Tesutul adipos ca organ secretor rolul adipokinelor

Rezumat
Obezitatea, in special cea abdominala, este un factor major de risc cardiovascular. Cauzele sunt multiple si o prima explicatie ar fi ca ceea ce sta la baza obezitatii, de exemplu un stil de viata nesanatos, determina si un risc aterosclerotic crescut. Situatia este insa mult mai complexa, iar in ultimii ani a devenit clar ca tesutul adipos este el insusi sursa unor factori cu rol pro- sau antiaterosclerotic. Obezitatea determina o modificare a spectrului secretor al tesutului adipos, care astfel devine aterogen. Articolul de fata doreste sa atraga atentia asupra rolului tesutului adipos in reglarea unor functii ale organismului in conditii fiziologice si patologice, precum si sa treaca in revista unele modalitati de tratament.

Introducere
Celula adipoasa, considerata multa vreme o celula inerta din punct de vedere secretor si cu rol aproape exclusiv de depozitare a lipidelor, si-a revelat in ultimele decenii capacitatea de a secreta o multitudine de substante (adipokine, citokine) cu rol de reglare a insulinorezistentei, satietatii, inflamatiei, functiei sexuale, functiei endoteliale etc. Cele mai importante substante sunt adiponectina, leptina, visfatina, rezistina, omentina, tumor necrosis factor- (TNF-), interleukina- 6 si angiotensina II(1, 2). Articolul de fata se va concentra doar asupra unor din acestea. Obezitatea se caracterizeaza printr- o crestere a factorilor inflamatori(3), a parametrilor serologici ai disfunctiei endoteliale(4), o crestere a insulinorezistentei (IR) si prin dislipidemie( 5). Substantele responsabile de aceste efecte provin in mare masura din celulele componente ale tesutului gras cum ar fi: adipocite, macrofage, fibroblaste etc.

Rolul macrofagelor
Tesutul adipos alb, care constituie majoritatea tesutului adipos din organismul uman, contine un numar ridicat de macrofage, numarul acestora crescand proportional cu gradul obezitatii(6). Mai mult decat atat, macrofagele sunt modificate morfologic (celule-gigant) si prezinta o activare exagerata, care se reflecta intr-o secretie crescuta de citokine. Factorii inflamatori, cum ar fi tumor necrosis factor (TNF)- sau interleukina (IL)- 6, cresc de asemenea o data cu gradul adipozitatii si insulinorezistentei(7). Macrofagele constituie sursa principala pentru productia TNF-, iar IL-6 este secretata in proportie de aproximativ 50% de macrofage(8). Rolul inflamatiei in aparitia complicatiilor cardiovasculare este unul bine stabilit si nu va fi dezbatutut aici.

Rolul adipocitelor
Mentionam ca adipocitele sunt substante deosebit de active secretor, adipokinele cele mai importante fiind: adiponectina, leptina, rezistina, visfatina, omentina si adipsina. Vom face in ceea ce urmeaza o scurta trecere in revista a functiei acestor adipokine, lasand leptina si adiponectina la urma si concentrandu-ne asupra lor. Adipsina si Visfatina constituie doua adipokine al caror rol nu a fost inca elucidat pe deplin(9). Adipsina are rol imunologic, fiind o enzima-cheie in mecanismul alternativ de activare a complementului(2). Visfatina prezinta actiuni metabolice asemanatoare insulinei, stimuland preluarea glucozei de celulele adipoase si musculare, inhiband totodata eliberarea de glucoza din hepatocite(10). Totusi, concentratiile de visfatina sunt inferioare celor ale insulinei si se presupune ca aceasta are actiune locala paracrina sau autocrina.

Omentina este secretata preponderent de celulele stromal-vasculare din cadrul tesutului adipos visceral si are actiuni similare cu ale visfatinei(10). Rezistina este o adipokina care nu este secretata doar de adipocite, ci in principal de macrofage. Are o actiune proinflamatorie si joaca un rol important in aparitia insulinorezistentei din cadrul septicemiei si a altor stari inflamatorii(11). Actiunea pare sa se datoreze in special efectului de eliberare a glucozei la nivel hepatocitar(10). Leptina o proteina codificata de gena ob(2), este secretata in cea mai mare proportie de adipocite si joaca un un rol important in reglarea apetitului (avand un rol inhibitor), a greutatii corporale, contribuind de asemenea la metabolismul osos, actiuni intermediate prin receptori specifici de suprafata la nivelul celulelor- tinta(12). Leptina mai este implicata in controlul axei hipotalamo-pituitaroadrenala, regland de asemenea hematopoieza( 13) si functia reproductiva(14). Ea actioneaza antiapoptotic asupra limfocitelor T, regland totodata proliferarea si activarea acestora. In plus de aceasta, activeaza monocitele, stimuland fagocitoza si productia de citokine a acestora. Intr-un cuvant, leptina are rol imunomodulator, deficitul de leptina caracterizandu-se printr-o susceptibilitate crescuta la infectii bacteriene si virale(15). La nivelul celulelor endoteliale, leptina induce insa stres oxidativ, expresia de molecule de adeziune, promovand astfel disfunctia endoteliala si aparitia aterosclerozei( 16). Totusi, implicarea leptinei direct in patogeneza aterosclerozei este controvers discutata(1). Obezitatea se caracterizeaza printr- o concentratie crescuta de leptina, ceea ce ne-ar face sa credem ca efectele leptinei sunt exprimate. In special efectul anorectic ar fi de dorit. Din pacate, hiperleptinemia din cadrul obezitatii si diabetului zaharat de tip 2 (DZ2) se caracterizeaza mai degraba printr-o leptinorezistenta(17), asemanatoare insulinorezistentei. O teorie a leptinorezistentei selective postuleaza ca rezistenta la leptina este mai degraba una de tip central, avand ca rezultat scaderea efectului anorectic, lasand insa neatinse celelalte efecte, multe dintre ele detrimentale( 18). Secretia de leptina este stimulata de insulina, un efect redus la persoane cu insulinorezistenta(19). S-ar parea insa ca nu doar hiperinsulinemia, ci si hiperglicemia contribuie la modularea secretiei de leptina(20). Leptina, la randul ei, scade sinteza de insulina, inchizand astfel un circuit de reglare. Rolul leptinei in insulinorezistenta este controvers discutat la ora actuala, tendinta fiind insa aceea de a accepta mai degraba un efect favorizant al insulinorezistentei(1). Femeile au concentratii a jeun mult crescute in comparatie cu populatia masculina, mecanismele fiind inca insuficient elucidate(21). Adiponectina este adipokina secretata aproape in exclusivitate de adipocite, care circula in concentratii crescute in sange(22). Promoveaza insulinosenzitivitatea( 23), accelereaza metabolismul acizilor grasi(10), reduce expresia moleculelor endoteliale de adeziune (ICAM-1 si VCAM-1)(24), imbunatatind functia endoteliala si are o actiune antiinflamatoare. Acest din urma efect apare datorita inhibitiei factorului nuclear B (nuclear factors B-NFB) si are drept consecinta o scadere a productiei de IL6(25), un important factor inflamator care, la randul lui, stimuleaza secretia hepatica a proteinei C reactive. O concentratie scazuta de adiponectina a fost asociata cu un risc crescut de a dezvolta insulinorezistenta, DZ2(26), hipertensiune arteriala si boala coronariana(27, 28). De curand, aceasta asociere a fost extinsa si la o mortalitate crescuta dupa un accident vascular cerebral(29). Mecanismele par sa fie legate de stimularea de adiponectina a secretiei endoteliale de oxid nitric (NO, un factor vasodilatator si vasoprotectiv) in conditii de ischemie(30). In mod interesant, productia adipocitara de adiponectina nu creste o data cu gradul obezitatii(31). Din contra, la pacientii obezi(32) sau cu DZ2(33, 34) apare o scadere a concentratiei de adiponcetina, in vreme ce pacientii cu anorexia nervosa(35) prezinta concentratii crescute ale acesteia(36, 37). Scaderea concentratiei de adiponectina in cadrul obezitatii poate fi partial explicata prin faptul ca TNF-, a carui concentratie este crescuta in obezitate, inhiba secretia acesteia( 38). Barbatii prezinta, ca si in cazul leptinei, concentratii mai scazute comparativ cu populatia feminina(10).

Variatii diurne ale leptinei si adiponectinei

Valorile a jeun ale adipokinelor nu reflecta decat intr-o masura limitata secretia acestora, deoarece au fost descrise fluctuatii diurne. In plus de aceasta, secretia adipokinelor este pulsatila: in jur de 30 de puseuri/24 de ore pentru adiponectina si in jur de 26 de puseuri/24 de ore pentru leptina, comparabil la subiecti supli si obezi(39). Adiponectina prezinta variatii diurne, cu valori minime in primele ore ale diminetii(40). Aceste variatii sunt pierdute la obezi, unde valorile sunt scazute pe intregul parcurs al zilei(39). In cazul leptinei, concentratiile cele mai scazute au fost masurate la amiaza, iar cele mai ridicate la miezul noptii(39).

Variatii post-prandiale
Variatiile post-prandiale ale adiponectinei sau leptinei ar putea contribui suplimentar la variatiile diurne. La pacienti cu DZ2, fluctuatiile postprandiale ale leptinei ar putea juca un rol important in reglarea satietatii, a greutatii corporale, precum si leptinosenzitivitatii. Totusi, datele privind reglarea postprandiala a letinei sunt controverse, diferite studii aratand fie o crestere a concentratiei acesteia(41, 42), o scadere(43) sau valori neschimbate(14). O explicatie a acestor date divergente ar putea-o constitui faptul ca diverse ingrediente contribuie in mod diferit la mudularea secretiei de leptina: mancaruri mixte sau cu un continut crescut de hidrati de carbon cresc concentratia de leptina prin cresterea valorilor serice ale insulinei, in timp ce mancarurile bogate in lipide scad concentratia de leptina probabil prin efecte detrimentale directe sau indirecte (ex. stres oxidativ) asupra celulelor adipoase(44). Totusi, aceste ipoteze nu au putut fi reproduse in totalitate in vivo, un studiu investigand efectul unor mancaruri cu compozitii diferite la pacienti cu DZ nu a putut demonstra diferente in concentratia post-prandiala de leptina(14), iar un alt studiu a aratat chiar o scadere a concentratiei acesteia la 2 ore dupa un aport glucidic crescut(43). Grupa noastra de cercetare a emis in plus ipoteza ca anumite toxine alimentare, cum ar fi advanced glycation end products (AGE), contribuie la reglarea post-prandiala a concentratiei de leptina. Acestia din urma sunt o clasa heterogena de substante care rezulta din glicozilarea neenzimatica a proteinelor, lipoproteinelor sau acizilor nucleici. In alimente, concentratia AGE creste cu atat mai mult cu cat temperatura de pregatire este mai ridicata, umiditatea este mai scazuta, iar timpul de expunere este mai lung(45). Rolul AGE in aparitia complicatiilor cardiovasculare si diabetice este mult discutat(46). Date in vitro au aratat ca AGE conduc la o scadere a secretiei de leptina prin efecte directe asupra adipocitelor(47). Intr-un studiu efectuat de noi, am putut arata ca o serie de toxine alimentare, printre care si AGE, sunt in masura sa scada concentratia post-prandiala de leptina la pacienti cu DZ2(21). Valori scazute ale adiponectinei la pacientii cu DZ2 sunt in buna parte responsabile de instalarea insulinorezistentei. Scaderi post-prandiale suplimentare ar putea juca un rol important in exacerbarea acesteia. Cu toate ca exista numeroase date care atesta valori scazute ale adiponectinei la pacienti obezi sau cu DZ2, date privind reglarea post-prandiala a concentratiei de adiponectina sunt controverse. Valori post-prandiale nemodificate au fost raportate la femei dupa menopauza( 48) si barbati sanatosi tineri(49). In urma unei mese mixte, English si colaboratorii au demonstrat concentratii nemodificate de adiponectina la persoane cu DZ2(50). Un studiu efectuat de Peake si colaboratori a aratat ca, in urma unei mese bogate in lipide, valorile adiponectinei nu se modifica la probanzi sanatosi si descendenti directi ai unor pacienti cu DZ2(51). O scadere minimala a adiponectinei a fost identificata la pacienti cu sindromul Prader-Willi(52) si pacienti cu steatoza hepatica nonalcoolica( 53). In acest ultim studiu, in grupa de control a fost semnalata o crestere semnificativa a concentratiei post-prandiale de adiponectina dupa o masa bogate in lipide. Datele sunt in contradictie cu un studiu efectuat de Esposito si colaboratori, care au aratat o scadere semnificativa a concentratiei de adiponectina la persoane sanatoase si pacienti nou diagnosticati cu DZ2 dupa 3 mese diferite (una din ele bogata in grasimi), sugerand astfel ca un rol important in modularea adiponectinei post-prandiale il joaca compozitia alimentara(54). Intr-un studiu efectuat de noi la pacienti cu DZ2, am putut arata ca o masa mixta, bogata in AGE, determina o scadere semnificativa a concentratiei post-prandiale de adiponectina, un efect prevenit de schimbarea metodei de pregatire sau printr-un tratament de scurta durata cu benfotiamina (1.050 mg/zi pentru 3 zile)(55). Efectele benfotiaminei pot fi explicate printr-o actiune benefica directa la nivel

adipocitar, dar si prin efecte sistemice, cum ar fi scaderea stresului oxidativ sau a concentratiei de glicotoxine (ex. AGE). Interventii terapeutice O scadere a concentratiei de leptina poate fi obtinuta prin scaderea in greutate sau prin consumul unei diete bogate in preparate din peste(1). Pacientii cu lipodistrofie dezvolta insulinorezistenta datorita acumularii de lipide in ficat si muschi, prezentand totodata niveluri scazute de leptina. In mod interesant, administrarea de leptina obtinuta prin recombinare genetica, imbunatateste insulinosensibilitatea la acesti pacienti( 56). O scadere a concentratiei de leptina poate fi obtinuta prin tratament cu anumiti blocanti ai receptorilor de angiotensina (Valsartan, Candesartan), inhibitori ai enzimei de conversie (Ramipril), anumiti betablocanti (Pindolol), blocanti ai canalelor de calciu (Amlodipina, Efonidipina), statine (Atorvastatin), fibrati (Gemfibrozil), glitazone (PPAR) (Roziglitazona) sau Metformin(1). Diureticele sunt mai degraba neutre in ceea ce priveste concentratia de leptina(1). Cresterea concentratiei de adiponectina a demonstrat in studii pe animale o crestere a insulinosenzitivitatii, o scadere a hipertrofiei cardiace patologice, precum si o reducere a distructiei miocardiale determinata de ischemie. O crestere a concentratiei de adiponectina se poate obtine prin exercitiu fizic sau scadere in greutate in urma unei diete sau bypass-ului gastric(57). Tiazolidindionele si sulfonilureicele determina o crestere a concentratiei de adiponectina, in vreme ce metforminul nu influenteaza concentratia acesteia(57). Studiul efectuat de noi la pacienti cu DZ2 a aratat ca un tratament pentru 3 zile cu doze ridicate de benfotiamina previne scaderea post-prandiala a concentratiei acesteia, fara a afecta valorile a jeun(55). Explicatia cea mai probabila este ca interventia a fost de prea scurta durata pentru a obtine o imbunatatire si a ultimului parametru. Un studiu de lunga durata este in desfasurare pentru a evalua aceasta ipoteza. Concluzii Implicarea tesutului adipos in procese endocrine ne permite sa intelegem rolul acestuia ca un organ activ, iar actionand asupra lui putem determina efect nervoase centrale, cardiovasculare si metabolice. Din acest motiv, tesutul adipos a devenit deosebit de interesant pentru interventii terapeutice, iar viitorul va duce cu siguranta la aparitia unor tratamente care vizeaza in mod principal influentarea constelatiei secretorii a acestuia. Trebuie retinut faptul ca secretia prezinta variatii diurne si concentratia anumitor adipokine se modifica postprandial in dependenta de compozitia alimentara, dar mai ales de modul de preparare. Datele grupei noastre de cercetare cu privire la efectele benfotiaminei asupra concentratiei de adiponectina sunt preliminare si necesita validare in studii de lunga durata. Cu toate acestea, ipoteza este deosebit de interesanta mai ales in contextul efectelor bine cunoscute ale benfotiaminei in tratamentul neuropatiei diabetice(58), precum si al efectelor benefice ale acesteia asupra functiei celulelor endoteliale(59). Dr. Alin Stirban Diabetes Center, Heart and Diabetes Center North Rhine- Westphalia, Bad Oeynhausen, Germany Adresa pentru corespondenta Dr. Alin Stirban Heart and Diabetes Center NRW, Georgstrasse 11, 32545 Bad Oeynhausen, Germany; Tel.: +495731-973724 ; Fax: +49-5731-972122; E-mail: astirban@hdz-nrw.de; Web-page: www.diabetromania.de http://medic.pulsmedia.ro/