BOALA POLICHISTICA RENALA CU

TRANSMITERE AUTOSOMAL DOMINANTA

(ADPKD)
 DEFINITIE

BOALA – GENETICA

- HETEROGENA

- MULTISISTEMICA

- CU TRANSMITERE AUTOSOMAL DOMINANTA

 BOLILE POLICHISTICE RENALE

• Boala polichistica renala cu transmitere autosomal

dominanta
-determinata de mutatii la nivelul PKD 1, PKD2
-produs genic - polycystina‑1, polycystina‑2
• Boala polichistica renala cu transmitere autosomal recesiva
-determinata de mutatii la nivelul PKHD1
-produs genic – fibrocystina
• Boala chistica medulara renala
-determinata de mutatii la nivelul MCKD 1/ MCKD 2
• Familial nephronophtisis
-determinata de mutatii ale genelor NPH 1, NPH 2, NPH 3
 at least 1 in every 1000 individuals

Boala polichistica hepatica cu transmitere autosomal

dominanta determinata de mutatii la nivelul
• PRKCSH; produs genic: glucosidase 2 subunit. β
• SEC63; codifica translocarea homologului proteinei SEC63
 Boala polichistica renala cu transmitere autosomal
dominanta

• Produsele genice: polycystina-1 si polycystina-2 sunt

localizate la nivelul epiteliului tubular renal

• Polycystina-1: receptor membranar ( se leaga si

interactioneaza cu proteine, carbohidrati si lipide determinand
raspuns intracelular prin intermediul unor cai de fosforilare)

• Polycystina-2: actioneaza ca un canal de calciu

• Cea mai comuna forma de boala polichistica renala;

• Exista doua tipuri:- tip I (mutatii PKD1), 85-90% din cazuri;

- tip II (mutatii PKD2), 10-15% din cazuri;

• Aspectele fiziopatologice sunt asemanatoare, dar tipul II se

caracterizeaza printr-o instalare mai lenta si mai tardiva a
insuficientei renale;

• Prezenta aspectelor tipice pentru ADPKD la unii dintre

pacienti, in absenta mutatiilor la nivelul genelor PKD1, PKD2,
sugereaza existenta celei de-a treia forme de boala;

• Pacientii care prezinta atat mutatii pe PKD1, cat si la nivel

PKD2, dezvolta un tip mai agresiv de boala.
 PATOGENEZA

• Chisturile se formeaza atat la nivelul

corticalei, cat si in medulara;

• Sunt sferice, de diferite dimensiuni;

• Deriva din fiecare segment al nefronului;

 Mechanisms of Cyst Formation in Polycystic Kidney Disease

Cysts originate as expansions of the renal tubule. In autosomal dominant polycystic

kidney disease, cystic outpushings arise in every tubule segment and rapidly close off
from the nephron of origin. By contrast, in autosomal recessive polycystic kidney
disease, cysts are derived from collecting tubules, which remain connected to the
nephron of origin.
• Procesele responsabile in formarea chisturilor sunt:
-diferentierea si maturarea celulara anormala,
-intensificarea procesului de apoptoza,

rezultand numeroase mecanisme biochimice:

 directionarea anormala a proteinelor celulare- pompa de Na/K-ATP-aza
situata luminal, favorizand in acest fel secretie de apa si sodiu in interiorul
chisturilor
 scaderea semnalizarii intracelulare a calciului determina alterari ale cAMP
si astfel cresterea secretiei de fluid si a proliferarii celulare
 functia ciliara anormala- determinata de mutatiile genetice
 anomalii ale cresterii celulare epiteliale si elongarea tubilor
 angiogeneza-joaca un rol important in cresterea chisturilor si respectiv
progresia bolii
 Epidermal Growth Factor- rol in expansiunea chisturilor
 alti factori de crestere, citokine, ATP, cAMP- efecte proliferative in vitro
( stimularea cresterii EGF-dependente?)
Polarization of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Na+/K+–ATPase in Epithelium from a Normal
Fetus, a Normal Adult, and a Patient with Polycystic Kidney Disease. Fetal and epithelial cells and epithelia
from patients with polycystic kidney disease express heterodimeric complexes of EGFR and erb-b2 as well as
heterodimeric complexes of a1b2 Na+/K+–ATPase at apical-cell membranes. In normal adults tubular epithelia
express homodimeric complexes of epidermal growth factor receptor and homodimeric complexes of a1b1
Na+/K+–ATPase at basolateral membranes.
TULBURARI FUNCTIONALE IMPORTANTE
 ASPECTE CLINICE
Manifestari renale:
- Functionale: -defect de concentrare;
-reducerea fluxului sangvin renal;
-Hipertensiunea arteriala- afectarea organelor tinta:
cardiac/ cerebrovascular/arterioloscleroza si glomeruloscleroza/ boala vasculara periferica;
-Durerea, cauzata de:- hemoragia intrachistica;
- litiaza renala;
- infectii;
- dimensiunile renale;
-Insuficienta renala, posibil datorata:- inflamatiei interstitiale;
- apoptoza celulelor epiteliale tubulare;
- nefroangioscleroza;
- atrofia generata de compresiune.
Manifestari extrarenale:
-Boala polichistica hepatica;
-Anevrisme intracraniene;
-Disectie de aorta toracica;
-Prolaps de valva mitrala;
-Formare de chisturi cu diferite alte localizari (ex. pancreas).
 DIAGNOSTIC
1. ULTRASONOGRAFIE:
Original Ravine's PKD1 diagnostic criteria
-15–29 ≥2 cysts, unilateral or bilateral
-30–39 ≥2 cysts in each kidney
-40–59 ≥2 cysts in each kidney
-≥60 ≥4 cysts in each kidney
Revised unified diagnostic criteria
-15–29 ≥3 cysts, unilateral or bilateral
-30–39 ≥3 cysts, unilateral or bilateral
-40–59 ≥2 cysts in each kidney
-≥60 ≥4 cysts in each kidney
Revised criteria for exclusion of diagnosis
-15–29 ~1 cyst
-30–39 ~1 cyst
-40–59 <2 cysts
-≥60 <4 cysts in each kidney
• DIAGNOSTIC GENETIC- identificarea genelor

+ ISTORIC FAMILIAL POZITIV

EVOLUTIA NATURALA A BOLII:

 boala renala cronica- stadiul terminal (~50% din cazuri)
 TRATAMENT

• tratamentul manifestarilor renale/ extrarenale

• tratament de substitutie renala

• rolurile atribuite
- functiei ciliare a celulelor tubulare,
- proliferarii celulare
- secretiei de fluid
- precum si alterarea nivelului celular de calciu, cAMP si
activarea unor kinase (mTOR),
au condus la identificarea unor noi strategii terapeutice
1. ANTAGONISTII RECEPTORILOR DE VASOPRESINA 2
Efectul vasopresinei (receptorii V2) asupra nivelurilor de cAMP in ductul
colector (localizarea predominanta a chisturilor) + rolul cAMP in geneza
chistica- trialuri preclinice ce au studiat efectele antagonistilor receptorilor de
vasopresina (VPV2R)
OPC-31260- a redus nivelul de cAMP si a inhibat cresterea chisturilor
(ARPKD, ADPKD)
Tolvaptan (utilizat anterior in tratamentul hiponatremiei si a insuficientei
cardiace congestive):
-ian. 2007- Studiul TEMPO ¾ (The Tolvaptan Efficacy and Safety in
Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes, Phase 3 of 4),
randomizat, placebo-controlat, multicentric, pe o perioada de 3 ani.
End-point primar: procentul de modificare a volumului renal total (IRM).
Aportul crescut de apa- efect protectiv demonstrat la sobolani (prin
suprimarea vasopresinei).

NB: aceste terapii nu au efecte asupra chisturilor hepatice(absenta VPV2R in

ficat)
2. SOMATOSTATIN
• Actioneaza pe receptorii SST2, inhiband acumularea de cAMP in rinichi si
ficat
• Octreotidul (analog de somatostatin metabolic stabil)- a determinat
stoparea expansiunii chisturilor la nivel renal si hepatic
• Trialuri clinice:
 Octreotide in ADPKD (studiu de faza 3)
 Octreotide in sever PLD (studiu de faza 2-3)
 Lanreotide in PLD (studiu de faza 2-3)

3. Corectia alterarii homeostaziei intracelulare a calciului:

• determina acumulare de cAMP si proliferare a chisturilor
 Triptolidul- eliberare de calciu celular (cale PC2-dependenta), care
determina cresterea expresiei p21 si implicit sistarea cresterii chisturilor (la
soareci PKD1)
 Amlodipina- efect antiproliferativ asupra celulelor musculare netede de la
nivel vascular prin cresterea expresiei p21
4. INHIBITORII mTOR
• studii pe rozatoare au demonstrat ca acestia determina o intarziere a
expansiunii chistice si au efect protector asupra functiei renale
• studii mici, retrospective, efectuate pe pacienti cu ADPKD- post-transplant
s-a observat o reducere semnificativa a chisturilor de la nivelul rinichilor
si/sau ficatului, la pacientii tratati cu Sirolimus vs Inhibitori de
Calcineurina
• Inhibitia mTOR- inhibarea productiei si a raspunsului celular la factorul de
crestere endoteliala vasculara (VEGF), care este prezent in fluidul din
chisturi in ADPKD
• Trialuri clinice:
-SUISSE Study- faza 3
-SIRENA Study- faza 2
-SIROLIMUS in ADPKD- faza 1-2
-EVEROLIMUS in ADPKD- faza 3
5. Alte strategii terapeutice includ:
-medicamente ce suprima proliferarea celulara, utilizate in tratamentul
bolilor neoplazice- Roscovitine
-combaterea intensificarii apoptozei precoce (Caspase inhibitor)
-Inhibitorii COX2

In planificare trialurilor clinice pt ADPKD, utilizarea functiei renale ca

obiectiv primar devine o problema:
-istoria naturala a bolii se caracterizeaza prin decade in care functia renala
se mentine normala in ciuda transformarilor chistice
-atunci cand RFG incepe sa scada deja rinichii sunt modificati/
distorsionati- tratamentul nu mai aduce beneficii
-trialurile interventionale efectuate timpuriu ar necesita perioade de follow-
up nerealiste
-rezultatele studiului CRISP: rata de crestere a rinichilor este exponentiala
si un bun predictor al declinului functiei renale (IRM)
-concluzia: utilizarea volumului renal ca marker de progresie a bolii in
trialurile clinice pentru ADPKD.
VA MULTUMESC