HEPATITA CRONICĂ CU VIRUSUL

HEPATITEI C (VHC)

Disciplina de gastroenterologie
Departamentul Medicină Internă
Chișinău
USMF „Nicolae Testemițanu”
 VIRUSUL HEPATITEI C (VHC)
ISTORIE

• Existența a cel puțin încă două virusuri decât A și B a fost

presupusă de cercetători încă în anii 70 ai sec. XX.
• VHC - descoperit în 1989 de cercetători americani
(Hounghton M., Choo Q. și alții) și confirmat în 1994 de
către cercetătorii japonezi (Kaito M., Watanabe S. și alții).
Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A. J., Hounghton M. Isolation of a cDNA clone
derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989;
244: 359 – 362.
Kaito M., Watanabe S. et al. Hepatitis C virus particle detected by immunoelectron
microscopic study. J Gen Virol. 1994 Jul;75 ( Pt 7): 1755-60.
 STRUCTURA VIRUSULUI
HEPATITEI C
• VHC - virus ARN

• Constituie un gen propriu în familia Flaviviridae: genul

Hepacavirus.

• Este foarte apropiat ca structură de:

• Virusul hepatitei G

• Virusul febrei galbene

• Febrei Dengue.
 STRUCTURA VIRUSULUI
HEPATITEI C

• VHC – înveliș lipidic, apr. 50 nm (de

la 30 la 60 nm) în diametru, nucleul –
core și proteine de înveliș.
 STRUCTURA VIRUSULUI
Genomul VHC e alcătuit din apr. 9600 nucleotide
HEPATITIC C și conține o
singură genă codantă și 2 regiuni terminale (3´ și 5´) netranslate:
5´UT și 3´ UT (untranslated).
ARN-ul viral, linear, monocatenar, polarizat pozitiv, înconjurat de
nucleocapsida, care e la rândul ei înconjurată de proteinele de
înveliș E1 și E2.
Regiunea 5´ (parțial și reg. 3´) - înalt conservate și conțin semnale
pentru replicare și translație.
 STRUCTURA VIRUSULUI HETATITIC C
 Genomul VHC are un lanţ de
citire deschis, translat
Proteina C pentru a lega o proteină din
care derivă proteinele virale
post-transcripţionale.
Proteina M  Genomul conţine o regiune
5’, bine conservată, apoi
regiunea core (C) şi învelişul
Proteina E (E) – care sunt regiuni
structurale; conţine şi 5
regiuni nestructurale (NS1 –
NS5).
5’ Gene structurale Gene non-structurale 3’

C M E NS1 NS NS NS3 NS NS4 NS5

2A 2B 4A B
 STRUCTURA VHC

Schema structurii genomului virusului hepatitic C:

C - proteina core
E1, E2/NS1 – glicoproteinele învelişului
NS2, NS4 – proteine nestructurale
NS3 - helicaza
NS5 – ARN-polimeraza
 VIRUSUL HEPATITIC C
REPLICARE

 Nu necesită intermedierea ADN-ului pentru replicare, nu se

integrează în genomul gazdei.
 Se atașează pe receptorul CD-81 al membranei hepatocitului, prin
intermediul proteinei de înveliș E2.
 Replicarea – în interiorul hepatocitului prin intermediul ARN-
polimerazei ARN-dependente, sintetizate sub codificarea NS5b.
 Replicare virală extrem de înaltă, estimată la mai mult de 10
miliarde de virioni pe zi (1010 – 1012).
 Datorită replicării virale înalte – deficiență a ARN-polimerazei de
a citi corect informația, apare o diversitate a virusului la fiecare
ciclu al replicării.
 VIRUSUL HEPATITIC C
• Ciclul viral REPLICARE
al virusului C începe
cu conjugarea virionului cu
receptorii specifici (neindentificați
în prezent).
• Genomul ARN servește ca șablon
pentru replicarea virală și ca
mesager ARN pentru producerea
virală.
• El se transformă în poliproteină
care se disociază sub acțiunea
proteaselor.
• Începe crearea virusului de novo.
 VIRUSUL HEPATITIC C
• Comparativ cu alţi viruşi hepatitici, VHC posedă cel mai înalt
REPLICARE
potenţial de cronicizare (60 - 80%).

• VHC virusul posedă o capacitate unică de a-şi schimba în

permanenţă structura antigenică, de multe ori schimbându-se
timp de un minut.

• VHC provoacă leziuni hepatice direct, prin mecanism citopatic şi

îndirect, mediat imunologic:
• Argumente: foliculii limfoizi portali; corelația ALT cu densitatea
limfocitelor T-citotoxice.

• În legătura cu această particularitate a virusului - evoluţia

infecţiei VHC este lentă.
 PATOGENIE
MECANISM CITOTOXIC

• Efectul imediat este prin acţiunea citotoxica directă

determinată de multiplicarea virală în hepatocite.

• Se estimeză că >50 % din acestea sunt afectate de virus,

efectul citotoxic fiind direct proporţional cu nivelul
viremiei.

• Genotipul 1b are acțiune citotoxică cea mai exprimată.

 PATOGENIE
MECANISM IMUN

Mecanismul tardiv rezidă în liza celulelor

infectate de către:
Anticorpi
Toxicitatea directă celulară
sau
Fenomene secundare autoimune determinate
de virus.
 PATOGENIE
IMUNITATEA CELULARĂ

• Prezenţa limfocitelor în parenchimul hepatic a fost

interpretată ca o evidenţă a reacţiei imunologice a
organismului, verigă a afectării hepatice.
• Producerea leziunilor hepatocitare implică cooperarea
limfocitelor CD4+ şi CD8+ .
•Procesarea antigenului VHC se realizează la nivelul
celulelor Kupffer, care prezintă antigenul celulelor CD8+,
HLA-1 dependente, care îşi exercită acţiunea citotoxică de
liză imună asupra hepatocitelor infectate.
 PATOGENIE
IMUNITATEA CELULARĂ
•Clearance-ul viral este asociat cu dezvoltarea şi persistenţa
unui răspuns puternic al limfocitelor T- citotoxice şi al
celulelor T-helper.
• Răspunsul celulelor T-helper este foarte important,
deoarece pierderea lui este asociată cu creșterea viremiei.
•De asemenea, răspunsul slab al limfocitelor T- citotoxice la
persoanele cu hepatită cronică cu VHC este insuficient să
controleze veremia şi evoluţia genetică a virusului, dar
suficient să determine afectarea hepatică prin intermediul
citokinelor inflamatoare.
 PATOGENIE
IMUNITATEA UMORALĂ

• Anticorpii față de VHC sunt direcționați față de epitopii tuturor proteinelor virale.

• Rolul anticorpilor circulanți anti-VHC în patogeneza leziunilor hepatocitare este

incomplet cunoscut, dar se pare că este inadecvat pentru clearance-ul viral.

• Existența ”quasispeciilor” permite virusului să scape de controlul imun, să

dezvolte rezistență la tratament antiviral.

• ”Quasispecii” – heterogenitate genetică, datorată mutațiilor virusului în timpul

replicării la același pacient, (în special la nivelul celor 31 aminoacizi ale reg. N-
terminale hipervariabile ale lui E2 (HVR), cât și la nivel de nucleotide).
 Leziuni difuze inflamator-
HEPATITA CRONICĂ distrofice ale ficatului,
VIRALĂ C însoţite de:
Infiltrate histio-limfo-
plasmocitare ale tracturilor
portale
Hiperplazia reticulo-
endoteliocitelor stelare
(macrofagelor)
Fibroza moderată
Distrofia hidroptică și
distrofie grăsoasă
hepatocitară
Afectarea canaliculilor
biliar cu păstrarea structurii
lobulare a ficatului.
•Agregate limfocitare în tractul portal
•Sageata arată proliferarea ducturilor biliare – reacția
ductulară
 DEFINIȚIE

• Hepatita cronică cu VHC este o boală

infamatoare hepatică, determinată de virusul
hepatitic C cu durata ≥ 6 luni, cu potențial de
progresiune spre ciroză hepatică și/sau
carcinom hepatocelular.
• Anual aproximativ 399000 persoane
decedează de consecintele hepatitei cu VHC:
• Ciroză hepatică
• Carcinom hepatocelular.
 CLASIFICAREA
ETIOLOGICĂ A
HEPATITELOR
Hepatita cronică cu VHB. CRONICE
Hepatita cronică(LOS
cu VHBANGELES
și HVD. 1994)
Hepatita cronică cu VHC.
Hepatita cronică mixtă (B + C, B + D +C).
Hepatita autoimună.
Hepatita cronică neclasificabilă ca virală sau autoimună.
Hepatita medicamentoasă sau toxică.
Boala Wilson.
Insuficienţa de α1-antitripsină.
Colangita biliară primitivă.
Colangita sclerozantă primară.
 HEPATITA ACUTĂ CU VHC
• Hepatita acută cu VHC, de regulă, este aproape
asimptomatică.
• În cazuri rare hepatita acută cu VHC are evoluție grava.
• Perioada de incubare:
• De la 2 săptămâni la 6 luni (mai frecvent 1 – 2 luni).

• Vaccin eficient împotriva hepatitei cu VHC nu există,

dar în acest domeniu se efectuează cercetări științifice.
• Cronicizare are loc în 60 – 80% de cazuri de infectare.
 EPIDEMIOLOGIE
• Se estimează aproximativ 71 de milioane de persoane
infectate cu VHC în întreaga lume (3%).

• Mulți dintre ei nu cunosc că sunt infectați.

• Există variații ale incidenței în dependență de zonele

geografice.
Polaris Observatory HCV Collaborators. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017, 2: 161
– 176.
European Union Collaborators. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017, 2: 325 – 336.
 EPIDEMIOLOGIE
Hepatita cronică cu VHC reprezintă 64% din totalul
hepatitelor cronice.
Distribuţia geografică a VHC este neuniformă:
Zona de endemie redusă (<2%):
 Marea Britanie, ţările scandinave (0,1-0,5%),
 Ţările din Europa de Vest, SUA, Australia (0,4%)
 Canada (0,4 - 1,4%)
Zona de endemie medie (2-5%):
 Europa de Est, Republica Moldova, Bazinul Mării Mediterane, Brazilia,
Orientul Mijlociu, India, China;
Zona de endemie înaltă (>5%):
 Libia >7%, Egipt – 20%.
 EVOLUȚIA NATURALĂ A
INFECȚIEI
• Eliminarea spontană CU
a infecției acute VHC
HCV în timp de 6 luni are loc
la 15-45% indivizi infectați.

• 60 - 80% persoane – infecție cronică cu HCV

• În funcţie de prezenţa cofactorilor, de la 15% până la 30%

din pacienţii cu infecţie cronică cu VHC vor dezvolta ciroză.

• Moartea legată de complicaţiile cirozei poate avea loc la o

incidenţă de aproximativ 4% pe an.

• În timp ce carcinomul hepatocelular apare în această

populaţie la o incidenţă de 2 - 4% pe an.
 EPIDEMIOLOGIE
ÎN FUNCȚIE DE
• Sunt cunoscuteGENOTIPUL VHCşi mai mult de 50
6 genotipuri de VHC
subtipuri.
• Genotipul 1 (subtipurile 1a şi 1b) are cea mai mare
prevalență la nivel mondial, cu o prevalență mai mare de
1b în Europa şi de 1a în SUA.
• În Republica Moldova domină genotipul 1b, foarte rar –
genotipul 3.
• Genotipul 3a este răspândit în Europa la utilizatorii de
droguri intravenoase.
 FACTORI DE RISC ÎN
• Administrarea percutană a medicamentelor
ACHIZIȚIONAREA VHC şi drogurilor cu
utilaj medical nesteril
• Recipienţi de sânge şi organe (transplant de organe,
hemodializă)
• Copii născuţi de mame VHC infectate
• Persoanele cu contacte sexuale neprotejate
• Persoane cu HIV infecție
• Tatuaje, piercing şi acupunctură
• Pacienţi cu multiple transfuzii de sânge în anamneză
• Lucrători medicali, expuşi la inocularea accidentară cu
sânge infectat.
 FACTORI DE RISC ÎN
CRONICIZAREA INFECȚIEI
• Vârsta infectării > 25 ani CU VHC
• Sexul masculin
• Lipsa icterului sau simptomelor în timpul infecției acute cu VHC
• Afro-americani
• HIV infectia
• Imunosupresia.
 FACTORI DE RISC ÎN
•
PROGRESIA FIBROZEI ÎN
Consum de alcool
CAZUL INFECȚIEI CU VHC
• >30 g/zi pentru bărbați
• >20 g/zi pentru femei

• Bărbații
• Gradul inflamației la biopsia hepatică
• Coinfectia cu HIV ori VHB
• Comorbidități.
 CONDUITA PACIENTULUI
CU HEPATITĂ CRONICĂ CU VHC

• Anamneza

• Examenul clinic și paraclinic

• Manifestări extrahepatice ale infecției cu VHC.

 MOMENTE-CHEIE ÎN EVALUAREA
ANTECEDENTELOR PERSONALE

• Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de diferite

etiologii, colangite etc.)
• Intervenţii chirurgicale suportate
• Transfuzii de sânge şi/sau de preparate din sânge
• Toxicomanie, narcomanie
• Perversiuni sexuale
• Călătorii în ţările endemice pentru infecţia cu VHC
• Lucrător medical (preponderent în secţiile chirurgicale, de
hemodializă, hepatologice, de boli infecţioase, etc.)
• Născut de mamă infectată cu VHC.
•Majoritatea
EXAMENUL CLINIC
pacienţilor cu infecţie cronică sunt
asimptomatici
sau au doar uşoare simptome nespecifice, atâta timp cât nu este
prezentă ciroza.
• Plângerea cea mai frecventă este atenia fizică.
• Manifestări mai puţin comune sunt:
•greaţă,
•slăbiciune,
•mialgii, artralgii,
•pierdere în greutate,
•tulburări cognitive.
 SIMPTOME CLINICE
• Fatigabilitate POSIBILE
• Greutate în hipocondrul drept
• Discomfort abdominal
• Inapetență
• Dereglări digestive
• Subfebrilitate
• Artralgii, mialgii migratoare
• Dereglări cognitive, depresie
• Anxietate.
 MANIFESTĂRI
EXTRAHEPATICE
• Tulburări endocrinologice: tiroidita Hashimoto, rezistență la
ÎNzaharat
insulină / diabet HEPATITA CU VHC

• Tulburări autoimine, reumatologice: crioglobulinemie mixtă,

vasculită criglobulinemică, glomerulonefrită membrano-
proliferativă, artralgii tip reumatoid, periarterită noduroasă,
pozitivitate a factorului reumatoid etc.

• Tulburări hematologice: tulburări limfoproliferative /

limfoame non-Hodgkin, trombocitopenia idiopatică, anemie
hemolitică autoimună.
 MANIFESTĂRI
EXTRAHEPATICE
• Tulburări ÎN
dermatologice:
HEPATITA purpură palpabilă, porfiria
CU VHC
cutanată tardivă, lichen plan, eritemul multiform,
eritemul nodular, vitiligo, etc.

• Diverse: oboseala cronică, tulburări cognitive

subclinice, decelerare psihomotorie, simptome de
depresie, cardiomiopatie hipertrofică sau dilatativă,
miocardită, fibroză pulmonară idiopatică.
EXTRAHEPATIC MANIFESTATION
 Afecțiune limfoproliferativă benignă
MIXED
CRYOGLOBULINEMIA
• Riscul de evoluție în Limfom Non-Hodjkin
 Depunerea complexă imună în vasele de sânge mici/medii
• Clinic - triada:

• Purpură palpabilă
• Artralgii
• Slăbiciune
 Poate implica rinichii, nervii periferici, intestinul si creierul
• Sindromul MC: ulcere organice, ultraviolete, neuropatie și glomerulonefrita.
38
 TRATAMENTUL
MIXED
Tratamentul hepatitei cronice cu VHC
CRYOGLOBULUNEMIEI
Remisiunea vasculitei la 88% - 97%
Rituximab, Ac monoclonali ce duc la depleția
celulelor B – adjuvant la tratamentul antiviral pentru
cazuri severe/refractare
Terapia DAA recomandată de ghidurile AASLD și
EASL.
 DIAGNOSTICUL
• Sindrom SINDROAME
citolitic: ALT,BIOLOGICE
AST, LDH (4,5),
monofosfataldolaza, arginaza, histidaza, Fe
• Sindrom colestatic: ↑ bilirubina directă, FA, GTP, colesterol,
acizi biliari, beta-LP, fosfolipide
• S-m imuno-inflamator: ↑ leucocite nesegment., limfocite,
VSH, gama-globuline, haptoglobina, IgA, IgM, IgG, auto-Ac
• S-m hepatopriv: ↓ prot. tot., albumina, factori de coagulare,
fibrinogen, ceruloplasmina, colinesteraza
• Dishormonozei: toleranța la glucoză, IR, peptid C, TSH,
Cortizol, T3, T4.
 AMINOTRANSFERAZELE
•Majoritatea pacienţilor au doar creşteri uşoare ale
amino-transferazelor.
•Până la o treime din pacienţi au valori normale ale
aminotransferazelor serice
•Aproximativ 25% din pacienţi au o concentraţie ALT
serică de mai mult de două norme, dar, de obicei, mai puţin
de 5 ori peste limita superioară a valorilor normale.
•Creşteri de 10 ori faţă de limita superioară a
normalului sunt relevate foarte rar.
 AMINOTRANSFERAZELE
Există o corelaţie slabă între concentraţiile amino-transferazelor
hepatice şi histologie.
Chiar şi pacienţii cu valori normale ale ALT prezintă dovezi
histologice de inflamaţie cronică în majoritatea cazurilor.
La persoanele cu ALT normal s-au evidenţiat modificări
histologice sugestive sau severe de hepatită cronică cu VHC în
30-40% din cazuri.
În consecinţă, normalizarea aminotransferazelor dupa terapia
antivirală nu reflecta neapărat o îmbunătăţire histologică.
 DIAGNOSTICUL HEPATITEI
CU cu
• Diagnosticul infecţiei VHCVHC se bazează pe
determinarea:
• Anticorpilor anti-VHC prin metoda ELISA/EIA

• ARN-VHC cantitativ prin o metodă moleculară

sensibilă (PCR în regimul REAL-TIME).

• Pentru diagnosticul de hepatita acuta cu VHC este

necesar de testat ARN-VHC, deoarece ARN VHC apare
înaintea anticorpilor anti-VHC.
 TESTELE SEROLOGICE
Determinarea markerilor serologici ai infecţiei cu

VHC: anti-VHC Ig M și anti-VHC Ig G

Prezenţa anticorpilor anti-VHC IgG pozitivi sugerează
ideea prezenţei infecţiei cronice cu VHC.
Ac anti-VHC IgM pozitivi sunt caracteristici hepatitei
acute sau reactivării hepatitei cronice virale C (dacă
vor fi asociaţi cu Ac anti-VHC Ig G).
 TESTELE SEROLOGICE
• Detectarea anticorpilor anti-VHC IgM nu este suficientă
pentru a deosebi hepatita acută virală C de hepatita cronică
virală C, deoarece unii pacienţi cu hepatită cronică produc
intermitent anticorpi anti-VHC IgM;
• Totodată, nu toţi pacienţii răspund la infecţia acuta cu VHC cu
producerea anticorpilor anti-VHC Ig M.
•Prezenţa hepatitei cronice C se confirmă prin prezenţa
concomitent a anticorpilor anti-VHC ”+”şi a ARN-VHC ”+” .
•La pacienţii imunodificitari ce prezintă semne de hepatită, dar
anticorpii anti-VHC sunt negativi, este necesar de determinat
ARN-VHC.
 PE CINE INVESTIGĂM LA
• Toți pacienții la careINFECȚIA
suspectăm infecție cu CU
VHC: VHC?
• Anti VHC total (anti VHC IgM)
• La pacienții imuno-compromiși sau la pacienții supuși hemodializei:
• Testul ARN VHC reprezintă parte componentă a evaluării la etapa inițială
• În cazul depistării anti VHC total pozitiv:
• ARN VHC necesită a fi efectuată printr-o metodă ce permite detecția <15 UI/ml.
PE CINE INVESTIGĂM LA INFECȚIA
CU VHC?

• În țările cu venituri mici și medii ar putea fi

utilizată testarea calitativă, care detectează
viremia VHC la valori >1000 UI/ml.

„Cu cheltuieli mai mari sau cu cheltuieli mai

modeste – eradicarea infecției cu VHC
necesită a fi realizată în toate țările”.
PE CINE INVESTIGĂM LA INFECȚIA
CU VHC?

• În caz de:

• anti VHC total pozitiv

dar
• ARN VHC negativ

• Este necesară retestare pentru ARN VHC:

• Peste 12 săptămâni
• Peste 24 săptămâni.
PE CINE INVESTIGĂM LA INFECȚIA
CU VHC?

• Antigenul VHC cor pozitiv în ser sau plasmă:

• Este un marker veridic al replicării VHC

• Poate fi utilizat în loc de testarea ARN VHC în

diagnosticarea infecției acute sau cronice cu VHC în
cazul în care testarea ARN VHC nu este disponibilă
sau accesibilă.
 EVALUAREA SEVERITĂȚII
BOLII
• Evaluarea severităţii HEPATICE
fibrozei hepatice este importantă în
luarea deciziilor de tratament al hepatitei cronice cu VHC şi
estimarea prognosticului bolii.

• Biopsia hepatica este încă privită ca metodă de referinţă

pentru a evalua gradul de inflamaţie şi stadiul fibrozei

• Tabloul morfologic al hepatitei cronice cu VHC este cel al

unei hepatite cronice, care se încadrează în unul dintre gradele
de severitate cuantificate prin sistemele de scorificare (Knodell,
HAI, Ishak, METAVIR).
 EVALUAREA INVAZIVĂ
A HISTOLOGIEI
Biopsia ficatului cu examenulHEPATICE
histologic al bioptatului
este „standardul de aur” pentru diagnosticul hepatitei
cronice cu VHC.
Se efectuează cu ac special, poate fi „oarbă” sau dirijată
ecoscopic, laparoscopic sau preluată în timpul investigaţiei
transjugulare sau transfemurale.
Pentru a fi considerat adecvat, fragmentul bioptic trebuie
să aibă o lungime de 20-25 mm, un diametru de 1,2-1,3
mm şi să conţină cel puţin 11 spaţii porte complete.
 EVALUAREA INVAZIVĂ
A HISTOLOGIEI HEPATICE

O biopsie hepatică nu este necesară, de

obicei, la pacienţii cu dovezi clinice de
ciroză sau la cei pentru care tratamentul
este indicat, indiferent de gradul de
activitate sau de stadiul de fibroză.
 SCORUL METAVIR
F0 = fără fibroză;

F1 = fibroză portală
fără septe;

F2 = fibroză portală
cu puține septe;

F3 = numeroase
septe, fără ciroză;

F4 = ciroză.
 ESTIMAREA NEINVAZIVĂ A
FIBROZEI HEPATICE

• Abordare biologică:
Aprecierea cantitativă a concentraței
serice a biomarkerilor

Abordare fizică:
Aprecierea rigidității (elasticității,
stiffness-ului) ficatului
 BIOMARKERII SERICI AI
FIBROZEI HEPATICE
Fibrotest (Biopredictive, Paris, France)
formula patentată care combină:
 α-2-macroglobulina
 γGTP
 Apolipoproteina A1
 Haptoglobina
 Bilirubina totală
 ALT
 Vârsta
 Sexul
 BIOMARKERII SERICI AI
FIBROZEI
• Forns Index = 7.811 - 3.131 HEPATICE
x ln(trombicitele) + 0.781 x
ln(GGT) + 3.467 x ln(vârsta) - 0.014 x (colesterol)
• AST to Platelet Ratio (APRI) = AST (U/L) / trombocite
(109/L) x 100
• Hepascore (PathWest, University of Western Australia,
Australia) formula patentată care combină:
• Bilirubina
• γGTP
• Hialuronat
• α-2-macroglobulin
• Vârsta și sexul
 BIOMARKERII SERICI AI
FIBROZEICirrhosis
• Goteborg University HEPATICEIndex (GUCI) =
AST x protrombina sau INR x 100/trombocite

• Virahep-C model = -5.17 + 0.20 x rasa + 0.07 x

vârsta (ani) + 1.19 ln(AST [IU/L]) - 1.76
ln(trombocitele [103/ml]) + 1.38 ln(fosfataza alcalină
[IU/L])

• Fibroindex = 1.738 - 0.064 x (trombocitele [104

/mm3]) + 0.005 x (AST [IU/L]) + 0.463 x (gamma-
globulinele [g/dl])
 BIOMARKERII SERICI AI
• Enhanced FIBROZEI HEPATICE
Liver Fibrosis score (ELF) formulă
patentată care conține:
• Vârsta
• Hialuronatul
• MMP-3
• TIMP-1
• Metaloproteinazele (MMP) sunt enzime ce
hidrolizează matricea extracelulară produsă în
exces și sunt inhibate de factori solubili
tisulari (TIMPs).
 BIOMARKERII SERICI AI
• FibroSpectIIFIBROZEI
(PromotheusHEPATICE
Laboratory Inc, San
Diego, USA)
• α-2-macroglobulin
• Hialuronat
• TIMP-1
• Acidul hialuronic – este un component esențial al
matricei extracelulare.
• Creșteri ale acidului hialuronic pot fi depistate și în
unele procese inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă
sau pot fi determinate de consumul anumitor alimente.
 BIOMARKERII SERICI AI
FIBROZEI HEPATICE

• APRI = ( AST pacient /AST

Norma) x 100 / trombocite
• Interpretare <0.5 nu este fibroză;
• >1.5 ciroză;
• 0.5-1.5 fibroză gradul 1-4
 FIBROMAX (BIOPREDICTIVE,
PARIS, FRANCE)
Fibro Test

Acti Test Ash Test

FibroMAX

NashTest Steato Test

 BIOMARKERII SERICI AI
FIBROZEI HEPATICE
FibroMax
Fibro Test, Steato Test, Acti Test, Nash Test
 α-2-macroglobulina
 γGTP
 Apolipoproteina A1
 Haptoglobina
 Bilirubina totală
 ALT
 Vârsta
 Sexul
 Plus: AST, Colesterol total, Trigliceride, Glicemia a jeun, înălțimea și greutatea.
 MĂSURAREA RIGIDITĂȚII
FICATULUI
• Elastografia tranzitorie (Transient elastography)
(STIFFNESS-ULUI)
• ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) – elastografia in timp real

• 2D-SWE (Two-dimensional Shear-Wave Elastography)

• RMN elastografia
 ELASTOGRAFIA
TRANZITORIE
• Presupune determinarea durității hepatice prin elastometrie impulsională
(TRANSIENT ELASTOGRAPHY)
• Cu ajutorul transductorului sunt emise unde de frecvență și amplitudine joase, care
vor fi reflectate diferit de țesutul hepatic (în funcție de duritatea parenchimului)
• Ulterior sunt recaptate de sonda exploratorie
• Viteza de reflectare a undelor variază invers proporțional cu duritatea
parenchimului hepatic – cu cât ficatul e mai dur, cu atât undele vor întâmpina
rezistență mai mare.
 ELASTOGRAFIA
TRANZITORIE
• Valori normale: 5,5±1,6 kPa
(TRANSIENT ELASTOGRAPHY)
• Fibroză grad 0–1(F0‒F1): <7,1 kPa

• Fibroză grad 2 (F2): 7,1 – 9,5 kPa

• Fibroză grad 3 (F3): 9,5 – 13 kPa

• Fibroză grad 4 (F4): >13 kPa

 OBIECTIVELE ȘI SCOPUL
• Obiectivele: FINAL
AL TERAPIEI ANTIVIRALE
• Prevenirea complicațiilor bolilor hepatice și extrahepatice cauzate de infecția cu VHC:
• Necroinflamația
• Fibroza
• Ciroza
• Decompensarea cirozei
• Carcinomului hepaticelular
• Manifestările extrahepatice
• Decesul.
• Îmbunătățirea calității vieții
• Prevenirea transmiterii ulterioare a VHC.
 OBIECTIVELE ȘI SCOPUL
FINAL
• AL TERAPIEI ANTIVIRALE
Scopul final:

• Obținerea ARN VHC netedectabil în ser:

• Peste 12 săptămâni de la finalizarea terapie (RVS 12)

• Peste 24 săptămâni de la finalizarea terapie (RVS 24)

• Evidența referitor la carcinomul hepatocelular necesită a fi continuată:

• RVS reduce, dar nu elimină complet riscul carcinomului hepatocelular.

 REZINTENȚA LA TERAPIA
ANTIVIRALĂ
• Determinarea și cuantificarea ARN-ului VHC necesită a fi
efectuate prin teste cu o limită inferioară de detectare ≤15
UI/ml.
• Genotipul VHC, dar și subgenotipurile 1a și 1b trebuie a fi
determinate înainte de a iniția terapia antivirală cu scop de
apreciere a schemei de tratament.
• Tratamentul cu noi regimuri terapeutice pangenotipice nu
necesită determinarea genotipului VHC.
• Regimurile de terapie pangenotipică sunt recomandate în
regiunile, unde nu se apreciază genotipul.
 CONTRAINDICAȚII
• Utilizarea agenților citocromului P450:
• Carbamazepina
• Phenytoina
• Sunt contraindicate în toate schemele de tratament cu DAA, din cauza riscului de
scădere a concentrației DAA.

• Referitor la interacțiuni ale altor medicamente cu DAA – necesită a face evaluare

înainte de prescriere (hep-druginteractions.org)
 CONTRAINDICAȚII
• Schemele de tratament care conțin inhibitori ai proteazei
NS3-4A:
• Ritonavir-boosted Paritaprevir
• Grazoprevir
• Glecaprevir
• Voxilaprevir

• Risc de toxicitate în ciroza hepatică Child-Pugh B sau C,

datorită concentrațiilor substanțial mai mari ale
inhibitorilor de protează la acești pacienți.
 CONTRAINDICAȚII

• Sofosbuvirul necesită a fi indicat cu prudență la

pacienții cu insuficiență renală severă
(eGFR <30 ml/min/1.73 m2).

• Poate fi indicat cu prudență numai în cazul în

care nu există o alternativă.
 INDICAȚII PENTRU
TRATAMENT

• Toți pacienții infectați cu VHC necesită a fi luați în

condiderare pentru tratamentul antiviral:

• Pacienții netratați anterior (naivi).

• Cât și pacienții la care nu s-a obținut RVS în urma tratamentelor

anterioare.
 INDICAȚII PENTRU
ADMINISTRAREA
• TRATAMENTULUI
Pacienții cu fibroză semnificativă: FĂRĂ
ÎNTÂRZIERE
• Scorul METAVIR: F2, F3, F4
• cu includerea cirozei compensate (clasa Child-Pugh A) și decompensate (clasa Child-
Pugh B sau C)

• Pacienții cu manifestări clinice extrahepatice semnificative:

• Vasculita asociată infecției cu VHC și crioglobulinemie
• Nefropatia asociată cu complexe imune și VHC
• Limfoma Non-Hodgkin.
 INDICAȚII PENTRU
ADMINISTRAREA
• TRATAMENTULUI
Pacienții cu recidivă FĂRĂ
de reactivare a VHC în perioada posttransplant
• ÎNTÂRZIERE
Pacienții cu risc rapid de evoluție a bolii din cauza comorbidităților:
• Recipienții de transplant de organe solide sau de transplant de celule stem
• Coinfecția HBV
• Diabetul zaharat
• Persoanele cu risc înalt de transmitere a infecției VHC (pacienții hemodializați
etc. )
 INDICAȚII PENTRU
ADMINISTRAREA
• TRATAMENTULUI
Pacienții cu ciroză decompensată
ANTIVIRAL
• Clasa Child-pugh B sau C

• Cu indicații către transplant hepatic

• Scorul Meld ≥ 18 – 20 puncte

• Necesită mai întâi transplant hepatic, apoi după transplant – efectuarea tratamentului
antiviral.
 INDICAȚII PENTRU
ADMINISTRAREA
• TRATAMENTULUI
Pacienții cu ciroză decompensată

ANTIVIRAL
• Clasa Child-pugh B sau C

• Cu indicații către transplant hepatic

• Scorul Meld ≥ 18 – 20 puncte

• În cazul în care timpul de așteptare în lista pentru transplant este mare
• Depășește 6 luni
• Pacienții pot administra terapie antivirală
• Cu toate că beneficii în evoluția bolii după aplicarea tratamentului antiviral la această
etapă - nu sunt bine stabilite.
 INDICAȚII PENTRU
ADMINISTRAREA
TRATAMENTULUI
ANTIVIRAL
În general, tratamentul antiviral la pacienții cu ciroză
hepatică decompensată cu speranță de viață limitată nu
este recomandat.
 MEDICAMENTELE
•
DISPONIBILE ÎN 2018
Patru obțiuni terapeutice sunt disponibile pentru genotipul 1a:
GENOTIPUL 1A
• Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg
• Doză fixă și pastilă unică
• Glecaprevir 300 mg + Pibrentasvir 120 mg
• 3 comprimate care conțin a câte 100 mg de Glecaprevir și a câte 40 mg ce Pibrentasvir
• Sofosbuvir 400 mg + Ledipasvir 90 mg
• Doză fixă și pastilă unică
• Grazoprevir 100 mg + Elbasvir 50 mg
• Doză fixă și pastilă unică.
 MEDICAMENTELE
•
DISPONIBILE ÎN 2018
Sofosbuvir 400 mg + Velpatasvir 100 mg
• Doză fixă și pastilă unicăGENOTIPUL 1B
• Glecaprevir 300 mg + Pibrentasvir 120 mg
• 3 comprimate care conțin a câte 100 mg de Glecaprevir și a câte 40 mg ce Pibrentasvir
• Sofosbuvir 400 mg + Ledipasvir 90 mg
• Doză fixă și pastilă unică
• Grazoprevir 100 mg + Elbasvir 50 mg
• Doză fixă și pastilă unică.
• Ombitasvir 12,5mg/Paritaprevir 75mg/Ritonavir 50mg (2 comprimate dimineața) și Dasabuvir
250 mg (câte 1 comprimat de 2 ori pe zi).
 TRATAMENTUL
PACIENȚILOR CU HEPATITĂ
Tipul de CRONICĂ
Sofosbivir/ CUSof/Vel/
Glecaprevir/ VHC FĂRĂ Sofosbuvir Grazopre OBV/PTV/r
GT pacienți Velpatasvir Pibrentasvir Voxilapre / vir/ +
CIROZĂ vir Ledipasvir Elbasvir Dasabuvir
Naivi 12 săp. 8 săp. Nu 8 - 12 săp. 12 săp. Nu
1a (HCV RNA
≤800,000
IU/ml)
Experimentați 12 săp. 8 săp. Nu Nu 12 săp. Nu
(HCV RNA
≤800,000
IU/ml)
Naivi 12 săp. 8 săp. Nu 8 - 12 săp. 8 săp. F0-F2 8 săp. F0-F2
1b 12 săp. F3 12 săp. F3

Experimentați 12 săp. 8 săp. Nu 12 săp. 12 săp. 12 săp.

Naivi 12 săp. 8 săp. Nu Nu Nu Nu

3
Experimentați 12 săp 12 săp. Nu Nu Nu Nu
 TRATAMENTUL
Tipul de
PACIENȚILOR
Sofosbivir/
CU CIROZĂ
Glecaprevir/ Sof/Vel/ Sofosbuvir Grazopre OBV/PTV/r
GT pacienți Velpatasvir COMPENSATĂ
Pibrentasvir Voxilapre / vir/ +
vir Ledipasvir Elbasvir Dasabuvir
Naivi 12 săp. 12 săp. Nu 12 săp. 12 săp. Nu
(HCV RNA
1a ≤800,000
IU/ml)
Experimentați 12 săp. 12 săp. Nu Nu 12 săp. Nu
(HCV RNA
≤800,000
IU/ml)
Naivi 12 săp. 12 săp. Nu 12 săp. 12 săp. 12 săp.
1b

Experimentați 12 săp. 12 săp. Nu 12 săp. 12 săp. 12 săp.

Naivi Nu 12 săp. 12 săp. Nu Nu Nu

3
Experimentați Nu 16 săp. 12 săp. Nu Nu Nu
 TRATAMENTUL PACIENȚILOR CU CIROZĂ
DECOMPENSATĂ (CLASA CHILD-PUGH B SAU
C)

• Pacienții cu ciroză decompensată necesită a fi tratați în

centre experimentate cu acces la transplant hepatic.

• Este necesare monitorizare atentă pe toată durata terapiei cu

posibilitatea stopării terapiei în caz de agravare.
 TRATAMENTUL PACIENȚILOR CU CIROZĂ
DECOMPENSATĂ (CLASA CHILD-PUGH B SAU
C)
• Pacienții cu ciroză decompensată clasa Child-Pugh B sau C:
• Fără carcinom hepatocelular
• Scorul MELD <18 – 20 puncte.

• Necesită tratament antiviral, care la această etapă este prioritar transplantului

hepatic.
 TRATAMENTUL PACIENȚILOR CU CIROZĂ
DECOMPENSATĂ (CLASA CHILD-PUGH B SAU
C)
• Pacienții cu ciroză decompensată clasa Child-Pugh B sau C:
• Fără carcinom hepatocelular
• Scorul MELD <18 – 20 puncte.
• Care se aflș în lista de așteptare pentru transplant
• Genotipurile 1, 4, 5 și 6

Sofosbivir + Ledipasvir + Ribavirină 1000 – 1200 mg

Sau tratament pangenotipic:
• Sofosbuvir + Velpatasvir + Ribavirină 1000 – 1200 mg - durata 12 săptămâni.
 TRATAMENTUL PACIENȚILOR CU CIROZĂ
DECOMPENSATĂ (CLASA CHILD-PUGH B SAU
C)

• Pacienții care nu suportă RIBAVIRINA:

• Fără carcinom hepatocelular
• Scorul MELD <18 – 20 puncte.
• Care se aflș în lista de așteptare pentru transplant
• Genotipurile 1, 4, 5 și 6

Sofosbivir + Ledipasvir - durata 24 săptămâni.

Sau tratament pangenotipic:
• Sofosbuvir + Velpatasvir - durata 24 săptămâni.
 TRATAMENTUL PACIENȚILOR CU CIROZĂ
DECOMPENSATĂ (CLASA CHILD-PUGH B SAU
C)
• Pacienții cu ciroză decompensată clasa Child-Pugh B sau C:
• Fără carcinom hepatocelular
• Scorul MELD ≥18 – 20 puncte.

• Necesită prioritar transplant hepatic, apoi tratament

antiviral
• În cazul în care timpul de așteptare depășește 6 luni
– este indicat tratament antiviral până la transplant.
 TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL
GRUPURILOR SPECIALE:
COINFECȚIA CU VHB
Pacienții cu coinfecția VHB-VHC

• Regimurile de tratament anti-VHC sunt aceleași ca și

în monoinfecția cu VHC.

• Tratamentul anti-VHB trebuie efectuat cu analogi

nucleozidici/nucleotidici conform Ghidului Clinic
Practic EASL 2017.
 TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL
GRUPURILOR SPECIALE:
COINFECȚIA CU VHB
Pacienții cu coinfecția VHB-VHC

• Pacienții cu HBsAg pozitiv trebuie să administreze

cu scop profilactic analogi nucleozidici/nucleotidici
cel puțin până la 12 săptămâni după finalizarea
terapiei anti VHC.
 TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL
GRUPURILOR SPECIALE:
COINFECȚIA CU VHB
• Pacienții cu HBsAg negativ, dar anti Hbcor total pozitiv:
• Monitorizare lunară a nivelului seric al ALAT
• În caz de creșteri ale ALAT-ului pe perioada de administrare a terapiei anti VHC sau după

• Testarea HBsAg
• ADN VHB

• În caz de pozitivizarea HBsAg sau ADN VHB →

tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici.
TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL GRUPURILOR
SPECIALE

• Crioglobulinemia mixtă
• Patologia renală asociată cu infecția cronică cu VHC
• Limfoma VHC-asociată

• Regimuri de tratament:
• Interferon-Free
• Ribavirin-Free
TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL GRUPURILOR
SPECIALE:
INSUFICIENȚA RENALĂ, PACIENȚII
HEMODIALIZAȚI
Pacienții cu insuficiență renală medie sau moderată (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²)

Necesită a fi tratați cu scheme obișnuite de tratament, fără ajustarea dozelor de DAA.

TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL GRUPURILOR
SPECIALE:
INSUFICIENȚA RENALĂ, PACIENȚII
HEMODIALIZAȚI
Pacienții cu insuficiență renală severă
(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)

• Sofosbuvir este contraindicat!!!

• Poate fi indicat în situații deosebite cu mare atenție!!!
TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL GRUPURILOR
SPECIALE:
INSUFICIENȚA RENALĂ, PACIENȚII
HEMODIALIZAȚI
Pacienții cu insuficiență renală severă
(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)

Tratament pangenotipic cu Glecaprevir + Pibrentasvir pentru 8 săptămâni sau 12

săptămâni în conformitate cu recomandările generale
TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL GRUPURILOR
SPECIALE:
INSUFICIENȚA RENALĂ, PACIENȚII
HEMODIALIZAȚI
Pacienții cu insuficiență renală severă
(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)
Genotipul 1a și Genotipul 4

Grazoprevir + Elbasvir 12 săptămâni

în caz de viremia VHC ≤ 800000 UI/ml
TRATAMENTUL ANTIVIRAL AL GRUPURILOR
SPECIALE:
INSUFICIENȚA RENALĂ, PACIENȚII
HEMODIALIZAȚI
Pacienții cu insuficiență renală severă
(eGFR <30 ml/min/1.73 m²)
Genotipul 1b

Grazoprevir + Elbasvir – 12 săptămâni

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir-boosted + Dasabuvir – 12 săptămâni.
 TRATAMENTUL
• GenotipulHEPATITEI
1: ACUTE CU VHC
• Sofosbuvir + Ledipasvir – 8 săptămâni.

• Genotipul 1b:
• Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir-boosted + Dasabuvir – 8 săptămâni.

• Pangenotipic:
• Sofosbuvir + Velpatasvir – 8 săptămâni.
• Glecaprevir + Pibrentasvir – 8 săptămâni.
 TRATAMENTUL
• GenotipulHEPATITEI
1: ACUTE CU VHC
• Sofosbuvir + Ledipasvir – 8 săptămâni.

• Genotipul 1b:
• Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir-boosted + Dasabuvir – 8 săptămâni.

• Pangenotipic:
• Sofosbuvir + Velpatasvir – 8 săptămâni.
• Glecaprevir + Pibrentasvir – 8 săptămâni.
 TRATAMENTUL
• HEPATITEI
Este necesară ACUTE
determinarea viremiei VHC pentruCU VHC
aprecierea RVS:

• 12 săptămână după tratament

• 24 săptămână după tratament

• Identificarea relapse-ului!!!
 MONITORIZAREA ARN VHC

• Inițial

• 12 săptămână după tratament

• 24 săptămână după tratament

 RETRATAREA
PACIENȚILOR DUPĂ
EȘECUL TERAPIEI
ANTERIOARE
• Pacienții cu recăderi după tratament cu INT-Pegylat +
Ribavirină
• Pacienții cu recăderi după tratament cu INT-Pegylat +
Ribavirină + Sofosbuvir

• Necesită a fi tratați ca pacienți „experimentați”.

 RETRATAREA
PACIENȚILOR DUPĂ
EȘECUL TERAPIEI
ANTERIOARE
• Pacienții fără ciroză hepatică sau cu ciroză compensată
(Child-Pugh A) cu eșec la tratamentul antiviral cu inhibitori
de protează și/sau inhibitori NS5A

• Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir – 12 săptămâni

 RETRATAREA
PACIENȚILOR DUPĂ
• Pacienții fără cirozăEȘECUL TERAPIEI
hepatică sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A) cu eșec la
tratamentul antiviral cu inhibitori de protează și/sau inhibitori NS5A, care au
ANTERIOARE
predictori de răspuns inferior
• Patologie hepatică avansată
• Multiple cure de tratament cu DAA
• Complexe NS5A RAS

• Sofosbuvir + Glecaprevir + Pibrentasvir – 12 săptămâni

 RETRATAREA
PACIENȚILOR DUPĂ
• Pacienții dificil de tratat: EȘECUL TERAPIEI

ANTERIOARE
• Pacienți cu NS5A RASs cu eșecuri la 2 cure de tratament antiviral cu inhibitori de protează și/sau
inhibitori NS5A

Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir + Ribavirină

Sau
Sofosbuvir + Glecaprevir + Pibrentasvir + Ribavirină 16 – 24 săptămâni
 RETRATAREA
PACIENȚILOR DUPĂ
EȘECUL TERAPIEI
ANTERIOARE

• Pacienții cu ciroză decompensată

Sofosbuvir + Velpatasvir + Ribavirină 1000 – 1200 mg pentru 24

săptămâni.