mucus24. Infliximabul. Sfritul mileniului II25 i nceputul mileniului III26,27,28 aduc Infliximabul n fruntea schemelor de tratament ale BC. Infliximabul este un anticorp monoclonal chimeric, care conine o poriune de origine murin29. Injectarea lui la bolnavii de BC induce anticorpi contra acestei molecule. Infliximabul (Remicade) este eficace n tratamentul de atac al proceselor intestinale ale BC27,28. O perfuzie de Infliximab de 5 mg/kc corp are efecte favorabile timp de dou luni. Asocierea unui imunosupresor (Azathioprina, 6-MP) favorizeaz meninerea remisiunii. n caz de recidiv se repet perfuzia de Infliximab. Rutgeerts i col.27 au fcut un studiu comparativ pe BC: I Administrarea de placebo la interval de 8 sptmni, II Perfuzie de Infliximab 5 mg/kg corp la interval de 8 sptmni, III Perfuzie de Infliximab 5 mg/kg corp n sptmnile 2 i 6, IV Perfuzie de Infliximab 10 mg/kg corp o dat la 8 sptmni. Dup 30 sptmni, rata remisiunilor clinice a fost pentru lotul I 21%, pentru lotul II 39% i pentru lotul IV 45%. Durata rspunsului favorabil a fost de 19 sptmni la lotul placebo i de 38 sptmni la lotul tratat cu Infliximab 5 mg/ kg corp i respectiv peste 54 de sptmni pentru Infliximab 10 mg/kg corp. Tratamentul de ntreinere cu Infliximab amelioreaz calitatea vieii i reduce incidena reinternrilor i a interveniilor chirurgicale. Reacii de hipersensibilitate imediat au fost observate la lotul placebo n 3% din cazuri, iar la loturile tratate cu Infliximab 5 mg/kg corp i respectiv 10 mg/kg corp n 4 i respectiv 6%27.
71
Infliximabul este eficace i n BC fistulizat, favoriznd cicatrizarea fistulelor. Present i col.25 au obinut nchiderea fistulelor perineale i enterocutanate dup 3 perfuzii de Infliximab n 46% din cazuri fa de 13% sub placebo. Durata rspunsului este de 3 luni. Pe lotul tratat cu Infliximab o dat la 8 sptmni, rspunsul este mai ndelungat: 46% la 54 sptmni, fa de 23% sub placebo. Tratamentul cu Infliximab induce producerea de anticorpi contra medicamentului. Aceasta este detectat n 61% din cazuri. O concentraie a acesteia mai mare de 8 g/ml se nsoete de o durat mai scurt a rspunsului favorabil (35-71 zile)29. Concentraia Infliximabului este semnificativ mai redus n cazurile cu reacie de hipersensibilitate imediat (1,2 vs.14,1)29. n cazurile cu hipersensibilitate, rspunsul favorabil este mai scurt. Aceste observaii demonstreaz c imunizarea contra Infliximabului se nsoete de creterea riscului de sensibilitate imediat i mai ales de pierderea eficacitii tratamentului. Asocierea tratamentului imunosupresor reduce aceste riscuri. Instalarea imunizrii contra Infliximabului se manifest prin scderea eficienei tratamentului. Pentru a preveni aceast imunizare se recomand asocierea constant a medicaiei imunosupresoare naintea nceperii infliximabului. Dintre 500 bolnavi cu BC supravegheai n timpul tratamentului cu Infliximab au prezentat efecte adverse importante 8,6% dintre care 6% pot fi atribuite medicamentului: reacia de hipersensibilitate imediat 3,8%, care apare mai frecvent dup a II-a perfuzie. Unii dintre ei au dezvoltat o veritabil boal seric (mialgii, artralgii, febr, rash). n 0,6% s-a evideniat o boal lupic. ntr-un caz s-a observat scleroz n plci i n altul agravarea insuficienei cardiace preexistente. Infecii n timpul tratamentului cu Infliximab sunt observate n 8,2% din cazuri, dintre care 4% forme severe: 2 septicemii letale, 8 pneumonii (2 cu evoluie letal), 6 infecii virale (3 cu virusul varicelei), 2 abcese abdominale, o celulit i o histoplasmoz30. Majoritatea acestor infecii au survenit dup 1-3 perfuzii de Infliximab; 9 bolnavi au avut o neoplazie (cancer pulmonar 2, limfom 7); 10 cazuri au decedat la o vrst medie de 67 ani; 6/10 cazuri aveau o asociere morbid sever: ciroz
hepatic, diabet zaharat, boala coronarian, tromboz mezenteric, demen. n celelalte 480/500 cazuri, Infliximabul a fost bine tolerat. Se impun precauii la vrstnici n special, dac exist asocieri morbide. Keane i col.31 au observat 70 cazuri de tuberculoz dup tratamentul cu Infliximab. n 69% din cazuri, TBC a fost descoperit ntre prima i a treia perfuzie de Infliximab; 40 cazuri prezentau manifestri extrapulmonare: forme ganglionare diseminate, afectare peritoneal, pleural.
TRATAMENTUL CHIRURGICAL
n pofida istoriei de peste 90 ani a chirurgiei BC nu exist concordan referitor la indicaiile i procedeele chirurgicale. Tratamentul medical controleaz BC n majoritatea cazurilor pe perioade ndelungate. Cu toate acestea, indicaia chirurgical cea mai frecvent este lipsa de rspuns la tratamentul medical, observat mai frecvent n forma colonic a bolii. Persistena diareei, a febrei, a strii toxice i a scderii ponderale exprim lipsa de rspuns la tratamentul medical. La aceasta se adaug complicaiile iatrogene i complicaiile bolii. Procedeele chirurgicale constau n rezecia segmentului digestiv afectat i diverse manopere de by-pass. Rata mare a recurenelor dup rezecia intestinal discrediteaz procedeul. Indicaia chirurgical difer dup cum afeciunea este localizat n exclusivitate la nivelul ileonului terminal, al ileo-colonului sau forma colonic pur. A doua categorie de indicaii chirurgicale este reprezentat de stenoza sau perforaia intestinal. n localizarea ileal i ileo-colonic stenoza este indicaia cea mai frecvent. Perforaia poate fi de trei feluri: acut sau perforaie liber, subacut cu formare de abces i cronic cu formare de fistul. Perforaia liber este o complicaie rar a BC pe 1010 cazuri nregistrndu-se 15 perforaii libere32. Abcesul intraabdominal este o alt indicaie chirurgical. El poate fi enteropariental, intraluminal sau intramezenteric. Abcesele enteroparietale vor fi tratate prin incizie i drenaj, urmate de rezecia fistulei enterocutanate i segmentului intestinal inflamat. Abcesele profunde intramezenterice vor trebui drenate.
72
Fistulele se produc de regul proximal de un segment stenozat. Ele sunt de trei feluri: interne, externe i perianale. Cele mai comune fistule interne sunt entero-enterice, entero-vezicale i recto-vaginale. Segmentul stenozat din care pornete fistula trebuie rezecat. Fistulele nu se vindec pn cnd obstacolul distal nu este rezolvat. Fistulele entero-vezicale sunt mai frecvente la brbat pentru c la femeie uterul protejeaz contra acestora. Dei hemoragia masiv este rar n BC, ea reprezint cauza major a colectomiei. Bibliografie
1. Buligescu L. Tratat de hepatogastroenteologie. Ed. Amaltea, 1997, vol. I 2. Truelove S.C., Pena A.S.: Course and progresis of Crohns disease Gut 1976, 17, 192-201. 3. Giult T. and Rozen P: Epidemiology of Crohns disease and ulcerative colitis, etiologic implications Jsr. J. Med. Sci. 1979, 19, 305. 4. Royers B.H.G., Clark J.M., Kirsner J.B.: The epidemiologic and demographic characteristics of inflammatory bowal disease J. Chronic Dis., 1979, 24, 743. 5. OMorain C.: Elemental diets in the tretment of Crohn disease Proc. Nutr. Soc. 1979, 38, 403-7. 6. Driscoll R.H., Rosenberg I.H.: Total parenteral nutrition in inflammatory bowel disease Med. Cl. North. Am. 1978, 62, 185-201. 7. Tanner A.R., Halliday J.W., Powel L.W.: Serum prednisolone levels in Crohns disease or celiac disease following oral prednisone administration Dig. 1981, 21, 310-5. 8. Meyers S., Janowitz H.D.: The management of toxic megacolon J. Clin. Gastroenterol. 1980, 9, 389-407. 9. Summer R.W. a.o.: National Cooperative Crohns Disease Study: results of drug treatment Gastroenteroligy 1979, 77, 847-869. 10. Munckholm P. Lanholz E., Binder V.: Incidence of steroid resistance and dependency in Crohns Disease in Inflam. Bowel Diseases (sub red.: Goeball H., Ewe K., Malchow H., Koelbel Ch.) Falk Sympos nr. 60, 1990, pag. 283. 11. Rhodes J., Bainton D., Beck P., Campbell H.: Controlled trial of azathiprine in Crohns disease Lancet 1971, 11, 1273-6. 12. Present D.H. a.o.: Treatment of Crohns disease with 6-mercaptopurine. A long term, randomized, doubleblind study N. Engl. J. Med. 1980, 302, 981-7. 13. Desreumaux P: Immunosuppresseurs et MICI Gastroenterol. CI. Biol. 2004, 28, 684. 14. Feagan B.G. a.o.: Methotrexate for the treatment of Crohns disease N. Engl. J Med. 1995, 332, 292-7. 15. Egan I. J., Sandborn W.J., Tremaine W.J. a.o. A randomized single blind pharmacokinetic and dose response study of subcutaneous methotrexate 15 and 25 mg/week for retractory ulcerative colitis and Crohns disease Gastroenterol. 1998, 114, G.3978.
Ileostomia de deversare amelioreaz formele severe de BC n 91% din cazuri34. Criteriile de selectare a acestor cazuri sunt: peste 6 scaune diareice pe zi, durere abdominal sever i continu, rezistent la palpare, snge n scaun, tahicardie peste 90/min, temperatur peste 37,8 C, scdere ponderal de peste 6 kg. Plasmafereza Plasmafereza se aplic n formele severe, cu recderi numeroase, ca i n formele corticodependente sau rezistente. Se efectueaz 3 edine pe sptmn timp de 3 sptmni. Nu exist studii fiabile care s evalueze beneficiile plasmaferezei.
16. Kozarek R.A. a.o.: Methotrexate induces clinical and histologic remission in patients with refractory inflammatory bowel disease Ann. Intern. Med. 1989, 110, 353-6. 17. Alfadhli A.A., McDonald J.W., Feagan B.G.: Methotrexate for induction of remission in refractory Crohns disease Cochrane Database Syst. Rev. 2003, CD 003459. 18. Mahadevan U., Marion J.F., Present D.H.: Fistula response to methotrexate in Crohns disease Aliment. Pharmacol. Ther. 2003, 18, 1003-8. 19. Moskowitz D.N. a.o.: The effect on the fetus of medications used to treat pregnant inflammatory bowel disease patients Am. J. Gastroenterol. 2004, 99, 656-661. 20. Dubinski M.C. a.o.: Pharmacogenomics and metabolite measurement for mercaptopurine therapy in inflammatory bowel disease Gastroenterol. 2000, 118, 705-13. 21. Dubinski M.C. a.o.: 6-MP resistance in patients biochemical explanation for 6-MP resistance in patients with inflammatory bowel disease Gastroenterol. 2002, 122, 904-915. 22. Segal A.W., Len A.J., Loewi G: Levamisole in the treatment of Crohns sisease Lancat 1977, II, 382-4. 23. Vantrappen G. a.o.: Treatment of Crohns disease with Interferon: A preliminary clinical trial Azta Cl. Belg. 1990, 35, 238-242. 24. Skogh M., Sundquist T., Tagesson C.: Vitamin A in Crohns disease Lancet 1980, I, 776. 25. Present D.H. a.o.: Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohns disease N. Engl. J. Med. 1999, 340, 1398-1405. 26. Sands B.E. a.o.: Infliximab maintenance therapy for fistulising Crohns disease N. Engl. J. Med. 2004, 350, 876-85. 27. Rutgeerts P. a.o.: Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohns disease Gastroenterology 2004, 126, 402-13. 28. Hanauer S.B.: Maintenance infliximab for Crohns disease the ACCENT randomized trial Lancet 2002, 359, 1541-9. 29. Baert F. a.o.: Influence of immunogenicity on the long term efficacy of infliximab in Crohns disease N. Engl. J. Med. 2003, 348, 601-8.
73
PUNCTE DE VEDERE
RISCUL CARDIOVASCULAR N RELAIE CU CONTROLUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE I AL ADERENEI LA TRATAMENTUL ANTIHIPERTENSIV

Mariana Rdoi
Facultatea de Medicin, Universitatea Transilvania Braov
REZUMAT
Hipertensiunea arterial (HTA) este o trstur cantitativ definit prin creterea valorilor tensiunii arteriale (TA) ce asociaz creterea riscului cardiovascular. HTA considerat de la valori ale TA >140/90 mmHg afecteaz 58 milioane persoane (29%) din populaia adult a SUA; are o prevalen general de 30% i inciden ce crete cu vrsta, fiind apreciat ca cea mai frecvent boal cronic a SUA1,2. n SUA au fost nregistrate 45 milioane persoane cu prehipertensiune (TAs = 120-139 sau TAd = 80-89 mmHg), riscul de a deveni hipertensiv pentru adultul de vrst medie fiind de 90%2. n Europa de vest prevalena hipertensiunii arteriale pare s fie mai mare i n cretere1. Cuvinte cheie: hipertensiune arterial, risc cardiovascular, aderen la tratament
PUNCTE DE VEDERE
HIPERTENSIUNEA ARTERIAL I RISCUL CARDIOVASCULAR

Relaia ntre tensiunea arterial (TA) i riscul cardiovascular ncepe de la valori ale TA >115/ 85 mmHg, valori considerate optime, de la care creterea TA devine factor de risc important, independent i continuu al morbiditii i mortalitii cardiovasculare. Riscul cardiovascular n HTA, prezent i n prehipertensiunea arterial crete paralel cu creterea TA i este consistent influenat de asocierea cu ali factori de risc: dislipidemia, diabetul, fumatul, sexul masculin, obezitatea abdominal1,3,4,5,6. Calcularea riscului n HTA conform ghidului elaborat de Societatea European de Cardiologie se face prin aprecierea riscului de apariie la 10 ani a bolii cardiace ischemice i a decesului cardiovascular. Sunt luai n calcul valorile TA alturi de ceilali factori de risc cardiovascular: brbat >55 ani, femeie >65 ani, fumatul, dislipidemia (colesterolemie >250 mg/dl, LDLc >155 mg/dl, HDLc <48 mg/dl la femei i HDLc <40 mg/dl la brbai), obezitatea abdominal (circumferina taliei >102 cm la brbai i >88 cm la femei), istoria familial cu evenimente cardiovasculare (>65 ani la femei i >55 ani la brbai), proteina C reactiv 1 mg/dl, diabetul zaharat (Tabelul 1). Se apreciaz riscul ca mic, moderat, nalt i foarte nalt pentru rata de evenimente cardiovasculare la 10 ani ce sunt respectiv: <15%, 15-20%, 20-30% i >30% conform riscului Framnigham, sau de risc de boal cardiovascular letal cu rata de risc de: <4%, 4-5%, 5-8% i >8% conform graficului SCORE ( Systematic
Coronary Risk Evaluation). Acesta din urm utilizeaz n evaluarea riscului: vrsta, sexul, fumatul, TAs, colesterolul total, raportul colesterol/HDLc (Tabelul 2 ). HTA apare astfel ca cea mai importat cauz prevenibil a mortalitii i morbiditii cardiovasculare, n principal prin accident vascular cerebral, dar i prin boal cardiac ischemic, bol renal, arteriopatie periferic i insuficien cardiac3,4.
I REDUCEREA RISCULUI CARDIOVASCULAR

Numeroase studii clinice au relevat importana scderii tensiunii arteriale n reducerea morbiditii i mortalitii cardiovasculare. Ghidurile de tratament ale hipertensiunii arteriale: The Joint National Commitee for Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The VII JNC Report i 2003 European Society of Hypertension European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension au precizat ca valori int ale TA, acele valori ce asociaz reducerea morbiditii i mortalitii cardiovasculare n contextul riscul global al pacientului hipertensiv i care sunt indicate pentru a obine controlul terapeutic al HTA. Valorile int ale tratamentului HTA sunt: TA <140/90 mmHg pentru hipertensivul nediabetic, TA <135/85 mmHg pentru hipertensivul diabetic, TA 125/75 mmHg pentru diabeticul cu nefropatie diabetic5,6. Dei aceste date teoretice sunt bine precizate, controlul HTA n practica medical rmne
CONTROLUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE
Tabelul 1: Stratificarea riscului i cuantificarea prognosticului n HTA Normal 120-129 85-90 Risc bazal Risc mic Risc moderat Risc nalt nalt normal 130-140 90-99 Risc bazal Risc mic Risc nalt Risc foarte nalt HTA Grad 1 140-159 100-109 Risc mic Risc moderat Risc nalt Risc foarte nalt HTA Grad 2 160-179 80-90 Risc moderat Risc moderat Risc nalt Risc foarte nalt HTA Grad 3 180 >110 Risc nalt Risc foarte nalt Risc foarte nalt Risc foarte nalt
TAs (mmHg) TAd (mmHg) Fr factori de risc 1-2 factori de risc 3 factori de risc, sau diabet, sau leziuni organe int Condiii clinice asociate
76
RISCUL CARDIOVASCULAR I CONTROLUL HTA
Tabelul 2: Aprecierea riscului cardiovascular
SCORE = Systematic Coronary Risk Evoluation
deficitar. The Third National Health and Nutrition Examination (NHANES III) a raportat controlul HTA pn la valori int ale TA de 140/90 mmHg la 24% din pacienii hipertensivi n perioada 1988-1991 i la 31% pacieni n decada 19912000. Dei n ultima decad s-a obinut un control mai bun al HTA, se subliniaz faptul c numai 56% pacieni primeau tratament antihipertensiv, c la 26,2% din pacieni tratamentul a fost inadecvat i c pentru TA = 130/85 mmHg au fost controlai mai puin dect din pacienii hipertensivi1,5,7. Controlul HTA pentru valori ale TA <130/85 mmHg, ce realizeaz protecia pentru
boala coronar este i mai deficitar8, iar controlul tensiunii arteriale pentru aceste valori apare n mod special important pentru profilaxia primar a bolii coronare la adulii tineri i pentru reducerea morbiditii i mortalitii coronare a pacienilor vstnici, la care decesul prin boal coronar este prim cauz de mortalitate9. La vrstnici, scdrea tensiunii arteriale nu apare necesar pn la valori de 120 mmHg, deoarece prehipertensiunea nu a fost identificat ca factor de risc al accidentului vascular cerebral, iar efectul de curb J al scderii TA asupra morbiditii cardiovasculare la vrstnici nu a fost bine evaluat10. Datele furnizate de Society
77
PUNCTE DE VEDERE
of Geriatric Cardiology raporteaz deficiene importante n realizarea controlului HTA sistolice izolate la valori ale TA sistolice <140 mmHg, control care a fost obinut la numai 25% din pacienii cu HTA sistolic izolat i cu vrsta peste 65 ani. Lipsa controlului HTA sistolice a fost asociat cu inciden crescut a evenimentelor cardiovasculare, scderea calitii vieii i creterea costurilor ngrijirilor medicale pentru pacientul vrstnic11. NHANES III a identificat ca factori predictivi pozitivi ai controlului terapeutic al hipertensiunii arteriale: consultaia medical cu msurarea tensiunii arteriale efectuat n ultimul an, faciliti de adresabilitate ale pacietului hipertensiv la aceiai instituie furnizoare a ngrijirii sntii, folosirea msurilor nefarmacologice n asocierea celor farmacologice, suportul social (statut marital), asigurarea privat de sntate, iar ca factori predictivi negativi ai controlului hipertensiunii arteriale: vrsta >65 ani, hipertensiunea arterial sistolic izolat, sexul masculin, rasa neagr, neefectuarea unui control medical n ultimile 12 luni, lipsa asigurrii de sntate i a resurselor necesare ngrijirii sntii1.
70% din pacieni ntrerup complet medicaia antihipertensiv la 1 an i 40-50% n primele 6 luni de la iniierea terapiei15. Neaderena la terapia antihipertensiv se exprim i prin ntreruperea temporar a medicaiei, reducerea numrului de doze autoadministrate, sau prin schimbarea terapiei antihipertensive la indicaii neautorizate. Aderena la terapia nefarmacologic i impactul acesteia asupra lipsei de control a TA este mai dificil de evaluat, dat fiind variabilitatea eficienei diveselor metode nefarmacologice n tratamentul HTA. Astfel: dieta hiposodat are impact mai mare asupra controlului HTA la vrstnici i negrii i mai mic la tineri i la hipertensivii cu activitate normal sau sczut a reninei plasmatice, iar aportul reducerii greutii i al creterii activitii fizice, importante n controlul HTA din sindromul metabolic, nu au fost evaluate din punct de vedere al noncomplianei hipertensivilor obezi16,17,18,19,20.
FACTORII CE INFLUENEAZ ADERENA

LA TERAPIA ANTIHIPERTENSIV
CONTROLUL TENSIUNII ARTERIALE I ADERENA LA TERAPIE

Aderena la terapie definit prin deprinderile pacientului de a urma medicaia, dieta, de a executa modificri n stilul de via ca urmare a sfaturilor medicale sau a celor oferite de serviciile furnizoare a strii de sntate caracterizeaz participarea activ a pacientului la decizia de ngrijire a strii de sntate i presupune comunicare i colaborare cu pacientul, n timp ce termenul de complian mult mai uzitat, sugereaz participare pasiv a pacientului la programul de ngrijire a sntii. Neaderena pacientului la programul complex de msuri farmacologice i nefarmacologice recomandate n tratamentul HTA este un factor limitativ major al eficienei controlului HTA i se constituie, dup unele studii, n cauza cea mai frecvent a controlului deficitar al HTA5,13,14. Dimensiunile neaderenei la tratamentul hipertensiunii arteriale sunt majore deoarece aproximativ
Aderena la terapia antihipertensiv este influenat de factori multipli ce implic pacientul, medicul, facilitile oferite de sistemul de ngrijiri medicale, sistemul de asigurri de sntate, sistemul de promovare i meninere a sntii prin programele naionale i comunitare etc. Pacienii ader la terapia antihipertensiv, n mare parte ca urmare a informaiilor pe care le au cu referire la relaia HTA leziuni ale organelor int i la importana obinerii i meninerii controlului HTA pn la valorile int ale TA. Informarea pacientului asupra apariiei complicaiilor n HTA apare extrem de necesar, deoarece evoluia majoritar asimptomatic a HTA reduce percepia pacientului asupra riscului cardiovascular asociat cu HTA, n timp ce efectele adverse ale medicaiei antihipertensive conduc la ntreruperea terapiei21. Aderena la terapia antihipertensiv scade cu vrsta pentru fiecare an de vrst riscul pentru ntreruperea tratamentului crete cu 2,2%21,22, pare influenat de sex n unele studii compliana femeilor este superioar celei a brbailor i nu apare influenat de starea de sntate boal cardiovascular sau alte boli
78
asociate23. Descreterea complianei la terapie este mai frecvent la pacienii cu stare socio-economic bun i la cei supui stresului psihic, iar dificultile financiare pot fi un factor important al noncomplianei la tratament21. Accesul dificil la serviciile de ngrijire a sntii i barierele financiare au fost identificai ca factori ce reduc aderena la tratamentul HTA i scad controlul HTA n populaia hipertensiv24,25,26. Tipul medicamentelor antihipertensive influeneaz major aderena la terapie, efectele adverse ale medicamentelor antihipertensive fiind cauza principal a neaderenei la tratamentul antihipertensiv 21. Cea mai mare stabilitate n meninerea terapiei a fost nregistrat pentru blocanii receptorilor de angiotensina II cu efecte secundare mai reduse, urmat de inhibitorii enzimei de conversie, medicamentele anticalcice i diuretice 22 . Neaderena la terapie apare semnificativ influenat de creterea numrului de medicamente prescrise cea mai mare rat de neaderen fiind semnalat la pacienii la care s-au indicat mai mult dect trei medicamente/zi27. Costul ridicat al medicamentelor a fost de asemenea adesea corelat cu neaderena la tratament21. Medicii contribuie major la obinerea controlului hipertensiunii arteriale, empatia medic pacient fiind foarte important n eficiena terapiei antihiprtensive pentru care cooperarea cu pacientul este esenial5. Nerealizrile controlului hipertensiunii arteriale implic medicul n principal prin ezitri n titrarea dozelor medicaiei antihipertensive i n modificarea strategiei terapeutice. Atfel, ntr-un studiu european efectuat pentru evaluarea eficienei strategiilor terapeutice n controlul HTA, dei numai 37% din pacienii hipertensivi aveau valori controlate ale TA dup prima schem terapeutic, au fost operate modificri n schema terapeutic pentru numai 18% din pacienii cu HTA necontrolat28. Meninerea planului terapeutic iniial a fost consecina reticenei medicilor de a modifica schema de tratament datorit: temerii de efecte adverse i/sau efecte metabolice asociate folosirii dozelor mari pentru unele medicamente antihipertensive, posibilei rezistene a pacienilor la creterea numrului sau/i a dozei medicamentelor antihipertensive, probabilitii abando-
nului terapiei ca urmare a creterii costurilor medicaei etc.28 Medicii ce asigur ngrijirea primar a strii de sntate au fost implicai n noncontrolul HTA prin necunoaterea ghidurilor naionale de tratament al HTA (41%), neintensificarea terapiei antihipertensive la hipertensivii la care nu s-au atins valorile int ale TA sistolice sau TA diastolice (52%), folosirea redus a asocierii medicaiei antihipertensive pentru tratamentul HTA de stadiu I i II, neiniierea tratamentului antihipertensiv la pacienii cu HTA sistolic izolat pentru valori ale TA ntre140-160 mmHg (43%), neiniierea terapiei antihipertensive la peste 70 ani (24%), pstrarea nemodificat a strategiei terapeutice n HTA sistolic pentru valori ale TA >158 mmHg (100%)28,29,30,31. Datele acestor studii relev printre factorii ce contribuie la limitarea obinereii i meninerii valorilor int ale TA i atenia redus acordat terapiei nefarmacologice, n mod special pentru vrstnicii cu HTA sistolic izolat i nerealizarea vizitelor de supraveghere a evoluiei HTA sub tratament29,30,31. Aceti factori deficitari n activitatea medicului sunt eseniali n nerealizarea controlului HTA la hipertensivii compliani. Un studiu efectuat pe un grup de hipertensivi compliani, pentru care nu au existat bariere n accesibilitate la ngrijiri medicale, controlul HTA a fost realizat la numai 34% pacieni31. Factorii asociai controlului deficitar al hipertensivilor compliani au inclus terapia cu mai puin de dou medicamente antihipertensive la nediabetici i cu mai puin dect trei medicamente antihipertensive la pacienii cu HTA i diabet zaharat, antecedentele de accident vascular cerebral ischemic, vrsta >75 ani, LDLc crescut, indicele de mas corporal crescut. Datele subliniaz ca necesitate a obinerii controlului HTA, nevoia de a face un tratament antihipertensiv mai intens i supravegheat31.
CONSECINELE NEADERENEI I A LIPSEI

CONTROLULUI HIPERTENSIUNII ARTERIALE
La cei 500 000 pacieni cu HTA din SUA, evaluarea ngrijirilor de sntate a evideniat HTA ca factor determinant a 400 000 internri/an ce
79
PUNCTE DE VEDERE
au asociat costuri medicale directe i indirecte de 33 milioane dolari/an 32. Se apreciaz c neaderena la medicaia antihipertensiv determin n SUA 125 000 decese pe an, 10% din internrile n spital, 25% din controalele la domiciliu efectuate de asistentele medicale toate aceste fiind urmate de cheltuieli suplimentare ale sistemelor de ngrijiri medicale n valoare de 100 milioane dolari/an, costuri indirecte de 1,5 milioane dolari/an i costuri secundare pierderii productivitii n valoare de 50 milioane dolari/an33,34. Deoarece HTA asociaz n ultima decad creterea ratei de deces cu 6,8%, iar netratarea HTA sistolice pn la valoarea de 140 mmHg este responsabil de aproximativ 22% din infarctele de miocard i de 34% din accidentele vasculare cerebrale la adult, o atenie special trebuie orientat ctre tratamentul HTA sistolice izolate36.
FACTORI DE CRETERE AI CONTROLULUI I ADERENEI LA TERAPIA HTA

Interventia pacientului n creterea controlului HTA pn la valorile int poate fi obinut printr-o mai bun comunicare cu medicul care s faciliteze nelegerea de ctre pacient a refractaritii hipertensiunii arteriale prin: nerespectarea dietei hiposodate, consumului excesiv de alcool, nerenunarea la fumat, meninerea excesului ponderal, lipsa exerciiului fizic, modificrile neautorizate n planul de tratament, nevoia de a urma tratament cronic supravegheat al HTA etc.37 Interventia medicului poate crete aderena la terapia antihipertensiv prin educaia pacientului, supravegherea eficienei imediate i pe termen lung a terapiei antihipertensive, cunoaterea i aplicarea principiilor ghidurilor de tratament a HTA, alctuirea schemelor de tratament accesibile disponibilitilor financiare ale pacientului. Intervenia medicului n creterea aderenei pacientului la planul terapeutic implic comunicarea cu pacientul i identificarea barierelor pacientului n relizarea intei terapeutice. Sublinierea de ctre medic a progreselor realizate de pacient n controlul HTA i stimularea pacien-
ilor pentru automonitorizarea la domiciliu a valorilor tensiunii arteriale contribuie la creterea aderenei la terapie i la obinerea i meninerea pe termen lung a controlului HTA39,40,41,42. Evitarea efectelor adverse medicamentoase i creterea eficienei terapeutice poate fi realizat prin folosirea n doze mici a combinaiilor de droguri antihipertensive, terapia antihipertensiv combinat realiznd controlul HTA la 75-95% pacieni prin folosirea a dou sau trei medicamente antipertensive fa de monoterapie ce controleaz HTA la numai 30-50% pacieni5. Trebuie evitat asocierea medicamentelor ce reduc eficiena terapiei prin interferen cu proprietile antihiperensive ale medicamentelor (antiinflamatorii nesteroidiene etc.). Prescrierea medicamentelor cu aciune antihipertensiv prelungit, prin adminstrare n doz unic zilnic crete aderena la terapie prin creterea calitii vieii pacientului hipertensiv 5. Pot crete aderena la terapia antihiperensiv informaiile transmise prin mass-media i prin materiale informative accesibile i conforme cu nivelul de instrucie al pacienilor: brouri, CD-uri, casete video, casete audio, pliante etc., precum i folosirea sistemelor de avertizare a corectitudinii autoadministrrii medicaiei (cutii de medicamente cu doze distribuite pe ore i zile, cutii de medicamente cu sisteme de avertizare sonor a omiterii dozelor, stilouri sau ceasuri buzunar cu avertizarea orei de admnistrare a medicamentului) etc. Interventia asistentelor medicale poate crete rata de control a HTA i compliana la terapie prin: implicare n msurarea TA, stimularea pacienilor n respectarea terapiei farmacologice i nefarmacologice n conformitate cu planul terapeutic prescris de medic. Interventia farmacitilor introdus n unele ri n programul de servicii de sntate pentru pacienii hipertensivi, a influenat aderena acestora la terapie i a contribuit la creterea controlului HTA. n studii ce au urmrit optimizarea tratamentului HTA, intervenia farmacistului asociat celei a medicului versus intervenia izolat a medicului a condus la creterea ratei contolului HTA (55% versus 20%)42,43,44,45,46. Intervenia farmacistului, indicat dup prescripia de ctre medic a programului de tratament, a crescut aderena pacientului la terapie prin rspunsurile
80
oferite pacientului cu privire la reaciile adverse ale medicaiei, furnizarea informaiilor solicitate de pacient referitoare la medicaie, managementul reaciilor adverse minore, controlul i uneori monitorizarea n farmacie a TA47. Sistemele naionale de ngrijire a sntii pot crete aderena pacienilor la tratament prin includerea unor msuri de eficientizare a activitii medicului n creterea controlului HTA prin: asigurarea n programele de consultaie a timpului necesar medicului pentru informarea i educaia medical a pacienilor hipertensivi n vederea obinerii controlului HTA, aprecierea riscului pacientului hipertensiv i managementul factorilor de risc cardiovascular asociai. Studiile ce au urmrit monitorizarea timpului necesar instruciei pacientului hiperetensiv au relevat c sunt necesare minimum 10 minute pentru indicaiile de diet, 4 minute pentru argumenatrea abandonului fumatului, 3 minute pentru precizri legate de medicaie, timp care asociat celui necesar anamnezei i examenului fizic depete bilanul de timp alocat consultaiei oferite de medicul generalist sau cardiolog48. Implicarea sistemelor naionale n programul de educaie medical poate crete controlul HTA n populaie i prin supravegherea i evaluarea educaiei medicale continue a medicilor i asistentelor medicale, stimularea participrii farmacitilor n programele de control a HTA, informarea politicienilor asupra dimensiunilor naionale i implicarea factorului politic n lrgirea suportului financiar al acestei importante probleme de sntate.
Programele na t ionale de con t rol a hipertensiunii arteriale cu abordare complex a componentelor sociale, psihologice, comportamentale, economice i biomedicale vor considera aspectele specifice naionale ale factorilor implicai n nerealizarea controlului HTA prin identificarea i corectarea principalelor bariere necesare eficientizrii managementului HTA i a celorlali factori de risc cardiovascular. Soluiile pentru aceast important problem presupun intervenii multiple prin: amplificarea informrii medicilor, asigurarea condiiilor necesare medicului pentru comunicarea cu pacienii i pentru utilizarea cost-eficien a terapiei disponibile, ameliorararea programelor societilor tiinifice, susinerea activitatii furnizorilor de sntate n supravegherea sistematic a eficienei i n meninerea pe termen lung a controlului terapeutic al TA, modificri n sistemele de furnizare a sntii ce s faciliteze adresabilitatea pacienilor, mbuntirea educaiei medicale comunitare etc. Programele comunitare trebuie s susin recomandrile clinicianului i s implice liderii comunitari n alctuirea i implementarea acestora. Un astfel de program naional complex i ndrzne este Healthy People 2010 National Health Promotion and Disease Prevention Objectivs ce are ca obiectiv unic creterea la 50% a adulilor hipertensivi ce vor avea sub control valorile TA pn n 2010. Programul a fost iniiat n anul 2000, dup ce n 1999 la sesiunea din Atlanta a American Heart Association a fost comunicat faptul c neaderena la terapia antihipertensiv este o ameninare real a sntii naionale26.
81
PUNCTE DE VEDERE
Bibliografie
1. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA. 2003; 290:199-20 2. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, et al: Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: the Framingham Heart Study. JAMA 200; 2287:1003 3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al: Agespecific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data from one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903 4. Miura K, Daviglus ML, Dyer E, et al: Relationship of blood pressure to 25-year mortality due to coronary heart disease, cardiovascular diseases, and all causes in young adult men: the Chicago Heart Association Detection Project in Industry. Arch Intern Med 2001; 161:1501 5. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al: The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report. JAMA 2003; 289:2560 6. The European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053 7. Burt VI, Cultear JA, Higgins M. Trends in the prevalence, awarness, treatment, and control of hypertension in the US population. Data from the helth examination survey, 1960-1991. Hypertension 1995; 26:60-69 8. The Joint National Committe. The six report on the Prevention, Detection, Evaluation and Treatent of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-2446 9. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics 2004. Available at: www.americanheart.org. Accessed April 2, 2004 10. Hypertension but not prehypertension increases stroke risk and should combination therapy include calcium antagonists? Medscape cardiology 2004; 1:8 11. Moser M, Cheitlin MD, Gifford R. Treatment of blood pressure in the elderly. A position paper from the Society of Geriatric Cardiology. Available at: http:// w w w. s g c a r d . o r g / p o s t i o n % 2 0 p a p e r s / n e w treatment.htm Accessed March 24, 2004 12. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 2001; 22:554-72 13. Burt VI, Cultear JA, Higgins M. Trends in the prevalence, awarness, treatment, and control of hypertension in the US population. Data from the helth examination survey, 1960-1991. Hypertension 1995; 26:60-69 14. Schwartzt GL, Scheldon SG. Hyertension. ACP Medicine 2004 15. McCombs JS, Nichol M, Mewman C, et al. The costs of interrupting antihypertensive therapy in a Medicaid population. Med Care. 1994; 32:214-226 16. Havas S. The high cost of lost opportunities for prevention. JAMA 1997; 277:(5),375-6 17. Joint National Committee. The Sixth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1997; 157:2413-46 18. U.S. Department of Health and Human Services. The Health Benefits of Smoking Cessation. A Report of the Surgeon General. Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health. DHHS publication no. (CDC) 90-8416. Rockville (MD): Center for Disease control, 1990 19. Puddey IB, Parker M, Beilen LJ, et al. Effects of alcohol and caloric restrictions on blood pressure and serum lipids in overweight men. Hypertension 1992; 20:533-41 20. Gill JS, Shipley MJ, Tsementzis SA, et al. Alcohol consumption a risk factor for hemorragic and non hemorragic stroke. Am J Med 1991; 90: 489-97 21. Coons SJ, Sheahan SL, Martin SS, Hendricks J, Robbins CA, Johnson JA. Predictors of medication noncompliance in a sample of older adults. Clin Ther 1994; 16:110-17. 22. Esposti L D , Di Martino, Stefania Saragoni et al Pharmacoeconomics of Antihypertensive Drug Treatment: An Analysis of How Long Patients Remain on Various Antihypertensive Therapies. J Clin Hypertens 2004; 6(2):76-82 23. Steiner JF, Prochazka AV. The assessment of refill compliance using pharmacy records: methods, validity, and applications. J Clin Epidemiol 1997; 50:105-16 24. Hyman DJ, Pavlik VN: Self-reported hypertension treatment practices among primary care physicians: blood pressure thresholds, drug choices, and the role of guidelines and evidence-based medicine. Arch Intern Med 2000; 160:2281 25. Shea S. Hypertension control, 1994. Am J Public Health 1994; 84:1725-7 26. National Heart, Lung and Blood Institute. CVDrelated HP 2010 objectives. Available from http:// hin.nhlbi.nih.gov/cvd_frameset.htm. Accessed February 22, 2003 27. Sharkness CM, Snow DA. The patients view of hypertension and compliance. Am J Prev Med 1992; 8(3):141-6 28. Taylor Nelson Healthcare. Epson Survey. CardioMonitor. England, 1992 29. Wing LM, Reid CM, Ryan P, et al: A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348:583-586 30. Hyman DJ, Pavlik VN: Self-reported hypertension treatment practices among primary care physicians: blood pressure thresholds, drug choices, and the role of guidelines and evidence-based medicine. Arch Intern Med 2000; 160:2281 31. Bizien MD, Jue GS, Cusack B, Peterson T. Blood pressure control in a treatment-compliant male veteran population. Pharmactherapy 2004; (2):179-187 32. National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The fifth report
82
33.
34.
35.
36.
37. 38. 39. 40.
of the National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1993; 153:154-83 Burrell CD, Levy RA. Therapeutic consequences of noncompliance. In: Improving medication compliance. Proceedings of a symposium. Washington, DC: National Pharmaceutical Council. 1984:7-16 Noncompliance with medication regimens. An economic tragedy. Emerging issues in pharmaceutical cost containing. Washington, DC: National Pharmaceutical Council; 1992:1-16 Amery A, Birkenhager W, Brixko P, et al. Mortality and morbidity results from the European working party on high blood pressure in the elderly trial. Lancet 1985; 1:1349-54 Psaty BM, Furberg CD, Kuller LH, et al. The association between level of blood pressure and the risk of myocardial infarction, stroke and total mortality: the cardiovascular health study. Arch Intern Med 2001; 161:1183-92 Gary L. Schwartz, Sheldon G. Sheps, M.D Hypertension, ACP Medicine 2004 Neutel JM. The useof combination drug therapy in the treatmnet of hypertension. Prog Cardiovasc Nurs 2002; 17(2):81-88 He J, Muntner P, Chen J, et al: Factors associated with hypertension control in the general population of the United States. Arch Int Med 2002; 162:1051-55 Cappuccio FF, Kerry SM, Forbes L, Donald A. Blood pressure control by home monitoring: meta-analysis
41.
42.
43.
44. 45.
46.
47.
of randomized trials. BMJ. Published online June 11, 2004. Staessen JA, Den Hond E, Fagard R, et al, for the Treatment of Hypertension Based on Home or Office Blood Pressure (THOP) Trial Investigators. Antihypertensive treatment based on blood pressure measurement at home or in the physicians office: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291:955-964 Carter BL, Elliot WJ. The role of pharmacists in the detection, management, and control of hypertension: a national call to action. Pharmacotherapy 2000; 20:119-22 Carter BL, Barnette DJ, Chrischilles E, Mazzotti GJ, Asali ZJ. Evaluation of hypertensive patients after care provided by community pharmacists in a rural setting. Pharmacotherapy 1997; 17:1274-85 Erickson SR, Slaughter R, Halapy H. Pharmacists ability to influence outcomes of hypertension therapy. Pharmacotherapy 1997; 17:140-7 Mehos BM, Saseen JJ, MacLaughlin EJ. Effect of pharmacist intervention and initiation of home blood pressure monitoring in patients with uncontrolled hypertension. Pharmacotherapy 2000; 20:1384-9 Bogden PE, Abbott RD, Williamson P, Onopa JK, Koontz LM. Comparing standard care with a physician and pharmacist team approach for uncontrolled hypertension. J Gen Intern Med 1998; 13:740-5 Chiriboga DE, Ockene JK, Ockene IS Barriers to preventions for coronary heart disease. Cardiology Clinics 2003; 21; 3:459-470
83

Medicina Internã

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Medicina Internã

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

MEDICINA INTERN

REGLAREA GLICEMIC N CONDIII PATOLOGICE

Clinica de Diabet, Boli Metabolice i Nutriie, Spitalul Clinic N. Malaxa, Bucureti

Figura 1: Reglarea hepatic a glicemiei

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

ECOCARDIOGRAFIA TRANSTORACIC. METOD DIAGNOSTIC ESENIAL N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

Spitalul Clinic Colea Clinica Medical

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

NEFROPATIA DIABETIC. UN TIP ACTUAL DE BOAL CRONIC RENAL

Spitalul Universitar de Urgen, Bucureti

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

BOALA CRONIC DE RINICHI. MODALITATE DE ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

Gabriel Mircescu, Cristina Cpu

Figura 1: Model operaional de abordare a bolii cronice de rinichi (dup NKF-K/DOQI1)

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

BOALA CRONIC DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

PARAMETRI DE LABORATOR PENTRU

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

BOALA CRONIC DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

BOALA CRONIC DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

- uree - Cluree+Clcreat/2 B. Estimare indirect 1. creatininemie

2. ecuaii bazate pe creatinin + alte variabile - ecuaii MDRD - ecuaia Cockroft-Gault

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

BOALA CRONIC DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

EVALUAREA PACIENILOR CU BOAL

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Boli glomerulare Ciclosporina, Tacrolimus

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

BOALA CRONIC DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

Alterarea calitii vieii

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

BOALA CRONIC DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

Stadiul BCR 1. afectarea rinichiului cu RFG 90

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

BOALA CRONIC DE RINICHI. O ABORDARE INTEGRAT A INSUFICIENEI RENALE CRONICE

15. 16. 17.

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

CLASIFICAREA, ALGORITMUL DIAGNOSTIC I ASPECTE TERAPEUTICE RECENTE N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

DIAGNOSTIC I TRATAMENT N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

DIAGNOSTIC I TRATAMENT N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

Figura 1: Algoritm diagnostic n hipertensiunea arterial pulmonar

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

DIAGNOSTIC I TRATAMENT N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Figura 2: Algoritm terapeutic n hipertensiunea arterial pulmonar

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

DIAGNOSTIC I TRATAMENT N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

Medicina Intern, volumul II, nr. 1

DIAGNOSTIC I TRATAMENT N HIPERTENSIUNEA ARTERIAL PULMONAR

51. 52. 53. 54.

57. 58. 59.

Medicina Intern, volumul II, nr. 1