Sunteți pe pagina 1din 38

-1-

Cuprins
I. Simptome ale tractului urinar inferior - LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms) 3

I.1. Fiziopatologie 3

I.1.1. Hipertrofia benignă de prostată 3

I.1.2. Vezica hiperactivă 4

II. Inervaţia vezicii urinare şi patologiile etiologice 5

III. Managementul simptomelor de tract urinar inferior 8

III.1. Modificări comportamentale și dietetice 8

III.2. Tratament medicamentos la pacienți cu simptome de tract urinar inferior 8

III.2.1. Blocanți ai receptorilor alfa 1-adrenergici 9

III.2.2. Inhibitori ai 5-alfa-reductazei 16

III.2.3. Asocieri de antagoniști alfa-adrenergici (tamsulosin) și inhibitori ai 5-alfa-reduct-


azei (dutasterid) 19

III.2.4. Asocieri de antagoniști alfa-adrenergici (tamsulosin) și anticolinergice (solifenacin) 21

III.2.5. Antagoniștii receptorilor muscarinici - Anticolinergice 23

III.2.6. Inhibitorii fosfodiesterazei de tip 5 32

III.2.7. Agoniști beta 3-adrenergici 34

IV. Bibliografie 35

-2-
I. Simptome ale tractului urinar inferior
-LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms)

I.1. Fiziopatologie
Simptomele tractului urinar inferior pot fi clasificate(15) în:
• Simptome de golire (obstructive), de obicei cauzate de prostată sau de stenoza colului vezical/ strictura
uretrală/ strictura meatului. Simptomele includ: flux slab, picurări posturinare, dificultăţi și golirea incompletă.
• Simptomele de stocare (iritante) care pot fi cauzate de o vezică hiperactivă sau o tumoare/litiază la vezică.
Simptomele includ: urgență, incontinență la urgență, frecvență mărită, nicturie, disuriei și durere suprapubiană.

Acestea sunt frecvente, deranjează în activitatea de zi cu zi și afectează calitatea vieții(17,29,59,66).

Sunt asociate cu îmbătrânirea(66,29), iar costurile și povara asociate sunt susceptibile de a continua să crească în
viitor(29,98). Majoritatea bărbaților vârstnici au raportat că au cel puțin un simptom de tract urinar inferior(29). Cu toate
acestea, există prevalențe semnificative clinic mai mici, deoarece simptomele pot fi ușoare sau nu foarte deranjante(17).
Simptomele progresează dinamic, astfel că pentru unii pacienți acestea persistă și progresează pe perioade lungi de
timp, iar pentru alții se remit(29).
Simptomele tractului urinar inferior apar din cauza:
• obstrucției evacuării vezicii urinare, care este adesea cauzată de hipertrofia benignă de prostată (HBP)(2,59).
• disfuncției vezicii urinare incluzând: hiperactivitatea detrusor/ hiperactivitatea vezicii urinare, subactivitatea
detrusor/ subactivitatea vezicii urinare, precum și alte anomalii structurale sau funcționale ale tractului urinar(32).
• condiții non-urologice: nicturia(29), medicamente, boli neurodegenerative: Parkinson.

I.1.1. Hipertrofia benignă de prostată


Un rol important în apariția acestor simptome îl are hipertrofia prostatei, care este una dintre glandele anexe ale
aparatului genital masculin (alături de veziculele seminale, glandele bulbo-uretrale), situată sub vezica urinară, în
spatele simfizei pubiene, în faţa rectului şi deasupra diafragmei urogenitale. Ea înconjoară porţiunea iniţială a uretrei
(uretra prostatică), care o traversează vertical şi în care se varsă oblic cele două canale deferente (la nivelul unei
margini proeminente numită coliculii seminali) după ce au primit ductele excretoare ale veziculelor seminale.
Figura 1. Secțiune prin vezica urinară și uretră(95)

Glanda are structură musculo-glandulară (stromă conjunctivo-musculară şi parenchim glandular cu glande


tubulo-alveolare dispuse concentric în jurul uretrei prostatice, alcătuite din celule cilindrice sau cuboidale), formă de
con turtit antero-posterior cu vârful în jos şi dimensiuni de 4 cm transversal, 3 cm vertical, respectiv, 2,5 cm sagital.

-3-
Posedă capsulă proprie rezistentă, alcătuită din ţesut conjunctiv dens, solid fixată de: pubis (prin ligamentele pubo-
prostatice), vezica urinară (prin aderenţe ferme), diafragma uro-genitală (prin vârful său) şi rect (prin septul recto-
vezico-prostatic) şi susţinută lateral de muşchii ridicători anali.
Precizările legate de structură şi raporturile cu organele vecine orientează înţelegerea rolului său. Acesta este de
a contribui cu 30% din volumul spermei prin lichidul prostatic (pH uşor alcalin, bogat în citrat, fosfat, calciu, precum
şi enzime protofibrinolitice şi de coagulare) exact la momentul ejaculării cu contracţia capsulei prin intermediul
componentelor musculare ale glandei(95).
Rolul secreţiei prostatice este de a conserva motilitatea optimă a spermatozoizilor, dar şi de a mări timpul de
rezidenţă al acestora în vagin prin coagularea fibrinogenului pus la dispoziţie de veziculele seminale.
Localizarea prostatei dictează simptomatologia care apare în patologiile sale (prostatita, hipertrofia benignă,
adenomul de prostată)(95).
Numărul bărbaților cu hipertrofie benignă de prostată crește progresiv odată cu vârsta, astfel că prevalența este
de (Cunningham GR):
• 8% la bărbați cu vârsta cuprinsă între 31 și 40 de ani;
• 40-50% la bărbați cu vârsta cuprinsă între 51 și 60 de ani;
• 80% la bărbați cu vârsta peste 80 de ani;
Simptome care se pot datora prostatei:
• incontinenţa urinară
• disurie (disconfort la urinare)
• nicturie (micţiuni în timpul nopţii)
• început dificil al micţiunii
• jet urinar slab, filiform, eventual intermitent
• micţiune prelungită
• micţiune imperioasă
• polakiurie (micţiuni frecvente cu volum mic)
Medicamente care pot agrava hipertrofia benignă de prostată
• Testosteron (folosit în hipogonadism)
• Decongestionante nazale (pseudoefedrină, fenilefrină) – contracția prostatei, mediată alfa-1-adrenergic
• Agoniști beta2-adrenergici (terbutalină) – relaxarea detrusorului vezicii urinare
• Medicamente cu efecte anticolinergice – scad contractilitatea detrusorului
»Antihistaminice
»
»Antipsihotice
»
»Antidepresive
» triciclice
»Antispastice
»
»Antiparkinsoniene
» anticolinergice

I.1.2. Vezica hiperactivă


Este una din formele de vezică neurologică şi se defineşte, conform International Continence Society (2002), ca
sindromul (sugestiv pentru hiperactivitatea de bază a detrusorului) care grupează simptome de urgenţă la urinare
(patognomonică pentru vezica hiperactivă; senzaţie imperioasă de a urina, cu sau fără incontinenţă), urinări anormal
de frecvente (peste 8 micţiuni pe 24 de ore) şi pierdere involuntară de urină în absenţa unei infecţii cauzatoare sau a
condiţiilor patologice (care să mărească riscul de cădere)(60).
Sinonime: hiperactivitate detrusor (diagnostic urodinamic caracterizat de contracţii involuntare ale detrusorului în
timpul fazei de umplere, spontane sau provocate(16).
Sindromul are o prevalenţă de 11-19% atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu efecte negative semnificative (sănătate
deficitară, limitări ale activităţii desfăşurate, izolare socială, depresie) asupra calităţii vieţii. Afecţiunea este mai
frecventă la vârstnici, dar se poate manifesta de principiu la orice categorie de vârstă(43).

-4-
II. Inervaţia vezicii urinare şi
patologiile etiologice
Depozitarea și eliberarea periodică a urinei se realizează sub coordonarea unei complexe rețele neuronale
răspândită pe diferite niveluri ale sistemului nervos central și periferic care controlează activitatea musculaturii
netede și striate a vezicii urinare și uretrei. Nodurile acestei rețele prezintă o organizare ierarhică, cu circuitele de
stocare involuntară ale măduvei spinării, reglate de circuitele involuntare ale trunchiului cerebral, care sunt, la rândul
lor, reglate de circuite corticale responsabile de golirea voluntară.
Căile aferente care determină stocarea și senzațiile de umplere a vezicii transmit impulsuri de la mecanoreceptorii
din vezică prin intermediul deutoneuronilor din măduva spinării la zonele centrale de procesare din mezencefal
(substanța gri periapeductală, SGPA) și encefal (insula, cortexul cingulat anterior) înainte de a ajunge la cortexul
frontal. O interacțiune între SGPA și centrul pontin al micţiunii (CPM) generează semnale eferente care coboară din
CPM în măduva spinării pentru inițierea răspunsurilor motorii adecvate necesare pentru golire (adică o contracție a
vezicii urinare și, reciproc, relaxarea sfincterului uretral).
Golirea reflexă este declanşată de comutarea tip tot-sau-nimic pe o cale spinobulbospinală care este transmisă
prin circuitele SGPA-CPM. Experimente electrofiziologice, farmacologice și de modelare pe computer indică faptul că
funcția de comutare este mediată de sinapse excitatoare și inhibitoare din circuitul SGPA-CPM. Imagistica cerebrală
a arătat că modularea corticală a acestor circuite poate sta la baza controlului voluntar al golirii. În plus, neuronii din
alte zone subcorticale (de exemplu, nucleul subcoeruleus, nucleul reticular pontin oral, cerebelul, hipotalamusul,
nucleul rafeului medular) exercită asupra reflexului de golire directe sau indirecte influențe modulatoare.
Eferenţele de la măduva spinării la vezică sunt modulate în periferie (sinapsele ganglionare parasimpatice și
joncțiunea neuroefectoare). Astfel, sinapsele ganglionare completează funcțiile de comutare ale căilor centrale.
Mecanisme inhibitorii și facilitatorii adrenergice, precum și noncolinergice-nonadrenergice din acești ganglioni pot
să influențeze transmiterea semnalelor excitatorii la vezică (nu s-a confirmat existenţa certă a acestor mecanisme
neuromodulatoare periferice și în ganglionii vezicii urinare). În circuitele neurale periferice și centrale au fost
identificați mai mulți neurotransmițători. În căile postganglionare parasimpatice, ACh și ATP sunt transmițători
coexcitatori pe vezică, iar NO este transmițător inhibitor eliberat în uretră. În nervii simpatici, norepinefrina are un
rol excitator pe baza vezicii urinare și uretră și un rol inhibitor pe domul vezicii urinare, mediate de receptorii α- și
respectiv, β-adrenergici.
Nervii aferenți ai vezicii eliberează transmițători atât la terminalele periferice, cât și la cele centrale. Neuropeptide
sunt eliberate în ambele locuri și pot juca un rol în semnalizarea aferentă periferică în condiții patologice, dar rolul
lor fiziologic în măduva spinării pe inițierea senzațiilor de umplere și/sau a reflexelor vezicii urinare este incert. S-a
dovedit că acidul glutamic este un transmițător excitator eliberat în măduva spinării de către nervii aferenți ai vezicii
urinare, fiind identificat şi în căile reflexe vezicale și sfincteriene, la niveluri spinale și supraspinale; GABA, glicina și
encefalina au fost identificate ca transmițători inhibitori. Monoaminele (serotonina, norepinefrina și dopamina) au
funcții modulatoare facilitatorii și/sau inhibitorii, care pot varia în funcție de calea centrală.
Exact complexitatea mecanismelor neuronale care reglează depozitarea și golirea urinei face ca aceste procese
să fie sensibile la diferite afectări și boli neuronale. Patologiile care pot determina vezica hiperactivă sunt: leziuni
neurologice (ale măduvei spinării, atac cerebral vascular) sau boli neurologice (scleroza multiplă, demenţa,
boala Parkinson, diabetul zaharat). Există şi patologii care pot simula vezica hiperactivă (şi care trebuie excluse la
diagnosticare): infecţiile prostatice/urinare, cancerul vezical, litiaza vezicală, inflamaţia vezicală sau obstrucţia colului
vezical.
Leziunile măduvei spinării au fost intens studiate, deoarece elimină controlul voluntar și supraspinal, conducând
la disinergie detrusor-sfincter și golire ineficientă, precum și la plasticitate în căile neuronale centrale și periferice,
ce facilitează hiperactivitatea detrusorului, stocarea ineficientă a urinei și incontinenţă. Se studiază mai multe tipuri
de neuroplasticitate periferică și centrală, precum apariția reflexelor primitive de micțiune neonatală și remodelarea
circuitelor spinale cu sensibilizarea aferențelor prin fibre C silențioase ale vezicii urinare, care fac să apară un reflex
de micțiune vertebrală.
Factorul de creştere neuronal (NGF) a fost implicat în această plasticitate, deoarece nivelurile NGF cresc în
vezică și măduvă după lezarea măduvei spinării, iar administrarea intratecală de anticorpi NGF suprimă disfuncțiile
neurologice ale simptomelor de tract urinar inferior și sensibilizarea aferențelor pe modele animale. S-au înregistrat
-5-
și niveluri crescute de factori neurotrofici detectate în alte tipuri de tulburări ale vezicii urinare și, prin urmare, rolul
acestor agenți în mecanismele patofiziologice ale vezicii urinare reprezintă un domeniu foarte activ în domeniul
neuro-urologiei(37).
Atenția terapeutică s-a orientat până acum pe controlul motor (eferent) al vezicii urinare, dar acum inervația
senzorială (aferentă) este cunoscută a fi o țintă terapeutică importantă. Această schimbare a accentului este puternic
demonstrată de eficacitatea terapiei direcționate spre sistemul aferent(31).

Figura 2. Căile eferente și mecanismele neurotransmițătoare care reglează tractul urinar inferior. Axonii postganglionari parasimpatici din
nervul pelvic eliberează acetilcolină (ACh) care produce contracția vezicii urinare prin stimularea receptorilor muscarinici M3 din mușchiul
neted al vezicii urinare. Neuronii postganglionari simpatici eliberează noradrenalina (NA), care activează receptorii β3-adrenergici pentru a
relaxa mușchiul neted al vezicii urinare și activează receptorii α1-adrenergici pentru a contracta mușchiul neted al uretrei. Axonii somatici
din nervul ruşinos eliberează, de asemenea, ACh, care produce contracția mușchiului striat al sfincterului extern prin activarea receptorilor
colinergici nicotinici. Nervii postganglionari parasimpatici eliberează, de asemenea, ATP, care excită mușchiul neted al vezicii urinare, și oxid de
azot, care relaxează mușchiul neted al uretrei(41).

Figura 3. Modelare schematică a sistemului de control al tractului urinar inferior, care prezintă reflexul de golire din trunchiul cerebral (verde)
și circuitele 1, 2 și 3 (roșu/albastru, portocaliu și, respectiv, albastru). SGPA = substanța gri periapeductală; CPM = centrul pontin al micțiunii; Tal
= talamus; CPFm = cortexul prefrontal medial; CPFl = cortexul prefrontal lateral; AMS = aria motorie suplimentară; CCAd = cortexul cingulat
anterior dorsal; As = aferență senzitivă; NO = nucleul lui Onuf(37).

Medicamente ce pot cauza incontinență urinară(93)

Medicamente Efecte

Antagoniști alfa-adrenergici (prazosin, terazosin, Relaxare uretrală, cu agravarea incontinenței urinare de stres la
doxazosin, tamsulosin, alfuzosin, silodosin) femei
Neurosimpatolitice (metildopa)
Clonidina
Agoniști alfa-adrenergici (pseudoefedrină, oxime- Constricție uretrală și retenție urinară la bărbați
tazolină, fenilefrină) folosite ca decongestionante
ale mucoasei nazale, în adm. orală sau topică. (La femei cu incontinență urinară de stres, pseudoefedrina are
efecte benefice, deoarece crește tonusul uretral de repaus – indi-
Atenție: multe OTC-uri pentru răceală și gripă cație off-label în Uniunea Europeană)
conțin astfel de substanțe!

-6-
Diuretice Poliurie, micțiuni frecvente, micțiuni imperioase
Inhibitori de acetilcolinesterază
Blocante ale canalelor de calciu Retenție urinară

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei Tusea provocată de IECA poate crește presiunea intraabdominală
(IECA) și agrava incontinența urinară de stres
Analgezice opioide Retenție urinară prin perturbarea contractilității

Anticolinergice Retenție urinară

Antiparkinsoniene anticolinergice (trihexifenidil) Retenție urinară

Antidepresive triciclice Efecte anticolinergice, efecte alfa-adrenolitice

Antipsihotice de generație veche (clozapină, tiori- Efecte anticolinergice, retenție urinară


dazină, clorpromazină)
Antialergice de primă generație Efecte anticolinergice

Alcool Poliurie, micțiuni frecvente, micțiuni imperioase, sedare, delir

III. Managementul simptomelor de


tract urinar inferior
Mulți bărbați cu simptome de tract urinar inferior nu sunt foarte afectaţi de simptome pentru a avea nevoie de
tratament medicamentos sau chirurgical. Toți bărbații cu simptome de tract urinar inferior ar trebui să fie evaluați
formal înainte de instituirea tratamentului pentru a stabili severitatea simptomelor și a diferenția pe cei cu simptome
necomplicate (majoritatea) de pacienții cu simptome complicate.
Urmărirea atentă este o opțiune pentru mulți bărbați cu simptome nederanjante, deoarece puțini progresează
până la retenție urinară acută și complicații (de exemplu, insuficiența renală sau litiază)(24,57), iar alţii pot rămâne stabili
ani întregi(46).

III.1. Modificări comportamentale și dietetice care includ:


• educație privind condiția clinică a pacientului;
• reasigurarea că simptomele urinare nu au cauză malignă;
• monitorizare periodică;
• sfaturi privind stilul de viață(28,46,75,102), cum ar fi:
• reducerea aportului de lichide în momente specifice, cu rolul de a reduce frecvența urinară atunci când este
cel mai neconvenabil (de exemplu, noaptea sau când se iese în public);
• evitarea/moderarea consumului de cafeină sau alcool, care poate avea un efect diuretic și iritant, crescând
astfel producția de lichid și sporind frecvența, urgența și nicturia;
• utilizarea tehnicilor de relaxare și golire în două etape;
• muls uretral pentru a preveni scurgerea de picături post-urinare;
• tehnici de distragere, cum ar fi strângerea penisului, exerciții de respirație, presiune perineală, trucuri mentale
pentru a devia atenția de la vezică și toaletă și pentru a ajuta la controlul simptomelor de depozitare;
• recondiționarea vezicii urinare care încurajează bărbații să se abțină atunci când au urgență senzorială pentru
creșterea capacității vezicii și a timpului dintre goliri;
• revizuirea medicației și optimizarea timpului de administrare sau înlocuirea medicamentelor cu altele care au
mai puține efecte urinare (aceste recomandări se aplică în special la diuretice);
-7-
• acordarea asistenței necesare atunci când există deficiențe de dexteritate, mobilitate sau stare mentală;
• tratamentul constipației.

III.2. Tratament medicamentos la pacienții cu simptome de tract


urinar inferior
Hipertrofia de prostată:
Antagoniști alfa 1-adrenergici
• Au eficiență similară în reducerea simptomelor hipertrofiei benigne de prostată, dar nu opresc progresia
bolii și nici nu amână operația.
• Reprezintă terapia inițială pentru cei mai mulți pacienți cu hipertrofie benignă de prostată.
• Debut rapid al controlului simptomelor.
Inhibitori de 5-alfa-reductază
• Utili la pacienții cu prostata mult mărită (peste 40 g), care nu doresc să se opereze și nu tolerează alfa-
blocantele.
Inhibitori de fosfodisterază
• Indicați la pacienții cu hipertrofie benignă de prostată și cu disfuncție erectilă.
Anticolinergice
• Utile pentru atenuarea simptomelor iritative moderate sau severe.
• Relaxează detrusorul vezicii urinare.

Figura 4. Algoritm de abordare în hipertrofia benignă de prostată


Medicamente folosite în vezica hiperactivă și în incontinența urinară prin imperiozitate micțională:
• Anticolinergice
• Agoniști beta 3-adrenergici: mirabegron

Medicamente folosite în incontinența urinară de stres: midodrin (agonist alfa-adrenergic), duloxetina


(antidepresiv), estriol.

-8-
III.2.1. Blocanți ai receptorilor alfa 1-adrenergici
Aspecte farmacologice, de eficacitate și de siguranță
Antagoniști ai receptorilor adrenergici (blocante α1-adrenergice):
• Alfuzosin
• Doxazosin
• Silodosin
• Tamsulosin
• Terazosin
Mecanism de acțiune: medicamentele α1-adrenolitice reduc efectul noradrenalinei endogene asupra celulelor
musculare netede din prostată, reducând astfel tonusul prostatei și obstrucția evacuării vezicii urinare(71). Studiile
sugerează că acţiunea antagonistă asupra receptorului alfa1-adrenergic este utilă pentru ameliorarea urodinamicii
la pacienţii cu obstrucţie cronică, așa cum este hiperplazia benignă de prostată. Blocarea receptorilor α1 localizați în
afara prostatei (de exemplu, vezica urinară și/sau măduva spinării) și a subtipurilor α1B sau α1D joacă rol important în
apariția efectelor farmacodinamice. Astfel, blocarea receptorilor α1A-adrenergici de la nivelul prostatei, bazei vezicii
urinare, colului vezicii urinare, capsulei prostatice şi uretrei prostatice provoacă relaxarea musculaturii netede de
la nivelul acestor ţesuturi, în acest mod scăzând rezistenţa orificiului vezical de ieşire, fără a afecta contractilitatea
muşchiului neted detrusor.
Blocarea α1-adrenoceptorilor din vasele de sânge, din alte celule musculare netede sau din sistemul nervos central
poate duce la apariția efectelor adverse.

Tabelul 1. Medicamente α1-adrenolitice utilizate în hipertrofie benignă de prostată singure sau în asocieri

DCI Mecanism de acțiune Formă farmaceutică Doză uzuală

Dozaxosin Blocant selectiv α1-adrenergic. Comprimate cu 1-4 mg (maximum 8 mg)/


eliberare modificată 4 zi în hipertrofia benignă de
Are efect și asupra vaselor de sânge, mg. prostată.
producând vasodilatație sistemică.
Comprimate obișnuite
1 mg, 2 mg, 4 mg.

Terazosin Blocant selectiv α1-adrenergic. Comprimate obișnuite 1 mg timp de 7 zile, urmat


1 mg, 2 mg, 5 mg. de 2 mg timp de 14 zile,
Are efect și asupra vaselor de sânge, apoi 5 mg timp de 7 zile.
producând vasodilatație sistemică. Doza maximă 10 mg/zi.

Alfuzosin Blocant selectiv α1-adrenergic. Are Comprimate cu 10 mg/zi, seara.


selectivitate pentru receptorii alfa eliberare prelungită 5
1-adrenergici de la nivelul trigonului mg, 10 mg.
vezical, al uretrei şi prostatei.
Este considerat uroselectiv la doze
uzuale.

Tamsulosin Blocant selectiv şi competitiv al Comprimate filmate 0,4 mg/zi


receptorilor α1-postsinaptici, în cu eliberare prelungită
particular pe subtipurile α1A şi α1D. Se 0,4 mg.
realizează astfel relaxarea musculaturii
prostatei şi a uretrei.

Silodosin Antagonist cu selectivitate crescută Capsule 4 mg, 8 mg 8 mg/zi


pentru receptorii α1A-adrenergici
de la nivelul prostatei, bazei vezicii
urinare, colului vezicii urinare, capsulei
prostatice şi uretrei prostatice.

-9-
Eficacitate în grupa α1-adrenoliticelor
α1-blocantele sunt considerate tratament de primă linie al simptomelor de tract urinar inferior datorită instalării
rapide a acţiunii, bunei eficacităţi, frecvenţei şi severităţii scăzute a efectelor adverse (nivel de evidență 1a, grad de
recomandare A)(104).
Studii de eficacitate prin comparații indirecte și directe ale α1-adrenoliticelor au demonstrat că au eficacitate
similară în doze adecvate, terapeutice(39). Instalarea efectului maxim se face în câteva săptămâni de la inițierea terapiei
(comparativ cu placebo, efectele se instalează în câteva ore sau zile)(72). Studiile controlate arată că a1-blocantele
reduc în mod obișnuit Scorul Internațional al Simptomelor Prostatei (IPSS) cu aproximativ 30-40% și cresc debitul urinar
maxim în timpul urofluxmetriei libere (Qmax) cu aproximativ 20-25%.
În studiile cu perioade de urmărire de sub un an, dimensiunea prostatei nu afectează eficacitatea α1-blocantelor,
dar în studiile pe termen lung(26,88,89,92), acestea par a fi mai eficace la pacienții cu dimensiuni mai mici ale prostatei
(<40 mL). α1-blocantele nu reduc dimensiunea prostatei și nu împiedică retenția urinară acută în studiile pe termen
lung(69,88,89,92), iar unii pacienți trebuie tratați chirurgical. Reducerea IPSS și ameliorarea Qmax în timpul tratamentului
cu α1-blocante sunt menținute pe o perioadă de cel puțin patru ani.
Siguranță și tolerabilitate în grupa α1-adrenoliticelor
Distribuția în țesuturi, selectivitatea pentru un anumit subtip receptor și profilurile farmacocinetice ale
medicamentelor sau formulărilor farmaceutice contribuie la profilul de tolerabilitate al substanțelor active din clasa
alfa-blocantelor.
Pot reduce tensiunea arterială prin blocarea α1-adrenoceptorilor din vasele de sânge și în cazuri rare se poate
ajunge la sincopă. De aceea, se recomandă ca în momentul apariției hipotensiunii ortostatice, pacientul să se așeze în
poziție semișezândă sau culcat până la dispariția semnelor de amețeală, stare confuzională, slăbiciune, somnolență.
Efectele sunt mai intense la antagoniștii alfa-adrenergici care se utilizează și în tratamentul hipertensiunii arteriale,
doxazosin și terazosin, și sunt mai puțin frecvente pentru alfuzosin, tamsulosin și silodosin(76). De aceea, se consideră
că pacienții cu comorbiditate cardiovasculară și/sau co-medicație vasoactivă pot fi sensibili la vasodilatația indusă
de α1-adrenolitice(25). Pentru silodosin (blocant selectiv al subtipului receptor α1A), frecvența hipotensiunii este
comparabilă cu placebo(34).
Pot induce „Sindromul Intraoperator de Iris Flasc” (SIIF - variantă a sindromului cu pupilă mică, eveniment advers
raportat în 2005) în timpul operației de cataractă, ducând la complicații procedurale în decursul efectuării acesteia.
O metaanaliză privind incidența SIIF după expunerea la alfuzosin, doxazosin, tamsulosin sau terazosin a arătat un
risc crescut pentru toate α1-blocantele(35), cu incidență mai ridicată pentru tamsulosin. De aceea se recomandă
întreruperea tratamentului cu 1-2 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală.
O revizuire sistematică a literaturii a concluzionat că α1-blocantele nu afectează negativ libidoul, considerându-
se că au efect benefic asupra funcției erectile, însă uneori provoacă ejaculare anormală(99). S-a considerat inițial că
ejacularea anormală este retrogradă, dar date mai recente demonstrează că se datorează unei scăderi sau absențe
a fluidului seminal în timpul ejaculării (vârsta tânără fiind considerată un factor de risc). Ejacularea anormală a fost
observată cel mai frecvent la silodosin, deși eficacitatea pare să fie crescută la acești pacienți(70,53,87).
Tratamentul se monitorizează la intervale regulate, pentru excluderea altor cauze care pot determina simptome
asemănătoare hipertrofiei benigne de prostată, prin examen clinic (tușeu rectal) și paraclinic (determinarea
antigenului specific prostatic – PSA).
Siguranța administrării alfa-adrenoliticelor în insuficiența hepatică, renală și la pacienți cu prelungire a
intervalului QT.
Date relevante privind precauțiile în administrare sunt redate în tabelul 2 pentru alfa-blocantele utilizate în
tratamentul hipertrofiei benigne de prostată și al hipertensiunii arteriale (doxazosin și terazosin) și în tabelul 3 pentru
substanțele utilizate exclusiv în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată (tamsulosin, alfuzosin, silodosin).

- 10 -
Tabelul 2. Precauții în administrarea alfa-adrenoliticelor doxazosin și terazosin

DCI Insuficiența hepatică Insuficiența renală


Se administrează cu prudență la pacienții cu insuficiență Nu este necesară ajustarea
hepatică. dozelor la pacienții cu
insuficiență renală.
Se metabolizează extensiv la nivelul ficatului prin O-demetilare
DOXAZOSIN

sau hidroxilare. 5% din doza administrată se


excretă sub formă neschimbată
Epurarea se face predominant prin fecale (doar 5% din doza prin urină. Nu s-au evidențiat
administrată se excretă sub formă neschimbată). diferențe farmacocinetice
Metabolitul activ 6-hidroxi-doxazosin are fect α1-adrenolitic la pacienții vârstnici sau cu
(contribuie în mică măsură la efectul antihipertensiv al substanței insuficiență renală faţă de
active). pacienţii cu funcţie renală
normală.
Se administrează cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se modifică dozajul la
Este contraindicată administrarea la pacienții cu insuficiență pacienții cu insuficiență renală.
TERAZOSIN

hepatică severă.
40% din doza administrată se
Se biotransformă prin demetilare și conjugare. 60% din doza elimină prin urină.
administrată se elimină prin fecale.

Tabelul 3. Precauții în administrarea alfa-adrenoliticelor tamsulosin, alfuzosin, silodosin

Prelungirea
DCI Insuficiența hepatică Insuficiența renală
intervalului QT
Administrare cu prudență la pacienții Se administrează cu -
aflați în tratament cu inhibitori moderaţi sau prudență la pacienții cu
TAMSULOSIN

puternici ai CYP3A4. insuficienţă renală severă


(clearance creatinină <10
Se metabolizează lent la nivelul ficatului ml/min.).
cu izoenzimele CYP3A4 şi CYP2D6, formând
metaboliți cu activitate alfa-adrenolitică redusă. Se elimină ca atare sau
ca metaboliți, în principal
prin urină.
Este contraindicat la pacienții cu Administrare cu Prudență și
insuficiență hepatică severă. prudență la pacienții cu monitorizare la
clearance al creatininei pacienţii cu interval
Se biotransformă la nivelul ficatului
ALFUZOSIN

<30 ml/min. QT prelungit


predominant cu izoenzima CYP3A4. Se elimină congenital sau
prin metabolizare hepatică și excreție biliară 75- Eliminare renală redusă, dobândit și la cei
91% din doza administrată. ca atare sau ca metaboliți. tratați concomitent
Timpul de înjumătățire și concentrația cu medicamente care
plasmatică maximă sunt crescute la pacienții cu prelungesc intervalul
insuficiență hepatică severă. QT.
Nu este recomandat la pacienţii cu Nu este recomandat la -
insuficienţă hepatică severă. pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance
Nu se ajustează doza la pacienţii cu creatinină <30 ml/min.).
SILODOSIN

insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.


Nu se ajustează doza
Se metabolizează intens prin la pacienţii cu ClCR ≥50 şi
glucuronoconjugare (UGT2B7), cu alcool- ≤80 ml/min.
dehidrogenază, aldehid-dehidro-genază şi prin
oxidare cu CYP3A4. Formează un metabolit activ Eliminare renală de
farmacologic. Eliminare prin fecale 56% din doza aproximativ 34%.
administrată.

- 11 -
Antagoniști ai receptorilor alfa 1-adrenergici - reprezentanți
Alfa 1-adrenolitice selective cu acțiune blocantă la nivelul receptorilor α1-adrenergici de la nivelul prostatei
Tamsulosin(39)

Indicat la pacienții cu simptome de tract urinar Reacții adverse frecvente* (≥1/100 şi <1/10) și mai
inferior, asociate cu hiperplazia benignă de prostată puțin frecvente** (≥1/1000 şi <1/100):
(BPH). Doza pentru adulți: o capsulă cu eliberare
modificată (0,4 mg)/zi după micul dejun sau după • Sistem nervos central: amețeli*, cefalee**,
prima masă a zilei. sincopă (foarte rar)
• Aparat cardiovascular: hipotensiune ortostatică,
Contraindicații palpitații**
• Aparat digestiv: constipaţie, diaree, greaţă,
• hipersensibilitate la tamsulosin sau la excipienți vărsături**
• antecedente de hipotensiune ortostatică • Aparat respirator: rinită**
• insuficiență hepatică severă • Reacții alergice: rash, prurit, urticarie
• Aparat genito-urinar: ejaculare anormală
• Ochi: sindrom intraoperator de iris flasc (SIIF)
intraoperator, în cadrul operației de cataractă

Tabelul 4. Interacțiuni medicamentoase ale tamsulosinului

Este contraindicată asocierea cu inhibitori puternici CYP3A4 la pacienţii cu fenotipul cu


activitate scăzută a CYP2D6.
Substanța (-ele) cu care Consecința clinică
interacționează
Asocieri care necesită prudență

Antihipertensive: IECA (enalapril), blocante Nu au fost decelate interacțiuni.


ale canalelor de calciu (nifedipina),
blocante beta-adrenergice (atenolol).
Asocierea cu cimetidina (inhibitor Crește concentrația plasmatică a tamsulosin, fără a fi
enzimatic). necesare modificări ale dozei.
Asocierea cu furosemid (diuretic). Scade concentrația plasmatică a tamsulosin, fără a fi
necesare modificări ale dozei.
Inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 Crește concentrația plasmatică și cantitatea totală
(ketoconazol). (ASC) de tamsulosin. Asociere cu precauție.
Inhibitori puternici ai CYP2D6 (paroxetină) Crește concentrația plasmatică și cantitatea totală
(ASC) de tamsulosin, dar fără relevanță clinică.

Alfuzosin(1,13)

Este indicat pentru tratamentul simptomelor Reacții adverse frecvente și mai puțin frecvente:
funcţionale ale hipertrofiei benigne de prostată.
• Sistem nervos central: senzaţie de leşin, ameţeli,
Posologie vertij, cefalee*, somnolență** (mai puțin frecventă).
• Aparat cardiovascular: tahicardie, palpitaţii,
• Adulţi: 5 mg dimineața și seara (10 mg/zi). sincopă, hiperemie facială**, hipotensiune ortostatică*
Comprimatele cu eliberare prelungită se înghit întregi. • Aparat respirator: rinită**
• Prudență la pacienți cu vârstă >65 ani. Doza: 5 • Aparat digestiv: dureri abdominale, diaree,
mg/zi, se poate crește la 5 mg x 2/zi. xerostomia*
• Insuficiență renală: 5 mg/zi. • Piele: erupţie cutanată tranzitorie, prurit**
Contraindicații • Tulburări oculare: vedere anormală**, sindrom de
• hipersensibilitate la alfuzosin sau la excipienţi iris flasc intraoperator (cu frecvență necunoscută)
• hipotensiune arterială ortostatică
• insuficienţă hepatică severă
• asociere cu alte α1-blocante

- 12 -
Tabelul 5. Interacțiuni medicamentoase ale alfuzosinului

Tip asociere Substanța (-ele) cu care interacționează Consecința clinică


Asocieri Blocante ale receptorilor alfa-adrenergici: Hipotensiune arterială ortostatică severă.
contraindicate prazosin, urapidil, minoxidil.
Antihipertensive: IECA, blocante ale canalelor Hipotensiune arterială ortostatică.
de calciu, agoniști ai receptorilor imidazolici I1
și α2-adrenergici presinaptici, vasodilatatoare
musculotrope.
Nitraţi Tahicardie reflexă, vasodilatație, risc de
Asocieri care lipotimie.
necesită
prudență Inhibitori puternici ai CYP3A4: azoli antifungici Creşterea concentraţiei plasmatice a
(ketoconazol, itraconazol), macrolide alfuzosinului cu creșterea incidenței și
(claritromicină, eritromicină) antiretrovirale severității reacţiilor adverse.
(ritonavir).
Anestezice generale Instabilitate în valorile tensiunii arteriale
sistolice și diastolice.

Silodosin(39)

Indicație: tratamentul semnelor şi Reacții adverse frecvente și mai puțin frecvente:


simptomelor hiperplaziei benigne de
prostată. • Sistem nervos central: ameţeli*, sincopă (rar)
• Aparat cardiovascular: tahicardie**, hipotensiune ortostatică*,
Posologie: 8 mg/zi zilnic. La pacienţii cu hipotensiune arterială**
insuficienţă renală moderată (ClCR ≥30 • Aparat respirator: congestie nazală*
şi <50 ml/min.) 4 mg/zi, care poate fi • Aparat digestiv: diaree*, greață, xerostomie**
crescută la 8 mg/zi după o săptămână. • Piele: erupţie cutanată tranzitorie, prurit**
• Aparat genito-urinar: modificări ale ejaculării, inclusiv ejaculare
Contraindicații retrogradă, anejaculare (foarte
• hipersensibilitate la silodosin sau • frecvente (≥1/10)
la excipienţi • Tulburări oculare: sindrom de iris flasc intraoperator (cu
frecvență necunoscută)
Tabelul 6. Interacțiuni medicamentoase ale silodosinului

Există două particularități farmacocinetice care influențează profilul interacțiunilor medicamentoase ale silodosin:
• metabolizarea majoritară cu CYP3A4, alcool dehidrogenaza şi UGT2B7
• este substrat pentru glicoproteina P.
Medicamentele inhibitori enzimatici sau inductori enzimatici și cele care cresc sau scad expresia glicoproteinei P
modifică concentrațiile plasmatice ale silodosinului și ale metabolitului activ.
Asocieri Blocante ale receptorilor alfa- Hipotensiune arterială ortostatică severă.
contraindicate adrenergici.
Nu se recomandă asocierea.
Asocieri care Antihipertensive: IECA, Nu s-a raportat creșterea incidenței hipotensiunii arteriale
necesită blocante ale canalelor ortostatice. Se recomandă prudență și monitorizarea reacțiilor
prudență de calciu, blocante beta- adverse la asociere cu aceste clase de medicamente.
adrenergice, diuretice.
Inhibitori ai fosfodiesterazei Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale tensiunii arteriale
5 (PDE5): sildenafil (100 mg), sistolice și diastolice în clinostatism față de ortostatism. La
tadalafil (20 mg). pacienții cu vârstă peste 65 de ani, reducerea valorilor tensiunii
arteriale a fost mai mare, dar fără semne de hipotensiune
ortostatică. Se recomandă prudență și monitorizare la asociere.
Inhibitori puternici ai CYP3A4: Creşterea concentraţiei plasmatice a silodosinului. Nu se
azoli antifungici (ketoconazol, recomandă asocierea.
itraconazol), antiretrovirale
(ritonavir), imunosupresive
(ciclosporină)
Digoxina, substrat al Nu apar interacțiuni semnificative. Nu se ajustează doza de
glicoproteinei P silodosin. - 13 -
Alfa1-adrenolitice selective cu acțiune vasodilatatoare arterială și venoasă sistemică și cu efecte blocante
la nivelul receptorilor α1-adrenergici localizaţi în stroma musculară a prostatei şi colul vezicii urinare

Doxazosin(2)
Indicație în hiperplazia benignă de prostată, Efecte adverse
la pacienți normotensivi sau hipertensivi:
• Hipotensiunea ortostatică (se manifestă rar ca sincopă)
Posologie: inițial 1 mg doxazosin/zi, cu prima poate apărea: după prima doză, la creșterea dozei
doză administrată seara la culcare. Doza crește la • SNC: ameţeală, cefalee, oboseală, senzaţie de rău,
interval de 1-2 săptămâni până la 2 mg, 4 mg sau vertij, astenie, somnolenţă
8 mg. Administrarea se face în priză unică. • Aparat respirator: tuse, dispnee, epistaxis, agravarea
bronhospasmului
Contraindicații • Aparat cardiovascular: tahicardie, palpitaţii, durere
• hipersensibilitate la doxazosin sau alți toracică, angină pectorală, infarct miocardic, accident
derivați de chinazolină: prazosin, terazosin vascular cerebral, aritmie cardiacă
• Aparat genito-urinar: incontinență urinară (extrem de
rar), priapism, impotență
• Ochi: vedere încețoșată
• Aparat digestiv: durere abdominală, constipaţie,
diaree, dispepsie, flatulenţă, greață şi vărsături
• Reacţii alergice: purpură, prurit, eritem, urticarie
Terazosin (9)

Indicație în tratamentul hiperplaziei benigne de Efecte adverse


prostată:
• Sincopă cu debut la 30-90 de minute după prima doză
• Se inițiază tratamentul cu un comprimat de medicament. Uneori este însoțită de tahicardie reflexă
de 1 mg timp de 7 zile. (120-160 bătăi/minut).
• Se continuă cu comprimate de 2 mg timp • Hipotensiune arterială după prima doză. Se inițiază
de 14 zile și apoi comprimate de 5 mg timp de 7 tratamentul cu doză mică (1 mg), seara înainte de culcare.
zile. • Reacțiile adverse frecvente (≥1/100 şi <1/10) ale
Nu există date clinice suficiente care să indice terazosin, includ:
o eficacitate crescută în hipertrofia benignă de • Sistemul nervos central: nervozitate, somnolenţă,
prostată cu doze mai mari de 10 mg/zi. parestezie, vertij sau depresie (mai puțin frecventă).
• Ocular: vedere înceţoşată/ambliopie, tulburări în
Mod de administrare perceperea culorilor.
Primul comprimat se administrează seara, la cul- • Aparat cardiovascular: palpitaţii, tahicardie, durere
care. Următoarele comprimate se administrează toracică, hipotensiune arterială posturală.
dimineața cu o cantitate suficientă de apă (un • Aparat respirator: dispnee, congestie nazală/rinită,
pahar). Reluarea tratamentului după oprirea sinuzită, epistaxis
acestuia se face cu o doză de 1 mg, administrată • Aparat digestiv: greaţă, constipaţie, diaree, vărsături
seara la culcare. • Piele: prurit, erupţie cutanată tranzitorie și, mai puțin
frecvent, urticarie
Contraindicații • Aparat genito-urinar: impotenţă
• hipersensibilitate la terazosin sau alți
derivați de chinazolină: prazosin, doxazosin,
alfuzosin, indoramin, tamsulosin
• antecedente de sincopă după micţiune
Tabelul 7. Interacțiuni medicamentoase în grupa α1-adrenoliticelor sistemice și la nivelul prostatei: terazosin, doxazosin

Asocieri Alte substanțe alfa-blocante. Nu se recomandă (potențarea hipotensiunii


contraindicate ortostatice)
Asocieri care Asocierea cu alte antihipertensive, diuretice, Potențarea efectului hipotensiv. Asocierea se
necesită nitrați. face cu prudență.
prudență
Asocierea cu medicamente simpatomimetice Scad efectul antihipertensiv al
(vasoconstrictoare), AINS (retenție hidrosalină). tamsulosinului.

Inhibitori ai fosfodiesterazei 5 (PDE5): sildenafil, Hipotensiune arterială simptomatică.


tadalafil, vardenafil - 14 -
Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la începutul tratamentului sau la
schimbarea dozei, inducând amețeală, vertij, sincopă.

III.2. 2. Inhibitori ai 5-alfa-reductazei


Aspecte farmacologice de eficacitate și de siguranță
Mecanism de acțiune:
Efectele androgenice asupra prostatei sunt mediate de dihidrotestosteron (DHT), care se formează din testosteron
cu enzima 5α-reductază(20). Există două izoforme ale enzimei:
• 5α-reductază de tip 1, cu expresie minoră și activitate minoră în prostată, dar predominantă în țesuturile
extraprostatice (piele, ficat).
• 5α-reductază de tip 2, cu expresie și activitate predominantă în prostată.
În prezent se utilizează clinic două substanțe active inhibitoare ale 5α-reductazei (5-ARI), dutasterid și finasterid.
Finasterid inhibă exclusiv 5α-reductaza de tip 2, iar dutasterid inhibă 5α-reductaza de tip 1 și 2 cu potență similară.
5-ARI induc apoptoza celulelor epiteliale ale prostatei(82), având drept consecință reducerea dimensiunii prostatei
cu aproximativ 18-28% și a nivelurilor de antigen prostatic (PSA) circulant cu aproximativ 50% după 6-12 luni de
tratament(74). Reducerea medie a volumului prostatei și scăderea PSA pot fi și mai pronunțate după un tratament
pe termen lung. Tratamentul continuu reduce concentrația serică a DHT cu aproximativ 70% (finasterid) și cu 95%
(dutasterid).
Eficacitatea inhibitorilor de 5-alfa-reductază
Tratamentul cu inhibitori ai 5-alfa-reductazei trebuie luat în considerare la bărbații cu simptome de tract urinar inferior
moderate până la severe, cu o prostată mărită (>40 ml) și/sau o concentrație crescută de PSA (>1,4-1,6 ng/ml). Din cauza
efectului care se instalează lent, sunt adecvate numai pentru tratamentul pe termen lung (ani). Se monitorizează efectul
lor asupra concentrației PSA pentru depistarea cancerului de prostată (nivel de evidență 1b, grad de recomandare A (104).
Finasterid ar putea reduce pierderea de sânge în timpul operației transuretrale de prostată, probabil datorită
efectelor lui asupra vascularizării prostatei(40).
Efectele clinice comparativ cu placebo au fost observate după o durată minimă de tratament de cel puțin 6-12
luni. După doi sau patru ani de tratament, inhibitorii de 5-alfa-reductază produc la pacienții cu simptome de tract
urinar inferior cauzate de mărirea prostatei(55,63,65,68,88,89) următoarele efecte:
• îmbunătățiri ale IPSS cu aproximativ 15-30%
• scad volumul prostatei cu aproximativ 18-28%
• cresc Qmax cu aproximativ 1,5-2,0 mL/s
Comparația indirectă între studiile individuale și un studiu comparativ direct indică faptul că dutasterid și
finasterid sunt la fel de eficiente în tratamentul simptomelor de tract urinar inferior(74,77).
Reducerea simptomelor depinde de dimensiunea inițială a prostatei, astfel că studiile clinice au demonstrat că:
• Finasterid poate să nu fie mai eficace decât placebo la pacienții cu dimensiuni ale prostatei <40 ml(159).
• Dutasterid pare să reducă IPSS, volumul prostatei și riscul de retenție urinară acută, creșterea Qmax și la
pacienții cu volumul prostatei cuprins între 30ml și 40 ml(42,86).
• Studiile comparative cu α1-blocante și o metaanaliză au demonstrat că 5-ARI reduc simptomele de tract
urinar inferior mai lent, iar finasterid este mai puțin eficace decât doxazosin sau terazosin, dar la fel de eficient
comparativ cu tamsulosin(63,69,38,96).
• Un studiu pe termen lung cu dutasterid la bărbații simptomatici cu volume ale prostatei >30 ml și cu risc
crescut de progresie a bolii a arătat că dutasterid a redus simptomele de tract urinar inferior cel puțin la fel de mult
sau chiar mai eficient decât tamsulosin(82,89,90).
• Cu cât este mai mare volumul bazal (sau concentrația serică a PSA), cu atât beneficiul simptomatic este mai
rapid și mai pronunțat cu dutasterid.
• Inhibitorii 5a-reductazei, reduc riscul pe termen lung (>1 an) de retenție urinară acută (RUA) sau necesitatea
intervenției chirurgicale(69,68,91).
• O analiză globală a studiilor randomizate cu date de urmărire timp de doi ani a arătat că tratamentul cu
finasterid a scăzut semnificativ apariția retenției urinare acute (cu 57%) și a intervenției chirurgicale (cu 34%), în
hipertrofia benignă de prostată moderat-simptomatică(19).

- 15 -
• Dutasterid a demonstrat, de asemenea, eficacitate în reducerea riscurilor pentru retenție urinară acută și
intervenția chirurgicală asociată cu hipertrofia benignă de prostată.
• Studiile clinice deschise au demonstrat schimbări relevante în parametrii urodinamici(56,97).
Tolerabilitatea și siguranța inhibitorilor de 5-alfa-reductază
Cele mai relevante efecte adverse ale 5 ARI(69,74,88) sunt legate de funcția sexuală și includ:
• reducerea libidoului
• disfuncție erectilă
• tulburările de ejaculare: ejacularea retrogradă, eșecul ejaculării sau scăderea volumului spermei
• ginecomastie (cu sensibilitate la nivelul sânilor sau a mamelonului) la 1-2% dintre pacienți.
Efectul asupra valorilor PSA
Concentraţiile serice ale PSA se corelează cu vârsta şi cu volumul prostatei, iar volumul prostatei se corelează cu
vârsta pacientului. La pacienții tratați cu inhibitori ai 5-alfa-reductazei, valorile PSA scad (în primele luni rapid), după
care se stabilizează la o anumită valoare.
Valoarea PSA după tratament este aproximativ jumătate din cea anterioară tratamentului. De aceea, la pacienţii
tipici trataţi cu inhibitorii 5-alfa-reductazei 6 luni sau mai mult, valorile PSA trebuie dublate pentru a le compara cu
valorile fiziologice ale bărbaţilor netrataţi.
Deși nu a fost dovedită nicio relație cauzală între cancerul de prostată și administrarea concomitentă de inhibitori
ai 5-alfa-reductazei, se recomandă monitorizarea clinică a PSA în serie, iar orice creștere confirmată a PSA trebuie
evaluată în mod corespunzător.
Inhibitori de 5-alfa-reductază, reprezentanți
Finasterid(8)

Indicație: tratamentul şi controlul hiperplaziei benigne Reacții adverse


de prostată şi pentru prevenirea evenimentelor
urologice prin: • Sistem nervos central: scăderea libidoului
• Aparat genito-urinar și sân: impotenţă, tulburări
• reducerea riscului de retenţie urinară acută de ejaculare, tensiune în regiunea mamară, creştere în
• reducerea riscului de intervenţii chirurgicale volum a regiunii mamare, dureri testiculare, disfuncţie
incluzând rezecţie transuretrală a prostatei (RTUP) şi sexuală (disfuncţie erectilă şi tulburări de ejaculare),
prostatectomie. care poate persista după întreruperea tratamentului,
infertilitate la bărbaţi şi/sau calitate scăzută a lichidului
Determină regresia prostatei mărite, îmbunătăţeşte seminal.
fluxul urinar şi atenuează simptomele asociate cu •
hipertrofia benignă de prostată. Monitorizare:
Posologie: 5 mg/zi cu sau fără alimente.
• PSA
Nu se recomandă reducerea dozei la pacienții cu • Cancer de sân la bărbați
insuficiență renală sau la vârstnici >70 de ani. Interacțiuni medicamentoase
Contraindicații Nu au fost decelate interacțiuni
medicamentoase semnificative clinic între finasteridă
• hipersensibilitate la finasterid sau la excipienţi și alte medicamente (inhibitorii și inductorii CYP3A4 pot
• sarcină sau la femei care ar putea fi gravide (risc modifica concentrațiile plasmatice ale substanței, dar
pentru feţii de sex masculin) nerelevant pentru utilizarea terapeutică).
• pacienții cu intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză,
deoarece comprimatele conțin lactoză.

- 16 -
Dutasterid (3)

Indicație: tratamentul simptomelor moderate până la Reacții adverse


severe ale hiperplaziei benigne de prostată.
• Sistem nervos central: scăderea libidoului
Reducerea riscului de retenţie acută de urină şi a • Aparat genito-urinar și sân: impotenţă, tulburări
necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu de ejaculare, tensiune în regiunea mamară, creştere în
simptome moderate până la severe de hipertrofie volum a regiunii mamare
benignă de prostată. • Afecțiuni cutanate și ale țesutului cutanat:
alopecie (căderea părului de pe suprafața corpului în
Posologie: 0,5 mg/zi, oral, în priză unică. Capsulele special), hipertricoză
moi se înghit întregi, nu se mestecă și nu se deschid Monitorizare
(contactul cu substanța activă irită mucoasa
orofaringiană). Administrarea se face cu sau fără • PSA
alimente. Nu este necesară ajustarea dozelor la Interacțiuni medicamentoase
vârstnici, în insuficiență renală și insuficiență hepatică
ușoară sau moderată. Asocierea cu inhibitori puternici ai CYP3A4
(ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol,
Contraindicații ketoconazol) poate duce la creșterea concentraţiilor
plasmatice ale dutasteridei. Dacă apar reacții adverse
• hipersensibilitate la dutasterid, la excipienţi sau se poate lua în considerare reducerea frecvenței de
la alți inhibitori de 5-alfa-reductază: soia, arahide administrare a dutasteridei.
• femei, copii şi adolescenţi
• insuficienţă hepatică severă

III.2.3. Asocieri de antagoniști alfa-adrenergici și inhibitori ai 5-alfa-reductazei


Mecanismul de acțiune
α1-blocantul prezintă efecte clinice în câteva ore sau zile, în timp ce 5-ARI are nevoie de mai multe luni pentru
a dezvolta eficacitate clinică semnificativă. Finasterid a fost testat în studii clinice cu alfuzosin, doxazosin sau
terazosin și dutasterida cu tamsulosin.
Eficacitate
Tratamentul combinat cu α1-blocant şi 5-ARI poate fi oferit la bărbaţii afectaţi de simptome de tract urinar inferior
moderate spre severe, prostată mărită şi Qmax redus (predispuşi la progresie a bolii) – nivel de evidență 1b, grad de
recomandare A(104).
Mai multe studii au investigat eficacitatea terapiei combinate împotriva unui α1-blocant, a unui 5-ARI sau
placebo în monoterapie. Studiile inițiale cu perioade de urmărire de 6-12 luni au demonstrat că a1-blocantul a fost
superior față de finasterid în reducerea simptomelor, în timp ce combinația nu a fost superioară α1-blocantului în
monoterapie(38,55,63).
În studiile efectuate cu un braț placebo, α1-blocantul a fost în mod constant mai eficace decât placebo, dar
finasteridul nu a fost. Datele din studiul MTOPS au prezentat rezultate similare(69).
Datele pe termen lung (4 ani) din studiul MTOPS și studiile pe combinația dintre dutasteridă și tamsulosin (CombAT)
au arătat că tratamentul combinat este superior monoterapiei pentru simptome și Qmax și superior față de α-blocant
în reducerea riscului de retenție urinară acută sau necesitatea intervenției chirurgicale(69, 88, 89).
Tolerabilitate și siguranță
La tratamentul combinat au fost raportate evenimente adverse pentru ambele clase de medicamente(69,88,89).
Evenimentele adverse observate în timpul tratamentului asociat au fost tipice pentru α1-blocante și 5-ARIs. Frecvența
evenimentelor adverse a fost semnificativ mai mare pentru terapia asociată.
În comparație cu monoterapia cu α1-blocante sau cu 5-ARIs, terapia combinată produce o îmbunătățire mai mare
a simptomelor de tract urinar inferior și o creștere a Qmax și este superioară în prevenirea progresiei bolii. Cu toate
acestea, terapia combinată este, de asemenea, asociată cu mai multe evenimente adverse. Tratamentul combinat
ar trebui, prin urmare, să fie prescris în special la bărbații care au simptome de tract urinar inferior moderat până
la severe și care prezintă risc de progresie a bolii (volum crescut al prostatei, concentrație mai mare a PSA, vârstă
avansată etc.).
- 17 -
Terapia combinată ar trebui utilizată numai atunci când se intenționează tratamentul pe termen lung (mai mult
de 12 luni). Întreruperea administrării α1-blocantelor după șase luni ar putea fi considerată la bărbații cu simptome
de tract urinar inferior moderate.

Dutasterid (0,5 mg)/ Tamsulosin (0,4 mg)(5)


Mecanism de acţiune
Dutasterid este inhibitor al ambelor izoenzime ale 5-alfa-reductazei (5 ARI).
Tamsulosin este antagonist al receptorilor alfa1-adrenergici postsinaptici, în special pe subtipurile alfa şi alfa .
1A 1D

Medicamentele au mecanisme de acţiune complementare și produc următoarele efecte:


• ameliorează rapid simptomele debitului urinar
• reduc riscul retenţiei acute de urină
• reduc necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru hipertrofie benignă de prostată.
Indicații Reacții adverse
• simptome moderate/ severe de • Sistem nervos central: amețeală
stocare a vezicii urinare (imperiozitate • Tulburări ale aparatului genital și a sânului: impotență, scăderea
micţională, creşterea frecvenţei libidoului, tulburări de ejaculare, tulburări la nivelul sânilor
micţiunilor) Precauții în administrare
• simptome de golire a vezicii
urinare, asociate cu hiperplazia benignă • Determină scăderea PSA cu 50% după 6 luni de tratament
de prostată la bărbaţii care nu răspund (valoarea inițială a antigenului prostatic se stabilește la pacienții
corespunzător la monoterapie. tratați după acest interval de timp).
Posologie: 1 capsulă (0,5 mg/0,4 mg)/zi, • Prudență la administrarea tamsulosin cu inhibitori de
oral, fără alimente. fosfodiesterază 5 (risc de hipotensiune)
• Nu se recomandă inițierea terapiei la pacienții programați
În insuficiență renală nu se ajustează pentru operația de cataractă (creșterea riscului de apariție a
posologia. sindromului intraoperator de iris flasc)
Interacțiuni medicamentoase
Se administrează în insuficienţă hepatică
uşoară sau moderată. Cu inhibitori puternici CYP3A4 (indinavir, ritonavir, nafazodonă,
itraconazol, ketoconazol) crește concentrația plasmatică a
Contraindicații dutasteridei.
• femei, copii şi adolescenţi Crește riscul de hipotensiune arterială severă la asocierea
• pacienţi cu hipersensibilitate tamsulosinului cu alte medicamente alfa-adrenolitice.
la dutasteridă, alţi inhibitori ai 5-alfa-
reductazei, tamsulosin (incluzând Prudență la asocierea tamsulosin-cimetidină (crește concentrația
angioedem indus de tamsulosin), soia, plasmatică a tamsulosin prin inhibiție enzimatică).
arahide
• pacienţi cu antecedente de
hipotensiune arterială ortostatică
• pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă.

III.2.4. Asocieri de antagoniști alfa-adrenergici și anticolinergice


Mecanism de acțiune
Tratamentul combinat constă într-un α1-blocant împreună cu un antimuscarinic și are ca obiectiv antagonizarea
efectelor activării adrenoceptorilor α1 și a receptorilor muscarinici.
Eficacitate
Tratamentul combinat cu un α1-blocant și un antagonist de receptori muscarinici poate fi folosit la pacienţii afectaţi
de simptome de tract urinar inferior moderate spre severe dacă ameliorarea simptomelor de stocare nu a fost suficientă în
monoterapia cu oricare dintre cele două clase (nivel de evidență 1b, grad de recomandare B)(104).
Tratamentul combinat ar trebui prescris cu precauţie la bărbaţii care pot avea BOO (nivel de evidență 2b, grad de
recomandare B).
- 18 -
BOO = obstrucția evacuării vezicii; LUTS = simptome de tract urinar inferior
Mai multe studii clinice prospective au investigat terapia combinată de 4-12 săptămâni ca tratament inițial la
bărbați cu vezică hiperactivă și presupusă obstrucție benignă de prostată sau ca tratament secvențial pentru
simptomele de depozitare care nu se remit pe un α1-blocant(22,23,30).
Un studiu a utilizat α1-blocantul naftopidil (neautorizat în majoritatea țărilor europene) cu și fără antimuscarinice.
Tratamentul combinat a fost mai eficace în reducerea urgenței, a incontinenței urinare de urgență, a frecvenței de
golire, a nicturiei sau a IPSS comparativ cu α1-blocante sau cu placebo în monoterapie (182). Ameliorarea simptomelor
este mare indiferent de concentrația de PSA, în timp ce tolterodina singură a îmbunătățit simptomele în special la
bărbații cu un PSA seric de <1,3 ng/ml(83).
Se consideră că simptomele de tract urinar inferior persistente în timpul tratamentului cu α1-blocante pot fi
reduse prin utilizarea suplimentară a unui antimuscarinic, mai ales atunci când este demonstrată hiperactivitatea
detrusorului(22,30,101). Două evaluări sistematice ale eficacității și siguranței antimuscarinicelor la bărbați au sugerat că
tratamentul combinat oferă beneficiu semnificativ.
Tolerabilitate și siguranță
În cadrul asocierii sunt observate evenimente adverse ale ambelor clase de medicamente. Cel mai frecvent efect
secundar este xerostomia.
Unele efecte secundare (de exemplu, xerostomia sau eșecul ejaculării) pot prezenta o incidență crescută care
nu poate fi explicată prin însumarea incidențelor observate cu medicamentele utilizate separat. Poate fi observată
creșterea reziduului urinar după golire, dar de obicei nu este semnificativă din punct de vedere clinic, iar riscul de
retenție urinară acută este scăzut(23). Un studiu clinic a investigat siguranța în ceea ce privește presiunea maximă a
detrusorului și Qmax pentru solifenacin (6 mg sau 9 mg), asociat cu tamsulosin la bărbații cu simptome de tract urinar
inferior și obstrucție de evacuare a vezicii comparativ cu placebo. Terapia combinată nu a fost inferioară placebo
pentru variabilele urodinamice primare; Qmax a crescut față de placebo.
Efectele claselor sunt susceptibile de a susţine eficacitatea folosind un α1-blocant și un antimuscarinic. Studiile
efectuate au utilizat în principal parametri ai simptomelor de stocare, au fost de scurtă durată și au inclus numai
bărbați cu volume reziduale după golire scăzute la momentul inițial. Prin urmare, se recomandă măsurarea reziduului
după golire în timpul tratamentului combinat.

- 19 -
Solifenacin (6 mg)/ Tamsulosin (0,4 mg)(12,39)

Este o combinaţie în doză fixă, dintre două substanţe active: solifenacin şi tamsulosin. Solifenacin este un antagonist
competitiv şi selectiv al receptorilor muscarinici M3 (selectivitatea descrește în ordinea M3>M1>M2). Solifenacin ameliorează
simptomele funcţionale de stocare asociate eliberării de acetilcolină, care activează receptorii M din vezica urinară
3
(acetilcolina eliberată la nivel non-neuronal stimulează funcţia senzorială a uroteliului, manifestată clinic prin imperiozitate
micţională şi creşterea frecvenţei urinare).

Tamsulosin este antagonist al receptorilor alfa1-adrenergici postsinaptici, în special pe subtipurile alfa şi alfa .
1A 1D

Tamsulosin ameliorează simptomele de golire a vezicii urinare (creşte rata fluxului urinar maxim), reducând obstrucţia prin
relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei, a colului vezical şi a uretrei. De asemenea, ameliorează simptomele de
stocare a vezicii urinare.
Indicații Reacții adverse

• simptome moderate/severe de stocare a • Sistem nervos central: amețeală


vezicii urinare (imperiozitate micţională, creşterea • Ochi: vedere încețoșată, sindrom intraoperator de iris flasc
frecvenţei micţiunilor) (mai puțin frecventă)
• simptome de golire a vezicii urinare asociate • Aparat digestiv: xerostomia, constipație, dispepsie
cu hiperplazia benignă de prostată (BPH) la bărbaţii • Aparat genital: tulburări de ejaculare, inclusiv ejaculare
care nu răspund corespunzător la monoterapie. retrogradă şi incapacitate de ejaculare
Posologie: 1 comprimat (6 mg/0,4 mg)/zi, oral, fără • Aparat renal: retenție urinară (mai puțin frecventă)
alimente. Precauții în administrare

În insuficiență renală ușoară și moderată (clearance • insuficienţă renală severă


al creatininei ≤30 ml/min.) aceeași posologie. • risc de retenţie urinară
Prudență în insuficiență renală severă. • afecţiuni obstructive gastrointestinale
• risc de motilitate gastrointestinală scăzută, hernie hiatală/
Se administrează în insuficienţă hepatică uşoară reflux gastroesofagian
(scor Child-Pugh ≤7). • tratament concomitent cu bifosfonați
Contraindicații • neuropatie vegetativă.
Interacțiuni medicamentoase
• hemodializă
• insuficienţă hepatică severă Cu inhibitori puternici CYP3A4 (ketoconazol) crește concentrația
• insuficienţă renală severă, tratați plasmatică a celor două substanțe din asociere.
concomitent cu un inhibitor puternic al citocromului Nu se administrează concomitent cu inhibitori CYP3A4 și cu deficit de
P45 (CYP) 3A4 metabolizare CYP2D6.
• insuficienţă hepatică moderată, tratați
concomitent cu un inhibitor puternic al citocromului Sunt posibile interacțiuni medicamentoase cu inductorii enzimatici.
P45 (CYP) 3A4
• afecţiuni gastrointestinale severe (inclusiv Solifenacin reduce efectul medicamentelor prokinetice:
megacolon toxic) metoclopramid.
• miastenia gravis Crește riscul de hipotensiune arterială severă la asocierea
• glaucom cu unghi închis tamsulosinului cu alte medicamente alfa-adrenolitice.
• istoric de hipotensiune arterială ortostatică.

III.2.5. Antagoniștii receptorilor muscarinici - Anticolinergice


Mecanism de acțiune
Detrusorul este inervat de nervii parasimpatici, al căror neurotransmițător este acetilcolina, care stimulează
receptorii muscarinici (M) din celulele musculare netede.
Receptorii muscarinici sunt prezenți și pe alte tipuri de celule, cum ar fi celulele uroteliale ale vezicii urinare, celulele
epiteliale ale glandelor salivare sau în sistemul nervos central și periferic. Au fost descrise 5 subtipuri ale receptorilor
muscarinici (M1-M5), iar la nivelul detrusorului se găsesc receptorii M2 (mai numeroși) și M3 (mai importanți funcțional
în contracțiile vezicii urinare)(36,67). Efectele anticolinergice pot fi induse sau modulate și de alte tipuri de celule, cum
ar fi uroteliul vezical sau sistemul nervos central(58,100).
Anticolinergicele autorizate pentru tratamentul vezicii hiperactive/depozitării deficiente sunt:
• Darifenacina
• Fesoterodina
• Oxibutinina
• Propiverina
- 20 -
• Solifenacina
• Tolterodina
• Trospium

Eficacitatea anticolinergicelor
Antimuscarinicele au fost testate la femei, deoarece se credea că simptomele de tract urinar inferior la bărbați au
drept singură cauză prostata. Subanaliza unui studiu deschis la pacienții cu vezică hiperactivă a arătat că vârsta, dar
nu și sexul, are un impact asupra urgenței, frecvenței sau incontinenței urgente(73).
Studiile clinice de eficacitate(45,49,52,85) în vezica hiperactivă la femei și bărbați (fără obstrucție de evacuare a vezicii)
au arătat următoarele:
»Tolterodina
» a redus semnificativ incontinența de urgență, frecvența micțiunilor în timpul zilei sau timp de 24
de ore urgența legată de golire după 12-25 de săptămâni de tratament (a îmbunătățit percepția pacientului asupra
beneficiilor tratamentului)(52).
»În
» studiile deschise cu tolterodină, frecvența pe durata zilei, nicturia, incontinență urinară de urgență și IPSS
au fost semnificativ reduse comparativ cu valorile inițiale după 12-25 de săptămâni(51).
»Solifenacina
» a îmbunătățit semnificativ media de percepție a pacientului privind scorurile pentru vezica
urinară, scorurile medii ale chestionarelor pentru vezica hiperactivă și percepția problemelor generale ale vezicii
urinare(49).
»Fesoterodina
» a îmbunătățit frecvența de micțiune, episoadele de urgență și de incontinență urinară de
urgență(45).
»Propiverina
» a îmbunătățit frecvența și episoadele de urgență(103).

Tolerabilitatea și siguranța anticolinergicelor:


Reacțiile adverse legate de administrarea anticolinergicelor includ:
• uscăciunea gurii (cca. 16%)
• constipație (cca. 4%),
• dificultăți de micțiune (cca. 2%)
• nazofaringită (cca. 3%)
• amețeli (cca 5%).

Din punct de vedere teoretic, anticolinergicele relaxează musculatura vezicii urinare, putând fi asociate cu reziduu
de urină după golire sau retenție urinară. Un studiu clinic de siguranță, efectuat 12 săptămâni la bărbații cu obstrucție
ușoară sau moderată a evacuării vezicii, a demonstrat că tolterodina a crescut volumul rezidual de urină după golire
(49 ml față de 16 ml), dar nu a produs retenție urinară acută (3% în ambele brațe)(14).
Efectele urodinamice au fost:
• volume mai mari ale vezicii urinare la prima contracție a detrusorului
• capacitatea cistometrică maximă mai mare
• indice scăzut al contractilității vezicii urinare
• Qmax a rămas neschimbat.
Acest studiu a indicat că pe termen scurt tratamentul cu antimuscarinice la bărbații cu obstrucție de evacuare a
vezicii este sigur(14).

- 21 -
Denumire comună Ajustarea posologiei
internaţională (DCI) Acţiuni farmacodinamice Doza maximă/zi în insuficienţa renală/
hepatică

Adulți: maximum 20 mg/zi.


Antagonist neselectiv pe
OXIBUTININA receptorii muscarinici M1 Vârstnici: 10 mg/zi. Nu
şi M3
Copii peste 5 ani: 10 mg/zi.

30 mg/zi în insuficiența
renală cu clearence al
creatininei <30 mL/min.
PROPIVERINA Antispastic anticolinergic, 45 mg/zi
neselectiv Nu este recomandată
utilizarea în insuficiență
hepatică moderată spre
severă.

Maximum 1 mg x 2/zi în
insuficienţa renală severă.
Antagonist specific
TOLTERODINA competitiv pe receptorii M3 4 mg/zi Contraindicaţie absolută
din vezica urinară
în insuficienţa hepatică
severă

Reducerea dozelor cu
Blocant pe receptorii 25-50% în insuficienţa
TROSPIUM muscarinici tip M , M , M 45 mg/zi renală severă (clearance
1 2 3 creatinină 10-30
2 ml/
min./1,73 m ).

Maximum 5 mg/zi în
Acţiune blocantă selectivă, insuficienţa renală severă
SOLIFENACINA predominant la nivelul 5-10 mg/zi şi în insuficienţa hepatică
receptorilor M3 moderată, sau la asociere
cu inhibitori potenți
CYP3A4.

A se ajusta posologia
Blocant al receptorilor în funcție de gradul de
FESOTERODINA muscarinici M1, M3 4-8 mg/zi insuficiențe conform
detaliilor de la substanța
activă.

Acţiune blocantă selectivă, 7,5 mg/zi în insuficienţa


DARIFENACINA predominant la nivelul 15 mg/zi hepatică moderată.
receptorilor M3

- 22 -
Oxibutinina(4)
Farmacocinetică Reacţii adverse frecvente

Absorbţie orală bună cu atingerea rapidă a • aparat digestiv: xerostomie, constipație, greață,
concentrației plasmatice (1 oră). vărsături
Metabolizare hepatică intensă, prin intermediul • SNC: amețeli, cefalee, somnolență, stări
CYP3A4 la nivel hepatic şi în peretele intestinal, confuzionale
cu formarea unui metabolit activ farmacologic • aparat renal: retenţie urinară
(N-dezetiloxibutinina are acţiune antispatică). • ochi: uscăciunea ochilor
• piele: uscăciunea pielii, înroșirea feței
Eliminare renală nebiotransformată în cantitate mică. Rar, dar grav poate să apară şoc termic prin expunerea
Mecanism la temperaturi ridicate, din cauza diminuării sudoraţiei. Nu se
administrează pacienților febrili sau expuși unor temperaturi
Antagonist al receptorilor colinergici cu selectivitate ridicate.
înaltă pentru subtipurile M1 şi M3 (predominant în
muşchiul detrusor al vezicii urinare şi în glanda parotidă). Contraindicații

Metabolitul activ, N-dezetiloxibutinina, are activitate »-» hipersensibilitate la oxibutinină sau excipienți
farmacologică asupra muşchiului detrusor uman similară »-» miastenia gravis
cu cea a oxibutininei în studiile in vitro. »-» glaucom cu unghi închis
»-» obstrucție gastrointestinală, stenoză pilorică,
Diminuează contractilitatea detrusorului,
ileus paralitic, atonie intestinală
amplitudinea şi frecvenţa contracţiilor vezicii urinare,
presiunea intravezicală. La pacienţii cu vezică urinară »-» ileostomie, colostomie, megacolon toxic, colită
hiperactivă, caracterizată prin instabilitatea muşchiului ulcerativă severă
detrusor sau prin hiperreflectivitate, studiile cistometrice »-» obstrucţia vezicii urinare (retenția urinară crește
au demonstrat că oxibutinina măreşte la maximum dimensiunile prostatei)
capacitatea vezicii urinare şi creşte volumul până la prima
contracţie a muşchiului detrusor.
Indicaţii Interacțiuni medicamentoase

• incontinenţă urinară Potenţarea reacţiilor adverse de tip anticolinergic


• micţiuni frecvente (creşterea frecvenţei cardiace, uscăciunea gurii, constipaţie,
• nevoia urgentă de urinare în instabilitate somnolenţă) la asociere cu
vezicală dată de afecțiunile vezicale neurogene »
»alte medicamente cu efecte anticolinergice
(hiperreflexia detrusorului) (antivirale: amantadina; antiparkinsoniene: biperiden,
• instabilitatea idiopatică a detrusorului levodopa; antihistaminice H1 – antialergice din generaţia
(incontinenţă imperioasă motorie) I, neuroleptice: fenotiazină, butirofenonă, clozapină;
• controlul hiperactivităţii vezicii urinare antiaritmice: chinidina; antidepresive triciclice, alte
după intervenţii chirurgicale pe vezica urinară sau antispastice anticolinergice: butilscopolamina,
prostată propantelina etc.)
• Populația pediatrică - copii cu vârsta >5 ani: »
»inhibitori enzimatici ai CYP3A4 (antimicotice
• incontinenţă urinară azoli: ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi antibiotice
• micţiuni frecvente macrolide (tip eritromicină)
• nevoia urgentă de urinare în instabilitate Antagonizarea acţiunii prokinetice a metoclopramid și
vezicală dată de afecțiunile vezicale neurogene domperidon.
(hiperreflexia detrusorului)
• enurezis nocturn dat de hiperactivitatea Atenționări
detrusorului asociat cu terapie non-medicamentoasă • prudență la vârstnici din cauza riscului de
Posologie insuficiență cognitivă
Adulți: 5 mg x 2-3/zi (maximum 20 mg/zi) • poate agrava simptomele hipertiroidiei și ale
patologiilor cardiace
Vârstnici: 2,5 mg x 2/zi (se poate crește la 5 mg x 2/zi) • poate duce la carii dentare din cauza uscăciunii
Copii >5 ani: 2,5 mg x 2/zi (se poate crește la 5 mg x 2,3/ gurii (control stomatologic periodic).
zi)

- 23 -
Propiverina(23)
Farmacocinetică Reacţii adverse
Absorbție bună pe cale orală cu atingerea Uscăciunea gurii, tulburări de vedere, hipotensiune arterială,
concentrațiilor plasmatice maxime în decurs de astenie, tahicardie, agitaţie. Reacţiile adverse se diminuează
două ore. şi dispar în 1–4 zile după scăderea dozelor sau oprirea
administrării.
Acțiunea asupra mușchilor netezi apare
datorită acțiunii compusului părinte, dar și al Contraindicaţii
celor trei metaboliți activi care se formează
în urma biotransformării cu CYP3A4 și Retenţie urinară, obstrucţie digestivă, miastenie, colită
flavinmonooxigenazelor 1 și 3. ulceroasă, megacolon, glaucom, tulburări hepatice sau renale
severe. Nu se cunosc efectele la copii.
Precauţii
Mecanism de acţiune
• hipertiroidism
Antispastic anticolinergic, neselectiv. • patologii cardiace: cardiopatie ischemică, insuficienţă
cardiacă, aritmii cardiace
Blochează influxul de calciu în mușchii netezi • hipertrofia prostatei
ai vezicii urinare, reglând concentrația calciului • hernia hiatală
intracelular (acest efect musculotrop se • sarcină, alăptare - se evită
adiționează acțiunii anticolinergice). • conducători auto, activităţi ce necesită vigilenţă crescută -
propiverina influenţează negativ viteza de reacţie
Indicaţii Interacţiuni medicamentoase
• incontinenţă urinară Potenţarea efectelor cu anticolinergice la asocierea cu
• micţiuni frecvente medicamente care au același tip de efect, antidepresive
• nevoia urgentă de urinare în instabilitate triciclice (imipramina), tranchilizante (benzodiazepine),
vezicală dată de afecțiunile vezicale neurogene neuroleptice (fenotiazine), beta-adrenomimetice, amantadina.
(hiperreflexia detrusorului) Antagonizare cu colinomimetice.
Posologie: Adulţi: 30-45 mg/zi în 2-3 prize (15
mg/doză). Sunt posibile interacțiuni medicamentoase cu inhibitorii
potenți ai CYP3A4 (derivați azolici, macrolide, suc de
grapefruit).

- 24 -
Trospium (7)
Farmacocinetică Reacţii adverse
Amină cuaternară, cu o biodisponibilitate Scăderea secreţiei salivare, dispepsie, constipaţie,
scăzută din cauza masei moleculare mari. Absorbţia greaţă, tahicardie, tulburări de vedere, dispnee, astenie,
orală este diminuată de alimente bogate în lipide migrenă, somnolenţă, retenţie urinară. Efectele adverse
(reducerea AUC 59% față de valorile în condiții de au incidenţă mai scăzută comparativ cu oxibutinina.
post). Concentrație serică maximă la 4-6 ore. Eliminare
predominant renală (70% din doza administrată). Contraindicaţii
Nu traversează bariera hematoencefalică la pacienţii • Retenţie urinară
sănătoşi. • Stenoza mecanică a tubului digestiv
Mecanism de acţiune • Glaucom cu unghi închis
• Tahiaritmie
Derivat cuaternar de nortropan, anticolinergic cu • Miastenia gravis
afinitate pentru receptorii muscarinici tip M , M • Rectocolită ulcero-hemoragică severă
1 2
(afinitate mai slabă), M3, fără afinitate pentru receptori • Megacolon toxic
nicotinici. Reduce frecvența activităţii contractile • Insuficienţă renală dializată
neregulate a vezicii urinare. Scade motilitatea • Copii sub 12 ani
intestinală. Nu are efecte intense la nivelul sfincterului Prudenţă în administrare la pacienţii cu:
esofagian.
• sindroame ocluzive intestinale, de exemplu,
Indicaţii stenoză pilorică
• obstrucţie a căilor urinare cu risc de retenţie
• disfuncţii vegetative ale vezicii urinare: urinară
polakiurie, nicturie (vezica urinară hiperactivă, • neuropatie autonomă
iritabilă) • hernie hiatală asociată cu esofagită de reflux
• incontinenţa urinară iminentă • hipertiroidie sau patologii cardiace
• incontinenţa reflexă şi alte stări spastice ale Interacţiuni medicamentoase
vezicii urinare (hiperreflectivitatea detrusorului)
• în disinergia sfincterului detrusorului în Potenţarea efectelor cu anticolinergice la asocierea cu
combinaţie cu cateterizarea iminentă. medicamente care au același tip de efect, antidepresive
Posologie triciclice (imipramina), tranchilizante (benzodiazepine),
neuroleptice (fenotiazine), beta-adrenomimetice,
Adulți și copii peste 12 ani: 15 mg x 3/zi (2 amantadina. Antagonizare cu colinomimetice.
comprimate dimineața și un comprimat seara) Reducerea efectelor medicamentelor prokinetice.

- 25 -
Farmacocinetică Reacţii adverse
Amină cuaternară, cu o biodisponibilitate Scăderea secreţiei salivare, dispepsie, constipaţie,
scăzută din cauza masei moleculare mari. Absorbţia greaţă, tahicardie, tulburări de vedere, dispnee, astenie,
orală este diminuată de alimente bogate în lipide migrenă, somnolenţă, retenţie urinară. Efectele adverse
(reducerea AUC 59% față de valorile în condiții de au incidenţă mai scăzută comparativ cu oxibutinina.
post). Concentrație serică maximă la 4-6 ore. Eliminare
predominant renală (70% din doza administrată). Contraindicaţii
Nu traversează bariera hematoencefalică la pacienţii • Retenţie urinară
sănătoşi. • Stenoza mecanică a tubului digestiv
Mecanism de acţiune • Glaucom cu unghi închis
• Tahiaritmie
Derivat cuaternar de nortropan, anticolinergic cu • Miastenia gravis
afinitate pentru receptorii muscarinici tip M , M • Rectocolită ulcero-hemoragică severă
1 2
,
(afinitate mai slabă) 3 M , fără afinitate pentru receptori • Megacolon toxic
nicotinici. Reduce frecvența activităţii contractile • Insuficienţă renală dializată
neregulate a vezicii urinare. Scade motilitatea • Copii sub 12 ani
intestinală. Nu are efecte intense la nivelul sfincterului Prudenţă în administrare la pacienţii cu:
esofagian.
• sindroame ocluzive intestinale, de exemplu,
Indicaţii stenoză pilorică
• obstrucţie a căilor urinare cu risc de retenţie
• disfuncţii vegetative ale vezicii urinare: urinară
polakiurie, nicturie (vezica urinară hiperactivă, • neuropatie autonomă
iritabilă) • hernie hiatală asociată cu esofagită de reflux
• incontinenţa urinară iminentă • hipertiroidie sau patologii cardiace
• incontinenţa reflexă şi alte stări spastice ale Interacţiuni medicamentoase
vezicii urinare (hiperreflectivitatea detrusorului)
• în disinergia sfincterului detrusorului în Potenţarea efectelor cu anticolinergice la asocierea cu
combinaţie cu cateterizarea iminentă. medicamente care au același tip de efect, antidepresive
Posologie triciclice (imipramina), tranchilizante (benzodiazepine),
neuroleptice (fenotiazine), beta-adrenomimetice,
Adulți și copii peste 12 ani: 15 mg x 3/zi (2 amantadina. Antagonizare cu colinomimetice.
comprimate dimineața și un comprimat seara) Reducerea efectelor medicamentelor prokinetice.

- 26 -
Tolterodina(11)

Farmacocinetică Reacţii adverse


Biodisponibilitate orală de aproximativ Efecte anticolinergice uşoare sau moderate: frecvente (peste
77% (pic plasmatic la 1-3 ore). Legare de 1%) (uscăciunea gurii, dispepsie, constipaţie, flatulenţă, cefalee,
xeroftalmie, piele uscată, somnolenţă, nervozitate, parestezii);
proteinele plasmatice de 96%. Metabolizat de mai puţin frecvente (sub 1%) (tulburări de acomodare, durere
CYP2D6 la un metabolit cu activitate similară toracică); rare (1‰) (reacţii alergice, retenţie urinară, confuzie).
(5-hidroximetil). Inductorii sau inhibitorii
enzimatici nu îi afectează semnificativ Contraindicaţii
eficacitatea. T1/2 2-3 ore pentru tolterodină • retenţie urinară
şi 3-4 ore pentru metabolitul 5-hidroximetil. • glaucom
Concentraţii constante sunt atinse în două • miastenie
zile. Excreţie prin urină (77%) şi prin fecale • colită ulceroasă
(17%). • megacolon.
Mecanism de acţiune Prudenţă în administrare la pacienţii cu:

Antagonist specific competitiv al receptorilor • obstrucţii gastrointestinale (stenoză pilorică)


muscarinici, cu acţiune selectivă, având • afecţiuni renale sau hepatice
afinitate mai mare pentru receptorii din • neuropatii vegetative
vezica urinară decât pentru cei din glandele • hernie hiatală.
salivare. Metabolitul 5-hidroximetil are efecte
asemănătoare. • sarcină, alăptare -se evită
• conducători auto, activităţi care necesită atenție,
influenţează negativ viteza de reacţie.

Indicaţii Interacțiuni medicamentoase


• în tratamentul vezicii hiperactive cu Antimuscarinice (potenţare), agonişti muscarinici, prokinetice
(antagonizare).
simptome de polakiurie şi micţiuni imperioase
însoţite de incontinenţă Posibile interacţiuni cu inhibitorii puternici ai CYP3A4: macrolide,
• incontinenţă urinară de cauză organică. ketoconazol, itraconazol, inhibitori de proteaze.
Posologie
Adulți: oral, 2 mg x 2 ori/zi. La pacienții
cu disfuncţie hepatică sau clearence al
creatininei <30 mL/min se recomandă 1
mg x 2 ori/zi.

- 27 -
Solifenacina(12)

Farmacocinetică Reacţii adverse


Biodisponibilitatea orală este 90%. Cmax e Efecte anticolinergice uşoare sau moderate: frecvente (peste
atinsă la 3-8 h de la administrare. Alimentele 1%) (uscăciunea gurii, dispepsie, constipaţie, flatulenţă,
nu influenţează semnificativ absorbţia. Legare cefalee, xeroftalmie, piele uscată, somnolenţă, nervozitate,
90% de proteinele plasmatice. Este metabolizată parestezii, vedere încețoșată). Alte reacţii adverse rare:
intens în ficat de către CYP3A4, cu formarea unui reacţii de hipersensibilizare, edem angioneurotic, prurit,
metabolit activ farmacologic. urticarie, prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor,
hipertensiune arterială.
Mecanism de acţiune
Contraindicaţii
Acţiune selectivă, predominant la nivelul
receptorilor M3 (afinitatea foarte redusă pentru • retenţie urinară
alte subtipuri de receptori muscarinici). • megacolon
• miastenie
Indicaţii • glaucom
• tratament simptomatic al incontinenţei • bolnavi sub hemodializă
de urină • insuficiență hepatică sau renală severă
• micţiuni frecvente şi urgente la pacienţii Prudenţă în administrare la pacienţii cu:
cu vezica hiperactivă. • obstrucţie semnificativă a căilor urinare cu risc de
Posologie: 5 mg/zi, doza putând fi crescută la retenţie urinară
sau 10 mg/zi. În insuficienţa renală (clearence al • tulburări obstructive ale tractului gastrointestinal, de
creatininei <30 ml/min.) sau hepatică moderată exemplu stenoză pilorică
(scorul Child-Pugh de 7-9), doza maximă este • insuficienţă renală
5 mg/zi. Doza se reduce la 5 mg şi în cazul • boală hepatică
coadministrării de inhibitori enzimatici ai • neuropatie vegetativă
CYP3A4. • hernie hiatală
Interacțiuni medicamentoase • risc de motilitate gastrointestinală redusă.
Cu alte medicamente cu efecte
antimuscarinice apare potenţarea efectelor
anticolinergice (se face pauză o săptămână între
administrări), agonişti muscarinici (antagonism
pe receptori), prokinetice (antagonizarea
efectului acestora).
Interacţiuni cu inhibitorii puternici ai
CYP3A4: macrolide, ketoconazol, itraconazol,
inhibitori de proteaze.

- 28 -
Fesoterodina(10)

Farmacocinetică Reacţii adverse


După administrare orală este rapid Efecte anticolinergice foarte frecvente și frecvente:
biotransformată de esteraze nespecifice din xerostomie, insomnie, amețeli, cefalee, durere abdominală,
dispepsie, constipație, greață, disurie, xeroftalmie.
plasmă cu formarea metabolitului activ. Ulterior,
acesta este biotransformat cu CYP3A4 și CYP2D6. Contraindicaţii
Eliminare predominant pe cale renală (70%) sub
formă de metaboliți. • retenţie urinară
• retenţie gastrică
Mecanism de acţiune • glaucom cu unghi îngust, necontrolat terapeutic
• miastenia gravis
Principalul metabolit al fesoterodinei,
5-hidroxi-metil este antagonist nespecific • insuficienţa hepatică severă (Child Pugh C)
competitiv al receptorilor muscarinici M1 și M3. • utilizarea concomitentă a unor inhibitori potenţi
ai CYP3A4 la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală
Indicaţii moderată până la severă
• la adulţi pentru tratamentul simptomelor • colită ulcerativă severă
(polakiurie şi/sau micţiuni imperioase şi/sau • megacolon toxic
incontinenţă imperioasă), care se pot asocia cu Prudenţă în administrare la pacienţii cu:
sindromul de vezică hiperactivă. • obstrucţie a fluxului vezical urinar semnificativă clinic,
Posologie cu risc de retenţie urinară (exemplu hipertrofie benignă de
Adulți: oral, 4 mg/zi. Doza poate fi crescută la 8 prostată)
mg/zi. • tulburări obstructive gastrointestinale (stenoză
pilorică)
Posologie în insuficiența hepatică, renală și/sau • reflux gastroesofagian şi/sau pacienţi care urmează
asociere cu inhibitori CYP3A4 concomitent tratament cu bifosfonaţi oral, care pot determina
Inhibitori moderați sau potenți sau exacerba esofagita
CYP3A4 • motilitate gastrointestinală redusă
• afecțiuni cardiace preexistente
fără moderați potenți • glaucom cu unghi îngust

i.r ușoară 4-8 mg* 4 mg De evitat


moderată 4-8 mg* 4 mg Contraindi-
cat
severă 4 mg De evitat Contraindi-
cat
i.h ușoară 4-8 mg* 4 mg De evitat
moderată 4 mg De evitat Contraindi-
cat
Precauție la creșterea dozei
*

Interacțiuni medicamentoase
Cu alte medicamente cu efecte antimuscarinice Cu inhibitori potenți CYP3A4: atazanavir, claritromicină,
apar potenţarea efectelor anticolinergice, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir,
agonişti muscarinici (antagonism pe receptori), ritonavir, saquinavir, telitromicină are loc creșterea
prokinetice (antagonizarea efectului acestora). concentrației plasmatice a metabolitului activ al fesoterodinei
(se utilizează o doză maximă de 4 mg fesoterodină).
Cu inhibitori potenți CYP2D6 crește
concentrația plasmatică a metabolitului activ al Nu este recomandată asocierea cu inductori enzimatici
fesoterodinei (se utilizează o doză maximă de 4 puternici ai CYP3A4: carbamazepină, rifampicină, fenobarbital,
mg fesoterodină). fenitoină, sunătoare, deoarece scade concentrația plasmatică
a metabolitului activ al fesoterodinei.

- 29 -
Darifenacina(6)

Farmacocinetică Reacţii adverse


Absorbție orală bună, cu metabolizare intensă la Efecte anticolinergice frecvente: xerostomie, insomnie,
primul pasaj hepatic (cu CYP 2D6 și CYP 3A4) și amețeli, cefalee, durere abdominală, dispepsie,
constipație, greață, xeroftalmie, uscăciune nazală.
în peretele intestinal (cu CYP 3A4) cu formarea
unor metaboliți inactivi farmacologic. Eliminare ca Contraindicaţii
metaboliți prin urină (60%) și fecale (40%)
• retenţie urinară
Mecanism de acţiune • retenţie gastrică
• glaucom cu unghi îngust, necontrolat terapeutic
Antagonist selectiv pe receptorii muscarinici M3.
• miastenia gravis
Indicaţii • insuficienţa hepatică severă (Child Pugh C)
• utilizarea concomitentă a unor inhibitori potenţi
• tratament simptomatic al incontinenţei prin
ai CYP3A4
micţiuni imperioase şi/sau al frecvenţei urinare
• colită ulcerativă severă
crescute la pacienți cu vezică hiperactivă.
• megacolon toxic
Posologie
Prudenţă în administrare la pacienţii cu:
Adulți și vârstnici ≥65 ani: oral, 7,5 mg/zi. Doza
• obstrucţie a fluxului vezical urinar, semnificativă
poate fi crescută la 15 mg/zi după două săptămâni
clinic, cu risc de retenţie urinară (exemplu hipertrofie
de tratament.
benignă de prostată)
Nu se ajustează doza la pacienți cu insuficiență renală. • tulburări obstructive gastrointestinale (stenoză
La pacienți cu insuficiență hepatică moderată (Child pilorică)
Pugh B), doza este de 7,5 mg/zi. • reflux gastroesofagian şi/sau pacienţi care
urmează concomitent tratament cu bifosfonaţi oral ce
Este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică
severă (Child Pugh C). pot determina sau exacerba esofagita
• motilitate gastrointestinală redusă
La asocierea cu inhibitori potenți CYP2D6 (paroxetina, • neuropatie autonomă
terbinafina, cimetidina, chinidina) sau cu inhibitori
potenți CYP3A4 (eritromicina, suc de grapefruit, • glaucom cu unghi îngust
fluconazol) se începe cu 7,5 mg și se poate crește la 15
mg în funcție de tolerabilitate.
Interacțiuni medicamentoase
Cu inhibitori potenți CYP2D6 (paroxetina, chinidina, Inductorii enzimatici puternici ai CYP3A4:
terbinafina, cimetidina) crește expunerea (se utilizează carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fenitoină,
o doză maximă de 7,5 mg darifenacină, care se poate sunătoare, scad concentrația plasmatică a darifenacin.
crește la 15 mg, în funcție de tolerabilitate).
Darifenacin este inhibitor moderat al CYP2D6. Se
Nu se utilizează asociat cu inhibitori potenți recomandă prudență la asocierea cu substanțe
CYP3A4: ritonavir, ketoconazol, itraconazol. metabolizate de acest subtip de enzimă: flecainida,
tioridazina, imipramina (deoarece au indice terapeutic
Se evită asocierea cu inhibitori potenți ai glicoproteinei îngust).
P: ciclosporina, verapamil.
Se recomandă monitorizarea terapiei cu digoxină la
Cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (eritromicină, inițierea, la sfârșitul tratamentului și la modificarea
telitromicină, claritromicină, fluconazol, suc de dozei de darifenacină.
grapefruit) se utilizează o doză maximă de 7,5 mg
darifenacină, care se poate crește la 15 mg, în funcție Cu alte medicamente cu efecte antimuscarinice apar
de tolerabilitate. potenţarea efectelor, agonişti muscarinici (antagonism
pe receptori), prokinetice (antagonizarea efectului
acestora).

- 30 -
III.2.6. Inhibitorii fosfodiesterazei de tip 5
Enzimele fosfodiesteraze (tabelul 7) au o distribuţie largă în organism şi influenţează activitatea tuturor aparatelor
şi sistemelor. La nivel celular, degradează mesagerii secunzi AMPc şi GMPc, implicaţi în cascada de procese biochimice
care duc la apariţia unui răspuns.
Tabelul 7. Distribuţia fosfodiesterazelor în organism

Tip
Distribuţie în organism
fosfodiesterază
PDE1 Creier, cord, muşchi scheletic, muşchi neted vascular şi visceral.
PDE2 Corticala suprarenalei, corpi cavernoşi, cord, muşchi neted visceral.
PDE3 Corpi cavernoşi, cord, trombocite, muşchi neted visceral.
PDE4 În cantitate mare în putamen şi nucleul caudat, testicule şi tiroidă.
PDE5 Corpi cavernoşi, trombocite, muşchi scheletic, muşchi neted visceral şi vascular.

PDE6 Retină, celule cu conuri şi bastonaşe.


PDE7 În cantitate mare în muşchiul scheletic, cord şi limfocite.
PDE8 Distribuţie largă: testicule, ovare, intestin subţire şi colon.
PDE9 Splină, intestin subţire şi creier.
PDE10 În cantitate mare în putamen şi nucleul caudat, testicule şi tiroidă.
În cantitate mare în celulele musculare scheletice, cardiace şi netede, inclusiv penis,
PDE11
prostată, vezică urinară; de asemenea, în celulele secretorii, testicule, ficat şi rinichi.

Mecanism de acțiune
Substanțele din această clasă terapeutică sunt inhibitori selectivi ai PDE de tip V. În acest fel cresc cantitatea de
GMPc la nivelul corpilor cavernoși, și în consecință, stimulează fluxul sanguin la acest nivel. Prin creșterea guanozin
monofosfatului ciclic intracelular, reduc astfel tonusul muscular neted al detrusorului, prostatei și uretrei. Oxidul de
azot format și fosfodiesterazele ar putea să modifice căile reflexe în măduva spinării și neurotransmisia în uretră,
prostată sau vezică. În plus, tratamentul cronic cu inhibitori de fosfodiesterază 5 pare să crească perfuzia sângelui și
oxigenarea în simptomele de tract urinar inferior. Se consideră că aceste substanțe ar putea reduce inflamația cronică
în prostată și vezică(29).
Substanțele active diferă între ele prin selectivitatea pentru enzima PDE V.

Concentraţie inhibitorie (CI)I50 (nM)/X = selectivitate PDE5 PDE6 PDE11


vs. PDE V PDE 5 PDE 6 PDE 11
37 2,730
Sildenafil (X) 3,5
(10,5) (780)
3,5 162
Vardenafil (X) 0,1
(35) (1,620)
1,260 37,0
Tadalafil (X) 6,7
(188) (5,5)
Avanafil 5,2 121 -

Eficacitate
Inhibitorii PDE 5 reduc simptomele de tract urinar inferior moderate spre severe (depozitare şi golire) la bărbaţii cu sau
fără disfuncții erectile. Numai tadalafil (5 mg o dată pe zi) a fost autorizat pentru tratamentul simptomelor de tract urinar
inferior masculin în Europa (nivel de evidență 1A, grad de recomandare A)(104).

- 31 -
Mai multe studii clinice au demonstrat că inhibitorii PDE 5 reduc IPSS și simptomele de tract urinar inferior de
depozitare și golire. Qmax crește într-o manieră dependentă de doză, dar nu este semnificativ diferită de placebo în
majoritatea studiilor.
Într-un studiu privind bărbații cu vârsta peste 45 de ani, activi sexual, cu comorbiditate simptome de tract urinar
inferior/ hipertrofie benignă de prostată și disfuncție erectilă, tadalafilul a îmbunătățit ambele condiții(29). O altă
analiză a arătat o creștere mică, dar semnificativă, a Qmax și niciun efect semnificativ asupra reziduului urinar după
golire(197). Combinația dintre inhibitorii PDE 5 și α-blocante a fost, de asemenea, evaluată. O metaanaliză pe 5 studii
clinice controlate (două studii cu tadalafil 20 mg, două cu sildenafil 25 mg și unul cu vardenafil 20 mg) a arătat
că terapia combinată a îmbunătățit semnificativ IPSS, scorul Indexului Internațional de Funcție Erectilă și Qmax
față de alfa-blocantele în monoterapie. Totuși, numai tadalafil 5 mg a fost autorizat în contextul managementului
simptomelor de tract urinar inferior.
Tolerabilitate și siguranță
Efectele adverse raportate includ: înroșirea feței, reflux gastroesofagian, cefalee, dispepsie, dureri de spate și
congestie nazală. Rata de întrerupere a tratamentului din cauza efectelor adverse pentru tadalafil este de 2,0% și
nu diferă în funcție de vârstă, severitatea simptomelor de tract urinar inferior, nivelurile de testosteron și volumul
prostatei în analizele de date centralizate.
Pot afecta funcția vizuală, determinând tulburări în percepția culorilor sau, în cazuri grave, pot produce neuropatie
optică.
Contraindicații
• pacienții care utilizează nitrați, nicorandil (deschide canalele de potasiu), α1-blocante (doxazosin sau terazosin)
• angină pectorală instabilă
• infarct miocardic recent (<3 luni)
• accident vascular cerebral (<6 luni)
• insuficiență miocardică (NYHA >2)
• hipotensiune arterială
• tensiune arterială slab controlată
• insuficiență hepatică sau renală semnificativă
.
Tabelul 8. Posologie comparativă inhibitori de fosfodiesterază 5

Momentul
Doza administrării Administrare Insuficiențe ale
Reprezentant Interval de doze
uzuală înaintea actului raportat la mese căilor de epurare
sexual

10-20 mg/zi La
admin. Zilnică, Maximum 10 mg/zi.
dozele sunt: 2,5- minimum 30 de Alimentele nu
Tadalafil 10 mg/zi
5 mg/zi, însoţite minute influențează efectul În IR nu se
de reevaluare administrează zilnic.
periodică
Interacţiuni medicamentoase
• Nu se asociază cu nitraţii - se lasă un interval de minimum 24 de ore între administrarea celor două
medicamente sau se înlocuiesc nitraţii cu beta-blocante.
• Administrarea concomitentă cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol,
eritomicină, cimetidină) duce la creşterea concentraţiilor plasmatice prin scăderea biotransformării inhibitorilor PDE
5.

- 32 -
III.2.7. Agoniști beta 3-adrenergici
Mecanism de acțiune
Adrenoreceptorii beta 3 sunt receptorii beta predominanți, exprimați în celulele musculare netede ale detrusorului
și stimularea lor se crede că induce relaxarea detrusorului.
Eficacitate
Mirabegron 50 mg este primul agonist beta 3 disponibil clinic și a primit aprobarea pentru utilizare la adulți cu
vezică hiperactivă. Mirabegron a fost supus unei evaluări extinse în trei studii clinice controlate de 12 săptămâni,
desfășurate în Europa, Australia și America de Nord, și într-un studiu pe o perioadă de 12 luni, randomizat, dublu-orb,
controlat activ la pacienții cu vezică hiperactivă(79). Mirabegron, la doze zilnice de 25, 50 și 100 mg, a demonstrat o
eficacitate semnificativă în tratarea simptomelor vezicii hiperactive, incluzând frecvența micțiunilor, incontinența de
urgență și urgența și, de asemenea, percepția pacientului asupra beneficiului tratamentului.
Agoniştii beta 3 pot fi utilizaţi la bărbaţi cu simptome de tract urinar inferior, moderate spre severe, cu simptome
predominante de depozitare în vezică (nivel de evidență 1b, grad de recomandare B) (104).
Tolerabilitate și siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse legate de tratament în grupurile cu mirabegron au fost hipertensiune arterială,
infecții ale tractului urinar, cefalee și nazofaringită(44,79). Proporția pacienților cu uscăciune a gurii și constipație
în grupurile cu mirabegron a fost semnificativ mai mică decât cele raportate în studiile clinice comparative cu
anticolinergicele (de exemplu, tolterodin).
Evaluarea parametrilor urodinamici la bărbați cu obstrucția evacuării vezicii urinare și vezică hiperactivă combinate
a concluzionat că mirabegronul nu a afectat în mod negativ parametrii urodinamici ai golirii comparativ cu placebo
în termeni de Qmax, presiunea detrusorului la debitul maxim și indicele de contractilitate al vezicii(80).

- 33 -
IV. Bibliografie
1.***Alfuzosin.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021287s011lbl.pdf
2.***Als Doxazosin, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului ianuarie 2007.
3.***Avodart, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului noiembrie 2011.
4.***Driptane, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului ianuarie 2016.
5.***Duodart, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului octombrie 2013.
6.***Emselex, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului octombrie 2013.
7.***Inkontan, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului mai 2015.
8.***Proscar, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului decembrie 2015.
9.***Terazosin https://www.medicines.org.uk/emc/product/6060.
10.***Toviaz, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului septembrie 2009.
11.***Uroflow, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului februarie 2008.
12.***Vesicare, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului noiembrie 2015.
13.***Xatral LP, Rezumatul Caracteristicilor Produsului, data revizuirii textului ianuarie 2016.
14.Abrams P, et al. Safety and tolerability of tolterodine for the treatment of overactive bladder in men with
bladder outlet obstruction. J Urol. 2006.175(3 Pt 1):pp. 999-1004; discussion 1004.
15.Abrams P, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the
Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn. 2002.21(2):pp. 167-78.
16.Abrams P. Describing bladder storage function: overactive bladder syndrome and detrusor overactivity.
Urology. 2003 Nov;62(5 Suppl 2):28-37; discussion 40-2.
17.Agarwal A, et al. What is the most bothersome lower urinary tract symptom? Individual-and population-level
perspectives for both men and women. Eur Urol. 2014:65(6):pp. 1211-7.
18.Andersen JT, et al. Can finasteride reverse the progress of benign prostatic hyperplasia? A two-year placebo-
controlled study. The Scandinavian BPH Study Group. Urology. 1995:46(5):pp. 631-7.
19.Andersen JT, et al. Finasteride significantly reduces acute urinary retention and need for surgery in patients
with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urology. 1997:49(6):pp. 839-45.
20.Andriole G, et al. Dihydrotestosterone and the prostate: the scientific rationale for 5alpha-reductase inhibitors
in the treatment of benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2004:172(4 Pt 1):pp. 1399-403.
21.Andriole GL, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med. 2010:362(13):pp. 1192-202.
22.Athanasopoulos A, et al. Combination treatment with an alpha-blocker plus an anticholinergic for bladder
outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J Urol. 2003:169(6):pp. 2253-6.
23.Athanasopoulos A, et al. The role of antimuscarinics in the management of men with symptoms of overactive
bladder associated with concomitant bladder outlet obstruction: an update. Eur Urol. 2011:60(1):pp. 94-105.
24.Ball AJ, et al. The natural history of untreated “prostatism”. Br J Urol. 1981:53(6):pp. 613-6.
25.Barendrecht MM, et al. Treatment of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia:
the cardiovascular system. BJU Int. 2005:95 Suppl 4:pp. 19-28.
26.Boyle P, et al. Meta-analysis of randomized trials of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
Urology. 2001:58(5):pp. 717-22.
27.Boyle P, et al. Prostate volume predicts outcome of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride:
meta-analysis of randomized clinical trials. Urology. 1996:48(3):pp. 398-405.
28.Brown CT, et al. Self management for men with lower urinary tract symptoms: randomised controlled trial. Bmj.
2007:334(7583):p. 25.
29.Chapple and P. Abrams, Editors. 2013. Société Internationale d’Urologie (SIU), Lower Urinary Tract Symptoms

- 34 -
(LUTS): An International Consultation on Male LUTS. C.
30.Chapple C, et al. Tolterodine treatment improves storage symptoms suggestive of overactive bladder in men
treated with alpha-blockers. Eur Urol. 2009:56(3):pp. 534-41.
31.Chapple C. Chapter 2: Pathophysiology of neurogenic detrusor overactivity and the symptom complex of
„overactive bladder”. Neurourol Urodyn. 2014. Jul;33 Suppl 3:S6-13.
32.Chapple CR, et al. Lower urinary tract symptoms revisited: a broader clinical perspective. Eur Urol. 2008:54(3):pp.
563-9.
33.Chapple CR, et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and
efficacy of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol. 2013:63(2):pp. 296-305.
34.Chapple CR, et al. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic
hyperplasia: results of an international, randomized, double-blind, placebo-and activecontrolled clinical trial
performed in Europe. Eur Urol. 2011:59(3):pp. 342-52.
35.Chatziralli IP, et al. Risk factors for intraoperative floppy iris syndrome: a meta-analysis. Ophthalmology.
2011:118(4):pp. 730-5.
36.Chess-Williams R, et al. The minor population of M3-receptors mediate contraction of human detrusor muscle
in vitro. J Auton Pharmacol. 2001:21(5-6):pp. 243-8.
37.de Groat WC et al. Neural Control of the Lower Urinary Tract. Compr Physiol. 2015 January;5(1):327-396.
38.Debruyne FM, et al. Sustained-release alfuzosin, finasteride and the combination of both in the treatment of
benign prostatic hyperplasia. European ALFIN Study Group. Eur Urol. 1998:34(3):pp. 169-75.
39.Djavan B, et al. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients
with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2004:64(6):pp. 1081-8.
40.Donohue JF, et al. Transurethral prostate resection and bleeding: a randomized, placebo controlled trial of role
of finasteride for decreasing operative blood loss. J Urol. 2002:168(5):pp. 2024-6.
41.Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC. The neural control of micturition. Nat Rev Neurosci. 2008;9:453-466.
42.Gittelman M, et al. Dutasteride improves objective and subjective disease measures in men with benign
prostatic hyperplasia and modest or severe prostate enlargement. J Urol. 2006:176(3):pp. 1045-50;discussion 1050.
43.Haab F. Chapter 1. The conditions of neurogenic detrusor overactivity and overactive bladder. Neurourol
Urodyn. 2014 Jul;33Suppl 3:S2-5.
44.Herschorn S, et al. A phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicentre study
to assess the efficacy and safety of the beta(3) adrenoceptor agonist, mirabegron, in patients with symptoms of
overactive bladder. Urology. 2013:82(2):pp. 313-20.
45.Herschorn S, et al. Efficacy and tolerability of fesoterodine in men with overactive bladder: a pooled analysis of
2 phase III studies. Urology. 2010:75(5):pp. 1149-55.
46.Isaacs JT. Importance of the natural history of benign prostatic hyperplasia in the evaluation of pharmacologic
intervention. Prostate Suppl. 1990:3:pp. 1-7.
47.Kaplan SA, et al. Antimuscarinics for treatment of storage lower urinary tract symptoms in men: a systematic
review. Int J Clin Pract. 2011:65(4):pp. 487-507.
48.Kaplan SA, et al. Safety and tolerability of solifenacin add-on therapy to alpha-blocker treated men with
residual urgency and frequency. J Urol. 2009:182(6):pp. 2825-30.
49.Kaplan SA, et al. Solifenacin treatment in men with overactive bladder: effects on symptoms and patient-
reported outcomes. Aging Male. 2010:13(2):pp. 100-7.
50.Kaplan SA, et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and
overactive bladder: a randomized controlled trial. Jama. 2006:296(19):pp. 2319-28.
51.Kaplan SA, et al. Tolterodine extended release attenuates lower urinary tract symptoms in men with benign
prostatic hyperplasia. J Urol. 2005:174(6):pp. 2273-5. discussion 2275-6.
52.Kaplan SA, et al. Tolterodine extended release improves overactive bladder symptoms in men with overactive
bladder and nocturia. Urology. 2006:68(2):pp. 328-32.
53.Kawabe K, et al. Silodosin, a new alpha1A-adrenoceptor-selective antagonist for treating benign prostatic
- 35 -
hyperplasia: results of a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study in Japanese men. BJU Int.
2006:98(5):pp. 1019-24.
54.Khullar V, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a beta(3)-adrenoceptor agonist, in patients with
overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol. 2013:63(2):pp. 283-95.
55.Kirby RS, et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of
symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT)
trial. Urology. 2003:61(1):pp. 119-26.
56.Kirby RS, et al. Long-term urodynamic effects of finasteride in benign prostatic hyperplasia: a pilot study. Eur
Urol.1993:24(1):pp. 20-6.
57.Kirby RS. The natural history of benign prostatic hyperplasia: what have we learned in the last decade? Urology.
2000:56(5 Suppl 1):pp. 3-6.
58.Kono M, et al. Central muscarinic receptor subtypes regulating voiding in rats. J Urol. 2006:175(1):pp.353-7.
59.Kupelian V, et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and
ethnically diverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) Survey. Arch Intern Med. 2006:166(21):
pp. 2381-7.
60.Lam S, Hilas O. Pharmacologic management of overactive bladder. Clin Interv Aging. 2007 September, 2(3):337-
345
61.Lee JY, et al. Comparison of doxazosin with or without tolterodine in men with symptomatic bladder outlet
obstruction and an overactive bladder. BJU Int. 2004:94(6):pp. 817-20.
62.Lee KS, et al. Combination treatment with propiverine hydrochloride plus doxazosin controlled release
gastrointestinal therapeutic system formulation for overactive bladder and coexisting benign prostatic obstruction:
a prospective, randomized, controlled multicenter study. J Urol. 2005:174(4 Pt 1):pp. 1334-8.
63.Lepor H, et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs
Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. N Engl J Med. 1996:335(8):pp. 533-9.
64.MacDiarmid SA, et al. Efficacy and safety of extended-release oxybutynin in combination with tamsulosin for
treatment of lower urinary tract symptoms in men: randomized, double-blind, placebo-controlled study. Mayo Clin
Proc. 2008:83(9):pp. 1002-10.
65.Marberger MJ. Long-term effects of finasteride in patients with benign prostatic hyperplasia: a double-blind,
placebo-controlled, multicenter study. PROWESS Study Group. Urology. 1998:51(5):pp. 677-86.
66.Martin SA, et al. Prevalence and factors associated with uncomplicated storage and voiding lower urinary tract
symptoms in community-dwelling Australian men. World J Urol. 2011:29(2):pp. 179-84.
67.Matsui M, et al. Multiple functional defects in peripheral autonomic organs in mice lacking muscarinic
acetylcholine receptor gene for the M3 subtype. Proc Natl Acad Sci USA. 2000:97(17):pp. 9579-84.
68.McConnell JD, et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical
treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N
Engl J Med. 1998:338(9):pp. 557-63.
69.McConnell JD, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical
progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003:349(25):pp. 2387-98.
70.McVary KT, et al. Update on AUA guideline on the management of benign prostatic hyperplasia. J Urol.
2011:185(5):pp. 1793-803.
71.Michel MC, et al. Alpha1-, alpha2- and beta-adrenoceptors in the urinary bladder, urethra and prostate. Br J
Pharmacol. 2006:147 Suppl 2:pp. S88-119.
72.Michel MC, et al. Comparison of tamsulosin efficacy in subgroups of patients with lower urinary tract symptoms.
Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998:1(6):pp. 332-335.
73.Michel MC, et al. Does gender or age affect the efficacy and safety of tolterodine? J Urol. 2002:168(3):pp. 1027-
31.
74.Naslund MJ, et al. A review of the clinical efficacy and safety of 5alpha-reductase inhibitors for the enlarged
prostate. Clin Ther. 2007:29(1): pp. 17-25.
75.Netto NR, Jr., et al. Evaluation of patients with bladder outlet obstruction and mild international prostate

- 36 -
symptom score followed up by watchful waiting. Urology. 1999:53(2): pp. 314-6.
76.Nickel JC, et al. A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alphaadrenergic blockers
for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract. 2008:62(10):pp. 1547-59.
77.Nickel JC, et al. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the
Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS). BJU Int. 2011:108(3):pp. 388-94.
78.Nickel JC, et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results of a 2-year
randomized controlled trial (the PROSPECT study). PROscar Safety Plus Efficacy Canadian Two year Study. Cmaj.
1996:155(9):pp. 1251-9.
79.Nitti VW, et al. Results of a randomized phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urol.
2013:189(4):pp. 1388-95.
80.Nitti VW, et al. Urodynamics and safety of the beta(3)-adrenoceptor agonist mirabegron in males with lower
urinary tract symptoms and bladder outlet obstruction. J Urol. 2013:190(4):pp. 1320-7.
81.Novara G, et al. Critical Review of Guidelines for BPH Diagnosis and Treatment Strategy. Eur Urol Suppl.
2006:4:pp. 418-29.
82.Rittmaster RS, et al. Evidence for atrophy and apoptosis in the prostates of men given finasteride. J Clin
Endocrinol Metab. 1996:81(2):pp. 814-9.
83.Roehrborn CG, et al. Effects of serum PSA on efficacy of tolterodine extended release with or without tamsulosin
in men with LUTS, including OAB. Urology. 2008:72(5):pp. 1061-7; discussion 1067.
84.Roehrborn CG, et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in
men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 2002:60(3):pp. 434-41.
85.Roehrborn CG, et al. Efficacy and tolerability of tolterodine extended-release in men with overactive bladder
and urgency urinary incontinence. BJU Int. 2006:97(5):pp. 1003-6.
86.Roehrborn CG, et al. Long-term sustained improvement in symptoms of benign prostatic hyperplasia with the
dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride: results of 4-year studies. BJU Int. 2005:96(4):pp. 572-7.
87.Roehrborn CG, et al. Symptomatic and urodynamic responses in patients with reduced or no seminal emission
during silodosin treatment for LUTS and BPH. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2011:14(2):pp. 143-8.
88.Roehrborn CG, et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes
in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol. 2010:57(1):pp.
123-31.
89.Roehrborn CG, et al. The effects of dutasteride, tamsulosin and combination therapy on lower urinary tract
symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT
study. J Urol. 2008:179(2):pp. 616-21; discussion 621.
90.Roehrborn CG, et al. The influence of baseline parameters on changes in international prostate symptom score
with dutasteride, tamsulosin, and combination therapy among men with symptomatic benign prostatic hyperplasia
and an enlarged prostate: 2-year data from the CombAT study. Eur Urol. 2009:55(2):pp. 461-71.
91.Roehrborn CG. BPH progression: concept and key learning from MTOPS, ALTESS, COMBAT, and ALF-ONE. BJU
Int. 2008:101 Suppl 3:pp. 17-21.
92.Roehrborn CG. Three months’ treatment with the alpha1-blocker alfuzosin does not affect total or transition
zone volume of the prostate. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006:9(2):pp. 121-5.
93.Roner E, Wyman J, Lam S. Urinary Incontinence, în DiPiro J (editor): Pharmacotherapy: A Pathophysiologic
Approach, Ninth Edition McGraw-Hill; 2014.
94.Saito H, et al. A comparative study of the efficacy and safety of tamsulosin hydrochloride (Harnal capsules)
alone and in combination with propiverine hydrochloride (BUP-4 tablets) in patients with prostatic hypertrophy
associated with pollakisuria and/or urinary incontinence. Jpn J Urol Surg. 1999:12:pp. 525-36.
95.Sinescu I, Glück C. Anatomia şi fiziologia prostatei. Tratat de urologie, vol. 1, Ed. Medicală, Bucureşti, 2008, pp.
3-61.
96.Tacklind J, et al. Finasteride for benign prostatic hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2010(10):p. Cd006015.
97.Tammela TL, et al. Long-term effects of finasteride on invasive urodynamics and symptoms in the treatment of
patients with bladder outflow obstruction due to benign prostatic hyperplasia. J Urol. 1995:154(4):pp. 1466-9.

- 37 -
98.Taub DA, et al. The economics of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms in the United
States. Curr Urol Rep. 2006:7(4):pp. 272-81.
99.van Dijk MM, et al. Effects of alpha(1)-adrenoceptor antagonists on male sexual function. Drugs. 2006:66(3):pp.
287-301.
100.Wuest M, et al. Effect of rilmakalim on detrusor contraction in the presence and absence of urothelium.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2005:372(3):pp. 203-12.
101.Yang Y, et al. Efficacy and safety of combined therapy with terazosin and tolteradine for patients with lower
urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a prospective study. Chin Med J (Engl).
2007:120(5):pp. 370-4.
102.Yap TL, et al. The impact of self-management of lower urinary tract symptoms on frequency-volume chart
measures. BJU Int. 2009:104(8):pp. 1104-8.
103.Yokoyama T, et al. Naftopidil and propiverine hydrochloride for treatment of male lower urinary tract symptoms
suggestive of benign prostatic hyperplasia and concomitant overactive bladder: a prospective randomized controlled
study. Scand J Urol Nephrol. 2009:43(4):pp. 307-14.
104.https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Non-Neurogenic-Male-LUTS-Guidelines-2015-v2.
pdf. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign
Prostatic Obstruction (BPO), 2015.

- 38 -