Sub redacția

Cătălina Poiană
Simona Fica

ENDOCRINOLOGIE
pentru studenți și rezidenți

București
2015
ISBN: 978-973-708-814-7

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Endocrinologie pentru studenţi şi rezidenţi / sub red.: Cătălina Poiană,

Simona Fica. - Bucureşti : Editura Universitară "Carol Davila", 2015
Bibliogr.
ISBN 978-973-708-814-7

I. Poiană, Cătălina (red.)

II. Fica, Simona (red.)

616.4(075.8)

Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti a U.M.F. „Carol Davila”

Bucureşti este acreditată de Consiliul Naţional al Cercetării Ştiinţifice din
Învăţământul Superior (CNCSIS), cu avizul nr. 11/23.06.2004.

În conformitate cu prevederile Deciziei Nr. 2/2009 a Consiliului Naţional din

România – privind stabilirea sistemului de credite de educaţie medicală
continuă, pe baza căruia se evaluează activitatea de perfectionare profesională
a medicilor, a criteriilor şi normelor de acreditare a educaţiei medicale
continue, precum şi a criteriilor şi normelor de acreditare a furnizorilor de
educaţie medicală continuă, Colegiul Medicilor din România acreditează
(recunoaşte)
EDITURA UNIVERSITARĂ “CAROL DAVILA” BUCUREŞTI CA FURNIZOR
EMC
 Cuprins

Introducere în endocrinologie.................................................................... 5
Carmen Gabriela Barbu

Hipotalamusul endocrin şi diabetul insipid.............................................. 26

Şerban Radian

Hipofiza......................................................................................................... 36
Mădălina Muşat

Pubertatea normală şi patologică............................................................... 60

Camelia Procopiuc

Creşterea şi tulburările de creştere............................................................ 81

Monica Gheorghiu

Tiroida.......................................................................................................... 107
Corin Badiu, Sorina Martin

Guşa endemică............................................................................................ 151

Mihail Coculescu, Simona Fica

Glandele paratiroide.................................................................................... 160

Daniel Grigorie

Osteoporoza şi alte boli metabolice osoase................................................ 172

Daniel Grigorie

Corticosuprarenala...................................................................................... 189
Diana Loreta Păun

Medulosuprarenala...................................................................................... 238
Dan Niculescu

Hipertensiune arterială endocrină............................................................. 248

Cristina Căpăţînă

Obezitatea..................................................................................................... 262
Mihail Coculescu, Anca Sârbu

Sindromul hipoglicemic............................................................................... 273

Cristina Căpăţînă
Tulburările diferenţierii sexuale................................................................ 282
Aurelian Ranetti, Alice Albu

Ovarul........................................................................................................... 294
Simona Galoiu

Contracepţia hormonală............................................................................. 316

Adina Ghemigian

Testiculul...................................................................................................... 332
Constantin Cucu

Infertilitatea cuplului................................................................................... 353

Monica Gheorghiu

Menopauza................................................................................................... 363
Cătălina Poiană

Sindroamele de neoplazie endocrină multiplă.......................................... 374

Diana Loreta Păun

Sindroamele poliglandulare autoimune..................................................... 382

Raluca Trifănescu

Tumorile neuroendocrine........................................................................... 388

Simona Fica

Urgenţele endocrine..................................................................................... 397

Alina Sucaliuc

Tratamentul chirurgical în bolile endocrine............................................. 408

Bogdan Stănescu

Investigaţii în patologia endocrină............................................................. 432

Simona Galoiu
 INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE
Carmen Gabriela Barbu

Sistemul endocrin

Generalități, interacțiuni cu alte sisteme

Evoluţia organismelor multicelulare către organisme complexe a impus şi evoluţia

sistemelor de control, astfel încât acestea să permită menţinerea funcţiilor celulelor din organism
într-un mediu controlat, într-un mediu stabil. Evoluţia sistemelor de control a permis o reglare
mai precisă a mediului celular, astfel încât a fost posibilă dezvoltarea şi evoluţia unor celule înalt
specializate, cum sunt cele din centrii nervoşi. Funcţionarea acestor celule înalt specializate
necesită, la rândul său, o menţinere foarte constantă a mediului intern, într-un interval foarte
îngust, indiferent de condiţiile din mediul exterior. Practic, supravieţuirea unui individ este
legată indisolubil de capacitatea de a se adapta şi ajusta diferitele funcţii ale organismului la
condiţii de mediu extern ostile.
De asemenea, supravieţuirea unei specii necesită coordonarea funcţiei reproductive, atât
cu factorii interni cât şi cu factorii externi, pentru a asigura şanse optime de supravieţuire
urmaşilor.
O funcţie crucială necesară pentru supravieţuirea unui organism multicelular este
capacitatea celulelor specializate în coordonarea activităţilor celulare de a comunica în moduri
specifice în sensul menţinerii homeostaziei.
Sistemul endocrin este unul din principalele sisteme care asigură menţinerea acestei
homeostazii, datorită comunicării prin intermediul unor substanţe chimice numite hormoni.
Sistemul endocrin controlează fluxul de informaţii între diferite celule şi ţesuturi, iar
termenul „endocrin” reprezintă caracteristica principală, aceea de secreţie a unor substanţe
biologic-active în circulaţia sanguină.
Produsul unei glande endocrine, hormonul, este secretat în mod caracteristic direct în
sânge, unde este transportat la nivelul ţesuturilor ţintă, sediul acţiunii sale. Practic, produsul
glandelor endocrine este secretat sistemic, toate celulele organismului fiind expuse la acest
produs, specificitatea acţiunii hormonilor depinzând de prezenţa receptorilor la nivelul
ţesuturilor ţintă.
Sistemul endocrin este subiectul unor mecanisme reglatorii complexe care coordonează
producţia, eliberarea, transportul şi metabolismul hormonilor către celulele ţintă, de asemenea
expresia şi activitatea receptorilor hormonali cât şi a mecanismului de semnalizare intracelulară.
Sistemul endocrin exercită efecte importante asupra dezvoltării, creşterii şi
metabolismului.
Sistemul endocrin interacţionează cu sistemul nervos, interfaţa de corespondenţă între
cele două sisteme fiind hipotalamusul. La acest nivel, semnale din cadrul sistemului nervos se
regăsesc în sistemul endocrin prin intermediul neuropeptidelor secretate de hipotalamus, a căror
secreţie poate fi influenţată de semnale de la nivelul sistemului nervos. Diferenţa dintre sistemul
endocrin şi sistemul nervos este datorată modului de eliberare a semnalelor. Astfel, în sistemul
endocrin semnalele sunt eliberate sistemic, practic tot organismul este expus la hormoni, în timp
ce în sistemul nervos semnalul este eliberat strict la nivelul ţesutului ţintă prin intermediul
neuronilor. Practic, semnalul hormonal este recepționat doar de către celulele care sunt înzestrate
cu receptorul specific, prin contrast neuro-transmiţătorii sunt sintetizaţi la nivelul corpului
neuronului şi sunt eliberaţi la nivelul sinapsei, legându-se de receptori specifici la neuronul post-
sinaptic.
5
Astfel, în cazul sistemului nervos, specificitatea răspunsului este dependentă de eliberarea locală,
direcţionată, a moleculelor semnal şi nu este dată de specificitatea receptorilor.
Există similarităţi între mecanismele de semnalizare în sistemele endocrine, respectiv cel
nervos. Aceeaşi moleculă poate fi atât hormon cât şi neuro-transmiţător, cum ar fi, de exemplu,
catecolaminele. Acestea sunt hormoni atunci când sunt eliberate de medulo-suprarenală, dar
acţionează şi intră în categoria neuro-transmiţătorilor atunci când sunt eliberate de neuroni, la
nivelul sinapselor.
Hormonul de eliberare al corticotropinei (CRH - corticotropin releasing hormone) şi
somatostatina, reprezintă alte exemple de hormoni care acţionează ca neuro-transmiţători, atunci
când sunt eliberaţi la nivelul corpilor neuronali şi al sinapselor.
Inter-relaţia cu sistemul imun. Există de asemenea similarităţi cu sistemul imun în ceea
ce priveşte evenimentele ce presupun semnalizarea în sistemul endocrin. Astfel, recunoaşterea
antigenului şi mecanismele care inhibă recunoașterea auto-antigenilor implică interacţiuni între
liganzi şi receptori, similare cu cele ale hormonilor peptidici. Mai mult, celulele competente
imunologic eliberează peptide semnal, care acţionează în mod para, auto, juxta şi intracrin.
Acestea sunt reprezentate de exemplu de citochine, care se leagă de receptori specifici pe
celulele ţintă şi stimulează creşterea, cito-toxicitatea sau inhibă producerea de anticorpi.
Există un dialog, o interrelaţie extensivă între reglarea sistemului endocrin şi a sistemului
imun. Hormonii reglează acţiuni ale sistemului imun, şi de asemenea sistemul imun, prin
anumite semnale, poate influenţa afectarea sistemului endocrin. Cel mai cunoscut exemplu îl
oferă reglarea proceselor imune de către cortizol, legatură utilizată intens ca aplicație terapeutică.
TNF influenţează de asemenea eliberarea şi metabolismul hormonilor tiroidieni. Este cunoscut
faptul că o categorie de boli endocrine foarte frecvente sunt cele reprezentate de distrugerea prin
mecanisme autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1 şi boala Addison.

Hormonii şi vitaminele
Prin definiţie, vitaminele sunt substanţe esenţiale pentru anumite procese celulare, care
provin exclusiv din dietă. Ele nu pot fi sintetizate în întregime în interiorul organismului. În
această categorie intră şi substanţe care au fost descrise iniţial ca vitamine, dar acestea au acţiuni
similare hormonilor. Un asemenea exemplu este vitamina D, care poate fi produsă în întregime
în interiorul organismului dacă individul are expunere suficientă la lumina solară, sursa exogenă
(din dietă) fiind necesară numai atunci când expunerea nu este adecvată. Mai mult, vitamina D
activă (calcitriolul) este un derivat al vitaminei ingerate sau formate endogen la nivelul pielii şi
acţionează la nivelul țesuturilor țintă, având receptori şi mecanisme de reglare similare unui
hormon.

Glandele endocrine
Sinteza hormonilor are loc la nivelul unor celule specializate, sau organe care conţin
celule specializate, numite glande endocrine. Glandele endocrine recunoscute în mod clasic
includ partea endocrină a hipotalamusului, hipofiza anterioară, hipofiza posterioară, glanda
pineală, la nivelul sistemului nervos central, iar în periferie glanda tiroidă, glandele paratiroide,
glanda suprarenală, gonadele (ovarele respectiv testiculele) şi pancreasul endocrin (Tabel 1).

Tabel 1. Principalele glande endocrine și produșii lor hormonali clasici

Glanda endocrină Principalii hormoni secretați
Pineala Melatonina
Hipotalamus Factor de eliberare a hormonului de creștere (GHRH)
endocrin Gonadoliberina (GnRH)
Factor de eliberarea a hormonului de stimulare tiroidiană (TRH)
Factor de eliberare a hormonului de stimulare adrenocortical (CRH)
6
 Vasopresina
Ocitocina
Dopamina
Somatostatina
Hipofiza Hipofiza anterioară:
 Hormon de creștere (GH)
 Gonadotropi (hormon foliculostimulant -FSH și luteinizant -LH)
 Hormonul de stimulare tiroidiană (TSH)
 Hormonul de stimulare adrenocorticală (ACTH)
Hipofiza intermediară: Hormonul de stimulare a melanocitelor (MSH)
Hipofiza posterioară nu sintetizează hormoni, depozitează și eliberează
vasopresina și ocitocina secretate de hipotalamus
Tiroida Triiodotironina (T3)
Tiroxina (T4)
Calcitonina (celule parafoliculare)
Paratiroide Parathormon
Pancreas Insulina
Glucagon
Suprarenala Medulosuprarenala:
 Adrenalina
 Noradrenalina
Corticosuprarenala:
 Cortizol
 Aldosteron
 Androgeni adrenali (dehidroepiandrosteron sulfat DHEA-S)
Gonade Estradiol, progesteron (ovare)
Testosteron (testicule)

În prezent sunt recunoscute ca organe cu funcție endocrină, conform datelor recente, şi

alte ţesuturi sau celule care conţin celule specializate cu secreție endocrină. Un exemplu îl
constituie ţesutul adipos care secretă hormoni cum ar fi leptina, un reglator important al greutăţii
dar care interferă și cu alte funcții importante cum ar fi cea reproductivă. Tractul digestiv are de
asemnea funcție endocrină recunoscută prin secreția de colecistokinină și grelină, iar lista poate
continua cu noi exemple.
La nivelul celulelor glandelor endocrine, hormonii sunt sintetizați în funcţie de structura
lor, fie urmând calea sintezei de proteine standard pentru hormonii proteici, fie plecând de la
compuşi de bază – cum ar fi colesterolul în cazul hormonilor steroizi, care se găsesc la nivel
celular. Hormoii peptidici sau derivați de aminoacizi, odată formați, sunt depozitați în granulele
secretorii din cadrul celulelor glandelor endocrine, de unde sunt eliberaţi sub efectul unor
semnale specifice pentru fiecare hormon.
Putem afirma astfel că celulele glandelor endocrine conţin mici cantităţi de hormoni gata
sintetizaţi, pentru a fi eliberaţi la nevoie. Această cantitate este destul de mică, cu o singură
excepţie – hormonii tiroidieni. Celulele foliculare de la nivelul tiroidei secretă hormonii
tiroidieni, care sunt depozitaţi în cantitate mare la nivelul glandei, stocurile de hormoni tiroidieni
putând acoperi necesarul pe aproape două luni de consum, indiferent de aportul de iod. Acesta
reprezintă un mecanism adaptativ, pentru a evita scăderea şi afectarea sintezei de hormoni
tiroidieni în cazul unui aport iodat inadecvat. Cu toate acestea, în condiţiile unei depleţii
prelungite de iod, chiar şi în cazul tiroidei, rezervele de hormoni tiroidieni pot să scadă.

7
 Structura chimică a hormonilor
Structura chimică a hormonilor corespunde principalelor clase de molecule biologice,
aceștia putând fi peptide, proteine sau derivate ale acestora, derivaţi sau analogi de aminoacizi
sau derivaţi din colesterol, cum sunt hormonii steroizi, care conţin un nucleu steroid (Tabel 2).

Tabel 2. Structura chimică a principalilor hormoni

Derivați de Hormoni sterozi Peptide și Proteine
tirozină
Epinefrina Estradiol Insulina
Norepinefrină Progesteron Glucagon
Dopamină Testosteron Hormon de creștere (GH)
Triiodotironină Cortizol Factor de eliberare a GH
Tiroxină Aldosteron Gonadoliberina (GnRH)
Vitamina D FSH, LH
Hormon de stimulare a tiroidei (TSH)
Factor de eliberarea a TSH
Hormon de stimulare a adrenocorticalei
(ACTH)
Factor de eliberare a ACTH
Prolactina
Parathormon
Calcitonina
Vasopresina
Ocitocina
Somatostatina
Factor de stimulare a melanocitelor (MSH)

Hormonii polipeptidici reprezintă produşi de translaţie ai unor ARN mesageri specifici,

produşi de clivaj al unor precursori proteici mai voluminoşi sau peptide modificate.
Catecolaminele şi hormonii tiroidieni reprezintă derivaţi de aminoacizi. Hormonii steroizi, acizii
biliari şi vitamina D sunt sintetizați din colesterol.
Pe măsură ce trece timpul sunt descoperiţi noi hormoni şi receptorii lor specifici; o
contribuție majoră la aceste descoperiri o are posibilitatea secvențierii și identificării cuplurilor
receptor-hormon pe baza structurilor omologe. Datorită acestor posibilități există în acest
moment aşa-numiţii receptori orfani, ai căror liganzi nu au fost încă descoperiţi.

Hormonii – moduri de acţiune

Hormonii sistemului endocrin acţionează în mod tradiţional la distanţă, după ce au fost
eliberaţi în fluxul sanguin şi activează receptorii specifici ţesuturilor ţintă. Acest mod de acţiune,
numit endocrin, este caracteristic hormonilor (Fig. 1) dar pe de altă parte, nu este exclusiv:
hormonii pot acţiona şi asupra celulelor din imediata vecinătate a celulei secretorii, situaţie în
care acţiunea se numeşte paracrină.
O variantă a acestui mecanism, valabilă pentru unii hormoni peptidici, care pot rămâne
legaţi de membrana celulei secretorii şi interacţionează cu receptorul unei celule învecinate, se
numeşte acțiune juxtacrină.

8
 Fig. 1 Modul de acțiune al hormonilor:
A intracrin, B autocrin, C juxtacrin, D paracrin, E endocrin
Atunci când hormonul eliberat de o celulă acţionează asupra unor receptori localizaţi pe
aceeaşi celulă, acţiunea se numeşte acţiune autocrină. Acţiunile de tip autocrin sunt implicate în
oarecare măsură în reglarea eliberării hormonului propriu zis sau în reglarea unor acţiuni de
genul creşterea celulelor canceroase.
Hormonii pot acţiona şi în interiorul celulei, fără a fi nevoie să fie eliberaţi, de exemplu
efectul intracrin. Exemple de acţiuni autocrine sunt cele ale insulinei şi somastatinei, care îşi pot
inhiba propria eliberare de la nivelul celulelor pancreatice.

Transportul hormonilor în sânge

Hormonii proteici şi unele molecule mici cum ar fi catecolaminele, sunt hidrosolubile şi
pot fi transportate şi distribuite în sistemul circulator cu mare uşurinţă. Alţi hormoni sunt
aproape insolubili în apă, cum ar fi hormonii steroizi, hormonii tiroidieni și vitamina D, astfel
încât distribuţia acestora în fluxul circulator ridică unele probleme. Aceste tipuri de molecule
circulă în fluxul sanguin legate de glicoproteine plasmatice care pot fi albumine sau proteine de
transport dedicate cum ar fi proteina de legare a tiroxinei (thyroxine binding globulin-TBG),
proteina de legare a hormonilor sexuali (sex hormon binding globulin – SHBG) şi proteina de
legare a corticoizilor (corticosteroid binding globulin – CBG).
Deşi majoritatea hormonilor peptidici sunt prezenţi în circulaţie în concentraţii mici fără
a fi legaţi de proteine de transport, există totuşi excepţii, cum ar fi: hormonul de creştere care
circulă legat de o proteină de transport cu structura identică cu porţiunea care leagă hormonul
din receptorul hormonului de creştere, somatomedina 1 şi 2 (IGF-1 şi IGF-2) care circulă legate
de o varietate de proteină ligand, vasopresina şi ocitocina, care sunt legate de neurofizine.
Eficienţa distribuirii şi livrării hormonilor de la glanda endocrină până la celula ţintă,
depinde de mai mulţi factori: rata producției și eliberării, cantitatea de hormon care este liber în
circulaţia sanguină în raport cu cea legată de proteina de transport şi de rata de eliminare a
acestuia din circulaţie prin metabolizare. Prin legarea de proteinele de transport se asigură
distribuţia uniformă a hormonilor care nu sunt solubili în apă la nivelul întregului organism, la
nivelul ţesuturilor ţintă, iar prin protejarea de metabolizarea rapidă, se asigură astfel şi un
rezervor de hormoni la nivelul fluxului sanguin. Cantitatea de hormon legată de proteine este în
echilibru permanent cu cea care se găseşte liber în circulaţia sanguină (în mod normal, un
procent mai mic din concentraţia hormonului total, vezi Fig. 2). Această fracţie liberă este rapid
9
disponibilă pentru acţiunea la nivelul receptorilor. De asemenea, tot fracţia liberă a hormonilor
efectuează inhibiţia prin feedback asupra eliberării hormonale şi este eliminată din circulaţie, iar
în cele mai multe situaţii este cel mai bine corelată cu situaţia clinică de exces sau deficit
hormonal, considerandu-se a fi practic fracția biologic activă.

Fig. 2 Reglarea fracției libere a hormonului în sânge în cazul creșterii proteinelor de

transport (A) respectiv al scăderii acestora (B)

Hormonii proteici şi alte molecule mici, cum ar fi catecolaminele, îşi exercită efectele
prin legarea de către receptori membranari situaţi la suprafaţa celulelor ţintă. Alţii, precum
hormonii steroizi şi hormonii tiroidieni, trebuie să intre în celula ţintă pentru a se lega de
receptorii nucleari sau citozolici. Conform conceptului clasic, în marea majoritate a cazurilor
doar fracţia liberă este disponibilă pentru transportul în interiorul celulelor ţintă. Există însă și
situaţii particulare, cum ar fi hormonii steroizi, care pot fi transportaţi în interiorul celulelor ţintă
sub formă de complexe cu proteinele plasmatice, ceea ce se pare că reprezintă un avantaj care
facilitează transportul intracelular la nivelul ţesuturilor ţintă. În mod similar, există studii care au
arătat că, în cazul estrogenului şi testosteronului, complexul cu proteina de transport SHBG
reprezintă un avantaj, acesta fiind transportat mai ușor în interiorul celulelor ţintă comparativ cu
hormonul liber.
În general, s-a crezut că transportul transmembranar este pasiv. Există dovezi însă că
există şi transporteri specifici implicaţi în intrarea hormonilor tiroidieni, spre exemplu, în
interiorul celulei ţintă.
Modificările concentraţiei proteinelor de transport în diferite situaţii patologice sau
fiziologice, duc la modificarea corespunzătoare a concentraţiei fracţiei totale a hormonilor, lucru
de care trebuie ţinut cont în interpretarea măsurătorilor. Fracţia liberă rămâne nemodificată,
deoarece este veriga de bază a mecanismelor reglatorii ale producției hormonale, ceea ce o face
de multe ori preferabilă în determinările uzuale.

Metabolismul hormonilor
Hormonii eliberaţi în circulaţie sunt expuşi metabolizării, ceea ce duce de obicei la
degradarea şi inactivarea hormonilor, ceea ce face ca expunerea ţesuturilor la hormonii activi să
fie limitată. Cu toate acestea, metabolizarea în forme inactive nu este regulă, există şi situaţii în
care modificarea prin metabolizare poate duce la convertirea unui precursor inactiv în hormoni
activi sau în generarea unor produşi de metabolizare mai activi decât hormonul iniţial.
Hormonii peptidici au timp de înjumătăţire în circulaţie foarte mic, de câteva minute,
cum ar fi cazul ACTH-ului, insulinei, glucagonului, PTH şi a hormonilor de eliberare. Acest
10
timp de înjumătăţire scurt asigură o durată de răspuns relativ scurtă şi duce la evitarea pierderii
răspunsului la hormoni prin fenomenul de desensibilizare (ex. „down regulation”) a receptorilor.
Există și implicații practice ale acestui aspect și anume legat de prelevarea și prelucrarea
probelor de sânge pentru evaluarea acestor hormoni (se impune în unele cazuri conservarea la
rece și/sau prelucrarea rapidă). Principalul mecanism de degradare al hormonilor peptidici este
prin legarea de receptorii membranari cu internalizarea şi degradarea intracelulară ulterioară prin
metabolizare la nivelul lizozomilor.
Hormonii tiroidieni au un timp de înjumătăţire relativ lung în circulaţie, aproximativ
şapte zile pentru T4 – levotiroxină, şi aproximativ o zi pentru T3 – triiodotironină. Hormonii
tiroidieni suferă multiple deiodinări, care sunt facilitate de trei tipuri diferite de deiodinaze,
enzime specifice, a căror expresie şi prezenţă diferă în diferite ţesuturi. Deiodinarea efectuată la
nivelul nucleului tironinic extern reprezintă o formă de metabolizare cu creșterea activității,
deoarece transformă T4 (ce poate acționa direct pe receptorii specifici dar are un grad de
activitate mai scăzut) într-o formă mai activă, şi anume T3. Printre modificările inactivatoare,
hormonii tiroidieni suferă deaminarea lanţului extern sau conjugări cu acidul glucuronic sau cu
grupul sulfat.
Catecolaminele au un timp de înjumătăţire de aproximativ 2-3 minute, sunt degradate
prin două căi principale, prin catecol-O-metil-transferază (COMT), şi mono-amin-oxidază
(MAO). Datorită prezenței de scurtă durată a acestor hormoni în circulație, determinarea
metaboliţilor acestora, normetanefrinele şi metanefrinele este mult mai ușor de efectuat și este
folosită în practica curentă pentru evaluarea unor situaţii de exces de catecolamine.
Hormonii steroizi, ca şi vitamina D, după intrarea în celula ţintă suferă multiple modificări
metabolice intracelulare, care duc în final la producerea unor forme inactive hidro-solubile.
Acestea sunt eliminate în urină. În cazul hormonilor steroizi, conversia de la prohormoni sau
hormoni la forme mai active este destul de importantă.
Testosteronul, spre exemplu, poate fi produs din androsteroni şi dehidroepiandosteron
care au activitate androgenică slabă, iar testosteronul poate fi metabolizat în celulele ţintă pentru
a produce estradiol (cu acțiune diferită) sau dihidrotestosteron (DHT), un androgen mult mai
activ dar cu acţiuni diferite.

Organele țintă și receptorii hormonali

Hormonii acționează la nivelul celulelor ţintă prin legarea cu o specificitate înaltă de
receptori proteici. De prezenţa şi de funcţia unor receptori specifici pentru fiecare hormon la
nivel celular depinde dacă aceasta este sau nu responsivă la acel tip de hormon. Astfel, expresia
acestor receptori determină ce tip de celule răspund şi, de asemenea, natura căii efectoare
intracelulare, activate de către semnalul hormonal.
Receptorii proteici pot fi receptori membranari (localizaţi la nivelul membranei celulare,
Fig. 3), sau receptori nucleari (în interiorul celulei - a citoplasmei sau a nucleului, Fig. 4).
Receptorii membranari pot fi clasificaţi în patru tipuri:
- receptori cuplați cu proteina G, care mediază acţiunea catecolaminelor, prostaglandinelor,
ACTH, glucagon, PTH, TSH, LH. Conţin un domeniu amino-terminal la suprafaţă, urmat
de şapte domenii transmembranare şi un domeniu intracelular citoplasmic
carboxiterminal. Aceşti receptori sunt cuplaţi cu proteinele G, (guanil nucleotid binding-
G proteins), astfel încât legarea ligandului de către receptor activează proteinele G și
ulterior calea efectoare, iniţiind astfel calea de mesager secund cu rezultate la nivel de
organizare celulară, activitate enzimatică şi transcripţie.
- receptori care au activitate intrinsecă enzimatică, reglată de cuplarea cu ligandul, cum ar
fi factorul natriuretic şi TGF – beta, receptorii factorilor de creştere inclusiv cel pentru
insulină. Aceștia au un singur domeniu transmembranar şi au activitate intrinsecă tirozin
kinazică.
11
 - receptorii citokinelor, care fac parte dintr-o familie largă de proteine care reprezintă
receptori pentru molecule semnal de tip TNF Alfa. Acest tip de receptori mediază şi
acţiunea unor hormoni cum ar fi hormonii de creştere sau leptina. Ca şi alţi receptori ai
factorilor de creştere, aceşti receptori funcţionează ca dimeri şi nu posedă activitate
intrinsecă enzimatică.
- receptori tip transporteri, care sunt caracteristici pentru liganzi precum acetilcolina, şi
care răspund conformaţional la activare, prin deschiderea unui canal pentru fluxul ionic,
caz în care fluxul ionic activează ca mesager secund.

Fig. 3 Tipuri de receptori membranari

A - cuplat cu proteina G, B - cu activitate intrinsecă tirozinkinazică, C - receptori ai
citokinelor (cuplați cu tirozinkinaze) și D - transporter

Receptorii nucleari sunt receptori solubili, unii la nivelul citoplasmei, citoplasmatici,

pentru glucocorticoizi de exemplu, alţii nucleari cum sunt cei pentru hormonii tiroidieni, dar toți
acționează în final la nivelul nucleului prin inițierea transcripției unor gene țintă. Se împart în
două mari familii:
- familia receptorilor sterozi include receptorul glucocorticoid (prototipul pentru familie) și
receptorii pentru mineralocorticoizi, androgeni și progesteron.
- familia receptorilor tiroidieni cuprinde receptorul hormonului tiroidian și receptorii
pentru estrogeni, acid retinoic, vitamina D și receptorul PPAR (peroxisome proliferator-
activated receptor).
Receptorii nucleari, deşi destul de diferiţi, au în general o structură formată din trei
domenii (Fig. 4) care acţionează mai mult sau mai puţin independent:
- domeniul amino-terminal mediază efectul pe transcripţie,
- domeniul care leagă ADN-ul este destul de bine conservat între diferiții receptori şi
mediază recunoaşterea elementului responsiv hormonal (HRE - hormon response
element), o regiune specifică din ADN şi dimerizarea.
- domeniul carboxi-terminal mediază legarea de ligand, dimerizarea şi efectele la nivelul
transcripţiei.

Fig. 4 Structura schematică a unui receptor nuclear

În momentul în care hormonul propriu-zis este legat de receptorul nuclear, acesta se

activează, prin dimerizare şi se leagă prin domeniul de legare la ADN, la nivelul zonei promoter
a genelor ţintă sau la alţi factori de transcripţie asociaţi cu genele ţintă şi iniţiază sinteza de ARN

12
specific. Receptorii nucleari recrutează mai multe complexe represoare sau activatoare, care
modulează răspunsul în ceea ce priveşte sinteza de ARN.
Datorită posibilităţii de explorare a genomului, există mai mulţi receptor orfani, fără
ligand identificat, care au fost descrişi prin analiza genomului.
Clasificarea liganzilor în funcție de tipul de acțiune declanșată. Atât hormonii, cât şi
analogii acestora, pot fi clasificaţi în funcţie de receptorul prin care acţionează sau de tipul de
activitate declanșată de ligandul respectiv. Liganzii unor receptori pot fi clasificaţi ca agonişti,
agoniști parţiali, antagonişti parţiali, antagonişti.
- Agoniştii se leagă de receptori şi au drept consecinţă un răspuns care este la fel ca al
hormonului pentru care funcţionează receptorul. Astfel, un compus care produce un efect
prin intermediul receptorului androgenic, este un agonist al androgenilor.
- Antagoniştii se leagă de receptori şi au un efect competitiv cu agoniştii în a bloca
reglarea acestora de către receptori, astfel încât previn acţiunea agonistă. În mod similar
cu exemplul de mai sus, un compus care se leagă de receptorul androgenic şi îi blochează
activitatea, este denumit un antagonist androgenic.
Hormonii sau alți liganzi mai pot fi clasificaţi după tipul de receptori prin care
acţionează, o nomenclatură folosită mai ales în domeniul farmacologiei. Un exemplu alfa-
agonist, beta-agonist sau alfa/beta-antagonist.

Reglarea producţiei și eliberării hormonale

Hormonii sunt sintetizaţi şi eliberați de glandele endocrine ca răspuns la diferite semnale
interne, (inclusiv alţi hormoni), al efectului inervării glandelor endocrine sau a semnalelor din
mediul înconjurător.
Mulţi dintre hormonii hipofizei anterioare şi hipotalamusului sunt reglaţi prin bucle de
feedback clasic. Astfel, hormonii hipofizei anterioare stimulează eliberarea altor hormoni de la
nivelul glandelor endocrine periferice. Aceşti hormoni în schimb, inhibă producţia hormonilor
trofici respectivi, de la nivelul hipotalamusului şi hipofizei anterioare. Astfel sunt reglate:
producţia de hormoni sexuali stimulată de FSH şi de LH, producţia de hormoni tiroidieni
stimulată de TSH şi producţia de corticosteroizi de la nivelul suprarenalei, stimulată de ACTH.
Acest tip de mecanism reglator este menit să menţină nivelul hormonilor între limite foarte
stricte, limite care reprezintă nivelul normal pentru sistemul respectiv sau așa numitul „setpoint”.
Există şi sisteme independente, cum ar fi secreţia de parathormon, care este reglată direct de
parametrul biochimic pe care-l reglează, şi anume de concentraţia plasmatică a calciului ionic,
care exercită o inhibiţie de tip feedback asupra producţiei şi eliberării de PTH. Acest feedback
este mediat de legarea CA++ de un receptor de la nivelul membranei celulelor din paratiroidă
(senzorul de calciu).
În mod particular, producţia de insulină scade nivelul glucozei, ceea ce duce la oprirea stimulului
eliberării de insulină.

13
 Fig. 5 Reglarea prin mecanism de feedback negativ

Semnalele nervoase, reglează de asemenea producţia hormonală atât în sistemul nervos

central cât şi în cel periferic. Informaţiile de la nivelul sistemului nervos central reglează
eliberarea de hormoni hipotalamici şi, în consecinţă, afectează în cascadă şi hormonii ţintă de la
nivelul hipofizei anterioare. Prin intermediul sistemului nervos periferic, al terminațiilor de la
nivelul glandelor endocrine, producţia hormonală la nivelul glandelor endocrine poate fi de
asemenea influenţată, cum este de exemplu eliberarea catecolaminelor legate de stres, care este
coordonată de inervaţia autonomă de la nivelul medulosuprarenalei.
Hormonii pot fi eliberaţi direct de semnale din mediul înconjurător, cum ar fi nivelul de
nutrienţi. Creşterea nivelului glicemic stimulează eliberarea insulinei la nivelul celulelor beta-
pancreatice.
În general, producţia hormonală este reglată de mai multe tipuri de sisteme, care
modulează în final acţiunea principalilor reglatori.
Feedback negativ. Majoritatea secreţiei hormonale este reglată prin feedback negativ,
ceea ce înseamnă că producerea și eliberarea hormonilor are un tonus intrinsec pozitiv, iar
anumite consecinţe ale secreţiei hormonale acţionează direct sau indirect la nivelul celulei
secretorii, într-un mod negativ, pentru a inhiba secreţia ulterioară.
Un exemplu este reglarea secreţiei de glucagon. O scădere a glicemiei, detectată de
celulele alfa de la nivelul insulelor Langerhans, duce la eliberarea glucagonului, care stimulează
eliberarea de glucoză de la nivelul ficatului şi astfel creşterea glicemiei. Odată cu revenirea
glicemiei la nivelul predeterminat, adică al setpoint-ului, secreţia ulterioară de glucagon este
inhibată. În acest exemplu doar celulele secretante şi celulele care răspund la stimuli sunt
implicate, însă sistemele pot fi mult mai complexe şi pot implica unul sau mai multe evenimente
intermediare, dar esenţa rămâne aceeaşi: hormonii produc efecte biologice care, direct sau
indirect, inhibă secreţia ulterioară a hormonilor respectivi.
Mecanismul de feedback negativ acţionează practic protejând sistemul de variaţia doar
într-un anume sens. Ele funcţionează foarte bine atunci când tendinţa naturală a sistemului este
în sensul unei anumite devieri, faţă de care mecanismul de feedback negativ reglează acest lucru.
Astfel, dacă tendinţa naturală a sistemului este de a creşte peste nivelul de setpoint (tonus
intrinsec pozitiv al sistemului), printr-un sistem de feedback negativ se asigură scăderea acestor
valori în limitele setpoint-ului. Astfel, reglarea secreției poate fi făcută cu o singură buclă de
feedback.
O reglare cu eficiență crescută presupune însă existența a două bucle care sunt activate în sensuri
diferite. De exemplu, în reglarea glicemiei, a doua buclă este furnizată de secreţia de insulină.
14
Insulina inhibă producţia de glucoză la nivelul ficatului şi este secretată ca răspuns la creşterea
glicemiei. Putem spune deci că în cazul reglării glicemiei ca și în majoritatea altor parametri,
protecţia împotriva devierii în oricare dintre sensuri este obţinută prin acţiunile de sens opus ale
unor sisteme de control antagonistice.
Feedback pozitiv înseamnă că anumite consecinţe ale secreţiei hormonale acţionează
asupra celulelor secretorii pentru a creşte şi mai mult secreţia hormonilor respectivi. Spre
deosebire de feedback-ul negativ, care este autolimitant în timp, efectul unui feedback pozitiv
este din ce în ce mai intens, se poate spune de autoamplificare. Sistemele de tip feedback pozitiv
nu sunt ceva obişnuit în biologie, deoarece ele practic duc la un efect amplificat de tip exploziv.
Un bun exemplu de feedback pozitiv reprezintă ocitocina şi efectul acesteia, stimularea
contracţiilor uterine în timpul naşterii. Stimulul secreţiei de ocitocină este dilatarea colului
uterin. La primirea acestor informaţii prin terminaţiile nervoase senzitive, eliberarea de ocitocină
este crescută, ceea ce duce la stimularea dilataţiei colului cervical cu amplificarea ulterioară a
contracţiilor, ceea ce duce până la urmă la expulzarea fătului din cavitatea uterină și întreruperea
buclei de autoamplificare. Un alt exemplu de feedback pozitiv este secreţia de estrogen în timpul
ovulaţiei, la mijlocul ciclului menstrual, creşterea nivelului plasmatic de estradiol până la un
anumit punct are efecte de feedback negativ asupra secreției gonadotropilor hipofizari și GnRH
(gonadoliberina hipotalamică), însă peste acel nivel secreţia de estradiol stimulează şi mai mult
secreţia de gonatotropi, ceea ce duce ulterior, prin amplificare, la apariţia ovulaţiei și
întreruperea buclei.
Mecanisme de feedforward. Sistemele de control de tip „feedforward” pot fi considerate
ca mecanisme anticipatorii care pregătesc corpul pentru o anumită situaţie, cum ar fi secreţia
hormonilor din mucoasa tractului gastrointestinal după o alimentaţie bogată în glucoză, cu rol de
a pregăti şi a semnaliza secreţia insulinei de la nivelul pancreasului. Spre deosebire de
mecanismele de feedback, mecanismele de feedforward nu sunt afectate de consecinţele
modificărilor pe care le evocă şi dispar în momentul în care dispare şi stimulul.

Bioritmul
Producţia şi eliberarea multor hormoni este guvernată de anumite ritmuri interne ale
organismului, numite bioritmuri. Bioritmurile sunt ilustrarea unui mecanism adaptativ,
determinat de expunerea organismului la condiţii variabile ale mediului extern. Mecanismul
adaptativ a făcut ca anumite funcţii ale organismului să se manifeste mai ales în anumite
perioade ale zilei sau ale anului, perioade propice dezvoltării şi desfăşurării acestora. De
exemplu, reproducerea celulară este defavorizată de prezenţa razelor ultraviolete, care
favorizează mutaţiile şi defectele în transcripția genelor. Astfel, perioadele de absenţă a expunerii
la razele ultraviolete vor fi propice pentru reproducere.
Ritmul circadian (care are perioada de 24 de ore) este determinat de expunerea variată la
lumină, adică de alternanța zi-noapte. Acesta este cel mai important bioritm al organismului şi
este determinat pe de o parte de un ceas intern, de un ritm intern, care este ajustat de expunerea
periodică la lumină. Ritmul endogen este generat practic în nucleii suprachiasmatici și are o
periodicitate de aproximativ 25 de ore, ceea ce ar însemna că în lipsa unui factor corector
(expunerea la lumină de exemplu), în timp ar exista o defazare între ceasul intern şi condiţiile
externe. Resincronizarea şi ajustarea permanentă a ceasului intern este determinată de expunerea
periodică la lumină, semnale care sunt transmise şi modulate de informaţiile fotosenzitive de la
nivelul retinei, transmise glandei pineale şi mediate de secreţia de melatonină. Glanda pineală
este situată la baza creierului şi reprezintă o interfaţă în afara barierei hemato-encefalice, între
creier, circulaţia cerebrală şi lichidul cefalo-rahidian. Primeşte informaţii foto-senzitive care
influenţează producţia de melatonină; receptorii melatoninei sunt prezenţi cu precădere şi
constant în partea tuberală a hipofizei şi nucleii suprachiasmatici, locurile în care melatonina
acţionează pentru sincronizarea funcţiilor sezonale şi zilnice (ritmul veghe-somn, reproducerea).
15
 O serie de hormoni sunt secretaţi în funcţie de ritmul circadian. Unul din cel mai
importanţi este cortizolul, care este secretat maximal în primele ore ale dimineţii, imediat înainte
de momentul trezirii, cu un minim de secreţie seara. Peste această secreţie se suprapun vârfurile
determinate de alţi stimuli din mediul extern, dar în lipsa acestora, secreţia cortizolului are un
ritm pronunţat circadian.
Hormonul de creştere are de asemenea un maxim de secreţie în timpul orelor de somn, cu
o secreţie mai mică în restul zilei. Prolactina are un vârf de secreţie în timpul primelor ore ale
dimineţii.
Toate aceste ritmuri trebuie luate în considerare în momentul măsurării concentraţiei
plasmatice a hormonilor. Astfel, dozarea aleatorie a cortizolului nu are relevanţă practică,
deoarece valorile normale se suprapun în foarte mare măsură cu cele patologice dacă nu ţinem
cont de momentul de măsurare a hormonului. De asemenea, există o altă serie de implicaţii
practice, atât în diagnostic, prin măsurarea nivelurilor plasmatice ale hormonilor, cât şi în
tratament. Tratamentul substitutiv cu cortizon în insuficienţa corticosuprarenală trebuie
administrat astfel încât să mimeze ritmul fiziologic al secreţiei de cortizol, cu administrarea a
două treimi din doză în cursul dimineţii şi cealaltă treime în cursul după-amiezii, astfel încât
cortizolul plasmatic să atingă nivelul minim seara.
Ritmul ultradian, un ritm cu o periodicitate mai mică decât durata unei zile, este
caracteristic hormonilor gonadotropi, mai ales hormonului luteinizant LH. Acesta este secretat
pulsatoriu, cu pulsuri la fiecare 90 de minute, pulsuri care reflectă de fapt secreţia pulsatilă a
GnRH de la nivelul hipotalamusului. Secreţia pulsatilă este o cerinţă a eficacităţii hormonale,
deoarece secreţia în pulsuri a GnRH, pulsuri la fiecare 90 de minute, face ca un singur hormon,
un singur semnal de la nivelul hipotalamusului, să moduleze secreţia a doi hormoni la nivelul
hipofizei anterioare – FSH respectiv LH – cu modificarea raportului în funcţie de periodicitate și
permite evitarea fenomenului de desensibilizare a receptorilor de la nivelul glandelor țintă.
Afectarea acestor pulsuri ale secreţiei de GnRH poate duce la alterarea raportului de LH/ FSH şi
de asemenea la dispariţia efectului de stimulare a gonadotropilor de la nivelul hipofizei.
Un alt tip de bioritm este bioritmul cu o periodicitate mai lungă de 24 de ore, şi anume
este secreţia hormonilor pe durata unei ciclu menstrual – ritmul circatrigintan. Este un ritm care
se repetă la fiecare 28 de zile (aproximativ) şi este reprezentat de succesiunea variaţiilor
particulare a hormonilor pe durata ciclului menstrual, variaţii care se repetă la fiecare 28 de zile.

Reglarea la nivel tisular

Acţiunea hormonilor depinde nu numai de capacitatea de producţie a acestora şi de
concentraţia lor plasmatică, ci şi de o serie de alţi factori care modulează amplitudinea
răspunsului la nivelul celulelor ţintă. Determinanţii amplitudinii răspunsului hormonal sunt
reprezentaţi pe de o parte de nivelul expunerii celulei ţintă la hormonul respectiv (ceea ce
depinde de rata de secreţie, rata de eliberare în circulaţie şi rata de degradare a hormonilor), iar
pe de altă parte de sensibilitatea celulelor ţintă de a răspunde la semnalul reprezentat de hormoni
și de numărul de celule ţintă funcţionale. Această sensibilitate depinde de numărul de receptori
funcţionali de la nivelul celulei, afinitatea acestora pentru hormoni, capacitatea de amplificare
post-receptor şi de disponibilitatea moleculelor efectoare.
Modularea sensibilității. Relaţia dintre amplitudinea unui răspuns hormonal şi
concentraţia hormonală care produce acest răspuns poate fi modificată prin scăderea sensibilităţii
celulelor ţintă, ceea ce înseamnă mai puţină responsivitate din partea acestora, sau invers, prin
creșterea sensibilităţii sistemului. Unul din mecanismele prin care hormonii sau factorii care
acţionează paracrin sau autocrin pot influenţa sensibilitatea ţesuturilor ţintă, este reglarea
receptorilor hormonali disponibili. Cu cât este concentraţia hormonului mai mare, cu atât
probabilitatea să interacţioneze cu receptorul său este mai mare, dar în condiţiile în care nu mai
sunt receptori disponibili, această creştere a concentraţiei rămâne fără efect în sensul de
16
amplificare a răspunsului. Mulţi dintre hormoni scad numărul propriilor receptori în ţesuturile
ţintă, ca un mecanism de auto-limitare a efectului. Acest fenomen este numit fenomenul de down
regulation, de reglare negativă, care a fost recunoscut în endocrinologia modernă ca un
mecanism de scădere a sensibilităţii în anumite celule, la insulină de exemplu, în situaţiile de
hiperinsulinemie, dată de scăderea numărului de receptori membranari. În mod similar,
fenomenul de tahifilaxie, sau pierderea responsivităţii la un agent farmacologic după expunere
constantă sau repetată, este un exemplu de reglare negativă a receptorilor. Această reglare
negativă poate fi rezultatul inactivării receptorilor la nivelul suprafeţei membranei celulare sau
prin modificarea ratei de degradare, de sinteză sau sechestrarea prin internalizarea acestora.
Un exemplu foarte elocvent de fenomen de reglare negativă este cel determinat de
secreţia GnRH. Secreţia GnRH de la nivelul nucleilor hipotalamici duce la stimularea secreţiei
de FSH şi de LH la nivelul hipofizei anterioare. Acest fenomen are loc în condiţiile în care
GnRH este secretat pulsatoriu, cu pulsul la aprox. 90 de minute. Expunerea la nivele constante
de GnRH a celulelor hipofizare, duce la reglarea negativă a receptorilor hipofizari pentru GnRH,
cu absenţa stimulării hormonilor hipofizari. În consecinţă, expunerea la nivele constante de
GnRH duce la scăderea sintezei de FSH şi LH, fenomen care are ca aplicaţii practice:
tratamentul cu produşi farmacologici care duc la expunerea la nivele constante de substanţe cu
efect GnRH, produce reglarea negativă a receptorilor şi abolirea sintezei de FSH şi LH, aşa
numita „castrare chimică”. Acest efect are loc doar pe durata expunerii la agentul farmacologic,
astfel încât în momentul întreruperii tratamentului funcţia hipofizară pe linia gonadotropă este
reluată.
Modularea responsivităţii hormonilor este reglată de asemenea şi de influenţe post-
receptor. Evenimentele post-receptor reprezentate de activarea căii mesagerului secund, după
stimularea receptorilor membranari sau activarea unor co-factori în cazul receptorilor nucleari,
duce la modularea răspunsului la hormoni fie prin influenţarea altor procese, fie prin stimularea
sau inhibarea altor hormoni care, la rîndul său, influenţează efectul hormonilor iniţiali.

Particularități în diagnosticul și tratamentul bolilor endocrine

Evaluarea clinică
De obicei, pacientul cu boli endocrine este trimis de către medicul de familie, în urma
unor simptome sau în urma unor acţiuni de screening.
Identificarea prin screening. Sunt situaţii în care bolile endocrine pot fi descoperite prin
screening-ul pacienţilor asimptomatici, cum este de exemplu descoperirea unor nivele crescute
ale glicemiei sau nivele crescute ale calcemiei, prin testarea în urma unor acţiuni de screening a
acestor nivele plasmatice. Există situaţii în care e posibil ca pacientul să fie aproape
asimptomatic.
Identificarea pe baza tabloului clinic. O particularitate este aspectul cantitativ al bolilor
endocrine. Practic, bolile endocrine sunt determinate de modificarea efectelor unui hormon, un
hormon care este secretat în orice organism sănătos dar prin alterarea cel mai adesea a nivelului
acestuia se ajunge la apariţia bolii. Tabloul clinic al bolilor endocrine este de multe ori nespecific
şi este suprapus cu tabloul clinic al multor altor boli. Acesta se instalează treptat, insidios, şi de
multe ori e nevoie de luni până la ani pentru a fi evident. Această combinaţie de evoluţie lentă,
dar şi suprapunere cu tabloul clinic al altor boli, poate să ducă uneori la o întârziere
considerabilă în diagnostic.
Hormonii au de asemenea efecte mai degrabă la distanţă decât locale, datorată
caracterului lor de mesageri, ceea ce face ca, de multe ori, tabloul clinic să nu fie evident legat
de sursă. Bolile endocrine care afectează aparatul reproducător au de asemenea particularităţi
datorită dimorfismului sexual. De exemplu, o afecțiune testiculară poate avea drept primă
manifestare clinică absența sarcinii la parteneră. Examinarea cuplului ca o unitate clinică în
17
 cazurile de infertilitate este obligatorie, în acest caz cuplul reprezentând unitatea şi nu individul.
Anamneza este extrem de importantă în diagnosticul şi evaluarea bolilor endocrine. Un
exemplu definitoriu este istoricul şi interpretarea tuburărilor de ciclu menstrual la o femeie la
vârsta reproductivă. O simplă informaţie de genul neregularitatea cronică a ciclurilor menstruale
duce imediat la un diagnostic prezumtiv de sindrom al ovarului polichistic, istoricul reproductiv
la femei fiind de cele mai multe ori cheia unui diagnostic în cazul bolilor endocrine. Elementele
istoricului bolii sunt de asemenea esențiale în stabilirea strategiei de investigare, „dozarile
hormonale” fiind incapabile să înlocuiască elementele clinice.
Examenul obiectiv. Clasic, bolile endocrine în forma lor extremă, au un aspect fizic
particular. Trecând peste aceste lucruri, există cerinţa din ce în ce mai crescută în prezent, pentru
descoperirea în faze precoce ale bolii, bazată pe evaluarea şi investigarea funcţiilor endocrine. În
acest context, examenul obiectiv trebuie să se concentreze pe identificarea unor grupări de
elemente clinice comune altor boli care sugerează un defect endocrin. Manifestările clinice ale
bolilor endocrine sunt legate de amplitudinea defectului. Astfel, tabloul clinic clasic al unor boli
endocrine corespunde unor defecte mari în secreția și acțiunea hormonilor, provocarea
clinicianului constând în identificarea manifestărilor clinice în faze incipiente în care semnele
clinice sunt discrete. De exemplu, recunoașterea bolii Cushing după evoluție îndelungată când
pacientul a crescut mult în greutate și are aspectul tipic de „cartof pe scobitori” nu ar trebui să
pună probleme, dar identificarea unui pacient similar, într-o fază precoce pe baza unor teste tip
screening indicate doar de prezența unui diabet zaharat de tip 2 puțin justificat de istoricul
familial și personal, reprezintă o provocare dar și un obiectiv pentru practicianul contemporan.

Fiziopatologia bolilor endocrine

Bolile endocrine, clasic sunt determinate de stări de exces sau de deficit de hormoni, dar
există şi o a treia situaţie în care patologia de receptor joacă un rol major în boală.
Hipofuncţia, practic diminuarea efectelor hormonului la nivelul țesuturilor țintă cu
consecințe clinice, poate avea drept cauză: afectarea sintezei hormonale (cu diminuarea
consecutivă a efectelor), afectarea concentrației plasmatice a hormonului (cu menținerea
normală a sintezei), sau afectarea responsivității țesuturilor țintă (vezi Tabel 3).

Tabel 3. Mecanisme de producere a disfuncțiilor endocrine

Hiperfuncție
 hiperplazia glandei endocrine Afectarea sintezei
 tumori ale glandei endocrine
 producție ectopică
 surse exogene
 blocarea degradării
 anticorpi antireceptor
stimulanți
 defect de receptor/
postreceptor
 afectarea țesutului țintă
Hipofuncție
 distrugerea țesutului secretor
hormonale  defecte de sinteză
Afectarea concentrației  blocarea activării
hormonale precursorilor
 stimularea degradării
Afectarea responsivității  anticorpi antireceptor
țesuturilor țintă blocanți
 defect de receptor/
postreceptor
 distrugerea țesutului țintă

Distrugerea glandelor poate avea loc prin diferite mecanisme. Bolile autoimune sunt o
cauză comună de distrugere a glandelor endocrine cu hipofuncţie consecutivă. Acest mecanism
este foarte frecvent întâlnit în diabetul zaharat de tip 1, hipotiroidism, insuficienţa cortico-
suprarenală şi insuficienţa gonadală. O situaţie particulară de distrugere a glandelor endocrine
prin boli autoimune este dată de simultaneitatea agresiunii imunologice asupra mai multor
glande endocrine.

18
Acestea caracterizează sindroamele poliglandulare autoimune, care asociază mai multe
consecinţe ale bolilor autoimune asupra diferitelor glande.
Sindroamele poliglandulare autoimune. Asocierea mai multor boli endocrine autoimune a
fost clasificată în două sindroame diferite: tip I şi tip II.
Tipul I apare sporadic sau în familie fiind moştenit în mod autosomal recesiv, are o
componentă genetică (braţul lung al cromozomului 21) legată de gena AIRE, este egal repartizat
între sexe ca prevalenţă. Este caracterizată de triada candidoză muco-cutanată cronică,
hipoparatiroidism autoimun şi insuficienţă corticosuprarenaliană. Debutul are loc în copilărie și
mai include boală tiroidiană autoimună, diabet zaharat de tip I, insuficienţă gonadală, alte forme
de dermatite autoimune. Poate să asocieze hepatita autoimună, anemie pernicioasă şi alte
afectări. Pacienţii au nevoie de monitorizare pe toată durata vieţii, deoarece între apariţia
diverselor componente pot să treacă chiar zeci de ani de zile.
Sindromul poli-glandular autoimun de tip II este cel mai comun dintre sindroamele poli-
glandulare autoimune, afectează mai degrabă femeile într-un raport 3 la 1 cu bărbaţii, şi
diagnosticul se pune atunci când cel puţin două din următoarele afecţiuni sunt prezente:
insuficienţa corticosuprarenaliană, boală tiroidiană autoimună (cu hipo sau hiper tiroidism) şi
diabet zaharat de tip 1. Cunoscut și sub numele de Sindrom Schmidt, mai poate include
hipogonadism primar, miastenia gravis, boală celiacă, anemie pernicioasă, alopecia, vitiligo şi
serozite. Cea mai frecventă asociere pare să fie între diabetul zaharat de tip 1 şi boala tiroidiană
autoimună. Insuficienţa corticosuprarenaliană poate apărea în acelaşi timp sau poate apărea
uneori cu până la 20 de ani de la debut. Cu toate că acest sindrom şi componentele sale au o
agregare familială, nu există un mod de transmitere identificat. Există o susceptibilitate legată
probabil de loci genetici multipli, cum ar fi HLA-ul, care interacţionează cu factori de mediu.
Blocarea activării hormonilor. Există și situații în care boli determinate de defecte în
afara glandelor endocrine (boli extra glandulare) pot da hipofuncţie endocrină. De exemplu,
boala renală poate duce la scăderea conversiei 25-hidroxicolecalciferol în 1,25
hidroxicolecalciferol (calcitriol), forma activă a vitaminei D, cu anomalii consecutive în
homeostazia fosfocalcică.
Factorii care influenţează degradarea hormonală pot agrava sau iniţia deficitul hormonal
când nu există rezerve suficiente la nivelul glandei endocrine, iar creșterea sintezei hormonale nu
reușește să compenseze defectul. De exemplu hormonii tiroidieni cresc metabolismul
cortizolului, astfel încât tratamentul hipotiroidismului poate demasca o insuficienţă
corticosuprarenală latentă.
Defecte în sinteza hormonală pot duce de asemenea la hipofuncţie endocrină şi se pot
datora defectelor la nivelele genelor care codifică hormonii, reglează producţia acestora sau a
enzimelor implicate în sinteza hormonală, sau sunt implicate în metabolismul acestora.
Sindromul de hiperplazie adrenală congenitală este determinat de deficitul de 21 hidroxilază,
ceea ce duce la defecte în producţia de cortizol cu consecinţe datorate scăderii acestuia.
Sindroamele de rezistență la acțiunea hormonilor sunt boli în care sinteza și concentrația
hormonului sunt normale sau chiar crescute dar efectele acestuia sunt diminuate sau absente.
Rezistenţa la efectul hormonal poate fi datorată unor defecte diferite, de exemplu la nivelul
receptorului hormonal sau la nivelul evenimentelor post-receptori sau al funcţiilor care sunt
reglate de acesta.
Defectele genetice la nivelul receptorilor, care au drept consecinţă sindroame de
rezistenţă, le includ pe cele de la nivelul receptorilor pentru glucocorticoizi, hormoni tiroidieni,
androgeni, vitamina D, mineralo-corticoizi, hormoni de creştere, insulină şi TSH. Sindroamele
de rezistenţă dobândite la hormoni apar atunci când există boli bine determinate, care afectează
ţesutul ţintă şi interferează cu capacitatea de a răspunde la acţiunea hormonilor, cum este cazul
în boala renală şi insensibilitatea la vasopresină.

19
 Prezentarea clinică a acestor sindroame este extrem de polimorfă. Clasic, nivelele
plasmatice hormonale sunt normale sau crescute, dar manifestările clinice sunt de deficit
hormonal şi au nevoie de substituţie hormonală pentru a le corecta. Astfel, sindromul îmbracă
tabloul clinic al statusului de deficit hormonal, cum este cazul în sindromul testiculului
feminizant sau a rahitismului vitamino-D dependent, dar există şi variaţii foarte mari în funcţie
de expresia defectului, pentru că în multe cazuri hipersecreţia hormonală, determinată de
rezistenţa la acţiunea acestuia, compensează în mare măsură defectul primar, astfel încât
prezentarea clinică este mult mai complexă.
Aceste sindroame sunt rare și determinate genetic, cum ar fi sindromul testiculului
feminizant (defect de receptor androgen care face ca un individ genetic bărbat să dezvolte
fenotip feminin) sau sindromul de rezistență la hormonii tiroidieni (manifestări de hipotiroidism
cu valori normale sau crescute de hormoni tiroidieni) dar existența lor a relevat importanța
responsivității țesuturilor țintă la acțiunea hormonilor. Defecte genetice sau dobândite, care
afectează sensibilitatea hormonilor, pot apare și ca mecanism principal al unor boli comune cum
ar fi diabetul zaharat de tip II şi hipertensiunea arterială.
Defecte la nivelul căilor de semnalizare post-receptor sunt mai puţin cunoscute, cu
excepţia sindromului de pseudohipoparatiroidism, în care rezistența la acțiunea PTH este
determinată de mutaţiile de la nivelul genei care codifică proteina G care cuplează activarea
receptorului PTH de activarea mesagerului secund.
Distrugerea țesutului țintă duce la manifestări de hipofuncție la nivelul organului
respectiv. Un exemplu comun este absența menstruației după histerectomie cu conservarea
ovarelor la o femeie tânără: în acest caz, absența menstruației poate fi interpretată în mod eronat
ca un semn de menopauza când este de fapt doar consecința lezării unui țesut țintă și nu are
valoare diagnostică.
Hiperfuncţia, definită prin exacerbarea efectelor hormonale are mecanisme similare:
creșterea sintezei, creșterea concentrației sau creșterea responsivității la nivelul țesuturilor țintă
(vezi Tabel 3).
Hipersecreţia hormonilor este consecinţa tumorilor, a hiperplaziei sau a stimulării
autoimune.
Adenoamele hipofizare pot produce în exces unul dintre hormonii hipofizari, cu
producerea unor semne şi simptome specifice, şi stimularea altor glande – a glandelor ţintă – cu
producţie excesivă a hormonilor acestora. Alte exemple de tumori în glande endocrine care au
drept rezultat producerea în exces a hormonilor sunt glandele paratiroide cu secreţie în exces de
parathormon, celulele parafoliculare tiroidiene cu secreţie în exces de calcitonină, a celulelor
foliculare tiroidiene cu exces de hormoni tiroidieni, a insulelor pancreatice cu secreţie în exces
de insulină sau glucagon.
O situaţie particulară este reprezentată de sindroamele de neoplazie endocrină multiplă
(multiple endocrine neoplasia-MEN) în care există o predispoziţie genetică în dezvoltarea de
tumori în diferite glande. Sindroamele MEN sunt un grup de sindroame ereditare care sunt
caracterizate de creşterea tumorilor maligne sau benigne în mai multe glande endocrine, corelate
cu acelaşi factor determinant. Tumorile pot fi funcţionale, adică capabile să secrete produşi
hormonali care au drept consecinţă caracteristici şi tablou clinic specific de exces hormonal, sau
non-funcţionale, non-secretorii.
Sunt clasificate în trei mari tipuri: MEN 1, care este caracterizat de apariţia de tumori în
glandele paratiroide, pancreasul endocrin şi hipofiză, MEN 2A include carcinomul medular de la
nivelul tiroidei, feocromocitomul şi hiperparatiroidismul primar, şi MEN 2b care, la fel ca şi
MEN 2a, include carcinomul medular şi feocromocitomul, dar hiperparatiroidismul este de
obicei absent şi asociază neurinoam mucoase.
Sindromul MEN 1, cunoscut şi ca sindromul Wermer, este transmis sub formă autosomal
dominantă, cu o prevalenţă estimată de 2 până la 20 pe suta de mii în populaţia generală.
20
Hiperparatiroidismul primar este cea mai frecventă caracteristică a MEN-1, apare în 95-100%
din pacienţi de-a lungul vieţii. Tumorile entero-pancreatice din MEN-1 pot fi fie funcţionale,
secretând hormoni biologic activi, fie nesecretante. Gastrinoamele reprezintă marea majoritate
dintre aceste tumori, dar pot apare şi insulinoame. Adenoamele hipofizare apar aproximativ la
25% dintre pacienţii care poartă gena MEN-1, majoritatea secretă prolactină şi pot asocia
eventual şi secreţie de hormoni de creştere.
MEN-1 este determinat de un defect genetic localizat pe braţul lung al cromozomului
11q13, unde a fost evidenţiată o pierdere alelică determinată de deleţii ADN. Menina (un produs
al unei gene supresoare) este afectată în această mutaţie, ceea ce duce la lipsa activităţii sale
supersoare şi apariţia tumorii. Gena MEN-1 conţine mutaţii frecvent şi în alte situaţii cu tumori
endocrine sporadice, cum ar fi în adenoamele paratiroidiene, gastrinoame sau insulinoame.
Diagnosticul fiecărei endocrinopatii în parte nu diferă faţă de situaţia în care apare sporadic.
Întotdeauna un istoric atent poate să sugereze prezenţa unui sindrom de neoplazie endocrină
multiplă. Din cauza moştenirii autosomal dominante, există strategii de screening la rudele de
gradul I ale probazilor şi, de asemenea, în cazul pacienților diagnosticați cu componentele
sindromului. Practic, pacienţii cu hiperparatiroidism primar ar trebui supuşi screeningului pentru
MEN-1, chiar şi în absenţa unor antecedente heterocolaterale pozitive de tumori endocrine
multiple, dacă boala este determinată de hiperplazie. De asemenea, pacienţii cu sindrom
Zollinger-Ellison trebuie supuşi screning-ului pentru MEN-1, datorită frecvenţei crescute a
acestei boli la indivizii purtători ai mutaţiei genice. Tratamentul este în principal chirurgical,
îndreptat către îndepărtarea tumorilor.
MEN-2 este de asemenea un sindrom care se transmite autosomal dominant, cu o
prevalenţă estimată de 1 – 10 la suta de mii din populaţia generală. Este clasificat în două
subtipuri, MEN-2a sau sindromul Sipple, şi MEN-2b. Penetranţa sindroamelor MEN-2 este mai
mare de 80% la pacienţii care poartă mutaţia genică. Pacienţii cu MEN-2a au aproape 100%
carcinom medular, în jur de 40% feocromocitom şi 25% hiperparatiroidism primar. Carcinomul
medular este deci o manifestare comună a sindromului MEN-2, ceea ce face ca o populaţie ţintă
pentru screening să fie pacienţii diagnosticaţi cu carcinom medular. Mutaţia identificată în
MEN-2a este situată la nivelul proto-oncogenei RET şi penetranţa acesteia este mare. Este
singurul sindrom în care caracterizarea acestei gene este foarte bine documentată, astfel încât
este admis în acest moment iniţierea unor tratamente bazate pe prezenţa mutaţiei în gena RET.
Tratamentul este similar, este chirurgical, direcţionat spre înlăturarea tumorilor.
Există şi situaţii de tumori la nivelul glandelor endocrine care nu produc hormoni în
exces. De exemplu, majoritatea tumorilor de la nivelul glandei tiroide nu se asociază cu
producţie în exces de hormoni tiroidieni şi, de asemenea, tumorile testiculare sau ovariene
produc foarte rar exces de hormoni sexuali. Manifestările acestora rezidă mai ales în sindroame
tumorale, sindroame compresive, determinate direct de efectul de masă.
Stimularea prin mecanisme autoimune care duce la hiperfuncţie este întâlnită frecvent în
hipertiroidismul din cadrul bolii Graves Basedow. În acest caz, anticorpii produşi se leagă şi
activează receptorul TSH de la nivelul tirocitelor.
Producţia ectopică de hormoni nu este foarte frecvent întâlnită în bolile endocrine.
Hormonii produşi ectopic de obicei sunt hormoni polipeptidici şi includ ACTH, ADH şi
calcitonină, iar sursa este frecvent un proces neoplazic, ceea ce face ca efectele acestora să fie
grupate sub denumirea de sindroame paraneoplazice, sindroame ce pot fi uneori prima
manifestare a proceselor maligne.
Sindroamele de exces hormonal datorate hormonilor exogeni sunt determinate de
administrarea incorectă a hormonilor exogeni. Există administrare intenţionat în cantitate
crescută a glucocorticoizilor atunci când se urmăreşte supresia inflamaţiei, ceea ce poate duce la
un sindrom Cushing iatrogen.

21
De asemenea, folosirea unor doze mari de hormoni tiroidieni pentru a supresa neoplazia la
nivelul glandei tiroide, este o situație de exces hormonal iatrogen ce poate duce la hipertiroidism.
Defecte în sensibilitatea la hormoni. Hirsutismul poate fi cauza unei sensibilități crescute
a foliculului pilos la nivele normale de androgeni.

Diagnosticul pozitiv în bolile endocrine

Diagnosticul pozitiv al bolilor endocrine se bazează pe identificarea anomaliilor

hormonale prin teste de laborator în contextul unor consecințe clinice specifice.

Evaluarea paraclinică
Testele de laborator, în cazul bolilor endocrine, sunt îndreptate în mod special către
măsurarea nivelului hormonal în fluidele biologice şi, într-o oarecare măsură, în evaluarea
efectelor hormonilor asupra celulelor ţintă. Testele şi evaluările pot fi făcute în aşa-numitele
condiţii bazale ce pot reprezenta condiţii definite în mod riguros în unele cazuri, sau în condiţii
de stimulare sau supresie.
Testele folosite detectează hormonii activi în mostre de sânge sau de urină dar există şi
situaţii în care se măsoară fie un metabolit fie un precursor al hormonului sau se măsoară
concomitent o substanţă de eliberare stimulatoare. În cazul determinării nivelelor hormonale,
sensibilitatea testelor folosite se referă la cea mai mică concentraţie a hormonului care poate fi
detectată cu acurateţe, specificitatea reprezentând în ce măsură speciile care au reactivitate
încrucişată sunt măsurate în mod inadecvat în cadrul testului.
Nivelul plasmatic al hormonilor. Concentraţiile hormonilor în plasmă fluctuează de la minut la
minut, şi pot să varieze foarte larg la individul normal pe parcursul unei zile, datorită ritmurilor
şi stimulilor din mediul înconjurător. Secreţia hormonală poate fi episodică, pulsatilă sau să
varieze în funcţie de bioritmul circadian. În majoritatea cazurilor, pentru evaluarea corectă a
nivelului plasmatic al hormonilor, este nevoie de măsurători seriale multiple a concentraţiei
plasmatice hormonale, pentru a pune un diagnostic de status hiper sau hipo funcţional. Practic,
bolile endocrine apar atunci când concentraţia hormonilor în sânge este inadecvată pentru
situaţia fiziologică, o nuanţă care nu întotdeauna este reflectată de creşterea absolută a nivelului
plasmatic a hormonului la o singură evaluare. Practic, prima treaptă de disfuncţie hormonală este
dată de tulburarea ritmului fiziologic. Există situaţii de sindrom Cushing în care, de multe ori, nu
putem detecta decât o alterare a ritmului şi o modificare a răspunsului la teste supresive, teste de
inhibiţie.
Condiţiile bazale
Determinarea hormonilor în mostre de sânge relevă informaţii despre concentraţia
hormonilor care au timp de înjumătăţire mai lung. În cazul celor cu timp de înjumătăţire mai
scurt, evaluarea lor în sânge dă informaţii limitate cu privire la expunerea țesuturilor. În
consecință, pentru a evalua secreţia integrată a unor hormoni care sunt eliberaţi episodic, cum ar
fi catecolaminele, se folosește determinarea unor metaboliţi sau chiar a hormonilor în probe de
urină pe 24 de ore sau într-un interval limitat de timp după un episod acut. Probele de urină sunt
folosite mai ales pentru măsurătoarea hormonilor steroizi şi a catecolaminelor, şi se foloseşte
mai ales colectarea pe 24 de ore, tocmai pentru a oferi date despre secreţia integrată pe durata
unei zile. Odată cu disponibilitatea unor metode mai sensibile de evaluare a hormonilor în sânge,
s-a renunţat la măsurători în urină pentru anumiţi hormoni, a căror concentraţie era foarte mică.
Determinarea fracţiei libere a hormonilor. Măsurătoarea hormonilor în sânge se poate
adresa atât hormonilor totali, care includ pe cei legaţi de proteine cât şi pe cei liberi, sau se poate
măsura doar fracţia liberă, metodă evident mai laborioasă decât măsurătoarea hormonului total.
În acest scop se pot folosi dializa de echilibru, ultra-filtrarea, legarea competitivă şi alte metode.

22
 Măsurătoarea indirectă a statusului hormonal poate fi importantă în anumite situaţii,
cum este de exemplu măsurătoarea glicemiei şi a hemoglobinei glicate.

Teste dinamice în endocrinologie

Datorită fluctuațiilor semnificative ale nivelelor plasmatice în cazul unor hormoni, sau al
unui parametru afectat de hormoni, testele dinamice reprezintă o metodă mai utilă de evaluare.
Testele dinamice reprezintă o provocare la adresa secreţiei hormonale, ele sunt fie de inhibiţie
(de supresie), fie de stimulare (provocare) și vizează identificarea unui profil anormal de reglare
a secreției hormonale. De exemplu, în situaţii în care se bănuieşte un exces hormonal se folosesc
teste de inhibiţie, iar în situaţiile în care se bănuieşte un deficit hormonal se folosesc teste de
stimulare. Un exemplu foarte bun pentru a ilustra nevoia de teste dinamice este secreţia de
cortizol. Secreţia de cortizol este supusă unui ritm circadian, dar de asemenea este stimulată de
orice stres din mediul înconjurător, ceea ce face ca nivelele plasmatice ale cortizolului să
fluctueze foarte mult pe parcursul unei zile sau relativ la situaţia în care este pus pacientul. Acest
aspect este depăşit prin folosirea de teste dinamice, spre exemplu administrarea unui analog de
ACTH care stimulează secreţia de cortizol de la nivelul suprarenalei, test care se numeşte test de
stimulare şi se foloseşte în cazul în care se bănuieşte o insuficienţă suprarenală, iar în cazul în
care este suspicionat un exces de cortizol se foloseşte un test de supresie prin administrare de
dexametazonă la doze capabile să supreseze eliberarea normală de ACTH şi implicit a secreţiei
de cortizol. Absența unei modificări normale a concentrației hormonale în cadrul acestor teste
reprezintă de cele mai multe ori cheia unui diagnostic pozitiv.

Metode de măsurare a hormonilor

Iniţial au fost folosite bioteste pentru a evalua hormonii, biotestele reprezentând un efect
biologic standardizat, atribuit unui anumit nivel hormonal. De exemplu, inducerea ovulaţiei la
iepure, ca răspuns la injectarea urinei de la o femeie presupus gravidă, era considerat un
indicator al prezenţei hormonului placentar gonadotropin corionic, şi acest test a fost folosit timp
de mulţi ani ca indicator al sarcinii. În aceste condiţii hormonii au fost identificaţi chimic şi
cuantificaţi în unităţi de răspuns biologic produs. De exemplu, o unitate de insulină este definită
ca o treime din cantitatea necesară pentru scăderea glicemiei la un iepure de 2 kg până la
nivelele ce induc convulsii în decurs de 3 ore. Biotestele sunt folosite excepţional de rar în
momentul de faţă, totuşi mulţi hormoni, inclusiv insulina, sunt încă exprimați standard în unităţi
biologice. Aceasta este baza şi explicaţia termenilor ca miliunităţi sau microunităţi, care sunt
încă în uz.
Imunotestele. Hormonii izolaţi de la o specie sunt recunoscuţi ca substanţe străine la
animale de la alte specii, şi acestea produc anticorpi îndreptaţi împotriva hormonilor străini.
Aceşti anticorpi sunt extrem de sensibili şi pot recunoaşte şi reacţiona cu cantităţi extrem
de mici de material străin, de antigen, iar tehnicile care au fost dezvoltate pe baza acestui efect
au folosit detectarea acestei reacţii anticorp-antigen ce apare chiar în prezenţa unor cantităţi
extrem de mici de hormoni.
Radio-imuno testarea. Reacţia unui hormon cu un anticorp dă naştere unui complex cu
proprietăţi alterate, cum ar fi absorbţia pe cărbune activ. Hormonii prezenţi în fluidele biologice
nu sunt radioactivi, dar pot competiţiona cu hormonii radioactivi pentru a se lega de un număr
limitat de situsuri ale anticorpilor. Când se foloseşte un radio-imuno test, o probă de plasmă care
conţine o cantitate necunoscută de hormoni este amestecată cu un tub de testare, care conţine o
cantitate cunoscută de anticorpi şi o cantitate cunoscută de hormon ce conţine iod radioactiv.
Cantitatea de hormon prezent în plasmă poate fi estimată prin compararea cu o curbă standard,
construită pe baza unor calibrări cu cantităţi cunoscute de hormon nemarcat în locul probelor
biologice. Această metodă de testare a fost dezvoltată iniţial pentru hormonii proteici, însă în
acest moment este disponibilă pentru toţi hormonii. Principala limitare a acestor teste imuno-
23
radiometrice este faptul că se măsoară mai degrabă activitatea imunologică decât cea biologică,
deoarece partea recunoscută de anticorp nu este neapărat partea biologică activă, astfel încât un
hormon proteic ce poate fi biologic inactiv este măsurat prin aceste teste.
Testele imuno-metrice au sensibilitate mai mare în detectarea hormonilor. Aceste tipuri de
teste necesită folosirea a doi anticorpi diferiţi, care recunosc determinanţi imunologici diferiţi la
nivelul hormonului. Acest tip de test este frecvent numit test sandvici sau „enzim linked
immunosorbent assay” (ELISA), când al doilea anticorp este cuplat cu o enzimă care converteşte
substratul într-un produs colorat.

Explorarea imagistică și morfologică

Studiile de imagistică sunt folosite în diagnosticul şi monitorizarea bolilor endocrine,
însă rolul lor este mai degrabă de localizare a leziunii şi monitorizare a acesteia şi nu de
diagnostic pozitiv. Sunt folosite rezonanța magnetică nucleară (RMN), tomografia computerizată
(TC), care oferă vizualizarea glandelor endocrine cu o foarte bună rezoluţie. De asemenea,
scintigrafia tiroidiană, scintigrafia întregului corp, bazate pe utilizarea iodului radioactiv, sunt
folosite pentru evaluarea statusului nodulului tiroidian, respectiv monitorizarea cancerului
tiroidian. Uneori testele imagistice au şi un aspect funcţional, astfel încât devin proceduri mai
complicate de diagnostic, cum ar fi cateterizarea venoasă pentru prelevarea de probe de sânge
din imediata apropiere a unor glande endocrine în scopul identificării sursei excesului hormonal.
Biopsia nu este utilizată de rutină pentru bolile endocrine, cu o excepţie notabilă, şi
anume biopsia cu ac fin a glandei tiroide, care are un impact major în evaluarea nodulilor
tiroidieni.

Tratamentul bolilor endocrine

Deficitele hormonale sunt tratate în mod obişnuit cu tratament de substituţie hormonal,
ceea ce duce în marea majoritate a cazurilor la simularea unei stări fiziologice prin administrarea
fie a hormonului propriu-zis, fie a unui analog. Doza de tratament este doza substitutivă care este
reprezentată de obicei de echivalentul producţiei pe 24 de ore sau pe o anumită perioadă de timp
a producţiei endogene fiziologice. Această abordare este relativ simplă în cazul tratamentului
hipotiroidismului cu tiroxină, a insuficienţei suprarenale cu hidrocortizon sau alte preparate
cortizonice. În unele cazuri există anumite probleme legate de administrarea hormonilor în doză
substitutivă. De exemplu, administrarea insulinei, insulinoterapia, controlează hiperglicemia şi
previne cetoacidoza la pacienţii cu diabet zaharat, dar există totuşi complicaţii pe termen lung în
majoritatea situaţiilor, determinate de faptul că doza substitutivă variaza in funcție de aportul de
glucide si este destul de greu de atins în mod optim. De asemenea, o situaţie particulară este dată
de tratamentul de substituţie hormonal pentru tratamentul simptomelor asociate menopauzei,
situaţie în care nu este recomandată chiar doza substitutivă, ci o doză minimă eficace pentru
controlul simptomelor, datorită efectelor pe termen lung şi a riscurilor asociate.
Pentru excesul hormonal tratamentul este de obicei direcţionat către cauza acestuia, cel
mai frecvent un adenom, o boală autoimună sau hiperplazie. Tumorile sunt îndepărtate atunci
când este posibil. Tratamentul bolilor autoimune care duc la hipertiroidism nu este posibil, astfel
încât tratamentul este direcţionat în reducerea secreţiei hormonilor tiroidieni şi eventualul
tratament radical reprezentat de îndepărtarea chirurgicală sau prin radioiodoterapie a ţesutului
tiroidian.
Există şi situaţii în care sursa excesului hormonal nu poate fi îndepărtată și consecinţele
excesului hormonal trebuie controlate prin alte modalităţi, cum ar fi folosirea antagoniştilor
hormonilor, sau blocarea efectelor acestora la nivelul țesuturilor țintă cu este folosirea beta-
blocanţilor în controlul complicaţiilor hipertiroidismului sau al inhibitorilor de steroidogeneză
pentru tratamentul hipercortizolismului.

24
 Utilizarea tratamentului endocrin în alte boli
Înţelegerea într-o măsură din ce în ce mai mare a mecanismului de acţiune al analogilor
şi antagoniştilor hormonali în tratamentul bolilor endocrine a dus la descoperirea unor aplicații
ale hormonilor şi a modulatorilor selectivi ai receptorilor acestora în tratamentul bolilor
neendocrine.
O utilizare extensivă o au glucocorticoizii. Practic, cortizolul este cel mai folosit hormon
în afara endocrinologiei, fiind administrat pe scară largă pentru supresia inflamaţiei şi a
răspunsului imun. Combinaţiile de estro-progestative reprezintă un tratament de supresie a
ovulației fiind larg folosite pentru contracepţie, în timp ce analogii GnRH sub formă depot
realizează inhibarea secreției hipofizare de FSH și LH pe durata tratamentului inducând așa
numita „castrare chimică” reversibilă, folosită ca tratament adjuvant standard în cancerele
hormono-dependente, (cancerul de prostată sau cancerul de sân). Modulatorii selectivi ai
receptorului estrogenic, au acțiune antagonistă pe receptorul estrogenic de la nivel mamar și
parțial agonistă la nivelul osului au aplicție atât în oncologie (cum este tamoxifenul în
tratamentul adjuvant al cancerului de sân- scade la jumătate rata recidivelor), cât și în
tratamentul osteoporozei (cum este raloxifenul). În aceleași situații sunt folosiți și inhibitorii de
aromatază, enzimă exprimată în țesutul adipos care convertește periferic precursori în estrogeni.
Există şi alți modulatori selectivi ai căilor de semnalizare endocrină, care sunt pe cale să devină
disponibili pe piaţa farmaceutică cu aplicații în boli considerate clasic neendocrine.

Bibliografie

1. Whitehead., S.N.a.S., in Endocrinology. An Integrated Approach. 2001, Oxford: BIOS,

Scientific Publishers. p. 1-50.
2. Kronenberg, M.P.L., in Williams Textbook of Endocrinology2008, Saunders.
3. Francis Sorrel Greenspan, D.G.G., 2007, Lange Medical Books/McGraw-Hill.
4. Goodman, H.M., in Basic Medical Endocrinology. 2003, Academic Press. p. 210-219.
5. Christ, E., H.W. Korf, and C. von Gall, When does it start ticking? Ontogenetic development
of the mammalian circadian system. Prog Brain Res, 2012. 199: p. 105-18.
6. Chiodini, I., Clinical review: Diagnosis and treatment of subclinical hypercortisolism. J Clin
Endocrinol Metab, 2011. 96(5): p. 1223-36.

25
 HIPOTALAMUSUL ENDOCRIN ȘI DIABETUL INSIPID
Șerban Radian

Hipotalamusul are ca funcție reglarea coordonată a unor sisteme fiziologice esențiale, de

tip homeostatic: echilibrul hidro-osmotic, apetit, metabolism, termoreglare, ciclu somn-veghe
dar și complex: creștere și reproducere. Pentru aceasta, mecanismele endocrine și nervoase sunt
integrate cu mecanisme complexe de tipul comportamentelor. Acest capitol cuprinde descrierea
hipotalamusului endocrin și patologiei acestuia în general, tratând homeostazia apei și diabetul
insipid în detaliu.
Anatomie și fiziologie: hipotalamusul se află la baza creierului, fiind delimitat la nivelul
feței superioare de ventriculul III, superior și lateral de șantul hipotalamic ce îl separă de
talamus, anterior de către comisura anterioară interemisferică, lamina terminalis și chiasma
optică, posterior de corpii mamilari și comisura posterioară. Hipotalamusul constituie planșeul
ventricului III, ce se prelungește inferior și anterior formând infundibulul, continuat inferior cu
tija hipofizară. Corpii neuronilor hipotalamici sunt grupați în nuclei, ce primesc aferențe
nervoase de la variate structuri, inclusiv alți nuclei hipotalamici și trimit eferențe către
hipotalamus, cortex și alte structuri nervoase. Neuronii hipotalamici neurosecretori produc
neurohormoni, din care majoritatea sunt hormoni de eliberare sau de inhibare a eliberării
hormonilor hipofizari, iar doi sunt hormonii neurohipofizari vasopresina și oxitocina (Tabel 1).
Hormonii de control ai secreției hipofizare se eliberează din axoni la nivelul eminenței mediane
hipotalamice (aflată la baza infundibulului) și sunt transportați către hipofiză prin intermediul
sistemului port hipotalamo-hipofizar (Fig. 1).

Fig. 1 Hipotalamusul și hipofiza

Neurohormonii hipotalamici sunt eliberați pulsatil, antrenând pulsatilitatea secreției
hormonilor hipofizei anterioare, cu ciclicitate specifică fiecărui hormon (ultradiană, circadiană,
lunară), iar reglarea secreției lor se face complex, prin feedback, de către hormonii periferici ai
glandelor țintă ale adenohipofizei și alte influențe endocrine (de ex. leptina circulantă) și
26
nervoase (de ex. de la retină, prin intermediul nucleului suprachiasmatic). Axonii neuronilor
magnocelulari din nucleii paraventricular și supraoptic se proiectează la nivelul hipofizei
posterioare, constituind tractul hipotalamo-hipofizar, cu rol în transportul și eliberarea
vasopresinei și oxitocinei în neurohipofiză. Prin conexiunile hipofizare vasculară și nervoasă și
acțiunea neurohormonilor hipotalamici, hipotalamusul constituie o unitate anatomo-functională
împreună cu hipofiza, activitațile lor fiind strâns coordonate.

Tabel 1. Neurohormonii hipotalamici

Abreviere Nume Nucleu de origine Structura Funcție

TRH Hormon Neuronii mediali ai Tripeptid Stimularea secreției
eliberator de nucleului (pyro)Glu-His- TSH
tirotropină paraventricular Pro-NH2
SS (SST) Somatostatina Nucleul Peptidică, 2 Inhibarea secreției GH
ventromedial forme: scurtă
(14 aa) și lungă
(28 aa).
GHRH Hormon Nucleul arcuat Peptidică, 44 aa. Stimularea secreției
eliberator al GH
hormonului de
creştere
GnRH Hormon Aria preoptică Peptidică, 10 aa. Stimularea secreției
eliberator de hipotalamică LH si FSH
gonadotropi
GnIH Hormon Aria hipotalamică Peptid RF- Inhibarea secreției LH
inhibitor al dorso-medială amidic, 12 aa. și FSH
secreţiei de
gonadotropi
DA Dopamina Nucleul arcuat Monoamină Inhibarea secreției
PRL
CRH Hormon Nucleul Peptidică, 41 aa. Stimularea secreției
eliberator de paraventricular ACTH
corticotropină
AVP Arginin Nucleul Peptidică, 9 aa. Stimularea secreției
vasopresina paraventricular – ACTH
neuronii
parvocelulari
Arginin Nucleii Peptidică, 9 aa. Reabsorbția renală a
vasopresina paraventricular și apei
supraoptic –
neuronii
magnocelulari
OXT Oxitocina Nucleii Peptidică, 9 aa. Contracția
paraventricular și miometrului și a
supraoptic – celulelor mioepiteliale
neuronii ale canalelor
magnocelulari galactofore (ejecția
laptelui)

27
 Patologia hipotalamică este caracterizată de relația strânsă anatomică și funcțională cu
hipofiza. Tumorile regiunii hipofizare, prin expansiunea suprasellară pot comprima sau invada
tija hipofizară și hipotalamusul, ducând la semne endocrine (diabet insipid, hiperprolactinemie și
insuficiență hipofizară) și generale: sindromul hipotalamic, cu diverse combinații de hipertermie
sau hipotermie, somnolență și hipersomnie, letargie și tulburarea stării de conștiență, hiperfagie
și obezitate extremă, hipodipsie sau adipsie (reducerea sau absența senzației de sete și consecutiv
a ingestiei apei, ducând la deshidratare, uneori severă, în special când se asociază cu diabetul
insipid – diabetul insipid adipsic). Dintre tumorile regiunii hipotalamo-hipofizare,
craniofaringiomul este frecvent asociat cu afectarea hipotalamică, atât primar (compresie și
invazie) cât și secundar tratamentului (chirurgie și radioterapie). Tumorile primare hipotalamice
(glioame, de ex. astrocitomul pilocitic, hamartoame, etc.) sunt rare, predominând la copii.
Managementul pacienților cu tumori hipotalamice primare este complex și dificil, radioterapia
fiind principalul tratament, uneori asociind chimioterapie și rar chirurgie, datorită riscului
lezional ridicat în această regiune esențială funcțional.

Reglarea echilibrului hidro-osmotic

Hipotalamusul menține homeostazia apei prin secreția hormonului antidiuretic – arginin
vasopresina (AVP) și prin mecanismul setei. Ambele mecanisme sunt declanșate de creșterea
osmolalității plasmatice (Fig. 2), pragul osmotic al setei (în medie 285 mOsm/ Kg) fiind egal cu
cel al secreției de AVP.

Fig. 2 Corelația dintre osmolalitatea serică, nivelul seric al AVP (A) și senzația de sete (B).
Ariile hașurate reprezintă intervalele de normalitate (după Ball și Baylis)

AVP, sintetizat în neuronii magnocelulari ai nucleilor hipotalamici supraoptic și

paraventricular, este împachetat în vezicule de secreție, transportate activ în hipofiza posterioară
prin axonii tractului hipotalamo-hipofizar, unde acestea sunt stocate și eliberate în urma
stimulării osmotice sau non-osmotice (de ex. barostimulare – hipotensiune/ hipovolemie severă,
greață). AVP este un hormon cu structură de nonapeptidic ciclic, sintetizat sub forma unui
preprohormon, codificat de gena AVP (cromozomul 20p13). OXT are structura și biosinteza
similară, peptidul hormonal diferind doar prin doi aminoacizi față de AVP (Fig. 3).

28
 Fig. 3 Structura peptidică a AVP și OXT. Aminoacizii diferiți între cei doi hormoni sunt
subliniați
Prepro-AVP este constituit dintr-un peptid semnal, peptidul hormonal, neurofizina 2 (cu
rol de protejare a AVP în veziculele secretorii) și un peptid C-terminal – copeptina (Fig. 4).

Fig. 4 Structura precursorilor AVP și OXT și a genelor lor (chr. 20p13)

AVP este hormonul activ, cu timp de înjumătațire plasmatic scurt (5-15 minute),
neurofizina 2 și copeptina, inactive hormonal, fiind eliberate în circulație în cantități echimolare
cu AVP. Copeptina, mai stabilă și cu timp de înjumătățire mai lung decât AVP poate fi măsurată
prin imunodozare, ca un surogat al secreției AVP și este studiată ca marker diagnostic și
prognostic în șoc, infarctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral. AVP eliberat în
circulație acționează la nivelul organelor țintă prin legarea de receptori membranari, cuplați cu
proteine G (GPCRs), producând acțiuni specifice (Tabel 2).

Tabel 2. Receptorii vasopresinei și oxitocinei

Receptor Gena Cale de semnalizare Localizare: efecte
(cromozom)
V1A (V1) AVPR1A Receptor cuplat cu Mușchi neted vascular, trombocite,
(chr. 12) proteina Gq (GPCR) și miometru: vasoconstricție, agregare
fosfolipaza C (PLC) trombocitară, contracție uterină
V1B (V3) AVPR1B Receptor cuplat cu Hipofiza anterioară: eliberarea ACTH
(chr. 1) proteina Gq și fosfolipaza
C (PLC)
V2 AVPR2 Receptor cuplat cu Celulele parietale ale tubilor colectori
(chr. X) proteina Gs și adenilat- renali, endoteliu și mușchi neted
ciclaza vascular: reabsorbția apei prin
intermediul aquaporinei 2, eliberarea
factorului von Willebrand, vasodilatație

29
 La nivel renal, AVP stimulează reabsorbția apei în tubii contorți distali și tubii colectori
(Fig. 5 A). AVP se leagă de receptorii de tip V2 ai celulelor epiteliale tubulare, cuplați cu
proteina Gs și stimulează adenilat-ciclaza (AC), crescând concentrația intracelulară a AMP ciclic
(AMPc). Cresterea AMPc duce la activarea protein-kinazei AMPc-dependente (PKA), care
fosforilează subunitățile homotetramerilor de aquaporina 2 (AQP2), determinând inserția
acestora în membrana apicală. Prezența apicală a acestor canale de apa permite absorbția
intracelulară a apei din urină și trecerea acesteia în interstițiul renal medular, prin canalele de apă
AQP3 și AQP4 (exprimate constitutiv, independent de AVP) (2). Apa circulă transcelular datorită
existenței unui gradient osmotic între lumenul tubular și interstițiul medular. Acesta prezintă
osmolalitate ridicată în mod fiziologic, de până la 1200 mOsm/ Kg, permițând concentrarea
urinii până la 800-1200 mOsm/ Kg sub acțiunea AVP (Fig. 5 B).

Fig. 5 Acțiunea renală a AVP: A) Mecanismul molecular al acţiunii AVP (AVPR2 –

receptorul AVP tip 2, AQP2/3/4 – aquaporina 2/3/4, cAMP – AMP ciclic, PKA – protein-
kinaza A (dependentă de AMPc)) (după Babey et al, B) Efectul AVP asupra concentrării
urinii (după Ball și Bayliss)
Concomitent cu stimularea secreției AVP, creșterea osmolalității plasmatice declanșează
senzația de sete și comportamentul adecvat de ingestie de apă, corectând deshidratarea și
inhibând atât setea cât și secreția AVP.
Diabetul insipid
Diabetul insipid (DI) este definit ca eliminarea de cantități crescute (poliurie) de urină
diluată (hipotonă) și ingestie corespunzătoare de apă (polidipsie, prin stimularea setei).
După mecanismul fiziopatologic, DI poate fi clasificat ca:
- DI central (hipotalamic, neurohipofizar), datorat deficitului AVP
- DI nefrogen, datorat lipsei de răspuns (rezistenței) renale la AVP
- DI gestațional, datorat degradării AVP de către vasopresinaza placentară
- DI dipsogenic, similar ca simptome cu DI, este secundar fie unei senzații inadecvate de
sete (potofilie psihogenă, de regulă însoțind afecțiuni psihice afective) fie ingestiei voluntare de
fluide (potomania, de ex. bere), care inhibă fiziologic secreția AVP, fără a exista un deficit al
AVP sau al acțiunii sale (3). În funcție de gradul de afectare al secreției/ acțiunii AVP, DI poate fi
clasificat ca sever (complet) sau parțial, fapt reflectat de intensitatea semnelor și simptomelor
clinice.
Cauze de DI central:
- idiopatic (într-un număr semnificativ de cazuri sunt prezenți autoanticorpi anti-neuroni
magnocelulari hipotalamici).

30
- tumori hipotalamice și hipofizare (craniofaringiomul, tumori ale tijei hipofizare,
metastaze hipotalamo-hipofizare, rareori adenoamele hipofizare voluminoase) și tratamentul
acestora (chirurgia – DI central iatrogen, poate fi reversibil postoperator, în general în primele
zile).
- leziuni infiltrative ale hipotalamusului și tijei hipofizare (histiocitoza cu celule
Langerhans, sarcoidoza, hipofizita limfocitară, leucemii și limfoame).
- sindromul de tija hipofizară (prin compresia înaltă a tijei/ infundibulului de către tumori –
include și insuficiența hipofizară și hiperprolactinemie).
- traumatisme.
- DI hipotalamic familial (genetic, Tabel 3).

Tabel 3. Cauze genetice de diabet insipid (2)

Afecțiune Genă Cromozom Transmitere
DI hipotalamic familial AVP chr. 20 Autosomal
dominantă
DI nefrogen familial AVPR2 chr. X X-linkată
DI nefrogen familial AQP2 chr. 12 Autosomal
dominantă
Sindromul Wolfram tip 1* WFS1 chr. 4 Autosomal recesivă
(Wolframin)
* Cunoscut și cu acronimul DIDMOAD: diabet insipid (DI), diabet zaharat (DM), atrofie optică (OA), surditate (D
- deafness)

Cauze de DI nefrogen:
- dobândite: boli renale (afectează funcția tubulară și gradientul osmotic medular, de ex.
boala polichistică renală), medicamentos (litiul – afectarea reversibilă a funcției tubulare),
hipokaliemia (de ex. hiperaldosteronismul primar – afectarea sintezei AQP2 și scăderea
gradientului osmotic medular).
- congenitale: DI nefrogen familial (genetic).
Semne și simptome:
- poliurie și polidipsie (obligatoriu).
- în funcție de etiologie (variabil):
- semne de insuficiență hipofizară, simptome vizuale (amputarea câmpului vizual și
scăderea acuității vizuale), cefalee, în tumorile hipotalamo-hipofizare,
- semne şi simptome sistemice: febră, astenie, scădere ponderală, adenopatii, disfagie,
simptome respiratorii (în sarcoidoză, histiocitoza cu celule Langerhans, leucemii, etc.).
Diagnostic: Suspiciunea este clinică, bazată pe poliurie și polidipsie. Anamneza și
examenul clinic detaliat sunt esențiale, putând releva elemente cheie în diagnostic, legate de
tumori maligne (în antecedente sau în prezent), traumatisme, tumori hipotalamice/ hipofizare,
boli infiltrative, istoric familial de diabet insipid, vârsta la debut (DI nefrogenic familial – de la
naștere, DI hipotalamic familial – din copilărie, DI idiopatic – mai frecvent la adulți).
Confirmarea poliuriei (> 3000 mL/ 24 ore la adult sau 80mL/Kgc/24 ore la copil) și hipo-
osmolalității urinare (< 300mOsm/ Kg) se face prin măsurarea osmolalității urinare bazale (în
urina de dimineață, fără aport nocturn de lichid, dacă pacientul tolerează) și colectarea urinei
timp de 24 ore, cu măsurarea volumului și osmolalității urinare.
Concomitent, se măsoară/ calculează osmolalitatea serică (normal 280-295 mOsm/ Kg) și
natremia (normal 135-145 mEq/L/mmol/L), pentru evaluarea prezenței (în diabetul insipid) sau
absenței deshidratării (în DI dipsogen). Sodiul, principalul cation plasmatic, este un contribuitor
major la osmolalitatea plasmatică și natremia este folosită în paralel cu osmolalitatea plasmatică
pentru confirmarea deshidratării, iar uneori ca un bun surogat al osmolalității, când măsurătoarea
31
directă a acesteia nu este disponibilă. Teste de laborator suplimentare: glicemia, glicozuria,
calcemia și calciuria, proteinuria, aldosteronul și renina plasmatică, ionograma serică (pentru
kaliemie), sunt necesare pentru excluderea poliuriei osmotice (diabet zaharat cu glicozurie,
hipercalcemia cu hipercalciurie, proteinuria – sd. nefrotic) și a hiperaldosteronismului primar.
Confirmarea diagnosticului și precizarea formei fiziopatologice se face prin testul
indirect de deshidratare (privare de apă) și opțional prin teste directe (măsurarea AVP sau
copeptinei în plasmă). Imunodozarea AVP este disponibilă în puține centre/ laboratoare de
referință și în majoritatea cazurilor nu este indispensabilă diagnosticului.
Testul de deshidratare este larg folosit, fiind util în confirmarea diagnosticului și
discriminarea formelor severe de diabet insipid, dar puțin sensibil în diferențierea formelor
parțiale de diabet insipid. Principiul testului constă în stimularea osmotică a secreției
vasopresinei, prin oprirea ingestiei de lichide, ceea ce duce în mod fiziologic la reabsorbția
renală a apei, cu reducerea diurezei și creșterea osmolalității urinare la valori de peste 500-700
mOsm/ Kg, prevenind eficient deshidratarea. Acest tip de răspuns este observat la persoanele
fără diabet insipid și la pacienții cu diabet insipid dipsogen. În prezența diabetului insipid
(central sau nefrogen), răspunsul este fie absent - persistența hipo-osmolalității urinare (<300
mOsm/ Kg) și a unei diureze inadecvate, în ciuda deshidratării semnificative (osmolalitate
plasmatică > 300 mOsm/ Kg sau scădere ponderală >3-5% din greutatea inițială, însoțită de sete
intensă și semne clinice de deshidratare) fie parțial – creșterea insuficientă a osmolalității urinare
(sub 500-700 mOsm/ Kg), în ciuda deshidratării.
Concret, pacienții încetează ingestia de lichide și alimente dimineața, golesc vezica
urinară după care sunt cantăriți inițial, și apoi golesc vezica și sunt cântăriți orar, pentru
monitorizarea diurezei, a osmolalității urinare și a complianței (prin compararea diurezei cu
scăderea ponderală). La începutul testului și când deshidratarea devine evidentă clinic sau
scăderea în greutate este semnificativă, se recoltează probe de sânge pentru natremie și
osmolalitate și opțional pentru dozarea AVP (când este disponibilă).
În cazul în care s-a stabilit absența răspunsului adecvat la privarea de apă, se
administrează imediat desmopresină (un comprimat de Minirin Melt de 120 micrograme
sublingual la adult sau două pufuri de Minirin spray nazal, echivalent a 20 micrograme),
răspunsul observat la 1/2/4 ore după administrare stabilind diagnosticul formei fiziopatologice
de DI. În diabetul insipid hipotalamic sever, rinichii răspund la desmopresină prin creșterea
progresivă a osmolalității urinare (de regulă cu peste 100% față de valoarea pre-desmopresină,
până la valori de peste 500-700 mOsm/ Kg), pe când în diabetul insipid nefrogen sever răspunsul
este absent, cu creșterea nesemnificativă a osmolalității urinare (<10%). Gradul de răspuns al
osmolalității urinare este mai redus în formele parțiale de DI (creștere de circa 10-100% față de
valoarea pre-desmopresină), existând o suprapunere pentru formele parțiale de DI hipotalamic și
nefrogen. Valorile prag menționate nu sunt absolute, rezultatele testului de deshidratare fiind
interpretate împreună cu celelalte date clinice și de laborator. Imunodozarea AVP poate ajuta în
diferențierea formelor parțiale de DI (în DI hipotalamic parțial, AVP se stimulează insuficient, pe
când în DI nefrogen, AVP se stimulează maximal).
Testul de deshidratare nu poate fi efectuat în condiții de siguranță în unele situații, de ex.
la gravide și la copii, când deshidratarea este periculoasă și mai puțin tolerată. În aceste cazuri, o
alternativă poate fi perfuzia salină hipertonă rapidă (pentru creșterea osmolalității plasmatice >
300mOsm/ Kg) și măsurarea AVP plasmatic. Lipsa stimulării AVP susține diagnosticul de DI
hipotalamic. La unii pacienți, cu boli severe, diselectrolitemii, convulsii, etc. testul de
deshidratare este contraindicat, diagnosticul bazându-se pe celelalte semne de laborator și pe
proba terapeutică.
Investigații etiologice se efectuează după stabilirea diagnosticului de diabet insipid și a
formei fiziopatologice:

32
- Imagistica hipotalamo-hipofizară: Rezonanța magnetică nucleară este examenul de
elecție. În secvențele ponderate T1, hipofiza posterioară apare hiperintensă spontan (bright spot).
Examenul CT hipotalamo-hipofizar poate completa investigația, în cazuri selectate, având însă
sensibilitate scăzută în cazul leziunilor infiltrative.
- Imagistica localizată a altor organe (ex. CT torace, mediastin pentru sarcoidoză,
screening CT în limfoame, imagistica osoasă în bolile infiltrative).
- Examene bioptice: biopsia ganglionară (în limfoame și sarcoidoză), biopsia osoasă (în
leziunile infiltrative osoase), biopsia tumorilor primare sau metastatice accesibil (DI prin
metastaze). Biopsia tijei hipofizare sau a tumorilor hipotalamice este riscantă și practicată doar
când leziunea respectivă este unica prezentă și rezultatul examenului poate schimba atitudinea
terapeutică (ex. radioterapie pentru tumori hipotalamice).
- Examene hematologice, inclusiv biopsia medulară osoasă (ex. leucemii).
- Diagnostic molecular genetic în formele familiale de DI, prin secvențializarea genelor
implicate (Tabel 2), însoțită de consilierea genetică pre- și post-testare a pacienților și rudelor la
risc. Permite identificarea simptomelor și tratamentul precoce al copiilor purtători de mutații
patogene, evitându-se episoadele de deshidratare severă și tulburările de creștere secundare.
Copiii negativi pentru defectul genetic sunt scutiți de stresul asociat cu screening-ul clinic și de
laborator.
Testul terapeutic: în situațiile de incertitudine diagnostică, când testul de deshidratare este
neconcluziv sau când acesta nu se poate efectua din motive de siguranță, se poate încerca un test
terapeutic la desmopresină, cu creșterea progresivă a dozei de desmopresină, sub controlul atent
al ingestiei de fluide de către pacient și supravegherea clinică și a osmolalității plasmatice,
pentru evitarea intoxicației cu apă.
Tratament: Nu se va iniția tratament cu desmopresină înaintea confirmării diagnosticului,
având în vedere riscul de intoxicație cu apă (hipo-osmolalitate cu hiponatremie severă, ce duce
la edem cerebral, potențial letal) la persoanele cu răspuns renal intact la AVP (DI dipsogen, dar și
în DI central la pacienți obișnuiți să ingere cantități crescute de apă).
DI central se tratează substitutiv cu desmopresină (ddAVP – un analog AVP cu acțiune
agonistă V2-specifică și stabilitate plasmatică crescută), administrată oral/ sublingual sau
intranazal, de ex. Minirin Melt comprimate sublinguale de 120 micrograme, 1 cp de 2-3 ori pe
zi. Doza se individualizează, preferându-se doza minimă eficientă, pentru evitarea intoxicației cu
apă. Pacientul trebuie instruit în privința aportului hidric adecvat și a evitării hiperhidratării. În
DI secundar trebuie tratată și cauza: chirurgie și radioterapie pentru tumori și metastaze
hipotalamo-hipofizare, chimioterapie pentru leucemii și limfoame, corticoterapie în bolile
infiltrative și inflamatorii. Insuficiența hipofizară se tratează substitutiv, când e prezentă. Este
obligatorie explorarea etiologică în DI hipotalamic, chiar dacă simptomele sunt prompt corectate
de tratamentul substitutiv cu desmopresină, pentru a nu întârzia diagnosticul și tratamentul
leziunilor cauzale în formele secundare de DI.
Tratamentul DI nefrogen este mai puțin eficient. Administrarea de antiinflamatoare
nesteroidiene, cu efect asupra arteriolelor renale și/ sau de diuretice tiazidice (hidroclorotiazidă),
cu efect de scădere a volumului efectiv circulant și deci a ultrafiltratului renal (urina primară)
reduc poliuria moderat, dar semnificativ. Rezistența partială la AVP răspunde uneori la doze mari
de desmopresină. În DI nefrogen indus medicamentos se întrerupe medicamentul cauzator atunci
când este posibil.
DI dipsogenic se tratează cu restricție lichidiană relativă (pentru menținerea diurezei în
limite fiziologice), dificil de menținut și supravegheat. Se asociază tratament psihiatric al
tulburărilor asociate, precum și consiliere pentru dependența de alcool, când este cazul.
Administrarea desmopresinei este contraindicată, putând duce la intoxicație cu apă
(hiponatremie și hipo-osmolalitate severă), potențial letală.

33
 Urmărirea trebuie făcută periodic, pentru ajustarea medicației substitutive, dar și pentru
diagnosticarea simptomelor noi față de prezentarea inițială, ce ar putea dezvălui etiologia în
unele cazuri aparent idiopatice. Repetarea imagisticii este necesară pentru monitorizarea
leziunilor inițiale și pentru supravegherea apariției de leziuni inițial nedetectabile. În DI secundar
(tumori, leziuni infiltrative), se monitorizează răspunsul la tratament, eventuala recidivă,
intervalele depinzând de boala cauzală și tratamentul efectuat. Formele genetice de DI genetic nu
au tratament etiologic, se tratează similar celor sporadice.
Oxitocina este stocată și eliberată de la nivelul hipofizei posterioare și are rol în
parturiție și în ejecția laptelui. Modelele animale de deficiență a oxitocinei (șoareci KO pentru
oxitocină sau receptorul acesteia) sunt viabile și fertile, dar puii mor din cauza imposibilității
ejecției laptelui și alăptării. La om nu a fost descris un sindrom echivalent și nu sunt descrise
mutații ale oxitocinei sau receptorului său. Oxitocina și analogi sintetici sunt utilizați larg în
inducerea și menținerea travaliului. Un antagonist al receptorului de oxitocină (atosiban) este
folosit ca tocolitic, în tratamentul travaliului prematur. Ca neurotransmițător/ neuromodulator,
oxitocina are rol în integrarea funcțiilor olfactive și reproductive la rozătoare, influențând
interacțiunile sociale și de familie, inclusiv la om (legăturile între mamă-copil și între parteneri),
dar și procese cognitive și comportamente complexe, precum încrederea între indivizi. Acțiunile
specifice ale oxitocinei în creier sunt studiate intens, pentru dezvoltarea a noi aplicații
farmacologice în afecțiunile psihice, un număr dintre acestea fiind în prezent în faza de studii
clinice.
Sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) este
caracterizat de producerea și eliberarea AVP în circulație în ciuda hipo-osmolalității serice.
Simptomele și semnele clinice sunt secundare hiponatremiei și hipo-osmolalității, de tip
neurologic, însă nespecifice și variind în funcție de severitatea și viteza instalării hiponatremiei.
În cazul hiponatremiei ușoare/ moderate (131-134 mmol/ L, respectiv 126-130 mmol/ L),
instalate lent (>48ore), apar tulburări de mers, senzație de amețeală, disfuncție cognitivă. În
hiponatremia severă (<125mEq/ L) și/ sau brusc instalată apare alterarea stării de constiență și
convulsii, secundare edemului cerebral și hipertensiunii intracraniene, conducând la coma și
deces în lipsa tratamentului adecvat.
Mecanismele și cauzele SIADH includ:
- secreția ectopică a AVP: carcinoame cu celulă mică, pulmonare sau extra-pulmonare.
- mecanisme complexe, incluzând disfuncția osmoreceptiei și a barorecepției, răspuns
crescut renal la AVP: neurosarcoidoza hipotalamică, hemoragia subarahnoida, sindromul
Guillain-Barre, medicamente (citostatice – vincristina, vinblastina, clorpropamida,
carbamazepina, acidul valproic, antidepresive – SSRI și amitriptilina, morfina), droguri –
MDMA (Ecstasy).
Diagnosticul se bazează pe demonstrarea hiponatremiei (Na < 135 mmol/ L) și
hiposmolalității serice (<280 mOsm/ Kg), concomitent cu osmolalitate urinară inadecvată
(>100mOsm/ Kg). SIADH este una din cauzele rare de hiponatremie, de aceea trebuie făcut
diagnosticul diferențial cu alte cauze de hiponatremie, tratamentul diferind în funcție de
etiologie.
Tratament: Prioritatea este corectarea natremiei în cazurile severe, simptomatice și acute.
Se administrează inițial soluție salină hipertonă (3%), țintind o creștere de 0.5 mmol/L/oră,
maxim 10 mmol/L/24 ore a natremiei. Corecția prea rapidă duce la sindromul de demielinizare
osmotică (mielinoliză pontină centrală), cu consecințe grave și ireversibile/ puțin reversibile
(dizartrie, tulburări oculomotorii – diplopie, tulburări de mers, ataxie, alterarea stării de
constiență, paralizie acută, paralizie respiratorie, comă, deces). După managementul acut, scopul
este restabilirea balanței apei. Restricția hidrică cronică (aport controlat de lichide de 1-1.5 L/ zi)
ajută la corectarea hiponatremiei. La pacienții cu SIADH secundar secreției paraneoplazice a
AVP, tratamentul curativ al tumorii vindecă sindromul. Antagoniștii receptorului V2 al AVP
34
(tolvaptanul și conivaptanul) sunt utilizați în tratamentul SIADH primar și secundar (administrați
cronic atunci când tumora nu poate fi vindecată).
Bibliografie

1. Baylis, P. & Ball, S. în Endotext, Free Complet. Source Clin. Endocrinol. (2013).
2. Babey, M., Kopp, P. & Robertson, G. L. Familial forms of diabetes insipidus: clinical and
molecular characteristics. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 701–14 (2011).
3. Ball, S. în Endotext, Free Complet. Source Clin. Endocrinol. (2012).

35
 HIPOFIZA

Mădălina Mușat

Hipofiza sau glanda pituitară este considerată glanda dispecer a sistemului endocrin,
deoarece împreună cu hipotalamusul endocrin realizează coordonarea activităţii celorlalte glande
endocrine. Hipofiza este alcătuită din două unităţi anatomo-funcţionale: adenohipofiza (sau lobul
anterior, compus din pars distalis, lobul intermediar și pars tuberalis), şi neurohipofiza (alcătuită
din eminenţa mediană, infundibulul sau tractul neuro-hipofizar şi procesul infundibular sau lobul
posterior).

Embriologie
Adenohipofiza are origine ectodermală şi se dezvoltă ca o evaginare a orofarinx-ului
(punga lui Rathke) din care sub acțiunea secvențială a diferiților factori de transcriptie se
diferențiază celulele adenohipofizare: somatotrofe, lactotrofe și tireotrofe sub acțiunea Prop-1 și
Pit-1; dezvoltarea celulelor gonadotrofe este dependentă atât de Prop-1 cât și de factorul
steroidogenic SF-1 și DAX1, iar pentru dezvoltarea celulelor corticotrofe este esențial T-Pit.
Mutații sau disfuncții ale acestor factori în perioada embrionară duc la deficite selective sau
combinate ale hormonilor adenohipofizari sau la hipoplazie pituitară. Porțiunea din punga lui
Rathke adiacentă neurohipofizei generează la unele specii o unitate distinctă, numită lob
intermediar. La om lobul intermediar hipofizar este rudimentar, format din mici chisturi
delimitate de celule corticotrofe.
Vestigiile pungii lui Rathke pot persista sub osul sfenoid - hipofiza faringiană - care
conţine celule cu potenţial secretor şi generator de adenoame sau se pot constitui sub forma unor
zone chistice intrahipofizare.
Neurohipofiza are origine neuroectodermală. Se formează dintr-o evaginare a planşeului
ventriculului 3 și conţine în principal terminaţiile axonilor neuronilor hipotalamici din nucleii
supraoptic și paraventricular. Neurohipofiza depozitează şi eliberează neurohormonii
hipotalamici antidiuretic (ADH sau vasopresina) și ocitocina.

Anatomie
Hipofiza este un organ ovalar, cu dimensiuni de aproximativ 13 mm transversal, 9 mm
anteroposterior și 6 mm vertical care cresc în sarcina și la pubertate. Are o greutate de
aproximativ 600 mg şi este constituită din lobul anterior și lobul posterior. Este situată la baza
craniului în fosa pituitară (şaua turcească) a osului sfenoid, tapetată de dura mater. În porțiunea
superioară a fosei pituitare dura mater se reflectă pe tija pituitară care o străbate, generând
diaphragma sellae, cu rolul de a împiedica hernierea membranei arahnoide și pătrunderea LCR
în fosa pituitară.
Lateral de șaua turcică sunt situate sinusurile cavernoase prin care trec arterele carotide
interne şi nervii cranieni III, IV, VI şi ramurile oftalmică și maxilară din nervul V. Pereții anterior
și inferior ai şeii turceşti separă hipofiza de sinusul sfenoid, putând fi erodați de procesele
tumorale pituitare. Chiasma optică se află la 85% din indivizi superior de hipofiză, direct pe
diafragmul sellar și anterior de tija hipofizară. Extensia suprasellară a tumorilor hipofizare poate
afecta chiasma producând amputări ale câmpului vizual.
Hipofiza este conectată cu hipotalamusul prin tija hipofizară constituită din vasele
sistemului port hipotalamo-hipofizar, tractul hipotalamo-neurohipofizar (terminaţii nervoase care
ajung în lobul posterior) şi ţesut conjunctiv de susţinere.

33
 Vascularizaţie
Arterele hipofizare superioare cu originea în carotidele interne formează sistemul port
hipotalamo-hipofizar care asigură 80-90% din fluxul sangvin al lobului anterior. Hormonii
hipotalamici ajung în infundibul unde pătrund prin epiteliul fenestrat în capilarele sistemului
port. Capilarele confluează formând vasele portale lungi care străbat tija hipofizară şi se
capilarizează apoi din nou la nivelul pars distalis a lobului anterior. În acest fel este asigurat
transferul eficient al peptidelor hipotalamice care reglează funcția celulelor adenohipofizare.
Vasele portale scurte au originea în lobul posterior și asigură o conexiune directă între lobul
anterior şi cel posterior al hipofizei. Drenajul venos se face prin sinusul pietros superior şi
inferior în vena jugulară. Arterele hipofizare inferioare asigură în principal vascularizaţia
neurohipofizei.

Inervaţia
În timp ce neurohipofiza este bogat inervată prin tracturile supraoptico-hipofizar și
tubero-hipofizar care transportă neurohormonii ADH și ocitocina în lobul posterior,
adenohipofiza primeşte câteva fibre parasimpatice care sunt situate de-a lungul vaselor fără a
avea un rol major în reglarea funcţiei endocrine.

Histologie
Adenohipofiza este compusă din acini conţinând celule specializate în secreţia
hormonală. Diferenţierea specifică a diferitelor tipuri de celule secretorii depinde de intervenţia
în viaţa embrionară a unor factori de transcripţie care stimulează expresia diferenţiată a genelor
ce codifică hormoni.
Clasificarea celulelor hipofizare se face pe baza criteriilor de tinctorialitate clasică (în
funcţie de aspectul în coloraţia standard hematoxilina eozina H-E) sau pe criterii
imunocitochimice (cea mai practică, bazată pe identificarea produsului de secreţie). S-au descris
astfel:
- Celule somatotrofe, care secretă hormon de creștere (GH), sunt acidofile în coloraţia
standard cu H-E şi reprezintă aproximativ 50% din populaţia celulară hipofizară. Sunt
localizate în aripile laterale ale adenohipofizei, și se diferenţiază din celule stem a liniei
somatotrofe ce exprimă factorul de transcripţie Pit-1.
- Celulele lactotrofe secretă prolactina (PRL), sunt acidofile, răspândite în toată masa
glandulară şi reprezintă 9% din celulele adenohipofizare la bărbat sau femeia nulipară şi
până la 30% din populaţia celulară la femeile multipare. Proliferarea acestor celule în
timpul sarcinii sub acţiunea estrogenilor este răspunzătoare de creşterea volumului
hipofizei în sarcină.
- Celulele somatomamotrofe sunt similare celor somatotrofe, dar secretă atât GH cât şi PRL.
Aceste celule exprimă atât Pit-1 cât şi receptorul estrogen (ER)α, ceea ce le permite
diferenţierea spre secreţie de PRL si GH. Din ele printr-un factor represor al GH se vor
diferenţia celulele lactotrofe.
- Celulele tireotrofe: secretă hormonul tireotrop (TSH), hormon glicoproteic, ceea ce le face
bazofile și PAS pozitive. Reprezintă în mod normal sub 10% din celulele adenohipofizei,
dar se hipertrofiază intens în caz de insuficienţă tiroidiană primară. Pentru diferenţirea lor
din celulele somatomamotrofe sunt necesari factorii de transcripţie TEF, GATA-2 și
represorul secreţiei de GH.
- Celulele corticotrofe secretă proopiomelanocortină (POMC), precursor al hormonului
corticotrop (ACTH) și al peptidelor înrudite (α-MSH, β-lipotropină/ LPH, β-endorfine).
Din punct de vedere embriologic provin din lobul intermediar hipofizar şi se găsesc în aria
centrală a lobului anterior reprezentând 15-20% din celulele adenohipofizare; sunt celule
bazofile. Pentru diferenţierea acestor celule din celulele stem ale pungii lui Rathke sunt
34
 necesari factorii de transcripţie Tpit, Ptx, și proteinele CUTE.
- Celulele gonadotrofe secretă cei doi hormoni gonadotropi: foliculostimulant FSH şi
luteinizant LH. Sunt celule bazofile şi reprezintă aprox. 10% din celulele hipofizare;
Diferenţierea lor din celulele stem ale pungii lui Rathke este dependentă de factorii de
transcripţie SF-1 și GATA-2.
- Alte tipuri celulare: celulele foliculare sunt considerate a fi degenerate din celulele
secretante de hormoni și formează mici foliculi; celulele foliculostelate sunt celule de
susţinere ce înconjoară acinii glandei normale. Se recunosc prin imunoreactivitate pozitivă
pentru S100. Acestea sunt celule cromofobe în tehnica clasică de colorare, şi au fost
denumite „celule nule”.

Hormonologia
Hormonii secretaţi de adenohipofiză sunt:
- Hormoni peptidici: hormonul de creştere (GH) şi prolactina (PRL), derivaţii de
proopiomelanocortină (POMC): hormonul corticotrop - ACTH, lipotrop - LPH,
melanocitostimulator – MSH şi endorfine.
- Hormonii glicoproteici: gonadotropi (LH si FSH) şi tireotrop (TSH).
GH, PRL şi somatotropul corionic sau lactogenul placentar uman (CSH1/ hPL) sunt
hormoni înrudiţi care conţin în structura lor secvenţe de aminoacizi identice. GH si PRL îşi
exercită acţiunile prin intermediul unor receptori membranari specifici din familia receptorilor
pentru citokine.
Hormonul de creştere (GH) uman este un peptid cu 191 de aminoacizi. Circulă în plasmă
sub forma mai multor izoforme cu greutate moleculară diferită, rezultate din transcripţia
alternativă a genei GH 1 de pe cromozomul 17. GH acţionează prin intermediul receptorului de
membrană GHR. Efectele GH sunt metabolice şi de stimulare a creşterii lineare. O parte din
efectele sale metabolice care susţin procesul de creştere sunt mediate de factori de creştere
“insulin-like”, o familie de oligopeptide asemănătoare cu proinsulina ca secvenţă de aminoacizi,
cu afinitate slabă pentru receptorul insulinic. Dintre acestea, cel mai important este IGF-1 sau
somatomedina C, sintetizată în ficat şi la nivelul ţesuturilor periferice ca răspuns la acţiunea GH-
ului.
Acţiunile metabolice ale GH-ului sunt:
- stimularea sintezei proteice.
- mobilizarea grăsimilor din depozite în scopul furnizării energiei necesare sintezei
proteice.
- creşterea rezistenţei periferice la insulină printr-un efect de postreceptor (efect
hiperglicemiant).
- retenţie hidrosalină.
- stimulează α-hidroxilarea renală a vitaminei D (efect hipercalcemiant slab).
Acţiunile GH-ului mediate de IGF-1 sunt în principal acţiuni de stimulare a creşterii.
GH circulă în plasmă aprox. 50% sub forma legată de proteine specifice de transport
(GHBPs) care reprezintă o un fragment circulant din GHR și 50% sub formă liberă. GH are un
timp de înjumătăţire de 20-50 de minute și o secreție pulsatilă. Pentru aprecierea secreţiei de GH
nu este utilă o singură dozare plasmatică, ci efectuarea unei medii a 5–6 dozări pe parcursul
aceleiaşi zile (curba de GH).
IGF 1 are un timp de înjumătăţire mai lung, are o concentraţie mai stabilă și poate fi
utilizat ca marker al activității biologice a hormonului de creştere.

35
 Reglarea secreţiei de GH
Secreţia GH este pulsatilă observându-se creşteri ale valorii plasmatice la fiecare 2-4 ore,
în rest nivelul GH fiind foarte scăzut/ nedetectabil (2). Acest ritm ultradian este rezultatul
interacţiunii dintre doi neurohormoni hipotalamici: somatoliberina (growth hormone releasing
hormone/ GHRH) și somatostatina. GHRH stimulează sinteza și secreţia de GH (Fig. 1) prin
intermediul receptorului sau cuplat cu proteina G, ce utilizează AMPc pentru stimularea celulelor
somatotrofe. Administrarea de GHRH la indivizi sănătoşi este urmată de creşterea secreției de
GH care atinge nivelul maxim în 30 min. şi se menţine 60-120 de min (testul la GHRH).
Somatostatina inhibă atât secreția bazală de GH, cât și cea stimulată de GHRH sau de
Ghrelină. Somatostatina este esențială pentru pulsatilitatea secreţiei de GH. Secreţia de
somatostatină este stimulată de creşterea concentraţiilor serice de GH si IGF-1, dar și de GHRH.
Analogi sintetici ai somatostatinei sunt folosiţi în tratamentul tumorilor secretante de GH.
Ghrelina, un hormon secretat primar în stomac, dar și în nucleul arcuat al
hipotalamusului este cel mai puternic secretagog al hormonului de creştere uman. Efectul de
stimulare a GH pare să fie atât unul direct prin intermediul receptorilor de ghrelină de pe celula
somatotrofă, cât și indirect, prin declanşarea secreţiei de GHRH. Mai mult decat atât, nivelul
plasmatic de ghrelină scade ca urmare a eliberării de GH, ceea ce indică o ansă de feedback
gastro-hipofizar. În afara efectului de stimulare asupra GH, ghrelina are și efect de stimulare a
apetitului, a secreţiei de insulină şi a eliberarii de ACTH si PRL.
O serie de alţi factori neurologici și metabolici sunt de asemenea implicaţi în reglarea secreţiei
GH (vezi Tabel 1).

Tabel 1. Reglarea secreției de GH

după Endocrinologie clinică D. Grigorie, 2008
Factori Stimulatori
NEUROGENI  Somnul (fazele III, IV cu
maximum de secreție la
aprox. 3-4 ore de la
instalarea somnului)
 Stres-ul (intervenții
chirurgicale, traume, efort
fizic intens, sepsis)
 Agoniști α-adrenergici
 Antagoniști β-adrenergici
 Agoniști dopaminergici
METABOLICI  Hipoglicemia
 Scăderea concentraţiei
plasmatice de AG liberi
 Aminoacizii (L-Arg)
 Malnutriţia/ Anorexia
HORMONALI  GHRH
 Ghrelina
 Estrogeni
 Glucagon
 Glucocorticoizi efect acut  Glucocorticoizi în exces
Inhibitori
 Somnul (REM)
 Deprivarea emoţională
 Agonişti
betaadrenergici
 Hiperglicemia
 Creşterea concentraţiei
plasmatice de AG
liberi
 Obezitatea
 Somatostatina
 IGF I
 Deficitul/ excesul de
hormoni tiroidieni
cronic
 Calcitonina

36
 Secreția de GH crește la pubertate și scade la vârstnic, la vârsta mijlocie fiind la nivel de
15% față de pubertate.
Prolactina, polipeptid cu 198 de aminoacizi și structură similară cu GH în proporţie de
16% este sintetizată și secretată de celulele lactotrofe hipofizare. Acţiunile prolactinei se exercită
în principal la nivelul ţesutului mamar: alături de estrogeni, progesteron, hPL, insulina, cortizol
și hormoni tiroidieni, PRL stimulează dezvoltarea sânului în timpul sarcinii; iniţiază lactaţia
postpartum, care apoi este menţinută reflex, prin alăptare.
Prolactina are receptori membranari și în alte țesuturi, însă rolul fiziologic la aceste
niveluri este puţin cunoscut.
Excesul secreţiei de prolactină, atât cel fiziologic din sarcină cât și cel patologic, inhibă
axa hipotalamo-hipofizo-gonadală, atât prin inhibiţia directă a secreţiei pulsatile a GnRH la
nivelul hipotalamusului, cât și prin efect direct inhibitor al PRL asupra celulelor gonadotrofe
hipofizare, dar și prin blocarea efectului gonadotropilor la nivel gonadal. Nivelul seric bazal al
prolactinei este de aprox. 10-25 ng/ ml la femei și 10-20 ng/ ml la bărbați.

Fig. 1 Reglarea secreției hormonilor hipofizari. HT - hipotalamus, HF - hipofiza, GH -

hormon de creștere (growth hormone), IGF1 - factor de creștere asemănător insulinei
(insulin-like growth factor), STS - somatostatina, GHRH- hormonul eliberator al GH,
PRL-prolactina, DP - dopamina, TRH - tireoliberina, ACTH - hormon adrenocorticotrop,
CRH -corticoliberina, DHEAS - dehidroepiandrosteron sulfat, TSH - hormonul tireotrop,
T3 - triiodotironina; T4 - tiroxina, FSH - hormonul foliculostimulant, LH - hormonul
luteinizant, GnRH - gonadoliberina, E 2- estradiol

Reglarea secreţiei
Prolactina are un ritm de secreţie ultradian, înregistrând în jur de 14 pulsuri în 24 ore.
Prolactina este unică între hormonii adenohipofizei prin faptul că se află predominant sub
control inhibitor hipotalamic prin dopamina secretată în sistemul tubero-infundibular. Dopamina
ajunge la celulele lactotrofe prin sistemul port hipotalamo-hipofizar și inhibă secreţia de PRL
prin legare de receptorii D2 de pe lactotrofele hipofizare. Substanţele care blochează receptorii
dopaminergici stimulează eliberarea de prolactină. GABA este un alt inhibitor al secreţiei de
prolactină.
Factorii care stimulează eliberarea de PRL sunt: TRH, VIP și serotonina, rolul lor
fiziologic la om nefiind bine cunoscut. Estrogenii cresc exprimarea genei PRL, fiind
răspunzători de creşterea prolactinemiei în timpul sarcinii.
Suptul în postpartum, stimularea mameloanelor și iritaţia peretelui toracic cresc secreţia
de prolactină la femei, iar stress-ul reprezintă un stimul al PRL atât la femei cât și la bărbaţi.
Secreţia de PRL este de asemenea crescută în timpul somnului și al actului sexual.
37
 Întreruperea legăturii dintre hipotalamus și adenohipofiză (sd. de izolare hipofizară),
produce hiperprolactinemie. De asemenea, administrarea unor agenți farmacologici care
interferă cu sinteza dopaminei: fenotiazine (domperidom), butirofenone (haloperidol),
benzamide (metoclopramid, sulpirid, domperidon), opiacee, antidepresive. Deficitul de hormoni
tiroidieni induce stimularea secreției de PRL via TRH, iar administrarea estrogenilor stimulează
direct sinteza de PRL.
Hormonul corticotrop (ACTH). ACTH-ul este sintetizat în celulele corticotrofe ca parte a
unei molecule-precursor, proopiomelanocortina (POMC), care este clivat enzimatic în beta
lipotropină (b-LPH 91 de aminoacizi) și ACTH (39 de aminoacizi). În rudimentul lobulului
intermediar la om ACTH-ul este clivat în α-MSH (aac.1-13) și CLIP (aac.18-39), iar β-LPH este
clivat în γ-LPH și β-endorfine.
Acţiunile ACTH-ului: ACTH stimulează sinteza și secreţia de cortizol de la nivelul
cortexului adrenal, iar stimularea cronică cu ACTH induce hipertrofia corticosuprarenalei.
ACTH acționează prin intermediul receptorului său cunoscut sub numele de receptorul pentru
melanocortina 2, din familia receptorilor cuplați cu proteina G, care stimulează steroidogeneza
adrenală. De asemenea, ACTH, prin intermediul MSH realizează și pigmentarea tegumentelor.
Reglarea secreţiei de ACTH are următoarele caracteristici:
- Ritm circadian dependent atât de ritmul somn-veghe cât și de ciclul luminii cu un vârf al
secreţiei între 6 și 9 a.m. după care secreţia scade până la minim la orele 23-2, în timpul
somnului. Ritmul circadian este mediat de către nucleul suprachiasmatic prin generarea
de proteine periodice (PER1-3, CLOCK/ BMAL1 și CRYPTOCHROME) ca răspuns la
stimulul luminos transmis de tractul retinohipotalamic. Ritmul circadian de secreţie a
ACTH/ cortizol suferă perturbări la persoanele care lucrează în schimburi de noapte sau
călătoresc frecvent între zone cu fus orar foarte diferit.
- Ritm ultradian cu vârfuri corespunzătoare de cortizol, stimulate de efort fizic,
hipoglicemie, ADH.
- Este stimulată de stres (inclusiv de puncţia venoasă), prin intermediul CRH și ADH.
- Controlul multihormonal al secreţiei.
CRH stimulează secreţia pulsatilă de ACTH și sinteza POMC. Arginin vasopresina (AVP
sau ADH) este un stimulator slab, dar potenţează acţiunile CRH-ului. GHRH și Ghrelina
stimulează eliberarea de ACTH ca răspuns la hipoglicemia indusă. O serie de alți hormoni au
fost implicaţi în reglarea secreţiei de ACTH: catecolamine, angiotensina II, serotonina,
oxitocina, peptidul atrial natriuretic (ANP), colecistokinina, VIP.
Cortizolul și glucocorticoizii sintetici inhibă transcripţia genei POMC. Citokine
proinflamatorii ca Leukaemia Inhibitory Factor (LIF), interleukine (IL-1, IL6 și IL-2) stimulează
transcripţia genei POMC, sinergic cu CRH. Probabil ca acesta reprezintă o cale de feedback între
sistemul imunitar și axa hipofizo- CSR. Opiaceele și peptidele opioide endogene reprimă
eliberarea de ACTH.
- Sistemul endocanabinoid reprimă secreţia bazală și stimulată a ACTH.
Hormonii glicoproteici ai adenohipofizei sunt hormonul tireotrop (TSH) și gonadotropii:
LH (hormon luteinizant) şi FSH (hormonul foliculostimulant). Acești hormoni sunt alcătuiţi din
două subunităţi proteice, alfa şi beta, legate printr-o legătură necovalentă. Subunitatea alfa are
structură identică în toți hormonii glicoproteici (TSH, FSH, LH, și hCG); subunitatea beta diferă
la fiecare hormon, conferindu-le specificitatea biologică. Subunităţile peptidice sunt codate de
gene diferite și sintetizate separat, apoi unite; astfel, în circulaţie este secretată molecula intactă
a hormonului și un mic procent de subunităţi libere. Dintre subunităţile libere, în circulaţie
predomină subunitatea alfa, peptidul subunităţii beta fiind practic nedetectabil cu metodele
disponibile, ceea ce a sugerat rolul de etapă limitatoare al sintezei subunității beta.
TSH are o subunitate beta de 110 aminoacizi și 18 kD.

38
Acţiunile TSH-ului: sunt mediate de legarea subunitaţii beta de TSHR, receptorul membranar
cuplat cu proteina G specifică de la nivelul celulei tiroidiene. Efectele acestei stimulări sunt
reprezentate de:
- creşterea producţiei de AMPc și activarea fosfolipazei C.
- stimularea captării iodului din circulaţia sanguină în celulele foliculare tiroidiene împotriva
gradientului de concentrație.
- creşterea activităţii tiroperoxidazei cu stimularea iodinării tiroglobulinei.
- stimularea hidrolizei tiroglobulinei cu eliberarea consecutivă de hormoni tiroidieni;
- creşterea volumului și vascularizaţiei glandei tiroide prin stimularea sintezei ARNm și
proteinelor.

Reglarea secreţiei.
- Secreţia hipofizară de TSH este stimulată de hipotalamus prin TRH și inhibată de
somatostatina și dopamina. Somatostatina amplifică efectul inhibitor al hormonilor tiroidieni
asupra celulelor tirotrofe. Analogii de somatostatină ca octreotidul acetat este prin urmare
folosit în tratamentul adenoamelor secretante de TSH. De asemenea, agoniştii dopaminergici
ca bromocriptina inhibă secreţia de TSH iar antagoniştii dopaminergici ca metoclopramidul
stimulează secreţia de TSH, la indivizi sănătoşi. Bromocriptina s-a dovedit utilă în
tratamentul unor cazuri de adenom secretant de TSH.
- Hormonii tiroidieni reglează prin feedback negativ secreția de TSH. Astfel că în prezența
excesului de hormoni tiroidieni TSH-ul va fi supresat, și invers, la niveluri scăzute ale
hormonilor tiroidieni TSH plasmatic sunt crescute.
- Glucocorticoizii în exces afectează sensibilitatea hipofizei la acţiunea TRH-ului, scăzând
secreţia de TSH. Estrogenii cresc sensibilitatea celulelor tirotrofe la TRH: femeile au un
răspuns al TSH-ului la TRH mai mare dacât bărbaţii.
Gonadotropinele: LH și FSH sunt hormoni glicoproteici care stimulează funcţiile
gonadelor, atât pe cea endocrină cât şi gametogeneza.
Acţiunile gonadotropinelor hipofizare sunt mediate de legarea de receptori membranari
cuplați cu proteine G de la nivelul ovarelor și testiculelor.
În testicul, FSH-ul inițiază spermatogeneza prin stimularea secreţia de factor anti-
mullerian și androgen binding globulin de la nivelul celulelor Sertoli și LH-ul stimulează
secreţia de testosteron de la nivelul celulelor Leydig și menţine spermatogeneza.
În ovar, FSH-ul stimulează dezvoltarea foliculară, dar și secreţia de estrogeni. LH-ul
stimulează secreţia ovariană de precursori ai estrogenilor și progesteron, iar la mijlocul ciclului
menstrual vârful secretor al LH determină ovulaţia.
Nivelul plasmatic bazal al FSH și LH variază cu vârsta: este scăzut înainte de pubertate
printr-un factor inhibitor hipotalamic și crescut la femeile în postmenopauză din cauza
deficitului hormonilor ovarieni.
În timpul ciclului menstrual valorile serice ale FSH și LH variază. FSH-ul creşte lent în
prima parte a fazei foliculare, are un maxim în momentul ovulaţiei, concordant cu vârful de LH
și scade în faza luteală. În faza foliculară, LH creşte lent până la jumătatea ciclului când are loc o
creştere bruscă, stimulată de estradiol, atingând un nivel de vârf care declanşează ovulaţia;
nivelul plasmatic scade apoi în faza luteală.
Reglarea secreţiei de gonadotropi este dependentă de eliberarea pulsatilă a GnRH
hipotalamic. Caracterul pulsatil al secreţiei de GnRH este esențial pentru secreţia de
gonadotropine hipofizare: infuzia continuă cu GnRH duce în timp la abolirea secreţiei de LH și
FSH prin fenomen de “down regulation”.
Steroizii sexuali circulanţi exercită influenţe asupra secreţiei de GnRH și LH/ FSH atât
prin mecanism de feedback negativ cât și prin feedback pozitiv.
- Feedback-ul pozitiv: este o particularitate întâlnită doar la femei, la mijlocul ciclului
39
 menstrual, când acumularea de estrogeni peste o anumită concentraţie stimulează secreţia de
gonadotropi preovulator.
- Feedback-ul negativ: steroizii sexuali inhibă secreţia de gonadotrofine. În faza foliculară
precoce, dar și în faza luteală a ciclului menstrual, estrogenii și respectiv progesteronul
exercită un feedback negativ asupra gonadotropilor. Acelaşi efect îl exercită și testosteronul.
În afara steroizilor sexuali, mai există însă un inhibitor puternic al secreţiei de FSH: inhibina.
Inhibina este un polipeptid secretat de celulele Sertoli, respectiv celulele granuloase ovariene
care exercită un puternic efect de feedback negativ asupra secreţiei de FSH.

Imagistica

Rezonanţa magnetică nucleară este standardul de aur în imagistica glandei hipofize. În

imagini T1 ponderate fără substanţă de contrast adenohipofiza are intensitate similară cu a
substanţei albe corticale, iar în contrast cu aceasta, neurohipofiza apare alb strălucitor (datorită
granulelor neurosecretorii și fosfolipidelor) (Fig. 2 a,b).
După administrare de substanţă de contrast (gadolinium) se observă semnal intens la
nivelul hipofizei și al tijei pituitare. Hipofiza normală apare omogenă, cu conturul superior plan
sau uşor concav. Prezenţa tumorilor hipofizare este semnalată de hipointensitate a semnalului,
asimetria glandei sau a tijei. De asemenea, se pot aprecia extensia/ invazia sinusurilor
cavernoase sau chiasmei optice. (Fig. 2 c).

Fig. 2 a,b Aspectul normal al hipofizei la examinarea RMN; c. Aspect CT de macroadenom

hipofizar cu extensie supraselară și paraselară (a,b din colecția dr. D. Hortopan; c din
colecția dr. A. Dumitrașcu)

Tomografia computerizată poate aduce informaţii suplimentare privind calcificările

tumorale (ca în craniofaringiom), evidenţiază eroziuni osoase sau hiperostoza asociată
meningioamelor.
Radiografia de craniu profil centrată pe șaua turcească permite doar evaluarea indirectă a
mărimii și extensiei unui proces expansiv hipofizar, prin modificarea reperelor osoase ale fosei
pituitare. Nu poate furniza nicio informație despre conținutul sellar.
Patologia hipofizară cea mai frecventă la adulţi este reprezentată de tumorile hipofizare
(10-15% din tumorile intracraniene). Incidenţa anuală a acestora este de circa 2 cazuri noi la 100
000 de locuitori. La copii, patologia hipotalamo-hipofizară se datorează mai cu seamă
craniofaringioamelor și altor tumori hipotalamice.
Studiile de necropsie arată o frecvenţă a leziunilor hipofizare mici, sub 6 mm până la
11% din cazuri la care nu se bănuia o boală hipofizară în timpul vieţii.

40
 Tumorile hipofizare sunt în marea majoritate a cazurilor adenoame, adenocarcinoamele
hipofizare fiind mai degrabă o excepţie, și sunt clasificate astfel doar în prezenţa metastazelor în
afara SNC.
Cele mai frecvente tumori hipofizare secretante sunt prolactinoamele (30%), urmate de
somatotropinoame (20%), corticotropinoame (10%), tireotropinoame, gonadotropinoamele fiind
extrem de rare. Adenoamele clinic nesecretante - sunt reprezentate de fapt de o diversitate
imunohistochimică: adenoame care secretă gonadotrofine, subunitaţi alfa, ori GH sau ACTH,
fără efect biologic sau adenoame nule.
Din perspectiva mărimii deosebim:
- Microadenoame cu diametrul < 1 cm, au în general manifestări clinice legate de
hipersecreţia endocrină și nu produc insuficiența hipofizară multiplă sau sindrom
compresiv tumoral.
- Macroadenoamele au diametrul > 1 cm și dacă se extind în afara limitelor şeii turceşti
produc modificări sellare și tulburări de câmp vizual, precum şi grade variate de
insuficienţe hormonale, direct proporţionale cu dimensiunile tumorii.

Etiopatogenie
Adenoamele hipofizare sunt în majoritatea lor apariții sporadice, care se dezvoltă dintr-
un singur tip celular. Studiile genetice au arătat ca majoritatea adenoamelor sunt monoclonale,
rezultate din dobândirea unor mutații noi în celulele de origine, care se dezvoltă preferențial. În
ciuda cercetării extensive, nu s-a identificat încă o mutație singulară sau un unic defect
molecular care să fie responsabil de geneză tumorală hipofizară sau să servească drept factor
predictiv pentru evoluţia tumorală ori pentru terapie genică.
Unele gene nou izolate din tumorile hipofizare par să aibe un rol patogenic:
- PTTG (pituitary tumor transforming gene), oncogenă cu expresie crescută în unele dintre
aceste tumori, codifică securina umană ubicuitar implicată în reglarea ciclului celular.

- PTAG (pituitary tumor apoptosis gene), gena supresor are expresie deficitară într-o
proporţie din adenoamele hipofizare.
- mutaţie punctiformă în subunitatea alfa a proteinei Gs, având drept consecință activarea
autonomă a creşterii și funcţiei celulelor somatotrofe a fost identificată la 30-40% din
cazurile de adenoame secretante de GH și într-o proporţie mai mică în alte tipuri
tumorale.
- Pierderea heterozigozității la nivelul cromozomului 11q13 și 11q9 a fost demonstrată la
aproximativ 20% din tumorile hipofizare secretante de GH, PRL, ACTH, mai ales la cele
cu agregare familială.
În afara unei mutații punctiforme din celulele de origine, există tot mai multe dovezi ale
implicării unor factori de creștere care stimulează mitoza celulelor hipofizare (Tabel 2).

Tabel 2. Factori etiopatogenici implicaţi în tumorigeneza hipofizară după Grigorie 2008

Proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, p18, p16, p27, nm23, Rb, ciclina D, ciclina
E
Proteine apoptotice: PTAG, p53
Factori de creştere și receptori ai lor: FGF-2, ptd-FGFR4, VEGF, EGF, ERBB2, NGF&
p75NGFR, TGF/ ß, IL6
Transductori de semnal: proteine G (Gs, Gi2), CREB, RAS, protein kinaze (PRKAR1A,
PKB, PKC)
Dereglări ale feedback-ului de secreţie hormonală: CRH-R, ACTH-R, 11betaHSD2,
GHRH, GHS-R,GH-R, IGF1-R, ER, PRL-R, D2R
Gene supresor tumorale: MEN 1, MEG3, DICER1
41
 Majoritatea adenoamelor hipofizare sunt sporadice și doar o minoritate au un caracter
ereditar.
La cele din urmă etiopatogenia tumorilor hipofizare este certă sunt sindroamele familiale
de neoplazii endocrine multiple:
- Sindromul MEN1 (multiple endocrine neoplasia 1) are o incidența de 0.25%, transmitere
autozomal dominantă și se datorează unor mutaţii germinale inactivatoare la nivelul
genei supresoare tumorale MENI (11q13) care predispune la apariţia de adenoame
paratiroidiene, insulare pancreatice și hipofizare la 40% din aceşti pacienţi, din care cel
mai frecvent tip este prolactinomul.
- Sindromul MEN4 are fenotip similar cu MEN1, dar defectul genetic este pe cromozomul
12p13 în gena CDKNIB care codifică o proteină reglatoare a progresiei ciclului celular,
p27.
- Sindromul Carney (tumori endocrine: testiculare, suprarenale sau hipofizare,
hiperpigmentare cutanată punctată, mixoame) asociază mai frecvent acromegalie și se
datorează unor mutaţii la nivelul genei PRKAR1A codante a regiunii reglatorii a
proteinkinazei A generatoare de funcţie kinazică constitutiv activă.
- Adenoamele hipofizare familiale izolate (FIPA) recunosc pierderea heterozigozităţii la
nivelul 11q13. Recent, în această zonă de interes a fost descrisă gena AIP (aryl-
hydrocarbon receptor interacting protein) ale cărei mutaţii au fost demonstrate la circa
15-20% din pacienţii cu tumori hipofizare familiale izolate.
- Sindromul McCune Albright (displazie osoasă poliostotică, hiperpigmentare cutanată
localizată, adenoame somatotrope, corticosuprarenale și autonomie funcţională ovariană)
se datorează inactivării activitaţii GTP-azice a Gsα, cu producţie constitutiv activă de
AMPc.

Clinica tumorilor hipofizare

Se exprimă prin:
- Semne legate de masa tumorală
- Semne specifice unui exces hormonal
- Semne ale unor insuficienţe hormonale cauzate de compresia țesutului hipofizar normal
peritumoral sau a tijei pituitare
Sindromul tumoral
- Cefaleea frontală/retroorbitală/parietală, uneori cu caracter migrenos este relativ
frecventă și este datorată tensionării durei mater care acoperă în partea superioară şaua
turcă sau, mai rar, hidrocefaliei.
- Sindromul optochiasmatic constă în reducerea câmpului vizual. Modificarea specifică
dată de adenoamele hipofizare este hemianopsia bitemporală. Aceasta poate debuta cu
amputarea mai discretă a cadranelor temporale dinspre superior spre inferior, afectând
iniţial percepţia luminii roşii. Uneori pacienții se pot prezenta cu scotoame sau pierderea
vederii la unul dintre ochi. Orice modificare de câmp vizual sau acuitate vizuală
nejustificată de alte cauze, necesită o explorare neurooftalmologică și neuroradiologică
(CT, RMN) pentru evidenţierea unui posibil adenom hipofizar.
- Invazia sinusului cavernos în tumorile hipofizare extinse paraselar poate duce la pareza
nervilor cranieni III, IV și VI cu ptoza palpebrală și diplopie, sau afectarea lobului
temporal și epilepsie temporală.
- Extensia inferioară a tumorii în sinusul sfenoid creează o soluţie de continuitate cu
spaţiul subarahnoidian, care va duce la rinoree cu LCR manifestată în mod specific la
flexia capului și trunchiului.
- Compresia structurilor hipotalamice generate de extensia unei tumori hipofizare gigante
se întâlnește rar, de obicei manifestându-se prin diabet insipid sau obezitate hipotalamică.
42
 Mai rar, în alte tipuri de tumori selare pot apare tulburări de termoreglare, tulburări ale
apetitului sau mecanismului setei, tulburări de somn, de comportament, disfuncții
vegetative.
- Extensia unei tumori selare în masa cerebrală poate fi însoțită de afectarea lobului frontal
(anosmie, tulburări de personalitate) ori a altor centrii nervoși (demență, psihoză, crize
epileptice gelastice). Aceste manifestări nu sunt în general prezente în tumorile benigne
adenohipofizare.
- Compresia ţesutului hipofizar sănătos şi asocierea insuficienţei hipofizare, cu pierderea
graduală a liniilor hipofizare.
- Compresia la nivelul tijei hipofizare cu insuficienţă panhipofizară, diabet insipid şi
hiperprolactinemie funcţională.
- Modificările radiologice ale şeii turceşti. Lărgirea diametrelor şeii turceşti, eroziuni ale
pereţilor acesteia sau dezorganizarea completă a reperelor osoase ale bazei craniului se
întâlnesc în adenoamele invazive localizat sau difuz.
Evaluarea sindromului tumoral hipofizar se face prin investigaţii imagistice (RMN, CT,
radiografie şa turcească) și examen oftalmologic (câmp vizual, acuitate vizuală, ex. fund de
ochi).

Hiperfuncţia hipofizară
Secreția excesivă a unuia dintre hormonii adenohipofizari se întâlnește în 60-70% din
tumorile hipofizare și se manifestă prin semne specifice hiperprolactinemiei sau hipersecreţiei de
GH/ACTH/TSH sau gonadotropi.

Insuficienţa adenohipofizară totală sau parţială poate coexista cu tumori hipofizare

funcţionale sau nefuncţionale sau poate avea o etiologie distinctă de cea tumorală.
Diagnosticul pozitiv:
- clinica sindromului de hipersecreţie
- teste paraclinice pentru evaluarea hormonală
- imagistica hipotalamo-hipofizară
- imunohistochimia tumorii.

Diagnosticul diferenţial
- alte cauze de modificări selare (constituţionale, empty sella, anevrism), (Tabel 3)
- al sindromului de hipersecreţie
- al insuficienţei hipofizare.

Tratament
Obiectivele tratamentului sunt
- corectarea hipersecreţiei
- prezervarea funcţiei normale hipofizare
- înlăturarea sau supresia dezvoltării adenomului hipofizar.
Mijloace:
1. Tratamentul chirurgical este tratamentul de primă intenţie în cazul adenoamelor hipofizare
funcţionale, cu excepţia prolactinoamelor, abordul transsfenoidal fiind procedura de elecție.
Abordul transfrontal este folosit mai rar, mai ales în cazul tumorilor cu extensie extrasellară.
Adenoamele sunt rezecate selectiv, ţesutul normal fiind identificat și conservat. Rata de
succes este de 90% pentru microadenoame în centrele neurochirurgicale cu experiență.
Complicaţiile majore apar în 5% din cazuri: rinoree cu LCR, meningită, hemoragii
postoperatorii, amputarea campului vizual. Diabetul insipid tranzitoriu poate apare între ziua 2-
14 post operator la 15% din cazuri. La 10% din cazuri apare SIADH cu hiponatremie
43
simptomatică între ziua 5-14 post operator. Hipopituitarismul post operator se întâlnește rar la
microadenoame, dar atinge o frecvenţă de 5-10% la macroadenoame.
2. Radioterapia hipofizei este în prezent terapie de rezervă adresată tumorilor recurente după
chirurgie sau celor care nu răspund la terapia medicamentoasă.
- Radioterapia convenţională cu raze X nu se mai utilizează în prezent
- Radioterapia cu surse de energie înaltă (accelerator linear) doza totală de iradiere 45-50Gy (1.8
Gy/ ședință). Prezintă avantajul localizării mai bune, și instalarea mai rapidă a răspunsului (2
ani).
Tabel 3. Procese înlocuitoare de spaţiu localizate în şaua turcică sau paraselar
Tumori
Adenoame hipofizare funcţionale/ nefuncţionale
Craniofaringiom
Cordom
Meningiom
Sarcom
Gliom
Germinom
Schvannom
Metastaze
Defecte congenitale
Gangliocitom
Hamartom hipotalamic
Hipofiza ectopică
Chisturi: Rathke, arahnoide, epidermoide/ dermoide
Varia
Anevrisme
Hipofizita
Sarcoidoza
Histiocitoza
Granuloame cu celule gigante
Infecții

Incidenţa hipopituitarismului atinge 50-60% la 5-10 ani. Efecte adverse acute: greaţă,
stare generală de rău, otită medie seroasă; cronice: hipopituitarism, leziuni ale nervilor optici,
comiţialitate, posibilitatea apariţiei unor tumori secundare, radionecroza ţesutului cerebral.
- Gamma-knife - radiaţie gamma (60Co) ghidată stereotactic prin CT: foloseşte o energie foarte
mare concentrată pe o arie limitată. Are localizare foarte precisă, permiţând iradierea tumorilor
hipofizare cu minima iradiere a structurilor înconjurătoare.
3. Tratamentul farmacologic este individualizat în funcţie de tipul adenomului
Urmărirea după tratament:
La 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală pacienţii vor fi evaluaţi:
- Reevaluarea sindromului de hipersecreţie (dozare de PRL, GH în OGTT, IGF1, Cortizol
liber urinar și teste de supresie)
- Reevaluarea funcţiei hipofizare pe liniile gonadică, tiroidiană și suprarenală
- Reevaluarea anuală pentru recidive (atât în cazul intervenţiei chirurgicale cât și în cazul
radioterapiei).
Evoluţia naturală a adenoamelor hipofizare este lentă, insidioasă, grevată de complicaţii,
rar existând posibilitatea remisiei spontane prin necroza adenomului. Uneori infarctizarea
adenoamelor poate îmbrăca un tablou clinic acut (vezi urgenţe).

44
 Hiperprolactinemia
Este cea mai frecventă hipersecreție hormonală hipofizară. Poate fi de origine tumorală
(prolactinom) sau reactivă, indusă de diverși stimuli ai lactotrofelor normale.
Prolactinomul este cea mai frecventă tumoră funcţională hipofizară și se dezvoltă din
celulele lactotrofe. Poate apărea sporadic sau în 20% din cazurile cu MEN1.
Clinica hiperprolactinemiei variază în funcţie de vârstă și sex, durata hiperprolactinemiei
și dimensiunile tumorii (când aceasta există).
Hipogonadismul indus de excesul de PRL poate îmbrăca aspecte diferite în funcţie de
vârsta de instalare:
- Pubertate intârziată la adolescent
- Sdr. amenoree secundară - galactoree- infertilitate la femeia matură
- Tulburări de dinamică sexuală și infertilitate la bărbatul adult
Femeile la menopauză și bărbații cu prolactinom au de obicei sindrom tumoral în
momentul diagnosticului cu cefalee și hemianopsie bitemporală, aceste manifestări fiind
dependente de dimensiunile tumorii care variază de la micro- la macroadenoame.

Forme clinice de prezentare

La femei amenoreea, oligomenoreea, anovulaţia sau infertilitatea există în 90% din
cazuri. Galactoreea se întâlneşte la un procent variabil, între 30-80%. Osteoporoza sexoidoprivă
poate fi în mod variabil prezentă.
Bărbaţii sunt diagnosticaţi mai frecvent cu macroprolactinoame și au în momentul
diagnosticului manifestările sindromului tumoral și al insuficienţei hipofizare pluritrope pe lângă
hipogonadism. Anamnestic se dezvăluie prezenţa de mulţi ani a hipogonadismului manifestat
prin scăderea libidoului și a potenţei, infertilitate, scăderea ritmului de creştere a părului facial.
Reducerea testosteronului plasmatic la nivele prepubertale în timp îndelungat poate de asemenea
induce scăderea densităţii minerale osoase/ osteoporoză.
Evoluția prolactinoamelor este lentă, existând date care susţin faptul că cele mai multe
microadenoame nu progresează spre macroadenoame.
Diagnosticul pozitiv este pus pe:
- Clinica hiperprolactinemiei
- Paraclinic: dozarea bazală de PRL. Hiperprolactinemia asimptomatică descoperită
întâmplător trebuie diferențiată de macroprolactinemie precum și de cauze iatrogene.
Rezultate fals pozitive ale dozării de prolactină se pot datora formelor polimere în care PRL
circulă legată de IgG (macroprolactinemia). Precipitarea prealabilă a serului cu
polietilenglicol înlătură aceste forme. O valoare a prolactinei de peste 150 ng/ ml este
sugestivă pentru un adenom hipofizar. Totuşi această valoare nu reprezintă un criteriu
obligatoriu, întrucât microprolactinoamele se pot manifesta cu orice nivel de
hiperprolactinemie. În prezenţa unui macroadenom hipofizar o valoare a prolactinei de peste
200 ng/ ml este diagnostică pentru prolactinom. Valori între 150 și 200 ng/ ml pot fi prezente
atât în prolactinoame cât și în adenoame hipofizare nesecretatante care comprimă tija
pituitară. Atunci când există o discrepanţă importantă între o valoare uşor crescută a
prolactinei în prezenţa unui macroadenom hipofizar e necesară redozarea prolactinei după
diluţia serului. Rezultate fals negative pot apărea la concentraţii foarte mari ale prolactinei de
peste 1000 ng/ ml din cauza saturării situsurilor de legare ale anticorpilor diagnostici (efect
hook).
De asemenea util în diferenţierea celor două tipuri de adenoame este un test terapeutic cu
agonişti dopaminergici. În cazul unui prolactinom, tratamentul ar scădea volumul tumoral la 6-
12 saptămâni. În absenţa reducerii masei tumorale, diagnosticul cel mai probabil va fi de adenom
nesecretant și indicaţia terapeutică va fi una chirurgicală.

45
- Evaluarea statusului GH-IGF1 este importantă la pacienţii cu hiperprolactinemie pentru
eventualitatea unei tumori secretante de GH și PRL, având în vedere că 50% dintre pacienţii
cu acromegalie au și hiperprolactinemie.
- Evaluarea neuro-oftalmologică.
- Imagistică: IRM/ CT hipofizar
- Imunohistochimia tumorii pozitivă pentru PRL se obţine doar postoperator în rarele cazuri
ale prolactinoamelor rezistente la tratamentul medical.
Diagnosticul diferenţial al prolactinomului se face cu alte cauze de HPRL (Tabel 4).

Tabel 4. Cauze de hiperprolactinemie după Grigorie 2008

Fiziologice
Somn
Exercițiu fizic
Stres psihic
Act sexual
Sarcină
Lactația
Afecţiuni hipotalamice:
Tumori (metastaze, craniofaringioame, germinoame, chisturi, glioame, hamartoame)
Boli infiltrative ca sarcoidoza, tuberculoza, histiocitoza X, granulomatoze
Pseudotumor cerebri
Iradiere craniană
Afecţiuni hipofizare:
Prolactinom
Acromegalie
Boala Cushing
Adenoamele nesecretante/ secretante de gonadotropi, Hipofizita limfocitară
Secţionarea tijei hipofizare
Alte afecţiuni cu compresia tijei hipofizare
sd. empty sella
alte tumori: metastaze intraselare, meningioame, germinoamele intraselare
boli infiltrative
Medicamente:
Antagonişti dopaminergici (neuroleptice, medicație psihotropă, inclusiv antidepresive,
metoclopramid)
Antihipertensive (metildopa, rezerpina, verapamil, labetalol)
Estrogenii
Opiaceele: apomorfină, heroină, metadonă, morfină
Cimetidină
Anticonvulsivante (fenitoina)
Anestezice
Agoniști colinergici
Alte situații patologice:
Hipotiroidismul primar
Insuficienţa renală cronică
Ciroza hepatică
Leziuni ale peretelui toracic, herpes zoster, etc.
Sindromul ovarelor polichistice
Crize epileptice
Macroprolactinemia
46
 Tratament
În cazul microprolactinoamelor la care nu se ţinteste revenirea fertilității, tratamentul nu
este obligatoriu, deoarece acestea arareori progresează spre macroadenoame. Totusi prevenția/
terapia osteoporozei sexoidoprive este necesară.
În cazul macroprolactinoamelor, obiectivele terapeutice sunt:
- Corectarea hiperprolactinemiei
- Normalizarea funcţiei gonadale
- Înlăturarea sau reducerea adenomului hipofizar
Tratamentul de primă alegere în prolactinoamele simptomatice este cel cu agonişti
dopaminergici care reuşesc să realizeze normalizarea PRL la 68%, reducerea dimensiunilor
tumorale la proporţie de 62% din pacienţi, rezoluţia defectelor de câmp vizual la 67%,
reversibilitatea menstruaţiei la 78%, revenirea fertilităţii la 53%, îmbunătăţirea funcţiei sexuale
la 67%, dispariţia galactoreei la 86%.
Pentru cazurile rezistente la agonişti dopaminergici se indică terapia chirurgicală,
radioterapia sau terapia oncologică.

A. Tratamentul medical
Agoniştii dopaminergici acţionează prin legarea de receptorii D2 de pe membrana
celulelor lactotrofe, ceea ce inhibă sinteza și secreţia PRL precum și proliferarea celulelor
lactotrofe. Aproximativ 20% din pacienți sunt rezistenți la tratamentul cu agoniști
dopaminergici, mai ales bărbați. În general tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici, după mese, și
crescut progresiv până la doza optimă. Scăderea PRL serice este rapidă și efectele clinice sunt
vizibile în câteva săptămâni. După 2 ani de tratament, la 10-15% din microprolactinoame, se pot
observa normoprolactinemii persistente și menstre ovulatorii după întreruperea tratamentului,
care în acest caz poate fi oprit.
Efectele secundare ale agoniștilor dopaminergici cele mai frecvente sunt: constipaţie,
dureri abdominale, greaţă, vomă, hipotensiune ortostatică, vertij și congestie nazală. Rareori sunt
severe și determină întreruperea tratamentului: halucinaţii, fibroză pleurală, aritmii cardiace,
leucopenie, trombocitopenie.
Există mai multe categorii de agonişti dopaminergici. Cei mai utilizaţi astăzi sunt
derivaţii de ergot, bromocriptina și cabergolina, și agonistul non-ergot quinagolid.
Bromocriptina este un alcaloid semisintetic derivat de ergotamină. Se administrează
zilnic, în una sau două prize, între 2.5 mg – 20 mg, determină o reducere promptă a nivelului
seric al PRL până la normalizare, urmată de reinstalarea menstrelor ovulatorii și dispariţia
galactoreei după 1-3 luni de tratament. La bărbaţi, libidoul, potenţa și spermograma sunt
restabilite prompt în majoritatea cazurilor. Reducerea volumului tumoral se realizează în 70-90%
din cazuri.
Cabergolina este un derivat natural de ergot, cu acţiune lungă. Este de obicei
administrată în doză de 0,25-1 mg de două ori pe săptămână, care poate fi crescută până la 4-8
mg/ săptămână în cazurile mai puțin sensibile. Are eficacitate superioară bromocriptinei și
reacţiile adverse sunt mult mai puțin frecvente și mai puțin severe. Studiile asupra pacienților cu
boala Parkinson în tratament cu cabergolina în doze>3 mg/ săptămână au identificat un risc
crescut de insuficiență tricuspitdiană, de aceea dozele mari de agonişti dopaminergici pe termen
lung necesită supraveghere ecocardiografică. Aceasta nu pare să fie prezentă în majoritatea
cazurilor în tratamentul prolactinoamelor unde dozele folosite sunt reduse.
Quinagolidul, un compus non-ergot, este eficace la doze de 0,15-0,75 mg/ zi. Are
eficacitate similară bromocriptinei, dar cu reacţii adverse mai reduse.

47
 B. Tratamentul chirurgical
Are indicație în prolactinoamele rezistente la agonişti dopaminergici sau în prezența
compresiei optochiasmatice ce nu se ameliorează după tratamentul medical, ori în cazul efectelor
secundare severe la agoniști dopaminergici. Hiperprolactinemia se ameliorează la 70% din
microprolactinoamele operate, dar la doar 30% din macroprolactinoame.
Un procent variabil între 7 și 50% din prolactinoamele rezecate chirurgical recidivează.
C. Radioterapia hipofizară - este în general limitată la o minoritate de pacienţi cu
macroadenoame rezistente sau maligne. Normalizarea prolactinei apare la o treime din pacienţi,
iar controlul creşterii tumorale poate necesita până la 20 ani după terapie.

Prolactinomul și sarcina
Consilierea femeilor de vârstă fertilă în privința restabilirii fertilității ar trebui efectuată
încă de la inițierea terapiei în prolactinom. După o terapie eficientă rata fertilității crește la 37-
81%. Pentru evitarea expunerii fătului la agoniști dopaminergici, se recomandă contracepție
mecanică timp de cel puțin 3 cicluri menstruale. Deşi agoniştii dopaminergici nu au fost
demonstraţi că ar avea efect teratogen sau advers asupra evoluţiei sarcinii, având în vedere că
traversează placenta, se opreşte adminstrarea de agonişti dopaminergici în momentul
diagnosticului sarcinii. Riscul expansiunii tumorale este mai mic de 5% în microprolactinoame,
dar este semnificativ mai mare 15-30% în macroadenoame care nu au avut rezecţie chirurgicală
sau radioterapie anterior sarcinii.
Pe toată durata sarcinii este necesară monitorizarea clinică, iar dacă apar cefalee și
redurecerea câmpului vizual, se vor efectua campimetrie computerizată și RMN hipofizar fără
substanță de contrast. În situaţia unei creşteri tumorale semnificative se poate opta între
reinstituirea terapiei cu agonist dopaminergic, naştere prematură sau întrerupere de sarcină, în
funcţie de vârsta sarcinii la momentrul evoluţiei tumorale.

Acromegalia și gigantismul
Acromegalia este o boala rară, având o prevalenţă de 6 cazuri la 100.000 și o incidenţă
anuală de 3-4 cazuri noi la 1 milion. Tabloul clinic este consecinţa excesului de GH care produce
consecutiv creşterea IGF-I. Apariţia acestui exces înaintea finalizării procesului de creştere
staturală va da naştere la gigantism, iar după închiderea cartilajelor de creştere va rezulta în
mărirea extremităţilor - acromegalie. Pe lângă modificarile scheletice, excesul de GH produce
tulburări metabolice și viscerale cu un impact major asupra morbidităţii și mortalităţii
pacienţilor.

Etiologie
Acromegalia și gigantismul sunt aproape întotdeauna consecinţa unor adenoame
hipofizare secretante de GH și doar rareori datorate hiperplaziei somatotrofe netumorale.
1. Adenoame hipofizare: somatotropinom pur, adenom mamosomatotrop sau mixte însumează
peste 99% din cazuri. Sunt cel mai adesea sporadice, şi doar în 5% din cazuri asociate cu
sindroame familiale: MEN1, sdr. Carney sau FIPA. Rareori adenomul hipofizar poate fi localizat
ectopic: sfenoidal sau în sinusurile parafaringiene.
2. Tumori secretante de GHRH- ectopic (sunt rare și induc hiperplazie somatotrofă netumorală).
Dintre acestea:
-mai mult de jumătate sunt tumori carcinoide neuroendocrine (bronșice, gastrointestinale/
pancreatice)
- 21% sunt tumori de insule pancreatice
- 7% sunt carcinoame pulmonare cu celule mici
- 3% sunt adenoame adrenale, carcinom medular tiroidian, feocromocitom
- hamartom, ganglioneurom hipotalamic, coristom (rare)
48
3. Secreţia ectopică de GH (din tumori ale pancreasului endocrin sau limfoame) este foarte rară.
Adenoamele secretante de GH sunt de obicei macroadenoame în momentul
diagnosticului şi foarte puţine (20%) sunt diagnosticate ca microadenoame. Din punct de vedere
imunohistochimic se deosebesc: somatotropinoame cu granule dense și cu granule rare, acestea
din urmă având un comportament mai agresiv (invazive, recidivante), iar aproximativ 25%
secretă atât GH cât și PRL: somatomamotropinoame, adenoame cu originea în celule stem
acidofile sau tumori mixte plurihormonale, secretante de GH, ACTH, TSH sau subunități alfa.

Patogenie
40% dintre adenoamele sporadice secretante de GH prezintă o mutaţie la nivelul proteinei
GS cu creşterea consecutivă a AMPc. În formele de acromegalie familiale, rare, se cunosc mutaţii
ale genelor: MEN1 (sdr. MEN1), CDKNIB (MEN4), PRKAR1A (sdr. Carney), AIP (acromegalia
familială izolată) SDHD (acromegalie și paraganglioame familiale).

Fiziopatologie
Acromegalia e caracterizată de o secreție autonomă de GH cu dinamică anormală: nu
răspunde la elementele de feedback negativ fiziologic (hiperglicemie, IGF1 plasmatic).
Administrarea de TRH și GnRH produc eliberare de GH, ceea ce nu se întâmplă normal.
Hipersecreţia de GH stimulează producţia de IGF-I cu creşterea nivelului său plasmatic.
Excesul de IGF-I promovează creşterea și proliferarea (sinteza proteică, ADN, ARN) cu
deformarea caracteristică a oaselor, cartilajelor și ţesuturilor moi, totodată cu visceromegalie.
Acţiunile directe ale GH asupra metabolismelor intermediare produc perturbări ale acestora
(hiperglicemie, hipertrigliceridemie, hipercalcemie), la randul lor generatoare de complicații:
diabet zaharat, ateroscleroză, boala cardiacă ischemică, litiaza renala.

Clinica
În formele sporadice vârsta la debutul bolii este in jurul a 40 ani, iar evoluţia până la
diagnostic e de 5-10 ani. In formele familiale vârsta medie la debut este de 25 de ani. Incidenţa
pe sexe este aproximativ egală. Manifestările clinice din acromegalie, sunt cuprise in Tabel 5.

Tabel 5. Manifestări clinice în acromegalie după Grigorie 2008

Tegumente Groase, „cărnoase”, hiperhidroza, seboree,
pliuri tegumentare ingroşate, acantosis
nigricans
Musculoscheletal Lăţirea extremităţilor, artralgii, artroze,
cifoză, malocluzie dentară, deformari
toracice, exostoze, miopatie proximală
Respirator Apnee de somn
Cardiovascular HTA, cardiomiopatie, HVS, boala cardiacă
ischemică
Digestiv Macroglosie, macrocheilie, hepato-
splenomegalie, polipi colonici
Renal Litiază renală
Reproductiv Impotentă, amenoree, infertilitate
Neurologic Sdr.de canal carpian
Endocrin Guşă, galactoree, hipopituitarism
Metabolic Diabet zaharat sau toleranţă alterată la
glucoză
Hipertrigliceridemie
Hipercalcemie/hipercalciurie
49
 Sdr. compresiv tumoral Cefalee
Defecte de câmp vizual
Pareze de nervi cranieni
Deformarea peretilor seii turcice

Simptomatologia se instalează insidios, nespecific: cefalee, astenie fizica pana la letargie,

poliartralgii, acroparestezii, sdr. de canal carpian, scăderea libidoului, oligo-amenoree. Uneori
boala evoluează nediagnosticată până in momentul apariţiei complicaţiilor. In momentul
diagnosticului, majoritatea pacienţilor au manifestări clinice determinate de masa tumorală,
hipofuncţia hipofizară si excesul de GH. Cele mai frecvente manifestări clinice sunt datorate
excesului de GH. Afectarea ţesuturilor moi produce modificări fizionomice (faciesul
acromegalic): bose frontale proeminente, largirea piramidei nazale, prognatism mandibular,
macrocheilie, astfel încât pacienţii ajung în timp să semene „mai mult între ei decat cu propria
familie” (Fig. 3).

Fig. 3 Evolutia aspectului facial in acromegalie (colectia dr. M. Mușat)

Complicaţii
Dacă excesul de GH nu este controlat terapeutic, speranța de viață a pacienților se reduce
cu circa 10 ani. Mortalitatea creşte de 3 ori în acromegalia netratată prin complicațiile
cardiovasculare și cerebrovasculare, boli respiratorii si neoplasme.
Complicaţii cardiovasculare:
- Hipertensiune arteriala secundara
- Boala cardiaca ischemica
- Cardiomiopatie hipertrofica, cu disfunctie diastolica
- Aritmii, insuficiente valvulare
- Insuficientă cardiacă
- Boli cerebro-vasculare
Complicaţiii endocrino-metabolice:
- Rezistenţa la insulină cu scăderea toleranţei la glucoză;
- Diabet zaharat secundar apare la 25% din pacienti
- Hipertrigliceridemie
- Hipogonadism hipogonadotrop
- Insuficienta tiroidiana si corticotropa se intalnesc mai rar
- Asocieri MEN 1: hiperparatiroidism, tumori pancreatice
Complicaţii respiratorii:
- Sindromul apneei de somn obstructivă si centrală apare la 60% din pacienti.
50
 Complicaţii ale metabolismul calcic si osos:
- Hipercalcemie prin creştere a absorbţiei calciului si a eliminarii lui urinare ca urmare a
stimularii 1-hidroxilazei renale cu creşterea consecutivă a calcitriolului.
- Artropatii cu pirofosfat datorate creşterii reabsorbţiei tubulare a fosfaţilor.
- Artropatii degenerative
- Discopatii calcificate
Complicaţii neuromusculare
- Miopatie;
- Compresia rădăcinilor nervilor spinali cu sd. amiotrofic consecutiv, sd. tunel carpian
Polipoză colonică si neoplazii digestive. S-a raportat o incidentă crescută a polipilor si
neoplaziilor colonice la pacientii cu acromegalie dar legătura cauzală nu a fost bine stabilită.
Urmărirea colonoscopică a acestor pacienţi trebuie incepută la vârsta de 40 ani.

Laborator
- glicemie crescută a jeun/ postprandial
- insulina crescută
- fosfor crescut
- posibil hipercalcemie cu calciurie crescută.
Diagnosticul hormonal se bazează pe testul de supresie a GH la hiperglicemia provocată
de administrarea a 75g glucoză: la normal hiperglicemia supresează secreţia de GH <1 ng/ ml,
supresie care nu se produce in acromegalie. Cu metode mai sensibile de dozare (IRMA), pragul
supresiei normale a GH a fost coborat la 0.4ng/ ml.
Profilul de GH pe 24 de ore (5 probe in 12 ore) poate înlocui testul de supresie la
pacienţii diabetici. O medie a valorilor de GH peste 2,5 ng/ ml este definitorie pentru
acromegalia activă.
Dozarea IGF-I plasmatic, cu valori crescute pentru varsta si sex, are valoare de
confirmare. Dozarea GH bazal sub 0,4 ng/ml in prezenţa IGF1 normal exclude
acromegalia.
Rareori este necesara dozarea de GHRH, doar atunci cand nu se evidentiaza imagistic
adenom hipofizar.

Imagistica
- RMN/ CT hipofizar cu substanţă de contrast evidenţiază tumora (cel mai adesea
macroadenom) şi descrie raporturile anatomice cu ţesuturile învecinate.
Diagnosticul imunohistochimic confirmă caracterul secretant al tumorii pozitivă pentru
GH sau GH si PRL.
Radiografiile osoase (craniu, membre, coloana) pot evidentia modificarile generate de
hipertrofia osoasă: prognatismul, lărgirea sinusurilor frontale si maxilare, hiperostoză frontală,
deformarea in mănunchi a vârfurilor falangelor, modificări chistice ale oaselor distale carpiene,
precum si consecinte ale prezentei unui macroadenom hipofizar: lărgirea seii turcice, eroziuni ale
peretilor ososi ai acesteia.

Diagnostic diferenţial
Diagnosticul diferenţial constă in diagnosticul formei etiopatogenice.
Secreţia ectopică de GH sau GHRH se întâlneşte foarte rar si este este suspectată atunci
când nu se poate demonstra imagistic un adenom hipofizar sau histologia hipofizară evidenţiază
hiperplazie in absenţa unui adenom. Dozarea de GHRH împreună cu imagistica toraco-
abdominală pot identifica drept cauză secreţia ectopică dintr-o tumoră pulmonară sau pancreatic.

51
 Tratament
Este obligatoriu prin natura complicaţiilor bolii.
Obiective:
- indepărtarea tumorii/oprirea cresterii tumorale;
- controlul secreţiei de GH;
- menţinerea funcţiei hipofizare normale
- scăderea incidenţei complicaţiilor si a mortalitatii

Criteriile de apreciere a răspunsului optim la terapie au evoluat continuu, deoarece valorile GH

considerate normale in trecut s-au dovedit a fi asociate cu cresterea mortalitatii la pacienti cu
acromegalie.
În prezent criteriu de control al bolii este IGF1 normal pentru vârsta si sex si GH mai mic
de 1 ng/ ml dintr-o probă oarecare sau GH< 0.4 ng/ ml la testul de supresie în hiperglicemie
provocată. Atunci când există discrepanţe între IGF1 si GH, o valoare medie a unei curbe de GH
obţinută la 4-5 determinări în cursul a 24 de ore mai mică de 2.5 ng/ ml este considerată
normală.
Tratamentul chirurgical transsfenoidal este de primă alegere atunci când tumora este
rezecabilă și există un neurochirurg experimentat. Rata vindecării variază foarte mult în funcţie
de experienţa centrelor, fiind între 40-90% pentru microadenoame, respectiv sub 50% pentru
macroadenoame.
Abordul transfrontal este necesar în unele cazuri de macroadenoame cu extensie
extraselară si are o rată de succes mai mică cu mai multe efecte adverse. Chiar după un inițial
succes terapeutic, recurenţa bolii poate apărea la 30% din pacienți.
Tratament medical este de a 2a intenţie după chirurgie, dar poate fi si de primă intenţie,
atunci când pacientul refuză intervenţia sau prezintă contraindicaţii operatorii.

Analogii de somatostatină
Octreotid - acetat, analog al somatostatinei cu timp de injumatatire lung scade nivelul
GH şi IGF-I la 70% din cazuri, până la normalizare la 25% la pacienţii naivi. S-a raportat si
reducerea volumului tumoral în grade variabile la 80% dintre pacienţi, efect care devine aparent
după primele 3 luni de tratament.
Dozele de octreotid sunt cuprinse între 50-200μg x 3/ zi cu maxim pana la 1500 mcg/ zi
la administrarea s.c. utilizată în trecut. În prezent se utilizează preparatul depot octreotid-LAR
10-40 mg i.m. o dată la 4 săptămâni.
Indicaţiile sale sunt reprezentate de tratamentul pacienţilor cu tumori nerezecabile sau cu
răspuns incomplet la tratamentul chirurgical, sau postradioterapie în perioada până la instalarea
efectelor. După radioterapia hipofizară tratamentul cu analogi de somatostatină va fi întrerupt
anual pentru reevaluarea efectelor radioterapiei.
Tratamentul este scump, şi administrat cronic prezintă reactii adverse ca litiaza biliară, alterarea
tranzitului intestinal, uneori agravarea diabetului zaharat.
Lanreotid SR este un alt derivat de somatostatină ce se administrează în doze de 30 mg
i.m. la fiecare 7/10/14 zile sau în forma s.c. Lanreotid Autogel 60-120 mg la 4 săptămâni.
Pasireotid/ (SOM23) analog de somatostatină cu afinitate pentru o gamă mai largă de
receptori somatostatinergici a demonstrat in studii clinice superioritatea faţă de octreotid/
lanreotid în acromegalie.
Agoniştii dopaminergici sunt mai puţin eficace in acromegalie decât in prolactinoame,
dar pot fi utilizaţi mai cu seamă la pacienţi cu IGF1 sub dublul normalului sau in prezenţa unei
tumori cu secreţie mixtă de GH si PRL in asociere cu analogi de somatostatin. Dozele sunt
cuprinse între 10-60 mg/ zi de bromocriptină, respectiv 1.5-3.5 mg de cabergolină săptămânal,
aceasta din urmă fiind mai eficientă.
52
 Antagoniştii de receptor pentru GH (pegvisomant) blochează legarea GH de receptorii
periferici si ii antagonizează actiunea, normalizand valorile de IGF1 la 90% din cazuri, dar nu
scad secretia tumorala de GH. Au indicaţie terapeutică în formele rezistente la agoniştii de
somatostatină. Necesită prudenţă in monitorizarea funcţiei hepatice si a tumorii restante, întrucât
s-au constatat cazuri de creştere a volumului tumoral hipofizar. Se poate utiliza și în combinație
cu analogii de somatostatină.
Radioterapia clasică sau astereotactică este considerată tratament adjuvant în
acromegalie. Instalarea efectului terapeutic este lentă (>2 ani) cu scăderea graduală a secreţiei de
GH până la 10 ani postradioterapie, iar incidenţa hipopituitarismului este apreciabilă după 10
ani.
Radioterapia stereotactică (gammaknife sau ciberknife) este mai rapid eficace (1-2 ani)
dar nu are proba timpului suficient de îndelungată pentru aprecierea efectelor secundare la
distantă.
Răspunsul la tratament se apreciază prin reducerea cefaleei, a ţesuturilor moi, a
hipersudoraţiei, a intolerantţei la căldură si ameliorarea/ dispariţia apneei de somn. Metabolic se
ameliorează toleranţa la glucoză, hiperinsulinemia și hipercalcemia. Prognosticul este marcat de
eficiența tratamentului, demonstrându-se reducerea mortalității la nivelul celei din populația
generală la pacienții vindecați. Controlul evoluţiei spre complicaţii se obţine printr-un diagnostic
cat mai precoce, urmat de tratamentul eficient atât al acromegaliei cât și al comorbidităţilor
asociate.
Adenoame secretante de ACTH pot fi silenţioase clinic, dar cel mai adesea sunt cauza
bolii Cushing, care va fi discutată in capitolul Corticosuprarenala.
Adenoame secretante de TSH sunt foarte rare. Se manifesta clinic prin hipertiroidism
cu guşă în prezența unui TSH crescut, asociind variabil sindrom compresiv tumoral hipofizar și
hipopituitarism. Pot co-secreta și GH sau prolactină, dar clinica determinată de
hiperprolactinemie sau acromegalie nu este dominantă.
Diagnostic:
- hipertiroidism clinic manifest
- fT4 si TSH crescute
- creşterea raportului subunităţii alfa/ TSH>1
- RMN/ CT hipofizar
Diagnostic diferenţial
- insuficienţa tiroidiană primară cu hiperplazie hipofizara reactiva la stimulare prin TRH.
- sd. de rezistenţă hipofizara la h. tiroidieni (test la TRH)
Tratamentul este chirurgical în principal, dar rezecţia completă este rareori posibilă,
deoarece majoritatea acestor adenoame sunt mari si invazive. La 66% din pacientidupa chirurgie
se normalizeaza valorile hormonilor tiroidieni. La restul normalizarea TSH-ului se obtine după
tratamentul cu octreotid acetat cu ameliorarea simultana a tulburarilor de camp vizual si
reducerea adenomului hipofizar la 50% dintre pacienti.
Iradierea postoperatorie este de asemenea folosită pentru tratamentul tumorilor reziduale.
Daca hipertiroidismul persistă, este necesar tratamentul cu antitiroidiene de sinteza ablativ
tiroidian cu I131 sau tiroidectomia.
Adenoamele secretante de gonadotropi se prezintă cel mai adesea sub formă de
adenoame clinic nesecretante, cu manifestări de tip sd. compresiv tumoral şi insuficienţă
hipofizară, fiind imunohistochimic pozitive pentru subunitaţi alfa şi beta ale gonadotropilor.
Rareori adenoame secretante de FSH pot genera fenomene de hiperstimulare ovariana sau
macroorhitism la bărbaţi. Paraclinic, se detecteaza ocazional FSH crescut în plasmă, subunități
alfa și beta FSH, rar beta LH. Testul la TRH stimulează nivelul gonadotropinelor și subunităților
alfa secretate aberant. Tratamentul este chirurgical (vezi adenoamele clinic nesecretante).

53
 Adenoamele clinic nesecretante se manifestă în principal prin sindrom tumoral și
insuficienţă hipofizară, fiind adesea macroadenoame.
Investigațiile de laborator în tumorile nesecretante se efectuează în scopul diagnosticului
diferential al tipului tumoral si pentru identificarea hipopituitarismului. Valorile normale ale
IGF1 exclud secretia aberanta de GH, valori ale PRL <100 ng/ ml fac improbabil un
prolactinom, iar boala Cushing se poate exclude printr-un test de supresie la dexametazona 1 mg
overnight.
Imunohistochimic, aceste adenoame produc mici cantitaţi de hormoni de obicei
glicoproteici sau subunităţi alfa care nu determină manifestări clinice specifice.
Tratamentul este in principal chirurgical si are o rată de succes similară oricărui
macroadenom. Desi cel mai adesea nu se reuseste excizia completa a adenomului, la 70% din
cazuri se amelioreaza campul vizual si hipopituitarismul prezent preoperator. Chiar dupa o
rezectie completa, la 15% din cazuri apar recidive la 5-6 ani postoperator. Utilizarea
radioterapiei postoperatorii in macroadenoamele hipofizare nesecretante este controversată. La
ora actuală radioterapia este rezervată cazurilor cu resturi tumorale postoperatorii care cresc
progresiv, pentru evitarea riscului semnificativ de hipopituitarism ca şi al efectelor secundare
legate de deteriorarea vizuală si de apariţie a unei malignităţi secundare postradioterapie.
Tratamentul cu agonisti dopaminergici are eficacitate redusa la mai putin de 10% din pacienti.
Incidentaloamele hipofizare sunt tumori obişnuit benigne, detectate intâmplător, in
cadrul unor explorări imagistice craniocerebrale si de obicei nu afecteaza funcţia hipofizara.
Studii necroptice au aratat ca 10-20% dintre persoanele decedate fără suspiciune de tumoră
hipofizară pot avea astfel de tumori. Clinic, pacientii sunt asimptomatici, iar examenul clinic si
laborator se cere pentru a exclude hipersecreţie/insuficienţă hormonală la debut (ex. Cushing
sau acromegalie). Investigaţiile paraclinice includ: dozare de PRL, IGF1, cortizol liber urinar,
teste funcţionale tiroidiene, o evaluare neurooftalmologică şi repetarea RMN/TC hipofizar la 6
luni, 1, 2 si 5 ani.
Carcinoamele hipofizare sunt tumori foarte rare care se definesc ca maligne doar in
prezenţa metastazelor la distanţă sau in sistemul nervos central. Carcinoamele hipofizare se
prezintă iniţial ca macroadenoame invazive, recurente, care ulterior metastazează la nivel
hepatic, ganglionar, pulmonar, osos si mai rar cerebro-spinal. O treime din acestea secretă PRL
sau sunt clinic nefuncţionale, si mai putin de o treime sunt secretante de ACTH, iar circa 2%
produc GH.
Craniofaringioamele sunt tumori disembrioplazice cu originea in resturi celulare
epiteliale ale pungii lui Rathke. Pot fi localizate intra- sau supraselar si prezinta invazie locala.
Caracteristic asociază calcificări si chisturi, ceea ce le confera un aspect caracteristic la ex.
radiologic/ CT. In peste 50% din cazuri diagnosticul se pune in copilărie sau adolescenta, modul
de prezentare fiind cu cefalee, varsaturi, hidrocefalie, tulburări de creştere, pubertate întârziată.
Circa 90% din pacienti prezinta hipopituitarism, jumatate dintre copii avand retard de crestere,
iar 10% prezinta si diabet insipid central. Tratamentul constă în rezectia chirurgicală a tumorii
care este foarte aderenta de tesuturile inconjuratoare şi de obicei nu poate fi rezectata complet,
ceea ce face necesara asocierea radioterapiei pentru tumora reziduala. Deşi tumori benigne,
recidivează frecvent, la 75% din cazuri in absenta radioterapiei. Aceasta din urma imbunatateste
supravietuirea la 10 ani pana la 70-90%, cu riscul unor tumori maligne cerebrale secundare.
Tratamentul medical de substitutie al insuficientei hipofizare este necesar toata viata in
majoritatea cazurilor.

Insuficienţa hipofizară
Hipopituitarismul reprezinta diminuarea in grade variabile a unuia sau mai multor
hormoni hipofizari. Poate fi congenital sau dobandit in urma unei afectiuni
adenohipofizare/hipotalamice.
54
 Panhipopituitarismul (insuficienţa hipofizară totală) se instalează insidios prin pierderea
progresivă a secreţiei hormonale într-o cronologie specifică: GH, gonadotropii, TSH, ACTH. Se
manifestă clinic la o reducere a funcţiei hipofizare cu 75%.
Etiologie:
- Defecte congenitale: mutatii ale factorilor de transcriptie, hipo-/ aplazia hipofizara, displazia
septo-optica, sdr. „empty sella” primar, afectiuni hipotalamice congenitale (sdr. Prader Willi,
sdr. Kallman, sdr. Laurence – Moon-Biedel), tumori congenitale de SNC, encefalocel.
- Afectiuni vasculare: infarctul hipofizar apare in context tumoral, al utilizării de
anticoagulante sau consecutiv hipovolemiei ori tulburărilor de coagulare legate de o
complicaţie hemoragică in sarcină (Sd. Sheehan). Poate avea manifestări acute mai ales in
cazul unui infarct tumoral cu apariţia comei hipofizare. Alte cauze vasculare: vasculite,
siclemie.
- Invazivă: macroadenoame hipofizare craniofaringioame, tumori paraselare, chist Rathke,
limfoame si leucemii, metastaze hipofizare.
- Iatrogen: insuficienţa hipofizară este o complicaţie cronică relativ frecventă a terapiei
chirurgicale, dar mai ales radioterapiei adenoamelor hipofizare.
- Boli infiltrative ce interesează tija pituitară: sarcoidoza, hemocromatoza, histiocitoza X.
- Autoimună: hipofizita limfocitară apare mai ales la femei in sarcină si se asociază (50%) cu
alte afecţiuni endocrine autoimune. Poate da deficit izolat de ACTH, PRL.
- Traumatisme craniocerebrale.
- Infecţii: tuberculoză, sifilis, pneumocystis carinii, micoze(histoplasmoza), parazitoze
(toxoplasmoza).
- Izolată: această categorie include deficite izolate ale hormonilor hipofizari. Poate avea cauze
genetice sau idiopatice.

Patogenie si clinică
Deficitul de GH la nou-născut se manifestă prin hipoglicemie agravată de coexistenţa
altor deficite hipofizare. Deficitul instalat in copilarie se manifestă prin nanism armonic (Fig. 4).
Deficitul de GH la adulţi este un concept clinic conturat in ultimele trei decenii care include:
modificări ale compoziţiei corporale cu: creşterea masei de ţesut gras cu dispoziţie centripetă,
scăderea masei musculare si a raportului ţesut muscular/ adipos, tulburări metabolice cu risc
cardiovascular crescut, masă osoasă scăzută cu risc de fracturi, tulburări afective cu scăderea
consecutivă a tonusului psihic si calităţii vieţii si mortalitate sporita.
- deficitul de gonadotropi instalat in perioada copilăriei va genera pubertate întârziată (Fig. 4),
iar dacă apare postpubertar se manifesta cu oligo-amenoree, infertilitate, scăderea libidoului,
dispareunie si osteopenie la femei, respectiv scăderea libidoului si disfuncţie erectilă la
bărbaţi. Menţinerea hipogonadismului timp îndelungat poate de asemenea produce
osteopenie/ osteoporoză, si regresia caracterelor sexuale secundare la barbat.

55
 Fig. 4 Nanism hipofizar si hipogonadism hipogonadotrop asociat cu hipoplazie hipofizara
si incisiv central unic (din colecția dr. M. Mușat)

- Deficitul de TSH induce hipotiroidismul secundar, rareori izolat, intâlnindu-se de obicei in

cadrul panhipopituitarismului. Este caracterizat de absenţa guşii, intoleranţă la frig, astenie,
constipaţie, creştere moderată in greutate, tegumente uscate, palme carotenice, bradicardie,
bradipsihie si alte semne de deficit al hormonilor tiroidieni. Daca se instaleaza la copil se
asociaza cu deficit statural.
- Deficitul de ACTH induce insuficienţa CSR secundara cu prezervarea secretiei de
mineralocorticoizi. Apare cel mai frecvent in cadrul panhipopituitarismului, rareori fiind o
manifestare izolată de insuficienţă hipofizară. Tabloul clinic este dominat de deficitul de
glucocorticoizi: astenie, anorexie, greaţă, varsături, scădere ponderală. Paloarea tegumentelor
exprima deficitul de ACTH si MSH. Deficitul sever de cortizol poate duce la hipoglicemie
severă, mai ales in absenţa GH. Deficitul de androgeni de origine CSR asociat se exprima la
femei prin regresia părului axilar şi pubian si diminuatrea libidoului.
- Deficitul de PRL se obiectivează prin agalactia postpartum.
Teste de laborator:
- Hemoleucograma poate evidentia anemie anemie in deficitul sever de hormoni tiroidieni,
androgeni si cortizol.
- Hipoglicemia exprima un deficit plurihormonal (GH, ACTH/ cortizol, TSH/ h. tiroidieni).
- hiponatremie poate apare ca urmare a hipotiroidismului asociat hipocortizolismului.
- Testele hormonale bazale evidentiaza: IGF1 scăzut; FSH, LH scăzute sau inadecvat normale
la femeile cu amenoree (estradiol scăzut), respectiv la bărbaţi cu testosteron prăbuşit; TSH
scăzut sau inadecvat normal pentru fT4 scăzut; Cortizol plasmatic matinal scazut; PRL poate
fi variabilă.
Teste hormonale dinamice
- Teste de stimulare la insulină (ITT) permite aprecierea rezervei de GH si ACTH la stimuli
fiziologici precum hipoglicemia indusă de insulină. Este contraindicat la cei cu epilepsie sau
boala coronariana activa.
- Testul la glucagon stimulează direct secreţia de GH si poate fi o alternativă a testului la
insulină când acesta e contraindicat.
56
- Testul de stimulare scurtă la ACTH sintetic (250 mcg) evaluează reacţia rapidă a CSR la
stimularea prin analog de ACTH sintetic, având în vedere că deficitul de ACTH de scurtă
durată nu afectează răspunsul adrenal la stimularea cu agonist de receptor al ACTH.
- Testul de stimulare cu GHRH + arginină poate fi o alternativă la testul la insulină pentru
aprecierea rezervei de GH.
- Testul la GnRH pentru aprecierea rezervei hipofizare de FSH/ LH nu aduce informaţii
suplimentare faţă de testele bazale, având aplicabilitate redusă in practica clinică.
Investigaţii etiologice
- Dozarea enzimei de conversie a angiotensinei in ser si LCR (neurosarcoidoză), feritina
serica (hemocromatoză), teste bacteriologice în leziuni hipotalamo-hipofizare infiltrative.
- RMN hipofizar.
- Biopsia hipofizară este necesară ocazional, cand se suspectează hipofizita limfocitară.
Tratament
Pentru tratamentul de substituţie al insuficienţei hipofizare se folosesc hormonii
glandelor ţintă, nu hormonii tropi hipofizari. Excepţia de această regulă este tratamentul cu GH
si tratamentul cu gonadotropi pentru infertilitate. Cronologia substituţiei este inversă cu cea a
instalării deficitelor: se corectează iniţial insuficienţa CSR, apoi cea tiroidiană, deficitul de GH
la copil, apoi deficitul de hormoni sexuali, iar deficitul de GH la adulţi se tratează doar dacă
intruneşte scoruri de severitate importantă, atunci când este dublat de o patologie hipofizară
majoră şi după substituirea celorlalte linii hormonale. Nu se substituie in practica curentă
deficitul de PRL.
Se administrează:
- Hidrocortizon p.o. in doze de 15-25 mg/ zi repartizat in 2 sau 3 prize cu ultima doză înainte
de ora 18 (10). Substituţia glucocorticoidă se poate face şi cu prednison in doză de 5 mg/ zi
a.m. Se preferă doza minimă necesară de glucocorticoid care se creşte de 2-3 ori în situaţii de
stress acut (boala acută febrilă, intervenţii invazive, etc.) cu revenire progresivă la doza
bazală; în caz de vărsături sau diaree se indică terapie parenterală cu hidrocortizon
hemisuccinat (HHC) 100 mg i.m. În intervenţii chirurgicale cu anestezie generală se impune
terapia parenterală cu 50-100 mg HHC la fiecare 6 ore timp de 72 ore in intervenţii majore
sau 24 ore în intervenţii minore. Monitorizarea terapiei se face clinic, și în cazul administrării
de hidrocortizon, obiectivele sunt menţinerea unor nivele normale de cortizol liber urinar,
respectiv curba de cortizol plasmatic obţinută prin dozări seriate în mai multe momente ale
zilei.
- Substituţia tiroidiană se face cu levothyroxina sodica 0.075-0.15 mg/ zi (o singură priză
matinală). Monitorizarea este clinică și prin dozarea fT4 şi fT3.
- Substituţia hormonilor sexuali la bărbaţi se face cu esteri de testosteron administraţi
injectabil (ex: testosteron undecanoat injectabil 1000mg la 3 luni) sau administrare zilnică de
testosteron transdermal (gel/ plasture) in doze de 2.5/5/10 g/zi. Spermatogeneza poate fi
restabilită prin tratament cu gonadotropine umane recombinante sau hCG şi hMG sau numai
cu hCG dacă hipogonadismul este recent instalat. Pompa cu infuzie pulsatilă de GnRH poate
de asemenea fi utilă.

- La femei administrarea de estrogeni (estradiol micronizat 1-2 mg/ zi sau etinilestradiol în

preparate estro-progestative sau estradiol transdermic) trebuie insoţită de administrarea
ciclică sau continuă de progestative (medroxiprogesteron acetat/cyproteron
acetat/drospirenona/didrogesteron, s.a) cel puțin 10 zile pe lună pentru prevenirea
hiperplaziei endometriale. În prezent sunt disponibile o serie de preparate comerciale special
destinate acestui scop. Substituţia androgenică la femei ar putea aduce beneficii asupra
restabilirii libidoului diminuat la aceste paciente. Siguranţa pe termen lung a terapiei cu
testosteron în doze mici sau DHEA-S la femei nu a fost încă stabilită.
57
 Inducerea ovulaţiei nu se face de rutină, ci se adresează doar femeilor ce doresc sa obţină
o sarcină. La pacientele cu insuficienţă gonadotropă de origine hipotalamică clomifen citratul
poate induce eliberarea de gonadotropine pentru stimularea ovulaţiei. Pompa cu infuzie pulsatilă
de GnRH are acelaşi efect. Administrarea combinată de FSH (recombinant sau hMG) si LH
(hCG) poate fi folosită pentru inducerea ovulaţiei la femeile cu insuficienţă hipofizară.
Tratamentul este scump, iar riscul sarcinilor multiple este crescut.
- tratamentul diabetului insipid (cand acesta co-există) se face cu desmopresină.
- Tratmentul cu GH uman recombinant (somatropina) se administrază copiiilor în
scopul recuperării creşterii liniare şi adulţilor cu deficit foarte sever de GH pentru
îmbunătăţirea compoziţiei corporale si a calitaţii vieţii (18). Monitorizarea terapiei se
face prin măsurarea vitezei de creştere la copii si a IGF1 atât la copii cât şi la adulţi.
Dozele de somatropină la copii sunt mai mari 25-50mcg/kg/zi, decat la adulţi (200-
600 mcg/ zi) (18), fiind titrate cu ajutorul valorilor plasmatice ale IGF1. Reacţiile
adverse ale tratamentului cu GH includ: parestezii, edeme, aritmii, intoleranţă la
glucoză şi diabet zaharat. Se va monitoriza atent glicemia.
Contraindicaţii ale terapiei cu GH: malignităţi, tumori benigne cu progresie recentă,
hipertensiunea intracraniană, retinopatia diabetică, apneea de somn.

Măsuri de siguranţă
Pacienţii cu insuficienţă hipofizară trebuie sa poarte permanent asupra lor un card cu
menţiunea insuficienţei corticosuprarenale şi/ sau a diabetului insipid şi indicaţii terapeutice. De
asemeni să aibe la domiciliu HHC pentru administrare injectabilă la nevoie.

Hipofizita limfocitară
Este o afecţiune inflamatorie autoimună rară ce apare mai ales la femei în primul an
postpartum. Se poate asocia cu alte boli autoimune ca tiroidita limfocitară cronică sau anemia
Biermer. Se manifestă prin sdr. compresiv tumoral (cefalee si tulburari de câmp vizual),
insuficienta hipofizara tranzitorie sau permanenta, mai ales manifestata pe liniile cortico- şi
tireotrofă şi mai rar gonado- şi somatotrofă (invers decât în etiologia tumorală a insuficienţei
hipofizare). Foarte rar se poate manifesta insuficiența hipofizara izolata, a unui singur hormon.
Paraclinic: VSH crescut, teste hormonale revelatoare de hipopituitarism, hiperprolactinemie
moderată. Imagistic, pe RMN, leziunea nu poate fi diferențiată de un macroadenom hipofizar.
Biopsia leziunii este necesară pentru diagnostic diferenţial atunci cand prezentarea nu este tipică.
Histologic se constată infiltrat limfoplasmocitar cu variabile grade de distrugere a parenchimului
glandular şi fibroză.
Tratamentul este cel substitutiv al hipopituitarismului si corticoterapie antiinflamatorie.
Chirurgia hipofizară în scop decompresiv este rezervata cazurilor cu compresie optochiasmatică.
Sindromul de şa turcică goală (empy sella syndrome)
- Sd. „empty sella” primar este consecinţa relaxarii diafragmului sellar care permite
pătrunderea LCR în interiorul şeii turceşti. Modificări ale şeii turceşti se datorează
presiunii exercitate de LCR care duce și la aplatizarea hipofizei pe planşeul selar.
- Sd. “empty sella” secundar unui adenom hipofizar infarctizat sau radiotratat sau
postoperator, după infarct hipofizar sau hipofizita limfocitara, situatii in care se
asociază cu insuficienţa hipofizară.
Diagnosticul este sugerat de CT şi confirmat de RMN în ambele cazuri.

58
Bibliografie

1. Asa SL, Ezzat S. Molecular determinants of pituitary cytodifferentiation. Pituitary 1999; 1(3-
4):159-168.
2. Tannenbaum GS, Martin JB. Evidence for an endogenous ultradian rhythm governing growth
hormone secretion in the rat. Endocrinology 1976; 98(3):562-570.
3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-
hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402(6762):656-660.
4. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E. Neuroendocrine and
peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur J Pharmacol 2002;
440(2-3):235-254.
5. Grigorie D, Musat M. HIPOFIZA. In: Grigorie D, editor. Endocrinologie Clinica. Bucuresti:
Editura Universitara Carol Davila, 2008: 33-71.
6. Melmed S, Jameson J. Afectiunile adenohipofizei si ale hipotalamusului. In: Longo DL,
Kasper DL, Jameson JL, FAuci AS, Hauser SL, oscalzo J, editors. Harrison Endocrinologie.
Bucuresti: ALL, 2014: 16-49.
7. Dunlap JC. Molecular bases for circadian clocks. Cell 1999; 96(2):271-290.
8. Ray DW, Ren SG, Melmed S. Leukemia inhibitory factor regulates proopiomelanocortin
transcription. Ann N Y Acad Sci 1998; 840:162-173.
9. Cota D, Steiner MA, Marsicano G et al. Requirement of cannabinoid receptor type 1 for the
basal modulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. Endocrinology 2007;
148(4):1574-1581.
10. Tahir A, Chahal HS, Korbonits M. Molecular genetics of the aip gene in familial pituitary
tumorigenesis. Prog Brain Res 2010; 182:229-253.
11. Javosky BR ADFJ. Hypothalamus and Pituitary Gland. In: Gardner D SD, editor.
Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology. Mc Graw Hill Companies, 2011: 65-114.
12. Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin North
Am 2008; 37(1):263-75, xi.
13. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR et al. Diagnosis and treatment of
hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab
2011; 96(2):273-288.
14. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas.
Endocr Rev 2006; 27(5):485-534.
15. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J
Clin Endocrinol Metab 2010; 95(7):3141-3148.
16. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D et al. Expert consensus document: A consensus on the
medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol 2014; 10(4):243-248.
17. Colao A, Bronstein MD, Freda P et al. Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-
to-head superiority study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(3):791-799.
18. Turner HE, Wass JA. GH Replacement Therapy in Adults. In: Turner HE, Wass JA, editors.
Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford: Oxford University Press,
2009: 108-113.
19. Turner HE, Wass JA. Growth and Stature. In: Turner HE, Wass JA, editors. Oxford
Handbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford University Press, 2009: 532-549.

59
 PUBERTATEA NORMALĂ ȘI PATOLOGICĂ
Camelia Procopiuc

Definiție: reprezintă perioada de timp in care are loc maturizarea sexuală a individului cu
dobânditea funcționalitații organelor reproductive.Termenii de pubertate și adolescență sunt
utilizați pentru a defini schimbările fiziologice,psihologice și sociale prin care copilul devine
adult capabil de reproducere.(1)

Fiziologia procesului de maturizare pubertară.

Pubertatea apare prin creștera secretiei de gonadotrop-releasing hormone (Gn RH)
hipotalamic care determină cresterea pulsatilă a secreției de LH (hurmon luteinizant) și FSH
(hormon foliculo-stimulant) hipofizar- care conduc la producerea steroizilor sexuali din gonade.
Steroizii sexuali dezvoltă caracterele sexuale secundare.

Debutul pubertații.
-cascada de evenimente pubertare are la bază dezinhibarea pulsațiilor GnRH din neuronii
hipotalamici medio-bazali (aria preoptică și nucleul arcuat);
- în perioada copilariei generatorul de pulsuri GnRH este inhibat prin sistemele inhibitoare din
SNC (rețeaua neuronală GABA-ergica)- care predomonă in această perioada;
- in apropierea pubertății tonusul inhibitor GABA-ergic este supresat de rețeaua neuronala
stimulatorie (Kispeptina, neurokinina B, neuronii glutamat-ergici, etc.);
- în acest mod crește amplitudinea și frecvența pulsurilor GnRH cu stimularea celulelor
gonadotrofe hipofizare (Fig. 1);
- inițial aceasta stimulare se evidențiază prin descărcarea pulsatilă a LH în timpul somnului iar
pe măsură ce pubertatea progresează - crește frecvența și amplitudinea pulsurilor LH dar și a
FSH;
- la fete nivelele de FSH cresc progresiv cu aproximativ 1 an înainte de creșterea LH-ului iar la
băieți LH și FSH cresc simultan la începutul pubertății.(2)

Fig. 1 Puls-generatorul GnRH la începutul pubertății

60
Legendă: pe măsura apropierii de pubertate tonusul inhibitor exercitat de sistemul neuro-
inhibitor atât asupra sistemului neuro- stimulator cât și asupra GnRH – scade (săgeata rosie
subțire); in acest fel sistemul stimulator va avea tonus crecut (săgeată verde groasă) cu
stimularea GnRH (creșterea amlitudinii și frecvenței pulsațiilor acestor nuclei) pulsuri ce
determină la rândul lor secreție pulsatilă de LH și FSH hipofizar. Actual se consideră sistemul
Kispeptină - receptor Kiss1 (GPR54) elementul esențial al sistemului neuroexcitator al
generatorului de pulsuri GnRH.

Evenimentele pubertare
La băieți
- LH stimulează celulele Leydig testiculare pentru a produce testosteron acesta inducând
dezvoltarea caracterelor sexuale masculine;
- Testosteronul modulează secreția de LH; definește caracterele sexuale secundare masculine,
procesul de creștere și maturizare osoasă;
- FSH ocupă receptorii săi din celulele Sertoli testiculare și induce spermatogeneza;
- spermatogeneza depinde de interacțiunea complexă între variații factori paracrini, autocrini și
hormonali;
- Inhibina B produsă de celulele Sertoli exercita feedback negativ pe secreția FSH;
- SHBG (sex hormone binding globuline) - transportorul steroizilor sexuali în sânge – scade ca și
nivel așa fel încât androgenii liberi cresc.
La fete
- LH stimulează proliferarea celulelor foliculare tecale și în timpul fazei foliculare a ciclului
menstrual induce secreția de androgeni din celulele tecale;
- FSH:-induce proliferarea celulelor granuloase foliculare;
-crește expresia receptorilor LH în celulele granuloase;
-crește activitattea aromatazei cu conversia adrostendionului în estronă și a testosteronului
în estradiol;
-crește producerea progesteronului.
- Estradiolul (E2) – activează receptorii FSH din celulele granuloase inducând proliferarea
celulelor foliculare.
- Induc apariția caracterelor sexuale secundare, redistribuția ginoida a tesutului gras și
maturizarea osoasă.
- Progesteronul - asigură feed-beck negativ la nivelul axului hipotalamo-hipofizar și participă la
dezvoltarea țesutului mamar și dezvoltarea endometrului.
- Inhibina B - produsă de celulele granuloase din foliculii ovarieni preantrali și inhibina A
produsă de foliculii antrali și de corpul luteal - au rol în inhibarea secreției de FSH și în selecția
foliculului dominant.
- Ovulația rezultă din interacțiunea LH, FSH și E2 in dezvoltarea foliculului primordial.
- SHBG descrește la pubertate dar în mai mică măsură față de băieți.

Fiziologia ciclului menstrual:

În timpul embriogenezei celulele germinale primordiale migrează la nivelul ovarelor și
dezvolta foliculul primordial. La naștere există 1-2 milioane de foliculi primordiali, pâna la
menarha mai rămân 500.000 (restul se atreziază) iar la menopauza circa 100 de foliculi. Fiecare
folicul conține ovocitul oprit în profaza primei diviziuni reduccționale (meiotice).
Faza foliculară (Fig. 16) a ciclului menstrual (durează 14 zile dar poate varia) - la
începutul ciclului menstrual se recrutează 15-20 foliculi primordiali din care doar unul va fi
dezvoltat ca folicul matur de Graff, ceilalți devenind atrezici.
În ziua 1 a fazei foliculare cresc nivelele de FSH ca rezultat al scăderii tonusului inhibitor
determinat de estradiol și progesteron – prin scăderea acestora la sfârșitul ciclului anterior;
61
FSH-ul astfel dezinhibat va stimula foliculii ovarieni să secrete estraogeni inducând expresia
aromatazei în celulele granuloase. Creșterea E2 duce la scăderea secreției de LH și FSH. În acest
timp este selectat un folicul dominant care are mai mulți receptori FSH decât ceilalți – de aceea
necesită mai puțin FSH pentru a secreta din ce în ce mai mult E2. La o anumită concentrație a E2
feedback-ul negativ al acestuia pe hipofiză devine din negativ – pozitiv inducând pisc
preovulator de LH.
Faza luteală (totdeauna 14 zile) (vezi Fig. 2) - LH-ul descărcat preovulator determină intrarea
oocitului în faza finală a primei diviziuni meiotice acesta devenind oocit secundar. Foliculul se
rupe și descarcă ovulul in cavitatea peritoneală și de aici în trompe (ovulația).
LH-ul induce luteinizarea celulelor granuloase și tecale ale foliculului formând corpul
galben sau corpul luteal. Acesta sintetizează progesteron care conduce la modificarea
endometrului uterin căruia îi induce faza secretorie, îngroșându-l.
Progesteronul atinge piscul maxim secretor la 5-7 zile post-ovulator și face feedback
negativ pe GnRH căruia îi determină scăderea frecvenței pulsațiilor. Ca urmare a acestui lucru
descrește secreția FSH și LH determinând pierderea receptorilor de la nivelul corpului luteal.
În absența sarcinii corpul luteal devine atretic (corpus albicans), nivelele de progesteron
și estradiol scad ceea ce lasă FSH–ul să crească începând un nou ciclu.

Menarha
În timpul pubertății nivelele de estradiol sunt fluctuante reflectând valurile succesive de
maturizare foliculară - care inițial nu ajung îi stadiul de ovulație. Endometrul uterin este afectat
de aceste schimbări suferind etape de proliferare și regresie până la un punct când este atinsă o
grosime critică la care o nouă scădere a concentrației de estrogeni duce la prima menstruație
(menarha- eliminare a endometrului prin privare estrogenică).
Prima ovulație are loc la 6-9 zile după menarha acest timp fiind necesar dezvoltării
feedback-ului pozitiv al estrogenilor la nivel hipofizar.(1)

Fig. 2 Fazele ciclului menstrual

62
 Fig. 3 Prezentarea schematică a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal

Steroizii adrenali
Androgenii adrenali - produși la nivelul reticulatei adrenalei încep să crească din perioada
prepubertară.Fenomenul se numește „adrenarha“. La fete dehidroepiandrosteronul (DHEA) și
dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) cresc în jurul vârstei de 6-7 ani. Androstendionul începe
să crească cu 1-2 ani mai târziu. La băieți DHEA și DHEAS cresc in jurul vârstei de 8-9 ani
urmate de creșterea Androstendionului cu 1-2 ani mai târziu. Adrenarha apare înaintea creșterii
secreției de gonadotropi.
Androgenii adrenali sunt responsabili de apariția părului pubian (împreuna cu androgenii
gonadali) - fenomen denumit „pubarha“ și de apariția părului axilar. Ei nu par a avea un rol
decisiv în apariția pubertății.(2)

Axul GH- IGF1 în pubertate

La pubertate secreția de hormon de creștere somatotrop (STH) sau Growth hormon (GH)-
crește concomitent cu creșterea gonadotropilor. Nivelele GH/24 ore cresc prin creșterea ratei
maxime secretorii GH (amplitudinea pulsațiilor GH) și a masei GH pe pulsație. (3) (4)
Există diferențe între băieți și fete în ce privește creșterea secreției de GH: fetele au
creștere semnificativă a nivelelor circulante GH începând cu stadiul Tanner 2 al dezvoltarii
mamare. La băieți piscul secreției GH este după atingerea stadiului 3 pubertar (Fig. 6). La
ambele sexe piscul secreției GH coincide cu piscul vitezei de creștere în înălțime.
În timpul dezvoltării pubertare există interacțiuni strânse între GH și hormonii steroizi
sexuali. La băieți creșterea nivelelor de tesosteron intrapubertar joacă rol pivotal în creșterea
producerii și descărcării spontane GH. Această abilitate a testosteronului de a stimula secreția de
GH hipofizar pare a fi tranzitorie – exprimată doar peripubertar întrucât nivelele de GH și IGF1
63
scad în timpul pubertății târzii și la vârsta adultă in pofida continurii secreției crescute de
testosteron.(4)
În contrast cu testosteronul, estrogenii modulează secreția de GH în manieră disparată:
doze mici de estrogeni stimulează producerea de IGF1 prin creșterea secreției GH dar dozele
mari de estrogeni scad producerea de IGF1 la nivel hepatic.
Se pare că majoritatea din efectele de promovare a creșterii a hormonilor steroizi sexuali
sunt mediate prin estrogeni mai degrabă decât prin androgeni atât la fete cât și la băieți (la care
estrogenii rezultă din aromatizarea testosteronului).
La saltul de creștere pubertar contribuie efectul sinergic al GH, IGF1, steroizilor sexuali
– toți crescând în pubertate.
GH pare să stimuleze diferențierea FSH-indusă a celulelor granuloase din foliculii
ovarieni in mod direct, prin creștera nivelelor ovariene de IGF1 și prin amplificarea răspunsului
ovarian la acțiunea gonadotropilor. La băieți GH influențează răspunsul celulelor Laydig la LH
în ce privește steroidogeneza.
IGF1 - crește în pubertate concomitent cu creșterea GH;(3) (4)
-pare a crește efectul gonadotropilor pe celulele granuloase din foliculii ovarieni.
-producția locală sau acumulatrea de GH și IGF1 exercita control paracrin intraovarian în
steroidogeneză.(1)
Insulina – este importantă in creșterea normală. Există creștere a insulinemiei în timpul
pubertății în strânsă corelație cu IGF1. În pubertate crește și rezistența la insulină.
Leptina - hormon secretat de adipocite cu rol in reglarea apetit-sațietate. Este implicată în
debutul pubertății și menținerea fertilității. Întrucât doar atingerea unei greutăți critice permite
inițierea pubertății - leptina ar media relația masă corporalăl - debut pubertar.

Aspecte clinice în pubertatea normală

Stadiile pubertare.
-implică analiza dezvoltării sânilor (B) la fete și a dezvoltării testiculelor (G) la băieți ca și a
pilozității pubiene (P) și axilare (A) la ambele sexe.
-sunt cunoscute 5 etape de maturizare în desăvârșirea caracterelor sexuale secundare descrise de
Tanner în 1966 (stadiile de Tanner de dezvoltare pubertară).(5) (6)

Fig. 4 Stadiile Tanner de maturizare a caracterelor sexuale secundare la fete

64
 Stadiile Tanner de maturizare a sânilor (B)
Stadiul 1: prepubertar;
Stadiul 2: mugure mamar cu proeminență areolară;
Stadiul 3: continuă mărirea țesutului mamar și areolar fără proeminența conturului areolar
(dezvoltarea unui relief mamar);
Stadiul 4: Mamelonul și areola formează un contur separat față de restul sânului;
Stadiul 5: Sân matur cu proeminență doar a mamelonului.
Concomitent cresc ovarul, uterul, labiile și vaginul - a cărui mucoasă devine roz închis și
intermitent apare leucoree.

Fig. 5 Stadiile Tanner de maturizare a caracterelor sexuale secundare la băieți

Stadiile Tanner de maturizare a organelor genitale externe masculine (G):

Stadiul 1: scrot, testiculi și penis de aspect prepubertar;
Stadiul 2: testiculi de 4 ml volum; laxitate scrotală dar fară alungire a penisului;
Stadiul 3: alungire a penisului cu marire a testiculelor și scrotului;
Stadiul 4: penis crescut în lungime și grosime cu mărire a testiculelor; piele a scrotului mai
închisă la culoare;
Stadiul 5: Configurație adultă.

Stadiile Tanner de maturizare a pilozității pubiene (P) (la ambele sexe)

P1: prepubertar;
P2: fire rare de păr lungi, discret pigmentate, drepte sau ușor ondulate la baza penisului sau de-a
lungul labiilor;
P3: fire de păr închise la culoare mai groase și mai ondulate cu distribuție limitată la pube;
P4: tip de păr adult cu arie mai mică decât la adult ( nu depășește linia medială a coapselor);
P 5: pilozitate tip adult.

65
 Repere în creșterea și dezvoltarea pubertară

Fig. 6 Timingul evenimentelor maturationale pubertare în legătură cu piscul vitezei de

creștere (după OMS) (7) (8)
PHV = piscul vitezei de creștere; AV = voce adultă

La fete - înmugurirea sânilor este acompaniată de accelerarea vitezei de creștere cu pisc

al vitezei de creștere dupa stadiul B2 – în medie la 11,7 ani (după OMS - vezi Fig.6) și este de
aproximativ 8 cm/ an;
- menarha apare în medie la 12,8 ani (după OMS - vezi Fig. 6 și Tabel 1). După
menarhă viteza de creștere în înălțime se decelerează. Înălțimea finală este atinsă la aproximativ
2 ani de la menarha. La fete pubertatea durează în medie 3-4 ani.
La băieți - pubertatea începe cu cel puțin 1 an mai târziu decât fetele; stadiul G 3 Tanner
apare în medie la 12,4 ani, piscul vitezei de creștere se înregistrează in medie la 13,5 ani și este
de 9,5 cm/ an, concomitent cu volumul testicular de 10-12 ml; vocea adultă apare în medie la
14,5 ani (vezi Fig. 6, Tabel 2).
- spermarha (apariția spermatozoizilor în urină) se înregistrează în medie la 14
ani; la băieți pubertatea durează în medie 3 ani.
Între bărbații și femeile adulte există diferența de înăltime în medie de 12,5-14 cm
întrucât:
-băieții sunt mai înalți decât fetele în anii copilăriei;
-există diferențe de aproximativ 2 ani între vârstele piscului vitezei de creștere (11,7 ani la fete
vs. 13,5 ani la băieți) ceea ce înseamnă că băieții mai au înca 2 ani de creștere ca în copilărie
(câștig de aproximativ 10 cm);
-amploarea saltului de creștere pubertar este mai mare la băieți decât la fete.

66
 Tabel 1. Estimarea vârstei medii a evenimentelor maturaționale pubertare ca date
populaționale de referință ale OMS (după OMS) (7) (8)
Stadiul maturațional Mediana Vârstei cronologice (ani)
Băieți
Stadiul genital 3 12,4
Piscul vitezei de creștere 13,5
Voce adultă 14,5

Fete
Stadiul dezvoltare sâni 2 10,6
Piscul vitezei de creștere 11,7
Menarha 12,8

Evaluarea pubertății

Clinic - se vor înregistra:

Înălțimea, talia medie parentală, viteza de creștere, stadiul de maturizare pubertară
Tanner.
Ecografia pelvină relevă la fete:
volumul ovarian și numărul și mărimea foliculilor ovarieni (reflectă efectul gonadotropilor). În
pubertate volumul ovarian crește de la 0,5 cm3 (0,3-0,9) la 1 cm3 sau mai mult. Volumul ovarian
postpubertar este în medie de 4 cm3 (1,8- 5,5 cm3); mărimea și forma uterului ca și diferențierea
endometrului (reflectă efectul estrogenilor); în prepubertate uterul este tubular având colul
aproximativ 2/ 3 din lungime; ulterior uterul câștigă formă de pară cu creșterea corpului uterin în
lungime și grosime (raport corp/ col >1).

Hormonologie
Investigarea pubertății se face pentru stabilirea diagnosticul de pubertate precoce sau de
pubertate întârziată în vederea deciziei terapeutice.
-determinarea nivelelor serice de gonadotropi (FSH și LH);
-test GnRH 2,5 mcg/ kg corp (maxim 100 mcg) intravenos cu dozare FSH și LH la
0,30,60 minute;
-testosteron seric (băieți)/ estradiol seric (fete) și SHBG;
-la băieți test hCG (hormon chorionic gonadotrop) 100UI/ kg corp cu măsurarea
testosteronului bazal și a 4-a zi de la injectarea hCG (investighează receptivitatea
celulelor Leidyg la LH și abilitatea lor de a sintetiza testosteron);
-dozarea - androstendion, 17 hidroxiprogesteron, dihidroepiandrosteron sulfat
(DHEAS), testosteron și estradiol înainte și după stimulare cu Synacten.
-profilul steroid în urina din 24 de ore (în cazuri selectate);
-gonadotropii bazali au valoare limitată in diagnosticul pubertății (suprapunere mare între valori)
dar, la băieți, o valoare a FSH > de 10 U/L indică insuficiență testiculară primară.
-testul GnRH cu administrare IV a 2,5mcg/ kg.corp (maxim 100 mcg) și recoltare la 30 și 60 min
a gondotropilor relevă în prepubertate - pisc LH < 5 U/ L și răspuns LH mai puțin marcat decât
cel al FSH (Fig. 7). Răspunsul la GnRH de tip pubertar arată pisc LH > 5U/ L cu creștere LH
mai mare decât cea a FSH (Fig. 8).
Testul se poate efectua și utilizând superagonist GnRH (GnRHa) (ex Triptorelin solubil
100mcg/ ml) cu administrare subcutanată și recoltare a gonadotropilor la 4 ore - mizând pe
fenomenul de “flash-up” – din faza inițială - cu crestere tranzitorie a secretiei de gonadotropi.(9)

67
 Fig. 7 Răspuns de tip prepubertar al LH și FSH la testul GnRH
Legendă: = LH ; = FSH ; A= valori bazale ; B = Valori la 60 minute de la
injectare IV a 100mcg GnRH

Fig. 8 Răspuns de tip pubertar al LH și FSH la testul GnRH

Legendă : = LH ; = FSH ; A= valori bazale ; B = Valori la 60 minute de la
injectare IV a 100mcg GnRH

68
 Determinarea cariotipului

Radiografie de pumn cu aprecierea vârstei osoase

PUBERTATEA PRECOCE

Definiție: debutul pubertar la o vârstă cu 2,5 deviații standard mai scăzută decât vârsta
medie de debut pubertar pentru populația de referință. Limita inferioară a vârstei normale de
debut pubertar este de 8 ani la fete și 9 ani la băieți .
Clasificare:
I) Pubertate precoce gonadotropin-dependentă (cunoscută și ca pubertate precoce centrală
sau pubertate precoce adevărată) se datorează maturizării precoce a axului hipotalamo-hipofizo-
gonadal (apariția piscurilor serice intermitente de LH și FSH nocturn determinate de secreția
pulsatilă de GnRH hipotalamic).
Se caracterizează prin maturizarea concordantă a tuturor structurilor implicate în
pubertate - ca și în pubertatea normală - dar la o vârstă mai mică:
 la fete:
- înmugurirea sânilor
- maturarea mucoasei vaginale
- mărirea ovarelor cu creșterea foliculilor
- maturarea uterului, endometrului → menstra
 la băieți:
- volum testicular crescut (3ml → 4ml) > 2,5 cm ax lung;
- maturarea scrotului și a penisului
 la ambele sexe:
- dezvoltarea părului pubian și axilar
- salt statural și maturare scheletală
- schimbări în comportament
Caracterele sexuale sunt adecvate sexului copilului (pubertate izosexuală).
II) Pubertate precoce gonadotropin - independentă (pubertate precoce periferică sau
pseudopubertate precoce) - este o dezvoltare sexuală prematură în absența maturării axului
hipotalamo-hipofizar;
-se datorează excesului de hormoni sexuali (estrogeni sau androgeni) proveniți din: gonade,
suprarenale, surse exogene de steroizi sexuali sau producție ectopică de gonadotropi din tumori
ale celulelor germinale (hormon corionic gonadotrop).
Se caracterizează prin:
- hipertrofia țesuturilor ținta a hormonilor secretați in exces;
- regresia sau inhibiția structurilor care uzual secretă hormoni pubertari;
- avansul maturizării osoase;
- accelerarea ratei de creștere.
Această formă de pubertate precoce poate fi izosexuală sau heterosexuală (virilizare la
fete și feminizare la băieți).
III) Pubertate precoce incompletă:
-telarhă precoce = dezvoltare prematură, izolată, a țesutului mamar la fete; apare de regulă în
perioada de sugar sau la vârsta preșcolară în absența altor simptome și semne de maturizare
sexuală.
-adrenarhă precoce = pilozitate pubiană și/ sau axilară, acnee, miros de transpirație tip adult
atât la fete cât și la băieți datorită creșterii androgenilor suprarenali mai devreme decât vârsta
normală. Nu se însoțește și de alte semne pubertare.
69
-menarha prematură = apariția sângerării menstruale prematur, în absența altor simptome și
semne de precocitate sexuală.
Aceste forme pot fi variante ale pubertății normale.
Cauze de pubertate precoce gonadotropin – dependentă (10,11)
1 idiopatică - 80% din cazuri; în special la fete;
2 datorată leziunilor SNC:
 hamartoame (neuroni GnRH ectopici);
 alte tumori SNC: astrocitom, ependimom, pinealom, gliom optic și hipotalamic; gliomul
optic poate fi asociat cu neurofibromatoză tip I;
 iradiere SNC;
 alte leziuni SNC: chiste, traume, inflamații, hidrocefalie, defecte congenitale de linie
mediană.
3 genetice: mutații activatoare ale genei Kiss1 sau a receptorului Kiss1 - elemente importante în
sistemul neuronal excitator al GnRH;
4 hipotiroidismul primar netratat - concentrațiile crescute de TSH pot stimula receptorii FSH.
5 pubertate precoce adevărată secundară când organismul unui copil a fost expus timp
îndelungat la hormoni sexuali din surse interne (hiperplazie adrenală congenitală, Sindrom Mc
Cune Albright) sau surse externe (disruptori endocrini) ce au determinat efect de priming, cu
maturizarea gonadostatului).

Fig. 9 Pubertate precoce centrală idiopatică la fetiță de 5,5 ani

Dezvoltare a țesutului mamar stadiul 3 Tanner și a pilozității pubiene stadiul 2 Tanner

Cauze de pubertate precoce gonadotropin-independentă:

La fete:
1. Chiste autonome de ovar – chist mare folicular funcțional ce determină episoade de
sângerare vaginală; pot regresa spontan;
2. Tumori ovariene:
- tumori ale granuloasei (induc pubertate precoce izosexuală);
- arrenoblastom și gonadoblastom – cu secreție de androgeni (induc pubertate precoce
heterosexuală).
La băieți:
1. Tumori Leydig – testiculi asimetrici; testosteron seric crescut cu pubertate precoce
izosexuală;
2. Tumori ale celulelor germinale ce secreta hCG (hormon corionic gonadotrop) care activează
receptorii LH din celulele Leydig testiculare; aceste tumori pot apărea în gonadă, creer, ficat,
70
mediasrinul posterior sau în retroperitoneu; testosteronul ce rezultă în urma activării receptorilor
LH din celulele Laydig determină pubertate precoce izosexuală.
3. Testotoxicoza – determinată de mutații activatoare ale genei receptorului LH ceea ce
determină maturare prematură a celulelor Leydig și secreție de testosteron. Boala are transmitere
autosomal dominantă cu expresie limitată la sexul masculin (fetele nu sunt afectate clinic
întrucât trebuie activați și receptorii FSH pentru biosinteza estrogenilor).
La ambele sexe:
1. Estrogeni exogeni din alimente contaminate cu estrogeni sau din creme, uleiuri, spray-uri
care conțin estrogeni.
2. Patologie adrenală:
- tumori adrenale producătoare de androgeni și/ sau estrogeni;
- defecte enzimatice în biosinteza steroizilor adrenali (hiperplazia adrenală congenitală) -
determină pubertate precoce heterosexuală la fete și izosexuală la băieți.
3. Sindromul McCune Albright – boală rară datorată unei mutații activatoare în subunitatea α a
proteinei G cuplate de receptor - care activează adenilatciclaza. Mutația conduce la status de
receptor activ fară stimulare hormonală. Boala este mai frecventă la fete dar poate apărea și la
băieți. Se manifestă clinic prin triada:
- pete cafe au lait ale pielii
- displazie fibroasă osoasă.
- hiperfuncție autonomă a uneia/ mai multor componente ale sistemului endocrin:
 Pseudopubertatea precoce prin activare autonomă a structurilor gonadale secretante de
steroizi sexuali (foliculi ovarieni/ celule Leydig);
 Hipertiroidism, gușă polinodulară;
 Hipersecreția de GH (gigantism și acromegalie);
 Sindrom Cushing;
 Rahitism/ Osteomalacie hipofosfatemică hiperfosfaturică (prin hipersecreție de FGF23).
La fete-pubertatea precoce apare prin activare foliculară ovariană autonomă cu formare
de chiste ovariene ce srcretă estradiol.
La băieți mutația activatoare Gs α duce la maturizarea autonomă a celulelor Laydig cu
secreție prematură și excesivă de testosteron.

Fig. 10 Sindrom McCune Albright - Fetiță de 4,5 ani cu pete cafe au lait și
pseudopubertate precoce
71
Pubertatea precoce incompletă:

Telarha prematură: creșterea uni sau bilaterală a țesutului mamar fară alte semne de
pubertate; viteza de crestere este normala; varsta osoasă nu este avansata; talia definitiva nu este
afectată; există un profil caracteristic al pulsatilității FSH; ecografia pelvină poate surprinde
chiste ovariene; 60% din cazurile cu telarha aparută înainte de 2-3 ani se remit complet; 10%
evoluează spre pubertate precoce centrală. Etiologia nu este bine cunoscută; se incriminează
creșterea sensibilitatii țesutului mamar la estrogeni sau expunere la estrogenii din alimentație sau
din produse de îngrijire.
Varianta de telarha (varianta de pubertate precoce lent progresivă):
 Viteza de crestere sporeste, se inregistreaza avans al varstei osoase;
 Apare secretie net pulsatila a FSH;
 Aspectul ecografic pelvin este intermediar intre aspectul de telarha prematura si pubertate
precoce adevărată;
 Se pare că nici in acest caz talia finala nu este afectată.
 Ocazional pot fi asteptate: chiste autonome ovariene functionale, pubertate precoce ade-
varata, sindromul ovarelor polichistice.

Fig. 11 Telarha prematură în stadiul 2-3 Tanner

Țesut mamar în stadiul 2-3 Tanner, fără alte semne de maturizare precoce la fetiță de 2,8
ani

 Adrenarha prematură: apariția pilozității pubiene și/ sau axilare înainte de 8 ani la fete
și 9 ani la băieți; la majoritatea copiilor este idiopatică și este însoțită de creșteri modeste
ale concentrațiilor serice de DHEA și DHEA - sulfat similare cu cele găsite la începutul
pubertății copiilor normali. Există modestă accelerare a vitezei de creștere și a maturizării
osoase dar talia finală nu este compromisă și gonadarha apare la timp. Uneori la fetele
obeze născute SGA - adrenarha prematură poate fi factor de risc pentru hiperinsulinism
sau sindromul ovarelor polichistice în viața adultă.
Adrenarha prematură trebuie distinsă de alte cauze de virilizare: hiperplazia adrenală
congenitală, tumori adrenale, tumori gonadale virilizante - unde apar: clitorimegalie, penis lung
cu testiculi mici, valori foarte crescute ale androgenilor și vârsta osoasă mai avansată decât
vârsta cronologică și decât vârsta înălțimii.

72
 Fig. 12 Adrenarha prematură. Pilozitate pubiană stadiul 3 Tanner, fără apariția țesutului
mamar, la fetiță de 6 ani

Evaluarea copilului cu pubertate precoce (1) (2)

Istoricul medical și familial: se înregistrează date despre debutul pubertar al părinților și
fraților; dacă există cefalee sau dureri abdominale; dacă există istoric de boli sau traumatisme ale
SNC; dacă există expunere la steroizi sexuali din mediu;
Examinare fizică: aprecierea clinică a stadiului pubertar, examinarea pielii (pete cafe au
lait, neurofibroame), fund de ochi, câmp vizual (proces înlocuitor de spațiu cerebral);
Auxologie: înălțime, greutate, viteză de creștere în înălțime (raportate la media normală
pentru vârstă și sex),vârstă osoasă;
Radiografie pumn – vârsta osoasă avansată față de vârsta cronologică (în concordanță cu
vârsta taliei în pubertatea precoce gonadotropin-dependentă și de obicei mai mare decât vârsta
taliei în pubertatea precoce gonadotropin-independentă);
Determinări hormonale:
- FSH și LH bazal cu profil pubertar (LH crescut și raport LH/ FSH unitar) – în pubertatea
precoce gonadotropin-dependentă sau supresați în pubertatea precoce gonadotropin-
independentă;
- FSH și LH în test de stimulare cu GnRH sau superagonist GnRH (Ttriptorelin solubil 100mcg/
mp administrat subcutanat cu determinare LH și FSH bazal și la 4 ore) relevă valori LH > 5 UI/
L în pubertatea precoce gonadotropin-dependentă și valori LH < 5UI/ L în telarha prematură;
- Steroizii sexuali (estradiol/ testosteron) crescuți atât în pubertatea precoce gonadotropin-
dependentă cât și în cea gonadotropin-independentă;
- Androgenii adrenali (DHEA-S, androstendion, 17 OH Progesteron) ± test la Synacten pentru
diagnosticul hiperplaziei adrenale congenitale;
- βHCG ca marker al tumorilor germinale.
Imagistcă:
- Ultrasonografie pelvină identifică aspect ovarian de pubertate precoce gonadotropin-
dependentă, tumoră de ovar sau chist autonom de ovar;
- Ultrasonografie testiculară când testiculii sunt asimertici - suspiciune de tumoră testiculară;
- Ex computer tomograf/ RMN craniu;
- Ex computer tomograf adrenale – în suspiciunea de tumoră adrenală;
- Analiza ADN pentru bolile genetice (testotoxicoza, Sindromul McCune-Albright).

73
 Tratament

Pubertatea precoce gonadotropin-dependentă

Obiective: detectarea şi tratarea tumorilor intracraniene;întreruperea maturării sexuale
până la vârsta normală pentru debutul pubertar; regresia sau stabilizarea caracterelor sexuale
secundare; supresia accelerării maturării osoase prevenind talie finală mică; scăderea riscului de
cancer de sân asociat cu menarha precoce.
Se utilizează agoniștii superactivi de GnRH (GnRH a) care interferă cu acțiunea GnRH
pulsatil endogen la nivelul receptorilor GnRH hipofizari (down-reglare receptorială). Astfel se
obține supresie completă dar reversibilă a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal.
Agonist superactiv de GnRH: Triptorelinum - injecție depot i.m în doză de 3,75 mg la 28
zile la greutate > 30 kg; 2,5 mg la 28 zile la greutate 20-30 kg și 1,85 mg la 28 zile la greutate
sub 20 kg. Leuprolide 3,75 mg i.m la 28 zile sau 11,5 mg la 3 luni. Buserelin 6,3 mg im la 2 luni.
Goserelin 3,6 mg im lunar sau 10,8 mg la 3 luni.
Terapia se întrerupe când vârsta cronologică atinge vârsta de 10-11 ani sau când vârsta
osoasă este de 12 ani.(12)

Pubertatea precoce gonadotropin –independentă

Tratament chirurgical la cei cu tumori de testicul, ovar, adrenală.
Tumorile secretante de HCG vor fi operate și radio și chimiotratate.
În cazurile de defecte în steroidogeneza adrenală (hiperplazie adrenală congenitală prin
vicii enzimatice) – tratament cu glucocorticoizi.
În Sindromul McCune – Albright la fete:
-inhibitori de aromatază (scad concentrația de estradiol și estronă) (Testolactonă - 40 mg/kg/zi;
Anastrozole 1 mg/ zi p.o; Letrozol 1-2,5 mg/ zi)
-modulator selectiv al receptorului estrogenic (Tamoxifen 20 mg/ zi p.o)
-blocant al receptorului estrogenic (Fulvestran 40 mg /kg/ i.m lunar)
În Sindromul McCune –Albright la băieți:
-Testolactona asociat cu Spironolactona (blocant al actiunii androgenilor la receptor);
-inhibitor de 5α reductază –Finasteride;
-inhibitor al receptorului androgenic-Flutamide.
În testotoxicoză:
-medicație similară cu cea dată băieților cu Sdr McCune Albright;
- se mai poate administra Ketoconazol (blocant al 17-20 liazei) cu scăderea testosteronului (doza
= 600mg/ zi p.o).(11)

PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ

Absența apariției caracterelor sexuale secundare la o vârstă cu 2 DS până la 2,5 DS peste

vârsta media populațională de debut pubertar (13 ani fete și 14 ani băieți).
Cauze ale pubertății întârziate – în funcție de locul afectat în axul hipotalamo-hipofizo-
gonadal pubertatea înârziată poate fi:
A) PUBERTATE ÎNTÂRZIATĂ CENTRALĂ (hipogonadism secundar sau hipogonadism
hipogonadotrop) și
B) PUBERTATE ÎNTÂRZIATĂ PERIFERICĂ (hipogonadism primar sau hipogonadism
hipergonadotrop).

74
 Tabel 2. Clasificare etiologică a pubertății întârziate centrale
(hipogonadism hipogonadotrop) (3) (13)
I Hipogonadism hipogonadotrop reversibil:
1 Pubertate întârziată constituțional
2 Hipogonadism hipogonadotrop funcțional:
Fibroză chistică
Astm bronșic
2a Boli cronice Boli inflamatorii intestinale
Boală celiacă
Artrită reumatoidă
Talasemie, SIDA etc
Hipotiroidism
2b endocrinopatii Hiperprolactinemie
Deficit de GH
Sdr. Cushing
2c efort fizic intens
2d stres emoțional
2e malnutriție
II Hipogonadism hipogonadotrop permanent
1 Hipogonadism hipogonadotrop permanent congenital:
Sindrom Kalmam
1a Deficit GnRH izolat Hipogonadism Hipogonadotrop
idiopatic (fără anosmie)
1b Deficit izolat de LH/ FSH
1c Deficite hormonale hipofizare multiple (mutații PROP1, HESX1, LHX3)
1d Malformații congenitale asociate cu anomalii de linie mediană (displazie septo-
optică)
Sdr. Prader-Willi

Sdr. Laurence-Bardet-Biedl
1e
Hipogonadism hipogonadotrop Sdr. cu obezitate morbidă (asociate cu
sindromic deficit de leptină/ receptor de leptină
sau mutații ale prohormon-convertazei
PCSK1)

Sdr. CHARGE (mutație CHD7)

2 Hipogonadism hipogonadotrop permanent dobândit:

2a Tumori SNC: craniofaringiom, germinom, meningiom, astrocitom
2b Boli infiltrative: histiocitoză, hemocromatoză
2c Traume cerebrale
2d Infecții SNC
2e Apoplexie hipofizară
2f Chimioterapie/ radioterapie
2g Droguri (Marijuana)

75
 Tabel 3. Clasificare etiologică a pubertății întârziate periferice
(hipogonadism hipergonadotrop)
I Hipogonadism hipergonadotrop congenital:
1 Anomalii cromozomiale: Sdr.Turner 45 XO și variante
Sdr.Klinefelter 47XXY și variante
2 Anomalii în formarea gonadelor: Disgenezii ovariene și testiculare
Rezistență la acțiunea gonadotropilor
3 Tulburări în sinteza și acțiunea Rezistență totală/ parțială la acțiunea
hormonilor sexuali: androgenilor
4 Asocieri sindromice: Sdr.Noonan
Sdr.Robinow, etc.
II Hipogonadism hipergonadotrop dobândit:
1 Ooforite/ orhite autoimune
2 Boli metabolice (galactozemia)
3 Injurii gonadale: infecții, chimioterapie, radioterapie

Pubertatea întârziată constituțional

Este o variantă de normal reprezentând limita superioară a spectrului normal de
dezvoltare pubertară; este mai frecventă la băieți (65% din cazuri) și există istoric familial de
intârziere pubertară in 75% din cazuri; acești copii sunt sănătoși, au indicele de masă corporală
normal, de cele mai multe ori au și statura mai mică (întârziere constituțională a creșterii și
pubertății); înălțimea lor este concordantă cu vârsta osoasă care este și ea in urma vârstei
cronologice (vârsta taliei = vârsta osoasă); este în aceeași măsură întârziată și adrenarha.
Diagnosticul este unul de excludere; pubertatea se va instala spontan dar mai târziu; la
majoritatea acestor copii înălțimea finală va fi în talia țintă genetic sau în talia normală a
populației din care fac parte.

Hipogonadismul hipogonadotrop funcțional

Axul hipotalamo-hipofizo-gonadal reia funcția după remisia patologiei de bază endocrine
sau neendocrine (boala Chron sau boala celialică pot fi mute clinic ca și simptomatologie
digestivă având ca semn doar întârzierea pubertară).
-hipogonadismul hipogonadotrop funcțional este mai frcvent la băieți; întârzierea pubertară în
aceste cazuri este multifactorială și se corelează cu statusul nutrițional, inflamator, etc.

Hipogonadismul hipogonadotrop permanent

Sindromul Kalman – cea mai comună formă de deficit congenital izolat de GnRH;
incidența bolii: 1/ 10000 băieți și 1/ 50000 fete; indivizii afectați au hipogonadism și anosmie;
pot asocia: ataxie cerebeloasă, retard mental, surditate neurosenzorială și defecte somatice
respectiv cheiloschizis, malformații congenitale cardiace, agenezie renală unilaterală.
-ca sugari au micropenis și sau criptorhidism; la vârsta pubertară târzie sau ca adulți au aspect
eunucoid (raportul vertex- pube/ pubis-sol<1).
-boala se transmite autosomal dominant sau X-lincat recesiv. Anosmia rezultă din hipoplazia sau
aplazia bulbilor olfactivi sau tractului olfactiv; boala se datorează mutațiilor ce apar în gena
KAL1– care codifică proteina anosmina cu rol în sinapto-geneză, adeziune celulară, morfogeneza
bulbilor olfactivi și migrarea axonilor olfactivi – necesare neuronilor GnRH pentru a migra din
placa olfactivă prin lama cribriformă și a ajunge la nivel hipotalamic.

76
 Fig. 13 Complexul genetic al parcursului pubertar
După - Jameson, J.L. PNAS. Oct. 30, 2007. Vol 104, No. 44 (14)

Hipogonadismul hipergonadotrop
Nivelele crescute de gonadotropi în prezența pubertății întârziate sunt indicator de
patologie gonadală primară.
 La fete:
Sindromul Turner – boală cromozomială cu absența sau anomalii ale celui de-al 2-lea
cromozom X în majoritatea liniilor celulare; incidența este de 1/3000 fetițe născute vii; în
absența materialului Y sexualizarea decurge pasiv în sens feminin.(15)
- anomalii asociate: malformații cardiace (valvă aortică bicuspidă, coarctație de aortă), limfedem
fetal (conduce la gât palmat, inserție joasă a părului occipital, edem ale mâinilor și picioarelor),
dismorfism facial (hipoplazie etaj mijlociu facial,boltă palatină ogivală, urechi jos implantate).
- embrionul în Sdr. Turner are celule germinale care migrează normal și formează normal ovarul,
până în luna a 3-a de gestație; lipsa unui cz X → accelerarea apoptozei celulelor germinale și
atrezie a ovocitelor → degradare progresivă a ovarelor în perioada prenatală și postnatală; 10%
din fetele 45X0 și 40% din mozaicisme pot avea sinteză suficientă de estrogeni pentru a începe
pubertatea ;menstra poate apărea în 2% cazuri.
- gena SHOX (localizată pe Xp22.3 și Yp11.3) - codifică un factor de transcripție exprimat în
condrocitele cartilajului de creștere (le inhibă apoptoza) și în al doilea arc branhial; gena nu
suferă inactivarea X deci pentru exprimare sunt necesare 2 copii; în absența celui de-al 2-lea
cromozom X (haploinsuficiența genei) => sudarea prematură a cartilajului de creștere cu statură
mică, disproporționată.
- postnatal – statură mică și insuficiență gonadală.
Insuficiența ovariană autoimună
- poate apărea izolat dar cel mai adesea poate fi asociată cu poliendocrinopatii autoimune:
- poliendocrinopatia autoimună tip I: boală Addison, hipoparatiroidism, candidoză muco-
cutanată și insuficiență ovariană primară autoimună – în 60% din cazuri;
- poliendocrinopatia autoimună tip II: boala Addison, tiroidită autoimună, diabet zaharat tip I și
insuficiență ovariană primară autoimună - în 10 % din cazuri;
- se pot detecta anticorpi antienzime din lanțul steroido-formator (predictori pentru insuficiența
ovariană).

77
  La băieți:
Sindromul Klinefelter
Băieții au cariotip 47 XXY; incidența este de 1/ 600-800 băieți nou-născuți.
Caracteristica sindromului: talie înaltă, dificultăți de vorbire și hipoplazie testiculară cu
testiculi mici și fermi prin disgenezie a tubilor seminiferi.
- expresia fenotipică poate fi variabilă.
- băieții încep pubertatea la o vârstă normală dar aceasta progresează lent și incomplet în așa fel
încât la vârsta adultă există azoospermie și infertilitate; ca adult fenotipul este cu talie înaltă,
membre lungi, musculatura slab reliefată, ginecomastie, distribuție ginoidă a țesutului gras.

Evaluarea copilului cu pubertate întârziată

Analiza copilului cu pubertate întârziată sau lent progresivă trebuie să identifice
posibilele leziuni în zona hipotalamo-hipofizară sau gonadală, să excludă boli cronice care pot
duce la întârziere pubertară și să distingă între întârziere pubertară constituțională sau
structurală.
 Istoric familial și medical:
-istoric familial de pubertate întârziată sau deficit congenital de GnRH la membrii familiei (este
comun atât pentru pacientii cu pubertate întârziată constituțional cât și pentru cei cu
hipogonadism hipogonadotrop congenital izolat prin deficit GnRH);
-comportament alimentar, exercițiu fizic intens, boli cronice, malignități;
-anosmie (deficit GnRH);
-criptorhidie sau micropenis la naștere (deficit GnRH);
-radioterapie/ chimioterapie sau orhidopexie pentru testiculi necoborâți (insuficiență gonadală
primară)
 Examen fizic:
-înălțimea și rapoartele între segmentele corpului ca și anvergura brațelor (aspect eunucoid –
orientează spre hipogonadism);
-viteza de creștere;
-indicele de masă corporală (scăzut în hipogonadismul hipogonadotrop tranzitor funcțional din
bolile cronice sistemice);
-dezvoltarea caracterelor sexuale secundare conform stadializării Tanner;
-cripotorhidismul, sinkinezia – sugerează deficit GnRH congenital;
-semne neurologice, tulburări de vedere, crize comițiale - sugerează boli neurologice sau tumori.
 Examen Ecografic:
-la fete – ecografie pelvină poate demasca absența uterului în sindroamele de rezistență la
androgeni sau în tulburări ale dezvoltării sistemului Mullerian;
-la băieți - ecografie testiculară – cu aprecierea volumului și ecostructurii testiculelor.
 Radiografia de pumn - vârsta osoasă
-element important în realizarea prognosticului de creștere;
-întârzierea vârstei osoase concordant cu înălțimea orientează spre diagnosticul de pubertate
întărziată constituțional.
 Teste de laborator:
 screening cu: hemoleucograma, VSH, electroliți, teste funcționale hepatice, anticorpi an-
tigliadină (ptr. boala celiacă)
 cariotip pentru a exclude sdr.Turner sau Klinefelter
 dozări hormonale:
-concentrațiile serice ale testosteronului/ estradioului și ale FSH, LH - gonadotropii crescuți în
prezența hormonilor steroizi sexuali scăzuți indică hipogonadism hipergonadotrop;
-prolactina – hiperprolactinemia indică fie prolactinom fie tulburări hipotalamo-hipofizare ce
întrerup inhibiția hipotalamică a secreției de prolactină;
78
-TSH, FT4 - hipotiroidismul central sau periferic poate fi cauză de pubertate întârziată;
-IGF1 - dacă este mai scăzut decât cel normal pentru vârsta osoasă ridică suspiciunea de deficit
de GH;
-cortisolemia – sindromul Cushing poate asocia pubertate întârziată;
-androgenii adrenali (DHEA și DHEAS) sunt scăzuți concordant cu vârsta osoasă în pubertatea
înârziată constituțional și sunt normali pentru vârsta cronologică în hipogonadismul
hipogonadotrop izolat (congenital);
-teste hormonale dinamice:
-test la agonist GnRH (Triptorelin) – tip de răspuns cu profil al gonadotropilor de tip pubertar
(LH la 4 ore de la Triptorelin solubil s.c 100mcg/ mp > 5 UI/ L) - indică pubertate întârziată
constituțional;
-absența creșterii gonadotropilor la 4 ore după Triptorelin – cu mare probabilitate hipogonadism
hipogonadotrop congenital sau defect de sinteză LH sau FSH;
-valori foarte mari ale gonadotropilor la testul de stimulare indică hipogonadism
hipergonadotrop;
-testul HCG (la băieții cu gonadotropii bazali scăzuți) peak-ul de testosteron după a 3-a zi
(dimineata zilei 4) de HCG 1500U im/ zi 3 zile consecutiv mai mic de 1,04 ng/ ml este sugestiv
pentru Hipogonadism hipogonadotrop pemanent.
 Imagistică: CT/ RMN craniu în vederea decelării eventualelor procese înlocuitoare de
spațiu sau a absenței bulbilor olfactivi.

Tratament
-tratarea bolilor care pot duce la hipogonadism hipogonadotrop reversibil funcțional – respectiv
tratarea bolilor nonendocrine/ endocrine de bază (vezi Tabel 14); (13)
-în pubertatea întârziată constituțional se pot administra 1-2 cure steroizi sexuali obțional (în
funcție de impactul psihologic avut de lipsa apariției CSS comparativ cu semenii - asupra
pacientului și familiei):
 la băieții peste 14 ani - Testosteron enantat, cipionat, propionat câte 25-50 mg im la 4-6
săptămâni timp de 3-6 luni; se mai poate repeta tratamentul cu creșterea dozei cu încă 25-
50 mg încă 3-6 luni;
 la fetele de peste 13 ani – Etinilestradiol 2 mcg/ zi 6 luni; se poate repeta cu 5mcg/ zi 6-
12 luni; sau se poate administra inițial 17 β estradiol 5 mcg/ zi p.o 6 luni cu repetare
eventuală în doză de 10 mcg/ zi 6-12 luni;
-în hipogonadismul hipogonadotrop:
 la băieți – Testosteron injectabil 50 mg im la 4 săptămâni cu creșterea ulterioară a dozei
cu 50 mg la 6-12 luni; doza adultă este de 200 mg im la 14 zile sau preparatul depozit de
Testosteron Undecanoat 1000 mg im la 10-14 săptămâni.
-se poate administra GnRH pulsatil cu pompă (inițial 5-25 ng/kg/puls la 90-120 min.)
 la fete - Etinilestradiol 2 mcg/ zi cu creștere la 6-12 luni la 5-10-20 mcg/ zi (doza adultă
200 mcg/ zi) sau 17 β estradiol estradiol 5 mcg/ zi p.o 6 luni cu creștere la 10-15-20
mcg/kg/zi la 6-12 luni (doza adultă 1-2 mg/ zi). Se asociază progesteron (Medroxipro-
gesteron acetat 5-10 mg/zi 7 zile/lună sau progesteron micronizat 100-200 mcg/ zi) după
12-18 luni de estrogen.
-se poate administra GnRH pulsatil cu pompă la vârsta adultă pentru fertilizare.
-în hipogonadismul hipergonadotrop - tratament cu steroizi sexuali conform acelorași scheme.

79
Bibliografie

1.Puberty.In: Raine JE,Donaldson MDC,Gregory JW,Guy Van- Vliet,editors. Practical

Endocrinology and Diabetes in Children, 3th ed. Wiley-Blackwell,2011.
2.Biro MF, Normal Puberty,www.uptodate.com Updated Nov 5, 2013.
3.Problems of Puberty and Adolescence.In: Brook CGD , Brown RS,edtors.Handbook of
Clinical Pediatric Endocrinology, first ed.Blackwell Publishing, 2008: 59-83.
4..Rogol AD, Roemmich JN, Clark PA 2002 Growth at puberty. Journal of Adolescent Health
31:192–200.
5.Marshall WA, Tanner JM.1970 Variations in the pattern of pubertal changes in boys.Arch Dis
Child 45:13-24.
6.Marshall WA, Tanner JM.1969 Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis
Child 44:291-303.
7.De Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, Nishida C, Siekmann J. Development of a
WHO reference for school-aged children and adolescents. Bull World Health Organ
2007;85:660-667.
8.World Health Organization. Technical Report 854/2001 concerning References about children
development: primary prevention instruments, Geneve, 2001.
9.Ibáñez L, Potau N, Zampolli M, Virdis R, Gussinyé M, Carrascosa A, Saenger P, Vicens-
Calvet E.1994. Use of leuprolide acetate response patterns in the early diagnosis of pubertal
disorders: comparison with the gonadotropin-releasing hormone test. J Clin Endocrinol
Metab.78(1):30-5.
10.Brito VN, Latronico AC, Arnhold IJP, Mendonca BB 2008 Update on the Etiology, Diagnosis
and Therapeutic Management of Sexual Precocity. Arq Bras Endrocrinol Metab 52/1:18-31.
11.Carel JCl, LegerJ,2008 Precocious Puberty. N Engl J Med 358:2366-77.
12.Carel JK , Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR. 2009. Consensus Statement on the
Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children. Pediatrics 123:e752-e762.
13.Palmert MR, Dunkel L 2012 Delayed Puberty. N Engl J Med 366:443-53.
14.Jameson JL, 2007. Rites of passage through puberty: A complex genetic ensemble. PNAS
44: 17247–48.
15.Carolyn A. Bondy for the The Turner Syndrome Consensus Study Group 2007 Care of Girls
and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin
Endocrinol Metab 92(1):10–25.

80
 CREȘTEREA ȘI TULBURĂRILE DE CREȘTERE

Monica Gheorghiu

Creşterea organismului uman se produce prin acumularea de ţesut, prin hiperplazie celulară
(creşterea numărului de celule), hipertrofie celulară (creşterea în dimensiuni a celulei) şi apoptoză
(moarte celulară programată). Aceste procese sunt controlate prin factori de creştere celulară şi
hormoni, conform unui program genetic.
Un rol important în creşterea în înălţime îl are creşterea oaselor lungi ale scheletului.
Pornind de la un model cartilaginos al viitorului os, in viata intrauterina apar nuclei primari de
osificare, ce vor forma diafiza oaselor lungi, scurte şi părţi ale oaselor neregulate. După naştere se
dezvoltă nucleii secundari de osificare, care vor forma epifizele oaselor lungi şi extremităţile oaselor
neregulate şi plate. La limita dintre diafiză şi epifize se găsesc cartilajele de creştere, care asigură
continuarea creşterii oaselor lungi, prin diviziunea si deplasarea condrocitelor dinspre epifiza către
diafiza (Fig. 1).
Funcţionarea cartilajelor de creştere are loc până la vârsta de 18–25 de ani. La pubertate
nivelul crescut de estrogeni stimulează, la ambele sexe, apoptoza condrocitelor din cartilajul de
creştere, ducând la încetarea formării de ţesut osos nou, osificarea completă a cartilajului şi oprirea
creşterii în lungime (1,2).

Fig. 1 Creşterea longitudinală a oaselor: structura cartilajului de creştere - modificat după (2)

Înălţimea finală a unei persoane depinde de o combinaţie complexă de factori genetici,

hormonali şi de mediu, care intervin specific în viaţa intrauterină şi postnatal.
78
 Creşterea pre-natală
Creşterea prenatală este un indicator al dezvoltării fizice şi mentale a fătului şi se apreciază
prin echografie fetală. Viteza de creştere este maximă în al doilea trimestru de sarcină (62 cm/ an), în
timp ce creşterea în greutate este maximă în trimestrul trei (8,7 kg/ an), cu o reducere în ultimele
săptămâni de sarcină.
Întârzierea creşterii intrauterine se referă la o viteză redusă de creştere evidenţiată ecografic.
Un copil mic pentru vârsta gestaţională are o greutate la naştere sub percentila 5% sau sub 2 deviaţii
standard (DS) faţă de medie, sau o greutate sub 2500 g la copilul născut la termen. Un copil este
considerat macrosom dacă are o greutate la naştere peste 3 DS (percentila 99.6%) sau peste 4000-
4500 g.
Creşterea prenatală depinde de:
1) factori genetici – de exemplu, clasa I a genelor de dezvoltare aparţinând familiei homeobox,
implicate în dezvoltarea unor structuri embrionare: scheletul axial, membrele, tractul digestiv
şi genital, sistemul nervos şi craniofacial. Anomaliile genelor homeobox umane determină
malformaţii specifice ale organelor, dar şi sindroame (vezi Tabel 1). Factorii genetici
acţionează în special în primul trimestru de sarcină;

Tabel 1. Mutaţii ale genelor homeobox care produc tulburări de creştere la om (după (3)
Gena Boala
SHOX Statura mică în sindromul Turner; cauză rară de statură mică idiopatică;
discondrostoza Leri-Weil (antebraţe şi gambe scurte, deformare a oaselor
articulaţiei radiocarpiene)
HESX-1 Displazia septo-optică familială
PIT-1 (POUF-1) Deficit combinat de TSH, GH şi PRL
PROP-1 Hipopituitarism congenital

2) dieta şi starea de sănătate a mamei; creşterea este afectată negativ de excesul de băuturi
alcoolice, de fumat, de boli materne cronice sau infecţioase; factorii materni influenţează în
special creşterea din ultima parte a vieţii intrauterine.
3) nutriţia fătului – depinde de integritatea transportului placentar de nutrienţi şi este un factor
limitativ pentru creşterea fetală;
4) factori de creştere sau hormoni: insulina, factorii de creştere similari insulinei IGF-1 şi
IGF-2, factorul de creştere fibroblastic, factorul de creştere epidermal, TGF α şi β (3). Se
consideră că hormonii care influenţează creşterea postnatală (GH, hormonii tiroiodieni) nu
sunt implicaţi în perioada prenatală.
- Defecte ale genei IGF-1 sau ale receptorului acestuia si deficitul de insulină fetală determină o
creştere redusă intrauterin.
- Supra-expresia genei IGF-2 determină creştere intrauterină exagerată (de exemplu, în sindromul
Beckwith-Wiedemann), în timp ce deficitul IGF-2 este asociat cu greutate scazută la naştere.
- Hiperinsulinismul la feţii mamelor cu diabet zaharat determină macrosomie.
Întârzierea creşterii intrauterine şi greutatea mică la naştere au fost asociate cu apariţia la adult
a sindromului metabolic, sindromului de ovar polichistic, pubertăţii precoce ş.a. Subnutriţia fătului
(secundară subnutriţiei mamei sau deficitului placentar) ar produce o programare metabolică menită
să crească supravieţuirea într-un mediu presupus deficitar. Dacă postnatal valabilitatea nutrienţilor
este mai mare decât cea prezisă prenatal, individul este predispus la o patologie specifică, în special
aceia care au avut o creştere compensatorie rapidă în copilărie.

Creşterea postnatală
Dezvoltarea staturoponderală conform standardelor de vârstă şi sex ale grupului etnic
respectiv este un indicator important al sănătăţii.
79
 Este influenţată în principal de: substratul genetic, factorii nutriţionali în perioada infantilă
(1-2 ani), hormonii GH, IGF-1, hormonii tiroidieni în perioada copilăriei, hormonii sexuali la
pubertate. Hormonii tiroidieni stimulează atât creşterea, cât şi maturarea sistemului nervos.
Stabilitatea emoţională şi a mediului familial contribuie şi ele la creşterea normală.
La adultul din grup etnic caucazian, statura normală este în general mai mare de 150 cm
pentru femei şi 160 cm pentru bărbaţi.
Hormonul de creştere (GH) este un peptid format din 191 de aminoacizi, secretat pulsatil din
hipofiză, în special în prima parte a nopţii, în somnul profund. Secreţia lui este stimulată de GHRH
din hipotalamusul anterior, ghrelina sintetizată în stomac, exerciţiu fizic, stres, hipoglicemie, mese
bogate în proteine şi este inhibată de somatostatină, IGF-1 (prin feedback), hiperglicemie, mese
bogate în carbohidraţi, obezitate, hipotiroidism, excesul de glucocorticoizi.
O multitudine de neurotransmiţători contribuie direct sau indirect (prin GHRH şi
somatostatină) la reglarea secreţiei GH.
Hormonul de creştere are efecte metabolice directe asupra ţesuturilor ţintă şi îşi exercită multe
din efectele de creştere prin IGF-1, care este produs de ficat şi ţesuturile ţintă (ex., oasele). Nivelul
IGF-1 depinde de nutriţie şi creşte la debutul pubertăţii, ulterior scăzând progresiv cu vârsta, în
paralel cu scăderea GH. IGF-1 acţionează printr-un receptor propriu, cu activitate tiroxin-kinazică şi
structură similară cu receptorul insulinei.
Pentru ca hormonul de creştere să acţioneze optim asupra ţesuturilor, este necesar ca întregul
ax GH - IGF-1 să functioneze normal: sinteza şi secreţia de GH, receptorul pentru GHRH, cel pentru
GH şi mecanismele postreceptor, sinteza, secreţia şi transportul IGF-1, receptorul pentru IGF-1 şi
mecanismele postreceptor.
Un defect la oricare din aceste nivele va determina statură mică (Fig. 2).

Fig. 2 Axul GH- IGF1

Legenda: GH = hormon de crestere; GHRH = hormonul stimulator al eliberarii GH; IGFBP-3 = proteina 3
de legare a IGF-1; ALS – subunitatea acid-labila care contribuie la transportul IGF-1;

80
 Fazele creşterii. Rata creşterii este maximă în primii 2 ani de viaţă (circa 15 cm/ an), scade
progresiv în copilărie (către 5-7 cm/ an) şi apoi creşte la pubertate (Fig. 3). Saltul de creştere pubertar
(8–14 cm/ an) apare mai devreme şi este cu 3-5 cm mai mic la fete decât la băieţi, ceea ce explică
diferenţa de înălţime între sexe. Este indus de către hormonii sexuali, în special estrogeni (secretaţi
direct sau produşi prin aromatizarea testosteronului), care stimulează atât secreţia de GH hipofizar,
cât şi de IGF-1 din cartilajul de creştere.
Creşterea în înălţime se opreşte prin fuzionarea cartilajelor de creştere a epifizei oaselor lungi,
sub acţiunea hormonilor steroizi sexuali, şi reflectă maturarea sexuală de tip adult.
Prognosticul creşterii, respectiv înălţimea finală la un copil sănătos, este corelat semnificativ
cu media înălţimii celor doi părinţi (cu o corecţie + pentru băieţi şi – pentru fete, de circa 6,5 cm), cu
gradul maturării scheletului şi cu stadiul dezvoltării sexuale pubertare.

Evaluarea creşterii:
a) Măsurarea taliei şi compararea ei cu valorile normale pentru vârsta cronologică în populaţia din
care face parte copilul; creşterea copiilor normali este reprezentată grafic pe curbe de creştere (Fig.
30), în percentile sau deviaţii standard.
Se evaluează şi aşa-zisa vârsta a taliei (= de câti ani pare?), vârsta la care un copil normal are
o înalțime egală cu cea măsurată la pacient. La copiii sub 3 ani lungimea se măsoară în poziție
culcată, la cei peste 3 ani în poziție verticală, cu ajutorul unui stadiometru.
Interpretarea corectă a datelor referitoare la creştere necesită existenţa unor standarde
populaţionale relevante, cât mai recente.
b) Ritmul creşterii, maxim în primii doi ani de viaţă şi apoi la pubertate (viteza în cm/ an se
apreciază lunar la nou-nascut, apoi prin măsurători la 3 luni, 6 luni, 1 an).

Fig. 3 Curbele creşterii lineare: în partea superioară este prezentată talia, în partea inferioară
ritmul creşterii, la un copil normal (stânga) şi la un copil cu reducere patologică a creşterii (dreapta).

c) Antropometria, masurarea raportului între segmente ale corpului. De ex. raportul distanţei
vertex-pubis/ pubis-sol (= segmentul superior al corpului/ segmentul inferior al corpului) variază cu
vârsta; supraunitar la copil (1,7 la nou-născut) şi egal cu unu la adult, este util în aprecierea armoniei

81
corporale (Fig. 4). Se mai pot măsura perimetrul cranian, toracic, anvergura brațelor, diametrul
biacromial, bitrohanterian ş.a.

Nou-născut 2 ani 6 ani 12 ani 25 ani

Fig. 4 Proporţiile diferitelor segmente corporale în funcţie de vârstă modificat după (9)

d) Vârsta osoasă – vârsta corespunzatoare apariţiei nucleilor de osificare şi închiderii cartilajelor

de creştere, reflectă gradul maturării scheletale (Fig. 5). Centrii de osificare ai scheletului apar şi
progresează într-o anumită secvenţă temporală la copiii normali; dacă vârsta osoasă variază cu peste
2 DS faţă de media corespunzătoare vârstei cronologice este considerată patologică. Se evaluează
printr-o radiografie de mână şi încheietura mâinii non-dominante la copiii cu vârstă peste 1 an şi
radiografie de genunchi la cei sub 1 an sau peste 16 ani, care se compară cu cele ale copiilor cu talie
normală.
e) Stadiul dezvoltării pubertare – se corelează cu creşterea în înălţime a copilului.

Fig. 5 Vârsta osoasă la nivelul oaselor carpiene. Radiografie de carp la copil de 10 ani şi
cronologia apariţiei nucleilor de osificare modificat după (10).

82
 Copilul de statura mică în comparaţie cu părinţii lui este un caz frecvent şi are adesea o cauză
şi un mecanism patogenic neidentificabile. În schimb, creşterea exagerată este mult mai rară.

STATURA MICĂ (NANISMUL)

Definiţie: o înălţime cu peste 3 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie pentru vârstă şi sex;
se investighează şi cazurile cu înălţime sub -2 DS (sub percentila 3) faţă de media pentru vârstă şi
sex, dacă se asociază cu încetinirea ritmului creşterii/ an cu mai mult de 1 DS sub media pentru
vârsta cronologică (în medie sub 6 cm/ an înainte de 4 ani, < 5 cm/ an între 4-8 ani, < 4 cm/ an
prepubertar). Se evaluează şi copiii cu viteză de creştere anuală sub -1.5 DS în ultimii 2 ani sau mai
mică de -2 DS în utimul an.
Cauze: non-endocrine (mai frecvente) sau endocrine (la circa 10% din pacienţii cu deficit
statural important) (vezi Tabel 2).

Tabel 2. Clasificarea nanismelor (modificat dupa Styne D, 2011) (6)

Cauze non-endocrine Cauze endocrine
I. Defecte primare ale creşterii 1. Deficitul de GH şi/ sau de IGF-1
1. Osteocondrodisplazii (Fig. 5) 1.a. Deficitul de GH/ GHRH hipotalamo-
2. Anomalii cromozomiale* (sindromul Turner, hipofizar (nanismul hipofizar)
Noonan, Silver-Russel, Prader-Willi, Laurence – 1.b. Rezistenţa la GH
Moon, Bardet-Biedl, sindrom Down, etc.) - primară (nanism Laron)
3. Retardul creşterii intrauterine - secundară
1.c. Deficit primar de IGF-1 (în sinteza sau
II. Defecte secundare ale creşterii transportul IGF-1; pigmeii)
1. Malnutriţia (starvare cronică, diete 1.d. Rezistenţa la IGF-1
restrictive, anorexia nervoasă) b) Hipotiroidismul
2. Boli cronice c) Sindromul Cushing (exogen/ endogen)
a) Cardiace: malformaţii congenitale, insuficienţa d) Pseudohipoparatiroidismul
cardiacă congestivă, valvulopatii dobândite (de e) Tulburări ale metabolismului vitaminei D
ex., nanismul “mitral”) (rahitismul)
b) Pulmonare: fibroza chistică, astmul bronşic f) Diabetul zaharat netratat
c) Gastro-intestinale: malabsorbţia (de ex., boala g) Diabetul insipid netratat
celiacă, parazitoze) h) Sexualizarea precoce (statura finală este mică)
d) Renale: insuficienţa renală cronică, acidoza
tubulară
e) Hematologice: talasemia, anemia falciformă,
anemia hemolitică
f) Hepatice
g) Boli imunologice: artrita reumatoidă juvenilă,
colagenoze, infecţii cronice

III. Statura mică idiopatică

a) Întârzierea constituțională a creșterii şi
maturării
b) Statura mică genetică (familială)
Legendă: * Unele sindroame dismorfice (de ex., sindromul Turner) au nanismul asociat cu deficienţe
endocrine, produse independent, dar concomitent. Sindromul Turner, Prader-Willi, unii copii cu întârziere a
creşterii intrauterine beneficiază de tratament cu GH şi vor fi prezentaţi ulterior.
^ Rare cazuri de nanism de tip hipofizar nu răspund nici la tratamentul cu GH, nici cu IGF-1: rezistenţa la
IGF-1 (defect de receptor/ postreceptor IGF-1)
IGF-1 = factorul de creştere similar insulinei; GH = hormonul de creştere
83
 Evaluarea copilului cu statură mică
Anamneză: vârsta gestaţională, greutatea şi lungimea la naştere, traumatisme perinatale
(forceps, travaliu prelungit, asfixie), dezvoltare psihomotorie, boli cronice în antecedente, istoric
nutriţional, circumstanţe sociale, consangvinitatea, istoric familial al creşterii, talia părinţilor.
Clinica: nanisme armonice, cu proporţii corporale normale pentru vârstă (de ex., întârzierea
constitutională a creşterii, statura mică familială, nanismele hipofizare) si dizarmonice (cu proporţii
corporale de tip embriofetal, de ex., acondroplazia (Fig. 6), hipotiroidismul, mucopolizaharidoza,
sindromul Turner, sindromul Down, rahitismul hipofosfatemic ş.a.).

Investigaţii generale:
a) măsurarea taliei (înălţimii); b) ritmul creşterii (cm/ an); c) vârsta osoasă; d) stadiul sexualizării,
după Tanner; e) dezvoltarea intelectuală (în funcţie de vârstă, educaţie şi mediu social); f) analize
uzuale (hematologie, biochimie, electroliţi, examen sumar urină, examen coproparazitologic); g)
cariotip la fetele cu statura joasa fără o cauză evidentă şi la băieţii cu statură mică şi anomalii
genitale.
Diagnosticul formei etiopatogenice: necesită o serie de investigatii speciale (de ex, teste
hormonale) (vezi algoritmul din Fig. 7).

Fig. 6 a) Nanism dizarmonic acondroplazic; b) graficul creşterii pacientei până la 3 ani (imagini
din colectia prof. Dr Corin Badiu)

N.B. Osteocondrodisplaziile sunt boli genetice datorate unor anomalii intrinseci ale osului şi
cartilajului (de ex., mutaţia genei receptorului pentru factorul de creştere fibroblastic FGF3), care
determină nanism prin alterări ale formei şi dimensiunii oaselor lungi, vertebrelor şi cutiei craniene,
evidenţiabile clinic şi radiologic. Acest nanism nu are tratament eficient.
84
 Hipostaturalitate < 3 DS sau < 2 DS asociată cu vârstă osoasă
întârziată
Istoric medical şi social
Măsurarea taliei părinţilor
Examen fizic (inclusiv antropometrie, TA, câmp vizual, fund de
ochi)
Vârsta osoasă
Cariotip la fete
Teste pentru cauze non-endocrine (hemogramă, biochimie,
electroliţi, urină, ex. coproparazitologic,
Cauzeteste pentru celiachie
endocrine
Cauze non-endocrine
etc)

Aspect dizarmonic sau Aspect

fenotip sugestiv pentru altă armonios
cauză endocrină decât
deficit GH/IGF-1 IGF-1 (± IGFBP3)

TSH, FT4 Normal Scăzute

Evaluarea secreţiei e
cortizolului
Ca, fosfor, PTH
Reevaluare 2 teste de
Glicemie, HbA1c
la 6 luni stimulare
Hormonii sexuali etc
GH

GH scăzut
<10 ng/ml GH bazal şi
stimulat crescut
Deficit GH hipotalamo-
hipofizar GH normal GHBP scăzut
Test generare IGF-1 negativ
CT/ RMN
Variantă de normal
Evaluare hormonală hipofiză
Rezistenţă la GH
Evaluare genetică*
Reevaluare sau
Tratament GH tratament GH* Tratament IGF-1

Fig. 7 Algoritm de evaluare a staturii mici. Nanismele endocrine pot fi date de o perturbare a
axei GH-IGF1, a funcţiei tiroidiene sau, mai rar, din alte cauze. CT = tomografie
computerizată; RMN = rezonanţă magnetică nucleară (modificat după (10)
Legenda: * se efectuează în cazuri selecţionate pe baza tabloului clinico-biologic

I. Nanismul de tip hipofizar (deficitul de GH şi/ sau IGF-1)

Definitie: Hipotrofie staturo-ponderală armonică, determinată de un deficit de GH şi/ sau
IGF1, izolat sau cu deficit hipofizar multiplu.
Obs. Deşi denumirea de nanism hipofizar s-a folosit iniţial doar pentru deficitul hipotalamo-hipofizar
de GH, în realitate toate nanismele prin deficit de GH şi/sau IGF1 au un fenotip asemănător,
indiferent de etiopatogenie.
Incidenţă: aproximativ 1 la 4.000 de copii.
Etiopatogenie. Nanismul de tip hipofizar poate apărea prin: a) deficit de GH de cauză
hipotalamo-hipofizară (nanismul hipofizar propriu-zis) (Tabel 3); b) sindroame de rezistenţă la GH
(Tabel 4); c) deficit primar de IGF-1; d) rezistenţă la IGF-1 (ultimele 2 categorii fiind descrise la un
număr redus de cazuri).
85
 Tabel 3. Cauzele deficitului de GH hipotalamo-hipofizar (modificat după Styne D, 2011) (6)
IDIOPATIC (70-80%)
CONGENITAL DOBÂNDIT
Deficit izolat de GH (defectul genei GH, Tumori hipotalamo-hipofizare
receptorului GHRH, GH bioinactiv) Boli infiltrative (histiocitoza X)
Deficit pluritrop hipofizar (defecte ale factorilor de Infecţii (meningită, encefalită)
transcripţie POU1F1 (Pit-1), PROP-1, LHX3, Traumatisme (perinatale/ postnatale)
LHX4, HESX-1, SOX3) Iradiere craniană
Asociat cu defecte structurale ale creierului Disfuncţie neurosecretorie
(aplazia hipofizară, displazia septo-optică, Infarct hipofizar
hidrocefalia) Deprivare emoţională (nanism psihosocial)
Asociat cu defecte faciale de linie mediană
(incisiv unic central)

Cea mai frecventă formă de nanism hipofizar prin deficit de GH este cea idiopatică. La
majoritatea acestor cazuri există un defect de sinteză sau secreţie a GHRH.
Deficitul de GH poate fi asociat cu defecte ale liniei mediane, de exemplu displazia septo-
optică (absenţă totală/ parţială a septului pellucidum, hipoplazie de nerv optic, disfuncţie hipotalamo-
hipofizară, cu deficit statural, diabet insipid, hipoglicemie, micropenis şi criptorhidie la băieţi).
Cea mai frecventă cauză organică dobândită este reprezentată de tumorile regiunii
hipotalamo-hipofizare, în primul rând craniofaringiomul. Histiocitoza X se prezintă clasic cu diabet
insipid, uneori şi cu deficit adenohipofizar.
Iradierea craniană sau craniospinală (pentru tumori, limfoame) scade frecvent secreţia de GH
la copii. Disfuncţia neurosecretorie de GH este idiopatică. Se caracterizează prin modificarea
secreţiei pulsatile a GH, cu secreţie redusă pe 24 ore, dar răspuns normal al GH la testele de
provocare.
Nanismul psihosocial (numit şi carenţa afecţiunii materne) apare la copiii din familii
disfuncţionale. Hipostaturalitatea poate fi asociată cu tulburări de comportament alimentar (ingeră
substanţe necomestibile, beau apă din toalete ş.a.). Deficitul de GH este tranzitor. La scurt timp după
socializarea corectă a copilului, creşterea se accelerează compensator (catch-up growth).
Deficitul genetic de GH este relativ rar întâlnit. Tipul IA se caracterizează prin defect al genei
GH, cu GH circulant nedetectabil. Răspunsul la tratamentul cu GH este de scurtă durată, datorită
formării rapide de anticorpi antiGH cu efect neutralizant. S-au descris cazuri rare cu GH bioinactiv
prin defecte ale moleculei sau genei GH-1.
Formele genetice cu deficit pluritrop hipofizar se datorează mutaţiilor unor factori de
transcripţie implicaţi în diferenţierea mai multor linii celulare ale hipofizei anterioare, cel mai adesea
somatotrofe, tireotrofe şi lactotrofe (Tabel 3).

Tabel 4. Clasificarea nanismelor prin rezistenţă la GH (11)

Rezistența primară la GH Rezistența secundară la GH

(defecte ereditare/ congenitale) (dobândită, uneori tranzitorie)
Deficit cantitativ/ calitativ de receptor Anticorpi anti GH
GH (nanism Laron) Anticorpi antireceptor GH
Defecte postreceptor (STAT5b) Rezistența la GH produsă de:
- malnutriţie
- boala hepatică
- boli cronice

86
Rezistenţa primară la GH, descrisă de Laron în 1966 (nanismul Laron), este o boală rară, transmisă
în general autosomal recesiv. Se datorează unor defecte ale receptorului pentru GH, ce determină
rezistenţă la acţiunea GH exogen sau endogen, cu incapacitate de a genera IGF -1. Nanismul Laron
a fost descris mai frecvent la ecuadorieni şi evrei askenazi. Se caracterizează prin GH seric normal
sau crescut şi IGF-1 scăzut, neresponsiv la administrarea de GH exogen.
Defecte primare în sinteza de IGF-1, în transportul IGF-1 (exces al proteinei de legare
IGFBP1) sau în structura receptorului pentru IGF-1 au fost descrise în câteva cazuri cu nanism.
Pigmeii africani Efe au GH şi IGF-2 normale, dar IGF-1 scăzut, precum şi rezistenţă tisulară la
acţiunea IGF-1.
Nanismele prin rezistenţă la GH, ca şi cele prin deficit primar de IGF-1, răspund la
tratamentul cu IGF-1 recombinant.

Clinic (Fig. 8, 9):

 greutate şi lungime la naştere normale, cu excepţia cazurilor cu deficit congenital sever de
IGF-1, care au retard de creştere intrauterină.
 înalţime sub 2-3 DS față de media pentru vârstă şi sex
 ritm de creștere sub percentila 25% (< 4 cm/ an)
 vârsta osoasă cu peste 2 ani sub vârsta cronologică
 antropometric armonios, cu proporții conforme vârstei cronologice
 acromicrie, schelet gracil
 musculatura hipotonă, obezitate capitonată
 tegumente subțiri, fin ridate, de culoare ceroasă
 facies infantosenescent, voce subțire
 inteligenţă normală
 ± deficit al tropilor hipofizari:
-gonadotropi: infantilism sexual, microfalus (<2 cm la naştere)
-tiroidian: aspectul tegumentelor, frilozitate, tulburări neuropsihice, scăderea performanței
intelectuale.
-suprarenal: lipsa adrenarhei, tegumente depigmentate, TA scăzută, astenie fizică
- hipoglicemie neonatală, icter prelungit,
 semne ale cauzei: anamneza, inclusiv a mamei (ischemie, infecții, traumatisme), modificări de
câmp vizual, cefalee.
Obs. În nanismul de tip Laron apar, în plus, sclere albastre, hipoplazie a etajului facial
mijlociu, piramida nazală înfundată. În nanismele prin deficit congenital al GH apare mai des
hipercolesterolemie, deoarece lipseşte efectul lipolitic al GH.

Laborator (Fig. 7)
 Investigațiile generale la orice pacient cu statură mică. De reținut că vârsta osoasă < vârsta
taliei sugerează un deficit asociat de hormoni tiroidieni.
 Hormonologie:
A. GH seric bazal și în teste de stimulare
a) nivelul seric al GH in timpul hipoglicemiei induse prin administrarea iv de insulină rapidă 0,1 -
0,15 UI/ kg corp, cu dozarea GH si glicemiei la interval de 15-30 minute. La normali, concentratia
GH creste peste 10 ng/ mL (20mUI/ L). În nanismul hipofizar, GH în cursul hipoglicemiei insulinice
ramâne de regulă <7 ng/ mL.
Exceptie: în rezistenţa la GH, GH bazal şi provocat este detectabil sau crescut, iar peak-urile
nocturne sunt de ordinul zecilor sau sutelor de ng/ ml. Proteina de legare a GH (GHBP) poate fi
normală/ scăzută, în funcţie de localizarea mutaţiei. IGF-1 nu creşte ca răspuns la administrarea de
GH exogen.

87
b) Alte teste de stimulare a secreţiei de GH: arginină (0,5 g/ kg, în soluţie 10% arginină în ser
fiziologic, perfuzată i.v. timp de 30 minute), preferabil asociată cu GHRH, clonidină (0,15 mg/ mp
p.o.), levodopa, glucagon-propranolol, exerciţiu fizic sau măsurarea GH la 2 ore de la debutul
somnului sunt utilizate când testul la insulină este incert sau contraindicat (de ex., comiţialitate). La
normali GH creşte de regulă peste 10 ng/ mL.
NB. Se recomandă efectuarea a două teste de stimulare pentru confirmarea deficitului,
deoarece un răspuns scăzut al GH poate apărea şi la circa 11% din copiii normali. La copiii în
peripubertate se poate efectua un pre-tratament cu steroizi sexuali înainte de testare (100 mg
testosteron intramuscular la băieţi sau 20 µg etinilestradiol oral la fete timp de 3 zile), pentru a reduce
riscul unui răspuns fals scăzut al GH.
c) profilul secretiei de GH (dozari la 30 min, pe parcursul a 24 ore) - este costisitor, dar e singura
metodă ce evidențiază disfuncția neurosecretorie a GH, care are GH provocat normal, dar secreție
redusă în 24h.
B. IGF-1 seric (eventual şi IGFBP3) bazal. Sunt de regulă scăzute în nanismul hipofizar, sub -2DS
faţă de normalul corespunzător vârstei şi sexului. Valorile IGF-1 depind de vârsta copilului şi de
nutriţie. Pot fi scăzute la circa o treime din copiii cu statură mică genetică şi normale la 18% din
copiii GH deficienţi.
Testul de generare a IGF-1. O creştere a IGF-1 şi IGFBP-3 după administrarea de GH timp
de 3-5 zile exclude formele severe de rezistenţă la GH.
C. Dozări ale tropilor hipofizari și teste dinamice pentru confirmarea deficitelor pluritrope.
 Investigatii etiologice. CT/ RMN hipotalamo-hipofizar şi cerebral, examen oftalmologic, teste
genetice, moleculare.

Talia (cm)

DS

rhGH + E2

rhGH
CH; RXT

Vârsta (ani)

Fig. 8 Nanism hipofizar pluritrop secundar unui ependimom intrasellar, operat. În dreapta,
graficul creşterii, după tratament cu hormon de creştere.
Legenda: CH = chirurgie transfrontală; RXT = radioterapie hipofizară supravoltată; rhGH =
tratament cu hormon de creştere uman recombinant; E2 = tratament de substituţie cu estradiol; DS =
deviaţii standard.

88
 Fig. 9 Nanism hipofizar pluritrop prin hipoplazie hipofizară (31 ani, talie 152 cm, greutate 40
kg, GH seric maxim în testul de hipoglicemie insulin-indusă = 0.17 ng/ ml)
(imagine din colectia prof. Dr Corin Badiu)

Diagnostic pozitiv al nanismului hipofizar: Nanism armonic, mental normal, cu deficit de

GH şi IGF-1.
Diagnosticul pozitiv al rezistenţei la GH: fenotip similar, cu talie foarte mică, valori bazale
şi stimulate crescute ale GH, IGF-1 scăzut, test de generare a IGF-1 negativ, mutaţia genică
prezentă.
Diagnostic diferential: cu toate celelalte hipostaturalităţi armonice (Tabel 2). Se
diferenţiază şi copiii scunzi, aparent sănătoşi, ca variante ale normalului (Tabel 5, Fig. 10).

Tabel 5. Variante ale staturii mici idiopatice după (6)

Statură mică genetică (familială) Întârzierea constituţională a creşterii şi maturării
Parinți scunzi Istoric familial de întârziere a creşterii ± sexualizarii
Vârsta osoasă normală (conformă cu Vârsta osoasa usor întârziata (cu 2-4 ani), conforma cu
vârsta cronologică) vârsta taliei
Debut pubertar normal Debut pubertar întârziat
Statura finală mică (conformă cu Durata cresterii mai lunga
înalțimea midparentală) Statura finala cvasinormala
GH si IGF normale GH si IGF normale
Tratamentul cu GH: uneori creşte Tratamentul cu GH: uneori creste talia finala
talia finală

89
 Fig. 10 Curbele de creştere ale unui copil cu statură mică familială (stânga) şi cu întârziere
constituţională a creşterii şi maturării (dreapta).

Evolutie: lent. Complicaţii: ale cauzei, plus tulburări psihosociale.

Tratamentul nanismului de tip hipofizar
Obiective:
a) obţinerea unei staturi finale conform prognosticului populatiei sanatoase din acelasi grup etnic si
a inaltimii midparentale
b) înlăturarea cauzei (daca se cunoaşte);
c) tratamentul deficitelor endocrine concomitente.
d) integrare psihosociala;
Principii: tratamentul începe dupa identificarea etiologiei nanismului hipofizar, tipul
substitutiei fiind determinat de tipul de deficit (GH, IGF1, GHRH). Daca este o insuficienţă
hipofizară pluritropă, substituţia se începe cu hormoni tiroidieni (au efect permisiv pentru acţiunea
tisulară a GH) şi corticosuprarenali. Daca exista un deficit asociat de hormoni sexuali, substituţia
gonadică se poate întârzia, pentru a nu accelera închiderea cartilajelor de creştere. Cu cât se începe
mai devreme tratamentul, cu atât prognosticul taliei finale este mai bun.
Metode:
1.etiologic (ex: chirurgical pentru craniofaringiom, tumori hipofizare).
2.substitutiv hormonal, în general cu GH în deficitul de GH hipotalamo-hipofizar şi cu IGF-1 în
rezistenţa la GH şi defectul primar al IGF-1
3.adjuvant, igieno-dietetic: dieta normocalorica, proteica, efort fizic moderat, vitamine,
psihoterapie.
Mijloace: Tratamentul substitutiv hormonal:
1. GH de tip uman (la cei cu cartilajele de crestere deschise). GH de origine animala nu are efect
la om. GH obţinut din extract de hipofiza umana nu se mai foloseşte (din 1985) din cauza
contaminării posibile a preparatelor cu un prion ce determina sindrom Creutzfeldt-Jacob (dementa
precoce si regresie neuropsihică prin degenerare neuronala si proliferare astrocitară).
Se foloseşte GH recombinant de tip uman (Somatropin), preparat prin inginerie genetica,
în doză de 0,1 - 0,5 mg/kg/săptămână (în medie 0,3) s.c. Administrarea zilnică, seara, este cea mai
eficace. Efect: creştere 10-12 cm în primul an, 7 - 9 cm/ an anii II, III, apoi efectul scade progresiv.
Indicaţiile tratamentului cu GH şi dozele recomandate sunt descrise în tabelul 6.

90
 Monitorizarea tratamentului cu GH. La intervale de 3-6 luni, se evaluează rata creşterii,
avansul vârstei osoase, maturarea sexuală. Nivelul IGF-1 trebuie menţinut în jumătatea superioară
a intervalului normal pentru vârstă.
Tratamentul se opreşte, de regulă, la inchiderea cartilajelor de creştere sau daca viteza de
crestere este sub 2.5 cm/ an. El poate fi continuat şi după închiderea cartilajelor de creştere la
pacienţii cu deficit de GH, pentru efectele favorabile metabolice, asupra funcţiei gonadale şi a
densităţii minerale osoase. Pentru aceasta se recomandă re-testarea pacienţilor cu deficit idiopatic
de GH diagnosticat în copilărie, deoarece la peste 40% dintre aceştia nu se mai confirmă
diagnosticul după adolescenţă.
Efecte adverse: pseudotumor cerebri (hipertensiune intracraniană idiopatică), luxaţia
epifizei capului femural, rar ginecomastie pubertară, modificări de comportament, nevi cutanaţi,
scolioză, cifoză, hipertrofie amigdaliană şi adenoidiană, apnee de somn. Nu induce recurenţa
tumorilor SNC (de ex. craniofaringioame), dar se recomandă evaluarea imagistică periodică a
acestor pacienţi, datorita riscului intrinsec de recidivă a tumorii. Este contraindicat la pacienţi cu
boli severe acute sau neoplazii, şi este de evitat la copiii cu malformaţii cardiace complexe sau/ şi
insuficienţă cardiacă, care au risc crescut de accident cardiovascular letal sub terapia cu GH. Este
de evitat şi la copiii cu fragment Y sau antigene Y (TS), deoarece au risc de malignizare a gonadei
disgenetice, dacă nu este îndepărtată chirurgical înainte de iniţierea terapiei cu GH .

Tabel 6: Tratamentul cu GH: indicaţii şi doze după (7)

Indicaţie Doză (mg/kg/săptămână)
Deficit de GH
copii 0,18 – 0,35 (până la 0,7 la pubertate)
adulţi 0,04 – 0,175
Retardul creşterii 0,48
intrauterine*
Sindrom Turner 0,375
Insuficienţa renală 0,35
cronică
Sindrom Prader-Willi 0,24
Statura mică 0,3 – 0,37
idiopatică**
* cazurile care nu recuperează deficitul de creştere până la vârsta de 2 ani;
** formele severe (talie sub - 2,5 DS, viteză redusă de creştere, vârstă osoasă întârziată, IGF-1
normal/ scăzut)

2. GHRH, administrat i.v. pulsatil - la formele hipotalamice, cu hipofiza integră – experimental, nu

are beneficii suplimentare faţă de rhGH.
3. Peptide sintetice care stimulează eliberarea de GH hipofizar: GHRP6 –hexarelina acţionează
asupra receptorilor hipofizari pentru Ghrelină. Ghrelina este un peptid produs la nivel gastro-
intestinal, care stimulează eliberarea de GH şi are efect orexigen central. Actionează mai puternic
în prezenta GHRH-ului endogen (efect sinergic). Administrare i.v., p.o. (hexarelina si analogii orali
MK 677, L-692.429 – în studiu).
4. IGF-1 recombinant este indicat în rezistenţa la GH (la pacienţii cu nanism Laron sau cu deleţia
genei GH, care au dezvoltat anticorpi neutralizanţi antiGH) şi în deficitul primar de sinteză a IGF-1.
Doza recomandată este 0.04 - 0.12 mg/kg de 2 ori/zi s.c., cu 20 min. înainte sau după masă, pentru
a preveni riscul de hipoglicemie. Efecte adverse (temporare): hipoglicemie, hipokalemie, cefalee,
hipertensiune benignă intracraniană. S-au mai descris lipohipertrofie la locul injectării, creştere
ponderală, îngroşarea ţesuturilor moi faciale, hiperandrogenism, hipertrofie amigdaliană. Este
contraindicat în prezenţa unei neoplazii.
91
5. La pacienţii cu panhipopituitarism se adaugă:
- L-tiroxina 10-15 μg/kg corp/zi, p.o. – corecția în prealabil a hipotiroidismului este obligatorie
pentru ca tratamentul cu GH să fie eficace.
- Hidrocortizon 10-20 mg/m2/zi în 2-3 prize, sau Prednison 5-10 mg/m2/zi p.o.
- Hormoni sexuali la vârsta pubertăţii. La fetiţe se începe cu doze mici de estrogeni
(Etinilestradiol 5-10 μg/ zi), urmărind dezvoltarea sânilor și creşterea uterului; se asociază
progesteron (tratament estroprogestativ secvenţial) după apariţia primei sângerări.
La băieţi se pot da doze mici de testosteron (25mg i.m./ săpt) sau de hCG (care stimulează
dezvoltarea testiculului şi secreţia proprie de testosteron).
N.B.: Între creşterea în înălţime şi sexualizare este o relaţie complexă: osteogeneza stimulată de
hormonii sexuali închide cartilajele de creştere. Dacă se doreşte prelungirea perioadei de creştere la
pacienţi cu funcţie gonadotropă normală, se poate inhiba pubertatea cu ajutorul superagoniştilor de
gonadoliberină (de ex., triptorelină).
Prognostic: qd vitam depinde de etiologie (în general este bun); qd functionem depinde de
precocitatea tratamentului si de folosirea de cantitati adecvate de rhGH. În general nu se atinge
înălţimea genetic aşteptată pentru individul respectiv, talia finală fiind în medie cu -1,3 DS mai
mică decât cea normală.

II. Alte nanisme tratabile cu hormon de creştere

II.1. Retardul creşterii intrauterine

Definiţie. Întârzierea creşterii fătului în timpul sarcinii duce la un copil „mic pentru vârsta
gestaţională”, având o greutate sau/ şi o lungime la naştere sub -2DS faţă de media pentru vîrsta
gestaţională (de regulă greutate sub 2500 g la nou-născutul la termen).
Incidenţă: la circa 20% din copiii consultaţi pentru statură mică.
Etiologie: anomalii fetale (cromozomiale, infecţioase), placentare (vasculare) sau materne
(boli cu afectare vasculară, infecţii, defecte nutriţionale, malformaţii uterine).
Clinic. Dintre aceşti copii, numai circa 10% nu cresc compensator şi nu recuperează
deficitul statural în primii 2-3 ani de viaţă şi sunt de regulă slabi. O formă particulară este
sindromul Russell-Silver, care prezintă, în plus, hemihipertrofie congenitală, faţă mică,
triunghiulară, clinodactilie, întârziere a vârstei osoase şi a închiderii fontanelelor. Uneori este
asociat cu anomalii ale cromozomului 7.
Tratament: deşi evaluarea clasică nu relevă, de regulă, un deficit patent de GH, tratamentul
cu GH recombinant, în doză de 35 – 70 ug/kg/zi, are efect benefic la copiii născuţi mici pentru
vârsta gestaţională care au înălţimea sub -2,5 DS faţă de normal la vârsta de 4 ani, având o vârstă
osoasă normală sau mai mică decât vârsta cronologică şi IGF-1 de regulă normal.

II.2. Nanismul din sindromul Turner

Definiţie: disgenezie gonadală (45 XO sau mozaicism), care asociază un deficit statural
sever, dizarmonic, cu absenţa maturizării sexuale şi diverse modificări fenotipice (Fig. 11, 12).
Incidenţă: 1/ 20.000 nou-născuţi de sex feminin.
Etiopatogenie. Sindromul Turner este cauzat de anomaliile sau absenţa unui cromozom X.
Cauzele întârzierii staturale sunt neclare, una dintre ele fiind haploinsuficienţa genei SHOX,
localizată în regiunea pseudoautosomală a braţului scurt al cromozomului X şi Y.

92
 Fig. 11 Sindrom Turner (hipostaturalitate, gât palmat, urechi jos implantate,
cubitus valgus)

Clinic. Deficitul de creştere, prezent la peste 95% din paciente, devine vizibil încă din
primii 2-3 ani de viaţă, statura finală fiind 142-146 cm.
Laborator: Diagnosticul este confirmat prin cariotip, care trebuie efectuat la toate fetele cu
retard statural comparativ cu înălţimea midparentală (formele cu mozaicism pot avea un tablou
clinic frust). GH, IGF-1 şi vârsta osoasă sunt normale.

Fig. 12 Metacarpian IV scurt bilateral la pacientă cu sindrom Turner

Tratamentul nanismului din sindromul Turner se face cu GH uman recombinant, în

doză de 0,375 mg/kg/săptămână s.c., asociat sau nu cu oxandrolon p.o., rezultatul fiind o creştere
medie de 8-10 cm după 3-7 ani de terapie (mai redusă ca în nanismul hipofizar). Oxandrolonul
poate fi adăugat la tratamentul cu GH în general la pacientele cu vârstă peste 9-12 ani, în doză de
0.05 mg/kg/zi. Excesul steroizilor anabolizanţi determină virilizare şi maturare rapidă a scheletului.

93
 Principii: iniţierea tratamentului cât mai precoce, înainte de începerea tratamentului cu
estrogeni pentru sexualizarea pubertară (la 13-14 ani), care accelerează maturarea osoasă şi
determină închiderea cartilajelor de creştere.

II.3. Sindromul Noonan este o boală autozomal dominantă (dar 50% din cazuri sunt sporadice),
cu cariotip şi sexualizare normale, dar cu prezenţa unor caracteristici fenotipice similare cu ale
sindromului Turner. Poate afecta ambele sexe, jumătate din cazuri având o mutaţie heterozigotă a
PTNP11, fosfataza protein-tirozinică tip non-receptor 11, care creşte defosforilarea intracelulară,
ceea ce ar putea scădea producţia de IGF-1 indusă de GH. Tratamentul nanismului şi rezultatele
acestuia sunt similare cu cele din sindromul Turner.

II.4. Sindromul Prader-Willi

Definiţie. Este o afecţiune genetică caracterizată prin: hipotonie fetală şi infantilă, retard al
creşterii, dificultăţi de alimentare în primele luni de viaţă, urmate de foame insaţiabilă şi obezitate,
dismorfie facială (ochi migdalaţi), extremităţi mici, hipogonadism, micropenis şi criptorhidie,
retard mintal uşor/ moderat, labilitate emoţională (Fig. 13). Se complică în timp cu intoleranţă la
glucoză, sindrom metabolic, insuficienţă respiratorie, apnee de somn. Afectează ambele sexe.
Etiopatogenie. Este secundar unor deleţii sau translocaţii la nivelul braţului lung al
cromozomului 15 patern. Nanismul se datorează unei posibile disfuncţii hipotalamice, încă
nedefinite. S-a descris o hiperghrelinemie la majoritatea pacienţilor.
Laborator: valorile medii ale GH seric, răspunsul GH la stimulare şi IGF-1 sunt scăzute,
sugerând un deficit al producţiei GH.
Diagnostic: evidenţierea modificării cromozomiale (cariotip).
Diagnostic diferenţial: cu alte afecţiuni cu obezitate şi retard de creştere: hipotiroidismul,
sindromul Laurence-Moon (transmis autozomal recesiv, are şi retinită pigmentară, pubertate
întârziată, paraplegie spastică), sindromul Bardet-Biedl (retinită pigmentară, clinodactilie - apare
prin mutaţii ale cromozomului 16).
Obs. Copiii sănătoşi cu obezitate moderată au un uşor avans al vârstei osoase, o statură
ceva mai înaltă decât media şi maturare fizică ceva mai rapidă. Un copil obez cu statură mică
trebuie întotdeauna investigat!
Tratament. Hormonul de creştere, în doză de 0,24 mg/kg/săptămână, la copiii cu deficit
statural şi cartilaje de creştere deschise, îmbunătăţeşte viteza de creştere şi prognosticul înălţimii
finale, creşte masa musculară şi scade masa adipoasă. Riscul rezistenţei la insulină şi al diabetului
zaharat impune controlul periodic al glicemiei. La pacienţii trataţi cu GH s-au raportat decese prin
apnee de somn (nu s-a dovedit o relaţie cauzală cu tratamentul). Beneficiul tratamentului cu GH la
adultul cu sindrom Prader-Willi este încă neclar.

94
Fig. 13 Sindrom Prader-Willi (sex masculin, 21 ani, talie 155 cm, indice de masă corporală 47
kg/ mp, acromicrie, ginecomastie, criptorhidie, hipogonadism, diabet zaharat insulino-
necesitant, hipertensiune arterială)
(imagine din colectia prof. Dr. Corin Badiu)

II.5. Nanismul din insuficienţa renală cronică

Etiopatogenia este complexă, incluzând formarea deficitară a 1,25-
dihidrocolecalciferolului (vitaminei D activate), aportul caloric scăzut, acidoza metabolică,
pierderea electroliţilor şi a proteinelor necesare creşterii, anemia cronică, rezistenţă la insulină,
alterarea funcţiei cardiace, tratamentul glucocorticoid, alterarea producţiei şi acţiunii GH şi IGF-1
(biodisponibilitate scăzută a IGF-1).
Clinic. Reducerea creşterii, de tip armonic, poate apărea înainte de manifestarea celorlalte
simptome induse de uremie sau de acidoza tubulară renală, şi poate persista şi după transplantul
renal. Cel puţin 2/ 3 din pacienţi au înălţime finală sub – 2 DS faţă de media populaţiei.
Laborator: Nu este necesară evaluarea GH si IGF-1pentru iniţierea tratamentului cu GH.
Tratamentul cu GH (circa 0,35 mg/kg/săptămână) este indicat la copiii prepuberi cu
insuficienţă renală cronică şi statură mică (sub - 2.5 DS). În prezent tratamentul nu este recomandat
după transplantul renal. Se recomandă asigurarea unei nutriţii adecvate, reducerea anomaliilor
metabolice şi minimizarea dozelor de glucocorticoizi. Înălţimea la momentul transplantului este
determinantă pentru statura finală.

II.6. Statura mică idiopatică

Definiţie. Statura foarte mică (de obicei sub – 3 DS faţă de media pentru vârstă) care nu are
o explicaţie diagnostică. Reprezintă 40% din cazurile de statură mică ce se adresează medicului.
Ipoteze patogenice: a) la pacienţii cu IGF-1 scăzut (deficit de IGF-1): sinteză sau secreţie
redusă de GH pe 24h, mici modificări ale receptorului GH sau postreceptor, heterozigozitate pentru
mutaţii ale receptorului GH, tulburări în transcripţia IGF-1 sau proteinele ei de legătură; b) la
pacienţii cu IGF-1 normal sau crescut (rezistenţă la IGF-1): IGF-1 cu bioactivitate scăzută, mici
defecte ale receptorului IGF-1 sau postreceptor, ale proteinelor de legare, rezistenţă a cartilajului de
creştere la IGF-1.
Clinică şi laborator: vezi Tabel 5 şi Fig. 10.

Tratament: a) GH recombinant – se poate administra ca tratament de probă timp de 6-12

luni, în doză medie de 0,3 – 0,37 mg/kg/săptămână, la cazurile cu deficit statural important (sub -
2.5 DS faţă de normal), cu viteză redusă de creştere, vârstă osoasă întârziată şi IGF-1 normal/
95
scăzut; la pacienţii responsivi s-a obţinut un câştig mediu de 5-9 cm (circa 1 DS) faţă de înăţimea
prezisă.
b) Steroizii anabolizanţi (nandrolon, metadienon 0,04 mg/kg/zi, oxandrolon 0,1 mg/kg/zi) - se pot
administra în doze mici p.o., la copiii prepuberi cu statură mică idiopatică şi talie foarte mică.
Utilitate restrânsă, nu cresc statura finală. Reacţii adverse: sexualizare iatrogenă, cu osificare
precoce a cartilajelor de creştere.
c) Testosteron – se poate administra (în cazuri atent selecţionate) la băieţi cu întârziere
constituţională a creşterii şi dezvoltării sexuale, cu vârstă peste 14 ani, statură sub 3 DS faţă de
medie, stadiu Tanner 1 sau 2 incipient şi complexe psihologice legate de aspectul fizic, care nu
răspund la consiliere; 4-6 injecţii a 50-200 mg testosteron enantat i.m. la 3-4 săptămâni vor
determina iniţierea caracterelor sexuale secundare şi accelerarea creşterii.

III. Nanismul hipotiroidian

Definiţie. Retardul statural dizarmonic asociat cu întârziere mentală (mai ales în

hipotiroidismul congenital) şi o întârziere marcată în osteogeneză, datorate insuficienţei de
hormoni tiroidieni la nivelul receptorilor celulari.
Incidenţă: 1/ 2500 – 1/ 4000 nou-născuţi.
Etiologie. Hipotiroidismul congenital, de regulă primar, este cea mai frecventă cauză (vezi
subcap. „Hipotiroidismul”). Mai rar apare prin insuficienţă hipotalamo-hipofizară, în general
pluritropă. La copiii mai mari este de regulă secundar unui hipotiroidism dobândit, deseori
autoimun (tiroidita cronică Hashimoto).
Fiziopatologie. Deficitul de hormoni tiroidieni întârzie creşterea postnatală, maturarea
scheletului şi a sistemului nervos central, determinând, în formele severe, instalate precoce şi
netratate, nanism şi cretinism.
Clinic. Nanism dizarmonic (proporţii antropometrice de tip embriofetal, raportul vertex–
pube/ pube-sol crescut), viteza de creştere mult scăzută, semne tisulare de hipotiroidism (vezi cap.
Hipotiroidismul). Poate exista un exces ponderal, de regulă moderat. Vârsta osoasă este mult
întârziată faţă de vârsta taliei.
Copiii cu hipotiroidism congenital au lungimea normală la naştere, ca urmare a trecerii
transplacentare de T4 matern. Simptomatologia sugestivă apare abia după câteva săptămâni (edeme
faciale, somnolenţă, hipotonie musculară, plâns „răguşit”, constipaţie, hernie ombilicală, icter
prelungit). Dacă nu este tratat precoce (în primele 2-4 săptămâni după naştere), apar modificări
psihomotorii şi cognitive ireversibile, iar creşterea este încetinită (Fig. 14). Se poate asocia cu
întârziere pubertară, dar şi cu pubertate precoce. Hipotiroidismul instalat la copii mai mari
produce retard al creşterii şi maturării scheletale, dar nu tulburări cognitive ireversibile.
Diagnostic. Programele de screening neonatal (TSH sau/ şi T4 din sângele total în ziua 3-5
după naştere) permit depistarea şi tratarea precoce a bolii, cu atingerea unei staturi finale normale.
T4, fT4 sunt scăzute, TSH este crescut în leziunile primare tiroidiene sau scăzut în formele
centrale. În condiţiile carenţei de iod poate apărea hipotiroidismul neonatal tranzitor, care impune
un diagnostic diferenţial.
Diagnostic diferenţial: cu alte nanisme disarmonice, de ex. osteocondrodisplaziile (Fig. 5).
Tratamentul are ca obiective normalizarea cat mai precoce a T4 seric, evitarea
hipertiroidismului, obținerea unei creșteri si dezvoltări normale. Iniţierea precoce a terapiei asigură
o talie şi o inteligenţă normală. Tratamentul se face pe toată durata vieţii, cu L-tiroxină zilnic,
iniţial 10-15 µg/kg/zi (circa 50 µg/ zi la nou-născutul la termen), ulterior cu ajustarea dozelor în
funcţie de TSH și FT4 pentru menţinerea eutiroidiei.

96
Fig. 14 Hipotiroidism congenital la un pacient necompliant la tratamentul cu levotiroxină (30
ani, talie 147 cm, greutate 58 kg, raport vertex-pube/ pube-sol >1, modificări cognitive şi
semne clinice de hipotiroidism). Vârstă osoasă circa 16-17 ani, cartilaje de creştere deschise
(imagine din colectia prof. Dr Mihail Coculescu).

IV. Nanismul sindromului Cushing

Definiţie. Retardul statural asociat cu obezitate, determinat de excesul exogen sau endogen
de glucocorticoizi.
Etiologie. Forma iatrogenă, secundară corticoterapiei sistemice sau locale (de ex., în
astmul bronşic sau boli dermatologice) - este frecventă la copil. Cauze endogene: a) tumora
suprarenaliană secretantă de cortizol - mai frecventă la copilul mic, în circa 50% din cazuri este
malignă; b) boala Cushing prin adenom hipofizar secretant de ACTH, apare mai des la copilul
mare şi adolescent; c) alte cauze (secreţia paraneoplazică de ACTH, hiperplazii suprarenale
bilaterale ACTH-independente) sunt rare.
Patogenie. Excesul de glucocorticoizi inhibă creşterea lineară, scade activitatea
osteoblastelor şi creşte resorbţia osoasă. La copil afectează probabil direct epifizele, proporţional
cu durata excesului cortizolic şi uneori persistent şi după înlăturarea acestuia. Răspunsul GH la
testele de provocare poate fi scăzut, iar administrarea de GH exogen nu reuşeşte să anihileze
efectul hipercortizolismului.
Clinic. Scăderea vitezei de creştere, înainte sau simultan cu apariţia semnelor clinice de
boală, obezitate (frecvent generalizată) şi semne tisulare de hipercortizolism similare cu ale
adultului (vezi Fig. 15).

97
 Fig. 15 Boală Cushing cu debut în copilărie. Vârsta 17 ani, talie 140 cm, 68 kg, obezitate
facio-tronculară, amenoree primară, oprirea creşterii de 2 ani, prin închiderea prematură a
cartilajelor de creştere.

Diagnostic. Se utilizează teste de screening pentru suspiciunea de sindrom Cushing, urmate

de teste pentru confirmare şi pentru identificarea formei etiopatogenice, după acelaşi algoritm ca la
adult (vezi Cap. Cortexul adrenal). IGF-1 seric este normal.
Tratament. Are ca obiectiv anularea sursei de glucocorticoizi şi se poate realiza prin
oprirea/ reducerea corticoterapiei iatrogene în formele exogene, iar în formele endogene prin
ablaţia tumorii suprarenale sau a adenomului hipofizar, radioterapie hipofizară, medicamente:
inhibitori ai enzimelor suprarenale, adrenolitice, antitumorale hipofizare (pasireotid, cabergolina,
temozolomid).
Înlăturarea hipercortizolismului poate determina creştere compensatorie iniţial, cu o rată
normală de creştere ulterior. Tratamentul cu GH nu are efect pe perioada hipercortizolismului. În
formele centrale de boală Cushing (mai rară la copil), asocierea insuficienţei hipofizare
postradioterapie sau chirurgie hipofizară menţine o viteză redusă de creştere, care se ameliorează
prin tratament cu GH. Statura finală va fi afectată proporţional cu durata excesului de
glucocorticoizi, în ciuda unui tratament corect.

98
V. Nanismul din pseudohipoparatiroidism (osteodistrofia ereditară Albright)

Definiţie. Retard statural dizarmonic cu fenotip caracteristic, asociat cu rezistenţă la

acţiunea parathormonului (PTH).
Etiopatogenie. Cea mai cunoscută formă este pseudohipoparatiroidismul tip Ia, boală
ereditară datorată unei mutaţii inactivatoare, transmisă de la mamă, a subunităţii α a proteinei G
stimulatoare (GNAS1) din receptorul pentru PTH. Se poate asocia şi cu rezistenţă la hormonii
tiroidieni, gonadotropi, şi deficit de GH. Atunci când gena mutantă este transmisă de la tată, copiii
pot prezenta fenotipul caracteristic, dar fără modificări biochimice
(pseudopseudohipoparatiroidism). În forma Ib există rezistenţă la PTH, dar fără modificări
scheletice.
Clinic: statură mică dizarmonică, cu faţă rotundă, metacarpiene IV şi V scurtate, retard
mental, tetanie, calcificări ectopice subcutanate sau intracraniene (Fig. 16).

Fig. 16 Pseudohipoparatiroidism (reprodus cu permisiune din (23))

99
 Diagnostic: calcemie scăzută, fosfatemie crescută, PTH plasmatic normal/ crescut, AMPc
urinar nu creşte după administrarea de PTH (rezistenţă periferică la PTH).
Tratament: vitamina D hidroxilată (alfa D3 sau calcitriol), calciu, chelatori ai fosfatului
p.o. Nanismul nu are tratament.

VI. Rahitismul (tulburările metabolismului vitaminei D)

Rahitismul este un sindrom clinic caracterizat prin modificări ale cartilajelor de crestere
cauzate de mineralizarea osoasa deficitara debutată înainte de închiderea cartilajelor de creștere.
Influenţa vitaminei D asupra creşterii este subliniată de asocierea polimorfismului receptorului
vitaminei D cu greutatea la naştere, creşterea, statura adultă, densitatea minerală osoasă, de efectul
interactiv al genotipului receptorului pentru vitamină D şi al celui pentru estrogeni asupra creşterii
la băieţi. Este sugerat şi un efect al vitaminei D în modularea expresiei GH.
Forme etiopatogenice: 1. calcipenică: insuficienta vitaminei D sau acțiunii acesteia
(dobândită sau ereditară); 2. fosfopenică (asociată cu pierdere renală de fosfat)
1. Forma calcipenică. Poate fi datorată aportului insuficient prin nutriţie, prin expunere
insuficientă la soare, sau asociată cu malnutriţie, prematuritate, malabsorpţie, terapie
anticonvulsivă, boală hepatică (care scade hidroxilarea vitaminei D în poziţia 25) sau insuficienţă
renală cronică (scade hidroxilarea în poziţia 1α).
Există şi două forme genetice de rahitism “dependent de vitamina D”: tipul I, determinat de
un deficit genetic al 1 α hidroxilazei renale care activează vitamina D, şi tipul II, determinat de
mutaţii inactivatoare ale receptorului pentru vitamina D, care asociază şi alopecie şi malformaţii
dentare.
Deficitul de vitamină D determină hipotrofie staturală uşoară, cu viteză de creştere redusă,
slăbiciune musculară şi dureri în membrele inferioare la mers, asociate cu semne clinice
caracteristice (craniotabes, curbarea membrelor inferioare – Fig. 17, mătănii costale, stern “în
carenă”, lărgirea şi deformarea articulaţiei pumnului şi gleznei vizibile clinic şi radiografic),
hipocalcemie, hipofosfatemie (ca urmare a creşterii reactive a parathormonului), fosfatază alcalină
crescută.

Fig. 17 Deformări osoase în rahitism

100
 2. Forma fosfopenică: sunt forme severe, mai adesea la băieţi, cu nanism dizarmonic,
asociate cu pierderea renală de fosfat. Cauza cea mai frecventă este rahitismul hipofosfatemic
X-linkat (afecţiune genetică transmisă dominant la 1/ 20000 nou-născuţi, cauzată de reabsorbţia
renală redusă a fosfaţilor datorată unor mutaţii ale genei endopeptidazei care reglează fosfatul,
PHEX). Alte sindroame hipofosfatemice includ rahitismul hipofosfatemic autozomal dominant,
cel ereditar cu hipercalciurie şi osteomalacia tumoral-indusă. În toate aceste boli există nivele
crescute ale factorului de creştere FGF 23, care scade reabsorbţia renală de fosfat şi creşte
fosfaturia, determinând hipofosfatemie. Sunt afectate în special oasele picioarelor, care se
deformează, determinând o scădere cu -2-3 DS a taliei, rahitismul fiind rezistent la acţiunea
vitaminei D.
Un tablou clinic asemănător apare şi în boli renale ca sindromul Fanconi şi acidoza
tubulară renală, în care disfuncţia tubulară proximală este mai generalizată, incluzând şi alte
substanţe.
Tratament. Creşterea se ameliorează (în formele calcipenice dobândite) după tratamentul
cu vitamina D (D2 sau D3) oral (5000 – 15000 U/ zi 4 – 8 săptămâni, sau o doză unică de 200000-
600000 U, repetată la nevoie), asociată în primele 2 săptămâni cu calciu oral (500 – 1500 mg/ zi).
În formele cu rezistenţă la vitamina D se administrează vitamina D hidroxilată (1 alfa (OH)
vitamina D sau 1,25 (OH)2 vitamina D (calcitriol), în cantităţi relativ mari. În formele fosfopenice
vitamina D hidroxilata trebuie asociată obligatoriu cu fosfaţi, ceea ce poate produce
nefrocalcinoză, de aceea se impune o monitorizare atentă a tratamentului.

VII. Diabetul zaharat insulino-dependent dezechilibrat

Scăderea vitezei de creştere se datorează tulburărilor metabolice complexe şi unui grad de

rezistenţă la GH, sugerat de producţia crescută de GH asociată cu valori normale sau scăzute ale
IGF-1. Hipostaturalitatea este descrisă mai ales la copiii cu control glicemic inadecvat pe termen
lung, la care se poate asocia cu hepato- şi splenomegalie, prin depunere excesivă de glicogen
(sindromul Mauriac). La fete, saltul pubertar poate fi diminuat şi menarha întârziată.
Alt factor care poate influenţa creşterea la copii cu diabet este asocierea cu hipotiroidismul
din tiroidita Hashimoto (în cadrul sindroamelor autoimune endocrine).

VIII. Diabetul insipid central (prin deficit de vasopresină) și renal (prin patologia receptorului
V1a) pot determina o reducere a creşterii. O explicaţie este reducerea aportului caloric datorită
polidipsiei accentuate. În formele centrale idiopatice tratate cu desmopresină, creşterea este
normală, dacă nu sunt leziuni hipofizare asociate. În cazul diabetului insipid renal nu există
tratament specific, corecţia cu hidroclorotiazidă este incompletă, perioadele de deshidratare
alternează cu cele de suprahidratare, poate apărea insuficienţă renală şi un nanism, cu mecanisme
complexe.

IX. Sexualizările precoce izosexuale (pubertate precoce, pseudopubertate precoce) sau

heterosexuale (pseudohermafroditismul cu sexualizare precoce) produc o accelerare a ritmului
creşterii asociată cu o accelerare mult mai importantă a vârstei osoase. Aceasta duce la închiderea
prematură a cartilajelor de creştere, evoluţia fiind de la “ micul Hercule” copil, la adultul
hipostatural.

101
 EXCESUL STATURAL (GIGANTISMUL)

Definiţie: talie cu peste 3 DS peste valoarea medie pentru vârstă şi sex. Este mult mai rar
decât nanismul.
Clasificare etiopatogenică (după 26):
I) Statura înaltă constituţională (familială)
II) Statura înaltă asociată cu obezitatea
III) Cauze endocrine:
- Exces de GH (adenom hipofizar)
- Pubertate precoce (debutează cu exces statural, dar statura finală rămâne mică)
- Hipertiroidism
- Hiperinsulinism
- Rezistenţa la ACTH
IV) Cauze genetice (sindromul Beckwith-Wiedemann, gigantismul cerebral, sindromul Marfan,
homocistinuria, sindromul XYY, sindromul Klinefelter ş.a.)

I. Statura înaltă constituţională (familială)

Se caracterizează prin: talie înaltă comparativ cu vârsta copilului, cu ritm de creştere
normal şi vârsta osoasă normală sau moderat crescută. Deseori statura părinţilor este de asemenea
înaltă. IGF-1 seric este frecvent în jumătatea superioară a intervalului normal. Statura finală va fi,
de regulă, în limitele normale pentru familia respectivă.
Tratamentul. Consilierea şi liniştirea familiei sunt în general suficiente. Indicat uneori la
fete cu statura prognozată inacceptabil de înaltă, tratamentul are drept obiectiv încetinirea ritmului
şi oprirea creşterii. Mijloacele sunt medicamentoase (inducerea mai precoce a sexualizării
pubertare) sau, rareori, chirurgicale ortopedice (epifiziodeza, rar utilizată). Rezultatele sunt deseori
slabe, iar efectele secundare pot fi importante. Estrogenii în doze mari produc o accelerare iniţială
a creşterii. Efectele adverse mai frecvente sunt: cefalee, greaţă, iar tardiv: diabet zaharat,
hiperlipidemie, hipertensiune arteriala, carcinom endometrial, tromboză, chist ovarian, etc.
Testosteronul poate produce acnee fulminantă şi scăderea HDL-colesterolului la băieţi. Hormonii
sexuali administraţi cu 3-4 ani înainte de fuziunea epifizară ar reduce înălţimea finală cu 4-7 cm.
Iniţierea terapiei în cursul saltului de creştere pubertar are efecte foarte reduse.

II. Obezitatea
Este cea mai frecventă cauză care determină în copilărie o talie mai înaltă decât vârsta
cronologică. Se asociază cu un ritm de creştere ceva mai rapid şi vârstă osoasă uşor avansată, dar
apariţia pubertăţii în primii ani ai intervalului normal (datorită supraproducţiei de leptină)
determină închiderea cartilajelor de creştere, astfel încât statura finală este normală.

a. Cauze endocrine de statură înaltă

III.1. Gigantismul hipofizar

Etiologie. Este produs de un adenom hipofizar secretant de GH. Acesta poate fi sporadic
sau familial, asociat cu sindrome de neoplazie endocrină multiplă sau cu sindromul McCune-
Albright (produs prin mutaţii care activează constituţional proteinele G ale receptorilor).
Clinic: - creştere accelerată, dar relativ armonica, ritm de creştere accelerat;
- semne de acromegalie, după maturizarea osoasa completa (giganto-
acromegal);
- semne ale cauzei: cefalee, modificări ale câmpului vizual;
- uneori insuficiența gonadică, cu închiderea tardivă a cartilajelor de creştere.

102
 Diagnostic: GH bazal crescut, rămâne peste 1 ng/ ml în cursul hiperglicemiei provocate sau
chiar creşte paradoxal. TRH exogen creşte GH seric. IGF-1 este crescut faţă de valorile normale
standardizate pentru vârstă şi sex. Tomografia computerizată sau RMN a zonei hipotalamo-
hipofizare evidenţiaza adenomul hipofizar.

Diagnosticul diferenţial implică gigantismul constituţional şi eunucoidismul din

insuficiența gonadotropa.
Tratament (vezi cap. Hipofiza). Obiectivul este distrugerea tumorii GH secretante, cu
protecţia ţesutului hipofizar sănătos. Metoda chirurgicală (de preferat ablaţia transfenoidală) este
de elecţie. Poate fi asociată cu metode radioterapice. Pentru diminuarea secreţiei de GH (până la
apariţia efectelor radioterapiei, preoperator sau în cazul eşecului metodelor radicale) se pot
administra analogi de somatostatină (preparate depot tip lanreotid i.m. la 7-14 zile, lanreotid
Autogel s.c sau octreotid-LAR i.m. o dată pe lună). Uneori agonistii dopaminergici reduc parţial
secreţia de GH. Antagonistul receptorului pentru GH poate fi indicat în cazuri rezistente la celelalte
terapii.
Eficienţa terapiei antitumorale este bună. Uneori se produce, iatrogen, hipopituitarism.

III.2. Sexualizarea precoce

Dacă nutriţia este normală, creşterea accelerată apare de obicei ca urmare a unei
pubertăţi/pseudopubertăţi precoce şi determină o talie mai mare decât media pentru vârsta
cronologică. Vârsta osoasă este avansată. Datorită închiderii precoce a cartilajelor de creştere,
statura finală rămâne mică.
Principalele cauze de sexualizare precoce sunt: pubertatea precoce adevărată (inclusiv cea
din sd Mc Cune Albright), sindromul adrenogenital (hiperplazia adrenală congenitală), tumori
secretante de hormoni sexuali sau hCG, administrare exogenă de hormoni sexuali (pentru
caracterisitici clinice, diagnostic şi tratament vezi Cap. Hipotalamusul şi Cap. Diferenţierea
sexuală normală şi patologică).

IV. Gigantismul din sindroame genetice

Macrosomia poate fi evidentă de la naştere, de ex. în sindromul Beckwith-Wiedemann sau
în gigantismul cerebral (sindromul Sotos), în care se asociază cu retard mental şi modificări
fenotipice sugestive. Alte sindroame prezintă creştere postnatală accelerată, de ex., sindromul
Marfan, homocistinuria, sindromul XYY, sindromul Klinefelter ş.a.

IV. a) Sindromul Marfan

Etiopatogenie. Se datorează unei anomalii a ţesutului conjunctiv (mutaţii ale genei pentru
fibrilina-1, de pe cromozomul 15) şi se transmite autozomal dominant cu penetraţie variabilă.
Clinic. Statură înaltă, arahnodactilie, hiperlaxitate ligamentară, pectus excavatum sau
carinatum, scolioză, platfus. Anvergura braţelor depăşeşte înălţimea cu peste 5 cm, iar raportul
vertex-pube/ pube-sol este scăzut, din cauza creşterii exagerate a membrelor (Fig. 45).
Prezintă complicaţii cardiace (insuficienţă mitrală sau aortică, dilataţie a rădăcinii aortice cu
risc de disecţie, stenoză pulmonară periferică), afectare oculară (miopie, subluxaţie de cristalin,
cornee plată, iris hipoplazic). Poate să dezvolte pneumotorax spontan, striuri tegumentare, hernii,
ectazie durală lombo-sacrată. Dezvoltarea pubertară este de obicei normală. GH şi IGF-1 sunt în
limite normale.
Diagnostic. Dacă nu există istoric familial, trebuie să existe cel puţin 2 criterii majore
(subliniate) în două sisteme şi afectarea încă unui sistem. Dacă istoricul familial este pozitiv (±
anomalie dovedită a genei fibrilinei), este necesar un semn major şi afectarea unui al doilea sistem.
Tratament. Nu există un tratament al excesului statural, necesită monitorizare pentru
tratamentul complicaţiilor.

103
 Fig. 18 a) Sindrom Marfan la adult (hiperstaturalitate, cifoscolioză, arahnodactilie)
b) Arahnodactilie (în stânga), comparativ cu mâna unui om sănătos (dreapta)

IV. b) Homocistinuria
Etiopatogenie. Deficit autozomal recesiv al genei cistationin – sintazei, localizată pe
cromozomul 21.
Clinic. Fenotip similar cu sindromul Marfan, plus întârziere în dezvoltare, incidenţă
crescută a convulsiilor, osteoporoză, subluxaţie inferioară a cristalinului, manifestări
tromboembolice.
Laborator. Nivele plasmatice crescute ale homocistinei şi metioninei şi scăzute ale cistinei,
cu excreţie urinară crescută a homocistinei
Tratament. Reducerea metioninei din dietă. Unii pacienţi răspund la piridoxină.

104
Bibliografie

1. Maes C, Kronenberg HM. Postnatal bone growth: growth plate biology, bone formation, and
remodeling. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric Bone Biology and Diseas-
es, 2nd ed., Amsterdam, Elsevier, 2012: 55 – 82.
2.OpenstaxTMCollege – Anatomy & Physiology,
http://cnx.org/content/m46301/latest/?collection=col11496/latest, 2013.
3. Brook CGD, Brown RS. Problems of growth in childhood. In: Handbook of clinical pediatric
endocrinology, 1st ed. , Blackwell Publishing, 2008: 33 – 58.
4. Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Normal and aberrant growth. In: Melmed S, Polonski KS,
Larsen PR, Kronenberg HM, editors. Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Philadelphia,
Elsevier Saunders 2011: 935 – 1053.
5. Gluckman PD, Hanson MA. Developmental plasticity and the developmental origins of health
and disease. In: Newnham JP, Ross MG, editors. Early life origins of human health and disease.
Basel, Karger, 2009: 1-10.
6. Styne D. Growth. In: Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspan’s Basic & Clinical
Endocrinology, 9th ed. Mc Graw Hill Lange, 2011.
7. Ergun-Longmire, B, Wajnrajch P, Growth and growth disorders, www.endotext.org Updated
January 4, 2010.
8. Lopez-Bermejo A, Buckway CK, Rosenfeld RG. Genetic defects of the growth hormone-
insulin-like growth factor axis. Trends Endocrinol Metab 2000;11:43.
9. http://en.wikipedia.org/wiki/Body_proportions, 2013.
10. Coculescu M, Gheorghiu M, Ioachimescu A. Patologia endocrină a copilului. In: Ciofu EP,
Ciofu C, editors. Pediatrie Tratat ed 1, Bucureşti, Editura Medicală, 2001: 1209 – 1300.
11. Brănişteanu D. Cauze endocrine ale taliei mici. În: Tulburările de creştere – Ghid de diagnostic
şi tratament. Iaşi, Editura Polirom, 2011: 78 – 99.
12. Laron Z 1995 Prismatic cases: Laron syndrome (primary growth hormone resistance) from
patient to laboratory to patient. J Clin Endocrinol Metab 80:1526-1531.
13. Abuzzahab MJ, Schneider A, Goddard A, Grigorescu F, Lautier C, Keller E, Kiess W, Klammt
J, Kratzsch J, Osgood D, Pfaffle R, Raile K, Seidel B, Smith RJ, Chernausek SD, Intrauterine
Growth Retardation (IUGR) Study Group 2003 IGF-I receptor mutations resulting in intrauterine
and postnatal growth retardation. N Engl J Med 349:2211-2222.
14. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH) Deficiency
in Childhood and Adolescence: Summary Statement of the GH Research Society, JCEM, 2000.
15. Hintz RL. The prismatic case of Creutzfeldt-Jacob disease associated with pituitary growth
hormone treatement. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2298.
16. Wilson TA, Rose SR, Cohen P, Rogol AD, Backeljauw P, Brown R, Hardin DS, Kemp SF,
Lawson M, Radovick S, Rosenthal SM, Silverman L, Speiser P, The Lawson Wilkins Pediatric
Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee 2003 Update of guidelines for the use of
growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and
Therapeutics Committee. J Pediatr 143:415-421.
17. Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone administration:
statement from the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2011; 86: 1868.
18. Grossman A, Savage MO, Lytras N, Preece MA, Sueiras-Diaz J, Coy DH, Rees LH, Besser
GM 1984 Responses to analogues of growth hormone-releasing hormone in normal subjects, and
in growth-hormone deficient children and young adults. Clin Endocrinol (Oxf) 21:321-330.
19. Savage MO, Camacho-Hubner C, Dunger DB 2004 Therapeutic applications of the insulin-like
growth factors. Growth Horm IGF Res 14:301-308.
20. Rao E, Weiss B, Fukami M, Rump A, Niesler B, Mertz A, Muroya K, Binder G, Kirsch S,
Winkelmann M et al. 1997 Deletions in the pseudoautosomal region encompassing a novel ho-

105
meobox gene, termed SHOX, have been found in girls with Turner syndrome and children with
otherwise “idiopathic” short stature. Nat. Genet 16, 54-63.
21. Wit J, Rekers-Mombarg LT, Crowe RJ, Roberts K, Gill AM, Attanasio AF 2003 Growth hor-
mone (GH) significantly increases final height in patients with non-GH deficient short stature. Pe-
diatr Res 53:154.
22. Brown R, Disorders of the Thyroid gland in infancy, childhood and adolescence,
www.thyroidmanager.org, 2012.
23. Coculescu M, Găloiu S. Pseudohypoparathyroidism. Acta Endo (Buc) 2007 3(4): 503-503
24. Portale AA, Perwad F, Miller WL. Rickets due to hereditary abnormalities of vitamin D syn-
thesis or action. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric Bone Biology and Dis-
eases, 2nd ed., Amsterdam, Elsevier, 2012; 679-698.
25. Holm IA, Econs MJ, Carpenter TO. Familial Hzpophosphatemia and related disorders. In: Glo-
rieux FH, Pettifor JM, Jüppner H, editors. Pediatric Bone Biology and Diseases, 2nd ed., Amster-
dam, Elsevier, 2012; 699 – 726.
26. Wales JK. Evaluation of growth disorders. In: Brook C, Clayton P, Brown R, editors. Brook’s
Clinical Pediatric Endocrinology, 6th ed., Willey-Blackwell 2009: 124-154.

106
 TIROIDA
Corin Badiu, Sorina Martin

Anatomie
Tiroida este formată din 2 lobi, situaţi de fiecare parte a traheei. Lobii sunt uniţi prin
istmul tiroidian, situat inferior de cartilajul cricoid. În 30% din cazuri există un al treilea lob
(lobul piramidal, Lalouette), rest al ductului tireoglos, care poate deveni palpabil în anumite
condiţii care determină inflamaţia sau stimularea difuză a tiroidei. În jurul lobilor există o
capsulă ce intermediază raporturile cu structurile anatomice vecine (Fig. 1). Lobii tiroidieni
măsoară cca. 2,5-4 cm în lungime, 1,5-2 cm lăţime şi 1-1,5 cm grosime. Greutatea glandei
depinde de aportul iodat, vârstă şi greutate corporală, fiind la adult în medie 10-20 g.
Vascularizaţia este asigurată de Arterele Tiroidiene Superioare (ramuri ale carotidei
externe) şi Tiroidiene Inferioare (din trunchiul tireocervical); uneori există Artera Tiroidiana
Ima (direct din aortă).
Drenajul venos se face pe traseul: vene tiroidiene - vena jugulară externă - trunchiul
venos tireo-linguo-facial.
Limfaticele drenează predominant în ganglionii limfatici jugulari interni.
Topografie: tiroida este situată în regiunea cervicală anterioară, în loja tiroidiană.
Tiroida poate avea localizări ectopice, situate pe traiectul ductului tireoglos, de la baza limbii
până în mediastin (prin maldescensus) sau în poziţii aberante, laterale, prin incluzii în muşchi
(dar NU în ganglionii limfatici).
Evaluarea poziţiei şi dimensiunilor tiroidei se face prin examen clinic, confirmat de
imaginea scintigrafică (cu I131, I123, Tc99m, Thaliu201) şi ecografică.

Fig. 1 Raporturi anatomice ale tiroidei

(modificat după R.Hall & M. Besser, Fundamentals of Clinical Endocrinology, 1989
107
 Nervii laringei recurenţi, ramuri din nervul vag, care inervează motor toţi muşchii
laringelui cu excepţia muşchiului cricotiroidian, au raporturi anatomice cu tiroida, importante
pentru chirurgia tiroidei. Nv. laringei recurenţi trec profund de artera carotidă comună, de-a
lungul şanţului dintre trahee şi esofag, medial de faţa profundă a lobilor tiroidieni, unde vin în
contact strâns cu porţiunea terminală a arterei tiroidiene inferioare.
Tiroida are relaţii antomice importante cu traheea si esofagul, structuri care, alături de
Nv. laringei, pot fi comprimate în cazul hipertrofiei tiroidiene, invadate în malignităţile
tiroidiene sau lezate în cursul chirurgiei tiroidiene.
Embriologie: primordiul tiroidian poate fi evidenţiat începând din săptămâna 3, iar în
săptămâna 14 tiroida este un organ constituit. Tiroida se dezvoltă de la nivelul foramen
caecum ca o prelungire mezodermală pornită de la baza limbii, care se va continua cu ductul
tireoglos. Anomalii de migrare explică existenţa de tiroide ectopice (ex. sublinguale), iar
anomaliile de disoluţie formarea de chiste de duct tireoglos. Concentrarea şi organificarea
iodului încep în săptămânile 10-12 de gestaţie. Posterior de lobii tiroidieni se află glandele
paratiroide (2 superioare - derivate din a 4-a pungă branhială şi 2 inferioare – derivate, ca şi
timusul, din a 3-a pungă branhială). Corpul ultimobranhial dă naştere celulelor C
parafoliculare.
Dismorfogeneza pungilor branhiale 3, 4 şi 5 duce la sindromul DiGeorge (facies
dismorfic, anomalii cardiace, imunodeficiente si hipoparatiroidism): absenţa celulelor C
parafoliculare, paratiroidiene cu hipoparatiroidism neonatal şi celulelor timice, cu
imunodeficienţă celulară.

Histologie
Microscopie optică: foliculii (20-40/ lobul) = unitatea morfofuncţională a tiroidei,
alcătuiţi din celule epiteliale, polarizate: un pol bazo-lateral către capilarele sangvine şi un pol
apical, către coloidul intrafolicular (Fig. 2).

Fig. 2 Aspectul foliculilor tiroidieni în microscopie optică

108
 Fig. 3 Sinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni la nivelul foliculului tiroidian

Foliculii au diametru 50-500 µm şi conţin coloid. Foliculii activi au celule înalte şi

coloid puţin, iar cei inactivi au celule cubice şi mult coloid.
Microscopie electronică: se pot vizualiza la nivelul epiteliului unistratificat celule
având polul apical cu microvili, cu sau fără cili, aşezate pe o membrană bazală.
Se identifică şi celule C (parafoliculare), mai mari, argentafile, care conţin granule cu
calcitonină şi care fac parte din sistemul APUD; sunt mai numeroase până la 6 ani.
Puncţia tiroidiană prin aspiraţie cu ac subţire se efectuează percutan, de preferință
sub control ecografic şi permite obţinerea de ţesut tiroidian util pentru diagnosticul citologic
(aspectul celulelor şi al nucleilor) şi histologic (dispoziţia celulelor).

Biosinteza hormonilor tiroidieni

Iodul reprezintă 66% din T4 şi 58% din T3. Există un depozit de iod intratiroidian (5-
10 mg/ glandă); iodul este concentrat în tiroidă în raport 30:1 faţă de ser, printr-un mecanism
activ de captare utilizând symporterul sodiu-iod (NIS), care există în tireocite, glandele
salivare, mucoasa gastrică, rinichi, placentă, ovare şi glandele mamare în sarcină şi lactaţie.
Necesarul mediu zilnic de iod este 100-150 µg, crescând în sarcină și lactaţie la 250 µg.

A. Etapele biosintezei hormonilor tiroidieni:

1. Transport activ (captare iod), dependent de ATP-aza Na+-K+ (Na-Iod symporter,
glicoproteină cu 13 domenii transmembranare). Acest NIS permite menţinerea de către tiroidă
a unei concentraţii de iod liber de 30-40 ori mai mare decât în plasmă. Activitatea NIS este
stimulată de TSH şi de anticorpii anti receptor pentru TSH din boala Graves. Transportorul
este saturabil de către cantităţi mari de iod și este inhibat de perclorat, tiocianat. Transportul
de iod este interferat de KClO4 (perclorat de potasiu), utilizat ca test la pacienţii cu
suspiciune de mixedem prin defect enzimatic. Vezi testul la perclorat în diagnosticul
deficitului de organificare, în mixedem. Tiroida concentrează si foloseşte numai o parte din
iodul disponibil pentru hormonogeneza, restul se întoarce în pool-ul din lichidul extracelular.
Astfel, captarea normală fracţionată a iodului, care poate fi cuantificată prin RIC cu iod
radioactiv, este 10-30% după 24 h.

109
 Iodul este ulterior transportat transcelular către polul apical, unde va avea loc sinteza
hormonală. Efluxul de iod din tireocit are loc la polul apical, cu ajutorul altui transportor,
numit pendrină.
Nu există sindroame tiroidiene bine definite datorate alterării NIS; este discutată
rezistența la iod radioactiv în unele forme de cancer tiroidian diferențiat, care pierde
capacitatea de iodocaptare. În schimb, se cunoaşte guşa şi, uneori, hipotiroidismul congenital
datorat afectării pendrinei, care împiedică organificarea iodului.
Sindromul Pendred este cea mai frecventa cauza de surdomutitate congenitală,
asociind guşă, hipotiroidism şi surditate neurosenzorială profundă.
2. Sinteza tireoglobulinei (glicoproteină), cu structură dimeră şi care are resturi de tirozină,
componentă majoră a coloidului folicular.
TSH stimulează transcripţia genei tiroglobulinei, în timp ce terapia cu T3 o reduce.
Lanţurile de tiroglobulină sunt glicozilate în timpul transportului de la reticulul endoplasmic
rugos la aparatul Golgi. În aparatul Golgi, dimerii de tiroglobulină sunt încorporaţi în
vezicule de exocitoză care fuzionează cu membrana apicala şi eliberează tiroglobulina în
lumenul folicular. Acolo, la limita dintre coloid şi membrana apicală, reziduurile de tirozină
din tiroglobulină sunt iodinate şi depozitate în coloid.
3. Oxidarea iodului de la iod mineral (I-) la iod atomic sub acţiunea enzimei tiroperoxidază
(TPO).
4. Organificare (prin acţiunea tiroidperoxidazei) reprezinta iodarea reziduurilor de tirozină
din tireoglobulină; se formează mono-iodotirozina (MIT) şi di-iodotirozina (DIT).
Organificarea este inhibată de antitiroidienele de sinteză (metimazol şi propiltiouracil), prin
inhibarea tiroid peroxidazei.
5. Cuplarea: tirozine → tironine:
Pentru sinteza hormonilor tiroidieni este necesară cuplarea reziduurilor de MIT şi DIT
din structura tireoglobulinei, urmată de eliberarea hormonilor liberi şi a precursorilor
necuplaţi, prin liza tireoglobulinei în lizozomi (Fig. 3).

MIT+DIT=T3 DIT+DIT=T4

Sinteza hormonilor tiroidieni este inhibată de diferite substanţe, numite goitrogene

(determină dezvoltarea guşii):
- percloratul şi tiocianatul inhibă transportul iodului;
- derivaţii de tiouree şi de imidazol inhibă organificarea şi cuplarea iodotirozinelor;
- iodul în concentraţii mari inhibă organificarea şi cuplarea iodotirozinelor;
- litiul inhibă metabolismul tiroidian.
B. Secreţia hormonilor tiroidieni
Tiroida este singura glandă endocrină ce posedă depozite hormonale importante,
asigurând necesarul hormonal pe 2 luni. Acestea sunt reprezentate de hormonii tiroidieni
legaţi de tireoglobulina din coloidul folicular. Picături de coloid pătrund prin pinocitoză în
tireocit, se cuplează cu lizozomi ce conţin proteaze şi prin proteoliză apar: T 3, T4,
iodotirozine, fragmente de tireoglobulină şi o cantitate mică de tireoglobulină nehidrolizată.
Hormonii tiroidieni sunt eliberaţi în capilarele sanguine perifoliculare, iar iodotirozinele sunt
dehalogenate la nivelul tireocitelor (cu reutilizarea ulterioară a iodului).
Hormonologia (Fig. 4)
Tiroxina (T4, 3,5,3’,5’tetraiodotironina) este principalul hormon sintetizat de tiroidă.
Este un hormon iodat derivat din aminoacidul esenţial tirozină. Nivelul sanguin este
aproximativ 8 µg/ dL (5-12) pentru tiroxina totală şi 0,7-1,8 ng/ dL pentru forma liberă,
activă. T1/2=7 zile, rata secreţiei (RS) =100 µg/ zi.

110
 Triiodotironina (T3, 3,5,3’ triiodotironina) este parţial sintetizată de tireocit, restul
fiind un produs al conversiei T4 în T3 prin deiodare în sânge şi intracelular. Are receptor
nuclear şi o activitate mai intensă şi mai scurtă faţă de T4. Nivelul sanguin este aproximativ =
140 ng/ dL pentru T3 total şi foarte mic pentru T3 liber (fT3= 7-17 pg/ mL). T1/ 2 =1 zi, RS
= 6 µg/ zi. Producţia sangvină de triiodotironină (PS) este de 26 µg/ zi (din care 20 µg/ zi
reprezintă conversia periferică a T4 în T3). Dacă din punct de vedere al secreţiei tiroidiene
raportul T4/ T3 este de cca. 14/ 1, la nivel tisular raportul este mai scăzut şi diferenţiat, fiind
de 1,17/ 1 în creier şi 2,25/ 1 la nivel miocardic.
ReversT3 (3,3',5' triiodotironina): forma fără activitate biologică, ce apare în inaniţie,
stres.
Tiroxina este transformată în ţesuturile periferice în T3 (care este hormonul activ, ce
se leagă predominant de receptori) sau în rT3 (cu inactivare). Transformarea se datorează
acţiunii unor enzime specifice, numite deiodinaze (T4-5’), la nivel tisular. Deiodaza de tip 1
se află în ficat, rinichi, muşchi scheletal, muşchi cardiac, şi tiroidă.
Deiodaza de tip 2 se află la nivelul creierului şi hipofizei şi este indusă rapid la
scăderea uşoară a nivelului de T3.
Deiodaza de tip 3 (T4-5 deiodinaza) se exprimă în principal în creier, endometru,
placentă, ţesuturile fetale şi piele. Produce rT3, fără activitate biologică, protejând fătul de un
eventual exces de T4.
Efectul tisular al hormonilor tiroidieni necesită captarea tiroxinei, deiodinarea acesteia
la T3 prin acţiunea deiodinazei tip 1 sau 2, cu legarea acestuia de receptori.
Hormonii tiroidieni (T4 şi T3) circulă în sânge predominant sub formă legată de
proteine de legare: TBG (thyroxin binding globulin), TBPA (thyroxin binding prealbumin)
şi albumină. Numai 0,04% din T4 total şi 0,4% din T3 total circulă "liberi" (free T4 şi free
T3), reprezentând fracţiunea cu activitate biologică.
Modificarea concentraţiei proteinelor de legare determină modificarea nivelului
hormonilor tiroidieni totali, deşi fracţiunea liberă (funcţională) rămâne în limite normale. De
aceea, se obţin rezultate fals crescute la dozarea hormonilor tiroidieni în stări
hiperestrogenice (sarcină şi după administrare de estrogeni, prin creşterea TBG),
disproteinemii (hepatită virală acută /hepatită cronică activă, excesul familial de TBG -
X-linkat), valori care nu înseamnă însă hipertiroidism. În asemenea stări, diagnosticul se pune
prin determinarea TSH şi T4 total, deoarece T4 liber (fT4) rămâne normal.
Corticosteroizii, antiinflamatoarele nesteroidiene, androgenii, tolbutamidul,
carbamazepina, fenitoina, sindromul nefrotic şi malnutriţia scad cantitatea de proteine de
legare şi determină rezultate fals scăzute la dozarea nivelului plasmatic al T3 şi T4 totali.
Calcitonina, produsă de celulele C parafoliculare este un polipeptid cu 32 aminoacizi,
cu activitate hipocalcemiantă, prin inhibarea activităţii osteoclastelor. Totuşi, efectul este
tranzitoriu, iar acţiunea precisă fiziologică la om este discutabilă.

Fig. 4 Structura chimică a hormonilor tiroidieni (tironine) şi a precursorilor lor, MIT şi

DIT (tirozine), derivă de la aminoacidul tirozina. (după Goodman şi Gilman’s, Bazele
farmacologice ale practicii medicale, Ed a 14-a, 2012)

111
 Inițial se considera că intrarea hormonilor tiroidieni în celule are loc prin difuziune
simplă. Ulterior, au fost identificate 2 tipuri de transportori de hormoni tiroidieni
transmembranari, către interiorul celulelor, şi anume MCT8 (monocarboxylate transporter 8)
şi OATP1C1 (organic anion transporting polypeptide 1c1).
MCT8 aparţine familiei de transportori de aminoacizi de tipul monocarboxilat, iar
OATP1C1 familiei de polipeptide transportoare de anioni organici. MCT8 este un transportor
specific al hormonilor tiroidieni, care leagă preferenţial T3. MCT8 se exprimă la nivel
cerebral, hepatic, precum şi in alte ţesuturi. MCT8 are rol major în dezvoltarea creierului
fetal. Mutaţiile genei MCT8, recent identificate de către S. Refetoff şi A. Dumitrescu,
determină un sindrom neurologic transmis X-linkat, caracterizat de întârziere psihomotorie,
hipotonie congenitală ce progresează spre spasticitate, facies miopatic, valori crescute ale T3
seric şi valori scăzute ale free T4 seric, nivelele de TSH fiind normale sau uşor crescute.
OATP1C1 este prezent aproape exclusiv la nivelul capilarelor cerebrale, având rol în
transportul T4 prin bariera hematoencefalică.
Efectul tisular al tiroxinei necesită transportul ei până la celulele ţintă, intrarea T4 în
celulă (cu transportor specific), deiodinarea T4 în T3 prin acţiunea deiodinazelor tip 1 sau 2 şi
legarea T3 de receptori nucleari specifici. Au fost descrise şi efecte nongenomice, mai puţin
clarificate, mediate de interacţiunea T4 şi T3 cu anumite enzime, tranportori de glucoză şi
proteine mitocondriale.

Metabolizarea hormonilor tiroidieni.

T4 şi T3 sunt inactivaţi fie prin deiodarea în reversT3, fie prin metabolizare hepatică
(glucuronoconjugare sau sulfatoconjugare). Inductorii enzimatici (fenobarbitalul,
carbamazepina şi fenitoina) cresc rata de clearance metabolic a hormonilor tiroidieni, fără
scăderea proporţiei hormonilor tiroidieni liberi sangvini. Rinichiul excretă iodul, T4 şi T3
neutilizaţi.

Efectele hormonilor tiroidieni:

-calorigen (cresc consumul de oxigen şi producerea de căldură prin stimularea Na-K-ATP-
azei, decuplează fosforilarea oxidativă)
-diferenţierea/ proliferarea ţesuturilor (nervos, osos)
-stimularea sintezei de ARN şi proteine, dar şi stimularea turn over-ului, cu bilanţ azotat
negativ.
În afara acestor efecte metabolice, există si efecte de reglaj la nivel hipofizar și
hipotalamic.
Mecanism de acţiune: există receptori intranucleari în toate celulele din organism,
mai frecvent de tip beta (Fig. 5). Se înrudesc cu proteinele codificate de oncogena c-erb şi se
cuplează, după ce au legat T3, în zona elementului de răspuns pentru hormoni tiroidieni
(thyroid response element -TRE) din promoterul genei activate.

Fig. 5 Receptorul nuclear al T3

112
 Reglare:
- neurogenă: prin TRH (în stres se blochează TRH); termogeneza este reglată hipotalamic
prin TRH, cu variaţii circadiene și sezoniere (iarna/ vara).
- feedback negativ: efectul inhibitor al T3-T4 asupra expresiei genei beta TSH hipofizar şi
TRH hipotalamic, dar si asupra receptorilor TRH de pe celulele tireotrope hipofizare (Fig. 6);
- reglarea prin bioritm: este mai puţin semnificativă, datorită tamponului proteic de transport
care atenuează variaţiile plasmatice, cu un vârf al secreţiei între orele 12-4 am.
- autoreglare: efectul iodului anorganic asupra multiplicării tireocitelor (factorii de creştere
intratiroidieni sunt stimulaţi de lipsa de iod) şi asupra sintezei hormonilor tiroidieni. Excesul
de iod scade efectul TSH asupra receptorilor: administrarea acută de iod anorganic în doze
mari blochează câteva zile organificarea, cuplarea tirozinelor şi eliberarea de hormoni
tiroidieni (efect Wolff Chaikoff). Efectul este util în pregătirea preoperatorie a pacienţilor cu
hipertiroidism, terapia crizei tireotoxice şi pentru a preveni astfel efectele norilor radioactivi
cu iod (131I) eliberaţi în timpul accidentelor nucleare.

Fig. 6 Reglarea secreției hormonale la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene

Farmacologie

Hormonii tiroidieni:
Levotiroxina sodică (T4): T1/2 = 9 zile, doza = 100 g/ zi (1,6-1,8 g/ kgc).
La copil (doza până la 1 an)=10 g/ kgc (de obicei se începe cu 50 g/ zi la nou
născut).
În coma mixedematoasă: 200-400 g iv lent (injectomat).
Liotironina sodică (T3): T1/2=1 zi, efect în 4-6 ore.
Preparate cu amestec de T4 şi T3 (Novothyral): 20 gT3 și 100 g T4
Tiroida pulbere: preparat brut, impur, cu acţiune variabilă; 100 mg pulbere de tiroidă
corespund cu aproximativ 100g L-T4, cu interes istoric.
Interacţiuni medicamentoase:
- hormonii tiroidieni cresc acţiunea anticoagulantelor cumarinice;
- aspirina creşte fracţia liberă a hormonilor tiroidieni, prin deplasare de pe proteinele de
legare.

113
 Antitiroidienele de sinteză (tionamide) - derivaţi de imidazol (Carbimazol, sau
metabolitul său activ Metimazol, tb 5 mg) sau tiouree (Propiltiouracil, Metiltiouracil, tb 50
mg) inhibă sinteza hormonilor tiroidieni prin blocarea peroxidazei. Propiltiouracilul are şi
efect de blocare a conversiei periferice a T4 în T3; este antitiroidianul de ales în primul
trimestru de sarcină.
Iodul şi iodurile - indicaţii:
- profilactic, doze mici, la persoane fără guşi polinodulare – vezi tratamentul guşii endemice.
- substituirea deficitului de iod în apă şi alimente.
- iodura de potasiu, tb a 1 mg, 2 tb/ săpt.
În doze mari, iodul blochează sinteza şi eliberarea hormonilor tiroidieni, efect ce apare
rapid şi durează 10-14 zile. Se administrează soluţie Lugol (5% I2, 10% KI) (Rp: iod metaloid
1g, iodura potasiu 2g, apă distilată 20mL, ds int. 3x10 pic/ zi).
Soluţia Lugol este utilizată în tratamentul crizei tireotoxice şi preoperator la pacienții
cu boala Graves, având efectul de a reduce vascularizaţia tiroidei (Wolff-Chaikoff).
Sindromul “T3 scăzut”, „euthyroid sick syndrome”. În stres şi boli consumptive
cronice apare un deficit de conversie periferică a T4 în T3, în timp ce concentraţia plasmatică
a T4 rămâne în limite normale. Stresul, înfometare, anorexia nervosa, precum şi boli
sistemice, acute sau cronice, duc la scăderea conversiei T4 la T3, cu scăderea nivelelor
circulante de T3, acompaniată de creşterea rT3, care însă nu se poate doza.

TIREOTOXICOZA – „Hipertiroidismul”

Definiţie: sindrom determinat de excesul de hormoni tiroidieni liberi la nivelul

receptorilor tisulari responsivi. În majoritatea cazurilor este determinat prin producţie
tiroidiană excesivă, de aceea se consideră sinonim cu hipertiroidismul.
În cele mai multe cazuri, tireotoxicoza se datorează hiperactivităţii glandei tiroide
(funcție tiroidiană crescută, hipertiroidie) cum este cazul în boala Basedow-Graves, gușa
polinodulară hipertiroidizată sau nodulul autonom; alteori tireotoxicoza apare în contextul
blocării funcției tiroidiene, cum este cazul unei tiroidite subacute, după administrarea
excesivă de hormoni tiroidieni (tireotoxicoza iatrogena, factitia) sau prin producție ectopică
de hormoni tiroidieni (metastaze de carcinom tiroidian folicular, struma ovarii).

Clasificare:
A. cu hipertiroidism (tireotoxicoză prin sinteză şi secreţie crescută de hormoni tiroidieni, cu
RIC crescută; face excepţie hipertiroidia declanşată prin aport de iod, cu RIC mică):
 indusă de aport de iod (amiodaronă, agenţi radiologici de contrast), - efect Iod-
Basedow.
 boala Graves Basedow*.
 guşa polinodulară hipertiroidizată*.
 adenom toxic (sindrom Plummer)*.
 Tireotoxicoza nonautoimună autozomal dominantă (activare constituţională a
receptorului de TSH).
 surse de TSH crescut:
-adenom hipofizar secretant de TSH
-coriocarcinom şi mola hidatiformă, carcinom testicular embrionar prin secreţie
crescută de hCG, cu efect TSH-like.
 tranzitorii: neonatală, postpartum?
* = principalele 3 cauze de hipertiroidism în practică

114
B. cu tiroida „blocată” (RIC mult scăzut)
(tireotoxicoză prin ruperea foliculilor tiroidieni, cu eliberare de hormoni tiroidieni sau prin
aport exogen de iod organic sau hormoni tiroidieni, prin producţie extratiroidiană).
 tiroidite (acută, subacută/ nedureroasă)
 “struma ovarii” - ţesut tiroidian ectopic, în ovar
 metastaze de cancer folicular
 factitia (administrare de hormoni tiroidieni).

Clinic
1. Semnele şi simptomele datorate excesului de hormoni tiroidieni circulanţi:
 generale: scădere ponderală importantă (>5 kg) cu apetit păstrat/ crescut, intoleranţă la
căldură
 cardiovasculare: tahicardie sinusală permanentă (chiar şi în somn) sau fibrilaţie atrială
(îndeosebi la vârstnici); TA sistolică este crescută; agravarea cardiopatiei ischemice
preexistente şi a insuficienței cardiace (cu rezistență la terapia uzuală); hipertiroidismul
sever, nediagnosticat precoce poate evolua spre insuficienţă cardiacă disdinamică, refractară
la digitalice. Afectarea cardiacă determinată de excesul de hormoni tiroidieni mai este numită
“cardiotireoza”
 neuromusculare: tremor al extremităţilor, astenie fizică cu miopatie proximală; reflex
ahilean viu
 tegumentare: tegumente subţiri, calde, umede
 digestive: apetit crescut, defecaţie frecventă
 neuropsihice: labilitate psihoafectivă, insomnii
* modificări de laborator = anemie normocitară, uşoară leucopenie; tendinţă la
hipercalcemie; creştere fosfataza alcalină; scădere colesterolemie; creştere SHBG (sex
hormone binding globuline)
2. Semnele specifice fiecărei forme de tireotoxicoză: vor fi descrise la bolile respective.

Investigaţii pentru confirmarea tireotoxicozei şi încadrare funcţională:

 T3 şi T4, T4 liber (freeT4)
- T3 crește înaintea T4 (forme doar cu T3 crescut).
- T4 liber este mai specific decât T4 sau T3 total. De exemplu, în situaţiile cu TBG crescut
(cum ar fi în sarcina) T4 şi T3 sunt crescute, dar free T4 e normal.
- Aproximativ 5% din pacienţi prezintă nivele normale de FT4 dar un nivel ridicat de T3,
situaţie definită ca tireotoxicoză prin T3. Forma ușoară de boală, care se caracterizează prin
nivele de FT4 şi T3 în limitele normale și TSH supresat este denumită hipertiroidie
subclinică.
 TSH scăzut, determinat cu kit-uri cu sensibilitate mare (de obicei supresat sub 0.01
mU/ l) este cel mai sensibil test diagnostic; poate fi crescut sau inadecvat în limite normale în
cazul adenomului hipofizar secretant de TSH. La administrarea de TRH iv (400 g) se
constată că TSH–ul nu crește (la 30’) față de valoarea bazală, ceea ce este diagnostic pentru
hipertiroidism (Fig. 7).

115
 Fig. 7 Testul la TRH. Valoarea bazală supresată a TSH în hipertiroidism, nu crește la
administrea de TRH. În hipotiroidismul primar, valoarea inițial crescută a TSH urcă
foarte mult la administrea TRH. În hipotiroidismul central (hipofizar) răspunsul TSH
este mult diminuat, spre deosebire de cel hipotalamic, în care apare un raspuns robust
al TSH-ului

În situații rare, nivelul de TSH este inadecvat normal sau crescut față de nivelul mare
al hormonilor tiroidieni totali și liberi. Testul la TRH este folosit pentru a deosebi între
tumora hipofizară secretantă de TSH (tireotropinom) și rezistența hipofizară selectivă la
hormoni tiroidieni. La administrarea de TRH, TSH nu crește în tireotropinom, dar răspunde
în rezistența hipofizară selectivă la hormoni tiroidieni. Testul la TRH constă în administrarea
a 400 μg TRH intravenos (bolus) cu dozarea bazală, la 30, 60 și 90 min a TSH-ului. Actual,
indicațiile testului se restrâng la diagnosticul diferențial între un adenom hipofizar secretant
de TSH și rezistența hipofizară selectivă la hormoni tiroidieni. Creșterea TSH-ului
documentează rezistența hipofizară, pe când, în tumora hipofizară, nivelul TSH nu se
schimbă semnificativ.
RadioIodoCaptarea (RIC)- folosita pentru diferenţierea tirotoxicozelor cu RIC
crescută de cele cu RIC scăzută:
- crescută în hipertiroidismul determinat de producţia crescută de hormoni tiroidieni.
Captarea la 2h este foarte accentuată.
- scăzută în hipertiroidismul determinat de exces non – tiroidian de hormoni tiroidieni (ex
tireotoxicoza factiţia), în cel determinat de tiroidite şi în cel indus de exces de iod (= formele
cu tiroida “blocată”).
Diagnostic pozitiv: suspectat clinic, dozarea fT4 +T3+ TSH cu un kit sensibil (Fig.
8).

116
 Fig. 8 Algoritm de diagnostic în hipertiroidism

Diagnostic diferenţial al tireotoxicozei:

Tireotoxicoza pune probleme de diagnostic diferenţial, cel mai frecvent cu nevroza
anxioasă (scădere ponderală, palpitaţii, insomnie), boli consumptive (TBC, neoplazii) (cu
apetit scăzut, întâlnit şi în hipertiroidismul la vârstnici) sau cu diabetul zaharat (polifagie cu
scădere ponderală), feocromocitomul (scădere ponderală cu apetit crescut şi crize). La un
pacient cu complicaţii cardiace cu răspuns inadecvat la terapia tonicardiacă sau antiaritmică
trebuie exclus hipertiroidismul (îndeosebi dacă are şi guşă).
Diagnosticul etiologic – necesar pentru că evoluţia, potenţialele complicaţii şi terapia
diferitelor forme etiologice este diferită.
Asocieri: boala Basedow se poate asocia cu alte boli autoimune endocrine (diabet
zaharat tip 1 sau LADA, boala Addison) sau non-endocrine (anemie pernicioasă, vitiligo,
boala celiacă).
Complicaţii
- cardiovasculare: fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă cu debit cresut.
- criza tireotoxică

Tratamentul tireotoxicozelor prin hiperfuncţie tiroidiană (cu RIC crescut):

Obiective: Scăderea nivelului de hormoni tiroidieni;
Prevenirea/ tratarea complicaţiilor
Metode:
Principii și măsuri medicale adjuvante:
• nutriţie corespunzătoare
• renunțare la fumat
• odihnă
• contracepția eficientă la femei

117
A. Medicamentos
1. Antitiroidiene de sinteză: sunt obligatorii pentru echilibrarea funcţională a tiroidei în
toate formele cu sinteză hormonală crescută.
Se administrează:
- iniţial în doze mari (de atac), urmărind normalizarea concentraţiei hormonilor tiroidieni şi
regresia simptomatologiei (câteva săptămâni).
- apoi în doze mici (de întreținere), urmărind menţinerea echilibrului hormonal până în
momentul remisiei spontane (în boala Basedow), respectiv până în momentul operaţiei sau
administrării de radioiod.
Se utilizează:
- derivaţi de tiouree: Propiltiouracil (PTU, 50mg/ tb);
- derivaţi de imidazol: Carbimazol (5mg/ tb), Metimazol (Tiamazol-de elecție, 5, 10, 20 mg/
tb).
Mecanism de acţiune: inhibă organificarea iodului (formarea MIT şi DIT) prin
blocarea peroxidazei. PTU inhibă şi cuplarea MIT+DIT şi conversia periferică a T4 în T 3, dar
are eficacitate mai mică decât tiamazolul; este de elecție la gravide.
Reacţii adverse: erupţii alergice; rareori (0.5%): agranulocitoză, icter colestatic la
metimazol, hepatotoxicitate şi vasculită la tiamazol, artrită acută. Metimazolul poate asocia,
în primele 12 săptămâni de sarcină, defecte la nivelul scalpului și sindrom coanal sever.
Efecte secundare: hipotiroidie, creşterea de volum a guşii (prin scăderea hormonilor
tiroidieni şi dezinhibarea TSH) – îndeosebi în supradozare.
Posologie: pentru metimazol se începe tratamentul cu 30-40 mg/ zi şi se scade
progresiv, în 2 luni, până la doza de întreţinere = 5-10 mg/ zi.
2.Blocante beta-adrenergice: Propranolol 120mg/ zi (inhibă şi conversia T4 - T3), sau alte β
blocante cardio-selective: Atenolol, Metoprolol, etc.
3. Sedative şi hipnotice
B.Tratament chirurgical (tiroidectomie aproape totală sau subtotală largă). Se indică pentru
guşi polinodulare voluminoase, la recidive sau pentru a scurta durata tratamentului
medicamentos. Se practică numai după echilibrarea funcţională prin tratament medicamentos.
Preoperator, cu 10-14 zile, se recomandă întreruperea antitiroidienelor şi se administrează
soluţie Lugol 10-15pic/ zi.
Complicaţii: mixedem, hipoparatiroidism, lezarea nervilor laringei recurenţi.
C.Radioiodoterapie. Tratamentul oral cu iod radioactiv (131I) reprezintă o opțiune terapeutică
în cazul pacienţilor de peste 21 de ani, efectul survenind ulterior, în 6-12 luni. Indicaţii: guşi
mici şi mijlocii difuze, mai ales la pacienţii cu complicaţii cardiace sau taraţi şi la bolnavii
vârstnici. Contraindicată la gravide. Doza se stabileşte în funcţie de volumul guşii şi RIC (în
medie 5 mCi); se preferă administrarea de doze mici şi repetat, pentru a evita mixedemul.
Tratamentul se efectuează, de obicei, după atingerea eutiroidiei cu antitiroidiene de sinteză.
Hipotiroidia apare la aproximativ 80% din pacienţii astfel trataţi. Nivelul seric de FT4 şi de
TSH trebuie monitorizat la fiecare 6-8 săptămâni, iar când hipotiroidismul este detectat se
instituie prompt tratament de substituţie cu T4. Studiile de urmărire pe termen lung au
demonstrat că iodul radioactiv nu provoacă ulterior infertilitate, defecte congenitale sau
neoplazii. Oftalmopatia severă din cadrul bolii Graves, mai ales la pacienții fumători și cu
hipertiroidism sever poate fi exacerbată și reprezintă o contraindicaţie relativă pentru
tratamentul cu iod radioactiv. Exacerbarea poate fi prevenită prin administrarea de prednison
pentru 1-2 luni după tratamentul cu iod radioactiv.

118
 FORME CLINICE DE TIREOTOXICOZĂ
BOALA GRAVES BESEDOW

Definiţie: formă de tireotoxicoză cu patogenie autoimună, care asociază guşa difuză ±

oftalmopatie Graves ± mixedem pretibial.
Clinic:
 manifestări clinice de tireotoxicoză
 guşa este adesea recentă (apărând o dată cu manifestările de tireotoxicoză), caz în care este
difuză şi omogenă. În guşile mari, datorită vascularizaţiei accentuate, se poate palpa freamăt
şi ausculta suflu.
 oftalmopatia Graves: afectează 25% din pacienţii cu boala Graves (Fig. 9), fiind severă
numai la 3-5% (Fig. 10). Ecografia, CT-ul (Fig. 11) sau RMN-ul de orbită evidenţiază
edemul, hipertrofia musculaturii extraoculare și proliferarea grăsimii retrooculare la
majoritatea pacienţilor, chiar și la cei la care manifestările clinice sunt minime sau absente.
Poate fi clasificată în funcţie de severitate şi structurile implicate (Tabel 1).
dermopatia infiltrativă: este rară (2-3%).

Tabel 1. Clasificarea oftalmopatiei Graves (NOSPECS)

Criteriu
0N Fără semne sau
simptome
1O numai semne, retracţie palpebrală,
fără simptome privire fixă, lid lag
(non-
infiltrativă)
2 leziuni de edem palpebral,
S ţesuturi moi chemosis (edem
conjunctival)
3 proptosis protruzia marcată a
P globilor oculari
4 afectarea diplopie,
E muşchilor asinergism de
extraoculari convergenţă,
oculofrontal şi
oculonazal
5 leziuni ulcer cornean
C corneene
6 afectarea până la cecitate
S nervului optic
(modificat după Werner, 1977)

119
 Fig. 9 Exoftalmie cu retracţie palpebrală

Fig. 10 Oftalmopatie severă

1. pareză oculară (ochiul drept nu face mişcarea de convergenţă) 2. conjunctivită severă
3. edem palpebral 4. ptoză palpebrală

Laborator:
1. Confirmarea tireotoxicozei (dozări hormonale)
2. Investigaţii specifice
 Scintigrama tiroidiană - guşă difuză cu captare omogenă (aspect caracteristic) - nu
este obligatorie
 Ecografia tiroidiană - pune în evidență gușa difuză, hipoecogenă; examenul Doppler
vascular este util în diferențierea formelor de hipertiroidie cu circulație accentuată față de
tiroiditele distructive în care circulația este redusă.
 Autoanticorpii: TRAb (TSH Receptor Antibody) = markerul patogeniei autoimune.
Sunt imunoglobuline care se leagă specific de receptorul TSH, cu efect activator.
 Exoftalmometria cu exoftalmometrul Hertel: determinarea distanţei între unghiul
extern al orbitei şi polul anterior ocular. Normal < 16 mm (la caucazieni).
În cazul exoftalmiilor cu debut unilateral, pentru confirmarea etiopatogeniei
exoftalmiei, se face tomografie computerizată, RMN sau ecografie de orbită (evidenţiază
hipertrofia musculaturii extraoculare, mărirea conținutului orbitar, compresia nervului optic).

120
 Fig. 11 Examen CT orbită (hipertrofia musculaturii extraoculare)

Diagnostic pozitiv: suspiciunea clinică (gușă difuză, hipertiroidism, oftalmopatie

Graves) trebuie confirmată:
 hipertiroidismul prin dozări hormonale.
 faptul că hipertiroidismul se datorează bolii Graves se stabileşte prin scintigramă cu
aspect difuz al guşii, valori crescute ale TRAb, oftalmopatie Graves).
 asocierea cu alte boli autoimune (diabet zaharat, anemie pernicioasă, boală Addison)
este posibilă.
Uneori pacientul cu manifestări oftalmologice sugestive se prezintă fără
hipertiroidism. Examenul CT/ RMN/ ecografic orbitar (caracteristic – infiltrare musculatură
extrinsecă) este necesar pentru diagnosticul diferențial. Titrul crescut al TRAb seric susţine
diagnosticul de oftalmopatie Graves.

Diagnostic diferenţial:
 cu celelalte forme de tireotoxicoză (vezi Clasificare).
 sindromul exoftalmic cu debut unilateral: tumori sau pseudotumori retroorbitare, anevrisme,
metastaze, tromboză de sinus cavernos, afecțiuni infiltrative cu interesare orbitară.
 sindrom exoftalmic (moderat) cu afectare bilaterală: ciroză, uremie, BPOC, sindrom de
venă cavă superioară.
Etiologie: Este o boală tiroidiană autoimună, multifactorială, determinată de efectele
combinate ale mai multor factori susceptibili, genetici și de mediu. 79% din susceptibilitatea
de a dezvolta boala Graves este atribuită factorilor genetici, cum ar fi genele specifice
tiroidiene (receptor pentru TSH, tireoglobulina) și genele imunoreglatorii (HLA, CTLA4,
PTPN22), 21% din susceptibilitate fiind atribuită factorilor de mediu (fumat, stres, iod,
sarcina si perioada postpartum, interferon, tratament antiretroviral). Factori declanşatori:
stressul sau infecţia.
Boala Basedow este cea mai frecventă cauză de hipertiroidism. Frecvenţa este
maximă la vârstă tânără, între 20-40 ani şi la femei, raportul femei/ barbați fiind de 5/ 1.
Patogenie: scăderea limfocitelor T supresor cu activarea LT Helper şi diferenţierea
LB în plasmocite, care secretă TRAb. De regulă, imunoglobulinele TRAb stimulează
tireocitele (similar TSH), dar există şi TRAb blocanţi (în mixedemul atrofic) sau neutrii.
Anatomie patologică: infiltrat limfoplasmocitar perifolicular; infiltrat cu
mucopolizaharide în muşchii extrinseci oculari şi în dermul pretibial.
Evoluţie: complicaţiile tireotoxicozei netratate (caşexie, insuficienţă cardiacă, criza
tireotoxică). Evoluţia bolii Graves, tratată cu antitiroidiene, se caracterizează prin perioade de
remisiuni şi exacerbări. Tratamentul în boala Graves se administrează 1-2 ani, după care se
întrerupe pentru a verifica remisia bolii. Remisia apare la 20-50% din pacienţi, însă este
posibil ca aceasta să nu dureze toată viaţa. Factori de prognostic favorabil privind remisia pe

121
termen lung sunt: normalizarea dimensiunii glandei tiroide, controlul bolii cu o doză mică de
antitiroidiene, TRAb-uri nedetectabile la sfârșitul tratamentului. În cazul recidivei se indică
tratamentul radical cu iod radioactiv sau chirurgical. Pe de altă parte, deși o parte din pacienții
tratați cu antitiroidiene de sinteză rămân eutiroidieni pentru o perioadă îndelungată, 25%
dezvoltă hipotiroidie. Aşadar, pacienţii cu boală Graves necesită monitorizare toată viața.
Oftalmopatia Graves are o evoluţie autolimitantă (3-4 ani), independent de evoluţia
tireotoxicozei sau a guşii.

Tratament:
1. tratamentul tireotoxicozei cu antitiroidiene de sinteză (vezi tratamentul hipertiroidismului).
O alternativă la regimul terapeutic clasic „de titrare a dozei”, descris anterior, este regimul
“block and replace”, în care pacientul este tratat cu metimazol pana la obținerea eutiroidiei
(3-6 luni), însă, în loc să se scadă doza de metimazol se asociază tratament cu levotiroxină în
doza de 100 μg/ zi. Pacientul va primi combinația de antitiroidian cu levotiroxină pentru 12-
24 luni, când se poate tenta intreruperea tratamentului. Terapia combinată are avantajul
dezvoltării mai rare a hipotiroidismului iatrogen, însă rata de recidivă este similară în ambele
regimuri. Acest regim este mai scump și grevat mai frevent de apariția reacțiilor adverse
(16% versus 9%) față de regimul clasic, fiind un regim nerecomandat majorității pacienților.
2. tratamentul oftalmopatiei
 evitarea frigului, luminii puternice (ochelari fumurii) şi a poziţiei declive a capului
în somn
 picături cu propranolol 2% sau metilceluloză („lacrimi artificiale”) pentru umectarea
corneei
 corticoterapie sistemică (continuă, de obicei cu prednison sau, de preferat, puls
terapia cu doze foarte mari de metilprednisolon administrate intermitent). Este un tratament
patogenic si are efect imunodepresiv, antiinflamator dar şi de inhibare a conversiei T4-T3.
Se începe cu doze imunosupresoare (Metilprednisolon 250-500 mg/ zi în PEV în zile
alternative, 4-6 perfuzii. Se mai poate utiliza în oftalmopatia severă, tratamentul oral:
Metilprednisolon 16-24 mg/ zi per os sau Prednison 0.5-1 mg/kgcorp/zi sau Dexametazon 2
mg/ zi), doze care se scad progresiv în aproximativ 2 luni.
 radioterapie orbitară, normovoltată, în doze mici, antiinflamatorii, în cazuri mai severe
sau în caz de contraindicaţii ale corticoterapiei.
 decomprimarea orbitară chirurgicală (deschiderea pereţilor inferior şi medial ai
orbitei), chirurgia strabismului, chirurgia estetica
 blefarorafie în caz de lagoftalmie severă

Tireotoxicoza şi sarcina
Tireotoxicoza în sarcină este rară. Nivele serice de TSH pot fi, fiziologic, tranzitor,
subnormale la sfârşitul primului trimestru de sarcină la aproximativ 20% dintre femeile
sănătoase. Aceasta situatie apare din cauza nivelelor crescute de hCG, care activează
receptorii pentru TSH. Pacientele cu boală Graves însărcinate sunt tratate cu antitiroidiene de
sinteză. PTU este preferat metimazolului în primul trimestru de sarcină, deoarece
metimazolul are, rar, efecte teratogene. Dozele de antitiroidiene se reduc progresiv, către
minimul necesar pentru controlul simptomatologiei și menținerea FT4 la limita superioară a
normalului, deoarece atât metimazolul cât şi PTU traversează placenta şi pot afecta funcţia
tiroidei fetale. Iodul radioactiv reprezintă o contraindicaţie absolută. Nivelele serice de TRAb
trebuie măsurate în trimestrul 3 de sarcină, întrucât un titru înalt se poate asocia cu boala
Graves neonatală. Boala Graves neonatală apare datorită trecerii transplacentare a TRAb, este
autolimitată şi se remite după 4-12 săptămâni, moment ce coincide cu scăderea nivelului de
TRAb. Terapia pentru copil cuprinde: nutriție adecvată, antitiroidiene, soluţie Lugol și

122
propranolol. Alăptatul este permis cu oricare dintre antitiroidiene, deoarece nivelele scăzute
din laptele matern nu afectează funcţia tiroidiană la nou-născuţi.

GUȘA MULTINODULARĂ HIPERTIROIDIZATĂ

Definiţie: formă de tireotoxicoză apărută la pacienţi cu guşă veche multinodulară,

adesea din zone endemice. Hipertiroidismul este adesea indus de excesul de iod, în contextul
în care în guşile vechi există regiuni cu tendinţă la funcţionare autonomă.
Clinic: - semne de tireotoxicoză,
- guşa neomogenă, polinodulară, cu mărime variabilă (vezi clasificarea guşii
endemice), apărută cu mulţi ani înaintea semnelor de tireotoxicoză.
Laborator:
1. Confirmarea tireotoxicozei (dozari hormonale).
2. Scintigrama tiroidiană: captarea neomogenă, cu zone hipercaptante (noduli autonomi)
alternând cu zone hipocaptante.
3. Ecografia tiroidiană: parenchim neomogen, cu fibroză, noduli solizi și transformare
chistică în gușile polinodulare.
Diagnostic diferenţial: celelalte forme de tireotoxicoză.
Etiopatogenie: guşa veche, în care, la un moment dat, o parte din nodulii tiroidieni
formaţi încep să secrete autonom (independent de TSH). Aportul exogen de iod (substanţă de
contrast, expectorante, amiodaronă) poate fi un factor precipitant al hipertiroidiei.
Această formă etiologică este caracteristică vârstnicului.
Anatomie patologică: neomogenitate, cu zone de fibroză interfoliculară (delimitează
noduli), foliculi de tip macrofolicular, cu celule turtite şi mult coloid şi foliculi hiperplaziați,
cu celule columnare şi puţin coloid.
Tratament:
1. restabilirea statusului eutiroidian (vezi tratamentul hipertiroidismului).
2. Terapia definitivă (chirurgicală sau cu radioiod), pentru că nu există reversibilitatea
leziunilor morfologice. Ablaţia cu I131 este de ales în cazul guşilor mici-medii, la persoane
peste 40 ani, la cei care prezintă risc anestezic şi chirurgical crescut. Intervenţia chirurgicală
este de elecţie pentru pacienţii cu guşi retrosternale, guşi voluminoase, cu efecte compresive,
cu suspiciune de malignitate, la tineri sub 40 ani, sau când se doreşte un efect cosmetic rapid
şi durabil.

NODULUL TIROIDIAN AUTONOM (sindrom Plummer)

Definiţie: formă de tireotoxicoză prin adenom tiroidian unic, cu secreţie autonomă.

Histopatologic: adenoamele toxice sunt adenoame foliculare benigne, aproape
niciodată maligne.
Clinic: nodul tiroidian unic ± semne de tireotoxicoză.
Laborator:
1. Scintigrama tiroidiană: prezenţa unui nodul „cald”, hipercaptant. Restul tiroidei nu
captează, deoarece secreţia autonomă de hormoni tiroidieni de către adenom determină
inhibiţia TSH prin feed back negativ; în lipsa TSH celula tiroidiană normală nu mai captează
iodul.
2. Echografie tiroidiană: evidenţiază un nodul solid, bogat vascularizat, de regulă peste 3 cm
în diametru, cu hipofuncția/ atrofia parenchimului tiroidian din afara nodulului (nevizualizat
de scintigramă).
3. Tireotoxicoza fiind în general subclinică, pentru confirmare sunt necesare dozarea TSH
ultrasensibil sau test la TRH (vezi mai sus). Adesea nodulul autonom nu are o secreţie atât de

123
mare încât să rezulte în hipertiroidism clinic manifest. Administrarea exogenă de iod poate
exacerba tireotoxicoza.
Tratament. Dacă hipertiroidia este subclinică, nu sunt necesare antitiroidienele de
sinteză. Se administrează iod radioactiv sau se practică ablaţia chirurgicală a adenomului.
Tireotoxicoza necesită inhibarea funcţiei tiroidiene cu antitiroidiene de sinteză şi apoi terapie
radicală.

TIREOTOXICOZA INDUSĂ DE AMIODARONĂ

Amiodarona este un medicament antiaritmic bogat în iod, care se depozitează în

ţesutul adipos, miocard, ficat şi plămâni şi care are un timp de înjumătăţire de aproximativ 50
de zile. Are un efect complex asupra tiroidei, 14-18% din pacienții tratați cu amiodaronă
dezvoltând hipotiroidie sau tireotoxicoză. Pacienții care primesc tratament cu amiodaronă
trebuie evaluați inițial cu examen clinic al tiroidiei, ecografie tiroidiană, TSH, TT4, FT4,
TT3, FT3 și ATPO, iar ulterior la fiecare 6 luni sau mai devreme, în cazul apariției
simptomelor sugestive pentru hipo sau hipertiroidie.
Clasic exista 2 forme de tireotoxicoză amiodaron indusă:
• tipul I - apare la pacienți cu patologie tiroidiană preexistentă și este datorat sintezei și
eliberării în exces de hormoni tiroidieni, iod induse.
• tipul II - este o tiroidită distructivă, cu importantă componentă inflamatorie, datorată
toxicității tiroidiene a amiodaronei, care duce la eliberarea din celulele foliculare tiroidiene
afectate a hormonilor tiroideni preformați.
Au fost descrise și forme mixte în care sunt intâlnite caracteristici din ambele tipuri de
tireotoxicoză. Identificarea subtipului are importanță clinică și terapeutică. Ecografia cu
examen Doppler al circulaţiei tiroidiene poate fi folosită în a diferenția cele două forme de
tireotoxicoză: circulaţia este accentuată în cazul hipertiroidismului indus de iod şi diminuată
în cazul tiroiditei. Tireotoxicoza indusă de iod se tratează cu metimazol, perclorat de potasiu
(Irenat®) şi ß-blocante. Tiroidita, însă, răspunde la tratamentul cu glucocorticoizi, care poate
dura cateva luni. Pacienţii cu formă mixtă pot răspunde la tratamentul combinat cu
antitiroidiene și glucocorticoizi. Tiroidectomia totală este curativă şi poate fi necesară în
cazul pacienţilor non-responsivi la tratamentul farmacologic.

CRIZA TIREOTOXICĂ

Definiţie: forma extremă de tireotoxicoză, ce pune în pericol viaţa, prin efect exagerat
la nivel tisular al hormonilor tiroidieni. Relativ rară, cu prognostic rezervat. „Thyroid storm”
(furtună tiroidiană).
Diagnosticul este clinic!
-febră, transpiraţii profuze, deshidratare.
-sindrom cardiovascular: aritmii, insuficienţă cardiacă, TA prăbuşită, şoc.
-sindrom gastrointestinal: diaree, durere, vărsături, icter.
-sindrom cerebral: agitaţie, tremor, manie, delir, confuzie, stupor, comă.
-semnele hipertiroidiei (tireotoxicoza) sunt anterioare crizei.
Laborator: T4, T3 şi RIC NU pot diferenţia o tireotoxicoză severă necomplicată de o
criză tireotoxică şi NU condiţionează decizia terapeutică, care se ia pe baza sindromului
clinic!
Diagnostic diferenţial: infecţii febrile, boli cardiace cu tahiaritmii, psihoze
maniacale.

124
 Etiopatogenie: factori declanşatori:
i.stres, infecţii, boli acute;
ii.chirurgia/ administrarea de I131 la hipertiroidieni neechilibraţi prin tratament.
Terapie: Obiective:
1. echilibrare hidrovolemică şi cardiovasculară
2. scăderea concentraţiei serice a T3 şi T4 liberi
3. sedarea
4. eliminarea factorilor declanşatori
5. tratarea complicaţiilor: aritmii, insuficienţă cardiacă
Principii: terapie multifactorială, promptă, viguroasă; asigurarea unei linii venoase
sigure.
Medicaţie:

1. Antitiroidiene de sinteză (ATS)

Încep să acţioneze la 1 oră!
Propiltiouracil (PTU) 800mg (16tb), apoi 200mg la 4-6h sau Carbimazol (60-120mg/
zi).
2. Antiadrenergice:
propranolol: 1-5 mg iv apoi 40-80mg per os la 6 ore.
atenolol (25mg x 3/ zi) sau
metoprolol (50mg x 2/zi).
3. perfuzii cu ser fiziologic sau glucoză 5% 2000ml/ zi.
4. hemisuccinat de hidrocortizon 100mg iv la 6 ore sau dexametazona 8-16 mg/ zi sau
prednison 80-100mg/ zi.
5. administrarea de iod la 1 ora după ATS!!
- Lugol 1ml iv la 8 ore sau
- NaI saturat 0.3ml iv la 8h (30mg) sau
- KI (saturat) 14 pic (3ml) la 8h (300mg)
- ipodate sau acid iopanoic (agenţi de contrast)
6. simultan cu ATS:
Carbonat de litiu 600mg pos, apoi 300mg x 3-5/ zi (Litemie maximă 1,5mEq/ L).
7. Fenobarbital 100mgx2/ zi, accelerează clearence-ul hormonilor tiroidieni.
8. Dobutamid 2,5-10mg/kg/min sau digitalice iv + O2.
9. scăderea temperaturii corporale: împachetari reci + clorpromazin 25mg iv la 4 ore.
Aspirina eliberează hormonii tiroidieni de pe proteinele de legare şi creşte fracţia liberă,
recomandându-se alte antitermice.
10. Dializă/hemodializă/plasmafereză/dializă peritoneală/răşini sintetice.
Aceste măsuri pot fi luate şi în alte situaţii potenţial periculoase, în care se impune
reducerea rapidă a concentraţiei hormonilor tiroidieni (de exemplu hipertiroidism asociat cu
infarct miocardic acut).
Evoluţie: ameliorare în 3-5 zile şi echilibrare în 7 zile.

TIROIDITELE

Tiroiditele reprezintă afecţiuni inflamatorii ale tiroidei, declanşate de un agent

patogen sau prin mecanism autoimun şi cu evoluţie cel mai frecvent subacută sau cronică,
mai rar acută (vezi Tabel 2)

125
 Tabel 2. Clasificarea tiroiditelor
ACUTE SUBACUTE CRONICE
(ore / zile) (zile / săpt) (luni / ani)

Bacteriană TBC
INFECTII Fungică Virală Luetica
AUTOIMUNE Hashimoto*
- Postpartum Riedl

Tiroidita subacută de Quervain

Nomenclatura: tiroidita granulomatoasă, cu celule gigante, acută non-supurativă.
Clinic. Este mai frecventă la femei. Adesea apare după un episod de infecţie
intercurentă a căilor respiratorii superioare. Asociază:
- fenomene generale: febră/ frison, stare de curbatură;
- fenomene locale: creştere (rapidă, în câteva zile) de volum a tiroidei, sensibilă spontan şi
la palpare (dureroasă). Adesea sediul durerii se modifică în cursul evoluţiei. Durerea în
regiunea cervicală anterioară se poate însoţi de disfagie şi poate iradia retroauricular/ la baza
gâtului/ în umăr, punând probleme de diagnostic diferenţial. Este posibilă şi creşterea de
volum doar a unui singur lob sau a unei zone.
- tireotoxicoză - pot apare tranzitor semne şi simptome de tireotoxicoză prin distrucţia
foliculilor tiroidieni şi eliberarea în circulaţie de hormoni tiroidieni.
Intensitatea simptomelor variază (dacă pacientul îşi autoadministrează antiinflamatorii
poate fi amputată).
Simptomatologia răspunde rapid la tratament.
Laborator:
 VSH mult crescut (100mm/ 1h), util în monitorizarea evoluţiei.
 RIC mult scăzut (functio lesa), deci scintigrama tiroidiană nu se poate efectua.
 Echografic: aspect modificat, hipoecogen al zonei inflamate.
 T3, T4 crescute/ la limita superioară a normalului.
 TSH normal sau scăzut.
Diagnostic pozitiv:
clinica + VSH crescut + RIC scăzut.
Diagnostic diferenţial: chist tiroidian, alte forme de tiroidită sau tireotoxicoză, cancer
tiroidian.
Etiologia este presupusă a fi virală: virusul urlian, Coxsackie, adenovirusuri.
Anatomie patologică: puncţia tiroidiană evidenţiază infiltraţie cu celule gigante,
polimorfonucleare şi macrofage, care determină distrugerea foliculilor tiroidieni. Nu există
infiltrat limfoplasmocitar ca în tiroidita Hashimoto. Modificările histopatologice persistă
minimum 6 săptămâni.
Evoluţie. De obicei: restitutio ad integrum în câteva săptămâni, cu evoluţie
autolimitantă. Foarte rar procesul subacut de distrucţie foliculară progresează încât să
determine hipotiroidie permanentă. Există însă riscul recidivei.
Tratament
Obiectiv: limitarea procesului inflamator.
Principiu: nu se tratează tireotoxicoza cu antitiroidiene de sinteză.
Metoda: tratament medicamentos antiinflamator.
- antiinflamatoriile nesteroidiene (Aspirina 2g/ zi, Fenilbutazona, Indometacin,
Paduden, 3-4tb/ zi sau 2-3 sup/ zi) sunt uneori suficiente în formele uşoare. Tratamentul
durează cel puţin 6-10 săptămâni, (urmărind scăderea VSH) pentru a evita recidivele.

126
 - corticoterapia este extrem de eficientă: Prednison 30-40mg/ zi, 10 zile, scăzând pro-
gresiv dozele în decurs de 1 lună. Încă o lună se continuă fie cu doze de 10mg Prednison/ zi,
fie cu antiinflamatorii nesteroidiene.
- protecţie antiulceroasă
- Propranolol 80mg/ zi - simptomatic şi pentru scăderea conversiei periferice a T4-T3.
- sedative.

TIROIDITA NEDUREROASĂ “PAIN LESS”

Afecţiune autoimună, mai frecventă la femei postpartum, cu debut subacut şi evoluţie

de săptămâni/ luni, fără durere, cu remisie spontană.
Clinic: tiroidă hipertrofiată, nedureroasă; adesea post partum. Frecvent apar tahicardie
şi semne de tireotoxicoză pasagere, urmate de hipotiroidie pasageră.
Laborator. Ecografia confirmă guşa. T3 şi T4 seric crescuţi. RIC scăzută (functio
lesa). Anticorpi antitiroidieni cu titru uşor crescut.
Diagnostic: guşa nedureroasă, cu debut postpartum şi tireotoxicoză cu RIC scăzut.
Diagnostic diferenţial: toate hipertrofiile tiroidiene.
Anatomie patologică: infiltrat limfoplasmocitar.
Tratament: simptomatic cu Propranolol + sedative. Tratamentul chirugical sau
radioterapia sunt contraindicate.
Evoluţie. Statusul tiroidian se reevaluează la fiecare 6 luni, încă 3 ani. Spre deosebire
de tiroidita subacută este posibilă evoluţia spre hipotiroidism.

TIROIDITA ACUTĂ

Afecţiune tiroidiană extrem de rară.

Etiologie: infecţie microbiană, mai rar fungică. Germeni posibili: diferiţi coci
(aerobi/anaerobi).
Clinic. Se prezintă ca durere la nivel cervical anterior, însoţită de semne generale
(febră). Se diferenţiază de tiroidita subacută prin evoluţie mult mai severă a tabloului septic,
modificări tegumentare supraiacente (edem, eritem, hipertermie) şi tendinţă la abcedare
spontană (Fig. 12).
Laborator: VSH crescut + leucocitoză.
Tratament: antibioterapie şi drenaj chirurgical.

Fig. 12 Tiroidită acută (săgeata indică zona de abcedare)

127
 TIROIDITELE CRONICE

Tiroidita limfocitară Hashimoto

Este cea mai frecventă formă de tiroidită. Apare la 3% din populaţia adultă (30-50
ani), predominant la femei (raport 8:1). În serul pacienţilor se evidenţiază titruri mari de
anticorpi antitiroidieni. Boala prezintă adesea agregare familială, putând fi însoţită la acelaşi
pacient sau la rudele sale de alte afecţiuni autoimune. Asocierea cu hipocorticismul primar
autoimun realizează sindromul Schmidt.
Clinic: pacienţii prezintă guşă omogenă la început/ nodulară după o perioadă, fermă,
bine delimitată. Sunt posibile semne de hipotiroidism subclinic (în 5% din cazuri tiroidita
Hashimoto evoluează spre mixedem, mai ales la vârstnici). Rar, la debutul bolii pot apare
semne de hipertiroidism („Hashitoxicoza”).
Laborator. A. Anticorpii antitiroidieni serici: antitiroidperoxidază (antimicrozomali)
şi anti-tireoglobulină la titruri foarte mari sunt diagnostici. Dacă apar anticorpi inhibitori ai
receptorilor TSH evoluţia este spre mixedem cu atrofie tiroidiană (mixedem atrofic). B. TSH
seric cu tendinţa de a creşte (>4 mU/ L) sugerează evoluţia spre hipotiroidie.
Diagnosticul se suspicionează clinic şi se confirmă prin demonstrarea titrurilor mari
de anticorpi antitireoglobulină şi anticorpi antimicrozomali (deşi nici unul din aceste tipuri de
anticorpi nu sunt specifici dacă sunt doar puţin crescuţi). Demonstrarea infiltraţiei
limfoplasmocitare (în materialul prelevat prin puncţie sau în piesa bioptică) este
patognomonică, ca şi imunohistochimia pentru ATPO.
Diagnosticul diferenţial se face cu alte cauze de guşă (cel mai adesea cu guşa
endemică, având în vedere că şi în regiuni endemice poate apare tiroidita Hashimoto). Dacă
hiperplazia îmbracă un aspect mai localizat, poate intra în diagnosticul diferenţial al
nodulului tiroidian.
Anatomie patologică: tiroida este de regulă mărită de volum, cu infiltrare limfocitară
şi plasmocitară. Există şi forme hiperplazice şi forme atrofice.
Tratament: cu L-Tiroxin 100-150g/ zi (individualizat), astfel încât să se realizeze
normalizarea TSH.
Evoluţie: Se reevaluează periodic. Este necesară supravegherea clinică, deoarece
poate evolua spre hipotiroidie/ mixedem, iar la un număr de cazuri se asociază şi cu alte boli
autoimune.
Tiroidita Riedl (lemnoasă)
Formă foarte rară de leziune tiroidiană, în care glanda este invadată de ţesut fibros
sclerozant, dens, care se extinde în vecinătate, făcând dificil de evaluat marginile tiroidei.
Poate însoţi alte afecţiuni fibrozante idiopatice (fibroza retroperitoneală, colangita
sclerozantă, mediastinita fibroasă). Patogenia este încă discutată, probabil autoimună.
Clinic apare ca o guşă dură, lemnoasă, care produce frecvent semne de compresiune.
Laborator: în 1/ 3 din cazuri există hipotiroidie, iar anticorpi antitiroidieni sunt
prezenţi la 2/ 3 din pacienţi. Scintigrama (123I,131I) evidenţiază o captare difuză, neomogenă.
Diagnostic diferenţial: cancerul tiroidian nediferenţiat.
Anatomie patologică: ţesut fibros extensiv, care distruge foliculii tiroidieni, lăsând
rare celule tiroidiene izolate şi foliculi cu cantitate redusă de coloid. Există infiltrat
limfoplasmocitar şi marcată eozinofilie tisulară. Fibroza poate cuprinde organele învecinate,
traheea, esofagul, muşchii cervicali.
Tratament: În stadii iniţiale ale bolii se poate încerca corticoterapie în doze mari,
prednison 100 mg/ zi. La cei care nu răspund la corticoterapie o alternativă este tamoxifenul.
În cazurile de compresie cervicală se practică rezecţia istmului sau traheostomie. Biopsia în
cursul intervenţiei este diagnostică. Pacienţii cu hipotiroidie necesită tratament de substituţie.

128
 Evoluţie: boala poate fi asimptomatică, descoperită incidental şi cu evoluţie stabilă
mulţi ani, sau poate determina semne de compresiune locoregională. Distrucţia ţesutului
glandular tiroidian şi paratiroidian determină hipotiroidism, respectiv hipoparatiroidism.

HIPOTIROIDISMUL ȘI MIXEDEMUL

Definiţie: sindromul clinic determinat de scăderea cantităţii de hormoni tiroidieni la

nivelul receptorilor celulari se numeşte hipotiroidism. Termenul de mixedem desemnează o
hipotiroidie atât de severă încât determină infiltrarea ţesuturilor.
Clasificare:
A. Criteriul patogenic
1. hipotiroidism primar = determinat de leziune tiroidiană (cu creşterea TSH), marea
majoritate;
2. hipotiroidism secundar = determinat de leziune hipofizară (cu TSH normal sau scazut) –
circa 5%;
3. Sindromul de rezistenţă la hormoni tiroidieni poate fi generalizat (sindrom Refetoff), sau
selectiv la nivel hipofizar. Sindromul Refetoff este o formă de hipotiroidie în care producţia
de hormoni tiroidieni este normală, dar sensibilitatea tisulară este deficitară. Rezistența
hipofizară selectivă la hormoni tiroidieni este exprimată clinic ca o hipertiroidie, datorită
perturbării mecanismului de feedback negativ.
B. Criteriul vârstei de debut: hipotiroidismul adultului/juvenil/al nou născutului.
C. Criteriul severitatii:
Hipotiroidism subclinic (fără semne clinice, dar cu dozări hormonale sugestive pentru
diagnostic).
Hipotiroidism florid (cu semne, dar fără infiltrare).
Mixedem (infiltrarea tegumentelor, viscerelor şi seroaselor).
Coma mixedematoasă
Clinic: Evoluează insidios. Predomină la femei (5:1), în decada V-VI de vârstă.
Simptome: frilozitate (intoleranță la frig), fatigabilitate, letargie, scăderea memoriei,
„lipsă de energie”, „încetineală” psihomotorie, constipaţie. Uneori pot apare tulburări psihice
(demenţa mixedematoasă).
Semne:
- facies infiltrat (Fig. 13); voce îngroşată.
- piele groasă, rece, aspră, palidă/ portocalie (carotenodermie palmară şi plantară) (Fig. 14).
- şi alte ţesuturi pot fi infiltrate (pleoape, mâini, viscere), de exemplu: cardiomiopatie,
pericardită, pleurezie, ascită.
- bradicardie, cardiomegalie (necesită diferenţierea între dilatarea cordului şi pericardita
seroasă).
- bradichinezie, reflexe diminuate.
- bradipsihie, scăderea memoriei, modificări treptate de personalitate până la psihoză.
- parestezii, sindrom de tunel carpian (prin infiltrarea aponevrozei palmare).
- la copil: nanism dizarmonic (prin afectarea predominantă a oaselor lungi). Hipotiroidismul
apărut înainte de vârsta de 2-3 ani rezultă în întârziere mentală ireversibilă (vezi mixedemul
congenital).
- guşa/ atrofia tiroidiană sau cicatricea postoperatorie cervicală pot orienta diagnosticul.
Semnele clinice ale deficitului de hormoni tiroidieni sunt cu atât mai pregnante cu cât
vârsta la care apare este mai mică. Deci severitatea tabloului clinic va fi maximă în mixede-
mul congenital, iar mixedemul infantil va fi mai sever decât mixedemul adultului. La naştere,
copilul cu mixedem congenital este deja infiltrat, somnolent, ţipă răguşit, suge rar;
macroglosia, hernia ombilicală şi abdomenul de batracian sunt frecvente. Icterul neonatal este

129
prelungit. Greutatea şi înălţimea sunt normale până la 3 luni, apoi se observă scăderea
ritmului de creştere liniară, întârzierile psihomotorii (nu ridică la 3 luni capul, nu stă în şezut
la 6 luni, nu stă în picioare la un an), întârzierea osificării (nas turtit, trilobat, hipertelorism,
disproporţii morfometrice).
Leziunile cerebrale sunt ireversibile dacă lipsa de hormoni tiroidieni persistă peste
vârsta de 3 ani. Dacă acest deficit persistă după vârsta de 10 ani, se compromite şi creşterea
staturală, cu menţinerea proporţiilor embriofetale.

Fig. 13 Surori gemene cu mixedem primar atrofic autoimun. Amândouă au avut ATPO
titruri mari, TSH>50mUI/ l. Doar pacienta din stânga are facies mixedematos

Fig. 14 Modificări trofice tegumentare în mixedem

Laborator:
 T4 liber scăzut; T4 total de regulă scăzut; la nou-născut se face în maternitate, în scop de
screening dozarea „dry spot” (în picătură uscată, pe un filtru special).
 T3 este de obicei scăzut; în boli cronice ne-tiroidiene apare scăderea T3, cu T4 normal
(euthyroid sick syndrome), situaţie ce trebuie diferenţiată de hipotiroidism, pentru că nu
necesită tratament cu hormoni tiroidieni.
 TSH crescut (> 5mUI/ L) = hipotiroidism primar; TSH este cel mai sensibil marker al
disfuncției tiroidiene.
 TSH scăzut (< 0,5 mUI/ L) sau inadecvat normal (0.5-5mU/ L) în contextul unor valori
scăzute ale T4= hipotiroidism secundar.
 EKG - complexe hipovoltate, T aplatizat sau inversat.
 Colesterol ↑, trigliceride ↑, dislipidemie mixtă tip IIb.
 Anemie macrocitară sau normocitară normocromă.
 Anticorpi antitiroidieni (pentru diagnostic etiologic).
 Radiologie: cardiomegalie, calcificări vasculare, poliserozite.

130
 Diagnostic pozitiv: În forme severe (mixedem) aspectul clinic este extrem de sugestiv
şi diagnosticul este doar confirmat de analizele de laborator; în formele mai puţin severe este
necesar un index de suspiciune mai mare pentru a bănui un hipotiroidism. Prezenta guşii,
istoricul de tiroidectomie, bradicardia inexplicabilă, anemia fără răspuns la terapia
convenţională, apariţia de tulburări ale ciclului menstrual, pot rezulta în indicarea unor dozări
hormonale în măsură să identifice diagnosticul. Hipotiroidismul subclinic este posibil în
prezența gușii, a hipercolesterolemiei; în unele țări este căutat prin dozări sistematice
(screening) la diferite grupe de vârstă (femei peste 60 de ani).
Diagnosticul de hipotiroidism se pune pe baza unui nivel scăzut al T4 seric (fie total,
fie, mai specific, forma liberă). Forma patogenică este stabilită prin nivelul de TSH. Dozarea
TSH este metoda de elecție pentru stabilirea diagnosticului, datorită sensibilității superioare
(TSH crește când T4 este încă normal); nu se poate pune diagnosticul de hipotiroidism
secundar prin dozare de TSH (Fig. 15).

Fig. 15 Algoritm de diagnostic în hipotiroidism

Diagnostic diferenţial:
 în insuficiența renală, edemele, hipotermia, paloarea şi aspectul uscat al tegumentelor,
anemia pot sugera hipotiroidismul.
 euthyroid sick syndrome (pacient cu afecţiune intercurentă severă, T3 scăzut, dar T4
normal).
 T4 „fals scăzut”, prin scăderea proteinelor de legare secundar administrării de salicilaţi,
fenitoin, corticosteroizi, carbamazepin; free T4 este normal, ca şi TSH.
Diagnostic etiologic
Hipotiroidismul poate fi:
1. 95% Primar (= leziunea la nivelul tiroidei, rezultând în deficit de secreţie a T4 şi T3 şi
creşterea TSH).
a. cu guşă (tiroida se mărește adaptativ, iar hipotiroidismul apare la depășirea capacității
adaptative).
 dishormonogeneza = deficit enzimatic congenital, adesea deficit de peroxidaze.
 carenţa iodată severă.
 tiroidita Hashimoto (dar poate evolua şi cu atrofie tiroidiană)
 administrarea de medicamente cu efect antitiroidian (gușogen) – ATS în exces, litiu,
amiodarona.
b. fără gușă (tiroida distrusă).
 congenital (1/ 5000 naşteri) = disgenezii/ ectopii tiroidiene (cretinismul sporadic
atireotic) sau agenezia tiroidiană.

131
 dobândit = iatrogen (posttiroidectomie sau postradioiodoterapie) sau autoimună
(mixedem atrofic).
2. 5% Secundar ( = leziunea la nivel hipotalamo-hipofizar, rezultând în deficit de TSH) –
vezi insuficienta hipofizară.
Fiziopatologie: deficitul hormonilor tiroidieni determină diminuarea funcţiilor
celulare, apărând clinic bradipsihie, bradicardie, scăderea forţei musculare, încetinirea
peristaltismului intestinal, scăderea necesarului de oxigenare cu reducerea frecvenţei
respiratorii, reducerea producţiei de eritropoietină, cu anemie şi vasoconstricţie periferică;
scăderea catabolizării colesterolului şi a mucopolizaharidelor, cu acumularea acestora în
ţesuturi. Prin hidrofilie determină retenţia apei în ţesuturi, caracteristică mixedemului, cu
infiltrarea faciesului, pericardită, ascită, hidrotorax, cardiomiopatie, infiltrarea tubului
digestiv cu malabsorbţie. La nivel pulmonar, scade răspunsul ventilator la hipercapnie şi
hipoxie, insuficienţa respiratorie fiind o problemă majoră la pacienţii cu comă
mixedematoasă. Funcţia renală este alterată cu scăderea filtrării glomerulare şi a capacităţii
de a excreta apa, ceea ce predispune pacientul mixedematos la intoxicaţie cu apă şi
hiponatremie. Anemia apare prin 4 mecanisme: scăderea sintezei de hemoglobină ca rezultat
al deficitului de tiroxină; deficit de fier datorat pierderilor prin menoragii şi scăderii
absorbţiei intestinale a fierului; deficit de folat prin scăderea absorbţiei intestinale a acidului
folic; anemie pernicioasă autoimună (Ac anticelulă parietală gastrică) prin deficit de vitamina
B12 cu anemie megaloblastică.
Anatomie patologică. În tiroidita Hashimoto, la nivelul glandei tiroide se evidenţiază
o asociere de distrucţie a celulelor epiteliale, de infiltrat limfoplasmocitar (cu formarea de
centrii germinativi limfoizi), fibroză şi de celule Hurthle.
Evoluţie: lentă, în ani de zile. Necorectată poate evolua până la coma mixedematoasă.
Se poate asocia cu alte boli autoimune: diabet zaharat tip 1, boală Addison (sindrom
Schmidt).
Complicaţii: cronice ale hipotiroidismului la vârsta adultă sunt leziunile
aterosclerotice (favorizate de dislipidemia mixtă, homocisteina plasmatică moderat crescută
şi de HTA diastolică din hipotiroidismul netratat sau insuficient tratat), revărsatele pleuro-
pericardice (cu caracter de exsudat), psihoza (demenţa mixedematoasă). Complicaţie acută
este coma mixedematoasă, care apare cel mai frecvent la vârstnicii netrataţi sau insuficient
trataţi, mai ales în lunile de iarnă. La copil complicaţiile sunt reprezentate de nanism,
cretinism.
Tratament
Obiective: corecţia hipotiroidiei, evitând complicaţiile ischemice cardiace.
Principii: substituţia cu hormoni tiroidieni se face la adultul vârstnic sau cardiac cu
doze progresiv crescânde, începând cu doze foarte mici; la copilul mic se începe cu doze mai
mari (8-10µg/ kgc) decât cele necesare adultului (1,7 µg/kgc/zi). Când se suspicionează
asocierea hipotiroidismului primar cu o boală Addison (sindromul Schmidt) sau asocierea
hipotiroidismului secundar cu o insuficientă corticosuprarenală secundară (în cadrul unui
panhipopituitarism), terapia cu prednison se începe înaintea celei cu hormoni tiroidieni. Se
impune explorarea funcţiei suprarenale la cei cu hipotiroidism hipotalamo-hipofizar.
În hipotiroidismul permanent, hormonii tiroidieni se administrează dimineaţa în priză
unică, pe stomacul gol (cu 30 minute înainte de masă, pentru a maximiza absorbţia
intestinală), zilnic, toată viaţa.
Mijloace: A. medicamentoase
- preferabil levotiroxina (LT4).
- sau amestec de T3 şi T4 (exemplu: Novothyral, cu raport T4:T3 = 5:1, deci cu exces de T 3
față de T4 comparativ cu secreţia tiroidiană normală).
- triiodotironină: Tiroton (20μg T3/ cp), la indicaţii supresive; are avantajul că efectul dispare

132
în timp mai scurt de la oprirea medicaţiei (2 saptamani, fata de 4-6 saptamani pentru
levotiroxină); are dezavantajul unui efect toxic cardiac mai accentuat şi necesitatea de a se
administra în 3 prize zilnice.
Posologia: Doza iniţială este mică: 25 µg levotiroxină în priză unică (chiar 12.5 µg/ zi
la cei cu cardiopatie ischemică), pe nemâncate, cu minim 30 min înainte de masă. Doza
zilnică va creşte după 1-2 săptămâni cu 12.5-25g/ zi, până se ajunge la doza optimă de 100-
150g/ zi (1,7 g/kg corp/zi). În afară de criteriile clinice, se monitorizează T4 liber şi TSH
serice. În sarcină se poate creşte doza de hormoni tiroidieni până la 200 µg/ zi.

COMA MIXEDEMATOASĂ

Eventualitate rară de evoluţie a unui mixedem sever neglijat, de obicei fatală (prin
insuficiență respiratorie acută). Coma mixedematoasă apare la un pacient cu mixedem vechi,
necorectat, la care se supraadaugă un factor precipitant.
Diagnostic:
1.semne de mixedem evidente, cu evoluţie progresivă a stării generale spre torpoare,
somnolenţă şi comă.
2.factori precipitanţi: frig, infecţie, sedative, narcotice, hemoragii gastrointestinale, infarct
miocardic acut, boli pulmonare cronice obstructive.
3.bradicardie, bradipnee, hipotermie, hipoventilaţie, acidoză respiratorie, cianoză.
4.T3 < 5 ng/ dL.
5. CPK , TGO  , LDH  (fără infarct), Na .
Terapie
Obiective: corectarea deficitului de hormoni tiroidieni, hipoventilaţiei, hipotermiei şi
înlăturarea factorilor precipitanţi.
Principiu: Tratăm în momentul suspectării diagnosticului.
- Hormoni tiroidieni: T4 300-500 µg iv (7 µg/ kg).
sau T3 20-40 µg iv la 6h, apoi T4 75-100 µg/ zi (se folosesc doze mari de hormoni tiroidieni
pentru că iniţial trebuie saturată legarea de TBG).
În absența formei iv, terapia se poate administra pe sondă nasogastrică.
- Hidrocortizon 50-100mg iv la 8h.
- Ventilaţie: traheostomie/ mecanic, monitorizarea gazelor sanguine.
- Tratamentul şocului cu înlocuitori de plasmă (NU substanţe adrenergice!!).
- Hipotermie: încălzire pasivă (pături), nu activă.
- Lichide iv: (există pericol de hipoNa-emie), deci se administrează iv glucoză şi NaCl.
- Tratamentul bolii precipitante: antibiotice.
Toată terapia se efectuează INTRAVENOS!

NODULUL TIROIDIAN

Epidemiologie: prevalenţă de cca. 4% din populaţie în zonele cu aport iodat normal;

predomină la femei; prevalenţa creşte în zonele cu deficit iodat şi cu vârsta (1% la tineri şi
peste 5% la persoanele peste 60 ani). 95% din noduli sunt benigni, 5% se datorează
cancerului tiroidian.
Clinic: Într-o glandă normală sau o guşă difuză, nodulul tiroidian poate fi solitar sau
multiplu. Creşterea este de regulă lentă. Riscul de malignitate este similar în nodulii solitari
hipofuncţionali şi în guşile multinodulare. Durerea, tensiunea, creşterea rapidă pot fi
consecinţa unei hemoragii. Nodulii benigni au consistenţă elastică şi sunt mobili la deglutiţie.
Nodulii tiroidieni mari pot determina simptome şi semne de compresie: dispnee, disfonie,
disfagie.

133
 Investigaţii:

1. TSH, freeT4, freeT3: funcţia tiroidiană;

2. ATPO: pentru diagnosticul tiroiditei cronice;
3. Calcitonina: crescută în carcinomul medular tiroidian (atenţie la creşterile din
insuficienţa renală, tumorile neuroendocrine cu secreţie ectopică, hipergastrinemia, tiroidita
Hashimoto!);
4. ecografia tiroidană: poate decela caracterul nodulilor tiroidieni (solizi/ chistici),
prezenţa capsulei, a eventualelor calcificări intranodulare şi adenopatii de câţiva milimetri;
poate ghida puncţia cu ac fin.
5. scintigrama tiroidiană: utilitatea ei s-a restrâns la pacienţi cu TSH supresat; detectează
prezenţa de noduli autonomi; un nodul hiperfuncţional este aproape întotdeauna benign;
nodulii reci pot fi atât benigni cât şi maligni;
6. puncţie tiroidiană cu ac fin (FNAB), ideal ghidată ecografic (rata scazută a puncției
nondiagnostice), indicată în nodulii mai mari de 1 cm şi cu criterii ecografice de suspiciune;
este standardul de aur.
Puncţia trebuie să rezulte în extragerea unui număr suficient de celule tiroidiene (fără
de care este non-diagnostică). Aspectul celular poate fi benign (75%), malign (4%) sau
echivoc (20%); în ultimele 2 cazuri se indică intervenţia chirurgicală. Prin puncţie se pot
diagnostica adenoamele benigne, carcinomul papilar, cel anaplastic şi cel medular; nu însă cel
folicular. Aşadar, limitele metodei sunt reprezentate de neoplazia foliculară, unde FNA nu
poate diferenţia proliferările benigne de cele maligne.
7. examen histologic: diagnostic de certitudine;
8. imunohistochimia pentru markeri neoplazici nu este specifică şi nici sensibilă.
Dozarea de tireoglobulină nu are rol în evaluarea nodulilor tiroidieni, valoarea ei corelându-
se mai mult cu mărimea tiroidei decât cu natura nodulilor. Utilitatea ei se restrânge la
monitorizarea biochimică a pacienților cu cancer tiroidian diferențiat, postoperator şi post-
radioiod.
Diagnostic pozitiv: clinic + ecografie + puncţie tiroidiană cu ac fin

Diagnostic diferenţial (Fig. 16):

A. leziuni tiroidiene:
1.adenoame tiroidiene benigne (folicular);
2.chiste tiroidiene;
3.carcinoame tiroidiene de tip papilar, folicular, medular, anaplazic;
4.guşa polinodulară;
5.tiroidita Hashimoto;
6.tiroidita subacută focală;
7.hemiagenezia unui lob tiroidian cu hipertrofia lobului restant;
8.hiperplazia bontului postoperator sau post 131I;
9.chiste de tireoglos (pe linia mediană);

B. leziuni netiroidiene:
1.adenoame, chiste de paratiroide;
2.teratoame, lipoame, hemangioame;
3.higroame chistice;
4.anevrisme;
5.bronhocel, larigocel.

134
 Fig. 16 Diagnosticul diferenţial al maselor cervicale anterioare
1. chist de tireoglos (mai sus situat) 2. carcinom papilar (diagnostic prin puncţie cu ac subţire)
3. lipom anterocervical (consistenţă moale, aspect ecografic caracteristic) 4. guşă endemică

Etiopatogenie: sunt proliferări monoclonale

-noduli funcţionali: mutaţii activatoare ale receptorului de TSH;
-noduli nefuncţionali: expresia simporter-ului Na-I (NIS) este scăzută sau absentă.
Fiziopatologie: nodulii hiperfuncţionali au expresie NIS crescută, captează iodul,
detrmină hipersecreţie de hormoni tiroidieni si hipertiroidism;
-nodulii nefuncţionali cresc lent; unii pot da manifestări compresive.
Tratamentul nodulilor tiroidieni benigni:
1. chirurgical: lobectomie pentru noduli mari cu fenomene compresive;
2. slerozant: injecţii intranodulare cu alcool, tetraciclină (în cazul nodulilor predominant
chistici și cu puncție biopsie anterioară care exclude malignitatea);
3. terapia supresivă cu levotiroxină (procedură controversată) la persoane tinere, fără
patologie cardiacă, cu noduli benigni, necompresivi, nefuncţionali (cu eutiroidie): LT4 1,5-2
µg/kg/zi cu supresia TSH la 0,20-0,60 mUI/ l (dar cu menţinerea FT4, FT3 în limite
normale). Scăderea nodulilor cu peste 50% apare la sub 30% din pacienţii trataţi cu doze
supresive de LT4. Progresia dimensională se evaluează ecografic la fiecare 6 luni. Dacă
nodulul scade, se continuă terapia cu LT4. Dacă nodulul nu regresează sau creşte, se
rebiopsiază şi se intervine chirurgical;
4. puncţia tiroidiană cu ac fin aspiră şi evacuează chistele; ulterior se poate administra terapie
supresivă cu LT4. Chistele se pot reface şi pot necesita rezecţie chirurgicală.
5. tratamentul adenoamelor hiperfuncţionale: vezi tratamentul hipertiroidismului.

CANCERUL TIROIDIAN

Definiţie: proces malign ce interesează tiroida şi care, din punct de vedere al celulei
de origine, poate fi primar sau metastatic.
Epidemiologie: Nu este o leziune malignă frecventă (aprox. 1% din totalul
cancerelor). Este totuşi cea mai frecventă neoplazie malignă endocrină. Se caracterizează
printr-o curabilitate mult mai mare faţă de alte localizări neoplazice. Metastazele tiroidiene
secundare de la cancere gastrice, renale, pulmonare au prognosticul rezervat.
Noduli tiroidieni apar la 4% din populaţie, dar sub 5% dintre noduli se datorează
cancerului tiroidian. Suspiciunea de cancer tiroidian este crescută de următorii factori:
1. vârsta tânără (un nodul la copil apare mai rar, dar are un risc de 25% să fie cancer) sau
înaintată (un nodul recent apărut la vârstnic este suspect);
2. sex masculin: raportul F/ B este 8/ 1 pentru nodulii solitari tiroidieni şi ajunge la 2/ 1 în
cancerul tiroidian);
3. anamneza: expunere la radiaţii în regiunea cervicală, cap, torace în copilărie;
4. istoricul familial de cancer tiroidian;
5. nodulul solitar sau dominant (leziunile multinodulare sunt caracteristice guşii);
6. nodul necaptant pe scintigramă (nodulii „calzi” sunt rareori cancer tiroidian);
7. creşterea recentă şi rapidă;

135
8. consistenţa fermă/ dură;
9. adenopatia satelită;
10. disfonia, disfagia.
Guşa endemică, în forma ei multiheteronodulară nu este o leziune precanceroasă

Clasificare:
A. Primar:
1. origine în tireocite
 carcinom diferenţiat
 papilar (70-75%)
 folicular (10-15%)
 carcinom nediferentiat (anaplastic) – 5%
2. origine în celulele C (parafoliculare)
 carcinom medular tiroidian – 5%
3. origine în alte celule = foarte rar
 sarcom, limfom (3%; este precedat uneori de tiroidita Hashimoto), carcinom cu
celule scuamoase

B. Secundar
1. Metastazele cancerelor solide (pulmon, sân, rinichi)

Criterii de diagnostic pozitiv a carcinomului tiroidian diferenţiat (din epiteliul

folicular):
1. Clinica: datele anamnestice şi clinice care sugerează malignitatea sunt: istoric
familial de cancer tiroidian, expunerea la iradiere externă în copilărie, evoluţie rapidă,
consistenţa dură şi margini neregulate, prezenţa adenopatiei ipsilaterale, disfonia, fixarea
nodulului la structurile adiacente.
Nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte riscul de malignitate între nodulii
hipofuncţionali solitari şi cei din guşile polinodulare.
2. Teste funcționale: TSH, tiroxina (T4) şi/ sau tiroxina liberă (FT4), triiodotironina (T3) şi/
sau triiodotironina liberă (FT3): stabilesc diagnosticul de eutiroidie, hipo - sau hipertiroidie şi
permit detectarea şi excluderea nodulilor hiperfuncţionali din procedura de diagnostic a
malignităţii.
Nu este utilă determinarea preoperatorie a tireoglobulinei serice.
3. Ecografia tiroidiană este obligatorie în toate cazurile în care un nodul tiroidian este
descoperit la palpare. Există şi noduli nepalpabili sau decelaţi incidental cu ocazia unor
examinări ale zonei cervicale practicate pentru alte obiective. Au criterii ecografice de
suspiciune pentru malignitate nodulii hipoecogeni, fără halou periferic, cu margini neregulate,
cu microcalcificări şi hipervascularizaţie intranodulară la ex. Doppler. Examinarea atentă
ultrasonografică a grupelor ganglionare se impune dat fiind faptul că 50% dintre cancerele
papilare au metastaze ganglionare la momentul diagnosticului.
4. Scintigrafia tiroidiană cu trasori iodaţi are în prezent indicaţii limitate. Se indică numai la
pacienţi cu TSH supresat, pentru a preciza hiperfuncţia unor noduli tiroidieni („calzi”), care
de regulă exclude caracterul malign al acestor noduli. Este indicată de asemenea în acele guşi
plurinodulare în care nivelul TSH seric este supresat (mult scăzut), deoarece indică zonele cu
noduli hiperfuncţionali („calzi”). Carcinomul tiroidian se detectează de regulă în nodulii
necaptanţi de trasori iodaţi (noduli „reci”).
5. Citologia tiroidei prin puncţie-biopsie aspirativă cu ac subţire (FNAB = fine needle
aspiration biopsy) a nodulilor tiroidieni este explorarea standard pentru diagnosticul citologic
al cancerului tiroidian.

136
 FNAB se va aplica:

 la toţi nodulii solitari care depăşesc 1 cm diametru (macronoduli), cu excepţia celor

care s-au dovedit a fi hiperfuncţionali (TSH supresat şi noduli „calzi” scintigrafic);
 în nodulul dominant al guşilor plurinodulare (dacă este “rece”) şi în nodulii suspecţi
de malignitate;
 în acei micronoduli ≤ 1 cm care au elemente de malignitate definite prin istoric de
iradiere cervicală sau ecografie sugestivă (micronodulii tiroidieni au risc redus de
morbiditate chiar dacă sunt maligni).
Acurateţea investigaţiei depinde de cantitatea recoltării şi experienţa citologului. Când
aspectul FNAB este pozitiv pentru malignitate se va practica tiroidectomie totală sau
cvasitotală.
În alte cazuri examenul citologic este incert, de suspiciune, de exemplu hiperplazie de
celule foliculare. Aceasta implică determinarea TSH seric pentru a exclude un ţesut
hiperfuncţional dacă TSHul este supresat. Nu există un marker imunohistochimic de
malignitate pentru carcinomul folicular şi nici pentru alte variante de carcinom derivate din
epiteliul folicular tiroidian. De aceea, în caz de suspiciune, se recomandă o perioadă de
expectativă minimă şi un examen histopatologic pe piese prelevate prin lobectomie pentru
noduli solitari suspecţi şi tiroidectomie subtotală pentru guşi plurinodulare suspecte de
malignitate.
Uneori FNAB nu poate da nici un rezultat, deoarece materialul prelevat este inadecvat
pentru o citologie corectă, ceea ce implică repetarea puncţiei.
FNAB se efectuează şi în ganglionii limfatici regionali identificaţi ecografic. Dacă
sunt accesibili puncţiei, aceasta se practică şi în plus se dozează tiroglobulina în lichidul
rezultat din spălarea acului cu care s-a efectuat puncţia. Prezenţa tiroglobulinei indică
prezenţa de celule cu origine tiroidiană, deci metastaze ganglionare.
6. Imagistica prin tomografie computerizată (CT) cervicală, rezonanţă magnetică nucleară
(RMN), tomografie cu emisie de pozitroni (PET scan) nu sunt indicate ca proceduri de rutină.
Sunt utile în carcinoamele cu extensie extratiroidiană, cu evoluţie agresivă locală sau
suspiciunea de metastaze la distanţă.
7. Laringo-traheoscopia şi endoscopia esofagiană nu sunt indicate ca proceduri de rutină.
Sunt utile în carcinoamele agresive cu invazie extratiroidiană.
8. Radiologia convenţională, în primul rând pulmonară sau osoasă, poate localiza metastazele
la distanţă.
Dacă s-au făcut explorări imagistice folosind substanţe de contrast iodate, toate
explorările scintigrafice şi tratamentul cu radioiod trebuie amânate pentru 3 luni.
9. Histologia nodulului tiroidian prelevat chirurgical este standardul de aur al dignosticului
pozitiv de carcinom tiroidian originar din epiteliul folicular tiroidian, fie carcinom diferenţiat
(papilar sau folicular, 2 tipuri cu biologie tumorală diferită), fie carcinom nediferenţiat
tiroidian (anaplastic).
Tot histologia este standardul de aur pentru diagnosticul diferenţial cu adenoamele
tiroidiene benigne sau cu alte tipuri de tumori maligne: carcinomul medular tiroidian, cu
limfoamele tiroidiene, etc. Pentru unele leziuni maligne primare tiroidiene, dar nu pentru
carcinoamele tiroidiene diferenţiate, există markeri imunohistochimici specifici (de exemplu
pentru limfoame).

Criterii pentru diagnosticul diferenţial:

1. Calcitonina serică crescută este un marker seric pentru carcinomul medular tiroidian
(CMT). Concentraţii înalte pot apare şi în alte câteva circumstanţe: insuficienţa renală
cronică, hipergastrinemia, alte tumori neuroendocrine.

137
 Aplicarea de rutină a determinării calcitoninei la toţi nodulii tiroidieni poate descoperi
un CMT la 1/ 200-1/ 300 din nodulii tiroidieni.
2. Anticorpii antiperoxidaza tiroidiană (ATPO) sunt utili pentru diagnosticul de tiroidită
cronica autoimuna, dar nu certifică natura nodulului tiroidian.
Diagnosticul pozitiv devine de certitudine după efectuarea examenului
histopatologic. El va preciza stadializarea carcinoamelor tiroidiene, pe baza criteriilor TNM.

1. Carcinomul tiroidian diferenţiat

1a. Carcinomul papilar: este forma cea mai frecventă (70-75% dintre cancerele
tiroidiene în zonele neendemice şi 50% în zonele endemice). Prezentare clinică: afectează
preponderent femeile, mai frecvent la vârste cuprinse între 30 și 50 de ani, majoritatea
tumorilor având o dimensiune cuprinsă între 1 si 4 cm, cel mai adesea cu afectare bilobară
sau multifocală. Este un cancer înalt diferenţiat (cu evoluţie lentă), TSH-dependent (evoluţia
este încetinită de tratamentul supresiv cu hormoni tiroidieni). Este hipocaptant, deci pe
scintigrama cu I131 apare ca „nodul rece”; celulele sale captează însă iodul în proporţie mult
mai mare decât alte tipuri celulare nonfoliculare, astfel încât după extirparea tiroidei poate fi
evidenţiat scintigrafic, iar administrarea de iod radioactiv în doze mari poate rezulta în
concentrarea acestuia în resturile postchirurgicale, cu distrugerea acestora. Ecografic apare
dens, uneori cu zone mici, neregulate, de ramolire sau hemoragie, sau cu calcificări fine.
Marker tumoral: tireoglobulina. Este folosită ca marker tumoral postoperator, în
carcinoamele tiroidiene diferenţiate, papilar şi folicular, niveluri serice crescute/ în creştere
indicând recidiva locală sau metastazarea.
Etiopatogenie: Procesul de oncogeneză se desfăşoară sub acţiunea unor factori
iniţiatori şi, ulterior, odată declanşat, este facilitat de promotori. La om, în apariţia cancerului
tiroidian radiaţiile ionizante au fost dovedite ca factor iniţiator, iar ca promotor TSH-ul.
Frecvenţa cancerului tiroidian (la copii şi adulţi) creşte după expunerea gâtului la radiaţii
ionizante sub vârsta de 14 ani. O dovadă recentă a relaţiei de cauzalitate, precum şi a relaţiei
doză-efect a constituit-o accidentul nuclear din 1986 de la Cernobyl, în urma căruia, după o
perioadă de latenţă de 6-7 ani, incidenţa cancerului tiroidian a crescut dramatic, în special
formele papilare agresive, la copii sub 5 ani la data exploziei.
Substratul molecular al oncogenezei tiroidiene este în curs de cercetare. În
carcinoamele papilare tiroidiene au fost descrise mutaţii ale oncogenelor ret şi trk (2 tirozin
kinaze transmembranare). Pierderea genei supresor P53 este implicată în tranziţia de la un
carcinom papilar tiroidian la unul anaplazic, fenomen care se poate produce la vârstnici, cu
guşi vechi care au crescut recent „transformare anaplazică tardivă”.
Fiziopatologie: diseminează intraglandular şi precoce pe cale limfatică, cu invazia
ganglionilor limfatici locali; mai rar apar metastaze la distanţă în plămân, os, creier. La
pacienţii vârstnici, ele pot deveni agresive şi invadează local muşchii, traheea, pulmonii.
Uneori un carcinom papilar vechi, cu creştere lentă, poate începe să crească rapid şi se
transformă în carcinom anaplazic („transformare anaplazică tardivă”).
Anatomie patologică: În carcinomul papilar tireocitele se aşează în structuri
papiliforme, centrate de o tijă fibrovasculară, la capătul căreia există frecvent corpii
psammoma, patognomonici-mici sfere de calcificări laminare. Celulele au nuclei veziculaţi,
cu incluzii nucleolare caracteristice, ce permit diagnosticul.
Metastazează limfatic precoce (în ganglionii cervicali), fără ca aceste metastaze
ganglionare să întunece prognosticul. Mai rar apar metastaze la distanță în plămân, os, creier.
Evoluează foarte lent (mortalitate 5% la 15 ani).

138
 Tratament
Obiective:
1. înlăturarea masei tumorale primare
2. prevenirea recidivelor şi metastazării (terapia supresivă a TSH);
3. terapie recidive/ metastaze
4. corectarea hipotiroidiei iatrogene
Metode:
1. chirurgicale
2. radioiodoterapia ablativă
3. medicamentos: terapia supresivă cu tiroxină
- leziunile mici (1,5 cm), încapsulate, localizate în unul din lobi: lobectomie + istmectomie,
urmat de tratament supresiv cu hormoni tiroidieni;
- leziunile mari (peste 1,5 cm) sau difuze necesită tiroidectomie cvasitotală/ totală + ablaţie cu
I131 a resturilor postoperatorii, apoi supresia TSH cu hormoni tiroidieni. Supresia se face
pana la valori de 0.1 – 0.4 mU/ L la majoritatea pacienţilor, la valori sub 0.1 mU/ L la cei cu
risc crescut (vârsta înaintată, sex masculin, tumora mare, cu metastaze, rezecţie chirurgicală
incompletă).
Tratamentul chirurgical
Constă în tiroidectomie totală sau cvasitotală, cu excepţia nodulilor solitari de cancer
bine diferenţiat cu diametrul <1 cm, fără evidenţă de metastaze la distanţă şi fără istoric de
iradiere a regiunii cervicale, caz în care se poate practica lobectomia. Intervenţia trebuie
practicată de o echipă de chirurgi cu experienţă în patologia malignă a tiroidei. Tiroidectomia
totală sau cvasitotală reduce rata recurenţelor locale şi facilitează ablaţia cu 131I a resturilor
postoperatorii.
La pacienţii cu tumori mari, multifocale, cu extensie extratiroidiană sau invazie
vasculară, cu metastaze la distanţă sau locale, cu istoric de iradiere a regiunii cervicale sau
histologie nefavorabilă care au fost tiroidectomizaţi limitat trebuie să se completeze
tiroidectomia. În caz de metastaze ganglionare se practică microdisecţia compartimentală a
ganglionilor limfatici afectaţi/ suspectaţi. Disecţia în bloc a ganglionilor centrali fără dovada
afectării nu scade rata recurenţelor sau mortalitatea, dar permite o mai corectă stadializare a
afecţiunii şi orientarea terapiei ulterioare.
În rarele cazuri de invazie locală masivă, strategia chirurgicală variază de la
traheostomie la proceduri complexe laringotraheale şi esofagiene, în funcţie de starea
bolnavului.
Copiilor şi adolescenţilor li se aplică acelaşi plan terapeutic chirurgical.
Complicaţiile chirurgiei:
–paraliza nervilor laringei recurenţi (permanentă <2% sau tranzitorie, mai frecventă, dispare
în 1–6 luni); depinde de experienţa chirurgului şi gradul extensiei locale. Pareza unilaterală
sau bilaterală de recurent reduce calitatea vieţii prin modificarea vocii, dar poate beneficia de
intervenţii corectoare.
–hipoparatiroidismul: după tiroidectomia totală, hipocalcemia apare în 1/ 3 din cazuri, dar
persistă peste 3 luni la sub 2% din cazuri. Atunci când hipocalcemia o impune se va aplica
suplimentare cu calciu şi vitamina D, cu monitorizarea calcemiei (risc de hipercalcemie!).
Rata complicaţiilor este mai mare în tiroidectomia totală decât în tiroidectomia
subtotală practicată în hipertiroidism.
Radioablaţia resturilor tiroidiene
(cu iod radioactiv, doze de 30-100 mCi 131I ).
Obiective:
 distrugerea oricărui rest de ţesut tiroidian post tiroidectomie prin administrare de iod
radioactiv, cu scăderea ratei recurenţei şi posibil şi a mortalităţii;
 ablaţia cu 131I a ţesutului tiroidian normal rezidual facilitează detecţia precoce a

139
 recurenţelor pe baza dozării tireoglobulinei şi permite efectuarea scintigramei cu 131I a
întregului corp (whole body scan–WBS), cu decelarea precoce a eventualelor
metastaze;
 scintigrama whole body efectuată după 3–5 zile de la administrarea radioiodului poate
releva focare tumorale nediagnosticate de scintigrama diagnostică, efectuata înainte
de administrarea iodului radioactiv terapeutic.
Indicatii: Ablaţia cu 131I se aplică postoperator în funcţie de grupa de risc în care se
încadrează subiectul.

 Grupul cu risc crescut:

a.carcinom restant documentat (chirurgie incompletă);
b.rezecţie completă, dar risc mare pentru recidivă deoarece tumora s-a extins extracapsular
(stadiul T3 sau T4) sau există metastaze ganglionare locoregionale;
c.metastaze la distanţă prezente.
Se administrează doze mari de 131I (3,7 GBq =100 mCi), după oprirea terapiei cu
hormoni tiroidieni pe o perioadă lungă (TSH recombinant nu a fost aprobat pentru aceste
situaţii) - recomandare tip A;
 Grupul cu risc foarte mic: microcarcinoame (< 1 cm) unifocale, fără extensie
extracapsulară şi fără metastaze ganglionare (clasa T1 <1 cm N0M0),
carcinoame rezecate complet, carcinoame cu histologie favorabilă.
Nu se administreză 131I deoarece nu există beneficii - recomandare tip A;
 Grupul cu risc scăzut: toţi ceilalţi pacienţi. Spre exemplu: tiroidectomie
incompletă, sau fără disecţie ganglionară, sau pacient tânăr (sub 18 ani), sau
tumoră relativ mică (clasa T1 > 1 cm, T2, N0, M0), tumoră mică cu histologie
nefavorabilă (carcinom papilar cu celule înalte, cu celule columnare, difuz
sclerozant sau carcinom folicular larg invaziv sau slab diferenţiat) sau
carcinoame multifocale.
Nu există consens pentru aceste situaţii. Fiecare endocrinolog sau oncolog decide în
funcţie de situaţia clinică şi experienţa proprie, fie să administreze iod 131 (în doze mari: >
3,7 GBq sau mici 1,1 GBq < 30 mCi, cu sau fără utilizarea rhTSH), fie să nu administreze.
Protocol: presupune stimularea adecvată a tiroidei de TSH.
Nivelul TSH determinat înainte de ablaţie trebuie să fie ≥ 30 mUI/ l.
Creşterea TSH peste acest prag stabilit empiric se poate realiza pe mai multe căi:
a) întreruperea terapiei cu hormoni tiroidieni cu hipotiroidizare:
– se întrerupe tratamentul cu LT4 cu 4–5 săptămâni anterior administrării 131I; alternativ
se înlocuieşte T4 cu T3 50–75 μg/zi (T1/ 2 mai scurt) timp de 3 săptămâni şi apoi T3 se
opreşte cu 2 săptămâni anterior administrării 131I. Se măsoară TSH endogen care trebuie să fie
> 30 mUI/ L (de obicei 40–50 mUI/ l).
b)
– administrarea de TSH recombinant (rhTSH) pentru stimularea RIC, administrat 2 zile
consecutiv, în doză de 0,9 mg/ zi, intramuscular. 131I se administrează in ziua 3. Se evită astfel
perioada de hipotiroidie tranzitorie. Se recomandă de către EMEA (European Medicine
Agency) pentru cancerele tiroidiene cu risc scăzut şi la subiecţii care nu tolerează oprirea
tratamentului cu tiroxină (pacienţii cu hipopituitarism, insuficienţă cardiacă şi renală severe,
corticoterapie prelungită).
Se administrează 30-100 mCi 131I. Doza se poate repeta la intervale de minim 6 luni,
până la negativarea scintigramei whole-body.
Scintigrafia cu scop diagnostic (simplă sau a întregului corp) înainte de
radioiodoterapie trebuie evitată şi înlocuită cu efectuarea „scintigramei întregului corp”
(whole body scan, WBS) la 3-5 zile după administrarea dozei de 131I de ablaţie. WBS cu scop

140
diagnostic, este utilă înainte de ablaţia cu 131I, dacă nu suntem siguri cât de completă a fost
tiroidectomia; în acest caz vom folosi doze mici de 131I pentru a nu produce un fenomen de
umbrire („stunning”). Resturile mari de ţesut tiroidian impun reintervenţia chirurgicală sau
asocierea corticoterapiei pentru a evita tiroidita de iradiere.
Tiroglobulina (Tg) serică se va măsura imediat înainte de administrarea dozei de
ablaţie 131I în caz de întrerupere a tratamentului cu tiroxină sau în a treia zi după a doua
administrare de rhTSH (Thyrogen®). Un nivel scăzut de Tg indică un prognostic favorabil.
Trebuie exclusă sarcina înaintea administrării 131I şi pacienţii trebuie să aibă 3
săptămâni anterior o dietă săracă în iod (se măsoară excreţia urinară a iodului); în caz de
contaminare iodată, de exemplu substanţe de contrast iodate, administrarea 131I se amână 2–3
luni.
WBS efectuată la 3-5 zile după doza de ablaţie demonstrează o intervenţie eficientă şi
o ablaţie de succes dacă doza reţinută este < 2% din cea administrată. Înainte de externarea
pacientului se va măsura retenţia de iod radioactiv şi nivelul de radiaţii externe conform
normelor de radioprotecţie în vigoare. Pacientul va relua tratamentul substitutiv cu
levotiroxină în a doua sau a treia zi de la administrarea 131I.
Reacţii adverse:
-tiroidită de iradiere la cei cu resturi tiroidiene mari, a cărei profilaxie se face prin
administrarea de corticosteroizi;
-greaţă, vărsături;
-hipoosmie; hipoguezie; sialadenită;
-xerostomie; uscăciunea ochilor;
-hipospermie, de obicei tranzitorie;
-fibroză de iradiere la cei cu metastaze pulmonare care primesc cure repetate de 131I la
intervale scurte de timp;
-creşte riscul de leucemie şi al celui de al doilea cancer la pacienţii ce primesc doze
cumulative > 600 mCi 131I.

2. Terapia supresivă cu hormoni tiroidieni.

Obiective:
– corectarea hipotiroidismului;
– inhibarea creşterii TSH–dependente a celulelor tumorale reziduale prin scăderea TSH
≤ 0,1 mUI/ L.
La subiecţii consideraţi a fi în remisiune completă, supresia nu este necesară şi poate
fi înlocuită cu doze de substituţie, cu menţinerea TSH între 0,5-1 mUI/ L.
De elecţie se foloseşte levotiroxina, în doze mari, de 2-2,2 μg/ kgc. TSH se măsoară la
3 luni de la iniţierea terapiei şi apoi la 6–12 luni. TSH trebuie menţinut ≤ 0,1 mUI/ L la
pacienţii cu boală persistentă (tireoglobulină detectabilă). După obţinerea remisiei, terapia
supresivă continuă 3-5 ani, cu controale la 6 luni. Administrarea LT4 se face în doză de unică,
dimineaţa, cu 30 minute înainte de micul dejun.
La pacienţii cu risc scăzut, la vârstnici şi la cei cu boli cardiace preexistente, TSH
trebuie menţinut între 0,5-1 mUI/ L.
La femeile gravide doza de LT4 se va adapta în funcţie de nivelul TSH fiind menţinut
în jur de 0,1 mUI/ L la femeile cu risc înalt de recurenţă şi/ sau boală persistentă. Reacţiile
adverse ale terapiei supresive cu levotiroxină: tahiaritmii atriale, pierdere de masă osoasă.

Indicatori de eficienţă a tratamentului.

1. Examenul clinic
2. Ecografia cervicală
Examinarea fizică se face prin palparea sistematică a lanţurilor ganglionare.
Identificarea ecografică a unui ganglion cu diametrul > 5 mm impune puncţia FNAB şi

141
detectarea tiroglobulinei în fluidul aspirat.
3. Tiroglobulina serică
Este un marker specific pentru prezenţa ţesutului tiroidian.
Metoda de dozare optimă este IRMA (limita de sensibilitate < 0,1 ng/ ml). Dozarea
tiroglobulinei se poate practica sub stimulare cu TSH (după oprirea terapiei cu hormoni
tiroidieni) sau în timpul supresiei/ substituţiei cu tiroxină. Prezenţa anticorpilor anti Tg
interferă dozarea, producând rezultate fals negative. Aceşti anticorpi antiTg odată apăruţi
dispar abia în 2-3 ani de la remisiunea completă a bolii. La subiecţii în remisiune totală (după
tiroidectomie şi radioiodoterapie) nivelul Tg trebuie să fie nedetectabil. Reapariţia Tg
dozabile este semn de recidivă.
Tg serică rămâne detectabilă câteva luni după tiroidectomie sau radioiodoterapie. De
aceea, Tg se determină cel mai devreme după 3 luni de la tiroidectomie şi radioiodoterapie.
Managementul subiecţilor cu tiroglobulină prezentă şi scintigramă cu 131I negativă:
Dacă nivelul Tg serice depăşeşte 1 ng/ ml, se administrează o doză terapeutică de 131I
şi se repetă WBS la 3-5 zile după administrare. Ulterior Tg serică poate rămâne detectabilă un
timp lung, de câteva luni. În acest interval se pot folosi alte proceduri imagistice pentru a
detecta resturi carcinomatoase persistente (de exemplu CT, RMN, PET-FDG).
Pacienţii cu anticorpi anti Tg prezenţi la care tireoglobulina nu este detectabilă vor fi
monitorizaţi prin ecografie cervicală şi doze diagnostice de iod radioactiv pentru WBS sau
CT, RMN, PET-FDG pentru metastaze.
4. WBS se practică după administrarea de iod radioactiv (131I) la pacienţi cu TSH crescut
datorită opririi tratmentului cu hormoni tiroidieni sau datorită administrării de rhTSH
(tirotropinum alpha, recombinant, Thyrogen®). WBS se practică la 2-3 zile în condiţiile unui
nivel al TSH >30 mUI/ l si respectând o tehnică riguroasă de scanare.
Dozele mai mari de iod radioactiv au mai multe şanse de a detecta recidivele sau
metastazele. Pacienţi cu boală reziduală au întotdeauna nivelul Tg serice detectabil. De aceea,
în prezent, definirea corectă a unei ablaţii de succes se face prin două rezultate asociate: Tg
serică nedetectabilă (la un TSH crescut, dupa intreruperea tratamentului cu levotiroxina),
asociat cu ecografia cervicală normală.
5. Stimularea cu TSH creşte producţia de Tg din celulele tiroidiene reziduale. Un nivel
înalt de TSH (peste 30 mUI/ l) se obţine prin cele 2 metode amintite anterior.
6. Alte proceduri imagistice: CT cervical şi pulmonar şi RMN osos şi cerebral pot
detecta metastaze. Scintigrafia osoasă are sensibilitate redusă. PET scan cu 18FDG este rar
indicat pentru aceşti pacienţi, de regulă când captarea iodului este negativă, iar Tg serică este
înaltă.
1b. Carcinomul folicular: reprezintă 10-15% din cancerele tiroidiene în zonele
nonendemice şi 30-40% în zonele cu carenţă iodată. Apare la 40-45 ani. Se prezintă clinic
similar cancerului papilar. Diseminează predominent hematogen. Evoluţia este lentă (chiar
dacă mai agresiv decât carcinomul papilar) şi TSH dependentă; secretă de asemenea
tireoglobulina, captează iodul radioactiv şi uneori poate chiar să sintetizeze T3 şi T4.
Diagnostic pozitiv: histologic; recurenţe postoperatorii: tireoglobulina.
Diagnostic diferenţial: acelaşi ca la carcinomul papilar.
Etiopatogenie: mutaţii activatoare ale oncogenei ras, deleţii, mutaţii, pierderea
heterozigozităţii pe cromozomul 3.
Fiziopatologie: Diseminează predominent hematogen. Evoluţia este lentă (chiar dacă
mai agresiv decât carcinomul papilar) şi TSH dependentă; secretă de asemenea
tireoglobulina, captează iodul radioactiv şi uneori poate chiar să sintetizeze T3 şi T4.
Anatomopatologic, structura foliculară tiroidiană se menţine şi diagnosticul se pune
prin evidenţierea invaziei la nivel microvascular. Celulele prelevate prin puncție cu ac subțire
adesea nu pot fi distinse de celule tiroidiene normale. Fără tratament evoluează mai agresiv

142
decât cel papilar (mortalitate 8% la 10 ani). Indiferent de mărime se tratează prin
tiroidectomie cvasitotală + ablaţie cu 131I. Radiosensibilitatea la iod radioactiv este mai mare
faţă de carcinomul papilar tiroidian.
Managementul pacienţilor cu boală recurentă sau metastatică:
*Pentru recidive locale sau generale: reintervenţie chirugicală, radioiodoterapie 131I, dacă
ablaţia completă e imposibilă – radioterapie externă supravoltată. Se administrează 50-60 Gy
la nivelul gâtului şi mediastinului superior (25-30 şedinţe).
Radioterapia se mai poate administra pentru metastazele osoase sau cerebrale. Efecte
secundare: risc de mielopatie de iradiere.

*Pentru metastaze la distanţă:

- pulmonare:
-captante de 131I – 3,7-7,7 GBq (100-200 mCi) la fiecare 4-8 luni în primii 2 ani apoi
la intervale mai mari;
- monitorizare prin WBS şi tiroglobulină;
- nu există doze maxime cumulative stabilite pentru acest tratament;
- asocierea cu litium utilă pentru facilitatea acumulării şi retenţiei iodului radioactiv;
- osoase: se tratează chirurgical şi cu iod radioactiv (dacă sunt captante). Alte posibilităţi:
iradiere externă, bisfosfonaţi.
- cerebrale:
- rezecţie chirurgicală
- iradiere externă dacă nu captează iodul.
Chimioterapia citotoxică
Se adresează cazurilor care nu pot fi controlate prin metodele anunţate anterior.
Chimioterapia citotoxică convenţională nu are nici un rol în schemele uzuale de
tratament ale cancerului tiroidian papilar sau folicular. Se poate aplica în cancerele progresive
necontrolate de chirurgie şi 131I, dar răspunsul este foarte slab. S-au administrat: doxorubicină
sau asociaţia doxorubicină - cisplatină, dar cu rezultate modeste şi fără prelungirea
supravieţuirii.
Creșterea expresiei NIS și implicit a radioiodocaptarii sunt terapii de avangardă în
carcinoamele tiroidiene şi de sân. Până acum s-a reuşit creşterea expresiei NIS şi/ sau a
radioiodocapării cu: acid retinoic, rosiglitazonă (dacă celulele tumorale aveau PPARgamma),
decitabina şi posibil litiu (date controversate).
În ceea ce priveşte decitabina (5-aza-2'-deoxycitidine), este un agent demetilant folosit
iniţial în sindroamele mielodisplazice. Este un medicament (epigenetic modifier drug) care
creşte radioiodocaptarea. Liniile celulare tumorale au mult ADN metilat comparativ cu cele
normale, ceea ce corelează cu niveluri mai mici ale NIS în liniile tumorale. Tratamentele cu
decitabină şi butirat de sodiu cresc ARMm pentru NIS şi duc la creşterea de 8-9 ori a
radioiodocaptării, fiind recomandate în tratamentul cancerului tiroidian rezistent la
radioablaţie. Interesant, inhibiţia metilării ADN de către medicamentele acestei clase duce şi
la up-reglarea SSTR5 ARNm, ceea ce duce la creşterea efectului antitumoral al
somatostatinului pe liniile de cancer prostatic.

3. Carcinomul medular tirodian

Definiție: carcinom primar tiroidan cu originea în celule C parafoliculare (care secretă
calcitonină, histaminaze, prostaglandine, serotonină, alte peptide, ACTH cu inducerea
sindromului Cushing paraneoplazic, antigen carcinoembrionar), originare din creasta neurală.
Ca atare nu secretă tireoglobulină, nu captează iod radioactiv, iar creşterea lui nu depinde de
TSH. Secreţia de calcitonină nu determină hipocalcemie şi arareori este clinic manifestă;
poate determina diaree.

143
 Epidemiologie: 5-10% din tumorile maligne tiroidiene, 80% sporadic şi 20% familial
(carcinom medular tiroidian familial sau ca parte a sindroamelor MEN 2A şi MEN 2B).
În formele familiale există o progresie de la hiperplazie primară de celule C la
microcarcinom medular şi ulterior macrocarcinom medular.
Sindroamele MEN2 au transmitere autozomal dominantă, cu un risc de transmitere de
50% la descendenţii purtătorilor mutaţiei. Sunt produse de o mutaţie missens, activatoare, a
oncogenei ret (REarranged during Transfection - cromozomul 10, braţul q11.2). Mutaţiile de
novo apar exclusiv pe alela paternă.
Sindromul MEN 2A (sindrom Sipple) asociază carcinom medular tiroidian,
feocromocitom şi hiperparatiroidism primar. Apare în decada 3-4 de viaţă; 90% din purtătorii
mutaţiei dezvoltă CMT. Riscul dezvoltării feocromocitomului unilateral sau bilateral este de
57% şi al hiperparatiroidismului de 15-30%. Mutaţiile germinale ale oncogenei ret sunt la
nivelul codonilor 609, 611, 618, 620 în exonul 10, sau cel mai frecvent în codonul 634 din
exonul 11.
Carcinomul medular tiroidian familial este o variantă de MEN 2A, în care CMT
apare în minim 2 generaţii, în absenţa feocromocitomului sau a hiperparatiroidismului;
mutaţii germinale ale oncogenei ret apar în codonii 609, 611, 618, 620 din exonul 10, codonul
768 din exonul 13 şi codonul 804 din exonul 14.
Sindromul MEN 2B asociază carcinom medular tiroidian cu feocromocitom,
anomalii neuroectodermale (neurinoame ale buzelor, limbii, conjunctivei,
ganglioneuromatoză urinară şi gastrointestinală) şi musculoscheletale (status marfanoid,
pectus excavatus, hipotonie musculară proximală); mutaţiile oncogenei ret sunt la nivelul
codonilor 918 din exonul 16, rar 883 din exonul 15. MEN 2B este cea mai agresivă formă de
MEN, concretizată prin apariţia bolii la vârste tinere. 50% au mutaţii “de novo”. Vârsta medie
de apariţie a CMT este cu 10 ani mai mică în sindromul MEN 2B decât în sindromul MEN
2A.
Clinic:
 nodul tiroidian dur, uneori bilateral (mai ales în formele familiale), frecvent în 2/ 3
superioare şi posterioare ale fiecărui lob, putînd genera fenomene compresive
(disfonie, disfagie, dispnee);
 adenopatii (sunt prezente la 75% din cazurile palpabile);
 sindrom Cushing prin secreţie paraneoplazică de ACTH;
 flush-uri, diaree apoasă cu scădere în greutate prin secreţie de prostaglandine, kinine,
serotonină, VIP (în stadii avansate ale bolii);
 asociere cu hiperparatiroidism primar şi feocromocitom (MEN 2A) sau cu
feocromocitom, habitus marfanoid şi neurinoame mucoase (MEN 2B).
Membrii familiei subiecţilor cu mutaţie ret au un risc de 50% de a dezvolta neoplazia.
Dacă poartă mutaţia riscul este de 100% de a dezvolta boala în cursul vieţii.
Boala ereditară tinde să apară la vârste mai tinere, are caracter multifocal şi cu
localizare bilaterală. Evaluarea ultrasonografică a tiroidei pune în evidenţă nodulul şi
prezenţa adenopatiilor.

Investigaţii:
1) calcitonină serică crescută bazal sau după stimulare cu calciu (dozele utilizate sunt
variabile, de exemplu, 2,5 mg/ Kg corp iv în 1 min şi se măsoară calcitonina la 1,2,3,5
minute) sau pentagastrină (0,5 mg/ kg corp iv în bolus).
Dozarea calcitoninei este utilă în diagnostic, ca indicator al evoluţiei postterapeutice,
al urmăririi recidivelor şi pentru diagnosticul precoce al leziunilor similare la ceilalţi membri
ai familiei care au mutaţii la nivelul oncogenei ret.

144
Determinarea de rutină a calcitoninei la toţi subiecţii cu noduli tiroidieni poate detecta CMT
în 0,4% (1/ 200-1/ 300), de aceea ea a fost inclusă în algoritmul de diagnostic al nodulilor
tiroidieni.
În majoritatea cazurilor de CMT, calcitonina depăşeşte 20-100 pg/ ml bazal şi 100-
500 pg/ ml stimulată (în absenţa insuficienţei renale cronice şi a tratamentului cu inhibitori de
pompă de protoni); valorile calcitoninei se corelează cu volumul tumoral. Metastazele la
distanţă sunt asociate cu creşterea calcitoninei frecvent peste 1.000 pg/ ml. Metastazele la
distanţă sunt totdeauna prezente la calcitonină peste 100.000 pg/ ml sau diametru tumoral
maxim peste 6 cm.
Creşteri minime ale calcitoninei pot apare în insuficienţa renală cronică, tiroidită
cronică autoimună, mastocitoză. De asemenea, pot exista tumori neuroendocrine
nontiroidiene secretante de calcitonină: tumori intestinale, pancreatice (insulinom,
glucagonom, VIPom), carcinom pulmonar cu celulă mică.
2) investigaţii imagistice:
a. ecografie tiroidiană şi cervicală: nodul solid, adenopatii (recomandare de grad A);
b. scintigrama tiroidiană: nu captează iodul;
c. la cei cu tumoră peste 12 mm, valori ale calcitoninei peste 400 pg/ ml şi adenopatii
cervicale, riscul prezenţei metastazelor este ridicat- se indică investigaţii imagistice: CT
cervical, ecografie/ CT/ RMN abdomen (hepatic), CT toracic, CT/ RMN cranian, scintigrafie/
RMN osos (recomandare grad C). 18FDG- PET nu este indicată de rutină pentru screeningul
metastazelor.
3) alţi markeri (Antigenul carcinoembrionar, cromogranina A, calcitonin gene related
peptide, ACTH, serotonină, VIP) care pot fi de asemenea secretaţi de CMT pot fi utili pentru
susţinerea diagnosticului şi urmărirea postoperatorie.
4) Puncţie biopsie cu ac fin: amiloid stromal şi absenţa celulelor foliculare.
Este utilă determinarea calcitoninei în lichidul de spălare al acului de puncţie sau
practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din aspirat.
5) examen histologic: la un examen obişnuit, apare ca un carcinom nediferenţiat.
Diagnosticul se pune prin coloraţii speciale pentru amiloid (roşu Congo). Histologic CMT
este format din cuiburi de celule uniforme şi depozite de amiloid în stromă. Hiperplazia
celulelor „C” se defineşte prin mai mult de 6 celule C pe folicul sau mai mult de 50 celule C
pe câmpul microscopic.
6) imunocitochimie: pozitivă pentru markeri neuroendocrini: calcitonină, cromogranina
A, ACTH, VIP, etc.
7) screening pentru feocromocitom (metanefrine, normetanefrine plasmatice şi urinare)
şi hiperparatiroidism primar (calcemie corectată în funcţie de albumină, fosfatemie, PTH).

Screeningul pentru feocromocitom

Testarea biochimică pentru feocromocitom se va practica în următoarele situaţii:
- când există simptome şi semne ale excesului de catecolamine sau masă suprarenală
detectabilă;
- testarea se va face anual de la 8 ani la cei cu MEN 2 B (mutaţie la nivelul codonilor 630,
634) şi de la 20 ani la cei cu MEN 2 A (recomandare de grad A);
- testarea se va efectua înainte de o sarcină planificată sau cât mai repede posibil pentru o
sarcină apărută neplanificat;
- pacienţii cu valori crescute ale metanefrinelor şi/ sau normetanefrinelor plasmatice sau
urinare vor efectua CT/RMN adrenal (recomandare de grad A);
- odată descoperit, feocromocitomul trebuie operat, după o pregătire adecvată, de preferinţă
laparoscopic, anterior tiroidectomiei sau paratiroidectomiei (recomandare de grad A).

145
 Screeningul pentru hiperparatiroidism
Screeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total şi ionizat, PTH se va face
de la 8 ani la purtătorii de mutaţii ale ret la nivelul codonilor 630, 634 şi după 20 de ani la cei
cu MEN 2 A.
8) Testarea genetică – identificarea mutaţiilor protooncogenei ret care codifică un
receptor tirozinkinazic transmembranar. Mutaţia în linia germinală a genei ret determină
expresia unei proteine ret superactive în toate ţesuturile în care este exprimată. Mutaţiile care
apar ulterior de-a lungul vieţii sunt limitate la celulele C.
De remarcat că 1-7% din pacienţii cu CMT sporadic au mutaţii ale oncogenei ret.
Indicaţiile testării genetice:
- pacienţi cu istoric personal de hiperplazie a celulare parafoliculare, CMT, MEN 2
(recomandare de grad A);
- pacienţi cu ganglioneuromatoza intestinală (recomandare de grad B);
- toţi cei cu istoric familial sugestiv pentru MEN 2 sau CMT familial şi la risc pentru
ereditate autosomal dominantă. Screeningul va fi efectuat imediat după naştere la cei cu
istoric familial de MEN 2B şi în primii 5 ani de viaţă la cei cu istoric de MEN 2A şi CMT
familial (recomandare grad A);
- pacienţii cu lichen plan amiloid sau prurit în zona interscapulară (recomandare de grad
C);
- când mutaţia ret a fost identificată într-o familie se vor testa toate rudele de gradul 1
ale probandului şi această testare trebuie efectuată înainte de vârsta recomandată pentru
tiroidectomie profilactică (recomandare de grad A);
- testarea genetică se poate face şi prenatal din vilozităţile coriale în primul trimestru şi
prin amniocenteză în trimestrul 2 de sarcină. Diagnosticul genetic preimplantare (ca tehnică
de fertilizare in vitro) este controversat.
În familiile în care există cazuri clinice sugestive pentru MEN 2 A, 2 B sau CMT
familial, chiar dacă analiza genetică repetată a întregii oncogene ret este negativă se va
efectua screening la intervale de 1-3 ani pentru CMT (calcitonină serică bazală şi stimulată,
ecografie cervicală), feocromocitom (metanefrine şi normetanefrine plasmatice, urinare) şi
HPTH (calciu seric corectat funcţie de albumină, PTH). Screeningul continuă până la vârsta
de 50 ani sau 20 ani după vârsta cea mai avansată la care a apărut sindromul în familie
(recomandare grad C).
Diagnosticul se face:
1. Prin dozarea calcitoninei serice, bazal sau după stimulare cu calciu (2,5 mg/ Kg corp iv în
1 min) sau pentagastrină (0,5 mg/ kg corp iv în bolus);
2. Histologic, la un examen obişnuit, apare ca un carcinom nediferenţiat. Diagnosticul se
pune prin coloraţii speciale pentru amiloid (roşu Congo) sau imunocitochimie pentru markeri
neuroendocrini: calcitonină, cromogranina A;
3. Evidenţierea de mutaţii specifice în cadrul genei ret permite diagnosticarea precoce a
descendenţilor cu risc ai unui pacient cu cancer medular tiroidian, la care se indică
tiroidectomia profilactică.
Dozarea calcitoninei este utilă în diagnostic, ca indicator al evoluţiei postterapeutice,
al urmăririi recidivelor şi pentru diagnosticul precoce al leziunilor similare la ceilalţi membri
ai familiei care au mutaţii la nivelul oncogenei ret.
CMT metastazează limfatic (în ganglionii cervicali şi mediastinali) şi hematogen în
ficat, plămân, os.
Evoluţie spontană lentă, prognostic rezervat.
Există şi hiperplazie secundară de celule C la vârstnici, în hiperparatiroidism,
hipergastrinemie, tiroidita limfocitară cronică. Această hiperplazie secundară de celule C nu
se asociază cu potenţial malign sau are potenţial malign minim.

146
 Forma sporadică are prognostic mai sever. Impune efectuarea screening-ului pentru
toţi membrii familiei (dozarea plasmatica a calcitoninei, calcemiei, fosfatemiei, PTH,
metanefrine şi normetanefrine plasmatice/ urinare).
Tratament:
1) Tiroidectomie totală + disecţie cervicală profilactică a ganglionilor din compartimentul
central (staţia VI, recomandare de grad B). La pacienţii cu suspiciune înaltă de diseminare
ganglionară extensivă se practică şi disecţia ganglionilor din compartimentul lateral (staţiile
ganglionare IIA, III, IV, V, recomandare de grad B). În prezenţa metastazelor la distanţă se
practică tiroidectomie totală, disecţie ganglionară a compartimentului central, dar mai puţin
agresivă, pentru minimizarea riscului de hipoparatiroidism şi menţinerea vorbirii şi deglutiţiei
(grad de recomandare C). În caz de hemitiroidectomie (diagnostic de CMT necunoscut
preoperator) se indică totalizarea tiroidectomiei şi evidare ganglionară centrală bilaterală ±
laterală.

Trebuie reţinut că evaluarea preoperatorie la subiecţi cu CMT include screeningul pentru

feocromocitom, dozarea calcitoninei bazale şi/ sau stimulate, a antigenului carcinoembrionar,
calciu total, fosfatemie, PTH. La subiecţii cu suspiciunea de feocromocitom (pe baza
determinărilor plasmatice şi urinare) se va efectua CT/ RMN suprarenal, iar feocromocitomul
se va rezeca ÎNAINTE de intervenţia pentru CMT.
În ceea ce priveşte evidarea ganglionară, dacă tumora este > 1 cm se practică disecţia
lanţului ganglionar ipsilateral; disecţia bilaterală se practică în tumori bilaterale şi adenopatii
extensive de partea afectată. Disecţia laterală a gâtului trebuie să ţină cont de faptul că
metastazele ganglionare ipsilaterale sunt prezente în 14-80% şi cele contralaterale in 19-49%.
2) tratament substitutiv cu levotiroxină postoperator. Se administrează levotiroxină în doze
substitutive (100-125 µg/ zi), nu supresive, pentru menţinerea TSH-ului între 0,5 şi 2,5 mUI/ l
(recomandare grad B). Monitorizarea substituţiei se face prin măsurarea TSH la 2-3 luni
postoperator.
Conduita în caz de boală recurentă/ persistentă.
Calcitonina crescută = boală recurentă sau metastaze. Detectarea metastazelor se face
prin CT/ RMN gât, torace, abdomen, cateterizare venoasă selectivă şi dozare de calcitonină,
PET scan, scintigrama cu Techneţiu sestamibi sau cu somatostatin marcat cu Indiu,
scintigrafie/ RMN osos.
Principiu: orice recidivă locală se reoperează. Se ia în consideraţie riscul reintervenţiei
chirurgicale. Beneficiul reintervenţiei este major cu condiţia să nu existe metastaze la
distanţă.
Pacienţii cu valori ale calcitoninei peste 150 pg/ ml şi recidivă locală peste 1 cm au indicaţie
de reintervenţie chirurgicală locoregională, în timp ce pacienţii cu metastaze la distanţă,
simptomatice, pot beneficia de trialuri clinice, embolizare, intervenţii ablative percunate
(recomandare de clasă B).
Se administrează radioiod numai in prezenţa concomitentă a unui carcinom derivat
din epiteliul folicular (recomandare de grad E).
Tratamentul cu analogi de somatostatin sau interferon, ca şi chimioterapia
(dacarbazină, fluorouracil, doxorubicin), nu sunt eficiente pentru controlul creşterii tumorale
şi nu trebuie administrate (recomandare de grad F).
Pentru recurenţele locale inoperabile se poate încerca radioterapie externă
(reomandare grad C). Principalul sediu al metastazelor în CMT este ficatul. Pentru metastaze
hepatice se încearcă embolizare hepatică. Metastazele unice sau limitate au indicaţie de
excizie chirurgicală. În prezenţa metastazelor multiple, se pot încerca injectarea percutanată
de etanol, ablaţia cu radiofrecvenţă, chemoembolizare sau includere în trialuri clinice.
Chemoembolizarea este eficientă doar dacă afectarea hepatică este sub 30% şi diametrul

147
metastazelor sub 30 mm. Pentru metastazele cerebrale se recomandă excizie chirurgicală dacă
sunt izolate sau radioterapie externă (inclusiv radiochirurgie stereotactică) dacă sunt multiple
(recomandare de grad C).
Pentru metastazele osoase cu compresie spinală se recomandă corticoterapie, evaluare
chirurgicală (dacă există fracturi) şi radiooncologică (dacă metastazele sunt dureroase) cu
radioterapie externă (recomandare de grad C). Folosirea terapiei cu bisfosfonaţi în CMT cu
metastaze osoase nu este încă evaluată ca eficacitate (recomandare de grad I).
Metastazele pulmonare sau mediastinale unice se excizează chirurgical; dacă apar
fenomene compresive se poate încerca radioterapie externă sau stentarea căilor respiratorii.
Sd. Cushing paraneoplazic prin hipersecreţie de CRH sau ACTH ectopic are o
supravieţuire redusă: hipercortizolismul se tratează medicamentos (ketokonazol,
mifepristonă, aminoglutetimid sau mitotan) sau prin suprarenalectomie bilaterală
(recomandare de grad C).
Deoarece chimioterapia clasică (doxorubicină, dacarbazină, 5 fluoruracil) este
ineficientă, se încearcă în prezent noi terapii cu inhibitori de RET kinază, tirozinkinază,
inhibitori receptor VEGF, inhibitori de topoizomeraza 1, inhibitori de HSP90, inhibitori ai
căii PI3 ca şi radioimunoterapia.
Urmărire:
- 2-3 luni postoperator: dozare de calcitonină, antigen carcinoembrionar (recomandare de
grad B);
Calcitonina nedetectabilă – repetă la 6-12 luni calcitonina, apoi anual.
Când creşte calcitonina (sub 150 pg/ ml): ecografia (recomandare grad B), puncţia
tiroidiană cu ac fin şi dozarea calcitoninei în lichidul de spălare de la FNAB pot detecta
metastazele ganglionare. Alte investigaţii imagistice sunt de regulă negative, dar pot fi
efectuate ca reper pentru explorările ulterioare.
Calcitonină mult crescută (peste 150 pg/ ml): se impune o căutare extensivă a
metastazelor (CT toracic şi cervical cu substanţă de contrast), RMN hepatic, RMN osos al
coloanei vertebrale şi pelvisului, scintigrafie osoasă.
Prognostic: în medie, supravieţuirea este de 75% la 10 ani; factorii de prognostic
nefavorabil sunt prezenţa metastazelor ganglionare şi la distanţă. Supravieţuirea la 10 ani este
de 100% pentru stadiul I clasificarea TNM, 93% pentru stadiul II, 71% pentru stadiul III şi
21% pentru stadiul IV.
Formele familiale impun efectuarea screening-ului genetic (mutaţii ret) şi biochimic.
Membrii familiilor cu mutaţii ret sunt supuşi screening-ului pentru feocromocitom şi
hiperparatiroidism şi se indică tiroidectomia totală precoce profilactică. Vârsta la momentul
intervenției depinde de riscul genetic: până la vârsta de 1 an în familiile cu MEN 2B sau
mutaţii ale oncogenei ret de risc D conform clasificării ATA, până la 5 ani în familiile cu
MEN 2A, carcinom medular tiroidian familial sau mutaţii ale oncogenei ret de risc C
conform clasificării ATA şi până la 20 ani la cei cu mutaţii ale oncogenei ret de risc A şi B
conform clasificării ATA. Până la vârsta tiroidectomiei, se efectuează la 1-3 ani dozarea
calcitoninei după stimulare cu pentagastrină pentru un diagnostic precoce.
Indicaţiile tiroidectomiei profilactice (la indivizi asimptomatici, cu mutaţie ret
documentată, examen clinic tiroidian normal, fără noduli tiroidieni sau adenopatii de peste 5
mm la ecografie):
- copii cu mutaţii ATA de nivel D: tiroidectomie cât mai recoce, obligatoriu în primul an
de viaţă, de către un chirurg experimentat, într-un centru terţiar (grad de recomandare B);
- copii purtători ai mutaţiei ATA nivel C: se va practica tiroidectomie profilactică până
la 5 ani, într-un centru terţiar (grad de recomandare A);
- pentru copii purtători ai mutaţiilor ATA nivel A şi B: tiroidectomia se poate efectua şi
după 5 ani, cu condiţia dozării anuale a calcitoninei serice (bazal şi după stimulare),
ultrasonografie anuală negativă, istoric familial de forme mai puţin agresive şi în funcţie de

148
preferinţele familiei. Se poate recomanda tiroidectomia profilactică pentru ATA nivel B la 5
ani, într-un centru terţiar (grad de recomandare B).
Înainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectua determinarea
calcitoninei bazale, stimulate şi ultrasonografie cervicală. Dacă tiroidectomia profilactică este
întârziată peste 5 ani se practică anual determinarea calcitoninei bazale şi stimulate şi
ultrasonografie cervicală. La copii peste 6 luni orice leziune tiroidiană > 5 mm, adenopatie
sau calcitonină > 40 pg/ ml sugerează posibilitatea unei afectări extinse şi impune evaluare
extensivă. Tiroidectomia profilactică impune o echipă experimentată şi maximă atenţie la
conservarea paratiroidelor.

4. Carcinomul anaplazic
Este o formă rară, predominentă la vârstnici, cu prognostic prost. Clinic: tumoră mare,
cu creştere rapidă, cu fenomene compresive locale severe, eventual tiroidită neoplazică;
tumoră necaptantă de iod, radiorezistentă, cu recidive rapide postoperatorii. Nu captează I131,
dar poate capta seleniu-metionină sau galiu 67-citrat.

Prognosticul este rezervat. Numai 20% supravieţuiesc la 1 an de la diagnostic.

Conduita terapeutică în carcinomul anaplazic cuprinde: intervenție chirurgicală (minimă-
stabilirea diagnosticului prin biopsie, reducţia volumului tumoral, prevenirea compresiei
traheale) radio şi chimioterapie (doxorubicin).

149
Bibliografie
1. Abraham P, Acharya S. Current and emerging treatment options for Graves'
hyperthyroidism. Ther Clin Risk Manag 2010 Feb 2; 6: 29-40.
2. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS et al. Hyperthyroidism And Other Causes Of
Thyrotoxicosis: Management Guidelines Of The American Thyroid Association And
American Association Of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011; 17(3):456-520.
3. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ et al. Consensus statement of the European group
on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves' orbitopathy. Thyroid 2008
Mar;18(3):333-46.
4. Bartalena L. Diagnosis and management of Graves disease: a global overview. Nat Rev
Endocrinol 2013; Dec;9(12):724-734.
5. Brent GA şi Davies TF. Hypothyroidism and Thyroiditis. In: Williams Textbook of
Endocrinology. 12th edition. Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM.
Elsevier, Saunders Companies. 2011; section III, Chapter 13, p 406-339.
6. Brix TH, Kyvik KO, Christensen K, Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in
Graves’ disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol
Metab 2001; 86: 930-934.
7. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT et al. Revised American Thyroid
Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated
Thyroid Cancer. Thyroid 2009. 19(11): 1-48.
8. Cooper DS, Landeson PW. The Thyroid gland. In: Greenspan’s Basic and Clinical
Endocrinology, 9th edition. Gardner DG, Shoback D. The McGraw-Hill Companies, 2011,
chapter 7, p 163-214.
9. Garber JR, Cobin RH, Gharib H et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in
adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the
American Thyroid Association. Endocr Pract 2012 Nov-Dec;18(6):988-1028.
10. Lytton SD, Kahaly GJ. Bioassays for TSH-receptor autoantibodies: An update.
Autoimmun Rev 2010; 10, 116–22.
11. Mandel SJ, Larsen PR, Davies TF. Thyrotoxicosis. In: Meldmed S, Polonsky KS, Larsen
PR, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition, Elsevier, Saunders
Companies. 2011; section III, Chapter 12, p 362-405.
12. Mariotti S. Physiology of the Hypothalamic-Pituitary Thyroidal System.
http://www.thyroidmanager.org/chapter/physiology-of-the-hypothalmic-pituitary-thyroidal-
system/.
13. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F et al. The Effects of Amiodarone on the Thyroid.
Endocrine Reviews 2001; 22(2): 240–254.
14. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH et al. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical
Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013 Dec;2(4):215-28.
15. Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ. Current perspective on the pathogenesis of Graves’
disease and ophthalmopathy. Endocr Rev 2003;24:802-835.
16. Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter and Thyroid
Neoplasia. In: Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition. Meldmed S, Polonsky KS,
Larsen PR, Kronenberg HM. Elsevier, Saunders Companies. 2011; section III, Chapter 14, p
440-470.
17. Werner SC. Classification of the eye changes of Graves' disease. J Clin Endocrinol
Metab. 1969; 29:782 and 1977;44:203.

150
 GUȘA ENDEMICĂ

Mihail Coculescu, Simona Fica

Nomenclatura. Atât deficitul cât şi excesul de iod pot duce la afectarea funcţiei
tiroidiene. Termenul folosit actual este de IDD (iodine deficiency disorders = afecţiuni
datorate deficitului de iod) şi se referă la consecinţele pe care deficitul de iod le are asupra
individului. Stefan Milcu folosea termenul DET: distrofie endemică tireopată.
Importanța pentru sănătatea publică. Deficitul de iod este o problemă de sănătate
publică datorită prevalenței guşii (endemia de guşă) şi a componentei neuroendocrine
(întarzierea mentală). Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și UNICEF sunt active în
diminuarea și eradicarea patologiei determinate de deficitul de iod, supravegheate de
comitetul internaţional ICCIDD (International Council for the Control of Iodine Deficiency
Disorders). Din 2003, în România sunt legiferate un program național de sănătate publică
pentru profilaxia gușii endemice și o lege de iodare universală a sării de uz casnic și a celei
folosite în industria de panificație.
Evaluarea statusului aportului de iod se face la nivelul comunităţii, folosindu-se 5
parametri recomandaţi de OMS: concentraţia iodului urinar, prevalenţa guşii (clinic şi
ecografic), TSH-ul seric neonatal, tiroglobulina serică si iodul din laptele matern. Aceşti
parametrii sunt complementari, ioduria fiind un indicator al aportului recent de iod (zile), în
timp ce, modificările prevalenţei guşii reflectă aportul de iod pe termen lung (luni, ani).
Concentraţia iodului urinar se măsoară într-un specimen de urină, la nivelul unui lot
reprezentativ pentru un grup ţintă şi se exprimă ca mediană, în µg/ L. Pentru evaluarea
statusului iodat al unei populaţii se utilizeaza mediana ioduriei efectuată la elevi de vârstă
şcolară (Tabel 1).

Tabel 1. Criterii epidemiologice pentru evaluarea statusului aportului de iod, la nivelul

unei populaţii, în funcţie de mediana concentraţiei urinare a iodului
Mediana iodului Aportul de iod Statusul nutriţiei iodate
urinar (μg/ L)
La copii de vârstă şcolară
<20 Insuficient Deficit sever de iod
20-49 Insuficient Deficit moderat de iod
50-99 Insuficient Deficit uşor de iod
100-199 Adecvat Optim
200-299 Mai mult decât Risc de hipertiroidism iod indus, la indivizii
adecvat susceptibili

>300 Excesiv Risc de efecte adverse (hipertiroidism iod

indus, boală tiroidiană autoimună)
La femeia gravidă
< 150 Insuficient
150 – 249 Adecvat
250 – 499 Mai mult decât adecvat
≥ 500 Excesiv

Conform acestor parametri, deficitul de iod poate fi sever (cu mediana ioduriilor sub
20 µg/ dl), moderat sau uşor (Tabel 1).

151
 Formele clinice ale deficitului de iod. Spectrul afecţiunilor datorate deficitului de
iod variază în funcţie de vârstă şi cuprinde: avortul spontan, naşterea de feţi morţi, anomalii
congenitale, cretinismul endemic, guşa neonatală, hipotiroidismul neonatal, afectarea
funcţiilor mentale, creşterea susceptibilităţii tiroidiene la radiaţiile nucleare, guşa la adult şi
complicaţiile ei, hipotiroidismul la adult, hipertiroidismul spontan la vârstnici,
hipertiroidismul iod-indus.

Guşa endemică
Definiție. Gușa este manifestarea obișnuită, la nivelul tiroidei, a deficitului de iod. Se
exprimă inițial prin creșterea difuza, apoi nodulară a tiroidei, la indivizii predispuși, în
condițiile geoclimatice ale deficitului de iod, frecvent în zonele montane, inclusiv în țara
noastră.
Prevalență. Guşa este endemică (GE) într-o populaţie, aflată într-o zonă geoclimatică
cu deficit de iod, când >5% din copii de 6-12 ani au guşă. Deficit de iod există în zonele
subcarpatice și podișul Transilvaniei din România, precum și în țările cu lanțuri muntoase din
toată lumea: Europa centrală (Germania, Franța), zonele muntoase din Asia centrală, Anzii
din America de Sud, zone mari din Africa şi Indonezia. Numai în populația cu deficit sever de
iod apare cretinismul endemic. În zonele cu deficit sever de iod 90% din populaţie are guşă şi
5-15% din copii de vârstă şcolară sunt născuţi cu cretinism neurologic sau mixedematos. În
1990, din 5438 milioane de oameni locuitori ai Terrei, 1572 erau la risc de deficit de iod, 655
milioane aveau guşă, 2% erau cretini. Cretinismul endemic a dispărut din Alpi și din Carpați.
În țara noastră deficitul de iod a fost, în zonele subcarpatice, moderat și uşor, în jurul anilor
2000. Au rămas cazuri izolate de cretinism endemic, în unele sate de munte, ca vestigii ale
deficitului sever de iod din anii 1940 (Fig. 1). Un studiu efectuat pe copii de vârstă şcolară, la
10 ani după implementarea iodării universale a sării, a arătat că în zonele urbane din ţara
noastră există un aport normal de iod.

Fig. 1 Cretinism neurologic sechelar din zona satelor de langă Câmpulung Muscel (Acta
Endocrinologica (Buc) 2005; I (3):311-324)

Etiologie. Deficitul geoclimatic de iod reprezintă etiologia principală a guşii netoxice

sau endemice. Iodul este un metaloid care intră în structura hormonilor tiroidieni ca element
obligatoriu, 3 atomi în fiecare moleculă de triiodotironina (T3) și patru atomi în tiroxină (T4)
(vezi capitolul Fiziologie/ Hormonologie tiroidiană). Aportul de iod provine din alimente și
apă. Necesarul este în funcție de vârstă: circa 90-120 µg/ zi la copii, 150 µg/ zi la adolescenţi
152
şi aduţi și 250 µg/ zi la gravidă și în lactație (Tabel 4). Folosirea casnică a sării iodate, precum
şi utilizarea iodului în hrana animalelor, a conservanţilor alimentari, a dus, în ţările
dezvoltate, la diminuarea deficitului de iod, care probabil că, acum, nu mai există în SUA.
Nu toți locuitorii regiunii expuse fac gușă, ceea ce presupune implicarea unei
predispoziţii genetice şi a altori factori de mediu. Alături de carența iodată, la dezvoltarea
gușii mai pot participa şi alte substanțe goitrogene: tiocianații, produșii fenolici, nitriții și
disulfidele din apele reziduale, hidrocarburile aromatice dar și substanțe naturale precum
goitrina din brasicacee (varza, conopida).
Alt factor favorizant este malnutriția proteică.
Deficitul de seleniu, un oligoelement constitutiv al unor enzime tiroidiene, este un
factor agravant care contribuie la dezvoltarea hipotiroidiei și a formei mixedematoase de
cretinism.
În dezvoltarea guşii pot interveni și imunoglobuline anormale de tip GSI (growth
stimulating imunoglobuline) precum şi factori genetici cum ar fi gena tiroglobulinei, gena
receptorului pentru TSH, gena simporterului Na+/I sau MNG1 (multinodular goitre marker 1)
de pe cromozomul 14.
Fiziopatologie. Deficitul de iod tinde să scadă producția de hormoni tiroidieni, ceea
ce stimulează TSH-ul, iar acesta activează tireocitele. Efectul cronic al stimulării subliminale
determină hipertrofia difuză a tiroidei, care asigură o nouă stare de echilibru (menține în
circulație T3, T4, TSH în limite statistic normale, dar cu raportul T3/ T4 crescut). Sub efectul
stimulării blânde și cronice de către TSH, foliculii tiroidieni se diferențiază în unii activi, care
dezvoltă tireocite autonome funcțional și alții hipoactivi, cu tendința de fuzionare sau
fibrozare. Există și alți factori de creștere, locali, implicați în tireomegalie: IGF1, FGF1 și 2.
Astfel, hipertrofia tiroidiană difuză este urmată de hiperplazie focală, cu zone de necroză şi
hemoragie. Hiperplazia focală sau nodulară implică clone celulare care pot sau nu să
concentreze iod sau să sintetizeze tiroglobulină, astfel încât nodulii variază, scintigrafic, de la
calzi la reci. Iniţial, hiperplazia este dependentă de TSH; ulterior nodulii devin autonomi
(independenţi de TSH şi de reglarea prin feedback). Această masă de celule autonome expune
tiroida la riscul de hipertiroidie dacă apare un aport neașteptat, exogen, de iod. În timp, guşa
netoxică TSH dependentă, progresează către o guşă multinodulară toxică TSH independentă,
mecanismul putând implica şi mutaţii activatoare ale proteinelor membranare Gs. Invers,
confluarea și fibrozarea unor foliculi poate provoca o hipotiroidie primară. În gușile cronice,
fibrozarea produce neregularități cu aspect micro și macronodular, iar confluarea unor foliculi
crează formațiuni pseudochistice. Raportul dintre gușile nodulare și cele difuze crește cu
vârsta, fiind 3:1 la 50 ani.
Creșterea volumului tiroidei, un proces foarte lent în gusa endemica spre deosebire
de creșterile tumorale care se produc relativ rapid, poate provoca compresii de vecinătate.
Pe fondul deficitului de aport iodat, proliferările maligne ale tiroidei, atunci când sunt
asociate, sunt mai frecvent de tip folicular; în condițiile unui aport suficient de iod,
predomină tipul de carcinom papilar, mai puțin agresiv.

Clinică.
Semne şi simptome. Pacienţii se prezintă cu guşa difuză sau nodulară, obişnuit fermă
la palpare. Debutul este insidious pre sau postnatal, inițial doar cu creșterea difuză a
volumului tiroidei. Apoi, în timp şi în absența tratamentului cu iod, tireomegalia, inițial
difuză, devine nodulară, creşte în dimensiuni, putându-se extinde substernal, până la nivelul
arcului aortic (guşa plonjantă).

153
Fig. 2 Gușă endemică gradul 2 asociată cu tiroidită autoimună, cu compresie a traheei şi
caracter familial. Numele familiei: Gușeilă. Locuiește în zona Făgărașului (Acta Endo
(Buc) 2013 9: 645-646)

Clasificare. Milcu clasifică GE după complicații, în 3 stadii: oligosimptomatică (doar

tireomegalie), endocrinopată (cu hiper sau hipotiroidism) şi neuropată (cu sindrom
neuropsihic prezent de la naștere).
OMS recomandă o clasificare clinică, simplificată a guşii, in 3 categorii, conform
tabelului de mai jos:

Tabel 2. Clasificarea guşii (OMS 2001)

Gradul guşii Descriere

Gradul 0 Fără guşă vizibilă sau palpabilă

Gradul 1 Guşă palpabilă, dar nevizibilă cu gâtul în poziţie normală

(tiroida nu este vizibil mărită).
Nodulii tiroidieni într-o tiroidă de dimensiuni normale
aparţin acestei categorii.

Gradul 2 Guşă vizibilă cu gâtul în poziţie normală şi palpabilă

Pacientul poate asocia manifestari clinice datorate efectelor compresive ale guşii:
senzaţie de presiune la nivel cervical, mai ales la mişcările capului, dispnee (prin compresie
traheală) (Fig. 2), disfagie (compresie esofagiană) şi, mai rar, disfonie (compresia realizată
asupra nervului laringeu recurent). În guşile voluminoase, manevra Pemberton (ridicarea
membrelor superioare deasupra capului) duce la pletora facială şi dilatarea venelor cervicale,
prin obstrucţia fluxului în venele jugulare. Pot fi prezente semnele şi simptomele disfuncţiei
tiroidiene asociate, hipo sau hipertiroidie.

Investigațiile paraclinice.
Analizele de laborator relevă, în mod obişnuit, la pacienţii cu GE, TSH şi FT4
normale. Pe acest fond, pot apare ușoare tulburări ale producției hormonale (faza
endocrinopată, Milcu). Crește raportul T3/ T4 (fara valoare diagnostica). La majoritatea
pacienților, GE se menține cu eutiroidie, deci fără complicații funcționale. Hipertiroidia se

154
dezvoltă mai ușor (prin apariția foliculilor tiroidieni cu funcție autonomă), spontan sau în
contextul unui aport exogen, crescut, de iod. Evoluția lentă către hipotiroidie este altă
alternativă. Explorările hormonale precizează complicațiile funcționale de tip hipertiroidie
sau hipotiroidie; TSH seric este indicatorul cel mai sensibil, urmat de triiodotironina serica
(T3) și de tiroxină serică (T4), cu forma lor liberă sau totală. Este preferată determinarea
formelor libere ale hormonilor tiroidieni. La gravida din zona endemică de guşă, free T4 este
indicatorul obligatoriu funcțional, nu tiroxina totală (deoarece în sarcină crește TBG seric și
odată cu el tiroxina legată, inactivă). La nou născut, dupa a 3-a zi de viață, TSH și T4 se
măsoară în picătura de sânge uscată, recoltată din haluce, în cadrul programelor naționale de
depistare a mixedemului congenital. TSH seric ridicat indică o hipotiroidie, care poate fi
tranzitorie sau permanentă, în funcţie de etiologia acesteia (vezi Capitolul Mixedemul
congenital). Tratamentul substitutiv cu tiroxină se începe imediat în ambele situații și se
reevaluează oportunitatea continuării lui după 6 luni de tratament.
Concentraţia serica a tiroglobulinei creşte proporțional cu volumul tiroidian.
Ecografia tiroidiană. Precizează volumul tiroidian (care la normal este de pana la 6
ml la copiii de vârstă școlară și de până la 15-18 ml la adulți), descrie morfologic nodulii
tiroidieni, evidenţiază zonele chistice şi calcificările şi reprezintă metoda de ales în
monitorizarea guşilor.
Tranzitul baritat esofagian poate evidenţia compresia exercitată de guşă la nivelul
esofagului.
CT-ul sau RMN-ul cervical sunt rareori folosite, numai pentru a caracteriza extensia
intratoracică a guşii sau raporturile anatomice în malignităţi.
Scintigrafia tiroidiană relevă captare difuză, neomogenă a trasorului, cu arii de
captare crescută ce corespund nodulilor calzi şi arii de captare scăzută ce corespund nodulilor
reci. Este uneori necesară, în evaluarea nodulilor tiroidieni, pentru evidenţierea nodulilor
calzi, dintr-o guşă polinodulară, mai ales când TSH-ul este supresat, pentru diagnosticul
diferenţial al hipertioridiei. RIC poate fi normală, scăzută sau crescută în funcţie de aportul de
iod şi de nivelul TSH-ului.
Anatomia patologică. În gușa endemică tiroida este crescută de volum, difuz sau
nodular. Tireocitele au aspect benign. Foliculii tiroidieni au aspect neuniform: unii foliculi
sunt hipofuncționali (celule aplatizate, coloid mult), alții sunt hiperfuncționali (celule înalte,
coloid puțin); unii foliculi confluează și formează pseudochiste sau lacuri de coloid, alții se
atrofiază și se calcifică sau se fibrozează (Fig. 3). Benzi fibroase împart gușa în zone
nodulare mici sau mari, care nu sunt tumori (monoclonale). Tireomegalia din gușa endemică
nu este o leziune precanceroasă.

Fig. 3 Gușa endemică, microscopie optică. Se observă foliculi activi (*) și foliculi
inactivi, confluenți (**). Epiteliul unistratificat (→) și coloid (→)

155
 Diagnosticul pozitiv al GE este susţinut de prezența gușii (clinic sau ecografic) la un
individ care trăiește într-o zona geoclimatică cu deficit de iod și care nu prezintă altă boală
tiroidiană.

Diagnosticul diferenţial
Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu toate bolile tiroidei, în care volumul acesteia
este crescut difuz sau nodular. Problema majoră în diagnosticul diferenţial al guşii
polinodulare este excluderea cancerului. Citologia tiroidiană prin biopsie aspirativă cu ac
fin (FNAB) este utilizată de rutină, cu aceleaşi indicaţiile menţionate în subcapitolul Nodulul
tiroidian.

Fig. 4 Exemple de formaţiuni cervicale anterioare. a. Guşă endemică, b. Chist de

tireoglos (mai sus situat). c. Carcinom papilar (manifestat ca nodul, diagnosticat prin
biopsie aspirativă cu ac fin). d. Lipom anterocervical (consistenţă mai moale, aspect
ecografic caracteristic)

Evolutie. Gusile endemice netoxice, vechi cresc foarte lent în timp şi determină rar
fenomene compresive sau tulburări ale funcţiei tiroidiene, motiv pentru care trebuiesc
monitorizate periodic.
Complicațiilegusii endemice sunt funcţionale (hipertiroidia sau hipotiroidia) şi
compresive pe structurile învecinate (trahee, esofag, nervul laringeu).
Cretinismul endemic merită o atenție deosebită, deși, în țara noastră are valoare
istorică, deoarece reprezintă forma cea mai severă de expresie a deficitului de aport iodat,
care perturbă grav funcțiile cerebrale. Se descrie o formă mixedematoasă și o formă
neurologică, dar adesea sunt forme mixte. Debutul este intrauterin. Încă din primul trimestru
de gestație, deficitul matern de iod și tiroxină, tradus în deficit la nivelul sângelui fetal,
deteriorează dezvoltarea unor structuri cerebrale, care se traduc postnatal în întârziere
intelectuală (IQ sub percentila 30), adesea asociată cu surditate de toate tipurile, mutitate
(12%) și tulburări de mers. Dacă predomină o funcție deficitară tiroidiană, aspectul seamănă
cu mixedemul congenital (vezi capitolul Mixedemul congenital); dacă predomină
sindroamele neurologice, indivizii prezintă sau nu gușă, întârziere mentală de diverse grade,
surdo-mutitate și sindroame neurologice cerebeloase, piramidale, extrapiramidale, diplegie
spastică (Tabel 3).

156
 Tabel 3. Formele clinice ale cretinismului endemic
Forma mixedematoasă Forma neurologică

Retardare Severă Severă

mentală
Statură Deficit statural sever Cvasinormală

Guşă De regulă absentă Nodulară

Surdomutitate Rară Prezentă (hipoacuzie cu dizartrie)

Diplegie Absentă Prezentă, tulburări de mers

spastică

ROT Diminuate Exagerate

Maturizare Marcat întarziate, disgenezie Normale

osoasă şi epifizară a capului
sexuală femural
Funcţie Hipotiroidism sever (TSH marcat Eutiroidism/ hipotiroidism subclinic
tiroidiană crescut, T4, T3 scăzute) (TSH uşor crescut, FT4 normal)

Cretinismul endemic „minor” din zonele cu endemie severă prezintă triada

hipoacuzie, hipostatură, coeficient de inteligență sub percentila 70. Dacă cretinismul endemic
a dispărut din Europa și SUA, prin terapia cu iod, el persistă în zonele muntoase din Africa
sau Asia și continuă să reprezinte forma cea mai ușor de prevenit dintre bolile cu întârziere
mentală. De asemenea, atrage atenția că deficite intelectuale mai blânde generate de deficite
mici de iod, pot fi interpretate în mod eronat, drept particularități constituționale, genetice, și
să fie neglijate de autoritatea de sănătate publică.

Profilaxia şi tratamentul afecţiunilor datorate deficitului de iod

Obiectivele terapiei sunt: asigurarea unui aport normal iodat, normalizarea nivelelor
sangvine ale hormonilor tiroidieni şi înlăturarea fenomenelor compresive în cazul gusii
endemice.
Principiile terapiei. Boala este, iniţial, generată geoclimatic, este în mediu, nu în
individ. Profilaxia trebuie făcută cu iod anorganic. Această profilaxie este permanentă și se
adresează tuturor subiecţilor din zona endemică. Profilaxia iodată este eficientă și
necostisitoare.

Profilaxia cu iod.
Mijloacele folosite sunt: iodarea sării (de uz casnic sau folosită în industria
alimentară), iodarea hranei animalelor domestice, comprimatele de iodură sau iodat de
potasiu, uleiul iodat injectabil sau oral; în unele țări (Franța) s-a încercat iodarea apei
potabile. Recomandările privind aportul zilnic de iod sunt redate în Tabel 4.
157
 Tabel 4. Recomandările OMS şi ICCIDD pentru aportul zilnic minim de iod
Aportul zilnic Concentraţia iodului urinar
Grupe de vârstă recomandat de recomandată
iod (μg/ zi) (μg/ L)
Nou născut 90 150

Copii 0-5 ani 90 180-220

Copii 6-12 ani 120 100-200

Adolescenţi şi adulți 150 100-200

Sarcină 250 200-300

Metoda profilactică adoptată în România a fost iodarea obligatorie a sării de uz casnic

și a celei folosite în panificație. S-a elaborat legislația corespunzatoare care a intrat în vigoare
în forma actuală în anul 2003 şi care prevede 40– 50 mg iodat de potasiu/ kg sare. Profilaxia
deficitului de iod, prin iodarea sării în saline, a început în țara noastră încă din anii 1950, la
inițiativa endocrinologilor coordonati de Șt. Milcu, însă consumul sării iodate nu era
obligatoriu; profilaxia a fost continuată cu administrarea de tablete de iodură si iodat de
potasiu, la copii, în școli. Efectul a fost bun și a dus la diminuarea deficitului de iod. A
persistat un deficit moderat și uşor în toată zona subcarpatică. De aceea, după circa 50 de ani
de experiență acumulată, s-a impus adoptarea legii iodării “universale” a sării, menționată
mai sus.
Riscurile asociate cu un aport excesiv de iod sunt hipertiroidia indusă de iod şi
creșterea frecvenței tiroiditei cronice autoimune. Corectarea deficitului de iod scade riscul şi
morbiditatea prin cancer tiroidian şi duce la cresterea raportului cancer papilar/ folicular.
Beneficiile corectarii deficitului de iod depăşesc riscurile asociate.

Tratamentul curativ al GE
Metodele sunt medicamentoase, chirurgicale sau, mai rar utilizat, iodul radioactiv.
Medicamente a. iodul (iodatul de potasiu sau iodura de potasiu, tablete singure sau
împreună cu vitamine). Se recomandă pentru GE recente și alte manifestări ale deficitului de
iod, mai ales la gravide b. tiroxina, în doze minimale care să mențină eutiroidia (atestată de
un nivel normal de TSH seric) c. preparate cu tiroxină și iod în aceeași tabletă.
Chirurgia este indicată pentru gușile compresive sau guşile care asociază alte
patologii cu indicaţie chirurgicală.
Iodul radioactiv (I131) în doze mari a fost folosit în guși gigante, dar experiența este
limitată.
Prognosticul GE. Quod ad vitam este bun. Quod ad functionem, se impune
supravegherea în timp și corecții medicamentoase în caz de hipotiroidie (cu levotiroxină) și
cu antitiroidiene și chirurgie în caz de hipertiroidie. Prognosticul quod ad integrum.
Tratamentul guşilor difuze, recente duce la remisie. Pacientul care continuă să trăiască în

158
zona geografică cu deficit de iod, necesită tratament profilactic toată viaţa. Prognosticul
formei neurologice a cretinismului endemic este rezervat, leziunile fiind ireversibile.

Bibliografie
1. Brix TH, Hegedüs L. Genetic and environmental factors in the aetiology of simple goitre.
Ann Med. 2000 Apr;32(3):153-6.
2. Coculescu M, Ursu H ”Boli tiroidiene” in ”Ghiduri de practica medicala” Gherasim L
Coordonator, Editura Infomedica, Bucuresti 2011, vol. 2 pp 119-152
3. Cooper DS, Landeson PW. The Thyroid Gland. In: Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s
Basic and Clinical Endocrinology, 9th edition, The McGraw-Hill Companies, 2011, chapter
7, p 209-211.
4. Delange F, de Benoist B, Pretell E, Dunn JT. Iodine deficiency in the world: where do we
stand at the turn of the century? Thyroid 2001; 11: 437-447.
5. Delange F. Iodine deficiency. In: Braverman LE and Utiger RD. The Thyroid- A Funda-
mental and Clinical Text, 8th ed, Lippincott, Philadelphia, USA, 2000; 795-316.
6. Eastman CJ and Zimmermann M. Chapter 20 The Iodine deficiency disorders. Thyroid
disease manager, http://www.thyroidmanager.org/chapter/the-iodine-deficiency disorders/,
last updated 12 feb 2014.
7. http://www.who.int/iris/handle/10665/61278 (2001). Assessment of iodine deficiency
disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers.
8. Koutras DA. Variations in incidence of goiter within iodine-deficient populations. In:
Dunn JT, Medeiros-Neto GA. Endemic Goiter and Cretinism Continuing Threats to World
Health. PAHO, WHO Scient Publications No: 292, Washington DC, USA, 1974; 45-101.
9. Niculescu DA, Dumitrascu A. Endemic Goiter from the Carpathians. Acta Endo (Buc)
2013 9: 645-646.
10. Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter and Thyroid
Neoplasia. In: Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Textbook of
Endocrinology. 12th edition, Elsevier, Saunders Companies; 2011, section III Thyroid, Chap-
ter 14; p 440-450.
11. Toma A, Diaconu B, Gheorghiu M, Sava N, Nedelcu L, Trifanescu R, Sava M, Barbos D,
Coculescu M. Persistence Of Neurological Cretinism In Old Endemic Goiter Areas Of The
Carpathians, Acta Endocrinologica (Buc) 2005; I (3): 311-324.
12. Ursu HI, Podia-Igna C, Delia CE, Toma GM, Goran D, Galoiu S, Niculescu DA, Giurgiu
D, Gheorghiu ML, Anca IA. Iodine Status After A Decade Of Universal Salt Iodization In
Romania: A Bicentric Study In Urban Areas. Acta Endo (Buc) 2014 10(1): 9-20.
13. Vitti P. Iodine deficiency disorders, UpToDate, www.uptodate.com, last updated 4 feb
2014.
14. World Health Organization/ International Council for the Control of the Iodine Deficiency
Disorders/United Nations Childrens Fund (WHO/ICCIDD/UNICEF). Assessment of the io-
dine deficiency disorders and monitoring their elimination. 3rdEdition Geneva: World Health
Organization, 2007.
15. Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev 2009; 30:376.

159
 GLANDELE PARATIROIDE
Daniel Grigorie

Rolul şi distribuţia ionilor de calciu

Organismul uman adult conţine 1-2 kg de calciu, din care peste 99% în schelet, sub
forma cristalelor de hidroxiapatită; restul de 1% se găseşte în ţesuturile moi şi în lichidul
extracelular (LEC), inclusiv în sânge. Calciul extracelular este important pentru mineralizarea
osoasă, funcţia neuromusculară şi multe alte procese fiziologice. Ca intracelular funcţionează
ca un mesager secundar pentru activarea neuronală, secreţiile hormonale şi contracţia
musculară. La adult, concentraţia Ca seric total este de 8,5-10,2 mg/ dl, din care Ca ionizat
reprezintă aproximativ 50% (5mg/ dl sau 1,2mM); fracţia ionizată este responsabilă de
acţiunile biologice şi este supusă reglării homeostatice. Deoarece o proporţie semnificativă
din calciul seric total este legat de proteine, modificarea concentraţiei acestora va schimba
nivelul calcemiei, deşi concentraţia Ca ionizat va fi aceeaşi. În această situaţie se calculează
„calciul seric corectat” după formula: Ca seric corectat (mg/ dl) = Ca total (mg/ dl) + 0,8 (4 –
albumina în g/ dl). Modificarea pH-ului sanguin alterează de asemenea raportul Ca ionizat/
Ca legat de proteine.

Biologia glandelor paratiroide

În mod obişnuit indivizii au 4 glande paratiroide, care au, fiecare, aproximativ 40 mg
şi 5/ 0,5 mm. Localizarea preoperatorie a glandelor paratiroide anormale (adenom sau
hiperplazie) poate fi o problemă extrem de dificilă, la care contribuie dimensiunile mici,
numărul variabil şi mai ales localizarea variabilă. Deşi localizarea poate fi variabilă, ea este
previzibilă, daca ţinem cont de datele embriologice:
 Glandele paratiroide superioare, cu origine în a patra pungă branhială, sunt localizate
posterior de polul superior al tiroidei;
 Glandele paratiroide inferioare, derivă ca şi timusul din a treia pungă branhială şi
migrează caudal împreună cu acesta până la diferite nivele: intratiroidian, polul inferior al
tiroidei, în timus, mediastinal.

Celula paratiroidiană
Produsul ei major de secreţie, parathormonul (PTH) este reglat de concentraţia
calciului ionizat plasmatic printr-o relaţie sigmoidală inversă (Fig. 1). La feed-back-ul negativ
contribuie şi calcitriolul, forma activă a vitaminei D.
PTH este un peptid de 84 aminoacizi sintetizat de celulele principale sub forma unui
precursor, denumit preproPTH. Regiunea aminoterminală (PTH 1-34) este responsabilă de
majoritatea acţiunilor biologice şi prezintă o mare omologie structurală cu PTHrp, un peptid
înrudit, responsabil de hipercalcemia paraneoplazică.
Reglatorul major al secreţiei PTH este Ca ionic: hipocalcemia stimulează şi
hipercalcemia inhibă secreţia de PTH. Calcemia este detectată de un senzor de Ca de pe
celula paratiroidiană, care inhibă secreţia de PTH. Recent au fost sintetizaţi activatori ai
CaSR, denumiţi calcimimetice, utilizaţi în tratamentul hiperparatiroidismului primar.

160
 Rata de secretie a PTH

6 8 10 12 14

Calcemie (mg/dl)

Fig. 1 Reglarea secreţiei de PTH prin nivelul seric al calciului

Acţiunile PTH
PTH este un hormon hipercalcemiant prin acţiunile sale directe pe rinichi şi os şi
indirecte pe intestin.
Acţiunile PTH pe rinichi
PTH are trei acţiuni biologice majore care sunt esenţiale pentru homeostazia minerală:
 Stimularea reabsorbţiei Ca
 Inhibiţia reabsorbţiei fosfaţilor
 Stimularea sintezei calcitriolului (1-alfa hidroxilarea 25hidroxi-vitaminei D)
Acţiunile PTH pe os
Clasic, PTH-ul este cunoscut ca un hormon resorbtiv. Date experimentale şi
terapeutice demonstrează că administrarea PTH stimulează atât resorbţia cât şi formarea
osoasă, efectul dominant depinzând de doza, calea şi mai ales modul de administrare:
continuu sau intermitent. Hipersecreţia cronică de PTH stimulează resorbţia osoasă prin
creşterea raportului RANKL/ OPG (vezi cap. Osteoporoza). În adminstrare intermitentă PTH
este anabolic pentru os şi de aceea este utilizat în tratamentul multor forme de osteoporoză.
Sistemul endocrin al vitaminei D
Este un hormon steroid şi nu o vitamină, toate acţiunile sale fiind mediate de 1,25
(OH)2D3 = calcitriol. Există două vitamine D: ergocalciferolul (D2) – produs din ergosterolul
iradiat din plante; colecalciferolul (D3) – provine din iradierea (UV) a 7
dehidrocolesterolului în tegumente.
Pentru a deveni activă, vitamina D suferă 2 hidroxilări:
- ficat – 25OHD, care este un indicator al depozitelor de vitamina D, dar care
nu este biologic activă; masurarea concentraţiei serice a 25OHD este considerată indicatorul
cel mai fidel al statusului nutriţional al vitaminei D.
- rinichi - 1,25 (OH)2 D3 - care are toate acţiunile biologice dar nu reflectă
depozitele de vitamina D. 1 alfa-hidroxilaza este strâns reglată homeostatic : PTH şi
hipofosfatemia sunt stimulatorii majori, în timp ce Ca, calcitriolul şi FGF23 o inhibă. Enzima
este exprimată şi în alte ţesuturi, inclusiv în ţesutul granulomatos, fiind mediatorul
hipercalcemiei din sarcoidoză, situaţie în care nu este reglată homeostatic.
Mecanism de acţiune
Majoritatea acţiunilor vitaminei D implică un receptor specific nuclear (VDR)
aparţinând superfamiliei receptorilor steroizi şi tiroidieni.

161
 Acţiunile calcitriolului pe homeostazia minerală
1.Absorbţia intestinală a Ca
Acţiunea fiziologică majoră a vitaminei D este menţinerea calcemiei la un nivel
fiziologic acceptabil necesar desfăşurării unor variate funcţii metabolice, semnalizării
intracelulare şi activităţii neuromusculare. Această acţiune este consecinţa interacţiunii
calcitriolului cu receptorul său din intestinul subţire, având drept consecinţă stimularea
absorbţiei calciului (mai ales în duoden) şi fosfaţilor (jejun şi ileon).
În situaţia în care vitamina D este deficitară, absorbţia netă a calciului este de 10-15%,
în timp ce atunci când concentraţia 25OHD este normală, absorbţia calciului este de 30-40%.
Când aportul de calciu este scăzut, calcitriolul stimulează diferenţierea pre-
osteoclastelor în osteoclaste mature (prin stimularea expresiei RANKL) care prin acţiunea lor
rezorbtivă eliberează calciu în spaţiul extracelular.
2. Acţiuni osoase
Altă acţiune fiziologică majoră a calcitriolului este menţinerea unui produs calciu-
fosfor în circulatei suprasaturat în condiţii normale, ceea ce determină mineralizarea pasivă a
osteoidului produs de osteoblaste. Calcitriolul are şi alte efecte directe pe osteoblast, care
constau în stimularea sintezei fosfatazei alcaline osoase, osteocalcinei, osteoprotegerinei şi a
altor peptide şi citokine (ex. RANKL). Per global, calcitriolul este un hormon mai degrabă
calcemic decât osteotrop, principala intervenţie fiind stimularea absobţiei intestinale a Ca şi
fosfaţilor.
3. Acţiuni pe glandele paratiroide
Calcitriolul reduce transcripţia genei PTH şi inhibă proliferarea celulelor
paratiroidiene. Pe această bază s-au dezvoltat analogi non-calcemici ai calcitriolului utilizaţi
în tratamentul hiperparatiroidismului secundar din insuficienţa renală cronică.

Hiperparatiroidismul Primar (HPP)

Definitie: Este un sindrom caracterizat prin hipersecreţia de PTH în absenţa stimulării
antecedente prin hipocalcemie. Prin urmare HPP este o hipercalcemie cu PTH crescut sau
nesupresat având o expresie clinică care merge de la o hipercalcemie asimptomatică până la
forme clinic severe (osteitis fibrosa chistica).
Incidenta: HPP este o endocrinopatie frecventă, incidenta variind între 1 la 500
femei şi 1 la 2000 barbaţi.
Etiologie
- adenom solitar - 80%. Adenomul paratiroidian este o colecţie de celule principale
înconjurată de o margine de ţesut normal.
- hiperplazia celor patru glande paratiroide – 15-20%; poate fi sporadică sau o
componentă a sindroamelor de neoplazie endocrină multiplă 1 şi 2.
- carcinom paratiroidian - 1%. Ca şi în cazul altor malignităţi endocrine, prezenţa
mitozelor, a invaziei capsulare şi vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic, certitudinea
fiind dată de prezenţa metastazelor.
Schimbarea fenotipului HPP (de la osteitis fibrosa chistica la hipercalcemie
asimptomatică). Vizibilitatea crescută a HPP este consecinţa a cel putin 2 factori: a)
măsurarea corectă a calcemiei totale cu analizoarele automate, la care limita superioară a
normalului este 10.2-10.4 mg/ dl, în opoziţie cu metodele care aveau ca limită superioară 11
mg/ dl; de aceea HPP este cea mai frecventă cauza de hipercalcemie şi împreună cu
malignităţile reprezintă 90% din toate cazurile de hipercalcemie; b) măsurarea de rutină a
calcemiei, întrucât majoritatea calcemiilor (peste 80%) din HPP sunt sub 11 mg/dl şi deci
asimptomatice.

162
 Hiperparatiroidismul Primar clasic
În urmă cu câteva decenii hiperparatiroidismul primar era considerat o boală rară dar
cu morbiditate şi mortalitate semnificative, ce afecta mai ales scheletul şi rinichiul.
- Afectarea osoasă clasică se numeşte osteitis fibrosa chistica şi este datorată creşterii
generalizate a resorbţiei osoase osteoclastice asociată cu transformarea fibrovasculară a
măduvei osoase şi cresterea activităţii osteoblastice. Aspectele radiografice includ:
demineralizarea generalizată a osului cu îngroşarea paternului trabecular; resorbţia
subperiostală caracteristică, mai adesea evidentă la falangele mâinii, care poate progresa până
la resorbţia corticală; chistele osoase (Fig. 2), de obicei multiple, situate în regiunea medulară
centrală a diafizelor metacarpienelor, coaste sau pelvis şi care respectă periostul;
ostoclastoame sau “tumori brune” alcătuite din osteoclaste multinucleate (“celule gigante”)
celule stromale şi matrice, localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi şi coastelor
şi fracturi patologice. Craniul prezintă leziuni osteolitice mici care realizează aspectul de
“sare şi piper” sau “craniu mâncat de molii”. Din punct de vedere clinic aceste modificări
produc dureri şi deformări osoase.

Fig. 2 Osteitis fibrosa chistica – aspect radiologic (colectia Dr. Grigorie)

- Manifestările renale includ: nefrolitiaza calcică, nefrocalcinoza (Fig. 3) şi anomalii

funcţionale, care merg de la scăderea capacităţii de concentrare a urinii până la insuficienţa
renală cronică. Simptomele asociate sunt durerea în flanc recidivantă, poliuria şi polidipsia.
Nefrolitiaza poate fi recidivantă şi severă; calculii mari coraliformi, care produceau frecvent
complicaţii (infecţii, hidronefroză) au devenit o raritate; astăzi atrage atenţia (pentru
măsurarea calcemiei!) litiaza recidivantă.

163
 Fig. 3 Aspect ecografic de nefrocalcinoză în HPP (colectia Dr. Grigorie)

 Manifestări neuropsihiatrice care se corelează slab cu nivelele calcemiei: astenie,

fatigabilitate, apatie, depresie şi chiar psihoză.
 De asemenea, uneori este prezent un sindrom neuromuscular care constă din: deficitul
muscular proximal, atrofie musculară, fasciculaţii ale limbii, hiperactivitatea reflexelor;
testarea EMG arată că leziunile sunt de tip neuropatic.
Alte manifestări clasice de hiperparatiroidism primar sever sunt: calcificările
conjunctivale, keratopatia în bandă, hipertensiunea, simptomele gastrointestinale (anorexie,
greaţă, vomă, constipaţie dureri abdominale), ulcer, pancreatită acută sau cronică. Asocierea
cu ulcer, pancreatită şi HTA este considerată controversată.

Hiperparatiroidismul Primar contemporan

Introducerea autoanalizoarelor biochimice a schimbat tabloul clinic şi istoria naturală
a hiperparatiroidismului primar. Incidenţa bolii e maximă după vârsta de 60 de ani, când
atinge 1%o, reprezentând a treia endocrinopatie (ca frecventă) în SUA. Majoritatea
pacienţilor sunt asimptomatici şi au o hipercalcemie uşoară care nu progresează spre
hipercalcemie severă sau alte complicaţii ale HPP clasic.
Din motive încă necunoscute resorbţia osoasă domină în osul cortical, în timp ce în
osul trabecular se produce formare osoasă şi HPP este o cauză importantă de osteoporoză
secundară.
Litiaza renală apare la numai 10-25% din pacienţi, deşi un grad de disfuncţie renală
(reducerea clearanceului la creatinină sau scăderea capacităţii de concentrare) se constată la o
treime din pacienţii asimptomatici.
Indicaţiile paratiroidectomiei în formele uşoare şi moderate ale hiperparatiroidismul
primar sunt:
 calcemia cu 1mg peste limita superioară a normalului;
 densitate minerală osoasă scazută: scor T sub –2,5 DS (orice localizare);
 fractura de fragilitate;
 clearance la creatinina sub 60 ml/ min;
 Ca urinar > 400 mg/ 24 ore;
 nefrolitiaza/ nefrocalcinoza.

Diagnostic
Anamneza şi examenul clinic sunt rareori sugestive pentru diagnostic, întrucât
hipercalcemiile sunt cel mai adesea moderate, iar simptomele specifice sunt puţine. De aceea
diagnosticul hiperparatiroidismului primar se bazează pe teste de laborator.

164
 Condiţiile cheie sunt hipercalcemia şi nivelurile crescute ale PTH. Fosforul seric este
de obicei la limita inferioară a normalului sau net scazut, iar fosfataza alcalină este crescută la
pacienţii cu afectare osoasă importantă. Markerii biochimici ai turn-overului osos sunt mult
crescuţi.
Calciuria este crescută la 30-40% din pacienţi. Concentraţiile 25OHD sunt adesea
scăzute, mai frecvent decât în populaţia generală ceea ce atenuează nivelul hipercalcemiei.
Contrar recomandarilor clasice, repleţia cu vitamina D nu agraveaza hipercalcemia şi ar putea
limita afectarea osoasă.
Densitometria osoasă (DEXA) are un rol important, atât în examinarea coloanei
lombare şi şoldului, cât şi la nivelul treimii distale a radiusului (loc specific pentru efectele
PTH); HPP este o cauză importantă de osteoporoză secundara.
Testarea genetică are un rol tot mai important în clinica pentru identificarea formelor
familiale.

Localizarea preoperatorie a ţesutului paratiroidian anormal

 Deşi un chirurg experimentat găseşte paratiroidele anormale mai frecvent (peste 95%)
decât mijloacele imagistice, acestea se practică de rutină chiar şi inainte de prima intervenţie;
 Mijloacele de localizare sunt obligatorii după ce prima explorare chirurgicală a fost
ineficientă şi atunci când se planifică o paratiroidectomie minim invazivă;
 Ecografie de înaltă rezoluţie 60-70%, în localizările cervicale (Fig. 4);
 Scintigramă cu Tc 99 m sestamibi - 90% (MIBI + SPECT) în adenoame (Fig. 5);
 CT/ RMN – de obicei utile în localizările traheoesofagiene şi mediastinale - 60-70%;
 Intraoperator – PTH rapid, care orientează asupra numărului de paratiroide anormale,
care trebuie scoase.

Fig. 4 Ecografie de regiune cervicală anterioară – adenom paratiroidian

(colecţia Dr. Grigorie)

Dacă tumora este în poziţie ectopică punctţa aspirativă cu măsurarea PTH are valoare
diagnostică.

165
 Fig. 5 Scintigrama cu technetiu 99m sestamibi – adenom paratiroidian (colecţia
Dr.Grigorie)

Abordarea pacientului cu hipercalcemie

După confirmarea biochimica a hipercalcemiei şi înlăturarea factorilor de posibilă
eroare (ex. hemoconcentraţie, hiperproteinemii), diagnosticul diferenţial cel mai frecvent de
făcut este între hiperparatiroidismul primar şi bolile maligne (Tabel 1).
În evaluarea pacientului cu hipercalcemie sunt importante: istoricul pacientului
(istoric de ingestie de vitamina D, antecedente de boală renală cu IRC sau de cancere
scuamoase sau boli hematologice), examenul fizic care ne poate revela aceste tipuri de
suferinţe, analize biochimice uzuale (hemoleucograma, electroliţi, uree, creatinina).
Cea mai relevantă investigatie râmane determinarea PTH intact, o valoare crescută sau
chiar normală (inadecvat) în prezenţa unei hipercalcemii fiiind diagnostică pentru
hiperparatiroidism primar; o valoare supresată indică o hipercalcemie non-paratiroidiană.

Tabel 1. Diagnosticul
Tabel Diagnosticul diferenţial al hipercalcemiei
diferential al hipercalcemiei
Dependente de PTH (PTH crescut) Cu turnover osos crescut
Hiperparatiroidism primar Hipertiroidism
Hipercalcemia hipocalciurica familiala Imobilizare

Independente de PTH (PTH supresat) Cu IRC

Tumori maligne fara metastaze osoase Hiperparatiroidism tertiar
(secretie de PTHrp)

Tumori maligne cu metastaze osoase

Mielom multiplu

Dependente de vitamina D
Intoxicatie cu vitamina D
Sarcoidoza

166
 Tratament

Chirurgical
Paratiroidectomia este singurul tratament curativ al HPP şi se acceptă în general ca
orice pacient cu HPP documentat trebuie operat, în principal datorită efectelor pe termen lung
asupra masei osoase şi complicaţiilor renale. Acuratetţa localizării preoperatorii (ecografie,
sestamibi) a permis explorarea chirurgicală ţintită denumită paratiroidectomie minim
invazivă: chirurgul îndeparteza adenomul localizat anterior şi nu mai face efortul căutarii
celorlalte 3 glande. După excizia chirurgicală, testarea rapidă intraoperatorie a PTH (dupa 10
minute) demonstrează reducerea nivelelor PTH cu mai mult de 50% la cei vindecaţi. La cei
5-10% din pacienţi, la care studiile de localizare sunt negative, este necesară explorarea
clasică a celor 4 glande.
Managementul postoperator
Postoperator calcemia scade timp de 3-5 zile până ce glandele anterior supresate îşi
reiau secreţia. Hipocalcemia simptomatică necesită administrarea de calciu iv. lent (de
exemplu 1 fiolă a 10 ml calciu gluconat 10%, adică 93 mg calciu elementar), cu continuarea
perfuziilor cu 100 mg/ ora cu monitorizarea calcemiei. Suplimentarea orală cu calciu 2-3g/ zi
şi vitamina D activă (calcitriol 0,5-1µg/zi) este obligatorie la cei cu afectare osoasă
importantă (OFC, osteoporoza) şi valori mult crescute ale fosfatazei alcaline, care dezvoltă un
sindrom caracterizat prin hipocalcemie severă şi prelungită, hipofosfatemie, calciurie mica
(“hungry bone syndrome”).
Medical - este al hipercalcemiei acute severe, osteoporozei şi mai recent chiar al
hipersecreţiei de PTH (tratament patogenic).
Hipercalcemia acută severă
Hipercalcemia acută, severă (calcemie mai mare de 15 mg/ dl) este o urgenţă
medicală. Indicaţia pentru terapia de urgenţă este dictată mai ales de prezenţa simptomelor de
hipercalcemie severă, decât de nivelul absolut al calcemiei.
Simptomele hipercalcemiei severe sunt de obicei gastrointestinale, renale şi
neurologice: astenie fizică, letargie, anorexie, greaţă, dureri abdominale, poliurie, polidipsie;
aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri.
Tratament:
1. Rehidratarea bolnavului
- necesară de la valori ale calcemiei peste 12 mg/ dl;
- 2-4 l/ zi ser fiziologic; administrarea de sare stimulează excreţia urinară a Ca.
2. Diureza forţată
- este mai degrabă rezervată situaţiilor în care rehidratarea nu a ameliorat o
hipercalcemie severă, ca şi pentru prevenirea apariţiei insuficienţei cardiace congestive.
- perfuzie salină - 2-4 litri/ 24 ore, câteva zile;
- furosemid 20-40 mg iv/ perfuzie salină în primele 12 ore (dupa rehidratare şi mai ales
când există probabilitatea decompensării cardiace).
3. Medicamente care inhibă rezorbţia osoasă: bifosfonaţi administraţi iv (pamidronatul şi
zoledronatul), care inhibă direct funcţia osteoclastică, reprezintă tratamentul de elecţie.

Tratamentul farmacologic al hiperparatiroidismului primar

Repleţia cu vitamina D este recomandată deoarece prevalenţa deficitului de vitamina
D este mare şi asociată cu un fenotip mai sever; pe termen lung concentraţiile PTH scad şi
hipercalcemia este ameliorată semnificativ.
Senzorul de calciu (CaSR) de pe celulele glandelor paratiroidiene este principalul
reglator al secreţiei PTH. Calcimimeticele sunt compuşi care modulează alosteric CaSR,
crescându-i astfel sensibilitatea la concentraţiile calciului circulant şi reducând secreţia PTH.

167
Cinacalcetul este un calcimimetic care reduce concentraţiile PTH şi ameliorează
hipercalcemia, dar nu influenţează masa osoasă. Pentru osteoporoză evidenţele cele mai bune
sunt pentru bifosfonaţi (alendronat), care ameliorează DMO lombară.
Denosumab, un anticorp monoclonal care blocheazaă RANKL, este un tratament de
viitor pentru că reduce hipercalcemia şi creşte DMO la pacienţii cu HPP.

HIPOCALCEMIA

Definiţie. Hipocalcemia este o problemă clinică relativ frecventă şi este definită ca un

nivel seric scăzut al calcemiei totale sau ionice. Datorită influenţelor generate de concentraţia
albuminei şi pH se preferă utilizarea calcemiei totale corectate.
Există patru categorii mari de cauze de hipocalcemie:
- hipoparatiroidismul,
- anomalii ale metabolismului vitamiei D,
- metabolism anormal al magneziului,
- o categorie de factori multipli (pancreatită, septicemie, boli acute severe).
Clinica hipocalcemiei
Este variabilă şi dependentă de durata, severitatea şi bruscheţea instalării
hipocalcemiei. Simptomele sunt, cel mai adesea, consecinţa creşterii excitabilităţii
neuromusculare: crampe şi spasme musculare, parestezii periorale şi ale extremităţilor, iar,
mai ales la copii, manifestările pot fi severe, bronhospam, laringospasm şi convulsii.
Hipocalcemia acută se manifestă în mod caracteristic la adult prin criza de tetanie (Fig. 6).

Fig. 6 Criza de tetanie (hipocalcemie acută post tiroidectomie totală)

Alte manifestări sunt complicaţii ale hipocalcemiei cronice din hipoparatiroidismele

congenitale:
 cataractă prematură,
 pseudotumor cerebri,
 calcificări în ganglionii bazali,
 anomalii cardiace (prelungirea intervalului QT, insuficienţa cardiacă).

168
1. Hipoparatiroidisme - Pot fi congenitale sau dobândite, dar o clasificare mai utilă din
punct de vedere clinic este abordarea fiziopatologică.
Hipoparatiroidisme dobândite
1. Distrucţia sau îndepartarea ţesutului paratiroidian-
Rezerva secretorie paratiroidiană este foarte mare, o singură glandă fiind suficientă
pentru. a acoperi fiziologia.
• A. Îndepartarea indvertentă este mai rară decit leziunile ireversibile ale
vascularizaţiei, de obicei după tiroidectomii totale, paratiroidectomii pentru . hiperplazie sau
multiple reintervenţii pentru adenoame nelocalizate imagistic, disecţia radicala a gâtului
pentru unele cancere cervicale.
• B. Distrucţia autoimună poate fi izolată sau componentă a sindromului poliglandular
autoimun tip 1.
• C. Depunerea de metale grele: fier ( hemocromatoza), cupru ( boala Wilson).
• D. Iradierea, rar externă şi de asemenea rar după iod radioactiv.
• E. Infiltrarea metastatică, situaţie de asemenea rară.
2. Diminuarea reversibilă a secretţei şi acţiunii PTH
Depleţia sau excesul de magneziu pot produce hipocalcemie prin inducerea unui
hipoparatiroidism funcţional, reversibil dupa corecţia statusului magneziului. De asemenea
Mg poata activa CaSR, având drept consecinţă reducerea reversibilă a secreţiei PTH.

Hipoparatiroidisme congenitale
• a. Agenezia paratiroidiană. Sindromul Di George (absenţa congenitală a timusului şi
paratiroidelor) afectează 1 din 4000 nou-născuţi vii.
• b. Disgenezii paratiroidiene, prin: mutaţii în gena pre-proPTH (hipoparatiroidism
izolat); mutaţii în genomul mitocondrial şi în genele unor factori de transcripţie
(hipoparatiroidism familial).
• c. Activarea constitutivă a CaSR produce una din cele mai frecvente situaţii de
hipoparatiroidism congenital, manifestat ca hipocalcemie autosomal dominantă.
• d.Sindroamele de rezistenţă la acţiunile PTH (pseudohipoparatiroidisme) -
Diagnosticul se stabileşte în prezenţa hipocalcemiei cu hiperfosfatemie, PTH intact crescut şi
status normal al vitaminei D (deficit şi rezistenţă excluse).
2. Deficitul de vitamina D (vezi osteomalacia)

Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al hipoparatiroidismului

Anamneza poate sugera cauza hipocalcemiei: antecedente de chirurgie cervicală,
istoricul familial, asocierea cu alte endocrinopatii autoimune sau imunodeficiente, etc.
Examenul clinic trebuie să includă, în mod specific, evaluarea iritabilităţii
neuromusculare prin căutarea semnelor Chvostek şi Trousseau.
Evaluarea paraclinică trebuie să includă urmatoarele determinări:
– calcemia totală corectată scazută;
– fosforul seric crescut;
– PTH intact scăzut sau inadecvat normal;
– Magneziu seric scăzut (sub 1 mEq/ l) în situaţiile în care el este cauza
hipoparatiroidismului
– 25 - hidroxi vitamina D - determinare esenţiala pentru a exclude deficitul şi
insuficienţa vitaminei D, situaţie în care PTH seric poate fi crescut (hiperparatiroidism
secundar); în deficitul clasic (25OHD sub 10 ng/ ml) fosfatemia este scazută.
– Calciurie
– Teste genetice pentru etiologie

169
 Tratament
Obiectivul tratamentului constă în controlul simptomelor şi minimizarea
complicaţiilor, ceea ce înseamnă menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului şi o
calciurie cât mai aproape de normal.
Principiile tratamentului:
• - urgenţa tratamentului şi calea de administrare (iv vs oral) sunt dictate mai ales de
natura şi severitatea simptomelor (convulsii, laringospasm, bronhospasm, insuficienţă
cardiacă) chiar dacă calcemia este moderat redusă(7 – 8 mg/ dl).
• - administrarea de Ca iv are efect tranzitor şi adesea este nevoie de perfuzii cu calciu
şi cu monitorizarea frecventă a calcemiei.

Mijloace
Tratament de urgenţă: calciu gluconat 1g iv; sau 1-2 g în perfuzie cu glucoză 5% cu
monitorizare clinică şi EKG; Ca iv se recomandă la pacienţii simptomatici (tetanie,
convulsii), cei cu interval QT prelungit şi la cei cu scădere acută a calcemiei sub 7,5 mg/ dl.
La pacienţii cu hipomagneziemie se corectează mai întâi aceasta prin administrarea de
2g de sulfat de magneziu soluţie 10% în 10-20 minute, până când concentraţia serică
depăşeşte 0,8 mEq/ L. În caz de hipomagneziemie croniăa (malabsorbţie) se suplimentează
oral cu 300-400 mg/ zi în trei prize.
Tratament cronic
 calciu elementar cel puţin 2-3 g/ zi, în trei prize;
 vitamina D şi analogi activi; se preferă calcitriol (0,25 – 1 µg) o dată sau de două ori
pe zi, sau alfacalcidol (0,5 – 2 µg).
Monitorizare
 calcemia, fosforemia şi creatinina se măsoară săptamânal, apoi lunar până la
stabilizare;
 calciuria se măsoară la 6 luni pentru a evita hipercalciuria.
Revenirea la principiul substituţiei în hipoparatiroidism
 Hipoparatiroidismul este una din rarele situaţii în care deficitul hormonal nu este
corectat pe principiul substituţiei. Tratamentul convenţional cu analogi activi ai
vitaminei D şi calciu nu corectează reabsobţia tubulară a calciului (dependentă de
PTH). În consecinţă, hipercalciuria cronică produce leziuni renale ireversibile şi
insuficienţa renală. Studii recente au demonstrat că utilizarea PTH recombinant, sc de
două ori/ zi sau pompa, controlează calcemia şi parţial calciuria şi creşte calitatea
vieţii acestor pacienţi.

170
Bibliografie

1. Grigorie D. Endocrinologie Clinică. 2 ed., Editura Universitară Carol Davila, 2008.

2. Williams Textbook of Endocrinology. 12 ed., eds Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS,
Larsen PR, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2011.
3. Primer on the Metabolic Bone Diseases And Disorders of Mineral Metabolism. 8 ed., CJ Rosen ed,
Wiley-Blackwell, 2013.
4. Grigorie D, Sucaliuc A, Ivan M, Neacsu E et al. High prevalence of vitamin D deficiency în 1048
Romanian women with postmenopausal osteoporosis. Acta Endocrinologica, 2008, vol IV, No.1.
5. Rejnmark L, Amstrup AK, Mollerup CL. et al. Further Insights into the Pathogenesis of Primary
Hyperparathyroidism: A Nested Case-Control Study. J Clin Endocrinol Metab, January 2013,
98(1):87–96.
6. Grigorie D., Sucaliuc A, Neacsu E et al. Circulating RANKL is not a reliable biomarker for bone
loss în primary hyperparathyroidism, Rom. J. Intern. Med., 2013, 51, 1, 23–28.
7. Grigorie D, Sucaliuc A, Ioachim D, Stanescu B. et al. Vitamin D status and parathyroid adenoma
weight în patients with primary hyperparathyroidism, Bone 2010, vol 47, Suppl 1.
8. Kunstman JW, Kirsch JD, Mahajan A, Udelsman R. Parathyroid Localization and Implications for
Clinical Management. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(3):902–912.
9. Yeh MW, Ituarte P, Zhou HC et al. Incidence and Prevalence of Primary Hyperparathyroidism în a
Racially Mixed Population J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(3):0000–0000.
10. Witteveen JE, vanThiel S, Hamdy NAT. Hungry bone syndrome: a systematic review of the
literature. Eur J Endocrinology 2013;168:45-53.
11. Norman J, Goodman A, Politz D. Calcium, parathyroid hormone and vitamin D în patients with
primary hyperparathyroidism. Endocrine Practice 2011;17:384-394.
12. Udelsman R. Approach to the Patient with Persistent or Recurrent Primary Hyperparathyroidism.
J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(10):2950–2958.
13. Eastell R, Arnold A, Brandi ML et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism:
proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:340–350.
14. Wagner D, Xia Y, Hou R. Safety of vitamin D replacement în patients with primary
hyperparathyroidism and concomitant vitamin D deficiency. Endocr Pract. 2013, 19(3):420-5.
15. Lewiecki EM, Miller PD. Skeletal effects of primary hyperparathyroidism: bone mineral density
and fracture risk J Clin Densitom. 201316(1):28-32.
16. Udelsman R., Åkerström G., Biagini C et al. The Surgical Management of Asymptomatic
Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3595–3606.
17. Eastell R., Brandi ML, Costa AG.et al. Diagnosis of Asymptomatic Primary
Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3570–3579.
18. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R. et al. Guidelines for the Management of Asymptomatic
Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth International Workshop. J Clin
Endocrinol Metab 2014; 99:3561–3569.
19. Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, Shoback DM. Medical Management of Primary
Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3607–3618.
20. Grigorie D, Sucaliuc A. A single-dose, open-label, prospective clinical study of denosumab în
patients with primary hyperparathyroidism. Acta Endocrinologica (Buc) 2014, vol X, no3, p 1-8.
21. Grigorie D, Sucaliuc A, Caragheorgheopol A. et al. Long-term replacement with vitamin D în
patients with primary hyperparathyroidism and vitamin D deficiency. Osteoporos Int 2014, Suppl2,
P223.
22. Grigorie D., Ioachim D., Stanescu B., Caragheorgheopol A, Sucaliuc A. Fine-needle aspiration
with PTH measurement for confirmation of parathyroid adenoma. Acta Endocrinologica 2014; vol.X,
No 4., 678-686.

171
 OSTEOPOROZA ȘI ALTE BOLI METABOLICE OSOASE
Daniel Grigorie

Noțiuni de biologie osoasă

Remodelarea osoasă reprezintă baza morfologică a turnoverului osos şi are două scopuri
biologice: menținerea competenţei biomecanice a osului și contribuția la homeostazia minerală
(calciu, fosfați).
La nivelul scheletului adult, există două tipuri de os:
- osul cortical (os compact) - reprezintă 80% din schelet
- osul trabecular (os spongios) - reprezintă 20% din schelet
Proporţia dintre osul cortical şi osul trabecular diferă în funcţie de zonele scheletului: osul
trabecular predomină la nivelul corpurilor vertebrale, în timp ce în colul femural predomină osul
cortical.
Remodelarea osoasă este un proces de suprafață, ceea ce face ca turnoverul osos să fie
mare la nivelul osului trabecular și mic la nivelul celui cortical. O altă caracteristică a
remodelării osoase este caracterul secvențial și cuplat al componentelor sale: resorbția și
formarea osoasă se desfășoară secvențial, limitate în timp și sunt echivalente cantitativ, ceea ce
se numește că sunt cuplate. În acest fel, la sfârșitul ciclului de remodelare masa osoasă este
constantă.
Funcționarea remodelării osoase se bazează pe acțiunile unui cuplu celular, reprezentat de
osteoblaste, care formează os și osteoclaste, care resorb. Comunicarea dintre aceste celule este de
tip paracrin și asigurată de trei proteine RANK, RANKL și OPG (Fig. 1).

Fig. 1. Sistemul RANKL/RANK/OPG

Reglarea remodelării osoase

Remodelarea osoasă este reglată de hormoni sistemici şi de factori locali (citokine) care
acţionează asupra liniilor osteoblastică şi osteoclastică.

172
 Hormoni sistemici:
Hormonii osteotropi și calcitropi: PTH, 1,25(OH)2-vitamina D (calcitriol), FGF 23,
calcitonina dar și glucocorticoizii, estrogenii, androgenii, hormonii tiroidieni, insulina și GH.
Factori locali:
Sunt sintetizaţi de celulele osoase și de celulele măduvei hematogene și acționează ca:
-Stimulatori ai resorbţiei osoase: M-CSF, RANKL și majoritatea citokinelor
-Inhibitori ai resorbţiei osoase: OPG (osteoprotegerina) și unele citokine
-Stimulatori ai formării osoase: factori de creştere insulin like (IGF I si II), BMP.
-Inhibitori ai formării osoase: sclerostina
PTH stimulează atât formarea cât şi resorbţia osoasă. PTH stimulează resorbţia osoasă
indirect, întrucât osteoclastele (OC) nu au receptori pentru PTH. În schimb osteoblastele (OB)
răspund direct la PTH şi secretă un activator (RANKL) al fuziunii pre-OC în OC mature şi al
iniţierii activităţii resorbtive. Două proteine de pe suprafaţa OB sunt esenţiale pentru stimularea
osteoclastogenezei: factorul de stimulare a coloniilor macrofagelor (M-CSF) şi RANKL.
RANKL este un membru al familiei factorului de necroză tumorală (TNF) şi sinteza sa este
stimulată şi de PTH, ca de altfel de către toţi factorii resorbtivi. RANKL se leagă de receptorul
său RANK, aflat pe suprafaţa precursorilor OC şi pe OC mature și stimulează generarea de OC și
resorbția osoasă; aceasta interacţiune poate fi blocată de osteoprotegerină (OPG), alt membru,
dar solubil, al familiei TNF. PTH stimulează resorbţia osoasă prin creşterea raportului RANKL/
OPG.

OSTEOPOROZA DE POSTMENOPAUZĂ

Epidemiologie și definiție
Osteoporoza reprezintă o problemă majoră de sănătate publică (OMS) cu implicaţii
medicale, sociale şi financiare considerabile. Prevalența osteoporozei în România la femei și
bărbați peste 50 ani este de 20, 5% și respectiv 6,2%, astfel încât aproximativ un milion de femei
și bărbați peste 50 ani suferă de osteoporoza (raport 4:1).
Principala manifestare clinică și totodată complicațiile osteoporozei sunt fracturile de
fragilitate. Fracturile osteoporotice tipice sunt cele ale radiusului distal, vertebrale și de șold. În
România se produc aproximativ 100.000 de fracturi de fragilitate anual, dintre care 15.000 de
șold. Cu toate acestea, mai puţin de o treime din pacientele care au suferit deja o fractură sunt
evaluate şi tratate pentru osteoporoză.
Osteoporoza se defineşte ca o boală scheletică sistemică caracterizată prin rezistenţă
osoasă scazută, ceea ce conferă un risc crescut de fractură. Rezistenţa osoasă reflectă atât
densitatea cât şi calitatea osului. Din punct de vedere istoric, definirea osteoporozei s-a dovedit a
fi dificilă şi a evoluat în paralel cu dezvoltarea tehnologiei de măsurare a masei osoase dar şi cu
înţelegerea bolii ca o problematică de structură osoasă.
OMS a stabilit o definiţie operaţională bazată pe densitatea minerală osoasă (DMO)
măsurată cu raze X- DXA- exprimată în mod obişnuit ca scor T. Acesta reprezintă densitatea
osoasă a pacientei exprimată ca număr de deviaţii standard peste sau sub media valorii DMO
pentru o adultă tânără normală.
Prin urmare definiţia OMS-ului nu ţine cont de degradarea microstructurală a osului, care
fragilizează osul independent de DMO. De aceea, recent s-a propus o abordare mai apropiată de
practica medicală, prin introducerea noţiunii de risc absolut de fractură-FRAX- pe o perioadă
determinată (5-10 ani), în al cărui calcul au fost încorporaţi şi factori de risc independenţi de
DMO.

173
 România este o țară cu risc moderat de osteoporoză și fracturi, estimare bazată pe
incidența și riscul fracturii de șold (’’barometrul osteoporozei”) care la vârsta menopauzei este de
7% în țara noastră.

Patogenia osteoporozei de postmenopauză

Fracturile osteoporotice sunt consecinţa scăderii rezistenţei osoase, produsă printr-o

combinaţie de DMO scăzută şi o alterare a microarhitecturii osoase. O DMO scăzută poate fi
consecinţa unei acumulări osoase insuficiente la sfârşitul adolescenţei sau a unei pierderi osoase
excesive, sau ambele.
Estrogenii sunt steroizii sexuali majori care controlează creșterea, remodelarea şi
homeostazia scheletului. În urmă cu 60 de ani, Albright a legat producerea osteoporozei de
postmenopauză de deficitul estrogenic şi a demonstrat că tratamentul cu estrogeni ameliorează
balanţa calciului la aceste femei.

I. Efectele fiziologice ale estrogenilor

Estrogenii îndeplinesc un rol major în achiziția masei osose în timpul creșterii la ambele
sexe și în sarcină precum și în menținerea homeostaziei calciului în țesuturile extrascheletice
(intestin, rinichi). Mecanismul de acțiune este dublu: efect anabolic prin stimularea OB
(diferențiere, sinteza colagemului) și efect anti-catabolic prin favorizarea apoptozei OC și
inhibiția citokinelor resorbtive.

II. Sinteza şi metabolismul steroizilor sexuali în postmenopauză

La femeile adulte, mai mult de 95% din E2 seric şi majoritatea E1 serice sunt derivate din
secreţia ovariană. După menopauză, hormonologia se modifică fundamental: concentrațiile
circulante ale E2 sunt profund scăzute și provin din sinteza extragonadală în țesutul adipos și
fibroblastele cutanate, care aromatizează androstendionul de origine adrenală.

III. Efectele deficitului estrogenic asupra osului

Deficitul estrogenic produce o pierdere accelerată a masei osoase prin următoarele
mecanisme:
• Creșterea duratei de viață a osteoclastelor asociată cu o reducere concomitentă a duratei de
viață a osteoblastelor (balanța osoasă negativă).
• Creșterea în măduva hematogenă a nivelelor citokinelor pro-resorbtive, inclusiv TNF alfa și
IL 1. Aceste citokine expansionează populația de precursori OC și stimulează secreția de
RANKL cu creșterea raportului RANKL/ OPG.
• Reducerea formării osoase.
Ca o consecinţă a acestor mecanisme, volumul cavităţii de resorbţie depăşeşte capacitatea
osteoblastelor de a o umple. În osul trabecular creşterea duratei de viaţă a OC determină
creşterea adâncimii cavităților de resorbţie, ceea ce duce la perforarea plăcilor trabeculare şi
pierderea conectivităţii trabeculare. În osul cortical, se produce o stimulare a resorbţiei endostale
şi creşterea porozităţii intracorticale.

174
 Fracturile osteoporotice - Clinica osteoporozei

Fracturile osteoporotice (radius distal, vertebre, şold) sunt complicaţiile şi principala

manifestare clinică a osteoporozei. Acestea reprezintă fracturi de fragilitate și apar ca urmare a
căderii de la propria înălțime. Fracturile şoldului sunt asociate cu cea mai mare morbiditate şi
mortalitate şi produc cele mai mari costuri directe pentru serviciile de sănătate; incidenţa lor
creşte exponenţial cu vârsta, la ambele sexe (Fig.2).

Fig. 2. Incidența fracturilor de șold cu vârsta în România

(Grigorie D,Sucaliuc A, et al, Calcif Tissue Int, 2013)

Fracturile osteoporotice ale altor oase produc de asemenea o morbiditate semnificativă în

segmentul de populaţie din prima decadă după menopauză, iar uneori chiar mortalitate crescută
(fracturile vertebrale). Numai una din trei fracturi vertebrale are expresie clinică, de obicei cea
severă (completă), pacienta acuzând durere localizată după cădere sau ridicarea unui obiect greu
de la nivelul solului; este important de știut că fracturile vertebrale nu se însoțesc de obicei de
semne neurologice. Fracturile non-vertebrale sunt evidente clinic și se confirmă radiografic: șold,
humerus, radius, bazin, claviculă, coaste.
Multifactorialitatea fracturilor osteoporotice face ca evaluarea pacientului cu osteoporoză
să includă atât investigarea afecţiunii osoase primare cât şi identificarea factorilor adiţionali care
cresc riscul de fractură.
Anamneza trebuie orientată către identificarea factorilor majori de risc cum sunt:
menopauza precoce, corticoterapia, tirotoxicoza, hiperparatiroidismul primar, istoric familial de
fracturi de fragilitate.
În plus, prin anamneză pot fi relevaţi şi alţi factori (minori) de risc cum sunt cei care ţin
de modul de viaţă şi alimentaţie: aportul de calciu și vitamină D, activitate fizică, fumatul. De
asemenea, este extrem de utilă identificarea situaţiilor care cresc probabilitatea de a cădea şi
implicit riscul de fractură: vârsta înaintată, tulburările de echilibru, acuitatea vizuală scăzută,
medicaţie hipotensoare, psihotropă, neuromusculară, mediu defavorizant.
Examenul fizic trebuie orientat în scopul diferenţierii cauzelor principale de cele
secundare prin evidenţierea semnelor clinice de hipercorticism, tireotoxicoză, boli genetice
(osteogenesis imperfecta).
Determinarea înălţimii, evaluarea cifozei dorsale, şi testele simple de performanța
musculară sunt manevre utile.

175
 Evaluarea paraclinică a osteoporozei

Obiectivele evaluării paraclinice sunt:

• Excluderea bolilor care pot mima osteoporoza (ex. osteomalacia, mielomatoza)
• Elucidarea cauzelor osteoporozei și a factorilor favorizanți
• Evaluarea severității osteoporozei și a prognosticului bolii (riscul de fractură)
• Selecția tratamentului adecvat
• Obținerea de măsurători bazale necesare monitorizării

Investigațiile uzuale sunt prezentate în Tabel 1.

Tabel 1. Investigații uzuale

FRAX fără DXA
Examen clinic, inclusiv înălțime și greutate
Hemoleucograma, VSH, proteine totale, calcemie
totală, fosfor, fosfatază alcalină, creatinină,
transaminaze
Radiografie dorsală de profil
Densitometrie osoasă DXA, coloană și șold

Ele sunt utile pentru:

• Stabilirea diagnosticului de osteoporoză (DXA, radiografie cu fractură)
• Elucidarea cauzei (ex hormonii tiroidieni pentru hipertiroidie, cortizolul liber urinar
pentru sindromul Cushing, testosteronul la bărbați) (Tabel 2, osteoporoze secundare)
• Diagnosticul diferențial (ex. electroforeza proteinelor pentru mielom, fosfataza alcalină și
calcemia pentru osteomalacie, investigații pentru boala celiacă).
În centre specializate investigațiile adiționale sunt: PTH, 25OH-vitamina D, markerii
biochimici ai metabolismului osos.

Tabel 2. Osteoporoze secundare

OSTEOPOROZE ENDOCRINE BOLI HEMATOLOGICE

Sindromul Cushing Mielom multiplu
Hiperparatiroidismul primar Mastocitoza
Tirotoxicoze Leucemii. limfoame
Hipogonadisme
Sindromul Turner BOLI ALE
COLAGENULUI
Sindromul Klinefelter Osteogeneza imperfecta
Hipopituitarism
Hiperprolactinemie MEDICAMENTE
Diabet zaharat Glucocorticoizi
Inhibitori de aromataza
BOLI INFLAMATORII Anti-androgeni
Poliartrita reumatoida
Spondilita ankilopoetica
Boli inflamatorii intestinale

176
Radiografia simplă
Evaluarea radiologică este obligatorie pentru confirmarea fracturilor, care au valoare
diagnostică în osteoporoză.
În osteoporoza de postmenopauză, resorbţia crescută care afectează în special osul
trabecular duce la subţierea şi chiar dispariţia trabeculelor orizontale în condiţiile prezervării
celor verticale. Sunt descrise ca sugestive pentru osteoporoza vertebrală accentuarea aparentă a
conturului vertebrei şi accentuarea tramelor verticale la nivelul corpilor vertebrali (aspect striat)
(Fig.3). Acest aspect este caracteristic osteoporozei de postmenopauză când pierderea de masă
osoasă are loc predominant pe seama trabeculelor orizontale. Un alt aspect extrem de important
relevat de explorarea radiologică sunt deformarile corpilor vertebrali. Ele sunt consecinţa
fracturilor sau tasărilor vertebrale din osteoporoză sau alte boli osoase. Diagnosticul fracturilor
vertebrale este radiologic şi necesită radiografii de profil ale coloanei centrate pe T7 și L2 (Fig.
4).

Fig. 3. Aspect striat al vertebrelor in osteoporoza.

Fig. 4. Fracturi vertebrale multiple-aspect radiografic (colectia dr. Grigorie)

177
 Utilizarea clinică a măsurării densității minerale osoase (DMO)

Densitatea osoasă este determinantul major al rezistenţei osoase şi studii prospective au

demonstrat soliditatea relaţiei dintre o masă osoasă scăzută şi riscul de fractură.
Clasificarea diagnostică a osteoporozei se bazează pe criterii densitometrice, valorile
DMO fiind exprimate în relaţie cu valoarea medie de referinţă a femeilor tinere (scorul T).
Densitatea osoasă poate fi măsurată cu o serie de tehnici, dintre care cea mai acceptată în
practică este absorbţiometria duală cu raze X (DXA). Explorarea standard include determinarea
DMO la nivelul coloanei lombare în proiecţie antero-posterioară şi la nivelul colului femural
(Fig.5).

Fig. 5. Rezultate DXA: coloana lombară şi şold

Există trei aplicaţii fundamentale ale măsurării DMO în managementul osteoporozei de

postmenopauză (OPM): 1) diagnosticul OPM utilizând criteriile OMS. 2) predicţia riscului de
fractură. 3) monitorizarea modificărilor masei osoase sub tratament. Este important de reţinut că
DMO nu este o densitate fizică ci una de suprafaţă (se exprimă în g/ cm2) şi nu trebuie
confundată cu masa osoasă reală care nu se poate aprecia in vivo.
Indicaţiile efectuării DXA sunt:
• femei cu vârsta peste 65 ani
• femei cu vârsta sub 65 ani care asociază factori de risc (deficit
estrogenic, antecedente familiale de fractură de şold, deficit de
vitamina D, turnover osos crescut, acuitate vizuală scăzută şi
deficite neuromusculare cu risc de cădere)
• pacienţi cu fracturi de fragilitate osoasă
• pacienţi cu boli/ condiţii asociate cu masă osoasă scăzută sau
pierdere de masă osoasă
• pacienţi care urmează terapie asociată cu masă osoasă scăzută sau
pierdere de masă osoasă (corticoterapie: >7,5mg/ zi prednison sau
doză echivalentă pentru alte preparate cortizonice, timp de 3 luni)
• pacienţi care sunt evaluaţi pentru instituirea terapiei
antiosteoporotice
• paciente cu risc crescut de fractură evaluate cu FRAX

178
 Clasificarea diagnostică a osteoporozei (Fig. 6)

Osteopenia este definită ca un scor T cuprins între -1 și -2,5 DS şi poate constitui o

indicaţie pentru tratament dacă riscul absolut de fractură, calculat prin metodologia FRAX, este
crescut.
Osteoporoza este definită ca un scor T mai mic de -2,5 DS. Ea poate fi privită ca o
indicaţie absolută pentru intervenţia terapeutică.
Diagnosticul de osteoporoză severă înglobează criteriul diagnostic de osteoporoză plus
prezenţa a cel puţin unei fracturi osteoporotice și este o indicație absolută de tratament.

Fig. 6. Clasificarea diagnostică a osteoporozei (OMS)

Evaluarea riscului absolut de fractură – modelul FRAX

Deşi masa osoasă scăzută are valoare predictivă puternică asupra riscului de fractură şi
creșterea ei sub tratament se corelează cu magnitudinea efectului antifractură, totuşi DMO nu
captează tot riscul de fractură.
Prin urmare, în practica clinică combinarea DMO cu alţi factori de risc independenţi
permite o evaluare mai adecvată a riscului de fractură şi o decizie terapeutică individualizată.
De aceea s-au dezvoltat algoritme (FRAX) care estimează riscul absolut de fractură pe o
perioadă de timp fezabilă de 5-10 ani (şi nu pe toată speranţa de viaţă ca în studiile
epidemiologice) care înglobează DMO dar şi factori de risc ai fracturilor independenţi de masa
osoasă: vârsta, fracturi de fragilitate antecedente, istoric familial de fracturi osteoporotice
(contribuţia genetică la o masă osoasă scăzută), etc. În acest fel atitudinea terapeutică nu se
bazează numai pe criteriile diagnostice (tratăm numai la densităţi mai mici de –2,5 DS), ci şi pe
riscul absolut de fractură astfel calculat. Modelul românesc de FRAX a fost elaborat pe baza
modelului originar dezvoltat de OMS, dar calibrat la epidemiologia fracturii de șold și
caracteristicile demografice ale României. Rezultatele calculului sunt duble: riscul de fractură
osteoporotică majoră (șold, humerus, radius, vertebrala clinică) și riscul de fractură de șold
(www.shef.ac.uk/FRAX) (Fig. 7).
Nivelul riscului calculat cu ajutorul algoritmului FRAX pentru un pacient poate fi folosit ca prag
de diagnostic si tratament. Pragul de risc de la care se inițiază tratamentul este definit în ghidurile
naționale in functie de doua criterii: riscul echivalent cu cel dat de o fractura anterioara, sau pe
criterii de cost-eficienta .

179
 Fig. 7. Modelul românesc de FRAX (www.shef.ac.uk/FRAX). (Grigorie D,Sucaliuc A. et al, Calcif
Tissue Int, 2013)

Markerii biochimici ai turnoverului osos

Turn-over-ul osos este caracterizat prin două activitaţi opuse, formarea de os nou de către
osteoblaste şi degradarea/ resorbţia osului vechi de către osteoclaste.
Rata formării sau degradării matricei osoase poate fi apreciată fie prin măsurarea unei
activităţi enzimatice a celulelor care formează sau resorb osul, fie prin măsurarea unor
componente ale matricei osoase eliberate în circulaţie în timpul formării sau resorbţiei.
Markerii osoşi nu discriminează modificările locale ale turn-over-ului osos ci dimpotrivă
reflectă modificările globale nete ale resorbţiei şi formării osoase.
Din punct de vedere practic, se măsoară în ser un marker al formării osoase (osteocalcina
sau izoenzima osoasă a fosfatazei alcaline) şi a un marker al resorbţiei osoase (N-Telopeptid sau
C-Telopeptid).
Măsurarea markerilor osoşi, în contextul osteoporozei este indicată în 3 situaţii:
1. Predicţia pierderii de masă osoasă;
2. Predicţia riscului de fractură;
3. Predicţia efectului antifractură
Variabilitatea mare a măsurătorilor le limitează utilizarea practică, interpretarea
rezultatelor făcându-se în context individualizat (DMO, fracturi, medicații, etc.).

180
 TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI DE POSTMENOPAUZĂ

Managementul coerent al osteoporozei trebuie să includă: evaluarea pacientelor cu riscul

cel mai crescut, excluderea cauzelor secundare de osteoporoză şi selecţia tratamentului adecvat.
Tendinţa actuală este de a trata pe baza riscului absolut de fractură şi nu numai pe bază
DMO. Astfel, majoritatea ghidurilor de osteoporoză includ pentru tratament următoarele
categorii de paciente:
• Pacientele care au suferit deja o fractură de fragilitate
• Pacientele cu osteoporoză densitometrica (scor T ≤ -2,5 DS)
• Pacientele cu risc crescut de fractură, calculat cu FRAX.
Opţiunile terapeutice includ atât o abordare non farmacologică, cât şi o intervenţie
terapeutică cu agenţi farmacologici.

Nutriţia

O dietă cu aport adecvat de calciu şi vitamina D este importantă în prevenţia

osteoporozei. Necesarul de calciu recomandat zilnic pentru prevenţia şi tratamentul osteoporozei
variază între 800 şi 1200 mg/ zi. Există şi alţi factori nutriţionali care influențează necesarul de
calciu, ca: ingestia de sodiu, proteine, cafeină, fibrele, statusul vitaminei D. Necesarul de
vitamina D recomandat în postmenopauză este cuprins între 800-1000 UI/ zi. În România
prevalența deficitului și a insuficienței de vitamina D sunt dintre cele mai crescute, 20% și
respectiv 80% (fig. 8). Exercițiile fizice regulate şi o nutriție adecvată (in special proteine)
contribuie la prevenirea reducerii masei musculare cu vârsta (sarcopenie).

Fig.8. Prevalenta deficitului de vitamina D in Romania (Grigorie D, Sucaliuc A et al, Acta

Endocrinologica, 2008)

Terapia farmacologică

Există mai multe opţiuni farmacologice care pot fi clasificate în funcţie de mecanismul de
acţiune. Cele două mari clase de medicamente utilizate în tratamentul osteoporozei sunt:
▪ agenţii antiresorbtivi, care blochează resorbţia osoasă prin inhibiţia activităţii
osteoclastelor şi
▪ agenţii anabolici, care stimulează formarea osoasă acţionând primar asupra
osteoblastelor.

181
 Agenții antiresorbtivi

Terapia estro-progestativă (TEP)

Femeile în postmenopauză cu şi fără osteoporoză vor fi informate asupra riscurilor şi

beneficiilor terapiei estro-progestative. Simptomele de menopauză necesită prescrierea TEP, dar
durata acesteia pentru rezolvarea simptomatologiei este mai scurtă (1-2 ani) decât cea necesară
pentru reducerea riscului de fractură (>5 ani). Femeile histerectomizate vor primi numai
estrogeni, în timp ce femeile cu uterul intact vor primi atât estrogeni, cât şi progesteron în regim
combinat, ciclic sau continuu, pentru a preveni riscul carcinomului endometrial. Studiile arată că
estrogenii scad riscul fracturii de şold cu cca. 30% şi al fracturilor vertebrale cu cca. 50%.
Efectul este dependent de doză dar nu se menţine după oprirea terapiei, rata pierderii osoase
revenind la nivelul de menopauză. Se consideră că TEP este o terapie de prevenţie de primă linie
pentru femeile în post menopauză cu tulburări vasomotorii și masă osoasă scăzută precum şi la
femeile cu menopauză precoce.

Modulatori selectivi ai receptorului estrogenic (SERM)

SERM sunt agenţi non hormonali care se leagă de receptorul estrogenic, având efecte
agoniste pe os și antagoniste la nivelul sânului.
Studiile cu raloxifen (60 mg/ zi) evidențiază reducerea incidenţei fracturilor vertebrale,
dar fără efect semnificativ asupra fracturilor non-vertebrale și de şold. Raloxifenul reduce
semnificativ (peste 50%) incidenţa cancerului de sân la femeile în postmenopauză. Efectele
adverse importante sunt tromboembolismul venos și accentuarea tulburărilor vasomotorii.
Raloxifenul poate fi utilizat ca terapie de primă intenție în prevenţia fracturilor vertebrale
la femeile tinere în post-menopauză.

Bifosfonaţii

Bifosfonaţii sunt cei mai prescrişi agenţi antiosteoporotici şi sunt consideraţi ca terapie de
primă intenţie în osteoporoza de postmenopauză.
Bifosfonaţii utilizaţi în mod curent (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat) inhibă
resorbţia osoasă prin reducerea recrutării, diferenţierii şi activităţii osteoclastice. Potenţa
antiresorbtivă și afinitatea față de hidroxiapatita ale bifosfonaţilor variază de la compus la
compus. Biodisponibilitatea orală este scăzută (absorbţie digestivă 1-3% din doza ingerată), iar
administraţi intravenos pot produce un sindrom pseudogripal și creșteri ale creatininei serice.
BF se pot administra oral, fie săptămânal (alendronat, risedronat) fie lunar (ibandronat,
risedronat), cele mai frecvente reacții adverse fiind digestive, până la esofagita. BF se pot
administra și iv la 3 luni (ibandronat) și 1 an (zoledronat).
Ca o regulă generală, DMO crește progresiv la nivelul coloanei lombare și șoldului
(platou după 4 ani) ceea ce contribuie la producerea unui efect antifractură vertebrală, non-
vertebrală și de șold de aproximativ 50%. Durata tratamentului este de 3-5 ani, individualizat.
Recent, s-au publicat observaţii care sugerează posibilitatea apariţiei unor complicații
după administrarea cronică: fracturile subtrohanteriene atipice și necroză de mandibulă.
Incidența acestor complicații este rară și raportul risc-beneficiu este în favoarea BF.

182
 Denosumab

RANKL este mediatorul, calea finală comună a producerii de OC și a resorbției osoase

osteoclastice. Denosumab este un anticorp monoclonal uman anti-RANKL, ceea ce conduce la
inhibiția formării OC și la supresia profundă a resorbției osoase, mai mare decât după BF.
Denosumab a redus semnificativ riscul de fracturi vertebrale cu 68%, riscul de fracturi
nonvertebrale cu 20% și riscul de fracturi de șold cu 40%, în comparație cu placebo. Principalele
reacții adverse sunt infecțiile, adesea localizate la nivelul injecției sc.; s-au citat și cazuri de
necroză de mandibulă, asemănător BF.

Calcitonina

Calcitonina în doze farmacologice inhibă activitatea osteoclastică acţionând ca un agent

antiresorbtiv. Poate fi administrată subcutanat sau intramuscular (toleranţă scăzută: greaţă, flush
facial, diaree) şi intranazal (cu efecte secundare minime).
Calcitonina are proprietăţi analgezice şi este administrată în special la pacienţii cu
fractură vertebrală recentă; efectele pe fracturile non-vertebrale și de șold sunt incerte.
Calcitonina este considerată ca tratament „second line” în terapia osteoporozei de
postmenopauză. Recent a fost semnalată creșterea riscului apariției neoplaziilor în urma
tratamentului îndelungat.

Analogii sintetici ai vitaminei D (calcitriolul și alfacalcidolul)

Reduc incidenţa fracturilor vertebrale şi non-vertebrale mai ales la pacienții vârstnici cu

osteoporoză severă; demonstraţiile sunt considerate mai puţin riguroase decât pentru medicaţiile
considerate a fi de primă intenţie. Există evidențe că acești compuși reduc riscul de cădere prin
efecte musculotrope directe și ameliorarea performanței musculare a vârstnicului.

Agenţii anabolici

Parathormonul (PTH)

În urmă cu câţiva ani, PTH sintetic 1-34 (teriparatide) a fost primul agent anabolic
aprobat de FDA pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauză. Spre deosebire de agenţii
antiresorbtivi, PTH stimulează remodelarea osoasă ceea ce produce atât creşterea formării
osoase cât şi a resorbției osoase. Într-un studiu clinic controlat pe femei în postmenopauză cu
osteoporoză severă, administrarea sc a 20 µg de PTH/ zi a determinat creşterea substanţială a
DMO (vertebrala şi femurala) şi a redus incidenţa fracturilor vertebrale şi nonvertebrale cu mai
mult de 50%. Recomandarea curentă este că tratamentul cu PTH trebuie limitat persoanelor cu
osteoporoză severă, iar durata tratamentului să nu depăşească 2 ani. Costul şi necesitatea
administrării zilnice subcutanate sunt limite majore în utilizarea acestei terapii.

Ranelatul de stronţiu

Ranelatul de stronţiu este un agent terapeutic care constă din doi atomi de stronţiu stabil
şi un miez organic (acidul ranelic). Studii in vivo pe modele experimentale de osteoporoză au
relevat că ranelatul de stronţiu stimulează formarea osoasă şi reduce resorbţia osoasă, inducând o

183
decuplare pozitivă între formarea şi resorbţia osoasă. Studii moderne de calitate osoasă (tehnica
nanoindentaţiei) argumentează calitatea normală a osului format. Aceste precauţii au fost
necesare atât din perspectiva conceptului modern al calităţii osoase cât şi pentru că un alt
stimulator al formării osoase, fluorura de sodiu, este bine cunoscut ca producând un os de calitate
anormală, deşi DMO creşte spectaculos. Eficacitatea ranelatului de stronţiu, 2 g pe zi oral, în
tratamentul osteoporozei de postmenopauză a fost demonstrată în studii clinice controlate,
inclusiv pe termen lung, evidențiindu-se un efect antifractură vertebrală, non-vertebrală și de șold
(la pacientele cu risc crescut). Reacțiile adverse sunt de tip tromboembolic și alergie cutanată;
recent a apărut contraindicația la cei cu boală coronariană și HTA necontrolată.

OSTEOPOROZE SECUNDARE

OSTEOPOROZA CORTIZONICĂ

Osteoporoza cortizonică este cea mai frecventă formă de osteoporoză secundară, mai ales
datorită prevalenței crescute a utilizării glucocorticoizilor orali la femeile peste 55 de ani.
Utilizarea dozelor farmacologice de glucocorticoizi determină o pierdere de masă osoasă rapidă
şi importantă (2-4,5% după 6 luni la subiecţii sănătoşi) şi un risc de fractură crescut şi precoce
(după primele 3 luni de tratament). În consecinţă, fracturile în osteoporoza cortizonică sunt
frecvente, cel mai adesea sunt fracturi vertebrale şi apar la 30-50% din pacienți. Factorii de risc
sunt: doza zilnică de glucocorticoizi și DMO iniţială. În FRAX, unde corticoterapia este
incorporata la osteoporoze secundare, riscul este crescut la doze mai mari de 7,5 mg prednison/
zi, timp de mai mult de 3 luni. Apariţia precoce a fracturilor şi controversele asupra pragului de
fractură se explica prin alterarea calităţii osoase independentă de DMO (apoptoza osteocitară).

Patogenia osteoporozei cortizonice

Osteoporoza cortizonică are ca mecanism patogenic principal scăderea formării osoase.

Glucocorticoizii inhibă activitatea osteoblastică prin: inhibiţia multiplicării osteoblastelor,
diminuarea diferenţierii osteoblastice, reducerea sintezei colagenului de tip I şi consecutiv a
matricei osoase. Stimularea inițială a resorbției osoase este consecința acțiunii directe pe OC dar
și a balanței calcice negative cu hiperparatiroidism secundar.

Consecinţe terapeutice

Studiile clinice controlate arată că bifosfonaţii stabilizează şi chiar cresc DMO şi reduc
incidenţa fracturilor vertebrale. Supresia activităţii osteoblastice în osteoporoza cortizonică
sugerează că PTH reprezintă o opţiune terapeutică patogenică, iar eficacitatea antifractură a fost
demonstrată. Un studiu recent arată că teriparatidul a determinat o creştere mai mare a DMO la
nivel vertebral şi şold şi a asociat scăderea semnificativă a fracturilor vertebrale noi, comparativ
cu pacienţii trataţi cu alendronat.

184
 ALTE BOLI METABOLICE OSOASE

Osteomalacia și Rahitismul

Formarea osoasă şi mineralizarea necesită cantităţi adecvate de calciu şi fosfat, cei doi
constituenţi majori ai hidroxiapatitei, partea cristalină a ţesutului osos. Osteomalacia şi
rahitismul sunt boli metabolice osoase caracterizate printr-un deficit de mineralizare osoasă,
acumulare de osteoid cu/ fără hiperparatiroidism secundar, în funcție de etiologie. Rahitismul
afectează osul în creştere, transformarea cartilajului în os, cu lărgirea platourilor epifizare şi
întârzierea creşterii, în timp ce osteomalacia apare la adult.
Vitamina D sintetizată în tegumente, pentru a deveni activă, suferă două hidroxilări.
Prima în ficat, ce produce metabolitul cel mai stabil și mai abundent al vitaminei D denumit 25-
hidoxivitamina D, care nu este activ metabolic dar care reflectă statusul nutrițional al vitaminei
D și pe baza concentrațiilor care definesc situațiile de deficit (sub 10 ng/ ml), insuficiența (între
10–30 ng/ ml) și suficiența sau optimum (peste 30 ng/ ml) ale vitaminei D. A doua hidroxilare se
desfășoară în rinichi, sub acțiunea enzimei 1 α-hidroxilază, care are rol homeostatic fiind
puternic reglată hormonal: PTH stimulează și FGF-23 inhibă această enzimă și deci sinteza
calcitriolului. În România, una din cinci femei cu osteoporoză asociază și deficit sever de
vitamina D.
Menținerea balanței fiziologice a fosfaților este o funcție biologică esențială nu numai
pentru mineralizarea matricei, dar și pentru codificarea materialului genetic, semnalizarea
intracelulară și utilizarea energiei celulare. Tradițional, homeostazia fosfaților a fost înțeleasă
numai din perspectiva axei PTH/ calcitriol, care reglează atât homeostazia calciului cât și a
fosfaților. Factorul de creștere fibroblastică 23 (FGF23) este un hormon osos nou descoperit cu
rol esențial în homeostazia fosfaților. FGF23 este secretat de osteocite și osteoblaste și acționează
în principal la nivel renal pentru a inhiba reabsorbția fosfaților și sinteza calcitriolului.

Cauze de osteomalacie

Principalele cauze de osteomalacie sunt deficitul de vitamina D și hipofosfatemia cronică.

Anomalii ale sistemului hormonal al vitaminei D

Expunere insuficientă la soare

Deficit nutriţional
Sindrom nefrotic
Malabsorbţie: boala celiacă, intervenţii chirurgicale, enterită regională
Metabolism anormal în boli hepatice, IRC, anticonvulsivante
Defecte renale ale activării vitaminei D
Rezistența congenitală la vitamina D

Hipofosfatemii cronice

 scăderea absorbţiei intestinale

 creşterea pierderii renale

185
 Clinica

Clinica rahitismului este pregnantă şi include apatie, slăbiciune, hipotonie, creştere

deficitară ca simptomatologie generală, precum şi semne importante pe sistemul osteo-articular:
• întârzierea erupţiei dentare
• lărgire suturi craniene, bose frontale proeminente, craniotabes
• “mătănii costale”, şanţul Harrison
• curbarea membrelor inferioare, mers legănat
• fracturi patologice

Semnele şi simptomele clinice ale deficitului de vitamină D la adult sunt:

- dureri osoase, uneori intense
- slăbiciune musculară, dureri musculare
- dificultăţi la urcatul scărilor, la ridicarea în ortostatism
- istoric de fracturi, eventual diagnostic de osteoporoză (densități foarte mici la DXA)

Biochimie:

Spre deosebire de osteoporoză, osteomalacia are un tablou biochimic sugestiv:

• calcemie normală/ uşor scăzută, fosfatemie scăzută
• fosfataza alcalină crescută
• PTH – crescut (hiperparatiroidism secundar)
• calciurie scăzută, fosfaturie crescută

Scăderea 25(OH)D serice este cel mai bun parametru pentru diagnosticul deficitului
de vitamina D.
Modificările osoase pot fi vizualizate radiologic la copii: lărgirea platourilor epifizare,
joncţiuni epifizo-metafizare neregulate, mineralizare deficitară, pseudofracturi, semne de
hiperparatiroidism secundar. La adult nu este posibilă distincţia osteoporoză-osteomalacie prin
examen radiologic sau măsurarea densităţii minerale osoase. Fracturile incomplete, bilaterale și
simetrice ale diafizelor și oaselor pelvisului sunt considerate sugestive.

Tratamentul osteomalaciei

Se utilizează mai degrabă vitamina D decât metaboliții săi activi, deoarece metaboliții
activi nu corectează deficitul vitaminei D ci scurtcircuitează această deficiență. De aceea,
suplimentarea cu vitamina D se face cu ergocalciferol (vitamina D2) sau cu colecalciferol
(vitamina D3).
Obiectivul tratamentului este dublu: refacerea depozitelor de vitamina D cu doze mari de
colecalciferol (10.000 UI/ zi x 8-12 săptămâni), urmată de suplimentarea pe termen lung (1.000-
2.000 UI/ zi). Se preferă calea orală de administrare (pentru rapiditate) cu excepția sindroamelor
de malabsorbție.
Riscurile supradozării sunt hipercalcemia și hipercalciuria, care sunt rare.
Concentrațiile 25OHD serice trebuie măsurate după 3-6 luni, iar doza se ajustează pentru
a atinge concentrații optime (peste 30 ng/ ml).
Deficitul de fosfați se tratează cu comprimate de fosfat de sodiu sau potasiu (ex.:
Neutraphos 250 mg) 2-3 g/ zi, în 4-5 prize.

186
Bibliografie

1. Grigorie D. Endocrinologie Clinică. 3 ed., 2015, Editura Universitară Carol Davila.

2. Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Larsen PR. Williams Textbook of
Endocrinology. 12 ed., 2011, Philadelphia, W.B. Saunders Company.
3. CJ Rosen. Primer on the Metabolic Bone Diseases And Disorders of Mineral Metabolism.
8 ed., 2013, Wiley-Blackwell.
4. Baron R, Hesse E. Update on Bone Anabolics in Osteoporosis Treatment: Rationale,
Current Status, and Perspectives. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 311–325.
5. Grigorie D, Sucaliuc A, Ivan M, Neacsu E, Popa O, Diaconescu A. High prevalence of
vitamin D deficiency in 1048 Romanian women with postmenopausal osteoporosis. Acta
Endocrinologica. 2008; IV, 1.
6. Grigorie D, Neacsu E, Marinescu M, Popa O. Circulating Osteoprotegerin and Leptin
levels in postmenopausal women with and without osteoporosis. Romanian Journal of
Internal Medicine. 2003; 41, 4, 337.
7. Bours SPG, van Geel TAC, Geusens PM et al. Contributors to Secondary Osteoporosis
and Metabolic Bone Diseases in Patients Presenting with a Clinical Fracture. J Clin
Endocrinol Metab. 2011; 96: 1360–1367.
8. Ivergård M, Svedbom A, Hernlund E, Compston J, Cooper C, Stenmark J, McCloskey
EV, Jönsson B, Grigorie D, Kanis JA. Epidemiology and Economic Burden of
Osteoporosis in Romania. Arch of Osteoporosis. 2013; 137:170-177.
9. Grigorie D, Sucaliuc A, Johansson H, Kanis JA, McCloskey E. Incidence of Hip Fracture
in Romania and the Development of a Romanian FRAX Model. Calcif Tissue Int. 2013;
92:429-436.
10. Grigorie D, Sucaliuc A, Johansson H, Kanis JA, McCloskey E. FRAX-based intervention
and assessment thresholds for osteoporosis in Romania. Arch of Osteoporosis. 2013;
8:164.
11. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM. Clinical Practice Guideline:
Evaluation, Treatment and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society
Clinical Practice Guideline. J. Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 1911-1930.
12. Grigorie D, Neacsu E, Barbu C et al. Interrelationships between serum levels of bone
resorbing cytokines, bone mineral density and bone turnover in type I osteoporotic
patients. Osteoporosis International. 2000; 11, Supplement 2, S138-S138.
13. Grigorie D, Sucaliuc A, Neacsu E et al. Effects of one year high vs low dose oral vitamin
D3, supplementation on the vitamin D status in 100 patients with postmenopausal
osteoporosis. Bone. 2011; 48, Supplement: 2, S216-S216.
14. Conaway HH, Grigorie D, Lerner UH. Stimulation of neonatal mouse calvarial bone
resorbtion by the glucocorticoids, hydrocortisone and dexametasone. Journal of Bone and
Mineral Research. 1996; 11, 1419.
15. Lekamwasam S, Adachi JD, Agnusdei D et al. A framework for the development of
guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int.
2012. doi 10.1007/s00198-012-1958-1.
16. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H et al. European guidance for the diagnosis and
management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013; 24:23.
17. Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E et al. Optimal Vitamin D Status: A Critical
Analysis on the Basis of Evidence-Based Medicine. J Clin Endocrinol Metab. 2013;
98(8):E1283–E1304.

187
18. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment
of Osteoporosis. Osteoporos Int. 2014. doi 10.1007/s00198-014-2794.
19. Reid IR, Bolland MJ. Skeletal and nonskeletal effects of vitamin D. Osteoporos Int. 2014.
doi 10.1007/s00198-014-2749-7.
20. Girgis CM, Clifton-Bligh RJ, Turner N et al. Effects of vitamin D in skeletal muscle:
falls, strength, athletic performance and insulin sensitivity. Clinical Endocrinology. 2014;
80: 169–181.
21. Vanderschueren D, Laurent MR, Claessens F et al. Sex steroid actions in male bone.
Endocrine Reviews. 2014; doi: 10.1210/er.2014-1024.
22. Siris ES, Adler R, Bilezikian J et al. The clinical diagnosis of osteoporosis. Osteoporos
Int. 2014. doi 10.1007/s00198-014-2655-z.

188
 CORTICOSUPRARENALA
Diana Loreta Păun

Glandele suprarenale sau glandele adrenale sunt în număr de două şi se află în porţiunea
anterosuperioară a celor doi rinichi la nivelul vertebrei toracice 12, măsoară circa 4/3/1 cm având
o greutate de 4-8 grame şi fiind mai mari la femei decât la bărbaţi. Suprarenala dreaptă are formă
piramidală, este situată sub ficat şi corespunde vertebrelor D11-D12, iar suprarenala stângă,
semilunară, mai lăţită decât cea dreaptă, este situată ceva mai anterior, în dreptul vertebrei L1.
Anatomie: Suprarenalele sunt situate retroperitoneal profund, relativ simetric, de o parte
şi de alta a coloanei vetebrale, într-o lojă delimitată cranial de diafragm, dorsal de masa
musculară a trunchiului, medial de coloana vertebrală şi vasele mari abdominale (aorta pe partea
stângă şi vena cavă inferioară pe partea dreaptă), caudal de ligamentul interglandular, care le
desparte de rinichi, iar ventral de peritoneul posterior (ficat pe partea dreaptă respectiv pancreas
şi artera splenică pe partea stângă). Ambele glande suprarenale sunt înconjurate de grăsime şi de
prelungirile fasciei renale care le fixează în poziţie, astfel că ele nu urmează mişcările respiratorii
(1).
Se descriu şi glande adrenale ectopice, care pot fi localizate în plexul celiac
retroperitoneal, hilul splinei, vecinătatea ovarelor, în scrot (adiacent epididimului sau cordonului
spermatic), rar în ficat, peretele colecistului, ovar sau în apropierea creierului.
Suprarenala este constituită din două porţiuni distincte structural, embriologic,
hormonologic şi funcţional: corticosuprarenala şi medulosuprarenala.
Corticosuprarenala (CSR) - reprezintă cortexul glandei suprarenale constituind 5/ 6 din
volumul şi 9/ 10 din greutatea acesteia.
Embriologie: Corticosuprarenala derivă embriologic din epiteliul celomic al
mezonefrosului. În săptămâna a 7-a, corticoadrenalele sunt formate şi diferenţiate iar din luna a
3-a de viaţă intrauterină ele devin funcţionale. Câteva gene care codifică factorii de transcripţie
sunt importante în dezvoltarea şi diferenţierea glandei adrenale. Acestea includ SF-1 și DAX1.
Spre exemplu, mutaţii ale genei DAX1 sunt asociate cu hipoplazia adrenală congenitală.
Vascularizaţie:
Vascularizaţia glandelor suprarenale este particulară, drenajul venos neacompaniind
suportul arterial glandular.
Vascularizaţia arterială, care alături de cea a tiroidei are cel mai mare aport de sânge pe
gram de ţesut (5 ml/ minut) provine din trei sisteme arteriale: superioare, medii şi inferioare
derivate din arterele diafragmatice inferioare, renale şi aortă (3).
Arterele suprarenale superioare în număr de 6-8 emerg separat din arterele frenice
inferioare și pot avea toate aceeași dimensiune sau una din ele poate fi mai mare; artera
suprarenală medie provine din aortă proximal de originea arterei renale și uneori poate lipsi, iar
arterele suprarenale inferioare provin din artera renală, din artera renală accesorie sau din artera
polară superioară. Toate aceste ramuri arteriale se ramifică înainte să penetreze glanda
suprarenală în așa fel încât până la 50-60 arteriole pătrund în capsula suprarenaliană.
Ajunse în parenchim, unele artere se capilarizează, devin sinusoide, radiind între
coloanele zonei fasciculate; altele - arterele lungi - trec prin corticală şi se capilarizează la nivelul
medularei.

189
 Întoarcerea venoasă este asigurată de venele suprarenale, care în dreapta se varsă în vena
cavă inferioară, iar în stânga în vena renală.
Limfaticele formează plexuri situate subcapsular şi medular, care drenează spre
ganglionii lombari şi paraaortici.
Inervaţia e asigurată de fibre ce provin din ganglionul semilunar, nervul splanhic mare şi
nervul frenic, care trimit fibre mielinice preganglionare în medulară, unde fac sinapsă. La
suprafaţa glandei există plexul nervos suprarenal.
Histologia corticosuprarenalei (Fig. 1 și 2) este neomogenă - atât în privinţa formei şi
mărimii celulelor cât şi ca aranjare a acestora într-o textură histologică - ceea ce a permis
descrierea a trei zone disticte, cu individualitate morfologică, enzimatică şi hormonală (3). De la
exterior spre interior aceste zone sunt:
- glomerulară (secretă strict mineralocorticoizi);
- fasciculată (secretă predominant glucocorticoizi);
- reticulată (secretă predominant hormoni sexosteroizi).

Fig. 1 Secțiune prin suprarenală.

Col. HE ob x 4 (colecția Dr. Ancuța Gherghișan)

Fig. 2 Secțiune prin corticosuprarenală.

Col HE obX10 (colecția Dr. Ancuța Gherghișan)

190
 Zona glomerulară – este situată imediat sub capsulă şi este cea mai subţire (reprezintă 10-
15% din cortexul adrenal). Celulele ei dispuse în grămezi înconjurate de fibre reticulare şi de o
reţea capilară sinusoidală amintesc de glomerulii renali (ceea ce explică denumirea acestei zone).
Celulele sunt mici, rotunde sau poliedrice, cu nucleu mic, ovalar, tahicromatic cu 1-2 nucleoni şi
citoplasmă acidofilă, conţinând numeroase mitocondrii, puţine lipide şi un aparat Golgi
juxtanuclear. Raportul citoplasmă/ nucleu este mic.
Zona fasciculată - situată median, reprezintă aproximativ 70-80% din corticală. Celulele
sunt aşezate în cordoane (fascicule) orientate radiar spre capsula glandei ceea ce explică numele
zonei. Celulele sunt mari, clare, poligonale sau alungite, cu nucleu sferic, citoplasmă abundentă,
bogată în incluziuni lipidice, colesterol şi acid ascorbic. Raportul citoplasmă/ nucleu este mare.
Zona reticulată - situată profund în vecinătatea medularei, reprezintă 8-15% din cortex.
Celulele sunt aşezate sub formă de reţea în ochiurile căreia sunt capilare sinusoide. Celulele sunt
mici, oxifile, plate, cu nucleu picnotic şi citoplasmă încărcată cu pigment brun şi granulaţii
lipidice (granule de lipofuscină şi puţine lipide). Raportul citoplasmă/ nucleu este intermediar.
Hormonologie:
Principalii hormoni secretați de cortexul adrenal sunt: mineralocorticoizii,
glucocorticoizii şi androgenii adrenali.
Sinteza steroizilor adrenali (Fig. 3) porneşte de la colesterol iar enzimele
steroidogenetice aparţin familiei citocrom P450 oxigenazei. În mitocondrii, gena CYP11A,
localizată pe cromozomul 15, codifică P450scc, enzima răspunzătoare pentru scindarea lanţului
lateral al colesterolului (4,5,6).
CYP11B1, o genă localizată pe cromozomul 8, codifică P450 c11, o altă enzimă
mitocondrială care mediază 11 hidroxilarea în zona fasciculată şi reticulată. Aceasta reacţie
converteşte 11-deoxicortizolul la cortizol şi 11-deoxicorticosteron (DOC) la corticosteron.
În zona glomerulară, CYP11B2, de asemenea localizată la nivelul cromozomului 8,
codifică enzima P450aldo cunoscută sub denumirea aldosteron sintetază. P450aldo mediază 11β-
hidroxilarea, 18-hidroxilarea şi 18-oxidarea pentru a converti 11 DOC la corticosteron, la 18-
hidroxi corticosteron, şi respectiv la aldosteron.

Fig. 3 Biosinteza steroizilor adrenali

191
 În reticulul endoplasmatic, gena CYP17, localizată pe cromozomul 10, codifică o singură
enzimă, P450c17 care mediază activitatea 17α-hidroxilazei şi activitatea 17, 20-liazei. Tot în
reticulul endoplasmatic, gena CYP21A2 codifică enzima P450c21 care mediază 21-hidroxilarea
atât a progesteronului cât şi a 17-hidroxi progesteronului. Activitatea izomerazei este mediată de
o singură enzimă microzomală non-P450.
Sinteza aldosteronului în zona glomerulară este reglată în principal de sistemul renină-
angiotensină şi potasiu. Zona fasciculată şi zona reticulată produc cortizol, androgeni şi mici
cantități de estrogeni. Aceste zone, unde sinteza hormonală este reglată în principal de ACTH, nu
exprimă CYP11B2 (care codifică P450aldo) şi de aceea nu poate converti 11-DOC la aldosteron.
Sinteza cortizolului începe prin 17-hidroxilarea pregnenolonului de către CYP17 în
interiorul reticulului endoplasmatic pentru a forma 17α-hidroxipregnenolon care este apoi
convertit la 17α-hidroxiprogesteron după conversia dublei legături 5, 6 la dubla legatură 4, 5 de
către 3β-hidroxisteroid dehidrogenază tot la nivelul reticulului endoplasmatic. Următorea etapă
implică 21-hidroxilarea de către CYP21A2 a 17α-hidroxiprogesteronului pentru a forma 11-
deoxicortizol; acest compus este mai departe hidroxilat în interiorul mitocondriei prin 11β-
hidroxilare (CYP11B1) pentru a forma cortizol.
Producerea androgenilor adrenali din pregnenolon și progesteron necesită 17α-hidroxilare
(CYP17). De la nivelul 17α-hidroxipregnenolonului se îndepartează un lanţ lateral cu 2 atomi de
carbon de la C17 prin 17, 20 dezmolaza mitocondrială (CYP17) producând DHEA cu o grupare
keto la C17. DHEA este apoi convertit la DHEA sulfat printr-o sulfokinază reversibilă. Celălalt
androgen adrenal major, androstendionul, provine în principal din DHEA, mediat de CYP17 și
posibil din 17α-hidroxiprogesteron de asemenea prin CYP17. Androstendionul poate fi convertit
la testosteron deşi secreția adrenală a acestui hormon este minimă.

Circulația steroizilor adrenali:

Cortizolul și androgenii adrenali circulă legaţi de proteine plasmatice. Cortizolul se leagă

în principal de corticosteroid binding globulin (CBG, transcortina) şi mai puțin de albumină, în
timp ce androgenii se leagă în principal de albumină. Steroizii legaţi de proteine plasmatice sunt
inactivi. În condiţii bazale, aproximativ 10% din cortizolul circulant este liber, 75% este legat de
CBG şi restul este legat de albumină. CBG este o proteină produsă de ficat și leagă cortizolul cu
mare afinitate. Nivelele CBG sunt crescute în caz de hiperestrogenism (sarcina, contraceptive
orale), hipertiroidism, diabet, anumite boli genetice. Concentrația CBG este scăzută în
deficienţele familiale de CBG, hipotiroidism, stările protein-deficitare cum ar fi bolile hepatice
sau sindromul nefrotic. Albumina are o capacitate mai mare pentru legarea cortizolului decât
CBG dar o afinitate mai mică. În mod normal ea leagă 15% din cortizolul circulant şi această
proporţie creşte atunci când nivelul cortizolului depăşeşte capacitatea de legare a CBG.
Androstendionul, DHEA și DHEA sulfat circulă slab legate de albumină iar testosteronul circulă
legat de o globulină specifică, SHBG.
Aldosteronul se leagă slab de CBG, spre deosebire de steroizii din zona fasciculată. El
circulă legat în special de albumină. Aldosteronul liber reprezintă 30-50% din concentraţia
plasmatică totală (4, 5).

192
 Metabolismul steroizilor adrenali:

Prin metabolizare (catabolism şi conjugare cu grupările glucuronid sau sulfat) la nivelul

ficatului, steroizii adrenali devin inactivi şi creşte solubilitatea lor în apă. 90% din steroizii
metabolizaţi sunt apoi excretaţi de către rinichi.
Cortizolul este mult modificat înainte de excreţia în urină. Mai puțin de 1% din cortizolul
secretat apare în urină neschimbat. La nivelul ficatului, cortizolul este transformat în
dihidrocortizol, apoi în tetracortizol. Tot la nivel hepatic cortizolul este convertit la cortizon
(biologic inactiv) (sub acțiunea enzimei 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza1), iar acesta la
rândul său este transformat în tetracortizon. Tetracortizolul şi tetracortizonul pot fi transformaţi
mai departe formând acizi cortoici. Cortizolul şi cortizonul sunt de asemenea metabolizați la
cortoli și cortolone şi în măsură mai mică prin alte căi. Mai mult de 95% din metaboliții
cortizolului şi cortizonului sunt conjugați la nivelul ficatului cu acid glucuronic şi apoi excretați
în urină.
Metabolismul cortizolului este scăzut la copii şi la vârstici, alterat în bolile cronice de
ficat ducând la excreţia renală scăzută a metaboliţilor cortizolului, fără a modifica însă nivelul
plasmatic al cortizolului care rămâne normal. Hipotiroidismul scade metabolismul şi excreţia
cortizolului în timp ce hipertiroidismul accelerează aceste procese. Clearance-ul cortizolului este
redus în stările de starvaţie şi anorexia nervoasă ca de altfel şi în sarcină (datorită creșterii CBG).
Metabolismul cortizolului la hidrocortizol este crescut în perioada neonatală, în sarcină, în
terapia cu estrogeni şi la pacienţii cu boli de ficat sau boli cronice severe. Metabolismul
cortizolului este de asemenea crescut prin administrarea unor medicamente inductoare ale
enzimelor microzomale hepatice: barbiturice, fenitoină, rifampicină care deși induc modificări
fiziologice minore manifestate prin scăderea 17-hidrocorticosteroizilor urinari sunt importante în
metabolismul glucocorticoizilor sintetici putând determina nivele plasmatice inadecvate ale
acestora datorită creşterii clearance-ului și metabolismului (4, 5, 6).
Metabolismul androgenilor adrenali constă din degradare şi inactivare sau în conversia
periferică a acestor androgeni slabi în derivați mai potenți: testosteron și dihidrotestosteron.
DHEA este transformat în DHEAS în interiorul glandei adrenale, la nivelul ficatului și
rinichiului. Deși DHEAS poate fi excretat fără alte modificări, atât DHEA cât şi DHEAS sunt
metabolizaţi la derivați 7α şi 16α hidroxilați dar şi prin 17β reducere la androstendiol şi derivatul
lui sulfat. Androstendionul este convertit la testosteron, la etiocolanolone sau androsteron care
pot fi convertiți mai departe la etiocolandiol și respectiv androstandiol. Testosteronul este
transformat în dihidrotestosteron în ţesuturi androgen sensibile (sub acțiunea 5β reductazei) care
poate fi la rândul său metabolizat la androstendiol. Acești metaboliţi ai androgenilor sunt
conjugaţi ca derivați glucuronici sau sulfați şi excretaţi în urină.
Aldosteronul are un timp de înjumătăţire scurt (15-20 minute) şi este rapid inactivat în
ficat cu formarea de tetrahidroaldosteron. Aldosteron-18-glucuronidul se formează în rinichi şi
reprezintă 5-10% din aldosteronul secretat (4,5).

Acţiunile hormonilor corticosuprarenali:

Acţiunile glucocorticoizilor: Efectele biologice principale ale hormonilor

glucocorticoizi se exercită asupra metabolismului glucidic, lipidic şi protidic. Glucocorticoizii se
leagă de receptorii citosolici ai celulelor ţintă, complexul hormon-receptor pătrunzând apoi în
nucleu unde activează anumite gene şi astfel stimulează sinteza unor proteine specifice. Sinteza

193
de proteine și ARN este stimulată la nivelul ficatului în timp ce acţiunile catabolice sunt
manifeste la nivelul muşchilor, oaselor, ţesutului conjunctiv şi limfatic (5,6).
Efectele asupra metabolismului glucidic: glucocorticoizii cresc gluconeogeneza hepatică
prin stimularea enzimelor gluconeogenezei, prin creşterea răspunsului hepatic la acţiunea
gluconeogenetică a glucagonului, prin creşterea substratului (din ţesuturile periferice, în special
mușchi) pentru gluconeogeneză. Glucocorticoizii de asemenea cresc glicogenogeneza hepatică
prin stimularea glicogensintetazei şi în măsură mai mică prin inhibiţia glicogenolizei. Aceste
efecte sunt insulin dependente. În acelaşi timp, glucocorticoizii inhibă captarea glucozei în
mușchi şi țesutul adipos putând determina în acest fel creşterea secreţiei de insulină în stări cu
exces cronic de glucocorticoizi.
Efecte asupra ţesutului adipos: glucocorticoizii determină stimularea directă a lipolizei
cu eliberarea de glicerol şi acizi grași liberi dar şi o creştere indirectă a lipolizei prin scăderea
captării glucozei şi creşterea acţiunii lipolitice a altor hormoni. Deşi glucocorticoizii sunt
hormoni lipolitici, creşterea depozitului adipos (la nivelul feţei, regiune cervicală, trunchi,
abdomen cu subţierea extremităților) apare în excesul de glucocorticoizi ca urmare a
hiperinsulinemiei şi distribuţiei receptorilor insulinici.
Efecte asupra ţesutului conjunctiv: excesul de glucocorticoizi inhibă fibroblastele,
determină pierderea de colagen şi tesut conjunctiv.
Efecte asupra ţesutului osos: rolul glucocorticoizilor în metabolismul osos și homeostazia
calciului nu este complet cunoscut. Glucocorticoizii inhibă formarea osoasă prin scăderea
proliferării celulare şi a sintezei de ARN, proteine, colagen, hialuronat și stimulează resorbţia
osoasă prin activarea căii ligand/RANK/osteoprotegerină. Glucocorticoizii cresc de asemenea
osteoliza prin potenţarea acţiunii proresorptive a PTH-ului şi 1,25 (OH)2D3 asupra osului. În mod
cronic, glucocorticoizii determină deficit de masă osoasă prin scăderea formării osoase.
Efecte asupra metabolismului calciului: Glucocorticoizii scad absorbţia intestinală a
calciului (prin antagonismul acţiunii 1,25 (OH)2D3 la nivelul intestinului) determinând o creştere
secundară a PTH pentru a menţine nivelul calcemiei în limite normale dar determină şi o
stimulare directă a eliberării de PTH.
Efecte asupra creşterii: Glucocorticoizii în exces inhibă creşterea la copii prin efect
direct asupra osului dar şi prin scăderea concentraţiei de GH și IGF1.
Efecte hematologice: Administrarea de glucocorticoizi crește numărul PMN prin
stimularea eliberării lor din măduva osoasă, creşterea timpului de viaţă al PMN şi scăderea
migrării PMN din compartimentul vascular. Glucocorticoizii scad numărul limfocitelor,
monocitelor şi eozinofilelor prin creşterea migrării lor din circulaţie. Ei scad de asemenea
producerea de limfocite și au efecte antiinflamatorii.
Efecte imunologice: Glucocorticoizii inhibă fosfolipaza A2, enzima cheie implicată în
sinteza prostaglandinelor. De asemenea, alterează eliberarea IL-1, procesarea antigenelor,
producerea de anticorpi.
Efecte cardiovasculare: glucocorticoizii cresc debitul bătaie al cordului şi tonusul
vascular periferic, posibil prin creşterea efectului altor vasoconstrictoare (catecolamine). Ei
reglează de asemenea expresia receptorilor adrenergici şi pot determina hipertensiune arterială
independent de efectul mineralocorticoid. Glucocorticoizii reglează substratul reninei,
precursorul angiotensinei 1.
Efecte renale: glucocorticoizii influentează balanța hidroelectolitică fie prin acţiune pe
receptorul mineralocorticoid (retenţie de Na, hipokalemie, hipertensiune arterială), fie prin
acţiune pe receptorul glucocorticoid (creşterea filtrării glomerulare datorită creşterii debitului
cardiac sau datorită efectelor renale directe pe retenţia de apă şi sare).

194
 Efecte nervos centrale: Excesul de glucocorticoizi induce iniţial euforie iar expunerea
prelungită la excesul de glucocorticoizi poate determina iritabilitate, labilitate emoţională,
depresie. Mai puţin întalnite sunt comportamentul maniac sau hiperkinetic. Psihoza poate apărea
în special la pacienţii cu boală bipolară coexistentă.
Efecte asupra sistemului digestiv: glucocorticoizii pot determina ulcer peptic, riscul
crescând considerabil atunci când sunt adăugate antiinflamatoare nonsteroidiene.
Efecte oftalmologice: glucocorticoizii în exces cresc presiunea intraoculară la pacienţii cu
glaucom cu unghi deschis şi pot determina cataractă şi corioretinopatie seroasă centrală.
Efecte asupra altor hormoni: Excesul de glucocorticoizi inhibă sinteza, eliberarea şi
răspunsul TSH la TRH. De asemenea, glucocorticoizii în exces determină o scădere a tiroxine
binding globulin și T4 total este la limita inferioară a normalului cu free T4 normal. Excesul de
glucocorticoizi scade conversia T4 la T3 și creşte conversia la reverse T3. În ciuda acestor
modificări, manifestările de hipotiroidism nu sunt evidente. Glucocorticoizii inhibă totodată
secreţia de gonadotropi determinând scăderea nivelului de testosteron la bărbaţi și anovulație cu
amenoree la femeie.
Acţiunile androgenilor adrenali se manifestă predominant asupra sexualizării, hormonii
realizând la pubertare pubarha sau adrenarha. De asemenea, hormonii androgeni au efecte
anabolice proteice stimulând sinteza proteică, osteogeneza şi dezvoltarea masei somatice precum
şi glicogenogeneza hepatică. Au acţiune tonică şi stenică pe sistemul nervos central şi exercită o
puternică acţiune trofică generală (5,6).
Acţiunile biologice principale ale mineralocorticoizilor se exercită asupra eliminărilor
urinare de apă, Na+, Cl- şi K+. Aldosteronul scade eliminarea renală de Na+ prin creşterea
reabsorbţiei sale la nivelul tubului contort distal, proces însoţit de retenţia consecutivă de Cl- şi
totodată creşte eliminarea urinară de K+ şi H+. Reabsorbţia crescută de NaCl determină
reabsorbţia excesivă a apei, cu retenţie hidrosalină în sectorul extracelular. Mineralocorticoizii
favorizează resorbţia Na+ şi schimbul cu K+ şi la nivelul epiteliului glandelor salivare, a
glandelor sudoripare şi al celulelor epiteliale din tractul gastrointestinal. De asemenea,
aldosteronul creşte excreţia renală şi intestinală de magneziu (5).
Dintre hormonii mineralcorticoizi, 18-hidroxicorticosteronul are acţiune slabă,
deoxicorticosteronul exercită acţiuni mai puternice, iar aldosteronul este cel mai activ.

Reglarea secreţiei de corticosteroizi:

Reglarea secreţiei de glucocorticoizi depinde strict de ACTH atât în condiţii bazale cât şi
după stresuri. ACTH este hormonul trofic al zonei fasciculate şi reticulate şi reglatorul major al
producției de cortizol şi androgeni adrenali, deşi alți factori produşi în interiorul glandei adrenale
incluzând neurotransmițători, neuropeptide, oxidul nitric joacă de asemenea un rol. ACTH este
reglat de hipotalamus şi sistemul nervos central prin neurotransmiţători, CRH, AVP
(vasopresina). ACTH se leagă cu mare afinitate de receptorii membranari determinând activarea
adenililciclazei și crescând adenozin monofosfatul ciclic care activează fosfoproteinkinaze
intracelulare, inclusiv StAR.
Se descriu trei mecanisme neuroendocrine de control: 1) secreţia episodică și ritmul
circadian al ACTH-ului; 2) răspunsul la stres al axei hipotalamus-hipofiză-adrenală; 3) inhibiţia
prin feedback a secreției de ACTH de către cortizol (4,5,6).
Ritmul circadian este impus de secreţia episodică fiind rezultatul controlului sistemului
nervos central care reglează numărul şi magnitudinea episoadelor secretorii de CRH şi ACTH.

195
Secreţia de cortizol este scăzută seara târziu şi continuă să scadă în primele ore de somn, moment
în care cortizolul plasmatic poate fi nedetectabil. În timpul orelor 3-5 de somn există o creştere a
secreţiei de cortizol dar episoadele secretorii majore încep în orele 6-8 de somn şi apoi încep să
scadă pe măsură ce se instalează starea de trezire. Aproape jumătate din secreţia zilnică de
cortizol se secretă în această perioadă. Secreţia de cortizol scade apoi gradual pe parcursul zilei.
Alterările ritmului circadian sunt produse de modificări ale expunerii la lumină şi ale
timpilor de alimentaţie precum şi de diverse condiţii patologice: stresuri fizice şi psihice,
tulburări ale sistemului nervos central şi hipofizei, sindrom Cushing, boli hepatice, insuficienţa
renală cronică, alcoolismul.
Raspunsul la stres: ACTH și cortizolul cresc la câteva minute după instalarea unui stres
cum ar fi chirurgia, hipoglicemia şi acest răspuns aboleşte ritmul circadian dacă stresul este
prelungit. Răspunsul la stres îşi are originea în sistemul nervos central. Răspunsul la stres al
ACTH-ului şi cortizolului este abolit prin administrarea unor doze mari de glucocorticoizi şi în
sindromul Cushing; responsivitatea secreţiei de ACTH este de asemenea crescută după
adrenalectomie.
Inhibiția prin feedback: Mecanismul principal de menţinere a nivelului normal al
cortizolului plasmatic este inhibiţia prin feedback exercitată de cortizol pe secreţia de ACTH şi
CRH. Inhibiţia prin feedback exercitată de glucocorticoizi are loc la nivel hipotalamic şi
hipofizar și este de două tipuri: rapidă și întârziată.
Inhibiţia rapidă depinde de rata de creştere a glucocorticoizilor, nu şi de doza
administrată. Aceasta fază este rapidă (se realizează în decurs de câteva minute) şi tranzitorie
(durează mai puțin de 10 minute) sugerând mediere printr-un mecanism receptor glucocorticoid
noncitosolic. Inhibiţia întarziată este dependentă de doză şi de timp.
Producția de androgeni adrenali la adulţi este de asemenea reglată de ACTH; atât DHEA
cât şi androstendionul au periodicitate circadiană în relaţie cu ACTH-ul şi cortizolul.
Concentrațiile de DHEA și androstendion cresc rapid prin administrarea de ACTH şi sunt
supresate prin administrarea de glucocorticoizi. DHEA sulfat nu are un ritm diurn datorită
clearance-ului metabolic scăzut.
Reglarea secreţiei de mineralocorticoizi se realizează prin mecanisme multiple, diferite
de cele care controlează secreţia glucocorticoizilor. Aceste mecanisme sunt reprezentate major de
sistemul renină-angiotensină şi variaţiile concentraţiei plasmatice ale Na+ şi K+ şi minor de către
ACTH.
Stimulii secreţiei de aldosteron sunt reprezentaţi de scăderea volumului lichidelor
extracelulare şi a volemiei sau scăderea concentraţiei NaCl în lichidul tubular ajuns în nefronul
distal. Aceşti stimuli acţionează pe celulele maculei densa şi determină descărcări de renină din
celulele juxtaglomerulare renale. Renina acţionează asupra angiotensinogenului convertindu-l în
angiotensină I iar pe aceasta acţionează enzima de conversie care generează angiotensina II.
Angiotensina II este cel mai puternic vasoconstrictor natural şi stimulator al secreţiei de
aldosteron.
Variaţiile concentraţiilor plasmatice ale Na+ şi K+ influenţează secreţia aldosteronului.
Astfel hiponatremia şi hiperpotasemia cresc secreţia de aldosteron.
Rolul stimulator al ACTH-ului asupra secrecţiei de aldosteron este minim în comparaţie
cu intervenţia ACTH-ului asupra secreţiei de cortizol sau androgenilor adrenali.

196
 SINDROMUL CUSHING

Sindromul Cushing reprezintă expresia clinică a hiperfuncţiei corticosuprarenale. În

această asociere patologică, nu toate zonele sunt interesate în mod egal, în general accentul
căzând asupra fasciculatei, determinând un tablou clinic explicat în special de excesul de
glucocorticoizi.
Sindromul Cushing este definit de totalitatea manifestărilor clinico-paraclinice, viscero-
metabolice şi endocrine determinate de excesul de glucocorticoizi, indiferent de etiologia sau
sursa acestora.
Cea mai frecventă cauză este forma iatrogenă, datorată administrării exogene de
glucocorticoizi în doze farmacologice, cu scop terapeutic, date fiind efectele lor antiinflamatorii
şi imunosupresoare (5).

Etiopatogenic se descriu (7):

1. Forme independente de ACTH:

- tumori benigne sau maligne de corticosuprarenală (sindrom Cushing) - 15-20% din
cazuri.
- hiperplazia adrenală ACTH-independentă, care poate fi micronodulară sau
macronodulară.
- formele familiale care cuprind o serie de sindroame genetice, cum ar fi:
 Sindromul McCune-Albright;
 Displazia adrenală nodulară primară pigmentară (PPNAD = primary pigmented
nodular adrenal dysplasia) care se întâlnește în cadrul complexului Carney (8);
- sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi.
2. Forme dependente de ACTH:
- leziune hipofizară prin adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) -
70% din cazuri;
- leziune hipotalamică cu hipersecreţie de CRH şi consecutiv de ACTH (sindrom Ițenko -
Cushing) - foarte rar, controversat;
- leziune paraneoplazică cu secreţie ectopică de ACTH în: tumori bronşice, timice,
gastrice, pancreatice (15% din cazuri) sau/ şi secreţie de CRH ectopic: tumori intestinale,
pancreatice, hepatice;
- iatrogen prin ACTH exogen;
- sindromul pseudoCushing alcoolic;
- hipercortizolismul din depresiunea nervoasă endogenă;
- hipercorticism reactiv.
În cazul tumorii corticosuprarenale hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia CRH
şi/ sau ACTH se produce hipoplazia până la atrofia adrenalei controlaterale. În formele
dependente de ACTH, apare o hiperplazie corticosuprarenală bilaterală iniţial difuză dar care, în
condiţiile unei stimulări crescute cronice cu ACTH se poate transforma în hiperplazie
micronodulară apoi macronodulară, situaţie în care secreţia corticosuprarenalei devine autonomă.

197
Tabloul clinic:
Manifestările clinice ale sindromului Cushing sunt reprezentate în Tabel 1:

Tabel 1. Manifestări clinice în sindromul Cushing -

adaptat după Carroll Ty B et al, (2011)
Trăsături Prevalența (%)
Generale
Obezitate centripetă 79 – 97
Hipertensiune arterială 74 – 87
Cefalee 0 - 47
Edeme 28 - 60
Tegumente şi mucoase
Facies pletoric 50 – 94
Hirsutism 64 – 81
Acnee, seboree 26 – 80
Striuri violacei 51 – 71
Infecţii fungice superficiale
Sindrom hemoragipar
Hiperpigmentaţie
Neuropsihice 31 - 86
Labilitate emoţională
Euforie
Depresie
Psihoze
Declin cognitiv, tulburări de memorie
Disfuncţii gonadale
Tulburări menstruale (oligomenoree, amenoree) 55 – 80
Disfuncţie erectilă 55 – 80
Infertilitate
Musculo — scheletale
Slăbiciune musculară 29 – 90
DMO scăzută, osteoporoză, fracturi de fragilitate 40 – 80
Dureri lombare 40 - 65
Metabolice 30 - 90
Toleranţă inadecvata la glucoză
Diabet zaharat 15 - 19
Litiază renală 10 - 44
Poliurie, polidipsie
Diverse 0 - 21
Dureri abdominale 0 - 33
Exoftalmie

Tabloul clinic este consecinţa acţiunilor viscero-metabolice ale cortizolului în exces.

Excesul de cortizol are efecte aproape asupra fiecărui ţesut, de aceea semnele şi simptomele
clinice în sindromul Cushing sunt foarte variate, manifestările clinice depinzând însă de durata
de evoluţie, intensitatea hipercortizolismului și forma etiopatogenică.

198
 Semnele şi simptomele caracteristice sunt (5,9):
 Adipozitate cu distribuţie caracteristică facio-tronculară: facies în ―lună plină‖, panicul
adipos interscapular superior (ceafă de bizon), adipomastie, gropi supra- şi infraclaviculare
pline, abdomen etalat, voluminos; în contrast cu adipozitatea tronculară sunt membrele care
pierzând grăsimea apar subţiate, aspectul general al bolnavului fiind de ―cartof pe scobitori‖
(Fig. 4).

Fig. 4 Aspect fenotipic de sindrom Cushing

 La nivelul tegumentelor apar:

- striuri roz-violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, şolduri, fese, faţa internă a
braţelor şi coapselor, sâni, axilă; la palpare dau impresia unei pierderi de substanţă
(Fig. 5).

199
 Fig. 5 Vergeturi în Sindromul Cushing

- ulceraţii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide, hiperpigmentate;

- echimoze şi sufuziuni sangvine produse cu uşurinţă;
- varicozităţi ale vaselor superficiale pe pomeţi, bărbie; faţa are aspect pletoric,
congestiv;
- acnee, seboree, alopecie.
 Pilozitatea - hirsutism, alopecie temporală.
 Tulburări musculare - caracteristică este diminuarea maselor musculare interesând membrele,
însoţită de scăderea forţei musculare.
 Tulburările osteoarticulare - Scăderea densităţii minerale osoase şi mai ales riscul crescut de
fracturi osteoporotice (care este crescut şi de miopatia proximală şi sarcopenia caracteristice
excesului de cortizol) apar frecvent, în special când se asociază alţi factori de risc cum ar fi
deprivarea estrogenică. Complicaţiile redutabile, cum ar fi necroza aseptică de cap femural
apar rar în formele endogene, fiind mai des întâlnite în sindromului Cushing iatrogen.
La tabloul clinic se pot asocia (5):
- tulburări pulmonare: hemoptizie, infecții pulmonare;
-tulburări cardiovasculare: hipertensiune arterială, angină pectorală, insuficienţă cardiacă,
accidente vasculare, sindrom hemoragipar; excesul de cortizol se asociază şi cu o creştere a
incidenţei evenimentelor tromboembolice şi cu un status de hipercoagulabilitate.
- tulburări digestive: ulcer gastric sau duodenal;
- tulburări renale: litiază renală, infecţii urinare;
- tulburări neuro-psihice: în formele severă cu osteoporoză, cu fracturi şi tasări vertebrale,
apare sindrom de compresie medulară; modificările psihice sunt variate de la labilitate
emoţională şi afectivă la anxietate, depresie, suicid.
Tulburările endocrine care se pot asocia hipercorticismului sunt:
 insuficienţa tiroidiană (cortizolul în exces inhibă prin feed-back negativ nespecific TSH-ul).
 diabet sterolic cu evoluţie spre diabet zaharat prin epuizarea rezervelor pancreatice.

200
 tulburări de dinamică sexuală la bărbat și tulburări de ciclu menstrual până la amenoree la
femeie (cortizolul în exces inhibă gonadotropii).
Hipercorticismul instalat la copil determină tulburări de creştere şi sexualizare.
La început creşterea se accentuează pentru ca în final aceasta să se încheie precoce,
ducând la hipotrofie staturală (prin inhibarea GH şi grăbirea maturării cartilajelor de creştere). La
băiat se instalează pseudopubertatea precoce izosexuală, iar la fetiţe, impregnarea cu steroizi
duce la pseudopubertate precoce heterosexuală.

Investigaţii paraclinice:

Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este necesară parcurgerea mai multor
etape (9):
1. Testele de screening – își propun documentarea hipersecreției de glucocorticoizi și
verificarea ritmului circadian de secreție al acestora și se realizează prin:
 Dozarea cortizolului liber urinar, cel puțin două măsurători;
 Dozarea cortizolului salivar (cel puţin două măsurători) şi/ sau seric dimineaţa la ora
8 şi seara la ora 23.
Dacă valorile sunt normale şi totuşi suspiciunea există se recomandă reevaluarea
pacientului peste 6 luni.
Testele de screening sunt indicate în cazul:
➢ Pacienţilor care dezvoltă anumite trăsături clinice, care sunt neobişnuite vârstei lor
(HTA, osteoporoză, etc.);
 Pacienţilor care prezintă semne şi simptome caracteristice hipercortizolismului,
multiple şi progresive (echimoze cu uşurinţă, facies pletoric, miopatie, vergeturi);
 Copiilor cu creştere în greutate şi scăderea vitezei de creştere în înălţime;
 Pacienților cu incidentaloame adrenale;
2. Testul diagnostic care confirmă sau infirmă diagnosticul de sindrom Cushing este
testul de inhibiție cu Dexametazonă 1mg overnight (seara la ora 23) cu interpretare
similară testului de inhibiție cu Dexametazonă în doză mică: 2mg x 2 zile (acesta
având o specificitate mai bună decât testul de inhibiţie cu 1mg overnight).
La indivizii normali, administrarea unei doze farmacologice de dexametazonă determină
supresia secreţiei de cortizol sub 1,8 µg/ d1 (50 nmo1/1). La pacienţii cu sindrom Cushing
endogen, indiferent de etiologia acestuia, secreţia de cortizol nu se supresează după dozele mici
(1mg overnight sau 2mg x 2 zile) de glucocorticoizi sintetici administraţi.
Pentru a exclude sindromul Cushing trebuie ca valoarea cortizolului plasmatic să scadă
sub 5 µg/ d1 (138 sau <140nmo1/ 1).
3. Teste pentru încadrare în forma etiopatogenică:
În următoarea etapă a diagnosticului trebuie efectuate teste pentru stabilirea formei
etiopatogenice a sindromului Cushing:
 Dozarea ACTH-ului plasmatic, care va diferenţia formele de Cushing ACTH-
dependente de cele ACTH-independente;
 Teste pentru diagnosticul diferenţial al formelor ACTH-dependente:

201
 - Testul de inhibiţie cu dexametazonă în doză mare: 8mg x 2 care se utiliza
tradiţional, dar care are o acurateţe diagnostică de 70-80%;

-Testul la CRH, bazat pe faptul că adenoamele hipofizare secretante de ACTH îşi

păstrează capacitatea de a răspunde la CRH, spre deosebire de tumorile cu
secreţie ectopică de ACTH care nu au receptori;

- Cateterizarea bilaterală a sinusului pietros inferior cu dozarea ACTH după

stimularea cu CRH, reprezintă metoda de elecţie în diferenţierea formelor de
sindrom Cushing ACTH-depende hipofizare de cele ectopice.

4. Testele imagistice:
În boala Cushing explorarea imagistică de elecţie este rezonanţa magnetică nucleară
(RMN) cu substanţă de contrast (gadolinium), metodă superioară examenului computer-
tomografic (CT) în identificarea adenomului hipofizar.
În situaţia unei suspiciuni de secreţie ectopică de ACTH, evaluarea imagistică implică:
CT, RMN, PET-CT (computer tomografie cu emisie de protoni) şi în cazuri selecţionate
bronhoscopii, endoscopii sau metode înalt performante ca Octreoscan - scintigrafia cu analogii
de somatostatin (111In-pentreotide), FDG PET/ CT, GaDotatoc PET/ CT.
Procedurile imagistice disponibile pentru explorarea leziunilor adrenale cuprind:
ecografia, tomografia computerizată (Fig. 6-9) şi RMN.
Evaluarea imagistică funcţională a patologiei adrenale presupune: scintigrafia cu iod-
colesterol şi PET, iar în cazuri selecţionate evaluarea poate necesita completarea cu arteriografii
şi biopsie ghidată tomografic.

Fig. 6 Aspect computer tomografic de adenom suprarenal în cadrul unui sindrom Cushing
(colecția Dr. Dan Hortopan)

202
 Fig. 7 Aspect computer tomografic de carcinom suprarenal
(colecția Dr. Anda Dumitrașcu)

Fig. 8 Aspect computer tomografic de hiperplazie adrenală bilaterală în cadrul unei boli
Cushing (colecția Dr. Anda Dumitrașcu)

Fig. 9 Aspect computer tomografic de calcificare suprarenală

(colecția Dr. Anda Dumitrașcu)

203
 5. Investigaţii adjuvante:
 Hemoleucograma: hemoglobină de regulă normală, dar uneori policitemie;
leucocitele ca număr pot fi normale, dar cu formulă leucocitară modificată, cu
scăderea limfocitelor şi a eozinofilelor; trombocitele sunt crescute;
 Ionograma nu este de regulă modificată, dar apariţia hipokaliemiei, datorată
hipersecreţiei excesive de glucocorticoizi, sugerează diagnosticul de sindrom
Cushing prin secreţie ectopică de ACTH sau carcinom adrenocortical; totodată
poate apărea hipercalcemia;
 Glicemia a jeun poate fi crescută; diabetul zaharat şi toleranţa inadecvată la
glucoză apar ca o consecinţă a insulinorezistenței şi hiperinsulinismului induse de
excesul de glucocorticoizi;
 Lipidograma poate releva creșterea lipemiei și colesterolului;
 Investigarea metabolismului proteic relevă creșterea ureei și creatininei.
Diagnosticul pozitiv: sugerat de clinică este confirmat de testele de supresie şi
investigaţiile imagistice.
Diagnosticul diferenţial:
Hipercorticism reactiv – la sportivi, obezi, sarcină.
Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia endogenă, anorexia nervosa.
Alte entităţi: obezitate, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, astenia musculară,
osteoporoza, hirsutismul, tulburările menstruale.
Diagnostic etiologic al sindromului Cushing (9):
I – Forme independente de ACTH:
1. Tumora adrenală se caracterizează prin:
 Evoluţie relativ rapidă
 Cortizol plasmatic excesiv crescut, cu ritm circadian inversat
 Androgeni plasmatici crescuţi
 Posibil aldosteron crescut
 ACTH scăzut
 Răspuns negativ la testele dinamice: DXM 8mgx2 - cortizolul plasmatic nu scade sub 50%
din valoarea iniţială
 Examen CT: tumora adrenală unilaterală cu atrofia adrenalei controlaterale.
2. Displazia micronodulară adrenocorticală bilaterală – forma familială (Carney) sau
sporadică):
 Răspuns negativ la teste dinamice: DXM 8mgx2
 ACTH scăzut
 Examen CT: adrenale hipertrofiate bilateral
 În formă familială: tumori mezenchimale (mixoame atriale), pete pigmentare cutanate,
tumori ale nervilor periferici, alte tumori: de sân, testiculare, adenoame hipofizare secretante
de GH, etc.
3. Sindrom Cushing iatrogen:
 Anamneză
 Examen CT: adrenalele atrofiate
 Cortisol plasmatic scăzut, ACTH supresat în contrast cu aspectul clinic

204
 II Forme dependente de ACTH:
1. Boala Cushing:
 Debut insidios, cu valori nu foarte mari ale TA, rar sindrom tumoral hipofizar
 Cortizol plasmatic crescut, cu ritm absent sau păstrat
 Androgeni plasmatici crescuţi
 Aldosteron mai puţin crescut
 Răspuns pozitiv la probe dinamice: DXM 8mgx2 - cortizolul plasmatic scade cu peste 50%
din valoarea inițială)
 Examen CT: microadenom hipofizar şi hiperplazie adrenală bilaterală
2. Sindromul secreţiei ectopice de ACTH:
 Evoluţie rapidă – cu hiperpigmentare, astenie, HTA; pregnantă este simptomatologia tumorii
 ACTH excesiv, uneori cu forme de tip big-ACTH (rezultate din fragmentarea incompletă a
POMC din tumori)
 Alcaloză hipokalemică
 Răspuns negativ la probe dinamice: DXM 8mgX2 (5% pozitiv)
3. ACTH exogen – anamneză
4. Hipercorticismul reactiv:
 Semne clinice minore
 Cortizol plasmatic moderat crescut cu ritm circadian păstrat
 Răspuns pozitiv la supresia la Dexametazonă overnight.
5. Hipercortizolismul din depresia endogenă:
 Clinic semne minore
 Cortizol plasmatic crescut
 Ritmul circadian al cortizolului poate fi păstrat sau pierdut
 Răspunsul la proba de supresie poate fi negativ
 Răspuns normal al cortizolului la hipoglicemia indusă de insulină
 Răspuns scăzut al ACTH-ului la stimularea cu CRH (corticotrofele răspund adecvat la
feedback-ul nivelurilor crescute de cortizol)
 Toate anomaliile dispar după vindecarea depresiei fără insuficienţă tranzitorie a axului.
6. PseudoCushing alcoolic:
 Aspect clinic de Cushing la un pacient consumator cronic de etanol
 Creşterea nivelului plasmatic şi urinar al steroizilor adrenali
 Pierderea ritmului circadian al cortizolului
 Răspuns negativ la proba de supresie

Evoluţie – în lipsa tratamentului radical evoluţia este spre agravare şi deces.

Complicaţii:
- miopatia cortizolică
- osteoporoza cu fracturi
- cardiovasculare: accidente vasculare, boală coronară, insuficienţă cardiacă
- ulcer gastro-duodenal
- litiază renală
- psihosindrom
- diabet sterolic
- tromboembolice

205
 - infecţii
- amenoree, infertilitate
Tratamentul sindromului Cushing - are următoarele obiective:
- îndepărtarea sursei de secreţie excesivă a cortizolului;
- restaurarea ritmului circadian de secreţie al cortizolului şi ACTH-ului şi asigurarea unei
funcţionalităţi normale a axei hipotalamo-hipofizo-adrenale;
- corectarea anomaliilor metabolice şi controlul complicaţiilor cardiovasculare datorate
expunerii la excesul de cortizol;
- creşterea calităţii vieţii pacienţilor.
Metodele prin care putem atinge aceste obiective sunt:
- Chirurgicale;
- Radioterapeutice,
- Medicamentoase, iar individualizarea acestora se face în raport cu forma etiopatogenică.
1. Terapia chirurgicală
a. Hipofizară: adenomectomia selectivă hipofizară transfenoidală este terapia de elecţie a
bolii Cushing. Conform Consensului Internaţional din 2008, se consideră că un nivel matinal
postoperator, persistent al cortizolului sub 2µg/ dl (~ 50nmol/ l) se asociază cu remisiune şi o rată
scăzută, de aproximativ 10%, de recidivă la 10 ani. Un nivel persistent al cortizolului de peste
5µg/ d1 (-140nmol/ l) timp de până la 6 săptămâni necesită reevaluare (10).
Alternativele terapeutice în cazul recidivei sau persistenţei bolii după intervenţia
chirurgicală sunt: repetarea chirurgiei, iradierea hipofizară, adrenalectomie bilaterală sau terapie
medicamentoasă adrenolitică.
b. Adrenală:
- Adrenalectomia unilaterală este terapia de elecţie în cadrul tumorilor adrenale (Fig. 10
a,b). În perioada postoperatorie, datorită faptului că adrenala controlaterală este supresată, ca
urmare a inhibării ACTH -ului de către glucocorticoizii secretaţi în exces de către tumoră, se
instalează un status de insuficienţă adrenală ce necesită substituţie glucocorticoidă pre, intra- şi
postoperator (5).
- Adrenalectomia bilaterală reprezintă metoda terapeutică de elecţie în hiperplazia
adrenală bilaterală (Fig. 11 a,b) ACTH-independentă şi, înaintea dezvoltării tehnicii chirurgicale
hipofizare era o metodă eficace în terapia bolii Cushing.
Complicaţiile adrenalectomiei bilaterale pentru boala Cushing sunt reprezentate de:
- persistenţa şi/ sau recidiva hipercortizolismului;
- insuficienţa adrenală cronică necesitând terapie de substituţie;
- sindromul Nelson - creşterea adenomului hipofizar cu transformarea lui într-un
macroadenom cu expansiune supraselară, manifestat clinic prin sindrom de chiasmă optică,
hiperpigmentare şi insuficienţă corticosuprarenală cronică. Iradierea hipofizară poate preveni
apariţia sa (5).

206
 Fig. 10 a,b Aspect macroscopic de adenom corticosuprarenal –
piesa operatorie (a) și secțiune prin piesă (b) (colecția Dr. Sorin Păun)

Fig. 11 a,b Aspect macroscopic de hiperplazie corticosuprarenală –

piesa operatorie (a) și secțiune prin piesă (b) (colecția Dr. Sorin Păun)

207
 2. Iradierea - Radioterapia hipofizară convenţională, reprezintă în prezent o a doua
alternativă terapeutică în managementul bolii Cushing, cu rate de remisiune cuprinse între 83%,
în medie 50-60% la 3-5 ani.
Atât după chirurgie, cât şi după iradierea hipofizară, pacienţii trebuie reevaluaţi pentru
eventualul hipopituitarism asociat acestor proceduri terapeutice (10).
3. Terapia medicamentoasă
- Inhibitorii de steroidogeneză pot fi eficace în controlarea hipercortizolismului, dar fără a
controla tumora sau a restabili funcţionalitatea normală a axului hipotalamo-hipofizo-adrenal.
Dintre aceştia metiraponul şi ketoconazolul sunt mai eficace şi mai bine tolerați faţă de
aminoglutetimid.
Metiraponul inhibă 11 β-hidroxilaza şi poate avea ca reacţii adverse hipokaliemie, edeme,
hipertensiune, efecte adverse gastrointestinale.
Ketoconazolul este un derivat de imidazol cu activitate antifungică, extrem de eficient în
terapia hipercortizolismului. În cursul terapiei cu ketoconazol, trebuie monitorizată funcţia
hepatică, datorită riscului de citoliză. Alte reacţii adverse includ: efecte gastrointestinale, prurit,
rush, ginecomastie. Se începe cu o doză de 200-400 mg/ zi, cu creştere progresivă, doza maximă
fiind de 1200 mg/ zi.
- Mitotanul (o,p'-DDD) este un agent terapeutic cu efecte adrenolitice, care controlează eficient
hipercortizolismul, dar al cărui efect se instalează lent și care asociază importante reacții adverse
digestive, neurologice (ataxie, astenie), dislipidemie, insuficiența adrenală. Medicația se
administrează sub controlul atent al mitotanemiei.
- Recent a fost aprobat în tratamentul bolii Cushing un nou agent terapeutic, Pasireotidul, un
analog de somatostatin, cu spectru larg, cu afinitate de legare pentru subtipurile 1,2,3 şi 5 de
receptori de somatostatin, care se anunţă a avea efecte promiţătoare anti-tumorale în boala
Cushing (11);
- Agoniştii dopaminergici (Cabergolina) pot fi uneori o alternativă terapeutică.

Tratamentul sindromului de secreție ectopică de ACTH:

Tumorile cu secreţie ectopică de ACTH reprezintă o categorie aparte de afecțiuni, a căror

abordare terapeutică trebuie să fie rezultatul colaborării unei echipe multidisciplinare, alcătuită
din endocrinolog, oncolog, chirurg, anatomo-patolog, radioterapeut, specialist de medicină
nucleară.
Terapia de primă intenţie este chirurgia, cu extirparea tumorii de bază, cu scop curativ. De
multe ori acest lucru nu este posibil (lipsa localizării, stadii avansate, etc.).
Terapii alternative pentru tumora de bază sunt: radioterapia, ablaţia prin radiofrecvenţă şi
chemoembolizarea pentru controlul determinărilor secundare, sau terapii sistemice,
chimioterapie, terapie cu analogi de somatostatin în tumorile neuroendocrine bine şi moderat
diferenţiate, terapie cu interferon .
Terapia adresată adrenalelor poate fi medicamentoasă pentru controlul
hipercortizolismului, sau chiurgicală (adrenalectomie bilaterală) în cazul formelor cu
simptomatologie severă sau când tumora de bază nu a fost localizată sau nu poate fi extirpată.
Prognosticul sindromului Cushing: este bun în cazul diagnosticului şi tratamentului
precoce dar poate fi prost în formele cu evoluţie îndelungată şi apariţia de complicaţii.

208
 CORTICOTERAPIA

Definiţie:

Corticoterapia reprezintă utilizarea cortizolului şi a derivatelor sale ca agenţi

farmacologici într-o serie de afecţiuni în care sunt eficace datorită proprietăţilor antiinflamatorii
şi antialergice, anabolizante şi de refacere a rezervelor organismului.
Dozele necesare sunt în general mai mari decât cele corespunzătoare secreţiei fiziologice
iar beneficiul terapeutic are caracter simptomatic. Dacă procesul inflamator acut interesează
organe vitale sau întreg organismul, medicaţia corticoidă poate salva viaţa. Efectele corticoide
antiinflamatorii se realizează prin blocarea mai multor cascade intracelulare, ceea ce explică
eficacitatea lor crescută într-o serie întreagă de afecţiuni.
Indicaţiile terapeutice ale preparatelor cortizolice sunt reprezentate de (5):
1. Boli reumatice severe şi colagenoze:
- poliartrită reumatoidă;
- reumatismul poliarticular acut;
- lupusul ertematos sistemic;
- polimiozită şi dermatomiozită;
- periarterită nodoasă;
- arterită temporală;
- granulomatoză Wegener;
- osteoartrite inclusiv artrită acută gutoasă;
- miastenia gravis.
2. Boli respiratorii:
- astm bronşic;
- alveolită fibroasă;
- tuberculoză pulmonară (forme grave).
3. Boli gastrointestinale şi hepatice:
- colită ulceroasă;
- boala Chron;
- hepatită cronică activă severă;
- ciroză hepatică
- hepatită alcoolică.
4. Boli renale:
- sindrom nefrotic;
- glomerulonefrită cu evoluție rapid progresivă;
5. Boli hematologice:
- anemia hemolitică autoimună;
- purpura trombocitopenică idiopatică;
- agranulocitoza.
6. Boli neoplazice:
- leucemii (limfocitară sau mieloidă, acută sau cronică);
- limfoame;
- carcinom de sân şi prostată.
7. Infecţii (cazuri selecţionate):
- febra tifoidă;

209
 - anumite encefalite.
8. Reacţii alergice grave:
- şocul anafilactic;
- dermatoze alergice grave (sindrom Steven-Johnson, necroliza epidermică);
- rinita alergică şi astmul bronşic alergic;
- reacţii alergice la medicamente.
9. Boli oftalmologice cu componentă inflamatorie sau alergică.
10. Boli dermatologice
11. Şoc cardiogen, septic, hemoragic
12. Alte indicaţii:
- hipercalcemie;
- transplant de organe;
- edem cerebral.

Reacţii adverse ale corticoterapiei:

Deoarece eficienţa medicaţiei cortizolice este limitată de o serie de dezavantaje, utilizarea

acestor preparate trebuie să ţină seama întotdeauna de raportul dintre beneficiul şi riscul
terapeutic (12,13).
Folosirea corticoterapiei în doze mari timp îndelungat poate induce un sindrom Cushing
iatrogen caracterizat prin: obezitate facio-tronculară, hipotrofie musculară, striuri cutanate roz-
violacee, accentuarea pilozităţii, acnee, hipertensiune arterială, hiperglicemie, osteoporoză,
tulburări menstruale şi disfuncţie erectilă, tulburări de dispoziţie şi personalitate, la care se poate
asocia insuficienţă suprarenală secundară (manifestă la întreruperea corticoterapiei).
În afara dereglărilor endocrine menţionate, glucocorticoizii pot produce şi alte efecte
adverse, consecinţa acţiunilor fiziologice sau farmacologice:
- inducerea unui diabet cortizolic sau activarea unui diabet latent în condiţiile unei
predispoziţii genetice;
- modificări catabolice proteice care pot interesa:
# tegumentele (striuri atrofice roz-violacee);
# vasele (friabilitate vasculară cu sindrom hemoragipar, striri violacee la
nivel facial);
# oasele (osteoporoză, necroză aseptică de cap femural);
# muşchii (―miopatie cortizonică‖ cu atrofie musculară).
- retenţie hidrosalină manifestată prin edeme şi hipertensiune;
- ulcer gastric sau duodenal sau pancreatită acută;
- tulburări psihice prin stimularea sistemului nervos central, hipertensiune intracraniană
benignă;
- la femei pot apărea semne de virilizare;
- la copii, cortizonicele pot diminua creşterea,
- la nivelul ochiului pot apărea glaucom sau cataractă subcapsulară posterioară;
Cortizonicele utilizate ca medicament pe cale sistemică au acţiune inhibitorie hipotalamo-
hipofizară în primul rând pe ACTH dar şi pe alţi tropi hipofizari (gonadotropi, TSH). Inhibiţia
hipofizară prin feed-back negativ specific sau nespecific depinde de doza şi durata tratamentului
dar mai ales de preparatul folosit:

210
 cortizonul, cortizolul, prednisonul şi prednisolonul sunt slabe inhibante hipofizare;
 dexametazona şi betametazona au o puternică acţiune de frenaj hipofizar.
Rezultatul inhibării axei hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenale este instalarea unei
insuficienţe corticosuprarenale iatrogene (căreia i se poate asocia şi insuficienţa gonadică şi/ sau
tiroidiană). Într-un tratament de lungă durată cu cortizonice, insuficienţa corticosuprarenală este
mascată de aportul exogen de glucocorticoizi dar ea se manifestă clinic odată cu scăderea dozelor
sau suspendarea bruscă a terapiei (12,13).
Întreruperea bruscă a medicaţiei cortizonice sau diversele agresiuni (infecţii,
traumatisme, anestezie, intervenţii chirurgicale) pot produce decompensări ale acestei
insuficienţe suprarenale.
Pentru a împiedica apariţia insuficienţei corticosuprarenale se recomandă renunţarea dacă
este posibil, la derivatele cortizonice cu capacitate mare de supresie hipofizară, folosirea dozelor
minime eficiente, reducerea timpului de administrare la strictul necesar, administrarea
tratamentului discontinuu şi într-o priză unică la ora 800 dimineaţa, diminuarea lentă şi progresivă
a dozelor la oprirea medicaţiei.
Ca urmare a efectelor mai sus menţionate, corticoterapia este contraindicată (5) în:
 infecţii bacteriene, micotice, necontrolate prin tratament specific, precum şi în unele viroze
(herpes, zona zoster îndeosebi cu manifestări oculare);
 boala ulceroasă;
 diabet zaharat;
 psihoze;
 hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă.

Preparatele cortizonice şi utilizarea lor în terapie:

Utilizarea terapeutică a cortizonicelor se face diferenţiat în funcţie de particularităţile

diverselor preparate. Preparatele utilizate în mod curent sunt cortizolul (hormon natural) şi
derivaţii acestuia cu potenţă antiinflamatorie ridicată după adiţia unei grupări metil şi a unei
duble legături (Fig. 12).

 Cortizol:

211
 Cortizon:

 Prednisolon:

 Prednison:

212
  Dexametazona:

 Betametazona:

Fig. 12 Structura unor corticosteroizi utilizaţi în scop terapeutic

Acţiunea glucocorticoidă depinde de prezenţa unei grupări hidroxil în poziţia 11 de la

nivelul C al moleculei steroidice. Pentru a deveni activi, produşii care au în poziţia 11 o grupare
ceto trebuie să sufere un proces de hidroxilare hepatică.
Pe lângă regulile referitoare la alegerea medicamentului, trebuie avute în vedere şi pe cele
privind doza şi calea de administrare, durata tratamentului, ritmul de administrare şi suspendarea
tratamentului.
Ca reguli generale de corticoterapie menţionăm (5):
- alegerea produsului cel mai eficace, în funcţie de scopul urmărit;
- folosirea dozei minime eficiente;
- folosirea căii de administrare adecvată scopului;
- instituirea tratamentului cât timp este necesar;
- administrarea dozelor discontinuu, într-o singură priză la ora 800;
- suspendarea tratamentului cu doze mari şi îndelungat nu se face brusc ci prin scăderea
progresivă a dozelor şi administrarea lor discontinuă).

213
 Reguli generale privind alegerea tratamentului cortizonic (5, 12, 13): În funcţie de
potenţa antiinflamatorie, cortizonicele se împart în trei categorii:
 cu potenţă mică (cu cele mai slabe efecte antiinflamatorii): cortizonul şi hidrocortizonul;
 cu potenţă intermediară (efecte mai puternice): Prednison, Prednisolon, Metilprednisolon,
Triamcinolon;
 potenţă mare (cele mai puternice efecte antiinflamatorii): Dexametazona, Betametazona şi
Cortivazolul.
Dozele echivalente sunt: 40 mg cortizol = 10 mg prednison = 1,5 mg Dexametazonă (5).
Efectul de retenţie hidrosalină (acţiunea mineralocorticoidă):
 accentuat - în cazul cortizolului şi hidrocortizonului;
 diminuat - în cazul prednisonului, prednisolonului şi metilprednisolonului;
 absent - în cazul triamcinolonei, dexametazonei şi betametazonei.
Steroizii naturali - cortizonul şi hidrocortizonul – reprezintă medicaţia de elecţie de
substituţie în insuficienţa corticosuprarenală. De asemenea, sunt avantajoşi în condiţii de şoc -
colaps (unde acţiunea de retenţie hidrosalină este favorabilă), dar sunt de evitat în situaţiile în
care retenţia de sodiu şi apă este contraindicată (HTA, insuficienţa cardiacă).
Steroizii de sinteză sunt avantajoşi în bolile inflamatorii.

Reguli generale referitoare la doză:

 În tratamentul substitutiv al insuficienţei corticosuprarenale se folosesc în administrare orală

doze echivalente cu necesarul zilnic (normal 20 mg cortizol/ 24 ore) care se cresc de 2-4 ori în
condiţii de stres; în caz de decompensare se folosesc doze mari (de obicei de 10 ori mai mari
decât secreţia fiziologică bazală) administrate intravenos;
 În tratamentul stărilor de şoc se folosesc doze mari pe cale parentală;
 În tratamentul bolilor inflamatorii sau neoplazice se folosesc pe cale orală la început în doze
mari - de atac - care se scad ulterior până la stabilirea unei doze de întreţinere.

Reguli privind calea de administrare:

Cortizonicele de tipul 11-hidroxi (hidrocortizon, prednisolon, metilprednisolon,

triamcinolon, dexametazonă, betametazonă) sunt activi ca atare şi ca urmare ei pot fi folosiţi atât
în administrare sistemică cât şi topic (intraarticular, unguente dermatologice, colire sau unguente
oftalmice).
Cortizonul şi prednisonul care au o grupare ceto în poziţia 11 sunt puţin activi ca atare
(devin activi după 11- hidroxilare enzimatică la nivelul ficatului); de aceea sunt folosiţi numai pe
cale sistemică fiind inactivi local.
Preparatele injectabile constau din:
 suspensii apoase pentru injecţii intramusculare sau pentru introducerea locală (intraarticular,
infiltraţii);
 soluţii apoase ce pot fi introduse în injecţii sau perfuzii intravenoase (derivaţi cortizonici
hidrosolubili, de obicei esteri la HO din poziţia 21 cum sunt hidrocortizonul sodiu succinat
sau sodiu fosfat).
Există şi preparate de aerosoli care se administrează în inhalaţii în astmul bronşic.

214
 Reguli privind durata tratamentului:

 Tratamentele care au drept scop substituţia corticoizilor absenţi vor fi instituite quo ad vitam.
 Tratamentele stărilor de urgenţă sunt de scurtă durată, în mod normal până la rezolvarea
urgenţei medicale.
 Tratamentul bolilor inflamatorii, autoimune şi proliferative este de lungă durată - în aceste
cazuri cortizonicele induc perioade de remisiune ale bolii.

Reguli privind ritmul de administrare: În funcţie de durata efectului, cortizolicele se

împart în:
a) cortizonice cu efect foarte scurt (8-12 h) - Cortizonul şi Hidrocortizonul;
b) cortizonice cu efect scurt (12-36h) - Prednison, Prednisolon, Metilprednisolon,
Triamcinolon;
c) cortizonice cu efect lung (36-54 h) - Dexametazona, Betametazona;
d) cortizonice cu efect foarte lung (60 h) - Cortivazol.
Admistrarea cortizolicelor în timpul unei zile trebuie să ţină seama de ritmul biologic de
secreţie diurnă (concentraţia plasmatică a cortizolului este maximă la ora 800): se foloseşte priza
unică la ora 800.
Cortizonicele cu efect de până la 36 ore se pot administra intermitent (o zi da, una nu).
Administrarea substitutivă mimează ritmul circadian al secreţiei cortizonice cu 2/3 din doză
dimineaţa şi ½ din doză în cursul după-amiezii.

Reguli privind oprirea tratamentului: Se referă la tratamentele prelungite şi în doze

mari. Este interzisă suspendarea bruscă a tratamentului. Dozele se reduc progresiv şi lent până la
atingerea dozei de iniţiere, doză care poate fi perpetuată ca tratament cronic şi se poate
administra discontinuu.
În concluzie, corticoterapia reprezintă o medicaţie absolut necesară în multiple afecţiuni
redutabile dar utilizarea preparatelor cortizonice trebuie să ţină seama de o serie de precauţii,
astfel încât beneficiul teraputic să fie evident şi să depăşească riscurile.

HIPERALDOSTERONISM PRIMAR (SINDROMUL CONN)

Hiperaldosteronismul primar reprezintă producţia autonomă de aldosteron, nesupresibilă

la încărcarea cu sare, asociată cu hipertensiune arterială (HTA) şi supresia activităţii reninei
plasmatice (ARP). Sindromul a fost descris prima oară de către Conn, este mai frecvent între 30
şi 50 ani şi afectează în special femeile (raport 3:1 faţă de bărbaţi), iar prevalența sa este cuprinsă
între 5-12% din populaţia hipertensivă (14).
Etiopatogenic, se descriu mai multe tipuri de hiperaldosteronism primar (15):
- adenom adrenocortical solitar al zonei glomerulare, producător de aldosteron
(sindromul Conn clasic) – 35%
- hiperplazia adrenală bilaterală difuză, micro- sau macronodulară – 60%
(hiperaldosteronismul idiopatic)
- hiperplazia unilaterală adrenală difuză sau nodulară -2%
- carcinomul adrenocortical -1%
- hiperaldosteronismul familial tipurile I, II și III – 3%
- hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi.

215
 Fiziopatologic, excesul de aldosteron va duce la (5):
- retenţie de sodiu prin acţiunea la nivelul tubului renal distal, ceea ce va duce la
hipernatremie şi expansiune a volumului lichidelor extracelulare cu hipertensiune arterială
consecutivă;
- depleţie potasică prin creşterea eliminării urinare de potasiu cu hipokalemie (16);
- stimularea directă a secreţiei de ioni de H+ care, asociată acumulării intracelulare de H+
în locul K+ pierdut, determină alcaloza metabolică cu creşterea pH-ului plasmatic, a
bicarbonaţilor şi a rezervei alcaline;
- creşterea excreţiei de magneziu;
- supresia reninei - angiotensinei.
Tablou clinic: se caracterizează prin apariția următoarelor semne și simptome (15):
 HTA cu TA diastolică crescută. Valorile TA sunt mai crescute în adenoamele
producătoare de aldosteron comparativ cu hiperaldosteronismul idiopatic (180/
100 mm Hg vs. 160/ 100 mm Hg). HTA este frecvent rezistentă la medicaţia
uzuală;
 Lipsa edemelor - expansiunea volemică determină secreţia de factor natriuretic
atrial, cu ―scăpare‖ de sub efectul aldosteronului şi diureză spontană;
 Slăbiciune musculară, crampe musculare, hipotonie musculară sau pareze până la
paralizii, uneori tetraplegie (când valorile K scad sub 2,5 mmol/ l); crizele
paretice sunt însoţite de diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase.
 Crize de tetanie datorate scăderii atât a magneziului cât și a calciului ionic ca
urmare a alcalozei hipokalemice;
 Poliurie, nicturie, polidipsie secundară datorită incapacității rinichilor de a
concentra urina;
 Letargie si cefalee;
 Tulburări de ritm cardiac determinate de hipopotasemie: prelungirea intervalului
QT care se asociază uneori (mai ales sub acţiunea diureticelor care scad şi mai
mult potasiul) aritmiile ventriculare precum: torsada de vârfuri sau fibrilaţie
ventriculară. Uneori tulburarea acută de ritm cardiac poate reprezenta debutul
clinic al sindromului.
Investigaţii paraclinice:

1. Testele de screening pentru hipersecreția mineralocorticoidă nu sunt recomandate de

rutină tuturor pacienților cu hipertensiune arterială, ci se adresează următoarelor
categorii de pacienți (17):
 Pacienți cu HTA std 2 şi 3 JNC;
 Pacienți cu hipertensiune rezistentă la schema uzuală de hipotensoare (au nevoie
de mai mult de 3 medicamente, dintre care un diuretic);
 Hipokaliemie spontană sau indusă de diuretice;
 Prezenţa unei tumori adrenale descoperite întâmplător și HTA;
 HTA cu debut la sub 40 ani sau istoric familial de HTA
Testul screening preferat este raportul aldosteron/ renină, după îndeplinirea următoarelor
condiții (17):
 Corecţia hipokalemiei;
 Aport sodat liber;

216
  Oprirea spironolactonei, eplerenonei, dureticelor care pierd potasiu, a licoricelor,
cu minim 4 săptămâni anterior;
 Medicamentele permise sunt verapamil retard, hidralazină, prazosin, doxazosin,
terazosin;
Raportul plasmatic aldosteron/ renină este crescut din cauza supresiei sistemului renină-
angiotensină de către aldosteronul în exces. O valoare a raportului dintre nivelul de aldosteron
seric (în ng/ ml) şi ARP (în ng/ml/oră) mai mare de 20 (specificitatea creşte la o valoare de peste
40) sau/ și o concentraţie plasmatică a hormonului > 15 ng/ dl este un test screening pozitiv
pentru hiperaldosteronismul primar.
Se poate doza și tetrahidroaldosteronul urinar după regim normosodat şi 6 ore de repaus.

2. Teste pentru confirmarea hiperaldosteronismului primar sunt cele care dovedesc

secreția crescută nesupresibilă de aldosteron.
Se descriu următoarele teste de confirmare:
 testul încărcării saline (oral sau perfuzie): 300 mmol NaCl pe zi, 3 zile sau
adminstrarea i.v. a doi litri de ser fiziologic în 4 ore; lipsa supresiei aldosteronului
sub 140 pmol/ l (5 ng/ dl) este un indicator al hipersecreției autonome de
mineralocorticoizi;
 testul la Fludrocortizon;
 testul la Captopril.
 testul la Losartan.
Nu există un test ideal, iar în esenţă testele de confirmare elimină cazurile cu teste
screening fals pozitive (15).

3. Teste pentru precizarea etiologiei hiperaldosteronismului primar (pentru

precizarea subtipului sau a lateralizării) sunt investigaţiile imagistice care permit evidenţierea şi
localizarea tumorii: examene radiologice, arteriografie, ultrasonogramă, scintigrafie suprarenală
cu iod-colesterol, tomografie computerizată, RMN.
Testele imagistice de tip computer tomograf (Fig. 13) sau RMN (preferabil cu rezoluţie
înaltă) sunt recomandate tuturor pacienţilor care au teste de screening, respectiv teste de
confirmare pozitive pentru hiperaldosteronismul primar.
Cateterizarea venelor adrenale este indicată în toate situaţiile când este necesar
diagnosticul diferenţial între boala unilaterală (adenom) și cea bilaterală (hiperplazie adrenală
bilaterală, microadenoame sau macroadenoame bilaterale) și se preconizează tratamentul
chirurgical (15).

Teste funcţionale indirecte:

Ionograma serică şi urinară repetată la 3-4 zile consecutiv, sub regim sodic normal şi
nefolosirea diureticelor şi/ sau a laxativelor în timpul probelor sau în zilele ce le preced,
evidenţiază (5):
 hipokalemie cu valori sub 2 mEq/ l;
 hiperkaliurie peste 60-70 mEq/ 24 ore;
 hipernatremie moderată (138-152 mEq/) cu hipercloremie;
 alcaloză hipercloremică.
Raportul urinar şi salivar Na+/ K+ este scăzut sub 2.
Diagnosticul pozitiv, sugerat de clinică este confirmat de datele de laborator

217
(hipokalemie cu hiperkaliurie, mineralocorticoizi crescuţi cu activitatea reninei plasmatice
scăzută) şi imagistice.
Diagnosticul diferenţial se face cu:
1. Hiperaldosteronismul secundar – cu hipertensiune – din:
 HTA renovasculară
 Tumori secretante de renină
 Boli de parenchim renal

Fig. 13 a și b Aspect computer tomografic de adenom suprarenal într-un sindrom Conn

(colecția Dr. Dan Hortopan)

4. Coarctaţia de aortă
 HTA estrogen - indusă
2. HTA mediată prin mineralocorticoizi – de alte cauze:
 Hiperaldosteronismul primar;
 Sindromul Cushing;
 Sindromul adrenogenital congenital – deficit de 11 beta şi 17 alfa hidroxilază;
 Deficienţa de 11  hidroxisteroid dehidrogenază;
 Exogenă: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi.
Evoluţia sindromului Conn: persistenţa HTA la 25% dintre pacienţi postoperator.

218
Complicații:

Hiperaldosteronismul primar se poate asocia cu:

 Risc cardiovascular crescut: hipertrofie ventriculară stângă, accident vascular
cerebral ischemic, infarct miocardic nonfatal, aritmii ventriculare şi
supraventriculare (fibrilaţia atrială), insuficienţă cardiacă;
 Boală renală cronică (uneori mascată de creşterea ratei filtrării glomerulare);
 Risc metabolic crescut (insulinorezistenţă 15%, diabet zaharat, sindrom
metabolic, hiperparatiroidism secundar).
Tratamentul sindromului Conn are ca obiective: excluderea sursei de aldosteron
și tratarea tulburărilor electrolitice şi este individualizat funcţie de forma clinică, vârstă şi starea
bolnavului (15).
1. Regimul hiposodat
Restricţia de sare se referă la sub 2 g clorură de sodiu zilnic pentru toate formele de HTA
mineralocorticoidă pentru a minimiza pierderea de potasiu şi pentru a ajuta la scăderea TA. Dieta
hiposodată este utilă la pacienţii cu hiperaldosteronism primar dat fiind riscul cardiovascular
asociat.
Suplimentele de potasiu sunt necesare pentru controlul kaliemiei în cazurile cu
hipopotasemie. Se pot administra şi preparate tip aspartat de potasiu şi magneziu.
2. Tratamentul medicamentos
Preoperator, în formele hiperplazice, în cazuri inoperabile sau la bolnavii cu leziuni
renovasculare şi cardiace avansate, se utilizează terapia antialdosteronică, cu (5):
- Spironolactonă: 100-300 mg/ zi în tratamente de durată şi 5-7,5 mg/kg/zi preoperator;
Efecte adverse: tulburări de ciclu menstrual, scăderea libidouui, ginecomastie
- Amilorid sau Triamteren (blocante de canale de Na)
- Eplerenona este un antagonist selectiv de receptor mineralocorticoid fără acţiune pe
receptorul androgenic sau progesteronic.
În situaţiile în care spironolactona nu este suficientă ca medicație hipotensoare se poate
adăuga un inhibitor de enzimă de conversie sau blocant de receptor angiotensinic de tip losartan.
În cancerul glomerular se poate utiliza Cisplatin (Platinol).
3. Tratament chirurgical - În adenomul glomerular se practică adenomectomie sau
adrenalectomie subtotală sau totală (în funcţie de dimensiuni şi aspectul histologic) cu controlul
adrenalei controlaterale.
Adrenalectomia este terapia de elecţie în adenomul de glomerulară şi hiperplazia adrenală
unilaterală. Se recomandă suprarenalectomie laparoscopică unilaterală, pentru a minimiza
reacţiile adverse. În hiperplazia adrenală bilaterală macro- sau micronodulară se indică
suprarenalectomia bilaterală totală sau subtotală.

Prognostic:

- bun – în cazul tratamentului precoce şi eficient

- prost – în cazul apariţiei complicaţiilor și persistenței hipertensiunii arteriale.

219
 INCIDENTALOMUL ADRENAL

Definiţie:

Incidentalomul adrenal este o masă adrenală cu diametrul mai mare de 1 cm descoperită

accidental prin efectuarea unei investigații imagistice pentru diferite motive (altele decât
stadializarea unui neoplasm). Descoperirea unei mase adrenale ridică două întrebări care
determină gradul evaluării și necesitatea terapiei: dacă masa adrenală este malignă și dacă este
funcțională (18).
Prevalența incidentaloamelor adrenale este mai mare la pacienții vârstnici (10%).
Majoritatea incidentaloamelor adrenale sunt nonfuncționale. 10-15% secretă cantități excesive de
hormoni. În mai mult de 85% din cazuri acestea sunt adenoame benigne. Ocazional ele pot fi
mielolipoame, hamartroame, infiltrații granulomatoase ale glandei adrenale. Restul sunt
reprezentate de tumori funcționale (feocromocitoame, tumori producătoare de cortizol,
mineralocorticoizi, steroizi sexuali) și carcinoame (18).
Termenul de „sindrom Cushing subclinic‖ este folosit în cazul adenoamelor adrenale cu
secreţie autonomă de cortizol, dar fără semne şi simptome de hipercortizolism. Deşi tabloul
clinic specific de sindrom Cushing nu se constituie, pacienţii pot prezenta efecte adverse ale
secreţiei endogene continue de cortizol, respectiv hipertensiune arterială, obezitate, diabet,
osteoporoză.
Feocromocitomul este descris la 5% dintre pacienţii cu incidentaloame adrenale şi chiar
dacă nu are manifestări clinice evidente, potenţialul său letal este prezent. Chiar în lipsa
simptomelor şi a semnelor clinice specifice pentru feocromocitom aspectul imagistic este
sugestiv şi impune tratamentul medicamentos şi chirurgical al pacientului.
Toţi pacienţii cu incidentaloame adrenale şi hipertensiune arterială trebuie evaluaţi pe
linia mineralocorticoidă, pentru excluderea unui hiperaldosteronism primar.

Investigaţii hormonale în incidentaloame:

Consensul NIH din 2003 recomandă pentru toţi pacienţii cu incidentaloame adrenale
(19):
 efectuarea testului de supresie la dexametazonă 1mg
 dozarea metanefrinelor plasmatice
 pentru pacienţii hipertensivi, ionograma serică şi stabilirea raportului aldosteron
plasmatic/ activitate reninică plasmatică.
În cazul pacienților cu sindrom Cushing subclinic valorile cortizolului plasmatic și
urinar pot fi în limite normale dar nu se supresează suficient după efectuarea testului cu 1 mg
Dexametazonă overnight. Se pot efectua teste de confirmare care constau în măsurarea ACTH-
ului plasmatic sau administrarea de Dexametazona 8 mg timp de 2 zile.
Diagnosticul de feocromocitom trebuie confirmat de prezența concentrațiilor crescute de
catecolamine fracționate și metanefrine/ normetanefrine în plasmă sau în urină sau în ambele
dacă este posibil.
Hiperaldosteronismul primar trebuie suspectat în cazul pacienților cu HTA și
hipopotasemie, hipertensiune rezistentă, incidentalom adrenal și HTA, instalarea HTA la vârstă
tânără (<20 ani), HTA severă (>=160 sistolică și >=100 diastolică) și ori de câte ori se are în

220
vedere HTA secundară. La pacienții cu hiperaldosteronism primar suspectat screeningul începe
cu măsurarea (între 8 și 10 dimineața) a concentrației plasmatice a aldosteronului și a activității
reninice plasmatice. Un raport aldosteron/ renină crescut nu este el însuși diagnostic pentru
hiperaldosteronismul primar și trebuie confirmată secreția inadecvată de aldosteron (vezi
hiperaldosteronismul primar).

Investigații imagistice în incidentaloame:

Investigatiile imagistice reprezintă un element important pentru clinician în abordarea

managementului incidentalomului adrenal (Tabel 2) (18). Posibilitatea malignităţii trebuie
considerată în fiecare caz. În incidentaloame dimensiunea pare a fi predictivă pentru malignitate:
o leziune cu dimensiune mai mică de 5 cm este puţin probabil să fie malignă. Astfel, majoritatea
leziunilor nonfuncţionale cu dimensiuni mai mici de 5 cm pot fi tratate conservator şi urmărite
imagistic. Repetarea examenului imagistic la 6 luni, 1 an şi 2 ani este utilă în excluderea unei
leziuni maligne primare sau metastatice. Chiar şi incidentaloamele cu dimensiuni mai mari de 5
cm sunt mai probabil să fie benigne decât maligne dar din cauza creşterii riscului de malignitate,
majoritatea centrelor recomandă îndepărtarea chirurgicală a leziunilor cu dimensiuni mai mari de
5 cm. Cu cât dimensiunile unei tumori adrenale sunt mai mari cu atât creşte riscul de malignitate
dar dimensiunea tumorală nu este singurul element care ghidează clinicianul în stabilirea
atitudinii terapeutice.
Diferenţierea imagistică între tumorile beningne şi maligne poate fi efectuată pe baza
valorilor densitatii la examenul computer tomograf (Unități Hounsfield - UH) scăzute: o tumoră
omogenă cu o valoare mai mică de 10 UH la examenul CT poate fi considerată benignă.
Aspectul RMN sau scintigrafia pot ajuta în diferenţierea leziunilor benigne de cele
maligne.
Biopsia ghidată CT este folositoare în diferenţierea ţesutului adrenal de cel nonadrenal în
cazul suspiciunii unor metastaze dar nu poate diferenţia adenomul benign de carcinomul
suprarenal.
Caracteristicile imagistice sugestive pentru adenoame corticale benigne includ: forma
rotundă și densitate omogenă, contur regulat, diametru mai mic de 4 cm, localizare unilaterală,
atenuare slabă pe CT fără substanță de contrast (<10 UH), atenuare limitată pe CT cu substanță
de contrast (Fig. 14), izointensitate cu ficatul pe T1 și T2 pe RMN.

Fig. 14 Aspect computer tomografic sugestiv pentru adenom adrenal

(colecția Dr. Anda Dumitrașcu)

221
 Imaginea fenotipică sugestivă pentru feocromocitom se caracterizează prin: eliberare
tardivă a substanței de contrast pe CT, intensitate mare a semnalului în T2 pe RMN, modificări
chistice și hemoragice și dimensiune variabilă; de asemenea tumora poate fi bilaterală. Deși s-a
sugerat că pacienții care aparent prezintă chiste adrenale simple nu necesită evaluare hormonală,
feocromocitoamele pot mima un chist adrenal.
La pacienții cu hiperaldosteronism primar, CT adrenal poate arata un nodul solitar
unilateral hipodens (<10 UH) și morfologie normală a glandei adrenale controlaterale.
Totuși, în multe cazuri, CT poate arăta aspect normal al glandelor adrenale, minimă
hipertrofie unilaterală a glandei adrenale, microadenoame unilaterale (<=1 cm) sau
macroadenoame bilaterale. În aceste cazuri sunt necesare teste aditionale pentru determinarea
sursei excesului de aldosteron (18).

Tabel 2. Caracteristici imagistice ale tumorilor adrenale

Adaptat după Young WF, 2007 (1)
Variabila Adenom Carcinom Feocromocitom Metastază

Dimensiuni Mici, ≤ 3cm Mari, ≥ 4cm Mari, ≥ 3 cm Variabile, ≤ 3cm

Formă Rotund- Neregulată, Rotund-ovalară, Oval, neregulat,

ovalară, bine margini margini clare margini neclare
conturat neclare
Textură Omogenă Heterogenă, Heterogenă, cu arii Heterogenă, cu
cu densităţi chistice densităţi variate
variate
Lateralitate Solitar, Solitar, Solitar, unilateral Bilateral
unilateral unilateral
Densitate ≤ 10 UH > 10 UH > 10 UH > 10 UH

Vascularizaţie Scăzută Crescută Crescută Crescută

Washout ≥ 50%/ 10 < 50% în 10 < 50% în 10 min < 50% în 10 min
min min
Necroză Rară Frecventă Hemoragii, arii chistice Hemoragii

Rata creștere <1 cm/ an > 2 cm/ an 0,5-1 cm/ an Variabilă

222
 Algoritm pentru evaluarea pacientului cu
incidentalom adrenal
Anamneză, examen clinic
Dozari hormonale (test de supresie la dexametazonă, metanefrine, aldosteron/renină)

Rezultate pozitive Rezultate negative

Lipsa secreţiei
autonome
Teste de confirmare de cortizol, Aspect imagistic
aldosteron,
catecolamine

Confirmarea secreţiei autonome Densitate CT peste 10 HU

Densitate CT sub 10 HU
de cortizol, aldosteron sau Spălare CT sub
Spălare CT peste
catecolamine 50% la 10 min
50% la 10 min

Crestere Repetarea CT la 6, 12, 18 luni

CHIRURGIE > 1 cm Testare hormonala anuală, 4 ani Puncţie-biopsie
Secreţie Chirurgie dacă este peste 4 cm Chirurgie
autonomă
Fig. 15 Algoritm pentru evaluarea pacientului cu incidentalom adrenal
Adaptat după Grumbach MM, 2003

Tratament:

Tumorile funcționale și masele adrenale nesecretante peste 4 cm la pacienții cu risc

scăzut se tratează prin adrenalectomie laparoscopică în timp ce în cazul tumorilor heterogene,
neregulate sau cu dimensiuni mari se practică adrenalectomia prin chirurgie deschisă sau
laparoscopică (20,21).
Adrenalectomia laparoscopică a devenit procedura de elecție pentru majoritatea tumorilor
adrenale cu excepția celor suspecte de malignitate sau cunoscute a fi maligne.

INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ

Insuficienţa corticosuprarenală este generată de hipofuncţia sau disfuncţia glandelor

suprarenale, datorată distrugerii acestora (insuficienţa adrenală primară sau boala Addison) sau a
unor leziuni la nivel hipotalamo-hipofizar (insuficienţa corticosuprarenală secundară).
Distrugerea bruscă a glandelor adrenale poate provoca insuficienţa corticosuprarenală acută
(criza addisoniană).
Insuficienţa corticosuprarenală cronică primară – afecţiune descrisă de Addison în 1855,
este rezultatul deficitului global, cronic şi progresiv de hormoni corticosuprarenali, datorat
distrucţiei organice a adrenalelor (5).

Etiologie: Etiologia bolii Addison este prezentată în Tabel 3 (22):

223
 Tabel 3. Cauze de insuficienţă adrenală primară - adaptat după Betterle C et al., 2011;
Bornstein SR, 2009
Autoimunitate Izolată
Sindrom poliglandular autoimun tip I
Sindrom poliglandular autoimun tip II
Sindrom poliglandular autoimun tip IV
Leziuni maligne Metastaze
Limfoame
Hemoragii suprarenale
Infecţii TBC
Micoze – histoplasmosis,
coccidioidomycosis
HIV
CMV
Adrenoleukodistrofie
Hiperplazie adrenală congenitală

Boli infiltrative Amilidoza

Hemocromatoza
Insuficienţa suprarenală familială Insuficienţa suprarenală familială tip 1-3
Sindromul Allgrove
Hipoplazia adrenal congenitală
Medicamente Ketoconazol
Metirapon
Aminoglutetimid
Trilostan
Mitotan
Etomidate

Dacă în urmă cu un secol tuberculoza fibrocazeoasă secundară, precedată cu ani de

procese primare pulmonare, intestinale etc. era responsabilă de cele mai multe din formele de
boală Addison, astăzi cea mai frecventă cauză este atrofia adrenală de cauză imunologică (cu
apariţia de anticorpi anticorticosuprarenali) (23).
Insuficienţa suprarenală cronică autoimună poate apărea izolat sau în cadrul
sindroamelor poliglandulare autoimune de tip I sau II. Există o predispoziţie genetică pentru
dezvoltarea bolii Addison, legată de genotipul HLA. Genotipul de risc DR3/4, DQ2/DQ8 a fost
identificat la 30% din pacienţi, iar riscul maxim a fost evidenţiat la pacienţii cu subtipul
DRB1*04G4 DR4 (22).
Sindromul poliglandular autoimun tip I (SPA I) sau sindromul
poliendocrinopatiilor autoimune, candidoză şi distrofie ectodermală (APECED) este un
sindrom autozomal recesiv, determinat de mutaţii la nivelul genei AIRE (Autoimune
Regulator) de la nivelul cromozomului 21 (24). Pentru a pune diagnosticul de SPA I este
necesară prezenţa a 2 manifestări majore (candidoză cutanată, hipoparatiroidism sau ICSR) sau
1 manifestare majoră la o rudă de gradul I a unui pacient cunoscut dar pacienţii pot prezenta şi
alte manifestări (Tabel 4).

224
 Tabel 4. Alte manifestări asociate cu sindromul poliglandular autoimun tip I
adaptat după Betterle C et al., 1998
Manifestări endocrine Hipotiroidism
Diabet zaharat tip 1
Hipogonadism hipergonadotrop
Deficit de hormon de creştere
Diabet insipid
Manifestări cutanate şi mucoase Vitiligo
Alopecie
Displazie ectodermală — la nivelul
smalţului unghiilor
Keratoconjunctivită
Manifestări digestive Hepatită autoimună
Insuficienţă pancreatică exocrină
Enteropatie cu pierdere de proteine
Atrofie gastrică cu anemie pernicioasă
Altele Poliartrită reumatoidă seropozitivă
Distrofie musculară progresivă
Asplenie

Sindromul poliglandular autoimun tip II, descris de Schmidt în 1926 este

caracterizat de asocierea dintre diabet zaharat tip I, boala tiroidiană autoimună şi
insuficienţă suprarenală cronică autoimună.
Transmiterea genetic este legată de HLA-DR3 şi HLA-DR4, cel mai frecvent
HLA-DRB1*0404, cu moştenire autozomal dominantă şi penetranţă variabilă. Pentru
diagnostic este necesară prezenţa bolii tiroidiene autoimune sau a diabetului zaharat tip I
la un pacient cu boală Addison. Pacienţii pot asocia alte manifestări autoimune (Tabel 5)
(25).
Pigmentarea tegumentelor este progresivă, mai accentuată la nivelul pliur ilor, a
zonelor de presiune şi fricţiune şi a zonelor expuse la soare. Apariţia petelor pigmentare pe
mucoase – bucală, conjuctivală, vulvo – vaginală, anorectală, în asociere cu pigmentarea
tegumentelor este importantă.
Fatigabilitatea se întâlneşte în marea majoritate a cazurilor şi prezintă agravare
progresivă.
Hipotensiunea este determinată de deficitul aldosteronului cu depleţie volemică şi
explică apariţia de ameţeli, palpitaţii, tulburări de vedere şi de echilibru; scăderea bruscă a TA
anunţă criza acută.
Tulburările digestive sunt datorate diselectrolitemiei şi sunt reprezentate de: inapetenţă, greaţă,
vărsături şi diaree cu steatoree, pseudoabdomen acut; asocierea ulcerului gastro – duodenal este
fecventă. Se descrie uneori dorinţa nestăpânită pentru ingestia de sare sau alimente acide.

225
 Tabel 5. Alte manifestări întâlnite în sindromul poliglandular autoimun tip II -
adaptat după Foster G, 1999
Manifestări endocrine Hipogonadism hipergonadotrop
Hipopituitarism
Diabet insipid
Manifestări digestive Boala celiacă
Manifestări cutanate Vitiligo
Alopecie
Altele Purpură trombocitopenică idiopatică
Miastenia gravis
Boală Parkinson
Poliartrita seronegativă

Scăderea în greutate este importantă.

Insuficienţa suprarenală se poate asocia şi cu alte manifestări endocrine (5):
- hipofizare: insuficienţa adrenală iatrogenă (după suprarenalectomie bilaterală pentru
boala Cushing) asociată cu un adenom reactiv hipersecretant de ACTH care defineşte
sindromul Nelson;
- tiroidiene: forma cu etiopatogenie autoimună şi dublă leziune – adrenală şi tiroidiană
defineşte sindromul Schmidt;
- paratiroidiene: asocierea cu hipoparatiroidism autoimun;
- pancreatice: hipoglicemie şi sensibilitate marcată la insulină;
- gonadice: la bărbat tulburări de dinamică sexuală şi oligoastenospermie; la femeie:
tulburări de ciclu menstrual şi infertilitate.
Lipsa androgenilor determină diminuarea până la dispariţia pilozităţii axilopubiene.
Insuficienţa corticosuprarenală cronică primară apărută în perioada copilăriei se asociază
cu tulburări de creştere şi infantilism genital.
Investigaţiile paraclinice în boala Addison confirmă deficitul hormonilor glucocorticoizi,
mineralcorticoizi şi a androgenilor adrenali.
Deoarece rezerva funcţională a adrenalelor este mare, simpla dozare de cortizol şi
ACTH nu sunt întotdeauna suficiente pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine şi astfel
sunt necesare teste de stimulare a axului hipotalamo–hipofizo–adrenal.
Dozările hormonale bazale în boala Addison arată valori scăzute ale cortizolului
plasmatic şi liber urinar în timp ce ACTH-ul plasmatic este crescut.
Explorări dinamice: Stimularea suprarenală cu ACTH în doză mică (1 µg Cosyntropin
injectat intramuscular sau intravenos) sau în doza standard (250 µg Cosyntropin) poate evidenţia
un deficit de secreţie suprarenală.
Lipsa creşterii nivelului de cortizol este sugestivă pentru insuficienţa corticosuprarenală,
dar nu permite stabilirea etiologiei primare sau secundare a deficitului. La pacienţii fără
insuficienţă CSR valoarea cortizolului creşte peste 20 g/ dl (500 nmoli/ l) sau cu peste 8 g/ dl
(200 nmoli) faţă de valoarea iniţială, după 30 sau 60 minute de la injectarea de ACTH. În
condiţiile absenței ACTH sintetic de 250 g sau 1g, se poate folosi și forma depot de ACTH
sintetic 1 mg, cu administrare im, cu măsurarea cortizolemiei la 4h şi la 24h de la administrarea

226
ACTH, testul având aceeași interpretare ca și testul scurt la ACTH.
În cazul pacienţilor la care testul de stimulare este negativ şi se pune diagnosticul de
insuficienţă suprarenală, o dozare de ACTH plasmatic permite stabilirea diagnosticului
diferenţial între o cauză primară (ACTH crescut) şi o cauză secundară (ACTH scăzut).
Pacienţii cu insuficienţă suprarenală primară netratată asociază valori crescute ale
activităţii plasmatice a reninei şi valori scăzute de aldosteron plasmatic şi ale DHEAs.
După stabilirea diagnosticului de insuficienţă suprarenală se stabileşte cauza bolii
prin:
A, teste de imagistică suprarenală sau hipotalamo-hipofizară; Tomografia computerizată sau
RMN de suprarenale evidenţiază:
- suprarenale atrofice în boala Addison de etiologie autoimună;
- hipertrofice, cu calcificări, în cazul etiologiei tuberculoase
B, dozare de anticorpi antiadrenali sau acizi graşi cu lanţ foarte lung de carbon.
În cazul formelor autoimune se recomandă şi evaluarea funcţiei tiroidiene.
La pacienţii cu insuficienţă suprarenală secundară trebuie dozaţi ceilalţi hormoni
hipofizari.
Alte investigaţii utile:
 ionograma serică şi urinară: sodiul scade în ser şi creşte în urină, iar potasiul creşte în ser şi
scade în urină;
 hematocritul creşte prin hemoconcentraţie;
 eozinofilele sunt crescute;
 glicemia este scăzută;
 electrocardiograma evidenţiază semne de hiperpotasemie;
Diagnosticul pozitiv al bolii Addison sugerat de semnele clinice, este confirmat de
dozările hormonale şi testul de stimulare la ACTH negativ.
Diagnosticul diferenţial al bolii Addison se face cu insuficienţa corticosuprarenală
secundară (datorată deficitului de ACTH hipofizar) - aceasta nu prezintă hiperpigmentare,
ACTH-ul plasmatic este scăzut, iar testul de stimulare cu ACTH este pozitiv (5).
Evoluţia bolii Addison este lent-progresivă şi orice factor stresant poate declanşa criza
acută.
Tratament:
Tratamentul bolii Addison implică corectarea insuficienţei hormonilor corticoadrenali cu
substituţie glucocorticoidă, care asigură şi supresia hipotalamo-hipofizară şi respectiv,
mineralocorticoidă. Sexoizii pot fi administraţi ca medicaţie adjuvantă pentru efectul lor
anabolizant.
O deosebită importanţă o are educaţia pacientului pentru a preveni decompensarea
suprarenală în timpul infecţiilor intercurente. Pacientul şi familia trebuie instruiţi că în cazul
bolilor intercurente doza de hidrocortizon trebuie dublată până vindecarea clinică, iar în
caz de vărsături sau intoleranţă digestivă este necesar tratamentul injectabil, cu
administrarea de 25-50 mg hidrocortizon de 4 ori pe zi.
Doze similare sunt necesare şi în cazul intervenţiilor chirurgicale, a travaliului, sau
în orice condiţii care se constituie într-un stres acut pentru pacient.
Terapia cronică trebuie să respecte ritmul fiziologic, circadian de secreţie al
cortizolului.
Substituţia glucocorticodă: Doza de substituţie de hidrocortizon este de 15-25 mg/ zi
la adult, de obicei cu administrarea de 10-15 mg dimineaţa şi 5-10 mg, în a doua jumătate a
zilei.

227
 În monitorizarea pacientului cu insuficienţă adrenală cronică, se urmăresc greutatea
corporală, tensiunea arterială, profilul electroliţilor.
În cazul în care hidrocortizonul este dificil de obţinut se pot folosi glucocorticoizi
sintetici de tipul Prednisonului (în doze de 5-7,5-10 mg/zi).
Substituţia mineralocorticoidă: La pacienţii cu insuficienţă suprarenală cronică
primară trebuie compensat şi deficitul de mineralocorticoizi, prin administrarea de
fludrocortizon.
Dozele necesare variază, se începe cu o doză unică de 0,1 mg/zi dimineaţa şi se
modifică în funcţie de necesarul pacientului. Ajustarea dozei se face pe baza datelor clinice şi
paraclinice (ionograma).
Medicaţia steroidă anabolizantă: se pot utiliza hormoni steroizi anabolizanţi derivaţi ai
hormonilor androgeni (Decanofort, Decadurabolin, Naposim, Madiol, etc.) sau DHEAS în doze
de 30-50 mg pe zi.
Regimul alimentar trebuie să fie normosodat, echilibrat, hiperproteic, hiperglucidic, cu
evitarea alcoolului şi a alimentelor conservate, iar regimul de viaţă trebuie să aibă în vedere
evitarea eforturilor fizice şi a stresurilor de orice fel.
CRIZA ADDISONIANĂ (insuficienţa corticosuprarenală acută) - poate apărea pe
parcursul evoluţiei insuficienţei corticosuprarenale cronice sau ca modalitate de debut a ei (5).
Criza poate fi provocată de:
- suprasolicitări fizice şi psiho-intelectuale;
- boli intercurente;
- tulburări digestive;
- modificări termice bruşte;
- traumatisme accidentale sau chirurgicale;
- tratamente intempestive (laxative, diuretice);
- întreruperea voluntară de către pacient a terapiei substitutive.
Clinic: episodul acut este precedat de accentuarea bruscă a semnelor preexistente:
agravarea melanodermiei şi asteniei, adinamie, prăbuşire tensională, scădere ponderală rapidă.
Hipotensiunea este prezentă şi în condiţii de clinostatism şi poate fi suficient de
severă încât să determine colaps vascular. Pacienţii asociază greaţă, vărsături şi
dureri abdominale care pot mima un abdomen acut chirurgical. Pot aparea
hipertemie şi deshidratare.
Asocierea şocului hipovolemic, hipoglicemiei, tulburărilor hidroelectrolitice severe
(hiponatremie, hiperpotasemie) pot duce la comă şi deces în lipsa tratamentului specific .
Investigaţiile de laborator arată perturbări majore ale echilibrului hidroelectrolitic cu:
hemoconcentraţie, hiponatriemie severă, hiperkalemie precum şi hipoglicemie, hiperazotermie,
acidoză. Cortizolul plasmatic este prăbuşit.
Diagnosticul pozitiv sugerat de anamneză şi examenul clinic este confirmat de laborator.
Aplicarea tratamentului este precedată de măsurarea cortizolului plasmatic şi a analizelor
biochimice, dar nu este condiţionată de aflarea rezultatelor, deoarece în lipsa unui tratament rapid
şi eficient evoluţia este spre comă şi deces.
Tratamentul crizei addisoniene reprezintă o urgenţă majoră şi îşi propune substituţia
glucocorticoidă, corectarea deshidratării şi a dezechilibrelor electrolitice, precum şi
tratamentul cauzei declanşatoare a decompensării.
Tulburările electrolitice, hipotensiunea, deshidratarea şi hipoglicemia se corectează
prin perfuzii endo-venoase cu soluţie gluco-salină 5-10%, 2-3 1/ zi, doză de 120 ml/ kgc

228
la sugar şi 50 ml/ kgc la adult, alături de substituţia glucocorticoidă.
Terapia glucocorticoidă constă în administrarea a 100 mg hemisuccinat
hidrocortizon i.v. în bolus, repetat din 6 în 6 ore în prima zi, urmat de 100 -200 mg de
hemisuccinat de hidrocortizon pe zi (administrat în 4 doze fracţionte) până la
iniţierea tratam e ntul ui per os. La acest e doze farmacologi ce, glucocorticoizii au
şi efect mineralocorticoid, astfel încât de regulă, nu este necesară şi administrarea de
mineralocorticoizi.
Dozele zilnice se ajustează în funcţie de starea pacientului. Dozele injectabile se
scad progresiv, cu o treime din doza zilei precedente, după ce starea clinică a pacientului s-
a ameliorat şi apoi se continuă cu tratamentul per oral.
Când doza de hemisuccinat de hidrocortizon a scăzut la 100 mg/ zi, este regulă
necesară şi asocierea substituţiei mineralcorticoide.
Doar în cazuri extreme se folosesc vasopresoare (pentru combaterea colapsului) sau
soluţii bicarbonatate (pentru combaterea acidozei). Administrarea de antibiotice cu spectru larg
este necesară numai în cazul în care febra nu cedează după supleerea cortizonică. Tratamentul
factorilor determinanţi este obligatoriu.
Bolnavul trebuie încălzit şi supravegheat până la ieşirea din criză (5).

SINDROMUL ADRENOGENITAL

Este rezultatul tulburărilor biosintezei hormonilor adrogeni adrenali și, în funcţie de

vârsta de debut şi tipul de leziune se clasifică în două categorii: congenital – prin hiperplazie
suprarenală şi dobândit – de obicei prin tumoare şi mai rar prin hiperplazia zonei reticulate.
Sindromul adrenogenital congenital sau hiperplazia adrenală congenitală grupează
sindroame genetice determinate de o serie de deficite enzimatice în biosinteza cortizolului.
Consecutiv, datorită reducerii feed-backului negativ al cortizolului şi în funcţie de tipul de deficit
enzimatic implicat, apar şi afectări ale secreţiei de mineralocorticoizi şi androgeni adrenali. În
mod normal, în corticosuprarenală, intermediarii sterolici sunt dirijaţi pe trei căi de biosinteză
diferite: a mineralocorticoizilor, a glucocorticoizilor şi a androgenilor. Un blocaj enzimatic
survenit pe calea gluco- şi/ sau mineralocorticoizilor drenează întreaga biosinteză pe calea
rămasă liberă, cea a androgenilor (27).
Hiperplazia adrenală congenitală este determinată de mutaţii la nivelul a cinci gene care
codează biosinteza enzimatică adrenală (CYP 21, CYP 17, CYP 11 B1, CYP 11 A1 şi 3BHSD2)
şi a unei gene care mediază transportul intracelular al colesterolului (StAR). Ceea ce
caracterizează aceste afecţiuni este reducerea secreţiei de cortizol, ceea ce determină
hipersecreţie de ACTH şi consecutiv hiperplazie adrenală bilaterală (28).
Doar deficitul de 21 hidroxilază (CYP 21) şi 11 hidroxilază (CYP 11) determină în
principal virilizare. La pacienţii cu formă clasică a acestor deficite enzimatice este caracteristică
masculinizarea feţilor de tip feminin datorită producţiei crescute de androgeni adrenali, în timp
ce feţii masculini nu prezintă anormalii ale organelor genitale externe.
Pacienţii cu deficit de 3BHSD2, CYP 17, CYP11A1 şi StAR nu au afectată doar sinteza
de cortizol ci şi sinteza de steroizi sexuali la nivelul adrenalei şi gonadelor. Astfel, pacienţii de
sex masculin prezintă variate grade de pseudohermafroditism masculin datorită afectării
producţiei de testosteron în celulele Leydig fetale, în timp ce la feţii de tip feminin virilizarea
poate fi absentă. În cazul în care virilizarea este prezentă, aceasta este mult mai puţin severă
decât în deficitul de 21 hidroxilază sau în cel de 11 hidroxilază.

229
 Ca atare, gradul de virilizare în aceste enzimopatii este direct proporţional atât cu
cantitatea de androgeni produşi, cât şi cu momentul în care excesul de androgeni începe să
acţioneze asupra structurilor sexualizabile. Această acţiune începe întotdeauna după diferenţierea
organelor genitale interne, interesând diferenţierea organelor genitale externe – între luna a III-a
şi a V-a de viaţă embrionară.

Clinica: Fiecare deficit enzimatic conturează o formă clinică de sine stătătoare, dar toate
au ca numitor comun sindromul de androgenizare sau de virilizare.
La sexul feminin excesul de androgeni apărut în viaţa intrauterină afectează procesul de
sexualizare, fetiţa prezentând la naştere un pseudohermafroditism feminin (5).
Malformarea OGE a fost clasificată de Prader în 5 tipuri:
Prader I: hipertrofie de clitoris;
Prader II: hipertrofie de clitoris şi fuziunea parţială a labiilor mari;
Prader III: hipertrofie de clitoris importantă, fuziune postero-anterioară marcată a labiilor
mari cu deschidere comună a uretrei şi vaginului sub formă de sinus urogenital;
Prader IV: hipertrofie de clitoris cu aspect de penis mic, fuziunea completă a mari cu
aspect scrotal, deschiderea vaginului în uretră şi deschiderea uretrei la baza penisului (aspect de
penis mic cu hipospadias şi criptorhidie bilaterală);
Prader V: aspect masculin al organelor genitale externe, cu penis normal sau hipoplazic,
deschiderea uretrei la capătul penisului, fără testicule palpabile în scrot.
Gonada feminină şi organele genitale interne sunt edificate după model feminin.
La sexul masculin la naştere se constată: hiperpigmentarea zonei genitale și penis de
dimensiuni ceva mai mari, care în jurul vârstei de 2-3 ani ia aspect dizarmonic faţă de testicule
care rămân mici, hipotrofice.
Deficitul de 21-hidroxilază: Deficitul de 21 hidroxilază reprezintă forma cea mai
frecvent întalnită a hiperplaziei adrenale congenitale, incidenţa sindromului fiind de un caz la
5000-15000 de nou-născuţi, aceasta fiind mai mare în zonele cu migrare populaţională redusă,
unde riscul consangvinităţii este mai mare, cum ar fi la eschimoşii din Alaska, unde incidenţa
este de un caz la 300-700 de naşteri (28).
Există mai multe forme ale deficitului de 21 hidroxilază: forma simplă virilizantă, forma
cu pierdere de sare şi forma non-clasică sau cu debut tardiv.
Forma simplă virilizantă reprezintă aproximativ 25% din cazurile cu deficit de 21
hidroxilază. Aceşti pacienţi au alterată etapa de hidroxilare a progesteronului şi 17OH
progesteronului la nivel adrenal, ceea ce determină creşterea producţiei de progesteron şi 17OH
progesteron şi reducerea sintezei de cortizol. Ca o consecinţă a scăderii sintezei de cortizol,
hipersecreţia de ACTH detemină stimularea sintezei de precursori adrenali, inclusiv androgeni
adrenali, în amonte de bariera enzimatică. Astfel, pacienţii prezintă concentraţii plasmatice
crescute ale 17OH progesteronului, 21 deoxicortizolului, progesteronului, androstendionului şi
testosteronului.
Expunerea la androgeni adrenali în viaţa intrauterină determină grade variate de
pseudohermafroditism feminin, în funcţie de momentul expunerii. Expunerea la androgeni
adrenali înainte de săptămâna a 12-a de gestaţie determină ambiguitate la nivelul organelor
genitale externe, în timp ce după a 12-a săptamană de gestaţie androgenii adrenali determină
doar clitoromegalie. La baieţi poate fi prezent la naştere un penis mărit şi uşor hiperpigmentat.
Postnatal, sinteza de testosteron la nivel adrenal şi conversia androstendionului la
testosteron în ţesuturile periferice determină la pacienţii netrataţi persistenţa sindromului de

230
androgenizare, cu maturare osoasă rapidă şi închiderea precoce a cartilajelor de creştere, având
drept rezultat reducerea taliei finale.
În aproximativ 75% din cazurile de deficit de 21 hidroxilază este afectată nu numai
sinteza de cortizol ci şi sinteza de aldosteron. Datorită deficitului concomitent de aldosteron,
pacienţii prezintă crize de pierdere de sare cu hiponatremie, hiperkalemie, acidoză metabolică şi
colaps vascular. Masculinizarea organelor genitale externe e mai severă ca în forma virilizantă
simplă.
Există forme cu debut tardiv al deficitului de 21 hidroxilază sau forme non-clasice, în
care nu sunt prezente semne de virilizare la naştere şi în care semnele excesului androgenic apar
în ultima parte a copilariei sau la adolescenţă (acnee, hirsutism, tulburări menstruale),
simptomatologie ce poate fi similară cu cea întalnită în sindromul ovarului polichistic virilizant.
Pe baza studiilor hormonale şi genetice, s-a dovedit că forma non-clasică a deficitului de
21 hidroxilază este cea mai frecventă afecţiune cu transmitere autosomal recesivă la om,
incidenţa ei fiind de 0,1-0,2% în toate grupurile etnice. La unele populaţii, cum ar fi evreii
Ashkenazi, incidenţa este mai mare (3-4%), ca şi la hispanici (1-2%).
În ceea ce priveşte genetica deficitului de 21 hidroxilază, gena care codează enzima
CYP21 se află pe braţul scurt al cromozomului 6, în vecinatatea complexului major de
histocompatibilitate (HLA). În particular, HLA Bw47 este mai frecvent asociată cu forma cu
pierdere de sare, HLA Bw51 cu forma simplă virilizantă, iar HLA DR1, B14 apare mai ales la
pacienţii cu forma non-clasică de boală (29).
Enzima CYP21 face parte din familia citocromului P450, se află la nivelul reticulului
endoplasmic şi este NADPH dependentă prin intermediul unei flavoproteine, P450 reductaza.
Două gene care codifică 21 hidroxilaza sunt localizate la nivelul cromozomului 6, între HLA-B
şi HLA-DR: o genă CYP21 funcţională şi o genă nefuncţională CYP21P sau pseudogenă. Gena
CYP21 se află în tandem cu gena pentru complement (C4) şi cu o genă pentru matricea proteică
extacelulară (tenascin X) în secvenţa C4A, CYP21P, XA, C4B, CYP21, XB, iar acest locus este
unul dintre cele mai complexe şi polimorfice ale genomului uman.
Din punct de vedere clinic, suspiciunea de deficit de 21 hidroxilază trebuie luată în
considerare la nou-născuţii cu ambiguitate a organelor genitale externe, crize de pierdere de sare
sau hipotensiune.
 La fetiţe are loc o virilizare activă permanentă, cu: dezvoltare staturală iniţială dar prin
închiderea precoce a cartilajelor de creştere, în final rezultă o hipotrofie staturală,
scheletul şi masa musculară dezvoltate după model android; pacientele prezintă acnee,
virilism pilar și îngroşarea vocii, şi în final un aspect dizarmonic asociat cu tulburări
majore psihice şi de adaptare. Nu apar în schimb telarha și menarha.
 La băieţi – sindromul de virilizare se manifestă printr-o pseudopubertate precoce cu
pilozitate pubiană precoce, macrogenitosomie, hiperpigmentarea organelor genitale
externe dar cu testicule de dimensiuni scăzute (5).
Paraclinic este necesară determinarea 17OH progesteronului înainte şi după stimularea cu
ACTH exogen permite separarea pacienţilor cu forma clasică şi non-clasică de boala de
purtătorii heterozigoţi şi de indivizii normali.
Valorile 17OH progesteronului după stimulare cu ACTH sunt constant crescute la
pacienţii cu forma clasică şi non-clasică de boală (în general peste 35nmo/ l), în timp ce pacienţii
heterozigoţi au după stimulare valori ale 17OH progesteronului cuprinse între 10 şi 30 nmol/ l
(31).

231
 Deficitul de 11-hidroxilază – enzima care catalizează conversia 11-deoxicortizolului în
cortizol şi a 11-deoxicorticosteronului în corticosteron – este o formă rară de sindrom
adrenogenital, răspunzătoare de 5% din hiperplaziile adrenale congenitale.
Deficitul de 11 -hidroxilază este transmis autozomal recesiv, gena implicată fiind situată
pe cromozomul 8.
Blocajul enzimatic are ca urmare scăderea producţiei de cortizol, cu creşterea
compensatoare a secreţiei de ACTH şi stimularea sintezei de 11-deoxicortizol, DOC şi
androgeni. Sinteza şi concentraţia plasmatică a aldosteronului sunt reduse din cauza supresiei
reninei de către excesul de DOC - precursor cu activitate mineralocorticoidă.
Manifestările clinice ale deficitului 11-hidroxilazei constau în: virilizare consecutivă
hiperproducţiei de androgeni - manifestată la fetiţă prin pseudohermafroditism şi la pubertate
prin hipoplazie mamară şi amenoree iar la băieţi prin hipertrofia penisului, creştere rapidă dar
insuficientă – asociată cu hipertensiune arterială.
Deficitul de 3-hidroxisteroid dehidrogenază – enzimă care catalizează dehidrogenarea
grupului 3-hidroxil al 5 – steroizilor facilitând acţiunea izomerazei prin care legătura 5 este
mutată în poziţia 4 – a fost descris de Bongiovani în 1962 (5).
Deficitul acestei enzime este transmis de asemenea autozomal recesiv. Lipsa enzimei
blochează conversia 5 – pregnenolonului în progesteron, a 17-hidroxipregnenolonului în 17-
hidroxiprogesteron şi a DHEA în androstendion, ceea ce va avea ca urmare absenţa mineralo- şi
glucocorticoizilor.
Deoarece deficitul enzimatic este prezent atât în celulele adrenale cât şi în gonade, nu se
sintetizează nici testosteron, în schimb creşte producţia precursorilor 5-en – pregnenolon, 17-
hidroxipregnenolon şi DHEA.
Manifestările clinice ale deficitului enzimei sunt cele de:
- insuficienţă gluco- şi mineralocorticoidă - lipsa glucocorticoizilor şi mineralocorticoizilor
provoacă pierderi severe de sare şi de aceea copii cu acest deficit enzimatic mor adeseori în
primul an de viaţă prin insuficienţă corticosuprarenală acută, asociate la naştere cu
- ambiguitatea organelor genitale externe: la nou-născuţii de sex masculin
pseudohermafroditismul masculin fiind consecinţa incapacităţii gonadei de a produce
androgeni fetali iar la fetiţe virilizarea parţială a OGE fiind datorată hipersecreţiei de
androgeni adrenali slabi (DHEA).
Sindromul adrenogenital dobândit - este datorat hiperplaziei zonei reticulate adrenale
sau unor tumori androgenizante de suprarenală şi se manifestă clinic diferit, în funcţie de
momentul apariției excesului secreției de androgeni (5).
1.Sindromul adrenogenital prepuberal – se caracterizeată prin manifestări clinice
asemănătoare cu cele din forma congenitală, manifestări ce sunt rezultatul sindromului de
virilizare.
La sexul feminin – din momentul debutului sindromului apare o virilizare activă şi intensă
la care se adaugă tulburările de creștere cu nanism hiperandrogenic și anularea apariţiei
fenomenelor de sexualizare feminină normale: dezvoltarea sânilor, apariţia menstrei. Tulburările
se încadrează în tabloul pseudopubertăţii precoce heterosexuale.
La sexul masculin, apare o androgenizare precoce şi a scheletului, musculaturii,
pilozităţii, vocii, la care se adaugă: tulburările de creştere cu nanism hiperandrogenic și creşterea
dimensiunilor penisului şi ale scrotului – cu hiperpigmentarea zonei genitale. În schimb,
testiculele sunt mici, cu consistenţă şi sensibilitate diminuată iar procesul de spermatogeneză nu
apare. Se definește astfel o pseudopubertate precoce izosexuală.

232
 2.Sindromul adrenogenital postpuberal - este consecinţa tumorilor zonei reticulate a
corticosuprarenalei şi mai rar a hiperplaziei acestei zone apărute după ce s-a definitivat
sexualizarea pubertară.
La sexul feminin sindromul este mai frecvent şi poate apărea oricând de la pubertate la
menopauză.
Clinica este rezultanta a două procese caracteristice: defeminizarea elementelor câştigate
prin sexualizarea pubertară şi apariţia fenomenelor de virilizare.
Sindromul de defeminizare se caracterizează prin: tulburări de ciclu menstrual;
infertilitate primară sau secundară (în funcţie de debutul bolii); dispariţia adipozităţii din jurul
centurilor (în special pelvină); atrofia labiilor şi a organelor genitale interne și diminuarea
volumului glandelor mamare cu topirea ţesutului adipos şi dispariţia ţesutului glandular.
Sindromul de virilizare se caracterizează prin:
- dezvoltarea musculaturii şi a scheletului;
- tegumente seboreice, acnee, alopecie;
- apariţia pilozităţii cu caractere masculine;
- îngroşarea vocii;
- hipertrofie clitoridiană şi pigmentarea labiilor care iau aspect scrotal;
- tulburări neurocomportamentale.
La sexul masculin sindromul adrenogenital postpuberal este rar; excesul de androgeni
produce astenie fizică şi psihică și tulburări de dinamică sexuală datorită capacității virilizante
mult mai scăzute a androgenilor suprarenali faţă de cei testiculari - care, în aceste cazuri sunt
scăzuţi prin blocarea gonadotropilor hipofizari de către androgenii suprarenali.
Tumorile corticosuprarenale feminizante (secretante de estrogeni) la bărbat determină
semne de demasculinizare însoţite de elemente de feminizare: ginecomastie, rărirea până la
dispariţie a pilozităţii faciale şi corporale, adipozitate cu dispoziţie ginoidă, hipotrofia penisului
şi atrofia testiculului, tulburări de dinamică sexuală şi tulburări de spermatogeneză cu sterilitate
secundară (5).
Investigaţii paraclinice:
În sindromul adrenogenital relevă excesul androgenilor adrenali (DHEA, DHEA sulfat şi
androstendionului).
Dozarea precursorilor hormonali permite în sindromul adrenogenital congenital
precizarea tipului de deficit enzimatic. Astfel, în:
 Deficitul de 21-hidroxilază - cresc progesteronul şi 17-hidroxiprogesteronul în plasmă.
 Deficitul de 11 hidroxilază - cresc DOC şi deoxicortizolul plasmatic.
 Deficitul de 3-ol dehidrogenază - cresc DHEA şi 17 hidroxipregnenolonul.
Cortizolul plasmatic şi Cortizolul liber urinar au valori scăzute iar aldosteronul este
scăzut în formele cu pierdere de sare.
Nivelul ACTH-ului plasmatic este foarte crescut.
Stimularea cu ACTH (Cortrosyn) arată creşterea cortizolului fără modificarea
androgenilor (care deja bazal sunt excesivi) în formele tumorale şi creşterea androgenilor fără
modificarea cortizolului în formele hiperplazice.
Inhibiţia de Dexametazonă (DXM) cu dozarea androgenilor înainte şi după inhibiţie
evidenţiază lipsa de răspuns în formele tumorale şi scăderea cu peste 50% a androgenilor în
formele hiperplazice.
Tumora de reticulată sau hiperplazia adrenală bilaterală (Fig. 16) pot fi vizualizate prin
mijloace imagistice (tomografie computerizată, RMN sau scintigrama suprarenală cu I131 -
colesterol).

233
 Investigaţiile biochimice permit precizarea statusului metabolic:
 Glicemia – se află la limita inferioară în formele hiperplazice – ca urmare a deficitului
cortizolic
 Natremia este scăzută cu creşterea sodiului în urină – în formele hiperplazice cu pierdere de
sare, valorile fiind inverse în formele cu hipertensiune arterială. Potasiul urmează variaţii
inverse sodiului.

Fig. 16 Aspect computer tomografic de hiperplazie adrenală bilaterală într-un caz de

sindrom adrenogenital congenital (colecția Dr. Anda Dumitrașcu)

Diagnostic pozitiv:
Sindrom adrenogenital congenital – nou-născut cu organe genitale externe ambigue dar
cu:
- test Barr pozitiv şi cariotip 46 XX
- androgeni crescuţi supresibili după proba de supresie cu DXM overnight
- tipul deficitului enzimatic se precizează dozând hormonii din amontele defectului enzimatic.
Sindrom adrenogenital congenital cu debut tardiv – nivelul androgenilor creşte patologic
doar după stimulare cu ACTH.
Sindrom adrenogenital dobândit: sindrom de virilizare cu andogeni nesupresibili la proba
de supresie cu DXM overnight iar examenul CT care evidenţiază tumora adrenală.
Diagnosticul diferenţial se face cu alte forme de intersexualitate și cu pubertatea precoce
vera.
Tratamentul sindromul adrenogenital depinde de forma clinică:
A. Tratamentul hiperplaziei adrenale congenitale
În deficitul de 21-hidroxilază, substituţia de elecţie se face cu Hidrocortizon, în doze de
atac – 10-15 zile – de 30 mg/ mp suprafaţă corporală şi zi şi de întreţinere de 18-25 mg/mp/zi,
administrat în trei prize (32); asocierea Dexametazonei permite supresia importantă a secreţiei de
ACTH dar datorită efectului ei de inhibare a creşterii, utilizarea sa este limitată.
Dexametazona poate reprezenta însă un tratament eficient în deficitul parţial de 21-
hidroxilază cu expresie tardivă.

234
 Corticoterapia cronică necesară acestor pacienţi poate afecta scheletul, atât prin
mecanism direct cu inhibarea osteoclastelor, cât şi indirect prin scăderea marcată a androgenilor
suprarenali care au efect anabolic pe os, cu apariția osteoporozei. Markerii osoşi sunt modificaţi
în acest sens: osteocalcina, marker de formare osoasă este scăzută, iar telopeptidului C terminal,
marker de resorbţie este crescut.
În formele severe cu pierdere de sare, tratamentului cortizolic i se adaugă şi substituţia cu
mineralocorticoizi – Fludrocortizon în doze de 0,25-2 mg. Când pierderile de sare sunt masive
devine necesară suplimentarea regimului normosodat cu 2-4 g de sare pe zi.
În caz de accident acut de carenţă cortizolică se administrează i.v. – în perfuzie
normosalină cu glucoză 5-10% aproximativ 120 ml/kgc/zi – 100 mg de Hemisuccinat de
hidrocortizon iniţial, doză repetată la fiecare 8-10 ore.
Tratamentul substitutiv adrenal şi supresiv hipofizar poate fi însoţit şi de tratament cu
antiandrogeni - cel mai uzitat fiind Cyproteronul acetat în doze variabile, între 10 şi 50 mg/ zi.
Tratamentul medical este aproape întotdeauna însoţit de tratament chirurgical care
urmăreşte reabilitarea morfofuncţională a organelor genitale externe, în consens cu sexul genetic,
gonadal şi al organelor genitale interne, până la vârsta de 2 ani.
Screeningul neonatal pentru hiperplazia adrenală congenitală s-a introdus pentru a
preveni decesul nou-născutului prin criză de pierdere de sare şi atribuirea greşită a sexului
masculin fetiţelor cu virilizare severă. Screeningul se realizează prin dozarea 17 OH
Progesteronului în sânge uscat recoltat pe hârtie de filtru din călcâi între 48 şi 72 de ore de viaţă.
Nou născuţii afectaţi prezintă valori ale 17 OH Progesteronului ce depăşesc 300 nMoli /1(10,000
ng/dl), în condiţiile în care valorile normale sunt sub 3 nmoli/ 1 (100 ng/ dl) (32).
B. Tratamentul sindromului adrenogenital dobândit urmăreşte ablaţia chirurgicală a
tumorii adrenale şi anularea efectelor intoxicaţiei androgene la nivelul receptorilor folosind
terapia cu antiandrogeni de tipul Cyproteronului, Flutamidei sau Spironolactonei.

235
 Bibliografie:
1. Skandalakis JE, GLC, Weidman TA, Foster RS Jr., Kingsnorth AN, Skandalakis LJ,
Skandalakis PN, Mirilas PS. Skandalakis' Surgical Anatomy: The Embryologic and
Anatomic Basis of Modern Surgery, 2004, Paschalidis Medical Publications.
2. Vinson GP, Pudney JA, Whitehouse BJ. The mammalian adrenal circulation and the
relationship between adrenal blood flow and steroidogenesis. J Endocrinol. 1985; 105(2):
285-94.
3. Okamoto M, Takemori H. Differention and zonation of the adrenal cortex. Curr Opin
Endocrinol Diab. 2000; 7:122-127.
4. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology. Eight edition.
3:423-424.
5. Dumitrache C. Endocrinologie de la A la Z – dicţionar enciclopedic. Editura Naţional,
2008.
6. Carroll TB, Aron DC, Findling JW et al. Glucocorticoids and Adrenal Androgens in
Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 9th Edition, Gardner DG, Shoback D.
McGraw-Hill Lange. 2011; 312-23.
7. Cavagnini F, Giraldi FP. Adrenal causes of hypercortisolism, in Endocrinology, 5th
Edition, DeGroot LJ, Jameson L. Elsevier. 2006; 2353-86.
8. Carney JA, Young WF Jr. Primary pigmented nodular adrenocortical disease and its
associated conditions. Endocrinologist. 1992; 2: 6-21.
9. Nieman LK, Biller BM, Findling JW et al. The Diagnosis of Cushing’s syndrome: An
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(5):
1526-40.
10. Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM et al. Treatment of Adrenocorticotropin-
Dependent Cushing’s Syndrome: A Consensus Statement. J Clin Endocrinol Metab. 2008;
93(7): 2454-62.
11. Schmid HA. Pasireotide (SOM230): development, mechanism of action and potential
applications. Mol Cell Endocrinol. 2007; 286 (1-2): 69-74.
12. Axelrod L. Glucocorticoid Therapy in Endocrinology Adult and Pediatric, 6th edition,
Jameson JL, De Groot LJ, Eds. Philadelphia: Elsevier Sauders, 2010.
13. Niculescu D. Corticoterapia in Adrenala, sub Redacţia Cătălina Poiană, Ed. Ars Docenti,
2013; 455-466.
14. Arlt W. Afecțiunile glandei corticosuprarenale în Harrison Endocrinologie, Jameson LJ,
Editura All, 2014; 111-4.
15. Cârșote M, Trifănescu R. Hiperaldosteronismul primar în Adrenala, sub redacția Poiană
C, Editura Ars Docenti, 2013; 201-44.
16. Poiană C, Cârșote M, Chiriac C et al. Hypokalemic tetraplegia caused by aldosterone
secreting adrenal tumor - from particular to general. Revista Romană de Endocrinologie
și Metabolism. 2008; 7 (3):95-109.
17. Schirpenbach C, Reincke M. Screening for primary aldosteronism. Best Practice and
Research Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006; 20 (3).
18. Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med.
2007; 356:601.
19. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD et al. Management of the clinically
inapparent adrenal mass (―Incidentaloma―). Ann Intern Med. 2003; 138:424.

236
20. Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I et al. AME position statement on adrenal
incidentaloma. Eur J Endocrinol. 2011; 164:851.
21. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study
Group on Adrenal Tumors of the Italian society of endocrinology. J Clin Endocrinol
Metab. 2000; 85:637.
22. Betterle C, Morlin L. Autoimmune Addison’s disease. Endocrine Rev. 2011; 20: 161-72.
23. Bornstein SR. Predisposing Factors for Adrenal Insufficiency. N Engl J Med. 2009; 360:
2328-39.
24. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin
Endocr Metab. 1998; 83: 1049-55.
25. Forster G, Krummenauer F, Kuhn I et al. Polyglandular autoimmune syndrome type II:
epidemiology and forms of manifestations. Deusch Med Wochenschr. 1999; 124
(49):1476-81.
26. Mulligan TM, Sowers JR. Hyperpigmentation, vitiligo and Addison’s disease. Cutis.
1985; 36 (4): 317-8.
27. Pang S. Congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997. 26:
853–891.
28. Kuhnle U, Chow D, Rapaport R, Pang S, Levine LS, New MI.
The 21-hydroxylase activity in the glomerulosa and fasciculata of the adrenal cortex in
congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981; 52: 534-544.
29. Carroll MC, Campbell RD, Porter RR. Mapping of steroid 21-hydroxylase genes adjacent
to complement component C4 genes in HLA, the major histocompatibility complex in
man. Proc Natl Acad Sci USA. 1985; 82:521–525.
30. White PC, Tusie-Luna MT, New MI, Speiser PW. Mutations in steroid 21-hydroxylase
(CYP21). Hum Mutat. 1994; 3:373–378.
31. Bachega TASS, Brenlha EML, Billerbeck AEC, Marcondes JAM, Madureira G, Ivo
Arnhold IJP, Mendonca BB. Variable ACTH-Stimulated 17-Hydroxyprogesterone Values
in 21-Hydroxylase Deficiency Carriers Are Not Related to the Different CYP21 Gene
Mutations J. Clin. Endocrinol. Metab. Feb 2002; 87: 786-790.
32. Consensus Statement on 21-hydroxilase deficiency from The Lawson Wilkins paediatric
Endocrine Society and The European Society for paediatric Endocrinology. JCEM. 2002;
87(9): 4048-53.

237
 MEDULOSUPRARENALA
Dan Niculescu

Medulosuprarenala reprezintă partea centrală a glandelor suprarenale alcătuită din celule

cromafine. La adult reprezintă componenta principală a sistemului cromafin, atât din punct de
vedere anatomic şi funcţional cât şi din punct de vedere patologic.
Sistemul cromafin este alcătuit din celule diseminate în întreg organismul şi care au o
reacţie pozitivă atunci când sunt tratate cu săruri de crom datorită depozitelor intracelulare de
catecolamine. Celelalte caracteristici ale celulelor cromafine, care le individualizează ca sistem,
sunt provenienţa din crestele neurale şi invervaţia eferentă, de la sistemul nervos central către
aceste celule prin fibre nervoase simpatice preganglionare. Pe lângă medulosuprarenală sistemul
cromafin mai conţine corpii paraaortici, paraganglionii (grupuri de ţesut cromafin distribuite în
interiorul sau vecinătatea sistemului nervos autonom), glomusul carotic, etc.
Acest capitol prezintă afecţiunile sistemului cromafin împreună cu patologia glandei
medulosuprarenale datorită caracteristicilor histologice şi funcţionale comune.

Anatomie

Medulosuprarenala ocupă partea internă a glandelor suprarenale, două glande pereche aflate la
polii superiori renali (vezi şi capitolul “Cortexul adrenal”). Este complet înconjurată de corticală iar
aportul sangvin provine în mare parte din corticală, prin intermediul sistemului port cortico-medular.
Importanţă funcţională are şi inervaţia simpatică prin fibre preganglionare provenite din ganglionul celiac.

Fiziologie

Hormonii sintetizaţi de glandele medulosuprarenale şi restul ţesutului cromafin sunt

catecolamine, adică produşi ce conţin un nucleu catecol (inel benzenic cu două grupări hidroxil alăturate)
şi catenă laterală aminică: dopamină, adrenalină şi noradrenalină. Sinteza acestora (vezi Fig. 1) porneşte
de la aminoacidul esenţial tirozină care este hidroxilat de către tirozin hidroxilază obţinându-se DOPA
(dihidroxifenil alanină, produs catecolic). Această hidroxilare reprezintă pasul limitant în biosinteza
catecolaminelor. Tirozin hidroxilaza este inhibată de DOPA, dopamină sau noradrenalină dar pierde
această reglare în cazul stimulării simpatice. În etapa următoare DOPA este transformată în dopamină prin
intermediul DOPA decarboxilazei. Dopamina este apoi hidroxilată la nivelul catenei laterale cu ajutorul
dopamin-β-hidroxilazei formându-se noradrenalină (norepinefrină). Până în acest punct calea
transformării tirozinei în noradrenalină este comună atât în medulosuprarenală cât şi în terminaţiile
axonale simpatice de la nivelul întregului organism. Numai în medulosuprarenală însă, datorită
concentraţiilor mari de cortizol care ajung aici prin intermediul sistemului port cortico-medular, se induce
şi enzima feniletanolamin N-metil transferaza care transformă noradrenalina în adrenalină (epinefrină).
Medulosuprarenala conţine o cantitate limitată de catecolamine (nu depozitează hormoni). În
cazul stimulării simpatice (principalul stimul reglator al medulosuprarenalei) creşte foarte mult sinteza de
novo şi eliberarea hormonilor finali.

238
 Fig. 1 Sinteza catecolaminelor
DBH = dopamin-β-hidroxilaza; DOPA = dihidroxifenil alanină; PNMT = feniletanolamin
N-metil transferaza

Catecolaminele produse în medulosuprarenală şi eliberate în circulaţia generală sunt îndepărtate

din sânge în primul rând printr-un transportor neselectiv prezent în diverse ţesuturi (mecanism diferit faţă
de recaptarea sinaptică, care este unul din mecanismele de metabolizare a catecolaminelor eliberate la
nivelul sinapsei neuronilor adrenergici). Timpul de înjumătăţire al catecolaminelor circulante este mai mic
de 2 minute. Metabolizarea (vezi Fig. 2) ireversibilă a catecolaminelor circulante recaptate se face în
special pe calea catecol-O-metil transferazei (COMT), cu obţinerea normetanefrinei (din noradrenalină) şi
metanefrinei (din adrenalină). Acţiunea ulterioară a monoaminoxidazei (MAO) duce la apariţia acidului
vanililmandelic. COMT şi MAO sunt enzime intracelulare prezente în majoritatea organelor, inclusiv în
ţesutul cromafin (normal sau patologic). Metanefrina şi normetanefrina sunt eliminate renal, ca atare sau
după sulfatare (conjugare).
Acţiunile catecolaminelor sunt mediate de receptori aflaţi la suprafaţa celulelor. Receptorii au 7
domenii transmembranare, sunt cuplaţi cu proteine G şi sunt prezenţi în numeroase organe şi sisteme,
astfel catecolaminele având efecte la nivelul întregului organism. Dopamina acţionează pe receptorii
dopaminici D1–D5, noradrenalina pe receptorii adrenergici α1, α2, β1 şi β3 iar adrenalina pe receptorii
adrenergici α1, α2, β1 şi β2 (vezi Tabel 1). Aceşti receptori sunt disponibili diferenţiat pentru
catecolaminele circulante deoarece cei de tip α1 şi β1 se găsesc doar în fanta sinaptică în timp ce
receptorii α2, β2 şi D2 se găsesc atât intrasinaptic cât şi extrasinaptic. De aceea, având în vedere
multitudinea de receptori şi diferenţele de activare dintre catecolamine, efectele/ simptomele produse de
descărcarea sangvină patologică de dopamină, noradrenalină şi adrenalină sunt diverse şi depind de
cantitatea şi proporţia relativă a acestora.

239
 Fig. 2 Metabolizarea catecolaminelor
A = adrenalina; COMT = catecol-O-metil transferaza; DA = dopamina; MAO =
monoaminoxidaza; NA = noradrenalina; SULT = sulfotransferaza; VMA = acid vanilil
mandelic

Tabel 1. Receptorii catecolaminelor

Receptor Agonişti Antagonişti Organ/ ţesut Efect
α1 A≥NA Prazosin Arteriole Vasoconstricţie
Ficat Glicogenoliza,
gluconeogeneză
Tub intestinal Relaxare
Miocard Creşterea forţei de
contracţie
α2 A≥NA Yohimbina Terminaţia nervoasă Scăderea eliberării de
presinaptică noradrenalină
Arteriole Vasoconstricţie
β1 A=NA Metoprolol Inimă Creşterea forţei de
contracţie, tahicardie
β2 A>>NA - Muşchi neted Relaxare
Ficat Glicogenoliza,
gluconeogeneză
Β3 NA>A - Ţesut adipos Lipoliză
D1 D - Patul vascular coronarian, Vasodilataţie, diureză,
renal, mezenteric, cerebral natriureză
D2 D Haloperidol Terminaţia nervoasă Scăderea eliberării de
presinaptică noradrenalină
Creier Scăderea eliberării de
prolactină
A = adrenalină; NA = noradrenalină; D = dopamină

240
 Patologia sistemului cromafin

Patologia endocrină a sistemului cromafin cuprinde practic o singură afecţiune: feocromocitomul

(suprarenalian)/ paragangliomul (extrasuprarenalian) (vom reveni asupra terminologiei), o tumoră
asociată adesea cu hipersecreţie catecolaminică. În patologia umană cazurile de hipersecreţie
catecolaminică netumorală sunt extrem de rare şi controversate. Neuroblastomul (tumoră provenită din
simpatoblaste, celule derivate tot din crestele neurale), deşi înrudit cu feocromocitomul din punct de
vedere embriologic, ca localizare şi uneori ca secreţie, este tratat ca o afecţiune chirurgicală/ oncologică
datorită particularităţilor evolutive. Nu se cunosc efectele hiposecreţiei medulosuprarenalei şi nu există
terapie substitutivă.

Terminologie

Orice ţesut cromafin poate suferi o transformare tumorală, benignă sau malignă. În funcţie de
localizare, tumora respectivă poartă diferite denumiri.
Tumora medulosuprarenalei se numeşte feocromocitom. Pentru că medulosuprarenala poate fi
considerată un paraganglion tumora acesteia mai poartă numele de paragangliom adrenal, denumire rar
folosită.
Tumorile extrasuprarenale ale ţesutului cromafin se numesc paraganglioame. Atunci când
secretă catecolamine, de obicei în abdomen, la originea arterei mezenterice inferioare sau bifurcaţia
aortei, se mai numesc paraganglioame secretante sau feocromocitoame extrasuprarenale ceea ce sporeşte
confuzia între diversele terminologii. Tumorile cromafine care nu secretă (dar sintetizează) catecolamine
se numesc paraganglioame de cap şi gât pentru că apar în această locaţie. Termenul “paragangliom
parasimpatic” înlocuieşte uneori “paragangliomul de cap şi gât” pentru că ţesutul cromafin cu această
localizare are de multe ori şi inervaţie parasimpatică (de exemplu glomusul carotic prin intermediul
nervului glosofaringian). Totuşi, glomusul carotic are şi inervaţie simpatică, păstrând astfel toate criteriile
care îl încadrează în sistemul cromafin. Datorită funcţiei de chemoreceptor a glomusului carotic tumorile
acestuia mai poartă numele de chemodectoame. Din punct de vedere clinic paraganglioamele se împart în
abdominale, de regulă secretante, şi de cap şi gât, de regulă nesecretante.
Orice tumoră care sintetizează, depozitează şi secretă în exces catecolamine ce produc simptome
trebuie evaluată şi tratată ca un feocromocitom, indiferent de zona în care se află sau de denumire.
Tumorile cromafine pot fi benigne sau maligne (19% din cazuri), sporadice sau familiale (25%
din cazuri), unilaterale sau bilaterale (10% din cazuri). În general feocromocitomul este mai frecvent
benign şi sporadic în timp ce paragangliomul este mai frecvent familial şi malign (mai ales cele de la
nivelul capului şi gâtului). Cu cât pacientul este mai tânăr cu atât este mai probabil să fie hipertensiv iar
tumora să fie familială şi multiplă sau extrasuprarenală.

FEOCROMOCITOMUL

Epidemiologie

Feocromocitomul este o tumoră rară, cu o incidenţă de 2-8 cazuri la un milion de persoane în

populaţia generală. Chiar şi în populaţia hipertensivă feocromocitomul nu reprezintă mai mult de 1%.
Vârsta medie la diagnostic este de 47 de ani, ceea ce sugerează că la tineri (până în 30 de ani) nu se
justifică screening-ul feocromocitomului doar pe baza hipertensiunii.

241
 Semne şi simptome

Feocromocitomul asociază semne şi simptome clinice extrem de numeroase şi de variate.

Majoritatea sunt cardiovasculare şi metabolice şi au la bază secreţia excesivă de catecolamine. Adesea se
invocă triada clasică cefalee, palpitaţii, transpiraţii dar, ca şi celelalte semne şi simptome, nu are suficientă
specificitate pentru a fi utilizată sistematic. Rareori feocromocitomul este diagnosticat prin efectul de
masa tumorală.
Hipertensiunea arterială este semnul cel mai constant al feocromocitomului şi care declanşează de
obicei evaluarea diagnostică. Poate fi paroxistică (în 48% din cazuri) sau constant crescută (în 29% din
cazuri). Aproximativ 15% din pacienţi sunt normotensivi.
La pacienţii cu feocromocitom, tabloul clinic poate cuprine orice combinaţie a semnelor şi
simptomelor din Tabel 2 şi de aceea s-au stabilit câteva situaţii clinice în care se impune o evaluare pentru
confirmarea sau infirmarea diagnosticului:
- pacienţi cu triada clasică (cefalee, palpitaţii, transpiraţii), mai ales dacă sunt paroxistice, cu sau fără
hipertensiune arterială;
- pacienţi cu o mutaţie cunoscută care creşte riscul de feocromocitom şi cei cu istoric familial de
feocromocitom;
- pacienţi cu incidentalom suprarenal, indiferent dacă au sau nu hipertensiune arterială (vezi capitolul
“Cortexul adrenal”);
- pacienţi cu hipertensiune arterială şi valori crescute (indiferent de grad) ale catecolaminelor/
metaboliţilor catecolaminelor;
- pacienţi cu hipertensiune arterială rezistentă la tratament (TA>140/ 90 mmHg sub 3 antihipertensive
dintre care unul este un diuretic);
- pacienţi la care simptomele tipice de feocromocitom (hipertensiune arterială paroxistică, aritmii) au fost
declanşate de o intervenţie medicală (anestezie, procedura invazivă, intervenţie chirurgicală, medicaţie).

Tabel 2. Semnele şi simptomele feocromocitomului

Aparatul/ Sistemul Semne Simptome
Cardiovascular HTA (paroxistică sau nu)
Hipotensiune
Tahicardie, aritmii Palpitaţii
Paloare
Pulmonar Tahipnee Dispnee
Gastrointestinal Abdomen acut Dureri abdominale
Greaţă, vărsături, constipaţie
Sistem nervos Tremor Tremor
Psihoză Anxietate
Convulsii Convulsii
Cefalee, transpiraţii, parestezii
Metabolism Hiperglicemie, diabet zaharat
Endocrinologic Sindrom Cushing
Generale Scădere ponderală
Astenie
Intoleranţă la cald

Diagnosticul biochimic

Diagnosticul biochimic îşi propune să demonstreze secreţia sangvină crescută de catecolamine

caracteristică feocromocitomului. Se pot doza direct catecolaminele plasmatice şi urinare sau metaboliţii
acestora.

242
 Dozarea directă a catecolaminelor are 2 avantaje teoretice: demonstrarea fără intermediari
(metaboliţi) a hipersecreţiei şi corelarea acesteia cu simptomatologia (direct dependentă de concentraţia
catecolaminelor din plasmă). Din păcate, numeroase considerente de ordin practic fac ca această dozare să
fie rareori utilizată, în principal datorită faptului că secreţia este de multe ori episodică, între episoade
valorile putând fi normale.
Metabolizarea catecolaminelor are loc intracelular, în celule normale sau patologice. De aceea
feocromocitomul, care sintetizează o cantitate mare de catecolamine, eliberează în circulaţie metaboliţi
proporţional cu producţia intracelulară de catecolamine, dar independent de secreţia sangvină a acestora.
Metaboliţii principali în diagnostic sunt metanefrina şi normetanefrina care pot fi dozate sub mai multe
forme:
- libere, ce pot fi dozate în plasmă sau urină;
- deconjugate, ce pot fi dozate în urină. Această categorie include atât fracţiunea liberă cât şi cea
conjugată, separat pentru metanefrine şi normetanefrine;
- totale, ce se dozează în urină şi conţine metanefrinele şi normetanefrinele libere plus conjugate.
Studiile comparative au arătat că dozarea fracţiunii libere este superioară dozării după
deconjugare/ totale iar dozarea plasmatică este superioară celei urinare.
Concentraţiile normale de metanefrine/ normetanefrine plasmatice/ urinare exclud
feocromocitomul iar concentraţiile mult crescute (peste 3-4 ori valoarea superioară a normalului) îl
confirmă. Valorile intermediare (destul de numeroase) sunt adeseori cauzate de metoda de prelevare
(stresul recoltării) sau medicaţie (antidepresive triciclice, inhibitori de monoaminoxidază, alfa şi
betablocante). De asemenea, pacienţii dializaţi prezintă frecvent paroxisme tensionale şi valori fals
crescute ale metanefrinelor şi normetanefrinelor plasmatice. În aceste condiţii, dacă se confirmă
suspiciunea clinică, se repetă dozările, eventual încrucişat, după îndepărtarea posibililor factori de
interferenţă. Dacă în continuare se înregistrează valori crescute ale metanefrinelor/ normetanefrinelor se
poate apela la testul la clonidină (care are ca principiu supresia secreţiei de catecolamine şi
normetanefrine provenite din sistemul nervos). De reţinut însă că în majoritatea cazurilor este suficientă o
singură dozare a metanefrinelor/ normetanefrinelor iar testul la clonidină este rareori necesar. Testele de
provocare (de ex. cu glucagon) sunt periculoase şi nu sunt recomandate.
Ceilalţi metaboliţi (acidul homovanilic, acidul vanililmandelic) nu au valoare în feocromocitom
fiind utilizaţi doar în diagnosticul neuroblastomului care, datorită unor defecte enzimatice, produce limitat
metanefrine sau normetanefrine.
Cromogranina A este o proteină solubilă depozitată şi cosecretată împreună cu catecolaminele din
medulosuprarenală sau neuronii simpatici. Importanţa ei teoretică în diagnosticul feocromocitomului
rezidă în faptul că nu este influenţată de medicaţia antihipertensivă. Are o bună sensibilitate dar
interferenţa cu funcţia renală şi tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni îi scade mult specificitatea.

Localizarea

Suspiciunea clinică de feocromocitom nu trebuie să conducă la efectuarea de teste imagistice

decât după confirmarea biochimică a feocromocitomului. Incidenţa foarte redusă a feocromocitomului,
combinată cu frecvenţa mare a incidentaloamelor suprarenale, poate duce la numeroase diagnostice fals
pozitive dacă explorările imagistice sunt făcute doar pe criterii clinice. În condiţiile unui diagnostic
biochimic cert de feocromocitom evaluările imagistice indicate sunt tomografia computerizată sau
rezonanţa magnetică abdominală. Acestea evidenţiază prezenţa în loja suprarenală (dacă este vorba de un
feocromocitom clasic) a unei mase abdominale bine delimitate, mai densă la periferie şi neomogenă,
hipodensă central (datorită necrozei intratumorale) (vezi Fig. 3). Dacă evaluarea abdominală este
negativă, investigarea imagistică se extinde în torace şi pelvis. Ecografia abdominală nu are valoare în
explorarea feocromocitomului.

243
 Fig. 3 Feocromocitom drept la pacientă cu sindrom MEN 2a. Se observă o tumoră
suprarenală dreaptă voluminoasă (săgeata neagră) cu zone intratumorale de necroză
(săgeţile albe). (Tomografie computerizată axială, timp venos; colecţia Dr. Anda
Dumitraşcu, Institutul Naţional de Endocrinologie C. I. Parhon).

În cazul în care dozările biochimice repetate au confirmat feocromocitomul iar explorarea

imagistică de rutină (RMN, CT) nu a putut localiza tumora după examinare cervico-toraco-
abdomino-pelvină, dacă se suspectează un feocromocitom malign cu posibile metastaze sau dacă
s-a decelat o tumoră cu localizare necaracteristică atunci se poate efectua o scintigrafie cu
metaiodobenzilguanidină (MIBG). Aceasta substanţă este preluată cu foarte mare specificitate de
tumorile cu provenienţa în celulele derivate din crestele neurale.
De asemenea, se poate efectua şi un octreoscan (scintigrafia cu trasori radioactivi cuplaţi
cu analogi de somatostatin), o explorare imagistică cu important caracter funcţional şi terapeutic
şi care este pozitivă dacă tumora prezintă receptori pentru somatostatin.
În special pentru depistarea paraganglioamelor se folosesc şi alte explorări imagistice cu
sensibilitate crescută precum tomografia cu emisie de pozitroni cuplată cu administrarea de
fluoro-deoxi-glucoză (PET-FDG) sau DOPA (DOPA-PET).

Diagnosticul genetic

Feocromocitomul are o o cauză genetică în peste un sfert din cazuri. De aceea, evaluarea
genetică a acestuia are o importanţă deosebită în ceea ce priveşte prevenţia terţiară. Testarea
genetică implică de regulă gena RET (asociată sindromului de neoplazie endocrină multiplă tip
2), NF-1 (asociată neurofibromatozei de tip 1), VHL (asociată sindromului von Hippel-Lindau) şi
genele succinat dehidrogenazei (SDH). Alte gene care conferă susceptibilitate pentru apariţia
feocromocitomului sunt TMEM127 şi MAX (MYC-associated factor X). Caracteristicile
feocromocitomului care recomandă testarea genetică sunt istoricul familial, vârsta la debut sub
50 de ani, feocromocitomul malign sau dacă se constată prezenţa unor tumori multiple. Testarea
genetică este de asemenea indicată dacă feocromocitomul asociază alte afecţiuni ce compun
sindroamele mai sus menţionate.

244
 Tratamentul

Obiectivul terapeutic principal al feocromocitomului este îndepărtarea completă, curativă,

a tumorii. Intervenţia chirurgicală este grevată de riscul de evenimente cardiovasculare precum
criza hipertensivă, aritmii, edem pulmonar sau ischemie miocardică declanşate de variaţiile
importante ale catecolaminelor plasmatice induse de manipularea intraoperatorie a tumorii.
Pentru ca intervenţia chirurgicală să se desfăşoare în condiţii de siguranţă ea trebuie acompaniată
de o premedicaţie specifică. Sunt rare situaţiile în care se apelează la alte metode terapeutice
(chimioterapie, radionuclizi).
Tratamentul crizei hipertensive se face clasic cu fentolamină (alfa-blocant neselectiv) sau
nitroprusiat de sodiu injectabil. În condiţiile în care aceste două preparate nu sunt disponibile
momentan în România tratamentul se face cu blocante de canale de calciu urmate de alfa 1-
blocante orale.
Pregătirea medicamentoasă preoperatorie se face indiferent de prezenţa sau intensitatea
simptomelor. De elecţie se administrează fenoxibenzamină (alfa-blocant neselectiv necompetitiv
ireversibil) orală în doza maximă tolerată. Atunci când fenoxibenzamina nu este disponibilă se
utilizează alfa 1-blocante orale urmate de propranolol. Durata tratamentului trebuie să fie de
minim 7-10 zile şi se asociază cu un aport crescut de lichide şi sare.
Intervenţia chirurgicală este tratamentul de elecţie, curativ în majoritatea cazurilor, pentru
feocromocitom. Având în vedere dimensiunile obişnuite ale feocromocitoamelor se face de
obicei laparoscopic, de preferat în centre cu experienţă. Extirparea feocromocitoamelor
unilaterale nu se asociază cu insuficienţă corticosuprarenală.

Situaţii speciale

Feocromocitomul malign reprezintă mai puţin de o treime din cazuri iar diagnosticul nu
poate fi pus decât în prezenţa metastazelor. Simptomatologia nu diferă de cea a
feocromocitoamelor benigne dar concentraţiile plasmatice şi urinare ale metanefrinelor sunt mai
mari datorită masei tumorale crescute. Tratamentul iniţial este chirurgia tumorii primare şi a
metastazelor rezecabile urmat de chimioterapie sistemică (ciclofosfamidă, dacarbazină,
vincristină, temozolomid) şi radioterapie izotopică (de ex. MIBG cuplat cu 131I) sau externă şi de
tratamentul medicamentos pentru controlul simptomatologiei.
La copil feocromocitomul este cea mai frecventă tumoră endocrină. Comparativ cu
adultul feocromocitomul copilului este mai frecvent bilateral, extra-adrenal sau familial datorită
încărcăturii genetice importante. Tratamentul este similar celui de la adult.
Importanţa feocromocitomului asociat sarcinii rezidă în mortalitatea maternă şi fetală
extrem de ridicate. Tratamentul este diferit în primele două trimestre (extirpare chirurgicală) faţă
de ultimul trimestru în care se preferă tratament medicamentos urmat de cezariană.

PARAGANGLIOAMELE

Tumorile ţesutului cromafin extra-adrenal poartă numele de paraganglioame. Apar de

obicei intraabdominal, la originea arterei mezenterice inferioare, sau la nivelul capului şi gâtului.
Cele intraabdominale sunt mai frecvent secretante (mai ales de noradrenalină) dar din
paraganglioamele capului şi gâtului doar 1/ 3 secretă catecolamine determinând simptome.
Datorită anatomiei locale paraganglioamele capului şi gâtului induc mai frecvent manifestări

245
clinice prin efectul de masă tumorală. Spre deosebire de feocromocitoame se asociază mult mai
frecvent cu defecte genetice, în special în gena SDH, şi sunt mai frecvent maligne, în special cele
localizate la cap şi gât. Stabilirea diagnosticului genetic este utilă pentru monitorizarea
pacientului şi screening-ul familial. Tratamentul primar este tot cel chirurgical, în special pentru
paraganglioamele simptomatice. Datorită încărcăturii genetice recurenţa bolii este mai frecventă.

Bibliografie
1. Graham A, Molnar Z, O’Rahilly R. Development of the nervous system. In: Standring S,
Crossman A. Gray’s Anat. 40th ed., 2008, Churchill Livingstone Elsevier.
2. Moore L. Suprarenal (adrenal) gland. In: Standring S, Borley N. Gray’s Anat. 40th ed.,
2008, Churchill Livingstone Elsevier.
3. Pacak K, Timmers H, Eisenhofer G. Pheochromocytoma. In: De Groot L, Jameson L.
Endocrinol. Adult Pediatr. 6th ed., 2010, Philadelphia: Elsevier Saunders.
4. Wurtman RJ, Axelrod J. Control of enzymatic synthesis of adrenaline in the adrenal
medulla by adrenal cortical steroids. J. Biol. Chem. 1966; 241:2301–2305.
5. Goldstein D. Physiology of the adrenal medulla and the sympathetic nervous system. In:
Becker K, Loriaux L. Princ. Pract. Endocrinol. Metab. 3rd ed., 2001, Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 817–826.
6. Coupland R. The Natural History of the Chromaffin Cell. 1st ed., 1965, Essex: Longmans
Green.
7. Keiser H. Pheochromocytoma and other diseases of the sympathetic nervous system. In:
Becker K, Loriaux L. Princ. Pract. Endocrinol. Metab. 3rd ed., 2001, Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 827–834.
8. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr.
Rev. 2013; 24:539–553.
9. Perel Y, Schlumberger M, Marguerite G, Alos N, Revillon Y, Sommelet D et al.
Pheochromocytoma and paraganglioma in children: a report of 24 cases of the French
Society of Pediatric Oncology. Pediatr. Hematol. Oncol. 14:413–422.
10. Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, Carney JA, Lie JT. Occurrence of pheochromocytoma
in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin. Proc. 1983; 58:802–804.
11. Stenström G, Svärdsudd K. Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of the
National Cancer Registry Data. Acta Med. Scand. 1986; 220:225–232.
12. Plouin PF, Degoulet P, Tugayé A, Ducrocq MB, Ménard J. [Screening for
phaeochromocytoma: in which hypertensive patients? A semiological study of 2585
patients, including 11 with phaeochromocytoma (author’s transl)]. Nouv. Presse Med.
1981; 10:869–872.
13. Lenders JWM, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P et al.
Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA. 2002;
287:1427–1434.
14. Niculescu DA, Ismail G, Poiana C. Plasma free metanephrine and normetanephrine levels
are increased in patients with chronic kidney disease. Endocr. Pract. 2014; 20:139–144.
15. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, Friberg P, Lenders JWM, Keiser HR et al.
Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive
test results. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88:2656–2666.
16. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo A-P, Grossman AB
et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First

246
 International Symposium. October 2005. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007; 3:92–
102.
17. Neumann HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G et al. Germ-
line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N. Engl. J. Med. 2002; 346:1459–
1466.
18. Linnoila RI, Keiser HR, Steinberg SM, Lack EE. Histopathology of benign versus
malignant sympathoadrenal paragangliomas: clinicopathologic study of 120 cases
including unusual histologic features. Hum. Pathol. 1990; 21:1168–1180.
19. Mundschenk J, Lehnert H. Malignant pheochromocytoma. Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes. 1998; 106:373–376.
20. Vogel J, Atanacio AS, Prodanov T, Turkbey BI, Adams K, Martucci V et al. External beam
radiation therapy in treatment of malignant pheochromocytoma and paraganglioma. Front.
Oncol. 2014; 4:166.
21. Havekes B, Romijn JA, Eisenhofer G, Adams K, Pacak K. Update on pediatric
pheochromocytoma. Pediatr. Nephrol. 2009; 24:943–950.
22. De Krijger RR, Petri B-J, Van Nederveen FH, Korpershoek E, De Herder WW, De
Muinck Keizer-Schrama SMPF et al. Frequent genetic changes in childhood
pheochromocytomas. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1073:166–176.
23. Erickson D, Kudva YC, Ebersold MJ, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA et al.
Benign paragangliomas: clinical presentation and treatment outcomes in 236 patients. J.
Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:5210–5216.
24. Sajid MS, Hamilton G, Baker DM. A multicenter review of carotid body tumour
management. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 34:127–130.

247
 HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ ENDOCRINĂ
Cristina Căpăţînă

Conform clasificării JNC din 2003, actualizată în 2014, hipertensiunea arterială (HTA)
este definită de prezenţa unor valori ale tensiunii arteriale (TA) care depăşesc 140/ 90 mmHg
(vezi Tabel 1). Se recomandă cel puţin 3 seturi de măsurători ale TA (la diferenţă de 1
săptămână) cuprinzând câte 2 măsurători la interval de 10 minute. Excitantele (cafeaua, ţigarile,
alcoolul) şi efortul fizic trebuie evitate în momentul măsurarii TA.

Tabel 1. Clasificarea JNC a HTA

Categoria TA sistolică (mmHg) TA diastolică (mmHg)
Normal <120 <80
Prehipertensiune 120-139 80-89
HTA grad I 140-159 90-99
HTA grad II (moderată) ≥160 ≥100

Definiţia HTA secundare

Hipertensiunea arterială secundară defineşte situatiile clinice în care HTA este semn sau
complicaţie a unei alte boli. Importanţa depistării decurge în principal din faptul că multe din
afecţiunile însoţite de HTA secundară sunt afecţiuni cu potenţial important de gravitate şi că
tratamentul bolii de bază poate normaliza şi valorile TA. Frecvenţa globală a tuturor cauzelor de
HTA secundară este de aproximativ 10% din populaţia hipertensivă.

Etiologie
A. HTA de cauză renală
1. HTA renovasculară – Stenoza ateromatoasă a arterei renale
– Displazie fibromusculară a arterei renale
– Embolii şi tromboze, compresiuni extrinseci ale arterelor renale
2. HTA renoparenchimatoasă – Glomerulonefrite acute sau cronice
– Pielonefrita cronică şi alte nefropatii interstiţiale
– Rinichi polichistic
– Colagenoze, vasculite, diabet
B. HTA de cauză endocrină
1. Suprarenaliană
– feocromocitom
– hipersecreţie de mineralocorticoizi
 hiperaldosteronism primar
 exces de deoxicorticosteron (DOC) sau alţi mineralocorticoizi
 hiperplazie adrenală congenitală prin deficit de 11 β sau 17 α
hidroxilaza
 exces aparent de mineralocorticoizi

248
 - sindromul Cushing
- sindrom de rezistenţă la glucocorticoizi

2. Alte endocrinopatii – acromegalie, hiperparatiroidism, hipertiroidism

C. HTA de cauză cardiovasculară – Coarctaţie de aortă

– Insuficienţă aortică
– Bloc atrioventricular (BAV) de grad înalt

D. HTA de cauză neurologică: Hipertensiune intracraniană (ex. tumori)

E. HTA medicamentoasă: contraceptive orale, estrogeni, corticosteroizi, AINS
(antiinflamatoare nesteroidiene), amfetamine, etc.

HTA SECUNDARĂ ENDOCRINĂ

A. Feocromocitomul este o cauză rară de HTA secundară (<1% din pacienţii hipertensivi) -
dar studii autopsice au demonstrat că un număr semnificativ de feocromocitoame sunt
diagnosticate postmortem ceea ce demonstrează că reprezintă o patologie încă insuficient
suspectată şi diagnosticată.
Clasic, hipertensiunea din feocromocitom este paroxistică, saltul tensional fiind însoţit de
alte semne de exces catecolaminic (cefalee, palpitaţii, transpiraţii etc); totuşi o proporţie aproape
egală din cazuri pot avea HTA susţinută (în general severă, rezistentă la tratament, uneori cu
hipotensiune ortostatică). Adeseori puseul tensional poate fi precipitat de manevre, intervenţii
sau medicamente care declanşează secreţie catecolaminică. Excesul cronic de catecolamine are
efect direct asupra cordului, independent de HTA, producând o formă de cardiomiopatie
dilatativă (cardiomiopatia “catecolaminică”). În toate aceste situaţii, precum şi în cazurile cu
istoric familial sau personal de sindroame genetice asociate cu feocromocitomul screening-ul
biochimic pentru feocromocitom este obligatoriu.

Elemente clinice de suspiciune – indicaţii de screening

 Hipertensiune însoţită de crize sugestive pentru feocromocitom (triada clasică:
cefalee severă, palpitaţii, transpiraţii; anxietate, tremurături, paloare, greaţă)
 HTA rezistentă la tratament antihipertensiv combinat
 HTA cu hipotensiune ortostatică
 Hipertensiune cu labilitate marcată a valorilor tensionale
 HTA cu cardiomiopatie dilatativă idiopatică
 Istoric familial de feocromocitom, sindrom de neoplazie endocrină multiplă
(MEN 2), boala von Hippel-Lindau sau neurofibromatoză
 Hipertensiune severă sau şoc inexplicabil apărute la inducerea anesteziei, naştere,
intervenţii chirurgicale sau alte proceduri invazive
 Hipertensiune severă precipitată de anumite medicamente (antidepresive
triciclice, metoclopramid, fenotiazine, betablocante) sau alimente (vin roşu, brânzeturi maturate
ce conţin tiramină)
 Mase adrenale descoperite întâmplător
Deși majoritatea feocromocitoamelor apar sporadic, până la 25% din cazuri apar în
contextul unor afecţiuni genetice moştenite (sindromul MEN 2A sau 2B, boala von Hippel-

249
Lindau, neurofibromatoza). Prezenţa unui membru al familiei diagnosticat cu una din aceste
afecţiuni justifică screening-ul activ al membrilor familiei. În cazul sindromului MEN 2
screening-ul trebuie completat obligatoriu cu cel pentru carcinom medular tiroidian (care are o
penetranţă de aproape 100% în cursul vieţii la pacienţii cu mutaţie a genei ret) şi
hiperparatiroidism primar (cu penetranţa cea mai scăzută dintre cele 3) – vezi Cap. 21.

Diagnostic

În oricare din aceste situaţii screening-ul biochimic pentru feocromocitom este

obligatoriu; acesta se efectuează prin dozarea metaboliţilor catecolaminelor (metanefrine şi
normetanefrine), sau a catecolaminelor libere din sânge (a jeun, în condiţii de repaus în
clinostatism) sau urina pe 24 de ore.
Valorile sugestive pentru feocromocitom depăşesc de cel puţin 3 ori limita superioară a
valorilor de referinţă ale laboratorului. Valori mai puţin crescute se pot datora:
- afecţiunilor care cresc catecolaminele plasmatice: BPOC, insuficienţa cardiacă sau renală,
accident ischemic tranzitor (AIT), depresie, angina pectorală
- medicamentelor ce influentează concentraţiile de catecolamine: metildopa, IMAO,
amfetamine etc.(8). În cazul unor valori uşor crescute ale MN şi NMN plasmatice sau urinare se
recomandă fie repetarea dozărilor după eliminarea posibilelor cauze de rezultate fals-pozitive fie,
în cazul în care asemenea cauze nu reies din anamneza sau examenul clinic, recurgerea la teste
de inhibiţie – vezi Cap. 11.
În paralel cu testarea bazală este utilă recoltarea probelor sangvine în timpul unei crize
hipertensive (în acest context concentraţiile de catecolamine cresc marcat; concentraţiile normale
ale metaboliţilor catecolaminici recoltaţi în cursul unei crize suspecte exclud diagnosticul de
feocromocitom).
Concentraţia plasmatică crescută a cromograninei A poate susţine diagnosticul de
feocromocitom deoarece cromogranina A este cosecretată împreună cu catecolaminele din
veziculele de secreţie ale celulelor tumorale. Testul are însă specificitate mică şi nu poate fi
utilizat ca test diagnostic.

Localizare

În caz de confirmare biochimică a diagnosticului se impun investigaţii imagistice – CT

(vezi Fig. 1), RMN abdominal, eventual scintigrama cu I131 MIBG - metaiodobenzilguanidina
(utilă mai ales în cazurile de paragangliom - tumoră secretantă de catecolamine localizată
extraadrenal, tumori mici multicentrice, determinari secundare, diagnostic biochimic cert dar
tumora nevizualizabilă prin metode imagistice convenţionale) vezi Fig. 2 şi Cap. 11.

250
Fig. 1 Tomografie computerizată abdominală cu substanţă de contrast iv – secţiune
transversală la nivelul de secţiune al suprarenalelor evidenţiind tumora suprarenală
stângă, neomogenă (feocromocitom)-săgeată. Imagine din colecţia catedrei.

Fig. 2 Scintigrafie cu I123 MIBG 5 mCi-imagine la 24 h după injectarea trasorului:

imagine hipercaptantă mare (săgeata continuă), cu o subregiune mai mică intens
hipercaptantă la polul inferior al rinichiului (săgeata întreruptă). Intraoperator:
feocromocitom suprarenal dr., cu înglobarea venei cave inferioare, a pediculului renal
drept și a ficatului. Imagine din colecţia catedrei.

251
 Tratamentul de elecţie al feocromocitomului sau paragangliomului este cel chirurgical –
posibil numai după o pregătire preoperatorie riguroasă a pacientului – vezi Cap. 11.

B. Sindrom Cushing
Hipertensiunea arterială este un semn frecvent în sindromul Cushing de toate cauzele,
apare mai frecvent în sindromul Cushing endogen decât în hipercortizolismul exogen (indus de
administrare cronică de glucocorticoizi) şi este o HTA susţinută, fără caractere paroxistice.

Elemente clinice de suspiciune – indicaţii de screening

- semne clinice caracteristice: miopatia proximală, echimozele, vergeturile purpurice, faciesul

pletoric, osteoporoza cu/ fără fracturi de fragilitate discordantă cu vârsta sau apărută în perioada
reproductivă (Fig. 3).
- pacienţi cu incidentalom suprarenalian.
- alte elemente clinice sugestive, mai ales dacă sunt prezente asociat la acelaşi pacient (de ex.
obezitatea centripetă, semne de hiperandrogenism, depresie, tulburări de ciclu menstrual la
femeie, diabet zaharat recent diagnosticat sau agravat).

Diagnostic

Screeningul se bazează pe utilizarea unuia dintre următoarele teste (detaliate în Cap. 10):
cortizol liber urinar (CLU, măsurat în urină pe 24 de ore), test de supresie la dexametazonă
(DXM) 1 mg overnight, cortizol plasmatic nocturn (N <1.8 μg/ ml) sau cortizolul salivar nocturn
(cel puţin 2 determinări). Dacă rezultatele la testele de screening sunt anormale, pacientul va
urma algoritmul de diagnostic pozitiv şi diferenţial al sindromului Cushing (condus de un
specialist endocrinolog) – vezi Cap. 10. Dacă rezultatele sunt normale dar semnele clinice
evoluează în timp, pacientul va fi reevaluat în maxim 6 luni.

Fig. 3 Fenotip caracteristic în sindromul Cushing florid (obezitate tronculară, vergeturi

purpurice diseminate, echimoze). Imagine din colecţia catedrei.

252
C. Hiperaldosteronism primar

Suspectarea unui hiperaldosteronism primar pleacă cel mai adesea de la asocierea HTA
– hipokalemie. Mulţi pacienţi hipertensivi au însă hipokalemie, fie datorită hiperreninemiei fie
datorită tratamentului diuretic. Pe de altă parte, un procent important din pacienţii cu
hiperaldosteronism primar nu au hipokalemie. Testul screening care face diferenţa între aceste
grupuri de pacienţi este raportul dintre aldosteronul plasmatic şi activitatea reninei plasmatice. O
secreţie autonomă de aldosteron va suprima axul renină – angiotensină cu un raport mai mare de
25, de obicei peste 30. Urmează apoi confirmarea faptului că secreţia de aldosteron este
autonomă şi identificarea adenomului sau hiperplaziei prin explorări imagistice.

Elemente clinice de suspiciune – indicaţii de screening

 Hipertensiune arterială cu hipokaliemie

 Hipertensiune arterială cu simptome neuromusculare (slăbiciune musculară, crampe),
astenie, parestezii, poliurie - semne sugestive pentru hipopotasemie
 HTA moderată – severă, rezistentă la tratament antihipertensiv
 Afectarea organelor ţintă – HVS disproporţionată faţă de nivelul TA, reversibilă
 HTA la tineri sub 40 de ani
 HTA şi prezenţa unui incidentalom suprarenal
 HTA cu istoric familial de HTA sau AVC la < 40 ani
 HTA şi rude de gradul I cu hiperaldosteronism primar

Screening

Screeningul biochimic pornește de la determinarea concentraţiei aldosteronului plasmatic

și a activităţii reninei plasmatice (ARP) sau a concentraţiei directe a reninei plasmatice (RP). O
valoare scazută a ARP (<1 ng/ml/h) ca şi o valoare crescută a aldosteronului plasmatic (>15 ng/
dl) sunt sugestive pentru hiperaldosteronism primar însă ambele pot fi întâlnite şi în alte situaţii.
Cel mai util indicator de screening este considerat a fi raportul aldosteron/ renină (ARR) care,
dacă are o valoare crescută (>30 în condiţiile în care aldosteronul şi ARP sunt măsurate în ng/ dl
respectiv ng/ml/h) este înalt sugestiv pentru hiperaldosteonismul primar. Pentru interpretarea
corectă a testului de screening este esenţial ca medicamentele ce interferă cu axa renină-
angiotensină-aldosteron să fie întrerupte cu cca 4-6 săptămâni înainte (dacă este necesar pot fi
utilizate hipotensoare din categoria celor permise: verapamil, prazosin, doxazosin, terazosin),
pacientul să aibă o dietă normosodată (120 mmol Na/ zi ) și să îi fie corectată hipokaliemia.

Confirmarea secreţiei autonome de aldosteron

Pentru confirmare se poate folosi încărcarea cu sare parenteral (2 l ser fiziologic

intravenos în 2-4 ore), per os (10 g NaCl/ zi, 3 zile) sau testul la captopril sau fludrocortizon –
vezi algoritm de diagnostic (Fig. 4) şi Cap. 10.
Alegerea testului cel mai potrivit se face în funcţie de caracteristicile clinice ale
pacientului. Testele de încărcare cu sare sunt contraindicate în caz de HTA severă necontrolată,
insuficienţa cardiacă, hipokalemie severă neechilibrată.

253
 Suspiciune hiperaldosteronism primar

ARR
după corecția hipokaliemiei, aport normosodat, fără
medicamente ce influențează major ARR

>30 < 30

Test de încărcare cu sare oral/ iv

Test la fludrocortizon sau Utilizator βblocante, agoniști α2 adrenergici, IEC, diuretice,
Test la captopril blocanți de receptori de angiotensină?

DA NU

Măsurare aldosteron plasmatic/ urinar

Repetă ARR după 2
săptămâni de oprire Se exclude diagnosticul
a medicației
supresie
Fără supresie

posibil exces al
Hiperaldosteronism primar Se exclude diagnosticul altor
mineralocorticoizi

Fig. 4 Algoritm de diagnostic în hiperaldosteronismul primar

Legenda: ARR = raport aldosteron plasmatic/ renină (activitate reninică plasmatică sau
renina directă)

Diagnosticul diferenţial între sindromul Conn (adenom secretant de aldosteron (Fig. 5) şi

hiperplazia adrenală bilaterală se poate face imagistic (CT) – vezi Fig. 6, scintigrama cu derivaţi
de colesterol marcaţi cu I131), prin testul postural sau cateterizarea venelor suprarenale cu
raportarea valorilor aldosteronului - vezi Cap. 10.

D. Alte situaţii cu sindrom clinic de hiperaldosteronism primar dar cu nivel scăzut al

aldosteronului seric

1. Hiperplazia adrenală congenitală (HAC)

Reprezintă un grup de afecţiuni genetice, cu transmitere autozomal recesivă datorate
mutaţiilor la nivelul uneia dintre genele ce codifică enzime cheie din calea de sinteză a steroizilor
adrenali (enzimele citocromului P450). Există multe forme de HAC (fiecare enzimă implicată în
steroidogeneză poate fi afectată), cel mai frecvent întâlnit este deficitul de 21-hidroxilază (95%
din totalul HAC) restul sunt foarte rare.
Patogeneza comună a HAC constă în deficitul hormonilor aflaţi în aval de enzima
afectată. Nivelul scăzut al cortizolului stimulează prin feed back negativ sinteza de ACTH ceea
ce induce hipertrofia suprarenalelor (Fig. 6) şi sinteza în exces a hormonilor aflaţi în amonte de
blocajul enzimatic.

254
 Fig. 5 Tomografie computerizata abdominală cu substanţă de contrast iv – secţiune
transversală la nivelul de secţiune al suprarenalelor evidenţiind tumora suprarenală
dreaptă, omogenă cu aspect sugestiv pentru adenom suprarenal (sageata) la un pacient cu
diagnostic de sindrom Conn

Dintre formele de HAC se însoţesc de HTA secundară acelea asociate cu sinteza excesivă
de compuşi cu activitate mineralocorticoidă (11 DOC, DOC, aldosteron) respectiv deficitul de 11
β -hidroxilază şi de 17 hidroxilază.
 Deficitul de 11 β-hidroxilază se caracterizează prin nivele crescute de 11DOC și
androgeni; pacienţii afectaţi au hipertensiune arterială şi pseudohermafroditism masculin la nou-
născuţii de sex feminin (organe genitale externe ambigue). La nou-născuţii de sex masculin nu
există un fenotip caracteristic. Sub efectul androgenilor în exces, la ambele sexe poate să apară
pseudopubertate precoce şi ulterior, prin închiderea precoce a cartilajelor de creştere, statura
finală mică la vârsta adultă. La femeile afectate sunt prezente semne de hiperandrogenism
(hirsutism, eventual semne de virilizare: clitoromegalie, îngroşarea vocii, alopecie temporală,
regresia caracterelor sexuale secundare; amenoree secundară) – vezi Fig. 7.
 Deficitul de 17 hidroxilază se caracterizează prin nivele crescute de aldosteron, DOC, 11
DOC şi nivele scăzute de androgeni suprarenali. La nou-născutul de sex masculin este prezent
pseudohermafroditismul feminin.
Valorile bazale crescute precum şi răspunsul la testul de stimulare cu ACTH confirmă
diagnosticul.
Dată fiind patogenia HAC, tratamentul acestei forme de HTA secundară ca şi al
manifestărilor asociate constă în administrarea de corticosteroizi (care inhibă prin feed-back
negativ hipersecreţia de ACTH şi consecutiv şi secreţia în exces a steroizilor situaţi în amonte de
blocajul enzimatic).

255
 Fig. 6 Tomografie computerizată abdominală cu substanţă de contrast iv – secţiune
transversală la nivelul de secţiune al suprarenalelor evidenţiind hiperplazie suprarenală la
un pacient cu sindrom adrenogenital. Imagine din colecţia catedrei

Fig. 7 Facies cu elemente de androgenizare la o pacientă de sex feminin cu hiperplazie

adrenală congenitală prin deficit de 21 hidroxilază. Imagine din colecţia catedrei

2. Excesul aparent de mineralocorticoizi

În mod fiziologic, la nivel renal are loc inactivarea cortizolului, sub acţiunea 11 β
hidroxisteroiddehidrogenazei tip 2 (11-HSD2) în cortizon. Aceasta protejează în mod normal
receptorul renal pentru aldosteron de stimularea de către cortizol (cortizolul are afinitate similară
cu aldosteronul pentru receptorul de aldosteron iar concentraţiile serice de cortizol sunt mult mai
mari). Mutaţia genei ce codifică 11-HSD2 împiedică inactivarea cortizolului astfel că acesta
stimulează receptorul mineralocorticoid renal. Activarea receptorului produce, ca în
hiperaldosteronismul primar, hipertensiune arterială cu hipokaliemie dar cu concentraţii scăzute

256
atât de renină cât şi de aldosteron. Boala este foarte rară, are transmitere autosomal recesivă.
Diagnosticul se pune pe baza unui raport crescut între cortizolul liber urinar şi cortizonul liber
urinar şi poate fi confirmat numai prin teste genetice. Tratamentul constă în administrarea de
dexametazonă (corticosteroid cu mult mai mică afinitate pentru receptorul mineralocorticoid
care, prin feed-back negativ scade secreţia de cortizol endogen) care normalizează TA la
aproximativ 60% din cazuri.

3. Ingestie excesivă de liquiritia (rădăcina de lemn dulce) - substanţă ce inhibă 11-HSD2,

folosită în prepararea bomboanelor, altor dulciuri sau produse naturiste. Patogenia este aceeaşi ca
la sindromul excesului aparent de mineralocorticoizi.

4. Sindromul Cushing ectopic. În această situaţie concentraţiile enorme de cortizol atinse

uneori în plasmă depăşesc capacitatea de conversie a 11-HSD2 astfel încât excesul de cortizol
stimulează receptorul mineralocorticoid. Această situaţie este de obicei suspectată clinic (pacient
uneori cunoscut cu tumoră primară, cu agravare rapidă a stării generale dar de obicei fără semne
clinice clasice de sindrom Cushing, uneori hiperpigmentare prin efectul ACTH marcat crescut,
hipertensiune cu hipokaliemie) – vezi Cap. 10.

5. Sindromul Liddle – boala foarte rară cu transmitere autozomal dominantă. Este afectată gena
ce codifică subunităţile canalului de sodiu din epiteliul nefronului distal. Mutaţiile au rol
activator ceea ce duce la activarea reabsorbţiei sodiului şi a excreţiei potasiului. Efectele sunt
apariţia hipertensiunii şi hipokaliemiei, concentraţii scăzute de aldosteron şi renină.

E. Rezistenţa la glucocorticoizi
Este o afecţiune genetică rară cauzată de un defect la nivelul genei ce codifică receptorul
pentru glucocorticoizi. Are transmitere autozomal dominantă sau recesivă. Elementele
caracteristice sunt hipercortizolism biochimic fără semne clinice de sindrom Cushing. Lipsa
efectelor cortizolului la nivel de receptor, inclusiv pe receptorii centrali (hipotalamo-hipofizari)
conduce la nivele crescute de CRH şi ACTH al căror efect pe suprarenale se traduce prin nivele
crescute nu doar de glucocorticoizi dar şi de mineralocorticoizi şi de androgeni.
Tabloul clinic cuprinde semne de exces mineralocorticoid (hipertensiune arterială,
alcaloză hipokaliemică, slăbiciune musculară, astenie fizică, posibil poliurie) şi androgenic - la
femei (hirsutism, tulburări de ciclu menstrual: oligomenoree sau amenoree, acnee, seboreee,
alopecie cu pattern masculin). Cortizolul şi ACTH-ul, deşi crescute, îşi menţin ritmul circadian
spre deosebire de sindromul Cushing. În paralel, sub efectul ACTH, cresc şi nivelele de
androgeni suprarenali.

Tratament

Doze mici de dexametazonă inhibă ACTH și implicit hormonogeneza adrenală excesivă.

Indicatorii de evaluare sunt simptomatologia, ionograma, nivelul androgenilor, TA. Se menţine
doza cea mai mică ce poate atinge aceste obiective (ideal nu mai mare de 0,25-0,5 mg/ zi).

257
F. HTA în alte endocrinopatii

1. Acromegalie
HTA se întâlneşte la 25-50% din pacienţii cu acromegalie (frecvenţă mult crescută faţă de
populaţia generală) şi se însoţeşte de o prevalenţă crescută a HTA diastolice. Mecanismul
presupus este expansiunea volemică datorată efectului de retenţie sodată al hormonului de
creştere. Un efect similar poate fi exercitat şi de hiperinsulinemia ce apare compensator la
pacienţii cu acromegalie, ca răspuns la rezistenţa la insulină indusă de excesul de GH.
Acromegalia poate fi suspectată la pacienţi hipertensivi ce asociază simptome sau semne
sugestive pentru excesul de GH (fenotip caracteristic, hiperhidroza, poliartralgii, cefalee,
sindrom neurooftalmic) – vezi Cap. 3.
Remisia sau vindecarea acromegaliei prin tratamentul specific (vezi Cap. 3) se însoţeştete
de scăderea valorilor TA, în special a celor diastolice dar rareori duce la normalizarea TA.
Explicaţia cea mai probabilă este aceea că acromegalia este adesea diagnosticată numai după un
lung interval de evoluţie astfel că la momentul diagnosticului sunt deja prezente complicaţii
cardiovasculare (hipertrofie ventriculară stângă) care sunt incomplet reversibile şi contribuie la
persistenţa HTA posttratament.

2. Hiperparatiroidism (HPT)
Prevalenţa HTA la pacienţii cu HPT primar este semnificativ crescută faţă de populaţia
generală (peste 50%) şi prevalenţa nu scade semnificativ după corecţia chirurgicală a HPT.
Mecanismul apariţiei HTA este controversat, fiind implicate tonusul vascular crescut (datorat
hipercalcemiei) sau afectarea renală caracteristică HPT. Diagnosticul este suspectat în general în
condiţiile prezenţei unui nivel crescut al calcemiei cu ocazia probelor de laborator uzuale
efectuate de rutină la pacienţii hipertensivi. Prezenţa hipertensiunii arteriale nu face parte din
criteriile ce indică intervenţia chirurgicală la pacienţii cu HPT.

3. Patologia tiroidiană (hiper- si hipotiroidismul)

HTA apare la 20-30% dintre pacienţii cu tireotoxicoză (în general are loc o agravare a
HTA la cei cu HTA preexistentă), în general este de tip sistolic şi, în rarele situaţii în care este
datorată exclusiv hipertiroidiei, se remite după corecţia acesteia. Mecanismul de apariţie a HTA
este creşterea sensibilităţii la concentraţiile fiziologice de catecolamine şi creşterea densităţii de
receptori betaadrenergici.
În hipotiroidismul primar are loc creşterea rezistenţei vasculare periferice ce contribuie la
creşterea TA; tratamentul substitutiv cu tiroxină şi corecţia hipotiroidismului permit normalizarea
TA la cel mult 1/ 3 din cazuri.

G. HTA medicamentoasă

1. Hipertensiunea secundară utilizării de contraceptive orale combinate (COC) sau

estrogeni
Apare la circa 5% dintre utilizatoare, mai ales la femei peste 35 de ani sau cu alţi factori
de risc pentru dezvoltarea HTA (obezitate, istoric familial de HTA). Mecanismul incriminat este
stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron deoarece estrogenii stimulează producţia
hepatică de angiotensinogen.
2. Hipertensiunea secundară utilizării de remedii naturiste conţinând extract de lemn dulce

258
3. Hipertensiunea secundară utilizării de glucocorticoizi
În toate aceste situaţii valorile TA revin la normal la câteva luni după întreruperea
medicaţiei incriminate, atunci când întreruperea este posibilă şi mecanismul era exclusiv legat de
medicaţie fără o componentă de HTA esenţială.
Concluzii

Hipertensiunea secundară endocrină afectează o proporţie mică din populaţia hipertensivă

dar depistarea cazurilor este obligatorie deoarece tratamentul bolii de bază are potenţialul de a
normaliza TA.

259
Bibliografie

1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr., Jones DW,
Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr., Roccella EJ. Seventh report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
Hypertension. 2003; 42, 1206-1252.
2. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J,
Lackland DT, LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr., Svetkey LP, Taler
SJ, Townsend RR, Wright JT Jr., Narva AS, Ortiz E. 2014 evidence-based guideline for the
management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to
the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014; 311, 507-520.
3. Anderson GH Jr., Blakeman N, Streeten DH. The effect of age on prevalence of secondary
forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens. 1994; 12, 609-
615.
4. Lawrence J, Dluhy R. Endocrine hypertension. Handbook of diagnostic endocrinology, ch.
5, Eds Hall J, Nieman L, 2003, Totowa, New Jersey: Humana Press Inc., 85-106.
5. Lo CY, Lam KY, Wat MS, Lam KS. Adrenal pheochromocytoma remains a frequently
overlooked diagnosis. Am J Surg. 2000; 179, 212-215.
6. Keiser H. Pheochromocytoma and other diseases of sympathetic nerve system. Principles
and practice of endocrinology and metabolism, ch. 86, Ed Becker KL, 2001, Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 827-833.
7. Sheps SG, Jiang NS, Klee GG, van Heerden JA. Recent developments in the diagnosis and
treatment of pheochromocytoma. Mayo Clin Proc. 1990; 65, 88-95.
8. Bravo E. Adrenal medullary function. Diagnostic endocrinology, ch. 13, Eds Tab Moore W,
Eastman R, 1996, St. Louis, Missouri: Mosby-Year Book, Inc., 299-309.
9. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori
VM. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice
Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93, 1526-1540.
10. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young
WF Jr., Montori VM. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary
aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab.
2008; 93, 3266-3281.
11. Rossi GP. A comprehensive review of the clinical aspects of primary aldosteronism. Nat
Rev Endocrinol. 2011; 7, 485-495.
12. Connel J, Marie Freel E. Primary hyperaldosteronism and other steroid-related causes of
endocrine hypertension, Oxford textbook of endocrinology and diabetes, edn 2, ch. 5.6, Eds
Wass J, Stewart P, Amiel S, Davies M. 2011, Oxford: Oxford University Press, 810-824.
13. van Rossum E, Lamberts S. Glucocorticoid resistance - a defect of the glucocorticoid
receptor, Oxford textbook of endocrinology and metabolism, Eds Wass J, Stewart P, Amiel
S, Davies M, 2012, Oxford: Oxford University Press, 837-842.
14. Terzolo M, Matrella C, Boccuzzi A, Luceri S, Borriero M, Reimondo G, Pia A, Rovero E,
Paccotti P, Angeli A. Twenty-four hour profile of blood pressure in patients with
acromegaly. Correlation with demographic, clinical and hormonal features. J Endocrinol
Invest. 1999; 22, 48-54.
15. Ikeda T, Terasawa H, Ishimura M, Ochi H, Ohtani I, Fujiyama K, Hoshino T, Tanaka Y,
Mashiba H. Correlation between blood pressure and plasma insulin in acromegaly. J Intern

260
 Med. 1993; 234, 61-63.
16. Serri O, Beauregard C, Hardy J. Long-term biochemical status and disease-related
morbidity in 53 postoperative patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89,
658-661.
17. Feldstein CA, Akopian M, Pietrobelli D, Olivieri A, Garrido D. Long-term effects of
parathyroidectomy on hypertension prevalence and circadian blood pressure profile in
primary hyperparathyroidism. Clin Exp Hypertens. 2010; 32, 154-158.
18. Luigi P, Chiara FM, Laura Z, Cristiano M, Giuseppina C, Luciano C, Giuseppe P, Sabrina
C, Susanna S, Antonio C, Giuseppe C, Giorgio DT, Claudio L. Arterial Hypertension,
Metabolic Syndrome and Subclinical Cardiovascular Organ Damage in Patients with
Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism before and after Parathyroidectomy:
Preliminary Results. Int J Endocrinol 2012. 2012; 408295.
19. Boldo A, White WB. Blood pressure effects of the oral contraceptive and postmenopausal
hormone therapies. Endocrinol Metab Clin North Am. 2011; 40, 419-32, ix.

261
 OBEZITATEA
Mihail Coculescu, Anca Sârbu

Obezitatea constituie o afecţiune cronică complexă, multifactorială, ce reuneşte

componente genetice, de mediu (social şi cultural), fiziologice, metabolice, comportamentale şi
psihologice. Prevalenţa ei a crescut amenințător în ultimele trei decade, fiind recunoscută ca una
dintre cele mai importante probleme de sănătate publică la nivel global.

Definiţie şi clasificare

Obezitatea se defineşte ca o boala endocrino-metabolică si neuroendocrina caracterizată

de creşterea masei corporale pe seama acumulării ţesutului adipos visceral subcutanat . Pentru o
încadrare mai clară, OMS recomandă folosirea indicelui de masă corporală (IMC sau BMI), se
calculează după o formulă matematică, pe baza greutăţii şi a înălţimii: IMC = greutatea corporală
(kg)/ înălţime, la pătrat (m²). Obezitatea se defineşte printr-un IMC  30 kg/ m², iar statusul
supraponderal prin BMI cuprins între 25 şi 29,9 kg/ m² (Tabel 1). Trebuie remarcat că IMC nu
măsoară direct adipozitatea, putând fi crescut, de exemplu, la indivizi cu masă musculară sau
osoasa mare, char dacă nu au exces de ţesut adipos.

Tabel 1. Clasificarea OMS a statusului ponderal la adult în funcţie de IMC

Clasificare BMI (kg/ m²) Risc de comorbiditate

Subponderal <18,5 Scăzut (riscul altor complicaţii)

Normal 18,5-24,9 Mediu
Supraponderal 25,0-29,9 Uşor crescut
Obezitate grd. I 30,0-34,9 Crescut
Obezitate grd. II 35,0-39,9 Sever
Obezitate severă 40 Foarte sever
(morbidă) grd. III

Clasificarea: in functie de locul de acumulare a tesutului adipos se disting obezitate

periferica, cu depuneri predominant subcutane (aspect fenotipic de para) si obezitate centrala, cu
depuneri viscerale (si aspectul de mar)

Prevalenţă

Conform ultimului raport al OMS, în anul 2008 prevalenţa obezităţii era de 8% la bărbaţi
şi 13.8% la femei, cu largi variaţii intra şi interregionale, iar aproximativ o treime din populaţia
de vârstă adultă (~1.46 miliarde) era supraponderală. (1) În Romania, conform datelor Asociaţiei
Internaţionale pentru Studiul Obezităţii (IASO), prevalenţa cumulată a supraponderalităţii şi
obezităţii la adulţii peste 28 de ani era, în anul 2000, de 45.8% la bărbaţi şi de 38.1% la femei, iar
în 2010, conform OMS, 37.7% din bărbaţii peste 15 ani şi 40.6% din femeile de aceeaşi vârstă
erau supraponderali sau obezi.

262
 Etiologia obezităţii

Se consideră că, la majoritatea oamenilor, obezitatea apare datorită interacţiunii între

factorii genetici predispozanţi şi factori de mediu (aport alimentar crescut si consum energetic
redus), ce duc la acumularea treptată a excesului de ţesut adipos. Amplificarea marcată a
prevalenţei obezităţii constatată în ultimii 20 de ani pare a se datora, în principal, modificărilor
stilului de viaţă, ce au condus la reducerea activităţii fizice şi la schimbări în cantitatea şi tipul de
alimente consumate.(2)

Factori genetici

Un număr foarte redus dintre obezi datorează această afecţiune unui defect monogenic; în
toate aceste situaţii, obezitatea se instalează din copilărie. Un exemplu îl constituie mutaţiile
genei leptinei, ce determină obezitate morbidă a copilului, cu hiperfagie și hipogonadism
hipogonadotrop; acestea se remit cu succes în urma tratamentului cu leptină. Modificări similare
sunt întâlnite în cazul unui defect al genei receptorului pentru leptină. Cea mai frecventă mutaţie
monogenică implicată în obezitate este defectul genei receptorului pentru proopiomelanocortină
MC4R, ce pare responsabil de 3-5% din obezitatea morbidă, cu BMI peste 40 kg/ m2. Sunt
descrise, de asemenea, o serie de sindroame genetice ce asociază diverse tulburări de dezvoltare,
în care obezitatea este constant prezentă. Cele mai cunoscute sunt sindromul Prader Willy
(anomalie genetică pe braţul lung al cromozomului 15, asociază hipostaturalitate, tulburări de
comportament şi de dezvoltare neuropsihică, hipogonadism şi hiperfagie ce conduce la obezitate)
şi sindromul Laurence-Bardet-Biedl (în care obezitatea este însoţită de retard mental, distrofie
retiniană, polidactilie şi malformaţii renale).
În afara acestor situaţii rare în care defectele genetice joacă rolul determinant, de cele mai
multe ori există o asociere între o predispoziţie genetică (ce ar putea fi responsabilă de 30-50%
din variaţia adipozităţii) şi factorii de mediu. Studiile genomice au identificat peste 300 de gene
implicate în etiologia obezităţii; cea mai cunoscută este gena FTO, a cărei mutaţie creşte de 1.5
ori riscul de obezitate la copii şi adulţi si mai ales la femeile cu sindromul ovarului polichistic.(3)

Factorii de mediu

Cei mai importanţi factori ce predispun la obezitate sunt cei care ţin de stilul de viaţă. S-
a demonstrat că un consum energetic redus, datorat fie sedentarismului fie dizabilităților motorii
este un factor important în creșterea riscului de câştig ponderal. Dintre comportamentele
sedentare, cel mai puternic se asociază cu obezitatea nivelul redus de activitate fizică
recreaţională, timpul îndelungat petrecut în faţa televizorului şi munca de birou. Alţi factori sunt
privarea de somn (sub 6 ore de somn/ noapte) şi întreruperea fumatului (câştig ponderal mediu
de 4-5 kg).
Pe de altă parte, creşterea aportului nutriţional apare ca urmare a consumului de preparate
cu conţinut caloric înalt (dulciuri, alimente bogate în grăsimi saturate - tip fast food), şi a
ritmului inadecvat al alimentaţiei (mese mai puţine dar mai încărcate caloric, ce determină
descărcări importante de insulină cu efect adipogen).
Există un număr de medicamente a căror administrare poate determina creşterea în
greutate. Cele mai frecvent incriminate sunt antipsihoticele (tioridazină, olanzapină, risperidonă),
antidepresive triciclice, unele dintre antiepileptice (acid valproic, carbamazepină), insulina, unele

263
antidiabetice orale (sulfonilureicele), corticoterapia.
Agenţi infecţioşi. Ultimii ani au adus pe lista agenţilor potenţial implicaţi în etiologia
obezității adenovirusul-36 precum şi anumite modificări ale florei intestinale.
Obezitatea de cauză neuroendocrină. Afectarea regiunii ventromediale a hipotalamusului
(traumatică, tumorală sau postchirurgicală) poate conduce la hiperfagie şi obezitate. Dintre bolile
endocrine, pot asocia obezitate: sindromul Cushing (depunere centripetă a adipozităţii),
hipotiroidismul sever (câştig ponderal modest), sindromul ovarelor polichistice (peste 50% dintre
paciente sunt obeze), deficitul de hormon de creştere (asociază creşterea adipozităţii viscerale).

Patogenia obezităţii

Principalul mecanism al obezităţii îl constituie menţinerea pe termen lung a unui

dezechilibru între aportul nutritiv excesiv şi cheltuielile energetice reduse. Aportul alimentar este
reglat la nivelul sistemului nervos central, rolul principal fiind jucat de nucleul arcuat din
hipotalamus. La acest nivel există două populaţii distincte de neuroni, cei ai căii anorexigene ce
eliberează proopiomelanocortina (POMC) şi cei ai căii orexigene ce exprimă AgRP (Agouti-
related peptide) și NPY, neuropeptidul Y. Semnalele provenite din periferie, de la ţesutul adipos
şi din tractul digestiv ca si factorii genetici, modulează activitatea relativă a celor două populaţii
neuronale, influenţând în consecinţă comportamentul alimentar.
Semnale provenite de la ţesutul adipos: Adipocitul nu este o celulă implicată exclusiv
în stocarea excesului energetic, ci are capacitatea de a sintetiza o serie de factori cu rol endocrin
şi paracrin, numiţi adipocitokine. (4) De exemplu, adipokina, rezistina, leptina. Prima a fost
identificată leptina (leptos = subţire), o proteină ce acţionează la nivelul nucleului arcuat
hipotalamic şi are efect de inhibare a apetitului (inhibă neuronii NPY/ AgRP şi îi stimulează pe
cei POMC). S-a constat însă că persoanele obeze au, de cele mai multe ori, niveluri crescute ale
leptinei plasmatice iar efectele administrării terapeutice ale acesteia nu sunt cele aşteptate,
datorită stării de rezistenţă la leptină ce caracterizează majoritatea obezilor. Exceptie fac
obezitatile cu defect mendelian pe gena leptinei sau a receptorului ei, care beneficiaza de
tratamentul de leptina.
Semnale provenite din tractul digestiv. Tractul digestiv constituie cel mai mare organ
endocrin, ce secretă o serie de hormoni peptidici cu rol în reglarea apetitului. Dintre aceştia,
ghrelina, hormon gastric eliberat în post şi în perioada preprandială (în lipsa alimentelor) este
factor stimulator al aportului nutritiv, iar polipeptidul pancreatic, peptidul YY, peptidul
asemănător glucagonului-1 (GLP-1) şi oxintomodulina si colecistokinina (CCK) sunt peptide
anorexigene, eliberate cu prilejul pasajului enteral al bolului alimentar (Fig. 1).
În timpul şi după ingestia de alimente are loc o reducere a producţiei gastrice de ghrelină
şi o creştere a eliberării hormonilor enterali anorexigeni PYY, GLP-1 şi CCK, precum şi a
nivelului seric al leptinei. Aceste modificări sunt recepţionate la nivel hipotalamic, determinând
modularea expresiei genice a AgRP, NPY şi POMC, conducând la scăderea apetitului şi aparitia
senzaţiei de saţietate, astfel încât aportul de alimente se opreşte. În contrast, în timpul postului
nivelul PYY, GLP-1, CCK şi leptină sunt scăzute, în timp ce producţia de ghrelină este stimulată,
fapt ce determină activarea căii orexigene şi apariţia senzaţiei de foame (5)

Sistemul nervos vegetativ

Alaturi de factorii umorali, interventia sistemului nervos adrenegic (orexigen) si a
sistemului serotoninergic central si gabaergic (satietate, anorexie) este cunoscuta si folosita

264
in terapie. Rolul neuromodulatorilor cerebrali de tip orexina, endo canabinoizi in
stimularea apetitului, este in studiu.

Fig. 1 Mecanismele umorale ale foamei şi saţietăţii (adaptat dupa O`Rehilly et al 5)

Clinica

Consecinţele obezităţii asupra stării de sănătate

Acumularea ţesutului adipos poate fi predominant la nivel subcutanat (obezitate

periferică) sau visceral (obezitate centrală). Studiile epidemiologice mari au stabilit că efectele
nocive şi complicaţiile obezităţii se datorează în special acumulării viscerale a ţesutului adipos.
Evidenţierea acestei acumulări se face prin măsurarea circumferinţei taliei (la mijlocul distanţei
între creasta iliacă şi rebordul costal) şi a şodului (cel mai mare diametru peste marele trohanter).
Un raport mai mare decât 1 la bărbaţi şi mai mare decât 0,9 la femei sugerează obezitate centrală.
Evaluarea pacientului cu obezitate are ca obiectiv identificarea cazurilor în care
obezitatea apare secundar unor afecţiuni asociate, eventuala orientare către o componentă
familială sau genetică precum şi identificarea prezenţei sau a riscului de apariţie a complicaţiilor
obezităţii, în special cele cardiometabolice.
Examinarea trebuie să includă:
- O anamneză atentă, care să surprindă istoricul bolii (momentul apariţiei obezităţii,
existenţa episoadelor de pierdere şi recâştig ponderal - yo-yo), istoricul medical general,
antecedentele heredocolaterale de afecţiuni metabolice.

265
 - Examen clinic cu determinarea parametrilor antropometrici (IMC, circumferinţă talie şi
şold), a tensiunii arteriale, precum şi evidenţierea semnelor şi simptomelor complicaţiilor
asociate obezităţii.
- Teste de laborator: profil lipidic, profil glucidic (eventual test de toleranţă la 75 g
glucoză), teste funcţionale hepatice, alte investigaţii orientate de examenul clinic.
- Există tehnici prin care se poate stabili compoziţia corpului pe baza unor corelaţii cu
impedanţa, măsurată prin trecerea unui curent de jos voltaj. Prin tomografie
computerizată, RMN sau DXA se poate măsura grosimea stratului adipos şi se precizează
localizarea acestuia (subcutanat sau visceral).

Fiziopatologie
Mecanismele ce stau la baza asocierii între adipozitatea viscerală şi complicaţiile
obezităţii, în special cele metabolice, nu sunt pe deplin elucidate, dar este incriminat faptul că
adipocitele viscerale sunt mai lipolitic active iar eliberarea acizilor graşi liberi în circulaţia
portală are un efect negativ asupra ficatului. Un rol important l-ar putea juca şi factorii biologici
eliberaţi în ţesutul adipos. În afara leptinei aminitită anterior, sintetizata de adipocite în ţesutul
adipos, preponderent în cel visceral, se eliberează o serie de citokine proinflamatorii eliberate de
macrofagele ce infiltrează acest ţesut: TNF-alfa, IL-6, etc. Aceste citokine afectează direct
efectul insulinei la nivel hepatic şi adipocitar, determinând aşadar rezistenţă la insulină.

Complicaţiile obezităţii

Consecinţele obezităţii depăşesc cu mult aspectul estetic şi au un impact sever, direct sau
indirect, asupra a numeroase aspecte ale stării de sănătate, pornind de la individ şi extrapolând la
sistemele naţionale de sănătate. OMS subliniază că obezitatea este responsabilă de 10-13% din
decese în diferitele părţi ale lumii. Cele mai frecvente complicaţii ale obezităţii sunt prezentate în
Tabel 1.

a. Bolile metabolice.

- Diabetul zaharat
Acumularea de ţesut adipos, în special la nivel abdominal, se însoţeşte de rezistenţă la
acţiunea insulinei.(6) Acest lucru va conduce la creşterea necesarului de insulină şi stimularea
secreţiei acesteia la nivel pancreatic, fapt ce va determina, la subiecţii predispuşi genetic, la
suprasolicitarea şi epuizarea celulei beta pancreatice, cu apariţia diabetului zaharat de tip 2. Peste
80% din pacienţii cu DZ de tip 2 sunt obezi. Corelaţia între riscul de dezvoltare a diabetului şi
IMC este liniară şi porneşte de la valori mici ale IMC (25 kg/ m2 la bărbaţi şi chiar 22 kg/ m2 la
femei).

- Dislipidemia
Obezitatea se asociază cu un nivel crescut al VLDL-colesterolului, a trigliceridelor şi a
colesterolului total, cu o creştere a particolelor mici şi dense de LDL-colesterol şi cu reducerea
concentraţiilor de HDL colesterol.

266
 Tabel 1. Afecţiuni pentru care obezitatea constituie factor de risc
Metabolic Diabetul zaharat tip 2
Dislipidemie, gută
Cardiovascular Hipertensiunea arterială
Boala coronariană, sindroame coronariene acute
Insuficienţa cardiacă
Accidente cerebrale vasculare
Hipertensiunea pulmonară
Neoplazii Cancerul de endometru
Cancerul colo-rectal
Carcinomul mamar
Carcinomul esofagian
Carcinomul hepatocelular
Limfoame şi alte neoplazii hematologice
Gastrointestinal Steatoza hepatică
Litiază biliară
Boală de reflux gastro-esofagian
Respirator Sindrom de apnee obstructivă
Sindromul de hipoventilaţie asociat obezității
Renal Glomerulopatia asociată obezităţii
Insuficiența renală cronică
Endocrin Infertilitate
Musculo-scheletic Osteoartrita articulaţiilor purtătoare de greutate
Psihiatric Depresie

b. Bolile cardiovasculare. Sindromul metabolic. Afecţiunile cardiovasculare constituie

principala cauză de deces la pacienţii cu obezitate, în special prin boala coronariană şi
consecinţele acesteia (infarctul miocardic, insuficienţa cardiacă) dar şi prin hipertensiunea
arterială, accidentele vasculare cerebrale şi complicaţiile bolii arteriale periferice. Se consideră
că obezitatea împreună cu lipsa de activitate fizică ar putea explica până la 60% din decesele
premature de cauză cardiovasculară [1]. Scăderea ponderală are efecte benefice, pentru fiecare
kilogram pierdut tensiunea arterială sistolică şi diastolică reducându-se cu aproximativ 1 mm.
„Sindromul metabolic” reprezintă o asociere de 4 factori de risc cardiovascular
independenţi, care sunt frecvent asociaţi la aceeaşi persoană, respectiv obezitatea viscerală,
intoleranţa la glucide (sau diabetul zaharat), dislipidemia (hipertrigliceridemie, scădere HDL-
colesterol) şi hipertensiunea arterială. Alţi factori de risc cardio-metabolic asociaţi sunt nivelul
seric crescut al apolipoproteinei B, particule de LDL mici şi dense, o valoare crescută a proteinei
C reactive şi a PAI1. Hiperinsulinemia şi rezistenţa la insulină par a fi factorul fiziopatologic
comun în sindromul metabolic. (7)

267
 Diagnosticul de sindrom metabolic se stabileşte în prezenţa a cel puţin 3 din următoarele
cinci criterii (conform ATPIII – 2001):
1. Obezitate abdominală, definită ca circumferinţă a taliei > 102 cm la bărbat şi 88 cm la
femeie.
2. Trigliceride ≥ 150 mg/ dL sau pacient sub tratament hipolipemiant adecvat.
3. HDL-colesterol < 40 mg/ dl la bărbat şi <50 mg/ dl la femeie sau pacient sub tratament
hipolipemiant adecvat.
4. TA ≥130/ 85 mmHg sau pacient sub tratament antihipertensiv adecvat.
5. Glicemia a jeun ≥ 110 mg/ dL sau pacient sub tratament hipoglicemic adecvat.
În 2005, Federaţia Internaţională de Diabet a propus o nouă definiţie a sindromului
metabolic, ce impune prezenţa obezităţii de tip central ( talia ≥ 80 cm la femei şi 94 cm la
bărbaţi).
Sindromul metabolic constituie un factor de risc major pentru apariţia ulterioară a
diabetului zaharat de tip 2 şi/ sau a afecţiunilor cardiovasculare. Importanţa practică a
diagnosticării sindromului metabolic constă în identificarea acelor pacienţi ce necesită o
modificare energică a stilului de viaţă.

c. Complicaţii gastrointestinale. Steatohepatita nonalcoolica

Obezitatea şi rezistenţa la insulină se asociază adesea cu încărcarea cu grăsime a ficatului,
ce include un spectru de afecţiuni de la steatoză la steatohepatită nonalcoolică, şi poate evolua,
rareori, până la ciroză.
Prevalenţa litiazei biliare colesterolice este crescută la pacienţii cu obezitate, cel mai
probabil datorită suprasaturării cu colesterol a bilei, consecinţă a sintezei hepatice crescute. Alte
complicaţii gastrointestinale ale obezităţii includ boala de reflux gastro-esofagiană şi hernia
hiatală.

d. Neoplaziile. Obezitatea se asociază cu un risc crescut de apariţie a anumitor forme de cancer

(esofagian, colo-rectal, hepatic, al vezicii biliare, pancreatic, renal, limfom non-Hodkin şi
mielom multiplu la ambele sexe, gastric şi prostatic la bărbaţi, endometrial, ovarian şi mamar la
femei) şi de creştere a riscului de deces prin cancer.

e. Tulburări respiratorii. Apneea de somn. Pacienţii obezi suferă de o multitudine de

complicaţii respiratorii, precum sindromul de apnee de somn, sindromul de hipoventilaţie asociat
obezităţii, dispnee şi posibil risc crescut de apariţie a astmului bronşic. Fig 2 apneea de somn

f. Boala artrozică. Obezitatea constituie un factor de risc important pentru boala artrozică, în
mod particular a articulaţiilor de încărcare cum sunt şoldul şi genunchiul. Mecanismele posibile
ce explică asocierea sunt efectul fizic al supraîncărcării articulaţiei şi/ sau efectele sistemice
induse de procesele inflamatorii asociate obezităţii.

268
Figura 2. A. Pacient cu sindrom de apnee de somn asociat obezităţii. Se observă numeroase
evenimente respiratorii (episoade de apnee, hipopnee) insoţite de scăderea saturaţiei de
oxigen, fragmentarea somnului. B. Dupa terapia prin CPAP (presiune continuă pozitivă a
aerului) numărul evenimentelor respiratorii nocturne se reduce marcat, ca şi episoadele de
desaturare în oxigen

269
 Tratamentul obezităţii

Managementul obezităţii are ca obiective atât scăderea propriu-zisă în greutate cât şi

reducerea riscului şi ameliorarea complicaţiilor induse de obezitate. Acest lucru se poate obţine
printr-o scădere ponderală modestă (5-10% din greutatea iniţială), prin îmbunătăţirea
conţinutului nutriţional al dietei şi prin creşterea nivelului activităţii şi rezistenţei fizice.
Tratamentul trebuie să includă, în afara reducerii greutăţii şi managementul dislipidemiei,
optimizarea controlului glicemic la diabetici, normalizarea tensiunii arteriale la hipertensivi,
tratamentul apneei de somn cu CPAP, controlul durerii şi a impotenţei funcţionale din
osteoartrită, precum şi ameliorarea tulburărilor psihosociale (tulburările afective, cele de
comportament alimentar sau de imagine corporală, reducerea stimei de sine).
O parte a persoanelor obeze parcurg cicluri repetitive de pierdere şi câştig ponderal
(efectul yo-yo), cu consecinţe negative asupra sănătăţii (risc crescut de hipertensiune arterială,
dislipidemie şi litiază biliară). De aceea, menţinerea greutăţii după scăderea ponderală constituie,
alături de prevenirea şi tratamentul complicaţiilor, un criteriu important de succes în
managementul obezității. Principalele metode de reducere a greutăţii corporale sunt: modificarea
dietei şi a comportamentului alimentar, creşterea activităţii fizice, farmacoterapia, iar în
obezitatea morbidă (BMI peste 40), chirurgia bariatrică.
1. Dieta. Ca măsuri generale se recomandă reducerea dimensiunilor porţiilor şi a consumului
de alimente bogate în calorii şi păstrarea unui program regulat de mese, ideal 3 principale şi
două gustări. Se recomandă ca persoanele cu BMI > 25 kg/ m2 ce asociază factori de risc
cardiovascular şi cele BMI > 30 kg/ m2 să reducă aportul energetic cu aproximativ 500-700
de calorii/ zi sub necesarul zilnic. Acest necesar zilnic poate fi aproximat la 25 kilocalorii/
kg. Se urmărește scăderea lentă în greutate de 0,45–0.70 kg/ săpt. şi o reducere cu circa 10%
a greutăţii corporale în aproximativ 3-6 luni. Diete mai sever hipocalorice pot fi folosite dar
numai pe termen scurt, deoarece pot asocia deficite de micronutrienţi.
Modificarea compoziţiei în macronutrienţi a dietei induce scădere în greutate numai dacă
este însoţită de o reducere a aportului total caloric. Pe perioade scurte de timp, dietele sărace
în carbohidraţi sau cu indice glicemic redus sunt eficiente şi benefice.
2. Suportul psihologic şi terapia cognitiv-comportamentală. Aceasta este o tehnică prin care
pacientul este ajutat să-şi modifice percepţiile legate de greutatea corporală dar şi să-şi
modifice obiceiurile alimentare. Strategiile de modificare a comportamentului alimentar
includ: controlul stimulilor (evitarea tentaţiilor), automonitorizarea (jurnale alimentare),
restructurare cognitivă (promovarea gândirii pozitive), obţinerea sprijinului familial şi
social.
3. Activitatea fizică. Este eficientă doar dacă se asociază restricției calorice prin dietă. În afara
reducerii greutăţii, activitatea fizică aduce beneficii suplimentare precum ameliorarea
compoziţiei corporale (scade procentul de ţesut adipos, în special cel visceral), reducerea
tensiunii arteriale şi ameliorarea profilului metabolic şi are totodată un efect pozitiv asupra
complianţei pe termen lung la dieta hipocalorică. Se recomandă un minim de două ore efort
fizic pe săptămână (de exemplu 30 minute zilnic mers rapid care accelerează ritmul cardiac -
echivalent al unei creşteri a cheltuielilor energetice de aproximativ 1000 kcalorii/
săptămână).
4. Tratamentul farmacologic al obezităţii. Tratamentul medicamentos poate fi un adjuvant util
la pacienţii obezi ce nu obţin o reducere satisfăcătoare a greutăţii cu ajutorul dietei, a
terapiei comportamentale şi a activităţii fizice.(8) Pe de altă parte, rolul medicaţiei obezităţii

270
 este controversat datorită problemelor legate de siguranţă, eficacitate precum şi datorită
faptului că majoritatea pacienţilor recâştigă kilogramele pierdute la încetarea terapiei.
Opţiunile terapeutice actuale includ orlistatul (disponibil şi în Romania), lorcaserina şi
combinaţia fenteramină-topiramat (neaprobate în Europa). Orlistatul (60-180 mg po zilnic)
este un produs neabsorbabil, ce leagă lipazele din tractul gastro-intestinal, inhibând astfel
absorbţia lipidelor. Lorcaserina este un agonist selectiv al receptorilor pentru serotonină 2C,
având un efect de reducere a apetitului. Fentermina este un simpatomimetic ce stimulează
eliberarea norepinefrinei şi induce saţietate precoce iar topiramatul este un antiepileptic a
cărui administrare s-a dovedit a se asocia cu scăderea ponderală. Merită amintit faptul că, la
pacienţii cu obezitate şi diabet zaharat, o parte dintre medicamentele antidiabetice
(metforminul, exenatida, liraglutida) au şi efecte benefice asupra greutăţii.
5. Intervenţiile chirurgicale. Chirurgia tractului gastro-intestinal (chirurgia bariatrică)
constituie o metodă eficientă de reducere a greutăţii la pacienţii cu obezitate severă şi
complicaţii metabolice.(9) Chirurgia bariatrică determină reducerea ponderală prin mai
multe mecanisme: restricţia alimentară (limitarea aportului caloric prin reducerea capacităţii
rezervorului stomacal prin rezecţie sau by-pass-are), malabsorbţia (reducerea eficienţei
absorbţiei micronutrienţilor prin reducerea mecanică sau funcţională a intestinului subţire) şi
proceduri ce combină cele două mecanisme. Există, totodată, dovezi tot mai clare că
intervenţiile de chirurgie bariatrică acţionează asupra mecanismelor centrale de reglare a
foamei şi saţietăţii prin modificarea secreţiei hormonale intestinale (de exemplu creşterea
nivelului GLP-1).
Cele mai folosite proceduri sunt: bandarea gastrică, intervenţie pur restrictivă ce
compartimentează stomacul, plasând o bandă de silicon umplută cu o soluţie salină în jurul
porţiunii proximale a acestuia, by-passul gastric (ce presupune crearea unui mic buzunar în
porţiunea proximală a stomacului ce se va goli direct în jejunul anastomozat printr-o ansă în
Y) şi gastrectomia longitudinală.
Intervenţiile de chirurgie bariatrică se soldează cu reduceri în greutate semnificative şi
susţinute, care depind însă de tipul de intervenţie efectuat (într-un an de zile se pierde între
30 şi 60% din excesul ponderal). În plus, chirurgia bariatrică se însoţeşte de reducerea, pe
termen lung, a mortalităţii globale şi de cauză cardiovasculară precum şi de ameliorarea
rapidă şi uneori chiar de remisia diabetului zaharat (persistenţa acestui ultim efect nu este
însă confirmată de studii de lungă durată). În prezent, chirurgia bariatrică este indicată
pacienţilor cu IMC ≥ 40 kg/ m2 sau celor cu cu IMC ≥ 35 kg/ m2 ce asociază comorbidităţi
(diabet, hipertensiune, apnee de somn, etc.).

271
Bibliografie

1. Fruhbeck G, Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Maislos M, Oppert JM. Obesity: the gateway
to ill health - an EASO position statement on a rising public health, clinical and scientific
challenge in Europe. Obes Facts. 2013; 6(2):117-20.
2. Coculescu M, Mocanu V, Gheorghiu M L, Etiopatogenia obezitatii in Tratatul Roman de Boli
Metabolice, Serban V (editor), Editura Brumar, Timisoara, 2011, vol 2: 339 –3803.
3. Attaoua, R ; El Mkadem, SA; Radian, S, Fica, S ; Hanzu, F ; Albu, A ; Gheorghiu,
M; Coculescu M ; Grigorescu, F . FTO gene associates to metabolic syndrome in women with
polycystic ovary syndrome.Biochem Biophysic Res Comm, 2008;373(2):230-234
4. Adamczak M, Wiecek A. The adipose tissue as an endocrine organ. Semin Nephrol. 2013;
33(1):2-13.
5. Larder R, O'Rahilly S. Shedding pounds after going under the knife: Guts over glory - why
diets fail. Nat Med. 2012; 18(5): 666-667.
6. Neeland IJ, Turer AT, Ayers CR, Powell-Wiley TM, Vega GL, Farzaneh-Far R et al.
Dysfunctional adiposity and the risk of prediabetes and type 2 diabetes in obese adults. JAMA.
2012; 308(11):1150-9.7.
7. Nguyen NT, Magno CP, Lane KT, Hinojosa MW, Lane JS. Association of hypertension,
diabetes, dyslipidemia, and metabolic syndrome with obesity: findings from the National Health
and Nutrition Examination Survey, 1999 to 2004. J Am Coll Surg. 2008; 207(6):928-934.
8. Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, McDonnel ME, Hassan Murad, Pagotto U, Ryan
DH, Still CD. Pharmacological Management of Obesity: An Endocrine Society Clinical Practice
Guideline 2015;100(2):342–362
9.Sjostrom L, Peltonen M, Jacobson P, Sjostrom CD, Karason K, Wedel H et al. Bariatric surgery
and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012; 307(1):56-65.
10.Gardner DG. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 9 ed., 2012, The McGraw-Hill
Companies, Inc.
11.Harisson's Principles of Internal Medicine. 17 ed., 2008.

272
 SINDROMUL HIPOGLICEMIC
Cristina Căpăţînă

În condiții fiziologice, valoarea glucozei sangvine este menținută, indiferent de statusul

pre- sau postprandial, între limite destul de restrânse (60-150 mg/ dl). Postprandial, ca răspuns la
ingestia de alimente, în condiții fiziologice, pancreasul secretă insulină ale cărei efecte principale
sunt stimularea utilizării periferice a glucozei în țesuturi și inhibarea producției hepatice de
glucoză, având ca rezultat final prevenirea unei hiperglicemii marcate postprandial. Invers, în
condiții de post prelungit, nivelul glucozei circulante este menținut prin creșterea glicogenolizei
și gluconeogenezei hepatice. Aceste procese pot avea loc numai în condițiile supresiei fiziologice
a secreției de insulină în condiții de post; în cazul în care insulinemia nu este supresată se va
instala hipoglicemia.
În cele ce urmează vom detalia datele legate de hipoglicemia aparută la pacienții fără
diabet zaharat, hipoglicemia la pacientul diabetic în tratament hipoglicemiant nu face obiectul
acestui capitol.

Simptomatologie

Simptomele de hipoglicemie depind de severitatea și rapiditatea instalarii acesteia dar

sunt comune tuturor cauzelor de hipoglicemie. La scăderea glicemiei sub valoarea minimă
normală de aproximativ 60 mg/ dl are loc inițial o secreție compensatorie de catecolamine, GH și
glucagon care stimulează glicogenoliza și gluconeogeneza hepatică.
Simptomele asociate descărcării de catecolamine (simptome adrenergice) sunt:
tahicardie, palpitații, paloare (prin vasoconstricție periferică), tremor al extremităților, anxietate,
senzație de foame, parestezii.
Pe masură ce valoarea glicemiei continuă să scadă și aportul de glucoză la nivel cerebral
devine insuficient (creierul având ca unic combustibil glucoza) apar simptome
neuroglicopenice (cefalee, tulburări de comportament, tulburări de vedere, confuzie, alterarea
stării de conștiență) cu evoluţie progresivă către convulsii, comă și eventual deces în lipsa
corecției hipoglicemiei.
Complexul de simptome descris nu este specific pentru hipoglicemie de aceea în cadrul
investigațiilor unei suspiciuni clinice de hipoglicemie este esenţială documentarea hipoglicemiei
concomitent cu prezența simptomelor, precum și a remisiei acestora după corecția hipoglicemiei
(triada Whipple).

Etiologie

Cauzele de hipoglicemie sunt diferite în funcție de contextul apariției hipoglicemiei.

Hipoglicemia apărută în condiții de post (a jeun) apare în insulinom, deficite hormonale
(hipofizare, suprarenale), boli cronice severe cu insuficiență de organ, administrarea de
medicamente cu efect hipoglicemiant (efect idiosincrazic, din eroare), etc. (vezi Tabel 1).
Hipoglicemia postprandială are în general cauze de severitate mai redusă cu excepția
sindromului post by-pass gastric (vezi Tabel 1).

273
 Tabel 1. Cauze de hipoglicemie la pacientul non-diabetic
A jeun Postprandial
Insulinom Post chirurgie gastrică
Administrare factitia de insulină/ sulfonilureice Indusă de dietă
Tumori non-insulare Alcool
Insuficiență corticosuprarenală primară/ secundară Nesidioblastoza
Deficit de GH (la copii)
Insuficiență hepatică/ renală
Sepsis
Alcoolism
Utilizare de medicamente
Malnutriție
Autoimună (anticorpi anti-insulină/ anti-receptor insulinic)

Investigarea hipoglicemiei a jeun

Înaintea inițierii protocolului de diagnostic este necesară o anamneză cât mai completă
care să includă afecțiuni cronice concomitente (în special diabet zaharat, insuficiență renală sau
hepatică, antecedente de by-pass gastric, deficiențe hormonale cunoscute sau intervenții de
natură să producă asemenea deficiențe, boli psihice – de luat în considerare pentru administrarea
factitia de medicamente), utilizarea de medicamente (insulină, sulfonilureice, betablocante
neselective, etc.).
Testul clasic pentru diagnosticul pozitiv (stabilirea hipoglicemiei drept cauză a
simptomelor) și diferențial al hipoglicemiei este proba postului supravegheat de 72 ore.

Proba postului supravegheat de 72 de ore

Are loc sub continuă supraveghere medicală cu monitorizare atentă a pacientului –

clinică, cu urmarirea apariției simptomelor și semnelor de hipoglicemie și cu măsurarea
glicemiei la fiecare 4-6 ore (este necesar accesul venos permanent prin montarea unei branule la
începutul testului).
Pe durata testului este interzis orice aport alimentar, este permisă doar ingestia de băuturi
non-calorice și fără conținut în cofeină (ex. apă, ceai neîndulcit). Repausul la pat nu este necesar,
fiind preferabil ca pacientul să desfășoare o activitate similară celei uzuale. În momentul în care
în probele recoltate la interval de 4-6 ore glicemia scade sub 60 mg/ dl sau pacientul începe să
acuze simptome sugestive, intervalul între probe trebuie redus la 1-2 ore.
Testul se încheie atunci când glicemia este sub 40 mg/ dl, moment în care se recoltează o
probă de sânge și pentru insulină și peptid C, anticorpi anti-insulină, proinsulină, eventual
betahidroxibutirat (scăzut în caz de hiperinsulinism), IGF II, testare pentru sulfonilureice (SU);
după recoltarea probei se administrează carbohidrați rapizi urmați de o masă sau glucoză
intravenos pentru corecția hipoglicemiei. La pacienții care nu au făcut hipoglicemie pe durata
testului testul se continua până la încheierea celor 72 de ore.
Interpretarea valorilor obținute în momentul hipoglicemiei duce la încadrarea pacientului
în una din următoarele situații:

274
A. Hipoglicemie cu hiperinsulinism (insulina > 6 μU/ ml)

Diagnosticul probabil în această situație este cel de insulinom. Întrucât confirmarea

imagistică a acestuia este necesară și uneori foarte dificilă, înainte de a se proceda la aceasta este
obligatorie excluderea altor diagnostice diferențiale mai rare dar posibile:
-hipoglicemie factitia prin ingestie de sulfonilureice (se exclude prin dozarea SU în sânge) sau
administrare de insulină.
- prezența de anticorpi antiinsulină sau antireceptor de insulină.
În hiperinsulinismul endogen (insulinom) nivelul crescut al insulinei serice se însoțește
invariabil de cosecreția altor peptide sintetizate de celula beta pancreatică: nivelul peptidului C
depașește 200 pmol/ l iar al proinsulinei 5 pmol/ l – vezi Tabel 2.
Administrarea de sulfonilureice mimează paraclinic tabloul întâlnit în insulinom și nu
poate fi diferențiată de hiperinsulinismul endogen prin valorile peptidelor menționate mai sus.
Poate fi confirmată numai prin detectarea sulfonilureicelor în ser. În schimb autoadministrarea de
insulină supresează valorile peptidelor pancreatice (deoarece în condiții de hipoglicemie secreția
insulinei endogene și a peptidelor cosecretate este inhibată) și poate fi astfel diferențiată de
insulinom – vezi Tabel 2.

Tabel 2. Interpretarea rezultatelor dozărilor efectuate la sfârșitul probei postului

Hipoglicemie Simptome Insulina Peptid proinsulina Comentarii
C
Insulinom Da Da ↑ ↑ ↑
Hipoglicemie Da Da ↑ ↓ ↓
indusă de
insulină
Hipoglicemie Da Da ↑ ↑ ↑ Testare SU
Indusă de SU pozitivă
Hipoglicemie Da Da ↓ ↓ ↓
Indusă de IGF I
Hipoglicemie Da Da ↓ ↓ ↓
nemediată de
insulină
Simptome Nu Da ↓ ↓ ↓
neinduse
de
hipoglicemie
Normal ± Nu ↓ ↓ ↓

1. Insulinomul

Definiție – tumori cu originea la nivelul celulelor beta pancreatice, în majoritate benigne,

în general de mici dimensiuni. Reprezintă o afecțiune rară (incidența 1-4/ 1 mil indivizi/ an), ce
poate apărea sporadic (90%) sau în cadrul sindromului de neoplazie multiplă tip I (MEN I)-10%.
Frecvența cazurilor maligne sau multiple este de 5-15%.

275
 Proba postului pozitivă
(glicemie < 40 mg/ dl + simptome de hipoglicemie)

Insulina ≥ 6 μU/ ml Insulina < 6 μU/ ml

Peptid C < 0.6 ng/ ml sau

Peptid C≥ 0.6 ng/ ml
Peptid C ≥ 0.6 ng/ ml şi
proinsulina > 30%
anticorpi anti-insulină+

Negativ Pozitiv
pentru SU pentru SU

Insulinom Utilizare SU Utilizare insulină Boli cronice severe

Malnutriție
Insuficiență
suprarenală

Fig. 1 Evaluarea hipoglicemiei a jeun

Clinica

Manifestările clinice ale insulinomului sunt reprezentate de episoade repetate de

hipoglicemie caracterizate prin semnele descrise mai sus (adrenergice și neuroglicopenice).
Aceste episoade apar de regulă înaintea meselor, uneori și postprandial, sunt precipitate de
activitatea fizică susținută. Adeseori pacienții constată dispariția simptomelor după ingestia
alimentară ceea ce duce la mese foarte frecvente, bogate în hidrați de carbon rapid absorbabili și
secundar la creștere în greutate.

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv se pune prin proba postului supravegheat pe parcursul căreia

pacienții cu insulinom dezvoltă hipoglicemie cu hiperinsulinism. Măsurarea proporției de
proinsulină cu depistarea unui nivel peste 20% este un argument în favoarea diagnosticului de
insulinom. Secreţia tumorală in insulinoame constă în peste 30% proinsulină spre deosebire de
situația normală în care mai puțin de 20% din insulina circulantă se află sub formă de
proinsulină.
Măsurarea peptidului C la momentul hipoglicemiei este testul cel mai util pentru
excluderea hipoglicemiei factitia datorate administrării exogene de insulină (în acest caz secreția
pancreatică, atât de insulină cât și de peptid C sunt supresate). În insulinoame se întâlnesc nivele
crescute de peptid C care se secretă echimolar cu insulina din celulele beta tumorale.
Diferențierea de administrarea de sulfonilureice este mai dificilă deoarece în acest caz
nivelul de peptid C este crescut. Dacă suspiciunea clinică este ridicată (pacient cu acces facil la
medicație, eventual cu patologie psihică cunoscută) este foarte indicată dozarea sulfonilureicelor
în sânge pentru excluderea acestei posibilități.

276
 Localizare

Tomografia computerizată (CT) abdominală, rezonanța magnetică nucleară (RMN) sau

ecografia sunt utilizate în primă instanță dar rezultatele nu sunt întotdeauna satisfăcătoare
deoarece insulinoamele sunt tumori mici, în general unice (cu excepția situațiilor asociate
sindroamelor moștenite genetic), localizate intrapancreatic. Rata de succes a localizării
ecografice este extrem de variabilă în diverse raportări din literatură dar nu depășește, în cele mai
experimentate centre, 2/ 3 din cazuri. Ecografia endoscopică este mai sensibilă, putând identifica
chiar peste 90% din cazuri în centrele de referință. CT și RMN pot identifica cel mult 80% din
cazuri - vezi Fig. 2.

Fig. 2 Tomografie computerizată abdominală cu substanță de contrast – secțiune

transversală evidențiind la nivelul cozii pancreasului o formațiune solidă, heterogenă de
2,7/ 2,6 cm (săgeata) la un pacient cu insulinom. Imagine din colecția catedrei.

În cazurile în care localizarea nu poate fi făcută prin metode imagistice convenționale se

poate apela la metode imagistice invazive, dacă acestea sunt disponibile. Acestea sunt
reprezentate de ERCP (colangiopacreatografie endoscopică retrogradă) și stimularea pancreatică
arterială selectivă cu calciu.
Arteriografia pancreatică selectivă presupune cateterizarea arterelor gastroduodenală,
mezenterică superioară și a arterelor splenice și apoi injectarea intraarterială de calciu (care
stimulează secreția de insulină). Un alt cateter localizat în vena hepatică colectează sângele după
fiecare injectare intraarterială de calciu și în fiecare eșantion se măsoară insulinemia. În acest fel
se poate localiza sursa excesului de insulină într-o anumită regiune a pancreasului. O creștere de
peste 2 ori a insulinei după injectarea calciului confirmă prezența unei surse de insulină în zona
pancreasului deservită de artera în care s-a facut injectarea.
OctreoScan (scintigrama cu octreotid marcat radioactiv) sau scintigrama cu 111 In-
pentetreotide pot identifica sub 50% din tumori (numai pe acelea care exprimă receptori de
somatostatină tip 2 și mai puțin 5) fiind astfel mai puțin eficiente în localizarea insulinomului
decât a altor tipuri de tumori neuroendocrine. Nici rezultatele tomografiei cu emisie de protoni
(PET cu 18F FDG-fluorodeoxiglucoză) nu oferă rezultate mai bune.

277
 Tratament

Tratamentul de elecție este cel chirurgical. Date fiind dimensiunile în general mici
chirurgia laparoscopică poate fi eficientă în condițiile unei localizări preoperatorii cât mai precise
și a unei echipe chirurgicale cu mare experiență în chirurgia pancreatică. Utilizarea ecografiei
intraoperatorii crește rata de succes, este esențială atunci când există suspiciunea de tumori
multicentrice (de ex. la pacienții cu sindrom MEN tip 1). În condițiile dificultăților de localizare
preoperatorie și a posibilității existenței de tumori multiple cel mai adesea se utilizează tehnici
chirurgicale clasice – vezi Fig. 3. Postoperator se obține confirmarea histopatologică a originii
neuroendocrine a tumorii precum și confirmarea imunohistochimică (IHC). Aceasta presupune
demonstrarea imunoreacției pozitive intratumoral pentru markerul tumoral specific (insulina) și
markeri nespecifici de tumoră neuroendocrină (cromogranina A, sinaptofizina) - vezi Fig. 4.

Fig. 3 Imagine intraoperatorie – depistarea unui insulinom localizat în capul pancreasului.

Imagine din colecția catedrei.

a. b. c.

d. e.

Fig. 4 Examenul anatomopatologic (a. Colorație HE) și imunohistochimic (b. insulina 10x;
c. NSE 10x; d. sinaptofizina 10x; e. cromogranina 40x) al unei piese de insulinom. Imagine
din colecția catedrei.

278
 Pentru pacienții care nu sunt candidați la tratament chirurgical, măsurile de tratament
medical ce pot fi aplicate sunt măsuri dietetice și farmacologice. Pacienții vor fi sfătuiți să aibă
mese mici și frecvente (inclusiv o masă la miezul nopții dacă este posibil) pentru a evita
hipoglicemia.
Tratamentul medical de elecție este diazoxidul; acesta inhibă secreția de insulină și
controlează simptomele la cel puțin 50% din pacienți. Se administrează în doze fracționate, doza
zilnică totală fiind de 150-400 mg/ zi. Analogii de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) sunt
eficienți numai la pacienții ale căror tumori au receptori pentru somatostatină – aproximativ
jumătate din cazuri (evidențiabile fie prin scintigrafia cu analogi de somatostatină marcați -
evidențierea receptorilor de somatostatin la nivel tumoral, fie prin proba terapeutică). Eficacitate
mai redusă are administrarea de fenitoină 300-600 mg/ zi, verapamil sau propranolol,
glucocorticoizi.

Insulinomul malign

Insulinoamele maligne sunt rare (5-15% din cazuri); ca și în cazul altor tumori endocrine
diagnosticul de malignitate nu poate fi pus exclusiv pe criterii histopatologice ale tumorii
primare ci necesită în mod obligatoriu documentarea determinărilor secundare (fie intraoperator
fie imagistic). Tratamentul constă în combinația între intervenție chirurgicală, chimioterapie,
embolizare hepatică sau ablație selectivă cu radiofrecvență pentru metastazele hepatice,
radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu90-DOTATOC
şi Luteţiu177-DOTA-octreotat, PRRT (peptide-receptor radionuclide therapy), inhibitori de
receptori tirozin-kinazici.

2. Nesidioblastoza (hipoglicemia pancreatogenă non-insulinomatoasă) este o situație clinică

rară (afectează cca 4% din pacienții cu hipoglicemie și hiperinsulinism) ce poate mima
insulinomul dar substratul anatomopatologic este reprezentat de hiperplazia insulelor pancreatice
și nu de prezența unei tumori. În această situație, hipoglicemia este însă mai frecvent
postprandială. Studiile radiologice sunt în general negative pentru prezența unei tumori iar
arteriografia selectivă pancreatică indică un proces difuz și nu unul localizat. Tratamentul este
medical în cazurile ușoare (aceleași mijloace terapeutice folosite pentru insulinom); cel
chirurgical (de obicei pancreatectomie subtotală dată fiind afectarea difuză a pancreasului) este
rezervat cazurilor cu hipoglicemii severe necontrolabile. Apare predominant la copii și tineri.

3. Hipoglicemia factitia rezultă din administrarea intenționată de sulfonilureice sau insulină. Se

întâlnește mai frecvent la persoane cu acces facil la substanțele incriminate (diabetici, personal
din domeniul sanitar) în contexte psihice speciale (intenție de suicid, personalități cu trăsături
histrionice pronunțate, etc.).

4.Hipoglicemia de cauză autoimună

Prezența anticorpilor antiinsulină poate fi un indicator de hipoglicemie factitia indusă de insulină
în cazurile (rare) ale utilizării de insulină de origine animală. Nivelele peptidului C vor fi însă
supresate, spre deosebire de insulinom.

279
B. Hipoglicemie fără hiperinsulinism (insulina < 6 μU/ ml)

1. Hipoglicemia tumorală non-insulară – situație rar întâlnită, la pacienți cu tumori de origine

mezenchimală sau epitelială. În aceste situații hipoglicemia este secundară producerii
intratumorale a unor forme incomplet procesate de IGF II (“big” IGF II). Acești precursori
stimulează atât receptorii pentru IGF cât și pe cei insulinici, efectul final fiind hipoglicemia fără
hiperinsulinism. Nivelele peptidului C sunt și ele supresate.Tratamentul constă în excizia
chirurgicală a tumorii cauzale sau, atunci când aceasta nu este posibilă, adăugarea de
glucocorticoizi la schema de tratament.

2. Alcoolism – ingestia acută a unor cantități mari de alcool în lipsa aportului de carbohidrați
induce hipoglicemie (datorită efectului de inhibare a gluconeogenezei hepatice); în general
această situație este recunoscută clinic și nu este o indicație de explorare extensivă suplimentară.

3. Deficit al hormonilor de contrareglare (deficit de GH și glucocorticoizi în hipopituitarism,

deficit de glucocorticoizi în boala Addison). Hipoglicemia este mai frecvent întâlnită la copiii
afectați.

4. Insuficiența severă de organ

Orice insuficiență severă de organ sau stare critică (ex. sepsis) are potențialul de a induce
hipoglicemie. Mecanismele sunt complexe și incomplet elucidate, implică primar afectarea
gluconeogenezei hepatice.

5. Malnutriție severă
Anamneza și examenul clinic, probele biochimice uzuale oferă în general elemente de suspiciune
a acestor ultime situații clinice, caz în care investigația ulterioară este direcționată către
confirmarea suspiciunii de boală. Dacă testele confirmă diagnosticul clinic și anamnestic nu sunt
necesare investigații suplimentare pentru etiologia hipoglicemiei.

Hipoglicemia postprandială

În unele cazuri manifestări simpatoadrenegice sugestive pentru hipoglicemie apar numai

la câteva ore după masă. Pentru a intra în protocolul de diagnostic pentru hipoglicemie este
necesar și de această dată să documentăm triada Whipple (simptome sugestive, glicemie <50 mg/
dl la momentul simptomelor, dispariția simptomatologiei după corecția hipoglicemiei).
Simptomele pot fi provocate și printr-un test de toleranță la glucoză pe cale orală sau prin așa-
numitul test al prânzului combinat (“mixed meal test”) care însă nu este un test bine standardizat
şi se desfășoară conform protocoalelor locale în fiecare centru de expertiză. Uneori hipoglicemia
postprandială apare la pacienți care au suferit intervenții chirurgicale gastrointestinale
(gastrectomie, gastroenterostomă, chirurgie bariatrică, etc.) sau la pacienți cu diverse forme de
nevroză. Și hipoglicemia factitia, în funcție de patternul de administrare a medicației poate
produce simptome pre- sau postprandiale. De asemenea, în nesidioblastoză (vezi mai sus)
apariția episoadelor hipoglicemice este frecvent postprandială.

280
 Tratamentul episodului hipoglicemic sever

Dacă pacientul este conștient și se poate alimenta se administrează de urgență

carbohidrați cu absorbție rapidă (de ex. zahăr, tablete de glucoză, miere, suc de fructe). Dacă
pacientul este inconștient sau nu poate înghiți se administrează intravenos glucoză hipertonă
50% (25-50 ml în bolus). O alternativă este și administrarea de glucagon 1 fiolă intramuscular.
Indiferent de metoda aleasă pacientul este monitorizat clinic și prin repetarea glicemiei la 10
minute. Dacă nu s-a atins o valoare normală a glicemiei se va repeta administrarea de glucoză.
Când pacientul devine conștient, va fi încurajat aportul alimentar.

Bibliografie

1. Comi RJ, Gorden P. Hypoglycemic disorders in the adult. In: Becker KL. Principles and
practice of endocrinology and metabolism. 2001, Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 1469-1476.
2. Service FJ. Diagnostic approach to adults with hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab
Clin North Am. 1999; 28(3):519-32, vi.
3. Vezzosi D, Bennet A, Fauvel J, Caron P. Insulin, C-peptide and proinsulin for the
biochemical diagnosis of hypoglycaemia related to endogenous hyperinsulinism. Eur J
Endocrinol. 2007; 157(1):75-83.
4. Vaidakis D, Karoubalis J, Pappa T, Piaditis G, Zografos GN. Pancreatic insulinoma: current
issues and trends. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010; 9(3):234-241.
5. Alexakis N, Neoptolemos JP. Pancreatic neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2008; 22(1):183-205.
6. Mathur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma. Surg Clin North Am. 2009; 89(5):1105-1121.
7. Eastman R. Hypoglycemia. In: Tab Moore W, Eastman R. Diagnostic endocrinology. 1996,
St Louis, Missouri: Mosby, 229-243.
8. Tucker ON, Crotty PL, Conlon KC. The management of insulinoma. Br J Surg. 2006;
93(3):264-275.
9. Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P et al. Octreotide in insulinoma patients: efficacy on
hypoglycemia, relationships with Octreoscan scintigraphy and immunostaining with anti-
sst2A and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005; 152(5):757-767.
10. de Herder WW, Niederle B, Scoazec JY et al. Well-differentiated pancreatic
tumor/carcinoma: insulinoma. Neuroendocrinology. 2006; 84(3):183-188.
11. Langer P, Fendrich V, Bartsch DK. Minimally invasive resection of neuroendocrine
pancreatic tumors. Chirurg. 2009; 80(2):105-112.
12. de Groot JW, Rikhof B, van Doorn J et al. Non-islet cell tumour-induced hypoglycaemia: a
review of the literature including two new cases. Endocr Relat Cancer. 2007; 14(4):979-
993.
13. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB et al. Evaluation and management of adult
hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab. 2009; 94(3):709-728.

281
 TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE
Aurelian Ranetti, Alice Albu

Diferenţierea sexuală reprezintă totalitatea evenimentelor care conduc la apariţia

fenotipului sexual, masculin sau feminin. Aceste evenimente cuprind determinarea sexului
genetic, diferenţierea gonadei, diferenţierea ductelor genitale interne şi diferenţierea organelor
genitale externe. De fapt toate aceste etape se succed într-o cascadă logică: sexul cromozomial
determină diferenţierea gonadei care la rândul ei determină diferenţierea ductelor genitale interne
şi a organelor genitale externe carora li se datorează sexul fenotipic. Un rol deloc de neglijat în
diferenţierea sexuală îi aparţine diferenţierii psihosexuale rezultând din influenţele ante- şi
postnatale hormonale, genetice şi de mediu.
În mod schematic diferenţierea sexuală ar putea fi împărţită în următoarele etape: a)
determinarea sexului genetic, b) determinarea sexului gonadic, c) diferenţierea ductelor genitale
interne, d) diferenţierea organelor genitale externe, e) diferenţierea psihosexuală.

Diferenţierea sexuală normală

I. Sexul cromozomial

Sexul cromozomial se referă la cromozomii sexuali prezenţi în cariotipul unui individ.

Sexul cromozomial este decis în momentul fertilizării când cei doi gameţi haploizi (ovulul şi
spermatozoidul) care conţin fiecare 22 de cromozomi autozomali şi un cromozom sexual se
unesc şi rezultă un zigot diploid cu 46 de cromozomi, dintre care 22 de perechi de cromozomi
autozomali şi o pereche de cromozomi sexuali XX sau XY. Ovulele conţin întotdeauna un
cromozom X, în timp ce spermatozoizii pot conţine un cromozom X sau Y, determinând astfel
sexul cromozomial al produsului de concepţie.
Cei doi cromozomi sexuali, X şi Y sunt foarte diferiţi ca dimensiuni, cromozomul X fiind
foarte mare şi conţinând peste 1000 de gene, spre deosebire de cromozomul Y care este mult mai
mic şi conţine aproximativ 200 de gene. Pentru a compensa excesul de informaţie de la nivelul
cromozomului X, în celulele somatice cu mai mult de un cromozom X, toţi cromozomii X cu
excepţia unuia vor suferi un proces de inactivare parţială, cu excepţia unei porţiuni de la nivelul
capetelor distale ale ambelor braţe denumită regiunea pseudoautozomală. Cromozomul X
inactivat poate fi observat ca şi corpuscul Barr, fiind dovada prezenţei a mai mult de un
cromozom X în cariotip.

II. Diferenţierea gonadelor

De la nivelul crestei urogenitale se formează gonada indiferentă (bipotenţială) care

ulterior va deveni testicul sau ovar. Acest proces se desfăşoară sub influenţe genetice complexe
de la nivelul cromozomilor sexuali şi autozomali.
Multă vreme s-a crezut că SRY (sex determining region of the Y cromosome), o genă
localizată la nivelul braţului scurt al cromozomului Y este singurul factor care dictează
diferenţierea gonadei indiferente în testicul, iar în absenţa acesteia diferenţierea se va face
―automat‖ către ovar. În prezent, se ştie că în diferenţierea gonadelor sunt implicate şi alte gene

282
fără de care formarea completă a acestora nu va avea loc. Astfel, pentru dezvoltarea ovarului din
gonada indiferentă nu este suficientă doar absenţa SRY, ci este necesară prezenţa unor gene cu
activitate pro-ovariană şi anti-testiculară precum DAX1, WNT4, FOXL2, RSPO1 şi β-catenina.
De asemenea, gene precum SOX9, FGF9 şi PGD2 sunt esenţiale pentru formarea testiculului
alături de SRY. Astfel, deşi SRY are un rol central în diferenţierea gonadelor, nu este singurul
factor implicat, iar anomaliile diferenţierii gonadale (disgeneziile gonadale) pot apărea atât prin
afectarea SRY, cât şi a celorlalte gene.

III. Diferenţierea ductelor genitale

La făt există structuri primordiale diferite pentru ductele genitale feminine şi masculine,
dezvoltarea sau regresia acestora depinzând de prezenţa/ absenţa hormonilor produşi de testiculul
fetal. Până în săptămâna 7 de viaţă intrauterină ductele Wolffiene (precursoarele ductelor genitale
masculine) şi ductele Mulleriene (precursoarele tractului genital feminin) coexistă. În prezenţa
testiculului fetal funcţional, celulele Sertoli vor produce hormon anti-Mullerian (AMH) care
induce involuţia ductelor Mulleriene, iar celulele Leydig sintetizează testosteron care acţionează
pe receptorul de androgeni de la nivelul ductelor Wolffiene şi determină diferenţierea acestora în
epididim, duct deferenţe şi vezicule seminale (Fig. 1).
În absenţa testiculului funcţional şi deci a producţiei de AMH din ductele Mulleriene, se
dezvoltă trompele uterine, uterul şi cele două treimi superioare ale vaginului, iar în absenţa
testosteronului ductele Wolffiene involuează (Fig. 1).

IV. Diferenţierea organelor genitale externe

Până în săptămâna 8 de viaţă intrauterină organele genitale externe ale fătului sunt
identice la fete şi băieţi. La băieţi diferenţierea organelor genitale externe ambivalente ca organe
genitale externe masculine are loc sub influenţa dihidrotestosteronului. Acesta apare din
conversia testosteronului sub acţiunea enzimei 5-alfa reductază. Astfel, scrotul se formează din
pliurile labio-scrotale, corpul penisului din pliurile uretrale, glandul penisului din tuberculul
genital, iar prostata se formează din sinusul urogenital (Fig. 2).
La fete în absenţa dihidrotestosteronului din tuberculul genital se diferenţiază clitorisul,
pliurile labio-scrotale devin labii mari şi din pliurile uretrale se formează labiile mici (Fig. 2).

V. Diferenţierea psihosexuală

Diferenţierea psihosexuală cuprinde următoarele aspecte: identitatea de gen, definită ca

felul în care fiecare individ se identifică ca femeie sau bărbat; rolul de gen se referă la aspectele
comportamentale prin care bărbaţii/ băieţii diferă de femei/ fete, cum ar fi preferinţa pentru
anumite jucării şi nivelul agresivităţii fizice; orientarea sexuală care constă în alegerea
partenerului sexual (heterosexual, homosexual, bisexual).
Multă vreme s-a crezut că la naştere copiii sunt neutri din punct de vedere psihosexual,
diferenţierea psihosexuală având loc ulterior sub influenţa factorilor de mediu (educaţie,
exemple, identificarea cu persoanele din jur). În momentul de faţă se ştie ca influenţele prenatale
sunt de asemenea importante în diferenţierea psihosexuală, un rol aparte revenind androgenilor.
Astfel, o parte din copiii cu tulburări ale diferenţierii sexuale care au fost expuşi la
testosteron în viaţa intrauterină, dar care au fost crescuţi ca fete au identitate de gen masculină şi

283
aleg să fie băieţi. Faptul că o parte din aceşti copii au totuşi identitate de gen feminină
demonstrează ca testosteronul are un rol important, însă nu determinant în apariţia identităţii de
gen. Un argument în acelaşi sens îl reprezintă pacienţii transsexuali care au fost expuşi în viaţa
intrauterină la influenţe hormonale normale şi cu toate acestea au dezvoltat o identitate de gen
neconformă cu sexul cromozomial, gonadic şi fenotipic.

Fig. 1 Diferenţierea ductelor genitale Fig. 2 Diferenţierea organelor genitale

externe

Studierea pacienţilor homosexuali a arătat o agregare familială sugerând o predispoziţie

genetică pentru orientarea sexuală, însă este evident că rolul factorilor genetici nu este
fundamental atâta vreme cât ereditatea nu este prezentă la toţi homosexualii.
În concluzie, deşi implicarea factorilor hormonali, genetici şi comportamentali în
diferenţierea psihosexuală este clară, contribuţia exactă a acestora şi mecanismele prin care
intervin rămâne să fie stabilite prin studii ulterioare.

Tulburările diferenţierii sexuale

Tulburările diferenţierii sexuale (TDS), denumite anterior intersexualitate reprezintă o

afecţiune rară (spre exemplu incidenţa hiperplaziei adrenale congenitale într-un studiu
internaţional cu 6.5 milioane de nou-născuţi a fost de 1 caz la 15,000 de nou-născuţi, care însă
ridică multe probleme pentru clinicianul care trebuie să stabilească un diagnostic corect şi să
consilieze familia referitor la decizia terapeutică adecvată. Fiind o condiţie cu o prevalenţă
scăzută, cunoştintele despre aceste tulburări sunt încă limitate în ciuda progreselor realizate în
ultimele trei decenii.

284
 În anul 2006, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPES) şi European Society
for Paediatric Endocrinology (ESPE) au revizuit nomenclatura şi definiţia TDS (Tabel 1),
bazându-se pe progresele recente în înţelegerea acestei patologii şi încercând în acelaşi timp să
înlocuiască terminologia potenţial ofensatoare pentru pacienţi.

Tabel 1. Clasificarea tulburărilor diferenţierii sexuale

TDS ale TDS 46XY TDS 46XX
cromozomilor
sexuali
Anomaliile Anomaliile Anomaliile Excesul androgenilor fetali
dezvoltarii sintezei/ dezvoltarii HAC
testiculare acţiunii ovariene Non-HAC
androgenilor
Sindrom Disgenezia Defectele TDS ovotestis Deficitul de Deficitul de
Turner (45X) gonadală sintezei de 21- aromatază
şi variantele completă androgeni hidroxilază
Klinefelter Disgenezia Defectele TDS testiculară Deficitul de Defectul genei
(47XXY) şi gonadală receptorului de (ex SRY+, 11- POR
variantele parţială LH duplicaţii hidroxilază
SOX9)
Disgenezia Regresia Insensibilitatea Disgenezia Materne:
gonadală gonadală la androgeni gonadală luteom,
mixtă 45X/ iatrogenic
46XY
46XX/ 46XY TDS Deficitul de 5-
TDS ovotestis ovotestis alfareductază
Anomaliile
AMH
Timing defect
Disruptori
endocrini
Extrofia de
cloacă
TDS-tulburările diferenţierii sexuale; AMH-hormonul antimullerian; POR-P450 oxidoreductază;
HAC-hiperplazia adrenală congenitală

SINDROMUL TURNER ŞI VARIANTELE

Sindromul Turner apare la 1:4000 de nou-născuţi şi este caracterizat prin fenotip feminin
asociat cu cariotip 45X0. Tabloul clinic al pacientelor cu sindrom Turner include nenumarate
anomalii somatice (Tabel 2), acestea fiind consecinţa pierderii unui întreg cromozom X sau a
porţiunii distale a braţului scurt. În mod normal la persoanele cu cariotip 46XX unul din
cromozomii X este inactivat în celulele somatice cu excepţia porţiunii distale a braţului scurt
denumită regiunea pseudoautozomală. La pacientele cu sindrom Turner al doilea cromozom
sexual este absent în totalitate, majoritatea stigmatelor somatice fiind datorate absenţei genelor

285
din regiunea pseudoautozomală. Astfel, sindromul Turner poate fi asociat cu cariotip 45X0,
mozaicisme (45X0/ 46XX sau 45X0/ 46XY) sau anomalii structurale ale cromozomului sexual.
Deşi nu există o corelaţie strânsă între genotip şi fenotip, pacienţii cu mozaicisme tind să aibă un
tablou clinic mai puţin sever. Ca o consecinţă a absenţei totale a genelor de la nivelul celui de al
doilea cromozom sexual formarea gonadei este defectuoasă, rezultând o gonadă disgenetică. În
absenţa AMH şi a testosteronului, ductele genitale interne şi organele genitale externe se
diferenţiază ca feminine.
Statura joasă este cea mai frecventă manifestare în sindromul Turner, fiind prezentă la
aproape toate pacientele. În absenţa tratamentului, înălţimea finală este cu 20-25 cm mai mică
decât înălţimea medie a femeilor adulte. Statura joasă este datorată deficitului
(haploinsuficienţei) genei SHOX (short-stature homeobox-containing gene on the X
chromosome), o genă cu un rol central în procesul de dezvoltare. Aceasta este localizată la
nivelul braţului scurt al cromozomilor X şi Y, iar haploinsuficienţa acesteia este responsabilă şi
de apariţia urechilor proeminente, otitei medii cronice şi a altor anomalii (Tabel 2).
Limfedemul este datorat absenţei sau hipoplaziei vaselor limfatice secundare deficienţei
unei gene din regiunea pseudoautozomală. În general este prezent de la naştere şi poate ridica
suspiciunea de sindrom Turner la o pacientă fără alte stigmate; de obicei ulterior regresează.
Insuficienţa gonadică primară este datorată disgeneziei gonadale şi se manifestă ca
absenţă a pubertăţii şi amenoree primară.
Malformaţiile cardiovasculare reprezintă manifestarile cu cel mai sever prognostic,
fiind în special reprezentate de coarctaţia de aortă, bicuspidia aortică şi hipertensiunea arterială.
Tratamentul pacientelor cu sindrom Turner se adresează în principal staturii joase,
insuficienţei gonadice, malformaţiilor cardiace, incluzând o atenţie specială pentru suportul
psihologic acordat pacientelor şi familiilor acestora. Pentru statura joasă asociată sindromului
Turner, tratamentul constă în administrarea de hormon de creştere, pentru succesul tratamentului
fiind esenţială instituirea precoce. Rezultatele sunt bune, înălţimea finală fiind apropiată de
înălţimea medie a populaţiei generale. În cazul insuficienţei gonadice se va avea în vedere
inducerea pubertăţii la vârsta pubertară (11-12 ani), tratamentul fiind iniţiat cu doze mici de
estrogeni, de preferat cu administrare transdermică. Prezenţa malformaţiilor cardiovasculare
trebuie evaluată precoce pentru o monitorizare corespunzătoare şi eventual tratament chirurgical
atunci când este cazul. Tensiunea arterială trebuie monitorizată frecvent, iar hipertensiunea
arterială trebuie tratată agresiv, întrucât este un important factor de prognostic pentru dilataţia şi
disecţia de aortă.

SINDROMUL KLINEFELTER

Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă formă de aneuploidie a cromozomilor

sexuali. Incidenţa bolii fiind de 1 la 500-1000 de nou-născuţi de sex masculin, reprezintă cea mai
frecventă formă de hipogonadism masculin şi o importantă cauză de infertilitate (3,1% din totalul
bărbaţilor infertili). Rezultatele metaanalizelor epidemiologice arată ca prevalenţa bolii a fost în
creştere în ultimile două decade.
Forma clasică a sindromului Klinefelter este definită de cariotipul 47XXY, existând şi
forme cu mozaicism 46XY/ 47XXY (10% din pacienţii cu sindrom Klinefelter) sau variante cu
mai mulţi cromozomi X sau Y. Excesul cromozomilor sexuali şi a genelor conţinute de aceştia
determină anomalii ale dezvoltării testiculelor, creierului şi creşterii în înălţime, principalele
consecinţe fiind hipogonadismul, ginecomastia şi problemele psihosociale. Secundar anomaliilor

286
 cromozomiale este afectată diferenţierea gonadei care va fi un testicul datorită prezenţei
cromozomului Y, însă cu tubi seminiferi hialinizaţi, nefuncţionali, celule Leydig degenerate şi
celule germinale absente. Consecinţele clinice ale acestor modificări histologice sunt prezenţa
testiculelor mici şi ferme, hipogonadismului şi azoospermiei. Hipogonadismul determină
pilozitate corporală redusă, reducerea masei musculare, distribuţia feminină a ţesutului adipos,
ginecomastie, osteoporoză.

Tabel 2. Anomaliile somatice prezente în sindromul Turner (Adaptat după Davenport ML

2010 JCEM)
Haploinsuficienţa genelor de pe cromozomul X
Gena SHOX Genele Gene implicate Altele/
limfatice în supravieţuirea necunoscute
celulelor
germinale
Prevalenţa Fizic Medical
Peste 50% Statura Ritm de Inserţia joasă Infertilitate Capacitate redusă
joasă creştere redus a părului la Insuficienţă de învăţare
Urechi Otită medie ceafă gonadică Compoziţie
proeminent cronică Limfedem Pubertate corporală
e DMo scăzută Displazia întârziată modificată
Retrognaţie fracturi unghiilor
Palat înalt
25%-50% Cubitus Tulburări de Pterigium coli Malformaţii
valgus alimentaţie renale
Metacarpia hipoacuzie Hipertensiune
nul IV scurt Nevi multipli
Ptoza
Strabism
10-25% Pliu Apnee de somn Pliu palmar Coarctaţie de
epicantic Probleme unic aortă
Scolioză articulare Bicuspidie
Cifoză aortică
Pectus Creşterea
excavatum enzimelor
Picior plat hepatice
Diabet zaharat
Sub 10% Genu Hiperacuzie Boala celiacă
valgum Boli inflamatorii
Deformitat intestinale
e Madelung Boala von
Dislocarea Willebrand
patelei Pilomatrixoma
Disecţie de aortă
QT lung

287
 Inteligenţa acestor pacienţi este afectată, IQ-ul fiind în medie redus cu 15 puncte, aceasta
fiind consecinţa cromozomilor X supranumerari, severitatea retardului mental fiind direct
proporţională cu numărul cromozomilor X.
Tratamentul hipogonadismului constă în terapie de substituţie cu testosteron încă de la
vârsta pubertară pentru a asigura sexualizarea corespunzătoare, cu doze progresiv crescânde şi
adaptate vârstei. Infertilitatea poate fi tratată apelând la tehnici de reproducere asistată, în cazul
acestor pacienţi putându-se efectua extracţia prin microchirurgie a spermatozoizilor din testicul şi
utilizarea acestora pentru ICSI (intracytoplasmic sperm injection). Pentru problemele
psihosociale derivate din reducerea inteligenţei şi modificările comportamentale este utilă
terapia comportamentală, educarea limbajului şi consiliere psihologică iniţiată precoce.

TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE CU OVOTESTIS

Această condiţie denumită anterior hermafroditism adevărat este caracterizată prin

prezenţa atât a ţesutului testicular, cât şi a celui ovarian la acelaşi individ. Cariotipul acestor
pacienţi este cel mai frecvent 46XX, prezenţa ţesutului testicular explicându-se probabil printr-o
translocaţie a SRY pe un cromozom X sau un cromozom autozomal. Mai rar aceşti pacienţi pot
avea cariotip 46XY sau 46XX/ 46XY. Gonadele pot avea doar ţesut testicular sau ovarian sau o
combinaţie a celor două poate fi întâlnită în cadrul aceleiaşi gonade. Aspectul organelor genitale
este invariabil ambiguu, însă cu un spectru foarte larg al severităţii ca o consecinţa a prezenţei
testosteronului, dihidrotestosteronului şi AMH în cantităţi variabile în funcţie de gradul de
funcţionalitate a ţesutului testicular prezent.

DISGENEZIA GONADALĂ COMPLETĂ 46XY SAU 46XX

Apariţia unei gonade disgenetice la un individ cu cariotip normal poate fi datorată

defectelor genelor implicate în diferenţierea testiculului sau ovarului, cum ar fi defectele genelor
cu efect proovarian (WNT4, RSPO1, β−catenina).
În această situaţie fenotipul este feminin cu organe genitale externe şi ducte genitale
interne complet dezvoltate. În general aceşti pacienţi cu fenotip feminin se prezintă din cauza
absenţei debutului pubertar. Gonadele disgenetice care prezintă cromozom Y au risc crescut de
malignizare, o treime din pacienţi dezvoltând un disgerminom sau gonadoblastom, de aceea
trebuie îndepărtate chirurgical.

TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE 46, XY (TDS 46, XY)

Aceste anomalii apar la pacienţii cu cariotip 46XY la care dezvoltarea testiculului este
incompletă (disgenezie gonadală completă sau parţială) sau există defecte în sinteza sau acţiunea
androgenilor, rezultatul comun fiind expunerea prenatală insuficientă/ absentă la androgeni, ceea
ce conduce la organe genitale externe ambigue (incomplet masculinizate) sau feminine.
Defectele în biosinteza testosteronului sunt datorate deficitelor enzimelor implicate în
steroidogeneza testiculară (deficitul de STAR, P450scc, 3-β hidroxisteroid dehidrogenaza, 17α-
hidroxilaza, 17,20-liaza, P450 oxidoreductaza). Pacienţii cu cariotip 46, XY au testicule bilateral,
sinteză normală de AMH care determină regresia ductelor Mulleriene, însă dezvoltarea
derivatelor Wolffiene va fi incompletă şi organele genitale externe vor fi ambigue ca urmare a
expunerii suboptimale la androgeni în viaţa intrauterină.

288
 Sindromul de rezistenţă (insensibilitate) la androgeni este datorat defectelor
receptorului de androgeni care induc rezistenţa la androgeni. Ca o consecinţă, aceşti pacienţi cu
cariotip 46XY prezintă testicule bilateral ca o consecinţă a prezenţei şi activităţii normale a
genelor implicate în diferenţierea testiculară. Testiculele funcţionează normal şi produc atât
AMH, cât şi testosteron în cantitate normală pentru persoanele de sex masculin. AMH va
determina regresia ductelor Mulleriene, deci uterul, trompele uterine şi treimea superioară a
vaginului nu se vor forma. Deşi producţia de androgeni este normală în viaţa intrauterină,
rezistentă la androgeni va determina regresia ductelor Wolfiene şi absenţa masculinizării
organelor genitale externe, consecinţa fiind apariţia organelor genitale externe feminine (labii,
clitoris şi un vagin rudimentar). La pubertate, sub influenţa estrogenilor apăruţi prin conversia
androgenilor, apare dezvoltarea sânilor, însă lipseşte pilozitatea pubiană şi axilară datorită
rezistenţei la acţiunea androgenilor. De asemenea, menarha nu va apărea datorită absenţei
uterului. Înălţimea acestor pacienţi este mai mare decât a populaţiei generale de femei.
În formele cu rezistenţă parţială la androgeni organele genitale externe sunt ambigue,
ductele Mulleriene sunt absente, iar derivatele ductelor Wolffiene sunt hipoplazice. Virilizarea la
pubertate este de obicei suboptimală.
Managementul se referă la evaluarea funcţională a vaginului, cu vaginoplastie sau dilatare
vaginală acolo unde este necesar. În cazul pacienţilor cu rezistenţă completă, cu excepţia unor
situaţii foarte rare, identitatea şi rolul de gen sunt feminine, deci creşterea şi educarea ca fete este
cea potrivită. Riscul de malignizare a testiculelor este relativ scăzut (1-2%), cu toate acestea
gonadectomia profilactică trebuie avută în vedere după terminarea sexualizării spontane la
pubertate.

TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE 46, XX (TDS 46, XX)

Aceste TDS sunt datorate anomaliilor dezvoltării ovarului (disgenezie gonadală 46, XX
sau ovotestis) sau excesului prenatal de androgeni cu sursă fetală/ maternă.
Hiperplazia adrenală congenitală (HAC) este cauza majorităţii TDS 46XX. Reprezintă
un grup de condiţii relativ heterogene, cuprinzând şase tipuri de HAC toate cu transmitere
autozomal recesivă. Aceste afecţiuni sunt cauzate de diverse defecte ale enzimelor implicate în
steroidogeneza adrenală şi gonadică care rezultă într-o producţie deficitară de cortizol, creşterea
compensatorie a ACTH care ulterior determină hiperplazie adrenală şi creşterea sintezei de
steroizi adrenali aflaţi în amonte de defectul enzimatic. Deficitele de 21-hidroxilază şi de 11β-
hidroxilază sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de HAC, sunt prezente doar la nivelul
suprarenalei şi produc un exces de androgeni adrenali.
Hiperplazia adrenală congenitală prin deficit de P450c21 hidroxilază este cea mai
freventă formă de HAC. Secundar deficitului enzimatic apare o sinteză deficitară a cortizolului,
creşterea ACTH şi creşterea steroizilor produşi anterior deficitului enzimatic (17-
hidroxiprogesteron şi androgeni suprarenali). Excesul androgenilor suprarenali este prezent încă
din viaţa intrauterină şi determină organe genitale ambigue la un făt cu cariotip 46XX,
severitatea ambiguităţii depinzând de severitatea excesului de androgeni. La un făt cu cariotip
46XY poate apărea macrogenitosomie. Severitatea deficitului enzimatic este variabilă rezultând
trei forme de boală: forma cu virilizare şi pierdere de sare; forma cu virilizare simplă; forma non-
clasică sau cu debut târziu. Forma cu virilizare şi pierdere de sare este forma cu deficitul
enzimatic cel mai sever, rezultând în reducerea importantă a sintezei de cortizol şi aldosteron
care determină pierderea de lichide şi electroliţi imediat după naştere. În consecinţă este o

289
afectiune severă, ameninţătoare de viaţă, manifestată prin hiponatremie, hiperpotasemie,
deshidratare şi colaps. Masculinizarea OGE la feţii cu cariotip 46XX tinde să fie mai severă în
această formă a deficitului de 21-hidroxilază. Forma cu virilizare simplă este o formă cu un
deficit enzimatic mai puţin sever care determină reducerea producţiei de cortizol, fără alterarea
semnificativă a sintezei de aldosteron, motiv pentru care pierderea de lichide şi electroliţi nu
apare. Virilizarea este mai puţin severă decât în forma cu pierdere de sare şi poate continua după
naştere dacă rămâne nediagnosticată şi tratată. Excesul de androgeni la aceşti pacienţi poate
determina un ritm accelerat de maturare, debut pubertar precoce, manifestări de exces androgenic
la fete (acnee, hirsutism). Forma cu debut tardiv nu determină TDS, este secundară unui deficit
enzimatic uşor şi devine manifestă clinic târziu în copilărie sau la pubertate în special ca
hirsutism la fete.
Diagnosticul trebuie avut în vedere la a) copii cu organe genitale ambigue, cariotip 46XX
şi uter şi ovare prezente; se stabileşte prin dozarea 17-hidroxiprogesteron, b) copii fenotipic
băieţi cu criptorhidism bilateral, c) copii cu şoc şi hipoglicemie, d) băieţi/ fete cu semne de exces
androgenic prepubertar. Pentru diagnostic sunt necesare măsurarea 17-hidroxiprogesteronului şi
a celorlalţi steroizi adrenali bazal şi după stimulare cu ACTH.
HAC prin deficit de 11β-hidroxilază este o afecţiune rară care se manifestă prin
virilizare şi hipertensiune arterială. Severitatea deficitului enzimatic este variata incluzând forme
uşoare, cu debut tardiv şi criptice. De asemenea, asociază un deficit de cortizol care determină
creşterea ACTH consecutiv căreia creşte producţia de deoxicorticosteron (DOC), de 17-
hidroxiprogesteron şi de androgeni suprarenali. DOC are activitate mineralocorticoidă şi
determină hipertensiunea arterială, iar excesul de androgeni determină diverse grade de
ambiguitate a OGE. Diagnosticul se stabileşte prin măsurarea DOC şi 11-deoxicortizol care sunt
crescute semnificativ (de cel puţin trei ori faţă de limita superioară a normalului).
Evaluarea pacienţilor cu TDS trebuie să fie efectuată de către o echipă multidisciplinară
care să includă pediatru, endocrinolog, chirurg, genetician, psiholog şi asistent social, în
concordanţă cu complexitatea acestor cazuri. Momentul ideal pentru evaluare este în perioada
neonatală şi este posibilă în special la cazurile cu ambiguitatea organelor genitale externe sau cu
istoric familial sugestiv. Evaluarea trebuie să includă culegerea atentă a istoricului familial,
istoricul prenatal, stigmate somatice sugestive, evaluarea organelor genitale externe utilizând
sisteme de cuantificare a ambiguităţii organelor genitale externe precum Prader (Tabel 3, Fig. 3).
Evaluarea bazală trebuie să includă cariotip, localizarea şi tipul gonadelor şi prezenţa/ absenţa
uterului. Ulterior poate fi necesară măsurarea hormonilor, evaluarea RMN a pelvisului, analize
genetice (test FISH, analiza genelor potenţial implicate) şi uneori laparoscopie pelvină şi biopsie
gonadică.

Tratamentul pacienţilor cu TDS

Atribuirea sexului în TDS reprezintă un aspect încă delicat în managerierea acestor

pacienţi, în principal datorită lipsei informaţiilor referitoare la identitatea sexuală a pacienţilor la
vârstă adultă derivate din urmărirea suficient de îndelungată a anumitor subcategorii de pacienţi.
Recomandarea de atribuire a sexului trebuie să aparţină unei echipe multidisciplinare şi să se
bazeze nu numai pe aspectul organelor genitale ale copilului, ci şi pe datele disponibile despre
influenţele hormonale prenatale asupra creierului, potenţialul reproductiv şi faptul că
sexualizarea organelor genitale este un predictor slab al sexualizării creierului, deci al identităţii
sexuale.

290
 Tabel 3. Sistemul Prader de clasificare a virilizării organelor genitale externe
Clasificare Caracteristici
Tipul 1 Hipertrofie clitoridiană
Tipul 2 Hipertrofie clitoridiană, orificiu vaginal şi
uretral separate dar foarte apropiate
Tipul 3 Hipertrofie clitoridiană, orificiu urogenital
unic, fuziune posterioară a labiilor mari
Tipul 4 Clitoris penian, hipospadias perineoscrotal,
fuziune completă a labiilor mari
Tipul 5 Organe genitale masculine, dar fără
testicule palpabile

Fig. 3 Sistemul Prader de stadializare a ambiguităţii organelor genitale externe

În cazul HAC prin deficit de 21-hidroxilază şi 11-hidroxilază şi cariotip 46XX şi în cazul

rezistenţei complete la androgeni în majoritatea situaţiilor identitatea de gen este feminină, motiv
pentru care sexul atribuit poate fi feminin. Grupul cel mai dificil de manageriat cuprinde
pacienţii cu rezistenţă incompletă la androgeni, defectele în biosinteza androgenilor şi disgenezia
gonadală incompletă, întrucât aproximativ 25% dintre aceştia prezintă insatisfacţie cu sexul
atribuit (masculin sau feminin) la vârsta adultă.
Un alt aspect important al tratamentului este dictat de riscul de malignizare a gonadei,
care este maxim în cazul gonadelor disgenetice cu SRY şi în rezistenţa parţială la androgeni, în
aceste situaţii trebuind să se aibă în vedere gonadectomia profilactică precoce.
Ţinând cont de complexitatea acestor condiţii şi impactul psihologic deosebit asupra
pacienţilor şi familiei, informarea permanentă a acestora, participarea la deciziile terapeutice şi
susţinerea psihologică permanentă reprezintă aspecte esenţiale pentru succesul terapiei.

291
Bibliografie

1. Carrel L, Willard HF. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene
expression in females. Nature. 2005; 434:400–404.
2. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med.
2004; 350:367-378.
3. Hughes IA. Female Development—All by Default?. N Engl J Med. 2004; 351:748-750.
4. Houmart B, Small C, Yang L, Naluai–Cecchinit, Cheng E, Hassold T, Griswold M. Global
gene expression in human fetal testis or ovary. Biol Reproduct. 2009; 81:438-443.
5. Ocal G. Current Concepts in Disorders of Sexual Development. J Clin Res Ped Endo. 2011;
3(3):105-114.
6. Cohen-Kettenis PT. Psychosocial and psychosexual aspects of disorders of sex
development. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;
24:325–334.
7. Gooren L. The biology of human psychosexual differentiation. Hormones and Behavior
2006; 50:589–601.
8. Pang S. International Newborn Screening (NBS) Collaborative Study on 21-hydroxylase
deficiency congenital adrenal hyperplasia frequency, phenotype variability and
effectiveness of NBS. Joint Meeting of Pediatric Academic Societies/ American Academy
of Pediatrics. Pediatr Res. 2003; 52:155A.
9. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. LWPES Consensus Group, ESPE Consensus
Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006;
91:554-563.
10. Davenport ML. Approach to the Patient with Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab.
2010; 95:1487–1495.
11. Clement-Jones M, Schiller S, Rao E, Blaschke RJ, Zuniga A, Zeller R, Robson SC, Binder
G, Glass I, Strachan T, Lindsay S, Rappold GA. The short stature homeobox gene SHOX is
involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome. Hum Mol Genet. 2000; 9:695–702.
12. Bekker MN, van den Akker NM, de Mooij YM, Bartelings MM, van Vugt JM,
Gittenberger-de Groot AC. Jugular lymphatic maldevelopment in Turner syndrome and
trisomy 21: different anomalies leading to nuchal edema. Reprod Sci. 2008; 15:295–304.
13. Bondy CA. for the Turner Syndrome Consensus Study Group. Care of girls and women
with Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin
Endocrinol Metab. 2007; 92:10–25.
14. Gravholt CH, Landin-Wilhelmsen K, Stochholm K, Hjerrild BE, Ledet T, Djurhuus CB,
Sylve´n L, Baandrup U, Kristensen BØ, Christiansen JS. Clinical and epidemiological
description of aortic dissection in Turner’s syndrome. Cardiol Young. 2006; 16:430–436.
15. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome. Lancet.
2004; 364:273–283.
16. Nieschlag E. Klinefelter Syndrome, The Commonest Form of Hypogonadism, but Often
Overlooked or Untreated. Dtsch Arztebl Int. May 2013; 110(20): 347–353.
17. Ratcliffe S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis
Child. 1999; 80:192–195.
18. Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN. Success of
testicular sperm extraction [corrected] and intracytoplasmic sperm injection in men with
Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:6263–6267.

292
19. Kousta E, Papathanasiou A, Skordis N. Sex determination and disorders of sex
development according to the revised nomenclature and classification in 46,XX
individuals. Hormones. 2010; 9(3):218-231.
20. Damian D, Paulo S. Disorder of sexual development: Still a big challenge. J Pediatr
Endocrinol Metab. 2007; 20:749-50.
21. Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A. Androgen
insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects. Hormones. 2008; 7(3):217-
229.
22. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP. Congenital adrenal
hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical
practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. Sep 2010; 95(9):4133-60.
23. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. LWPES1/ ESPE2 Consensus Group. Consensus
statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006 Jul; 91(7):554-63.
24. Dessens AB, Slijper FM, Drop SL. Gender dysphoria and gender change in chromosomal
females with congenital adrenal hyperplasia. Arch Sex Behav. 2005; 32:389–97.
25. Mazur T. Gender dysphoria and gender change in androgen insensitivity or micropenis.
Arch Sex Behav. 2005; 34:411–21.
26. Migeon CJ, Wisniewski AB, Gearhart JP et al. Ambiguous genitalia with perineoscrotal
hypospadias in 46, XY individuals: long-term medical, surgical, and psychosexual
outcome. Pediatrics. 2002; 110:e31.

293
 OVARUL
Simona Galoiu

1. ANATOMIA ŞI FIZIOLOGIA OVARULUI

Ovarul, gonada feminină, are formă ovalară, de aproximativ 1,2-5/3/1,5 cm la femeia
adultă. Unitatea fundamentală a ovarului este foliculul. El conţine ovocitul care poate fi
expulzat sub formă de ovul (ovulaţie), fertilizat şi poate forma un embrion. De asemenea,
secretă hormonii steroizi şi peptidici utili pentru menţinerea ciclului ovarian, caracteristicilor
sexuale secundare şi pregătirea uterului pentru implantare.
Cuprinde două zone: zona corticală, situată la exterior, cu foliculi aflaţi în diferite
stadii de evoluţie, corpi luteal şi albicans şi celule interstiţiale şi zona medulară, la interior,
cu stroma, hilul ovarian, nervi şi celule interstiţiale sau celulele Leydig ovariene. Este
acoperit de o capsulă numită tunica albuginea, tapetată de un strat de celule germinale
(conţinând foliculi primordiali).
Funcţiile ovarului:
• Gametogeneza (eliberarea periodică a unui ovul)
• Hormonogeneza (secreţia secvenţială de hormoni steroizi şi peptidici)

• Gametogeneza
Ovarul conţine un număr finit de celule germinale (ovogonii), care scad de la 7
milioane în viaţa intrauterină la aproximativ 1 milion la naştere şi la 400 000 la pubertate
printr-un proces de atrezie, consecinţa apoptozei. Foliculii primordiali prezenţi din viaţa
intrauterină sunt formaţi dintr-un ovocit primar oprit în meioză (Fig. 1), înconjurat de un strat
de celule granuloase.

Fig. 1 Procesul ovogenezei. Crz-cromozomi

Postnatal, foliculii încep să crească prin proliferarea celulelor granuloase (foliculi

primari şi foliculi secundari), iar la pubertate, sub influenţa gonadotropilor, sunt recrutaţi
lunar un grup de foliculi primari. Iniţial, foliculul primordial recrutat se dezvoltă până la
stadiul de folicul secundar (preantral) timp de circa 2 luni, etapă independentă de FSH (Fig.
2).

294
 Fig. 2 Dezvoltarea foliculară precoce dintr-un folicul primordial până la stadiul de
folicul secundar, preantral

Ulterior, în a treia lună, celulele granuloase ale folicului preantral dobândesc receptori
de FSH. În fiecare ciclu menstrual, foliculul destinat ovulaţiei (foliculul dominant) suferă un
proces de creştere accelerată a celulelor granuloase şi tecale, cu apariţia lichidului antral
(folicul terţiar sau antral) (Fig. 3).

Fig. 3 Organizarea foliculului terţiar (de Graaf)

De obicei, un singur folicul în fiecare ciclu ajunge la maturitate şi îşi eliberează

ovocitul. După ovulaţie, foliculul se transformă în corp luteal, care persistă aproximativ 14
zile, apoi degenerează în corpul albicans.

• Hormonogeneza
În ovar se sintetizează hormoni cu structura steroidică (estrogeni, progesteron,
androgeni) şi peptide (inhibine, hormonul antimullerian, activina, folistatina, etc.).
Estrogenii sintetizaţi de ovar sunt: estradiolul, estrona şi estriolul. Estradiolul, cel mai
activ estrogen, este sintetizat de celulele granuloase ale foliculului ovarian şi de corpul luteal,

295
din colesterol. Producţia de estradiol este rezultată în urma cooperării între celulele
granuloase şi cele tecale (teoria două celule, doi gonadotropi): celulele tecale au doar
receptori pentru LH, producând androstendion, iar celulele granuloase au iniţial doar
receptori pentru FSH, producând estradiol prin aromatizarea androstendionului difuzat din
celulele tecale (Fig. 4).

Fig. 4 Reglarea hormonogenezei (teoria 2 celule, 2 gonadotropi): celulele tecale produc

androstendion (au receptori pentru LH), iar celulele granuloase au iniţial doar receptori
pentru FSH, producând estradiol prin aromatizarea androstendionului difuzat din
celulele tecale

Estradiolul circulă legat de SHBG (sex hormone binding globuline), albumine sau
liber (1%) şi îşi exercită efectele prin legarea de receptorii de estrogeni aflaţi în tractul
genital, sâni, os, vase, etc. Efectele sunt de tip genomic–majoritatea (prin legarea de
receptorii nucleari de tip alfa şi beta) şi non-genomic prin legare de receptorii membranari.
Receptorul estrogenic nuclear activat (Fig. 5) dimerizează şi se leagă de elementele de
răspuns la estrogeni (ERE) din ADN care sunt porţiuni reglatoare ale genei, modulate
suplimentar de coactivatori şi represori ai transcripţiei.

Fig. 5 Structura receptorului estrogenic de tip alpha. Transcripţia se activează fie prin
capătul aminoterminal al domeniului de activare (TAF1 = Transcription Activator
Factor 1), fie prin capătul carboxiterminal (TAF2). E2-estradiol

296
 Efectele estradiolului:
• stimulează dezvoltarea caracterelor sexuale secundare feminine la pubertate:
dezvoltarea sânilor (telarha, stadii B1-B5 Tanner, Fig. 6), maturarea şi menţinerea dezvoltării
tractului genital feminin (uter, trompe, vagin): creşterea uterului, stimularea endometrului în
faza proliferativă, troficitatea mucoasei vaginale, subţierea mucusului cervical,
• osteogeneza, iniţial accelerarea vârstei osoase, saltul statural pubertar şi închiderea
cartilajelor de creştere, apoi menţinerea masei osoase.
• efectele cardioprotective (vasodilataţie prin eliberarea oxidului nitric) sunt susţinute
de incidenţa mai mică a evenimentelor cardiovasculare la femeile în premenopauză
comparativ cu bărbaţii, dar în postmenopauză rezultatele studiului randomizat, placebo-
controlat “Women's Health Initiative” au demonstrat o creştere a incidenţei evenimentelor
cardiovasculare la femeile în postmenopauză tratate cu estrogeni şi progestativ, mai ales dacă
tratamentul este început la peste 4-5 ani de la instalarea menopauzei.

Fig. 6 Stadiile Tanner de dezvoltare pubertară a sânului: stadiul B1-prepubertar;

stadiul B2-creşterea uşoară a sânului, mărirea areolei; stadiul B3-creşterea în
continuare a sânului şi areolei; stadiul B4-areola şi mamelonul ies din conturul sânului;
stadiul B5-areola reintră în conturul sânului, doar mamelonul iese din conturul sanului

Progesteronul este principalul steroid secretat de corpul luteal. Circulă liber şi legat
de CBG (corticosteroid binding globulin). Progesteronul are rol în:
• transformarea secretoare a endometrului proliferat sub acţiunea estrogenilor (după
ovulaţie), pentru a pregăti nidarea oului fecundat; participă la menţinerea gestaţiei.
• dezvoltarea sânilor (împreună cu estrogenii) inhibă contracţiile uterine.
• creşte vâscozitatea mucusului cervical.
• creşte temperatura bazală.
Androgenii: testosteron, androstendion sunt secretaţi în cantităţi mici de celulele
tecale şi interstiţiale. În ţesuturile periferice (ţesut adipos, tegumente), se convertesc în
estronă, sub influenţa aromatazei (din complexul citocrom P450).
Peptide: inhibinele A şi B, hormonul antimullerian (AMH), activina, EGF, FGF,
IGF1, IGF2, IL-1, IL-2 au rol în mecanismele de control intraovarian.
Superfamilia TGF-beta cuprinde moleculele TGF-beta: activine, inhibine, hormonul
antimullerian; ele au atât efecte locale autocrine şi paracrine asupra foliculului, dar şi efecte

297
sistemice. Inhibinele sunt glicoproteine heterodimerice produse de celulele granuloase, au
efecte inhibitorii asupra FSH hipofizar prin creşterea sintezei androgenilor tecali, iar
activinele au efecte stimulatorii asupra expresiei receptorilor FSH.
Hormonul antimullerian (AMH) este secretat de celulele granuloase din stadiul de
folicul primar până la foliculul antral, cu efect inhibitor asupra dezvoltării foliculilor
primordiali aflaţi în repaus; reprezintă un marker al rezervei ovariane de foliculi (concentraţia
lui în sânge scade la menopauză).

CICLUL MENSTRUAL NORMAL

Definiţie. Ciclul menstrual reprezintă o serie de evenimente ciclice, coordonate

hormonal (axul hipotalamo-hipofizo-ovarian) şi de factori paracrini şi autocrini, rezultând în
eliberarea unui singur ovocit matur. Modificările ciclice afectează ovarele şi tractul genital, în
special uterul, care expulzează endometrul, sub forma menstruaţiei, la intervale aproximativ
lunare la femeile sănătoase, negravide, între menarhă şi menopauză. Durata ciclului
menstrual normal este între 21-35 zile (în medie, 28 zile), prima zi a menstrei fiind
considerată şi prima zi a ciclului ovarian.
Ciclul menstrual ovarian are două faze: foliculară, care durează din prima zi de
sângerare până în ziua vârfului de LH seric şi faza luteală - din ziua vârfului de LH până la
debutul următoarei menstre. Ciclul endometrial are tot două faze: proliferativă şi faza
secretorie, care se suprapun peste fazele ciclului ovarian.

 Faza foliculară

Cu durată variabilă, se caracterizează prin creşterea foliculului dominant.

Concentraţiile estradiolului şi progesteronului sunt iniţial scăzute, determinând prin feedback
negativ creşterea frecvenţei pulsaţiilor GnRH şi creşterea FSH (Fig. 7). În foliculul preantral,
în prima parte a fazei foliculare, sub influenţa FSH în creştere şi a estrogenilor secretaţi de
celulele granuloase, creşte cantitatea de fluid şi se formează o cavitate, devenind folicul
antral.
Cu 7-8 zile preovulator, foliculul de Graaf produce estradiol şi inhibină care încep să
crească, iniţial cu efect de scădere a FSH şi LH. Cu o zi preovulator, estradiolul atinge un
nivel maxim reprezentând pragul necesar pentru a induce vârful de LH (feedback pozitiv).
LH stimulează producţia de androgeni şi progesteron, care vor determina vârful de FSH
preovulator. Tot sub influenţa LH, are loc continuarea meiozei la nivelul ovocitului şi sinteza
de prostaglandine (PG2alfa) şi enzime proteolitice necesare pentru expulzia ovocitului. La 36
ore după vârful de LH, se produce ovulaţia.
În această etapă, sub influenţa estrogenilor, endometrul proliferează, cu creşterea
numărului de glande, dobândind un aspect trilaminar vizibil ecografic (faza proliferativă a
ciclului endometrial). La sfârşitul fazei foliculare, creşte cantitatea de mucus cervical care
poate cristaliza in vitro sub formă de ferigă periovulator.

Faza luteală - durează aproximativ 14 zile.

Celulele granuloase şi tecale suferă un proces de luteinizare, pentru a forma corpul
galben. Ca răspuns la LH, creşte secreţia de progesteron din celulele corpului galben, care
atinge un vârf la 8 zile de la ovulaţie, ca şi estradiolul, androstendionul şi inhibina A.
Progesteronul determină creşterea temperaturii bazale cu cel puţin 0,3 grade C.
Creşterea progesteronului din această fază duce la încetarea mitozelor în celulele
mucoasei endometriale şi organizarea glandelor (faza secretorie a ciclului endometrial).
Ulterior, nivelul progesteronului scade dacă ovulul nu este fertilizat. Sub influenţa

298
enzimelor proteolitice, în absenţa fertilizării, are loc luteoliza corpului galben în circa 14 zile,
scăzând nivelul estrogenilor, progesteronului şi inhibinei A, ceea ce declanşează menstruaţia
şi permite creşterea pulsatilităţii GnRH şi secreţia de FSH, care va determina recrutarea unui
nou folicul.
Scăderea secreţiei de estrogeni şi progesteron vor determina vasoconstricţie la nivelul
vaselor endometrului, care va fi eliminat împreună cu o cantitate de sânge (circa 80 ml), ceea
ce reprezintă menstra.

Fig. 7 Variaţiile concentraţiilor hormonilor ovarieni şi a gonadotropinelor în cursul

ciclului menstrual

TULBURĂRILE CICLULUI MENSTRUAL

Tulburările majore ale ciclului menstrual care apar în timpul vieţii reproductive sunt:
amenoreea şi sângerările uterine disfuncţionale. Ambele pot apărea şi în cursul sarcinii, de
aceea, diagnosticul de sarcină trebuie exclus iniţial.

Amenoreea

Definiţie. Absenţa menarhei după vârsta de 15 ani (amenoree primară) sau absenţa
menstrei timp de cel puţin trei cicluri sau şase luni la o femeie care a avut menstre ciclice
anterior (amenoree secundară).
Oligomenoreea reprezintă o scădere a frecvenţei menstruaţiei (mai puţin de 9 menstre
/ an). Cele mai multe cauze de amenoree secundară pot determina şi amenoree primară.
Etiologie (vezi Tabel 1): după excluderea sarcinii, amenoreea se poate datora unei
afecţiuni hipotalamo-hipofizare, ovariene, sau unui defect anatomic al tractului urogenital.

299
 Tabel 1. Cauze de amenoree
Sarcina
Tulburări Tulburări Deficit congenital de GnRH
ale axului hipotalamice Amenoree hipotalamică funcţională*
hipotalamo- Boli inflamatorii sau infiltrative
hipofizo- Tumori (craniofaringiom)
ovarian Iradiere
Posttraumatică
Boli genetice: sindromul Prader-Willi,
Laurence-Moon-Biedl
Boli hipofizare Hiperprolactinemie/ prolactinom
Alte tumori hipofizare sau de regiune sellară
Cauze genetice de hipopituitarism
Apoplexie hipofizară
Boli ovariene Disgenezii gonadice (ex: Sindromul Turner)
Sindromul ovarelor polichistice
Insuficienţa ovariană prematură
Etiologie mixtă Hiper/ hipotiroidism
Diabet zaharat
Exces de androgeni exogeni
Anomalii Anomalii în Agenezia uterină (Sindromul Mayer-
anatomice dezvoltarea ductelor Rokitansky-Küster-Hauser)**
mulleriene Sindromul testiculului feminizant
Deficitul de 5-alfa reductaza
Sindromul testiculelor dispărute
Defect în gena factorului de determinare
testiculară
Defecte congenitale Agenezia 1/ 3 inferioare a vaginului
în dezvoltarea Himen imperforat
sinusului urogenital
Ablaţia sau Sindrom Asherman***
cicatrizarea Tuberculoză
endometrului

*Amenoreea funcţională hipotalamică se caracterizează printr-o tulburare a secreţiei de

GnRH, în absenţa unei boli organice, ducând la secreţie scăzută de gonadotrofine şi secreţie
scăzută de estradiol (diagnosticul este unul de excludere). Apare la paciente cu tulburări de
alimentaţie (anorexia nervosa), efort fizic excesiv (atlete), stres psihic, boli cronice.
**Sindromul Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-agenezia uterului, a colului şi cele 2/ 3
superioare ale vaginului rezultă din aplazia/ hipoplazia ductelor mulleriene, de etiologie încă
incomplet elucidată.
***Sindromul Asherman rezultă din cicatrizarea dobândită a endometrului în urma unor
infecţii uterine, de obicei după hemoragii postpartum sau avorturi.

Evaluarea unei femei cu amenoree primară:

Anamneză şi examen clinic:
• Evaluarea stadiului de dezvoltare pubertară: înălţime, greutate, anvergura braţelor (în
mod normal, este egală cu înălţimea; dacă depăşeşte cu 5 cm înălţimea, este semn de
eunucoidism), stadializarea Tanner a dezvoltării sânilor şi a pilozităţii axilare, examinarea

300
 organelor genitale externe. Lipsa dezvoltării pubertare sugerează anomalie a axului
hipotalamo-hipofizo-ovarian sau o anomalie cromozomială.
• Examinarea tegumentelor pentru hirsutism, acnee (sugerează sindromul ovarelor
polichistice, tumoră secretantă de androgeni sau prezenţa cromozomului Y), vergeturi,
hiperpigmentare, vitiligo.
• Examinare pentru galactoree, câmp vizual, poliurie, sindrom poliuro-polidipsic
(sugerează tumoră de regiune selară).
• Evaluare pentru trăsăturile clasice ale sindromului Turner: implantare joasă a părului,
pterigium colli, etc.
Investigaţii paraclinice:
• Ecografia uteroovariană pentru determinarea prezenţei sau absenţei anomaliilor
tractului genital
 uter absent: evaluare ulterioară a cariotipului şi a testosteronului pentru diagnosticul
diferenţial între anomaliile de dezvoltare a tractului mullerian, sindromul de rezistenţă
la androgeni, deficitul de 5 alfa-reductaza
 uter prezent, organe genitale externe prezente: vezi evaluarea amenoreei secundare

Evaluarea paraclinică a unei femei cu amenoree secundară:

• Dozarea beta HCG (seric sau urinar) pentru excluderea sarcinii
• Investigaţii iniţiale:
 dozare PRL, FSH, TSH pentru excluderea hiperprolactinemiei, a insuficienţei ovariene
şi a unei boli tiroidiene
 dozarea testosteronului, a 17 hidroxiprogesteronului pentru excluderea deficitului de 21
hidroxilază şi a DHEAS pentru a exclude o sursă de androgeni din suprarenală (indicate
în special la femeile cu semne de hiperandrogenism)
• Investigaţii de linia a IIa
 stabilirea statusului estrogenic: testul la progesteron (apariţia menstrei la întreruperea
tratamentului cu un progestativ administrat 5-10 zile sugerează o expunere anterioară la
estrogeni a uterului), grosimea endometrului evaluată ultrasonografic sau măsurarea
concentraţiei de estradiol.
 în prezenţa hiperprolactinemiei: RMN hipofizar.
 dacă FSH este crescut (insuficienţă ovariană primară, hipogonadism hipergonadotrop):
cariotip, eventual anticorpi antiadrenali şi testul de determinare a cromozomului X
fragil.
 dacă FSH este normal sau scăzut (hipogonadism hipogonadotrop): evaluarea pentru
insuficienţa hipofizară, RMN hipofizar, testul de saturare al transferinei, feritina
(diagnosticul diferenţial cu hemocromatoza), determinarea enzimei de conversie a
angiotensinei (diagnosticul diferenţial cu sarcoidoza).
 investigaţii de laborator normale, istoric de avort sau ablaţie endometrială: test la
progesteron; dacă acesta este negativ, test la estrogeni + progesteron: tratament cu o
formă de estrogeni 35 zile, cu progestativ adăugat în zilele 25-35. Lipsa sângerării la
întreruperea terapiei estroprogestative sugerează cicatrizarea endometrului (sindrom
Asherman).
 Hiperandrogenism –vezi hirsutismul

Complicaţiile deficitului de estrogeni:

• Pe termen scurt, troficitate scăzută a tractului genital, cu infecţii, dispareunie

• Pe termen lung, osteoporoză

301
 Tratament

Obiective:
• Tratarea cauzei, când este posibil (ex.: prolactinoame, tumori ovariene sau
suprarenale).
• Tratarea hipoestrogenismului pentru menţinerea sau apariţia caracterelor sexuale
secundare feminine, menţinerea troficităţii tractului genital, prevenirea osteoporozei.
• Inducerea ovulaţiei şi concepţia (dacă pacienta doreşte o sarcină).

Mijloace:
• Schimbarea stilului de viaţă (creştere ponderală la pacientele cu anorexia nervosa,
scădere în greutate la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice şi obezitate). Susţinerea
psihoterapeutică poate fi utilă la unele paciente cu amenoree funcţională.
• Agonişti dopaminergici pentru tratamentul hiperprolactinemiei (ex.: cabergolină, 1
mg/ săptămână, bromocriptină, 7,5 mg/ zi)
• Tratament de substituţie
Amenoreea hipotalamică sau insuficienţa ovariană primară:
 Substituţie hormonală estroprogestativă. Ex: estradiol valerat 2 mg/ zi, timp de 21
de zile + un progestativ zilnic în ultimele 7-10 zile de estrogeni.
 Contraceptive orale estroprogestative (dezavantaj: inhibă ovulaţia)
Disfuncţiile ovariene cu estrogeni prezenţi:
 Progestativ, ex.: progesteron 200 mg/ zi sau didrogesteron 10–20 mg/ zi, timp de
7-10 zile/ lună pentru restabilirea ritmicităţii menstrelor.
• Inducerea ovulaţiei:
 Clomifen citrat, doze de 50-150 mg/ zi, zilele 5-9 ale ciclului menstrual.
 Gonadotropi sau GnRH pulsatil (de ex., GnRH 100 mcg iv la fiecare 90 min) la
pacientele cu amenoree de etiologie centrală.
• Tratament chirurgical laparoscopic: diatermie la femeile cu sindromul ovarelor
polichistice.
• Tratamentul sindromului Asherman: liza histeroscopică a aderenţelor intrauterine şi
tratament cu estrogeni pentru stimularea re-creşterii endometrului.

SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE

Definiţie. Reprezintă un sindrom de etiologie multifactorială, genetică şi prin factori

de mediu, caracterizat prin hiperandrogenism şi anovulaţie cronică.
Descris prima dată în 1935 de Stein şi Leventhal, sindromul ovarelor polichistice
(SOPC) are o prevalenţă de 5-10% din femeile de vârstă reproductivă.
Etiopatogenie – neelucidată încă; elementele cheie sunt hiperandrogenismul şi o
dinamică anormală a gonadotropilor (Fig. 8); un rol l-ar juca şi rezistenţa la insulină (70% din
pacientele cu SOPC), moştenită sau dobândită.

• Factori genetici – agregare familială la 50% din paciente, asociere de diabet zaharat
tip 2 în istoricul familial; gene candidate: din sinteza insulinei, sinteza steroizilor, etc.; ex.:
INS, VNTR, CYP11, FTO, CPN10.
• Hiperandrogenism: ovarul reprezintă sursa principală de androgeni. S-au constatat
anomalii în activitatea citocromului P450c17 alfa -marker al creşterii steroidogenezei în
celulele tecale. Anovulaţia cronică şi scăderea progesteronului determină creşterea frecvenţei
şi amplitudinii GnRH, ducând la LH crescut.
• Rezistenţa la insulină poate fi moştenită, exacerbată de obezitate, dar este prezentă şi

302
la femeile slabe cu SOPC. Determină hiperinsulinemie, cu legarea insulinei de receptorii IGF-
I, stimulând acţiunea LH asupra celulelor tecale (efect de cogonadotropină), scade sinteza
SHBG şi IGF BP-1 în ficat, ducând la creşterea nivelurilor de androgeni liberi.

Fig. 8 Propunere pentru patogeneza SOPC

Anatomopatologie - ovare mari, globuloase, cu capsula îngroşată, cu mai mult de 12

chisturi în corticală, având diametrul sub 1 cm, stroma bogată.
Fiziopatologie - În SOPC creşte populaţia de foliculi preantrali, cu oprirea dezvoltării
foliculare în acest stadiu. Aceşti foliculi dobândesc precoce receptori pentru LH (care are
pulsaţii cu amplitudine şi frecvenţă crescute), care stimulează producţia de androgeni şi
estrogeni. Creşterea estradiolului determină prin feedback negativ, scăderea FSH.

Clinic:

• infertilitate (30%)
• amenoree (50%), oligomenoree, cicluri menstruale neregulate
• hirsutism (70%), alopecie, acnee
• obezitate androidă (35-60%)
• pubertate precoce
• acantozis nigricans (Fig. 9).

Fig. 9 Acantozis nigricans

Investigaţii:

• Testosteronul liber sau total crescute/ normale

• Progesteron determinat la mijlocul fazei luteale scăzut, indicând absenţa ovulaţiei
• LH crescut, raport LH/ FSH crescut - nu sunt necesare pentru diagnostic
• SHBG scăzut – marker indirect al rezistenţei la insulină; poate fi folosit pentru

303
calcularea indexului de tesosteron liber = 100 x testosteron total/ SHBG
• TSH, PRL, 17 hidroxiprogesteron, DHEAS, CLU pentru excluderea altor patologii
(hiperprolactinemie, hipotiroidism, sindrom Cushing, hiperplazie adrenală congenitală)
• Glicemie a jeun, testul de toleranţă orală la glucoză (TTGO), raportul glicemie/
insulinemie pentru documentarea rezistenţei la insulină
• Colesterol total şi fracţiile, trigliceridele crescute pentru evaluarea complicaţiilor
metabolice.
• Ecografia uteroovariană transvaginală, efectuată în prima săptămână a ciclului
menstrual, arată ovare cu volum mărit (>10ml) şi cel puţin 12 foliculi cu diametrul între 2 şi 9
mm; posibil hiperplazie endometrială (Fig. 10).

Fig. 10 Aspect ecografic de ovare micropolichistice

• Biopsie endometrială în cazul hiperplaziei endometriale.

Diagnosticul pozitiv (conform criteriilor Rotterdam, revizuite în 2003):
• prezenţa ovarelor polichistice la examenul ecografic
• hiperandrogenism dovedit clinic sau biochimic
• oligo sau anovulaţie cronică
• pentru diagnostic, sunt necesare cel puţin două din cele trei criterii, după excluderea
altor cauze de exces de androgeni; pentru adolescente sunt necesare toate cele trei criterii.

Diagnostic diferenţial:
• hirsutismul idiopatic
• sindromul Cushing
• tumori ovariene secretante de androgeni
• tumori suprarenale virilizante
• hiperplazia adrenală congenitală cu debut tardiv
• alte cauze de anovulaţie
• hipotiroidismul, hiperprolactinemia, insuficienţa ovariană
Evoluţie şi complicaţii: în copilărie, SOPC se poate manifesta prin pubertate precoce,
în viaţa adultă, determină infertilitate, obezitate, tulburări menstruale, iar ulterior se asociază
cu tulburări metabolice, cu dislipidemie, diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială,

304
creşterea coagulabilităţii sanguine, cu creşterea riscului cardiovascular (Fig. 11). Estrogenii
netamponaţi de progesteron pot induce hiperplazie endometrială, cu risc crescut de cancer
endometrial.

Fig. 11 Manifestările clinice şi complicaţiile SOPC în diferite perioade ale vieţii. DZ -

diabet zaharat; HTA - hipertensiune arterială; CV – cardiovasculare

Tratament - în funcţie de manifestările clinice (hirsutism) şi dacă femeia doreşte

restabilirea fertilităţii.
• Schimbarea stilului de viaţă, cu scădere ponderală prin dietă şi exerciţii fizice. O
scădere de 5% din greutatea iniţială duce la ameliorarea hirsutismului şi poate restabili
fertilitatea.
• Hirsutismul: vezi mai jos.
• Acneea: tratament minimum 3 luni:
 Peroxid de benzoil - proprietăţi bactericide
 Retinoizi topici (tretinoin, izotretinoin) în monoterapie sau în asociere cu antibiotic oral.
Efecte adverse: iritaţii, fotosensibilitate
 Antibiotice orale: eritromicină, clindamicină, doxiciclină 100 mg/ zi
 Anticoncepţionale orale sau antiandrogeni ca spironolactona
• Amenoreea: inducerea unei sângerări vaginale la cel târziu 3 luni reduce riscul de
hiperplazie endometrială.
 anticoncepţionale orale
 progestativ fără efecte androgenice
• Inducerea ovulaţiei:
 Clomifen citrat, 50-150 mg/ zi, timp de 5 zile - zilele 5-9 ale ciclului menstrual. Inhibă
feedbackul negativ al estrogenilor, crescând secreţia de FSH şi LH şi astfel stimulând
ovulaţia. Monitorizarea efectului se face prin măsurarea estradiolului la 7 zile de la ultima
doză de clomifen şi a progesteronului la 14 zile de la ultima doză de clomifen,
monitorizarea ecografică a foliculului. Efecte adverse: sarcini multiple, neoplazie
ovariană, de aceea tratamentul trebuie limitat la maximum 6 cicluri.
 Metformin, 500-2500 mg/ zi - medicament de linia a doua, se recomandă a fi folosit în
special la femeile cu SOPC şi intoleranţă la glucoza la care modificarea stilului de viaţă a
fost insuficient. Poate fi folosit ca medicament adjuvant pentru prevenirea sindromului de
hiperstimulare ovariană la femeile care urmează fertilizare in vitro. Are efecte adverse
gastrointestinale (greaţă, meteorism abdominal, diaree), de aceea tratamentul trebuie
început cu doze mici, care vor fi crescute progresiv. Alte medicamente care scad
rezistenţa la insulină: tiazolidindionele, s-a dovedit că pot induce ovulaţia, dar nu trebuie

305
 folosite la femeile care doresc să rămână gravide, întrucât au efecte teratogene.
 Gonadotropi de tip FSH recombinat sau urinar şi apoi cu HCG (vezi tratamentul
infertilităţii).
 Chirurgical
 Rezecţia „în şa” a ovarelor - poate produce aderenţe pelvine şi pierderea ţesutului
ovarian, cu infertilitate secundară
 „înţeparea” albugineei ovarelor - „drilling” – rezultate bune, comparabile cu
terapia cu gonadotropi, poate produce aderenţe pelvine.
• Fertilizare in vitro – la femeile la care nu se obţine sarcina.

HIRSUTISMUL

Definiţie: Creşterea excesivă a pilozităţii terminale la femei în zonele dependente de

androgeni (buza superioară, submentonier, pretragus, torace anterior şi posterior, periareolar,
abdomenul inferior, linia albă, coapse), ca rezultat al creşterii producţiei de androgeni şi/ sau
creşterea sensibilităţii foliculului pilos la androgeni.
Hirsutismul trebuie diferenţiat de hipertricoză – creşterea pilozităţii în zonele care nu
sunt dependente de androgeni. Virilizarea constă în hirsutism, acnee, tulburări menstruale
însoţite de apariţia caracterelor sexuale secundare masculine: îngroşarea vocii, creşterea
masei musculare, alopecie temporală, clitoromegalie, libido crescut.
Frecvenţa: 5-10% din femeile de vârstă reproductivă
Clasificare:
• hirsutism idiopatic
• hirsutism ca semn al altei boli
Diagnosticul este clinic: distribuţia şi gradul hirsutismului prin scorul Ferriman –
Gallwey (vezi Fig. 12; un scor mai mare decât 8 certifică hirsutismul), trebuie evidenţiate
eventualele semne de virilizare, greutatea, acanthosis nigricans, semne de hipercorticism,
prolactinom sau hipotiroidism. Este importantă rapiditatea instalării hirsutismului.

Fig. 12 Aprecierea obiectivă a hirsutismului după scorul Ferriman. Densitatea pilozităţii

sensibile la androgeni-deasupra buzei superioare, submentonier, torace anterior, torace
posterior, zona lombară, abdomenul superior, abdomenul inferior, braţe, coapse) este
gradată de la 0 (fără pilozitate terminală) la 4 (densitate maximă)

306
 Etiopatogenie

Sursele de androgeni la femeie sunt: 25% ovarul, 25% suprarenalele şi 50% conversia
periferică a androgenilor mai slabi (Fig. 13).

Fig. 13 Sursele de androgeni la femeie şi metabolizarea lor (După Michael McDermott,

„Endocrine Secrets”)

Factori care influenţează creşterea excesivă a pilozităţii la femei:

• creşterea sintezei şi secreţiei de androgeni ovarieni şi/ sau suprarenali;
• scăderea SHBG (sex hormone - binding globulin) cu creşterea fracţiei libere a
androgenilor;
• activitate crescută a 5α reductazei, care determină conversia periferică crescută a
testosteronului în dihidrotestosteron.

Cauze de hirsutism:

 frecvente
• idiopatic
• sindromul ovarelor polichistice (SOPC), inclusiv sindromul HAIR-AN
(hiperandrogenie, insulinorezistenţă, acantosis nigricans)
• hiperplazia suprarenală congenitală cu expresie tardivă (cel mai frecvent, deficit
de 21α-hidroxilază)

 rare
• hiperprolactinemia, hipotiroidia
• medicamente: danazol, contraceptive orale cu progestative androgenice
(levonorgestrel, gestoden, norgestrel), fenotiazine
• tumori ovariene
• de celule tecale sau granuloase
• de celule din hil
• tumori de suprarenală
• hiperfuncţia celulelor tecale
• sindromul sau boala Cushing
• sindroame de rezistenţă severă la insulină (ex.: leprechaunism)

307
 Investigaţii

• testosteron plasmatic, dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS), 17

hidroxiprogesteronul (17OHP).
Valori mult crescute ale androgenilor (de 2-3 ori limita superioară a normalului) sunt
sugestive pentru o tumoră ovariană sau suprarenală. În acest caz, investigaţiile trebuie
completate cu ecografie uteroovariană transvaginală şi tomografia computerizată abdominală.
În SOPC, testosteronul are valori moderat crescute, cu DHEAS normal sau uşor
crescut şi 17 OHP normal.
Valori crescute ale 17OHP, însoţite de creşteri moderate ale DHEAS şi testosteronului
sunt caracteristice hiperplaziei suprarenale congenitale.
În hirsutismul idiopatic, testosteronul, DHEAS, 17 OHP au valori normale.
• dozări ale metaboliţilor urinari ai androgenilor: 17cetosteroizii - un test imprecis, rar
utilizat.
• investigarea ovulaţiei şi a rezistenţei la insulină (vezi sindromul ovarelor polichistice).

Tratament

Obiective: distrugerea foliculului pilos anormal distribuit; înlăturarea cauzei când este
cunoscută; blocarea producţiei de androgeni şi/ sau a receptorilor androgenici. Efectele apar
după trei - şase luni de tratament.

Cosmetic: crema şi ceara pentru epilat nu sunt suficiente pentru distrugerea rădăcinii firului
de păr; se folosesc tratamentul cu laser, termoliza, albirea.

Tratamentul medicamentos are eficacitate redusă în hirsutismul idiopatic:

• Supresia androgenilor ovarieni:
 Anticoncepţionale orale – progestativul scade LH şi 5α reductaza, iar estrogenii
stimulează sinteza de SHBG
 Agonişti de GnRH - realizează o ovariectomie chimică, reversibilă. Rar folosiţi în acest
scop.
• Antagoniştii de receptorii de androgeni:
 Ciproteronul acetat - progestativ cu activitate antiandrogenică (acţionează competitiv pe
receptori cu testosteronul şi DHT). Doza de 25-100 mg/ zi în primele 10 zile ale ciclului
menstrual în combinaţie cu un anticoncepţional. Doze mai mici (2mg) intră în
componenţa unor anticoncepţionale orale. Poate avea toxicitate hepatică.
 Spironolactona (100-200 mg/ zi) - inhibitor al legării testosteronului de receptori şi al 5-
α-reductazei.
 Flutamid (125-250 mg/ zi) - antiandrogen non-steroid puternic folosit în hirsutismul sever
– inhibă legarea testosteronului de receptori. Efecte adverse: tegumente uscate, greaţă,
hepatotoxicitate.
• Finasteridul (5 mg/ zi) – inhibă 5-α-reductaza de tip 2 (mai puţin pe cea de tip 1 din
tegumente)
• Eflornitina – administrare topică, inhibă ornitin decarboxilaza implicată în creşterea
foliculului pilos.
Pe perioada tratamentelor antiandrogenice sarcina este interzisă, datorită riscului de
ambiguitate a organelor sexuale externe la fătul masculin.
Chirurgical: extirparea tumorii în cazul unui hirsutism prin tumoră ovariană sau suprarenală
Igienodietetic – scădere în greutate

308
 INSUFICIENŢA OVARIANĂ PREMATURĂ (IOP)

Definiţie. Încetarea funcţiei ovariene înaintea vârstei de 40 ani. Tranzitoriu, o

recuperare parţială a funcţiei ovariene poate să reapară la 50% din paciente şi, în 5-10% din
cazuri, pacientele pot să rămână însărcinate.
Incidenţa: 1/ 250 femei până la vârsta de 35 ani şi 1/ 100 până la vârsta de 40 ani.
Etiopatogenie: IOP se caracterizează prin pierderea ovocitelor, lipsa foliculogenezei
şi a producţiei de estrogeni şi infertilitate. Se poate datora fie unei atrezii foliculare
accelerate, fie unei scăderi a producţiei de steroizi ovarieni fără pierderea ovocitelor.
• Cauze genetice
 Afectarea cromozomului X (sindrom Turner, alte deleţii/ translocaţii ale
cromozomului X, sindromul cromozomului X fragil - una din cele mai frecvente
cauze de retard mental)
 Defecte cromozomiale somatice: galactozemia
• Cauze autoimune – insuficienţa ovariană poate fi izolată sau în cadrul sindroamelor
poliglandulare autoimune
• Toxice ovariene – chimioterapia, radioterapia, fumatul
• Cauze infecţioase – virale – rubeola
• Scăderea producţiei de steroizi ovarieni: defecte enzimatice implicate în
steroidogeneză (hiperplazia congenitala lipoidă, deficit de CYP17hidroxilaza,
aromatază), mutaţii ale receptorului de FSH, mutaţii ale proteinei Gs-alfa
Clinic: - tulburări menstruale: de la oligomenoree/ amenoree până la sângerări uterine
disfuncţionale
-simptome date de deficitul de estrogeni: flush-uri vasomotorii, troficitate scăzută a
tractului urogenital, transpiraţii nocturne, fatigabilitate, tulburări ale dispoziţiei
-pe termen lung, osteoporoza
-disfuncţie endotelială şi risc crescut de boală coronariană
-tulburări cognitive
Investigaţii: - FSH peste 30 mU/ ml
-estradiol scăzut
-hormonul antimullerian scăzut
-ecografia uteroovariană: depleţie de foliculi antrali
Diagnostic pozitiv: 2 valori ale FSH peste 30 mU/ ml la interval de o lună la o femeie
cu amenoree sau oligomenoree de minim 6 luni.
Tratament:
• Substituţie estrogenică – dacă nu există contraindicaţii, estradiol transdermal (100
mcg/ zi) sau p.o. (2 mg/ zi) însoţite de progestativ ciclic (10-12 zile/ lună) la femeile cu uter
intact, încercând să imite ciclul menstrual normal. Avantajele estradiolului transdermal: evită
primul pasaj hepatic, furnizează niveluri constante de estrogeni, are risc scăzut de
tromboembolism venos comparativ cu tratamentul oral.
Durata terapiei ar trebui să fie cel puţin până la vârsta menopauzei celor mai multe
femei. Nu există studii suficiente pentru a extrapola la femeile tinere cu insuficienţă ovariană
prematură, efectele adverse de creştere a riscului de cancer de sân şi boli cardiovasculare
raportate la femeile mai în vârstă în postmenopauză.
• Prevenirea pierderii masei osoase: vitamina D 800-1000 U/ zi şi calciu 1 g/ zi,
exerciţii fizice regulate, evitarea fumatului.
• Infertilitatea - ovulaţia spontană poate să apară în foarte rare cazuri (5-10% din
cazuri), chiar sub tratament de substituţie estroprogestativ sau sub contraceptiv oral.
În rest, sarcina este posibilă cu donor de ovocit.
• Suport psihologic.

309
 SINDROMUL TURNER (45,X)

Definiţie. Sindrom genetic determinat de absenţa completă sau parţială a unui

cromozom X (cariotip 45,X în forma tipică, dar frecvent cu mozaicism). Pacientele cu
cariotip 45,X fără fenotip caracteristic nu sunt considerate a avea sindrom Turner.
Incidenţă: 1/ 2500 nou-născuţi de sex fenotipic feminin.
Etiopatogenie. Apare prin pierderea celui de al 2-lea gonozom în cursul
gametogenezei (nondisjuncţie cromozomială în meioză), sau printr-o eroare de diviziune
mitotică în fazele precoce ale dezvoltării zigotului. Întrucât pentru dezvoltarea ovarului sunt
necesari doi cromozomi X, celulele germinale primordiale – ovocitele - sunt prezente în
cursul embriogenezei, dar dispar datorită ratei accelerate de atrezie.
Fiziopatologie. În mod normal, unul din cei doi cromozomi X este inactivat în prima
săptămână de viaţă intrauterină, cu excepţia unor anumite gene. Deleţia braţului scurt al
cromozomului X este asociat cu anomaliile somatice şi statura mică, iar deleţia braţului lung
este asociat cu insuficienţa gonadică.
Anatomie patologică. Gonadele sunt înlocuite de benzi de ţesut conjunctiv (streak-
gonads), fără foliculi sau doar cu câţiva foliculi atretici.
Clinic. Aspectul clinic a fost descris de Otto Ulrich şi Henry Turner şi era baza
diagnosticului înaintea analizei cromozomiale.
• Pre- şi perinatal: creşterea translucenţei nucale, hidrops, limfedem
• hipotrofie staturală (1,45m), micrognaţie, urechi jos implantate, implantarea joasă a
părului pe frunte şi ceafă (Fig. 14), pterigium colli, cubitus valgus, scurtarea
metacarpianului IV
• fenotip feminin, amenoree primară, infantilism sexual, infertilitate
• malformaţii congenitale multiple: bicuspidie aortică, coarctație de aortă, malformații
renale, surditate
Patologie asociată mai frecventă:
• hipotiroidism primar autoimun, surditate de percepţie, intoleranţă la glucide,
hipertensiune arterială, boli autoimune.

Fig. 14 a,b Pterigium colli (a) și implantarea joasă a părului (b) la o femeie cu sindrom
Turner

Investigaţii
Cariotip - 45,X în forma tipică sau 45,X/ 46,XX sau 45,X/ 46,XY, alte mozaicisme
sau anomalii ale cromozomului X (~50%). Test Barr negativ (cromatina sexuală - din
mucoasa bucală sau leucocite). Există unele corelaţii între cariotip şi fenotip (Tabel 2):

310
 Tabel 2. Corelații cariotip-fenotip în sindromul Turner
Cariotip Fenotip
45,X (50%) Cel mai sever fenotip. Malformaţii cardiace, renale.
46,Xi (Xq) Tiroidita, boală intestinală inflamatorie, surditate
(20%)
45,X / 46,XX Cel mai puţin sever fenotip. Înălţime mai mare, pubertate
(10%) spontană şi menstre la până la 40% din paciente.
46,Xr(X) (10%) Menstre spontane la 33%, rar anomalii congenitale, disfuncţii
cognitive
45,X/ 46,XY Risc de gonadoblastom
(6%)

Hipogonadism hipergonadotrop: estradiolul plasmatic scăzut, cu gonadotropi crescuţi.

Examen ginecologic: tractul genital intern şi organe genitale externe tipic feminine,
dar infantile.
Ecografie cardiacă - la diagnostic şi apoi la 5-10 ani, pentru depistarea malformaţiilor
cardiace şi a complicaţiilor, iar ecografia renală la diagnostic.
Examen ORL - la diagnostic şi apoi anual pentru depistarea surdităţii.
Diagnosticul pozitiv: aspectul clinic şi testul Barr negativ cu cariotip 45,X. Cariotipul
trebuie determinat, pentru determinarea eventualei existenţei unor porţiuni din cromozomul
Y, care implică un risc crescut de gonadoblastom.
Diagnosticul prepubertar este sugerat de hipotrofia staturală dizarmonică. La vârsta
pubertăţii atrag atenţia infantilismul sexual, lipsa telarhei şi amenoreea primară.
Diagnostic prenatal: 99% din feţi sunt avortaţi spontan;
• ecografia la 11 săptămâni de sarcină poate detecta creşterea translucenţei nucale,
întâlnită şi în sindromul Down; la 18-20 săptămâni poate sugera diagnosticul (higroma
chistică, hidrops - cauza cea mai frecventă de hidrops în afara contextului unei izoimunizări;
malformaţiile cardiace).
• Triplul test (alfa fetoproteina, hCG, estriol neconjugat) la 16-18 săptămâni este
anormal în prezenţa sarcinilor aneuploide - vezi endocrinologia sarcinii, sau quadruplul test
(se adaugă dozarea inhibinei A).
• analiză cromozomială (45X) după amniocenteză sau biopsie corionică.

Diagnostic diferenţial:
1.agenezia gonadală pură. Cariotip 46XX sau 46XY, dar cu gonade absente (înlocuite de
benzi fibroase), aspect eunucoid, statură normală şi amenoree primară.
2.sindrom Noonan. Boală autozomal dominantă, cu cariotip şi fenotip masculin sau feminin
normale, dar cu gât palmat, deficit statural, malformaţii cardiace şi cubitus valgus.
3.alte cauze de hipotrofie staturoponderală.
4.alte cauze de amenoree primară

Complicaţii:
• osteoporoză
• diabet zaharat, ateroscleroză accelerată
• anevrism, disecţie de aortă
• hipoacuzie

311
Tratament:
Principii:- tratamentul cu hormon de creştere vizând maximizarea taliei finale trebuie
început înaintea tratamentului de substituţie estrogenic (care accelerează creşterea în înălţime,
dar şi închiderea cartilajelor de creştere).
- estrogenii induc apariţia caracterelor sexuale secundare la pubertate, iar la adult
menţin caracterele sexuale secundare şi masa osoasă. Administrarea lor nu trebuie întârziată
mai mult de 13 ani.
Tratamentul cu hormon de creştere (human-GH) trebuie administrat când înălţimea
scade sub percentila 5 pentru vârstă (2-5 ani). Necesită doze mai mari (cu cel puţin 25%), iar
răspunsul este mai slab faţă de nanismul hipofizar. Se poate asocia cu un anabolizant:
oxandrolon.
Substituţia gonadică cu estrogeni – iniţial estradiol în doze mici care sunt crescute
progresiv pentru maturarea sânilor şi a organelor genitale. Ulterior, se adaugă progestativ
pentru prevenirea hiperplaziei endometriale.
Tratamentul fertilităţii: Posibilităţile de corecţie constau în tehnici de fertilizare in
vitro cu donor de ovocit, care depind de gradul de dezvoltare al uterului. Ca terapii de viitor
se prevăd crioprezervarea ovocitelor proprii înainte de degenerescenţă sau împiedicarea
senescenţei rapide ovariene care caracterizează sindromul. Posibilul prognostic nefavorabil al
sarcinii prin complicatii vasculare majore (disecție/ ruptură de aortă).
Prognosticul: frecvent ajung la vârstă adultă (supravieţuire mediană 69 ani) şi sunt
bine integraţi social la toate nivelurile. Prognosticul ad vitam depinde de malformaţiile
viscerale. În 50% cazuri, cauza mortalităţii este cardiovasculară. Nu există restitutio ad
integrum.

SÂNGERĂRI UTERINE DISFUNCŢIONALE

Definiţie – sângerări uterine non-ciclice, nelegate de leziuni anatomice ale uterului
sau de boli sistemice (diagnostic de excludere). Sunt asociate de obicei ciclurilor menstruale
anovulatorii din perioada de după menarhă sau în perimenopauză, dar pot apărea oricând în
perioada reproductivă.
Etiologie:
• disfuncţie hipotalamo-hipofizară
 imaturitatea axului hipotalamohipofizar la menarhă sau declinul în perimenopauză
 stres, efort fizic excesiv, scădere ponderală excesivă
 hiperprolactinemia, tumori hipofizare, alte cauze de hipogonadism hipogonadotrop
• alte boli
 sindromul ovarelor polichistice
 hipo/ hipertiroidism
 tumori ovariene sau suprarenale secretante
 boli renale sau hepatice severe
• medicamente
 contraceptive orale, progestative
 antipsihotice
 corticosteroizi
 citostatice

Fiziopatologie – ovarul produce cantităţi variabile de steroizi ovarieni; în absenţa

ovulaţiei, nu se produce progesteron în cantitate suficientă. Producţia continuă de estrogeni
determină proliferare cronică a endometrului, neînsoţită de transformarea secretorie produsă

312
de progesteron; eliminarea endometrului se va face nesincronizat, determinând sângerări
prelungite, neregulate.
Diagnostic pozitiv: paternul impredictibil al sângerărilor, absenţa ovulaţiei,
excluderea cauzelor anatomice.
Diagnostic diferenţial
• sarcina
• cauze anatomice, ginecologice - determină de obicei menoragii; polipi
endometriali, leiomioame, carcinoame, sarcoame uterine
• infecţii
• tulburări de coagulare
• sângerări de cauze cervicale sau vaginale
Investigaţii:
• test de sarcină,
• examen ginecologic, ecografie uteroovariană şi eventual histeroscopie pentru
excluderea cauzelor anatomice,
• examen citologic cervical Papanicolau pentru diagnosticul cancerului de col uterin
• biopsie endometrială în caz de hiperplazie endometrială,
• teste de coagulare.
Complicaţii:
• anemie feriprivă
• hiperplazie endometrială cu risc de cancer endometrial
Tratament
Obiective: restabilirea ovulaţiei prin identificarea cauzei şi tratarea ei dacă este
posibil; regularizarea episoadelor de sângerare şi prevenirea hiperplaziei endometriale.
Sângerări acute, moderat-severe: estrogeni în doze mari (estradiol 25 mg iv/ im),
contraceptive orale în doze mari - 2-4 cp/ zi X 7 zile, progestativ în doze mari 5-7 zile,
antifibrinolitic. În cazul eşecului terapiei medicamentoase, se poate practica histerectomie.
Sângerări cronice: progestativ 10-14 zile/ lună, dispozitiv intrauterin cu progestativ,
contraceptive orale, inductoare ale ovulaţiei la femeile care doresc o sarcină.

313
Bibliografie:

1. White B, Porterfield S. The Female Reproductive System. Endocrine and

Reproductive Physiology, 2013, Elsevier, 215-238.
2. Windahl SH, Andersson G, Gustafsson JA. Elucidation of estrogen receptor function in
bone with the use of mouse models. Trends Endocrinol Metab. 2002; 13(5):195-200.
3. Fitzpatrick LA. Hormones and the heart: controversies and conundrums. J Clin
Endocrinol Metab. 2003; 88(12):5609-5610.
4. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML,
Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Risks and
benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From
the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288(3):321-333.
5. Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr
Rev. 1997; 18(4):502-519.
6. Roberts VJ, Barth S, el Roeiy A, Yen SS. Expression of inhibin/ activin subunits and
follistatin messenger ribonucleic acids and proteins in ovarian follicles and the corpus luteum
during the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77(5):1402-1410.
7. Gruijters MJ, Visser JA, Durlinger AL, Themmen AP. Anti-Mullerian hormone and its
role in ovarian function. Mol Cell Endocrinol. 2003; 211(1-2):85-90.
8. Marshall JC, Reame NK. Hormonal Regulation of the Menstrual Cycle, Mechanisms of
Ovulation, Premenstrual Syndromes. In: Jameson JL, De Groot LJ, editors. Endocrinology:
Adult and Pediatric, 2010, 2327-2340.
9. Nussey S, Whitwhead S. The gonad. Endocrinology: An Integrated Approach, 2001,
Oxford: BIOS Scientific Publishers.
10. Welt CK, Barbieri RL. Etiology, diagnosis, and treatment of primary amenorrhea.
www.uptodate.com, 2012.
11. Legro RS, Driscoll D, Strauss JF, III, Fox J, Dunaif A. Evidence for a genetic basis for
hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;
95(25):14956-14960.
12. Urbanek M. The genetics of the polycystic ovary syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol
Metab. 2007; 3(2):103-111.
13. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2005; 352(12):1223-1236.
14. Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margara R, Hardy K, Franks S. Formation and
early development of follicles in the polycystic ovary. Lancet. 2003; 362(9389):1017-1021.
15. Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, Thornburg KL. Effect of in utero and early-life
conditions on adult health and disease. N Engl J Med. 2008; 359(1):61-73.
16. Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, Hoeger KM, Norman RJ. Treatment of obesity in
polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Polycystic
Ovary Syndrome Society. Fertil Steril. 2009; 92(6):1966-1982.
17. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic
ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008; 111(4):959-968.
18. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on
therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod
Update. 1999; 5(5):483-492.
19. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet
Gynecol. 1986; 67(4):604-606.
20. Davies MC, Cartwright B. What is the best management strategy for a 20-year-old
woman with premature ovarian failure?. Clin Endocrinol (Oxf). 2012; 77(2):182-186.
21. Davenport ML. Approach to the patient with Turner syndrome. J Clin Endocrinol
Metab. 2010; 95(4):1487-1495.

314
 22. Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, Crowe BJ, Roeth R, Quigley CA, Ross JL,
Niesler B. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators of
SHOX haploinsufficiency. J Med Genet. 2007; 44(5):306-313.
23. Pinsker JE. Clinical review: Turner syndrome: updating the paradigm of clinical care.
J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(6):E994-1003.

315
 CONTRACEPŢIA HORMONALĂ
Adina Ghemigian

Controlul fertilității reprezintă o problemă importantă nu numai din punct de vedere

individual şi al cuplului, dar şi al omenirii în ansamblu.
Importanța planificării şi controlului fertilității este susținută de mai mulți factori:
Scade riscul morbidității şi mortalității induse de avort
Accesul inadecvat la mijloacele contraceptive, legile restrictive ale avortului, lipsa
serviciilor medicale performante şi corespunzătoare sunt factori ce situează avorturile pe
primul loc între cauzele de morbiditate şi mortalitate, mai ales în țările în curs de dezvoltare.
Statisticile indică faptul că aproximativ 75% din sarcini sunt nedorite. La adolescente,
procentul de sarcini nedorite variază de la 15% la 50%. Jumătate dintre adolescente preferă
avortul.
Chiar şi în unele țări industriale, precum SUA, se estimează că 10-15% din femei nu
folosesc nicio metodă contraceptivă, ceea ce contribuie cu aproape 50% la rata sarcinilor
nedorite.

Reduce morbiditatea si mortalitatea maternă si infantilă

Riscul de deces al unei gravide este de 200 de ori mai mare într-o țară în curs de
dezvoltare comparativ cu o ţară dezvoltată. Această cifră este înalt semnificativă, în condiţiile
în care 80-85% dintre copii se nasc în ţările în curs de dezvoltare (Asia, Africa). Ca urmare,
25% din decesele femeilor cu vârste de 15-45 de ani din aceste ţări sunt decese în timpul
sarcinii sau naşterii. În ţările dezvoltate procentul este sub 1%.

Reduce cheltuielile în serviciile de sănătate maternă şi a copilului (pe termen lung) şi

valoarea bugetelor educaţionale (pe termen scurt).

Asigură controlul creşterii populaţiei pe glob

Populaţia globului a cunoscut după 1650 o creştere exponenţială. Ea a fost estimată la:
 1 miliard – în 1650
 2 miliarde – în 1850
 3 miliarde – în 1960
 4 miliarde – în 1976
 5 miliarde – în 1987
 7 miliarde – în 2000
Se apreciază că numărul se va ridica la 9 miliarde în 2025 și 11-12 miliarde în 2150,
corespunzător unei rate a fertilităţii de 2,1 copii pe femeie. Menţinerea unei rate constante şi
mai scăzute a fertilităţii după 1990 se datorează utilizării mai largi a contracepţiei la femeile
mai tinere și la cele mai în vârstă.
Există o varietate tot mai mare de metode contraceptive disponibile fiecare cu
avantaje și dezavantaje. Contraceptivul ideal ar trebui să fie eficient, sigur, discret, cu acţiune
reversibilă, ușor de utilizat, independent de actul sexual, lipsit de efecte secundare și ieftin.
Contracepţia poate fi:
 reversibilă
 permanentă: sterilizarea prin vasectomie sau ligatura tubară

316
 Contracepția feminină
Se poate realiza la 3 nivele (Tabel 1):
I – inhibiţia ovulaţiei
II – prevenirea fertilizării ovocitului expulzat din ovar
III – inhibarea implantării blastocistului în endometru

Tabel 1. Metodele contraceptive la femei

I. Inhibitoare a ovulaţiei
 contraceptive hormonale orale estroprogestative cu administrare secvenţială
(21 zile)
II. Metode de prevenire a fertilizării ovocitului
 abstinenţa periodică (metoda calendarului sau a temperaturii bazale)
 coitus interruptus
 metode contraceptive locale:
- spermicide
- bariere mecanice: diafragma vaginală
capişon al colului uterin
prezervativ masculin/ feminin
- ligatura trompelor uterine (sterilizare)
- progestative: cu administrare orală zilnică
depot: injectabile i.m/ implante subdermice
cu administrare locală (inele vaginale)
- metode imunologice (în studiu)

III. Metode de prevenire a implantării blastocistului

 dispozitive intrauterine (sterilet)
 progestative: cu administrare orală zilnică
depot: injecţii i.m/ implante subdermice
 blocant al receptorului progesteronic în administrare zilnică
 contracepţia postcoitală

Tabel 2. Metode abortive

Medicamentoase
 blocanţi de receptor progesteronic
 prostaglandine
Chirurgicale
 curetajul uterin

Eficacitatea metodelor contraceptive

Determinarea exactă a eficacităţii metodelor contraceptive este dificilă, datorită
multitudinii factorilor ce contribuie la insuccesul fiecărei metode, acesta aparţinând fie
metodei în sine, fie persoanei care o utilizează incorect. În cazul marii majorităţi a metodelor
contraceptive, rata insucceselor scade pe măsura creşterii duratei de utilizare a acestora.

317
 Indicele Pearl: defineşte numărul de sarcini neintenţionate apărute în timpul a 1200
de cicluri menstruale sau apărute la 100 de femei în perioada a 12 luni (Tabel 3).
Rata cumulată de insuccese pe perioada unui an
Cuprinde atât rata cea mai mică de insuccese preconizate, rezultate din studii clinice
controlate, cât şi rata uzuală de insuccese din timpul primului an de utilizare (Tabel 4).
Tabel 3. Eficacitatea metodelor contraceptive feminine
Metoda Indicele Pearl
Fără contracepţie 115-200
CO estroprogestative monofazice 0,1 – 0,9
Minipilula 0,4 – 2,5
Pilula postcoitală ~ 0,5
Progestative inj. Depot 0,2 – 2,6
Prezervativ 3 – 28
Capişon al colului uterin ~7
Diafragmă vaginală 3 – 34
Spermicide 0,7 – 7
Metoda temperaturii bazale 1–3
Metoda calendarului 14 – 35
Coitus interruptus 8 – 38
Dispozitive intrauterine 0,5 – 5
Sterilizarea laparoscopică ~ 0.3

I. CONTRACEPTIVELE ORALE
Se utilizează 2 tipuri de contraceptive orale hormonale:
1. Combinaţii estroprogestative în doze fixe (monofazice) sau variabile (bi şi
trifazice),
2. Progestative cu administrare zilnică.
Progestativele pot fi administrate și sub formă depot injectabilă i.m sau implante
subdermice.

1. CONTRACETIVELE ORALE COMBINATE

1.1 Noţiuni de farmacologie

Datorită ușurinței de utilizare și eficienței acestora, contraceptivele orale combinate
reprezintă forma cea mai utilizată de contracepție hormonală. Au în compoziția lor un
component estrogenic în combinație cu un progestativ de sinteză.
 Componentul estrogenic:
 Etinilestradiol (EE): derivatul 17etinil al estradiolului, este un estrogen potent,
fiind cel mai utilizat component estrogenic în pilula contraceptivă
 Mestranol: necesită conversie în EE pentru a deveni activ
 Estradiol valerat
 Componentul progestativ:
Progestativele de sinteză sunt de 2 tipuri:

318
 → Derivați de 17-hidroxiprogesteron: medroxiprogesteron acetat, didrogesterona,
cyproteron acetat, clormadion acetat
→ Derivati de pregnandien: nomegestrol
→ Derivați de 19-nortestosteron – utilizaţi în marea majoritate a contraceptivelor
orale combinate
 ESTRANI prima generaţie: noretisteron (noretindron), noretindron
acetat, noretinodrel, etinodiol diacetat, linestrenol
 GONANI:
 a 2-a generaţie: levonorgestrel
 a 3-a generaţie: desogestrel, gestoden, norgestimat,
drospirenona.

Tabel 4. Rata insucceselor metodelor contraceptive în primul an de utilizare în S.U.A.

(Troussel, 1998)
Procentul femeilor cu sarcină
Metoda Preconizat Uzual
Fără metodă 85 85
Pilula estroprogestativă 0,1 3
Pilula progestativă 0,5 3
Dispozitiv intrauterin
- cu progesteron 1,5 2
- cu levonorgestrel 0,6 0,8
- de cupru 0,1 0,1
Implant subdermic cu levonorgestrel 0,05 0,05
Ligatura tubară 0,05 0,05
Vasectomie 0,1 0,15
Medroxiprogesteron acetat depot 0,3 0,3
Abstinenţa periodică 25
- calendar 9
- temperatura bazală 2
Coitus interruptus 4 19
Capişon al colului uterin
- femei multipare 26 40
- femei nulipare 9 20
Spermicide
- femei multipare 9 28
- femei nulipare 6 18
Diafragma vaginală şi spermicide 6 20
Prezervativ
- masculin 3 14
- feminin 5 21

Diferenţele dintre derivaţii de primă, a doua și a treia generaţie constau în activitatea

progestaţională și efectele androgenice.
Datorită inactivării la primul pasaj hepatic, levonorgestrelul şi gonanii din generaţia a
treia au o activitate progestaţională de zece ori mai puternică decât noeretindronul în doze
cantitativ echivalente. Aceasta permite utilizarea unor doze mai mici în pilula contraceptivă şi
astfel reducerea riscului de reacţii adverse, atât androgenice cât şi metabolice.
319
 Proprietăţile androgenice ale testosteronului pot deveni clinic manifeste pentru estrani
şi levonorgestrel, dar şi norgestimat, datorită metabolizării lui parţiale în levonorgestrel. De
aceea este recomandată evitarea acestor compuşi la femeile cu semne de hiperandrogenism.
Desogestrelul şi gestodenul au un profil androgenic mult mai redus.
Gonanii din generaţia a treia au, comparativ cu levonorgestrel şi alte avantaje:
- selectivitate crescută (acţiune progestaţională similară şi acţiune androgenică
scăzută)
- efect antigonadotrop mai puternic (gestoden > desogestrel)
- acţiune stimulatoare asupra sintezei hepatice de SHBG (desogestrel >
gestoden), utilă pentru reducerea nivelului de testosteron liber la femeile cu
hiperandrogenism.
Drospirenona este un derivat de spironolactonă cu activitate anti-mineralocorticoidă,
dar și antiandrogenică. Prin efectul antialdosteronic contracarează stimularea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron indusă de componentul estrogenic al pilulei contraceptive şi
retenţia consecutivă a apei. Prin efectul de antagonism competitiv la nivelul receptorului
androgenic, drospirenona combate acneea şi seboreea şi în mai mică măsură hirsutismul.

1.2 Mecanismul de acţiune a contraceptivelor orale combinate

Mecanismul principal al COc este în primul rând suprimarea ovulaţiei.
Efectele progestativului:
- inhibarea ovulaţiei prin supresia LH
- reduce secreţia şi creşte vâscozitatea mucusului cervical, transformându-l într-o
barieră împotriva penetrării spermatozoizilor prin colul uterin
- scade motilitatea uterină şi tubară, alterând atât transportul spermatozoizilor, cât şi al
ovocitului
- supresează maturarea endometrului: reduce producţia de glicogen în glandele
endometriale şi produce atrofia acestora, endometrul devenind nereceptiv pentru
implantarea şi menţinerea viabilă a blastocistului
Efectele estrogenilor:
- supresează secreţia de FSH, prevenind astfel selecţia şi creşterea foliculului dominant
- asigură stabilitatea endometrului şi controlul menstrelor, prevenind metroragiile
- potenţează acţiunea progestativului prin creşterea numărului de receptori
progesteronici intracelulari
În doze mici (20μg) din minipilule, etinilestradiolul nu supresează foliculogeneza, dar
progestativul previne peak-ul de LH necesar ovulaţiei. Chiar dacă acesta nu este inhibat,
modificările mucusului cervical şi ale endometrului induse de progestativ previn sarcina.
COc au fost concepute pentru a imita ciclul menstrual normal prin furnizarea
combinată de estrogeni și progesteron timp de 21 de zile, urmate de o pauză de 7 zile, timp în
care apare sângerarea de privare. Intervalul fără hormoni poate fi modificat sau eliminat.
Acest lucru poate creşte eficienţa contraceptivă; poate îmbunătăţi tratamentul unor afecţiuni
cum ar fi endometrioza, dismenoreea și anemia; și poate fi mai convenabil pentru unele
femei. Contraceptivele orale mai noi oferă posibilitatea unor regimuri extinse de 31 pastile,
cu tablete inerte sau comprimate ce conțin 10 μg de etinilestradiol, în loc de intervalul liber
convențional.
După întreruperea CO, la cele mai multe femei foliculogeneza se reia şi se produce
ovulația. Se descriu însă şi cazuri la care ovulația poate fi întârziată, cu două săptămâni până
la câteva luni după întreruperea contracepției orale.

320
 Terminologie
Dozele curente de etinilestradiol variază între 20 - 50μg. În funcţie de acestea
contraceptivele orale estroprogestative se clasifică în:
→ CO de primă generaţie: pilule cu 50µg EE, rar folosite în prezent,
→ CO de a 2-a generaţie: pilule cu EE 30-35µg şi levonorgestrel, norgestimat,
sau membri ai familiei noretindronului,
→ CO de a 3-a generaţie: pilule cu EE 20-30µg şi desogestrel, gestoden sau
dienogest.
Contraceptivele orale din a 2-a şi a 3-a generaţie pot avea combinaţii de estrogen şi
progestativ:
- egale în fiecare pilulă, numite CO monofazice
- diferite într-un număr de pilule: CO bifazice, trifazice, tetrafazice
Reducerea conținutului de estrogen și progesteron în pilulele de a doua şi a treia
generaţie a scăzut efectele secundare și riscurile asociate cu utilizarea contraceptivelor orale.

1.3 Eficacitatea
Sarcinile accidentale ce apar ȋn timpul folosirii contracepției orale se datorează nu atât
omiterii a 1 – 2 pilule, ci mai ales prelungirii intervalului de 7 zile ȋntre foliile cu 21 de pilule.
Aceasta permite reluarea activității ovariene și selecția unui unui folicul dominant, mai ales ȋn
cazul contraceptivelor cu doze mici de hormoni.
Sarcinile accidentale pot apare și ȋn caz de vărsături, diaree sau ingestia concomitentă
a altor medicamente (Tabel 5).
Tabel 5. Interacţiuni medicamentoase ale CO estroprogestative
Grupă Denumire medicamente Risc de Risc de
medicamente sarcină sângerare
Analgezice Fenilbutazonă 2 2
Antipiretice Paracetamol - 1
Derivaţi de pirazol 2 2
Antibiotice Amoxicilină 2 -
Ampicilină 2 -
Cloramfenicol 2 -
Eritromicină 2 -
Fenoximetil penicilină 2 -
Tetraciclină 2 -
Biseptol 2 -
Barbiturice şi alţi 3 -
compuşi înrudiţi
Anticonvulsivante Carbamazepină 3 -
Etosuximid 3 -
Fenitoină 3 -
Psihotrope Prometazină - 2
Antimicotice Griseofulvină 2 2
Sedative Meprobamat 1 2
Clordiazepoxid 2 2
Hipolipemiante Colestiramina - 1
Neuroleptice Clorpromazina 2 -
Tuberculostatice Izoniazidă 2
Rifampicină 3

321
1.4 Efecte benefice ale CO estroprogestative
 Contracepție eficientă: - scade incidența avortului
- scade necesitatea sterilizării chirurgicale
 Reducerea riscului de cancer ovarian, endometrial și de colon
 Reducerea numărului de sarcini ectopice
 Reducerea incidenței displaziei mamare și a leiomioamelor uterine
 Protecție ȋmpotriva endometriozei
 Tratamentul dereglărilor de ciclu menstrual:
- reglarea ciclicității menstrelor
- reducerea fluxului menstrual și a incidenței anemiei feriprive
- ameliorarea dismenoreei
 Tratamentul amenoreei hipotalamice
 Tratamentul și profilaxia chisturilor ovariene (exceptând CO cu doze mici de EE)
 Tratamentul seboreei, acneei, hirsutismului, alopeciei (efecte antiandrogenice)
 Reducerea incidenței bolii inflamatorii pelvine, cauză de sterilitate sau sarcină
extrauterină
 Reducerea incidenței artritei reumatoide
 Prevenirea porfiriei menstruale

1.5 Efecte secundare

Deși CO sunt bine tolerate de către majoritatea pacientelor, unele pot prezenta o serie
de efecte adverse ce pot afecta calitatea vieții și satisfacția pacientului, putând duce la
ȋntreruperea tratamentului.

Astfel se descriu:
- greață (efectul steroizilor asupra SNC; dispare de obicei după 2 – 3 luni; se
ameliorează prin ingestia pilulei seara, la culcare)
- meteorism abdominal (urmare a retenției hidrice și a alterării evacuării bilei)
- sensibilitate mamară (retenție hidrică; ameliorată prin administrarea locală de gel cu
progesteron)
- sângerări uterine neregulate – la ~ 25% dintre femei
 de obicei ȋn primele luni de la inițiere
 incidența scade cu folosirea CO
 mai frecvente ȋn cazul pilulelor minidozate (20μg EE2) comparativ cu pilulele
standard (30/ 35 µg EE2)
 ȋntrucât pot fi manifestarea unei patologii cervicale sau endometriale (infecție,
polip, neoplasm), sângerarea persistentă sau cu debut recent trebuie investigată
- amenoreea secundară ȋn cazul folosirii CO pe o durată lungă de timp (proliferare
endometrială scăzută, consecutiv cu sângerare menstruală de privare foarte redusă sau
absentă)
- creștere ponderală ~ 2 kg (creșterea apetitului, retenție hidrică, efect anabolizant al
derivatului de 19 - nortestosteron)
- tulburări de dispoziție: depresie (alterarea metabolismului triptofanului cu scăderea
serotoninei cerebrale; ameliorată prin administrarea de piridoxină)
- cefalee (modificarea tonusului vascular cerebral) – ȋn general nu necesită evaluare
neurologică, excepție migrena cu simptome neurologice focale. Migrenele
preexistente pot fi precipitate sau exacerbate de CO. Migrenele cu aură, care se
corelează pozitiv cu riscul de accident vascular cerebral, reprezintă contraindicație
pentru utilizarea CO.

322
 - acnee și seboree ȋn cazul preparatelor cu progestativ de generație mai veche ce
prezentau efect androgenic
- cloasma

RISCURILE POTENȚIALE ALE CO ESTROPROGESTATIVE

Rezultatele studiilor indică faptul că pentru cele mai multe femei, utilizarea CO
reprezintă o alegere contraceptivă sigură. Cu toate acestea, medicii trebui să țină cont de
circumstanțele în care CO pot genera riscuri pentru sănătate. Potrivit OMS se consideră 4
categorii de siguranță privind folosirea metodelor contraceptive:
- categoria 1: Condiții fără restricții privind utilizarea de metode contraceptive
- categoria 2: Condiții în care avantajele metodei depășesc, de obicei, riscurile teoretice
sau dovedite
- categoria 3: Condițiile în care riscurile teoretice sau dovedite depășesc de obicei
avantajele; (vezi contraindicații relative)
- categoria 4: Condiții care prezintă un risc inacceptabil în cazul folosirii contracepției;
(vezi contraindicații absolute)

1.5.1 a Accidentele cardio-vasculare

 Tromboze și trombembolism venos
- tromboze venoase profunde
- embolii pulmonare
 Tromboze arteriale:
- infarct miocardic
- AVC
Riscul crescut de tromboembolism venos este legat de componentul estrogenic; deși
preparatele cu doze mici prezintă un risc mai mic, totuși incidența se menține crescută.
Estrogenii cresc coagulabilitatea sanguină prin următoarele mecanisme:
→ cresc sinteza unor factori de coagulare: fibrinogen, factor V, VIII, X
→ scad sinteza factorilor ce inhibă coagularea: AT III, proteina C, proteina S
→ scad fibrinoliza (scad plasminogenul, cresc PAI-1)
Prezența unor tulburări genetice de coagulare, ca de exemplu:
 rezistența la proteina C activată, datorată mutației factorului V Leiden (cea
mai frecventă cauză a trombozelor venoase familiale – aproximativ 50% )
 deficitul de antitrombină III
 deficitul de proteină S
cresc riscul de tromboză venoasă de 30 de ori, astfel aceste femei ar trebui încurajate să
utilizeze doar contraceptive cu preparat de progesteron sau dispozitive intrauterine.
În general, riscul relativ de tromboză venoasă este apreciat a fi:
 1 la femeile de vârstă reproductivă fără CO
 de 3 ori mai mare la femeile ce folosesc CO
 de 6 ori mai mare femeile gravide sau în perioada imediat postpartum
Fumatul poate crește riscul evenimentelor trombotice venoase.
IM și AVC nu au o incidență crescută la femeile ce folosesc CO din a doua și a treia
generație și care sunt sănătoase, nefumătoare, care nu au factori de risc, indiferent de vârsta și
durata utilizării CO.

Incidența IM și AVC crește însă în prezența factorilor de risc:

- fumatul (risc de 25 de ori mai mare)
- hipercolesterolemia
323
 - HTA
- diabetul zaharat
IM și AVC sunt consecutive trombozei și nu aterosclerozei, estrogenii fiind dovediți a
avea un rol protector împotriva aterosclerozei, printr-un mecanism independent de profilul
lipoproteinelor (cresc producția și acțiunea la nivelul peretelui vascular a oxidului nitric și a
prostaciclinei).

1.5.1 b HTA
În 10-15% din cazuri CO cu 30 µgEE2 determină creșteri ale TA cu 10mmHg a TAS
și cu 5 mmHg a TAD, mecanismul fiind creșterea sintezei hepatice și a nivelului plasmatic a
angiotensinogenului ce va stimula formarea de angiotensina II (vasoconstricție) și aldosteron
(retenție hidrică). Inhibiția producției de renină, ca mecanism compensator de reglare, nu
poate preveni la aceste femei creșterea TA. HTA bine controlată terapeutic nu reprezintă o
contraindicație absolută pentru CO cu doze mici de estrogeni.

1.5.2 Reacții metabolice

→ Metabolism lipidic: efect aterogen
 componentul estrogenic determină: creșterea colesterolului total, a HDL-C, a
apolipoproteinei A, a trigliceridelor și scăderea LDL-C
 componentul progestativ (activitate androgenică, antiestrogenică): scade HDL-
C, colesterolul total, trigliceridele și crește LDL-C.
Apariția compușilor progestativi din a treia generație, cu activitate
androgenică redusă și cu acțiuni de creștere a HDL-C și scădere a LDL-C
(desogestrel > norgestimat, gestoden), au determinat reducerea efectelor
nefavorabile ale COc asupra profilului lipidic.
→ Metabolismul glucidic:
 componentul progestativ determină creșterea rezistenței la insulină,
insulinemia și glicemia (gonanii > estranii)
 CO cu doze mici nu determină însă o incidență crescută a TIG sau DZ la
femeile cu factori de risc sau la femeile cu diabet gestațional recent; nu cresc
necesarul de insulină la pacientele cu DZ tip 1 și nu favorizează dezvoltarea
retinopatiei sau a nefropatiei.
→ Metabolismul protidic:
 componentul estrogenic determină la nivel hepatic creșterea sintezei de:
- factori de coagulare (V, VIII, X) → crește riscul de tromboză
- angiotensinogen → crește TA
- CBG, TBG, SHBG, transferina, ceruloplasmina
 componentul progestativ scade sinteza hepatică de SHBG, excepție ciproteron
acetatul, desogestrelul și gestodenul
1.5.3 Icterul colestatic: efect estrogenic benign și reversibil, secundar scăderii transportului
activ al componenților bilei. Colestaza hepatică acută sau cronică rămâne o contraindicație
absolută a CO, dar nu și antecedentele de hepatită.
1.5.4 Litiaza biliară: estrogenii favorizează sau accelerează tendința preexistentă la litiaza
biliară, secundar alterării compoziției bilei.
1.5.5 Efecte neoplazice ale CO
 Cancerul de sân: relația dintre CO și cancerul de sân rămâne controversată. Unele
studii indică o creștere a riscului de diagnostic pe perioada utilizării CO, în special în
grupul de femei tinere înainte de 35-40 ani, dar riscul relativ nu a crescut
324
 proporțional cu creșterea duratei de utilizare a CO sau pentru doze mai mari de
estrogeni. În plus, cancerul mamar tinde să fie localizat şi în general, prezintă un
prognostic mai bun decât tumorile extinse în afara sânului. De asemenea, istoricul
familial de cancer de sân nu a fost dovedit a avea un impact semnificativ asupra
riscului. Există studii ce arată că utilizarea curentă sau anterioară a CO în rândul
femeilor de 35 - 64 ani nu a crescut semnificativ riscul de cancer mamar.
 Cancerul de col uterin: riscul de cancer de col uterin invaziv crește direct proporțional
cu durata utilizării și a prezenței altor factori favorizanți asociați: parteneri sexuali
multiplii, începerea precoce a vieții sexuale, infecția cu HPV, fumatul.
Din acest motiv, femeile ce utilizează CO trebuie să efectueze un examen anual, iar
după 5 ani de utilizare a CO, la fiecare 6 luni. Riscul scade după încetarea utilizării,
iar după 10 sau mai mulți ani, acesta revine la nivelul dinaintea utilizării CO.
 Cancerul hepatic: nu s-a dovedit o creștere a incidenței cancerului hepatic la femeile
ce utilizează CO. Pot apărea rar adenoame hepato-celulare, care regresează după
oprirea CO.
 Cancerul ovarian: folosirea CO se asociază cu o reducere a riscului de cancer ovarian
borderline și invaziv cu aproximativ 40% în cazul terapiei de scurtă durată ajungând
până la 80% la femeile care au luat CO pentru mai mult de 10 ani, reducerea riscului
persistând mai mult de 15 ani după întreruperea tratamentului. De asemenea, datele
sugerează reducerea riscului de cancer ovarian prin utilizarea CO la femeile cu risc
crescut pentru această neoplazie (nulipare, femei cu antecedente familiale de cancer
ovarian).
 Cancerul endometrial: Riscul de adenocarcinom endometrial este redus cu 50% prin
utilizarea de CO cu 20% după primul an și 60% după 4 ani. Protecția persistă timp de
cel puțin 20 de ani după întreruperea contracepției orale. Efectul protector este mai
mare în cazul femeilor cu risc crescut de cancer endometrial (nulipare, cu paritate
redusă).
 Cancerul de colon: folosirea CO poate reduce riscul apariției cancerului de colon.

1.5.6 Efecte endocrine

- adenomul hipofizar: nu crește incidența adenoamelor hipofizare și nu determină riscul
de creștere a volumului tumoral în cazul microadenoamelor, inclusiv a
microprolactinoamelor (macroprolatinoamele reprezintă o contraindicație).
- corticosuprarenalele: estrogenii cresc sinteza hepatică de CBG și scad metabolizarea
hepatică a cortizolului; derivații progesteronici deplasează cortizolul de pe
transcortină ducând la creșterea cortizolului liber și total. Răspunsul CSR la stres nu
se modifică prin terapia cu CO.
- tiroida: estrogenii cresc sinteza hepatică și scad cearance-ul metabolic al TBG, cu
creșterea tiroxinei totale.
Simptome “semnal de alarmă” asociate terapiei cu CO:
→ dureri abdominale: pot indica o litiază biliară; adenom hepatic, tromboză de vena
mezenterică
→ dureri membru inferior: poate fi semnul unei tromboze venoase profunde
→ icterul – semn de colestază hepatică
→ dureri toracice, dispnee: în cazul unei embolii pulmonare sau infarct miocardic
→ tulburări de vedere cu scăderea acuității vizuale, fosfene, vedere neclară: poate indică
o embolie retiniană
→ cefalee migrenoasă neobișnuit de severă – risc de AVC

325
1.6 Contraindicații ale contraceptivelor orale
ABSOLUTE:
1. Antecedente personale de:
- boală trombembolică
- afecțiuni vasculare cerebrale
- boli cardiace cu insuficiență cardiacă, valvulopatii
- CIC, IM
- HTA necontrolată medicamentos
- Factori de risc pentru tromboze:
o tulburări de coagulare cunoscute
o boli sistemice cu afectare vasculară: LES, DZ complicat cu retinopatie/
nefropatie
o obezitate ≥ clasa a II a
o dislipidemie severă
- Antecedente familiale de tromboze și trombembolism venos (defecte de
coagulare ereditare)
2. Carcinom mamar și endometrial diagnosticat sau suspectat
3. Displazii severe ale colului uterin
4. Sângerări vaginale anormale de etiologie necunoscută
5. Sarcina
6. Tumori trofoblastice (până când hCG devine nedozabil)
7. Herpesul gestațional
8. Macroprolactinomul
9. Femei peste 35 de ani și fumătoare > 20 țigări/ zi
10. Afecțiuni hepatice:
- hepatita acută virală
- icter colestatic recurent
- antecedente de icter colestatic de sarcină
- enzimopatii: sindrom Rotor, Dubin-Johnson
- hepatom
- porfiria
11. Colecistita acută
RELATIVE
- Migrenele
- HTA controlată
- Boala varicoasă, antecedente de tromboze, trombofeblite superficiale
- Imobilizarea prelungită
- Hipercolesterolemia
- Antecedente familiare de litiază biliară
- Diabetul gestațional, DZ tip 1 fără complicații vasculare
- Anemia falciformă
- Leiomiomul uterin
- Icterul colestatic de sarcină
- Depresia severă
- Epilepsia
- Boala Crohn
- Intervenții chirurgicale planificate (4 săptămâni)
- Femei peste 35 de ani, fumătoare

326
Contraceptive disponibile în farmaciile din România
o Component estrogenic: etinilestradiol asociat cu:
- Desogestrel (Laurina, Marvelon, Desorelle, Mercilon şi Novynette - minipilulă)
- Dienogest (Jeanine)
- Norgestimat (Cilest)
- Gestoden (Karissa, Femoden, Logest, Stodette - minipilulă)
- Levonorgestrel (Mycrogynn)
- Cyproteron acetat (Diane 35, Melleva 35)
- Drospirenona (Yasmin), (Yaz- minipilulă)
- Clormadinona (Belara)
o Component estrogenic: estradiol valerat asociat cu dienogest (Qlaira)
o Component estrogenic: estradiol hemihidrat cu nomegestrol (Zoely)

2. CONTRACEPTIVE HORMONALE DOAR CU DERIVAT PROGESTERONIC

Includ:
 minipilula cu progestativ
 preparate injectabile
 implanturi subdermice
 dispozitiv intrauterin impregnat cu progestativ

2. 1 Minipilula cu progestativ
Poate avea ca derivat de progesteron: Linesterol, Levonorgestrel, Noretindron,
Etinodiol acetat, Desogestrel
Mecanism de acțiune
- scade cantitatea și crește vâscozitatea mucusului cervical
- determină modificări atrofice ale endometrului, impiedicând astfel nidarea
blastocistului
- scade motilitatea tubară
- luteoliza prematură
- inhibă inconstant ovulația, numai în 40% din cazuri
Eficacitate:
Indicele Pearl este de 1,4-4,3 sarcini la 100 femei pe perioada unui an. Rata cumulată
de insuccese lunare, pe perioada unui an este de 3,1 la femeile tinere și sub 1% le femeile
peste 40 ani. Eficacitatea poate fi influențată de greutatea corporală și de folosirea
concomitentă de anticonvulsivante. Datorită dozei mici de progestativ, minipilula trebuie
luată cu regularitate, zilnic, la aceeași oră. Modificarea mucusului cervical apare după 2-4
ore, dar impermeabilitatea lui scade după 22 ore. După 24 ore, el redevine complet permeabil
la penetrarea spermei.
Ingestia pilulelor începe din prima zi de menstră, în primele 7 zile ale ciclului
menstrual fiind necesară asocierea unui alt mijloc contraceptiv, întrucât unele femei pot ovula
în ziua 7 - 9 a ciclului menstrual. În caz de omisiune a unei pilule, se asociază alt mijloc
contraceptiv, cel puțin două zile după reluarea pilulelor. Dacă pilula se ia cu peste 3 ore
întârziere, se recomandă pentru următoarele 48 de ore asocierea unui alt mijloc contraceptiv.
Avantaje:
- sunt eliminate complicațiile atribuite componentului estrogenic, ca de exemplu boala
cardiovasculară sau tromebolismul venos;
- efecte nesemnificative pe metabolismul lipidic, glucidic și pe factorii de coagulare;
- pot fi administrate imediat în perioada postpartum și la femeile ce alaptează,
- recuperarea imediată a fertilității la oprirea terapiei.
Astfel indicațiile specifice acestei terapii sunt:
→ femeile la care se contraindică estrogenii

327
 → femeile cu risc crescut de evenimente trombembolice
→ femeile ce alaptează
Efecte adverse:
- neregularități menstruale: cel mai frecvent:
→ metroragii
→ scurtarea ciclurilor menstruale (40%)
→ amenoreea secundară (20%)
- risc crescut de chisturi ovariene foliculare (regresează de regulă spontan)
- efecte androgenice în cazul preparatelor cu linesterol, levonorgestrel, noretindron,
etinodiol diacetat; excepție desogestrelul
- număr crescut de sarcini ectopice în caz de insucces al contracepției.

2. 2 Contraceptivele cu derivați progestativi cu durată lungă de acțiune

2.2.1 Suspensii injectabile
2.2.2 Implante subdermice
2.2.3 Inele vaginale
2.2.1 Suspensii injectabile: Medroxiprogesteron acetat depot: 150 mg/ 3 luni, Noretindron
enenthat: 200 mg/ 2 luni, Combinații de estrogeni și progestative: injectii lunare
Medroxiprogesteron acetat depot
Oferă o contracepție foarte eficientă. Indicele Pearl: 0,2-0,5.
Acționează prin:
 inhibarea maturării foliculare și a ovulației consecutiv supresiei secreției de
gonadotropine,
 creșterea vâscozității mucusului cervical și scăderea motilității trompelor uterine,
împiedicând migrația spermatozoizilor
 atrofia endometrului, împiedicând nidarea blastocistului
Se injectează profund în cadranul superoextern al fesei sau în mușchiul deltoid, fără a
se masa pentru a se asigura eliberarea lentă a preparatului.
Eficacitatea MPA nu pare să fi atenuată de utilizarea anticonvulsivantelor cu efect
inductor enzimatic, ci prezintă chiar proprietăți intrinseci anticonvulsivante. Astfel, ar putea fi
un contraceptiv bun pentru multe femei cu tulburări convulsive.
Reacții adverse frecvente ale tratmentului includ tulburări ale ciclului menstrual
(sângerări neregulate sau amenoree secundară), creștere în greutate, cefalee, dureri sau
discomfort abdominale, nervozitate, amețeli, efecte metabolice - ușoară deteriorare a
toleranței la glucoză, scădere HDL-colesterolului, creșterea LDL colesterolului, dar fără risc
crescut de ateroscleroză. Spre deosebire de alte contraceptive cu preparat de progesteron,
nivelurile medii de estradiol pot fi mai mici decât în mod normal pentru femeile în
premenopauză, ceea ce poate determina scăderea DMO.
Indicații:
- femei care nu mai doresc copii, până la menopauză
- femei cu contraindicații pentru estrogeni
- dificultăți în administrarea zilnică, regulată a pilulelor: afecțiuni psihiatrice,
muncă în ture
2.2.2 Implanturi subdermice: asigură contracepție continuă pe temen lung (5 ani), rapid
reversibilă (amenoree secundară la 5 ani doar 10%); dezavantajul major: necesită intervenție
chirurgicală pentru inserția / extragerea implantului. Exemple: Levonorgestrel (Norplant),
Etonogestrel (metabolitul activ al desogestrelului)

328
2.2.3 Inele vaginale: se mențin 21 de zile cu o pauză de o săptămână pentru a permite
apariția sângerării de deprivare; nu interferă cu actul sexual, totuși poate fi îndepărtat timp de
2-3 ore fără a se pierde eficacitatea contraceptivă. Pot fi impregnate doar cu progestativ
(Levonorgestrel) sau pot avea o combinație estro-progestativă (EE2 și Etonogestrel:
NuvaRing)

3. DISPOZITIVE INTRAUTERINE (DIU)

Reprezintă o metodă contraceptivă sigură, de lungă durată, rapid reversibilă. Se
descriu 2 tipuri de DIU:
→ Din cupru: în forma literei T pe care este înfășurat un fir de cupru, este impregnat și
cu sulfat de bariu pentru a putea fi detectat radiologic.
Mecanisme de acțiune:
- reacția inflamatorie locală aseptică indusă de cupru, cu creșterea numărului de
PMN și fagocitoza spermatozoizilor
- efectul citotoxic exercitat asupra spermatozoizilor și blastocistului.
Efecte adverse:
- menstruații abundente
- dismenoree
- posibil risc crescut de boală inflamatorie pelvină
→ Hormonal: conține Levonorgestrel, cu eliberare graduală.
Mecanism de acțiune:
- acumularea progestativului în țesutul endometrial ducând la atrofia acestuia,
- modificarea consistenței mucusului cervical
- perturbarea motilității tubare
- reacție inflamatorie determinată de prezența corpului străin intrauterin
Avantaj față de DIU din cupru – reducerea semnificativă a fluxului menstrual, astfel
este indicat la femeile cu: hipermenoree, menoragii, uter fibromatos.
Efecte adverse ale DIU:
- expulzia: mai frecvent în primele luni de utilizare cu un maxim în timpul primei
menstruații postinserție, riscul scade ulterior progresiv,
- perforația: situație rar întâlnită, apare la nivelul fundului uterin în momentul inserției
- risc crescut de BIP
- chiste ovariene in cazul DIU cu levonorgestrel în primele luni de la inserție, cu
remiterea după 4 luni de utilizare
Contraindicațiile DIU:
- infecții genitale active
- sângerare de cauză necunoscută

4. CONTRACEPȚIA POSTCOITALĂ (DE URGENȚĂ)

→ Pilule cu progestativ: Levonorgestrel:
 Postinor: 2 cp administrate în primele 72 de ore de la contactul sexual - 1 cp la
12 ore
 Escapelle sau Norlevo: 1 cp administrat în primele 72 de ore de la contactul
sexual
Efecte adverse: greață, vărsături - se poate administra un antiemetic cu o oră înainte.
Dacă pacienta varsă în primele 1-3 ore de la administrare trebuie să-și administreze un alt
comprimat
→ Pilula cu blocant al receptorului de progesteron:
 Ellaone: 1 cp cu Ulipristal administrat în primele 5 zile

329
II. CONTRACEPȚIA MASCULINĂ
1. Prezervativ
2. Vasectomia: fie prin excizia chirurgicală a 1 cm din vasul deferent, fie infectarea de
fenol în ductul spematic. Există în studii dispozitive cu inserție intravasală astfel încât
se realizează o vasectomie reversibilă.
Reacții adverse: tumefactie, hematom, recanalizare după 6 luni, anticorpi
antispermatici, carcinom prostatic (risc relativ 1,5-1,6 la ≥ 20 ani sau vasectomie la vârste <
35 ani).
După vasectomie, spematozoizii se mai pot elimina încă 6 săptămâni (~ 24 de
ejaculate)
3. Medicaţie cu actiune inhibitoare la nivel hipotalamo-hipofizar: eficacitatea acestei
contracepții este mai mică decât la femeie și nu apare la toți bărbații.
 Testosteron enanthat sau cipionat – preparate long acting cu administrare
injectabilă i.m 200 mg/ 7-10 zile.
o Determină oligospermie/ azoospermie (la ½ dintre bărbați)
o Reacții adverse: acnee, creștere ponderală (3-4 kg), ginecomastie, scăderea
volumului testicular, agresivitate
 Progestativ cu Androgeni:
o MPA (150-200 mg) asociat cu Testosteron enanthat (200-500 mg) i.m.
lunar determină azoospermie la ½ dintre bărbați după 2-3 luni
o Levonorgestrel asociat cu Testosteron enanthat
o Cyproteron acetat asociat cu Testosteron enanthat
4. Agoniști/ antagoniști de GnRH: superagoniști sau antagoniști în asociere cu
Testosteron săptămânal
5. Medicație cu acțiune directă asupra spermatogenezei:
Gosipol: un naftalfenol din uleiul din semințe de bumbac (China), administrat în doză
de 20 mg/ zi oral ≥ 60 zile. Scade numărul și mobilitatea spermatozoizilor, dar are ca reacții
adverse: scăderea libidoului, oboseala, hipopotasemie (datorită creșterii eliminării urinare de
K), oligo/ azoospermie la 40% din bărbați după întreruperea tratamentului.
Extract de Triptergium Wilfordii: (China) determină oligo-astenospermie; fără
reacții adverse, spermatogeneza reversbilă după oprirea administrării.
Sulfasalazina: preparat folosit în afecțiunile inflamatorii intestinale și rematologice.
6. Medicatie cu acţiune asupra epididimului: produc alterarea maturării
spermatozoizilor.
Experimental (la animale): α - clorohidrin (derivat monoclorurat de glicerol)
6 - clor - 6 deoxizaharuri
7. Metode fizice: căldura, radiații infraroșii, microunde, ultrasunete
8. Metode imunologice: anticorpi anti FSH, anticorpi anti lactatdehidrogenază.

330
Bibliografie:

1. Antoniou AC, Rookus M, Andrieu N et al. Reproductive and hormonal factors, and
ovarian cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the
International BRCA 1/ 2 Carrier Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2009; 18:601-610.
2. Archer DF. Menstrual-cycle-related symptoms: a review of the rationale for
continuous use of oral contraceptives. Contraception. 2006; 74:359-366.
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Breast Cancer and
Hormonal Contraceptives: Collaborative Reanalysis of Individual Data on 53,297
Women with and 100,239 Women without Breast Cancer from 54 Epidemiologic
Studies. Lancet. 1996; 347:1713-1727.
4. Schreiber CA, Pentlicky S, Barnhart KT. Chapter 8. Contraception. 2012. Endotext.
5. Dan L. Longo Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18 Edition, 2012.
6. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic & Clinical endocrinology. Eight Edition.
2007.
7. Erkkola R, Landgren BM. Role of progestins in contraception. ActaObstet Gynecol
Scand. 2005; 84:207-216.
8. ESHRE Capri Workshop Group. Hormones and cardiovascular health in women.
Hum Reprod Update. 2006; 12:483-497.
9. Furlong L. Ectopic pregnancy risk when contraception fails: a review. J Reprod Med.
2002; 47:881-885.
10. Hassan MA, Killick SR. Is previous use of hormonal contraception associated with a
detrimental effect on subsequent fecundity?. Hum Reprod. 2004; 19:344-351.
11. Turner HE, Wass JAH. Oxford handbook of endocrinology. Second edition. 2009.
12. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, Appleby
P, Beral V et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative
reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509
women without cervical cancer from 24 epidemiological studies: I. Lancet. 2007; 370:
1609-1621.
13. Jain J, Jakimiuk AJ, Bode FR et al. Contraceptive efficacy and safety of DMPA-SC.
Contraception. 2004; 70:269-275.
14. Krattenmacher, R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique
progestogen. Contraception. 2000; 62:29-38.
15. Lahteenmaki P, Rauramo I, Backman T. The levonorgestrel intrauterine system in
contraception. Steroids. 2000; 65:693-7.
16. Lowe GD. Common risk factors for both arterial and venous thrombosis. Br J
Haematol. 2008; 140:488-495.
17. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, Folger SG, Mandel MG, Daling JR et al.
Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2002; 346:2025-32.
18. Martínez F, Avecilla A. Combined hormonal contraception and venous
thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2007; 12:97-106.
19. Organizaţia Mondială a Sănătăţii. “Criterii medicale de eligibilitate pentru utilizarea
contraceptivelor”. Editia a treia, 2004.
20. Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP et al. Smoking and venous
thromboembolism: a Danish follow-up study. J Thromb Haemost. 2009; 8:1297-1303.
21. Shlomo Melmed et al. Williams Textbook of Endocrinology, 12 Edition, 2011.
22. Tworoger SS, Fairfield KM, Colditz GA et al. Association of oral contraceptive use,
other contraceptive methods, and infertility with ovarian cancer risk. Am J Epidemiol.
2007; 166:894-901.
331
 TESTICULUL

Constantin Cucu

Definiţie – testiculul este gonada masculină (termenul de gonadă provine din

grecescul γονή – gonē care înseamnă sămânţă şi desemnează organele sexuale în care se
produc şi se maturează celulele germinale). În plus testiculul este principala sursă de
androgeni a bărbatului (hormoni implicaţi în apariţia, dezvoltarea şi menţinerea caracterelor
sexuale masculine precum şi în funcţionarea sexuală şi reproductivă a bărbatului).
Testiculul are două compartimente morfofuncţionale:
- tubii seminiferi – ce conţin celule Sertoli - de susţinere - şi celule germinale în diferite
stadii de diferenţiere; sub controlul FSH hipofizar şi a testosteronului produs local (în
celulele Leydig), tubii seminiferi au rolul principal de a produce, din celulele
germinale primordiale (spermatogonii) celulele germinale diferenţiate, capabile de a
fecunda ovulul (spermatozoizi)
- celulele Leydig (interstiţiale) – care conţin echipamentul enzimatic necesar
transformării colesterolului în androgeni, asigurând, sub controlul LH hipofizar,
producţia şi secreţia testosteronului, principalul hormon androgen al bărbatului.

Formarea testiculului
Gonadele se diferenţiază în strânsă legătură cu sistemul renal, dintr-un precursor
mezodermal comun – creasta urogenitală situată pe peretele posterior al cavităţii celomice,
simetric, având medial partea genitală şi lateral partea renală. În jurul săptămânii 6 se
formează o gonadă primitivă din care se poate dezvolta atât testiculul cât şi ovarul (gonada
“indiferentă”).
- Celulele germinale îşi au originea la nivelul sacului vitelin (origine endodermală), în
partea sa posterioară, în apropierea alantoidei. De aici vor migra în interiorul corpului
embrionar, prin mezenterul ventral, apoi prin cel dorsal până la nivelul mezodermului
intermediar al crestei urogenitale unde ajung în săptămâna 5-6 a vieţii intrauterine.
- Celulele Sertoli, provin din epiteliul celomic al crestei genitale (prin invaginare în
mezodermul subiacent)
- Celulele Leydig provin din mezenchimul crestei genitale
Diferenţierea testiculară este definitivată la sfârşitul lunii a treia, perioadă în care deja
exercită acţiuni fiziologice semnificative şi ireversibile în diferenţierea fenotipului masculin
(promovarea dezvoltării organelor genitale interne şi externe de tip masculin, promovare care
nu apare în caz de hiposecreţie a testosteronului în această perioadă).
Diferenţierea gonadei indiferente în testicul necesită acţiunea mai multor gene, WT1
(Wilms-tumor related), SF-1 (steroidogenic factor-1), SOX9 (SRY-related HMG-box 9),
DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region of the X
chromozome 1), dar mai ales acţiunea critică a genei SRY (sex-determining region, Y
chromosome), genă aflată pe braţul scurt al cromozomului Y care induce, din săptămâna a 6-
a, apariţia în gonada indiferentă a unei proteine reglatoare specifice TDF (testis determining
factor) cu efect primordial pe epiteliul celomic a cărui diferenţiere în cordoane seminifere
(prin inducţia diferenţierii celulelor Sertoli) o determină.
Celulele germinale populează această arie.
Celulele Sertoli încep să producă AMH (hormon anti-mullerian) cu inducerea
regresiei organelor genitale interne de tip feminin (tubii paramezonefrotici Muller) şi alţi
factori, implicaţi în apariţia celulelor Leydig.

332
 Ulterior diferenţierii testiculare testiculul coboară din mediul intraabdominal în scrot
(funcţia spermatogenetică ulterioară fiind favorizată de temperatură mai redusă din scrot).
Procesul de coborâre (descensus) (Fig. 1) este efectul fixării testiculului de inelul
inghinal intern, printr-un ligament, gubernacul (până în săptămâna 15) care se extinde ulterior
extraabdominal până la nivelul proeminentelor scrotale.
După săptămâna 20 se formează un diverticul peritoneal ce merge anterior de
gubernacul, îi urmăreşte traiectul dar nu îl străbate (processus vaginalis), în paralel cu
extensia rapidă a capătului caudal al gubernaculului prin peretele abdominal spre scrot;
capătul cranial al gubernaculului ancorează testicululul şi îl coboară posterior de procesul
vaginal în poziţia finală, în săptămânile 33-35.
După coborâre processus vaginalis se obliterează (între cavitatea abdominală şi tunica
vaginală ce acoperă testiculul). Testiculul este acoperit de procesul vaginal (derivat
peritoneal) dar şi de structurile peretelui abdominal pe care le străbate.
Descensusul necesită secreţia de AMH de către celulele Sertoli, testosteron şi INSL3
(insulin-like hormone3) de către celulele Leydig.

Fig. 1 Descensus fiziologic

Lipsa coborârii unuia sau ambelor testicule la naştere se numeşte criptorhidism.

Anatomia testiculului
Testiculele sunt două glande situate asimetric – testiculul stâng de obicei mai jos faţă
de cel drept, palpabile în bursele scrotale. Au o formă ovoidă, cu volum de peste 20 ml (la
adult).
Palparea se face cu blândeţe cu ajutorul degetelor de la mâna dreaptă. Palparea
bimanuală, cu blocarea canalului inghinal cu mâna stângă poate împiedica retracţia
testiculului, îndeosebi la copii cu reflex cremasterian viu. Testiculele sunt egale ca mărime,
netede, relative ferme, cu un diametru de peste 4 cm.
Palpare în situaţii patologice:
- testicule mai mici şi mai dure – sugerează hipogonadism, îndeosebi sindrom
Klinefelter sau atrofie secundar consumului de alcool
- nepalparea unui testicul sau a ambelor ridică problema diferenţierii între
criptorhidism şi anorhie sau pseudohermafroditism feminine (situaţii în care
testiculul nu se formează)
- existenţa unei mase intrascrotale sau asimetrii poate fi:
o o hernie inghino-scrotală dacă nu se poate palpa marginea superioară
o palparea de-a lungul şanţului testiculo-epididimal poate distinge o masă
epididimală de una testiculară

333
 o un chist (dacă se transmite lumina aplicată cu o lanternă în porţiunea
posterioară a formaţiunii palpate, pacientului aflat într-o cameră obscură);
chistul poate fi:
 hidrocel (colecţie lichidiană în tunica vaginală a testiculului) dacă
testiculul este conţinut în interiorul chistului
 varicocel (dilataţia varicoasă a venelor cordonului spermatic –
percepută ca o colecţie de viermi)
 spermatocel (dilataţie intraepididimală)
 chist epididimal – dacă este separat de testicul
o o tumoră, epididimita cronică sau o gomă sifilitică - apar opace la
transiluminare
Estimarea volumului testicular se face prin utilizare orhidometru Prader (Fig. 2).

Fig. 2 Orhidometrul Prader

Testiculul este legat de penis prin cordonul spermatic (care conţine ductul deferent,
vase şi nervi) care intră prin canalul inghinal în abdomen şi apoi se conectează cu elemente
ale aparatului urinar (uretra prostatică si canal ejaculator) pentru a se continua cu uretra
peniană.
Arterele testiculului, numite şi arterele spermatice interne sunt ramuri directe ale
aortei abdominale.
Venele testiculului se varsă, printr-un plex venos, în vena cavă inferioară pe partea
dreaptă şi în vena renală pe partea stângă (motiv pentru care varicocelul este mai frecvent pe
partea stîngă, putînd fi uneori secundar unor tumori renale).
Din punct de vedere histologic testiculul este format din tubi seminiferi (peste 95%
din volumul testicular), înconjuraţi de celule myoide peritubulare (contractile, plate şi subţiri
– cu rol în propulsia lichidului secretat de celulele Sertoli şi a spermatozoizilor) şi ţesutul
intertubular, interstiţial ce conţine vasele de sânge, nervi şi celulele Leydig (Fig. 3).
Între celulele Sertoli există joncţiuni strânse ce preîntâmpină schimbul de
macromolecule (cum ar fi anticorpi sau hormone cu structură proteică) şi realizează o
compartimentare intratesticulară:
- compartimentul bazal, ce conţine interstiţiul şi portiunea externă a tubilor, inclusiv
spermatogoniile
- compartimentul adluminal ce conţine cele două treimi interne ale tubilor seminiferi,
cu spermatocitele primare, secundare şi spermatidiile si spermatozoizii
Porţiunea dinspre lumen a celulelor Sertoli prezintă invaginări ce conţin celulele liniei
germinale
Lumenul tubilor seminiferi se continuă cu o reţea de canalicule, rete testis, care
continua cu canalul epididimal, un canal convolut creînd epididimul, care se continuă cu

334
canalul deferent, un tub de 30-35 cm, care se continuă (după joncţiunea cu emergenţa
veziculelor seminale) cu canalul ejaculator, ce se varsă în uretra prostatică.

Fig. 3 Aspectul histologic al testiculului

Evaluarea citologică a testiculului poate fi realizată cu puncţia – aspiraţie testiculară

(cu ac subţire – FineNeedleAspiration sau gros LargeNeedleAspirationBiopsy). Utilizată în
evaluarea potenţialului fertil al pacienţilor cu azoospermie, în verificarea diagnosticului de
sindrom Klinefelter (mai ales în forme de mozaicism, uneori în procese de paternitate), în
diagnosticul tumorilor testiculare şi în prelevarea de spermatozoizi în scop de fertilizare.

Funcţiile testiculului

I. Spermatogeneza (Fig. 4)

Fig. 4 Spermatogeneza

335
 - Spermatogoniile sunt descendentele celulelor germinale care au migrat în cursul vieţii
intrauterine din endodermul primitiv în crestele genitale şi care se multiplică mitotic
în cursul vieţii adulte, asigurând o rezervă permanentă de celule germinale, capabile
de a iniţia spermatogeneza.
- La pierderea contactului cu membrana bazală spermatogoniile suferă modificări
nucleare secundare iniţierii meiozei, transformându-se în spermatocite primare
(perioadă în care are loc sinteză de ADN şi recombinări de material genetic între
cromatide); la terminarea primei diviziuni meiotice rezultă celule haploide care sunt
spermatocitele secundare.
- Spermatocitele secundare intră într-a doua diviziune mitotică, rezultând spermatidele.
- Spermatidiile urmează o fază de diferenţiere (fără diviziune), spermiogeneza, în care
se formează acrozomul, apar modificări nucleare, se formează flagelul, se
reorganizează organitele intracelulare şi, în final, după 40 de zile sunt eliminate de pe
suprafaţa celulelor Sertoli în lumenul tubilor seminiferi (spermiaţie).
Spermatogeneza este sub controlul:
- FSH secretat pulsatil din hipofiză (care menţin troficitatea celulelor Sertoli şi prin asta
numărul de celule germinale, iniţiază spermatogeneza, dar nu este necesar pentru
continuarea acesteia).
- a testosteronului produs local de celulele Leydig (paracrin), al cărui efect este potenţat
de exprimarea la nivelul celulelor Sertoli a unei proteine de legare a androgenilor –
ABP (androgen-binding protein) şi care pare implicat în diferenţierea
spermatozoizilor şi eliberarea acestora de pe celule Sertoli în lumenul tubular
De notat că testosteronul administrat sistemic, prin efectul feed back negativ pe
secreţia de LH scade producţia de testosteron la nivelul celulelor Leydig şi prin asta
disponibilitatea acestuia la nivelul celulelor Sertoli ale tubilor seminiferi, având un efect
inhibitor asupra spermatogenezei.
Stimularea farmacologică a spermatogenezei se poate face cu FSH recombinant şi
uneori doar cu LH (hCG) care creşte nivelul testosteronului disponibil la nivel tisular.

FSH şi testosteronul îşi exercită efectul stimulator prin celulele Sertoli, neavând
receptori la nivelul celulelor germinale.
Evaluarea funcţiei tubilor seminiferi se face cu ajutorul spermogramei.
- tehnica prelevare - prin ejaculare în recipient, după minimum 24-36 ore repaos
sexual, cu evitare în prealabil a băilor fierbinţi şi amânarea prelevării la subiecţii febrili şi la
cei primind medicaţie susceptibilă a influenţa spermatogeneza.
- o spermograma normală exclude în principiu infertilitatea masculină
- prezenţa anomaliilor microscopice impun confirmarea prin repetarea de cel puţin
3 ori, la intervale spaţiate
- aspectul macroscopic normal = volum ejaculat de 2-6 ml, cu aspect iniţial
coagulat şi lichefiere în 15-30 min. Se studiază la microscop în circa o oră de la prelevare.
O cantitate prea mică poate însemna că pacientul a avut activitate sexuală recentă
sau poate fi cauzată de hipogonadism.
O cantitate prea mare se poate datora unor boli inflamatorii ale căilor genitale.
Aspectul purulent sugerează infecţie iar cel sanguinolent leziuni pe traiect.
Mirosul fetid caracterizează infecţia cu anaerobi.
Anejacularea apare fie prin incapacitate de a obţine erecţia şi orgasmul, fie prin
drenarea retrogradă a spermei spre vezică.
- aspectul microscopic normal
- număr spermatozoizi >15 mil./ ejaculat.

336
 - peste 40% din spermatozoizi trebuie să fie mobili (a-motilitate rapid progresivă >25
µm/ s, grad b – motilitate lentă 5-25 µm/ s, grad c-fără motilitate)
- peste 4% din spermatozoizi sunt de formă normală (cap oval, 3-5/ 2-3 micrometri,
simetric, cu o porţiune intermediară mai groasă inserată simetric în cap şi o coadă unică de
7-15 ori mai lungă decât capul)
- <1x1000000 leucocite
În infertilitatea de cauză masculină se poate întâlni un aspect al spermogramei:
* Normal - deşi normali microscopic, spermatozoizii pot avea defecte subtile
evidenţiabile fie ultramicroscopic, fie prin teste speciale (de penetrare mucus cervical, de
exemplu)
* Anormal - cantitativ = azoospermie (lipsă completă spermatozoizi)
oligozoospermie (sub 15000000/ ejaculat)
şi/ sau
- calitativ = cu motilitate scazută
cu preponderenţă forme anormale (poikilospermie)
cu preponderenţă spermatozoizi morţi (tanatospermie)

II. Secreţia hormonală

Celulele interstiţiale Leydig produc
- hormoni androgeni, respectiv testosteronul, androstendionul şi dihidrotestosteronul.
Testosteronul circulant provine peste 95% din testicul. Producţia zinică este de circa
3-10 mg pe zi
- estrogeni, în cantitate mică
- factori locali:
o IGF-I (stimulator al productiei de testosteron indusă de LH),
o CRH, AVP, angiotensina 2 (care reduc producţia bazală de testosteron şi aceea
stimulata de hCG).

Celulele Sertoli produc

- AMH (hormonul anti Mullerian),
- inhibină (inhibă secreţia FSH).
- activina (reduce producţia de testosteron indusă de LH)
- Factori de creştere TGFalfa, EGF, FGF şi interleukina-1 care inhibă producţia de
testosteron din celulele Leydig

Androgenii testiculari
Androgenii sunt substanţe chimice cu structură sterolică (Fig. 5) (provin din
modificări chimice ale colesterolului) capabile să inducă (pe lângă alte efecte) promovarea
caracterelor sexuale de tip masculin prin legarea de un receptor specific nuclear (o proteină
de 919 aminoacizi) din ţesuturile ţintă.
Androgenii sunt substanţe naturale (hormoni şi metaboliţi ai acestora – testosteronul,
dihidrotestosteronul, androstendionul şi dehidroepiandrosteronul) sau produşi de sinteză
(metiltestosteron, fluoxymesterone, oxymetholone şi alţii).
Testiculul secretă predominant testosteron (cam 5,5 mg. de testosteron pe zi la adultul
tânăr) şi androstendionă (cam jumătate din această cantitate). De asemenea, secretă cantităţi
limitate de dihidrotestosteron (care provine mai ales din conversia periferică a testosteronului
la nivelul ţesuturilor bogate în 5-alfa reductază, conversie în care este implicată cam a 20-a
parte din secreţia zilnică).

337
 Fig. 5 Structura testosteronului şi modificări chimice rezultând
în androgeni de sinteză

Testosteronul
- principalul androgen al bărbatului, este un steroid cu nucleul androstan (19 atomi de carbon)
cu grupări active 3ceto, 17 hidroxil, şi cu dublă legătură delta 5 (Fig. 5).
- Sinteza testosteronului este efectul acţiunii succesive a 5 enzime existente în celula Leydig
asupra moleculei de cholesterol (concentrat de celula Leydig din colesterolul circulant, sub
formă de LDL, pentru care există receptori membranari la acest nivel sau produsă local prin
biosinteză pornind de la acetil-coenzimaA generată intracelular) (Fig. 6).

Fig. 6 Biosinteza testosteronului

- Concentraţia testosteronului total este de peste 3 ng/ ml (10.4 nmol/ l) la bărbatul tânăr adult
- Transport plasmatic - 2% liber
- 44% legat de sex hormone binding globulin SHBG (SHBG = sex
hormone binding globulin). Nivelul SHBG creşte în prezenţa estrogenilor (la femeia gravidă

338
depăşind de 5-10 ori valorile femeii normale) şi în hipertiroidism; scade în prezenţa
androgenilor (la bărbat nivelul este 50-66% din valoarea la femeie) şi în hipotiroidism.
- 54% se leagă de albumină
-Metabolizare
- Reducerea în poziţia  a C5, are loc în organele accesorii reproducerii, ficat,
tegumente (piele genitală/ foliculi piloşi). Cu vârsta activitatea 5 reductazei scade treptat.
Metabolitul, 5 alfa dihidrotestosteronul, este mai activ ca testosteronul, legandu-se cu
afinitate de circa 10 ori mai mare de receptorul androgenic; metabolizarea testosteronului în
dihidrotestosteron rezultă în amplificarea efectului androgenic.
- aromatizarea cu formare de estronă din androstendiona şi estradiol din testosteron;
circa 0.2% din testosteronul produs zilnic este aromatizat, proces ce are loc în proporţie de
80% în periferie). Acest proces este important în creier cu rol neuroprotectiv şi la nivel
scheletic. Întrucât la acest nivel există şi un efect androgenic direct, aromatizarea locală
contribuie la diversificarea efectului tisular androgenic.
- metabolizare în compuşi inactivi la nivelul rinichiului, a intestinelor dar mai ales la
nivel ficatului (predominant – oxidare urmată de gluconidare componenţi oxidaţi şi excreţie
renală a acestora – componente care sunt în mod uzual căutate în cadrul testării dopajului la
atleţi). Metabolizarea hepatică este rapidă ceea ce conduce la o biodisponibilitate mică a
testosteronului administrat oral şi la o durată scurtă de acţiune a celui administrat parenteral.
Pentru a evita această metabolizare rapidă şi a spori eficacitatea preparatelor
androgenice utilizate clinic se utilizează:
- evitarea primului pasaj hepatic prin administrarea transdermală, sub formă de
implant a testosteronului
- administrarea per os de cantităţi mari (200-400 mg pe zi) de testosterone pentru a
menţine niveluri sanguine adecvate
- esterificarea testosteronului în poziţia 17 beta (Fig. 5) cu diverşi acizi graşi alifatici
sau aromatici cu injectarea acestora într-un vehicul uleios, rezultând un preparat de
deposit din care sub acţiunea esterazelor ubicuitare din muschi se eliberează,
perioade îndelungate cantităţi susţinute de testosterone; cu cât acizii graşi utilizaţi
pentru esterificare sunt mai lungi cu atît preparatul poate fi injectat mai rar (de la 1-
2 zile propionatul de testosterone în doze de 20-25 mg, la 10-14 zile pentru
enanthatul în doză de 200-250 mg la 3 luni undecaonatul de testosterone injectat în
doză de 1000 mg)
- derivaţi de testosterone
o 17 alfa-alchilaţi (Fig. 5) (methyltestosterone, fluoxymesterone, oxymetholone,
oxandrolone, ethylestrenol, stanozolol, danazol, methandrostenolone,
norethandrolone) act ualmente abandonaţi pentru utilizarea de durată
datorită hepatotoxicităţii (inclusiv risc de tumoră benignă hepatică),
o 1 metil-androgenii – mesterolona – (Fig. 5) este un analog de
dihidrotestosteron, fără hepatotoxicitate dar cu un profil farmacocinetic
necesitând mai multe administrări zilnice
o Nandrolona (Fig. 5) (19-nor testosterone - un compus intermediar apărând şi
în mod natural ca precursor al estradiolului în cursul reacţiei de aromatizare)
–injectabil după esterificare cu acizi graşi fiind util în tratament osteoporoză
postmenopauzală la femei cu risc crescut pentru administrare de estrogeni şi
ca dopaj
o Derivaţi sintetici de nandrolone
o Androgeni non-steroidali – în evaluare actuală, nu sunt utilizaţi pentru
substituţie androgenică

339
 Efecte adverse ale terapiei cu androgeni – sunt rare în cazul terapiei substitutive cu
doze fiziologice de androgeni, pot fi importante în caz de dopaj sau de preparate care
determină temporar concentraţii suprafiziologice.
- seboree şi acnee (cu distribuţie tronculară)
- tendinţă la pierdere pilozitate temporală la subiecţi predispuşi
- câştig ponderal modest secundar creşterii masei musculare
- ginecomastie – dacă se administrează androgeni aromatizabili la o posologie
subadecvată
- favorizare sindrom de apnee în somn, mai ales la vârstnici
- hepatotoxicitate - pentru compuşii 17 alfa alchilaţi
o colestază sau hepatită reversibile
o peliosis hepatis (chist hemoragic hepatic cu risc de ruptură hepatică)
o adenoame sau carcinoame hepatice
Actiunea androgenilor testiculari
- Este mediata prin efectul pe care complexul dimeric format între testosteron sau
dihidrotestosteron (generat intracelular sub acţiunea 5 alfa reductazei) şi receptorul
androgenic îl are în a potenţa exprimarea genelor susceptibile (gene care conţin
caracteristic în regiunea lor reglatorie o porţiune capabilă de a lega complexul
androgen-receptor androgenic, numită ARE – androgen–responsive elements).
- Testosteronul are efecte care depind de vârsta subiectului
o Între săptămânile 6 şi 12 ale vieţii intrauterine determină diferenţierea sexuală
 A organelor genitale interne prin promovarea dezvoltării ductului Wolf
(acţiune paracrină, necesitând prezenţa unui testicul funcţional
ipsilateral)
 A organelor genitale externe (necesitând conversia în
dihidrotestosteron)
Dacă secreţia de testosteron este întreruptă în această perioadă, defectul de virilizare
este ireversibil
o Între săptămânile 12–40 ale gestaţiei secreţia de testosteron continuă şi este
implicată în procesul de coborâre testiculară şi dezvoltarea penisului
o În perioada copilăriei nu se secretă testosteron
o La pubertate testosteronul determină
 Creştere şi dezvoltare caractere sexuale primare (penis, organe
genitale)
 Apariţie şi dezvoltare caractere sexuale secundare (pilozitate facială,
tronculară, îngroşare voce, regresie temporală a scalpului)
 Apariţie şi menţinere libidou, favorizare erecţie, iniţiere
spermatogeneză
 Efect anabolic (creştere liniară schelet, creştere densitate osoasă,
dezvoltare musculatură, creştere hematocrit)
 Modificări comportamentale (agresivitate)
o La adult testosteronul are acţiuni în:
 Menţinere spermatogeneză, menţinere secreţii exocrine şi volum
ejaculat
 Menţinere libidou, favorizare erecţie
 Menţinere pilozitate faciotronculară, a musculaturii şi a nivelului
hemoglobinei

340
Fig. 7 Reglarea funcţiei testiculare (schemă)

Fig. 8 Reglarea apariţiei pubertăţii

341
 - Funcţionarea testiculului depinde de secreţia pulsatilă de gonadoliberină din neuronii
specializaţi hipotalamici
o În perioada dintre naştere şi pubertate aceste pulsaţii nu există, fiind sub
controlul inhibitor al unei regiuni aflate în hipotalamusul posterior (Fig. 8);
această regiune îşi încetează acţiunea treptat la pubertate, prin mecanisme
incomplet elucidate, în relaţie cu masa adipoasă (prin nivelul de leptină)
o Boli cronice severe, stressul intens, opiaceele, malnutriţia pot avea efect
inhibitor asupra acestei regiuni, rezultînd în hipogonadism hipogonadotrop
- Sub acţiunea pulsatilă a gonadoliberinei hipotalamice (ajungând prin sistemul port
hipofizar la nivelul adenohipofizei) celulele gonadotrope hipofizare sunt stimulate să
producă
o FSH (hormon foliculostimulant) cu acţiune preponderentă pe celulele Sertoli,
în inducţia şi menţinerea spermatogenezei.
o LH (hormon luteinizant) cu acţiune preponderentă pe celulele Leydig, unde
este favorizată secreţia de testosteron.
De notat că prin efectul testosteronului pe tubii seminiferi LH are acţiune favorizantă
asupra spermatogenezei şi că şi FSH, favorizând maturarea celulelor Leydig, stimulează
secreţia de testosteron.
- Secreţia gonadotropelor hipofizare este controlată printr-un proces de feed back de
testicul:
o Testosteronul inhibă secreţia de LH predominant prin efect hipotalamic
(scădere frecvenţă pulsaţii GnRH) şi estradiolul (ca atare sau generat local prin
aromatizare) are acţiune inhibitorie predominant la nivel hipofizar (scăzând
amplitudinea pulsaţiilor de LH, nu şi frecvenţa lor)
o Secreţia de FSH este:
 sub controlul unui hormon cu structură glicoproteică, dimerică numit
inhibină (existent în două forme, A şi B, forma B fiind cea implicată în
inhibarea secreţiei de FSH)
 sub controlul nivelului de testosteron

DEFICITUL FUNCŢIEI TESTICULARE (INSUFICIENŢA TESTICULARĂ –

INSUFICIENŢA ORHITICĂ)

Funcţia testiculară poate fi afectată temporar (de exemplu în boli sistemice

intercurente, întârzieri pubertare idiopatice sau interacţiuni medicamentoase, fără leziuni la
nivel hipotalamo-hipofizo-testicular) sau definitiv (secundar lezării testiculului sau a regiunii
hipotalamo-hipofizare).
Deficitul testicular poate fi:
- la nivelul tubilor seminiferi, fără afectare funcţie celule Leydig – manifestându-se cu
infertilitate, dar cu androgenizare normală.
- afectînd atât funcţia endocrină cât şi cea exocrină a testiculului (hipogonadism
propriu-zis).
Termenul de hipogonadism poate fi utilizat pentru oricare din cele două situaţii, dar în
general este utilizat pentru a desemna sindromul cauzat de expunerea insuficientă a
ţesuturilor ţintă la androgeni (testosteron).
Hipogonadismul este probat de demonstrarea unui nivel circulant al testosteronului
circulant subnormal.
Manifestări clinice ale hipogonadismului – depind de momentul în care deficitul s-a
instalat (Fig. 9):

342
  înainte de diferenţierea sexuală masculină (înainte de săptămâna 6-7 de viaţă
intrauterină) – determină pseudohermafroditism masculin (fenotip feminin fără
intersexualitate, cariotip 46XY).
 în timpul diferenţierii sexuale masculine (săptămânile 6-12 de viaţă intrauterină) –
determină pseudohermafroditism masculin (fenotip intersexuat, cariotip 46XY).
 după terminarea diferenţierii sexuale masculine, pînă la naştere – fenotip masculin,
criptorhidism, micropenis (sub 4 cm la naştere).
 prepubertar – lipsă pubertate, rezultând la vârsta adultă în eunucoidism (infantilism
sexual + hiperstaturalitate cu disproporţie între membre şi trunchi, demonstrabilă
printr-un indice pube/ sol cu peste 5 cm mai mare decât indicele pube/ vertex sau
printr-o anvergură a deschiderii membrelor superioare cu 5 cm mai mare decât
înăltimea). La eunucoidism se adaugă semnele de hipogonadism demonstrabile şi la
bărbatul adult.
 în timpul pubertăţii – oprire dezvoltare pubertară, grad variabil de eunucoidism.
 postpubertar (la bărbatul adult) – modificări la nivel:
o Funcţionare sexuală
 Scădere marcată/ absenţă libidou
 Alterarea spermogramei cu infertilitate masculină
 Scădere marcată/ absenţă erecţii spontane nocturne
 Scădere marcată/ absenţă erecţii la stimulare
 Reducere cantitate ejaculată; anejaculare
o Funcţionare generală
 Astenie
 Dureri lombare, nesistematizate
 Scădere calitate viaţă
 Tulburări de dispoziţie
 Bufeuri, valuri de căldură
o Caractere sexuale secundare
 Scădere pilozitate facială (reducere arie acoperită de păr, ritm creştere
păr)
 Reducere pilozitate axilopubiană
 Favorizare ginecomastie
Testiculele sunt adesea diminuate ca dimensiuni, dar aceasta nu se datorează
hipogonadismului ci factorului cauzal; Organele genitale nu diminuă ca dimensiuni.
o Somatice
 Scădere volum şi masă musculară
 Scădere hematocrit şi nivel hemoglobină
 Scădere densitate osoasă cu risc instalare osteoporoză
 Modificări tegumentare cu ridare
 Creştere adipozitate şi favorizare sindrom metabolic

Cauzele hipogonadismului
1. Hipogonadism hipergonadotrop (insuficienţă testiculară primară)
a. Congenitală
- Anorhia (unilaterală 1/ 5000 naşteri, bilaterală 1/ 20000 naşteri)
- Hipoplazie celule Leydig (secundar deficit înăscut receptor LH) 1 la 1000000 naşteri
- Sindrom Klinefelter – 1 la 660 de bărbaţi
o 80-90% cariotip 47XXY
o 5-10% mozaicisme (cel mai frecvent 47XXY/ 46XY)
o 4-5% alte configuraţii (48XXXY, 48XXYY, 49XXXXY)

343
- Bărbatul cu cariotip 46XX – 1 la 10000-20000 naşteri
- Defecte enzimatice înăscute (ereditare) ale secreţiei de testosteron (de side-chain
cleaveage sau 3 beta hidroxisteroid-dehidrogenază, care rezultă şi în variante – rare –
de sindrom adrenogenital congenital sau de 17 hidroxilază, 17-20 lyază, de 17 beta
hidroxisteroid-dehidrogenază în care funcţia adrenală nu este afectată)

Fig. 9 Efectul hipogonadismului în diferite momente ale

vieţii

b. Dobândită
- anorhia dobândită (traumatic, iatrogen)
- iradierea cu doze medii/ mari a testicolului
o doze pana la 0,2 Gy distrug spermatogoniile – rezultând în azoospermie fără
hipogonadism
o doze peste 8 Gy distrug şi celulele Leydig
- boli infiltrative
o hemocromatoza cu depunere fier atât la nivelul testiculului cât şi, posibil, al
hipofizei
o intoxicaţia cu plumb
o boli granulomatoase-lepra lepromatoasă cu invazie iniţială a tubilor
- orhita virală
o urliană
 20% din adulţii cu oreion fac orhită
 33% din cei cu orhită dezvoltă atrofie testiculară (10% bilaterală)
Atrofia apare la 1-6 luni după infecţie
o alte virusuri: echo, arbovirusuri grup B, v. meningitei limfocitice
Infecţia acută determină
 afectarea directă a tubilor,
 prin inflamaţia pe care o provoacă (albugineea testiculară este
inextensibilă) creştere presiunea intratesticulară cu ischemie.
- afectarea autoimună a celulelor Leydig
- administrarea de medicamente/ toxice:
o Inhibare directă a sintezei
 Spironolactona

344
  Ketoconazolul
 Alcoolul şi stupefiantele având şi o acţiune inhibitorie centrală
hipotalamohipofizară
 anticanceroasele (Ciclofosfamida)
 estrogenii, medroxiprogesteronul acetat inhibă secreţia celulelor
Leydig prin feed back negativ la nivel hipotalamohipofizar;
o digitalicele pot creşte raportul plasmatic [estradiol] /testosteron]
o blocare cuplare cu receptorul androgenic Cyproteronul şi Cimetidina

2. Hipogonadism hipergonadotrop (insuficienţă testiculară secundară deficitului

hipotalamo-hipofizar)
- lezare hipofiză, tijă pituitară sau hipotalamus
a) înăscută - sindrom Kallmann = boală ereditară - deficit de migrare a neuronilor
GnRHergici fetali din regiunea placardelor olfactive la nivelul hipotalamusului bazal, cu
aşezare ectopică şi nefuncţională a acestora, asociată cu afectarea olfacţiei
- malformaţii de linie mediană, aplazie hipofizară
b) dobandită - tumori ale regiunii selare; infiltraţie cu Fe (hemocromatoza) histiocitoza
X, granulomatoasă (sarcoidoza); infecţii; iatrogen; imun

- inhibarea funcţională a porţiunii gonadotrope

a) stres cronic (fizic sau psihic; malnutriţie/ sdr. malabsorbţie; boli consomptive,
neoplasme, sdr. nefrotic)
b) boli intercurente - acute
- cronice
- Insuficienţa renală cronică
- Ciroza hepatică – cu acumulare estrogeni (extracţia hepatică a androgenilor şi aromatizarea
acestora este de 3 ori mai mare ca la normali)
c) boli endocrine
- excesul de glucocorticoizi inhibă secreţia de gonadotropi
- hiperprolactinemia
- hipotiroidism

3. Deficit de receptor androgenic

Diagnosticul de hipogonadism este suspicionat în prezenţa semnelor clinice.
Principalele situaţii clinice care ar trebui să determine practicianul să decidă dozarea
testosteronemiei ar fi:
- ginecomastia, îndeosebi la adult
- disfuncţia erectilă, îndeosebi dacă este însoţită de scăderea libidoului
- aspectul atrofic al testiculelor
- criptorhidismul
- întârzierea pubertară (lipsa virilizării după vârsta de 15 ani)
- osteoporoza la bărbat

Dozarea testosteronului pune diagnosticul.

Se măsoară testosteronul total – valorile sub 2.5 ng/ mL (8.67 nmol/ L) (metodă
radioimunologică sau imunometrică) confirmă hipogonadismul.
Măsurarea unui amestec a trei probe, colectate dimineaţa la 20 minute interval elimină
posibilitatea influenţării rezultatului de către pulsaţiile ultradiene.

345
 Valori între 2.5-3 ng/ mL pot fi verificate prin măsurare fracţie liberă a testosteronului
(măsurat direct prin dializă de echilibru sau calculat în funcţie de nivelul testosteronului total
şi al SHNBG circulant – (Fig. 10)); valori sub 4 ng/ dL (140 pmol/ L) susţin diagnosticul.

Fig. 10 Calcularea testosteronului liber în funcţie de nivelul măsurat al testosteronului

total şi al SHBG, cu ajutorul normogramei

În paralel cu dozarea testosteronemiei se măsoară LH şi FSH.

- valorile crescute ale acestora sugerează hipogonadism primar şi implică sterilitate
(infertilitate definitivă); manopera diagnostică ulterioară poate cuprinde:
o testul Barr şi/ sau cariotipul pentru diagnosticarea sindromului Klinefelter
o anamneză atentă pentru evidenţiere etanolism cronic, antecedente orhită virală,
administrare medicamentoasă, stupefiante, intoxicaţie plumb
- valorile scăzute sau normale (care în contextul testosteronemiei scăzute sunt inadecvat
de mici) sugerează hipogonadism hipogonadotrop şi necesită:
o evaluarea imagistică a regiunii hipotalamo-hipofizare pentru excludere leziuni
ale regiunii, în principiu adenom hipofizar sau craniofaringiom
o testarea funcţionării celorlalte axe hipofizare
o în lipsa unei leziuni demonstrabile imagistic se vor măsura prolactina, se va
exclude posibilitate hipotiroidism sau sindrom Cushing, se va măsura nivelul
estradiolului şi se va evalua pentru boli cronice intercurente

Tratamentul substitutiv se face cu testosteron:

– Per os – Undestor (testosteron undecaonate dizolvat în acid oleic, 40 mg pe
cpr) 3-4 cpr pe zi iniţial 2 săpt – apoi 1-3 pe zi în 2 prize pe zi
– Inj im – Nebido (testosteron undecaonate 1000 mg pe fiolă) 1 fiolă iniţial, apoi
la 6 săpt, apoi la 10-12 săpt – im foarte lent

346
 – Ext – Androgel (plic de 5 g cu un gel incolor ce conţine 50 mg testosteron) –
se aplică o dată pe zi dimineaţa
– testosteronul injectabil enantat
– Alte tipuri de administrare: Implant subcutanat, dispozitiv de eliminare la
nivelul mucoasei gingivale, plasturi cutanati.
Reactii adverse, monitorizarea tratamentului?
Situaţii particulare asociate adesea hipogonadismului.

CRIPTORHIDISMUL

Orice testicol care nu este la mai mult de 4 cm sub tuberculul pubian este un testicol
criptorhidic.
Coborârea testiculului este în principiu terminată în momentul naşterii, dar se acceptă
ca variantă a normalului şi definitivarea coborârii în primul an de viaţă extrauterină (3%
dintre nou născuţi au la naştere cel puţin un testicul necoborat; după 6-9 luni numai 0,6-0,8%
mai au criptorhidism).
La unii baieţi reflexul cremasterian este foarte viu, putând conduce la retracţia
testiculului la palpare.
Un testicul necoborât se poate găsi:
- pe traiectul abdomino-scrotal al procesului de coborâre:
o intraabdominal (10%) – de obicei la nivelul inelului inghinal intern; nu poate
fi palpat de aceea se impune diagnosticul diferenţial cu:
 anorhia (caz în care cariotipul este 46XY, la administrarea de hCG
testosteronemia nu reacţionează (nu creşte) şi nivelurile de hormon
antimullerian – AMH – şi de inhibină B sunt mici)
 pseudohermafroditismul feminin (caz în care cariotipul este 46XX)
o intracanalicular (20%) – de obicei imposibil de palpat prin aponevroza
muşchiului oblic extern
o scrotal înalt (40%) – testicul mai mic decât celălalt, nu ajunge la baza
scrotului, are o mobilitate limitată şi poate fi uşor retractil în canalul inghinal)
- ectopic (30%) – perineal, în canalul femural, suprapubian, regiunea inghinală
superficială, scrotal contralateral
Criptorhidismul trebuie corectat pentru că poate determina complicaţii şi sechele:
- tumori testiculare - cu celule germinale (seminoame, cancere cu celule embrionare), iar
riscul este maxim pentru testicolul intraabdominal
Aducerea testicolului în scrot, chirurgical, nu elimină complet riscul. Totuşi riscul nu
este atât de mare pentru a se indica castrare profilactică.
- hipogonadism - producţia de androgeni este subnormală, chiar după coborâre chirurgicală.
De obicei aceasta este compensată de testicolul contralateral.
- infertilitate - spermatogeneza este alterată atât în testicolul criptorhidic cât şi în celălalt;
deficitul poate fi definitiv, neameliorat de cura chirurgicală a bolii.
- risc crescut de torsiune

Tratament
• Coborâre medicamentoasă eficace cam în 20%
• tratament hCG 500-1000 UI la 2 zile, 6 săptămâni
• GnRH pulsatil 4 săptămâni
• Orhidopexie până la 3-5 ani
• Orhectomie după pubertate

347
 SINDROMUL KLINEFELTER

Se datorează anomaliilor cromozomiale care induc iniţial scăderea numărului de

spermatogonii prin maturare deficitară şi incapacitea de a migra în tubii seminiferi, cu
hialinizarea progresivă a acestora şi peritubular ţesutul elastic este redus, fiind înlocuit de
ţesut fibros (ca urmare, la palpare testiculii sunt mici, cu consistenţă fermă şi spermatogeneza
nu poate fi pusă în evidenţă). Extensia fibrozei şi hialinozei poate conduce în timp la
distrugerea celulelor Leydig.
Modul de evoluţie a leziunilor face posibil ca la prezentare o parte din pacienţi să fie
bine androgenizaţi, cu nivel normal de testosteron şi LH (având însă testicule mici şi ferme,
azoospermie cu infertilitate definitivă) iar alţii să manifeste şi semne clinice şi hormonale de
hipogonadism. Dacă deficitul androgenic este prepubertar se manifestă cu eunucoidism.
Prepubertar pacienţii cu sindrom Klinefelter nu sunt, în mod usual diagnosticaţi. Pot
manifesta:
- hiperstaturalitate uşoară prin dezvoltare disproporţionată a membrelor inferioare
- un scor QI verbal subnormal
Pacienţii cu sindrom Klinefelter au riscuri crescute de:
- malformaţii congenitale
- anomalii ale funcţiei tiroidiene
- diabet zaharat, de obicei uşor, de tip II
- risc de 20 de ori mai mare pentru cancerul mamar decât la bărbatul normal
- varice şi bronhopneumopatie cronică obstructivă în exces
- dezvoltare germinoame, mai ales la nivelul SNC
- Diagnosticul se bazează pe:
o evidenţierea anomaliei cromozomiale (Fig. 11)
o evidenţierea modificărilor morfopatologice caracteristice (hialinizarea tubilor
seminiferi) din material extras prin puncţie biopsie.

Fig. 11 Test Barr şi cariotip demonstrând sindromul Klinefelter

348
 ÎNTÎRZIEREA PUBERTARĂ

Definiţii
– Caractere sexuale primare – diferenţiază ♂ de ♀ la orice vârstă (şi copii) =
organele genitale (interne şi externe)
– Caractere sexuale secundare - diferenţiază ♂ de ♀ doar la adulţi
– Pubertate – dezvoltare caractere sexuale primare şi apariţie caractere sexuale
secundare cu transformarea în adult capabil de viaţă sexuală şi reproducere
• Precoce – dacă apare înainte de 8 ani (♀) sau 9 ani (♂)
– adevărată – prin activarea funcţiei hipotalamice de secreţie
GnRH
– falsă (pseudopubertate precoce) – prin secreţie anormală de
hormoni sexuali
• Întârziată – dacă apare după de 14 ani (♀) sau 15 ani (♂)
Progresia dezvoltării pubertare la un băiat poate fi monitorizată prin intermediul
stadiilor Tanner (Fig. 12).
Diagnosticul şi managementul cazurilor urmează algoritmul din Fig. 13:

Fig. 12 Stadializarea Tanner la băieţi Fig. 13 Algoritm gesturi diagnostice

în pubertatea întârziată

Întârzierea constituţională a creşterii şi pubertăţii este un diagnostic de excludere a

altor cauze de întârziere pubertară.
• istoric familial de pubertate tardivă
• statura - la prezentare sunt scunzi (cu > 2 DS),
– au fost întotdeauna mai scunzi
– vârsta osoasă este întarziată, viteza de creştere se corelează cu aceasta.
• va recupera statural, atingând înălţimea genetic determinată
• adrenarha este de asemenea întarziată
• hormonii gonadali LH, FSH sunt scăzuţi ca şi răspunsul lor la administrarea de
gonadoliberină
• vârsta osoasă = index precoce al intrarii în pubertate (accelerarea ei este asociată cu
iminenţa declanşării spontane a pubertăţii)
• Administrarea de hormoni sexuali determină declanşarea pubertăţii

349
 GINECOMASTIA

Ginecomastia este dezvoltarea inadecvată (accentuată) a glandei mamare la bărbat.

Se datorează unui raport crescut între estrogenii (circulanţi sau generaţi local, prin
aromatizare) şi androgenii disponibili la nivelul glandei mamare.
Ginecomastia (Fig. 14) poate fi:
- Fiziologică – tranzitorie, fără impact (altul decât cel estetic)
o A nou născutului, datorată expunerii in utero la estrogenii materni) – câteva
săptămâni
o Pubertară, datorată unei disproporţii temporare între nivelul estrogenilor
generaţi prin aromatizare periferică (atât din androgenii testiculari cât şi din
cei adrenali) şi nivelul încă mic, nesusţinut al secreţiei incipiente de androgeni
potenţi testiculari
o A vârstnicilor (peste 60 de ani), datorată creşterii activităţii aromatazei
periferice cu vârsta
- Patologică se poate datora:
o Excesului de estrogeni
 Tumoral – germinoame, tumori testiculare sau adrenale
 Non-tumoral – nivele înnăscute crescute de aromatază periferică;
ciroza hepatică; tireotoxicoza
o Deficitului de testosteron (hipogonadism)
o Acţiunii unor medicamente sau toxice – etanolul, digitalice, marijuana,
cimetidină şi ranitidină, spironolactonă, neuroleptice, inhibitori de enzimă de
conversie, blocante de canale de calciu, nitrati, izoniazidă

Fig. 14 Ginecomastie

350
 Tratamentul ginecomastiei idiopatice – se poate face cu Tamoxifen 10 mg x 2 pe zi, 3
luni (până la trei sferturi răspund, însă incomplet cu risc recidivă la oprire) sau Clomifen 100
mg/ zi. În cazurile neresponsive la tratamentul medicamentos se indică tratament chirurgical.

ANDROPAUZA

Nivelul de secreţie al testosteronului tinde să scadă treptat cu vârsta, astfel încât un

procent variabil de subiecţi (între 20 şi 50% dintre bărbaţii de peste 60 de ani, în funcţie de
investigatori) ajung să aibă secreţii incapabile să susţină o concentraţie serică normală.
În majoritatea cazurilor se constată o tendinţă a FSH şi LH de a fi crescut la aceste
persoane, dar există şi subgrupuri la care nivelul de gonadotropi este scăzut.
Există argumente pro şi contra corectării acestui deficit (în contextul în care în această
grupă de vârstă funcţionarea sexuală şi fertilitatea nu mai sunt prioritare):
PRO – creştere masă şi forţă musculară, creştere densitate osoasă şi scădere risc de
fractură, studii arătând ameliorări cognitive şi ale calităţii vieţii.
CONTRA – stimulare prostată (favorizare cancer sau hiperplazie de prostată,
accentuare disurie – necesită monitorizare nivel antigen prostatic), creşte riscul de cancer
mamar, eritrocitoză, sleep apneea şi agravare insuficienţă cardiacă congestivă.

DEFICITUL SPERMATOGENEZEI (ÎN AFARA DEFICITULUI DE SECREŢIE

ANDROGENICĂ)

- Aplazia înnăscută a celulelor germinale (Sdr. Sertoli cell only) – prin deficit de migrare a
celulelor germinale în crestele urogenitale sau dobândită (secundar criptorhidiei necorectate,
orhitei virale, adm. Ciclofosfamida sau rez. la androgeni)
- Sindromul cililor imobili - boala autosomală recesivă, în care se asociază sinuzite cronice,
bronsectazii
- Varicocelul este cea mai frecventă dintre cauzele tratabile de infertilitate (33% infertili).
Se defineşte prin existenţa unui flux retrograd prin vena spermatică (îndeosebi
stânga), determinând adesea dilatarea progresivă, palpabilă a plexului pampiniform.
Spermatogeneza este afectată de creşterea căldurii locale secundar încetinirii drenării
sanguine, cu un aspect nespecific al spermatogramei (oligospermie).
Tratamentul este chirurgical = ligatura venei spermatice în canalul inghinal.
- scădere amplitudine şi viteză spermatogeneză prin deficit FSH în:
 hiperandrogenisme endogene = sindrom adrenogenital la bărbat -
hiperplazie congenitală adrenală prin deficit de 21 sau 11 hidroxilază;
testotoxicoza familială; tumori secretând androgeni/ LH sau hCG
 hiperandrogenisme endogene = exces anabolizante; administrare
inadecvată testosteron
 deficit izolat secreţie FSH
- Medicamente = agenţi alkilanti (Ciclofosfamida) precum şi alte anticanceroase
(Clorambucil, Vinblastina, Doxorubicina, Cisplatinum, Procarbazina, mai ales la
administrarea în combinaţii terapeutice
= sulfasalazina
- Agresiuni din mediu = Plumb, Cadmiu, Dibromoclorpropan
= ultrasunete, microunde
= căldură/ băi calde
- Anticorpi antispermatoizi
- Rezistenţa parţială la androgeni - deficite mici/ circumscrise ale receptivităţii la androgeni

351
40 - 60% din cazuri nu se poate preciza etiologia = INFERTILITATE IDIOPATICĂ

TUMORI TESTICULARE

Tabel 1. Tumori testiculare

tumori cu celule germinale (95%) tumori mixte (2-3%) tumori stromale
(1- 2%)
monotip (60%) cu cel. combinate
(40%)
a) Seminom malignitatea a) Gonadoblastoame Celule Leydig
b) Carcinom embrionar determinată de tipul originând în tumori - secretă
c) Coriocarcinom celular cel mai disgenetice cu androgeni,
d) Teratoame agresiv cromoz. Y produc - 25%
testosteron estrogeni
secretă b) cu cel. Sertoli -
- hCG adesea bilaterale,
-  fetoproteina la 20% dau
- ACE ginecomastie

răspund la radioterapie 10% celule

malignitate f. mare stromale sunt
maligne

Tratament: de regula chirurgical

Bibliografie:

1. Besser GM, Thorner MO. Comprehensive Clinical Endocrinology. Third edition,

2002; Griffin JE, Wilson JD. The testis. 353-372.
2. Textbook of endocrine physiology, 4th edition, 2000, Oxford, Oxford University
Press.
3. Kubota Y, Temelcos C, Bathgate RA et al. The role of insulin 3, testosterone,
Mullerian inhibiting substance and relaxin in rat gubernacular growth. Mol Hum
Reprod. 2002; 8(10): 900-5.
4. Carpi A, Fabris GF, Chiechi A, Nardini V, Romani R, Di Coscio G. Spermatogenesis
in azoospermic, formerly cryptorchid men. Use of needle aspiration techniques. Acta
Cytol. 2002 Sep-Oct; 46(5):848-54.
5. Roselli CF. Brain aromatase: roles in reproduction and neuroprotection. J Steroid
Biochem Mol Biol. 2007; 106:143-50.
6. Jones ME, Boon WC, Proietto J et al. Of mice and men: the evolving phenotype of
aromatase deficiency. Trends Endocrinol Metab. 2006; 17:55-64.
7. Liu PY, Yee BJ, Wishart SM et al. The short-term effects of high dose testosterone on
sleep, breathing and function in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:3605-
13.
8. Pyorala S, Huttunen N-P, Uhari M. A review and meta-analysis of hormonal
treatment of cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80:2795–2799.
9. Braunstein GD. Aromatase and Gynecomastia. Endocrine-Related Cancer. 1999; 6:
315-324.

352
 INFERTILITATEA CUPLULUI
Monica Gheorghiu

Definiţie. Infertilitatea constă în incapacitatea unui cuplu de a concepe după un an

de contacte sexuale regulate, în absenţa oricăror metode de contracepţie. Unii autori propun
reducerea acestui interval la 6 luni dacă femeia are peste 35 de ani.
Prevalenţa infertilităţii la populaţia de vârstă fertilă este aproximată la 15% după 1 an,
şi scade la 5–10% după 2 ani. Între 50–70% din cupluri obţin o sarcină în decurs de 6 luni.
O analiză recentă a peste 9000 de cupluri din Europa de vest în perioada 1953–1993 a
indicat o tendinţă de creştere a fertilităţii în acest interval de timp.
Clasificare:
a) infertilitatea primară = nici o sarcină în antecedente (prevalenţă 10-17% la 12
luni);
b) infertilitatea secundară = existenţa a cel puţin unei sarcini în antecedente,
diagnosticată hormonal sau histologic (prevalenţă 5% la 12 luni).
Fecundabilitatea este probabilitatea de a obţine o sarcină per ciclu menstrual. Este de
circa 25% la cuplurile cu fertilitate normală şi scade la 11-15% după primele 3 luni în care nu
s-a obţinut sarcina. Fecundabilitatea scade cu creşterea în vârstă a partenerei, prin:
- distrugerea foliculilor ovarieni (o femeie de 38 ani are un sfert din fecundabilitatea
unei femei sub 30 de ani)
- creşterea ratei avortului spontan (incidenţa avortului clinic creşte de la 10% la femei
sub 30 ani la peste 40% la femei peste 40 ani), prin creşterea non-disjuncţiei meiotice
şi a anomaliilor cromozomiale (dar şi non-cromozomiale) în foliculi cu vârsta
- creşterea expunerii la toxice profesionale sau de mediu (stres oxidativ)
Fecunditatea este abilitatea de a obţine o sarcină cu nou-născut viu per ciclu
menstrual.
Creşterea semnificativă a cererii pentru tratamentul infertilităţii în ultimele decade nu
are explicaţii biologice, ci socio-economice: schimbarea valorilor culturale şi religioase
referitoare la procreare, creşterea accesului la contracepţie şi la tehnicile de reproducere
asistată, reducerea numărului de copii doriţi, creşterea oportunităţilor de carieră profesională
pentru femei, amânarea sarcinii până la ultimele două decade de vârstă reproductivă a femeii.

Etiologia infertilităţii:
 factor masculin 20-40%
 disfuncţia ovulaţiei 10-25%
 factori pelvini (tubari sau endometrioză): 30-50%
 factori cervicali 5- 10%
 idiopatică 20-28%
 poluanţi care acţionează ca disruptori endocrini (= substanţe exogene care alterează funcţia
unui sistem endocrin şi produc efecte adverse asupra unui organism, produsului de concepţie
sau populaţiei); sunt incriminaţi în infertilitate şi dezvoltarea anormală a fătului: bisfenolul A,
ftalaţii, dioxina (chimicale utilizate în industria maselor plastice), pesticidele, fumatul activ şi
pasiv, cadmiul, plumbul, poluanţi atmosferici. Consumul exagerat de cafeină şi alcool,
precum şi obezitatea, sunt alţi factori care reduc fertilitatea.
Deseori factorii se suprapun.

353
 Fig 1. Spermatozoid uman penetrând un ovocit.

Investigarea cuplului infertil

Se efectuează în general la cuplurile care nu au obţinut o sarcină după 12 luni de
contact sexual neprotejat şi sistematizat (dirijat în perioada fertilă); se recomandă evaluarea
după 6 luni la femeile în vârstă de peste 35 ani.
Evaluarea include:
a) Anamneza: frecvenţa contactului sexual, tehnicile sexuale, tulburările de dinamică
sexuală la bărbaţi, istoricul menstrual, al sarcinilor (cu acelaşi partener sau diferit), al
infecţiilor pelvine sau virale (mai ales oreionul), dismenoree, dispareunie, dureri
abdominale/ pelvine cronice, afecţiuni medicale şi tratamente cronice, patologie
autoimună, istoric de iradiere, chimioterapie, chirurgie pelvină/ genitală, fumat,
alcoolism, expunere la substanţe toxice. Istoric familial de infertilitate, defecte
genetice sau congenitale, retard mental (asociat cu tulburări genetice implicate în
reproducere la bărbaţi).
b) Examenul clinic: talie, greutate, semne de hipoestrogenism sau hiperandrogenism la
femeie, semne de hipogonadism la bărbat, ginecomastie, galactoree, semne de
disfuncţie tiroidiană, cefalee, tulburări de câmp vizual; examen genital (examen
ginecologic, examinarea testiculilor, penisului, epididimului şi ductului deferent,
prezenţa unui varicocel, tuşeu rectal).
c) Investigaţii principale:
1. Spermograma
2. Documentarea ovulaţiei
3.Investigarea permeabilităţii tractului genital feminin: histerosalpingografia/
histerosonografia/ laparoscopie pelvină exploratorie, histeroscopia, ş.a.
4. Evaluarea factorilor pelvini (echografia pelvină, laparoscopia exploratorie)
d) Investigaţii suplimentare (de linia a doua) sunt:
1. Evaluarea rezervei ovariene la femeile peste 30-35 ani sau la orice vârstă dacă există
suspiciuni (chirurgie ovariană, chimioterapie, boli autoimune, etc.): FSH, inhibină B şi
estradiol în ser în ziua 3 a ciclului; hormonul antimüllerian (AMH) măsurat în orice zi a
ciclului, numărarea ecografică a foliculilor antrali precoce, test la clomifen.
2. Alte evaluări hormonale (testosteron, gonadotropi, PRL, TSH şi hormonii tiroidieni, alţi
hormoni androgeni, ş.a).
3. Evaluarea factorilor cervicali: testul postcoital - arată posibilitatea spermatozoizilor de a
penetra mucusul cervical al partenerei şi viabilitatea acestora în mucus la 2-8 ore după actul
sexual. Are valoare limitată, poate fi anormal şi la cupluri cu fertilitate normală (rezultate fals
pozitive).
4. Teste imunologice (anticorpi antispermatici) - utilitate limitată.
5. Culturi bacteriene din colul uterin şi spermă.

354
6. Evaluare genetică: anomalii cromozomiale care afectează funcţia gonadelor, microdeleţii
ale cromozomului Y care determină afectarea izolată a spermatogenezei, alte gene implicate
în reproducere (gena fibrozei chistice CFTR, receptorului androgenic, 5-alfa reductazei, etc.).
7. Evaluarea defectelor de fază luteală – noţiune prost definită, entitate incertă.

INFERTILITATEA MASCULINĂ

Anomalii ale partenerului masculin există la 20-40% dintre cuplurile infertile.

Cauzele infertilităţii masculine se împart în patru mari categorii:
 patologie testiculară primară - 30-40%
o congenitală: sindrom Klinefelter, sindrom de rezistenţă parţială la androgeni,
microdeleţii şi substituţii în cromozomul Y asociate cu oligo/ azoospermie, disgenezie
ciliară primară, criptorhidism, varicocel.
o dobândită: orhita virală, tuberculoasă, iradierea (peste 6 Gy induce azoospermie
ireversibilă), castrarea chirurgicală, medicamente (ciproteronul, spironolactona,
flutamid, finasterid, ketoconazol, ciclofosfamida, cimetidina), fumatul, hipertermia,
toxine exogene.
 afectarea transportului spermei (deficite post-testiculare) - 10-20%
o disfuncţii ale epididimului: absenţa, obstrucţie, disfuncţie (prin expunere intrauterină
la estrogeni, medicamente, toxine chimice).
o anomalii ale ductelor deferente: obstrucţie (congenitală, mutaţii ale genei CFTR
implicată în fibroza chistică, infecţie gonococică, chlamydia, TBC, vasectomie).
o disfuncţii ejaculatorii: afectare a măduvei spinării, simpatectomie, boală autonomă
(de ex. diabetul zaharat), disfuncţia erectilă, chiste prostatice sau de duct ejaculator,
hipospadias, postchirurgie.
 insuficienţă hipotalamo-hipofizară - 1-2%
o congenitală: ex. sindrom Kallmann, hemocromatoză*.
o dobândită: ex. tumori sau boli infiltrative hipotalamo-hipofizare, hiperprolactinemia,
postneurochirurgical sau postradioterapie craniană, polimorfisme ale genei FSH beta,
boli genetice multiorgan, ca sindromul Prader-Willi, Laurance-Moon-Biedl, ataxia
cerebeloasă, medicamente (testosteron, steroizi anabolizanţi, estrogeni, psihotrope,
sulfasalazină, fenitoin, superagoniştii gonadoliberinei (ex. buserelin, triptorelin).
o boli sistemice: insuficienţă renală cronică, ciroză, malnutriţie, obezitatea şi sindromul
metabolic.
*hemocromatoza şi intoxicaţia cu plumb afectează spermatogeneza atât prin infiltrarea
hipofizară, cât şi prin efect toxic direct asupra celulelor Leydig.
 infertilitate masculină de cauză necunoscută (idiopatică) - 40-50%

EVALUAREA INFERTILITĂŢII MASCULINE

1. Spermograma este obligatorie la începutul evaluării oricărui cuplu infertil. Recoltarea se

face după 2-3 zile de abstinenţă sexuală, preferabil repetată de 2 ori la interval de minimum 1
lună; examinarea se face în primele 2 ore de la ejaculare (vezi Spermograma, în capitolul
Testiculul).
Spermatogeneza (formarea gameţilor masculini prin transformarea celulelor
germinale în spermatozoizi maturi), este un proces ce durează circa 72 zile şi are loc la
nivelul tubilor seminiferi, sub controlul endocrin exercitat de FSH şi testosteron, maturarea
spermatozoizilor continuând şi în epididim.
Deoarece tubii seminiferi constituie 90% din masa testiculară, volumul testicular va fi
scăzut în special în insuficienţa gonadică primară.

355
 Dacă spermograma este normală, în principiu cauza infertilităţii este feminină. Dacă
nu se identifică nici o cauză feminină de infertilitate, se pot efectua teste speciale pentru
evaluarea funcţiei spermatozoizilor (în centre specializate, sunt rar utilizate în practică).
Spermograma anormală poate prezenta modificări cantitative ale spermatozoizilor
(oligospermie = scăderea numărului, azoospermie = absenţa spermatozoizilor) sau calitatative
(astenospermie, tanatospermie, aglutinare, ş.a.).
În cazul azoospermiei, se recomandă repetarea examinării microscopice după
centrifugarea spermei, precum şi examinarea urinii post-ejaculare, pentru identificarea
cazurilor cu ejaculare retrogradă (în special la pacienţii cu nivele hormonale normale).
2. Evaluarea hormonală (la pacienţi cu oligospermie severă sub 5 milioane/ ml sau
azoospermie)
- FSH, LH, testosteron total sau liber
La pacienţii cu testosteron scăzut se repetă evaluarea. LH şi FSH crescute sugerează
insuficienţă testiculară primară, în timp ce valori normale sau scăzute ale gonadotropilor
sugerează insuficienţă hipotalamo-hipofizară (vezi capitolul Testiculul).
La pacienţii cu oligospermie şi LH scăzut, dar clinic bine androgenizaţi, trebuie
suspectat abuzul de steroizi androgenici exogeni.
Creşterea izolată a FSH indică o afectare a spermatogenezei şi impune evaluarea
cariotipului şi a microdeleţiilor cromozomului Y.
- Prolactina - se măsoară atunci când testosteronul este scăzut şi LH normal/ scăzut.
Hiperprolactinemia este depistată la circa 3% din pacienţii care consultă o clinică de
infertilitate.
- Inhibina B – nivele scăzute asociate cu FSH crescut indică disfuncţie testiculară primară.
- Alţi hormoni: SHBG (globulina care leagă hormonii sexuali, este crescută în
hiperestrogenism, obezitate); dihidrotestosteron, estradiol, hormonii tiroidieni. Se exclud
hipotiroidismul, hipertiroidismul, insuficienţa suprarenaliană primară, hiperplazia
suprarenaliană congenitală, rezistenţa parţială la androgeni.
3. Evaluarea genetică - indicată la pacienţii cu azoospermie sau oligospermie severă (sub 5
milioane spermatozoizi/ ml): cariotip pentru confirmarea sindromului Klinefelter (47 XXY),
microdeleţiile cromozomului Y (descrise la 8–12% din bărbaţii cu azoospermie şi la sub 1%
din bărbaţii cu oligospermie peste 5 milioane/ ml, se transmit la copilul de sex masculin
obţinut prin fertilizare in vitro), mutaţii ale genei CFTR (recomandată la bărbaţii cu
azoospermie obstructivă sau cu absenţa unui duct deferent).
4. Anticorpii antispermatozoizi – prezenţi la 4-8% din bărbaţii subfertili, sunt sugeraţi de
prezenţa aglutinării în spermogramă.
5. Evaluarea fructozei în spermă – indicată la pacienţi cu azoospermie. Absenţa fructozei
din spermă indică o cauză obstructivă joasă: absenţa congenitală a ductului deferent şi
veziculei seminale (asociate cu volum seminal scăzut şi pH acid) sau obstrucţia ductului
ejaculator, cu dilatarea veziculei seminale. În obstrucţia epididimului, fructoza este normală.
6. Echografia scrotală şi testiculară - evaluează nodulii palpabili sau masele testiculare,
poate depista hidrocel sau varicocel. Echografia transuretrală evaluează ductele ejaculatorii
şi veziculele seminale.
7. Evaluarea pentru infecţii ale tractului genital.
8. Puncţia cu ac subţire sau biopsia deschisă testiculară – se pot efectua la pacienţii cu
azoospermie, în scopul identificării şi recoltării unor spermatozoizi pentru fertilizarea prin
injectare intracitoplasmatică (ICSI).
De reţinut că la pacienţii cu evaluare hormonală normală:
+ oligo-, asteno- sau tanatospermie uşoare sau moderate - se recomandă căutarea infecţiilor
tractului genital, varicocelului şi a anticorpilor antispermatici;
+ oligospermie severă - evaluarea microdeletiilor cromozomului Y;

356
+ azoospermie - fructoza seminală, echografia ductelor şi veziculelor seminale şi puncţia/
biopsia testiculară diferenţiază cauzele obstructive de cele cu spermatogeneză defectuoasă;
evaluare microdeleţii cromozom Y.

TRATAMENTUL INFERTILITĂŢII MASCULINE

1. Gonadotropinele umane – utile în infertilitatea determinată de deficitul de gonadotropi.

Se utilizează preparate cu acţiune de tip FSH (FSH recombinant, FSH urinar purificat sau
extras din urina femeii la menopauză HMG, care conţine FSH şi LH în cantitate egală) şi
preparate cu acţiune de tip LH (gonadotropină corionică umană (hCG) sau LH recombinant).
Tratamentul, cu durată de mai multe luni, se poate începe doar cu preparate de tip LH (ex.,
hCG 1500 – 2000 UI s.c. sau i.m. de 3 ori pe săptămână), cu adăugarea de FSH la cei care nu
răspund doar la hCG după 6-12 luni (ex, urofollitropin sau follitropin beta 75 UI i.m. de 3 ori
pe săptămână). Se recomandă evaluarea spermogramei la 1-3 luni pentru evaluarea
răspunsului, precum şi dozarea testosteronului.
Substituţia cu testosteron nu este necesară dacă pacientul răspunde la tratamentul cu
gonadotropi, pe perioada administrării acestora. Deoarece este costisitor, tratamentul cu
gonadotropi se face doar în perioada în care pacientul este interesat de fertilitate, ulterior se
va administra substituţie androgenică.
2. Gonadoliberină (GnRH) – eficace doar în hipogonadismul hipogonadotrop de cauză
hipotalamică fără leziuni primare în hipofiză, se administrează pulsatil cu pompe automate
portabile (GnRH 100 ng/ Kgcorp iv sau sc la fiecare 90 min, minimum 3 luni).
3. Agoniştii dopaminergici – tratează hiperprolactinemia atât la cei cu prolactinoame, cât şi
în hiperprolactinemii funcţionale (netumorale). La acestea din urmă se înlătură întâi factorul
etiologic (când este cunoscut), de exemplu medicaţia cu efect antidopaminergic. Se utilizează
doza minimă necesară pentru normalizarea prolactinei: Bromocriptină 2,5 - 10 mg/ zi (până
la 30-40 mg/ zi), Cabergolină 0,5–2 mg pe săptămână (până la 6–7 mg/ săptămână).
4. Chirurgia: pentru varicocel, vasovasostomia în obstrucţia izolată de duct deferent.
5. Tehnici de reproducere asistată – sunt indicate în defectele de spermatogeneză, în
deficitele de transport al spermei nerezolvabile chirurgical, în prezenţa anticorpilor
antispermatici. Se pot efectua: inseminare intrauterină a spermei sau fertilizare in vitro (vezi
Tratamentul infertilităţii feminine). Dacă numărul total al spermatozoizilor este sub 2 mil/
mL, sau numărul spermatozoizilor cu mobilitate şi normali morfologic este extrem de mic,
există indicaţie directă de ICSI (injectare intracitoplasmatică a spermatozoidului în ovocit)
(vezi Fig. 2).

Fig. 2 ICSI înainte şi după introducerea micropipetei ce conţine spermatozoidul în

ovocit

357
 INFERTILITATEA FEMININĂ

Infertilitatea feminină este implicată în 30-50% din cuplurile infertile, vârsta femeii
fiind un factor major de influenţă.
Etiologie
1. Disfuncţia ovulatorie (anovulaţia) – în 25-30% din cazuri
2. Anomalii pelvine – în 30–50% din cazuri (endometrioza 15%, adeziuni pelvice 12%,
obstrucţia tubară 11%, alte anomalii tubare 11%, anomalii uterine)
3. Factori cervicali - 5-10% din cazuri
4. Factori imunologici (sindromul antifosfolipidic, tiroidita cronică autoimună
(controversaţi)
5. Alte cauze (stilul de viaţă, defecte de fază luteală, afecţiuni tiroidiene)
6. Idiopatică

1. Anovulaţia cronică
Cauză frecventă de infertilitate feminină (25%), cu cel mai bun prognostic.
Clasificarea OMS a anovulaţiei:

Tabel 1. Clasificarea OMS a anovulaţiei

Clasa Denumirea Exemple
OMS
I Hipogonadism hipogonadotrop (5–10%) Amenoreea hipotalamică (de stres,
anorexie nervoasă, sindrom
Kallmann), insuficienţa hipofizară
II Anovulaţie normogonadotropă – Sindromul ovarelor polichistice,
normoestrogenică (70–85%) sindromul Cushing, hiperplazia
adrenală congenitală, alte
hiperandrogenisme
III Hipogonadism hipergonadotrop (10–30%) Insuficienţa ovariană primară
prematură (menopauza precoce),
sindrom Turner, radioterapie
abdominală, chimioterapie,
fumatul
Hiperprolactinemia (7% din infertilitatea Funcţională sau tumorală
feminină)

2. Anomalii pelvine – împiedică deplasarea ovocitului sau implantarea oului

- Obstrucţii tubare –adeziuni pelvine, deseori în cadrul bolilor inflamatorii pelvine
- Leiomioame intracavitare uterine sau alte anomalii uterine (sinechii, malformaţii)
- Endometrioza - prezenţa ţesutului endometrial în afara cavităţii uterine – produce
modificări anatomice prin aderenţe pelvine, afectarea ovarului prin formarea de
endometrioame şi rezecţia chirurgicală a acestora, producţia de factori de creştere şi
citokine care influenţează negativ ovulaţia, fertilizarea şi implantarea
3. Factori cervicali – impiedică deplasarea sau viabilitatea spermatozoizilor
- Infecţii, chirurgie sau stenoze congenitale de col uterin
4. Cauze imunologice
- sindromul antifosfolipidic - produce rejectarea imunologică precoce a sarcinii sau
afectare placentară; anticorpii antifosfolipidici se măsoară la femeile cu avorturi
precoce recurente
- boli poliglandulare autoimune – asociază ooforita autoimună;

358
 - tiroidita cronică autoimună a fost asociată în unele studii cu avort spontan precoce şi
infertilitate
- alte boli autoimune: celiachia netratată, miastenia gravis, lupusul eritematos diseminat
(asociate cu insuficienţă ovariană prematură)
5. Alte cauze: stilul de viaţă (fumat, alcool, exerciţiu fizic excesiv), excesul sau deficitul
ponderal, afecţiuni tiroidiene, defect de fază luteală

Evaluarea infertilităţii feminine

1. Demonstrarea ovulaţiei:
- dozarea progesteronului seric, ideal peste 10 ng/ mL postovulator, dar şi o valoare de
peste 3 ng/ mL este indice de ovulaţie (se determină la mijlocul fazei luteale, de regulă în
ziua 21 a ciclului menstrual).
- curba temperaturii bazale: la normal este bifazică, cu creştere susţinută câteva zile după
după ovulaţie (0.2–0.5 grade Celsius), datorită progesteronului.
- ecografia transvaginală: urmăreşte în dinamică creşterea foliculilor (număr şi
dimensiuni), ovulaţia şi grosimea endometrului; identifică şi anomaliile uterului.
- vârful de LH seric şi/ sau urinar: Excreţia masivă de LH (vârful ovulator seric depăşeşte
de 8 ori nivelul bazal şi durează 2 zile) se poate depista în eşantioane de urină recoltate
zilnic. Ovulaţia are loc la 34–36 ore după vârful de LH seric.
- biopsia de endometru: cu modificări de tip proliferativ, estrogenic, în primele 14 zile şi
secretor, progestativ după ovulaţie. O histologie endometrială întârziată cu peste 2 zile
faţă de data ciclului, pe 2 biopsii endometriale consecutive, identifică un deficit de fază
luteală. Depistarea anovulaţiei impune testare endocrinologică suplimentară pentru
identificarea cauzelor anovulaţiei (vezi capitolul Ovarul).
Vârsta este un factor important care afectează fertilitatea femeii, numărul şi calitatea
ovocitelor scăzând cu vârsta, mai ales după 30 ani.

2. Determinarea rezervei ovariene de foliculi, recomandată la femeile peste 30 de ani cu

infertilitate, la cele cu infertilitate idiopatică şi la femeile cu răspuns slab la stimularea
ovariană, se realizează prin dozarea:
- FSH seric: creşte fiziologic la menopauză şi, de asemenea, în cazul leziunilor ovariene.
Dozarea FSH-ului seric la debutul ciclului (între zilele 2-5) dă informaţii despre
potenţialul reproductiv al femeii. Valori sub 10 (ideal sub 5) au un prognostic bun, valori
peste 20 arată că nu mai este rezervă funcţională ovariană şi sunt indicaţie de reproducere
asistată cu ovocit donat.
- Inhibina B serică: la debutul ciclului, valori mici (<45 ng/ ml) determină un prognostic
reproductiv prost.
- Hormonul antimüllerian (AMH), exprimat de foliculii preantrali mici şi antrali precoce,
poate fi măsurat oricând în cursul ciclului menstrual. La pacientele care efectuează
fertilizare in vitro se corelează bine cu numărul de ovocite obţinute prin stimulare. Indică
rezervă ovariană scăzută la valori mici < 0.5 µg/ l.
- Estradiol seric în ziua 3 a a ciclului menstrual: dacă este peste 80–100 pg/ ml, ca urmare a
recrutării foliculare accelerate de către FSH la femeile cu rezervă ovariană scăzută, indică
un prognostic reproductiv prost.
Alte teste:
Test la Clomifen, 50-100 mg/ zi, per os, zilele 5-9 ale ciclului menstrual. În ziua a 12a,
LH creşte şi determină ovulaţia. Normal FSH < 26 mUI/ ml în ziua a 10-a a ciclului.
Test la GnRH
FSH şi LH.

359
 Numărul foliculilor antrali - sub 4–10 foliculi antrali vizibili echografic, având diametrul
între 2–10 mm, în ziua 2–4 a ciclului menstrual, sugerează rezervă ovariană scăzută.

3. Evaluarea permeabilităţii tubare: histerosalpingografia (Fig. 3), histeroscopia,

laparoscopia exploratorie a regiunii pelvine.

Fig. 3 Histerosalpingografie (introducerea unei substanţe de contrast radiologic sub

presiune în uter evidenţiază permeabilitatea bilaterală a trompelor uterine, cu apariţia
substanţei de contrast în pelvis)

4. Anticorpii IgG anti Chlamydia trachomatis – prezenţa lor este sugestivă pentru boala
tubală.
Alţi anticorpi (antifosfolipidici, antinucleari, ATPO, antispermatozoizi) nu se
recomandă a fi testaţi de rutină, deşi unele studii arată o asociere între aceştia şi avortul
precoce recurent şi infertilitate).
5. Ţestul postcoital - arată posibilitatea spermatozoizilor de a penetra mucusul cervical al
partenerei şi viabilitatea acestora în mucus la 2-8 ore după actul sexual. Are valoare limitată,
poate fi anormal şi la cupluri cu fertilitate normală (rezultate fals pozitive).

TRATAMENTUL INFERTILITĂŢII FEMININE

Dintre cauzele identificabile de infertilitate, disfuncţia ovulatorie are cel mai bun
prognostic după tratament (80% cazuri), în timp ce celelalte au o rată de succes de
aproximativ 30%.
Metode (după 13):
- Normalizarea greutăţii (creşterea ei la pacientele cu anorexie sau scăderea ei la cele cu
sindromul ovarelor polichistice).
- Reducerea fumatului, a consumului exagerat de cofeină şi alcool.
- Clomifen - modulator selectiv al receptorilor de estrogeni, cu efect antiestrogenic la nivel
hipotalamic, ce determină creşterea gonadotropilor, maturarea foliculară, creşterea producţiei
de estrogeni şi feedback-ul pozitiv ovulator al LH. Util în clasele de anovulaţie I şi II OMS.
Doze: 50-100 mg/ zi, între ziua 5 şi 9 a ciclului menstrual. Dacă există deficit al inducerii
ovulaţiei, se poate adăuga o injecţie de LH (ex. hCG) la jumătatea ciclului menstrual, când
ecografic există un folicul de 20-22 mm.
Efecte adverse: „valuri de căldură”, mastodinii, cefalee, greaţă, vărsături,
hiperstimulare ovariană, risc crescut de avort spontan. Efect nedorit: afectează calitatea glerei
cervicale.
- Metformin – medicament insulinosensibilizant, cu efect benefic asupra tulburarilor
glicemice si metabolice la femeile cu sindrom de ovar polichistic, mai ales la obeze, poate
ameliora ritmicitatea ciclului menstrual, cu apariţia ovulaţiei în unele cazuri. Deşi nu este

360
considerat un inductor de ovulaţie, se poate asocia cu clomifenul, la femeile neresponsive la
clomifen.
- Inhibitorii de aromatază – se pot încerca la pacientele din clasa II OMS care nu răspund
la clomifen.
- Gonadotropine. Utile în clasele de anovulaţie I şi II OMS. Se folosesc preparate cu
acţiune FSH şi LH (vezi Tratamentul infertilităţii masculine). Administrarea FSH se face
zilnic, la debutul ciclului menstrual, de ex. menotropine HMG 75–150 UI/ zi, cu aprecierea
răspunsului prin urmărirea echografică a creşterii foliculilor şi dozarea estradiolului seric.
HCG (gonadotropina corionică umană) este o glicoproteină secretată de placentă şi izolată
din urina femeilor gravide. Are acţiune similară cu LH. Se administrează 5000-10000 UI în a
doua jumătate a ciclului menstrual când se evidenţiază un folicul de 20 mm şi estradiolul
seric depăşeşte 200 pg/ml/folicul, la minim 24 ore de la ultima administrare de FSH.
Gonadotropinele se utilizează şi în protocoalele de stimulare ovariană (lungi, scurte
sau ultrascurte), în asociere sau nu cu agonişti GnRH sau antagonişti GnRH, în vederea
fertilizării in vitro.
Riscuri: sarcină multiplă, sindrom de hiperstimulare ovariană.
- GnRH (gonadoliberină) administrat pulsatil intranazal sau prin pompă iv sau sc (100
ng/kgc/pulsaţie, la 90 min., timp de 1 lună), induce secreţia fiziologică de gonadotropi, la
pacientele cu amenoree hipotalamică, fără leziuni hipofizare.
- Bromocriptina sau cabergolina, utile în tratarea hiperprolactinemiei.
- Chirurgia laparoscopică a ovarului (drilling prin diatermie sau laser) – indicată la
pacientele cu sindrom al ovarului polichistic care nu răspund la tratament medical. Are
eficacitate similară la 6–12 luni cu cea a 3-6 cicluri de stimulare cu gonadotropine.
- Tratament chirurgical - în anomaliile sau leiomioamele uterine, endometrioză, chirurgie
reconstructivă în formele mai puţin severe de obstrucţie tubară distală sau proximală
bilaterală.
- Tehnicile de reproducere asistată - intră în protocoalele curente de terapie a
infertilităţii. Indicaţia lor este de regulă când factorul etiologic nu a putut fi îndepărtat sau, în
cazul infertilităţii de cauză necunoscută, după 12 cicluri de stimulare nereuşite.
 Inseminare intrauterină - injectarea spermei spălate de prostaglandine şi concentrate
direct în cavitatea uterină – utilă în cauzele de infertilitate datorate factorilor cervicali.
 Fertilizarea in vitro - constă în prelevarea (transvaginal cu ghid ecografic) a aproximativ
10 ovocite din foliculi maturaţi prin stimulare artificială cu FSH şi LH/ hCG. Ovocitele
preparate se fertilizează in vitro cu spermatozoizi obţinuţi de la partener, reimplantarea
făcându-se după 2-5 zile (în funcţie de laborator) în uterul femeii pregătit pentru gestaţie
prin administrare de hormoni sexuali exogeni. Rata de succes a fertilizării in vitro şi
transferului de embrion este de 30-35%, cu variaţii relativ largi în funcţie de cauza
infertilităţii, vârsta femeii, rezerva ovariană ş.a.
 ICSI (injectarea intracitoplasmatică a spermatozoidului) este o variantă mai invazivă în
care spermatozoidul este injectat direct în citoplasma ovocitului. Este utilizată când
numărul spermatozoizilor sau al ovocitelor disponibile este extrem de mic.
Există posibilitatea utilizării de ovocite, spermă sau embrioni donaţi, pentru
reproducerea asistată la cuplurile la care unul din parteneri are sterilitate (infertilitate
netratabilă).

361
Bibliografie:

1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Definitions of

infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2008; 90:560.
2. Gnoth C, Godehardt D, Godehardt E, Frank-Herrmann P, Freundl G. Time to pregnancy:
results of the German prospective study and impact on the management of infertility. Hum
Reprod. 2003 Sep; 18(9):1959-66.
3. Slama R, Hansen OK, Ducot B, Bohet A, Sorensen D, Giorgis Allemand L, Eijkemans MJ,
Rosetta L, Thalabard JC, Keiding N, Bouyer J. Estimation of the frequency of involuntary
infertility on a nation-wide basis. Hum Reprod. 2012 May; 27(5):1489-98.
4. Joffe M, Holmes J, Jensen TK, Keiding N, Best N. Time Trends in Biological Fertility in
Western Europe. Am J Epidemiol. 2013 Jul 25. [Epub ahead of print].
5. Ceddars MI, Rosen MP. Female Reproductive Endocrinology & Infertility: Gardner DG,
Shoback D, editors. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed., 2011, Mc Graw
Hill Lange.
6. Slama R, Cordier S. Impact of chemical and physical environmental factors on the course
and outcome of pregnancy. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2013 Jun 11; pii: S0368-
2315(13)00051-3. [Epub ahead of print].
7. de Kretser DM. Male infertility. Lancet. 1997; 349:787.
8. Ferlin A, Arredi B, Speltra E et al. Molecular and clinical characterization of Y
chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. J Clin Endocrinol
Metab. 2007; 92: 762.
9. Jarow J, Sigman M, Kolettis PN, Lipshultz LR, McClure RD, Nangia AK, Naughton CK,
Prins GS, Sandlow JI, Schlegel PN. The optimal evaluation of the infertile male: best practice
statement reviewed and validity confirmend 2011, in American Urologist Association Best
Practice Statements, 2013, www.auanet.org.
10. Swerdloff RS, Wang C. Evaluation of male infertility in UpToDate, Snyder PJ,
Matsumoto AM, section Editors, Wolters Kluwer Health, 2013, www.uptodate.com.
11. Braunstein GD, Testes, in Gardner DG, Shoback D, editors. Greenspan’s Basic &
Clinical Endocrinology, 9th ed., 2011, Mc Graw Hill Lange.
12. WHO Technical Report Series. Recent Advances in Medically Assisted Conception
Number 820, 1992: 1–111.
13. Kuohong W, Hornstein MD. Overview of treatment of female infertility, in UpToDate,
Barbieri RL , Levine D, section editors, Wolters Kluwer Health, 2014 www.uptodate.com.
14. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Hassan Murad M, Pasquali R, Welt
CK. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical
Practice Guideline, J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 2013-2350.
15. Farquhar C, Vandekerckkhove P, Lilford R. Laparoscopic „drilling” by diathermy or laser
for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome, Cochrane Database Syst
Rev. 2001; CD001122.

362
 MENOPAUZA
Cătălina Poiană

Menopauza reprezintă un eveniment natural, care constă în încetarea funcţiei ovarelor

ca urmare a epuizării rezervei de foliculi ovarieni, fenomen datorat îmbătrânirii reproductive.
Este un diagnostic retrospectiv, de obicei confirmat după 12 luni de oprire a ciclurilor
menstruale, în condiţiile absenţei altor cauze evidente (ex.: tratamente medicamentoase,
intervenţii chirurgicale, etc.). Menopauza marchează sfârşitul capacităţii reproductive a unei
femei. Menopauza se poate produce spontan sau poate fi indusă printr-o intervenţie medicală.
Vârsta medie de apariţie este de 51 de ani, vârstă care poate varia între 45 şi 55 de ani,
existând însă şi extreme şi anume 5% dintre femei experimentând menopauza între 40 şi 45
de ani şi la polul diametral opus 5% dintre ele după vârsta de 55 de ani. Situaţia în care
ciclurile menstruale se opresc înaintea vârstei de 40 de ani se numeşte insuficienţă ovariană
prematură.
Odată cu creşterea speranţei de viaţă a populaţiei se estimează că numărul femeilor
aflate în perioada postmenopauzală la nivel internaţional va creşte de la 467 milioane
(raportat în 1990) la 1.200 milioane în 2030 (Raport OMS, 1996). Şi deoarece speranţa de
viaţă a unei femei este estimată în multe ţări ale lumii la peste 75 de ani (inclusiv România),
înseamnă că femeile îşi petrec mai mult de o treime din viaţă în postmenopauză, de aceea se
impune o bună cunoaştere a acestei perioade din viaţa femeii, în ideea de a asigura controlul
patologiei asociate şi a creşterii calităţii vieţii.
Trecerea de la viaţa reproductivă activă, la menopauză nu se face brusc, ci printr-o
perioadă de tranziţie menopauzală, şi în anul 2001 s-a propus primul ghid de clasificare
standardizată pentru îmbătrânirea reproductivă a femeii în cadrul Simpozionului „Stadiile
îmbătrânirii reproductive“ (STRAW) (Tabel 1).

Tabel 1. Stadiile îmbătrânirii reproductive

Finalul perioadei menstruale

Stadii -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2
Viaţa reproductivă Tranziţie Postmenopauză
menopauzală
Terminologie Precoce Vârf Tardivă Precoce Tardivă Precoce Tardivă

Perimenopauză
Durata Până la
stadiilor Variabilă Variabilă 1 4 ani sfârsitul
an vieţii
Durată Perioade
Ciclul Variabil Regulat variabilă de Absent
menstrual sau ciclu (>7 amenoree
regulat zile) (>60 zile)
Modificări
endocrine FSH normal FSH  FSH  FSH 

(Adaptat după Soules, 2001)

363
 MODIFICĂRILE HORMONALE CARACTERISTICE MENOPAUZEI

Perioada de tranziţie menopauzală se caracterizează prin neregularităţi ale ciclurilor

menstruale, care reflectă variabilităţi ale secreţiei hormonale şi ovulaţie inconstantă, făcându-
se practic trecerea de la ciclurile ovulatorii, caracteristice perioadei vieţii reproductive a
femeii, la statusul de menopauză. Au loc modificări atât la nivelul controlului sistemului
nervos central, cât şi atrezia foliculară accentuată la nivelul ovarului, care contribuie la
iniţierea şi progresia tranziţiei menopauzale. Modificările hormonale încep din perioada
reproductivă tardivă când odată cu scăderea numărului de foliculi ovarieni, încep să scadă
nivelele inhibinei B, continuă scăderea factorului antimüllerian (AMH, un potenţial marker al
rezervei ovariene, a cărui scădere este dependentă de vârstă), iar nivelele de FSH (hormon
foliculo-stimulant) cresc. O valoare serică a FSH peste 10 UI/ l, precoce în faza foliculară
reprezintă primul semn de scădere a rezervei foliculare, deci de îmbătrânire reproductivă.
În perioada precoce a tranziţiei menopauzale (vezi Tabel 1) continuă scăderea
AMH, creşterea FSH şi a LH, scăderea inhibinei B, scăderea progesteronului în faza luteală,
şi nivele variabile sau crescute ale estradiolului în faza luteală. Nivelele uneori crescute ale
estradiolului în unele cicluri menstruale, se datorează unui fenomen fiziologic numit LOOP:
”luteal out-of-phase”, şi se explică prin faptul că nivelele crescute de FSH pot antrena
recrutarea unui al doilea folicul în timpul fazei luteale, ceea ce antrenează o creştere a
secreţiei de estradiol similară fazei foliculare, care însă se suprapune peste faza luteală a
ciclului ovulator respectiv, concomitent cu un nivel scăzut al progesteronului în faza luteală.
În perioada tardivă a tranziţiei menopauzale, numărul ciclurilor anovulatorii creşte
asociind nivele scăzute de progesteron, nivelele de estrogeni sunt variabile, fenomenele
LOOP pot continua, dar mult mai rar, iar spre sfârşitul acestei perioade se înregistrează şi o
marcată scădere a secreţiei de estrogeni ovarieni. În această perioadă pot să apară simptomele
vasomotorii, atrofia vaginală, uneori însoţită de durere la contactul sexual (dispareunie). FSH
şi LH continuă să crească.
În perioada postmenopauzală, ciclurile menstruale sunt absente, nivelele de FSH şi
LH sunt mult crescute (de 10-15 ori), cu scăderi marcate ale nivelelor serice de estrogeni.
Raportul dintre estronă (E1) şi estradiol (E2) se inversează, estrona devenind principalul
estrogen circulant, dar cu valori serice scăzute comparativ cu perioada reproductivă. Sursa
majoră a estronei în postmenopauză o reprezintă conversia periferică din androstendion. De
asemenea, raportul dintre estrogeni şi testosteron scade, iar la femeile obeze nivelele
circulante de estrogeni pot fi crescute uneori ca urmare a aromatizării androgenilor în ţesutul
adipos.
Valoarea testosteronului scade de asemenea la femeie pe măsura înaintării în vârstă,
ca şi valorile dehidroepiandrosteronului (DHEA), precum şi a variantei sale sulfat (DHEA-S).

MODIFICĂRILE IMEDIATE ASOCIATE MENOPAUZEI

Perioada imediat următoare instalării menopauzei se însoţeşte de o serie de

modificări: simptome neurovegetative (vasomotorii), atrofie urogenitală şi disfuncţie sexuală,
modificări ale greutăţii şi compoziţiei corporale, ale tegumentelor, tulburări în sfera
psihologică şi somatică.
 Simptomele vasomotorii, cele mai frecvente simptome asociate menopauzei,
cunoscute şi sub numele de valuri de căldură, bufeuri şi transpiraţii nocturne se referă
la episoade tranzitorii, recurente de senzaţie de căldură intensă care interesează
porţiunea superioară a corpului (faţă, gât, piept) asociate cu transpiraţii, palpitaţii,
anxietate. Temperatura centrală a corpului creşte înaintea valului de căldură, fiind
364
 urmată de vasodilataţie periferică, cu creşterea temperaturii tegumentelor şi a fluxului
sanghin. Se pot asocia cu tulburări de somn şi dispoziţie, scăderea funcţiei cognitive şi
pot determina dificultăţi sociale şi profesionale, precum şi scăderea calităţii vieţii. 50-
75% din femeile în tranziţia menopauzală raportează bufeuri (maxim în perioada
tardivă). La 30-50% dintre femei, starea se îmbunătăţeste în câteva luni, în 85-90%
din cazuri se rezolvă în 4 până la 5 ani, dar 10-15% dintre femei pot avea bufeuri timp
de mulţi ani după instalarea menopauzei. Durata bufeurilor este variabilă: 1 până la 5
minute, în medie 4 minute.
 Atrofia uro-genitală se întâlneşte la aproximativ o treime din femeile
postmenopauzale şi se poate însoţi de uscăciune vaginală, prurit vaginal, atrofie
vulvo-vaginală şi vaginite, disconfort vulvar, incontinenţă urinară. Disconfortul
vaginal nu este întotdeauna datorat doar deficitului estrogenic, ci poate apărea şi în
contextul unor infecţii vaginale, traumatisme, sau leziuni dermatologice. Se pot asocia
uneori şi distrofii vulvare, cu degenerări ale ţesutului vulvar, cum ar fi: lichenul plan,
scleros sau hiperplazia celulelor scuoamoase. Aceste modificări pot antrena frecvent
şi disfuncţie sexuală sau dureri la contactul sexual.
 Modificările de greutate şi menopauza. Tendinţa de a câştiga în greutate asociată
menopauzei se datorează unor factori care ţin atât de menopauză, cât şi de înaintarea
în vârstă (Fig. 1). Peste 70% din femeile cu vârstă între 55 şi 75 de ani şi 65% din cele
cu vârstă între 45 şi 55 ani au indicele de masă corporală (IMC) peste 25 kg/ m2, şi
mai mult decât atât, 40% din femeile din aceste grupe de vârstă sunt obeze (IMC peste
30 kg/ m2). Dintre factorii legaţi de menopauză care pot fi asociaţi cu creşterea în
greutate amintim deprivarea estrogenică şi tulburările de somn.

Menopauză

Deficit estrogenic

Creşterea adipozităţii viscerale Scăderea cheltuielii energetice


Hiperinsulinism
Creşterea rezistenţei la insulină
Dislipidemie
Creşterea riscului bolilor cardiovasculare

Fig. 1 Efectele tranziţiei menopauzale asupra masei grase

Adaptat după Phoehlman ET, 2002

 Alte manifestări care pot însoţi menopauza se referă la tulburările de somn (insomnii),
în special provocate de simptomele vasomotorii nocturne, dar şi o serie întreagă de
tulburări psihologice, cum ar fi: cefalee, tulburări de memorie şi dificultăţi în puterea
de concentrare, tulburări ale dispoziţiei, depresie şi anxietate, iritabilitate.
 Se mai pot asocia dureri articulare, modificări ale tegumentelor (ridare, scăderea
elasticităţii şi a luminozităţii), mai accentuate la pacientele fumătoare.

365
 RISCURI DE BOALĂ PE TERMEN LUNG ALE MENOPAUZEI

Osteoporoza de postmenopauză
Osteoporoza reprezintă cea mai frecventă boală metabolică osoasă, caracterizată prin
scăderea masei osoase şi deteriorarea microarhitectonicii osoase, cu scăderea rezistenței
osoase şi creşterea susceptibilității de a suferi fracturi. Complicațiile osteoporozei
nediagnosticate şi netratate sunt fracturile osteoporotice: radius distal, coloană şi şold.
Fractura osteoporotică este o fractură de fragilitate, adică se produce în urma unui traumatism
care în condiţiile unui os sănătos nu s-ar solda cu fractură sau a cărui intensitate nu o
depăşeşte pe cea a unui traumatism prin cădere din poziţie verticală, de la înălțimea corpului.
În perioada de postmenopauză, ca urmare a deprivării estrogenice în primii 5-10 ani se
înregistrează o pierdere accentuată de masă osoasă. Deficitul de estrogeni creşte rezorbția
osoasă prin creşterea citokinelor osteorezorbtive, scăderea osteoprotegerinei, creşterea
osteoclastogenezei, a populației şi duratei de viață a osteoclastelor, precum şi a activității
acestora.
Diagnosticul de osteoporoză se face prin măsurarea densităţii minerale osoase prin
absorbţiometrie duală cu raze X (DXA) la nivelul scheletului central. Conform OMS, 1994
osteoporoza este definita printr-un scor T mai mic de -2,5DS, iar osteopenia (masa osoasă
scăzută) de un scor T cuprins între -1 şi -2,5 DS. (vezi Cap. 9).
Toate femeile în postmenopauză trebuie evaluate în ceea ce priveşte factorii de risc
pentru fractura osteoporotică, cum ar fi:
 fractura osteoporotică în antecedente,
 indicele de masă corporală (IMC) scăzut,
 utilizarea de glucocorticoizi sau a altor medicamente care pot afecta sănătatea
scheletală,
 diferite afecţiuni care pot antrena scăderea masei osoase (ex: artrita reumatoidă,
tireotoxicoza, hiperparatiroidismul primar, sindromul Cushing, diabetul zaharat tip 1,
etc.),
 menopauza precoce,
 antecedente heredo-colaterale (în special la mamă) de fractură de şold,
 consumul excesiv de cafea sau alcool,
 riscul de cădere,
 aportul inadecvat de calciu şi vitamina D,
 imobilizare prelungită, etc.
Măsurarea densităţii minerale osoase se recomandă tuturor femeilor peste vârsta de 65
de ani, sau femeilor în tranziţia menopauzală sau postmenopauză sub 65 de ani, în condiţiile
asocierii factorilor de risc pentru fractura osteoporotică menţionaţi.
Se recomandă tratament antiosteoporotic:
 femeilor cu un scor T (DXA) sub -2,5 DS,
 pacientelor cu o fractură de fragilitate
 pacientelor cu masă osoasă scăzută, dar care au un risc absolut de fractură la 10 ani
(FRAX) mai mare de 3% pentru fractura de şold sau mai mare de 20% pentru
fracturile osteoporotice majore (ghidul NOF 2013).
Dezideratul major este prevenţia pierderii de masă osoasă în postmenopauză, care se
realizează printr-un regim echilibrat de viaţă, cu exerciţii fizice şi de întărire a musculaturii,
prevenirea căderilor, evitarea consumului excesiv de alcool şi cafea, precum şi o ingestie
adecvată de calciu (1000mg/ zi) şi în special de vitamina D (minim 800 UI/ zi).

366
 Intervenţia farmacologică presupune utilizarea de agenţi terapeutici antirezorbtivi:
estrogenii (aprobaţi doar pentru prevenţie), modulatorii selectivi de receptori de estrogeni
(raloxifen, bazedoxifen), bifosfonaţii (alendronat, risedronat, ibandronat, zolendronat) şi
anticorpii monoclonali anti RANK ligand (denosumab), sau în cazul osteoporozei severe
(existenţa fracturii de fragilitate sau a riscului crescut de fractură), terapie anabolică
(teriparatid) (vezi Cap. 9).

Bolile cardiovasculare
Bolile cardiovasculare, incluzând boala cardiacă coronariană şi accidentul vascular
cerebral constituie principala cauză de mortalitate la femei peste vârsta de 65 de ani.
Bolile cardiovasculare constituie un termen larg care include multe afecţiuni:
 aritmiile,
 ateroscleroza,
 defecte cardiovasculare congenitale,
 insuficienţa cardiacă congestivă,
 boala cardiacă coronariană care poate cauza angina pectorală, infarct de miocard,
 hipertensiunea arterială,
 accidentul vascular cerebral,
 valvulopatiile.
După menopauză, şi în special după vârsta de 65 de ani riscul cardiovascular şi de
boală cardiacă coronariană al unei femei creşte, ceea ce sugerează efectul cardioprotector al
estrogenilor. Măsura în care deficitul estrogenic antrenează un risc crescut cardiovascular
însă, nu este foarte clară, în condiţiile în care mortalitatea femeilor prin boală cardiacă
coronariană creşte logaritmic de-a lungul vieţii femeii, fără modificări în jurul perioadei
menopauzale. Totuşi menopauza înaintea vârstei de 35 de ani, deci o deprivare estrogenică
precoce, s-a asociat cu o creştere de 2-3 ori a riscului de infarct miocardic. De asemenea, s-a
constatat asocierea între o instalare mai devreme a menopauzei şi un risc crescut de boală
cardiovasculară la femeile care nu au utilizat niciodată terapie hormonală de substituţie.
O importanţă deosebită o are, ca şi în cazul osteoporozei de postmenopauză, evaluarea
unei femei aflate în tranziţia menopauzală sau în postmenopauză pentru factorii de risc pentru
boala cardiovasculară, şi anume:
 fumatul,
 stilul sedentar de viaţă,
 dieta nesănătoasă,
 asocierea hipertensiunii arteriale (HTA)
 diabetul zaharat,
 profil lipidic modificat,
 excesul ponderal/ obezitatea,
 antecedentele heredocolaterale pozitive pentru debut precoce al bolii cardiovasculare,
 sindromul metabolic (obezitate centrală, trigliceride crescute, HDL-colesterol scăzut,
HTA, glicemie a jeune crescută),
 stresul,
 menopauza prematură, în special înaintea vârstei de 35 de ani, etc.
Această evaluare completă a factorilor de risc cardiovasculari, precum şi o expertiză
cardiologică atunci când contextul clinic o impune, sunt absolut necesare, mai ales în
condiţiile în care femeia respectivă este un potenţial candidat pentru terapia hormonală de
menopauză.

367
 Diabetul zaharat
Diabetul zaharat reprezintă o reală problemă de sănătate publică, la nivel mondial în
anul 2013 fiind 382 de milioane de pacienţi diabetici, şi alţi 316 milioane cu toleranţă alterată
la glucoză, care antrenează un grad ridicat de morbiditate, dar şi de mortalitate: 5,1 milioane
de decese doar în anul 2013, alături de un cost enorm al îngrijirilor de sănătate. Pe lângă
acestea, diabetul zaharat tip 2 rămâne încă nediagnosticat la o treime dintre femei. Toate
aceste cifre sunt estimate a creşte îngrijorător în anii care urmează.
Aproximativ 12,5% dintre femeile cu vârste între 50 şi 59 de ani au diabet zaharat de
tip 2, prevalenţa crescând la 17% la femeile peste 60 de ani. Din aceste considerente în
concordanţă cu recomandările Asociatiei Americane de Diabet, screeningul trebuie făcut la
orice femeie peste 45 de ani, la femeile cu IMC peste 25kg/ m2, sau la orice vârstă la femeile
cu unul sau mai mulţi factori de risc pentru diabet zaharat.
Cancerele reprezintă a doua cauză de mortalitate la femeie. Menopauza ca atare nu se
asociază cu un risc crescut de cancer, dar deoarece ratele de cancer cresc cu vârsta, femeile
în tranziţia menopauzală şi în postmenopauză trebuie evaluate pentru riscul de cancer de sân,
uter, ovare, plămân, colon, rect şi piele.

EVALUAREA PACIENTEI LA MENOPAUZĂ

Perioada tranziţiei menopauzale, precum şi a postmenopauzei reprezintă momente

cruciale în viaţa unei femei, care necesită o evaluare amănunţită, cu o verificare a factorilor
de risc pentru potenţialele boli asociate pe termen lung menopauzei, dar şi pentru posibilele
candidate la terapia hormonală de menopauză.
Evaluarea obligatorie înaintea iniţierii terapiei hormonale de menopauză constă în:
 un istoric cuprinzător care să evalueze simptomele, caracteristicile menstrelor,
antecedentele personale sau familiale de: fracturi osteoporotice, tromboză venoasă,
boli cardiovasculare, cancerde sân sau alte cancere estrogen-dependente,
 examen fizic complet,
 examen ginecologic,
 mamografie,
 screening de laborator pentru sindromul metabolic.
Evaluări complementare care se recomandă în cazuri selecţionate sunt reprezentate de:
 examen PAP,
 ecografie cu sondă endovaginală,
 biopsie endometrială,
 DXA.

TRATAMENTUL HORMONAL AL MENOPAUZEI

Calitatea vieţii femeii la menopauză poate fi negativ influenţată de: simptomele

vasomotorii (valurile de căldură, transpiraţiile nocturne), tulburările de dispoziţie, uscăciunea
vaginală şi dispareunia, disfuncţii sexuale asociate, modificarea compoziţiei corporale, riscul
de boală cardiovasculară, osteoporoză sau cancer.
O întrebare legitimă este dacă menopauza trebuie tratată. În acest sens există un lung
istoric al terapiei de substituţie hormonală (TSH), în prezent denumirea recomandată fiind de
terapie hormonală de menopauză (Fig. 2).

368
 China: extract de urină pentru a trata “debilitatea sexuala” si a mentine tineretea

Europa: extractele ovariene utilizate pentru femeile ”isterice”

Germania: estrogenii descoperiti in urina femeii gravide

EU/SUA: eficace pentru bufeuri si pierderea osoasa

900-1500 1890 1928 1935 - 41 1943 60’s 70’s 80’s 90’s 2002 - 04

S-au dezvoltat estrogenii conjugati

Menopauza– o boală ce poate fi prevenită

HERS, WHI, MW au
Estrogenii cauzează cancer de endometru dus la reevaluarea
Endometrul este protejat de progestative THS si trecerea la
doze scăzute
20-30% din femei utilizau THS in SUA si Europa

Fig. 2 Istoricul terapiei hormonale la menopauză

Administrarea terapiei hormonale la menopauză a fost radical modificată şi substanţial
redusă după acele studii clinice controlate, randomizate care au dovedit că terapia de
substituţie hormonală nu este benefică în prevenţia secundară a bolilor cardiovasculare
(Studiul HERS - the Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study), şi mai mult chiar
poate creşte riscul bolilor cardiovasculare şi al cancerului de sân (Studiile WHI - Women’s
Health Initiative, cu cele două ramuri: estrogeni echini conjugaţi cu medroxiprogesteron
acetat la femeile cu uter şi ramura doar cu estrogeni echini conjugaţi la femeile
histerectomizate, precum şi MWS - Million Women Study)

Tabel 2. Rezultatele studiului WHI - Women’s Health Initiative (JAMA 2002)

Hazard Relativ (95% Interval de confidenţă)

Eveniment clinic WHI (E+P) WHI (E)

Even. coronariene cardiace 1,29 (1,02-1,63) 0,91 (0,75-1,12)

Accident vascular cerebral 1,41 (1,07-1,85) 1,39 (1,10-1,77)
Trombembolism pulmonar 2,13 (1,39-3,25) 1,34 (0,87-2,06)
Cancer de sân 1,26 (1,00-1,59) 0,77 (0,59-1,01)
Cancer de colon 0,63 (0,43-0,92) 1,08 (0,75-1,55)
Fractura de şold 0,66 (0,45-0,98) 0,61 (0,41-0,91)
Deces 0,98 (0,82-1,18) 1,04 (0,88-1,22)
Index global 1,15 (1,03-1,28) 1,01 (0,91-1,12)

Există însă şi multe critici care se pot aduce studiului WHI, şi anume:
 Vârsta populaţiei de femei înrolate: vârsta medie a fost de 63,3 ani şi doar 10% dintre
paticipante au fost între 50 şi 54 ani şi doar 16% au avut mai puţin de 5 ani de la
debutul menopauzei,
 36% dintre paciente au fost hipertensive,
 49% au fost fumătoare curente sau în antecedente,

369
  34% au avut IMC > 30kg/ m².
Din aceste considerente două concluzii sunt clare:
 Rezultatele nu pot fi generalizate la femeie în menopauza precoce!
 Îndepărtează profilul bolnavelor de cel din studiile observaţionale, în care
estrogenii s-au dovedit benefici, fără a creşte riscul cardiovascular!

În prezent următoarele recomandări sunt valabile:

 Decizia clinică de iniţiere a terapiei, ca şi doza şi regimul de terapie hormonală
trebuie individualizate fiecărei paciente, în funcţie de simptomele şi necesitatea
prevenţiei, antecedentele ei personale şi heredocolaterale, rezultatele investigaţiilor
relevante, şi nu în ultimul rând în funcţie de preferinţele şi aşteptările fiecărei femei;
 Managementul modului de viaţă: exerciţiul fizic, aportul alimentar adecvat, încetarea
fumatului şi a consumului intens de alcool reprezintă primul pas în abordarea femeii
la menopauză.
Atât US Food and Drug Administration (FDA), cât şi European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products (EMEA), precum şi principalele Societăţi Profesionale din
domeniu (NAMS – North American Society of Menopause, IMS – International Society of
Menopause, EMAS – European Society for Menopause and Andropause) recomandă
utilizarea celei mai mici doze care controlează simptomele, administrate pentru cea mai
scurtă perioadă de timp.
Un element important îl constituie momentul iniţierii terapiei hormonale la
menopauză: se recomandă începerea terapiei în perimenopauză şi precoce în postmenopauză,
pentru ameliorarea simptomelor, în aşa-numita “fereastră de oportunitate”, când: endoteliul
vascular este încă intact, iar estrogenii sunt cardioprotectivi, şi THS este benefică şi pentru
unele domenii cognitive.
Al doilea aspect se referă la calea şi regimurile de administrare ale terapiei
hormonale la menopauză.
Calea de administrare este determinată de acceptabilitatea pacientei şi experienţa
anterioară şi poate fi:
 Orală, care presupune un prim pasaj enterohepatic, ce poate antrena sinteză crescută a
trigliceridelor şi de anumite proteine (CBG, SHBG, angiotensinogen)
 Transdermală, preferată la femei cu HTA, hipertrigliceridemie, risc crescut pentru
colelitiază
 Vaginală.
Regimul de administrare presupune doar estrogeni la femeile histerectomizate, dar
asocierea de progestative la estrogeni femeilor care au uter intact, şi poate fi:
 Combinat ciclic (secvenţial): progestative pentru 10-14 zile în fiecare lună, şi femeile
au menstre lunare
 Combinat continuu: cu doza mică de progestative administrat zilnic
 Terapie “Long cycle”: în care se administrează progestative pentru 14 zile la 3 luni.

Indicaţiile actuale ale terapiei hormonale la menopauză sunt:

 Tratamentul simptomelor vasomotorii moderate şi severe, care rămâne indicaţia
primară a terapiei hormonale la menopauză şi cea mai eficace metodă de control al
acestora;
 Tratamentul simptomelor urogenitale (uscăciune vaginală, dispareunie, vaginită
atrofică). Dacă terapia hormonală este administrată doar pentru aceasta indicaţie, în
general se recomandă terapia locală.
370
  Prevenţia osteoporozei de postmenopauză la femei sub vârsta de 60 de ani şi care au
mai puţin de 10 ani de la instalarea menopauzei.

În efectuarea acestor recomandări trebuie să se ţină seama obligatoriu de

contraindicaţiile terapiei hormonale de substituţie (FDA, 2006):
 Cancer de sân diagnosticat, suspectat sau prezent în istoricul pacientei,
 Alte cancere estrogen dependente cunoscute sau suspectate,
 Sângerare genitală nediagnosticată,
 Hiperplazie endometrială netratată,
 Antecedente recente sau îndepărtate de tromboză venoasă sau accidente trombo-
embolice (tromboză venoasă profundă, trombembolism pulmonar - TEP),
 Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (angină, IM),
 HTA netratată,
 Boala hepatică activă,
 Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă din terapia hormonală sau la
excipienţi.
 Porphyria cutanea tarda.

Terapia hormonală la menopauză şi riscul cardiovascular

 Studiile epidemiologice şi observaţionale sugerează că TSH este cardioprotectivă,
 Studiile clinice randomizate ulterioare care nu au demonstrat cardioprotecţia au
înrolat femei cu mai mult de 10 ani postmenopauză, cu mulţi factori de risc
cardiovasculari şi au utilizat o singură formă de terapie hormonală, combinată
(estrogeni echini conjugaţi şi medroxiprogesteron acetat),
 Terapia hormonală la menopauză nu trebuie iniţiată pentru prevenţie secundară
cardiovasculară la femei vârstnice, care sunt de mai mult de 10 ani în menopauză,
datorită riscului de boli coronariene în special în primii 2 ani de utilizare,
 Ramura estrogenică a studiului WHI nu indică efect negativ asupra riscului
cardiovascular,
 Analizele secundare ale studiului WHI au demonstrat că discrepanţele între studiile
observaţionale şi cele clinice controlate, sunt legate de timing-ul iniţierii terapiei în
relaţie cu vârsta şi distanţa faţă de instalarea menopauzei!

Terapia hormonală şi riscul de cancer de sân

 Terapia hormonală creşte densitatea mamară evaluată pe mamografie: regimul
combinat continuu cu 46-50%, tratamentul ciclic şi estrogenii ca monoterapie cu
10-25%, iar administrarea transdermală şi tibolonul cu 2-6%,
 Riscul de cancer de sân creşte cu durata folosirii terapiei,
 La terapia estro-progesteronică riscul creşte cu utilizarea terapiei peste 3-5 ani,
 Riscul dispare la 5 ani de la oprirea terapiei şi este mic la cei cu cu o durată de
tratament sub 5 ani,
 Nivelul de risc pentru cancerul de sân asociat terapiei hormonale de menopauză este
similar cu cel datorat altor factori de risc, cum ar fi: obezitatea de postmenopauză,
menopauza târzie, abuzul de alcool, etc.
 Deci gradul de asociere între cancerul de sân şi terapia hormonală de menopauză
rămâne o problemă complexă şi controversată.

371
 Terapia hormonală şi riscul tromboembolic
 Analizele secundare ale studiului WHI au arătat că la femei între 50 şi 59 de ani
terapia hormonală nu a avut efecte semnificative pe riscul de AVC: RR de 1,13.
 Riscul maxim de eveniment tromboembolic este imediat după iniţiere (1-2 ani), cu
scăderea riscului în timp.

Concluzii
 Iniţierea terapiei hormonale la femeile aflate în menopauză simptomatică trebuie
bazată pe individualizarea evaluării în ceea ce priveste beneficiile şi riscurile, iar
momentului iniţierii trebuie să respecte “fereastra de oportunitate”,
 Folosirea terapiei hormonale pentru 5 ani sau mai puţin (pe timp scurt) şi în doze
reduse, nu pare a fi asociată cu riscuri semnificative.
 Nu se recomandă iniţierea terapiei hormonale la femeile vârstnice, cu mai mult de 10
ani postmenopauză pentru a trata patologia asociată, precum bolile cardiovasculare şi
demenţa, ca prevenţie secundară.
Menopauza nu trebuie privită ca un sfârşit, ci ca o fereastră deschisă spre viitor, ca un
moment ideal în viaţa unei femei pentru a începe un program de promovare a sănătăţii care îi
va aduce beneficii pentru tot restul vieţii.

372
Bibliografie:

1. Menopause Practice, A Clinician's Guide, 4th Edition, 2010, The North American
Menopause Society, ISBN 978-0-9701251-9-4.
2. Soules MR, Sherman S, Parrot E et al. Executive summary: stages of reproductive
aging workshop (STRAW). Fertil Steril. 2001; 76:874.
3. Phoehlman ET. Menopause, energy expenditure, and body composition. Acta Obstet
Gynecol Scand. 2002 Jul; 81(7):603-11.
4. Shifren JL, Gass MLS. The North American Menopause Society Recommendations
for Clinical Care of Midlife Women. Menopause. 2014; 21(10):1-25.
5. Poiană C. Project guidelines for postmenopausal hormonal replacement therapy. Acta
Endocrinologica. October – December 2007; 3(4): 505-518.
6. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of
estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the
Women’s health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321-333.
7. MacLennan AH, Taylor AW, Wilson DH. Hormone therapy use after the Women’s
Health Initiative. Climacteric. 2004; 7:138-142.
8. Stuenkel CA, Gass MLS, Manson JE, Lobo RA, Pal L, Rebar RW, Hall JE. A decade
after the Women's Health Initiative – the experts do agree. Menopause. 2012; 19(8).
doi: 10.1097/gme.0b013e3182622612.
9. Position Statement: The 2012 Hormone Therapy Position Statement of the North
American Menopause Society. Menopause. 2012; 19(3):257-271.
10. Villiers TJ, Pines A, Panay N, Gambacciani M, Archer DF, Baber RJ, Davis SR,
Gompel A, Henderson VW, Langer R, Lobo RA, Plu-Bureau G, Sturdee DW. On
behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International
Menopause Society Recommendations on menopausal hormone therapy and
preventive strategies for midlife health. www.imsociety.org.
11. De Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD, Rees M. Global
Consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2013 April;
16(2):203–4. doi: 10.3109/13697137.2013.771520.
12. Antoine C, Ameye L, Paesman M, Rozenberg S. Systematc review about breast
cancer incidence in relation to hormone replacemenr therapy use. Climacteric Apr.
2014; 17(2): 133-136.

373
 SINDROAMELE DE NEOPLAZIE ENDOCRINĂ MULTIPLĂ
Diana Loreta Păun

Sindromul de neoplazie endocrină multiplă (MEN – multiple endocrine neoplasia)

reprezintă o entitate patologică caracterizată prin neoplazia a mai mult de un organ endocrin.
Sindromul a fost descris pentru prima oară de Erdheim în 1903 prin asocierea unei
hiperplazii paratiroidiene cu o tumoră pituitară dar natura sa ereditară a fost recunoscută doar
câteva decade mai târziu (1).
Clasic sindroamele MEN se clasifică în MEN 1 şi MEN 2 dar recent a fost descris şi
MEN 4.
Sindromul MEN 1 asociază hiperplazie sau adenomatoză/ neoplazie a paratiroidelor,
insulelor pancreatice şi adenohipofizei.
Trăsătura clinică specifică o constituie variabilitatea de prezentare; astfel, pot fi
implicate una, două sau toate cele trei glande, la nivelul fiecăreia pot coexista diferite procese
histologice iar modelele hormonale secretorii pot fi variate. Afecţiune rară dar cu potenţial
letal, MEN 1 are transmitere autozomal dominantă şi penetranţă înaltă iar diagnosticul se
stabileşte de multe ori tardiv.
Diagnosticul de MEN 1 se bazează pe:
 prezenţa tumorilor în două sau mai multe din glandele principal implicate -
paratiroida, pancreasul endocrin sau adenohipofiza
 prezența unei singure tumori din spectrul MEN1 la rudele de gradul 1 ale
pacientilor diagnosticaţi deja cu MEN1
 pe detectarea unei mutaţii germinale caracteristice de MEN1 la un individ
asimptomatic.
Afectarea glandelor paratiroide în MEN 1 implică de obicei toate glandele,
manifestându-se ca hiperplazie paratiroidiană, spre deosebire de forma sporadică de
hiperparatiroidism datorată de cele mai multe ori unui adenom paratiroidian. Astăzi,
majoritatea cazurilor de hiperparatiroidism asociate MEN 1 sunt asimptomatice, fiind
detectate frecvent prin investigaţii biochimice de rutină (2).
Atitudinea terapeutică de elecţie este paratiroidectomia totală cu autotransplant sau
rezecţia subtotală a trei pătrimi din ţesutul paratiroidian (3). Asociat, se recomandă
timectomia, din două motive: în primul rând se descriu frecvent glande paratiroide
supranumerare în timus, iar în al doilea rând, la pacienţii cu MEN 1, în special bărbaţi, s-a
descris un risc crescut de carcinoid timic, care nu beneficiază de tratament eficient şi are
prognostic prost.
În contrast cu hiperplazia paratiroidiană, tumorile pancreatice reprezintă cauza
majoră de morbiditate şi mortalitate în MEN 1. Prezentarea clinică a tumorilor endocrine
pancreatice este dependentă de tipul de polipeptide secretate, leziunile nonfuncţionale fiind
frecvent detectate prin screening-ul imagistic de rutină. Gastrinoamele pancreatice şi
duodenale induc ulcere peptice (sindromul Zollinger-Ellison) iar insulinoamele determină
hipoglicemie. Tumori endocrine mai puţin frecvente asociate MEN 1 pot secreta glucagon
(glucagonoame), somatostatină (somatostatinoame) sau polipeptid intestinal vasoactiv (VIP-
oame).
Rezecţia chirurgicală este în general recomandată pentru toate tipurile de tumori
enteropancreatice simptomatice (gastrinom, insulinom, glucagonom) sau a căror diametru
este mai mare de 3 cm (4). Rezecţia acestor tumori este curativă, recurenţa fiind rar întâlnită.
Pentru localizarea tumorilor, tehnicile imagistice convenţionale pot fi îmbunătăţite cu ajutorul
scintigramei receptorilor pentru somatostatin sau a ultrasonografiei intraoperatorii.

374
 În majoritatea cazurilor, tumorile pituitare asociate MEN 1 secretă prolactină sau sunt
nonfuncţionale; au fost raportate însă şi tumori secretante de GH, ACTH şi chiar TSH. În
afara efectelor hipersecreţiei hormonale de tipul sindromului amenore-galactoree sau
gigantismului, leziunile pot fi suficient de importante pentru a produce sindrom de chiasmă
optică.
Tratamentul tumorilor pituitare asociate MEN 1 depinde de tipul şi severitatea lor și
toţi pacienţii trebuie supravegheaţi. Tumorile mici sau asimptomatice nu necesită tratament
specific. Pentru prolactinoame, tratamentul de elecţie este reprezentat de agoniştii de
dopamină. Pentru tumorile nefuncţionale sau pentru cele secretoare de GH sau ACTH se
indică tratamentul chirurgical sau radioterapic. În tumorile secretante de GH, analogii de
Somatostatin s-a dovedit a fi benefici (4).
În cadrul sindromului MEN 1 au fost descrise şi asocieri cu alte tipuri de tumori
endocrine de tipul adenoamelor sau carcinoamelor adrenale, a tumorilor carcinoide sau cu
tumori neendocrine cum sunt lipoamele, ependimoamele, angiomiolipoamele renale,
leiomioamele esofagiene şi angiofibroamele cutanate.

Sindromul MEN 2, în forma clasică, descrisă de către Sipple (5), asociază:

– carcinom medular tiroidian (bilateral şi multicentric) - 100% cazuri
– feocromocitom (uni- sau bilateral) – 50 % din cazuri
– hiperplazie sau adenomatoză paratiroidiană – 10-20% din cazuri.

Tabel 1. Variante de sindrom MEN 2 (adaptat după Wells S., 2015)

Sindrom Trăsături caracteristice
1. MEN 2A
MEN 2A clasic Carcinom medular tiroidian, feocromocitom, tumori
paratiroidiene
MEN 2A şi amiloidoză lichen cutanată MEN 2A şi leziuni cutanate pruriginoase localizate
pe toracele posterior (Fig. 1)

MEN 2A şi boala Hirschprung MEN 2A şi boala Hirschprung

Carcinom medular tiroidian familial Carcinom medular tiroidian

2. MEN 2B Carcinom medular tiroidian, feocromocitom,

ganglioneuromatoza gastrointestinală, habitus
marfanoid.

MEN 2 prezintă mai multe variante distincte (tabel 1), fiecare dintre ele fiind
rezultatul unei mutaţii diferite a genei RET. Dintre variantele clinice de MEN 2, MEN 2A
apare în 75% din cazuri iar cazurile de FMCT (familial medulary thyroid carcinoma), ca şi
cele de MEN 2A asociat cu amiloidoza lichen cutanată şi cu boala Hirschprung sunt mult mai
rare (6).
Carcinomul medular tiroidian (CMT) reprezintă prima manifestare neoplazică în
majoritatea familiilor cu MEN 2, fapt explicat prin înalta sa penetranţă. El reprezintă un
neoplasm multicentric al celulelor C parafoliculare tiroidiene secretoare de calcitonină. CMT
poate să apară ca o tumoră sporadică (80%), cu debut la peste 50 de ani sau ca variantă
genetică (20%), în asociere cu sindroamele de neoplazie endocrină multiplă şi/ sau
neuroectodermal. Forma genetică, importantă pentru implicaţiile ei familiale, apare la o
vârstă mai tânără, este bilaterală şi are prognostic mai bun (7).

375
 Cea mai precoce anomalie tiroidiană prezentă la indivizii cu MEN 2 este hiperplazia
celulelor C parafoliculare urmată de progresia către hiperplazie nodulară, CMT microscopic
şi apoi CMT franc (figura 1). Modificările sunt multicentrice cu apariţia frecventă a mai
multor tipuri de leziune histologică în unul sau ambii lobi tiroidieni (8).
Clinic, pacienţii cu CMT se pot prezenta cu noduli tiroidieni fermi, metastaze
ganglionare locoregionale sau la distanţă. Leziunile tiroidiene sunt situate în cele două treimi
superioare ale lobilor tiroidieni, zone în care este localizarea anatomică a celulelor
parafoliculare C. Pacienţii cu carcinom medular tiroidian pot prezenta clinic o serie întreagă
de semne şi simptome clinice generate de secreţia hormonală a tumorii. Principalul hormon
secretat este calcitonina, alături de care se mai produc o varietate de peptide şi substanţe
biologic active care induc sindroame paraneoplazice: serotonina (determinând clinic
sindromul carcinoid), ACTH (generând sindromul Cushing), prostaglandine, kinine şi VIP
(responsabile de episoadele de diaree apoasă), somatostatina, bombesina, antigenul
carcinoembrionic, histamina.
Tratamentul carcinomului medular tiroidian din MEN 2 este tiroidectomia totală. Sunt
necesare investigaţii pentru excluderea feocromocitomului şi hiperparatiroidismului iar
suspiciunea de feocromocitom trebuie îndepărtată înaintea intervenţiei chirurgicale pe tiroidă
(9, 10).
Feocromocitoame uni- sau bilaterale dezvoltă 50% din indivizii cu MEN 2 (11).
Trăsăturile clinice induse de atingerea adrenomedulară s-au modificat în ultimele decenii.
Dacă înaintea studiilor de screening genetic prospectiv pacienţii prezentau feocromocitoame
mari manifestate clinic prin: hipertensiune arterială cu valori crescute, cefalee, aritmii, moarte
subită prin accidente vasculare cerebrale sau cardiace, astăzi, screeningul de rutină permite
identificarea precoce a indivizilor afectaţi. Modificările iniţiale pot induce simptome
intermitente ca: cefalee, palpitaţii, nervozitate.
Există mai multe păreri privind atitudinea terapeutică în feocromocitom (12, 13):
 majoritatea chirurgilor îndepărtează doar adrenala cu tumora şi controlează
intraoperator cealaltă glandă (care se scoate doar dacă este nodulară sau mărită) -
avantajul este că nu se induce insuficienţa corticosuprarenală iatrogenă;
 deoarece 50% din adrenalele neafectate pot dezvolta în 10 ani feocromocitom, alţi
autori recomandă adrenalectomia bilaterală, într-un singur timp; avantajul este că
pacientul e supus unui singur risc chirurgical dar există dezavantajul insuficienţei
corticosuprarenale iatrogene.
Hiperparatiroidismul apare la 10-20% din pacienţii cu MEN 2A şi are trăsături
histologice şi clinice asemănătoare cu hiperparatiroidismul din sindromul MEN 1.
Sindromul MEN tip 4 este cel mai recent membru al familiei sindroamelor MEN.
Leziunile endocrine aparţin spectrului MEN 1, cele mai frecvente trăsături fenotipice fiind
adenoamele paratiroidiene şi hipofizare, diferenţa constând în faptul ca nu s-au evidenţiat
mutaţii ale genei MEN1.

Genetica sindroamelor MEN:

Gena MEN 1 a fost identificată în 1997 prin clonare poziţională, un proces prin care o
afectare genică este detectată pe baza localizării sale cromozomiale (figura nr. 1). Aceasta
codifică o proteină constituită din 610 aminoacizi, numită menină (15). Gena MEN 1 conţine
10 exoni extinşi pe o lungime de 7,2 kb iar transcriptul primar măsoară 2,8 kb. Primul exon
este necodificator şi conţine 111 nucleotide. Au fost descrise două forme alternative ale
transcriptului genei MEN 1.

376
 Fig. 1 – Localizarea genei MEN 1 la nivelul cromozomului 11

Menina interacţionează cu factorul de transcripţie Jun D şi reprimă transcripţia

activată de acesta.
Sindromul MEN 1 este rezultatul unor mutaţii inactivatoare a meninei, în anumite
zone fierbinţi. Până astăzi au fost raportate peste 300 de mutaţii atât somatice cât şi
germinative ale genei MEN 1. Mutaţiile MEN 1 sunt greu de căutat, cu excepţia situaţiei în
care într-o familie mutaţia este deja cunoscută.
MEN 2 reprezintă un caz aparte printre neoplaziile moştenite, care în general sunt
cauzate de inactivarea unor gene supresor tumorale, prin faptul că este datorat unei mutaţii
germinative activatoare a unei oncogene – RET (REarranged in Transfection).
Protooncogena RET este o genă ce codifică un receptor membranar tirozin-kinazic de
150–170 kd asemănător cu receptorul EGF şi a altor factori de creştere, care este necesar
creşterii şi maturării celulelor derivate din creasta neurală (4). Domeniul structural al genei
RET include domeniu extracelular cu o regiune bogată în cisteină, un domeniu
transmembranar hidrofob şi un domeniu carboxi-terminal tirozin-kinazic cu un situs catalitic
şi un situs de recunoaştere a substratului.
RET a fost localizată în regiunea centromerică a cromozomului 10 (figura 2) iar
ulterior au fost identificate mutaţii ale proto-oncogenei RET la pacienţii cu MEN 2A şi CMT
familial iar ulterior la pacienţii cu celelalte variante de MEN 2 (16).

Fig. 2 – Localizarea protooncogenei RET la nivelul cromozomului 10

Sindromul MEN 2 reprezintă primul exemplu în care o mutaţie în linia germinativă a

unei oncogene produce un sindrom tumoral moştenit.
MEN 2 rezultă dintr-o mutaţie punctiformă a genei RET care duce la înlocuirea unui
aminoacid cu altul în structura receptorului RET (4). Activarea genei determină fie:

377
 – homodimerizarea receptorului (mutaţii ale domeniului extracelular, care apar
în majoritatea cazurilor MEN 2A)
– activarea situsului catalitic al domeniului tirozinkinazic (mutaţii ale
domeniului intracelular care apar de obicei în MEN 2B).
Mutaţiile pot apare numai în anumiţi codoni vulnerabili care pot fi uşor de investigat.
Secvenţializarea ADN-ului pentru depistarea mutaţiilor genei RET este extrem de eficientă
pentru că majoritatea cazurilor index de MEN 2 prezintă mutaţii RET identificabile.
Tipul de mutaţie genetică a genei RET se corelează cu varianta clinică de sindrom
MEN 2, aceasta incluzând şi agresivitatea carcinomului medular tiroidian (17). Tiroidectomia
timpurie este acceptată ca o metodă precoce de prevenţie a carcinomului medular tiroidian.
De aceea, codonul RET mutant şi varianta de sindrom trebuie avute în vedere atunci când se
realizează managementul afectării tiroidiene, respectiv se decide vârsta de la care trebuie
efectuată tiroidectomia profilactică la purtătorii de mutaţie. Astfel, în 2001 a fost elaborat un
ghid de consens care recomanda timingul tiroidectomiei în funcţie de codonul afectat iar în
anul 2009 mutaţiile genei RET au fost clasificate în 4 categorii de risc.
Cea mai recentă clasificare a riscului în funcţie de tipul mutaţiei (2014) restrânge
clasele de risc la trei: moderat, crescut şi foarte crescut (Tabel 2) în funcţie de tipul codonului
afectat.

Tabel 2. Clasificarea riscului în funcţie de tipul mutaţiei (adaptat după Wells S., 2015)
2009 2014 RET
A MODERAT 790,
B 804, 609, 611,
618, 620
C CRESCUT 634, 883
D FOARTE CRESCUT 918

Analiza mutaţională a proto-oncogenei RET trebuie efectuată în toate familiile cu

sindrom MEN 2 pentru identificarea mutaţiilor specifice şi detectarea statusul de purtător al
defectului genetic (figura nr. 3). Prin tiroidectomia profilactică se realizează modificarea
istoriei naturale a bolii şi prevenţia reală a unui tip redutabil de cancer endocrin.

Fig. 3 – Analiza mutațională a genei RET la un pacient cu sindrom MEN 2

(mutație la nivelul codonului 634, exonul 11)

378
 Comparaţie între testele mutaţionale în MEN 1 şi MEN 2 (tabel 3):

Tabel 3. Comparaţie între testele genetice efectuate în MEN 1 şi MEN

Trăsături Gena MEN 1 Gena RET
Informează pacientul şi medicul Da Da
Ghidează intervenţia chirurgicală Nu Da
pentru prevenţia cancerului
Ghidează intervenţia chirurgicală Nu Da
pentru vindecarea cancerului
Recomandat la copii Posibil Da
Locusul cromozomial al genei 11q13 10 cen
Tipul mutaţiei cauzatoare Inactivatoare Activatoare
Corelaţie genotip/ fenotip Nu Da
Rezultate fals negative 10-20% 2-5%

Diferenţele principale între cele două sindroame constau din (4):

A, Urgenţa acestor teste, hotărâtoare pentru stabilirea unei intervenţii eficiente - decizia
privind o intervenţie majoră (în acest caz prevenţia sau vindecarea cancerului) poate fi
stabilită cu claritate prin testarea mutaţiilor genei RET dar aproape niciodată prin teste
genetice pentru gena MEN 1. Aceasta se datorează proprietăţilor biologice ale cancerului
medular tiroidian precum şi posibilităţii controlului evoluţiei acestuia prin intervenţia
chirurgicală.

B, Proprietăţile testelor mutaţionale.

MEN 2 este rezultatul unei mutaţii activatoare a genei RET; acestea pot apare numai
în anumiţi codoni vulnerabili care vor fi uşor de investigat. MEN 1 este rezultatul unor
mutaţii inactivatoare a meninei, în anumite zone fierbinţi. Mutaţiile MEN 1 sunt greu de
căutat, cu excepţia situaţiei în care într-o familie mutaţia este deja cunoscută.

Categorii de pacienţi cu indicaţie de investigaţii genetice:

Cunoscând rolul acestor genelor descrise în apariţia tumorilor familiale, o atenţie
deosebită trebuie acordată la trei grupuri de indivizi:
– membri, cunoscuţi afectaţi sau nu, ale unor familii cu sindrom MEN
– pacienţi cu tumori sporadice asociate acestor sindroame şi care nu au în
antecedentele familiale membri afectaţi
– indivizi cu mutaţii somatice în tumori sporadice analoage celor implicate în
aceste sindrome.

Sindromul MEN 4 este determinat de mutaţii germline în gena Cdkn1b/ CDKN1B.

Gena codifică p27Kip1, o genă supresor tumorală care se leagă şi inhibă complexul ciclină/
kinază ciclin-dependentă iar acesta stopează progresia ciclului celular. Pacienţii MEN 4
poartă mutaţii heterozigote ale diferitelor reziduuri ale p27Kip1. Deşi numărul de cazuri de
sindrom MEN 4 este scăzut, descoperirea sindromului demonstrează rolul genei CDKN1B ca
genă susceptibilă de a induce tumori neuroendocrine (18).

379
 Concluzii:
Sindroamele de neoplazie endocrină multiplă tip 1 şi 2 au aceeaşi denumire şi anumite
trăsături clinice comune. În ambele, efectuarea unor teste genetice ale mutaţiilor germinative
specifice stabilesc prezenţa statusului de purtător, informaţie utilă pentru pacient şi clinician.
În sindromul MEN 1 testarea genetică nu poate impune o decizie terapeutică cu
implicaţii curative în timp ce managementul terapeutic în MEN 2 poate fi stabilit pe baza
informaţiei genetice.
Testele genetice sunt mai uşor de efectuat şi au beneficii clinice mai importante în
MEN 2 decât în MEN 1 şi ca urmare sunt recomandate în special în acest tip de sindrom
MEN.

Bibliografie:

1. Erdheim J. Zur normalen und pathologischen Histologie der Glandula Thyroidea,

Parathyroidea und Hypophysis. Beitr Pathol Anat Allg Pathol. 1903.
2. Adami S, Marcocci C, Gatti D. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in
Europe. J Bone Miner Res. 2002; 17 Suppl 2: 18-23.
3. Mallette LE. Management of hyperparathyroidism in the multiple endocrine neoplasia
syndromes and other familial endocrinopathies. Endocrinology & Metabolism Clinics
of North America. 1994; 23(1): 19-36.
4. Dahia PLM, Eng C. Genetic disorders of endocrine neoplasia. In Frontiers of hormone
research, vol 28, 2001, ed. Grossman A., Karger.
5. Sipple JH. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland.
American Journal of Medicine. 1961.
6. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, Lee N, Machens A,
Moley JF, Pacini F, Raue F, Frank-Raue K, Robinson B, Rosenthal MS, Santoro M,
Schlumberger M, Shah M, Waguespack SG; American Thyroid Association Guidelines
Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015 Jun;25(6):567-610
7. Brandi ML, Gagel R, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx
B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJM, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F,
Ponder BAJ, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW,
Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA, Marx SJ. Guidelines for Diagnosis and Therapy of
MEN Type 1 and Type 2 (Consensus). J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(12): 5658-
71.
8. Dunn JT. When is a thyroid nodule a sporadic medullary carcinoma? Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism. 1994; 78(4): 824–5.
9. Calmettes C, Ponder BAJ, Fisher JA, Raue F. Early diagnosis of the multiple endocrine
neoplasia type 2 syndrome: consensus statement. European Community Concerted
Action: Medullary Thyroid Carcinoma. European Journal of Clinical Investigation.
1992; 22(11): 755-60.
10. Marzano LA, Porcelli A, Biondi B, Lupoli G, Delrio P, Lombardi G, Zarrilli L. Surgical
management and follow – up of medullary thyroid carcinoma. Journal of Surgical
Oncology. 1995; 59(3): 162–168.
11. Howe JR, Norton JA, Wells SA. Prevalence of pheochromocytoma and
hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A: results of long-term
follow–up. Surgery. 1993; 114(6): 1070.
12. Kuriansky J, Shabtai M, Ayalon A. Laparoscopic adrenalectomy for
pheochromocytoma. Harefuah. 2001; 140 (3): 214-6.

380
13. Lairmore TC, Ball DW, Baylin SB, Wells SA. Management of pheochromocytomas in
patients with multiple endocrine neoplasia type 2. Annals of Surgery. 1993; 217(6):
595-601.
14. Bravo E, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocrine
Reviews. 2004; 24(4): 539-53.
15. Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P et al. Positional cloning of the gene of
multiple endocrine neoplasia type 1. Science. 1997; 276: 404-7.
16. Takahashi M, Asai N, Iwashita T, Murakami H, Ito S. Molecular mechanisms of
development of multiple endocrine neoplasia 2 by RET mutations. Journal of Internal
Medicine. 1998; 243 (6): 509-14.
17. Kloos RT, Eng C, Evans DB et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of
the American Thyroid Association. Thyroid. 2009; 19(6):565-612.
18. Georgitsi M. MEN-4 and other multiple endocrine neoplasias due to cyclin-dependent
kinase inhibitors (p27(Kip1) and p18(INK4C)) mutations. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2010 Jun; 24(3):425-37.

381
 SINDROAMELE POLIGLANDULARE AUTOIMUNE

Raluca Trifănescu

Definiție: endocrinopatii rare, reprezentate de coexistența a minim două afecțiuni

endocrine mediate autoimun.

Clasificare:

Tabel 1. Clasificarea sindroamelor poliglandulare autoimune

Sd. Vârstă de Componente F:B Prevalență
Poliglandular debut
autoimun
Tip I Copilărie candidoză muco-cutanată 4:3 1:600-9000
cronică 1:25000
hipoparatiroidism
boală Addison
Tip II Decada 2-6 Insuficiență adrenală 3:1 1:20000
Boală tiroidiană autoimună
DZ tip 1
Vitiligo
Gastrită croincă atrofică
Anemie pernicioasă
Hipogonadism hipergonadotrop
Hepatită cronică autoimună
Alopecie
Hipofizită
Miastenia gravis
Artrită reumatoidă
Sd. Sjogren
Purpură trombocitopenică
Tip III Hipotiroidism primar autoimun
Anemie pernicioasă
DZ tip 1
Vitiligo
Alopecie
Lipsa insuficienței adrenale
Tip IV Insuficiență adrenală
Lipsa hipotiroidismului
primar autoimun

Sindromul poliglandular autoimun de tip I (poliendocrinopatie autoimună juvenilă,

candidoză, distrofie epidermală APECED)

Componente: candidoză muco-cutanată cronică, distrofie ectodermală, urmată de

multiple deficite endocrine autoimune (hipoparatiroidism dobândit, boala Addison).
În cele mai multe cazuri candidoza precede apariția hipoparatiroidismului. Pentru
diagnostic este necesară coexistența a minim două afecțiuni. Poate apărea sporadic sau în
familii.

382
 Tabel 2. Afecțiuni din componența sindromului poliglandular de tip I
Sd. Componente Frecvență (%)
Poliglandular
autoimun
Tip I Candidoză muco-cutanată cronică 70-80
Hipoparatiroidism dobândit 80-85
Insuficiență adrenală primară (boala Addison) 60-70
DZ tip 1 20
Hipogonadism primar 60% la femei,
14% la bărbați
Tiroidită cronică autoimună 5-10
Hipopituitarism, diabet insipid Foarte rar
Vitiligo
Gastrită cronică atrofică
Anemie pernicioasă
Hepatită cronică autoimună
Boală celiacă
Alopecia areata
Distrofia smalțului dentar și a unghiilor
Sd. Sjogren
Lupus eritematos sistemic
Artrita reumatoidă
Miastenia gravis

Vârsta de debut: în perioada de sugar sau în copilărie, la 3-5 ani. Apare în special în
familiile cu grad înalt de consangvinitate (evrei iranieni, finlandezi, populația din Sardinia).
Etiopatogenie: boală monogenică cu transmitere autozomal recesivă.
Au fost descrise mutații ale genei AIRE (autoimmune regulator), de pe brațul lung al
cromozomului 21 (21q22.3), exprimată în țesuturi cu rol în maturarea sistemului imun (timus
– celulele epiteliale prezentatoare de antigen, ganglioni limfatici, monocite, pancreas, cortex
adrenal, ficat fetal).
Mutațiile genei AIRE proteine alterate defecte în imunitatea mediată de limfocitele T,
pierderea toleranței imune centrale distrucția autoimună a organelor țintă fază subclinică faza
clinic manifestă.
Nu există legatură cu sistemul HLA.
Hipoparatiroidismul și candidoza muco-cutanată sunt de regulă primele
manifestări în copilărie sau în adolescență.
Candidoza afectează mucoasa bucală și/ sau patul unghial, pielea și mai rar esofagul,
vaginul sau tractul gastrointestinal; este cronică sau recurentă și este rezistentă la terapia
clasică; rar s-a descris asocierea carcinomului mucoasei orale cu celule scuamoase la pacienții
cu candidoză în cadrul sindromului poliglandular de tip I.
Hipoparatiroidismul apare la prezentare la 30% din pacienți; este mai frecvent la
femei decât la bărbați; hipocalcemia și hipomagneziemia pot determina convulsii; se asociază
cu anticorpi antiparatiroidieni direcționați împotriva senzorului de calciu (CaSR), un membru
al superfamiliei receptorilor cuplati cu proteinele G, care are 7 domenii transmembranare și
este implicat în reglarea secreției de PTH și reabsorbția tubulară a calciului la nivel renal.
Acești autoanticorpi antiparatiroidieni au efect citotoxic mediat de calea complementului; ei
inhibă CaSR cu scăderea sintezei și secreției de PTH.

383
 Specifică pentru hipoparatiroidism este și prezența autoanticorpilor anti NALP5
(NACHT leucine-rich-repeat protein 5); gena NALP5 este exprimată atât în paratiroide cât și
în ovar.
Insuficiența adrenală apare mai tardiv, la 10-15 ani. Doar 5% din pacienți au
insuficiență adrenală la debut. Apar anticorpi anti 21 hidroxilază (92%), anti 17 α hidroxilază
(55%) și anticorpi anti P450scc (side-chain cleavage enzyme, 45%). Prezența anticorpilor
anti 21 hidroxilază la copii este înalt predictivă pentru dezvoltarea insuficienței adrenale în
viitor.
Suprarenalele sunt mici, atrofice, cu capsula îngroșată. Celulele corticale sunt distruse
și înconjurate de infiltrat limfocitar și o stromă fibroasă. Medulara nu este afectată.
Hipogonadismul feminin apare la circa 60% din paciente, în timp ce hipogonadismul
masculin este mult mai rar (14%).
Diabetul zaharat de tip I este mai rar întâlnit comparativ cu sindromul poliglandular
autoimun de tip II, dar apare mai precoce, la vârste sub 21 ani.
Tiroidita cronică autoimună este mai rar întâlnită comparativ cu sindromul
poliglandular autoimun de tip II.
Hepatita cronică autoimună și vitiligo apar la un procent important de pacienți și se
asociază cu AADC (autoanticorpi anti aromatic -L- amino acid decarboxylase)
Pacienții cu vitiligo pot avea anticorpi antitirozinază, pacienții cu disfuncții
gastrointestinale au autoanticorpi antihidroxilaza triptofanului, iar pacienții cu anemie
pernicioasă prezintă autoanticorpi anti ATPaza Na+-K+ și antifactor intrinsec.

SINDROMUL POLIGLANDULAR AUTOIMUN DE TIP II

Componente: insuficienţă adrenală autoimună (boala Addison), boală tiroidiană

autoimună şi/ sau diabet zaharat tip 1 autoimun. Afecţiunile pot apare în orice ordine, dar în
50% din cazuri insuficienţa adrenală este endocrinopatia iniţială.
Se poate asocia cu vitiligo, gastrită cronică atrofică (cu sau fără anemie pernicioasă),
hepatită cronică autoimună, alopecie (1-4% din cazuri), hipofizită limfocitară, miastenie
gravis, artrita reumatoidă, sindrom Sjögren, purpură trombocitopenică, hipertensiune
pulmonară, sindrom antifosfolipidic primar.
Sindrom Schmidt: boală Addison și hipotiroidism primar autoimun.
Sindrom Carpenter: boală Addison și hipotiroidism primar autoimun și/ sau diabet
zaharat tip 1.
Pentru diagnostic este necesară coexistența a minim două afecțiuni endocrine mediate
autoimun.
Vârsta de debut: de obicei la adult, între 20-60 ani, cu un vârf de incidență la 30-40
ani; femeile sunt afectate mai frecvent decât bărbaţii (3:1).
Epidemiologie:
Prevalenţa: 1,4-2 la 100.000
Insuficienţa adrenală autoimună reprezintă 44-94% din cauzele de insuficienţă
adrenală primară. 25% din pacienţii cu afecţiuni autoimune dezvoltă şi altă afecţiune
autoimună de-a lungul vieţii.
Etiopatogenie: transmitere poligenică.
Circa 50% din pacienţii cu PAI II au rude cu afecţiuni autoimune. Haplotipurile HLA
clasa II DR3 şi DR4 - cromozomul 6 - sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu PAI II.
În etiopatogenia sindromului poliglandular autoimun de tip II sunt incriminate și gena
antigenului limfocitelor T citotoxice (CTLA – cytotoxic T lymphocyte antigen gene) de pe
cromozomul 2, gena proteinei tirozin-fosfatazei non receptor de pe cromozomul 1.
PAI II este asociat și cu alelele HLA-A1, B8, DQA1*0501, DQB1*0201.

384
 Tabel 3. Afecțiuni din componența sindromului poliglandular de tip II
Sd. Componente Frecvență (%)
Poliglandular
autoimun
Tip II Insuficiență adrenală primară (boala Addison) 70-100
Hipotiroidism primar 60-70
DZ tip 1 > 50
Hipogonadism primar 4-10
Hipofizită autoimună cu hipopituitarism
Diabet insipid Rar
Vitiligo
Miastenia gravis
Alopecia areata
Anemie pernicioasă
Purpură trombocitopenică autoimună

Clinica:
Insuficienţa adrenală primară are simptome nespecifice: fatigabilitate, anorexie,
greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree/ constipaţie.
Semne clinice: scădere ponderală, hiperpigmentare cutanată (în special la nivelul
plicilor) şi a mucoaselor, hipotensiunea arterială (iniţial ortostatică).
Pacienții cu insuficiență adrenală primară în cadrul sindroamelor poliglandulare
autoimune sunt predominant femei (70%). Pacienții cu insuficiență adrenală autoimună
izolată sunt predominant de sex masculin (71%) în decada a 2-a de viață, egali ca distribuție
pe sexe în decada a 3-a și ulterior predominant de sex feminin (81%).
Paraclinic: hiponatremia şi hipoglicemia apar mai târziu.
Diagnosticul hormonal al insuficienţei adrenale primare are la bază cele 4 stadii ale
apariției insuficienței adrenale:
1) creșterea activității reninei plasmatice cu valori normale sau scăzute ale aldosteronului
(zona glomerulară este prima afectată);
2) afectarea zonei fasciculate – alterarea răspunsului cortizolului seric la stimularea cu ACTH
sintetic (Cosintropin) 250 g administrat intramuscular sau intravenos, cu determinarea
cortizolului seric la 30 şi 60 minute;
3) creșterea ACTH-ului seric ora 8 cu valori normale ale cortizolului;
4) scăderea valorilor cortizolului seric ora 8 sub 3 g/ dl (80 nmol/ L) este diagnostică pentru
insuficiență adrenală manifestă.
Un cortizol seric ora 8 peste 8 g/ dl (221 nmol/ L) în condiţii bazale infirmă
insuficienţa adrenală. În condiţii de stres o valoare a cortizolului peste 30 g/ dl infirmă
insuficienţa adrenală.
- autoanticorpi circulanți antiadrenală (autoanticorpi anti 21 hidroxilază-CYP21A2,
anti 17 α hidroxilază, autoAc anti P450scc - enzima de clivare a lanțurilor laterale - SCC side
chain cleavage). Pacienţii cu autoanticorpi antiadrenali pozitivi au un risc de 25-50% de a
dezvolta insuficiență adrenală în următorii 5-10 ani. Unii anticorpi blochează legarea ACTH
de receptorii săi.
Tiroidita cronică autoimună (Hashimoto) este caracterizată de prezența anticorpilor
antitiroglobulină, antitiroperoxidază și a anticorpilor antireceptor pentru TSH de tip blocant.
Hipofizita autoimună (hipofizita limfocitară) cu hipopituitarism - sunt afectate
predominant secreția de ACTH, mai rar de TSH și GH. Se asociază cu alte boli autoimune
(tiroidita, adrenalita, hipoparatiroidismul autoimun, gastrita atrofică), dar poate apărea și

385
izolat la sfârșitul celei de-a doua jumătăți a sarcinii și în primele 6 luni postpartum. Anticorpii
antihipofizari sunt prezenți doar la o minoritate de pacienți. Diagnosticul se suspicinează
clinic, dar poate fi confirmat doar histologic.
Pacienții cu vitiligo pot avea anticorpi antitirozinază sau împotriva unei proteine
specifice melanocitelor Pmel 17. La pacienții cu vitiligo care asociază și o boală autoimună
(DZ tip 1, boala Addison, tiroidită cronică autoimună) au fost descrise anomalii ale genei
NALP1 (NACHT leucine-rich-repeat protein 1), o genă implicată în reglarea imună.
Insuficienţa ovariană apare la 10% din cazuri și este mai frecventă decât insuficiența
testiculară. Distrucția ovariană autoimună se asociază cu prezența autoanticorpilor
antiovarieni și poate determina insuficiență ovariană prematură. 20% din pacientele cu
insuficiență ovariană prematură asociază și alte boli autoimune, cel mai frecvent boală
tiroidiană autoimună și insuficiență adrenală (10-20% din pacientele cu insuficiență adrenală
dezvoltă și insuficiență ovariană prematură și respectiv 2-10% din pacientele cu insuficiență
ovariană prematură dezvoltă insuficiență adrenală). Pacientele cu insuficiență ovariană
prematură idiopatică trebuie screenate pentru sindroame poliglandulare autoimune, mai ales
pentru disfuncție tiroidiană și insuficiență adrenală (test de stimulare la ACTH, dozare
autoanticorpi antiadrenali sau anti 21 hidroxilază).
Screening:
2,4% din pacienții cu o afectare endocrină autoimună dezvoltă PAI de tip II în timpul
urmăririi.
Screeningul familial se face la 1-2 ani până la vârsta de 40 ani în sd. PAI de tip I și
până la vârsta de 50 ani în PAI de tip II. Ulterior, screeningul se face la fiecare 3 ani, până la
75 ani.
- Cortizol seric ora 8 bazal ± test de stimulare cu ACTH sintetic
- glicemie
- Na+, K+, Cl- seric, calciu total, fosfor, hemogramă, frotiu
- TSH, FT4 (obligatoriu la rudele de gradul I ale pacienţilor cu DZ tip I)
- FSH, LH și adițional estradiol la femei și testosteron la bărbaţi
Dacă apar 2 endocrinopatii, atunci se dozează autoanticorpii specifici:
• Anticorpi anticelulă insulară, antiGAD
• ATPO, anticorpi antitiroglobulină, anticorpi anti receptor TSH (TRAb)
• Anticorpi anti enzimele citocromului P450
• Anticorpi antifactor intrinsec
• Anticorpi antiendomisium, anticorpi transglutaminază
Totuși, screeningul prin dozarea autoanticorpilor specifici are valoare prognostică
discutabilă.

Diagnostic diferenţial:
1. sd. di George (hipoparatiroidism datorat ageneziei paratiroidelor, candidoză muco-
cutanată);
2. sd. Kearns-Sayre (hipoparatiroidism, hipogonadism primar, diabet zaharat tip I,
panhipopituitarism);
3. sd. Wolfram (diabet insipid congenital și diabet zaharat);
4. sd. IPEX (imunodeficiență, poliendocrinopatie și enteropatie X linkate); debutul este în
primul an de viaţă cu diaree apoasă, dermatită eczematiformă și endocrinopatii (diabet zaharat
tip 1, etc.). Pot asocia anemie cu test Coombs pozitiv, trombocitopenie autoimună,
neutropenie autoimună, nefropatie tubulară. Mortalitatea băiețeilor este mare în primul an de
viaţă, puțini pacienți ajung în decada 2 sau 3 de viață. Etiopatogenia este reprezentată de
mutații ale genei FOXP3 (mutații de tip nonsens, frameshift, splicing sau punctiforme)
exprimată în țesutul limfoid (timus, splină, ganglioni limfatici), mai ales în limfocitele T

386
CD4+ CD25+ activate, cu scăderea producției de IFNγ de către LTH1 și productie excesivă de
interleukine IL4, IL5, IL10 și IL1 din LTH2;
5. Rubeola congenitală (DZ tip 1, hipotiroidism).

Tratament
Prezența insuficiențelor endocrine (adrenală, paratiroidiană, tiroidiană, etc.) necesită
tratament de substituție adecvat.
Hipotiroidismul poate masca insuficiența adrenală prin prelungirea timpului de
înjumătățire (T1/2) al cortizolului. Administrarea de hormoni tiroidieni la un pacient care
asociază insuficiență tiroidiană și adrenală poate precipita o criză adrenală. Ca urmare, toți
pacientii suspectați a avea PAI de tip II trebuie testați pentru insuficiență adrenală și în
prezența acesteia se începe tratamentul cu glucocorticoizi anterior terapiei cu levotiroxină.
Hipoglicemia sau scăderea necesarului de insulină la un pacient cu DZ tip 1 pot fi
primele manifestări ale unei insuficiențe adrenale, deci acești pacienti trebuie investigați
pentru insuficiență adrenală.
Tratamentul candidozei muco-cutanate cu ketoconazol (inhibitor al P450c) la un
pacient cu PAI poate induce insuficiență adrenală sau creșterea transaminazelor, făcând
diagnosticul hepatitei autoimune mai dificil.
Hipocalcemia în sd. PAI de tip II este mai frecvent datorată coexistenței bolii celiace
decât hipoparatiroidismului și acești pacienti trebuie investigați pentru boala celiacă.

Bibliografie:

1. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J of Endocrinology. 2009;

161:11-20.
2. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and
long term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(7):2983-2992.
3. Turner HE, Wass JAH. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. 2009; 254-
255.
4. Fauci, Braumwald K, Hauser L, Jameson L. Harrison’s Principles of Internal
Medicine, 17th Edition, Capitol 345, Disorders affecting multiple endocrine systems,
2263; Jimenez C, Gagel RF. 2363-2364.
5. Gardner DG, Shoback D. In Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th Edition,
Capitol 2, Endocrine Autoimmunity, Juan Carlos Jaume, 2011, 27-45, 212, 303, 444.
6. www.uptodate.com

387
 TUMORILE NEUROENDOCRINE
Simona Fica

Introducere
Tumorile neuroendocrine (TNE) sunt tumori derivate din celulele sistemului
neuroendocrin care au rolul de a sintetiza amine biogene şi hormoni peptidici, determinând
uneori sindroame clinice specifice. Aceste celule se pot gasi in toate organele.
Majoritatea TNE au o creştere lentă şi în general nu prezintă simptomatologie
specifică de la debut, ceea ce duce la întârzierea diagnosticului. Adesea TNE sunt descoperite
întâmplător, în medie la 5-7 ani de la debutul bolii. Mai mult de 50% din pacienti au
metastaze regionale sau la distanta in momentul diagnosticului, fapt ce a facut ca unele
societati sa schimbe denumirea din tumora neuroendocrina in neoplasm neuroendocrin.
Marea majoritate a TNE sunt sporadice, însă aproximativ 10% sunt non-sporadice,
asociate cu sindroame familiale (MEN, neurofibromatoză, von Hipple –Lindau).
Date epidemiologice
Incidenţa TNE variază între 2,5–5 cazuri la 100.000 de locuitori, fiind mult mai rare
decât adenocarcinoamele. Se estimează că aceste tumori reprezintă 0,46% din totalul
neoplaziilor. Datorită simptomatologiei fruste incidenţa reală este mult mai mare.
Dezvoltarea mijloacelor de explorare endoscopică şi imagistică a condus la o creştere a
incidenţei şi prevalenţei tumorilor neuroendocrine, diagnosticându-se astfel în multe cazuri
incidental (este notată o creştere a incidenţei de aproximativ 500% în ultimii 30 de ani).
Clasificare TNE
 Din punct de vedere embriologic, TNE pot fi clasificate în funcţie de originea
intestinului din care au provenit:
 TNE ale intestinului anterior (foregut) – localizări: bronhii, stomac, duoden I,
pancreas şi timus – sintetizează: 5 hidroxitriptofan, histamină, ACTH, CRH, gastrină.
 TNE ale intestinului mediu (midgut) – localizări: duoden II, intestin subţire, apendice,
colon ascendent – de regulă aceste tumori sintetizează serotonină (5-hidroxitriptamină)
şi determină sindromul carcinoid tipic.
 TNE ale intestinului posterior (hingut) – localizare: colon transvers, descendent şi rect
− nu sintetizează serotonină.

 Din punct de vedere al secreţiei de substanţe biologic active, TNE se împart în:
 Tumori funcţionale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame)
caracterizate printr-un nivel detectabil de hormoni, prezenţa simptomatologiei
specifice tipului de hormon secretat, creştere lentă şi morbiditate dată de creşterea
secreţiei hormonale.
 Tumori nefuncţionale care nu asociază simptomatologie evidentă atribuită
hipersecreţiei de substanţe biologic active. Analizele imunohistochimice au
demonstrat că acest tip de tumoră poate totuşi secreta o cantitate de hormoni peptidici
şi amine biogene, însă în cantitate insuficientă pentru a provoca simptome. De regulă
aceste tumori determină simptome prin efectul de masă tumorală.

 În funcţie de indicele de proliferare (Ki 67 apreciat prin imunohistochimie) şi

grading-ul tumoral (apreciat în urma examenului histopatologic) TNE se clasifică în:
1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 ≤ 2%)
2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%)
388
3. Carcinoame neuroendocrine, NEC – cu celule mici sau cu celule mari (Ki 67 > 20%)
4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine (MANEC)
5. Leziuni hiperplazice şi preneoplazice – leziuni tumor-like

Tabel 1. Grading-ul TNE

Grad Număr mitotic (10 HPF*) Indicele Ki-67 (%)
G1 <2 ≤2
G2 2–20 3–20
G3 > 20 > 20
2
* HPF-high power field = 2mm , cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare
densitate de mitoze

Ki 67: marker de proliferare celulară, indicator al gradului de malignitate (determinat

prin imunohistochimie). Util în determinarea ratei de creştere tumorală. Se exprimă sub
forma indexului de proliferare care semnifică procentul de celule pozitive pentru Ki 67 din
secţiunea tumorală. Un Ki 67 crescut are o valoare prognostică nefavorabilă.
Trebuie avut în vedere că TNE se pot asocia cu sindroame caracterizate printr-o
asociere la acelaşi bolnav de leziuni hiperplazice sau tumorale (maligne sau benigne) cu
punct de plecare endocrin şi non-endocrin (MEN-neoplazie endocrină multiplă). MEN 1
include tumori la nivelul paratiroidei, hipofizei, pancreasului endocrin, lipoame subcutanate,
angiofibroame faciale, iar MEN 2 se imparte in MEN 2A (carcinom medular tiroidian,
feocromocitom, hiperparatiroidism) şi MEN 2B (carcinom medular tiroidian, feocromocitom,
anomalii scheletale cu pectus escavatum si sindrom Marfan, ganglioneuromatoza digestivă şi
neurofibroame).

Diagnosticul TNE

1. Tabloul clinic şi caracteristicile TNE

Sindromul carcinoid este apanajul tumorilor numite funcţionale, acesta fiind întâlnit la
aproximativ 10% din pacienţi. Apare de obicei cand tumora a determinat deja metastaze! De
cele mai multe ori sindromul carcinoid este tipic pentru localizările ileale şi apendiculare, dar
rareori poate să apară şi în TNE de rect. Semnele şi simptomele care apar în sindromul
carcinoid sunt consecinţa sintezei crescute de amine biogene, hormoni peptici şi citokine.
- Manifestări cardiace: aritmii, cardiopatii (secundar fibrozei endocardice), hipotensiune (prin
vasodilataţia dată de secreţia de peptide vasoactive)
- Manifestări respiratorii: sindrom asthma-like sau wheezing (bronhospasm)
- Modificări cutanate: eritem facial brusc, exacerbat de emoţii şi consumul de alcool (flush),
hiperkeratoză, pigmentare, cianoză, telangiectazii.
- Tulburări gastrointestinale: diaree, dureri abdominale, caşexie.
- Simptome de pelagră (rar): diaree, dermatită şi demenţă
- Simptome date de efectul de masă al tumorii
Hormonii secretaţi de TNE includ:
- serotonina: produce diaree, flushing, bronhospasm şi leziuni cardiace
- gastrina: stimulează secreţia sucului gastric de către glandele gastrice
- tahikinina: stimulează vasodilataţia şi creşte debitul cardiac
- bradikinina: responsabilă de flushing; implicată în procesul inflamator
- ACTH: stimulează suprarenala, rezultând creşterea secreţiei de glucocorticoizi şi androgeni
TNE exprimă în cantitate mare pe suprafaţa celulelor receptori de somatostatină (în
proporţie de 80%). Somatostatina inhibă activitatea secretorie şi proliferativă a celulei. Au
389
fost descrise 5 tipuri de receptori de somatostatină SST1-5. SST2 este cel mai frecvent
exprimat la nivelul TNE, urmat de SST5, SST1 şi SST3. SST4 este foarte rar exprimat la
nivelul TNE. Prezenţa acestor receptori are implicaţii extrem de importante din punct de
vedere terapeutic (tratamentul cu analogi de somatostatină) şi diagnostic.

2. Biomarkerii în TNE:
Cromogranina A (CgA): cel mai fidel marker, indicând prezenţa unei TNE. De
asemenea, este utilă pentru urmărirea tratamentului, servind ca factor predictiv de evoluţie a
bolii la pacienţii cu TNE. Creşterea nivelului de CgA precede dovezile radiologice de
evoluţie tumorală. În plus, nivelul seric de CgA este scăzut la majoritatea pacienţilor cu TNE
aflaţi sub tratament cu analogi de somatostatină. Există o relaţie direct proporţională între
extinderea tumorii şi nivelul seric de CgA. Rezultate fals pozitive apar la pacienţii cu gastrită
atrofică tip A, insuficienţă renală, insuficienţă hepatică şi la cei care sunt sub tratament cu
inhibitori de pompă de protoni.
5-HIAA (acid 5 hidroxiindolacetic): principalul metabolit urinar al serotoninei.
Secreţia urinară crescută a fost observată la pacienţii cu TNE. Rezultate fals pozitive pot fi
date de consumul anumitor alimente bogate în serotonină (banane, avocado, prune, vinete,
roşii, ananas, kiwi) şi de diverse medicamente (paracetamol, salicilaţi, amfetamină, rezerpină).
Rezultate fals negative apar la pacienţii sub tratament cu heparină, izoniazidă, metildopa,
inhibitori de monoaminoxidază. Nivelul crescut al 5-HIIA are valoare prognostică. O valoare
foarte mare a 5-HIIA se poate asocia cu afectare cardiacă progresivă, secundară sindromului
carcinoid. Cu alte cuvinte, pacienţii cu TNE trebuie evaluaţi şi din punct de vedere cardiac
(consult clinic, EKG, ecocardiografie).
NSE (enolaza neuron specifică): este un marker ce se corelează cu stadiul clinic şi
cu gradul de extensie al bolii. Lipsa răspunsului la tratament se corelează de cele mai multe
ori cu un nivel al NSE persistent crescut. Având o valoare predictivă pozitivă de 92%, NSE
este un marker de prognostic important în cazul TNE.

3. Tehnici imagistice utilizate în diagnosticul TNE

 Ecografia transabdominală:
- este o tehnică cu aplicabilitate mai ales în cazul tumorilor de pancreas
- detecţia tumorilor primare cu ajutorul ecografiei transabdominale prezintă o sensibilitate
redusă, de aproximativ 20-86%
- pregătirea pacientului necesită distensia cu lichide a stomacului pentru o mai bună
vizualizare
- din punct de vedere ecografic, TNE se vor prezenta ca formaţiuni hipoecogene, omogene,
bine delimitate şi vascularizate, cu halou hiperecogen, ce pot deforma parenchimul pancreatic
adiacent
- având în vedere că TNE preiau bine substanţa de contrast, în momentul de faţă există
tehnici ecografice care utilizează substanţa de contrast pentru o vizualizare mai bună
 Ecografia endoscopică:
- Ecografia endoscopică este o tehnică ce combină endoscopia digestivă cu ecografia.
Imaginile oferite în acest fel sunt de mai bună calitate şi în plus ecografia endoscopică oferă
detalii legate de straturile peretelui intestinal şi de structurile învecinate (vase de sânge,
noduli limfatici).
- Pentru evaluarea pancreasului se utilizează sonde de frecvenţă înaltă (7,5-10 mHz),
permiţând apropierea transductorului de pancreas
- Plasarea transductorului în duoden permite vizualizarea acestuia şi a capului pancreasului,
iar plasarea la nivel gastric ajută la examinarea corpului şi a cozii pancreasului
390
- Avantajele acestei tehnici se referă la identificarea unor formaţiuni tumorale de dimensiuni
mici cu localizare la nivelul pancreasului, duodenului şi rectului, precum şi a adenopatiilor
regionale şi a posibilei invazii vasculare
- Dezavantajele pot fi legate de identificarea mai dificilă a formaţiunilor tumorale
extrapancreatice sau de la nivelul cozii pancreasului, iar de cele mai multe ori regiunea
hepatică nu poate fi examinată complet. Din punct de vedere tehnic este destul de dificil de
realizat şi rezultatele depind de abilitatea operatorului.
- Sensibilitatea metodei poate ajunge la 79-100% (operatori experimentaţi)
 CT:
- Detecţia tumorii primare este determinată de:
1. Dimensiuni:
 tumorile < 1 cm – dificil de vizualizat pe CT
 tumorile cu dimensiuni de 1-3 cm sunt identificabile în proporţie de 30%
 tumorile cu dimensiuni > 3 cm sunt identificabile în proporţie de 95%
2. Localizare:
 tumorile de cap de pancreas - 90%
 corpul pancreasului - 80%
 coada pancreasului - 45%
 metastazele hepatice sunt mai frecvent decelabile decât tumorile primare;
 Gastrinoamele extrapancreatice sau tumorile extrahepatice – 30-50%
3. Tehnica CT:
 Sensibilitatea CT non-spiral în detecţia TNE pancreatice este de 29-78%
 Sensibilitatea CT helicoidal şi al CT multidetector în detecţia insulinoamelor –
57-63%. Sensibilitatea creşte la 94% dacă se realizează secţiuni subţiri.
 CT trifazic cu substanţă de contrast este o evaluare imagistică non-invazivă
utilizată în special pentru evaluarea leziunilor hepatice. Această tehnică
presupune faza arterială, venoasă şi întârziată, cu ajutorul cărora se face
diferenţa între leziunile maligne şi benigne hepatice.
 RMN:
- Tehnică de depistare a tumorii primare şi a metastazelor. Acest tip de evaluare imagistică
face diferenţa între metastazele hepatice şi hemangioame (rata de detecţie a metastazelor 80-
95%)
- Sensibilitatea detecţiei tumorilor cu sediu pancreatic este de aproximativ 94%
- Sensibilitate mai redusă în cazul localizărilor extrapancreatice
- Sensibilitatea creşte cu dimensiunile tumorale
 Scintigrafia receptorilor de somatostatin (Octreoscan):
- Principiul acestei tehnici se bazează pe existenţa receptorilor pentru somatostatină (SST) la
nivelul TNE (80-90% cazuri).
- În cazul tumorilor care nu exprimă receptori pentru somatostatină tip 2 şi 5, investigaţia este
negativă – acest lucru se întâmplă la aproximativ 50% din insulinoame.
- Scintigrafia receptorilor de somatostatină prezintă ca avantaj posibilitatea efectuării
investigaţiei “whole body”. Acest lucru semnifică examinarea întregului corp, având o
imensă utilitate în detectarea situsurilor de boală neanticipate anterior. Octreoscanul este fără
doar şi poate cea mai bună metodă de determinare a extensiei bolii în cazul pacienţilor cu
TNE.
- De asemenea, acest tip de investigaţie permite aprecierea răspunsului la tratamentul cu
analogi de somatostatin.
- Se utilizează analogi de somatostatin radiomarcaţi 111In-DPTA (Doza administrată – 200
MBq In111 legaţi de 10-20 μg Octreotid).
391
- În urma evaluării se pot obţine imagini planare cu scanarea întregului organism sau achiziţii
statice multiple, respectiv examinare (SPECT). Sunt preferate achiziţiile statice multiple,
deoarece imaginile planare şi scanarea cu o viteză mare pot rata tumorile de dimensiuni mici.
- Examinarea se face la 4 ore de la administrarea trasorului (preferabil şi la 24 sau chiar la 48
ore datorită evidenţierii mai bune a tumorii). De regulă trasorul se menţine în tumoră şi se
elimină din zonele normale ale organismului (- ex: tubul digestiv).
- Evidenţierea exactă a formaţiunii tumorale cu excluderea zonelor normale de acumulare a
trasorului în organism se poate face cu ajutorul asocierii tehnicii SPECT cu examinarea CT
(tehnica SPECT este limitată de obicei pentru examinarea abdomenului).
- Octreoscanul este o investigaţie utilă pentru detectarea şi localizarea TNE, a metastazelor,
stadializarea tumorii, urmărirea pacienţilor şi evaluarea recurenţelor.
 Tomografia cu emisie de pozitroni (PET):
- Tomografia cu emisie de pozitroni este o tehnică imagistică care se bazează în principal pe
metabolismul celulei tumorale. PET-CT detectează radiaţiile existente după introducerea în
organism a unei substanţe radioactive ce emite pozitroni, cu obţinerea de imagini în secţiune
ale organelor.
- Se utilizează izotopi care emit pozitroni cu timp de înjumătăţire redus: 18F, 11C. Avantajul
faptului că izotopii au timp de înjumătăţire redus este faptul că PET se poate repeta în aceeaşi
zi.
- De regulă se utilizează (pentru toate tipurile de cancere) 18F- deoxiglucoza (FDG-PET), însă
în cazul TNE trebuie avut în vedere ca acestea nu captează intens 18F- deoxiglucoza.
- Trasori alternativi:
 5-hidroxitriptofan (5-HTP), precursor de serotonină, marcat cu 11C
 18F –L-DOPA, precursor de catecolamine
 68Ga-octreotide
- 5-HTP este preluat chiar şi de celulele tumorale care nu secretă 5-hidroxitriptamină (ex.
tumori pancreatice), devenind trasorul universal în TNE.
- În comparaţie cu CT şi RMN, PET are o sensibilitate mai mare în detecţia tumorilor de mici
dimensiuni.
- Ultimele studii arată că PET cu 68Ga-octreotid (metoda ce se bazează pe prezenţa
receptorilor pentru somatostatină în tumoră) reprezintă o metodă imagistică cu sensibilitate şi
specificitate crescute în detecţia TNE. Este o metodă rapidă care permite obţinerea
rezultatelor în câteva ore.

4. Diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic permite:

- stabilirea diagnosticului de certitudine
- evaluarea gradului de proliferare (Ki 67%)
- stadializarea bolii
- identificarea receptorilor SST1-5
!Algoritm practic:
Criterii de diagnostic:
1. Istoricul afecţiunii, examen fizic, simptomatologia clinică:
• simptome caracteristice: flushing, diaree, discomfort abdominal – la
30-40% din TNE metastazate
2. Markeri biochimici:
• Cg A
• 5 HIAA
• gastrina, glucagon, NSE
3. Examen histopatologic şi imunohistochimic (determinare index de proliferare Ki 67%)
392
 4. Evaluare imagistică:
 Explorarea CT sau RMN cu substanţă de contrast este de primă intenţie atunci când
există suspiciunea clinică de TNE.
 Endoscopia/ ecografia endoscopică se indică atunci când sediul tumorii primare pare a
fi bronşic sau de tract digestiv.
 Scintigrama cu In111-Octeotrid – procedură de rutină pentru stadializarea tumorii, cu
excepţia insulinoamelor.
 C11-5-HTP-PET – tehnică de rezervă pentru TNE pancreatice neevidenţiate prin
tehnicile precedente.
 FDG-PET – rezervat tumorilor slab diferenţiate.

Principii de tratament în cazul TNE

1. Chirurgia
Tratamentul chirurgical este fără doar şi poate tratamentul de elecţie în cazul TNE
care pot fi localizate, putând fi curativ la un număr mare de pacienţi. Conduita terapeutică în
cazul pacienţilor care prezintă metastaze este de multe ori dificilă. De regulă, aceşti pacienţi
au prezentat un tablou clinic sărac, ceea ce a făcut ca diagnosticul să fie pus tardiv. La aceştia
evoluţia clinică este extrem de variabilă (majoritatea tumorilor prezintă o creştere lentă),
intervenţia chirurgicală având în acest caz un rol paliativ. Chiar şi excizia parţială a tumorii,
în special dacă se înlătură tumora primară, se asociază cu o supravieţuire mai bună şi creşte
eficienţa tratamentului medicamentos. Rezecţia metastazelor hepatice este asociată cu o
supravieţuire la 5 ani de 80%.

2. Tratamentul sistemic
 Analogii de Somatostatină:
Tratamentul medicamentos al pacienţilor cu TNE implică utilizarea analogilor de
somatostatină. Raţionamentul utilizării acestora se bazează pe faptul că aceste tumori exprimă
în proporţie de 80-90% receptori pentru somatostatină. În urma utilizării acestor compuşi s-a
putut obţine ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la aproximativ 70% din bolnavi şi
reducerea secreţiei urinare de 5-HIIA la 50-70% din pacienţi. În ceea ce priveşte efectul
analogilor de somatostatină asupra volumului tumoral, s-a observat o regresie parţială după
tratament şi câteva cazuri de remisiune completă. Totuşi statisticile actuale demonstrează că
pacienţii cu TNE sub tratament cu analogi de somatostatină prezintă boală stabilă şi
ameliorare simptomatică.
Octreotidul (Sandostatin) reprezintă un analog de somatostatină utilizat frecvent în
cazul pacienţilor cu TNE. Raţionamentul utilizării acestui preparat se bazează pe faptul că
inhibă hipersecreţia de amine biogene, hormoni şi peptide de la nivelul tumorii. Dozele
acestui compus trebuie titrate în funcţie de simptomatologia pacientului. Acesta determină
răspuns clinic (ameliorarea simptomelor) la 60% din pacienţi, răspuns biochimic cu
îmbunătăţirea markerilor tumorali la 70% din pacienţi şi doar 8% beneficiază de un răspuns
tumoral.
Variantele de analogi de somatostatină şi posologia acestora:
- Lanreotid (Somatuline) 30mg i.m. de două ori pe lună, putându-se creşte doza până la 30
mg i.m de 4 ori pe lună.
- Octreotid LAR (Sandostatin) 20-30 mg i.m. la 28 zile sau maxim de 2 ori pe lună în funcţie
de simptomatologie.
- Acetat de lanreotida (Somatuline Autogel) 60-120 mg sub formă de soluţie injectabilă s.c.
profund cu eliberare prelungită – administrare la 28 zile.
393
 Pentru a evalua toleranţa la tratament şi calitatea răspunsului, se recomandă începerea
tratamentului prin adimistrarea analogilor de somatostatină cu acţiune scurtă (Somatostatin
100 μg x 3/ zi s.c.) timp de 4 săptămâni (timp în care se atinge o concentraţie constantă), după
care se continuă fie cu Octreotid cu eliberare lentă 20 mg la 28 zile, fie cu Somatuline
Autogel 60 mg la 28 de zile. În funcţie de toleranţă şi de tabloul clinic se pot reduce
intervalele de administrare sau se pot creşte dozele. În clinică forma LAR este utilizată pentru
a controla pe termen lung simptomatologia, pe când formele cu eliberare imediată sunt de
regulă utilizate ca medicaţie de salvare în cazul pacienţilor cu simptome greu de controlat.
Există pacienţi care dezvoltă rezistenţă la analogii de somatostatină, lucru care se
poate întâmpla la 9-12 săptămâni de tratament. În acest context se pot creşte dozele sau se
poate relua administrarea de Octreotid cu eliberare rapidă. O altă alternativă de recâştigare a
sensibilităţii receptorilor tip 2 pentru somatostatină este administrarea de Interferon-alfa
(IFN-α).
Efectele adverse ale analogilor de somatostatină: de regulă se remit în câteva
săptămâni după iniţierea terapiei. Iniţial apare disconfort abdominal, întârzierea evacuării
gastrice, balonare şi steatoree prin malabsorbţia grăsimilor. După administrarea îndelungată,
pacienţii pot prezenta litiază biliară, steatoree persistentă, care poate asocia deficit de
vitamina D şi vitamina B12 secundar malabsorbţiei. Pacienţii cu diabet zaharat trebuie
urmăriţi cu atenţie după începerea tratamentului cu analogi de somatostatină, iar dozele
tratamentului antidiabetic pot necesita modificări.
Pasireotida este un analog de somatostatină cu afinitate crescută pentru receptorii SST
1,2,3 şi 5, care s-a arătat eficient în controlul simptomelor specifice sindromului carcinoid
(flushing, diaree).
 Interferon-alfa:
Interferon-alfa (IFN-α) poate fi administrat la pacienţii cu eşec după tratament cu
analogi de somatostatină. S-au înregistrat rate de răspuns simptomatic şi biochimic la 40-60%
din pacienţi, reducerea semnificativă a volumului tumoral în 10-15% şi boală stabilă la 35%
din pacienţi. Doza de IFN-α recomandată este de 3-9 MU/ zi s.c. la fiecare 2 zile, sau, în
formula pegilată cu eliberare lentă, de 100 µg/ zi s.c, săptămânal. Efectele secundare
principale sesizate sunt: sindromul pseudogripal (aproape 100% din cazuri), astenia fizică
moderată (~50%) şi reacţiile autoimune (~ 15%).
 Chimioterapia
În marea majoritate a cazurilor, chimioterapia nu este utilă în tratamentul TNE.
Această formă de tratament trebuie avută în vedere la o categorie aparte de pacienţi, şi anume
la cei care prezintă tumori cu creştere rapidă, ce nu pot fi rezecate, care au indice proliferativ
crescut (Ki 67 > 10-15%) şi care prezintă afectare funcţională hepatică, la care se adaugă
simptome şi semne de prognostic nefavorabil. Pe de altă parte, pacienţii cu tumori de intestin
subţire, cu tablou clinic sugestiv pentru sindromul carcinoid şi cu un index proliferativ scăzut
(Ki 67 < 2%) nu vor prezenta niciun beneficiu de pe urma chimioterapiei. Agenţii
chimioterapici folosiţi în cazul pacienţilor cu TNE sunt: doxorubicina, 5-florouracilul,
mitomicina C, ciclofosfamida şi streptozocinul. În cazul tumorilor slab diferenţiate (indice de
proliferare Ki 67 > 15%), asocierea dintre cisplatin şi etoposid a determinat rate de răspuns de
aproximativ 60% cu ameliorarea supravieţuririi. Ca terapie de linia a doua pentru
carcinoamele neuroendocrine se pot folosi temozolomida si capecitabina.
• Terapii biologice
- Everolimus este un medicament utilizat în tratamentul cancerelor (util şi în TNE) care
are efect antineoplazic prin inhibarea mTOR (factor ţintă al rapamicinei la mamifere –
proteină implicată în diviziunea celulară şi angiogeneza tumorală). Acest tip de tratament este

394
recomandat TNE pancreatice, nerezecabile sau metastatice. Se poate asocia şi tratamentului
cu Ocreotid LAR 30 mg la 28 zile.
- Sunitinib este un inhibitor al receptorului tirozin-kinazic. Prin acest mecanism este
inhibat VEGF (factor vascular de creştere endotelială) şi implicit angiogeneza. Cu alte
cuvinte, acest tratament acţionează prin blocarea vascularizaţiei tumorale, stopând astfel
aportul de oxigen şi substanţe nutritive către celula tumorală. Este recomandat TNE
pancreatice nerezecabile sau metastatice.

3. Radioterapia
 radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină
Această formă de tratament este adresată pacienţilor cu tumori inoperabile sau care
prezintă deja metastaze. Analogii radioactivi de somatostatină utilizaţi sunt: Ytriu90-
DOTATOC si Luteţiu177-DOTA-octreotid. Pentru utilizarea acestui tip de tratament este
nevoie ca analogii de somatostatină cu eliberare prelungită să fie întrerupţi cu 6 săptămâni
anterior efectuării radioterapiei.
 radioterapia externă - se adresează metastazelor osoase şi cerebrale

4. Tratamentul locoregional al metastazelor

 embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice
 ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA)
 radioterapie internă selectivă (SIRT)

Prognostic
În cazul TNE, principalul factor prognostic de care este condiţionată supravieţuirea
pacientului pe termen lung este stadiul bolii la debut şi gradul de diferenţiere al tumorii. De
regulă, tumorile neuroendocrine gastro-entero-pancreatice (GEP) au un prognostic mai bun
faţă de cele care au origine în alte organe. În cazul tumorilor GEP, supravieţuirea la 5 ani este
de 68%, iar printre acestea cel mai bun prognostic îl au tumorile cu localizare la nivelul
colonului, intestinului subţire şi apendicelui, cele pancreatice fiind mai agresive. De cele mai
multe ori, tumorile cu localizare la nivelul colonului sunt descoperite în stadiu localizat, pe
când cele pancreatice prezintă frecvent la diagnostic diseminare la distanţă. În ultimii ani s-a
observat o creştere a supravieţuirii în cazul TNE, probabil datorită îmbunătăţirii metodelor
diagnostice şi terapeutice.

Bibliografie:

1. Ardill JE, Erikkson B. The importance of the measurement of circulating markers in

patients with neuroendocrine tumours of the pancreas and gut. Endocr Relat Cancer.
2003; 10(4):459-462.
2. Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumors of
Tumors of the Digestive System. 2010.
3. de Herder WW, O'Dorisio TM. Management of hormonal syndrome of
neuroendocrine tumors. Handbook of Gastroenteropancreatic and Thoracic
Neuroendocrine Tumors. 2011; 117-129.
4. de Herder WW. Biochemistry of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2007; 21(1):33-41.
5. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, Komminoth P, Kos-Kudła B, de Herder
WW, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European
395
 Neuroendocrine Tumor Society. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of
Care in Neuroendocrine Tumors: Peptide Receptor Radionuclide Therapy with
Radiolabeled Somatostatin Analogs. Neuroendocrinology. 2009; 90:220–226.
6. Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine tumors.
Digestion. 2000; 62 Suppl, 1:33-38.
7. Kaltsas G, Grossman A. Clinical features of gastroenteropancreatic tumors. Handbook
of Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumors. 2011; 75-89.
8. Mani S, Modlin IM, Ballantyne G. Carcinoids of the rectum. J Am Coll Surg. 1994;
179(2):231-48.
9. Modlin IM, Lawrence B, Chan AK, Kidd M, Gustafsson BI. The changing face of
neuroendocrine tumor epidemiology: an analysis of 51849 cases. Handbook of
Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumors. 2011; 11-27.
10. Modulin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors.
Cancer. 2003; 97:934-959.
11. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM. Carcinoid tumor of the appendix: treatment
and prognosis. N Engl J Med. 1987; 317(27):1699-1701.
12. Oberg K. Management of neuroendocrine tumours. Ann Oncol. 2004; 15 Suppl
4:iv293-iv298.
13. Peracchi M, Conte D, Gebbia C. Plasma chromogranin A in patients with sporadic
gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors or multiple endocrine neoplasia type
1. Eur J Endocrinol. 2003; 148(1):39-43.
14. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, Erikssson
B, Falchetti A, Falconi M, Komminoth P, Körner M, Lopes JM, McNicol AM,
Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B; all other Frascati
Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society
(ENETS). TNM staging of foregut neuroendocrine tumors: a consensus proposal
including a grading system. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.
15. Strosberg JR, Nasir A, Hodul P, Kvols L. Biology and treatment of metastatic
gastrointestinal neuroendocrine tumors. Gastrointest Cancer Res. 2008; 2(3):113-125.
16. Susini C, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents.
Ann Oncol. 2006; 17(12):1733-1742.
17. Taupenot L, Harper KL, O'Connor DT. The chromogranin-secretogranin family. N
Engl J Med. 2003; 348(12):1134-1149.
18. Tortora GJ, Derrickson B. The digestive system. Principles of Anatomy and
Physiology. 11th ed., 2006, Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 895-949.
19. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB,
Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. One hundred years after "carcinoid": epidemiology
of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United
States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72

396
 URGENŢELE ENDOCRINE
Alina Sucaliuc

INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ ACUTĂ. CRIZA ADRENALĂ

Definiţie. Fiziopatologie
Criza adrenală este o urgenţă endocrină majoră, consecinţa deficitului major şi rapid
de glucocorticoizi (GC) şi mineralocorticoizi (MC), care produce deshidratare masivă şi
colaps/ şoc.
ICSR primară (boala Addison) - deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi androgeni
adrenali prin distrucţia cortexului adrenal.
ICSR secundară - consecinţa deficitului de ACTH prin distrucţie hipofizară; nu determină
deficit de mineralocorticoizi.
ICSR terţiară - consecinţa deficitului de CRH prin afectare hipotalamică; nu determină deficit
de MC
Deficitul de GC determină alterarea stării de bine, tulburări gastrointestinale,
hipoglicemie, hipotensiune ortostatică, febră.
Deficitul de MC determină creşterea eliminării renale de Na şi apă, cu hiponatremie,
deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială până la colaps şi şoc; hiperpotasemie şi
retenţia ionilor de hidrogen, cu acidoză şi risc de aritmii.

Condiţii de apariţie
Criza adrenală apare:
 ca fenomen inaugural la un pacient nediagnosticat cu ICSR primară/ secundară, în
condiţii de stres;
 la un pacient deja cunoscut cu ICSR, aflat în tratament de substituţie cu
glucocorticoizi în următoarele condiţii:
- întreruperea tratamentului de substituţie;
- în condiţii de stres (infecţii, traumatisme, deshidratare - vărsături sau diaree,
intervenţii chirurgicale).
 în condiţiile întreruperii bruşte a tratamentului glucocorticoid administrat în doze mari
şi pentru perioade lungi de timp.

Tablou clinic
Criza adrenală este precedată de accentuarea simptomelor de fond: anorexie, greaţă,
vărsături, dureri abdominale, hipotensiune ortostatică (v. ICSR cronică).
 alterarea stării generale, astenie profundă, apatie, stare confuzională;
 deshidratare, hipovolemie; hipotensiune arterială severă cu colaps;
 dureri abdominale intense ce mimează abdomenul acut chirurgical, greaţă şi vărsături
(consecinţa diselectrolitemiei);
 hipoglicemie;
 febră;
 hiperpigmentarea tegumentelor şi mucoaselor (sub acţiunea ACTH) în ICSR primară;
uneori hipopigmentare în ICSR secundară.

397
Diagnostic. Tratament
În criza adrenală diagnosticul se bazează pe clinică şi este susţinut de prezenţa
hipoglicemiei şi diselectrolitemiei (hiponatremie, hiperpotasemie) şi va fi confirmat ulterior
prin teste dinamice (pentru evaluarea rezervei adrenale şi a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron).
Criza adrenală este o urgenţă majoră ce necesită instituirea imediată a terapiei întrucât
temporizarea poate favoriza evoluţia spre comă profundă şi deces în câteva ore.
Obiective:
 corectarea deshidratării şi a colapsului;
 reechilibrarea electrolitică;
 corectarea hipoglicemiei;
 substituţia cu glucocorticoizi;
 tratamentul factorilor precipitanţi.

Măsuri:
- Se stabileşte imediat un acces venos, necesar pentru recoltarea sângelui (pentru
dozarea electroliţilor, glicemiei, cortizolului, ACTH, fără a aştepta rezultatele pentru
instituirea terapiei) şi pentru administrarea medicaţiei;
- Se administrează HHC (hemisuccinat de hidrocortizon) 100 mg în bolus, apoi în
primele 24 ore se administrează 100 mg HHC la 6-8 ore (în funcţie de starea clinică);
- Se administrează în perfuzie: Soluţie salină 0,9% 2-3 l rapid dacă pacientul este în
colaps, cu monitorizarea TA, diurezei şi a semnelor de supraîncărcare prin măsurarea
presiunii venoase central sau periferic şi ascultaţie pulmonară pentru decelarea
ralurilor; în soluţia salină se adaugă glucoză sau dextroză 5-10% pentru combaterea
hipoglicemiei sau se alternează soluţia salină cu soluţii glucozate; ulterior reducerea
ritmului de perfuzare la 3-4 l/ 24 ore;
- După ce pacientul devine stabil (de obicei apare ameliorare clinică după câteva ore
până la maximum 12 ore dacă nu există alte cauze ce determină starea gravă), se
reduce doza la 50 mg HHC la 6 ore a 2-a zi, iar în 4-5 zile se ajunge, scăzând
progresiv doza şi crescând perioada dintre administrări, la doza de substituţie cronică
orală;
- Administrarea orală de mineralocorticoizi (numai în ICSR primară) este de obicei
necesară când doza zilnică de HHC este de 50-60mg/ zi (la doze mari GC au şi efect
MC) şi nu mai este nevoie de perfuzarea soluţiei saline: fludrocortizon 0,1-0,2 mg/ zi;
- Hiperpotasemia se corectează de obicei prin tratamentul substitutiv; rar, în cazurile cu
risc de a determina tulburări de ritm cardiac, necesită tratament specific;
- Pentru combaterea colapsului se pot utiliza vasopresoare, dar numai în condiţii
extreme.
- Diagnosticul şi tratamentul factorilor precipitanţi.
Dacă evoluţia nu este favorabilă, este de presupus persistenţa unui factor precipitant şi
doza de HHC se menţine la 200-400mg/ zi pe toată durata acţiunii factorului respectiv.

Prevenţia crizei adrenale la pacienţii cunoscuţi cu ICSR cronică

Dezvoltarea crizei adrenale la pacienţii cu ICSR cunoscută poate fi prevenită printr-o
educare corectă a pacientului şi familiei.
 pacientul trebuie informat de necesitatea terapiei, despre consecinţele bolii acute;
 dozele de glucocorticoizi se cresc de 2-4 ori în afecţiunile intercurente uşoare;
 vărsăturile şi diareea pot precipita criza adrenală pentru că pot accentua pierderea de
fluide şi electroliţi; în aceste cazuri este necesară administrarea injectabilă a terapiei;
 se recomandă purtarea unei brăţări/ card de identificare cu menţiunea bolii, a
398
 contraindicaţiilor pentru orice manevră invazivă în absenţa unei pregătiri prealabile
prin administrare de cortizon în doze mari;
 pacientul ar trebui sa aibă o trusă de urgenţă (cu cortizonice injectabile) astfel încât,
dacă este surprins de o decompensare sau are un accident, să-şi autoadministreze
medicaţia care să-i asigure protecţia pe timpul transportului până la spital.

APOPLEXIA PITUITARĂ (HIPOFIZARĂ)

Definiţie. Fiziopatologie
Apoplexia pituitară este o condiţie acută ameninţătoare de viaţă cauzată de distrucţia
bruscă a ţesutului hipofizar ce survine:
 prin infarct sau hemoragie hipofizară într-un adenom hipofizar, fie spontan, fie
consecinţa unor factori precipitanţi - medicaţia (agonişti dopaminergici, analogi de
somatostatină), terapia anticoagulantă, anestezia, sarcina, intervenţia chirurgicală,
meningite virale;
 în absenţa unui adenom hipofizar, de ex. în: necroza hipofizară postpartum (sindromul
Sheehan), traumatisme craniene, terapie anticoagulantă, radioterapie craniană,
pacienţi diabetici sau cu siclemie.
Hemoragia intrahipofizară induce sindrom mecanic tumoral cu apariţie acută sau
subacută (1-2 zile) şi insuficienţă hipofizară globală sau parţială, obişnuit insuficienţă
corticosuprarenală acută.

Tablou clinic
Apoplexia are debut brusc:
 cefalee severă;
 tulburări vizuale, hemianopsie bitemporală, cecitate;
 paralizii de nervi cranieni (N III oculomotor - ptoză palpebrală, diplopie, tulburări de
convergenţă; N IV - strabism divergent; NVI - strabism convergent);
 confuzie, comă;
 senzoriu alterat;
 insuficienţă corticosuprarenală secundară acută - hipotensiune până la colaps, greaţă,
vomă;
 semne de iritaţie meningeală.
Necroza ischemică hipofizară ce apare după o hemoragie masivă postpartum
determină hipopituitarism, fie imediat, fie la câţiva ani, în funcţie de gradul de distrucţie
hipofizară (clasic apar: insuficienţă CSR secundară, hipotiroidism, amenoree, agalactie,
uneori diabet insipid).
Imagistica
CT sau RMN hipofizară relevă prezenţa hemoragiei/ necrozei intratumorale, cu
devierea tijei hipotalamo-hipofizare şi extensia supra- sau paraselară.
Tratament
Apoplexia hipofizară este o urgenţă endocrină şi neurochirurgicală ce poate pune în
pericol viaţa pacientului. Tratamentul vizează în special corecţia deficitului de ACTH (ICSR
acută) şi TSH (hipotiroidism central) - vezi şi criza adrenală şi coma mixedematoasă;
 dexametazona doze mari 4 mg de 2 ori/ zi oferă susţinere glucocorticoidă şi reduce
edemul cerebral;
 intervenţia neurochirurgicală indicată în cazurile cu tulburări vizuale; decompresia
hipofizară transfenoidală ameliorează rapid tulburările vizuale şi starea de conştienţă;
 după stabilizarea episodului acut se continuă tratamentul de substituţie întrucât există

399
 insuficienţă hipofizară plurihormonală;
 susţinerea respiraţiei: intubare traheală, ventilaţie mecanică;
 încălzire pasivă;
 evitarea sedativelor şi a supraîncărcării volemice;
 diagnosticul şi tratamentul bolilor precipitante.

CRIZA TIREOTOXICĂ

Criza tireotoxică (clasic „furtuna tiroidiană”) este cea mai severă complicaţie a
hipertiroidismului, cu risc letal major şi constă în exacerbarea semnelor şi simptomelor de
tireotoxicoză.
Condiţii de apariţie
 criza tireotoxică poate fi consecinţa unei pregătiri preoperatorii insuficiente pentru
tiroidectomie sau a administrării de iod radioactiv la un pacient cu hipertiroidie;
 este mai frecventă la bolnavii cu tireotoxicoză netratată sau neglijată în prezenţa unor
factori favorizanţi: intervenţii chirurgicale de urgenţă, boli asociate grave (diabet
zaharat, infarct de miocard, insuficienţă cardiacă, AVC), infecţii severe, traumatisme,
naştere, substanţe de contrast iodate.

Manifestări clinice. Diagnostic

Simptomatologia crizei tireotoxice este consecinţa unui hipermetabolism sever şi a
unui răspuns adrenergic excesiv.
Semnele clinice cheie care susţin diagnosticul de criză tireotoxică, sunt:
 febra peste 38,5-41oC;
 cardiovascular - tahicardie (de obicei peste 140/ minut); tulburări de ritm severe;
edem pulmonar acut sau insuficienţă cardiacă congestivă;
 agitaţie psiho-motorie extremă, halucinaţii, delir, tremor, confuzie şi comă.
 greaţă, vărsături, diaree, icter (prognostic nefavorabil).
Diagnosticul este clinic, obişnuit la un pacient cunoscut cu hipertiroidie neglijată, cu
guşă, eventual oftalmopatie. Diagnosticul este susţinut de prezenţa modificărilor hormonale
tipice de hipertirodie - hormonii tiroidieni crescuţi (fără a avea valori semnificativ mai mari
faţă de tirotoxicozele necomplicate), TSH supresat, dar tratamentul trebuie iniţiat înainte de
obţinerea rezultatelor.

Tratament
Obiectivele tratamentului
 blocarea sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni;
 combaterea acţiunii periferice a hormonilor tiroidieni;
 susţinerea funcţiilor vitale;
 tratamentul bolilor asociate şi a factorilor favorizanţi.
Măsuri:
Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţa respiratorie,
temperatura, diureza. Se administrează:
1. antitiroidiene de sinteză în doze mari, oral, pe sonda gastrică sau intrarectal:
propiltiouracil 200-400 mg la 6 ore sau metimazol 20 mg la 8 ore; propiltiouracilul
este preferat pentru acţiunea sa de reducere a conversiei T4 în T3;
2. ioduri: pentru reducerea eliberării hormonilor tiroidieni din tiroida în circulaţie (oral-
soluţie Lugol 20 picături pe zi, sau iv iodură de sodiu); în principiu administrarea

400
 iodurilor se începe după antitiroidianul de sinteză, pentru a împiedica folosirea iodului
în biosinteza tiroidiană ulterioară;
3. beta blocante – Propranolol, Metoprolol, etc., pentru combaterea manifestărilor
cardiovasculare şi neuromusculare, dar şi pentru reducerea conversiei periferice a T4
în T3 (mai ales Propranololul). La pacienţii cu astm bronşic sau insuficienţă cardiacă
congestivă (betablocantele sunt contraindicate) se poate administra un calciu blocant
(Diltiazem).
4. HHC: 50-100mg iv la 6 ore (în medie 200mg/ zi iv) sau dexametazona 2m g la 6 ore
timp de 48 de ore cu scădere progresivă. Acţiunile lor:
 corectarea ICSR relative, deoarece tireotoxicoza creşte degradarea cortizolului
 inhibă eliberarea hormonilor tiroidieni
 scad conversia T4 în T3
 favorizează gluconeogeneza
 combaterea hipertermiei, consecinţă şi a ICSR.

Tratamentul suportiv :
• tratamentul deshidratării, reechilibrare hidroelectrolitică prin pev cu ser fiziologic sau
glucozat 5%, vitamine B, C.
• combaterea hipertermiei cu antipiretice (nu salicilaţi pentru că scad legarea
hormonilor de proteinele plasmatice şi cresc fracţiile libere) şi împachetări umede
(pungi/ cearşafuri reci).
• Oxigenoterapie.
• suport nutriţional.
• sedare: se preferă fenobarbital pentru că stimulează metabolizarea periferică a
hormonilor tiroidieni.
• diuretice în insuficienţa cardiacă.
• digitala în caz de fibrilaţie arterială şi insuficienţa cardiacă; alte antiaritmice.
• tratamentul infecţiilor cu antibiotice cu spectru larg.
• tratamentul bolilor de fond.
• rar se recurge la hemodializa/dializa peritoneală/plasmafereza.
Normalizarea T3 prin măsurile mai sus menţionate se obţine în aproximativ 48 de ore,
cu toate acestea însă mortalitatea rămâne mare 30-40%.

COMA MIXEDEMATOASĂ

Coma mixedematoasă este stadiul final al unui hipotiroidism sever îndelungat, primar
sau mai rar secundar, netratat sau inadecvat tratat, şi reprezintă o urgenţă majoră. Apare de
obicei la vârstnici, cu precădere în lunile reci şi este asociat cu o rată mare a mortalităţii.

Condiţii de apariţie
 apare spontan, fiind stadiul final al evoluţiei hipotiroidismului prelungit, netratat sau
la oprirea terapiei.
 precipitată de: expunerea la frig, infecţii (pneumonii, infecţii urinare), sângerări
gastrointestinale, boli cardiovasculare şi respiratorii, administrarea inadecvată de
medicamente analgezice sau sedative care deprimă centrii respiratori, hidratarea
excesivă, traumatisme.

401
 Patogenia comei mixedematoase
O serie de aspecte patogenice conturează tabloul complex al comei mixedematoase.
Scăderea nivelului de tiroxina T4 duce la scăderea nivelului de T3 intracelular cu 4
consecinţe majore:
1. afectare directă a SNC cu alterarea statusului mental => comă
2. inhibarea termogenezei ce duce la hipotermie, aceasta prin reducerea sensibilităţii
centrilor respiratori la hipoxie, va determina insuficienţa respiratorie şi anoxie
cerebrală => comă
3. scăderea inotropismului şi cronotropismului cardiac, ce duce la scăderea debitului
cardiac şi vasoconstricţie generalizată, scăderea volumului plasmatic cu hipotensiune
şi şoc => comă
4. deteriorare hidroelectrolitică prin reducerea fluxului sangvin renal cu scăderea
eliminării apei libere, generând intoxicaţie cu apă (dar volumul plasmatic este scăzut)
şi cu creşterea permeabilităţii vasculare cu retenţie de apă în interstiţiu (efuziuni
pleurale, pericardice şi interstiţiale); acestea favorizează hiponatremia => comă

Tablou clinic
Pacientul cu comă mixedematoasă prezintă semne clinice evidente de hipotiroidism:
 tegumente şi mucoase infiltrate, facies „buhăit”, edeme palpebrale;
macroglosie;
 voce răguşită;
 tegumentele uscate, reci, carotenice;
 bradicardie sinusală;
 bradipnee;
 hipotensiune arterială.
Elemente ce sugerează etiologia:
 cicatrice în regiunea cervicală anterioară (tiroidectomie);
 guşă fermă/ tiroidă nepalpabilă (forme de tiroidită Hashimoto);
 informaţii furnizate de aparţinători despre istoricul pacientului:
tiroidectomizat, tratat cu Iod radioactiv.
Coma se instalează progresiv şi ca o consecinţă a hipometabolismului, majoritatea
pacienţilor au hipotermie, cu severitate subestimată dacă termometrul folosit nu arată mai
puţin de 34oC. Febra din infecţiile ce pot precipita coma poate fi mascată de prezenţa
hipotermiei.

Diagnostic
Este unul clinic, completat de dozarea T4, TSH şi cortizol, bilant biochimic
(ionogramă, glicemie, teste hepatice şi renale), hemoleucogramă; nu se aşteaptă rezultatele
hormonale (în urgenţă ar trebui să fie furnizate în maxim o oră).
Hipotiroidism primar: T4 şi FT4 scăzute şi TSH mult crescut
Hipotiroidism secundar: T4 şi FT4 scăzute şi TSH normal/ scăzut.

Tratament
Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţă respiratorie,
temperatură, diureză.
După recoltarea sângelui pentru dozarea T4, TSH şi cortizolului, biochimie,
hematologie - se începe imediat tratamentul, care are 2 componente la fel de importante:
tratamentul hormonal şi suportiv.

402
 Tratamentul hormonal
Pacienţii au frecvent absorbţie digestivă scăzută şi se preferă administrarea medicaţiei
intravenos.
1. levothiroxină (LT4) iv 300 - 400 g , iniţial, apoi doza va fi de 100 g/zi iv/oral
 dozele mari saturează proteinele de legare şi refac nivelurile sangvine de hormoni
tiroidieni.
 dozele mari de LT4 cresc consumul de oxigen al inimii şi pot precipita evenimente
cardiovasculare, însă terapia agresivă este totuşi justificată de mortalitatea foarte mare
produsă de coma mixedematoasă (50%). În 24 de ore tratamentul determină
ameliorarea AV (bradicardia), TA, bradipneei, hipotermiei, statusului mental.
2. se poate asocia sau nu liotironină (T3) - hormonul metabolic activ: 40 g iv (10g la 6
ore) sau 25 g la 12 ore în primele 24-48 de ore. Riscul complicaţiilor cardiace este crescut
în acest caz.
3. glucocorticoizi iv: HHC 100 mg iv bolus, apoi 50mg la 6 ore cu scăderea dozelor în
maxim 7 zile (dacă nivelul cortizolului bazal este >20 g/ dl se poate întrerupe tratamentul)
Se asociază HHC deoarece pacienţii pot avea:
 ICSR autoimună (asociată cu tiroidita Hashimoto) în cadrul sindroamelor
poliglandulare autoimune
 ICSR secundară în cadrul hipopituitarismului
 ICSR ca urmare a hipotiroidismului sever
Glucocorticoizii se administrează înainte de LT4 deoarece tratamentul iniţial cu LT4
la un pacient cu deficit de cortizol precipită criza adrenală (CSR nu secretă suficient cortizol
ca răspuns la stresul indus de creşterea ratei metabolismului bazal).

Tratamentul suportiv
 oxigenoterapie;
 ventilaţie mecanică în caz de hipoventilaţie alveolară;
 PEV cu ser glucozat pentru corecţia volemică şi a hipoglicemiei, administrată cu
precauţie pentru că bolnavii pot avea hiponatremie şi intoxicaţie cu apă; dacă
hiponatremia este severă se pot administra soluţii saline hipertone;
 împiedicarea pierderii de căldură printr-o acoperire adecvată cu pături a bolnavului,
evitând reîncălzirea activă care poate duce la vasodilataţie şi colaps;
 diagnosticul şi tratamentul infecţiilor care au declanşat coma: antibioterapie iv, chiar
şi în absenţa febrei;
 evitarea sedativelor.
Prognosticul este sever dacă bradicardia şi hipotermia persistă în ciuda terapiei.

HIPOCALCEMIA ACUTĂ

Hipocalcemia este definită de scăderea concentraţiei calciului ionic; calciul total poate
fi scăzut prin scăderea proteinelor de transport (există formule de ajustare – v. Cap.
Paratiroida) Severitatea simptomatologiei depinde atât de nivelul hipocalcemiei, cât şi de
rapiditatea ritmului de scădere a calcemiei.
Cauze frecvente de hipocalcemie acută simptomatică:
 hipoparatiroidismul postchirurgical (chirurgia tiroidei)
 deficitul de vitamina D
 medicamente: bifosfonaţii, calcitonina, fosfaţii, etc.
Tabloul clinic
Descrie criza de tetanie, adică hipocalcemia acută simptomatică.

403
 Semnele şi simptomele de hipocalcemie acută sunt consecinţa creşterii excitabilităţii
neuromusculare, crize spontane de contractură a musculaturii striate şi netede ce apar pe
fondul unei tetanii latente.
Simptome:
 parestezii ale degetelor şi periorale;
 crampe sau contracturi musculare dureroase ce survin brusc la nivelul feţei, gâtului
(torticolis), abdomenului, regiunii lombare, gambelor şi picioarelor;
 spasmul carpopedal, „ mână de mamoş”;
 laringospasmul şi bronhospasmul - mai ales la copii, la care pot fi grave;
 spasm esofagian, gastric, biliar, intestinal (durere, poziţie antalgică, dureri colicative,
diaree explozivă, colică biliară);
 convulsii de toate tipurile: petit mal, grand mal, focale, de asemenea mai frecvente la
copii.
Semne: Chvostek (percuţia nervului facial între comisura bucală şi tragus),
bradicardie, interval QT lung, aritmii cardiace.
Criza durează câteva minute, cedează spontan sau după administrarea de calciu
intravenos.
Aceste semne se intensifică după efort fizic, hiperventilaţie (alcaloza scade calciul ionic,
acidoza creşte calciul ionic), ingestia de alcaline, baie fierbinte, premenstrual.

Tratamentul hipocalcemiei acute

Obiective: ameliorarea simptomelor de tetanie şi normalizarea valorilor calcemiei.
Principii:
• tetania, care este un semn de hipocalcemie severă, trebuie tratată cu preparate de
calciu i.v.;
• pentru valori ale calcemiei sub 7,5 mg/ dl sau la orice valoare scăzută a calcemiei la
un bolnav simptomatic se administrează calciu parenteral;
• ! precauţie la bolnavii digitalizaţi, administrarea calciului poate determina aritmii,
necesită monitorizare EKG.
Mijloace:
 administrare de Calciu gluconat (93 mg Ca elementar/ 10 ml);
 iniţial: se administrează 10–20 ml de Calciu gluconat 10% diluat în 50-100ml glucoză
5%, timp de 5-10 minute, cu repetare dacă este necesar;
 în funcţie de severitate se administrează o perfuzie continuă cu Ca gluconat 10% în
ser fiziologic sau glucoză 5%, în doză de 40 ml/ zi (între 4 şi maxim 10 fiole/ zi);
 se începe concomitent terapia orală cu calciu (1–2 g Ca elementar) şi calcitriol (0,5-1
g/ zi) sau alfacalcidol;
 hipomagneziemia asociată trebuie corectată.
Ţinta terapeutică este menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului; dacă
acest lucru este posibil doar cu riscul hipercalciuriei (favorizează litiaza renală), se pot
administra diuretice tiazidice;

HIPERCALCEMIA ACUTĂ

Hipercalcemia acuta severă, definită arbitrar ca o calcemie mai mare de 14mg/ dl,
este o urgenţă medicală deoarece poate conduce la deces în absenţa unui tratament agresiv.
Cauze de hipercalcemie:
 hiperparatiroidism primar/ terţiar
 neoplazii (mielom multiplu, leucemii, limfoame, tumori pulmonare, sân)

404
  sarcoidoză
 boli endocrine: tireotoxicoză, ICSR, feocromocitom
 medicamente: intoxicaţie cu vitamina D, diuretice tiazidice, litiu

Manifestări clinice
Pacienţii pot deveni simptomatici la calcemii mai mari de 12 mg/ dl, dar pragul creşte
la pacienţii cu hipercalcemie cronică.
Semnele şi simptomele sunt similare indiferent de etiologia hipercalcemiei şi reflectă
afectarea mai multor organe şi sisteme.
 psihiatrice: depresie; confuzie, stupor, comă
 neuromusculare: astenie fizică marcată
 gastrointestinale: anorexie, greaţă, vomă, constipaţie
 sindrom poliuro-polidipsic, IRA
 cardiace: bradicardie, aritmii atriale şi ventriculare, în special la bolnavii digitalizaţi;
blocuri atrio-ventriculare.
 la calcemii peste 16-18 mg/ dL cordul se opreşte în sistolă.
Poliuria şi vărsăturile pot produce o deshidratare severă care accentuează
hipercalcemia.

Tratament
Obiective:
 corectarea deshidratării;
 scăderea rapidă a calcemiei;
 identificarea şi tratamentul cauzei.
Mijloace:
Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţă respiratorie,
temperatură, diureză.
 Rehidratarea pacientului - la calcemii peste 12mg/ dl se face cu ser fiziologic 3-4 l/ 24
ore (administrarea de sare creşte excreţia urinară de Ca);
 Diureza forţată: pentru situaţiile în care rehidratarea nu a ameliorat hipercalcemia şi
pentru prevenţia insuficienţei cardiace sau supraîncărcării cu lichide: perfuzie salină
2-4 l/ zi şi Furosemid asociat în primele 12 ore;
 Bifosfonaţii administraţi iv sunt de elecţie în tratarea hipercalcemiei prin efectul de
inhibiţiei rapide a resorbţiei osoase:
1. Pamidronat
– 30-90 mg în perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic în 2-4 ore (niciodată în
bolus);
– Scăderea calcemiei apare în 2 zile şi se menţine 2 săptămâni
2. Zoledronat 4 mg în pev 15-30 minute utilizat mai ales în hipercalcemie neoplazică
 Calcitonina sc, im, intranazal: inhibă funcţia osteoclastelor şi efect analgezic la cei cu
deformări osoase, metastaze, fracturi osoase; oferă un control mai rapid (câteva ore) al
hipercalcemiei, dar efectul este limitat (câteva zile);
 Glucocorticoizii iv/ oral la cei cu hipercalcemie din intoxicaţia cu vitamina D,
sarcoidoză, limfoame;
 Calcimimeticele, medicaţie patogenică, având efect inhibitor pe secreţia de PTH
(Cinacalcet);
 Epurare extrarenală (dializă fără calciu în lichidul de dializă) la cei cu IR severă
(RFG < 30ml/ min) la care măsurile mai sus prezentate sunt insuficiente sau
contraindicate (bifosfonaţii).

405
 HIPOGLICEMIA

Definiţie: stare caracterizată de scăderea glicemiei sub 45mg/ dl însoţită de simptome;

nu este un diagnostic, ci un simptom sau o modalitate de manifestare a unei boli.
Tablou clinic: simptomele pot fi ale:
Sistemului nervos autonom: predomină în hipoglicemia acută
1. adrenergice (tremor, anxietate, palpitaţii, tahicardie)
2. colinergice: transpiraţii, foame, greaţă
Sistemului nervos central (neuroglicopenice): predomină în hipoglicemia cronică
 astenie, letargie, somnolenţă, confuzie
 comportament bizar
 dificultate în vorbire, gândire
 tulburări de personalitate
 deficite neurologice focale (vedere dublă)
Cauze de hipoglicemie:
 indusă cel mai frecvent de insulină, sulfonilureice, alcool, dar şi de alte substanţe ca
pentamidina (toxică pe celula betapancreatică), propranololul (maschează simptomele
adrenergice), salicilaţii la copii, chinina (la cei cu malarie)
 insulinom (predomină simptomele neuroglicopenice)
 tumori non pancreatice (secretă factori insulin-like)
 autoimună (anticorpi antiinsulinici sau anti receptor insulinic)
 insuficienţe organice severe (hepatică, renală, cardiacă); insuficienţe endocrine (ICSR,
hipotiroidism, hipopituitarism)
 înfometare prelungită, caşexie, exerciţiu fizic intens
 defecte congenitale de metabolism
 reactiv (hipoglicemia postprandială)
Diagnostic
Diagnosticul este susţinut de triada Whipple, care include:
• glicemia plasmatică sub 45 mg/ dL;
• simptome de hipoglicemie;
• ameliorarea simptomatologiei la administrarea glucidelor.
!Orice pacient inconştient trebuie evaluat pentru hipoglicemie.
Coma hipoglicemică este caracterizată prin hipoglicemie severă cu pierderea stării de
conştienţă. Glucoza este substratul energetic primar al neuronului şi singura sursă energetică
imediată pentru neuron, astfel că, în absenţa glucozei, funcţia cerebrală se alterează cu
apariţia de leziuni ireversibile (encefalopatie posthipoglicemică).
Cele mai frecvente cauze ale comei hipoglicemice sunt: aport glucidic scăzut şi efort
fizic crescut neadecvat, asociate dozelor de insulină, supradozare cu insulină, consumul de
alcool, antidiabetice orale (sulfoniluree).

Atitudine terapeutică
Se recoltează 10-20 mL sânge pentru determinarea glicemiei plasmatice, insulina,
peptidul C, sulfonilureice, ş.a.
La pacientul conştient: este necesară intervenţia promptă a pacientului educat şi
conştient sau a personalului din jur:
 se administrează im/ sc 1 fiola glucagon 1mg
 administrare orală de lichide îndulcite (apă cu zahăr, suc de fructe, compoturi) sau
tablete glucoza/ 1măr; apoi 1 felie pâine sau 2 biscuiţi
La pacientul inconştient:

406
  se administrează glucoză 50% 50-100 mL în bolus, apoi se montează PEV cu glucoză
10% (sau 33%);
 glicemia este măsurată la intervale mici de timp (câteva minute) pentru ajustarea
ritmului PEV, astfel încât glicemia să fie menţinută la valori de 200-300mg/ dl („baia
de glucoză”); peste aceste valori se pot folosi doze mici de insulină 4-6 U iv
 se face bilanţul biochimic: Na , K, Cl, uree, creatinină, pH, bicarbonat
 hipopotasemia se corectează cu 1-2 g KCl în soluţie de glucoză 5-10%
 pentru pacienţii agitaţi se poate administra fenobarbital
 pentru semne de edem cerebral: oxigenoterapie, HHC sau dexametazonă, manitol
20% 500ml.

Prognostic
Hipoglicemiile severe recunoscute la timp şi tratate prompt au prognostic bun.
Mortalitatea este mai mare la vârstnici cu complicaţii cronice multiple şi variază între 1,5
până la 25%.

Bibliografie:

1. Gardner DG, Shoback D. Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology, 9th Edition,
2011.
2. Grigorie D. Endocrinologie Clinica, 2008, Ed Universitara „Carol Davila” Bucuresti.
3. Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Larsen PR. Williams Textbook of
Endocrinology, 12th Edition, 2011, Philadelphia: W.B. Saunders Elsevier Company.
4. Ionescu Targoviste C, Lichiardopol R, Guja C. Diabetul zaharat, 2007, Ed. Ilex.
5. Savage MW, Mah PM, Weetman AP, Newell-Price J. Endocrine emergencies.
Postgrad Med J. 2004; 80:506-515.
6. Wartofsky L. Myxedema coma. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006; 35:687-698.
7. Nayak B, Burman K. Thyrotoxicosis and thyroid Storm. Endocrinol Metab Clin North
Am. 2006; 35:663-686.
8. Carroll R, Matfinn G. Review: Endocrine and metabolic emergencies. 2013 SJR
(SCImago Journal Rank) Score: 0.284 | 131/215 Endocrinology, Diabetes and
Metabolism (Scopus®) | Indexed in PubMed and PubMed Central.
9. Serban V. Tratat Roman de Boli Metabolice, 2011, Ed. Brumar.

407
 TRATAMENTUL CHIRURGICAL ȊN BOLILE ENDOCRINE
Bogdan Stănescu

1. HIPOFIZA
Tumorile hipofizare reprezintă creşteri anormale ale celulelor glandei pituitare şi
reprezintă 15% din tumorile intracraniene, având o incidenţă de 2/ 10000 în populaţia
generală.
În ceea ce priveşte evoluţia tumorilor hipofizare, ele se pot dezvolta, pot stagna sau se
pot autodistruge spontan (apoplexia).
Imunohistochimia şi microscopia electronică evidenţiază, în funcţie de linia celulară
de origine, tumori care exprimă:
 GH (somatotropinoame)
 PRL (prolactinoame)
 ACTH (corticotropinoame)
 FSH/ LH (gonadotropinoame)
 TSH (tireotropinoame)
 Adenoame plurihormonale
 Adenoame cu celule nule (fără expresie imunocitochimică)
 Oncocitoame
După dimensiuni adenoamele se împart în:
 Microadenoame (<10mm),
 Macroadenoame (>10mm),
 Adenoame gigante (>40mm).
După localizare, tumorile hipofizare pot fi:
 intraselare cu evoluţie: necompresivă/ compresivă, fiecare cu simptomatologie
specifică
 extraselare/invasive intracranian/sfenoidal/în sinusul cavernos
Cea mai relevantă scală de apreciere este scala Hardy reprezentată în tabelul alăturat:

Tabel 1. Scala Hardy

Clasificarea Hardy Extensii extraselare

Supra Para
intraselar
invaziv

408
 Invazivitatea tumorilor hipofizare la nivelul structurilor sinusului cavernos este
exprimată prin scala Knosp, ce defineşte raportul între extensia/ invazia laterală a tumorii la
nivelul sinusului cavernos şi linia intercarotidiană trasată prin centrul celor două secţiuni ale
arterei carotide intracavernoase:

Fig. 1 GRADUL 0: tumora nu depăşeşte lateral tangenta la faţa medială a arterei

carotide intracavernoase

Fig. 2 GRADUL 1: tumora invadează sinusul cavernos, dar nu depăşeşte linia

intercarotidiană

Fig. 3 GRADUL 2: tumora invadează sinusul cavernos, dar nu depăşeşte tangenta la faţa
laterală a arterei carotide intracavernoase

Fig. 4 GRADUL 3: tumora invadează sinusul cavernos, depăşeşte tangenta la faţa

laterală a arterei carotide intracavernoase, dar nu înglobează complet artera carotidă
intracavernoasă

409
 Fig. 5 GRADUL 4: tumora înglobează complet artera carotidă intracavernoasă

Diagnosticul tumorilor hipofizare este clinic, hormonal (dozări, teste dinamice) şi

imagistice (RMN, CT).
La nivelul lojei selare pot fi şi alte leziuni care pot mima un adenom hipofizar şi
trebuie făcută diferenţierea cu aceste leziuni:

Procese expansive selare şi paraselare:

 craniofaringiom
 chist al pungii Rathke
 meningiom
 gliom de chiasma
 gliom de hipotalamus
 germinom
 limfom
 metastază
 chordom
 condrosarcom
 abces intraselar
 histiocitoză
 hemangiopericitom
 chist epidermoid
 chist dermoid
 hamartom
 paragangliom
 neurinom
 tumori granulare
 chist arahnoidian
 cavernom
Din punct de vedere clinic adenoamele hipofizare secretante în faza necompresivă
determină manifestări endocrine specifice după cum urmează:
 adenoame secretante de prolactină (30–40%):
o femeie: sd. amenoree – galactoree, infertilitate
o bărbat: scăderea libidoului, impotenţă, ginecomastie, galactoree
 adenoame secretante de GH: acromegalie
o sd. dismorfic predominant la nivelul extremităţilor şi feţei, cu infiltraţia
părţilor moi, în particular a limbii şi regiunii laringotraheale cu
modificări ale vocii + tulburări ventilatorii (apnee de somn)
o dureri articulare multiple
o sindrom de canal carpian
o hipertensiune arterială

410
 o diabet zaharat
o gigantism
 adenoame secretante de ACTH: boala Cushing (70% din cauzele de
hipercorticism)
o tulburări de repartiţie a ţesutului subcutanat
o atrofie musculară şi cutanată
o vergeturi abdominale
o acnee, hirsutism, eritroza feţei
o hipertensiune arterială
o diabet zaharat
 adenoame secretante de TSH: hipertiroidie
 adenoame secretante de FSH şi LH
 adenoame mixte: prolactina + GH/ prolactina + ACTH
 adenoamele nesecretante sunt asimptomatice în faza necompresivă.
În faza compresivă intraselară, adenoamele nesecretante determină insuficienţă
hipofizară anterioară completă sau incompletă:
 panhipopituitarism:
o paliditate, tegumente “de ceară”, ridate
o scăderea pilozităţii pubiene, axilare şi a feţei la bărbaţi
o anemie moderată
 afectarea axului hipofizo-adrenal:
o greaţă, vărsături
o hipotensiune posturală – colaps
o hipertermie
o astenie
 afectarea axului hipofizo-tiroidian:
o relativă inactivitate
o intoleranţă la frig
o tegumente uscate, mixedem
 deficienţa gonadotrofinelor:
o femei: amenoree, scăderea libidoului, atrofie vaginală şi uterină
o barbaţi: atrofie testiculară, scăderea libidoului şi a potenţei, tulburări ale
spermatogenezei
În faza compresiv invazivă, atât la adenoamele secretante cât şi la cele nesecretante
se adaugă:
 cefalee
o sd. de hipertensiune intracraniană: cefalee, greaţă, vărsături, edem
papilar
 sd. optochiasmatic:
o hemianopsie bitemporală
o decolorare papilară
o scăderea acuităţii vizuale
 tulburări psihice
o astenie
o bradipsihie
o apatie
 crize epileptice
 sindrom piramidal
 tulburări de termoreglare

411
  tulburări de somn
 tulburări de apetit
 diabet insipid
 comă
 paralizii de nervi oculomotori
 exoftalmie
 tulburări de sensibilitate a feţei (V1, V2).
O altă formă de evoluţie a tuturor tumorilor hipofizare este apoplexia (necroză sau
hemoragie), care clinic se traduce prin debut brutal cu:
 cefalee intensă
 tulburări vizuale severe:
o ambliopie
o tulburări ale câmpului vizual
 sd. de sinus cavernos:
o tulburări oculomotorii (unilaterale)
o afectare trigeminală

Obiectivele tratamentului:
 îndepărtarea sau distrugerea tumorii
 prezervarea structurilor vasculonervoase adiacente
 prezervarea hipofizei normale
 controlarea şi corectarea disfuncţiilor endocrine

Tratamentul medical - obiectiv:

 scăderea secreţiei hormonale
 blocarea efectului excesului hormonal
 distrugerea celulelor tumorale
 corectarea insuficienţelor hormonale

Radioterapie - metode
 convenţională
 radiochirurgie stereotactică: gamma-knife surgery

Tratamentul chirurgical – metode:

 abord transsfenoidal
 abord intracranian

Tumorile nesecretante în faza necompresivă se urmăresc, în faza compresivă se

operează ca prima intenţie.

În prolactinoame:
 terapia medicală este prima opţiune
 chirurgie în caz de:
 tumoră non/ slab responsivă la terapie
 efecte secundare severe
 deteriorare rapidă a vederii
 sarcină
 dorinţa pacientului
 chist tumoral mare

412
 Chirurgia poate fi de prima intenţie în cazul macroprolactinoamelor chistice şi
hemoragice cu sindrom optochiasmatic sever.
 radioterapie: tumora non/ slab responsivă la terapie şi chirurgie

În somatotropinoame:
 chirurgia de prima intenţie
 terapia medicală în cazurile nevindecate
 radioterapia stereotactică
 pegvisomant
În tumorile secretante de ACTH
 în microadenoame
o chirurgia hipofizară
o adrenalectomia bilaterală (dacă nu se poate efectua chirurgia hipofizară sau
ablaţia este incompletă)
 în macroadenoame
o chirurgia hipofizară
o radioterapia hipofizară
o tratament medicamentos – dacă chirurgia hipofizară este incompletă.
În tireotropinoame
 chirurgie
 radioterapie
 tratament medicamentos

CHIRURGIA HIPOFIZARĂ

Situația topografică specială a hipofizei, ascunsă într-o lojă osteofibroasă (șaua

turcească) a bazei craniului, sub ventriculul III, chiasmă și nervii optici, înconjurată de
sinusurile cavernoase, arterele carotide și poligonul Willis, au determinat diverse căi de abord
chirurgical.

Căi de abord chirurgical:

1. Calea endocraniană utilizează două modalităţi:
a. Subfrontală
 Anestezie generală cu intubaţie orotraheală.
 Capul rotat în partea opusă cu 15º.
 Manitol, hiperventilaţie şi drenajul LCR - pentru reducerea presiunii
intracraniene.
 Tumora pe linia mediană - se intră pe emisfer nedominant.
 Nerv optic mai afectat - se intră pe partea respectivă.
 Incizie frontală unilaterală, din motive estetice o incizie bicoronală
înapoia liniei părului.
 Mic volet osos în patru găuri.
b. Pterională
 volet fronto-temporal centrat pe aripa mare a sfenoidului
 dura este incizată şi reflectată în jos
 se ridică lobul frontal
 eliberarea lobului temporal prin coagularea venelor emisare în parte şi
retracţia lobului temporal
 se expune şaua turcească şi regiunea periselară

413
  avantaj - nu sacrifică bandeleta olfactivă şi permite ablaţia prelungirilor
tumorale din fosa mijlocie ventriculul III, cisterna interpendunculară şi
regiunea supraselară.

Odată ajuns la nivelul tumorii aceasta se ablează:

o subchiasmatic (între nervii optici şi chiasma)
o interoptico-carotidian
o translamina terminalis
o transfronto-transsfenoidal

Abord endocranian - avantaje:

 Dezinfecţie corectă
 Vizibilitate bună
 Controlul hemoragiei
 Abord familiar neurochirurgilor
 Abordarea extensiilor tumorale

Abord endocranian - indicaţii:

 Şa mică + extensii
 Tumora “în clepsidra”
 Compresiuni semnificative ale nervilor optici
 Compresiunea hipotalamusului

Abord endocranian - complicaţii şi dificultăţi:

 Hemoragia în canvitatea tumorală
 Deschiderea sinusului frontal
 Tubercul selar proeminent
 Traumatizarea nervilor optici și a chiasmei
 Lezarea arterei comunicante anterioare, a arterelor cerebrale anterioare și a
ramurilor lor
 Tulburări vasculare ce merg până la ramolisment local traumatic
 Hematoamele intracraniene postoperatorii
 Lezarea sinusului cavernos
 Edemul cerebral postoperator
 Pareze oculare postoperatorii
 Injuria arterelor pericapsulare ramuri din coroidiana anterioară, carotida
internă, comunicanta posterioară, arterele cerebrale posterioare şi bazilară)
poate determina scăderea funcţiei vizuale, diabet insipid, pareze ale
membrelor, pierderea cunoştinţei şi chiar pierderea vieţii.
 tumora trebuie disecată de nervii optici, chiasma optică, nervii oculomotori,
tija pituitară, hipotalamus, pedunculii cerebrali, ventriculul III, şi de carotida
internă, comunicanta posterioară, bazilară, coroidiana anterioară, cerebrala
anterioară. Aici trebuie precizat că în tumora hipofizară capsula tumorală este
diafragmul selar, care a fost împins de tumoră şi nu este posibil de a fi ablată în
totalitate datorită ataşamentului ei la baza creierului.

Abord endocranian - dezavantaje:

 Mortalitate şi morbiditate crescute
 Greu tolerate de tarati şi vârstnici
 Manipulări ale lobului frontal

414
  Anosmie unilaterală
 Traumatizarea nervilor optici şi a chiasmei
 Lipsa controlului sinusului sfenoidal
 Hemostaza dificilă

2. Calea transsfenoidală – este de elecţie pentru adenoamele hipofizare.

Giordano sugerează abordul transsfenoidal în 1897. 1907 este anul în care Schloffer
la Viena operează un adenom hipofizar secretant, cu acromegalie, pe cale transsfenoidală.
Această cale avea meritul de a evita atât contactul “periculos’’ a structurilor vecine șeii, cât și
deschiderea cutiei craniene și a spațiilor subarahnoidiene. Cushing a standardizat abordul
transsfenoidal. Între 1910 și 1925 a operat 231 tumori cu o mortalitate de 5%. În 1929,
CUSHING părăsește această cale de abord, datorită nu rezultatelor, ci surprizelor
intraoperatorii determinate de mijloacele de investigație insuficiente.
Progresele pe care le-a făcut armamentariul medico-chirurgical în ultimii 30 ani:
- progresele mijloacelor de diagnostic paraclinic, (angiografie carotidiană, CT, RMN)
cu reducerea consecutivă a riscului “surprizelor’’ de diagnostic intraoperator;
- utilizarea controlului radiologic intraoperator, al amplificatorului de imagine și a
radiofluoroscopiei televizate, permițând un control riguros al manevrelor instrumentale
intraselare. Utilizarea neuronavigaţiei a făcut posibilă aplicarea abordului transsfenoidal și în
unele leziuni cu depășire de diafragm selar, lărgindu-se astfel considerabil sfera indicațiilor;
- utilizarea microscopului chirurgical, a endoscopului și a tehnicilor de microdisecție
înlăturându-se astfel dezavantajul unui câmp operator și a unui spațiu de manevră limitate.
Utilizarea acestora a permis realizarea de excizii selective ale unor microadenoame, cu
prezervarea țesutului hipofizar normal, ca și realizarea de adenohipofizectomii selective cu
păstrarea neurohipofizei. Se evită în acest fel panhipopituitarismul și/ sau diabetul insipid,
care au facut ca această cale să fie utilizată astazi în aproape 95% din cazuri.

După modalitatea de a ajunge la nivelul şeii turceşti, căile de abord sunt:

 rinoseptal transoral median (canal submucos separat în două compartimente prin
prezența septului)
 transseptal (între septul osos/ cartilaginos şi mucoasa septului)
 endonazal lateral (între septul nazal şi cornetul mijlociu)

Calea transsfenoidală-indicaţii
 microadenoame
 extensie intrasfenoidală/ intracavernoasă
 extensie supraselară - comunicare largă
 adenoame paninvazive
 vârsta avansată
 stare biologică precară
 fistula LCR
 apoplexie pituitară

Calea transsfenoidală-avantaje
 mortalitate şi morbiditate scăzute
 puţin traumatizantă
 privire directă asupra şeii turceşti
 nu deschide cutia craniană
 evită manipularea nervilor, chiasmei şi creierului
 risc minim de lezare a sinusului cavernos

415
 Calea transsfenoidală-complicaţii
 Regiunea rinoseptală
 leziunea mucoasei nazale sau a septului
 parestezii la nivelul buzei superioare
 perforaţie tardivă a septului nazal
 atrofie a mucoasei nazale
 epistaxis recurent
 deformare a regiunii nazale
 Regiunea sfenoidală
 fractură a bazei craniului
 hemoragie profuză de la nivelul a. sfenopalatine laterale – epistaxis
postoperator
 leziune intrasfenoidală a a. carotide interne
 mucocel, sinuzită
 Regiunea selară
 hemoragie arterială sau venoasă
 leziuni ale a. carotide interne – pseudoanevrism, spasm carotidian,
tromboză
 pareza oculomotorie tranzitorie
 agravarea unui sindrom optochiasmatic
 diabet insipid permanent/ tranzitoriu
 fistula nazală LCR = 1%
 meningita bacteriană = 0.5%
 rata mortalităţii = 0.3 – 1%

Calea transsfenoidală-dezavantaje:
 nu vizualizează structurile nervoase adiacente
 trece prin câmpuri nesterile
 nu se pot exciza extensiile subfrontale, temporale, retroselare

RADIOTERAPIA:
Radioterapia fracţionată externă este până în prezent cea mai utilizată tehnică
radioterapică. Se foloseşte o doză totală de 45-55 Gy, fracţionată în doze de 1,8-2 Gy/ zi,
aplicate timp de 4-5 săptămâni. Cu toate că planningul de iradiere acordă o atenţie deosebită
evitării căilor optice şi ţesutului hipofizar normal, acestea intră oricum într-o oarecare măsură
în câmpul de iradiere, astfel încât postiradiere se constată în majoritatea cazurilor o
insuficienţă hipofizară parţială.
Radioterapia focusată stereotaxică sau gamma knife (radiochirurgie) permite o mai
bună delimitare a volumului ţintă şi aplicarea unei doze mai mici de radiaţii. Se utilizează 201
surse de Cobalt 60 radioactiv, dispuse pe o hemisferă, iar fasciculele se intersectează într-un
punct, denumit izocentru. De regulă se utilizează mai multe izocentre, pentru a putea iradia
tumora cât mai conformațional.
Doza medie folosită pentru oprirea proliferării celulare este de 12 Gy, iar cea folosită
pentru scăderea hipersecreţiei hormonale este de 15-17 Gy. Au indicaţie pentru terapie gamma
knife tumorile inabordabile chirurgical (situate de ex. în sinusul cavernos) cu diametrul mai
mic de 30 mm, situate la o distanţă mai mare de 3 mm de structurile optice (căile optice
suportă maximum 8 Gy).

416
 Cobalt
radioactiv

Raze
gamma

Tinta

Casca

Fig. 6.
2.TIROIDA
A. Nodulul tiroidian, deşi reprezintă principial o tumoră, nu are întotdeauna indicaţie
chirurgicală. Totuşi, în faţa unui pacient cu nodul tiroidian căruia trebuie să-i dăm un sfat, nu
trebuie să uităm câteva principii încă valabile:
1. nu există nicio metodă sigură de a diagnostica preoperator natura benignă/ malignă a
tumorii (nici chiar ex.citopuncţie nu are valoare de 100%); excepţie face situaţia în care
dozarea calcitoninei arată valori crescute, ceea ce indică cu siguranţa un carcinom medular;
2. fiecare caz de nodul tiroidian va fi trimis către consult endocrinologic care va judeca
individual particularităţile fiecărui pacient.
În faţa unui nodul tiroidian, atitudinea medicală impune următoarele măsuri
obligatorii:
-determinarea statusului funcţional tiroidian (dozare TSH, T3, FT4) şi corectarea eventualelor
disfuncţii (hipo- sau hiper)
-cercetarea morfologiei (nodul hipoechogen, anechogen sau mixt sau/ şi prezenţa de
adenopatii – v. Fig. 7-10): un nodul hipoechogen este mult mai suspect de transformare
neoplazică decât unul anechogen. De asemenea, prezenţa unei adenopatii confirmă într-o
proporţie mare diagnosticul de neoplazie.

Fig. 7 Nodul hipoechogen,

contur neregulat, imprecis,
cu semnal Doppler moderat
crescut, dezorganizat difuz

417
 Fig. 8 Nodul anecogen
(transonic) alături de un nodul
solid hipoecogen, bine delimitat.
Nodulii complet transonici nu
sunt suspecţi.

Fig. 9 Nodul mixt, hipoecogen

cu zone transonice în interior,
bine delimitat, cu imagini
ecogene flotante în interior
(nodul solid cu hemoragie
intranodulară)

Fig. 10 Determinare secundară

ganglionară

-examinarea citologică prin puncţie aspirativă cu ac subţire (FNAB) apropie acurateţea

diagnosticului de 90-95% dând totodată argumentul decisiv pentru indicaţia chirurgicală sau
temporizare.
În cazul intervenţiei chirurgicale, se va practica hemitiroidectomie (istm + lob) cu
examen extemporaneu intraoperator (v. Fig. 11).

418
 Fig. 11 Hemitiroidectomie

-în cazul în care rezultatul histopatologic este benign, pacientul va rămâne cu

hemitiroidectomia, urmând a fi substituit hormonal şi monitorizat endocrinologic (hormonal şi
echografic)
-în cazul în care rezultatul este malign, se va proceda după algoritmul terapeutic de cancer (v.
următoarele subcapitole).
B. Guşa polinodulară reprezintă o entitate anatomopatologică cu indicaţie chirurgicală mult
mai frecventă, datorită heterogenităţii leziunilor şi volumului constant mare al guşii, care
poate determina compresie şi/ sau tulburări funcţionale. Totuşi şi în cazul unei guşi
polinodulare se impune a nu uita câteva principii:
 nu orice guşă polinodulară are indicaţie chirurgicală
 investigaţiile de bază se axează pe dozări hormonale şi imagistică (ex. echo cel mai
frecvent) şi mai puţin util este ex. citopuncţie care nu poate explora toate leziunile; mai
utilă ar fi dozarea calcitoninei (dozarea calcitoninei este utilă pentru diagnosticul de
carcinom medular tiroidian)
 orice guşă polinodulară are potenţial de creştere, de suspiciune neoplazică (clinică, cât şi
statisticile arată că într-o guşă polinodulară, probabilitatea de a întâlni focare de carcinom
papilar este proporţional mai mare decât într-o guşă nodulară. În statistica Institututului
Parhon, incidenţa cancerului papilar ocult sau manifest în guşile polinodulare este de 30-
34%) şi/ sau de hipertiroidizare; de aceea un pacient căruia i se indică temporizarea
operaţiei, trebuie obligatoriu monitorizat endocrinologic.
Indicaţiile chirurgicale ale guşii polinodulare sunt următoarele:
 guşi polinodulare mari şi/ sau evolutive;
 valori crescute ale calcitoninei;
 cancer familial;
 guşi polinodulare compresive (disfonia trădează pareză unilaterală de nerv recurent;
tiraj, cornaj exprimă pareza bilaterală de nn. recurenţi sau sindromul Gerhardt;
disfagia trădează invazie esofagiană; sindrom Claude Bernardt Horner apare în invazia
ganglionului stelat);
 prezenţa unor metastaze (ganglionare, pulmonare, osoase, hepatice, etc.);
 necesitatea instituirii unor tratamente (amiodarona, interferon).

419
1. Tratamentul cu amiodaronă, care conţine 30% iod, aduce cronic un surplus de iod în
organism, ceea ce pe termen lung poate induce hipertiroidia. Alteori, tratamentul este început
şi după o perioadă se constată că revin aritmiile, nu pentru ca medicamentul nu are efect, ci
datorită inducerii unei hipertiroidii de către însuşi medicamentul antiaritmic. Se intră astfel
într-un cerc vicios, din care se poate ieşi doar suprimând antiaritmicul, tratând medicamentos
hipertiroidia şi ulterior apelând la radioterapie sau la rezolvare chirurgicală.
2. Tratamentul cu Interferon are, printre altele, ca efect secundar, reducerea imunităţii. În plus,
acest tratament este eşalonat pe durata unui an. Dacă în acest interval se dezvoltă o
hipertiroidie, se impune instituirea tratamentului cu antitiroidiene de sinteză (ATS,
medicamente ce pot avea şi ele – rareori - ca efect secundar aplazia medulară până la criza
agranulocitară, deci un factor suplimentar sever de scădere a imunităţii). Dacă totuşi se
reuşeşte depăşirea acestui neajuns, se poate pune în discuţie operaţia, ceea ce poate crea o
situaţie periculoasă la un pacient cu imunitate redusă, indusă de Interferon. De aceea, înainte
de decizia de a administra Interferon, se investighează şi funcţia şi morfologia tiroidei,
optându-se pentru rezolvarea acelor probleme.
C. Guşile cu hipertiroidie, indiferent de forma anatomoclinică (nodul toxic, boala Basedow,
guşa difuză sau polinodulară hipertiroidizată sau Hashitoxicoza) au multiple variante
terapeutice, de aceea, înainte de stabilirea variantei de tratament trebuie rememorate câteva
axiome de bază în abordarea lor terapeutică:
-ca şi în cazul guşilor polinodulare, diagnosticul se bazează pe dozările hormonale şi
imagistică. Examenul citopuncţie nu este de regulă necesar, decât în unele situaţii de excepţie
(pacienţi cu guşi polinodulare relativ mici, cu calcitonina < 2 ng/ ml, care principial nu au
indicaţie chirurgicală de urgenţă sau absolută, dar cu noduli echo suspecţi, cu elastogramă
sugestivă de duritate, sau cu evoluţie rapidă, care în plus sunt şi indecişi în ceea ce priveşte
terapia. În aceste cazuri, puncţia aduce argumentul decisiv în ceea ce priveşte indicaţia
chirurgicală versus radioterapie, cât şi necesitatea de a urgenta operaţia);
-incidenţa cancerului este rară, dar nu exclusă, iar asocierea atunci când e demonstrată, pare să
determine un prognostic mai prost pentru evoluţia neoplaziei;
-primul obiectiv în tratamentul unei hipertiroidii îl constituie echilibrarea hormonală,
cardiovasculară, hidroelectrolitică, metabolică şi după caz oftalmologică concomitentă a
pacientului.
După diagnosticarea şi echilibrarea pacientului se va opta (în funcţie de criterii
medicale, opţiuni personale, morale, religioase, etc.) pentru una din variantele terapeutice
existente: tratament cu antitirodiene de sinteză (ATS), radioiod sau chirurgie, după ce
pacientul a fost informat corect despre avantajele şi dezavantajele fiecărei metode, cât şi
despre ce-i poate oferi sistemul sanitar unde se desfăşoară actul medical şi cu ce costuri (v.
Fig. 12).

Fig. 12 Schema terapeutică în

tirotoxicoze

420
 Tratamentul cu ATS este obligatoriu din momentul descoperirii oricărei forme de
hipertiroidii pentru echilibrarea hormonală a pacientului, iar ideal ar fi ca acest tratament să
stabilizeze pacientul în scurt timp şi definitiv. În practică însă, cel mai frecvent, după
echilibrarea pacientului, la reducerea dozelor de ATS sau la oprirea medicaţiei după un
interval de săptămâni sau chiar ani, reapare tireotoxicoza. Se reîncepe schema cu ATS. Cu
fiecare nouă schemă de tratament şi cu cât acesta este mai îndelungat riscul guşogen creşte şi
o dată cu acesta toate efectele secundare ale ATS. Dacă la acestea adăugăm şi faptul că putem
să avem o pacientă tânără cu dorinţa de a avea una sau mai multe sarcini, sau că la un moment
dat pacientul intră rapid în hipotiroidie la instituirea ATS şi recidivează hipertiroidia în scurt
timp la reducerea sau întreruperea medicamentului, reiese că tratamentul medicamentos al
hipertiroidiilor nu poate fi întotdeauna instituit sine die. Pentru astfel de cazuri sau atunci când
pacientul nu este cooperant sau doreşte un rezultat rapid şi stabil, pacientul trebuie îndrumat
către radioiod sau chirurgie. De menţionat că, dacă se optează pentru tratament chirurgical,
acesta nu se va efectua decât după echilibrare hormonală cu ATS, iar preoperator se impune
administrare de soluţie Lugol 3x5 pic/ zi, timp de 14 zile. Administrarea soluţiei Lugol are
rolul de a reduce vascularizaţia parenchimului tiroidian, reducând totodată şi sângerarea
crescută intraoperatorie şi este obligatorie numai în formele de hipertiroidii tratate cu ATS şi
numai în perioada descrisă anterior. O administrare haotică, necontrolată sau mai îndelungată
a acestui preparat va duce la recidiva funcţională şi compromiterea operaţiei prin sângerări
greu de stăpânit. Dimpotrivă, efectuarea unei intervenţii chirurgicale asupra unei hipertiroidii
neechilibrate şi netratate conform algoritmului descris mai sus, va duce în postoperator către
criza tireotoxică, una dintre cele mai de temut complicaţii anestezice, adeseori mortală şi
extrem de greu de tratat.
Tratamentul chirurgical al hipertiroidismelor înseamnă tiroidectomie totală cu
excepţia nodulului autonom unde se practică hemitiroidectomie.
Tratamentul cu radioiod se va face în secţii speciale, de regulă după ce pacientul a fost
echilibrat. Eficienţa iradierii interne se va reevalua după 2 luni de la administrarea iodului, iar
în cazul nereuşitei, procedeul mai poate fi reluat maximum o dată. Dacă şi în acest caz nu se
obţin rezultate stabile şi eficiente, pacientul va fi îndrumat către chirurgie.
Există situaţii speciale când chirurgia sau radioiodul pot deveni prima intenţie:
1. când pacientul este în precriza tireotoxică şi nu dispunem de ATS injectabil
2. când pacientul nu răspunde la ATS sau este alergic la orice tip de astfel de
medicament
În SUA şi Anglia radioiodul se poate administra ca primă intenţie în formele de
hipertiroidie în cazuri selectate.
D. Tiroiditele reprezintă o grupă de forme anatomoclinice heterogene în ceea ce priveşte
indicaţia terapeutică.
Tiroidita acută este boala care impune cert şi totodată de urgenţă sancţiune
chirurgicală, de cele mai multe ori, chiar fără o pregătire preoperatorie. Antibioticele sunt de
cele mai multe ori instituite anterior prezentării la chirurg de către medicul la care se prezintă
în urgenţă (medic de familie, ORL, endocrinolog, etc.), după o schemă de acoperire largă fără
o etiologie certă, sau starea pacientului este atât de severă încât evacuarea puroiului se face
fără o pregătire specială prealabilă, prima doză de antibiotic fiind intraoperator (de regulă
Cefalosporina iv), urmând ca antibiograma ulterioară operaţiei să stabilească antibioticul de
elecţie.
Tiroidita lemnoasă Riedel are indicaţie chirurgicală absolută întrucât evoluţia sa este
adesea compresivă şi în plus are şi mare potenţial de degenerare limfomatoasă.
Tiroidita subacută de Quervain se tratează ca primă intenţie prin administrare de
antiinflamatorii cortizonice sau necortizonice, uneori impunându-se şi antibioterapie în
funcţie de starea pacientului. În general această sancţiune terapeutică rezolvă problema, dar

421
uneori boala evoluează către formă acută ceea ce impune intervenţia chirurgicală.
Tiroidita cronică Hashimoto se poate trata chirurgical în două situaţii: la cerere, din
motive cosmetice sau atunci când guşa este mare şi compresivă. În afara acestor două situaţii,
care de altfel reprezintă situaţii minoritare statistic, această formă de tiroidită necesită
tratament adecvat menţinerii eutiroidiei (fie substituţie hormonală în caz de hipotiroidie, fie
ATS în caz de hashitoxicoză). Tratamentul chirurgical de elecţie în caz de tiroidită este
tiroidectomia totală iar urmărirea postoperatorie se va face ca şi în cazul guşilor
polinodulare.
E. Cancerele tiroidei reprezintă o grupă extrem de heterogenă atât în ceea ce priveşte
histologia, tratamentul, markeri, evoluţie şi legat de aceasta prognosticul (v. Tabel 2).

Tabel 2. Caracteristicile diferitelor tipuri de cancere

Papilar Folicular Medular Limfom Anaplazic
Evoluţie Lentă Relativ lentă Relativ rapidă Rapidă Extrem de
rapidă
Invazie Limfatic Hematogen Agresiv ggl, hep, Limfatic Toate căile
contiguitate pm, os sistemic rapid
Metastaze Ggl, os, pm Oriunde Ggl, hep Ggl, hep Oriunde
concomitent
Markeri Tgl (postop) Tgl (postop) Calcitonina Nu Nu
(pre şi postop)
Tratament Chirurgie şi Chirurgie şi iod Chirurgie Chirurgie? Incert,
Iod 131 131 PCT, RT ext nespecific
Prognostic/ 99,7% 97,5% 40-50% Relativ Prost
Supravieţuire la
5 ani
GGL = ganglioni limfatici; PM = pulmonar; HEP = hepatic; TGL = Tireoglobulina; PCT =
polichimioterapie; RT.ext = radioterapie externă
În cancerul papilar se practică de principiu tiroidectomie totală, iar dacă există
adenopatii se va face şi disecţia limfatică a grupei sau grupelor interesate, după care
pacientul va urma tratament cu I131. Pacientul este declarat vindecat când se obţine
negativarea scintigramei, tireoglobulina mică şi imagistica (echo, CT) fără metastaze. Din
acel moment, pacientul va fi monitorizat echografic şi în ceea ce priveşte valorile hormonale
tiroidiene la 6 luni-1 an (doza de Euthyrox trebuie adecvată în funcţie de riscul de recidivă,
astfel încât TSH să fie în jur de 0,1 uUI/ ml sau < 0,1 uUI/ ml). Tireoglobulina trebuie să fie
cât mai mică (< 1 ng/ ml), uneori efectuându-se şi scintigrama de control. Monitorizarea
ideală se întinde pe o perioada de încă 30-40 ani.
În cancerul folicular există păreri controversate în ceea ce priveşte tratamentul cu iod
radioactiv în special pentru subtipul minim invaziv (unii autori optând doar pentru
hemitiroidectomie, alţii optează pentru tiroidectomie totală şi radioiod). Subtipul
angioinvaziv impune tiroidectomie totală şi radioiod. Ca şi în cazul cancerului papilar,
monitorizarea pacientului se face prin determinarea tireoglobulinei şi impune tot o urmărire
de 30-40 ani.
Cancerul medular (CMT) are numai indicaţie chirurgicală, care înseamnă
tiroidectomie totală cu disecţie radicală limfatică cervicală (uneori şi mediastinală). De
mentionat ca în cazul unui CMT trebuie să stabilim dacă are caracter familial (există indicaţia
de tiroidectomie profilactică la purtători de mutaţii ale protooncogenei RET, chiar dacă
valoarea calcitoninei este încă normală), dar mai ales să excludem sau nu un MEN. Atunci

422
când CMT se asociază în MEN IIA (sindromul Sipple) cu feocomocitom şi hiperparatiroidism
operaţia tiroidei trebuie bine pregatită şi întotdeauna efectuată după extirparea tumorii/
tumorilor adrenale secretante de cathecolamine, pentru a reduce la minimum riscurile
anestezice (prezenţa unui feocromocitom poate declanşa crize severe de HTA şi/ sau tulburări
de ritm cardiace severe mergând până la moarte subită şi impune măsuri speciale pre- şi
intraoperator; astfel de evenimente nu sunt de dorit şi pot complica sever orice intervenţie
chirurgicală efectuată pentru o altă patologie care a fost programată fără a se cunoaşte
existenţa feocromocitomului).
Limfoamele tiroidiene sunt extrem de heterogene şi au scheme terapeutice bine
definite în protocoalele hematologice (pe primul plan se situează polichimioterapia şi/ sau
radioterapia), actul chirurgical având atât rol bioptic şi de determinare IHC, cât şi de reducere
tumorală, nu rareori cu rol decompresiv.
Cancerul anaplazic tiroidian este o boală extrem de agresivă în care de cele mai multe
ori indicaţia chirurgicală se referă la traheostomie şi/ sau gastrostomie, întrucât viza
oncologică este iluzorie, cu atât mai mult cu cât chimioterapia este paliativă şi ineficientă în
momentul actual.
F. Chistul tireoglos este o leziune care are numai indicaţie chirurgicală şi aceasta constă în
extirparea chistului împreună cu corpul osului hioid (operaţia Sistrunck). Postoperator
pacientul nu necesită tratament substitutiv şi dacă este bine extirpat, nici monitorizare (v. Fig.
13).

Fig. 13 Chist de duct tireoglos

Chirurgia tiroidei este încadrată ca intervenţie medie, având specifice o serie de

posibile incidente sau accidente care pot fi minimizate. Consecintele chirurgiei tiroidiene:
complicaţii imediate (hematomul acut, disfonia, dispneea, criza de tetanie, criza tireotoxică,
pneumotoraxul uni- sau bilateral, limforagie) sau tardive (hipotiroidismul,
hipoparatiroidismul tranzitoriu sau cronic, recidivele cervicale, supuraţiile cervicale şi
cicatricea cheloidă), care pot fi minimizate în condiţiile efectuării unei intervenţii chirurgicale
cu acurateţe deosebită.

3. PARATIRODELE
Tratamentul chirurgical al bolilor paratiroidelor se adresează în prezent doar stărilor
hiperfuncţionale, nu este unitar, diferind în funcţie de tipul de hiperparatiroidism.
A.În hiperparatiroidismul primar (HPP), boala este cauzată de una sau mai multe
tumori paratiroidiene deci, implicit, tratamentul va consta din extirparea acesteia/ acestora.
Paratiroidectomia este cel mai ades un gest simplu chirurgical, cu condiţia ca localizarea
tumorii/ tumorilor să fie exactă, iar tumora extrasă să nu fie confundată cu un nodul tiroidian.

423
 Localizarea tumorii sau a tumorilor paratiroidiene este deci cheia succesului
chirurgical pentru evitarea persistenţei bolii. Acest lucru însa devine uneori dificil de realizat
deşi dispunem actualmente de o gamă întreagă de metode imagistice cum ar fi scintigrama
paratiroidiană, CT, RMN, echografia. O soluţie pentru rezolvarea problemei localizării ar
reprezenta-o inspectarea tuturor paratiroidelor şi a zonelor unde ar putea fi ectopice, dar actul
în sine înseamnă o disecţie minuţioasă şi nu poate continua intratoracic pentru o astfel de
localizare ipotetică (explorarea mediastinului nu se face în scop diagnostic). Pentru a evita
aceste neajunsuri, în unele spitale din Suedia, SUA, se practică dozarea PTH la 10 minute
după extirparea tumorii paratiroidiene pentru care se indică actul chirurgical. Dacă valoarea
obţinută reprezintă mai puţin de 50% din valoarea iniţială atunci chirurgul are garanţia că a
scos unica tumoră responsabilă de hiperparatiroidism. În caz contrar, fie renunţă la
continuarea operaţiei şi pacientul este reevaluat şi investigat postoperator, fie acolo unde are
dotarea necesară, continuă prin administrare de Tc Sestamibi intraoperator pentru depistarea
zonei unde se află tumora/ tumorile paratiroidiane suplimentare. Dozarea PTH intraoperator
cât şi explorarea peroperatorie cu Sestamibi reprezintă metode avangardiste şi implică
cheltuieli crescute ale actului operator. Din aceste motive ea nu este practicată la noi, dar nici
în ţări precum Anglia, unde se cosideră că această operaţie trebuie făcută de către un chirurg
experimentat (în varianta britanică, el trebuie să efectueze minim 6 operaţii de paratiroidă pe
lună).
O contravariantă terapeutică ce în prezent încearcă să înlocuiască metoda chirurgicală
este tratamentul cu calcium-mimetice (Renagel, Mimpara). Acest grup de medicamente au
însă dezavantajul că sunt foarte scumpe şi au destule efecte secundare (îndeosebi gastrice de
tip gastalgii şi mai ales hemoragii difuze); în plus studiile pilot efectuate la astfel de pacienţi
nu au convins că acest tip de terapie este de ales în cazul HPP.
Hiperparatiroidismul este întâlnit şi în alte situaţii decât forma sporadică şi anume în
MEN:
În MEN I, boala paratiroidiana este globala (afecteaza toate paratiroidele) si se
asociază cu tumora hipofizară şi pancreatică. Tot mai mulţi autori pledează pentru
paratiroidectomie precoce, întrucât hipercalcemia este progresivă şi potentează boala
pancreatică (şi posibil şi pe cea pituitară). În principiu se recomandă îndepărtarea tuturor
paratiroidelor, aceasta şi pentru faptul că studiile au arătat că urmărirea pacienţilor între 2 şi
27 ani postoperator a dus la descoperirea persistenţei sau a recurenţei bolii în proporţie de
66% la 20% dintre aceştia, după paratiroidectomie subtotală. Din aceste considerente, operaţia
indicată pentru pacienţii cu hiperparatiroidism în context de MEN I este paratiroidectomie
totală cu autogrefă de ţesut paratiroidian (ţesut paratiroidian reimplantat în antebraţ, SCM,
pectoral, etc.).
O altă situaţie particulară o reprezintă hiperparatiroidismul din MEN II A, unde boala
se asociază cu carcinom medular şi feocromocitom adrenal (uni sau bilateral). În această
situaţie tumora/tumorile paratiroidiene sunt descoperite în cursul disecţiei cervicale
pentru cancerul medular şi se adresează doar leziunii/ leziunilor existente (partiroidectomie
simplă sau multiplă). Paratiroidele indemne pot fi păstrate, unii autori recomandând
reimplantarea lor (ca şi la MEN I) în alte zone din motive oncologice (cancerul medular
neavând în prezent decât sancţiune chirurgicală şi o rată ridicată de recidivă, o nouă
reintervenţie pe zona cervicală pentru metastaze, ar putea lăsa pacientul fără paratiroide
inutil). Şi în acest caz, de sublinat ca primă urgenţă o reprezintă intervenţia pentru
feocromocitom şi apoi operaţia cervicală.
B.În hiperparatiroidismul secundar (HPS), boala apare ca urmare a hipocalcemiei
cronice, o situaţie particulară constituind-o deficitul de vitamina D activată (calcitriol) din
insuficienţa renală cronică, agravată de către dializa cronică. Este deci firesc ca înlăturarea
cauzei, adică transplantul renal, să ducă în scurt timp către dispariţia bolii. Uneori însă, durata

424
îndelungată de evoluţie a insuficienţei renale până la realizarea transplantului renal, face ca
hiperplazia paratiroidelor asociată hiperparatiroidismului secundar să se transforme în
hiperplazie nodulară cu hiperfuncţie autonomă, astfel încât transplantul renal nu mai rezolvă
de la sine boala paratiroidiană. Vorbim în aceste cazuri despre hiperparatiroidism terţiar.
C.În hiperparatiroidismul terţiar, care pe lângă situaţia mai sus descrisă mai apare
destul de frecvent şi în cazuri neglijate de insuficienţa renală nemonitorizată endocrinologic,
dar şi la pacienţii cu contraindicaţie pentru transplant renal, tratamentul este numai chirurgical
şi constă din paratiroidectomie totală cu autoimplant de ţesut paratiroidian sau
paratiroidectomie subtotală. Utilizarea formelor active de vitamina D, analogilor de vitamina
D şi calcimimeticelor este deosebit de utilă în hiperparatiroidismul secundar. În ţări precum
Anglia şi SUA, aceste medicamente sunt instituite pacienţilor aflaţi în dializă, până în
momentul transplantului, cu scopul de a preîntâmpina hiperplazia paratiroidiană şi mai ales
apariţia şi autonomizarea unor eventuali noduli în paratiroide, care după transplant să fie
responsabili de persistenţa bolii şi compromiterea noului rinichi primit. Calcimimeticele se
utilizează şi în cazurile de hiperparatiroidism terţiar cu status biologic precar care au
contraindicaţii chirurgicale.
Complicaţiile chirurgiei paratiroidiene au o serie de puncte comune cu cele ale tiroidei,
zona de lucru respectând practic aceleaşi vecinătăţi anatomice, dar sunt şi unele specifice
secreţiei glandelor; ele pot fi grupate în imediate şi tardive. Complicaţiile imediate sunt:
hematomul acut, criza de tetanie, disfonia şi dispneea acută inspiratorie. Complicaţiile tardive
sunt: hipoparatiroidismul temporar şi cronic, hiperparatiroidismul persistent (când boala nu
dispare sau reapare la mai puţin de 6 luni de la operaţie), hiperparatiroidismul recurent (când
boala apare după 6 luni de la operaţie), cicatricea cheloidă şi supuraţiile cervicale.

4.ADRENALELE
Dintre bolile adrenale majoritatea sunt cauzate de către tumori şi deci au indicaţie
chirurgicală (v. Tabel 3).
Tabel 3. Clasificarea bolilor glandei suprarenale
Criteriul funcţional
• Hiperfuncţie
 Sindrom Cushing (hipercorticism endogen)
 Boala Cushing
 Sindrom Conn (hiperaldosteronism primar)
 Tumori virilizante
 Feocromocitom
• Hipofuncţie
 Boala Addison (TBC, autoimună, metastaze, etc.)
• Mixte
 Hiperplazia adrenală congenitală prin defecte enzimatice
• Normofuncţionale (tumori benigne, sau maligne)

Excepţie fac unele boli care evoluează cu hipofuncţie (TBC, B. Addison autoimună,
etc.) şi hiperplazia adrenală congenitală prin defecte enzimatice. O menţiune specială o merită
tumorile benigne care de regulă sunt descoperite întâmplător (fiind numite de aceea
425
incidentaloame) şi care nu au indicaţie chirurgicală apriori. Orice tumoră adrenală
descoperită şi dovedită hormonal că nu este secretantă are indicaţie chirurgicală dacă are un
diametru peste 3-4 cm. Dacă dimensiunile acesteia sunt mai mici, pacientul va fi monitorizat
endocrinologic (hormonal şi imagistic) la interval de 6 luni, apoi anual. Se indică intervenţia
chirurgicală dacă tumora creşte sau şi apar modificări hormonale de hiperfuncţie. Tratamentul
chirurgical al tumorilor adrenale este adrenalectomia sau suprarenalectomia. Această
intervenţie este considerată operaţie de risc mare, indiferent că se execută clasic sau
laparoscopic, motiv pentru care stabilirea momentului operator trebuie făcută numai după o
prealabilă echilibrare a pacientului. În cazul tumorilor nesecretante nu se impun măsuri
deosebite. În ceea ce priveşte sindroamele Cushing, Conn sau virilizante măsurile se
adresează unei corecţii a HTA, glicemiei sau/ şi a echilibrului Na/ K. O atenţie sporită trebuie
acordată feocromocitomului, unde blocarea alfa şi beta-adrenergică preoperatorie este
obligatorie, pentru a evita crize HTA severe şi/ sau tulburări de ritm ventricular grave intra şi
postoperatorii.Exista insa clinici (la Essen- Prof.Martin Walz) care considera periculoasa
aceasta dubla blocare,intrucat pensarea venei centrale a adrenalei,in cursul operatiei,
care normal duce la prabusirea TA, este mult mai mare si mai greu de reechilibrat decat
in cazul pacientilor care nu au fost blocati preoperator.De aceea,acesti chirurgi prefera
ca valorile tensionale ale pacientului,sa fie echilibrate doar intraoperator de catre un
anestezist profesionist. Până în 1992 această operaţie se făcea numai clasic (laparotomie
largă, delabrantă uneori), dar de la această dată ea se face preponderent laparoscopic (v. Fig.
14 şi 15), tehnica oferind avantaje funcţionale şi cosmetice indubitabile, laparoscopia fiind
indicată numai în următoarele situaţii:
 sindrom/ boala Cushing (adenom corticoadrenal, hiperplazie bilaterală)
 adenom hipersecretant de aldosteron (B. Conn)
 feocromocitom
 tumori nesecretante mai mici de 8 cm, dar mai mari de 3-4 cm
 angiomiolipom
 metastaze la care se cunoaşte punctul de plecare
Suprarenalectomia laparoscopică este contraindicată în următoarele situaţii:
-carcinom cortico adrenal (v. Fig. 16-18)
-feocromocitom malign
-contraindicaţie pentru anestezie generală (insuficienţa cardiacă, pulmonară severe, etc.)
-coagulopatii severe
Intervenţiile chirurgicale asupra adrenalelor, indiferent ca sunt clasice sau
laparoscopice, sunt operaţii cu grad ridicat de dificultate putând avea complicaţii serioase. Ele
pot fi grupate în: complicaţii chirurgicale generale (infecţii, hemoragii, defecte parietale,
recidive), complicaţii anestezice (criza HTA, tulburări de ritm cardiac severe, moartea subită)
şi complicaţii endocrine (insuficienţa corticosuprarenală cronică, criza addisoniană, sindromul
Nelson).

Fig. 14 Adrenalectomie stânga

laparoscopică

426
 Fig. 15 Adrenalectomie dreapta laparoscopică

Fig. 16 Carcinom corticoadrenal drept invadant în ficat (plan axial)

Fig. 17 Carcinom corticoadrenal drept (plan frontal sau coronal)

427
 Fig. 18 Carcinomcorticoadrenal drept (plan sagital)
LEGENDA: AO = aorta; RD = rinichi drept; TM SR = tumoră suprarenală; VCI = vena
cavă inferioară
Mulţumiri domnilor doctori: Ciubotaru Vasile pentru revizia completă a
subcapitolului de Hipofiză, precum şi Goldstein Andrei şi Horţopan Dan pentru
imaginile de echografie tiroidiană şi respectiv de CT adrenal furnizate.

428
Bibliografie:

1. Ambrosi B, Faglia G. Epidemiology of pituitary tumors. Excerpta Medica Int Cong

Ser. 1991; 961:159-168.
2. Attanasio R, Epaminonda P, Motti E şi colab. Gamma-knife radiosurgery in
acromegaly: a 4-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul; 88(7):3105-
12.
3. Badiu C, Stanescu B. Chirurgie Endocrina Cervicala, 2005, Editura Academiei
Romane, Bucuresti, 77-84,85-94,129-152,160-162,201-208,239-249.
4. Brander AE,Viikinkoski VP, Nickels JI, Kivisaari LM. Importance of thyroid
abnormalities detected at US screening: a 5 year follow-up. Radiology. 2003; 215:
801-806.
5. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx
B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJ, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F,
Ponder BA, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW,
Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA, Marx SJ. Guidelines for diagnosis and therapy of
MEN type 1 and type 2. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001; 79:5658-5671.
6. Buchfelder M. Hypophysenadenome. Onkologe. Springer Verlag. 1999; 5:94-102.
7. Cappabianca P, Alfieri A, Colao A şi colab. Endoscopic endonasal transsphenoidal
surgery in recurrent and residual pituitary adenomas: technical note. Minim Invasuve
Neurosurg. 2000; 43: 33-43.
8. Ciric I, Ragin A, Baumgartner C şi colab. Complications of transsphenoidal surgery:
results of a national survey, review of the literature, and personal experience.
Neurosurgery. 1997; 40: 225-237.
9. Ciubotaru V. Indicaţii şi metode de tratament neurochirurgical în tumorile hipofizare.
Teză de doctorat. UMF “Carol Davila”, Bucureşti, 1998.
10. Ciubotaru V, Ogrezeanu I. Principii de diagnostic şi tratament în tumorile hipofizare în
Tratat de Neurochirurgie.
11. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical status produced by disorders
of the hypophysis cerebri, Philadelphia, JB Lippincott.
12. Derringer GA, Thompson LD, Frommelt RA, Bijwaard KE, Heffes CS, Abbondanzo
SL. Malignant limphoma of the thyroid gland: a clinicopathologic study of 108 cases.
Am.J.Surg.Pathol. 2000; 24: 623-639.
13. Farndon JR. Endocrine Surgery, Second edition, 2001, London, Edinburgh, New York.
14. Fahlbusch R, Buchfelder M. The transsphnoidal approach to invasive sellar and clival
lesions. În: Sekhar LN, Janecka IP (eds.): Surgery of Cranial Base Tumors, 1993, New
York: Raven Press, 337-49.
15. Fahlbusch R, Honneger J, Buchfelder M. Evidence supporting surgery as treatment of
choice for acromegaly. Journal of Endocrinology. 1997; 155:553-555.
16. Fahlbusch R, Keller B, Ganslandt O, Kreutzer J, Nimsky C. Transsphenoidal surgery
in acromegaly investigated by intraoperative high-filed magnetic resonance imaging.
Eur J Endocrinol. 2005 Aug; 153(2): 239-48.
17. Fries G, Perneczky A. Endoscope assisted brain surgery. Part 2-analysis of 380
procedure. Neurosurgery. 1998; 42(2): 226-232.
18. Greenberg MS. Pituitary adenomas. În: Handbook of neurosurgery, Thieme Medical
Publishers, 2001, New York, 419-436.
19. Grifith HB, Veerapen R. A direct transnazal approach to the sphenoid sinus. Technical
note. J Neurosurg. 1969; 16:185-217.
20. Guiot G. Transsphenoidal spproach in surgical treatment of pituitary adenomas:
general principles and indications in nonfunctioning adenoma. În: Kohler PO, Ross

429
 GT. Diagnosis and treatment of pituitary tumors. 1973, Amsterdam: Excerpta Medica,
International Congress Series N 303, 159-178.
21. Guazzoni G, Montorsi F, De Angelis M, Paoletti PP, Rigatti P. Chirurgia laparoscopice
del surrene, 1996, Giorgio Nada Editore, Vimorone (Milano).
22. Hay ID, McConahey WM, Goellner JR. Managing patients with papillary thyroid
carcinoma: insights gained from the Mayo Clinic’s experience of treating 2,512
consecutive patients during 194 through 2000. Trans.Am.Clin.Climatol.Assoc. 2002;
113:241-260.
23. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule. N.Engl.J.Med. 2004; 351:1764-
1771.
24. Hardy J. Transsphenoidal hypophysectomy: neurosurgical techniques. J. Neurosurg.
1971; 34: 582-594.
25. Hardy J. Transsphenoidal microsurgery of the normal and pathological pituitary. Clin
Neurosurg. 1969; 16:185-217.
26. Hardy J. Transphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumors. În: Kohler PO,
Ross GT (eds.). Diagnosis and treatment of pituitary tumors. Excerpta
medica/American Elsevier, 1973, New York, 179-1994.
27. Honegger J, Buchfelder M, Fahlbusch R. Surgery for pituitary tumours. În: Sheaves R,
Jenkins PJ, Wass JAHS. Clinical Endocrinology, 1997, Blackwell Science Ltd., 176-
184.
28. Knosp E, Steiner E, Kitz K, Matula C. Pituitary adenomas with invasion of the
cvaernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with
surgical findings. Neurosurg. 1993; 33(4): 610-618.
29. Jukkola A, Bloigu R, Ebeling T, Salmela P, Blanco G. Prognostic factors in
differentiated thyroid carcinomas and their implications for currentstaging
classiffications. Endocr.Relat.Cancer. 2001; 11:571-579.
30. Koh KB,Chang KW. Carcinoma in multinodular goiter. Br.J.Surg. 1002; 79:1-39,89-
137,266-267.
31. Laws ER Jr. Transsphenoidal approach to pituitary tumors. În: SchmiedeK HH, Sweet
WH (eds.). Operative Neurosurgical Technique: Indications, Methods and Results,
vol.1, 1995, ed. Philadelphia, WB Saunders, 283-292.
32. Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N.Engl.J.Med. 1993; 328:
553-539.
33. Neyer U, Hoerandner H, Haid A, Zimmermann G, Niederle B. Total
parathyroidectomy with autotransplantation in renal hyperparathyroidism: low
reccurence after intra-operative tissue selection. Nephrol.Dial.Transplant. 2002;
17:625-629.
34. Proye C, Quievreux JL, Gontier A, Vincent P, Bizard JP. Lesions multi-glandulaires de
l’hyperparathyroidie primaire. Devenir tardif de 86 patients cosecutifs par chirurgie
conservatrice. Chirurgie. 1989; 115:723-732.
35. Proye C, Goronopoulos A, Franz C, Carnaille B, Vix M, Quivereux JL, Couplet-Lebon
G, Racadot A. Usefulness and limits of quick intraoperative measurement of intact (1-
84) parathyroid hormone in the surgical management of hyperparathyroidism:
Sequential measurements in patients with multiglandular disease. Twelfth Annual
meeting of the American association of endocrine Surgeons, San Jose Calif., April 14-
16, 1991.
36. Proye C, Carnaille B, Sautier M. Hyperparathyroidie chez l’insuffisant renal
chronique: parathyroidectomie subtotale ou parathyroidectomir totale avec
autotransplantation?. J.Chir.(Paris)127. 1990; 3:136-140.
37. Quadro L, Panariello L, Salvatoer D, Carlomagno F, Del Prete M, Nunziata V,

430
 Colantuoni V, Di Giovani G, Brandi ML, Manneli M. Frequent RET protooncogene
mutations in multiple endocine neoplasia type 2 A. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2004; 89:
163-168.
38. Saito K, Kuwayama A, Yamamoto N, Sugita K. Transsphenoidal removal of
nonfunctioning pituitary adenomas with suprasellar extensions: the open sella method
and intentionally staged operation. Neurosurg. April 1995; 36(4):668-676.
39. Schoffler H. Erfolgreiche Operation eines Hypophysentumors aus nasalen Wege.
Weine Klin Wisch. 1909; 59:636-638.
40. Sheehan JP, Niranajan A, Sheehan JM şi colab. Stereotactic radiosurgery for pituitary
adenomas: an intermediate review of its safety, efficacy, and role in the neurosurgical
treatment aramamentarium. J Neurosurg. 2005; 102: 678-691.
41. Sheps SG, Jiang N, Klee CG et al. Recent developements in the diagnosis and
treatement of pheochromocytoma. Mayo Clin. Proc. 1990; 65:88-95.
42. Thapar K, Kovacz K, Horvath E, Asa SL. Classification and pathology of pituitary
tumors. În: Wilkins RH, Rengachary SS. eds Neurosurgery. 2nd ed., 1996, New York:
McGraw-Hill, 1273-1289.
43. Voutilainen PE, Multanen M, Haapiainen RK, Leppaniemi AK, Sivula AH. Anaplastic
thyroid carcinoma survival. World J.Surg. 1999; 23:975-978.
44. Turkyilmaz Z, Sonmez K, Karabulut R, Demirgoullari B, Sezer C, Basaklar AC, Kale
N. Management of thyreoglossal duct cysts in children. Pediatrics International. 2004;
46:77-80.
45. Wong CK, Wheeler MH. Thyroid nodules: rational management. World.J.Surg. 2000;
24: 934-941.

431
 INVESTIGAŢII ÎN PATOLOGIA ENDOCRINĂ
Simona Galoiu

Investigaţia Proba Vârsta, sex, Valori Unitatea Sistem Particularităţi

alte condiţii normale de măsură internaţional
ACTH plasma Dimineaţa 3 - 66 pg/ mL 1,55-11,1 Se recoltează în
orele 7-10 pmol/ L eprubete de
plastic cu EDTA,
pe gheaţă. Se
prelucrează
imediat
Aldosteron ser Dimineaţa 40 - 310 pg/ mL <776 pmol/ L Valori diferite în
după 2 h de clinostatism şi în
ortostatism şi funcţie de aportul
15 min. de sare sau de
clinostatism valoarea K+
Androstendion ser Bărbaţi 50 - 220 ng/ dL 175 -768
Femei premp 35 - 250 122 -873
Femei postmp 20 - 75 70-262 nmol/L
Calcitonina ser A jeun 1- 4,8 pg/mL <1,46 pmol/L
Cromogranina A plasma 20-100 ng/ mL Aceleaşi Se opresc inh.
pompei de
protoni cu 2
săptămâni ant.
recoltării
Crosslaps ser Bărbaţi 30-50 0,142-0,584 ng/ mL
Bărbaţi 50-70 0,2-0,704
Bărbaţi >70 0,23-0,854
(ani)
Femei premp 0,137-0,573
Femei postmp 0,226-1,008
Cortizol ser/ 7-10 am 6,2 – 19,4 g/ dL 138-579,4
plasma 4-8 pm 2,3- 11,9 55,2-386,3
nmol/ L
Cortizol liber urina 4 -50 g/ 24h 11-138 nmol/ 24 Valoarea
urinar h raportată la
creatinină urinară
DHEAS ser Adult 9,4 – 246 g/ dL 1-10 A jeun
Copil <1 spt. 108 -607 <8,6
Copil 1-4 spt. 31,6- 431 <1,6
1-12 luni 3,4- 124 <0,7
1-4 ani 0,47- 19,4 <0,4
5-9 ani 2,8 -8,2 <2,4 mol/ L
DOC ser Bărbaţi 3,5-11,5 ng/ dL 106-333 A jeun
(deoxicortizol) Faza 1,5-8,5 45-257
foliculară
Faza luteală 3,5-13 91-393 pmol/ L
Enolaza neuron- ser 0-12 ng/ mL
specifică
Eritropoietina ser 4,1-19,5 mU/ mL Aceleaşi

432
Estradiol ser Bărbaţi <29 pg/mL <106
Faza 39-375 143-1376
foliculară
Faza luteală 48-470 176-1614
Postmp <10 <37
Ovulaţie 94- 762 352-2797 pmol/
L
FSH ser Bărbaţi 1,27 – mU/ mL Aceleaşi
Faza 19,26
foliculară 3,85 – 8,78
Faza luteală 1,79-5,12
Postmp 16,74 -114
Ovulaţie 4,54 – 2,51
Gastrina ser <100 pg/ mL <48 pmol/ L A jeun
Glucagon plasma <60 pg/ mL <17,2 pmol/ L A jeun
GH ser 0,02 – 6,88 ng/ ml <465 pmol/ L
Hemoglobina sânge 4,8 – 5,9 %
glicozilată integral
Beta HCG ser Femei 0-2,9 mU/ mL Aceleaşi
Sarcina (spt. 1) 5-50
Spt (1-2) 50-500
Spt (2-3) 100-5.000
Spt (3-4) 500-10000
Spt (4-5) 1000-50000
Spt (5-6) 10000-
100000
Spt (6-8) 15000-
200000
Spt (8-12) 10000-
100000
17 OHCS urină 2-6 mg/ 24h 1,4-19 mol/24 h
17- OH ser Bărbaţi 0,3-3 ng/ mL 1,3-5,9 A jeun
progesteron Copii 3-14 0,07-2,5 <5,1
ani
Hiperplazie 30-400
congenitală
FEMEI 0,1-3,5
Faza <5,6
foliculară 0,6-3,5
Postmp 0,1-0,7 <1,4 nmol/ L
Acid 5 HIIA urină 1-10 mg/ 24h A se evita
consumul de
avocado şi alcool
cu 48 ore înainte
de recoltare
Inhibina B ser Bărbaţi <305 pg/ mL
Femei premp <255
Postmp <30
Indexul Ser Barbaţi 24,3–110,2 %
androgenilor liberi Femei premp 0,65–10,93
Postmp 0,23 – 6,8
Insulina ser < 20 U/ mL <137,5 pmol/L A jeun; a se
determina
concomitent cu

433
 glicemia
IGF1 ser 6-8 88-474 ng/ mL Valorile variază
9-11 110-565 în funcţie de
12-15 202-957 vârstă şi sex şi în
16-24 182-780 funcţie de kit
25-39 114-492
40-54 90-360
>55 ani 71-290
17KS urină Bărbaţi 8-20 mg/ 24h 27,7-69,4 mol/
Femei 6-15 24h
LH ser Bărbaţi 1,24 – 8,62 mU/ mL Aceleaşi
Faza 2,12-10,89
foliculară
Faza luteală 1,2-12,86
Postmp 10,87–86,4
Ovulaţie 19,1-103,03
Metanefrine plasmă 10-90 pg/ mL A nu se consuma
urină 50-350 g/ 24h ceai, cafea, tutun,
Normetanefrine plasmă 15-180 pg/ mL anumite medic.cu
urină 10-600 g/ 24h 3 zile anterior
recoltării
Osmolalitatea ser 278 -305 mOsm/ Kg Aceleaşi
urină 50-1200 mOsm/Kg Aceleaşi
Osteocalcina ser Bărbaţi 30-50 24-70 ng/ mL Aceleaşi A jeun
50-70 ani 14-42
>70 ani 14-46
Femei premp 11-43
Femei postmp 15-46
PTH ser 15-65 pg/ mL 1-65 pmol/ L
Peptidul C ser A jeun 0.8-3.1 ng/ mL 0.26-1.03 nmol/
L
Progesteron ser Bărbaţi <0,2 ng/ mL <0,636 A se recolta
Femei dimineaţa
Faza foliculară <0,3 <1,9
Ovulaţie <16,1 <51,2
Faza luteală <31,4 <99,9
Postmp <0,2 <0,63nmol/ L
Prolactina ser Bărbaţi 2,64-13,13 ng/ mL 0,09-0,8
Premp 3,34–26,72 0,1-1,3
Postmp 2,74-19,64 0,09-0,9 nmol/L
Renina plasmă Ortostatism 2,64-27,66 ng/ mL
Clinostatism 1,68-23,94
Serotonina ser 80-450 ng/ mL
SHBG ser Premp 13,3 - 89,5 nmol/ L
Postmp 16,8–125,2
Somatostatin plasmă 10-22 ng/ mL 4,2-9,3 pmol/ L
Testosteron total ser Bărbaţi 1,75 - 7,81 ng/ mL 8,6-38
Femei 0,1- 0,75 0,06-1,3nmol/L
Testosteron liber ser Bărbaţi 35-155 pg/ mL 121-5379 0,35-
Femei 0,1-6,4 22,2 pmol/ L
Tireoglobulina ser 2 -35 ng/ mL Prezenţa Ac
antitireoglobulină
poate da valori fals
scăzute

434
Anticorpi ser <20 U/ mL Aceleaşi
antitireoglobulină
ATPO ser <35 U/ mL
TRAb ser 0 -1,75 U/ L
TSH ser 0,5 - 4,5 U/ mL
T4 total ser 4,5-13 g/ dL 61,8-133,8
nmol/ L
T4 liber ser 12-22 pmol/ L
T3 total ser 80 - 200 ng/ dL 0,92-2,79 nmol/
L
T3 liber ser 3,5-6,47 pmol/ L
Vasopresina plasmă La sfârşitul 1 - 33 pg/ mL 0.9-12 pmol/ L Se recoltează la
probei de gheaţă
deshidratare
(dacă osm
plasm > 290
mOsm/ L)
25-OH vitamina D ser 30-100 ng/ ml 50-250 nmol/ Deficit <10ng/
L mL
Insuficienţă 10-
30 ng/ mL
Toxicitate >100
ng/ mL

TESTE DINAMICE

Testul Metoda Colectarea Efecte adverse, Interpretare

probelor contraindicaţii
Testul la Se administrează Cortizol Rare reacţii Răspuns normal:
Synacthen – ACTH sintetic plasmatic la 0 şi alergice creşterea cortizolului
testul scurt (Synacthen - 30 min plasmatic >18-20 g/
tetracosactrin) dL
250 g (sau 1 g)
i.v. sau i.m. la
orice oră a zilei.
Testul la Se administrează 1 Cortizol Rare reacţii Răspuns normal:
Synacthen – mg Synacthen plasmatic la 0, alergice creşterea cortizolului
testul lung depozit 1 mg i.m. 1h, 4h, 24h plasmatic >18-20 g/
dL
Testul la Se administrează 17 OH Rare reacţii Răspuns normal:
Synacthen Synacthen 250 g progesteron alergice creşterea 17 OHP < 10
pentru i.v. sau 1 mg dimineaţa, la ng/ mL
diagnosticul Synacthen depozit femei în faza
hiperplaziei i.m. foliculară şi la
adrenale 60 min (pentru
congenitale testul i.v.) sau
la 24 h (testul
i.m.)
Testul de A jeun; se Glicemia la Strict Răspuns normal:
hipoglicemie inserează o fiecare 15 supravegheată de glicemie < 40 mg/ dL,
provocată branulă. Se minute. medic. cortizol > 18-20 g/
(toleranţă la administrează Dozarea Hipoglicemia dL, GH > 5-10 ng/ mL
insulină) insulină 0,1-0,15 cortizolului şi a simptomatică

435
 U/ Kgc iv (la cei GH seric la 0- (transpiraţii,
cu 30-45-60-90 cefalee, tahicardie,
insulinorezistenţa minute sau cel slăbiciune
0,3 U/ Kgc) pentru puţin la 30 musculară) apare
a scădea glicemia minute de la la 20-30 minute
la <40 mg/ dL momentul după administrarea
hipoglicemiei. insulinei. În
hipoglicemia
severă se
administrează
glucoza iv (25-50
mL de Gluc 50%).
Contraindicat la
pacienţi cu boli
cardiovasculare,
epilepsie.
Testul de A jeun; se Determinarea Greaţă Răspuns normal:
hiperglicemie administrează glicemiei şi a supresia GH <1 ng/
provocată glucoza 75 g p.o. GH la 0, 30, 60 mL (Kituri
(toleranţă la şi 120 min. ultrasensibile de GH:
glucoza orală) după <0,4 ng/ mL)
administrarea
glucozei
Testul cu Se administrează 1 Se recoltează Interferenţe: Răspuns normal:
dexametazonă mg de cortizolul la ora 8 scăderea absorbţiei scăderea cortizolului
1 mg la dexametazonă a doua zi dexametazonei, la <1,8 g/ dl
miezul nopţii între ora 23 şi 24. dimineaţa medicamente
(„overnight”) inductoare
enzimatice,
creşterea CBG
Testul cu Se administrează Se recoltează Interferenţe: Răspuns normal:
dexametazonă 0,5 mg cortizolul la ora scăderea absorbţiei scăderea cortizolului
doza mică dexametazonă la 6 8 înaintea dexametazonei, la <1,8 g/ dl
(„2X2”) ore începând cu administrării medicamente
ora 9 a.m. timp de dexametazonei inductoare
48h şi după 48h enzimatice,
creşterea CBG
Testul cu Se administrează 2 Se recoltează Interferenţe: Răspuns normal:
dexametazonă mg dexametazonă cortizolul la ora scăderea absorbţiei scăderea
doza mare la 6 ore începând 8 înaintea dexametazonei, cortizolemiei la
(„2X8”) cu ora 9 am timp administrării medicamente <50% din valoarea
de 48h dexametazonei inductoare bazală
şi după 48h enzimatice,
creşterea CBG
Testul la CRH Se administrează Se recoltează Rar „flushing”, Hipercorticism ACTH
100 g CRH i.v. cortizolul şi foarte rar dependent: creşterea
în bolus ACTH bazal şi apoplexie cortizolului cu 14-20%
la 30 minute şi ACTH cu 35–50%
după infuzia
CRH
Testul de Se administrează 2 Se recoltează Normal: după 2
stimulare a mg/ Kg calciu i.v. calcitonina la 1, min., calcitonina
calcitoninei cu în 1 min (gluconat 2, 5 şi 10 min. creşte la <70 ng/ L la
calciu i.v. de calciu) după infuzie femei şi <491 ng/ L

436
 la bărbaţi
Testul de Se administrează Se măsoară Prepubertar, la băieţii
stimulare cu hCG 2000 UI i.m. testosteronul în cu criptorhidie,
hCG în ziua 0 şi 2 zilele 0, 2 şi 4 răspunsul la hCG
(creşterea
testosteronului) indică
testiculi
intraabdominali. Lipsa
creşterii indică absenţa
ţesutului testicular.

437
 Director: Conf. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea

Secretar Ştiinţific: Conf. Dr. Bogdan Voiculescu

Redactare: Autorii

Tehnoredactare: Consuela-Mădălina Gheorghe,

Iuliana-Raluca Gheorghe

Copertă: Consuela-Mădălina Gheorghe

Format: A4

Bun de tipar: septembrie 2015

Apărut: septembrie 2015

© Copyright 2015

Toate drepturile aparţin Editurii Universitare

“Carol Davila”

Editura Universitară „Carol Davila”

B-dul Eroii Sanitari nr. 8, sector 5, Bucureşti

Tel: 021.318.08.62 int. 199