UniversitateaădeăStatădeăMedicin ăşiăFarmacieă„NicolaeăTestemi anu”

CatedraăBiologieămolecular ăşiăGenetic ăuman

Curs

Genetica umană

Chişin u,ă2012
 Cuprinsul
CURS 1 ...................................................................................................................................................................... 3
GENETICAăUMAN ă– ŞTIIN ăFUNDAMENTAL ăŞIăMEDICAL ......................................................... 3
CURS 2 ...................................................................................................................................................................... 7
APARATUL GENETIC AL CELULEI UMANE .............................................................................................. 7
CARACTERISTICA GENOMULUI UMAN .................................................................................................. 12
CURS 3 .................................................................................................................................................................... 17
VARIABILITATEAăŞIăFORMELEăEI............................................................................................................. 17
(A) VARIABILITATEA NEEREDITAR ...................................................................................................... 18
(B)ăVARIABILITATEAăEREDITAR ăSAUăGENOTIPIC .......................................................................... 19
CURS 4 .................................................................................................................................................................... 21
CROMOZOMII UMANI .................................................................................................................................. 21
(B) CLASIFICAREA CROMOZOMILOR UMANI ........................................................................................ 26
STUDIUL CROMOZOMILOR UMANI.......................................................................................................... 28
NOMENCLATURA CROMOZOMILOR UMANI ......................................................................................... 32
CURS 5 .................................................................................................................................................................... 36
ANOMALII CROMOZOMICE ........................................................................................................................ 36
ANOMALIILEăăCROMOZOMICEăăDEăăSTRUCTUR ................................................................................. 36
ANOMALIILE CROMOZOMICE NUMERICE ............................................................................................. 40
CURS 5 .................................................................................................................................................................... 47
TRANSMITEREAăMATERIALULUIăGENETICăDEăLAăCELUL ăLAăCELUL ....................................... 47
ERORILE MITOZEI ......................................................................................................................................... 50
CURS 6 .................................................................................................................................................................... 55
TRANSMITEREAăINFORMA IEIăGENETICEăDEăLAăP RIN IăăLAăăCOPII ............................................ 55
GAMETOGENEZA .......................................................................................................................................... 55
DINAMICAăCROMOZOMILORăÎNăMEIOZ ............................................................................................... 57
ERORILEăMEIOZEIăŞIăCONSECIN ELEăLOR............................................................................................. 60
CURS 7 .................................................................................................................................................................... 62
GENELE UMANE ............................................................................................................................................ 62
CURS 8 .................................................................................................................................................................... 75
TEHNICIăăDEăANALIZ ăAăGENELOR ......................................................................................................... 75
CURS 9 .................................................................................................................................................................... 81
CARACTERE EREDITARE ............................................................................................................................ 81
CARACTERISTICAăGENELORăALELEăŞIăNEALELE ................................................................................ 81
CARACTERE MONOGENICE MENDELIENE ............................................................................................ 82
DETERMINISMUL UNOR CARACTERE EREDITARE NORMALE ......................................................... 83
CARACTERE MONOGENICE NON-MENDELIENE ................................................................................... 84
CARACTERE EREDITARE NORMALE POLIGENICE ............................................................................ 86
CURS 10 .................................................................................................................................................................. 88
STUDIUL CARACTERELOR EREDITARE ................................................................................................. 88
PARTICULARIT ILEăăCARACTERELORăEREDITARE .......................................................................... 88
METODEăDEăSTUDIUăUTILIZATEăÎNăGENETICAăUMAN ..................................................................... 90
CURS 11 .................................................................................................................................................................. 94
INTRODUCEREăÎNăPATOLOGIAăGENETIC ăUMAN ............................................................................. 94
ASPECTEăCOMUNEăÎNăPATOGENEZAăBOLILORăGENETICE ................................................................ 96
BOLI CROMOZOMIALE ................................................................................................................................ 98
BOLI MONOGENICE .................................................................................................................................... 101
TESTAREAăGENETIC ................................................................................................................................ 112

2
 CURS 1
GENETICA UMAN ă– ŞTIIN ăFUNDAMENTAL ăŞIăMEDICAL

Genetica este o ştiin ă biologic ă fundamental ,ă cuă ritmă rapidă deă dezvoltare,ă ceă studiaz ă
propriet ileă universaleă aleă vie iiă – ereditatea,ă variabilitateaă şiă substratulă loră materială – moleculele de
ADN.ă Înă conceptulă actual,ă organismulă viuă esteă ună sistemă deschis,ă ceă seă autoregleaz ă şiă seă
autoreproduce.ă Activitateaă vital ă esteă sus inut ă deă schimbulă permanentă deă energie,ă substan eă şiă
informa ie.ă Particularit ileă organiz riiă şiă func ion riiă sistemeloră biologice,ă c ileă de transformare a
substan eloră şiă energieiă suntă controlate deă informa iaă ceă seă con ineă înă gene.ă Descifrareaă informa ieiă
geneticeă seă realizeaz ă înă procesulă deă biosintez ă aă diverseă proteine,ă careă reprezint ă suportulă tuturor
proceselor vitale ale organismului.

Ereditatea esteă proprietateaă organismuluiă deă aă p straă şiă aă transmiteă caractereleă morfologice,ă
fiziologice,ă biochimiceă şiă deă comportamentă genera iiloră urm toare.ă Ereditateaă esteă asigurat ă deă
proprietatea moleculelor de ADN de a se replica cu mare exactitateă şiă aă determinaă transmitereaă de-a
lungulă miiloră şiă milioaneloră deă genera iiă aă informa ieiă şi,ă deci,ă aă caracterelor.ă Astfel,ă în realitate, nu
caractereleăseăp streaz ăşiăseătransmit,ăciăinforma iaăgenetic ădespreăele,ăcodificat ăînăADN.ăEreditateaă
face posibil ăconservareaăspeciilorăînăspa iuăşiătimp.

Variabilitatea este proprietatea organismului de a prezenta caractere deosebite de cele ale

p rin ilor,ă asigurândă ă diferen eă individuale,ă intrafamilialeă şiă intrapopula ionale.ă Surseleă principaleă aleă
variabilit iiăsuntădiferiteămodific riăaleămaterialuluiăereditară(mutaţiile)ăcareăaparăînărezultatulăeroriloră
deă replica ie sauă ac iuniiă diferitoră factoriă mutageni fizici, chimici sau biologici.ă Oă alt ă surs ă deă
variabilitate, este capacitatea moleculelor de ADN de aăseărecombinaăşi,ăcaărezultat,ăaparăcombina iiănoiă
deă geneă şi,ă respectiv,ă deă caractere.ă Totodat ,ă diverşiă factoriă aiă mediuluiă (internă şiă extern)ă potă modulaă
activitateaă genelor,ă asigurândă r spunsulă organismuluiă înă condi iiă concrete.ă Apari iaă laă descenden i a
caractereloră noiă esteă important ă dină punctă deă vedereă evolutiv,ă asigurândă adaptareaă indiviziloră laă
condi iileă noiă aleă vie ii.ă Transmitereaă caractereloră ă evaluanteă laă descenden iă determin ă dezvoltareaă
specieiăînătimp.ă

Substratulă eredit iiă şiă variabilit iiă la majoritatea organismelor vii este molecula de ADN (ca
excep ie,ălaăuniiăviruşiămaterialulăgeneticăesteăreprezentatădeămoleculeădeăARN).ăăStructuraămoleculeloră
deă ADN,ă propriet ile,ă structuraă şiă func iaă genelor,ă mecanismeleă moleculareă aleă regl rii activit iiă
geniceăreprezint ăobiectulădeăstudiuăalăgeneticiiăcontemporane.ăPermanentăsuntăelaborateămetodeănoiădeă
cercetare,ă identificateă geneă noi,ă stabiliteă legit iă noiă ceă permită deă aă p trundeă maiă profundă înă taineleă
vie ii.
Geneticaă ofer ă oă în elegereă ştiin ific ă aă proceseloră biologiceă ceă stauă laă bazaă activit iiă vitaleă
normaleă aă organismului,ă câtă şiă aă deregl riloră înă diverseă st riă patologice.ă Toateă ştiin eleă despreă omă
integreaz ă realiz rileă geneticii,ă faptă confirmată prină сompartimentele geneticii care s-auă transformată înă
discipline independente:
Geneticaăgeneral ,ăclasic ;
Geneticaădezvolt rii;
Geneticaăsenescen ei;
Imunogenetica;
Geneticaăecologic ;
Neurogenetica;
Farmacogenetica;
Geneticaăcomport rii;
Geneticaămedical ;
Geneticaăclinic .

3
 Genetica umană contemporan ă reprezint ă oă ştiin ă bazat ă peă geneticaă clasic ă şiă geneticaă
molecular ăceăseăfocuseaz ăpe:
 legit ileăp str rii,ătransmiteriiăşiărealiz riiăinforma ieiăereditare;
 mecanismulăapari iei,ămanifest riiăşiătransmiteriiămodific rilorămaterialului genetic;
 structuraăşiăfunc iileăgenelorănormaleăşiăpatologice.

Geneticaă uman ă contemporan ă utilizeaz ă atâtă metodeleă clasiceă aleă geneticiiă cîtă şiă celeă

 metodaă genealogic – studiulă agreg riiă familialeă aleă caractereloră ereditare,ă stabilireaă tipului de
moleculare:

transmitereă şiă calculareaă risculuiă deă recuren ă laă genera iileă urm toare,ă reprezentândă oă etap ă
important ăînăconsultulăşiăsfatulăgenetic;
 metodaă gemenologic – studiulă ponderiiă factoriloră geneticiă şiă ecologiciă înă manifestareaă

 metode citogenetice - analizaăcromozomilorăşiădepistareaăanomaliilorăcromozomialeădeănum răşiă

caracterelor normale sau patologice;

deăstructur ;
 metode molecular – genetice – analizaă varia iiloră nucleotidiceă laă nivelulă moleculeiă deă ADN,ă
studiulă geneloră normaleă şiă geneloră mutante,ă identificareaă polimorfismeloră normaleă şiă muta iiloră

 metodaă popula ională – statistic – analizaă genofonduluiă popula iei,ă stabilireaă frecven eiă unoră
patologice;

geneăpatologie,ăevaluareaăfactorilorăceăderegleaz ăechilibrulăpopula ional;

 modelarea matematic ăşiăbiologic ;
 genetica celulelor somatice – studiulă corela ieiă dintreă modific rileă materialuluiă genetică cuă
modific rileăfenotipiceălaănivelăcelular;

Mediciiă deă diferiteă specialit iă înă activitateaă loră întâlnescă boliă genetice,ă deă aceeaă utilizeaz ă
diverseămetodeăînăinvestigareaăacestora.ăDepistareaămodific rilorăînăstructuraăgenelorăprinăstudiulăADNă
reprezint ă oă caleă înă diagnosticulă corectă ală boliloră genetice.ă Ingineriaă ă genic ă permiteă elaborareaă şiă
producerea diferitor preparate medicamentoase: hormoni, factoriădeăcreştere,ăinterferon,ăetc.ăUnaădintreă
problemele actuale ale medicineiă seă refer ă laă posibilitateaă clon riiă embrioniloră pentruă transplantulă
esuturiloră şiă organelor.ă Seă elaboreaz ă metodeă aleă terapieiă genice,ă prină careă genaă patologic ă esteă
înlocuit ă cuă ceaă normal .ă Dină acesteă considerente,ă geneticaă uman ă esteă oă ştiin ă aplicativ ,ă cuă ună rolă
deosebităînămedicin .

Profilaxiaăbolilorăgeneticeăseăbazeaz ăpeărealiz rileăgeneticiiăumane:

 diagnosticul prenatal prin screeningulămuta iilorăpatologice;
 terapiaă genic ă ceă permiteă introducereaă geneloră umaneă ină genomulă celuleloră somaticeă aleă
purt torilorădeămuta iiăcuărevenireaălaăunăgenotipănormal;
 ob inereaă produşiloră geneticiă artificiali,ă transferulă loră înă alt ă celul ă sauă organism,ă studiulăă
func iei;
 sinteza noilor proteineăcuăpropriet iăterapeutice.

***
Piatra de temelie pentru progresul Geneticii umane este pus ă în anulă 1956,ă ană înă careă aă fostă
stabilit ă cromosologiaăuman ăşiă anăînă careăaăavută locă I-ul Congresăînă GeneticaăUman la Copenhaga.
Principalele evenimente discutate la acest congres au fost:
- num rulădeăcromozomiălaăspeciaăuman ă(46,XX;ă46,XY);
- analizaăgrupelorădeăînl n uire;
- studiul proteinelor prinăelectroforezaăînăgel;
- stabilirea defectului molecularăînăsiclemie.

Din 1956 pân înă 1991ă (Congresulă VIII, Washington) auă ap rut metodeă moleculareă înă studiulă
cromozomilor umani; s-aăreuşităs ăseăstudiezeăvaria iileăADN-ului.
4
 Spre 1961 deja s-au evaluat implica iileăcliniceăaleăanomaliilorăcromozomiale:
- rolulă cromozomiloră Xă şiă Yă înă sexualizare,ă patogenia sdr. Turner, Klinefelter; a fost
descoperit TDF – testis determining factor;ă aă fostă înaintat ă ipotezaă Maryă Lyon privind
activitatea cromozomilor X la celeădou ăsexe;
- s-aă stabilită corela iaă dintreă cromozomul Philadelphia şiă LMCă (leucemiaă mieloid ă
cronic )ăcareăesteăprimaăpies înă„teoriaăcancerului” cu implicarea cromozomilor.

Înă1966ă aăfostădescifratăînătotalitateăcodulăgeneticăşiăseădescriuăerorileăînn scute de metabolism;

seăpunăbazeleădiagnosticuluiăprenatalăprinăamniocentez .ă

Înă1971ăseăpunălaăpunctăerorile înn scute de metabolism prin studiul pe culturi celulare.

Înă1980ăseăpractic ădejaăclonareaăgenelorăumane.ăIarădinăanulă1981 (Congresul de la Ierusalim)

seă discut ă metodeleă deă genetic ă molecular ă implicateă înă studiulă localiz riiă genelor la nivel de
cromozomi, prină studiulă familială aă patologiiloră cuă transmitereă mendelian .ă Înă 1985ă aă ap rută tehnicaă
PCR.ă ă Înă 1986ă laă congresulă deă laă Berlină s-a discutată despreă studiulă RFLPsă înă boalaă Hungtington;ă s-a
eviden iată importan aă studiuluiă moleculară înă aşaă patologiiă caă Granulomatozaă cronic ,ă distrofia
Duchenne,ăretinoblastom,ăleucemiaămieloid ăcronic ăşiălimfomul Burkitt.

Înă 1991ă s-auă clonată şiă studiată geneleă implicateă înă patologiaă Duchenne,ă fibrozaă chistic ,ă
neurofibromatoz , polipoza de colon,ă retinitaă pigmentar ,ă cardiomiopatiaă hipertrofic ,ă sdr. Marfan,
hipertermiaămalign ;ăauăap rut diverse concepte legate de impriting-ulăgenelorăşiădisomiaăuniparental .

Înă1994ăaăfostăpublicată„CatalogulăFenotipurilorăAutosomal Dominante, Autosomal Recesiveăşiă

X-lincate”;ăacestăcatalogăesteădenumită„Catalogulăgenelorăumaneăşiăaădefectelorăgenice”.

Înă1996ăaăavutălocăalăXIX-lea CongresăînăGeneticaăUman ălaăRio-de-Janeiro unde s-au discutat

marcherii ADN-ului; YAC-urile; rolulăaciduluiăfolicăînădefecteleăap ruteălaănou-n scu iăşiăintroducereaă
acestuiaăcaăsuplimentăobligatoriuăînăperioadaăprenatal ; diagnosticul preimplantativ al celulelor utilizate
înăfertilizareaăinăvitroăşiămetodeleădeăselec ieăaăproduşilorădeăconcep ie non-mutan i.

Din 1996 pân înă2001ăs-auădescoperitămaiămultădeă1000ădeăgeneăimplicateăînăpatologiaăuman ă

(cu una sauămaiămulteămuta ii); s-aăstudiatăexpresiaăgenic ,ădiagnosticulămaladiilorăgenetice,ăs-auăf cută
studiiădeăomologieăpeădrojdiiăşiădrosofil .

Înă 2001ă aă demarată Proiectulă „Genomulă Uman”.ă Înă perioadaă 2001ă - 2003ă seă schimb ă paradigmele
Geneticii:
- de la structural – la studiul funcţional al genelor;
- de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi – la secvenţierea ADN-ului;
- de la diagnosticul unei afecţiuni genetice – la determinarea predispoziţiei genetice în
bolile comune;
- de la etiologie – la patogenie, la mecanismul producerii bolilor genetice;
- de la studiul unei gene ce cauzează boala – la studiul familiilor de gene;
- de la genom – la proteinom;
- de la Genetica Medicală – la Medicina Genetică; Genetica Medicală se axează pe
studiul patologiilor mendeliene şi a aberaţiilor cromozomiale, pe cînd Medicina Genetică
se focusează pe implicarea geneticii în orice parte a medicinii clinice, factorii genetici
fiind implicaţi în toate bolile existente, iar predispoziţia genetică există pentru maladiile
comune ale adultului şi copilului; Genetica Moleculară prevalează în toate aspectele
Geneticii Umane şi Medicale.

5
 Complexitatea studiilor dină „Proiectulă Genomulă uman”,ă chiară înă zileleă noastreă înc ă nuă sunt
definitive,ădeoarece,ădeşiămareaămajoritateăaăgenelorăsuntăcunoscute,ăînc ănuăseăştie cu certitudine, cum
seă comport ă mareaă majoritateă aă acestoră geneă „solo”,ă dar mi-te „înă concert”ă cuă celelalteă geneă dină
genotipul uman.

Geneticaă Nou ă seă bazeaz peă studiulă secven eloră specificeă de ADNă cuă func ieă necunoscut ă şiă
corela iileăgenotipă– fenotip. Aşaădar,ăprogresând înăultimiiă40ădeăaniădeălaăfenotipălaăADN,ăînăurm toriiă
30ădeăaniăneăvomăîntoarceădeălaăADNălaăfenotipădeterminând func iaăanumitorăsecven eăde ADN.

Oă alt ă problem ă ceă ineă deă viitoră esteă studiulă corela iei: secven eă ADNă – func ieă – varia ieă aă
secven eloră ADNă – func ie. Seă aşteapt ă oă în elegereă a implica ieiă factoriloră geneticiă înă afec iunileă
multifactoriale (ex: HTA, boli psihice). Seă aşteapt ă oă viziuneă nou ă asupraă maladiiloră geneticeă aleă
celulelor somatice – a patra mare categorie de maladii genetice (cancerul), celelalte trei categorii fiind –
bolile monogenice, boli multifactoriale; anomaliile cromozomiale. Conexiuneaă întreă oncogenez ă şiă
teratogenez ă (oncogeneă şiă teratogene)ă dejaă aă fostă f cut ă peă exemplulă tumoriiă Wilmsă şiă sindromulă
cefalosindactiliei Greig. Terapiaă genic ă vaă deveniă popular ă nuă doară pentruă maladiileă ereditare,ă dară şiă
pentru cele ale celulelor somatice.
***
Tr imăînăveaculăcelorădou ărevolu iiăştiin ifice:ă
înăbiologieă!!!ă
înăinformatic ă!!!

Geneticieniiă suntă privilegia iă s ă lucrezeă într-ună importantă câmpă ştiin ifică – ună câmp al
provoc riloră intelectuale.ă Geneticaă uman ă esteă ună câmpă careă de ineă fascina iiă particulare,ă pentruă c ă
implic ăaspecteleăfundamentaleăaleăspecieiănoastre,ăsuntăfascina iiăpeăcareămatematica,ădeăexemplu,ănuă
leăpoateăîmp rt şi.

Geneticaă Uman ,ă combin ă fascina iileă intelectualeă şiă antropoceutice,ă oportunitateaă ă deă aă
contribuiă laă bun stareaă umanit ii,ă deă aă fiă înă serviciulă familieiă şiă individuluiă aparteă prină Geneticaă
Medical .ăDarăacestăprivilegiuăaduceăcuăsineăşiăresponsabilit iă!!!

Proiectul Genomul Umană areă semnifica iă ă etice,ă legaleă şiă sociale.ă Abilitateaă deă analiz ă aă
genomului individului este acompaniat ă deă risculă deă aă folosiă greşită informa ia şi de aceia trebuie de
limitat la maxim acest risc. Exist ă necesitateaă p str riiă confiden ialeă aă anumitoră studii pe indivizi,
trebuieăprotejat ăinforma iaăpentruăaănuăseăajungeălaăunăcomplexăhazardatăgenetică– comercial.

6
 CURS 2

APARATUL GENETIC AL CELULEI UMANE

Aparatul genetic al celulelor umane esteăformatădinăstructuriăcelulareăceăcon inăADNă(nucleulă

şiămitocondriile)ăşiăcareăcareăintervinăînărealizareaăfunc iilorăADN-uluiă(ribozomiiăşiăcentrulăcelular).ă

Nucleul conţine ~ 98%ădinăADNăcelular,ăiarănum rulădeămoleculeădeăADNănuclearăesteăcorelatăcuă

num rulădeăcromozomi,ăcareăconstituieăoăcaracteristic ăde specie:
- înăceluleleăsomaticeăaleăomuluiăseăcon inăă46 molecule lungi de ADN în cei 46 de cromozomi
(set diploid = 2n cromozomi);
- înăceluleleăsexualeăă23 molecule de ADN în 23 cromozomi (set haploid = n cromozomi).
ADN-ul cromozomial este extrem de heterogen,ă 25ă %ă dină secven eleă polinucleotidiceă corespundă
geneloră structuraleă codificatoareă deă proteine.ă Totalitateaă informa ieiă geneticeă (genele)ă dină ceiă 46ă
cromozomiă aiă celuleloră somaticeă formeaz ă ă genotipul, fiind în proporţie de 50 % / 50% de origine
matern ăşiăpatern .

Mitocondriile conţin ~ 2%ădinăADNăcelular.ăSpreădeosebireădeănucleu,ămitocondriileăcon inăcîtevaă

copii miciă deă ADNă circular.ă Informa iaă genetic ă dină mitocondriiă constituieă plasmotipul. Transmiterea
informa ieiăereditareăaămitocondriilorăse face pe linieămatern .

Ribozomii reprezint ă oă component ă aă aparatuluiă deă transla ieă aă informa ieiă genetice,ă controlândă
biosinteza proteinelor – expresiaăinforma ieiăgeneticeăcodificateăînăADN.ă

Centrul celular asigur ăformareaăaparatuluiădeădiviziune responsabil de repartizarea materialului

geneticăînăprocesulădeătransmitereăaăinforma ieiăgeneticeădeălaăoăgenera ieădeăceluleălaăalteăceluleăînătimpulă
mitozei,ădeălaăp rin iălaăcopiiăînătimpulămeiozei.

7
 ORGANIZAREAăŞIăFUNC IONAREAăMATERILAULUIăGENETIC
(date generale)

(A) ADN-ul de ineăinforma iaăgenetic despre:

 structura organismului
 particularit ileăluiăfunc ionale
 particularit ileădeădezvoltare,ăreproducere,ăr spunsului laăac iuneaăfactorilorădeămediu,ă
 interac iuneaădintre diferite elemente ale aceluiaşiăorganismăsauăcu alte organisme.

ADNăreprezint ămacromoleculeăformateădinădou ăcateneăpolidezoxinucleotidice complimentare,

antiparalelăsubăform ădeădubluăhelix.ăInforma iaăgenetic ăînăADNăesteăînscris ăsubăformaăuneiăsecven eă
prin succesiunea a patru tipuri de baze azotate:
A, G, C, T

Bazeleăazotateăseăăcombin ăcîteătreiăformîndăcodoniă- "cuvintele" codului genetic, fiecare triplet

codific ăunăanumităaminoacid,ădeăexemplu:
AAAă ăLys
CAGă ăGln
TGC ăăCys
GGAă ăăGly
etc.

Astfel, succesiunea tripletelor dintr-ună segmentă codantă deă ADNă determin ă succesiuneaă
aminoacizilor dintr-un polipeptid.
Secven aăcodant ă- ...AAACAGTGCGGA...

Fragment polipeptidic - ...Lys – Gln – Cys – Gly...

Sucesiunea aminoacizilor din polipeptidă determin ă particularit ileă spa ialeă şiă func ionaleă aleă
proteinei.
Proteineleă determin (directă sauă participîndă înă diferiteă lan uriă metabolice) toate structurile
celulare,ă activit leă celulare,ă asigur ă interac iuneaă cuă alteă celule,ă particip ă înă ap rareaă celuleiă sauă
r spunsul laăac iuneaădiferitorăfactoriăecologici, etc.

(B) ADN-ul transmite informa iaăgenetic dinăgenera ieăinăgenera ieă(deălaăcelul ălaăalteăceluleă

sauădeălaăoăgenera ieădeăorganismeălaăalteăgenera ii deălaăp rin iălaăcopii).ă
LaăbazaămoşteniriiăşiătransmitereiăI.G.ăst ăproprietateaăunic ăaămoleculeiădeăADNădeăreplicare:

replicare
1 molecul de ADN 2 molecule de ADN

Înătimpulăreplic riiăsauăsubăac iuneaădiferitorăfactoriăaiămediuluiăînămoleculaădeăADNăpotăap reaă

modific riăînăsecven aănucleotidic ă– mutaţii.ăMuta iileăpotăaveaăcatacterăadaptivăsauăpotăfiăpatologice.ă
Pentruă aă seă evitaă acumulareaă deă muta iiă patologiceă moleculeleă deă ADNă auă alt ă proprietateă unic ă –
reparaţia – cuă refacereaă structuriiă ini ialeă aă ADN-ului prin înl turareaă nucleotideloră eronateă sauă
modificateăşiăinlocuireaălorăcuănucleotideănormale.

(C) ADN-ulă realizeaz ă informa iaă genetic înă timpulă sintezeiă moleculeloră deă ARNă şiă
proteinelor.
ADN-ul poate fi transcris subăform ădeăsecven eănucleotidiceădeăARN:ăARNm,ăARNr,ăARNtăşiă
microARNă careă particip ă laă translaţia I.G.ă şiă sintezaă lan urilor polipeptidice - viitoare proteine
structurale, enzime, receptori, reglatori, etc..
8
 ADN transcript ie
ARNm translatie
polipeptidăă protein ăfunc ional
ARNt
ARNr
microARN

(D) Proceseleămoleculareădeăbaz din celule umane sunt:

replicarea ADN – suportul transmiterii I.G.;
repara iaăADNă– suportul stabilit iiăI.G;
transcrip iaăADNăşiătransla iaăARNmă– suportul realiz riiăI.G..

Toate aceste procese:

(1) sunt programate – seă realizeaz ă numaiă într-oă anumit ă perioad ă ontogenetic ă aă celulei,ă
dependent de tipul celulei, depindădeăsemnaleăexogeneăşiăendogene;
(2) seă realizeaz ă matricial – moleculeleă ini ialeă reprezint ă modele pentruă sintezaă produşiloră

 ambeleă cateneă aleă moleculeiă deă ADNă suntă matri eă pentruă sintezaă noiloră cateneă deă
specifici:

ADNăînătimpulăreplic rii;
 una din catenele moleculei de ADN esteămatri ăînătimpulărepara ieiăceleilalte catene

 una din catenele ADN-ului genic esteă matri ă pentruă sintezaă moleculeloră deă ARNă
de ADN;

(ARNm,ăARNt,ăARNr)ăînătimpulătranscrip ieiăADN-ului;
 moleculaădeăARNmăesteămatri ăpentruăsintezaăpolipeptiduluiăînăprocesulătransla ieiă
codului genetic;
(3) seădesf şoar ădup ăprincipiulăcomplementarit iiăbazelorăazotate;
 înătimpulăreplic riiăcateneleănoiădeăADNăsuntăcomplementareăcelorăvechi,ămatri elor;
 înă timpulă repara ieiă fragmenteleă reparateă deă ADNă suntă complementareă cateneiă

 înă timpulă transcrip ieiă moleculeleă deă ARNă sintetizateă suntă complementare catenei
integre;

anticodogeneăaăsecven eiămoleculei de ADN;

 înă timpulă transla ieiă anticodonii moleculelor de ARNt – adaptorii aminoacizilor –
sunt complementare codonilor din ARNm.
(4) necesit ăfactoriăproteici,ăunit iădeăpolimerizareăşiăenergieăpentruăaăseădesf şura:
a. pentruăaăseădesf şuraăreplicarea:
 ADN-polimerazele - enzimeăceăsintetizeaz ăcateneănoiădeăADNăpeăbazaăcateneloră

 dNTP – nucleotide, monomeri pentru formarea noilor catene de ADN + donatori

vechi;

deăenergieăînărealizareaăleg turilorăcovalenteădintre nucleotide;

b. pentruăaăseădesf şuraărepara ia:
 Endonucleaze – enzimeăspecificeăceăînl tur ăfragmentulănucleotidicădefect;
 ADN-polimerazele - enzimeă ceă sintetizeaz ă fragmenteă noiă deă ADNă pentruă

 dNTP – nucleotide, monomeri pentru formarea noilor catene de ADN + donatori

inlocuirea golului;

deăenergieăînărealizareaăleg turilorăcovalenteădintreănucleotide;
c. pentruăaăseădesf şuraătranscrip ia:
 ARN-polimerazele – enzimeăcareăsintetizeaz ăcateneădeăARNăpeăbazaăuneiăcateneă

 NTP - nucleotide, monomeri pentru formarea moleculelor de ARN + donatori de

a moleculei de ADN;

energieăînărealizareaăleg turilorăcovalenteădintreănucleotide;
d. pentruăaăseădesf şuraătransla ia:
 ribozomii – sediulătransla ieiăşiăsintezeiăpolipeptidului;
 ARNt - translatoriiăcoduluiăgeneticăşiătransportori de aminoacizi spre ribozomi;
9
  aminoacizi – monomeri pentru formarea polipeptidului;
 ATP, GTP – surse de energie.
necesit ăsecven eănucleotidiceăreglatoare pentruăinterac iuneaăcuăreglatoriiăprocesuluiădat;

(5)
Pentruăini iereaăreplic riiă– secven aăORI;
 Pentruătranscri ie:
o Promotor – secven ăreglatoareăaăini iereiătranscrip iei;
o Terminator – secven ăreglatoareăaătermin riiătranscrip iei;
o ±ăEnhanceră– secven ăintensificatoareăaătranscrip iei;
±ăSilencer– secven ăatenuatoare aătranscrip iei.

o
Pentru transla ieă
o Codonădeăini iereăă- AUG;
o Codon STOP - UAA, UAG sau UGA;
(6) necesit ăfactoriăproteiciăşiăenergie pentru despiralizarea ADN-ului sau ARN-uluiăcaăs ăfieă
acsesateămatri eleăşiăcititeăsecven eleănucleotidice:
 Helicazele – enzimeăceădenatureaz ăacizii nucleici,ăscindez ăleg turileădeăHădintreăbazeleă
complementare ale ADN sau ARNm – particip ălaătoateăproceseleădeăbaz ăanalizate;
 Topoizomerazele – relaxeaz ăşiădespiralizeaz ădublulăhelixădeăADN,ăajutîndăHelicazeleă
înătimpulăreplicarii.
(7) seă desf şoar ă înă maiă multeă etapeă ă cuă cooperareaă numeroşiloră factoriă proteici şiă înă
consecin ădefectulăsauăabsen aăuneiăproteineădinăsetulănecesarăpotăcompromiteăcalitativăsauă
cantitativăreplicarea,ărepara ia, transcrip iaăsauătransla ia:
i Blocareaă replic riiă ADN-ului va conduceă laă blocareaă prolifer riiă celuleiă (diviziuniiă
celulei)ăcareăînăconsecin pot duce la:
o deficien eăinădezvoltareaăşiăcreştereaăorganismului;
o deficien eăînăregenerareaăşiăreinnoireaă esurutilor;
o îmb trînireăprecoceăşiămoarte.
ii Blocareaărepara ieiăADN-ului va avea caăconsecin :ă
o acumulareaămuta iilorăpatologice;
o sensibilitateaă sporit ă aă organismuluiă laă ac iuneaă radia ieiă ultraviolete,ă radia ieiă
ionizante,ăsubstan elorăchimiceădinămediu;
o apari iaăşiădezvoltareaărapidaăaătumoriloră(cancerului);
o îmb trînireaăprecoceăşiămoartea.
iii Blocareaă transcrip ieiă sauă transla iei,ă fiindă etapeă aleă realiz riiă I.G. vor avea ca
consecin ă blocareaă sintezeiă proteineiă şiă diferiteă defecteă laă nivelă celulară sauă organismică
dependent de:
o tipul proteinei,
o func iileăeiăînăcelul ;
o tipulădeăcelul ,ă esutăînăcareăseăsintetizeaz ăşi / sau activeaz ;
o perioadaăontogenetic ăînăcareăesteăactiv ,
o etc.
(8) prezint ă principiiă generaleă comune laă diferiteă organismeă şiă anumiteă particularita i,
uneleăaspecteăsuntăaceleaşiăşiălaăprocariote şiăla eucariote,ăinclusivăşiălaăom.

NIVELE DE ORGANIZARE A MATERIALULUI GENETIC

Dinăpunctădeăvedereăfunc ionalăseădistingătreiăniveleădeăorganizareăaămaterialuluiăgenetic:ăgenic,
cromozomial, genomic,ăcareăauăurm toareleăcaracteristiciăcomune:
1. autoreproducerea, care asigur ătransmitereaăinforma ieiă geneticeălaăurmaşiă prină replicareaăADN-
uluiăşiădiviziuneaăcelular ă– suportul eredităţii;

10
 2. autoconservarea, ceăasigur ăstabilitateaăorganiz rii,ăp str riiăşiărepartiz riiăuniformeăaămaterialuluiă
geneticăînăsuccesiuneaăgenera iilorăprinăăreplicareăşiărepara iaăADN-ului – importantă în păstrarea
caracterelor de specie;
3. mutabilitatea, careă asigur ă proprietateaă materialuluiă genetică ă deă aă seă schimbaă şiă deă aă transmiteă
modific rileădescenden ilor - sursa principală a variabilităţii.

Gena - unitateaăelementar ăstructural–func ional ăaăeredit iiăşiăvariabilit ii:

- reprezint ăoăsecven ăăspecific ăpolinucleotidic ădinămoleculaădeăADN;
- con ineăinforma iaădespreăformareaăcaracteruluiăelementară– proteina: succesiunea de nucleotide din
ADNădetermin ăsuccesiuneaădeăaminoaciziăînăprotein ;ă
- asigur ăcontinuitateaămaterial ăaăinforma ieiăgeneticeăde-aălungulă genera iilor,ăadic ămoştenireaădeă
c treădescenden iăaăcaracterelorăparentale;
- modific rileă ceă seă producă înă structuraă geneiă potă determinaă modific riă înă sintezaă proteineiă şiă aleă
caracterului.ăExisten aăgenelorăaăpermis descoperireaădeăc treăG.ăMendelăaălegit ilorădeămoştenireăaă
caracterelor.

Cromozomul – reprezint ăsubstratulămorfologicăalăeredit iiăşiăvariabilit ii:

- este reprezentat de oă molecul ă deă ADNă lineară compactizat ă cuă ajutorulă proteineloră histoneă şiă
nonhistone,ăvizibilăînătimpulădiviziuniiăcelulare;
- con ineămulteăgene,ădeălaăcîtevaăsuteă(crs. Y)ăpân ălaăcîtevaămiiă(crs. 1);
- asigur ăaranjareaăordonat ăaăinforma ieiăgeneticeăînăspa iu,ăînăgrupuriădeăînl n uire,ăfiecareăgen ăareă
un locus fix pe molecula de ADN;
- determin ă transmitereaă geneloră înă bloc,ă datorit ă propriet iloră deă replicareă aă cromozomiloră şiă
compactiz riiălorărapide;
- controleaz ărecombinareaămaterialuluiăgenetică– crossing-overul.

Genomul esteănivelulăsuperiorădeăorganizareăaămaterialuluiăgeneticăcareăasigur ăunitateaă

genetic ăaăsistemelorăunuiăorganismăprinărealizareaăinforma ieiăgeneticeăînăcaractereăfenotipiceăşiă
integrarea diferitor procese moleculare, biochimice, morfologiceăşiăfiziologice.ăGenomul reprezint :
- totalitateaămoleculelorăădeăADNăceăseăcon inăînăcelul ;
- genomul celulelor sexuale umane - 23ămoleculeăADNănucleară(setăhaploid)ăşiăcâtevaămoleculeleădeă
ADN mitocondrial;
- genomul celulelor somatice - 46 moleculeă ADNă nucleară (setă diploid)ă şiă câtevaă copii de ADN
mitocondrial;
- genomulă con ineă setulă deă secven e codante,ă reglatoareă şiă modulatoareă careă asigur ă dezvoltareaă
tuturor caracterelor specifice individului;
- sistemulădeăgeneăăcareăseăcon ineăînă46ămoleculeăde ADNăaleăcelulelorăsomaticeăseănumeşteăgenotip
şiăincludeăcircaă25-35 mii perechi de gene;
- geneleădinăADNămitocondrialăformeaz ăplasmotipul;
- setulădiploidăalămoleculelorădeăADNănuclear,ăorganizateăsubăform ădeăcromozomiă(complexeăADN-
proteine)ăformeaz ăcariotipul.

11
 CARACTERISTICA GENOMULUI UMAN
Genomul esteăsistemulăgeneticăcompletăalăceluleiăorganismuluiăuman,ăcareădetermin ă
dezvoltareaăindividual ,ăactivitateaăvital ăşiătransmitereaăcaracterelorăstructuraleăşiăfunc ionaleă
descenden ilor.ăSistemul geneticăumanăcompletăincludeăgenomulănuclearăşiămitocondrial,ăadic ă46ă
moleculeăADNănuclearăşiăcîteva molecule circulare mitocondriale.

Genomul nuclear alăceluleiăsomaticeăumaneăreprezint ă95-98%ădinăcantitateaădeăADNăcelularăşiă

esteăfragmentatăînă24ămolecule de ADN distincte:
 22ămoleculeăădeăADNăceăformeaz ăcromozomiiăautozomi;
 o molecul deăADNăceăformeaz ăcromozomul X;
 oămolecul ădeăADNăceăformeaz ăcromozomulăY.

Înănucleuăsuntăaproximativ:
- 7 picogrameădeăADNăcuăoălungimeădeăpân ălaă7ămld.ăp.n.ă(7x109),


- circa 30.000 perechi de gene codificatoare de proteine care:


constituie doar 25% din ADN-ul celular;
sunt dispersateăneomogenăpeăto iăcromozomii;
90% regiuni eucromatice ceăasigur ătranscrip iaăăşiăseăcaracterizeaz ăprinăalternarea:

-
secven elorăuniceăşiărepetitive,ă
 codificatoareăşiănecodificatoare;ă
- 10% - regiuni heterocromatice ce constau dinăsecven eăînaltărepetitiveănecodificatoare;ă
Parteaănecodificatoareăaăgenomuluiăseăcaracterizeaz ăprintr-unăpolimorfismăînalt,ăcareă
 nuăseămanifest ăînăfenotip,
 constituieăbazaămolecular ăaăindividualit iiăADN-lui uman – „amprent ăgenetic ”.ă

Genomulănuclearăreprezint ăoăcomunitateăsimbiotic ădeăsecven eănucleotidice,ăcareăconst ădină

elemente obligatorii şi facultative.

Elementele obligatorii determin formareaă şiă transmitereaă caractereloră specio-specificeă şiă

individuale,ă structuraleă şiă func ionaleă într-ună şiră deă genera ii; controleaz ă particularit ileă dezvolt riiă
ontogenetice aleăfiec ruiăindivid.

 genele structuraleăcaracteristiceăăspeciei,ănum rulăşiălocalizareaăc roraăsuntăconstanteăînăgenom;

Elementele obligatorii ale genomului uman sunt:

12
 geneleă ARNră şiă ARNtă – produşiiă c roraă asigur ă expresiaă geneloră structurale,ă sintezaă proteineloră
celulare – bazaătuturorăstructurilorăşiăfunc iilorăcelulelorăorganismului uman;
 secven ele inversateăşiăpalindromiiăcareăreprezint ăsitusuriădeărecunoaştereă- reglatoare ale expresiei,
replic riiăşiărecombin riiămaterialuluiăgenetic;
 secven eleă centromericeă şiă telomerice careă asigur ă integritateaă materialuluiă genetică cromozomial,
transmitereaăexact ăaăIGăînătimpulămitozei,ămeiozei.

Elementele facultative ale genomului sunt reprezentate de pseudogene, elemente mobile

(transpozoni),ăsecven eădeăADNăviral,ăretrotranscrip iă(ADNc),ăcareăreprezint ăun substrat înăevolu iaă
genomului.
CLASIFICAREAăSECVEN ELORăGENOMULUIăUMANăNUCLEAR

ADN nerepetitiv 60% ADN moderat repetitiv ADNăînaltărepetitivă

30% 10%
- gene structurale - geneădeăclasaăIăşiăIII;ă ADN satelit (100-200pb)n;
Tipuri de
- pseudogene - SINEs ADN minisatelit (14-65pb)n;
secven e
- spa iatoriăaiăgenelor - LINEs ADN microsatelit (1-4pb)n.
Num rulădeă - secven eăuniceă suteăşiămiiădeăcopiiădeăsecven eăscurteă Milioaneădeăcopiiădeăsecven eăde 2-
copii per - familii multigenice cu de 300-1000pb 200pb
genom unănum rămicădeăcopii
dispersate neomogen pe - suntădispersateăînăgenomă - α-sateli iiăînăregiunileădeă
to iăcromozomii - formeaz ăsecven eărepetateăînătandem heterocromatin ăcostitutiv ;
Localizare
- minisateli iiăauălocalizareăspecific ă
pentru fiecare cromozom
- codific ăproteineă - codific ăARNr,ăARNt,ăARNsn - αă–sateli iiăauărolăstructural;
- separ ăsecven eleă - reprezint ătranspozoni - minisateli iiăreprezint ămarkeriă
codificatoare - secven eăORI specifici ai cromozomilor;
Func ii
- regleaz ăexpresiaă - controleaz ăîmperechereaăcorect ăaă - microsateli iiăsuntăhipervariabiliă-
genelor cromozomilorăînătimpulămeiozei marcheri genetici individuali –
permit „dactiloscopiaăgenomic ”

Genomul mitocondrial este reprezentat de 2-10 copii circulareădeăADN,ălocalizateăînămatricea

mitocondrial .ăFiecareămolecul ădeăADNăconst ădină16.569ăperechiănucleotide.ăAmbeleăcateneăaleămoleculeiă
deăADNăcon inăgeneăstructuraleăcareăsuntălipsiteădeăintroniăşiăseăsepar ăuneleădeăalteleăprinăgeneăARNt.ăÎnă
fiecareămolecul ădeăADNăsuntălocalizateă13ăgeneăceăcodific ăproteine – enzimeăaleăaparatuluiădeărespira ieă
mitocondrial,ă2ăgeneăpentruăARNrăşiă22ăgeneăpentruăARNt.ă

Genomulămitocondrialăseăcaracterizeaz ă
prin:
num răvariabilăaăcopiilorăperăcelul ,ăcareă
depindeă deă num rulă mitocondriiloră şi /
sau intensitatea metabolismului celular;
localizareaăcompact ăaăgenelor;
lipsaăsecven elorănecodante;
transcriereaă informa ieiă deă peă ambeleă
catene ale moleculei de ADN;
mutabilitateaă înalt ă aă secven eloră
nucleotidice;
muta iileă geneloră mitocondrialeă sunt
cauzele unor boli genetice legate de
metabolismul energetic (de ex., miopatii,
encefalopatii, etc.);
transmitereăpeălinieămatern .

13
 DINAMICA MATERIALULUI GENETIC NUCLEAR
Materialulă genetică nucleară esteă reprezentată deă cromatin ă sauă cromozomi,ă careă dină punct de
vedereă ală organiz riiă moleculareă reprezint ă
complexe nucleoproteice (ADN, proteine histone,
proteineă nehistone,ă ARN).ă Cantitatea,ă formaă şiă
activitateaă materialuluiă genetică seă modific ă înăă
func ieăde:ă
- perioada ciclului celular;
- perioada ontogenetic ;
- tipul celulei;
- ac iuneaăfactorilorădeămediu.
Înă diferiteă perioadeă aleă cicluluiă celulară
materialulăgeneticăseăpoateăprezentaăsubăform ăde:
- cromatin ă sauă cromozomi,ă gra ieă diferitoră
nivele de compactizare;
- cromozomi mono- sau bicromatidieni,
înainteăsauădup ăreplicare;ă
- secven eă genetică ă activeă sauă inactiveă
transcrip ional.ă
Compactizarea ADN-ului nuclear

Dinamica materialului genetic pe parcursul ciclului celular

Perioadele Nr de mol de
Grad de condensare Procese genetice Nr de cromozomi
ciclului celular ADN
Eu- şiăheterocromatin Transcrip ie,ă
G1 transla ie,ă 46 46
repara ie
Eu- şiăheterocromatin Replica ie,
transcrip ie,ă
S 46 46→92
transla ie,ă
repara ie
Eu- şiăheterocromatin Transcrip ie,ă
G2 transla ie,ă 46 92
repara ie
Profaz Heterocromatin - 46 92
Cromozomi -
Metafaz 46 92
metafazici
Anafaz Heterocromatin - 92 92
Telofaz Heterocromatin Transcrip ie 46+46 46+46

(A) COMPACTIZAREA MATERIALULUI GENETIC

Materialulăgeneticăpoateăfiăreprezentatădeăcromatin ăînănucleulăinterfazicăşiădeăcromozomiăînă
timpul diviziunii. Cromatinaăconstituieăformaăextins ăşiădespiralizat ăaăcromozomilor.ăDinăpunctădeă
vedereăalăinterac iuniiăcuăcoloran iiăbazici,ăcromatinaăseăclasific ăînădou ăcategorii:ăeucromatin ăşiă
heterocromatin .ă

14
 Eucromatina reprezint ăregiuneaăslabăcondensat ăaăcromatineiăcareăcon ineăgeneăstructuraleă
şiă esteă ă por iuneaă func ională activ ă aă ADN-uluiă deă peă careă areă locă transcrip ia.ă Astfelă regiunileă deă
eucromatin ăsuntăresponsabileădeăexpresiaăspecific ăaăinforma ieiăgenetice,ăreglareaăproceselorăvitaleă
esen ialeăprinăexpresiaăgeneloră„house keeping”.ă Ponderea eucromatinei poateăvariaădeălaăcelul ălaă
celul ă datorit ă expresieiă diferen iateă aă geneloră specificeă deă esut, specifice unei anumite perioade
ontogenetice sauăac iuneiăfactorilorădeămediuă.

Heterocromatina reprezint ăsegmenteădeăcromatin ăcondensate,ăinactiveăgenetic,ăcareănuăseă

supunătranscrip iei.ăSeădistingădou ătipuriădeăheterocromatin :ăconstitutiv ăşiăfacultativ .ă

Heterocromatina constitutivă con ineăADNărepetitivă(ADNăsatelit),ădeciănuăcon ineăsecven eă

codificatoareă şiă nuă poateă fiă transcris .ă Astfelă deă secven eă suntă implicateă înă idividualizareaă
cromozomiloră (secven eleă
telomerice), reglarea mitozei sau
meiozei (centromerii), separarea
secven eloră codificatoareă şiă aranjareaă
lorăfunc ional ăînănucleu.ăăLocalizarea
segmenteloră deă heterocromatin ă
constitutiv ă înă cromozomiiă omologiă
esteăidentic ăşi,ădeăregul ,ănuăvariaz ă
deălaăcelul ălaăcelul .ă
- Heterocromatina facultativă
con ineă secven eă codificatoareă
Reprezentareaăaceluiaşiăfragmentădeăcromozomăînădiferiteăcelule (A, B,
C). E – eucromatina, Hc – heterocromatinaăconstitutiv ,ăHfă– neactive,ă func iaă loră fiindă
heterocromatinaăfacultativ dependent ă deă momentulă
ontogenetic,ă tipulă deă esută sauă
de sex. Heterocromatinaă facultativ ă înă anumiteă condi iiă seă poateă decondensaă şiă transformaă înă
eucromatin .ă Heterocromatinaă facultativ ă autozomal ă regleaz ă indirectă expresiaă geneloră
dependenteă deă esută sauă aă geneloră ceă activeaz ă înă diferiteă perioadeă deă vârst .ă Heterocromatinaă
facultativ ă sexual ă – cromatina sexuală X - reprezint ă ună cromozomă Xă heterocromatinizată înă
nucleele celulelor somatice cu doi cromozomi X; inactivarea cromozomului Xă seă realizeaz ă
arbitrar, indiferent de originea luiă matern ă sauă patern ;ă astfel,ă înă uneleă celuleă (46,XX)ă ună
cromozomăXăesteăactivă(eucromatinizat)ăiarăcel laltă - inactiv (heterocomatinizat).

(B) CANTITATEA MATERIALULUI GENETIC

Cantitateaă materialuluiă genetică înă

Dinamica cromozomilor pe parcursul ciclului celular
geneticăcaăşiăcelulaăini ial ă(transmitereaăereditar ăaămaterialuluiăgeneticădeălaăcelul ălaăcelul ).ăă
celulele somatice depinde de perioada
cicluluiă celular.ă Oă celul ă tân r ă înă perioadaă
G1ăaăinterfazei,ăpân ălaăreplicareaăADN-ului,
con ineă 46ă deă cromozomiă monocromatidieniă
(46 molecule ADN). Pe parcursul perioadei S
areă locă replicareaă semiconservativ ă şiă
asincron ăaăADN-ului, cromozomii devenind
bicromatidieni (92 molecule de ADN). Cele
dou ă cromatideă aleă unuiă cromozomă r mână
uniteăprinăcentromerăpân ăînăanafazaămitozei,ă
cândăareălocădistribu iaămaterialuluiăgeneticălaă
celuleleă fiice.ă Înă aşaă modă celuleleă nou-
formateă con ină aceeaşiă cantitateă deă material

15
 (C) ACTIVITATEA MATERIALULUI GENETIC

Activitatea materialului genetic seă exprim ă prină capacitateaă ADN-ului de a fi transcris.

Transcrip iaă şiă rataă transcrip ieiă esteă dependent ă atâtă deă perioada cicluluiă celular,ă câtă şiă deă tipulă
celulei,ăac iuneaădiferitorăfactoriăgeneticiăsauănegenetici.ă
Pentruăcaăoăsecven ădeăADNăs ăfieătranscris ăsuntănecesareăurm toareleăevenimente:
- solicitarea produsului proteicărespectivăînăcelul ;
- activareaăunorăfactoriădeătranscrip ieăspecifici;
- eucromatizareaăsecven eiărespectiveădeăcromozom.
Deoarece pe parcursul diviziunii celulare ADN-ulă esteă puternică condensat,ă eucromatizareaă şiă
respectivătranscrip iaăesteăposibil ădoarăînăinterfaz .ă
Subă ac iuneaă unoră inductoriă aiă transcrip ieiă areă locă despiralizareaă selectiv ă aă unuiă segmentă
cromozomic,ă ini iereaă transcrip ieiă şiă sintezaă uneiă moleculeă deă ARN.ă Tipulă şiă cantitateaă proteineiă
sintetizateăesteădictat ădeănecesitateaăcelulei sau organismului.
Produşiiăproteiciăaiăgenelorăpotăfiăclasifica iăînăcâtevaăgrupe:ă
- proteine house keeping indispensabileăactivit iiătuturorăcelulelor,
- proteineăspecificeăpentruăunăanumită esut,ă
- proteine necesare unei anumite perioade a ontogenezei celulei sau organismului;
- proteine necesare organismelor de sex feminin sau masculin;
- proteine necesare înăanumiteăcondi iiădeămediu.ă
Astfel,ăconcomitentăîntr-oăcelul ăseăexpreseaz ăăcircaă10%ădinăsetulădeăgeneămoştenite.ă

Fiecare celul? a organismului con?ine setul complet de gene

(30000 perechi gene pentru 46 mol. ADN nuclear)

Expresia genic? numai 10% din toate genele

Expresie continu? Expresie dependent? de anumite condi?ii: Non-expresie:

Gene ARNr - Gene specifice de ?esut; pseudogene
Gene ARNt - Gene specifice de perioada
Gene house keeping ontogenetic?;
- Gene specifice de perioada ciclului
celular;
- Gene specifice de factorii de mediu.

16
 CURS 3
VARIABILITATEAăŞIăFORMELE EI

Variabilitatea esteăăproprietateaăorganismelorădeăaăob ineăcaractereăsauăînsuşiriănoi,ădiferiteă

deăceleăaleăp rin ilor.ăVariabilitateaăesteăunăfenomenăbiologicăcomplexăşiăuniversalăînălumeaăvie:
- esteădeterminat ădeăfactoriăecologiciăşiăereditari;ă
- seămanifest ăprinămodific riăgenetice,ăbiochimice,ăfiziologiceăşiămorfologice.
Variabilitateaăareăoăimportan ădeosebit ăînăvia aăorganismului,ăpopula ieiăşiăspeciei,ăasigurând:ă
- polimorfismulăgeneticăşiăfenotipicăindividual;
- supravie uireaăorganismelorăînădiverseleăcondi iiăaleămediului;
- susceptibilitateaădiferit ăaăindivizilorălaăanumi iăfactoriăaiămediului;
- manifestareaăunorăst riăpatologice;
- selec iaănatural ;
- bazaămaterial ăaăevolu ieiăspecieiăumane.
Factoriiă ecologiciă careă determin ă apari iaă varia iiloră potă fiă clasifica iă înă factori externi (fizici,
chimiciă şiă biologici)ă şiă factori interni (produşiă intermediariă aiă metabolismului,ă diferiteă st riă
fiziologice).

CLASIFICAREAăVARIABILIT II
Transmitereaă sauă netransmitereaă ereditar ă esteă criteriulă fundamentală înă clasificareaă
variabilit ii.ă Valoareaă biologic ă aă varia iiloră esteă judecat ă înă raportă cuă faptulă dac ă acesteaă suntă
corelateăcuămodific riălaănivelulămaterialuluiăgenetic.ăDinăacestăpunctădeăvedere,ăvariabilitateaăesteă
deădou ătipuri:ă
- variabilitate neereditar ,ănumit ăşiăvariabilitateăfenotipic ăsauămodifica iune;
- variabilitateaăereditar ăsauăvariabilitateaăgenotipic .

17
 (A) VARIABILITATEAăNEEREDITAR

Variaţiile neereditare sau modificaţiunile reprezint ă reac iile organismului, determinate

genetic,ădeăaăr spundeălaăac iuneaăfactoriloămediuluiăambiantăprinăschimb riămorfologice,ăfiziologiceă
şiăbiochimice,ăpeătermeniămaiăscur iăsauămaiăîndelunga i.ă

Modifica iunileăseăcaracterizeaz ăăprin:

i. varia iiăfenotipiceăneereditare;ă
ii. poart ăunăcaracterăadaptivăşiăfavorizeaz ăindividulăînăluptaăpentruăexisten ;
iii. reprezint ă st riă reversibileă deă durat ă diferit ,ă determinat ă deă tipulă factoruluiă ecologic,ă
intensitateaăşiădurataădeăac iuneăaăacestuiaăşiăparticularit ileăcaracteruluiămodificat;
iv. determin ăcapacitatea organismelorădeăaăreac ionaădiferităcândăsuntăpuseăînăcondi iiăsimilareă
deăvia ,ăfiindăoăcaracteristic ăereditar ă(normaădeăreac ie).ă

Exempleădeămodifica iuniă laăomă potă fi:ăr spunsulălaăac iuneaărazelorăultravioleteă(creştereaă

cantit iiădeămelanin ăîn epiderm ă– bronzarea);ăr spunsulălaăeforturiăfiziceărepetateă(creştereaămaseiă
musculare);ăr spunsulălaăhipoxieă(m rireaăconcentra ieiăhemoglobineiăînăsânge);ăr spunsălaăac iuneaă
îndelungat ăaătemperaturilorăsc zuteă(creştereaăstratuluiăcelulo-adipos subcutanat – tipul arctic).

Modifica iunileăseăproducăînăanumiteălimite,ăce suntăăcontrolateăgeneticăşiăsuntădependenteădeă

dozaă şiă durataă deă ac iuneă aă factoruluiă modificator.ă Pentruă fiecareă organismă acesteă limiteă suntă
individualeă şiă seă încadreaz ă înă no iuneaă de normă de reacţie.ă Normaă deă reac ieă puneă înă eviden ă
raportulădintreăpoten ialulăgeneticăcuăcareăindividulăseănaşteăşiăposibilit ileădeămanifestareăfenotipic ă
a acestuia înădiferiteăcondi iiămezologiceă(mediul ecologic, mediul familial, mediul social).

*****
Caracterele indivizilor şi ale populaţiei umane se manifestă fenotipic în limitele normei de
reacţie, a potenţialului genetic înscris în structuri ereditare (genomul nuclear şi mitocondrial), iar
prin educaţie – prin dirijarea factorilor sociali şi ecologici, se pot dezvolta caracterele şi trăsăturile
ce se înscriu în norma de reacţie.
(1) Sunt indivizi cu potenţial genetic favorabil, cu normă largă de reacţie (talent muzical,
inteligenţă, capacităţi fizice):
a. în mediu social-educaţional nefavorabil nu se manifestă posibilităţile în toată
plenitudinea lor;
b. prin educaţie se dezvoltă posibilităţile pe măsura metodelor de educaţie şi a efortului de
perfecţionare.
(2) Sunt indivizi cu normă de reacţie manifestată în limite relative:
a. Fără educaţie se manifestă mediocru;
b. Prin educaţie se manifestă la valoarea lor.
(3) Sunt indivizi cu deficienţe psiho-somatice determinate genetic, cu normă de reacţie
manifestată în limite restrânse (oligofreni etc.) educaţi în instituţii speciale.

*****
Unii factori ai mediului potă aveaă ac iuneă distructiv ă asupraă organismului,ă producândă
modifica iuniă ceă dep şescă limitaă normeiă deă reac ie.ă Dreptă exempleă suntă anomaliileă deă dezvoltareă
teratogene.
Factorii teratogeni deă diferit ă natur ă (fizici,ă chimici,ă biologici)ă perturbeaz ă dezvoltarea
normal ă aă embrioniloră laă diferiteă perioadeă aleă ontogenezei,ă producândă anomaliiă morfologice,ă
fiziologiceăsauăbiochimice,ăprezenteălaănaştere.ăAcesteaăarăputeaăfiăconfundateăcuădefecteăereditareăşiă
înăacestăcazăpoart ădenumireaădeăfenocopii (de ex., surditateaărubeolic ,ămicrocefalieăalcoolic ăetc.).
18
 (B) VARIABILITATEAăEREDITAR ăSAUăGENOTIPIC

Variaţiile ereditare suntă produseă prină modific riă aleă materialuluiă genetică – modific riă înă
structuraăşiă/sauăcantitateaămaterialuluiăgenetic.ă

Varia iileăereditareăseăcaracterizeaz ăprinăurm toareleăparticularit i:

i. suntădeterminateădeămodific riăspecificeăaleămaterialuluiăgenetic;ă
ii. apară spontană sauă prină ac iuneaă factoriloră fizici,ă chimiciă şiă biologiciă asupraă materialuluiă
genetic;
iii. se transmit de-aălungulăgenera iilor, sunt ereditare;
iv. reprezint ăsursaăprincipal ăaăevolu ieiălumiiăvii;
v. stauălaăbazaăpolimorfismuluiăpopula iei.

Surseleă biologiceă aleă variabilit iiă ereditareă suntă muta iileă şiă recombinareaă materialuluiă
ereditar – dou ă c iă prină careă apară caractereă şiă /ă sauă combina iiă noiă deă caractere,ă ceă auă oă anumit ă
valoareăşiăsemnifica ieăbiologic .

1. VARIABILITATEAăCOMBINATIV

Recombinareaămaterialuluiăgeneticăesteăasigurat ăînăgeneralădeăproceseleălegateădeăînmul ireaă

sexuat .ă
Înădependen ădeăcantitateaădeămaterialăimplicatăînărecombinareădeosebim:ă
- recombinare genomică – recombinareaămaterialuluiăereditarăînăprocesulăfecunda iei;
- recombinarea intercromozomică – combinareaă independent ă aă cromozomiloră neomologiă înă
anafaza I a meiozei;
- recombinarea intracromozomică – recombinareaăgenelorăîntreăcromozomiiăomologiăînăprocesulă
crossing-overului.

Importan aăbiologic ăaărecombin rilorămaterialuluiăgenetic:

a. combinareaă întâmpl toareă aă geneloră deă origineă parental ă diferit ă şiă naştereaă unoră indiviziă cuă
caractere comune ale ambilorăp rin iă– uniciădinăpunctădeăvedereăgeneticăşiăbioogic;
b. selec iaănatural ăprinăeliminareaăindivizilorăcuăcombina iiădefavorabileădeăgene,ămuta iiăletaleăşiă
semiletaleăşiăsupravie uireaăindivizilorăcuăcaractereănormale,ăadaptive;
c. evolu iaăspecieiădatorit ăselec ieiăgenelorăevaluante.ă

2. VARIABILITATEAăMUTA IONAL

Mutaţia esteă fenomenulă biologică deă apari ieă aă modific riloră materialului genetic, prin care
aparăcaractereăşiăînsuşiriănoi,ăc iămetaboliceăsauăstructuriănoiăşi,ăcaărezultat,ăaăunuiăfenotip nou.
Muta iaă apareă relativă rară şiă r mâneă destulă deă stabil ă de-aă lungulă genera iilor.ă Procesulă prină
careăapareămuta iaăseănumeşteămutageneză.ăFactoriiăfizici,ăchimiciăşiăbiologiciăcareăproducămuta iiă
se numesc agenţi mutageni.ă Prină muta ieă potă s ă apar ă gene noi (gene mutante),ă cuă informa ieă
ereditar ădiferit ădeăceaăini ial ă(genă de tip sălbatic).

Muta iaă includeă modific riă înă structuraă aciziloră nucleiciă şiă aă genelor,ă schimbareaă cantit iiă
materialuluiă genetică (anomaliiă deă num ră aleă cromozomilor);ă poate interesa materialul genetic
nucleară(genotipul)ăcâtăşiămaterialulăgeneticăcitoplasmatică(plasmotipul).ă
Înăfunc ieădeăcantitateaămaterialuluiăgeneticămodificat,ăsediuluiăproceselorădeămutagenez ,ă–
gen ,ăcromozom,ăgenomă– se pot descrie trei tipuri de muta ii:
i. muta iiăgenice ce se produc la nivelul moleculei de ADN, pot implicaăîntreagaăgen ,ămaiă
multe nucleotide sau unul singur;
19
 ii. muta iiă cromozomiceă (abera iiă cromozomiale) suntă modific riă structuraleă aleă
cromozomiloră ceă constauă înă pierderea,ă câştigulă sau rearangarea unor segmente din
cromozom;
iii. muta iiăgenomice suntămodific riăaleăsetuluiă diploidă ă(46)ădeăcromozomi,ăafectândăfieă1-2
perechi cromozomi (aneuploidie),ă fieă to iă cromozomii,ă prină ad ugareaă aă 1-2-3 seturi
haploide (poliploidie).

Oăalt ăclasificareăaămuta iilorăseăbazeaz ăpeătipulădeăcelul ăafectat :ăgerminal ăsauăsomatic :

- mutaţiile germinale producăgame iăanormali,ăcareădup ăfecundareătransmitămuta iaălaăgenera iaă
urm toare,ărezultândăunăindividăînăcareătoateăceluleleăvorăfiămutante;
- mutaţiile somatice voră formaă oă clon ă celular ă anormal ă şi,ă secundar,ă prină modific rileă morfo-
func ionaleă aleă organelor,ă suntă implicateă înă genezaă canceruluiă şiă accelerareaă senescen eiăă
organismului.

Muta iileă geniceă potă fiă spontane sau induse. Primul tip este determinat de factori
necunoscu i,ă imposibilă deă definită sauă obiectivată deă ună observator;ă ală doileaă tipă deă muta iiă suntă
produseă prină ac iuneaă unoră factoriă cunoscu i:ă fiziciă (radia iiă ionizante),ă chimiciă (analogiă aiă bazeloră
azotate,ă agen iă alchilan i)ă sauă biologiciă (virusuri).ă Muta iileă spontaneă – ar putea fi determinate de
radioactivitateaă natural ă (reprezentat ă deă razeleă cosmice,ă radioactivitateaă terestr ă permanent ă şiă
iradiereaăintern )ăşiăreprezent ăcircaă1,5%ădinătotalulămuta iilorăînregistrateălaăom.
Modific rileă materialuluiă genetică seă potă r sfrângeă asupraă propriet iloră vitaleă aleă organismuluiă
mutantăşiăpotăfi:ă
- mutaţii evaluante,ă pozitive,ă careă asigur ă apari iaă unoră caractereă noiă care-l fac pe individ mai
rezistent la factorii de mediu;
- mutaţii defavorabile,ă negative,ă letaleă sauă subletaleă ceă determin ă apari iaă unoră anomaliiă
incompatibileăcuăvia aăsauăst riăpatologice;ă
- mutaţii neutre careănuăafecteaz ăvitalitateaăproducândăpolimorfismeăgeniceăşiăfenotipice.

POLIMORFISMUL ADN
Analiza genomurilor umane, aleseălaăîntîmplare,ăindic ăidentitateaălorăînăpropor ieă99,9%,ăiară
0,1%ă prezint ă varianteă diferiteă aleă uneiă secven eă deă ADN.ă Acesteă varia iiă potă fiă atîtă înă interiorulă
genelor,ă cîtă şiă înă regiunileă intergenice,ă ultimeleă fiindă maiă frecventeă deoareceă nuă suntă eliminate de
selec iaănatural .ă
Polimorfismul ADN seă refer ă laă varia iileă nucleotidiceă dină diferiteă regiuniă aleă ADN-ului.
Exist ămaiămulteătipuriădeăpolimorfismeăADN:
- varia iiăaăunuiăsingurănucleotidă– SNP (single nucleotid polymorphism);
- varia iiămicrosatelitice di-, tri-, tetra- şiăpentanucleotidiceă– STR (short tandem reapeats);
- varia iiă minisateliticeăcuăsecven eădeă10-15ăp.n.ărepetateăînă tandemă ă - VNTR (variable number
tandem reapeats).

Secven eleăpolimorfeăînăgenomulăumanăsuntăîntîlniteăcuăoăfrecven ădeăunăsitusăpolimorfălaă

300-500 nucleotide.
PolimorfismeăADNănuăseămanifest ăînăfenotipăşiăconstituieăbazaămolecular ăaăindividualit iiă
ADN-lui uman – „amprent ăgenetic ”ă,ăiarăsitusurileăpolimorfeă– marcheriăînăstudiileăpopula ionaleă
sauăînăidentificarea persoanelor – „dactiloscopiaăgenomic ”.

20
 CURS 4
CROMOZOMII UMANI

Termenulădeăcromozomăaăfostăpropusăînă1888ădeăWaldeyerăcuăreferin ălaăcorpusculiăcolora iă
ceăpotăfiăvizualiza iăpeăparcursulădiviziuniiăcelulare.ăÎnăinterfaz ăcromozomiiăsuntădecondensa iăşiăseă
prezint ă subă form ă deă filamente,ă fibreă sauă bucleă deă cromatin ă bineă organizateă înă nucleulă celulei,ă
aspectulăc ruiaădepindeădeătipulăceluleiăsauăperioadaăontogenetic .ăSegmenteleădeăcromatin ăactiveă
transcrip ională seă prezint ă subă form ă deă eucromatin ,ă iară celeă ceă nuă seă transcriuă – subă form ă deă
heterocromatin .ă Cromozomiiă metafaziciă reprezint ă nivelulă maximală deă condensareă aă materialuluiă
genetică nuclear,ă iară studiulă cromozomiloră înă metafaz ă permiteă identificareaă precis ă aă fiec ruiă
cromozom, evaluarea morfologiei cromozomilor.

CARACTERISTICI GENERALE ALE CROMOZOMILOR

1. Cromozomiiă reprezint ă nivelul supramolecular deă organizareă aă materialuluiă genetică şiă
substratulă morfologică ală eredit ii.ă Moleculaă deă ADNă esteă principalulă componentă ală
cromozomului, care-iă specific ă func iileă deă p strare,ă transmitereă şiă realizareă aă materialuluiă
genetic ce-lăcon ineăsubăform ădeăsecven eăpolinucleotidiceăspecificeă– gene.

2. Unăcromozomăcon ineădeălaăcâtevaăsuteălaăcâtevaămiiădeăgene:ăreprezint ăunăgrupădeăînl n uireă

a genelor:
- sigur ă ordonareaă geneloră înă spa iuă şiă înă timpă - fiecareă gen ă areă oă pozi ieă fix ă peă cromozomă –
locus;
- activareaăsauăinactivareaăgeneiăesteărealizat ăstrictădup ănecesit ileăceluleiăsauăorganismului;ăă
- asigur ătransmitereaăînl n uit ăaăgenelorăşiăcaracterelor determinate de genele unui cromozom.

3. Cromozomiiă seă autoreproducă înă perioadaă Să aă interfazeiă prină replicareă semiconservativ ă aă

moleculelorădeăADNăcareăîiăconstituie.ăReplicareaădiferitorăsegmenteăcromozomialeăşiădiferitoră
cromozomi se realizeaz ă asincron,ă dară laă sfârşitulă perioadeiă Să to iă cromozomiiă devină
bicromatidieni.

4. Cromozomiiă reprezint ă structuri dinamice ceă îşiă modific ă aspectul,ă forma,ă activitateaă înă
dependen ădeăperioadeleăcicluluiăcelular.ă

5. Cromozomiiă auă structur ă neomogen ă de-a lungulă loră datorit ă altern riiă diferitoră segmenteă deă
ADN:
- secven eăcodificatoareăşiănecodificatoare,ă
- secven eăuniceăşiărepetitive,ă
- regiuniăceăcorespundăeucromatineiăşiăheterocromatinei;ă
- regiuniăceăseădeosebescădup ăgradulădeăpliereăaăfibreiădeăcromatin ă(dimensiunile buclelor);
- regiuniăcuăunăcon inutădiferitădeăperechiăA TăşiăG C;
- regiuniăcuăoăcantitateădiferit ădeăproteineăasociate.
Toateăacesteăexplic ăpolimorfismuluiăcromozomial,ăcolorareaădiferen iat ăaăcromozomilorăşiă
origineaăbenziloră(Veziă„Tehniciădeăanaliz ăaăcromozomilor”).ă

Fiecare individ,ăfiecareăcelul ăcon ineăunăsetădiploidădeăcromozomi.ăăFiecareăcromozomăînă

setulă diploidă areă omologulă s u.ă Celeă 23ă deă perechiă deă cromozomiă aleă celuleiă umaneă somaticeă
constituie cariotipul,ăcareăatâtăcantitativ,ăcâtăşiăcalitativăseăimplic ăînăformareaăfenotipuluiăceluleiăşiă
organismului uman.

21
 Modific rileănum ruluiăsauăstructuriiăcromozomilorăproducăanomaliiădeădezvoltareămultipleă
– sindroame cromozomice plurimalformative (ex. 47, XX(XY),+21 – sindrom Down;
46,XX(XY),5p- - sindromă„cri-du-chat”)ăsauădetermin ătransformareaăclonelorăcelulareăaneuploide.ă
Genetica dispune de variate tehnici de cariotipare pentruădepistareaăanomaliilorădeănum ră
sauădeăstructur ăaăcromozomilorăcuăscop:ădeădiagnosticăalăsindroamelor cromozomice, de prevenire
aă naşteriiă copiiloră cuă anomaliiă cromozomialeă prină diagnostică prenatală şiă studiulă anomaliiloră
cromozomialeăînătumori.

ORGANIZAREAăMOLECULAR ăAăCROMOZOMILOR
Cromozomulă esteă constituită dină 1ă sauă 2ă moleculeă deă ADNă (înă dependen ă de perioada
cicluluiăcelular),ăasociatăcuăproteineăhistone,ănehistoneăşiăARN,ăformândăoănucleoproteid ăcuădiferiteă
nivele de compactizare:
1. molecula de ADN cu diametru de 2 nmă interac ioneaz ă cuă proteineleă histoneă determinândă
formarea primului nivel de compactizare nucleosomic; octamere histonice (2H2A, 2H2B, 2H3
şiă2H4)ăsuntăînf şurateădeăsegmenteădeăADNăcuăoălungimeădeă 160p.n., transformând molecula
deăADNăînăfilamentănucleoproteicăpolinucleosomicăcuădiametruădeă11nmăşiăasigurând un grad de
compactizare de circa 6 ori;
2. înăprezen aăH1ăfilamentulădeăcromatin ădeă11ănmăseăsupraspiralizeaz ăşiăseăformeaz ă al doilea
nivel de compactizare - solenoidul, ceăseăprezint ăsubăform ădeăfibr ănucleoproteic ăădeă30ănm,ăă
asigurândăunăgradădeăcompactizareădeăcircaă40ăori;
3. solenoidulă seă fixeaz ă deă axulă proteică longitudinală ală cromozomului (scaffold), format din
proteineăaleămatriceiănucleare;ăsolenoidulăinterac ioneaz ăspecificăcuăscaffoldul prin intermediul
SAR – regiuni situs specifice de ancorare la SAP – proteine situs specifice ale axului
cromozomialăşiăastfelăapareăal treilea nivel de compactizare – buclele, care permit un grad de
compactizare a materialului genetic interfazic de 600 – 1000 de ori;
4. al patrulea nivel – cromozomul metafazic – seăformeaz ăprinăr sucireaăbuclelorăînăjurulăaxuluiă
cromozomialădup ăpierdereaăcontactuluiăscaffoldă/ăanvelop ănuclear ;ăfiecareăspir ăseăformeaz ă
din aproximativ 30 de rozete (bucle), buclele sunt orientate spre exteriorul cromozomului;
stabilirea nivelului maximal de condensare de 10 000ăoriăareălocăînămetafaz .ă

22
23
 MORFOLOGIA CROMOZOMILOR METAFAZICI
Cromozomiiăsuntăcelămaiăuşorădeăanalizatăînămetafaz ăsauăprometafaz ădeoarece:
- seăafl ăînăacelaşiăplană– placaăecuatorial ;
- suntăcompactiza iăşiăpotăfiăuşorăindividualiza i;
- suntă bicromatidieni,ă iară cromatideleă suroriă suntă uniteă prină centromer,ă ceă permiteă diferen iereaă
cromozomilorădup ăform .

Structura cromozomilor metafazici

(A) ELEMENTELE MORFOLOGICE ALE CROMOZOMILOR sunt:

- cromatidele;
- centromerii;
- telomerii;
- constric iileăsecundare;
- sateli ii;
- situsurile fragile.

Cromatida este reprezentat ădeăoămolecul ădeăADNăliniar ăasociat ăcuăproteineăhistoneăşiă

non-histoneă maximală compactizat .ă Cromozomulă metafazică areă dou ă cromatideă surori,ă identiceă
genetic, rezultate prin replicarea ADN cromozomială înă perioadaă Să aă cicluluiă celular.ă Cromatideleă
suroriăr mânăuniteăprinăcentromerădeălaăperioadaăSăpân ăînăanafaz .

Centromerul (c) reprezint ă secven aă ă deă ADNă specific ă asociat ă cuă proteineă histone
specifice ceă uneşteă cromatideleă surori.ă ADNă centromeric esteă reprezentată deă secven eă înaltă
repetitive.ă Pozi iaă centromeruluiă esteă fix ă şiă specific ă fiec ruiă cromozom,ă fiec reiă perechi de
cromozomiăomologi.ăCentromerulăîmparteăcromatideleăînădou ăbra e:ăbra ăproximalăpăşiăbra ădistalăq.ă
Centromeriiăauăurm toareleăfunc ii:
- controleaz ăformarea kinetocorilor pentru fixarea cromozomilor la fusul de diviziune;
- asigur ă clivareaă longitudinal ă şiă disjunc iaă cromatideloră suroriă cuă formareaă aă doiă
cromozomi monocromatidieni din fiecare cromozom bicromatidian;
- asigur ădistribu iaăegal ăşiăidentic ăaămaterialuluiăgeneticăînătimpulămitozei,ătransmitereaă
exact ăaămaterialuluiăgeneticădeălaăcelulaămam ălaăceluleleăfiice.

24
 Telomerii (t) suntă secven eă specificeă deă ADNă asociateă cuă proteineă specialeă deă laă capeteleă
cromozomilor
(a) secven eăscurteă(TTAGGG)ărepetateăînătandemădeămiiădeăoriăşiă
(b)ăsecven eădeăADNăspecificeăfiec ruiăcromozom.ă

Telomerii:
- protejeaz ăcapetele cromozomilor de nucleaze;
- împiedic ăfuziuneaăcromozomilor;
- asigur ă replicareaă complet ă aă ADN-uluiă nucleară şiă prevină scurtareaă progresiv ă aă
telomerilor datorit ăactivit iiătelomerazei;
- controleaz ăsenescen aăcelulelorăşiăorganismuluiăpluricelular;
- contribuie la fixarea cromatinei de anvelopaănucleuluiă interfazic,ăcontrolândăarhitecturaă
nucleului interfazic;
- particip ălaăconjugareaăcromozomilorăomologiăînămeioz .

Constric iileăsecundare (h) reprezint ăregiuniădeăADNărepetitiv despiralizate, slab colorate,

prezente peăbra eleădistaleăaleăunorăcromozomiă(1,ă9,ă16,ămaiărarăpeăcrs.ă4,6,10ăşiăY)ăşiăpe bra eleă
proximale aleă cromozomiloră acrocentriciă 13,ă 14,ă 15,ă 21ă şiă 22, ce con ină organizatoriă nuclelolari.ă
Lungimeaăconstric iilorăsecundareăpoateăvariaăindividual.

Sateli ii (s) reprezint ă miciă segmnente deă heterocromatin ă constitutiv ă separateă prină
constric iaăsecundar ălaăcapeteleăbra elorăproximaleăaleăcromozomilorăacrocentriciă13,ă14,ă15,ă21ăşiă
22;ănum rulăşiădimensiunileăsateli ilorăpotăvariaădeălaăoăpersoan ălaăalta.

Situsurile fragile reprezint ănişteăregiuniăcromozomialeădecondensate,ăcuărezisten ăsc zut ă

laă ac iuneaă mutagen ă ceă seă potă rupeă uşoră determinând rearanjamente cromozomiale. Situsurile
fragile sunt considerate ca marcheri genetici normali dac ă afecteaz ă regiunileă deă heterocromatin ă
constitutiv ; se pot asocia cu unele st riăpatologiceădac ăafecteaz ăregiuni crs codante (ex. FRAXA
şiăretardulămentalăfamilial); potăaveaăunărolăînăprogresiaătumoral ă(inactivareaăunorăgeneăsupresoareă
de tumori).

25
 (B) CLASIFICAREA CROMOZOMILOR UMANI

Înă celuleleă somaticeă umaneă exist ă câteă ună setă diploidă deă ă cromozomiă (2nţ46),ă adic ă 23ă deă
perechi:
- 22ăperechiăsuntăidenticeălaăfemeieăşiăb rbată– autosomi;
- 1ăperecheăesteădiferit ălaăceleădou ăsexeă(XXălaăfemeie,ăXYălaăb rbat)ă– gonosomi.

Cromozomiiă identiciă caă morfologieă (form ă şiă m rime)ă şiă con inută genic,ă dară diferi iă caă
origineă(unulădeăorigineămatern ,ăcel laltădeăorigineăpatern )ăseănumescăcromozomi omologi.
În celulele sexuale mature (game i) exist ăcâteăunăsetăhaploidădeăcromozomiăă(n=23): în ovule 23,X
(22 autosomi+ crs. X), iar în spermatozoizi 23,X (22 autosomi+ crs. X) sau 23,Y (22 autosomi+
crs.Y).

Pentru identificarea cromozomilor se folosesc criterii morfologice, indicii autoradiografiei şi

marcajul în benzi.
Criteriile morfologice seă refer ă laă dimensiunileă şiă configura iaă cromozomului.ă Seă deosebescă
criterii cantitativeă(lungimeaăcromozomului,ăindiceleăcentromeric)ăşiăcalitativeă(prezen aăconstric iiloră
secundareăşiăaăsateli ilor)ădeăclasificareăaăcromozomilor.ă

Lungimea cromozomului – lungimeaă absolut ă aă cromozomuluiă (în microni) sau lungimea

relativ ăăesteăcalculat ădup ăformula:
Lungimea cromozomului studiat
X 100.
Suma lungimilor cromozomilor setului haploid
Dup ălungimeăcromozomiiăseăclasific în: mari, mijlocii, mici.

Poziţia centromerului.ă Pentruă aă caracterizaă pozi iaă centromeruluiă înă cromozomă seă utilizeaz ă
indicele centromeric,ăcareăseăcalculeaz ădup ăformula:
p
Ic X 100,
p q
unde p – lungimeaăbra uluiăproximal,
q – lungimeaăbra uluiădistal.

Înăbazaăacestuiăcriteriuăcromozomiiăseăclasific în:

metacentrici: Ic = 46 –
p q
49%

p q
Ic = 31 –
submetacentrici:
45%

p q
acrocentrici: Ic = 17 –
30%

26
 Pe baza criteriilor morfologice cantitative (lungimeaăşiăpozi iaăcentromerului)ăşiăcalitative (sateli iă
şiăconstric iiăsecundare)ăcromozomiiăseăgrupeaz ăînăperechiădeăomologiăşiăseăclasific ăînă7ăgrupe,ănotateă
de la A la G:

grupa A - perechile 1-3, sunt cei mai mari cromozomi metacentrici, cromozomul 1 poate prezenta
constric ieăsecundar ăpeăbra ulădistală(1qh),ăcromozomulă2ăesteăuşorăsubmetacentric;

grupa B - perechile 4-5 de cromozomi sunt mari, submetacentrici;

grupa C - perechile 6-12ădeăcromozomiăşiăcromozomulăXăsuntămijlocii,ăsubmetacentrici;ăsuntă16ă

cromozomiălaăfemeieăşiă15ălaăb rbat;ăcromozomulă9ăprezint ăconstric ieăsecundar ăpeăbra ulădistală
(9qh);

grupa D - perechile 13-15 de cromozomi sunt mijlocii, acrocentrici; prezint ăconstric iiăsecundareă
peăbra eleăproximaleăşiăsateli i;

grupa E – perechile 16-18 de cromozomi; cromozomulă 16ă esteă metacentrică mijlociuă şiă poateă
prezentaăconstric ieăsecundar ăpeăbra ulădistal (16qh); cromozomii 17-18 sunt submetacentrici mici;

grupa F - perechile 19-20 de cromozomi sunt mici, metacentrici;

grupa G - perechile 21-22ă şiă Yă deă cromozomiă suntă mici,ă acrocentrici;ă cromozomiiă 21ă şiă 22ă
prezint ă constric iiă secundareă peă bra eleă proximaleă şiă sateli i;ă cromozomulă Yă nuă prezint ă sateli i;ă
cromozomiiăgrupeiăGăajut ălaădeterminarea sexului: la femei sunt 4 acrocentrici mici (2 crs 21 + 2
crsă22)ă/ălaăb rba iăsuntă5ăacrocentriciămiciă(2ăcrsă21+ă2ăcrsă22ă+ăY).

Cariotipul uman 46,XY

Cariotipul uman 46,XX

27
 STUDIUL CROMOZOMILOR UMANI
Analiza cariotipului urm reşteăevaluareaănum rului,ăformei,ăstructurii,ăprezen aăunorărepere
morfologice şiăeviden iaz ăpolimorfismeăindividuale.ă
Actualmenteă exist ă diverseă metodeă ceă suntă utilizateă înă evaluarea cariotipului, depistarea
anomaliiloră cromozomiceă deă num ră sauă deă structur ,ă eviden iereaă unoră markeriă cromozomialiă înă
norm ăsauăpatologie.ăMaiămultăcaăatât,ăuneleătehniciăbazateăpeătehnologiileăADNărecombinat, permit
identificareaăunorămodific riăălaănivelădeăsecven ădeăADN cromozomial.

Înă dependen ă deă scopulă propus,ă cromozomiiă potă fiă analiza iă atâtă înă interfaz ,ă câtă şiă înă timpulă
diviziunii.ă Aceastaă permiteă identificareaă atâtă aă unoră schimb riă minoreă înă structuraă molecular ă aă
ADNă(microdele ii,ămicroduplica ii),ăcâtăşiămodific riămajoreăînăstructuraăşiănum rulăcromozomilor
(abera iiăcromozomiale,ăaneuploidii).ă

STUDIUL CROMOZOMILOR METAFAZICI

Etapaă optim ă deă studiuă aă cariotipuluiă esteă metafaza,ă deoareceă cromozomiiă suntă maximal
condensa i şiă suntă dispuşiă într-un singur plan,ă ceeaă ceă permiteă identificareaă loră precis .ă Pentru
studiulăcariotipuluiătrebuieăîndepliniteăurm toareleăcondi ii:ă
- s seăob in celule în diviziune,
- s se blocheze diviziunea în metafază şi
- s seărealizezeăunăpreparatăcromozomicăcareăs ăfieăexaminatălaămicroscop.

(1) Celule în diviziune pot fi analizate direct înă cazulă esuturiloră cu proliferare activ
(m duv ă osoas ,ă gonadaă masculin ,ă tumori)ă sauă dup ă realizareaă uneiă culturiă celulareă din sângeă
periferic*,ălimfociteăT,ă m duv ăosoas ăroşie,ăfibroblaştiă(piele,ăfascii,ăembrioni),ăceluleă amniotice,ă
celuleădinăvilozit ileăcoriale,ătumoriăsolide.

*ă Tehnicaă recolt riiă sângeluiă periferică şiă punereaă acestuiaă înă cultur (constituieă ceaă maiă simpl ă tehnic deă ob inereă aă
cromozomilor umani):
– seăprelev ăsângeăperifericăprinăpunc ieăvenoas ă(înăcondi iiădeăasepsie);
– seărecolteaz ăpeăheparin ,ăpentruăaăseăîmpiedicaăcoagulareaăsângelui;
– înăcondi iiădeăasepsie,ăsângeleăesteăintrodusăîntr-unăflaconăceăcon ineăunămediuădeăcultur ăspecific,ăîmbog ităcuăserăfetală
bovin sau ser uman AB;
– pentru stimularea diviziunilor seăutilizeaz ăfitohemaglutinina;
– seăincubeaz ălaă37°C, timp de 72 ore.

28
 (2) Blocareaădiviziunilorăînămetafaz seăfaceăcuăsubstan eăcareăinhib ăformareaăfusuluiădeă
diviziune (citostatice) – colchicină sau colcemida.

(3) Realizarea preparatelor (lamelor) pentru studiul la microscop impuneăurm toareleă

etape:
– hipotonizarea celulelor pentru dilatarea celulelor şi dispersarea cromozomilor (centrifugare,
eliminareaăsupernatantuluiăşiăresuspendareăînăsolu ieăhipotonic de KCl);
– fixarea celulelor pentruăaăîntrerupeăactivitateaăvital ăaăcelulei,ăp strândămorfologiaăcromozomiloră
(alcool + acid acetic);
– colorarea cuăsolu ieăGiemsaăsauăunăaltăcolorantăspecificăpentruăcromozomi;
– examinarea la microscopul optic, ce permiteăanalizaăcromozomilorăpentruăeviden iereaăeventualelor
anomalii de număr (omogene sau în mozaic) sau anomalii de structură;
– fotografierea plăcilor metafazice din frotiu şi decuparea cromozomilor;
– identificarea cromozomilor şi efectuarea cariogramei (idiogramei).

Realizarea cariogramei din preparate citologice

Cromozomi metafazici umaniăcolora iăcuăcolorantulăGiemsaă(colorareăuniform )

29
 MARCAJUL ÎN BENZI AL CROMOZOMILOR
Exist ă ună grupă deătehniciă speciale,ă prină careă seă eviden iaz ă înălungulă cromatidelor alternan aădeă
zone colorate şi necolorate, numite benzi. Acestea au o distribu ieăprecis ,ădeterminat ădeăstructuraă
intern ăaăcromozomului.

Cariotipulăumanănormalăob inutăprinăcolorareă
Schema cariotipului uman (46,XY) pe baza
diferen iat ăGăaăcromozomilorăuneiăceluleă
color riiăînăbenziăGăa cromozomilor
somatice (46,XX)
metafazici

Metodele de marcaj în benzi au ap rut relativ recent, în anii '70, şiă auă determinată oă revolu ieă în
citogenetic ,ădeoareceăau o mare valoare practic :
– marcajul în benzi reflect structura discontinuă a cromozomilor, respectiv alternan aă deă
eucromatin ă şiă heterocromatin ,ă deă secven eă deă ADNă bogateă înă ATă sauă GC,ă deă segmenteă deă
cromatin ăcuăconcentra ieădiferit ădeăproteineăhistoneăşi proteine nehistone;

– modelul benzilor este identic în toate celulele unui organism şiălaăto iăindiviziiăaceleiaşi specii, de
aceea efectuarea marcajului în benzi permite identificarea precis a unei specii;

– marcajul în benzi permite identificarea precisă a perechilor de cromozomi omologi, deoarece

aceştea sunt la fel din punct de vedere genetic şi au acelaşi model de benzi;

– marcajul în benzi permite identificarea precisă a fiecărui cromozom, deoarece cromozomii,

apar inândăunorăperechiădiferite,ăauăalteăgeneăşi deci alt model al benzilor;

– metodele de marcaj în benzi permit un diagnostic citogenetic foarte precis în multe anomalii de
structur ă (dele ii,ă inversii)ă careă nuă seă eviden iaz ă sauă seă eviden iaz ă foarteă greuă în colora ia
obişnuit .

Înă consecin ,ă utilizândă diverseă tehniciă deă colorareă aă cromozomiloră seă ob ină benziă colorateă
(pozitive)ă şiă necolorateă (negative)ă stabileă şiă caracteristiceă fiec ruiă cromozom.ă Diferiteă tehniciă
(G,Q,R,T,C)ădetermin ăoădispozi ieăspecific ăaăbenzilor.

30
 Caracteristica diferitor tehnici de bandare a cromozomilor
Tehnicaădeăanaliz ăaă Colorantul
Originea benzilor Rolul practic
cromozomilor utilizat
Benzi pozitive –
Identificarea anomaliilor de
heterocromatin ;
Metoda G Giemsa num răşiădeăstructur ăaă
Benzi negative –
cromozomilor
eucromatin .
Benzi pozitive –
Identificarea anomaliilor de
Metoda Q Quinacrina heterocromatin ;
num răşiădeăstructur ăaă
(fluorescent) Benzi negative –
cromozomilor
eucromatin .
Benzi pozitive –
Giemsa sau Identificarea anomaliilor de
Metoda R eucromatin ;
coloran iă num răşiădeăstructur ăaă
(revers) Benzi negative –
fluorescen i cromozomilor
heterocromatin .
Giemsa sau Benzi pozitive –
Metoda C Analiza polimorfismului
coloran iă heterocromatina
(centromeric ) cromozomial
fluorescen i pericentromeric
Giemsa sau
Metoda T Benzi pozitive – Analiza polimorfismului
coloran iă
(telomeric ) heterocromatinaătelomeric cromozomial
fluorescen i

Dispunereaăbenzilorăcromozomialeăob inuteăprinădiferiteătehniciădeă
colorare (cromozomul X)

TEHNICIăDEăCITOGENETIC ăMOLECULAR
Peăbazaămetodelorădeăanaliz ămolecular ăaăacizilorănucleiciăauăfostăelaborateăoăserieădeătehniciă
noiă deă analiz ă aă cromozomiloră interfazici,ă ceă seă caracterizeaz ă printr-o specificitate şiă precizieă
înalt – metode de hibridizare in situ (FISH, CGH, SKY).

Metoda FISH (fluorescent in situ hybridization) esteăbazat ăpeăurm toareleăprincipii:

i. seăutilizeaz ăsondeămoleculareămarcateăfluorescent,ăcareăsuntăcomplementareăunorăsecven eă
nucleotidice specifice ale unui cromozom sau fragment de cromozom;
ii. înă preparatulă microscopică in situ, supus unui tratament alcalin, ADN-ul cromozomial
denatureaz ă prină rupereaă leg turiloră deă hidrogenă dintreă celeă dou ă cateneă aleă moleculeiă deă
ADN;
iii. laă ad ugareaă sondeiă înă preparată areă locă legareaă eiă complementar ă laă secven aă specific ă aă
cromozomului - hibridizarea;
iv. ulterior,ă preparatulă esteă prelucrată cuă oă substan ă ceă seă leag ă selectivă deă biotin ă sauă deă
digoxigenin :ă pentruă biotin ă esteă specific ă streptovidina,ă iară pentruă digoxigenin ă suntă

31
 anticorpiiăantidigoxigeninici;ălaăacesteăsubstan eăseăpotăad ugaăunulăsauămaiămul iăcoloran iă
fluorescen i;
v. cromozomiiăcolora iăseăvizualizeaz ălaămicroscopăpeăfondulăcromozomilorănecolora i.

TehnicaăFISHăseăutilizeaz pentruăeviden ierea:

- cromozomilor supranumerari;
- anomaliilorăcromozomiceădeăstructur ;
- rearanjamentelor intercromozomiale complicate;
- microdele iilorăşiămicroduplica iilorăcromozomice;
- localiz riiăgenelor.
Aceast ă tehnic ă esteă precis ,ă rapid ă şiă econom ă deă aceeaă este totă maiă largă utilizat ă înă
diagnosticul anomaliilor congenitale, sindroamelor monogenice, diagnosticul prenatal.

CGH (comparative genome hybridization). Aceast ă tehnic ă esteă utilizat ă înă citogeneticaă
oncologic ăpentruădeterminareaăregiunilorăcromozomialeădeletateăsauăamplificateăîntr-un anumit tip
deă cancer.ă Regiunileă deletate,ă deă regul ,ă con ină geneă supresoareă deă tumori,ă iară celeă amplificateă –
oncogene.ă Astfel,ă metodaă esteă utilizat ă pentruă cartareaă şiă clonareaă geneloră implicateă înă
cancerogenez .

Metoda CGH const ă înă urm toarele:ă seă extrageă ADN-ul dintr-oă tumor ă şiă dintr-ună esută
normal; ADN-ulă dină tumor ă şiă dină esutulă ă normală seă marcheaz ă cuă diferi iă fluorocromi;ă ADN-ul
marcată (şiă dină tumor ,ă şiă dină esutulă normal)ă esteă hibridizată cuă preparatulă cromozomică ob inută dină
tumor ;ă seădetermin ă regiunileăcuădele iiăsauăcuăamplific riădup ăintensitateaămarcherilor.ă Analizaă
rezultatelor este efectuat utilizîndăprograme speciale computerizate.

SKY (spectral karyotyping) – analiza spectroscopică a cromozomilor. Aceast ă tehnic ă seă

bazeaz ăpeăutilizareaăunuiăsetădeăsondeăfluorescenteăcuăcoloran iădiferi i.ăFiecareăsond ăspecific ăună
anumită segmentă cromozomic.ă Fiecareă perecheă cromozomial ă areă parametriă spectraliă unici.ă
Utilizându-se interferometrul, analogic aparateloră utilizateă înă m surareaă spectruluiă obiecteloră
astronomice,ăesteăposibil ădepistareaăunorăvaria iiăminoreăînăcomponen aăspectral ăaăcromozomului,ă
invizibileăochiului.ăComputerulăanalizeaz ădateleăinterferometruluiăşiăgra ieăuneiăprogrameăspecialeă
indic ăpentruăfiecareăperecheădeăcromozomiăculoriăanumite.ăAvantajulăacesteiămetodeăconst ăîntr-o
individualizareă multă maiă precis ă aă cromozomilor,ă datorit ă culoriiă loră specifice;ă depistareaă unoră
transloca iiăceăsuntăgreuădeădepistatăprinăalteămetodeăcitogenetice.ăSeăutilizeaz ăinăoncocitogenetic ă
pentruă depistareaă abera iiloră cromozomiceă ceă seă producă laă nivelă deă tumoare,ă chiară şiă aă unoră
rearanjamenteăceăimplic ăfragmenteăcromozomiceăfoarteăscurte.

NOMENCLATURA CROMOZOMILOR UMANI

Exist ăunăsistemăinterna ionalădeăstandardizare, care permite formularea cariotipului normal sau
anormalăcuăajutorulăunorăsimboluriăşiăsemne,ăce redauănum rulădeăcromozomiăşiăeventualeleăanomaliiă
deăstructur ă- deficit, surplus sau rearanjamente ale materialului cromozomic.

Înăcazulăcariotipului normal seăscrieănum rulătotalădeăcromozomiăurmatădeăoăvirgul ,ădup ăcareă

se scrie structura gonosomilor:
o cariotip feminin normal - 46,XX
o cariotip masculin normal - 46,XY.

Cariotipurile anormale pot caracteriza anomaliile cromozomiale numerice sau anomaliile

structurale:
o anomalii ale autosomilor – num rulătotalădeăcromozomi,ăvirgula,ăgonosomii,ăiarădup ăoăalt ă
virgul ,ă precedată deă +ă (cromozomă suplimentar)ă sauă - (lipsa unui cromozom) se scrie
32
 num rulăcromozomuluiăimplicată(deăex..:ăă47,ăXX,ă+21ă(trisomia 21); 47,XY,+13 (trisomia
13); 45,XX,-8 (monosomia 8); etc.;
o anomalii ale gonosomilor – seăscrieănum rulătotalădeăcromozomi,ăurmatădup ăvirgul ădeă
gonosomii respectivi (de ex.: 45,X (monosomia X); 47,XXY (disomia X); 47,XXX
(trisomia X)).

Înărezultatulăcolor riiădiferen iateăpeăfiecareăcromozomăseăpotăobservaăoăserieădeărepere,ăelementeă

importante pentru identificarea unui cromozom:
- benzi net conturate,
- centromerul,
- telomerele.

Deaălungulăbra elorăcromozomilorăsuntădelimitate regiuni. Fiecare regiune are mai multe benzi, iar
benzile pot avea subbenzi.
Cromozomii metafazici prezint 400 - 500 benzi, în timp ce cromozomii afla i în profaza timpurie
prezint 1800-2000ăbenziă(metodeădeăînalt ărezolu ie).

Aspectul crs prometafazici vs crs metafazici

Nomenclatura benzilor: regiunileă şiă benzileă seă numeroteaz de la centromer spre telomere
pentruăfiecareădinăbra e;ăex:ă7q12ă- cromozomulă(7),ăbra ulădistală(q),ăregiuneaă(1),ăbandaă(2).
Pentru desemnarea anomaliilor cromozomiale structuraleă seă indic ă naturaă rearanjamentuluiă şiă
puncteleădeăruptur ,ăidentificateăprinăbandaăşiăregiuneaăînăcareăseăproduc.ăExemple:
46,XX,del(1)(q21q31) - cariotipă feminină cuă dele ieaă unuiă fragmentă aă bra uluiă distală ală
cromozomului 1 de la regiunea 2, banda 2 pân la regiunea 3, banda 1.
46,XY,r(2)(p21q31) - cromozomulă 2ă inelar;ă puncteleă deă ruptur ă suntă peă bra ulă proximală înă
regiuneaă2ăbandaă1ăşiăpeăbra ulădistalăînăregiuneaă3ăbandaă1.
46,XX,inv(2)(p21q31) - inversieă pericentric ă aă segmentuluiă cuprinsă întreă regiunea 2 banda 1,
bra ulăproximalăşiăregiuneaă3ăbandaă1,ăbra ulădistalăaleăcromozomuluiă2.
46,X,i(Xq) - isocromozomădeăbra eădistaleăalăcromozomuluiăX;
46,X,del(X)(q12.1-q24.3) – dele iaă unuiă segmentă dină crsă X,ă deă peă bra ulă distal,ă deă laă regiuneaă 1ă
banda 2 subbandaă1ăpîn ălaăregiuneaă2ăbandaă4ăsubbandaă3.ă

33
 Simboluriăfolositeăînădescriereaăcariotipuluiă(standardeăinterna ionale)
Simboluri Semnifica iaăsimbolului
A-G Grupele de cromozomi
1-22 Numerele cromozomilor autosomi
X, Y Gonosomii (cromozomii sexuali)
/ Mozaicizm cromozomial
p Bra ăproximal,ăscurt
q Bra ădistal,ălung
pter Cap tulăbra uluiăproximal
qter Cap tulăbra uluiădistal
cen centromer
del Dele ie,ăpierdereaăunuiăfragmentăcromozomic
der Cromozom derivat printr-un rearanjament cromozomial
dup Duplica ie,ădublareaăunuiăfragmentăcromozomic
dic Cromozom dicentric, cu doi centromeri
fra Situs fragil
i Izocromozom,ăcuăbra eăidenticeăpăsauăq
ins Inser iaăunuiăfragmentăcromozomic
inv Inversia unui fragment cromozomic
mat Origineămatern
pat Origineăpatern
r Cromozom inelar (ring)
t Transloca iaăunuiăfragmentăcromozomicăpeăaltăcromozomăneomolog
upd Disomieăuniparental
:: Rupere cu reunire
+ Înainteaănum ruluiăunuiăcromozomă – ad ugareaăcromozomuluiăîntreg,ă
dup ănum rulăunuiăcromozomă– ad ugareaăuneiăp r iădeăcromozom
- Înainteaă num ruluiă unuiă cromozomă –pierdereaă cromozomuluiă întreg,ă
dup ănum rulăunuiăcromozomă–pierdereaăuneiăp r iădeăcromozom

VARIA IIăăALEăăCARIOTIPULUIăăLAăăPERSOANEăăCUăăFENOTIPăăNORMAL

Exist uneori o serie de abateri de la regulile generale stabilite, care determin unele variante
(varia ii) particulare rare, dar care nu reprezint anomalii cromozomice.

Varia iiăănumerice:
- la femeie - dup ă vârstaă deă 60ă ani,ă pân ă laă 7%ă dină celuleleă organismuluiă potă pierdeă unul din
cromozomii X, devenind 45,X;
- la bărbat - dup ăvârstaădeă70ăani,ăpân ălaă2%ădinăceluleăpotăpierdeăcromozomulăYăşiădevină45,X.

Varia iiăăstructurale înăheterocromatin :

- lungimea şi forma cromozomiloră omologiă poateă varia;ă varia iileă înă lungimeă intereseaz ă înă specială
bra ele scurte ale cromozomilor D, G.
- sateliţii seă g sescă obişnuită înă cromozomiiă acrocentrici,ă cuă excep iaă cromozomuluiă Y,ă dară potă fiă
observa i şiăpeăal iăcromozomi;ăpotăprezentaăoămareăvariabilitateăînăform ăşiăm rime.
- constricţiile secundare careăreprezint ăzoneădecondensate,ăsituateăînăregiunileăproximaleăaleăbra eloră
lungiăaleăcromozomiloră1,ă9,ă16ăşiăY;ăuneoriăpotăprezentaăoăm rireăexagerat aăconstric iilorăsecundare
(46, XX, 1qh+; 46,XY, 1qh++...).

34
 Polimorfismele de bandare (benzileăQ,ăGăşiăC)ăsuntăreprezentateădeădiferen eăînăceeaăceăpriveşteă
m rimeaă şiă aspectulă unoră zoneă cromozomice;ă celă maiă frecvent,ă polimorfismeleă implic ă regiunileă
centromerice,ăbra eleăscurteăşiăsateli iiăcromozomilorăDăşiăG,ăzonaădeăconstric ieăsecundar ădeăpeăbra ulă
lung al cromozomului Y.

Semnificaţia polimorfismului:ăpolimorfismulăseătransmiteădominantădup ămodelulămendelian,ănu

modific ă expresiaă fenotipic ă deoareceă pareă limitată numaiă laă regiunileă heterocromatiniene,ă
inactive genetic (produce modific riăcantitativeăaleăADN repetitiv).
Polimorfismul cromozomic este utilizat:
- ca marcher pentruăeviden iereaătransmiteriiăunorăcaractereădeălaăp rin iălaăcopiiă(deăex.:ăcercetareaă
paternit ii);
- pentruădeterminareaăoriginiiăparentaleăaănedisjunc ieiăîn aneuploidii (de ex.: originea cromozomilor
suplimentariăînătrisomii);
- pentruăidentificareaăcromozomilorăcareăcon inăgeneămarcher pentru unele patologii monogenice;
- stabilireaăunorăgrupeădeăînl n uireă(linkage)ăgenic ;
- evaluareaă frecven eiă unoră polimorfismeă înă uneleă formeă deă leucemiiă şiă laă copiiiă cuă anomaliiă
congenitale.

35
 CURS 5

ANOMALII CROMOZOMICE

Anomaliile cromozomice reprezint ă modific riă aleă num ruluiă cromozomiloră caracteristică
specieiă (46ă înă celuleleă somaticeă umane)ă sauă modific riă structuraleă ă aleă acestora.ă Înă literatur ă suntă
întâlniteăno iunileădeămuta iiăgenomiceă(ceăexplic ăanomaliileăcromozomiceădeănum r)ăşiămuta iiăsauă
abera iiă cromozomiceă (ceă seă refer ă laă anomaliileă deă structur ).ă Anomaliiă cromozomiceă numericeă
afecteaz ăîntregulăcromozom şiăcele structurale implic ărearanjamenteăaleăstructuriiăcromozomilor.ă

Clasificarea anomaliilor cromozomice


Factori posibili ce produc anomalii cromozomice ar putea fi:
factoriăcareăderegleaz ămitozaăsauăpotăproduceărupturiăaleăADN-uluiăăăsauăaltereaz ăreplicarea:
- factori chimici: citostatice,ăantimetaboli i,ăradicaliăliberi,ăagen iiăalchilan i;
- factoriăfizici:ăradia iileăionizante;


- factori biologici: virusuri;
vârstaă matern ă avansat ,ă careă sporeşteă risculă eroriloră înă segregareaă cromozomiloră înă meioz ă şiă aă
aneuploidiilorălaădescenden i;
 unulădinăp rin iăesteăpurt torădeăanomalieăcongenital ăechilibrat ă(transloca ie,ăinversie);
 rearanj rileăintercromozomiceăprinăcrossing-over inegal sau erori de recombinare.

ANOMALIILEăăCROMOZOMICEăăDEăăSTRUCTUR
Anomaliile cromozomice structurale pot fi clasificateă înă func ieă deă efectulă fenotipică şiă deă
mecanismul de producere.
Peă bazaă efectuluiă fenotipic,ă anomaliileă cromozomiceă structuraleă seă împartă în:ă echilibrate
(inversiileă şiă transloca iile),ă careă nuă modific ă fenotipulă purt toruluiă şiă neechilibrate (dele iile,ă
duplica iile,ăetc.),ăcareăproducăfenotipuriăanormale.ă
Înăraportăcuămecanismulădeăproducere,ăanomaliileăcromozomiceăstructuraleăpotăfiăgrupateăîn:ă
anomalii produse printr-oă singur ă ruptur ă cromozomic ă (dele iaă terminal ),ă anomaliiă produseă prină
dou ă rupturiă cromozomiceă înă acelaşiă cromozomă (dele iileă intersti iale,ă inversiile,ă cromozomiiă
inelari),ă anomaliiă produseă prină rupturiă înă cromozomiă diferi iă (cromozomiiă dicentrici,ă transloca iileă
reciproceăşiăceleărobertsoniene;ăinser iile).

36
 ANOMALII CROMOZOMICE ECHILIBRATE

Inversia reprezint ăoăanomalieădeăstructur ,ăcaracterizat ăprinămodificareaăordiniiăgenelorădeăpeă

unăfragmentăcromozomic.ăMecanismulădeăproducereăconst ăînărupereaăunuiăcromozomăîn dou puncte
şi rotirea cu 180° a fragmentului intermediar.
Inversiileă potă fiă deă dou ă tipuri:ă pericentrice:ă produseă prină rupturaă unuiă cromozomă înă dou ă
puncteă situateă peă bra eă diferite,ă urmat ă deă rota iaă cuă 180o a fragmentului intermediar şi reunirea
fragmentelor;ă înă urmaă acesteiă rota iiă seă poateă produceă modificareaă configura ieiă cromozomului;ă
paracentrice:ă produseă prină rupturaăunuiă cromozomă înădou ă puncteă situateă peă acelaşiă bra ,ă urmat ădeă
rota iaă cuă 1800 a fragmentului intermediar şiă reunireaă fragmentelor;ă înă urmaă acesteiă rota iiă nuă seă
modific ăconfigura iaăăcromozomului, ci numai ordinea benzilor.

Translocaţiile suntă anomaliiă deă structur ă caracterizateă prină trecereaă unuiaă sauă maiă multoră
fragmenteă cromozomiceă deă peă ună cromozomă peă altul,ă f r ă aă determinaă modific riă fenotipice.ă
Transloca iileăpotăfiădeătreiătipuri:
- reciproce - produseă prină rupereaă aă doiă cromozomiă înă câteă ună punct,ă urmat ă deă schimbulă
fragmentelor rupte şi realipirea cromozomilor;

- cu inserţii - produse prin ruperea a doi cromozomi neomologi, unul într-un punct şi cel lalt în
dou puncte de pe acelaşi bra , urmat de inserarea în punctul de ruptur al primului cromozom al
fragmentului intermediar din al doilea cromozom;

- robertsoniene - produse prin ruperea a doi cromozomi acrocentrici la nivelul centromerului urmat
de fuziunea bra elor lungi (fuziune centrică) şiăpierdereaăbra elorăscurteă(con inădoarăgeneăpentruă

37
 ARN ribosomal şi,ăastfel,ăpierdereaălorănuădetermin ămodific riăfenotipice);ăacestătipădeăanomaliiă
conduceălaăsc dereaănum ruluiădeăcromozomiădeălaă46ălaă45.

Anomaliile cromozomice
echilibrate nu modific fenotipul individului,
deoareceăreprezint ărearanj riăcromozomice,ăcareănuădetermin ămodific ri cantitative ale materialului
genetic. Dar, purt torul unei transloca ii echilibrate, deşi normal fenotipic, poate produce game i
anormali datorit eroriloră deă conjugareă şiă eroriloră deă segregareă (nedisjunc ii)ă aleă cromozomiloră
implica i în transloca ie.

Consecin eleătransloca iei robertsoniene t(13q21q)

asupra gametogenezei

38
 ANOMALII CROMOZOMICE NEECHILIBRATE

Deleţiile sunt anomalii structurale caracterizate prin pierderea unor fragmente cromozomice.
Anomaliileăpotăfiădeădou ătipuri:
- terminale - produse prin ruperea unui cromozom într-un punct, urmat de pierderea fragmentului
terminal;
- interstiţiale - produseăprinărupereaăunuiăcromozomăînădou puncte situate pe acelaşi bra ,ăurmat ă
de pierderea fragmentului intermediar.

Dele iileă seă potă produceă şi prin alte

mecanisme: crossing-over inegal între
cromozomi omologi alinia i eronat, segregarea
cromozomilor anormali în cursul meiozei
parentaleă înă cazulă înă careă unulă dină p rin iă
prezint ăoăanomalieăechilibrat .ăDele iaăareăcaă
efectă apari iaă uneiă diferen eă deă lungimeă întreă
cromozomii omologi.
Duplicaţiile sunt anomalii structurale caracterizate prin prezen a în dublu exemplar a unui
fragment cromozomic. Anomalia se poate produce prin crossing-over inegalăşiăsegregare anormal a
cromozomilor cu transloca ie.

Cromozomii inelari apar prin ruperea unui cromozom în dou puncte situate pe bra e diferite,
urmat de pierderea segmentelor terminale (acentrice) şi reunirea capetelor segmentului centric într-o
structur inelar .

Izocromozomii suntă cromozomiă anormaliă forma iă fieă numaiă dină bra eă scurte,ă fieă numaiă dină
bra eă lungi.ă Mecanismulă deă apari ieă aă anomalieiă const ă înă clivareaă transversal a centromerului.
Anomaliaăareăcaăefectăapari iaăunuiăcromozomăcareăprezint ăconcomitentădele iaăunuiaădinăbra eăşi
duplica iaăceluilaltăbra .

Cromozomii dicentrici suntă cromozomiă anormaliă caracteriza iă prină prezen aă înă acelaşi
cromozomăaădoiăcentromeri.ăMecanismulădeăproducereăconst ăînărupereaăaădoiăcromozomiăînăcâte un
punct,ă urmat ă deă pierdereaă fragmenteloră terminaleă şi unirea celor dou segmente cromozomice, care
prezint ăcentromere,ăîntr-un singur cromozom.
Anomaliileă cromozomiceă neechilibrateă determin ă ună dezechilibru cantitativ al materialului
genetic (în plus sau în minus) ce se manifest fenotipic asem n tor anomaliilor numerice (trisomii
par ialeă sauă monosomiiă par iale).ă Trisomiileă şi monosomiile par iale ale unui cromozom determin
multiple caractere anormale în "tip şi contratip" asem n toareăăcuămonosomiileăşi trisomiile totale ale
aceluiaşi cromozom: trisomia 18 (sdr. Edwards) şi monosomia par ial determinat de 18q-; trisomia
13 (sdr. Patau) şi monosomia par ial determinat de r(13).

39
 ANOMALIILE CROMOZOMICE NUMERICE
Anomaliileănumericeăsuntăclasificateăîn:ăpoliploidii (prezen aăînăplusăaăunorăseturiăhaploideă
deăcromozomi)ăşi aneuploidii (prezen aăînăplusăsauăabsen aăunuiăcromozomăîntreg).

Poliploidiile, înădependen ădeănum tulădeăseturiăhaploideăprezenteăînănucleulăceluleiăsomatice,ă

pot fi: triploidii (3n) - 69,XXX sau 69,XXY sau 69,XYY; tetraploidii (4n )- 92,XXXX sau
92,XXYY; etc.

Triploidia (3n) poate rezulta prin fecundareaădeăc treăunăgametănormală(năţăhaploid)ăaăunuiă

gametăanormală(2nţdiploid);ăgametulădiploidăesteărezultatulănesepar riiăcitelorădeăordinulăIIăînămeiozaă
parental ă (deă obicei,ă înă cursulă ovogenezei,ă neexpulzareaă primuluiă globulă polară ă - diginie;ă uneoriă înă
cursul spermatogenezei - diandrie);ăprinăeroriăînăcursulăfecund rii:ăfecundareaăunuiăovulă(n)ădeăc treă2ă
spermatozoizi (2n) – dispermie.

Tetraploidia (4n) poate fi rezultatul unei eroriă deă clivajă înă cursulă primeiă diviziuniă mitoticeă aă
zigotuluiă ă şiă dublareaă num ruluiă deă cromozomiă imediată dup ă fecundareă (endomitoz )ă sauă prinăă
fecundareaă aă 2ă game iă diploiziă (2n+2nţ4n).ă Poliploidiileă intereseaz ă oă mareă cantitateă deă materială
geneticăăşiălaăomăsunt,ădeăregul ,ăneviabileă(manifestându-seăprinăavortăînătrimestrulăIădeăsarcin ăăsauă
nou-n scu iămor i).

Aneuploidile seăcaracterizeaz ăprinăprezen aăînăplusăfa ădeănum rulădiploidănormalăsauăabsen a a

1-2-3 cromozomi. Majoritateaăaneuploidiilorăsuntăconsecin aăunoră eroriă deăsegregareăcromozomic ă
sauăcromatidian înăcursulădiviziuniiăcelulare,ănumiteănedisjuncţii.ăÎnăcazulănedisjunc iilorănum rulă
de cromozomi din celulele fiice nu este egal. Aceste anomaliiăseăpotăproduceăînămeiozaăI,ămeiozaăIIă
sauă înă mitoz .ă Rareori,ă game iiă nulisomici,ă iară apoiă embrioniiă monosomici,ă potă rezultaă datorit ă
pierderii cromozomilor printr-o întârziere anafazică laănivelulăpl ciiăecuatoriale.ă

Aneuploidiile omogene sunt rezultatul fecund riiăunuiăgametănormalădeăc treăunăgametăaneuploidă

produsăprinăeroriădeădistribu ieăaămaterialuluiăgeneticăînăcursulămeiozeiăparentale.ă

Aneuploidiileă înă mozaic sunt rezultatul eroriloră deă distribu ieă aă materialuluiă genetică înă cursulă
mitozei (de obicei, diviziunile de segmentare ale primelor stadii embrionare).

CLASIFICAREA ANEUPLOIDIILOR:
a)ădup ăsurplusăsauălips ădeăcromozomi:
- monosomie (2n-1) - absen aăunuiăcromozom;
- trisomie (2n+1) - prezen aăunuiăcromozomăsupranumerar;

b)ădup tipul cromozomului implicat:

- aneuploidii autozomale
- aneuploidii gonozomale

c)ădup ănum rulădeăceluleăafectate:

- anomalii omogene (prezen aăanomalieiăînătoateăceluleleăorganismului);
- anomalii în mozaic (prezen aăunorăliniiăcelulareăanormaleăşiănormaleăînăacelaşiăorganism);

d)ădup ăasociereaăsauălipsaăacesteiaăcuăanomaliileădeăstructur :
- anomalii libere – f r ăanomaliiăcromozomiceăstructurale;
- anomalii prin transloca ie – prezen aă înă plusă aă unoră cromozomiă ataşa iă laă al iiă f r ă
modificareaă num ruluiă diploidă normal,ă sauă falsaă absen ă aă unuiă cromozomă caă urmareă aă

40
 fuzion riiăcuăunăaltul.ăUneoriătermenulăseăfoloseşteăreferitorălaăoriceămodificareăcantitativ ăaă
materialului genetic, inclusiv la anomaliile congenitale structurale:
- anomalii complete – prezen aăînăplusăsauălipsaăunuiăcromozomăînăîntregime;
- anomalii par iale – prezen aăînăplusăsauălipsaăunuiăsegmentăcromozomic.

Efecteleăşiăgravitateaăanomaliilorăcromozomiceăcantitativeădepindăde:
- tipulă deă anomalieă şiă m rimeaă dezechilibruluiă genetic - cuă câtă defectulă cantitativ este mai
mare,ăcuăatâtăconsecin eleăsuntămaiăgrave;ădeficitulăareăconsecin eămaiăgraveădecâtăexcesul;
- con inutulă genică şiă activitateaă cromozomuluiăimplicat – deă ex.,ătrisomiaă1ă nuă esteă viabil ,ă
trisomia 21 - da.
- tipulă şiă num rul de celule afectate - afectarea celulelor somatice duce la modificarea
fenotipuluiăindividului;ăafectareaăcelulelorăsexualeăduceălaăapari iaătulbur rilorădeăreproducere.

Monosomiileă suntă maiă graveă decâtă trisomiile.ă Singuraă monosomieă viabil ă laă speciaă uman ă esteă
monosomia X;ămonosomiileăautozomale,ăYăşiă98%ădinăzigo iiăcuămonosomieăXăseăelimin ăcaăproduşiă
deăavort,ăînătrimestrulăIădeăsarcin .

Trisomiileă cromozomiloră mari,ă activiă genetic,ă ă suntă neviabile,ă producîndă avortă înă trimestrulă Iă deă
sarcin ă sauă nou-n scu iă mor i.ă Viabile pot fi trisomiile 8, 13, 18, 21, fiind responsabile de multiple
anomalii de dezvoltare (sindroame):
- sindromul trisomiei 8 - 47, XX (XY), +8;
- sindromul Patau - 47, XX (XY), +13;
- sindromul Edwards - 47, XX (XY), +18;
- sindromul Down - 47, XX (XY), +21.

Anomaliileă cromozomiceă viabileă (sindroameleă cromozomice)ă prezint ă modific riă fenotipiceă

comuneă (tulbur riă deă creştereă pre- şiă postnatal ;ă întârziereă înă dezvoltareaă psiho-motorieă şiă debilitateă
mintal ;ămultipleăanomaliiăviscerale,ădisgeneziiăgonadice) şiămodific riăspecificeăaleăcromozomuluiăsauă
cromozomilorăimplica i.

INDICA IILEăANALIZEIăCROMOZOMILORăUMANI

Analiza cariotipului prin diverse tehnici de colorare a cromozomilor metafazici sau

prometafazici,ă utilizândă tehniciă deă citogenetic ă molecular ă (FISH)ă esteă indicat ă înă urm toareleă
situa ii:
(1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore) asociate cu:
- tulbur riădeăcreştereăprenatal ,
- întârziereăînădezvoltareaăpsiho-motorieăpostnatal ,
- anamnezaăfamilial ă– tulbur riăde reproducere.
(2) Debilit iămintale (indiferentădeăgrad)ădeăcauzeănedeterminateăşi/sauătulbur riăădeăcomportament
asociate cu:
- dismorfieăfacial ,
- anamnez ăfamilial ăpozitiv ă( teste pentru X fragil).
(3)ăDac ăînăsitua iileă(1),(2)ăseăidentific ăo anomalie de structur ăneechilibrat (monosomie sau trisomie
par ial )ăseăvaăstudiaăcariotipul
- p rin iloră(anomalieăcromozomial ăechilibrat );
- rudelor gr.I
(4) St riă intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau XY) sau anomaliilor cromozomilor
sexuali.
(5) Tulbur riădeădezvoltareăpubertar semneădeădisgenezieăgonadic :
- spermogram ăanormal (azo- sau oligospermie)
41
 - amenoreeăprimar ăsauăamenoreeăsecundar ăprecoce.
(6) Cupluriă cuă tulbur riă deă reproducere ( 2ă avorturiă spontaneă şi/sauă nou-n scu iă mor i/viiă
plurimalforma i;ă 5%ă dină cazuriă seă identific ă anomalii cromozomiale echilibrat ă laă unulă dintreă
partenerii).
(7) Hemopatiile maligne,ă maiă rară înă tumorileă solide,ă pentruă diagnostică pozitivă şiă diferen ial,ă
prognosticăsauăurm rireaăevolu ieiătratamentului.
(8) Sindroame cu instabilitateă cromozomic (sindromul Bloom, anemia Fanconi, sindromul
Nijmegen,ăsindromulăICFăş.a).
(9) Depistarea efectului mutagen ală expuneriiă profesionaleă sauă accidentaleă laă radia iiă ionizanteă şiă
uneleăsubstan eăchimiceă(clastogene).
(10) ÎnăDIAGNOSTICUL PRENATAL,ăstudiulăcromozomilorăînăceluleleăfetaleăesteăindicatălaăfemeileă
gravide:
- peste 35 de ani;
- unulădinăp rin iăareăoăanomalieăcromozomic ăechilibrat ;
- copilăcuăoăanomalieăcromozomic de novo (deşiăcariotipulăp rin ilorăesteănormalăesteăposibilă
un mozaicism gonadic prenatal);
- semneă ecograficeă deă alarm ă sauă testele de screening biochimic (triplu test) pentru sindromul
Down sunt pozitive;
- pentru stabilirea sexului genetic,ăînăcazulămamelorăpurt toareădeămuta iiărecesiveăgonosomaleă–
XNXa (înăcareăseăînboln vescănumaiă½ădinăb ie i)ăşiănuăexist ăoămetod ădeădiagnosticăprenatală
specific.

42
 CURS

PARTICULARIT ILEăCROMOZOMILORă↓ăşiăY

Gonosomii provin dintr-oă perecheă deă autosomi,ă careă înă procesulă evolu ieiă s-auă diferen iată
genetică şiă morfologic,ă formândă ceiă doiă cromozomiă Xă şiă Y.ă Acestă procesă s-a realizat prin
„specializarea”ă progresiv ă aă cromozomuluiă Y,ă careă aă p strată geneleă determinismuluiă sexuală şiă aă
pierdut aproape toate genele somatice, devenind mult mai mic ca cromozomul X, care a conservat
formaă original ă p strândă atâtă geneleă deă sexualizare,ă cîtă şiă celeă somatice.ă Diferen iereaă celoră doiă
gonosomiăaăfostănecesar ăpentru:
- aăîmpiedicaăschimbulădeăgeneăîntreăcromozomulăXăşiăYăînămeioz ăşiăpermiteăconservareaăpur ăaă
determinan ilorăsexualiăspecificiăfiec ruiăcromozom;
- aăasiguraăulteriorăob inereaăunorăzigo iăcuăsexeăgeneticădistincteă– XX sau XY.

Cromozomiiă deă sexă (gonozomi,ă heterozomi)ă seă deosebescă atâtă dup ă structur ă (dimensiuni,ă
pozi iaăcentromerului,ăcantitateaădeăheterocromatin ),ăcâtăşiădup ăcon inutulădeăgene.
Cromozomul X - esteă ună cromozomă submetacentrică mediuă (Grupaă C).ă Esteă prezentă înă
celuleleăsomaticeălaăindiviziiădeăambeleăsexe:ăînădubluăexemplarălaăfemeileăcuăcariotipă46,XXăşiăîntr-
unăsingurăexemplarălaăb rba iiăcuăcariotipă46,XY;ăesteăprezentăîntr-un singurăexemplarăînăovuleăcirca

 geneăstructuraleăpentruăcaractereăsomaticeă(deăex.,ăgrupaăsanguin ăXg,ăfactoriiăVIIIăşiă
1606 gene:

IX de coagulare, enzima glucozo-6-fosfatădehidrogenaza,ăvedereaăcromatic ăetc.);

 gene reglatoare feminizante;
 gene structurale feminizante;
 gene structurale masculinizante.

Cromozomul Y – esteăunăcromozomăacrocentricămică(GrupaăG),ă2/3ădinăbra ulăqăesteă

inactivăgenetic,ăfiindăheterocromatinizat.ăEsteăprezentăîntr-unăsingurăexemplarăînă celuleleăsomaticeă
ale indivizilor de sexă masculină cuă cariotipă 46,XYă şiă înă 50%ă dină spermatozoizi.ă Cromozomulă Yă
con ineăcirca 397 gene:
 gene reglatoare masculinizante (SRY = Tdf);
 geneăcareăasigur ăfertilitateaă(AZF1,ăAZF2);
 geneă structuraleă somaticeă (factorulă deă controlă ală creşteriiă din ilor,ă receptor
interleukin );
 pseudogeneă(actin ,ăXg).

Deoareceăgenomulăfemininăcon ineădoiăcromozomiăX,ăiarăcelămasculinăunăsingurăcromozomă
X,ăproduşiiăgenelorălocalizateăpeăcromozomiiăXăarătrebuiăs ăfieăîntr-oăcantitateădubl ălaăfemeieăfa ă
deăb rbat.ăAcestălucruăîns ănuăseăîntâmpl ădatorit ăinactiv riiăunuiăcromozomăXălaăfemeileănormaleă
şiăaăcromozomilorăXăsuplimentariălaăindiviziiăceăseăabatădeălaănormal,ăfaptăceădetermin ăs ăr mân ăînă
stareăfunc ional ăunăsingurăcromozomăXălaăambeleăsexe,ăfenomenădenumităcompensaţie de doză a
genelor X-linkate.

Ipoteza existen eiă unuiă asemeneaă mecanismă aă fostă formulat ă înă 1961ă deă Mary Lyon şiă
cuprinde trei postulate:
i. Înă celuleleă somaticeă esteă activă ună singură cromozomă X,ă restulă fiindă inactiva iă şiă nedisponibiliă
pentru transcrip ie.ăProcesulădeăinactivareăesteăunăprocesădeăheterocromatinizare: cromozomul X
inactivatăesteăputernicăcondensatăşiăvizibilăînăinterfaz ăsubăformaăcorpuscululuiăBarr; replicarea
luiăseăproduceălaăsfârşitulăperioadeiăS.
ii. Inactivareaă seă produceă laă începutulă vie iiă intrauterine,ă înainteă deă implantareaă blastocistuluiă (laă
ziua a 16-18, la etapa de ~3000-4000ăcelule).ăPân ălaăacestă momentă ambiiăcromozomiăXăsuntă
activiă(seăsintetizeaz ăARNm,ăenzime);ăembrioniiă46,XXăşiă46,XYăsuntăbiochimicăşiăfunc ională
43
 diferi i;ăinactivareaăunuiădinăcromozomiiăX,ăodat ăap rut ,ăăr mâneădefinitiv ălaăto iădescenden iiă
celulei.
iii. Inactivarea cromozomului X-matern sau X-paternăareăunăcaracterăîntâmpl torăşiăindependentăînă
fiecareă celul .ă Deciă fiecareă femeieă normal ă esteă ună „mozaic” deă celuleă somatice,ă uneleă avândă
activ X-ul matern, altele X-ul patern.

Consecin eleăgeneticeăaleăinactiv riiăcromozomuluiă↓

1. Compensarea dozajului genic X-lincat. Dac ăunăXăesteăinactivat:
- cantitateaătotal ăaăproduşilorăgenelorăXăvaăfiăaceeaşiălaăambele sexe;
- procesulădeăinactivareăaăcrsăXănuăesteăîntotdeaunaăcompletăşiăperfect;ă
- înăaneuploidiileăXă
o femeileă45,X0ăşiăb rba iiăXXYămanifest ăfenotipuriăanormale;
o s-aăobservatăc ăfenotipulăunuiăindividăesteăcuăatâtămaiăanormal,ăcuăcâtăsuntăprezen iă
mai mul iăcromozomiăX.

2. Variabilitatea expresiei la femeile heterozigote. Femeile heterozigote pentru gene X-linkate au

oă variabilitateă considerabil ă înă expresiaă fenotipic ,ă deoareceă inactivareaă cromozomuluiă Xă esteă
întâmpl toareăşiăcaăurmareăpropor iaăcelulelorăînăcareăoăalel ăoarecareăesteăinactiv ăvaăfiăvariabil ă(deă
la 0%- 100%).ă ă Dac ă alelaă mutant ă esteă func ional ă într-o majoritate a celulelor organismului,
heterozigo iiă femininiăpotă manifestaătulburareaă („heterozigotulăcareăseămanifest ”ăsauă„Layonizareă
defavorabil ”ă).ăExempleădeăboli:ădeficitulădeăG-6-PD,ădaltonismul,ăhemofilia,ădistrofiaămuscular ă
Duchenne.

3. Mozaicismul. Femeileăprezint ăunămozaicismăpentruăgeneleăX-lincateăşiăauădeciădou ăpopula iiădeă

celule, una cu X- matern activ, alta cu X- patern activ. La om fenomenul de mozaicism a fost
eviden iatăînăcazulăfemeilorăheterozigoteăpentru:
– form ă rar ă deă albinismă X-linkat, la care la fundul ochiului s-au depistat pete de celule
pigmentateăşiănepigmentate.
– genaăceăcodific ăG-6-PD,ăaceastaăprezint ă2ăaleleăcareăproducădou ăformeădistincteăaleăenzimei.ă
La femeile heterozigote s-auăizolatăceluleădeăpieleăînă cultur ăşiă s-aădemonstrată c ădescenden iiă
uneiăceluleăproducăunăsingurătipădeăenzim .

MECANISMEăMOLECULAREăIMPLICATEăÎNăLYONIZARE

Au fost semnalate geneă careă r mână func ional-active pe cromozomul X inactivat. O

explica ieăaăacestuiăfenomenăarăfiăfaptulăc ăoăparteădinăeleăauăgeneăomoloageăpeăcromozomulăY,ădeă
aceeaănuănecesit ăcompensareaădozei.ăGeneleădinăregiuneaăpseudoautozomal ă(PAR),ăcuăoăextindere
deă2Mb,ăcuprins ăîntreăXp22- pter sunt:
– genaăSTS,ăcareăcodific ăsteroid-sulfataza;
– gena MIC-2,ădinăvecin tateaăregiuniiăpseudoautozomale;
– geneleăDXS,ăU23E,ăUBEIădinăregiuneaăproximal ăaăbra uluiăscurt;
– genaăRPS4Xăcareăcodific ăproteineleăribozomaleăS4ădinăregiuneaăproximal ăaăbra uluiălung.

I – regiuneaăpseudoautosomal ă(PA)ăcuăgeneăcomuneăşiăpeăcrsă↓ăşiăpeăcrsăY:
- Xpter;
- Ypter;
II – regiunea cu gene specifice numai crs X;

III – regiunea crs Y cu gene masculinizante;

IV – regiunea crs Y (2/3Yq) cuăsecven eănecodificatoareă– heterocromatin ăconstitutiv .

44
 Cercet rileădeăbiologieămolecular ăauăidentificatăpeăcromozomulă↓ăunăsegmentă- (q13),
implicatăînăinactivare,ădenumităcentru de inactivare a cromozomului X (XIC). La acest nivel se
g seşteă gena XIST, care este o genă atipică - aă pierdută poten ialulă deă codificareă proteic .ă Eaă
codific ăoămolecul ădeăARNădeăcircaă17ăKbăcareăr mâneăasociat ăcuăcromozomulăinactivatăgenetic.

Prin experienţe deă transgenez ă s-aă constatată c ă genaă XISTă integrat ă într-un autosom este
capabil ă s ă declanşezeă procesulă deă inactivareă cromozomial ă şiă formareaă heterocromatinei.ă Prină
metoda FISH s-aă constatată c ă moleculaă deă ARN- XISTă seă localizeaz ă peă autosomulă înă careă s-a
integratăgenaăşiăantreneaz ăinactivareaă„in cis”ăaăgenelor autozomale. De asemenea s-a constatat ca
autosomulă înă careă esteă integrat ă genaă XISTă esteă hipoacetilată laă nivelulă histoneiă H4ă şiă areă locă
formarea unui tip nou de histone- macroH2A1.ă Alteă cercet riă relev ă c ă mecanismulă deă inactivareă
depinde de stabilitatea moleculei de ARN-XISTă peă cromozomulă Xă inactivat.ă Formaă stabil ă şiă
instabil ă deă ARNă seă transcrieă deă peă promotoriă diferi iă aleă aceleaşiă gene.ă Reglareaă expresieiă geneiă
XISTă poateă fiă explicat ă peă bazaă fenomenuluiă deă amprentareă genomic .ă Amprentareaă genomic
(sau imprinting-ulă parental)ă reprezint ă represareaă permanent ,ă dependent ă deă origineaă parental ,ă aă
activit iiă transcrip ionaleă aă uneiaă dină celeă douaă copiiă aleă uneiă geneă din perechea de alele; sunt
modific riăsuferiteădeă geneăînă cursulă gametogenezeiă şi/sauăembriogenezeiăprecoceăşiă reprezint ăună
mecanism de reglare a expresiei fenotipice a unor gene.

TESTUL CROMATINEI X

CromatinaăXăreprezint ăunăcromocentruăvizibil,ăînămodănormal,ăînănucleiiăinterfaziciăaiăceluleloră
apar inândă sexuluiă feminin;ă eaă rezult ă prin heterocromatinizarea unuia dintre cei doi cromozomi X.
Origineaăşiăsemnifica iaăcromatineiăXăaăfostăexplicat ădeăMaryăLyonă(1961).
Studiulăcelulelorăinterfaziceădinăoriceă esutăprovenitădeălaăorganismulăfemininănormalăpermiteă
identificarea cromatinei sexuale X. Tehnicile uzuale folosesc frotiul din celulele mucoasei bucale
(testul Barr) şiă frotiulă dină sângeă periferic.ă Evaluareaă acestoră testeă presupuneă ă stabilireaă num ruluiă
cromozomilorăXăînăcorela ieăcuănum rulădeăcorpusculiădeăheterocromatin ăX.
Corpuscululă Barră reprezint ă ună cromozomă Xă heterocromatinizat,ă puternică condensată şiăintensă
colorat bazofil. Este situat celă maiă frecventă periferic,ă lipită deă fa aă intern ă aă membraneiă nucleareă
(intranuclear)ăşiăareăoăform oval ,ăplanăconvex ,ădiscoidal ăsauătriunghiular .ăM rimea medie este de
1ămicronă(±ă0,3).ăCândăcorpuscululăBarrăesteăsituatăcentralătrebuieădiferen iatădeăcromocentriănespecificiă
sauădeănucleol,ăcareăseăprezint ăcaăoăforma iuneărotund ,ăcuădimensiuniămaiămari,ăceăseăcoloreaz ăînă
brun-c r miziuăcuăverdeădeămetilpironin .

Morfologia corpuscululuiăBarrăînăceluleleămucoaseiăbucale.
A. Microfotografia nucleilor interfazici. B. Schema unei celule.
CB – corpuscul Barr. NC – nucleol.

Înămodănormal corpuscululăBarrăesteăprezentăîntr-unăsingurăexemplarălaăfemeieăşiălipseşteălaăb rbat,ă

deoareceăb rbatulăareăunăsingurăcromozomăX,ăiarăacestaănuăseăinactiveaz ,ăînătimpăceăfemeiaăareădoiă
cromozomi X, din care unul seăinactiveaz .ă
Înăfrotiurileămucoaseiăbucaleă frecven a teoretic ăaăcorpuscululuiăBarrăesteădeă100%,ăiarăpractică -
aproximativ de 30-40%.ăAceast ăfrecven ăreal ăseădatoreaz :
- excluderiiăcorpusculilorăsitua iăcentral;
45
- calit ilorăimpropriiăaleăunorănucleiădin celulele superficiale sau profunde;
- defectelor de colorare;
- existen eiărealeăaăcelulelorăcromatin-negative:ăcromozomulăXăinactivănuăseăcondenseaz ădinăcauzaă
unorăcondi iiămetaboliceăgeneraleăsauăcelulare;
- alteăcauze:ăvârsta,ăcicluăovarian,ăboli,ătratamente.

Înă cazuriă patologice - anomaliiă deă num ră aleă cromozomiloră Xă (disgeneziiă gonadice)ă - poate fi
prezentălaăb rbată(47,XXY),ăabsentălaăfemeieă(45,X)ăsauăprezentăînămaiămulteăexemplareălaăambeleăsexeă
(polisomii X).
M rimeaă corpuscululuiă Barră depindeă deă m rimeaă cromozomuluiă Xă inactivată (maiă mareă deă 1ă
micron:ăisoXq,ăduplica ieăpeăcromozomulăX;ămaiămicădeă1ămicron:ădele ieăpeăcromozomulăX,ăcrsăXă
inelar).
Cândă peă aceeaşiă lam ă seă întâlnescă celuleă cuă ună num ră diferită deă corpusculiă Barr,ă seă iaă înă
considera ie num rulămaximăg sitădeoareceăuniiăarăputeaăs ănuăapar .ă

TESTUL CROMATINEI Y

CromatinaăYăreprezint ăaspectul interfazic al celor 2/3 distale ale bra ului q al cromozomului
Y.ăSeăeviden iaz ăprinăcolorareăcuăquinacrin ăprezentându-se un corpuscul intens fluorescent (corpuscul
F),ă ă vizibilă înă nucleulă interfazic.ă M rimeaă luiă esteă deă 0,25ă microniă şiă esteă situată liberă sauă lipită deă
membranaănuclear .ăFrecven aăesteădiferit ăînădiferiteă esuturiăaleăorganismuluiămasculin:
 70-80%ăînăfibroblaşti;ă
 45%ăînăspermatozoizi;
CorpuscululăFăesteăprezentăexclusivălaăb rbatăîntr-unăsingurăexemplar;ăpoateăfiăprezentăînădou ă
exemplare la persoanele cu cariotip 47,XYY.

VALOAREAăPRACTIC ăAăTESTULUIăCROMATINEIăSE↓UALE

Testul cromatinei X este un test rapid, foarte util înămulteăsitua ii,ăcareăpoateăfiăefectuatăînăcondi iiă
de dotare minim , cu mijloace modeste:
a) prenatal: înăceluleleăextraseăprinăpunc ieăamniotic ă- permite stabilirea sexului genetic al
f tului înăanomaliileăgonosomaleărecesiveă(deăexempluăhemofilieăsauămiopatieăDuchenne)ăînăcazulăînă
careăfemeiaăesteăpurt toareăaăgeneiăanormaleă(riscă50%).ă
b) la naştere: înăcazulăambiguit iiăsexualeălaănouăn scu iiăcuătesticulănepalpabilă- pentru precizarea
sexuluiă genetică şiă punerea în concordan cu sexul civil;ă sexulă civilă areă importan ă maiă alesă înă
edificareaăulterioar ăaăsexuluiăpsiho-comportamental.
c) mai târziu: înădiferiteăanomaliiădeăsexualizareăpentruăprecizareaăsexuluiăgenetic;ăăădiagnosticul
disgeneziilor gonadice orhitice sau ovariene prin anomaliiă deă num ră şiă structur ă aă cromozomiloră
sexuali.
d) în medicina legal ă şi criminalistic ă pentruăprecizareaăprovenien eiăfeminineăsauămasculineăaă
unorăfragmenteădeă esuturi,ăpeteădeăsânge,ăfireădeăp r.ă

DAR, testul cromatinei sexuale este un test subiectiv,ă nuă poateă depistaă toateă mozaicurileă şiă niciă
anomaliileăautozomilor;ăînămulteăsitua ii,ăpentruăprecizareănecesit ăefectuareaăcariotipului.ă

46
 CURS 5
TRANSMITEREAăMATERIALULUIăGENETICăDEăLAăCELUL ăLAăCELUL

Unaădintreăpropriet ileă fundamentaleă ale organismelorăviiăesteăautoreproducerea,ăasigurat ă

deăproprietateaăunic ăaămoleculelorădeăADNădeăaăseăreplica.ăÎnătimpulăreplic riiămaterialulăgeneticăseă
dubleaz ,ă iară înă timpulă diviziuniiă celulareă areă locă distribu iaă luiă descenden ilor.ă Astfel,ă diviziunea
celular ă esteă ansamblulă deă evenimenteă genetice,ă biochimiceă şiă
morfologice,ă ceă asigur ,ă prină intermediulă cromozomilor,ă transmitereaă
informa ieiăgeneticeălaăgenera iileăurm toareădeăceluleăsauăorganisme.ă

Transmitereaăinforma ieiăgeneticeădeălaăcelul ălaăcelul ăseărealizeaz ă

înădou ăetapeămajore:ă
- dublarea ADN cromozomial;
- repartizareaă egal ă şiă identic ă aă cromozomiloră celuleloră
fiice.
Acurate eaă dubl riiă materialuluiă genetică şiă distribu ieiă
cromozomiloră înă timpulă diviziuniiă celulareă suntă ă asigurateă deă
succesiunea evenimentelor ciclului celular (ciclului mitotic) programate
genetic.ăFiecareăcicluăcelularăăcuprindeădou ăperioadeădinamicăşiăcalitativă
distincte:ăinterfazaăşiămitoza.

Nr de Nr de Dublarea Segregarea
Perioadele ciclului Compactizarea
cromozo mol. materialului materialului
celular materialului genetic
mi ADN genetic genetic

G1 46 46 - slab condensat -
INTERFAZA

S 46 92 Replicare slab condensat -

G2 46 92 - slab condensat -

Profaza 46 92 - puternic condensat -

Metafaza 46 92 - maximal condensat -

MITOZA

Disjunc iaă
Anafaza 92 92 - puternic condensat cromatidelor
surori
puternic / slab
Telofaza 46 + 46 46 + 46 - Citochineza
condensat
Interfaza reprezint ă perioadaă dintreă diviziuniă peă parcursulă c reiaă ă materialulă genetică esteă
decondensatăşiăseăprezint ăsubăform ădeăcromatin ;ăinforma iaăgenetic ăesteărealizat ăprinăexpresiaă
unoră anumiteă seturiă deă geneă şiă sintezaă diferitoră proteineă careă asigur ă vitalitateaă celulei,ă creşterea,ă
specializareaăcelular ăşiă integrareaăeiă într-ună esut.ăPeăparcursulă interfazeiă celulaăprimeşteăsemnaleă
mitogene (pentruăceluleleă esuturilorăproliferativeăinducereaămitozeiăesteăprogramat ).ăRecep ionândă
semnaleleămitogene,ăcelulaăderuleaz ăproceseleădeăpreg tireăc treămitoz :
- replicarea ADN cromozomial cu dublarea materialului genetic, cromozomii devenind
bicromatidieni;
47
 - controlulă calit iiă materialuluiă genetică şiă înl turareaă defecteloră dină moleculeleă deă ADNă prină
activarea diferitor sisteme reparative;
- dublareaăcentriolilor,ăcareăvorăasiguraăformareaăfusuluiădeădiviziuneăînătimpulămitozei.

DUBLAREA MATERIALULUI GENETIC

Replicarea esteăprocesulămolecularăprinăcareăseărealizeaz ădublareaăexact ăaămoleculelorădeă

ADNă (aă secven eiă nucleotidice),ă şiă înă consecin dublareaă exact ă aă materialuluiă genetic.ă Dintr-o
molecul ădeăADNăseăformeaz ădou ămoleculeăidenticeăatâtăîntreăele, câtă şiă cuămoleculaăparental .ă
Acestă procesă areă locă datorit ă particularit iloră uniceă deă organizareă ă aă moleculeloră deă ă ADN:ă ADNă
esteăformatădinădou ăcateneăpolinucleotidiceăcomplementareăşiăantiparalele.
Principaleleăcaracteristiciăaleăreplic riiăsunt:
- sintezaă replicativ ă aă ADN-ului este semiconservativă, deoarece
fiecareădinăceleădou ăcateneăesteăfolosit ăcaămatri ăpentruăsintezaă
uneiăcateneănoiădeăADN,ănoileămoleculeăcon inăoăcaten ămatri ă
şiăaltaănou ;
- replicarea ADN-ului nuclear are loc numai o singur ă dat ă peă
parcursulăcicluluiămitotic,ăînăperioadaăsintetic ăaăinterfazei;
- procesul este asincron - uneleă secven eă deă ADNă seă replic ă maiă
precoceă (eucromatina),ă iară alteă secven eă ă – mai tardiv
(heterocromatina).
ÎnărezultatulăsintezeiăreplicativeăaăADN-ului materialul genetic se
dubleaz ăşiăcromozomiiădevinăbicromatidieni.ăDac ăpân laăreplicareăînă
celul ă suntă 46ă deă cromozomiă monocromatidieni (46 de molecule de
ADN) dup ăreplicareăceiă46ădeăcromozomi devin bicromatidieni (92 de
molecule de ADN). Moleculele deă ADNă ob inuteă prină replicareă r mână
uniteăprinăcentromerăăpân ăînăanafaz ă(dou ămoleculeădeăADNăidenticeă
întreăeleăreprezint ăcromatideleăsuroriăaleăunuiăcromozom)ă.
Replicareaăsemiconservativ ăaă
ADN-ului

DISTRIBU IAăMATERIALULUIăGENETICăPRINăMITOZ ăECVA IONAL

Mitoza reprezint ă mecanismul deă distribu ieă aă materialuluiă genetică replicată ă laă doiă poliă aiă
celulei,ăasiguratădeăfusulăacromaticăşiădeăseparareaămaseiăcitoplasmatice, cuăformareaăaădou ăceluleă
identiceăgeneticăîntreăeleăşiăcuăcelulaămam .ă

Mitozaăreprezint ăoădiviziuneăecva ional ădeterminat ădeăurm toareleăevenimente:

- condensarea materialuilui genetic – cromatinaăseătransform ăînăcromozomiăfacilitând distribu iaă
egal ăşiăidentic ăaămaterialuluiăgenetic;ă

- to iă cromozomiiă suntă bicromatidieni;ă cromatideleă suroriă sună identice,ă rezultate prin replicarea
ADN-ului cromozomial, cromatidele sunt unite prin centromer de la sfârşitul perioadei S pân înă
Anafază;

- înă regiuneaă centromeruluiă fiec ruiă cromozomă se maturizează câte o pereche de kinetocori, ce
asigur ăinterac iuneaăcromozomilorăcuăfirele fusului acromatic;

- organizarea aparatului de diviziune – centrioliiăăînăperioadaăSăseădubleaz ,ăînăProfază migreaz ,

formând doiăpoliăaiăceluleiădeălaăcareăseăasambleaz ăfireleăfusuluiădeădiviziune;

48
- microtubului fusului de diviziune se unesc cu cromozomiiădeăambeleăp r iăaleăcentromeruluiăprină
intermediul kinetocorilor;

- cromozomii maximal condensaţi,ăseăaranjeaz ăîntr-un singur plan ecuatorial – placaămetafazic ,ă

datorit ăaparatuluiădeădiviziune;

- segregarea materialului genetic,ăreplicatăşiăcondensat,ăseărealizeaz ăprin:

- dublareaăşiăclivarea longitudinală a centromerilor;
- disjuncţia cromatidelor surori (din fiecare cromozomă bicromatidiană seă formeaz ă doiă
cromozomi monocromatidieni);
- migrarea simultană şi sincronă a cromatidelor surori spre polii opuşiăaiăcelulei.

- procesulă deărepartizareăaămaterialuluiă geneticăseă finalizeaz ăprină formareaăaădoiă nucleiăidenticiă

urmatădeăcitochinez .ă

Dinamicaăcromozomilorăînădiferiteăfazeăaleăciclului mitotic

Astfel, materialul genetic (ceiă46ădeăcromozomiăaiăceluleiăsomaticeăreplica i),ăăprinămitoz ăseă

transmite de la o celul ălaădou ăceluleăfiice.ăCeluleleărezultateămoştenescăcâteă46ădeăcromozomiă –
materialăgeneticăidentic,ăsetădeăgeneăidentic.ăMitoza,ăînăaşaămod,ăreprezint ămecanismulăceăasigur ă
proprietateaăcelulelorădeăaătransmiteăînăsuccesiuneaăgenera iilor material genetic identic.

Rolul biologic al mitozei:

asigur ă transmitereaă egal ă şiă identic ă aă materialuluiă genetică înă succesiuneaă genera iiloră deă
celule;
reprezint ă mecanismulă universală deă înmul ireă aă celuleloră somaticeă laă organismeleă
pluricelulare;

49
 asigur ăcreştereaăorganismelorăpluricelulareălaăetapeleăprenataleăşiăpostnatal ;
reprezint ămecanismulăprinăcareăseăreînnoiescă esuturile;
intervineăînăprocesulădeăregenerareăaă esuturilor.
CARACTERISTICA PERIOADELOR CICLULUI MITOTIC

Procese
Perioadele Forma de prezentare a
Evenimente celulare principale genetice de
ciclului celular materialului genetic
baz
Creştereaăcelular ; Transcrip ia Cromozomi monocromatidieni,
Specializareaăcelular ; Transla ia decondensa iăsubăform ădeă
G1
Controlulăcompeten eiăintr riiăceluleiăînă Repara ia eucromatin ăşiăheterocromatin
INTERFAZA

perioada S.
Dublarea ADNului nuclear; Replicarea Cromozomii devin
Dublarea centriolilor. Repara iaă bicromatidieni,ădecondensa iă
S
Transcrip ia subăform ădeăeucromatin ăşiă
Transla ia heterocromatin
Controlulăcompeten eiăintr riiăceluleiăînă Repara iaă Cromozomi bicromatidieni,
G2 mitoz ; Transcrip ia decondensa iăsubăform ădeă
Acumularea factorilor proteici mitotici. Transla ia eucromatin ăşiăheterocromatin
Disocierea membranei nucleare; - Cromozomii bicromatidieni
Condensareaăcromatineiăşiătransformareaă seăcondenseaz ă
eiăînăcromozomi;ă
Profaza Formarea aparatului de diviziune;
Maturizarea kinetocorilor;
Interac iuneaăcromozomilor cu fusul de
diviziune.
Cromozomii suntădispuşiăîntr-un singur - Cromozomi bicromatidieni
plan ecuatorial; maximalăcondensa i
MITOZA

Metafaza
Controlulăinterac iuniiăcromozomilorăcuă
fusul de diviziune.
Clivarea longitudinal a centromerului - Din fiecare cromozom
Disjunc iaăcromatidelorăsurori bicromatidian, prin separarea
Anafaza Migrareaăsimultan ăşiăsincron ăaă cromatidelor surori, se
cromatidelor spre polii celulei formeaz ădoiăcromozomiă
monocromatidieni.
Decondensarea cromozomilor cu - Cromozomi monocromatidieni,
transformareaălorăînăcromatin ceăseădecondenseaz ă
Reorganizarea membranei nucleare, cu transformându-se înăcromatin .
Telofaza
formarea aădou ănuclee
Citochinezaăcuăformareaăaădou ăceluleă
fiice

ERORILE MITOZEI

Erorileă mitozeiă reprezint ă anomaliiă deă distribu ieă aă materialuluiă genetică înă timpulă diviziuniiă
celulare.ă Îns şiă distribu iaă materialuluiă ereditară areă locă înă anafaz ă prină clivareaă longitudinal ă aă
centromerului,ăsegregareaăcromatidelorăşiămigrareaălorăsimultan ăspreăpoliiăcelulei,ăiarăprinăseparareaă
citoplasmeiă celeă dou ă celule-fiiceă moştenescă ună num ră identic de cromozomi. Din diverse motive
(defecteă genetice,ă defecteă metabolice,ă ac iuneaă factoriloră deă mediu)ă acesteă proceseă celulareă potă fiă
dereglate; se pot produce:
- asamblareăanormal ăaăfusuluiăacromaticăşiăinterac iuneădefectuoas ăcuăkinetocorii;
- depolimerizareă asincron ă a microtubulilor,ă careă determin ă migrareaă neconcomitent ă aă
cromozomilor spre polii celulei;
- defecteăînăstructuraăcentromeruluiăceăîmpiedic ăseparareaăcromatidelor-surori;
50
 - modificareaăviscozit iiăcitoplasmeiăcareăpoateăîmpiedicaăprocesul normal de deplasare a
cromozomilor spre polii celulelor, etc.
Principaleleăeroriăceăconducălaăoădistribu ieăanormal ăaămaterialuluiăgeneticăsunt:ă
- clivarea transversală a centromerului cu producerea izocromozomilor;
- nedisjuncţia cromatidiană şiă
- întârzierea anafazică cu producerea celulelor aneuploide (trisomii, monosomii).

CLIVAREAăTRANSVERSAL ăAăCENTROMERULUI

Înăanafaz , cromozomulăbicromatidianăseăsepar ăînădoiăcromozomiămonocromatidieniăprinăclivareaă

centromerului. Clivarea centromerului,ă înă norm ,ă seă realizeaz ă înă plană longitudinal,ă rezultândă doiă
cromozomiăidenticiădup ăm rime,ăform ăşiăinforma ie genetic ,ăavândăunăbra ăproximală(p)ăşiăaltulădistală
(q).ă Dar,ă maiă rar,ă clivareaă centromeruluiă seă poateă realizaă înă plană transversal,ă rezultândă doiă cromozomi
monocromatidieniădiferi iăcaăm rime,ăform ăşiăcon inutăgenetică– izocromozomi (iso) ce con inădou ăbra eă
deăacelaşiăfel:ă
- iso p (ip) – cromozomăăformatădinădou ăbra eăpăfiindăabsentăbra ulăq;
- iso q (iq)– cromozomăăformatădinădou ăbra eăqăfiindăabsentăbra ulăp.ă

Înă rezultatulă cliv riiă transversaleă aă centromeruluiă şiă segreg riiă cromozomilor,ă celeă dou ă celuleă
fiiceă voră moşteniă materialulă genetică dublată ală unuiă bra ă şiă absen aă altuiă bra ă ală cromozomuluiă
implicatăînăanomalie.ăEx.:
46, XX CTCcrsX 46,X,i(Xp) / 46,X,i(Xq)
CTCcrsY
46, XY 46,X,i(Yp)/ 46,X,i(Yq)
CTCcrs 21
46, XX (XY) 46,XX (XY), i(21p) / 46,XX (XY), i(21q)
etc.
51
 NEDISJUNC IAăCROMATIDIAN

Cromatidele surori ale unui cromozom, rezultate prin replicareaă premitotic ă aă ADN-ului
cromozomial,ăseăsepar ăunaădeăaltaădup ăclivareaăcentromerului.ăAcestăprocesăreprezint ămomentulă
cheieăînădistribu iaămaterialuluiăgeneticăînătimpulădiviziunii.ăÎnăcazădeăneseparareă – nondisjunc ieă–
cromatidele surori ale unuiăcromozomăvorămigraălaăacelaşiăpol,ădeterminândăoărepartizareăinegal ăaă
materialuluiăgenetic.ăCaărezultatăunaădintreăceluleleăfiiceăvaămoşteniăunăcromozomăînăplusă(2n+1ă→ă
47 cromozomi – trisomie),ă iară înă cealalt ă celul ă vaă lipsiă cromozomulă respectivă (2n-1 →ă 45ă
cromozomi – monosomie). Ex.:
46, XX NDcrsX 45,X / 47,XXX ;
46, XY NDcrsY 45,X / 47,XYY;
NDcrs13
46, XX 45,XX,-13 / 47,XX,+13;
NDcrs18
46, XY 45,XY, -18 / 47,XY,+18;
NDcrs 21
46, XY 45,XY,-21 / 47,XY,+21;
NDcrs8
46, XX 45,XX,-8 / 47,XX,+8;
etc.

ÎNTÂRZIEREAăANAFAZIC
Dup ă separareaă cromatidelor-surori, prin depolimerizarea fusului de diviziune, are loc migrarea
simultan ăaăcromozomilorămonocromatidieniăspreăpoliăopuşi.ăLaăfiecareăpolăajungăcâteă46ăcromozomi,ă
careă voră fiă separa iă înă dou ă nuclee,ă iară prină citochinez ă voră rezultaă dou ă celuleă cuă con inută genetică
identic.ă Caă rezultată ală defecteloră deă dezasambalreă aă microtubuliloră sauă aă modific riiă viscozit iiă
citoplasmaticeă migrareaă cromozomiloră poateă fiă asincron .ă Înă rezultat,ă uniiă cromozomiă voră nimeriă înă
nucleul celulei-fiice,ăiarăal ii,ăceiăîntârzia i,ăvorăformaămicronucleiăcitoplasmatici,ă careăvorădegrada.ă Înă
consecin , celuleleăfiiceămoştenescăseturiădiferiteădeăcromozomi:ăunaădintreăceluleăpoateăob ineăunăsetă
normal,ăiarăcealalt ăcelul ăvaăfiămonosomic .ăăEx.:
46, XX IAcrsX 45,X / 46,XX;
46, XY IAcrsY 45,X / 46,XY;
46, XX IAcrs13 45,XX,-13 / 46,XX;
46, XY IAcrs18 45,XY, -18 / 46,XY;
etc.

CONSECIN ELEăERORILORăDINăMITOZ

Erorileădeădistribu ieăaămaterialuluiăgeneticăînămitoz ădetermin ăapari iaăcelulelorăcuăseturiădiferiteă

deăcromozomiăînăacelaşiăorganismă- mozaicuri celulare cromozomice ce pot genera două sau mai
multe linii sau clone celulare, care diferă prin numărul de cromozomi.

Înărezultatulăcliv riiătransversaleăaăcentromerului se poate produce mozaicul de tipul:

- 46,isop / 46,isoq - cândăeroareaăafecteaz ădiviziuneaăzigotului, sau
- 46 / 46,isop / 46,isoq - cândăeroareaăapareăînăcursulădiviziuniiăblastomerilor.

Înărezultatulănedisjunc iei cromatidiene, eroareădeterminat ădeăneseparareaăcromatidelorăsuroriăaleă

unuiăăcromozomăînăcursulăanafazei,ăaparămozaicuri de tipul:
- 45 / 47 – când eroarea afecteaz ădiviziuneaăzigotului; sau
- 45 / 46 / 47 – când eroareaăapareăînăcursulădiviziuniiăblastomerilor.

Înărezultatul întârzieriiăanafaziceă- eroareăcaracterizat ăprinămigrareaăcuăvitez ăredus ăsauăblocareaă

migr riiă uneiă cromatideă dup ă ceă disjunc iaă cromatidian ă s-aă produsă normal,ă determin ă apari iaă unuiă
mozaic cromozomic de tipul 45/46.

52
 Evolu ia clonelor celulare anormale depindeă deă viabilitateaă celuleloră careă prezint ă anomaliaă
cromozomic :
a. anomaliileăgraveădetermin ămoartea celulelor anormale (cloneleăanormaleăseăautoelimin );
b. anomaliileă maiă pu ină graveă permită multiplicareaă celuleiă anormaleă cuă apari iaă uneiă clone
anormale.

Trisomiileăsuntămaiăpu inăgraveăcaămonosomiile,ăanomaliileăgonosomilorăsuntămaiăpu inăgraveăcaă

anomaliile autosomilor;ăcromozomiiămaiămiciăauămaiăpu ineăgeneăşiăanomaliileălorăsuntămaiăpu inăgraveă
ca anomaliile cromozomilor mari.

Anomalii Erori mitotice –

Anomalii Anomalii
cromozomiale cauze ale anomaliilor cromozomiale
cromosomice viabile cromosomice letale
Nedisjunc iaăcromatidian 47,XXX Restul trisomiilor
47,XXY autozomale
47,XYY
Trisomii
47,XX(XY),+21
(47,+?)
47,XX(XY),+13
47,XX(XY),+18
47,XX(XY),+8
Monosomii Nedisjunc iaăcromatidian ; 45,X Toate monosomiile
(45,-?) Întârzierea anafazic autozomale

46,X,i (Xp) Restul

46,X,i (Yp) anomaliilor crs
i (?p)
46,XX(XY),i (?p)

Clivareaătransversal ăaăcentromeruluiă 46,X,i (Xq) Restul

46,X,i (Yg) anomaliilor crs
i (?q) 46,XX(XY),i (Dq) 46,XX(XY),i (?q)
46,XX(XY),i (Gq)

Consecin eleăfenotipiceăale clonelor anormale depindădeămomentulăontogeneticăalăapari ieiălor.ă

Dac ăseăproducăînătimpulăembriogenezeiă- esteăperturbat ăformareaănormal ăaă esuturilorăşiăorganeloră
producândăanomalii congenitale (fenotipă anormală laă naştere);ăînă cază dac ă apară ă postnatal se produce
perturbareaăstructuriiăsauăfunc ieiăanumită esutăsauăorganăşiăapareăoădegenerareăneoplazic ă(cancer).

SALVAREA ANEUPLOIDIILOR

Organismulăareătendin aădeăaăcorectaădezechilibrulăgenetic,ăîncercândăs ăelimineăcromozomulăsupranumerară

înăcazulătrisomiilorăsauăăs ăcâştigeăunăcromozomăînăplusăînăcazulămonosomiilor.ă
Corec iaăuneiătrisomiiăînădisomie seăpoateărealizaăprinăurm toarealeămecanisme:
- nedisjunc ieămitotic ;
- întârziereăanafazic ;
- pulverizarea cromosomului supranumerar.

Corec iaămonosomieiăînădisomieăpoateăfiărealizat ăprin:

- nondisjunc ieămitotic ;
- endoreplicareăselectiv ăaăcromosomuluiămonosomic;
- clivareătransversal ăaăcentromeruluiăăceărezult ăisoăq.– înăcazulăacrosomilor.

Consecin aăunuiămecanismădeă“salvare” a unei aneuploidii este disomiaăuniparental . Trisomiile ce sunt

corectate prin pierderea unuia din cei trei cromosomi, 1/3 cazuri - rezultâă ă oă disomieă uniparent ă (DUP).
Monosomiileăsuntăcorectateăprinăduplicareaăcromosomuluiămonosomic,ărezultândăîntotdeaunaăDUP.

53
 Înăcazulăînăcareăcorec iaăseăproduceădoarăînăanumiteăcelule,ărezult ămozaicuriăcromosomice:
- corec iaăuneiătrisomiiăprinăpierdereaăcromosomuluiăsuplimentarădetermin ăproducereaăunuiă mozaic
47/46;
- corec iaă uneiă monosomiiă prină duplicareaă cromosomuluiă f r ă omologă ă determin ă producereaă unui
mozaic 46/45.
Mozaicurileăcromosomiceăpotăfiăîmp r iteăînătreiăcategorii:
I. mozaicuriăgeneralizate,ăprezenteăînătoateă esuturileăorganismului;
II. mozaicuriălimitateălaăanumiteă esuturiăembrionare;
III. mozaicuriălimitateălaăplacent .ă

Consecin eleămozaicurilorălimitateălaăplacent ăsunt:

• disfunc ieămetabolic ăplacentar ăceăafecteaz ădezvoltareaăembrionar ;
• întârziereăînădezvoltareăşiăavorturi;
• mortalitateăperinatal .

54
 CURS 6
TRANSMITEREAăINFORMA IEIăGENETICEăDEăLAăP RIN IăăLAăăCOPII

Perpetuareaă specieiă şiă p strareaă caractereloră distinctiveă suntă determinareă peă proprietateaă
fundamental ă aă organismeloră viiă deă aă seă ă autoreproduce.ă Peă parcursulă evolu ieiă lumiiă viiă aă ap rută
necesitateaă înmul iriiă sexuateă careă asigur ă diversitateaă intraspecific ă – fenomen important pentru
supravie uire:ă asigur ă recombinareaă materialuluiă genetic,ă determin ă apari iaă indiviziloră cuă
combina iiă noiă deă caractereă cuă oă susceptibilitateă diferit ă laă agresiunileă dină mediulă ambiantă şi,ă înă
consecin ,ăreprezint ăunămecanismăimportantăînăselec iaănatural .ă

Laă organismeleă cuă reproducereă sexuat ă leg turaă material ă dintreă genera ii,ă transmitereaă şiă
conservareaă informa ieiă geneticeă deă laă oă genera ieă laă altaă esteă asigurat ă deă dou ă proceseă geneticeă
distincte:
- gametogeneza - producerea celulelor sexuale mature cu set haploid de cromozomi (n=23),
- fecundareaă game iloră şiă formareaă zigotuluiă cuă setă diploidă deă cromozomiă (2nţ46)ă cuă oă
configura ieăgenetic ănou ,ăunic ăşiăconstant .

GAMETOGENEZA

Gametogenezaă esteă ansamblulă proceseloră genetice,ă biochimiceă şiă morfologice,ă careă

determin ăformareaăşiămatura iaăgame ilorăînăgonadeă(testiculeăsauăovare).ă
Ovogeneza esteămecanismulădeădiferen iereă aăovulelorăhaploideădină celuleăsexualeăprimareă
diploide (ovogonii); seădesf şoar ăînăovare;ăuneleăproceseăseărealizeaz ăînăperioadaăembrio-fetal ,ăiară
alte – numaiă dup ă pubertateă pân ă laă menopauz ;ă popula iaă deă ovociteă nuă seă reînnoieşte,ă iară îns iă
procesulă esteă discontinuu,ă cuă dou ă fazeă deă aşteptareă (dictiotenulă profazeiă Iă şiă metafazaă IIă aleă
meiozei).
Spermatogeneza reprezint ă procesulă deă diferen iereă aă spermatozoiziloră haploiziă dină celuleă
sexualeăprimareădiploideă(spermatogonii);ăareălocăînătesticule;ăseădesf şoar ăînămaiămulteăetape,ăcuă
reînnoireaăpermanent ăaăpopula iilorădeăceluleăsexualeădup ăpubertate.ăă

Gametogenezaăseădesf şoar ăînăcâtevaăetape:

- perioadaă deă înmul ireă mitotic ă aă celuleloră sexualeă primareă cuă formareaă uneiă popula iiă mariă deă
gametogonii (2n=2c);

- perioadaădeăcreştereăcuăformareaă gametoci iloră de ordinul I (2n=46 crs) prin replicarea ADN-

uluiă cromozomial,ă sintezaă componenteloră necesareă pentruă meioz ă şiă acumulareaă factoriloră ceă
asigur ăformareaăşiădezvoltareaăzigotului;

- perioadaădeămatura ieăcuăformareaăgame ilor haploizi,ărealizat ăprinămeioz – procesădecisivăînă

gametogenez :
- pe parcursul ovogenezei dintr-oăovogonieăseămaturizeaz ădoarăunăovulăcapabilădeăfecunda ieă
şiădoi/ătreiăglobuliăpolari;
- pe parcursul spermatogenezei dintr-oăspermatogonieăseămaturizeaz ăpatruăspermatide;

- !!! perioada de formare, caracteristică doar spermatogenezei,ă ceă asigur ă modific rileă
morfologiceăaleăceluleiăsexualeămasculine,ătransformândăspermatideleăînăspermatozoiziăcapabiliă
pentruăfecunda ieă(mobilitateăşiăcapacita ie).

55
 Ovogeneza Spermatogeneza
Loculădesf şur rii
Înăovare (gonade feminine) Înătesticuleă(gonadeămasculine)
Perioadele caracteristice
I.ăDeăînmul ireăaăovogoniilor I.ăDeăînmul ireăaăspermatogoniilor
II.ăDeăcreştereăaăovocitelorădeăordinulăI II.ăDeăcreştereăaăspermatocitelorădeăordinulăI
III.ăDeămatura ieăaăovuleloră(dintr-un ovocit I se III.ăDeămatura ieăaăspermatideloră(dintr-un
formeaz ăunăovulăşiătreiăglobuliăpolari) spermatocităIăseăformeaz ăpatruăspermatide)
IV. De formare a spermatozoizilor
Reglarea procesului
Control neuro-endocrin dependent de factorii de Autocontrol neuro-endocrin
mediu
Tipulădeăgame i
Ovule - celuleămariărotunde,ăceăcon inăvitelius,ăsetulă Spermatozoizi – celule mici mobile, formate din
deăorganiteăcelulareăcaracteristicăşiănucleulăhaploidă cap,ăgâtăşiăflagel,ănucleulăeste haploid ( 23,X sau
(23,X) 23,Y)
Perioada desf şur rii
Perioadaădeăînmul ireăşiăcreştereăseădesf şoar ădoară Prenatal,ăodat ăcuăformareaăgonadelorăseăformeaz ăoă
prenatal; popula ieădeăspermatogonii;
Ovarul nou-n scuteiăcon ineăovociteădeăordinulăIă Dup ăpubertateătoateăceleăpatruăperioadeăaleă
stopateăînădictiotenă(profazaăIăaămeiozei);ă spermatogenezeiăseădesf şoar ăcontinuu,ăproducândă
Perioadaădeămatura ieăîncepeădup ăpubertate,ăcâte unănum răenormădeăspermatozoizi.ă
unăovocită(maiărarădou )ăseămaturizeaz ălunar,ăpân ă Spermatozoiziiăpermanentăseăreînnoiesc;ăperioadaă
la stadiul metafazei II; deăreînnoireăesteădeăcirca 64 de zile..
Meiozaăseăfinalizeaz ădup ăfecundareaăovulului de
c treăspermatozoid.
!!!ăOvociteleănuăseăreînnoiesc.ă
Risculămuta iilorăgenerative
Creşteăodat ăcuăvârstaăfemeii;ăriscăpentruăanomaliiă Independentădeăvârstaăb rbatului,ăriscăpentruămuta iiă
cromozomiale. genice.

56
 FECUNDAREA
Contopireaăgame ilorăhaploiziădeăorigineăparental ădiferit ăpoart ădenumireaădeă fecundare,
iarăcelulaărezultat ceăcon ineămaterialulăgeneticăalăambilorăgame iă- zigot.ăGame iiăforma iăînătimpulă
ovogenezeiă şiă spermatogenezeiă suntă foarteă varia i,ă pentruă c ă rezult ă înă urmaă unoră proceseă deă
recombinare intra- şiăintercromozomial .ăParticipareaăovulelorăşiăspermatozoizilorălaăfecunda ieăesteă
aleatorie,ăasigurândăformareaădiferitorăvarianteăgeneticeădeăzigo i,ăceeaăceăreprezint ărecombinarea
genomică.

Fuziuneaăcelorădoiăgame iăhaploiziărefaceăsetulădiploidădeăcromozomi,ăcaracteristicăspeciei.ăă
Mitozele succesive ale zigotuluiăducălaăcreştereaăşiădezvoltareaăorganismuluiăpluricelular.ăÎncepândă
cuă zigotul,ă toateă celuleleă somaticeă voră aveaă cromozomiiă înă perechi. Cromozomii pereche sau
omologii sunt asem n toriăcaămorfologieăşiăstructur ăgenic ,ădarădiferi iăcaăorigine.

Înăconcluzie,ăorganismulăumanămaturăposed ădou ăliniiăcelulare:ă

(i) celule somatice ceăalc tuiescădiferiteă esuturiăşiăorgane:ă
- au set diploid de cromozomi (2n=46crs);
- provin de la celula zigot prin mitoze repetate;
- 51% din materialul genetic este de origine matern ă şiă 49%ă deă origineă patern ă (deoareceă
ADNmtăesteădeăorigineămatern );ă
- seă înmul escă prină mitoz ă pentruă aă asiguraă creştereaă organismului,ă reînnoireă şiă regenerareaă
esuturilor;ă
(ii) celule sexuale careă asigur ă transmitereaă materialuluiă genetică deă laă p rin iă laă descenden iă laă
formarea zigotului;
- au set haploid de cromozomi (n=23crs);
- provinădinăgametogoniiă(celuleădiploide),ăcareăreprezint ăceluleăsomaticeăspecializateăpentruă
gametogenez ;ă
- seămaturizeaz ăînăgonadeăprinămeioz ;ă
- determin ăstabilitateaănum ruluiădeăcromozomiălaăspeciaădat .

DINAMICAăCROMOZOMILORăÎNăMEIOZ
Meiozaă (“meiosis”ă – micşorare)ă esteă ună mecanismă complexă ceă implic ă desf şurareaă
succesiv ă ă aă dou ă diviziuni,ă careă seă termin ă cuă înjum t ireaă setuluiă deă cromozomi.ă Dină fiecareă
celul ă cuă 46ă cromozomi (set diploid)ă seă formeaz ă 4ă game iă cuă câteă 23ă cromozomiă (set haploid).
Game iiăsunt extremădeăvaria iăpentruăc ,ărezulta iădinămeioz ,ăsuntăproduşiăaiărecombin riiăintra- şiă
intercromozomice.

Particularit ileăsegreg riiăcromozomilorăînămeiozaă

ovogenezeiăşiăspermatogenezei

57
 Meiozaăesteăprecedat ădeăoăinterfaz ăpremeiotic ăînăcare are lor replicarea ADN-ului.ăÎntreă
celeădou ădiviziuniăexist ăoăperioad ăscurt ă– interkineza – înăcareăADN-ul nu se replică.

Prima diviziune a meiozei – diviziunea reduc ional asigur ă înjum t ireaă num ruluiă deă
cromozomiă înă celulele:ă transform ă gametocitele de ordin I cuă 46ă cromozomiă bicromatidieniă înă
gametocite de ordin II cu 23 cromozomi bicromatidieni.
Reducereaănum ruluiădeăcromozomiăesteădeterminat ăde:
- conjugarea cromozomilor omologi cu formarea a 23 de bivalenţi (tetrade) înăprofazaăI;
- aranjareaăbivalen ilorăînăplanăecuatorialăînămetafazaăI;
- disjunc iaăcromozomilorăomologiă şiămigrareaăspreăpoliiă celuleiă aăcromozomilorăbicromatidieni,ă
câteăunăcromozomădinăfiecareăperecheăînăanafazaăI;
- citokinezaăasigur ăseparareaămaseiăcitoplasmaticeăcuăformareaăaădou ăceluleăcuănum răhaploidădeă
cromozomiădarăbicromatidieniă(cuăcantitateădubl ăădeăADNă– 1n=2c) – gametocite de ordinul II.

Dinamicaăcromozomilorăînămeioz

58
 Paralelă cuă proceseleă ceă asigur ă segregareaă cromozomiloră peă parcursulă diviziuniiă meioticeă
reduc ionaleăăareălocărecombinarea materialului genetic:

Conjugareaăomologilorăşiărecombinareaăintracromozomial ă– crossing-overul

- recombinarea intracromozomială – crossing-overul, careă reprezint ă schimbulă reciprocă deă

fragmenteă (gene)ă întreă cromozomiiă omologiă materniă şiă paterniă şiă seă desf şoar ă datorit ă
conjug riiăloră(ProfazaăI);
- recombinarea intercromozomială,ă careă reprezint ă asortareaă independent ă aă cromozomiloră
neomologiă materniă şiă paterniă laă poliiă celuleiă înă timpulă Anafazeiă I,ă datorit ă aranj riiă aleatoriiă aă
bivalen ilorălaăecuatorăşiămigr riiăspreăpoliiăcelulei.ă

Dublarea
Perioadele ciclului Recombin Segregarea
Nr. de cromozomi Nr. de cromatide mat.
celular area mat. genetic
genetic

Interfapa 46
92 + - -
premeiotic (gametocit I)

PI 46 92 - + -

MI 46 92 - - -
MEIOZA I
reduc ional

AI 46 92 - + +

23 + 23
TI 46 + 46 - - Citokineza
(gametoci iăII)

Inerchineza 23 23 46 46 - - -

P II 23 23 46 46 - - -
MEIOZA II
ecva ional

M II 23 23 46 46 - - -

A II 46 46 46 46 - - +

T II 23+23 23+23 23+23 23+23 - - Citokineza

(game i)

A doua diviziune a meiozei – diviziuneaăecva ional asigur ărepartizareaăegal ăşiăidentic ă

aă materialuluiă genetică înă celulele-game i.ă Formareaă game iloră haploiziă (1nţ1c)ă dină gametoci iiă deă
ordinulăIIă(1nţ2c)ăesteăasigurat ăde:
- maturizarea a doi kinetokori pentru fiecare centromer;
- aranjarea la ecuator a cromozomilor într-un singur plan;
- clivareaălongitudinal ăaăcentromeruluiăşiădisjunc iaăcromatidelorăsurori;
- migrareaă simultan ă şiă sincron ă aă cromatideloră (cromozomiloră monocromatidieni)ă spreă poliiă
celulei;
- separareaămaseiăcitoplasmaticeăcuăformareaăaăcâteădoiăgame iăhaploiziădinăfiecareăgametocităI,ăînă
totală4ădinăfiecareăcelul ăceăaăintratăînămeioz .
59
 ROLUL BIOLOGIC AL MEIOZEI
i. Meiozaăareăunărolăesen ialăpentruăreproducereaăorganismelorăşiăconservareaăînsuşirilorăp rin ilor,ă
asigurândăleg turaămaterial ăîntreăp rin iăşi copii;
ii. Meiozaăareăşiărolulădeăaăproduceăşiă aămen ineăvariabilitateaăgenetic ăînăpopula iileăumaneăprină
fenomenele de recombinare intra- şiăintercromozomic ,ăceăseărealizeaz ăînăprofazaămeiozeiăIă
– schimbulăreciprocădeăfragmenteăegaleăîntreăcromozomiiăomologi (procesul crossing-over)
şiăînăanafazaămeiozeiăIă– asortareaăindependent ăăaăcromozomilorăneomologi;
iii. Meiozaădemonstreaz ăcorela iaădintreădinamicaăcromozomilorăşiălegileăeredit iiăale lui Mendel
(legeaăsegreg riiăcaracterelor,ălegeaămoşteniriiăindependente a caracterelor).

ERORILEăMEIOZEIăŞIăCONSECIN ELEăLOR

Înăcursulămeiozeiăseăpotăproduceădiferiteăanomaliiădeădistribu ieăaămaterialuluiăgenetic:
- crossing-over inegal cuăformareaăgame ilorăpurt toriădeădele iiăsauăduplica iiăcromozomice;

- nedisjunc ie cromozomial ăsauăcromatidian ăcuăformareaăgame ilorănulisomiciăşiădisomici;

- întârziereăanafazic ăcuăformareaăgame ilorănulisomici;

- nesepararea gametocitelor cuăformareaăgame ilorădiploizi.;

- clivareaătransversal ăaăcentromeruluiăcu formarea isocromozomilor.

CROSSING-OVERUL INEGAL seăpoateăproduceăcaărezultatăalăuneiăconjug riăanormaleăaă

cromozomilorăomologiăşi,ăînăconsecin ,ăschimbuluiăinegalădeăfragmenteăîntreăcomatideleănesuroriă
aleăbivalentului.ăAceast ăeroareăvaăfiăcauzaăapari ieiăunorăcromozomiăcuădele ieăşiăcuăduplica ie,ăiară
game iiărespectiviăpurt toriădeăabera iiăcromozomialeă[de ex.: 23,X(Y),1p- şi (23,X(Y),1p+] vor da
naştereălaăzigo iăcuămonosomiiăşiătrisomiiăpar ialeăă[de ex.: 46,XX(XY), 1p- şiă46,ă↓↓(↓Y),ă1p+].

NEDISJUNC IAăCROMOZOMIC ăpoateăaveaălocăînăanafazaăI,ăcândăambiiăcromozomiă

omologiănimerescălaăacelaşiăpolăalăceluleiăşiăcaăurmareăînăacelaşiăgametocităsauăînămeiozaăIIă– cândă
din diverse motive nu are loc clivarea centromerului şiă celeă dou ă cromatideă nuă seă separ ,
migrândă împreun ă laă ună polă se poate produce nedisjunc ia cromatidian .ă Înă ambeleă cazuriă seă
formeaz ă game iă cuă aneuploidiiă cromozomiceă – disomiiă şiă ă nulisomii,ă careă dup ă fecundareă voră daă
naştereăunorăzigo iăanormali:ătrisomiciăşiămonosomici.ă

ÎNTÂRZIEREAăANAFAZIC ăa unui cromozom sau a unei cromatide se poate produce ca

urmare a separ riiăanafazice asincrone a cromozomilorăînămeiozaăI sau a cromatidelorăînămeiozaă
II, urmat ă deă întârziereaă unuiă cromozomă laă polulă celuleiă şiă pierdereaă acestuiaă înă momentulă
citochinezei (cromozomulă ă întârziată r mâneă înă afaraă nucleuluiă înă citoplasm ă şiă degradeaz ).ă Caă
rezultatăalăîntârzieriiăanafaziceăseăformeaz ăgame iănulisomici,ăcîtăşiăgame iănormali.

NESEPARAREA GAMETOCITELOR reprezint ă fenomenulă cîndă dup ă segregareaă

cromozomilorăînămeioz nuăseăsepar ămasaăcitoplasmatic ăşiă caărezultată seăproducăgame iă diploiziă
(2n),ăcareădup ăfecundareăcuăgame iiănormaliăvorăformaăzigo iătriploiziă(3n).ă

CLIVAREAă TRANSVERSAL ă Aă CENTROMERULUI,ă cauzat ă deă defecteă aleă ADN-ului

centromeric sau de asamblarea anormal ăaăproteinelorăcentromerice,ăseăpoateăproduceăînăAnafazaăII.ă
Caă rezultată seă voră formaă game iă cuă isocromozomiă pă şiă izocromozomiă q.ă Laă fecundarea game iloră
23,ipăsauă23,iqăvorărezultaăzigo iă46,ipă(cuămaterialulăgeneticăalăbra uluiăpăaăcromozomuluiărespectiv
dublată şiă lipsaă materialuluiă genetică ală bra uluiă qă aă cromozomuluiă respectivă sauă zigo iă 46,iqă (cuă
materialulă genetică ală bra uluiă qă aă cromozomuluiă respectivă dublată şiă lipsaă materialuluiă genetică ală
60
bra uluiăpăaăcromozomuluiărespectiv),ăiarădup ăfecundareăseăvorăformaăzigo iăcuămonosomieăpar ial ă
şiătrisomieăpar ial .ă

Astfelă toateă erorileă deă distribu ieă aă materialuluiă genetică înă cursulă meiozeiă ducă laă formareaă
game ilorăaneuploizi,ăiarădup ăfecundareăformeaz ăzigo iăaneuploiziă(monosomici,ătrisomici),ăcareăînă
consecin ă suntă cauzaă tulbur riloră deă reproducere:ă sterilitate,ă avorturiă spontane,ă nouă n scu iă mor iă
sauă malforma ii,ă copiiă cuă tulbur riă deă creştereă preă – şiă postnatal ,ă întârziereă înă dezvoltareaă
psihomotorie.

ERORI LA FECUNDARE
Fecundarea dubl esteăposibil ăcândăovarulăelibereaz ăînămomentulăovula ieiădou ăovuleăşiă
prină fecundare,ă eleă voră formaă doiă zigo i,ă careă potă evoluaă independent;ă sauă seă potă uni,ă formândă oă
singur ă structur ă embrionar ă denumit ă himeră;ă înă ultimulă caz,ă dac ă zigo iiă voră avea acelaşiă sexă
genetic,ă seă realizeaz ă oă sexualizareă normal ă şiă numaiă uneleă studiiă aă caractereloră vor eviden iaă oă
popula ieă celular ă dubl ;ă dac ă zigo iiă careă s-auă unită auă sexeă geneticeă diferite,ă seă realizeaz ă oă
constitu ieăXX/XYăcuătulbur riădeăsexualizareă– hermafroditismăadev rat.

Dispermia esteă posibil ă cândă ună ovulă esteă fecundată deă doiă spermatozoizi,ă rezultândă zigo iă
triploizi (69,XXX sau 69,XXY sau 69,XYY).

Diginia sau diandria reprezint ăfenomenul cândăunulădinăgame iăesteădiploidăşiăcel laltăesteă

haploid,ă rezultândă zigo iă triploizi;ă zigo iiă triploiziă evolueaz ă cuă deregl riă severeă înă dezvoltareaă
embrionar .

Consecin e Constitu iaă Evolu ie

genetic
Fecundareaădubl Gemeni 46,XXă şiă Evolu ieănormal
dizigo i 46,XX
46,XXă şiă
46,XY
Himer 46,XX/46,XX Evolu ieănormal
46,XX/ 46,XY Hermafroditism adev rat
Dispermie Triploidie 69,XXX sau Deregl riă severeă înă dezvoltareaă
69,XXY sau embrionar
69,XYY
Diginie Triploidie 69,XXX sau Deregl riă severeă înă dezvoltareaă
69,XXY embrionar ,ă placent ă mic ă deă form ă
anormal ,ăavortăprecoce
Diandrie Triploidie 69,XXY sau Mol ă hidatiform ă par ial ,ă placent ă mare,ă
69,XYY polichistic ,ăembrionămalformat.

61
 CURS 7
GENELE UMANE

Înăconceptulăclasicăgenaăesteăunăsegmentăcromozomialăceăcontroleaz ăexpresiaăfenotipic ăaă

unui caracter,ăiarăînăconceptulăcontemporanăgenaăreprezint ăunăsegment polinucleotidic al moleculei
deăADNăceăcodific ăsintezaăuneiămoleculeăspecificeă– polipeptid sau ARN.

Astfelă substratulă moleculară ală informa ieiă geneticeă esteă moleculaă deă ADN,ă iară substratul
molecular al caracterului morfologic, biochimic sau fiziologic este proteina.

Geneleă umaneă seă clasific ă înă dou ă categoriiă majore:ă geneă structuraleă careă codific ă
polipeptideăşiăgeneăcodificatoareădeămoleculeădeăARNrăşiăARNt.

62
 ORGANIZAREA GENERAL ăAăGENELORăSTRUCTURALE
Genaă structural ă reprezint ă oă combina ieă deă secven eă nucleotidiceă reglatoareă şiă
codificatoare:
– secven eăreglatoareăproximaleă– promotorul,ăenhanceriăşiăsilenseri,ăcareăsuntăresponsabiliădeă
controlulăini ieriiătranscrip iei,ărateiăşiăvitezeiătranscrip iei;
– secven eă reglatoareă distaleă – terminatorulă şiă situsulă deă poliadenilare,ă careă intervină înă
controlulătermin riiăprocesuluiădeătranscrip ieăşiămaturiz riiăARN-transcriptului primar;
– secven aăcodificatoareăceăesteăformat ădinăexoniăsepara iădeăintroni.

GeneleăsuntălocalizateăînălungulămoleculeiădeăADNăcuăoăpozi ieăfix ă(locus)ăşiăsuntăseparateă

unaădeăaltaăprinăsecven eănecodificatoareă– spaceri.ăEleănuăauăgrani eămorfologice,ăauănumaiăgrani eă
func ionale,ăceăseăstabilescăînăprocesulătranscrip iei.ă

Înăgenomulăumanăseădescriuăcirca 30000 perechi gene structurale ce constituie circa 25% din

genomă(laă50%ădinăeleăfunc iaăesteăcunoscut ).

Dimensiunileăgenelorăumaneăsuntădiferiteăşiăauăoălungimeămedie de 3000p.n., de ex:

- genaăβăglobineiă– 1, 5 kb;
- gena insulinei - 1, 7 kb;
- gena catalazei - 34 kb;
- gena distrofinei - 2,5 mb;

Clasificareaăgenelorăumaneădup ădimensiuni
Dimensiunile Dimensiunile Num rulă
Categoria Exemple
genei, kb ARNm, kb intronilor
α-globina 0,8 0,5 2
Gene mici β-globina 1,5 0,6 2
Insulina 1,7 0,4 2
Factorul IX de coagulare 34,0 2,8 7
Gene medii
Catalaza 34,0 1,6 12
Gene mari Fenilalaninhidrixilaza 90 2,4 12
Factorul VIII de coagulare 186,0 9 26
Gene gigante
Tireoglobulina ~300,0 8,7 36
Gene
Distrofina ~2000,0 16,0 60
supergigante

Repartizareaăgenelorăumaneădup ălungime
Lungimea, kb %ădeălaănum rulătotal
pân ălaă10 23,3
10-25 35,6
25-50 20,2
51-100 13,0
101-500 6,7
peste 500 1,2

PARTICULARIT ILEăGENELORăSTRUCTURALEăUMANE:
A. au o organizare complex :
– potăprezentaămaiămultădeăunăpromotorăsauăsitusuriădeăini iereăalătranscrip iei;
– potăprezentaămaiămul iăcodoniădeăini iereăşiăcodoniăSTOP;
– prezint ăsecven eăcomplexeădeăreglareăaătranscrip iei;
– asigur ădiferiteăvarianteădeăsplicingăalternativ;
B. se caracterizeaz ă prină prezen aă unoră mecanismeă deă reglareă combinat ă aă activit iiă geneloră
(complex ăşiăprecis ăînăspa iuăşiăînătimp):
– înădependen ădeătipulăcelulei;
– înădependen ădeăperioadaăontogenetic ăaăceluleiăşiăaăorganismului;
63
 – înădependen ădeăfactoriiădeămediu interni sau externi.

Genaădistrofineiăăşiăizoformeleădistrofinei
Lungimea Localizarea
Tipuri Expresie
ARNm, kb promotorului
Cap tulă5'ă
Muscular 14 Inim ,ămuşchiăscheletici
Dimensiuni netranscris
complete Cerebral 14 Intronul 1 Scoar a Hipocamp
Cerebral 14 Intronul 1 Celulele Purkinje
Oriunde,ăînăafar ădeă
1-Dp71 4,5-4,8 Intronul 63
muşchi
2-Dp116 5,5 Intronul 56 Nervii periferici
Forme
Oriunde,ăînăafar ădeă
scurte 3-Dp40 2,2
muşchi
Dp140 7,5 Intronul 44 Neuroni embrionali
Dp260 Retin

PROPRIET ILEăGENELORăUMANE

1. Genele,ăfiindăreprezentateădeăsecven eădeăADN,ăăse replică,ăautoreproducându-seăşiăprinămitozeă

repetateă sauă prină meioz ă seă transmită laă alteă genera iiă deă celuleă sauă deă organisme,ă asigurândă
continuitatea materialului genetic înăşirulăgenera iilorăşiătransmiteaăgenealogic ăaăcaractereloră -
ereditatea;

2. Gena este specific - codific ăoămolecul ăpolipeptidic ,ădetermin ăexpresiaăunuiăcaracter;

3. Gena are o ac iuneădozat asupra fenotipului prin posibilitatea sintezei unei anumite cantit iădeă
produsăgenică(ARNmăşiămoleculeăpolipeptidice);

4. Gena este stabil datorit ăparticularit ilorădeăorganizareăaămoleculeiădeăADNăşiătransmiteriiădină

genera ieă înă genera ieă aă informa ieiă geneticeă neschimbate,ă determinândă formareaă caractereloră
asem n toareălaăp rin iăşiăcopii;ădar exist ăînăgenomulăumanăgeneănestabile,ăprogramateăgenetic,ă
ceăseăreorganizeaz ăde novo înătimpulădiferen ieriiăcelulareă(deăex.:ăgeneleăpentruălan urileăgreleă
şiă uşoareă aleă Ig,ă geneleă ceă codific ă pentruă receptoriiă olfactivi, pentru enzimele aparatului de
detoxifiere a xenobioticilor);

5. Unele gene sunt dependente de factorii de mediu (interni – geneticiă şiă negenetici,ă externi) şiă
determin ă expresivitatea variabilă aă unuiă caracteră laă diferiteă persoaneă înă diverseă condi iiă de
mediu:
– factoriiădeămediuăpotămodulaă(m ri,ămicşoraăsauăbloca)ăexpresiaăgenei;
– factoriiădeămediuăpotămodificaăexpresiaăgeneiă(expresieăpatologic ,ănon-expresie);

6. Genele pot avea ac iuneăpleiotrop ;ăpleiotropiaăăsauăac iuneaămultipl ăaăgeneiăesteăproprietatea

geneiădeăaăcontribuiălaăformareaămaiămultorăcaractere;ăpoateăfiăprimar ăă- determinat ădeăac iuneaă
multipl ăaăprodusuluiăgeneiăsauăpoateăfiăsecundar ăă– determinat ădeăconsecin eleăsecundareăaleă
ac iuniiăproteineiălaănivelulădiferitorăcelule,ă esuturiăşiăorgane;

7. Geneleăpotăexistaăînămaiămulteăformeămoleculareă(diferiteăsecven eănucleotidice),ădeterminândăoă
surs ădeăvariabilitateăgenetic .ăPrinămodificareaăsecven eiănucleotidiceăaleăuneiăgeneă(muta ii)ă–
apar variante noi ale genei – alele; alelele multiple controleaz ă ă diferiteă st riă sauă formeă
alternativeăaleăunuiăcaracter;ăcaracterulăcontrolatădeăoăserieădeăaleleămultipleăseănumeşteăcaracteră
polimorf (25% din genele umane au variante alelice multiple).

64
 FUNC IILEăGENELORăUMANE

Genele deţin şi păstrează informaţia genetică codificat ădespreăsintezaăanumitorăproteineă

specificeăşiăformareaăanumitorăcaractereăfenotipiceă(biochimice,ămorfologice,ăfiziologice,ăpsihiceăşiă
comportamentale).

Genele transmit informaţia genetică datorit ă replic riiă ADN-ului şiă reprezint ă leg turaă
material ădintreăgenera ii,ăasigurândătransmitereaăgenealogic ăaăcaracterelorădeăspecieăşiădeăfamilie.

Genele realizează informaţia genetică prin transcrierea ADN-ului pe molecule

informa ionaleă deă ARNă şiă transla iaă coduluiă genetic înă timpulă sintezeiă proteineloră – substratul
materialăalădiferitorăcaractereălaănivelădeăcelul ,ă esutăşiăorganism.

Expresia genelor reprezint ă realizareaă informa ieiă codificateă deă geneă prină formareaă
caracterelor - fenotipului.

(I) La nivel molecular, aceastaă constituieă procesulă prină careă informa iaă dină ADNă esteă
transformat ă înă moleculeă ă polipeptidice,ă ARNt,ă ARNr.ă Expresiaă geneloră ceă codific ă polipeptideă
reprezint ăunăprocesăcomplicat,ăceădecurgeăînăcâtevaăetape:

 transcripţia – copiereaăinforma ieiăgeneticeădinăADNăşiăsintezaămoleculelorăprecursoareăaleă

ARNm;

 processingul – maturizarea moleculelor ARNm: CAParea, poliadenilarea, splicingul;

 transferul ARNmăînăcitoplasm ;

 translaţia – procesulăprinăcareăsecven aănucleotidelorădinăARNăesteătradus ăîntr-oăsecven ă

deăaminoaciziăaiălan uluiăpolipeptidic.

 maturizarea moleculei proteice prin conforma ieă+/- modific riăstructurale.

(II) La nivel celular expresiaăgeneiăreprezint ărezultatulăintegr riiăproteineiăsintetizateăîntr-o

structur ăcelular ,ăîntr-un lan ămetabolicăsauăîntr-oăre eaădeăsemnalizareăcelular .ăFenotipulăcelulară
– morfologiaă şiă func iaă – esteă controlat ă deă genomulă celulei,ă dară realizat ă deă setulă specifică deă
proteine sintetizate – proteinomul.

(III) La nivel organismic expresia genelor se manifest ăprinăcaractereămorfologiceăşiăînsuşiriă

complexe,ădatorit ăcooper riiătuturorăcomponentelorămoleculareăşiăsupramoleculareăînămorfogenezaă
şiăfiziogenezaăorganismuluiăuman.

Astfel,ăînăconceptăactual,ăexpresiaăgenic ăesteăstudiat ăla diferite nivele:

i. molecular – polipeptidul sintetizat, care constituie efectul primar al expresiei genice;
ii. celular – moleculaăproteic ăşiăfunc iaăeiăînăcelul ă– efectul secundar;
iii. organismic – manifestareaăfenotipic ăaăgeneiă– efectulăter iar.ă

CLASIFICAREA GENELOR UMANE

Exist ă diferiteă criteriiă deă clasificareă aă genelor,ă careă includă diferiteă puncteă deă vedereă asupraă
leg turiiădintreăstructur ,ălocalizareăşiăfunc iea genelor:

65
1. dup ătipulăprodusuluiăgenic:
- gene codificatoare de proteine – gene structurale;
- gene codificatore deăARNrăşiăARNt.

2. dup ănum rulădeăcopiiăînăgenom:

- unice - cuăoăsingur ăcopie;
- cuămaiămulteăcopiiă(repetateăînătandemăsauădispersate).

3. înădependen ădeănum rulădeăceluleăînăcareăseăexpresea ăgenele:

- geneleă„houseăkeeping”ă– activeăînătoateăcelulele;
- gene specificeădeă esut.

4. înădependen ădeăperioadaădeăexpresieăfenotipic :
- geneăactiveăînătoateăperioadeleăvie ii;
- geneăactiveănumaiăînăperioadaăembrionar ;
- geneăactiveăînăperioadaăpubert ii;
- gene active la adult.

5. dup ăgradulădeăactivitate:
- gene normomorfe - cuăactivitat ănormal ;
- gene hipomorfe - cuăactivitat ăredus :
- gene hipermorfe - cuăactivitat ăînăexces;
- gene amorfe - cuăactivitateăblocat .

Activitatea genică se stabileşte după cantitatea de molecule de ARN – transcris, cantitatea de

proteină sintetizată, activitatea produsului genic – proteinei.

6. dup ăfunc iaăproduşilorăgeniciăsintetiza i suntăgeneăceăcodific :

- gene codificatoare de enzime - 31,2%;
- gene codificatoare de modulatori ai proteinelor sintetizate - 13, 6 %
- gene codificatoare de receptori;
- gene codificatoare de factoriădeătranscrip ie;
- gene codificatoare de proteine aleămatriceiăintracelulareăşiămatriceiăextracelulare;
- gene codificatoare de transportoriămembranariăşiăproteineă– canal; 50%
- gene codificatoare de moleculeădeăsemnalizareăcelular ;
- gene codificatoare de hormoni;
- gene codificatoare de imunoglobuline, etc.

7. Înădependen ădeăac iuneaămodulatoare a factorilor de mediu asupra expresiei genei:

- gene stabile;
- gene plastice.

LOCALIZAREA GENELOR

Conformăteorieiăcromozomialeăaleăeredit ii propus ădeăTh.ăH.ăMorgană(1911):ă

geneleăsuntălocalizateăpeăcromozom,ăfiecareăgen ăocup ăunăanumitălocus;
geneleăunuiăcromozomăsuntădispuseăliniarăşiăformeaz ăgrupuriădeăînl n uire;ăă
num rulăgrupurilorădeăînl n uireăesteăegalăcuănum rulăhaploidădeăcromozomi;
întreăcromozomiiăomologiăpoateăaveaălocăschimbădeăgeneăaleleă(crossing-overul);
frecven aă crossing-overuluiă esteă directă propor ional ă cuă distan aă dintreă geneă şiă esteă inversă
propor ional ăputeriiădeăînl n uire;ă
66
 distan aă dintreă geneă seă m soar ă înă %ă deă recombinareă şiă 1%ă deă crossing-over =1cM
(centiMorganid ).

Înă lociă identiciă aiă cromozomiloră omologiă suntă dispuseă

geneăcuăaceiaşiăfunc ieă- gene alele,ăiarăgeneleăcuălociădiferi iăînă
acelaşiă cromozomă sauă cromozomiă diferi iă seă numescă gene
nealele.
Dac ăindividulăesteăpurt torădeăaleleăidenticeăesteănumită
homozigot,ădarădac ăgeneleăaleleăsuntădiferiteă– heterozigot.
Fiecareă persoan ă poart ă circaă 30 000 perechi de gene,
dup ăuneleăperechiăesteăhomozigot,ăiarădup ăalteleăheterozigot,

Repartizarea genelor peăcromozomiăesteăneomogen :

- suntăcromozomiăboga iăînăgeneăşiăcromozomiăs raciăînăgene;
- suntăfragmenteădeăcromozomiăcuăoădensitateămareădeăgeneăşiăcuădensitateăredus .ă

Uneleăgeneăauăoăsingur ăcopie,ăalteleăgeneăauămaiămulteăcopiiăăşiăformeaz ăfamiliiărepetitiveă(înă

tandemăsauăpeădiverşiăcromozomi)ăsauănerepetitiveădeăgene.ă

Geneleădeăpeăunăcromozom,ăceăsuntălocalizateăfoarteăaproapeăunaădeăaltaăformeaz ăhaplotipuri,
care deseori au elemente reglatoare comune.

Geneleă localizateă peă autosomiă determin ă caractere autozomale ceă seă transmită deă laă p rin iă
indiferentă deă sex,ă iară geneleă localizateă peă gonosomiă determin ă caractere sex-lincate ce se transmit
dependent de sex:
- geneleă şiă caractereleă X-lincateă seă transmită deă laă mam ă şiă fiiceloră şiă fiilor,ă iară deă laă tat ă numaiă
fiicelor;
- geneleăşiăcaractereleăY-lincateă(holandrice)ăseătransmităexclusivădinătat ăînăfiu.

H R ILEăGENETICE
Genomulă celuleiă includeă dou ă sistemeă deă geneă cuă modă deă organizareă şiă moştenireă diferite:ă
genomulănuclearăşiăgenomulămitocondrial.ă

Înă nucleulă celuleloră umaneă seă con ină circaă 30000ă perechiă deă gene,ă careă suntă repartizateă de-a
lungul a 46 molecule de ADN, care corespund celor 46 cromozomi din setul diploid.

Fiecareăcromozomă con ineăînă medieă 1-2000ădeă gene.ăGeneleăsuntădispuseăliniarăînă cromozom,

unaă dup ă alta,ă fiindă separateă prină secven eă necodificatoareă (ADN-satelit, spaceri). Genele unui
cromozomăseătransmitădeălaăoăgenera ieălaăalta,ăînăbloc,ăfenomenănumităînlănţuire genică sau linkage.
Fiecareăcromozomăreprezint ăunăgrupădeăînl n uire.
Genomulă mitocondrială esteă organizată subă form ă ADNă inelar,ă con ineă 37ă geneă aranjateă compactă şiă seă
transmiteăpeălinieămatern .ă

Astfel,ălaăomăsuntă25ădeăgrupuriădeăînl n uire:
22 grupuri ale autosomilor;
un grup al cromozomului X;
un grup al cromozomului Y;
un grup – genele ADN-ului mitocondrial.

67
Cromozom 1 2 3 4 5 6 7 8
Nr. gene 3511 2368 1926 1444 1633 2057 1882 1315
Lungimea, Mb 250 243 198 191 181 171 159 146

Cromozom 9 10 11 12 13 14 15 16
Nr. gene 1534 1391 2168 1714 720 1532 1249 1326
Lungimea, Mb 141 136 135 134 115 107 103 90

Cromozom 17 18 19 20 21 22 X Y
Nr. gene 1773 557 2066 857 450 855 1672 429
Lungimea, Mb 81 78 59 63 48 51 155 59

Fenomenul de linkage seă manifest ă numaiă înă cazulă geneloră plasateă peă acelaşiă cromozom,ă înă timpă ceă
pentru genele plasate pe cromozomiă diferi iă transmitereaă ereditar ă aă geneloră seă faceă independent,ă
mendelian.

Studiulămecanismuluiădeătransmitereăereditar ăaăar tatăc ănuăîntotdeauna genele ce fac parte din

acelaşiăgrupăălinkageăseătransmităînl n uit.ăExcep iileăsuntăexplicateăprinăposibilitateaărecombin riiăîntreă
cromozomii omologi – crossing-over,ă careă areă locă înă meioz .ă Înă timpulă crossing-overului are loc
schimbul reciproc de geneăaleleăîntreăcromozomiiăperecheă- cromozomii omologi.
Frecven aă crossing-overuluiă esteă diferit ă pentruă diverşiă loci,ă variaz ă deă laă 0%ă laă 50%ă şiă esteă

Mecanismulărecombin riiăîntreăcromozomiiăomologiă– crossing-overul

corelat ă cuă distan aă dintreă gene.ă Laă valoriă deă pesteă 50%ă nuă seă maiă consider ă oă recombinare,ă ciă oă
segregareăindependent .ă

Peă bazaă observa ieiă c ă întreă geneleă foarteă apropiateă probabilitateaă apari ieiă chiasmeloră şiă
respectiv a fenomenului de crossing-over esteămic ,ăiarăîntreăgeneleămaiăîndep rtateăcreşteăspreălimitaă
superioar ădeă50%,ădeterminareaăfrecven eiărecombin rilorăgeniceăînăprocenteăconstituieămodalitateaădeă
stabilireăaălocaliz riiăgenelorăpeăcromozomăşi,ărespectiv,ăaăalc tuiriiăhărţilor genetice.
68
 H r ileă geneticeă seă alc tuiescă inândă contă deă fenomenulă deă linkage,ă crossing-over, plasarea
liniar aăgenelorăpeăcromozomi,ăetc.ăAcesteăh r iăconstituieăoăreprezentareăgrafic ăaăcromozomilorăşiăaă
geneloră careă alc tuiescă diferiteă grupeă deă linkage,ă geneă situateă peă cromozomiă laă distan eă relative,ă
exprimateăînăprocenteădeărecombinareă(1%ădeăcrossing-over = 1ăcMorganid ă(1cM)).ă

Moştenireaăînl n uit ăcomplet ăşiăincomplet .ă

Formareaăzigo ilorănerecombina iă(NR)ăşiăaăcelorărecombina iă(R)ă-
produşiăaiăcrossing-overului

Înă prezent,ă datorit ă tehniciloră deă genetic ă molecular ,ă s-au elaborat hărţile fizice ale
cromozomilor cuădistribu iaăexact ăaăgenelorăpeăcromozom,ăiarăm rimeaăgenelorăşiădistan aădintreăeleăseă
prezint ăînăperechiădeănucleotideă(pn).

Stabilireaă unoră rela iiă (grupe)ă deă înl n uireă întreă

geneă şi,ă deci,ă caractereă esteă foarteă important ă înă
geneticaă medical .ă Seă urm reşteă transmitereaă
unoră caractereă patologiceă înă comună cuă ună
caracter normal.
Caracterulă normală serveşteă caă marcheră
(indicator)ă aă uneiă patologiiă şiă esteă importantă înă
specialăpentruăbolileăceăaparăpeăparcursulăvie ii.ă

Exempleădeăgrupeădeăînl n uire:ă
- Rhăşiăeliptocitoz ă(eritrociteăcuăform ăoval );ă
- AB0ăşiăxeroderma pigmentosum (XP);
- grupaăsanguin ăDuffyăşiăcataractaăcongenital ;ă
- grupaăsanguin ăLutheran,ăstatusulăsecretorăşiămiopatia;ă
- grupeleăMNSsăşiădentinogenesis imperfecta-1 (DI-1);
- grupaăsangvin ăXgăşiăhemofiliaăAă(HEMA),ăhemofiliaăBă(HEMB),ădaltonismulă(Dalt);ăetc.

69
 MUTA IILEăGENICE

Mutaţiile genice pot interesaăgeneleădeăstructur ăsauăsecven eleăimplicateăînăreglare:ăînăprimulă

cazăseămodific ăstructuraă(calitateaăpolipeptiduluiăsintetizatădup ăinforma iaăgenei),ăînăalădoileaăcazăseă
schimb ăritmulă(cantitatea)ăsauătipulădeăprotein ăsintetizat .ăCaărezultatăalămuta iilorăgenice,ăseăproducă
forme alternative ale genei, numite alele.
Clasificarea mutaţiilor genice

Muta iileăgeniceăseăpotăproduceăprin:
- alter riăaleăsecven eiănucleotidiceă- prinăsubstitu ie,ăinversie,ădele ie,ăinser ieădeănucleotide;
- recombin riăintrageniceăşiăcrossing-over inegal;
- reversie;
- duplica iiăşiăhiperduplica ii.

Substituţia unuiă singură nucleotidă prină altă nucleotidă esteă ceaă maiă frecvent ă posibilitateă deă
modificareăgenic .ăSubstitu iileăsuntădefiniteămuta iiăpunctiforme şiăseăclasific ăîn:
 transversii - tipă deă înlocuireă (substitu ie)ă aă bazeloră azotateă înă careă oă baz ă azotat ă purinic ă esteă
înlocuit ădeăoăbaz ăpirimidinic ăsauăinvers.
 tranziţii - tipă deă înlocuireă (substitu ie)ă aă bazeloră azotateă dină ADN,ă înă careă oă baz ă purinic ă esteă
înlocuit ădeăoăalt ăbaz ăpurinic ăsauăoăbaz ăpirimidinic ăesteăînlocuit ădeăalt ăbaz ăpirimidinic .

70
 Substitu iaăduceălaămodificareaăunuiăsingurăcodonă(sensăsauănonsens).ăSchimbareaăunuiăcodonăsensă
vaădeterminaăunulădinăurm toareleăefecte:
- schimbareaăaminoaciduluiăcaărezultatăalămodific riiăcodonului –mutaţii misens;
- oprireaă sintezeiă proteinei,ă înă cazulă înă careă codonulă formată prină substitu ieă esteă ună codonă STOPă
(UAA,ăUAGăşiăUGA)ă–mutaţii nonsens;
- p strareaă structuriiă ini ialeă (normale)ă aă proteineiă deoareceă codonulă rezultată prină substitu ieă esteă
“sinonim”ăcuăcelămodificată– samesens mutaţii.

Substitu iaăpoateăimplicaăuneoriăşiăunăcodonănon-sens sau stop: UAA sau UAG pot deveni CAA sau
CAG,ă codoniă careă semnific ă glutamina.ă Înă acestă cază sintezaă polipeptiduluiă continu ă pân ă laă ună nouă
codon stop. Unăexempluădeă“elonga ieăaăcatenei”ăîlăconstituieăoăalt ăHbăanormal ă– Hb CS (Hb Constant
Spring) – aă c reiă caten ă alfaă areă 172ă aminoaciziă înă locă deă 141;ă secven aă adi ional ă deă 31ă aminoaciziă
începeăîntr-adev răcuăGlutamina.
Substitu iaăpoateăinteresaădoiăsauăchiarămaiămul iăaminoaciziădistinc i,ăsepara i,ădinăcatenaăunuiă
lan ăpolipeptidică.ăDeăex:ăHbăC-Harlem = 2 alfa 2 beta 6ăGlu→Val;ă73ăAsp→Asn.

Inversia vaăduceălaămodificareaăunuiăcodonăşiălecturaăsaăînăsensăinvers.ăConsecin eleăinversieiă

suntăaceleaşiăcaăşiăaleăsubstitu iei.

Prin deleţie seăîn elegeălipsaăaăunaăsauăaămaiămulteăperechiădeănucleotideădinămoleculaădeăADN.ă

Naturaă anomalieiă produseă vaă depindeă deă num rulă deă perechiă deă nucleotideă implicată înă dele ie.ă Dac ă
lipseşteă oă singur ă perecheă deă nucleotideă seă produceă oă decalareă aă fazeiă (cadrului)ă deă lectur ă aă coduluiă
genetică (muta iiă “frame shift”);ă lecturaă esteă incorect ă şiă seă sintetizeaz ă oă protein ă înă careă to iă
aminoacizii,ăsitua iădincoloădeăloculădele iei,ăvorăfiămodifica iă(ex:ăHbăWayne).ă
Dac ă num rulă deă nucleotideă deletateă esteă multipluă deă trei,ă atunciă înă catenaă polipeptidic ă
determinat ădeăgenaămutant ăvorălipsiăunulăsauămaiămul iăaminoaciziă(înăHbăGun-Hillăsuntăabsen iăcinciă
aminoacizi din catena beta: 91-95)ă Uneoriă seă poateă realizaă dele iaă complet ă aă uneiă gene.ă Înă alfa-
talasemiiă nuă seă producă cateneleă alfaă aleă ă hemoglobineiă pentruă c ă genaă corespunz toareă lipseşteă dină
genom,ăînăloculălorăseăsintetizeaz ăalteătipuriădeălan uri:ădeăex:ăHbăHţ4ăbetaăsauăHbăBartţ4ăgama.

Inserţia sau adiţia înseamn ăintroducereaăunuiănucleotidăînăsecven aăuneiăgene;ădinăpunctulădeă

inser ieălecturaăcodonilorăseăvaăfaceădecalat,ărealizându-seăoăprotein ăcuăsecven ăanormal .

71
 Crossing-overul inegal seăpoateăproduceădac ănuăareălocăoăîmperechereă perfect ă aăomologilor.ă Înă
rezultatulă COă inegală seă produceă oă rearanjareă aă secven eloră ADNă ă şiă deciă oă modificateă aă structuriiă
polipeptidelorăcodificateădeăacesteăsecven eă(ex.ăHbăLepore).

Reversia (muta iaă supresiv )ă esteă oă muta ieă careă intereseaz ă oă alt ă mutant ,ă determinândă
revenireaă laă fenotipulă normală (s lbatic).ă Reversiaă adev rat ă transform ă codonulă mutantă înă normal,ă iară
reversiaă numit ă supresiv ă produceă oă aă douaă muta ie,ă diferit ă caă pozi ieă caă primaă dară careă corijeaz ă
efectul ei.
Ex.ă Hb.ă Harlemă prezint ă primaă muta ieă înă catena beta 6 Glu-Val caă şiă Hbă Să dară efectulă eiă deă
transformareăaăhematiilorăînă“secer ”ăesteăanulatădeăo aădouaămuta ie:ăbetaă73 Asp—Asn.ăSitua iaăseărepet ăşiă
înăcazulăHbăMemphis/S:ăalfaă23 Glu—Gln; beta 6 Glu—Val.

Consecin eleă muta iiloră genice.ă Efectul primară ală muta iiloră geniceă îlă reprezint ă modificareaă
secven eiă aminoaciziloră înă moleculeleă polipeptidice,ă sintetizateă peă bazaă informa ieiă acestoră geneă (eleă
suntă produsulă primară ală geneiă respective).ă Efectulă biologică ală acesteiă modific riă depindeă deă tipulă
aminoaciduluiă substituită şiă deă loculă s uă particulară înă moleculaă polipeptidic .ă Dac ă muta iileă voră
modificaăstructuraăsauăritmulădeăsintez ăaăuneiăenzime,ăatunciăseăproduceăoăalterareă(blocăcompletăsauă
par ial)ă aă uneiă c iă metabolice.ă Efectulă primară esteă urmată deă oă mul imeă deă efecteă secundareă careă voră
determina un fenotip modificat.

72
 Muta iileă potă afectaă parteaă reglatoareă sauă parteaă codificatoareă aă genei.ă Modificareaă secven eiă
nucleotidice a promotorului poate duce la schimbări cantitative înăsintezaăARNăşiăproteinei:
- blocareaătranscrip ieiă→ălipsaăprodusuluiăproteică→ămodific riăfenotipiceăprinădeficien ă(deăex.,ă
fenilcetonuria,ăintoleran aălaăzaharoz );
- activareaăcontinu ăaătranscrip ieiă→ăsintezaăuneiăcantit iămariădeăprodusăproteică→ămodific riă
fenotipiceă prină excesă (deă ex.,ă sintezaă înă cantit iă mariă aă HbFă şiă HbA2ă duceă laă hemoliz ă şiă
anemie).

Modificareaăsecven eiănucleotidiceăaăregiuniiăcodificatoare,ăînăspecialăaăexonilor,ăpoateăduceălaă
schimbareaămesajuluiăgeneticăşiăsecven aădeăaminoaciziădinăprotein ,ăproducândăschimb riăcalitativeăînă
sinteza produsului final:
- sintezaăuneiăproteineăcuăoăactivitateăsc zut ă(muta ieăhipomorf );
- sintezaăuneiăproteineăcuăoăactivitateăexagerat ă(muta ieăhipermorf );
- sintezaăuneiăproteineăinactiveă(muta ieăamorf ).

Dup ă valoareaă adaptiv ă şiă consecin eleă muta iiloră geniceă asupraă structuriiă şiă func ieiă
organismelorăeleăseăpotăîmp r iăînămaiămulteăgrupe:
- mutaţii neutre – care produc polimorfismul biologic intraspecific, variantele normale (de ex.,
grupele sanguine, serice sau tisulare);
- mutaţii deviante (defavorabile)ă careă antreneaz ă ună handicapă maiă multă sauă maiă pu ină severă şiă
creeaz ăfieăoăstareădeăboal ,ăfieăoăpredispozi ieălaăboal ;ăuneleădintreăeleăsuntămuta iiăletaleăsauă
subletale,ăafectândădecisivăviabilitateaăşiăreproducerea individului;
- mutaţii evoluante cuă valoareă adaptiv ă maiă mareă caă normalul;ă eleă producă indiviziă maiă bineă
adapta i,ămaiărezisten iălaămediu.

MUTA IIăDINAMICE

Înă1991ăs-aădescoperităoănou ăclas ădeăalter riăaleăADN,ădiferiteădeămuta iileăclasice,ă muta iileă

dinamice.ă Eleă suntă reprezentateă deă creşteriă aleă num ruluiă unoră repetări trinucleotidice situateă înă
proximitateaă sauă chiară înă interiorulă geneloră structurale.ă Muta iileă dinamiceă suntă caracterizateă deă
instabilitate,ă exprimat ă prină creştereaă num ruluiă deă copiiă aleă unit iloră trinucleotidice,ă cuă ocaziaă
diviziunilorăpeăcareăleărealizeaz ăcelulaăpurt toare.

Muta i
e

Exist ăvaria iiăaleănum ruluiădeărepet riătrinucleotidice:

- polimorfisme ADN benigne;
- premuta ia – secven aădeăADNădevineăinstabil ,ădarănuădetermin ăun fenotip patologic;
- muta iaă complet - prină expansiuneaă repet riloră trinucleotidiceă determinândă fenotipă
patologic.
73
 Purt toriiăpremuta iilorăsuntăfenotipicănormali.ăExpansiuneaărepet rilorăareălocăînăgametogenez .ă
Astfelă uniiă dină game iiă purt toriloră s n toşiă voră con ineă muta iaă complet ,ă careă laă descenden iă vaă
produceă ună fenotipă patologic.ă Înă gametogenezaă ultimilor,ă dină cauzaă instabilit iiă acestoră repet ri,ă voră
ap reaă expansiuniă adi ionale,ă careă laă urm toareaă genera ieă vaă produceă ună fenotipă patologică mai grav
(=fenomenul de anticipaţie).

Frecven aă(rata)ămuta iilor

Frecven aămedieăcuăcareăseăproduceăunăevenimentămuta ionalăparticular,ăperăcelul ă(sauăindivid)ă
şiăperăgenera ieăseănumeşteărată de mutaţie.ăRataămuta iilorăspontaneăvariaz ăpentruădiferi iăloci,ăîntreă
anumite limite: 1:25000 (sau 4x10-5) – 1:1000000 (sau 1x10-6)ă peră gametă şiă genera ie.ă Exist ă varia iiă
regionale.

- 1-2%ădinăpersoaneăauăunăefectădeterminatădeămuta iaă
unei gene;

“povar ă
genetic ”
- fiecareă individă esteă heterozigotă (purt tor)ă deă circaă 6-
10 gene recesive;
- fiecareăindividăesteăheterozigotă(purt tor)ădeăcircaă3-5
geneă letaleă totă recesiveă (careă dac ă voră fiă înă stareă
homozigot ălaădescenden iăvorăproduceămoarteaălor)

74
 CURS 8
TEHNICIăăDEăANALIZ ăAăGENELOR

Tehnologia ADN recombinant a creată premiseleă dezvolt riiă unoră metodeă deă diagnostică
molecularădotateăcuăcapacitateădeărezolu ie,ăgradădeăprecizieăşiănivelăinformativănetămaiăsuperioareăceloră
aleă metodeloră conven ionale.ă Superioritateaă absolut ă aă abord riiă moleculareă rezult ă îns ă dină faptulă c ăă
spreădeosebireădeătoateăcelelalteămetodeădeădiagnostic,ălimitateălaădeterminareaăexclusiv ăaătr s turiloră
fenotipice, - analizaă ADN,ă destinat ă nemijlocită studiuluiă genotipuluiă esteă singuraă înă m sur ă s ă
obiectivezeăalter rileăprimareă(muta iile)ăcareăseăfacădirectăresponsabileăpentruăstareaădeăboal .ă
Tehnicileă ADNă recombinantă permită identificareaă geneloră normaleă şi/sauă aă varianteloră loră
mutante,ă stabilireaă purt toriloră deă geneă mutante,ă diagnosticulă prenatală sauă presimptomatică ală
patologiilor genetice,ăiarăînăviitorulăapropiatăapareăposibilitateaădezvolt riiăterapieiăgenice.ă
Studiulămolecularăalăgenelorăpoateăfiărealizatăpeămaiămulteăc iăînădependen ădeăscopulăpropus:
- secven iereaăADN pentru determinarea structurii primare a genei;
- tehnica Southern-blot pentru identificarea RFLPs;
- tehnica Northen-blot pentru determinarea expresiei genelor (analiza ARNm);
- tehnica Western-blot pentru determinarea produsului proteic al genei;
- tehnica PCR pentru identificarea genei normale sau mutante, prin amplificarea specific ă aă
secven elorădeăADN,ăetc.
Înălaboratoareleădeăbiologieămolecular ăseăutilizeaz ădiverseăvarianteăaleămetodelorămen ionate.ăToateă
acesteămetodeăseăbazeaz ăpeădiferiteăprincipiiădeămanipulareăaăacizilorănucleici:
- clivareaăspecific ăaăADN-ului genomicăpentruăob inereaăfragmentelorădeăcercetat;
- identificarea fragmentelor de ADN sau ARN de cercetat prin hibridare cu sonde specifice
complementareăsecven eiă int ;
- identificareaăgenelorănormaleăsauămutanteăprinăprocesulădeăamplificareăspecific ăaăADNă(PCR) –
reac ieăspecificat ădeăalegereaăprimerilorăcomplementariăgeneiă/ăsecven eiădeăinteres;
- vizualizareaăfragmentelorădeăinteresădup ărezultateleăelectroforezeiăşiămarcareaăspecific ăalăADNă
sauăARNădeăcercetat,ăsauăutilizându-se programe computerizate de citireăşiăinterpretareăaă
rezultatelor;
- interpretareaărezultatelorăesteăunăprocesăcomplex,ălegatădeăfiecareătehnic ăşiăprocedur ăînăparteăînă
concordan ăcuăparticularit ileămetodeiăutilizate.

Pentruăseparareaăfragmentelorădeăaciziănucleiciăseăutilizeaz electroforezaăînăgelădeăagaroz ăsauădeăpoliacrilamid .ă

Purtândăsarcin ănegativ ,ămoleculeleăacizilorănucleiciămigreaz ăînăcâmpulăelectric,ăiarăvitezaădeămigrareădepindeă
deă greutateaă molecular ă aă fragmenteloră cercetateă - fragmenteleă maiă scurteă migreaz ă mai rapid,ă înă timpă ceă
fragmenteleă lungiă migreaz ă maiă lent. Pentru determinarea dimensiunilor fragmentelor de acizi nucleici,
concomitentă cuă fragmenteleă deă interesă suntă supuseă electroforezeiă înă trecuriă vecineă şiă fragmente-marker ai
lungimii. Moleculele acizilorănucleiciăpotăfiăvizualizateăînăgelăprinăcolorareăcuăagen iăchimici,ămarcareăradioactiv ă
sauăfluorescent .ăăÎnăcazulămarc riiăradioactiveăfragmenteleăseăidentific ăcuăajutorulăautoradiografieiăcareăconst ă
înăsuprapunereaăgeluluiăcuăunăfilmăfotosensibil.ă

75
 SECVEN IEREAăADN
Secven iereaăconst ăînădeterminareaăsuccesiuniiănucleotideloră(bazelorăazotate)ădintr-un anumit
segmentăalămoleculeiădeăADN.ăAnalizaăsecven eiăbazelorăazotateădinăstructuraăADNăpoateăfiărealizat ă
prină dou ă c i:ă 1)ă calea chimică (Maxam-Gilbert), înă careă seă folosescă reac iileă chimiceă deă clivareă aă
ADN-uluiă înă bazeă individuale,ă dară fiindă oă metod ă complicat ă şiă laborioas ,ă înă ultimiiă aniă nuă seă maiă
utilizeaz ;ă2)ăcalea enzimatică (Sanger) înăcareăADN-ul este sintetizat in vitro pe baza matriţei ADN
studiat, înăaşaăfelăîncâtăreac iaăseătermin ăspecificăînăpozi iaăcareăcorespundeăuneiăbazeăanumite.ăPentruăaă
determinaă oă secven ă deă nucleotideă peă unaă dină c ileă men ionate,ă ADN-ul este supus seriei de patru
reac iiăseparate,ăfiecareăreac ieăfiindăspecific ăpentruăunaădinăbaze.ăPrinăelectroforez ăproduşiiădeăreac ieă
vorămigraăînăpatruăcurseăparalele,ăpeăacelaşiăgel.ăUrm rindăband ăcuăband ,ăpoateăfiăidentificat ăordineaă
nucleotidelorăînăADN.

Tehnicaă ă Sangeră (dideoxi)ă utilizeaz ă sintezaă enzimatic ă aă uneiă catene,ă complementar ă cuă oă
matri ă clonat .ă Înă cadrulă acesteiă proceduriă sintezaă esteă stopat ă prină încorporareaă unuiă di-
deoxinucleozid trifosfat - ună analogă ală dezoxiribonucleotidelor.ă Dideoxinucleozidtrifosfa iiă ă con ină înă
pozi iaă 3'ă grupaă –H, dar nu grupa –OHă careă împiedic ă polimerizareaă ă nucleotidelor.ă Folosindă patruă
analogiădedeoxiădiferi iăînătimpulăsintezeiăcateneiănoiădeăADN,ăseăpoateădeăidentificatăfiecareăănucleotidă
normală dină catenaămatri .ăElectroforezaăfragmentelorăob inuteăpermiteăstabilirea ordinii nucleotidelor
înămoleculaădeăADN.ăÎnăultimiiăaniăseăutilizeaz ăoămetod ăautomat ădeăsecven iere,ăbazat ăpeămetodaă
dideoxi.
Înă scopuriă deă diagnostică aă purt toriloră deă geneă normaleă sauă mutanteă seă compar ă rezultateleă
secven ieriiă cuă dateleă structurii primare normale a genei din bibliotecile de ADN. Spre regret, nu se
cunoaşteăăînc ăsecven aătuturorăgenelorăumane,ădeăaceeaăăînădiagnosticăseăutilizeaz ămetodeăindirecte:ă
înl n uireaă cuă marcheri geneticiă apropia iă (repeti iiă hipervariabileă deă ADNă mini- şiă microsatelitic),ă
determinareaăsitusurilorădeărestric ieăcaracteristiceăgenei date, hibridarea cu sonde alel-specifice etc.

TEHNICA SOUTHERN-BLOT
Tehnica Southern-blotăseăbazeaz ăpeăanalizaăspecific ăaăunorăfragmenteădeăADNăgenic/genomică
ob inute prinăsec ionareaăADN-uluiăgenomicăcuăunaăsauămaiămulteăenzimeădeărestric ie.ă inând contăc ă
enzimele de restric ie nuă ac ioneaz ă laă întâmplare asupra ADN-ului, dar cliveaz ADN-ul bicatenar
numaiăînăanumite situsuriădeărestric ie,ălaăutilizareaăuneiăenzimeăde restric ieăseăob inăfragmenteădeăADNă
bicatenară cuă oă lungimeă diferit ă (num rulă şiă lungimeaă fragmenteloră deă restric ieă depindă deă hartaă deă
restric ieăpentruăenzimaăutilizat ).ă
76
 Luând înăcalculăpolimorfismilăADNă/ăpolimorfismulăgenicădeterminatădeămuta iiăpunctiforme, ne
putemădaăseamaăc ăh r ileădeărestric ieălaădiferiteăpersoaneăseăpotădeosebi. Diferen eleădintreăh r ileădeă
restric ieă ob inuteă deă laă doiă indiviziă esteă numit ă Polimorfismulă Lungimiiă Fragmenteloră deă Restric ieă
(RFLP – Restriction Fragment Lenght Polimorphism). Acest polimorfism poate fi folosit ca marcher
geneticăînăevaluareaăgenotipului.
Pentru analiza RFPLs a unor gene e
necesarăs ăseăcunoasc ălocalizareaăspecific ăaă
situsuriloră deă restric ie.ă Aceast ă informa ieă eă utila
pentru compararea genelor normale cu genele
mutante, pentru identificarea precoce a
purt toriloră deă geneă mutanteă patologice.ă
Tehnica Southern-blotă seă bazeaz ă peă
principiulă RFLPsă şiă vineă cuă oă solu ieă destulă de
important ă pentruă identificareaă fragmentuluiă de
interes din amestecul de mii de fragmente
diferiteă ob inuteă prină digestiaă specific ă aă
ADN-uluiăgenomic.ăIdentificareaăsecven eiă – int ă
seă faceă peă bazaă hibrid riiă ADN- int ă cuă oă
sond ă complimentar ,ă radioactiv ă dup ă
transferul fragmentelor de ADN de cercetat pe un
suport solid - tehnica Southern-blot (de la
numele inventatorului Edward Southern).

Tehnica Southern-blot const ădinăurm toareleăetape:

(1) extragerea din celule a ADN-uluiăgenomicăăcuăgreutateămolecular ămare;
(2) digestiaăenzimatic ăaăADN-ului cu diferite ER, fiecare producândăfragmenteădeălungimeădiferit ;
(3) separareaăfragmentelorădeărestric ieăprinăelectroforez ăînăgelădeăagaroz ;
(4) denaturareaăfragmentelorăbicatenareăcuăoăsolu ieăalcalin ;
(5) transferul capilar al fragmentelor de ADN pe membrane filtre de nailon sau nitroceluloz ;
(6) hibridarea cu sondele monocatenare radioactive;
(7) autoradiografiaăpentruăvizualizareaăhibrizilorăADNă int ă- ADNăsond ăşiăinterpretareaărezultatelor.ă

77
 Extragerea ADN Restric?ia ADN genomic Electroforeza FR
din celule nucleate cu ER

Denaturarea ADN ?i Hibridare cu sonda Autoradiografia

transferul FR
pe membrane

Vizualizarea ?i interpretarea
rezultatelor

Etapele tehnicii Southern-blot

Datorit ă tehniciiă Southern-blotă seă poateă determinaă prezen aă sauă lipsaă unoră situsuriă deă restric ieă
caracteristiceăgeneiăanalizateăcareăseăasociaz ăcuăanumiteămuta ii:
- detectareaă muta iiloră punctiformeă ceă implic ă situsurileă deă restric ieă (dispară sauă apară noiă situsuriă deă
restric ie),ăcareăseăeviden iaz ăprinămodificareaănum ruluiăşiălungimiiăfragmentelorădeărestric ie;
- detectareaămuta iilorăprinădele ii,ăduplica iiăsauăinser iiăaleăunorăfragmenteăpolinucleotidiceămaiămariădeă
50-100p.b.,ăcareăseăeviden iaz ăprinămodificareaălungimiiăfragmentelorădeărestric ie;
- acestea permit diagnosticulă prenatală sauă presimptomatică ală muta iiloră patologiceă şiă depistareaă
purt torilorăheterozigo iădeăgeneămutante.
Metodaă Southernă blotă areă şiă limite:ă (1)ă nuă permiteă detectareaă muta iiloră punctiformeă sauă
microdele iiloră laă nivelulă secven eloră deă ADNă dintreă situsurileă deă restric ie;ă (2)ă esteă laborioas ,ă
complex ăşiăscump .
TEHNICA NORTHERN-BLOT
Metoda Northern-blotăconst ăînătransferulămoleculelorădenaturateădeăARNăpeăfiltreădeănailonăsauă
nitroceluloz ,ă urmată deă hibridareaă cuă sondeă marcate.ă Aceast metod ă esteă similar ă tehniciiă Southern-
blotă cuă deosebireaă c ă ARNmă extrasă şiă purificată nuă esteă supusă scind riiă cuă enzime,ă iară electroforezaă
decurgeă înă condi iiă deă denaturare.ă Tehnicaă Northern-blotă permiteă identificareaă transcrip iloră geneloră
analizate, cantit iiădeăARNm,ăstabilireaălungimiiălor.ă

TEHNICA WESTERN-BLOT
Aceast ă metod ă const ă înă identificareaă uneiă proteineă specificeă dină amesteculă deă proteineă celulare.ă
Pentruăaceasta,ăproteineleăsuntăseparateăprinăelectroforez ăînăcondi iiădeădenaturare.ăProteineleăseparateădup ă
greutateaămolecular ăsuntătransferateăpeăfiltreădeănailonăsauănitroceluloz ăşiăsupuseătrat riiăcuăanticorpiăspecificiă
marca iă radioactivă sauă fluorescent.ă Prină aceast ă metod ă seă poateă identificaă prezen a/lipsaă proteinei,ă
dimensiunile ei, rata de expresie a genei.

78
 TEHNICAăPCRăÎNăANALIZAăGENELOR
TehnicaăPCRăpoateăfiăutilizat ăpentruămultiplicareaăselectiv ăaăuneiăsecven eăde ADN genic. Ca
rezultat,ăseăob inăpopula iiăomogeneădeăfragmenteăcareăpotăfiăutilizateăînăăstudiileădeăgenetic ămolecular ă
sauăînădiagnostic.ă

Extragerea ADN Amplificarea ADN-ţintă

Pregătirea componentelor
pentru PCR

Vizualizarea Autoradiografia şi interpretarea

Electroforeza
produşilor PCR rezultatelor
produşilor PCR

Etapele analizei PCR

Pentruă aă realizaă amplificareaă uneiă secven eă esteă necesar ă cunoaştereaă structuriiă geneiă normaleă
sauămutanteăşiăsintezaăprimerilor specifici complementari capetelor fragmentului de interes. Primerii
reprezint ă secven eă oligonucleotidice monocatenare de 20-30ă bazeă careă suntă ob inuteă prină sintez ă
artificial .ăPCRăseăbazeaz ăpeăhibridareaăADNă int ă- primerăşiăreplicareaăsemiconservativ ăaăADN.ă
AvantajeleătehniciiăPCRăsuntăurm toarele:ănecesitateaăăcantit ilorămiciădeăADN,ărapiditatea ei
(înă câtevaă oreă seă ob ină milioaneă copiiă deă ADN),ă iară specificitateaă primeriloră permiteă amplificareaă
selectiv ăaăADNăşi,ădeămen ionatăc ,ăproduseleădeăamplificareăpotăfiăutilizateăînăcalitateădeăsondeăpentruă
hibrid riăînăalteătehnici.
Aplica iile practice ale tehnicii PCR:
- detectarea muta iilorăcunoscute laăbolnaviăşiăpurt tori,ăînădiagnosticulăprenatalăşiăpresimptomaticăală
bolilor ereditare;
- determinareaă genelorădeă predispozi ieălaăbolileăcomuneă(coronaropatii,ăboalaăhipertonic ,ătulbur riă
psihice etc.);
- diagnosticulăprecoceăşiăevaluareaăpronosticuluiăbolilorăcanceroase;
- determinareaăprenatal ăaăsexului;
- identificareaăagen ilorăpatogeniă(viruşi,ăbacterii);
- dactiloscopiaăgenomic ăînăidentificareaăpersoanelor,ăăanalizaăfilia ieiă(paternitate,ămaternitate);
- tipizarea HLA.

79
Utilizarea tehniciiăPCRăpentruăidentificareaămuta iiloră Utilizarea tehnicii PCR pentru identificarea dele iilor
punctiforme cu primeri specifici pentruăgenaănormal

Hibridarea in situ

Hibridarea in situ reprezint ă oă tehnic ă molecular ,ă înă careă oă sond ă specific ă marcat ă poateăă
identifica direct pe preparatele celulare:
(1) oăgen ăpeăunăanumităcromozomăsauăfragmentădeăcromozom;ă
(2) unăARNmăîntr-o celul ăparticular ăsauă esut;ă
(3) num rulămoleculelorădeăARNmăînădependen ădeăperioadaăontogenetic ăsauătipătisular;ă
(4) ADN viral;
(5) dele iileăcromozomialeăsubmicroscopice;ă
(6) geneleăresponsabileădeăproducereaăcancerului,ălocalizareaăşiănivelulălorădeăexpresie.ă
Înă ultimiiă aniă ă seă utilizeaz ă metodaă FISHă (Fluorescence In Situ Hibridization)ă careă utilizeaz ă
sondeăfluorescentămarcate.ăMetodaăFISHăesteăsimpl ,ăpoateăfiăaplicat ăpeăpreparateăăcelulareăarhivate,ă
esteărapid ,ănuămodific ămorfologiaăcelulelor.ăă

Tehnica FISH

80
 CURS 9
CARACTERE EREDITARE
RELA IAăGENOTIPă- FENOTIP

Definireaă biologic ă aă unuiă individă esteă determinat ă deă ansamblulă unoră caractereă morfologice,ă
fiziologice,ăbiochimice,ăpsihiceăşiăcomportamentaleă– fenotipul,ăcontrolateădeăac iunea,ăînădiferiteăpropor ii,ă
a factorilorăereditariăşiăaăcelorădeămediu.ăSistemulădeăgeneădinăsetulădiploidădeăcromozomiăalăunuiăindivid,ă
careădetermin ăformareaăunuiăanumităfenotipăseănumeşteăgenotip.ăCaracterele,ălaăformareaăc roraăgenotipulă
particip ăîntr-oăpropor ieămaiămareădeă50% poart ădenumireaădeăcaractere ereditare. Caracterele ereditare
pot avea determinism monogenic sau poligenic (multifactorial).

CARACTERISTICAăGENELORăALELEăŞIăNEALELE

Genele alele suntă localizareă înă lociă identiciă peă cromozomiă omologiă şiă controleaz ă acelaşiă
caracteră sauă formeă alternativeă aleă aceluiaşiă caracter.ă Geneleă aleleă seă potă prezentaă înă maiă multeă formeă
moleculare diferite – polialelism,ă dară înă genotip,ă laă oă persoan ,ă suntă prezenteă numaiă dou ă aleleă – o
perecheă(excep ieă- peăcromozomiiăXăşiăYălaăb rba iăesteăprezent ădoarăoăalel ăpentruăfiecareăgen ).ă
Fiecareă individă poart ă circaă 30ă miiă perechiă deă
geneă alele,ă dup ă uneleă esteă homozigot - purt toră deă
geneă aleleă identice,ă dup ă alteleă esteă heterozigot -
purt toră deă geneă alele diferiteă şiă hemizigot dup ă
geneleăînl n uiteăcuăcromozomulăXălaăb rba i.ăÎnăcazulă
heterozigo ieiă seă manifest ă alelaă cuă oă activitateă maiă
mare (gena dominantă)ă fa ă deă aă douaă (gena
recesivă). Astfel sunt alele:
- cuăactivitateămoderat ă– normomorfe;
- cuăactivitateăm rit ă– hipermorfe;
- cuăactivitateămic ă– hipomorfe;
- neactive – amorfe;
- cuăfunc ieănou ă– neomorfe.

Manifestareaăfenotipic ăaăuneiăaleleădepindeăşiă
deăalteăgeneănealeleăşiădeăfactoriiădeămediu.

Înă timpulă transmiterii:ă înă meioz ,ă geneleă aleleă

seă separ ă înă game iă diferi iă – segreg ,ă iară laă fecundareă seă combin ă întâmpl toră formândă diferiteă
genotipuri,ădeterminândăsegregareaăcaracterelorăceăreprezint ăbazaălegilorăeredit iiămendeliene.ăAleleleă
unui individ – unaă esteă deă origineă matern ă şiă altaă deă origineă patern .ă Individulă homozigot produce
game iă identiciă dup ă alelaă dat ,ă iară individulă heterozigotă produceă game iă diferi iă – 50%ă voră con ineă oă
alel ăşiă50%ăvorăcon ineăcealalt ăalel .

Gene nealele sunt localizateăînălociădiferi iăaiăcromozomilorăşi,ădeăregul ,ăcontroleaz ăcaractere

diferiteăsauăcoopereaz ăpentruăformareaăunuiăcaracterăcomplex.ăSeămanifest ăfenotipicăindependentăunaă
fa ădeăaltaăsauăinterac ioneaz ădeterminateăde:
o efectulăpozi ieiăgenelorădintr-un haplotip;
o epistazie;
o ac iuneaăcomplimentar ;
o poligeniaăaditiv .
Genele nealele se transmit:
- înăblocă– înl n uit,ădac ăseăafl ăpeăacelaşiăcromozomăşiăformeaz ăgrupădeăînl n uire,ăhaplotipuri;
- independent,ădac ăseăafl ăpeăcromozomiădiferi i.

81
 Combinarea independent ăaăgenelorănealeleă Transmitereaăînl n uit ăaăgeneloră
din cromozomi neomologi localizateăîntr-un cromozom

CARACTERE MONOGENICE MENDELIENE

Caracterele monogenice sunt caracterele controlateă deă oă singur ă perecheă deă geneă aleleă (conformă
„dogmeiăgenetice”:ăoăperecheădeăgeneă– un caracter). Exemple de caractere monogeneice normale pot fi:
- grupele de antigene eritrocitare (AB0, Rh, MN, Xg, etc.);
- grupele serice (haptoglobine, transferine, etc.);
- grupele enzimatice;
- antigenii tisulari (HLA).
Caractereleămonogeniceăreprezint ăprodusulăinterac iuniiăaădou ăalele,ăîntreăcareăpotăexistaărela iiădeă
dominan ă/ărecesivitateăsauăcodominan ;ăăseătransmitămendelianăşiărespect ălegileămonohibrid rii.ă

Exprimareaăfenotipic ăînăpopula ieăaăcaracterelorămonogeniceăesteădeăregul ăbimodală (de ex., 75%

dinăpopula ieăareăRh+,ăiară25%ă- Rh-).ăUneleăcaractereămonogeniceăprezint ămaiămulteăformeăalternativeă–
polimorfisme – determinateădeăexisten aăalelelorămultipleăşi/sauăinterac iuneaăcuăal iăfactoriăereditariăsauă
neereditariă(deăex.,ămaiămulteăvarianteădeăgrupeăsangvineădup ăsistemulăAB0ă– I [0], II [A1 sau A2], III [B],
IV [A1B sau A2B]).
Caractereleă monogeniceă potă fiă atâtă normaleă (deă ex.,ă grupeleă sangune,ă grupele serice, antigenii
tisulari,ăetc.),ăcâtăşiăpatologiceă(deăex.,ăpolidactilia,ăalbinismul,ăfenilcetonuria,ăhemofilia,ădaltonismul,ăuneleă
formeăaleădisplazieiăsmal uluiădentar,ăetc.).ă

82
 DETERMINISMUL UNOR CARACTERE EREDITARE NORMALE

Localizare pe Rela iileădintreă

Caracterul Alele Genotipuri Fenotipuri
cromozom alele
Dominan ă/ă DD, Dd Rh+
Factorul Rhesus D, d 1
recesivitate dd Rh-
Dominan ă/ă GG, Gg Gust tor
Gust tor G, g ?
recesivitate gg Negust tor
Dominan ă/ă SeSe, Sese Secretor
Secretor Se, se 19
recesivitate sese Nesecretor
Dominan ă/ă 00 0 (I)
recesivitate A1A1, A1A2, A10 A1 (II)
Grupe sangvine A2A2, A20 A2 (II)
0, A1, A2, B 9 BB, B0 B (III)
AB0
A1B A1B (IV)
Codominan
A2B A2B (IV)
MM M
Grupe sangvine
M, N 4 Codominan MN MN
MN
NN N
Hp1Hp1 Hp1-1
Haptoglobine Hp1, Hp2 16 Codominan Hp1Hp2 Hp1-2
Hp2Hp2 Hp2-2
Xg(a+)Xg(a+),
Grupe sangvine Xg(a+), Dominan ă/ă Xg(a+)Xg(a-), Xg(a+)Y
Xg+
X
Xg Xg(a-) recesivitate
Xg(a-)Xg(a-), Xg(a-)Y Xg-

Uneleăgeneăauăac iuneăunic ă(oăgen ă – un caracter), altele – auăac iuneămultipl ,ăpleiotropă (o

gen ăcontroleaz ăformareaăămaiămultorăcaractere).ă

Înă dependen ă deă capacitateaă deă manifestareă fenotipic ă caractereleă potă fi:ă dominante,
intermediare şiărecesive.ăGenaăceăseămanifest ăatâtălaăhomozigo iăcâtăşiălaăheterozigo iăseănumeşteăalelă
dominantă (A),ăiarăceaăcareăseămanifest ădoarăînăstareăhomozigot ă– alelă recesivă (a). Fiecare individ
esteăheterozigotăpentruăuniiălociăşiăesteăhomozigotăpentruăal ii.ăÎntreăgeneleăaleleăpotă existaămaiămulteă
tipuriădeărela iiă– interacţiuni alelice:
- dominare completă – laă heterozigo iă seă manifest ă alelaă dominant ă (deă ex.,ă indiviziiă DDă sauă Ddă
prezint ăRh+,ăiarăddăprezint ăRh-);
- dominare incompletă – laă heterozigo iă seă formeaz ă ună caracteră intermediară (deă ex.,ă HbAHbA –
hemoglobin ănormal ă– 100% eritrocite normale; HbAHbS – anemieăăform ăuşoar ,ă50%ăeritrociteă
normaleă şiă 50%ă eritrociteă înă form ă deă secer ;ă HbSHbS – anemieă form ă letal ,ă 100%ă eritrociteă înă
form ădeăsecer );
- codominare – laăheterozigo iăseămanifest ăambeleăaleleă(deăex.,ăgrupaăsangvin ăIVă– A1B sau A2B).
Manifestareaă fenotipic ă aă caractereloră monogeniceă poateă fiă influen at ă şiă deă geneă nealeleă dină
acelaşiăgrupădeăînl n uireăsauăădinăgrupuriădiferiteă– interacţiuni nealelice:

83
- epistazia – fenomenulă când oă gen ă (epistatică)ă influen eaz ă activitateaă uneiă alteă geneă nealeleă
(hipostatică). De ex., gena h înă stareă homozigot ă blocheaz ă expresiaă geneloră sistemuluiă AB0ă –
fenotipul Bombay:
o persoaneleăcuăgenotipăHHBOăsauăHhBOăprezint ăantigeniăBăpeăeritrocite,ăiar
o persoaneleăcuăgenotipăhhBOănuăprezint ăantigeniăBăpeăeritrocite.
- acţiunea complementară a genelor – pentruăformareaăunuiă caracterăcoopereaz ădiferiteă geneăprină
ac iuneaăconcomitent ăaă produşilorăloră(deăex.,ăhemoglobinaăAăesteărezultatulăexpresieiăgeneloră α-
globineiădeăpeăcromozomulă16ăşiăβ-globinei de pe cromozomul 11);
- efectul poziţiei - activitateaă uneiă geneă esteă influen at ă deă alteă geneă sauă secven eă învecinate;ă
modificareaăsecven elorăînvecinateăpotăduceălaăinhibareaăsauăactivareaădefectiv ăaăgenei.ă
Genotipulăseăafl ăsubăinfluen aădiferitorăfactoriăgeneticiăsauănegenetici,ăinterniăsauăexterniăceăpotă
influen aăcapacitateaădeămanifestareăfenotipic ăaăgenei:
- penetranţa – reprezint ă frecven aă cuă careă oă gen ă seă manifest ă fenotipică laă indiviziiă heterozigo i;
penetran aăpoateăfiăcomplet ă(to iăheterozigo iiăprezint ăcaracterulădominant)ăsauăincomplet ă(doarăoă
parteădintreăheterozigo iăprezint ăcaracterulădominant);
- expresivitatea – reprezint ă gradulă sauă severitateaă deă manifestareă fenotipic ă aă uneiă geneă (deă ex.,
formeăcompleteăsauăincompleteăaleăunuiăsindrom,ăformeăuşoareăsauăformeăgraveăaleăuneiăpatologii).ă

CARACTERE MONOGENICE NON-MENDELIENE

Majoritateaă caractereloră monogeniceă normaleă sauă anormaleă seă transmită dup ă regulileă luiă Mendelă
avândă oă manifestareă distinct ă înă dependen ă deă genotipulă persoanei,ă prezentândă şiă uneleă excep iiă
determinateă deă interac iuniă cuă alteă geneă sauă cuă factoriiă deă mediuă – penetran aă incomplet sau
expresivitateaă variabil .ă Dară exist ă caractereă ceă prezint ă abateriă deă laă regulileă mendeliene care sunt
determinateădeăfenomeneăgeneticeăneobişnuite:
- instsbilitatea genelor;
- amrentareaăgenomic ;
- disomiaăuniparental ;
- mozaicizmul,
- ereditateaămitocondrial .
Penetranţa reprezint ăfrecven aă cuăcareăoăgen ăseămanifest ăfenotipicălaă indiviziiă heterozigo i.ă
Penetran aă poateă fiă complet ă (to iă heterozigo iiă prezint ă caracterulă dominant)ă sauă incomplet ă (doară oă
parteă dintreă heterozigo iă prezint ă caracterulă dominant).ă Cauzeleă non-penetran eiă uneiă geneă potă fiă
interac iunileăgenelorănealeleădeătipulăepistaziei,ăefectuluiăpozi ieiăsauăpotăfiăfactoriiădeămediu.

Un exemplu de non-penetran ăaăgeneiăB,ăfenotipăBombay,ăînă

cazulăepistazieiărecesiveăîntreăgeneleăHăşiăABO.

Expresivitatea reprezint ăgradulăsauăseveritateaădeămanifestareăfenotipic ăaăuneiăgeneălaădiferi iă

indiviziă cuă acelaşiă genotip.ă Cauzeleă expresivit iiă variabileă potă fiă interac iunileă geniceă sauă factorii de
mediuăşiăseămanifest ăprinăformeăcompleteăsauăincompleteăaleăuneiăpatologii,ăformeăuşoareăsauăformeă
grave ale unei patologii, etc..

84
 Expresivitateaă variabil ă a genei polidactiliei la indivizii
heterozigo i:ă I-1ă areă şaseă degeteă laă piciorulă drept,ă II-4ă areă câteă
şaseădegeteăşiălaămâniăşiălaăpicioare,ăII-5 –numai la picioare, III-4
– laă piciorulă stâng,ă III-5 – laă mânaă şiă piciorulă stâng,ă III-6 – la
ambeleămâniăşiăIII-8ăareăşaseădegeteănumaiălaămânaădreapt .

Instabilitatea geneloră înă şirulă genera iiloră esteă determinat ă deă mutaţii dinamice. Ele sunt
reprezentateădeăcreştereaănum ruluiădeăcopiiăaleăunorărepetări trinucleotidice situateăînăproximitateaăsauă
chiară înă interiorulă geneloră structurale,ă cuă ocaziaă diviziuniloră peă careă leă realizeaz ă celulaă purt toare.ă
Exist ăvaria iiăaleănum ruluiădeărepet riătrinucleotidice:
- polimorfisme ADN benigne;
- premuta ia – secven aădeăADNădevineăinstabil ,ădarănuădetermin ăunăfenotipăpatologic;
- muta iaăcomplet - prinăexpansiuneaărepet rilorădeterminândăfenotipăpatologic.

Purt toriiă premuta iiloră suntă fenotipică normali.ă Expansiuneaă repet riloră areă locă înă gametogenez .ă
Astfelă uniiă dină game iiă purt toriloră s n toşiă voră con ineă muta iaă complet ,ă careă laă descenden iă vaă
produce un fenotip patologic.
Înăgametogenezaăultimilor,ădinăcauzaăinstabilit iiăacestorărepet ri,ăvorăap reaăexpansiuniăadi ionale,ă
careălaăurm toareaăgenera ieăvaăproduceăunăfenotipăpatologicămaiăgravă(ţfenomenul de anticipaţie).

Muta ieă
complet

Amprentareaăgenomic esteăunăprocesăgeneticăimplicatăînăreglareaăactivit iiăgenelor,ăînăspecială

prenatal,ăcontrolândădozajul genetic prin inactivareaăselectiv ăaăgenelorădeăorigineămatern ăsauăpatern .ă

85
Mecanismeleăamprent riiăgnelorănuăsuntăpeădeplinăelucidate.ăUnulădinăacesteaăarăputeaăfiădeterminatădeăă
metilarea ADN – proces asociat cu inactivarea genei.
De exemplu, gena Igf-2ă ceă controleaz sinteza
unuiaă dintreă factoriiă deă creştereă poateă fiă implicat ă înă
procesulă deă creştereă (talia).ă Muta iaă acesteiă geneă esteă
implicat ă înă apari iaă nanismului,ă înă cazulă dac ă esteă
moştenit ăpeălinieăpatern .ăAstfelăindiviziiăheterozigo iă
(Na) pot avea fenotip normală dac ă genaă mutant ă (a)ă
esteădeăorigineămatern ăsauăsuntăcuăhipostatur ă(pitici)ă
dac ă genaă (a)ă areă origineă patern .ă ă Duplica iaă geneiă
normaleă (Nă →ă NNa)ă poateă cauzaă supracreştereaă dac ă
esteă moştenit ă peă linieă patern ă sauă prezint ă fenotipă
normalădac ămoşteneşteăpeălinieămatern .ăăă
Disomiaă ă uniparental ă esteă fenomenul,ă cândă
zigotulăcon ineădoiăcromozomiăomologiămoşteni iădeălaă
acelaşiă p rinte.ă Eaă apareă caă rezultată ală nedisjunc iiloră cromozomiloră înă meiozaă matern ă sauă patern ,ă
urmat ă deă eliminareaă postzigotic ă aă cromozomuluiă supranumerară deă cealalt ă origine.ă Oă alt ă cauz ă aă
apari ieiă disomieiă uniparenataleă ară puteaă fiă transloca iaă robertsonian .ă Astfel,ă persoaneleă cuă disomieă
uniparental ă moştenescă deă laă ună singură p rinteă aleleleă pentruă anumiteă caractere,ă înl n uiteă cuă
cromozomulădisomic.ăDar,ăînădezvoltareăexist ăoăcontribu ieădiferen iat ăaăinforma ieiădinăcromozomiiă
materniăşiăpaterniă(dozajăgenetic).ăTotodat ăprezen aăambelorăgenomuriăparentaleăesteăesen ial ăpentruă
dezvoltareaă fe iloră viabili.ă Necesitateaă existen eiă materialuluiă genetică aă ambiloră p rin iă aă fostă
demonstrat ăăprinăconsecin eleădisomiei uniparentale. Sindromul Prader – WilliăşiăsindromulăAngelmană
suntă determinateă deă ă ampren areaă geneiă Snrpnă cuă localizareă înă cromozomul 15q11-13.ă Înă cazulă
sindromului Prader – Willi s-aă identificată disomiaă uniparental ă matern ă aă cromozomului 15, care se
manifest ăfenotipicăprinăretardămintalămoderat,ă obezitateăşiă hipostatur .ăSindromulăAngelmanăă rezult ă
prină disomieă uniparental ă patern ,ă manifestându-se fenotipic prină retardă mintală severă şiă ataxie.ă Înă
disomiaăuniparental ămatern ăaăcromozomuluiă7ăauăfostădepistatăretardădeăcreştere.ă

CARACTERE EREDITARE NORMALE POLIGENICE

Caracterele poligenice suntăcontrolateădeămaiămulteăgeneănealele,ăcareăac ioneaz ăindependent unele
deăalteleă(nuăexist ărela iiădeădominan ă/ărecesivitateăsauăepistazie),ăcare,ădeăregul ,ăauăefecteăcantitativeă
miciăaditive.ăCaracterulăpoligenicăprezint ăoă
distribu ieăcontinu ăînăpopula ieăă(distribu ieă
normal ă gaussian )ă şiă nuă exist ă clase
fenotipice distincte, specifice transmiterii
monogenice.ă Fiecareă individă dină popula ieă
difer ,ăuneoriăaproapeăimperceptibil,ădeăto iă
ceilal i.ă ă Expresiaă caractereloră poligeniceă
esteă influen at ă deă mediu,ă deă aceeaă potă fiă
numite caractere multifactoriale. Exemple
de caractere poligenice normale pot fi
men ionate:ă distribu iaă pigmenta ieiă pielii,ă
talia,ă masaă corpului,ă inteligen a,ă
Modelulădeămoştenireăaăpigmenta ieiătegumentelorălaăomă
pe exemplul a trei perechi de gene dermatoglifele, etc.

86
 Culoareaă pieliiă depindeă deă maiă mul iă factori:ă grosimeaă şiă
transparen aă epidermei;ă stareaă circula iei la nivelul vaselor
subepidermice;ăcantitateaădeăpigmentămelanicăşiădistribu iaăacestuiaă
(celă maiă important).ă Cantitateaă deă melanin ă dină pieleă esteă
determinat ă deă 2-6ă perechiă deă gene.ă Modelulă deă moştenireă aă
pigmenta ieiă tegumenteloră esteă reprezentată înă figurile al turate.
Fiecareăalel ădominant ă(A,ăB,ăC)ădetermin ăsintezaăuneiăanumiteă
cantit iă deă melanin ,ă iară aleleă recesiveă (a,ă b,ă c)ă suntă inactive.ă
Cantitateaă deă melanin ,ă şiă caă rezultată – intensitateaă pigmenta iei,ă
depinde de sumarea dozelor genelor dominante, fenomen numit
poligenie aditivă (cumulativă).

Distribu iaănormal ă(Gaussian )ăînăpopula ieă

pigmenta iaăpilelii

VALOAREAăCUNOAŞTERIIăCARACTERELORăEREDITAREăNORMALE
Din punct de vedere teoretic, cunoaştereaăeredit iiăcaracterelorănormaleălaăomăpermite:ă
- demonstrareaăvalabilit iiălegilorăluiăMendel;
- studiulăfunc ieiăgenice;
- eviden iereaăunorăfenomeneăgeneticeăcunoscuteălaăalteăspeciiă(himerele,ădublaăfecundare,ărecombinareaă
genetic ,ănedisjunc iaămeiotic );
- investigareaă localiz riiă geneloră peă cromozomiă şiă stabilireaă "h r iloră genetice"ă (utilizareaă caracterelor
normaleăcaămarcheriăşiăanalizaăfenomenelorădeăînl n uireăgenic ăîntreăgeneleănormaleăcareăleădetermin ă
şiăalteăgene,ănormaleăsauăanormale);
- elucidareaăunorăaspecteădeăgenetic ăaăpopula iilor.
Din punct de vedere practic, cunoaştereaăeredit iiăcaracterelor normale la om permite:
- elaborareaă testeloră deă identificareă aă persoaneiă (fiecareă individă areă oă combina ieă specific ,ă unic ,ă deă
caractere ereditare normale - ex.ădermatoglifeăunice,ăcombina ieăHLAăspecific ,ăetc.);ă
- stabilireaăcompatibilitat iiăîntreădonatorăşiărecipientă(grupeăsanguineă- pentru transfuzii; grupe tisulare,
sanguine - pentru transplanturi);
- expertizaă filia ieiă şiă paternit ii,ă diagnosticulă gemeniloră monozigo iă (concordan ă 100%ă pentruă
caracterele monogenice, 95% pentru dermatoglife) şiădizigo i;ă
elaborareaătestelorădeădiagnosticăînădiferiteăboli:
 diagnosticulă unoră afec iuniă prină studiulă înl n uiriiă geneloră anormaleă cuă anumiteă geneă normaleă
-

(ex. elipsocitoza - locusăînl n uităcuălocusulăRh);ă

 rela iiăîntreăsistemulăHLAăşiăpredispozi iaăsauărezisten aăfa ădeăanumiteăboli;
 prezen aăunorămodific riăaleădermatoglifelorăînăuneleăanomaliiăcromozomiceă(deăex.ăsindromulă
Down - pliu palmar transvers unic, triradius axial t' sau t", exces de bucle cubitale).

87
 CURS 10

STUDIUL CARACTERELOR EREDITARE

Caractereleă ereditareă normaleă sauă anormaleă (bolileă genetice)ă seă caracterizeaz ă prină determinismă
monogenic,ă poligenică sauă multifactorial.ă Deă regul ,ă determinismul genetic ală caractereloră seă stabileşteăă
odat ă cuă formareaă genotipuluiă individuluiă laă fecundare.ă Astfel,ă caractereleă ereditareă auă ună şiră deă
particularit iăprinăcareăseădeosebescădeăceleăneereditare:ă
- sunt produse prenatal;
- au manifestare congenital ;
- se transmit genealogic;
- sunt familiale;
- sunt concordanteălaăgemeniiămonozigo i;
- se asociaz ăcuămarcheri genetici;
- au o distribu ieăpopula ional ăspecific .
Deăfaptăacesteăparticularit iăluateăfiecareăînăparte,ănuăauăoăvaloareăabsolut ădeoareceăuneleădintreăeleăseăpotă
întâlniă şiă laă caractereleă şiă bolileă neereditareă dar,ă atunciă cândă eleă seă asociaz ă maiă multeă deodat ă laă ună
caracter,ăsemnific ,ădeăobicei,ănaturaăereditar .

PARTICULARIT ILEăăCARACTERELORăEREDITARE
1. Determinismul genetic
Fiecareăcaracterăereditarăesteădeterminatădeăinterac iuneaăgenotipă– factorii de mediu. Gena sau
geneleămoşteniteădetermin ăunăcaracterăfenotipicăprin:ă
- sinteza unor proteine specifice (caracter elementar);
- realizareaăfunc ieiăspecificeăaăproteineiălaănivelădeăcelul ăşi/sauă esut;
- manifestarea unui anumit caracter (normal sau patologic) la nivel de organism – caracter
fenotipic.
2. Determinismul prenatal
Constitu iaăgenetic ăaăfiec ruiăindividăseăstabileşteăînămomentulăform riiăzigotului,ăiarăfenotipulăseă
formeaz ăprinăexpresiaădiferen iat ăaăgenelorămoşteniteă(caractereădeăspecie,ăcaractereănormaleăindividuale,
anomalii).ăCaractereleăereditareăsuntădeterminateăpân ălaănaştere,ădeşiăseăpotămanifestaălaădiferiteăetapeăaleă
ontogenezei. Dar,ă înă perioadaă prenatal ,ă organogenezaă poateă fiă influen at ă şiă deă factoriiă mediului,ă
producândăanomaliiădeădezvoltareăneereditare (de ex., fenocopiile).
3.ăManifestareaăcongenital ă
Manifestareaăcongenital ăreprezint ăprezen aăcaracteruluiăsauăaăboliiăînc ădeălaănaştere.ăMajoritateaă
caracterelorăşiăbolilorăereditareăsuntăprezenteălaănaştere,ădarăexist ăşiăexcep ii,ăcândăeleăseămanifest ămaiă
târziuă laă oă anumit ă vârst ,ă maiă precoceă sauă maiă tardivă (deă ex.,ă hipodon ia,ă miopatia,ă coreeaă Huntingtonă
etc.). Dar,ăexist ăşiăafec iuniăneereditareăcuămanifestareăcongenital ă(deăex.,ăfetopatiaărubeolic ,ăfetopatiaă
alcoolic ,ăboalaăconstric iilor amniotice).

4.ăTransmitereaăgenealogic
Transmitereaă genealogic ă reprezint ă moştenireaă unuiă caracteră deă laă p rin iă şiă transmitereaă luiă laă
descenden i.ă Esteă cunoscută c ă caractereleă şiă bolileă ereditareă seă transmită dină genera ieă înă genera ie.ă Dar
exist ăşiăuneleăcareănuăseătransmit:ă
- datorit ădecesuluiăprecoceăaăpersoanelorăafectateă(bolnaviiăcuăhemoglobinopatiiăsevere);
- datorit ăsterilit iiăpersoanelorăafectateă(deăex.,ăsindromulăMorrisă- testicul feminizant);
- apari iaăunorămuta iiănoiăcareăarăputeaăs ăseătransmit ăgenera iilorăurm toare;
- boli recesive rare.
Exist ăşiăboliăneereditareăcareăseăpotătransmiteădeălaăoăgenera ieălaăaltaă(deăex.,ăătransmitereaămam ă- f tăaă
sifilisului, SIDA etc.).
Analizaătransmiteriiăgenealogiceăesteăunălucruăesen ialăînăstabilirea naturii ereditare a unui caracter
sauăaăuneiăboliădeoareceătransmitereaăereditar ăseăfaceădup ănişteăreguliăstricte,ămatematiceă(ex:ălegileăluiă
88
Mendel),ăînătimpăceătransmitereaăneereditar ăareăunăcaracterăaleator,ăînăfunc ieădeăcondi iileămomentaneăde
mediu.
5.ăDistribu iaăfamilial
Distribu iaăfamilial ăreprezint ăfrecven aăcrescut ăaăanomalieiă/ăcaracteruluiălaămembriiăînrudi iăaiă
aceleiaşiă familii,ă comparativă cuă frecven aă dină popula iaă general ă (concentrareă familial ă aă caracterului).ă
Majoritatea boliloră ereditareă prezint ă oă net ă distribu ieă familial ,ă deşiă exist ă şiă boliă ereditareă cuă apari ieă
sporadic ă(deăex.,ăanomaliileăcromozomiceăcareăaparăsporadicădeoareceădeăobiceiădetermin ăanomaliiădeă
reproducere).ăExist ăşiăboliăneereditareăcareăpotăprezentaădistribu ieăfamilial ăatunciăcândămembriiăfamilieiă
sufer ă influen aă unoră condi iiă similareă deă mediuă (deă ex.,ă guşaă endemic ,ătuberculoza,ă intoxica iile,ăuneleă
infec iiăetc.).

6.ăConcordan aăcaracteruluiălaăgemeniiămonozigo i
Caracterele monogenice, pur ereditareă suntă totdeaunaă identiceă laă gemeniiă monozigo iă (100ă %ă
concordan ),ă iară celeă neereditareă sauă multifactorialeă potă fiă discordante.ă Cândă concordan aă unuiă caracteră
esteă regula,ă iară discordan aă excep ie,ă seă vorbeşteă despreă caractereă determinateă par ial ereditar (caractere
multifactoriale). In cazul caracterelor ecologice,ă concordan aă esteă egal ă cuă discordan aă laă gemeniiă
monozigo i.

7.ăFrecven aădiferit ăînăpopula iiădiferite

Anumiteă caractereă ereditareă prezint ă frecven eă diferiteă înă popula iiă genetic diferite. Aceasta se
explic ăprinăconcentrareaăanumitorăgeneăîntr-oăanumit ăregiune.ăDeăexemplu:
- deficien aă înă G6PDă (glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza) sau unele hemoglobinopatii (de ex.,
sicklemia)ăsuntămaiăfrecventeăînăzoneleăcuămalarie,ădeoareceăheterozigo iiăpentruăacesteăafec iuniă
suntărezisten iălaăplasmodiulămalariei;
- înă izolateleă umaneă (geografice,ă etniceă sauă religioase),ă prină c s toriiă consangvineă seă creeaz ă ună
fondăcrescutădeăaleleăcomuneă(deăex.,ăînămajoritateaăpopula iilorădinăEuropaăfrecven aăalbinismuluiă
esteă1:20000,ăiarăîntr-unăizolatădinăregiuneaăBihorului,ăRomâniaăesteădeă1:100).

8.ăPrezen aăanomaliilorăcromozomice
Toateăafec iunileăcareăseăînso escădeăanomaliiăcromozomiceădeănum răsauădeăstructur ă(vizibileălaă
analiza cariotipului) suntăanomaliiăgeneticeă(ereditare).ăDarănuătoateăbolileăereditareăseăînso escădeăanomaliiă
cromozomiceă(deăex.,ăbolileăereditareăproduseăprinămuta iiăgeniceăsauăpoligeniceăseăînso escădeăunăcariotipă
normal).ăCariotipulănormalănuăexcludeădeciăexisten aăunuiăcaracter ereditar anormal la subiectul cercetat.

9. Asocierea cu marcheri genetici

Uneleăcaractereăfenotipiceăanormaleăseăpotăasociaăcuămarcheriăgeneticiăspecificiăuşorădetectabili,ădeă
obiceiăcaracteristiciăpentruăoăfamilie,ălaăcareăseărefer :ă
- oăanumit ăsecven ăADN,ăreprezentândăoăgen ănormal ,ălocalizat ăînăvecin tateaăgeneiăpatologice;
- unămicrosatelităaflatăînăvecin tateaăsauăinteriorulăuneiăgeneăpatologice;ă
- unăsitusădeărestric ie.
Asociereaăseăpoateăexplicaăprinăurm toareleăfenomene:
- transmitereaăînl n uit ăaăgenelorăceăformeaz ăhaplotipă(deăex.,ăasociereaăRhă- eliptocitoz );
- oă gen ă favorizeaz ă apari iaă uneiă anumiteă tulbur riă (ex.ă asociereaă HLA-B27 - spondilit ă
anchilozant ).

Numai asocierea criteriilor prezentate permite stabilirea naturii ereditare a unui caracter. Criteriile
luateăseparat,ănuăauăvaloareăpractic .

89
 METODEăDEăSTUDIUăUTILIZATEăÎNăGENETICAăUMAN
Înăgeneticaăuman ,ăpentruăaăstabiliănaturaăereditar ăaăunuiăcaracterăseăăutilizeaz ămaiămulteămetodeă
ceăauăcaă int ăurm toarele:
- analiza materialuluiăgeneticăcuădepistareaădirect ăsauăindirect ăaămuta iilor,ăanalizaămarcheriloră
genetici (metode molecular-genetice, metode citogenetice);
- analiza produsului genic primar (proteina), depistarea defectelor de metabolism (metode
biochimice);
- studiulă transmiteriiă ereditareă aă caractereloră normaleă şiă patologiceă ă înă familieă (metoda
genealogic );
- stabilireaăponderiiăfactorilorăgeneticiăşiăfactorilorădeămediuăînăgenezaăunuiăcaracterănormalăsauă
patologic (metoda gemenilor);
- stabilirea structurii genetice a popula ieiă(metodaăpopula ional-statistic ).

METODE MOLECULAR GENETICE

Metodele molecular-genetice sunt bazate pe tehnologia ADN – recombinantă şiă includeă maiă
multeătehniciădeăstudiuăaăsecven eiănucleotidelorăînăADNăşiăexpresieiăgeniceălaănivelădeăARN.ăAcestea
auă caă scopă depistareaă geneloră normaleă sauă mutanteă responsabileă deă ună anumită caracter,ă modific rileă
geniceăasociateăcuăunăanumităfenotip,ăuneleăparticularit iădeăorganizareăaăADN-ului asociate cu anumite
anomalii – marcheriă geneticiă (minisateli i,ă situsuriă deă restric ie,ă metilareaă ADN-lui etc.), analiza
expresieiăgeneloră(expresiaăspecific ădeă esut,ăîntr-oăanumit ăperioad ăaăontogenezei,ărataăexpresiei).ăÎnă
dependen ădeăscopulăstudiuluiăseăpotăfolosiămaiămulteămetodeăbazateăpe:
- secven iereaăADN;
- tehnica PCR;
- tehnica Southern-blot;
- tehnica Northern-blot, etc.
Analizaăacizilorănucleiciăesteăutil ăîn:
- depistareaăpurt torilorădeămuta iiăgenice;
- diagnosticul prenatal sau postnatal a unor boli genice;
- depistareaăgenelorădeăpredispozi ieălaăboal ;
- analiza filia ieiă(maternitateă/ăpaternitate);
- stabilireaăidentit iiăbiologiceă(criminologie);
- depistarea ADN-ului (ARN-ului)ăstr inăînădiagnosticulăinfec iilor.

Înăfiguraădinăstângaăseăprezint :
A. oăfamilieăcuădou ăgenera ii,ăundeăambiiăp rin iăsuntăs n toşi
şiăauă5ăcopiiădintreăcareădoiăprezint ăsemneleăcliniceăaleă
fenilcetonurieiă(afec iuneăautozomală– rcesiv );

B. rezultateleăelectroforezeiăproduşilorăPCRăaătuturoră
membrilor familiei respective; I-1, I-2, II-3, II-5 sunt
heterozigo iă(Na),ăII-2ăşiăII-4 suntăhomozigo iădup ăalelaă
recesiv ăpatologic ă(aa),ăiarăII-1ăesteăhomozigotădominantădup ă
alelaănormal ă(NN).ă

90
 METODE CITOGENETICE

Metodeleă citogeneticeă includă diverseă tehniciă deă analiz ă microscopic ă aă materialuluiă geneică laă
nivelădeăcelul :ă
- analizaăcromozomilorămetafaziciăşiăprometafaziciă(cariotiparea);
- testeădeăcitogenetic ămolecular ăăpeăcromozomiăinterfazciă(FISH,ămFISH,ăSKY);
- testul Barr pentru analiza cromatinei sexuale X;
- testul F pentru analiza cromatinei sexuale Y.
Cariotiparea reprezint ăanalizaăsetuluiădeăcromozomiădinăceluleleăsomaticeăînădiviziuneăpentruă
apreciereaă num rului,ă formeiă şiă m rimiiă cromozomilor,ă utilizândă diferiteă tehniciă deă colorareă /ă
vizualizare.ăAstfel,ăanalizaăpl cilorămetafaziceăsauăprometafaziceăpermiteădepistareaădiferitor anomalii
cromozomiceă deă num ră sauă deă structur ă implicateă înă sindroameă plurimalformative,ă neoplazii,ă st riă
intersexuale.
Analiza cromozomilor interfazici,ă bazat ă peă hibridizareaă in situ permite stabilirea unor
anomalii cromozomice submicroscopice (microdele iiă sauă microduplica ii)ă sauă stabilireaă pozi ieiă unoră
geneăînăcromozomi.
Testul cromatinei sexuale permite diagnosticul sindroamelor cromozomiale cu implicarea
heterozomiloră Xă sauă Yă şiă stabilireaă sexuluiă genetic.ă Cromatinaă sexual ă Xă (corpuscululă Barr) poate fi
uşorăvizualizat ăpeăpreparateăcitologiceăînă interfaz ă(num rulăcorpusculilorăBarră+ăună cromozomă Xă ţă
num rulăcromozomilorăXăînăcelulaăanalizat ).

METODE BIOCHIMICE
Spectrul de metode biochimice presupune analiza produsului primar al expresiei genice –
proteina,ă precumă şiă aă metaboli iloră controla iă deă aceast ă protein .ă Suntă utilizateă metodeă calitativeă şiă
cantitativeăspecificeăunuiăanumitătipădeămetaboli i.ăAcesteătehniciăsuntăindicateăîn:
- diagnosticul unor boli monogenice – enzimopatii;
- diagnosticul unor boli multifactoriale;
- stabilireaăuneiăpredispozi iiălaăboal .ă
Deăexemplu,ăprinăanalizaăelectroforetic ăaăproteinelorăsericeăseăpoateăstabiliăpolimorfismulăindividualăşi,ă
indirect,ăconstitu iaăgenetic ăaăindividuluiă(genotipăhomozigotăsauăheterozigot).

METODAăGENEALOGIC
Unaădintreăparticularit ileăcaracterelorăereditareă esteăconcentrareaăloră familial ăşiă transmitereaă
deălaăoăgenera ieălaăalta.ăMetodaăgenealogic presupuneăanalizaăfamilial ,ăidentificareaăpersoanelorăcuă
ună anumită caracteră şiă urm rireaă acestuiaă peă parcursulă maiă multoră genera ii.ă Aceastaă esteă important ă
pentruă stabilireaă tipuluiă deă transmitereă aă caracteruluiă şiă calculareaă probabilit iiă deă reapari ieă aă
caracteruluiăereditarălaădescenden iiăunuiăcuplu.ă
Studiul genealogic se realizeaz ăînămaiămulteăetape:
- anamnezaăfamilial ;
- analizaăclinic ăşiăparaclinic ăaăămembrilorăfamiliei;
- întocmireaăarboreluiăgenealogic;
- analiza tipului de transmitere a caracterului;
- stabilireaă genotipuriloră persoaneloră dină familiaă studiat ă şiă calculareaă probabilit iiă deă
manifestare a unui fenotip normal sau patologic;
- sfat genetic.
Anamnezaă familial esteă primulă pasă înă ob inereaă informa iiloră despreă prezen aă unuiă anumită
caracterăîntr-oăfamilie.ăDeăregul ,ăinforma iaăesteăob inut ădeălaăproband (cazul princeps – persoana ce
seă adreseaz ă dup ă sfată genetic).ă Dateleă despreă structuraă familieiă suntă înregistrateă înă fişeă specialeă deă
consultăgeneticăşiăsuntăcompletateăpeăbazaăinforma iilorăob inuteădinăanalizaăfamilial .ă

91
 Analizaă familial include chestionarea rudeloră probanduluiă (celă pu ină 2-3ă genera ii),ă analizaă
clinic ăşiăparaclinic ăaăprobanduluiăşiăaărudelorăafectateăşiăs n toase,ăanalizaăfişelorămedicaleăpersonale,ă
efectuarea testeloră geneticeă (înă dependen ă deă cază – cariotip,ă cromatin ă sexual ,ă analizaă ADN,ă studiul
înl n uiriiăcuămarcheri genetici).ăToateăacesteăinforma iiăpeădeăoăparteăcompleteaz ăistoriculăfamiliei,ăpeă
deă alt ă parteă concretizeaz ă tipulă anomalieiă sauă afec iunii (diagnostică clinică precis).ă Fişeleă deă consultă
geneticăincludăurm toareleădate:
(a)ă dac ă probandulă esteă copilă – evolu iaă sarcinii,ă boliă acuteă sauă croniceă aleă mameiă şiă medicamenteă
administrateăînătimpulăsarcinii,ăexpunereaălaăagen iăteratogeniăsauămutageni;ăăvârstaăp rin ilor;ăăprezen aă
consangvinit ii;ănaştereaălaătermenăsauăprematur , durataătravaliului,ănaştereănatural ăsauăprinămanevreă
obstetricale; date despre nou-n scută–greutateaăşiătaliaălaănaştere,ăscorăApgar;ăăevolu iaăpostnatal .
(b)ă dac ă probandulă esteă adultă – evolu iaă pubert ii,ă func iaă reproductiv ă (normal ă sauă perturbat :
sterilitate, avorturi spontane, nou-n scu iă mor iă sauă nou-n scu iă viiă malforma i);ă loculă deă munc ,ă
expunere la noxe.
Analizaă familial ă esteă util ă pentruă diferen iereaă uneiă anomaliiă congenitaleă neereditareă deă oă boal ă
ereditar ăpropriu-zis .
Întocmireaă arborelui genealogic. Arboreleă genealogică esteă reprezentareaă grafic ,ă cuă ajutorulă
unoră semneă conven ionale,ă aă rezultatelor ancheteiă familialeă şiă serveşteă laă stabilireaă tipuluiă deă
transmitereăînăcazulăînăcareăacestaăesteăereditar.ă
Stabilirea tipului de transmitere a caracterului înă cazulă cândă acestaă esteă ereditar,ă seă
efectueaz ă înă conformitateă cuă criteriileă deă recunoaştereă (prezen aă caracteruluiă înă fiecareă genera ieă sauă
discontinuitateăînătransmitere;ăraportulăprezen eiăcaracteruluiălaăceleădou ăsexe).ăTransmiterea poate fi
monogenic ă sauă poligenic ,ă autozomal ,ă sauă lincat ă cuă cromozomiiă sexuali,ă determinat ă deă aleleă
dominanteă sauă recesive.ă Înă dependen ă deă tipulă deă transmitere,ă seă stabileşteă genotipulă persoaneloră
s n toaseăşiăafectate,ăseăcalculeaz ăriscul deărecuren (probabilitateaăapari ieiăanomalieiăanalizateălaă
descenden i).ă
Rezultatele analizei genealogice a familiei stau la baza unui consult genetic adecvat pentru:
- informareaăobiectiv ăaăfamiliei;ă
- planificarea familiei;
- op iuniăpentruădiagnosticul prenatalăînăscopădeăăprevenireăaănaşteriiăcopiilorăcuăanomalii;
- prevenireaămanifest riiăunorăcomplica iiăînăcazulăbolilorăgeneticeăcuămanifestareălaăadult.ă

METODA GEMENILOR
Prină analizaă comparativ ă aă unuiă caracteră laă gemeniiă monozigo iă şiă gemeniiă dizigo iă seă poateă
urm riăoăconcordan ăsauădiscordan ăcareăpoateăfiăasociat ăcuăpondereaăfactorilorăgeneticiăşiădeămediuă
înămanifestareaăunuiăfenotip.ă
Gemeniiă monozigo iă (GMZ) provină dină acelaşiă zigotă şiă caă urmareă suntă genetică identici.ă Deă
regul ă GMZ,ă avândă genotipă identic,ă auă caractereă ereditareă asem n toareă (concordan )ă şiă difer ă doară
dup ăcaractereleăinfluen ateădeămediuă(discordan ).ă
Gemeniiădizigo iă(GDZ) suntăgemeniăproveni iădinăfecundareaăaădou ăovuleădiferiteădeăc treădoiă
spermatozoizi,ăeiădifer geneticăcaăoricareămembruăalăuneiăfratriiăfa ădeăceilal i.ă
Pentruă stabilireaă coteiă factoriloră geneticiă şiă celoră deă mediuă înă formareaă unuiă caracter,ă seă
calculeaz ăcoeficientulădeăereditateă(H):
ConcordanюaGMZ ConcordanюaGDZ
H x100%
100% ConcordanюaGDZ
Concordan aă GMZă sauă GDZă reprezint procentulă deă asem nareă dup ă ună anumită caracteră laă maiă
multeă perechiă deă gemeniă (valoriă statisticeă veridice).ă Cuă câtă raportulă esteă maiă apropiată valorică deă 100%,ă
participareaăfactorilorăgeneticiăînădeterminismulăcaracteruluiăesteămaiămare.ăCoeficientulăareăvaloarea 100%
pentruăcaractereleăpurăereditareă(concordan aălaăgemeniiămonozigo iăesteădeă100%).ă
Laă valorileă Hă cuprinseă întreă 100-70%ă factorulă ereditară areă rolă major,ă preponderent;ă întreă 70-40%
caracterulăesteăformatăsubăinfluen aămediuluiădarăcuăpredispozi ieăgenetic ;ămaiăpu inădeă40%ă- caracterul este
ecologic.

92
 Înăprezentămetodaăgemenilorăseăăutilizeaz ăpentruăstabilireaăroluluiăfactorilorăgeneticiăşiădeămediuăînă
longevitate, manifestarea talentului, sensibilitatea la medicamente, etc.

Caracterul Concordan aălaă Concordan aălaă Tipul

H (%)
analizat GMZ (%) GDZ (%) caracterului
Sexul 100 58 100 Genetic
ABO 100 65 100 Genetic
Dermatoglife 95 60 88 Genetic
Cuăpredispozi ieă
Reumatism 60 34 40
genetic
Diabet zaharat 30 16 17 Ecologic

METODA POPULA IONAL-STATISTIC

Popula iaăuman ăreprezint ătotalitateaăindivizilorăceălocuiescăpeăunăanumităteritoriu,ăîntre care are

locăschimbăpermanentădeăinforma ieăereditar .ăStructuraăgenetic ăaăuneiăpopula iiăseăpoateădeosebiădeăaltaă
datorit ă existen eiă unuiă genofond particulară determinată deă sumaă genotipuriloră indiviziloră dină aceast ă
popula ie.ăS-aăstabilităc ăgenofondulăuneiăpopula iiăesteărelativăconstantăde-aălungulămaiămultorăgenera ii.ă
Stabilitateaă genetic ă esteă valabil ă pentruă popula iaă ideal ă careă seă caracterizeaz ă prină urm toareleă
particularit i:
- esteănumeroas ă(pesteă1,5ămiiăindivizi);
- esteăpanmictic ă(c s toriiălaăîntâmplare);
- lipsaăfluxuluiăinterpopula ionalădeăgeneă(lipsaămigra iilor);
- rataămuta iilorăr mâneăconstant ;
- lipsaăselec ieiăînăfavoareaăsau defavoarea unui genotip;
- lipsaăundelorăpopula ionale.

Echilibrulă genetică ală uneiă popula iiă idealeă esteă caracterizată deă legeaă Hardy-Weinberg,ă valabil ă
pentru caracterele monogenice:
1.ăÎntr-oăpopula ieăideal ăfrecven aăalelelorăr mâneăconstant ăde-a lungulăgenera iilor:ă
p+q=1, unde
p – frecven aăaleleiădominanteă(A)
q – frecven aăaleleiărecesiveă(a)

2.ăÎntr-oăpopula ieăideal ăfrecven aăgenotipurilorăr mâneăconstant ăde-aălungulăgenera iilor:

p2+2pq+q2=1, unde
p – frecven aăhomozigo ilorădominan i (AA)
2

2pq – frecven aăheterozigo iloră(Aa)

q2 – frecven aăhomozigo ilorărecesiviă(aa).

Factoriiăcareăarăputeaămodificaăgenofondulăpopula ieiăsunt:ăizolatele,ăc s toriileăconsanguineăsauă

asortative,ămigra iile,ămutageneza,ăselec ia,ăderivaăgenic ăetc.

Valoareaă practic ă aă metodeiă popula ională statisticeă const ă înă cunoaştereaă genofonduluiă
popula iei,ăestimareaăfrecven eiăunorăaleleleămutante,ăcalculareaănum ruluiăaproximativăalăpersoaneloră
afectateă şiă purt toareă deă muta iiă patologiceă etc.ă Dateleă statistice potă fiă utileă înă planificareaă activit iiă
institu iilorămedicale,ăini iereaăunorăprogrameădeăprofilaxieăaăpatologiilor genetice.

93
 CURS 11
INTRODUCEREăÎNăPATOLOGIAăGENETIC ăUMAN

Bolile genetice reprezint ăst riăpatologiceădeterminateăsauăcondi ionateădeămodific riăspecificeă

aleămaterialuluiă genetică(muta ii).ăăBolileăgeneticeăsuntănumeroaseăşiăvariateăatâtădup ăcauzaăapari iei,ă
momentulămanifest rii,ăcâtăşiătabloulăclinic.

ETIOLOGIA BOLILOR GENETICE

Cauzele producerii bolilor genetice pot fi clasificate înătreiăgrupe:

- anomaliiă cromozomiceă ă deă num ră sauă deă structur ,ă ceă determin ă ună deficită sauă surplusă ală
materialuluiă genetică şiă caă consecin ,ă înă dependen ă deă dezechilibrulă genică – sindroame
plurimalformative viabile sau letale;
- muta iiăgenice cu efect patologicămajor,ăceădetermin ăanomaliiăcalitativeăsauăcantitativeăînăsintezaă
uneiăproteineă(enzim ,ăreceptor,ăcanal,ă etc.)ăşiăproducereaăuneiăboliămonogeniceăsauăunuiăsindromă
monogenic;
- muta iiă poligenice cuă efectă patologică minor,ă dară aditiv,ă ceă reprezint ă predispozi iaă laă boal ,ă iară
ac iuneaăunorăfactoriădeămediuădetermin ăapari iaăunorăboliămultifactoriale.

Muta iileăreprezint ămodific riăanormaleăaleămaterialuluiăgeneticălaădivereseănivele:ă

- substitu iiă nucleotidiceă înă secven eleă codificatoareă sauă necodificatoare ale moleculei de
ADN;
- dele iiăsauăadi iiănucleotidice;
- dele iiăsauăduplica iiăaăunorăfragmenteăcromozomiale;
- monosomii sau trisomii cromozomiale.

Muta iileă potă afectaă atâtă materialulă genetică nuclear,ă câtă şiă ADN-ul mitocondrial; pot afecta
materialulă genetică ală celuleloră generativeă şiă seă potă transmiteă genealogic,ă sauă potă afectaă materialulă
genetică ală celuleloră somaticeă realizându-seă oă clon ă celular ă mutant ă cuă consecin eă patologiceă doară
asupraăfenotipuluiăpurt torului,ăf r ătransmitereăgenealogic .

Muta iileă potă fiă ereditareă (moştenite),ă manifesteă sauă nuă laă alteă genera ii,ă sauă potă fiă de novo -
spontaneăsauăproduseăsubăac iuneaăunorăfactoriădeămediuămutageniă(radia ii,ăvirusuri,ănoxeăprofesionale,ă
diverseăsubstan eăchimiceătoxice).

CLASIFICAREA BOLILOR GENETICE

Bolile genetice sunt determinateă sauă condi ionate deă muta iiă laă nivelulă moleculeloră deă ADNă
(modific riă calitativeă sauă cantitativeă aleă materialuluiă genetic).ă Înă dependen ă deă cotaă deă participareă aă
factorilor genetici bolile genetice se clasific ăîn:
- boli cromozomiale determinateădeăanomaliiădeănum răsauăstructur ăaăcromozomilor;
- boli monogenice sau monofactoriale,ădeterminateădeămuta iiădominanteăsauărecesive,ămanifestareaă
c roraănuădepindeădeăanumiteăcondi iiădeămediu;
- boli poligenice sau multifactoriale careăsuntăcondi ionateădeămuta iiămaiămulteăgeneăcuăefectăminoră
sauăaditivăşiădeterminateădeăac iuneaăpatologic ăaăfactorilorădeămediu.

Înădependen ădeăperioadaăontogenetic ădeămanifestare,ăbolileăgeneticeăpotăfiăclasificateăîn:

- anomalii sau malforma iiăcongenitale;
- boliăşiăsindroameăcongenitale;
- boliăşiăsindroameăaleăadultului.

Bolileăgeneticeăsuntărezultatulămodific riiămaterialuluiăereditar,ădarăpotăfi:
94
- ereditare, cu transmitereăgenealogic ămendelian sau nonmendelian ;
- neereditare, produseăprinămuta iiăspontane,ădarăcareăseăpotătransmiteălaăgenera iileăurm toare;
- anomalii de reproducere,ăcaărezultatăalămuta iilorăletaleăsauămuta iilorăsterile;
- boli genetice ale celulelor somatice,ăcaărezultatăaăapari ieiăpostnataleăaăuneiăcloneăcelulareămutante.

Specialiştiiă dină domeniulă geneticiiă medicaleă insist ă asupraă clasific riiă etio-patogenetice a bolilor

 boli cromozomiale sau sindroame cromozomiale plurimalformative;

genetice:

 boli monogenice sau moleculare;

 boli poligenice sau multifactoriale, boliăcuăpredispozi ieăgenetic ;

 boli mitocondriale;

 boli genetice ale celulelor somatice (boalaăcanceroas );

 boli de incompatibilitate materno-fetal .

Înăprezentăsuntăcunoscuteăpesteă1000 sindroame cromozomiale.ăDup ădateleăDr.ăMc.Kusickăauă

fost descriseăşiăînregistrateăpesteă9000ădeăboliăşiăsindroameămonogenice.ăLuateăfiecareăînăparte,ăauăoă
frecven ăpopula ional ămic ,ădarăînăansambluăreprezint ăoăcategorieădeăpatologieăuman ăimportant ,ăînă
specialăluândăînăconsidera ieăimpactulălorăămedico-social:
- 50% din toate avorturile spontane cunoscuteăînăprimulătrimestruădeăsarcin ăprezint ăoăanomalie
cromozomial ;

- 2-3% dintre nou-n scu i au o anomalieăcongenital ămajor ;

- 0,6%ădinăto iănou-n scu ii au o anomalieăcromozomial ;

- 50%ădinăto iăcopii cu retard mintal sever,ăcecitateăsauăsurditateăprezint ăoăcauz ăgenetic ;

- 30%ădinăto iăcopiiăspitaliza i prezint ăoămaladieăgenetic ;

- 40-50%ădinămortalitateaăinfantil au cauz ăgenetic ;

- 1% din toate cazurile de malignitate sunt direct determinate de factorii genetici;

- 10% din cazurile comune de cancer (CRădeăsân,ăCRădeăcolonăsauăCRăovarian)ăauăoăcomponent ă

important ăgenetic ;

- 5%ădinăpopula iaăcuăvârsteăŢă25ăani va manifesta oămaladieăgenetic ;

- 10%ădinăadul i prezint ăfieăoămaladieăpurăgenetic ,ăfieăoămaladieăcu predispozi ieăgenetic .

95
 ASPECTEăCOMUNEăÎNăPATOGENEZAăBOLILORăGENETICE

Specificitateaămecanismuluiăpatogenicăalăboliiăesteădeterminatădeăcaracterulălez riiămaterialuluiă
genetic,ădarăseăformeaz ălaănivelulăîntreguluiăorganismă→ădeterminândăparticularit ileăindividualeădeă
desf şurareăaăprocesuluiăpatologic.ă

Înăbolileăcromozomialeăderegl rileăfenotipiceăcoreleaz ăcuăgradulădeădezechilibruăcromozomic,ă

cuă câtă maiă multă materială genetică esteă implicată înă muta ie,ă cuă atâtă maiă precoceă apară defecteleă deă
dezvoltareă înă ontogenez ă şiă maiă graveă suntă consecin ele.ă Bolileă cromozomialeă seă caracterizeaz ă prină
anomalii multiple de dezvoltare (dismorfii cranio-faciale, anomalii scheletice, anomalii cardio-
vasculare, anomalii ale sistemului nervos, anomalii ale aparatului urinar etc.).

Mecanismeleă patogeneticeă înă bolileă monogeniceă suntă diverseă şiă depindă deă caracterulă
modific rilorăbiochimiceădeterminateădeămuta ie:

Gen ămutant ă(ADN)

ARNm mutant

Protein ăanormal

Func ieăcelular ădereglat

Simptoame

Patogenezaămultorăboliăereditareăşiăneereditareăpoateăfiăinfluen at ădeăal iăfactoriăinterni:ăstareaă

sistemuluiăimunăşiăendocrin,ăvârstaăşiăsexulăpacientului,ăparticularit ileămetabolismului.

Tabloul clinic al bolilor genetice este foarte polimorf. Polimorfismul clinic este definit prin
varietateaămanifest rilorăcliniceăşiădeălaboratorăaăuneiăboli,ădeterminat ăăde:
- heterogenitateaăgenetic ;
- penetran aăincomplet ăaăunorăgeneădominante;
- expresivitateaăvariabil ăaăgenelorăpatologice,ăpleiotropie,ăinterac iuneaăfactorilorăgeneticiăcuă
factorii de mediu.

Cauzele genetice ale polimorfismului clinic sunt determinateă deă unicitateaă biologic ă aă fiec ruiă
individ.ăUnărolăimportantăînăexpresivitateaăboliiăgeneticeăîlăauăfactoriiădeămediuăceăpotăinterac ionaăcuă
ceiăereditariălaăoriceăetap ădeădezvoltareăprenatal ăşiăpostnatal .ă
Bolileăcuăpredispozi ieăgenetic ăseăcaracterizeaz ăprintr-unăpolimorfismămaiăaccentuat,ămanifestându-se
prinăcontinuitateaădistribuiriiădeălaăformeleăuşoare,ăpân ălaăformeleăgrave.

EREDITATEAăŞIăCONSECIN ELEăBOLII
1. Unele muta ii (genice sau cromozomiale) sunt letale, fiind responsabile de moartea prenatal ,ă
perinatal ă şiă infantil .ă Seă cunoscă pesteă 150ă geneă ă ceă provoac ă moarteaă prenatal ,ă printreă nou-
n scu iiămor iă1:5ăareăunădefectăgenetic.ăFactoriiăexterniăcuăac iuneădistructiv ă(hipoxia,ătraumaă
laă naştere,ă intoxicarea,ă hipotrofia,ă infec iile)ă produc mai frecvent moartea copiilor cu genotip
anormal,ădecâtălaăceiăcuăgenotipănormal.ăCeleămaiăfrecventeăcauzeăaleămortalit iiăinfantileăsuntă
bolileăcromozomice,ăfibrozaăchistic ,ăfenilcetonuria,ăsindromulăadreno-genital, hipotireoza.

96
 2. Muta iileă patologice, ca factori etiologici, pot fi cauza bolilor cronice.ă ă Evolu iaă cronic ă şiă
progresiv ăînăbolileăgeneticeăesteăoăcaracteristic ,ăcuăexcep iaăcelorăletale.ă

3. Muta iileăgenice seămanifest ănuănumaiăcuăsemneăspecifice,ădarăşiăcuă diminuareaărezisten eiă

nespecifice a organismului laăbolileăasociate,ădeterminândăcronizareaăultimelor.ă

4. Constitu iaăgenetic ăaăpacientului:

- poateămodificaăeficacitateaăm surilorăterapeutice,
- poateădeterminaăreac ieăpatologic ăaăunorăindiviziălaăanumiteămedicamente,
- determin ă ună polimorfismă înă vitezaă deă eliminareă sauă oxidareă aă unoră preparateă
medicamentoase,ă sauă aă metaboli iloră careă potă modificaă farmacocineticaă unoră
medicamente.

5. Uneleă muta ii sau asocierea lor duc la sc dereaă capacit iiă organismuluiă deă aă rezistaă laă
ac iuneaă distrug toareă aă factoriloră deă mediu,ă astfelă şiă îns n toşireaă bolnavuluiă ă vaă fiă
problematic .ă Ac iuneaă geneloră asupraă croniz riiă proceseloră patologieă poateă fiă explicat ă prină
modificareaă direc ion riiă unoră proceseă biochimice,ă modificareaă statusuluiă hormonal,ă deficien eă
aleăr spunsuluiăimun.

PARTICULARIT ILEăăBOLILORăGENETICE
Fiecareăcaracterăereditarăesteădeterminatădeăinterac iuneaăgenotipă– factorii de mediu. Gena sau
geneleămutanteădetermin ăunăfenotipăpatologicăprin:ă
- sintezaăanormal ăaăunorăproteineăspecifice (efectulăpatologicăprimarăalămuta iei);
- dereglareaă structuriiă sauă func ieiă specificeă laă nivelă deă celul ă şi/sauă esută (efectul patologic
secundarăalămuta iei);
- manifestarea unui anumit caracter patologic sau sindrom la nivel de organism – simptoamele bolii
(efectulăpatologicăter iarăalămuta iei).

Bolileăăşiăsindroameleăgeneticeăseăcaracterizeaz ăprinădeterminismămonogenic,ăpoligenic,ămultifactorială
sauăaparăînărezultatulăanomaliilorăcromozomiale.ăDeăregul ,ă determinismul genetic alăboliiăseăstabileşteăă
odat ă cuă formareaă genotipuluiă individuluiă laă fecundare.ă Astfel,ă afec iunileă ereditareă auă ună şiră deă
particularit iăprinăcareăseădeosebescădeăceleăneereditare:ă
- sunt produse prenatal şiăseăpotămanifestaăcongenitalăsauăînăoriceăperioad ădeăvia ;
- se transmit genealogicăşiăauăoăagregare familial ;ădarăpotăap reaăspontanăprinămuta iiăde novo;
- seăasociaz ăcuămarcheri genetici (anomaliiăcromozomiceăsauăsecven eănucleotidiceăspecifice);
- sunt concordanteălaăgemeniiămonozigo i şiăauăoădistribu ieăpopula ional ăspecific ;
- auăevolu ieăcronic ,ăprogresiv ăşiărecidivant determinateădeăac iuneaăpermanent ăaăgeneiă
mutante,ăcuămanifestareăvariabil ădeălaăpacientălaăpacient,ăchiarăşiăînăcadrulăaceleaşiăfamilii;
- seămanifest ăcuămodific riăpatologiceăaămaiămultorăorganeăşiăsisteme, datorit ăăefectuluiă
pleiotrop al genei mutante;
- suntărezistenteălaămetodeleădeătratamentătradi ionale.

METODELE STABILIRII NATURII GENETICE A UNEI BOLI

Pentruăaăstabiliăimplicareaăfactorilorăgeneticiăînăbolileăumaneăşiăpondereaălorăînăproducereaăunei
patologiiăseăurm reşte:
- studiul transmiterii genealogice aă boliiă sauă anomalieiă şiă determinareaă tipuluiă deă moştenire,ă
calcularea riscului deămanifestareăsauădeărecuren ;

- eviden iereaă unoră anomaliiă cromozomiceă sauă muta iiă genice ce ar putea fi responsabile de
fenotipul patologic;

97
- determinarea defectului biochimic primar laănivelădeăsintez ăproteic ăsauăefecteleăacestuiaăasupraă
unuiăprocesăbiochimicăcontrolatădeăgena/proteinaămodificat .

- identificarea unor marcheri genetici specifici asociate cu fenotipul patologic;

- calcularea indicelui de ereditate înăcadrulăpatologieiămultifactoriale;

- studiulă distribu ieiă popula ionale aă boliloră geneticeă şiă calculareaă frecven eiă geneloră patologice,ă
purt torilorăheterozigo iădeăgeneămutante.

BOLI CROMOZOMIALE

Bolile cromozomiale suntă rezultatulă unoră ă modific riă specificeă aleă num ruluiă cromozomiloră
caracteristicăspecieiă(46ăînăceluleleăsomaticeăumane)ăsauămodific riăstructuraleăăaleăacestora.ăEfecteleăşiă
gravitatea anomaliilor cromozomice depind de tipul de anomalie şiăm rimeaădezechilibruluiăgenetic - cu
câtădefectulăcantitativăesteămaiămare,ăcuăatâtăconsecin eleăsuntămaiăgrave.
Sindroameleă cromozomiceă prezint ă modific riă fenotipiceă comuneă (tulbur riă deă creştereă pre- şiă
postnatal ;ă întârziereă înă dezvoltareaă psiho-motorieă şiă debilitateă mintal ;ă multipleă anomaliiă viscerale,ă
disgeneziiăgonadice)ăşiămodific riăspecificeăaleăcromozomuluiăsauăcromozomilorăimplica i.

SINDROMUL DOWN (TRISOMIA 21)

Sindromul Down este un sindrom plurimalformativ congenital cu inciden aă medie de 1:700
nou-n scu i,ădarădependent ădeăvârstaămatern :
- la 20 ani – 1:1500;
- la 30 ani – 1: 900;
- la 35 ani – 1: 400;
- la 40 ani – 1:100;
- la 45 ani – 1:30.

 95% - trisomiaă21ăomogen ăliber ,ăavândăca origine nondisjunc iaămeiotic ;

Cauza sindromului Down este trisomia 21:

 5% - trisomiaă21ămozaic ăsauătransloca ional .ă

Cariotipuri asociate înăsindromulăDown:

47, XX (XY), +21;
47, XX(XY), +21/ 46,XX(XY);
46, XX(XY), rob (21;13);
46, XX(XY), rob (21;14);
46, XX(XY), rob (21;15);
46, XX(XY), rob (21;21);
46 ,XX(XY), rob (21;22);
46, XX(XY), i(21q).

Manifest rileăcliniceămajore sunt determinate de anomalii multiple de dezvoltare:

- hipotonieăgeneralizat ;
- dismorfism cranio-facial;
- malforma iiăcardiace;
- retardămintalăşiăfizic;
- imunitateăsc zut ;
- risc crescut pentru leucemii.
Evolu ie:
- înăcazulădeămalforma iiăsevereă– decesulăînăperioadaădeăsugar;

98
 - înăcelelalteăcazuriăevolu iaăşiăgradulădeăretardareămental ăşiăsomatic ădepindeădeămenegementulă
medicalăşiăsocial,ădarălongevitateaăesteăredus .

Risculădeărecuren ă– depindeădeăformaătrisomieiăşiăvariaz ăîntreă1ăşiă100%;

Diagnosticul este bazat pe studiul cromozomilor (cariotip, FISH).

SINDROMUL PATAU (TRISOMIA 13)

Sindromul Patau este un sindrom plurimalformativ congenital cu inciden aămedieăde 1:5000 -
7000 nou-n scu iăşiădependent ădeăvârstaămatern .ăCauza: 75% - trisomiaă13ăomogen ăliber ,ă
avândăcaăorigineănondisjunc iaămeiotic ;ă20%ă- trisomiaă13ăprinătransloca iiăreobertsoniene;ă5%ă
- trisomiaă13ăformaămozaic .ăCariotipuri asociate înăsindromulăPatau:
47, XX (XY), +13;
47, XX(XY), +13/ 46,XX(XY);
46, XX(XY), rob (13;13);
46, XX(XY), rob (13;14);
46, XX(XY), rob (13;15);
46, XX(XY), rob (13;21);
46 ,XX(XY), rob (13;22);
46, XX(XY), i(13)q.
Manifest rileăcliniceămajore sunt determinate de anomalii multiple de dezvoltare:
- dismorfism cranio-facial:ă microcefalie,ă holoprosencefalie,ă microftalmie,ă despic tur ă labio-
palatin ,ădefecteăaleăscalpului;
- polidactilie;
- criptorhidie;
- malforma iiăcardiace;
- retardămintalăşiăfizic;
- imunitateăsc zut .
Evolu iaă sdră Patauă esteă determinat ă deă prezen aă malforma iiloră viscerale:ă 50%ă dină cazuriă seă
termin ăcuădecesăînăprimaălun ădeăvia ;ă70%ă- decesăînainteaăvârsteiădeă6ăluniădeăvia ,ă70%ă- deces
înainteădeă6ăluni;ă10%ă- supravie uiescăvârsteiădeă1ăan.ă
Risculădeărecuren ă– depinde de formaătrisomieiăşiăvariaz ăîntreă1ăşiă100%.ă
Diagnosticul este bazat pe studiul cromozomilor (cariotip, FISH).

SINDROMUL EDWARDS (TRISOMIA 18)

Sindromul Edwards este un sindrom plurimalformativ congenital cu inciden aămedie de 1:3000
nou-n scu iăşiădependent ădeăvârstaămatern .ăCauza sdr Edwardsăeste:ăînă89%ădinăcazuriă- trisomia 18
omogen ăliber ,ăavândăcaăorigineănondisjunc iaămeiotic ;ă1%ă- duplica iiăaleăcromozomuluiă18;ă10%ă-
trisomiaă8ăformaămozaic .ăCariotipuri asociate înăsindromulăEdwards:
47, XX (XY), +18;
47, XX(XY), +13/ 46,XX(XY);
46,XX(XY), 18p+;
46,XX(XY), 18q+.
Manifest rileăcliniceămajore sunt deteminate de asocierea anomaliilor multiple de dezvoltare:
- dismorfism cranio-facial;
- stern scurtat,
- criptorhidie;
- malforma iiăcardiaceăşiărenale;
- retardămintalăşiăfizic;
- imunitateăsc zut .

99
 Evolu ie:ă30%ădinăcazuriă– decesăînăprimaălun ădeăvia ;ă10%ă- supravie uiescăvârsteiădeă1ăanăcuă
retardăseverămentalăşiăsomatic.ăRisculădeărecuren ă1%.ăDiagnosticulăesteăbazatăpeăstudiulăcromozomiloră
(cariotip, FISH).

SINDROMUL TRISOMIEI 8
Sindromul trisomiei 8 este un sindrom plurimalformativ congenital cu inciden aă medieă deă
1:5000 nou-n scu iăşiădependent ădeăvârstaămatern ,ămaiăfrecventăsunăafecta iăindiviziiădeăsexămasculin.ă
Cauza – trisomia 8: 90% din cazuri suntărezultatulăuneiănedisjunc iiăpostzigotice,ădeterminîndăformeă
mozaice ale trisomiei 8; 10% - suntă trisomiiă par ialeă determinateă deă rearanjamenteă strucruraleă aleă
cromozomuluiă8ă(duplica ii).ăCariotipuri asociate înăsindromulăPatau:
47, XX (XY), +8;
47, XX(XY), +8/ 46,XX;
46, XX(XY), 8p+;
46, XX(XY), 8q+.
Manifest rileăcliniceămajore sunt deteminate de asocierea anomaliilor multiple de dezvoltare:
- dismorfism cranio-facial:ă frunteă proieminent ,ă strabism,ă epicant,ă hipertelorism,ă palatină arcuit,ă
despic tur ăpalatin ,ăbuzeăîngroşate,ăurechiămariămalformate;
- contracturi articulare, camptodactilia, aplazia rotulei, pliu palmar transvers unic;
- anomalii ale anusului;
- malforma iiăcardiaceăşiărenale;
- retardămintalăşiăfizic;
- imunitateăsc zut .
Evolu ie:ă Trisomiaă 8ă total ă esteă letal ,ă iară înă formeleă par ialeă sauă mozaiceă pacien iiă auă
longevitateă sc zut .ă Risculă deă recuren ă –1 %. Diagnosticul este bazat pe studiul cromozomilor
(cariotip, FISH).

SINDROMUL TURNER
Sindromul Turner este un sindrom plurimalformativ congenital cu inciden aămedieăde 1:2000 –
1 : 5000 nou-n scu iiădeăsexăfeminin.ăCauzaă: 50% - 69% - monosomiaăXătotal ăşiăomogen ,ă30-40% -
formeă mozaiceă şiă restulă cazurilor,ă multă maiă rare,ă suntă rezultatulă unoră monosomiiă Xă par ialeă (dele ii,ă
izocromozomi, cromozom X inelar). Cariotipuri asociate înăsindromulăTurner:
45,X;
45,X / 46,XX;
46, X, Xq-;
46, X, i(X q);
46, X, del(Xp);
46, X, r(X);
Manifest rileăcliniceămajore sunt determinate de anomalii multiple de dezvoltare:
o la nou-n scută pieleă abundent ă înă excesă la nivelulă gâtului,ă pterigium coli, limfedem
perifericălocalizatămaiăalesăpeăfa aădorsal ăaăpiciorului;
o malforma iiăcardiaceă(DSA);
o hipostatur ădispropor ionat ;
o impubertizm,ăamenoreeăprimar .
Evolu ie:ă staturaă final ă aă adulteloră esteă întreă 125-145 cm; intelegen aă şiă speran aă deă via ă
sunt,ă înă general,ă normale;ă tratamentulă deă substitu ieă cuă hormaoniă estrogeniă deă laă adolescen ă induceă
dezvoltareaă caractereloră sexualeă secundareă şiă previneă osteoporoza,ă dară nuă influien eaz ă staturaă şiă
infertilitatea. Riscul de recuren ă –1 %. Diagnosticul este bazat pe studiul cromozomilor (cariotip,
FISH);ătestulăBarr,ădeăregul ,ăesteănegativ.

100
 SINDROMUL KLINEFELTER
Sindromul Klinefelter esteă ună sindromă ă cuă infertilitateă masculin ,ă cuă inciden aă medieă de
1:1000 nou-n scu iiă de sexă masculin;ă 1ă :ă 10ă dină b rba iiă infertili;ă 1ă :ă 100ă dină b ie iiă dină institu iileă
pentru retard mintal. Cauza: 85% - disomieăXătotal ăşiăomogeneă(47,XXY),ă15%ă- forme mozaice sau
polisomiiăXătotaleăsauăpar iale.ăCariotipuri asociate înăsindromulăKlinefelter:
47, XXY
47, XXY / 46,XY
48, XXXY
48, XXYY
49,XXXXY
etc.
Manifest riăcliniceămajore:
o Talieăînalt ;
o Constitu ieădeătipăfeminin;
o Ginecomastie;
o Pilozitateăsc zut ădeătipăfeminin;
o Testicule mici (sub 2 cm la adult), incapabile de a secreta testosteron;
o Oligo- sau azoospermie;
o Sterilitateăprimar ;
o Retard mintal moderat.
Evolu ie:ă Tratamentulă deă substitu ieă cuă testosteronă induceă dezvoltareaă caractereloră sexualeă
secundareă şiă previneă osteoporoza.ă Deă regul ,ă indiviziiă cuă sindromă Klinefelteră suntă infertili,ă dar înă
cazurileăcuămozaicizmăarăputeaăfiăfertili.ăRisculădeărecuren ă –1 %. Diagnosticul este bazat pe studiul
cromozomilor (cariotip, FISH); testul Barr este pozitiv.

Alte sindroame cromozomice

Sindromul Cauza Manifest riăcliniceămajore
Cri-du-chat 5p- Sindrom plurimalformativ congenital: microcefalie,
deficien ă mintal ,ă hipertelorizm,ă epicant,ă fanteă
palpebtaleădeătipăantimongolian,ă ip tăspecificădatorată
malforma iiloră laringelui,ă malforma iiă visceraleă şiă
scheletice.
Wolf-Hirschhorn 4p- Sindrom plurimalformativ congenital: microcefalie,
hipotrofie staturo-ponderal ,ă dismorfieă facial ă
caracteristic ,ă malforma iiă cardiaceă grave,ă retardă
mintal sever.
Prader - Willi del (15)(q11-q13), Hipotonieă neonatal ,ă dismorfieă craniofacial ă
crs patern caracteristic ,ă obezitate, hipogonadism, retard mintal
moderat,ătulbur riădeăcomportament.
Angelman del (15)(q11-q13), Microcefalie,ăretardămintalăsever,ătulbur riădeămersăşiă
crs matern echilibru,ăabsen aăvorbirii,ătulbur riădeăcomportament
Williams Del (7) (q11.23) Dismorfieă facial ă caracteristic ,ă stenoz ă aortic ,ă
laxitateăarticular ,ăhipostatur ,ăretardămintal,ăderegl riă
psihice
Velo-cardio-facial Del 22(q11.2) sau Despic tur ăpalatin ,ămalforma iiăcardiace,ădismorfieă
DiGeorge Del 10(p13) facial ă caracteristic ,ă hipoplaziaă paratiroideiă şiă
timusului.

BOLI MONOGENICE
Bolileăşiăsindroameleămonogeniceăsuntăst rileăpatologiceădeterminateădeămuta iiădominanteăsauă
recesiveă într-oă singur ă gen ă cuă efectă major,ă ceă determin ă oă sintez ă anormal ă aă lan uluiă polipeptidică
codificat şi,ă prină efectă pleiotrop,ă anomaliiă deă structur ă sauă func ieă celular .ă Acesteaă laă rândulă loră voră
101
determinaă manifestareaă fenotipic ă cuă oă simptomatologieă specific ă geneiă dateă şiă diverseă simptomeă
secundare.ă Patologiaă monogenic ă maiă esteă numit ă monofactorial ă datorit ă independen eiă manifest riiă
genelorămutanteădeăfactoriiădeămediu.ăDar,ăfactoriiădeămediuăpotămodulaăexpresiaăgenic ăşiădeterminaăoă
expresivitateăvariabil ăaăboliiălaădiferi iăpacien i.ăOăcaracteristic ăaăbolilorămonogeniceăesteătransmitereaă
lor genealogic ă mendelian ă cuă posibilitateaă calcul riiă risculuiă deă recuren .ă Dup ă tipulă transmiteriiă
bolileămonogeniceăseăclasific ăînă5ăcategorii:
- dominante-autozomale
- dominante X-lincate;
- recesive-autozomale;
- recesive X-lincate;
- mitocondriale.

Înăgeneralăbolileămonogeniceăsuntărareăşiăpotăap reaăatâtăprinămuta iiămoşteniteăcâtăşiămuta iiăde

novo. Înăansambluăbolileămonogeniceăsuntănumeroaseă(pesteă9000ăentit iănozologice)ăşiăauăimplica iiă
deosebiteă peă plană medicală şiă social.ă Majoritateaă dină eleă nuă suntă posibil de tratat iar prevenirea lor
necesit ătesteăgeneticeăspecificeăpentruădiagnosticulăprenatal.

Distribuţia bolilor monogenice în dependenţă de tipul de transmitere

conform catalogului lui Mc. Kusick
Boli a. 1966 a. 1975 a. 1986 a. 1994 a. 1998 a. 2012
Autozomal 837 1218 2201 4458
dominante
8005 19769
Autozomal 531 947 1420 1730
recesive
X-lincate 119 171 286 412 495 1172
Y-lincate - - - 19 27 59
Mitocondriale - - - 59 60 64
Total 1487 2336 3907 6678 8587 21064

Afec iuniăcuătransmitereăautozomalădominant
Principaleleăafec iuniăcuătransmitereăautozomalădominant ăsunt:
 hipercolesterolemiaăfamilial ;
 sindromul Marfan;
 coreea Huntington;
 boalaăpolichistic ărenal ;
 neoplaziaămultipl ăendocrin ;
 miotoniaăcongenital ăThomsen;
 neurofibromatoza Recklinghausen;
 retinoblastomul;
 sindroameleăWiliams,ăNoonaanăşiăvelocardiofacial;
 afec iunileădeăcolagenă(osteogenezaăimperfectaăşiăsindromulăEhlers-Danlos).

HIPERCOLESTEROLEMIAăFAMILIAL

- Esteăceaămaiăfrecvent ăafec iuneăcuătransmitere autozomal-dominant ;

- areăoăinciden ădeă1ă:ă500;
- etiologia: apare ca urmare a unui defect al
receptorului lipoproteinelor cu densitate
joas ă (LDL),ă determinată deă muta iaă geneiă
situateăînălocusulă19p13;ă
- vârstaădeădebută– dup ă30-40 ani;

102
- se caracterizeaz ăprinăurm toareleăparticularit iăclinice:
- xantelasmeălaănivelulăfe ei,ăpalpebral,ăxantoameăpeătendoaneleăextensorilor)ătendonulăluiăAchile);
- cardiopatieăischemic ăprecoceă(crizeăanginoase,ăinfarctădeămiocard);
- deces prematur prin cardiopatie ischemic ă(50%ădinăb rba iădecedeaz ă– f r ătratamentă– pân ălaă
vârstaădeă60ăani);
- valori mari ale colesterolemiei – 300-600mg/dl; LDL peste 200mg/dl;
- anamnez ăfamilial ăpozitiv ă(al iăcardiaciăînăfamilie);
- diagnostic prenatal prin analiza ADN.

SINDROMUL MARFAN
- Sindrom autozomal-dominantăceăafecteaz ă esutulăconjunctivăcuăexpresivitateăvariabil ,ădependent ă
de factorii de mediu;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă10000ă– 1 : 15000;
- etiologia: apareăcaăurmareăaăuneiămuta iiăăînăgenaăfibrilineiăcareăesteăsituat ăînălocusulă15q21;
- debuteaz ăînăprimiiăaniădeăvia ăprin:
- creştereaărapid ăaămembrelorăcuăaspectădeăarahnodactilie;
- subluxa iaădeăcristalin,ăcataract ,ăstrabism,ă
- articula iiălaxeăcuăscolioz ăşiăcifoz ;ă
- pectus excavatum sau carinatum;
- afec iuniăcardiaceă(anevrismădeăaort );
- speran aămedieădeăvia ă– 40-50 ani;
- diagnosticulăpresiptomaticăseăbazeaz ăpeăanalizaăADN.

COREEA HUNTINGTON
- Afec iuneăneurovegetativ ăcuătransmitereăatozomal-dominant ăceăseămanifest ălaăindiviziiădeăpesteă
30-40 ani;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă18000;
- etiologia: apareăcaăurmareăaăuneiămuta iiădinamiceăînăgenaăceăcodific ăproteinaăhuntingtina,ăsituat ă
înăălocusulă4p16.3;
- muta iaăproduceăatrofiaădeănucleuăcaudat,ăputamenăşiăglobusăpalidus;
- manifest riăcliniceămajore:
- tulbur riăneurologiceămotoriiăprogresive (coree, distonie);
- înătimpăaparătulbur riădeăpersonalitateăşiădemen ;
- decesul se produce la 15-20 ani de la debutul clinic;
- agregareăfamilial ,ăafecteaz ămaiăfrecventăb rba ii;
- diagnosticulăpresiptomaticăseăbazeaz ăpeăanalizaăADN.

ADPKD
- Boala Polichistic ăRenal ădeătipăAutozomalăDominantăesteăoăafec iuneămultisistemic ,ăcaracterizat ă
prină sc dereaă rezisten eiă esutuluiă conjunctivă şiă astfelă apară modific riă structuraleă aleă organeloră
supuse stres-ului presional: tubii nefronali, conducte biliare, perete vascular, ducte pancreatice,
aparat valvular cardiac;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă1000;
- etiologia: apareăcaăurmareăaăunuiădefectăînăgenaăPKD1ăsituat ăînălocusulă16p13.3ă(85%)ăsauăPKD2ă
– din locusul 4q21-22 (15%);
- manifest riăcliniceămajore:ă
- dezvoltareaă progresiv şiă difuz ă deă chiştiă renaliă multipli,ă bilaterali,ă înă toateă segmenteleă tubiloră
uriniferi;
- asociereaă variabil ă cuă alteă anomaliiă extrarenaleă (cardiovasculare,ă digestive)ă - înă specială chiştiă
hepatici;
- manifestat ădeăobiceiălaăadultăşiăevoluândăfrecventăspreăIRC;
103
- 6-10%ădinăpacien iiăcuăIRCT,ăadmişiăînădializ ,ăauăADPKD;
- vârstaămedieălaăcareăseăatingeăIRCTăesteă55ăani,ădarăexist ăvaria iiăindividuale;
- diagnosticulăpresimptomaticăseăbazeaz ăpeăanalizaăADN.ă

MIOTONIAăCONGENITAL ăTHOMSEN
- Afec iuneămuscular ănondistrofic ăcuătransmitereăautozomal-dominat ăşiămanifestareăcongenital ;
- frecven aă1:20000-50000 nou-n scu i;
- etiologia: apareă caă urmareă aă unuiă defectă înă genaă ceă codific ă canalulă deă cloră tipă 1ă dină muşchiiă
scheletici (localizare – 7q35);
- manifest riăcliniceămajore:
- afectareaămuscular ăînăspecialălaănivelulăcenturilorăscapular ăşiăpelvian ;ă
- sl biciuneămuscular ,ăastenieăfizic ămarcat ;
- diagnosticulăesteăsus inutăprinăelectromiogram ;ă
- diagnosticul prenatal bazat pe teste ADN.

NEUROFIBROMATOZA RECKLINGHAUSEN
- Esteăoăafec iuneăcuătransmitereăautozomal-dominant ăcuăexpresivitateăvariabil ;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă3000;
- etiologia: apareă caă urmareă aă unuiă defectă înă proteinaă neurofibromina – o GTP-az ă ceă regleaz ă
expresiaă proteineloră RAS,ă ac ionândă caă oă protein ă supresoareă deă tumori;ă genaă NF1ă esteă situat ă înă
locusul 17q11.2;
- debutulăclinicăînăcopil rieăşiăpubertate,ăboalaăevolueaz ăînătimp;
- manifest rileăcliniceămajore:
- prezen aădeăpeteă“cafeăauălait”ăcutanateăceăaparăînc ădinăcopil rie;
- neurofibromatoz ăcutanat ăşiăsubcutanat ;
- modific riăaleăirisuluiă– noduli Lisch;
- tumori benigne pe traiectul unor nervi;
- anomaliiă deă creştereă şiă dezvoltare,ă retardă mental,ă HTAă secundar ă (frecventă deă natur ă renal ă –
displazieădeăarter ărenal );
- copiiă cuă neurofibromatoz ă auă ună riscă crescută pentruă leucemiaă mielomonoclonal ă tipulă juvenilă şiă
pentru mielodisplazie;
- testul prenatal sau presimptomatic este bazat pe analiza ADN.

RETINOBLASTOMUL
- Esteă ceaă maiă frecvent ă tumor ă intraocular ă cuă transmitereă autozomal-dominant ,ă exprimat ă înă
copil rie;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă18000ă– 1 : 30000;
- etiologia: apareă caă urmareă aă unuiă defectă înă genaă RB1,ă localizat ă înă 13q14.3,ă produsulă c reiaă
intervineăînăreglareaăcicluluiăcelularăşiăaătranscrip iei;
- manifest riăcliniceămajore:
- tumoareăembrionar ăcuăorigineăîn celulele retinei;
- laă adul iă seă asociaz ă cuă alteă neoplaziiă – sarcomulă osteogenic,ă sarcoameleă deă p r iă moiă sauă
melanoamele;
- diagnosticăprenatalăseăbazeaz ăpeătesteleăADN.

OSTEOGENEZAăIMPERFECT ă(TIPăIă– IV)

- Esteă oă afec iuneă cuă transmitereă autozomal-dominant ă cuă expresivitateă variabil ă ceă determin ă oă
predispozi ieălaădeforma iiăscheleticeăşiăfracturiăosoaseăînăurmaăunorătraumatismeăminime;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă10000;
- etiologia: apareăcaăurmareăaăunuiădefectăînăgenaăceăcodific ăpentruăsintezaăcolagenuluiătip I (locus:
17q21.31-q22)ăsauăînăalteăgeneăceăcodific ălan urileăprocolagenului;
- manifest riăcliniceămajore:
104
- Tip I (Boala Lobstein) – formaăuşoar ;
- fragilitateăosoas ;
- sclere albastre;
- surditateăpresenil ;
- Tip II (Boala Vrolik) – formaăsever ,ăletal ăînăperioadaăneonatal ;
- fracturi osoase;
- deforma iiăscheletice;
- sclereădeăculoareăînchis ;
- Tip III – fracturiăprezenteălaănaştere;
- deforma iiăosoaseăprogresive;
- hipostatur ;
- sclere albastre;
- tulbur riăaleădenti iei;
- surditate;
- Tip IV – deforma iiăosoaseăuşoareăsau moderate;
- susceptibilitate la fracturi;
- surditate;
- sclereădeăculoareănormal ;
- anomaliiăaleădenti iei;
- diagnosticul prenatal prin teste ADN.

SINDROMUL EHLERS-DANLOS
- Reprezint ăunăgrupădeăboliăgeneticeăaleă esutuluiăconjunctivăcuătransmitereăautozomal-dominant ;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă5000ă– 1 : 50000;
- etiologia: apareăcaăurmareăaăunuiădefectăînăgenaăceăcodific ăcolagenulătipăVă(2q31);
- manifest riăcliniceămajore:
- manifest riă cutanateă – aspectulă hiperextensibilă (cutixă laxa);ă textur ă moale,ă catifelat ;ă apari iaă
unorăescareăatroficeăşiăaăechimozelor;
- manifest riăarticulareă– hipermobilitateăarticular ;
- cifoscolioz ;
- anomalii oculare – keratoconus;ăsclereăalbastre;ăsubluxa ieădeăcristalin;ădezlipireaăretinei;
- complica iiă– rupturaăprematur ăaămembranelorăşiăhemoragiile pre- sau postpartum;
- rupereaăvaselorăceăreprezint ăoăcauz ăfrecvent ădeădeces;
- diagnostic prenatal pe baza testelor ADN.

AFEC IUNIăCUăTRANSMITEREăAUTOZOMAL-RECESIV
Principaleleăafec iuniăgeneticeăcuătransmitereăautozomal-recesiv sunt:
- fenilcatonuria;
- fibrozaăchistic ;
- boala Wilson;
- surditateaănonsindromic ărecesiv ;
- hemoglobinopatiile;
- atrofiaămuscular ăspinal ăacut ăinfantil ;
- atrofiaămuscular ăprogresiv ăaăcopilului;
- trombastenia Glanzmann.

FENILCETONURIA
- Reprezint ăoăhiperfenilalaninemie sever ăcuătransmitereăautozomal-recesiv ;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă10000ănou-n scu i;

105
- etiologia: apareăcaăurmareăaăunuiădefectăînăgenaăpentruăfenilalaninhidroxilaz ă(PAH),ăcuălocalizareă
12q24.1;
- manifest riăcliniceămajore:
- tulbur riăneorologice;
- retard somaticăşiămintal;
- demen ăînăformeleănetratate;
- miros particular al urinei;
- dermatit ăcronic ădescuamativ ;
- boalaă seă manifest ă înă copil rieă şiă depindeă deă dietoterapieă (excludereaă fenilalanineiă dină produseleă
alimentare);
- diagnosticul prenatal sau neonatal prin dozarea fenilalaninei plasmatice sau analiza ADN.

FIBROZAăCHISTIC ă(MUCOVISCIDOZA)
- Reprezint ăoăalterareăaăfunc ieiăexocrineăcuăproducereaădeăsecre iiăglandulareăvâscoaseăceăconducălaă
afectareăpulmonar ăcronic ăşiăinsuficien ăpancreatic ;ăpatologiaăare o transmitere autozomal-
recisiv ;
- areăoăinciden ădeă1ă:ă2500;
- etiologia: apareăcaăurmareăaăunuiădefectăînăgenaăCFă(locusă7q31.2)ăceăcodific ăpentruăunăcanalădeă
clor la nivelul polului apical al celulelor apicale;
- manifest riăcliniceămajore:
- la nivel-pulmonar – infec iiărecurenteăcuăevolu ieăspreăinsuficien ăpulmonar ;
- la nivelul pancreasului – obstruc iaăcanalelorăpancreatice,ădeficien aăenzimelorăpancreaticeăşiăcaă
rezultat – afectarea digestiei;
- creştereaăconcentra ieiădeăsodiuăşiăclorăînăsecre iile sudorale;
- tulbur riăgastrointestinaleă– ileus meconeal (la 10-25%ădintreănoun scu iiăcuăFC);
- absen aăcongenital ăbilateral ăaăvaselorădeferenteălaăb ie iă(95%ădeăcazuri);
- supravie uireaămedieăesteădeă25ă– 30 de ani;
- diagnosticul prenatal prin teste de ADN.

BOALA WILSON
- reprezint ăoădegenerescen ăhepato-lenticular ăcuătansmitereăautozomalărecesiv .
- Areăoăinciden ă1ă:ă100000;
- etiologia: apareăcaăurmareăaăunuiădefectăînăgenaălocalizat ăpeăcrs.ă13q14.3,ăceădetermin ătulbur riăînă
transportulăcupruluiăcuăsc dereăaăcapacit iiădeăîncorporareăaăcupruluiăînăceruloplasmin ăşiăsc dereaă
secre ieiăbiliare;ăcuprulăseăacumuleaz ăînăficatăproducândăleziuniălaăacestănivel;ăseădepuneăînăcreer,ă
rinichi.;
- manifest riăcliniceămajore:
- debuteaz ălaăpersoaneleătinereăcuăafectareăhepatic ăşiătulbur iăneurologice;
- afec iuneaă hepatic ă areă oă evolu ieă ciclic ă cuă caracterulă uneiă hepatopatiiă croniceă (icter,ă astenie,ă
inapeten )ăcuăcitoliz ;
- poateăasociaăanemieăhemolitic ;
- manifest rileă neurologiceă – tremoră fină ală extremit ilor,ă coree, dizartrie, imposibilitate de a
coordonaămişc rile;ă
- manifest riăpsihiceăcuăalterareaăpersonalit iiă(schizofrenie),ăsc dereaăperforman elorăşcolareălaă
copii;
- semn specific – prezen aăineluluiăKayser-Fleischer.
- supravie uireaădepindeădăgradulădeăafectare aăficatului;ăcirozaăhepatic ă– cauz ăfrecvent ădeădeces;
- diagnosticul prenatal prin teste de ADN.

HEMOGLOBINOPATIILE
- Reprezint ă ună grupă heterogenă deă patologii,ă cuă transmitereă autozomală - recesiv ,ă determinateă deă
diverse variante ale Hb, care induc tulbur riăprinăafectareaăstructuriiăşiăfunc ieiăhematiilor;
106
- etiologia: aparăcaăurmareăaăunorămuta iiăînădou ăfamiliiădeăgene:
- familia alfa-globinelorălocalizat ăpeăcrs.ă16p,ăformat ădină4ăgeneăfunc ionaleă( 2, 2, 1, 1);
- familia beta globinelor – pe crs. 11p, cuprindeă5ăgeneăfunc ionale
- se disting diferite forme de hemoglobinopatii - hemoglobinoza S, hemoglobina C, talasemiile.
Hemoglobinoza S apareă caă urmareă aă înlocuiriiă aciduluiă glutamică dină pozi iaă 6ă aă lan uluiă cu
valina. Boala se poate manifesta la homozigo iă şiă heterozigo iă – prină anemieă drepanocitar .ă Clinică –
copiii aa suntăicterici,ă cuăîntîrziereădeăcreştere,ă dureriăosoase,ăpesteă50%ăauăsplenomegalie.ăPacien iiă
prezint ă eritrociteleă înă form ă deă secer ,ă viscozitateă sanguin ,ă staz ă şiă riscă deă trombozeă vasculare.
Diagnosticul – pe baza datelor clinice, hematologice, electroforezei Hb, diagnosticul prenatal – analiza
ADN.
Hemoglobina C apareă prină înlocuireaă aciduluiă glutamică (6,ă lan ă )ă cuă lizina,ă seă caracterizeaz ă
printr-oă solubilitateă sc zut ,ă clinică – anemieă hemolitic ă grav ,ă splenomegalieă şiă icteră cutaneo-mucos,
hematologic-eritrociteă“înă int ”.
Talasemiile – detrminateă deă afectareaă sintezeiă lan uluiă sau aă Hb,ă ceă reprezint ă modific riă
cantitative.ăÎnădependen ădeădefectulămolecularăseămanifest ă deălaăformeăuşoareăpân ălaăformeăgrave,ă
letale de anemie. Beta – talasemia majoră Cooley - seămanifest ăprecoce,ăînăprimulăanădeăvia ăcuăretardă
deă creştere,ă paloareă aă tegumentelor,ă hepatosplenomegalieă compensatorie,ă hiperplaziaă medular ,ă înă
special la nivelulăoaselorăfe eiăşiăcraniuluiă- aspectăcaracteristicădeă“craniuăînăperie”,ălaănivelulăoaseloră
lungi - sub iereă aă corticaleiă cuă riscă crescută deă fractur ,ă pacien iiă facă uşoră infec iiă intercurente.ă
Diagnosticulăclinic,ăhematologic,ăanamnezaăfamilial ă(p rin iăheterozigo iăcuăsemneăuşoareădeăanemie),ă
diagnostic prenatal – teste ADN.

ATROFIAăMUSCULAR ăSPINAL ăACUT ăINFANTIL

- Afec iuneăgrav ,ăceăseămanifest ăprecoceăprinăhipotonieămuscular ,ăretrac iaăspa iuluiăintercostalăînă
timpulăinspira iei,ătuseăineficiente, areflectivitate, cu transmitere autozomal-recesiv ;
- etiologia: apareăcaăurmareăaăunuiădefectăînăgenaălocalizat ăpeăcrs.ă5q13.2;
- moarteaăsurvineăînăprimiiădoiăaniădeăvia ;
- diagnosticulăpeăbazaăbiopsieiămusculareăşiăelectromiogramei;
- diagnosticul prenatal – pe baza testelor ADN.

AFEC IUNIăCUăTRANSMITEREăRECESIV ăă↓ă– LINCAT

DISTROFIAăMUSCULAR ăDUCHENNEă(DMD)ă – afec iuneă cuădebută înă primaăcopil rie,ădeăobiceiă

subă vârstaă deă 5ă ani,ă cuă afectareaă muşchiloră centurilor,ă seă asociaz ă cuă retardă mental.ă Criteriile de
diagnosticăsuntădozareaăcreatinkinazeiă(crescut ),ăelectrocardiogramaăşiăbiopsiaămuscular .
DISTROFIAă MUSCULAR ă BECKERă (DMB)ă – afec iuneă ă cuă debută înă aă douaă copil rie,ă fiindă
asem n toareăsimptomaticăcuăDMD,ădarăcuăoăsupravie uireămaiămareăşiăf r ăretard mental.
DMDăşiăDMBăseătransmităXR,ăgenaăafectat ăfiindălocalizat ăpeăbra ulăpă(Xp21).ăProteinaăcodificat ădeă
aceast ăgen ăseănumeşteădistrofina: face parte din clasa spectrinei (din citoscheletul celular).
Studiile electroforetice in vitro pe biopsiileă musculareă deă laă pacien iiă cuă DMBă auă ar tată oă
diminuareăaăconductan eiăcloruluiăsarcolemal.ăRepausulăînăconductan aăcloruluiăpentruăfibraămuscular ă
sintetic ăcontribuieălaărepolarizareaăpoten ialelorădeăac iuneăînă esutulădat,ăiarăreproducereaălorăconduce
laăinstabilitateăelectric .
Astfel,ă geneleă canaleloră deă cloră dină fibraă muscular ă pară aă fiă celeă maiă indicateă înă explicareaă
acestorămodific ri.ă
FiindăoămaladieăXR,ăseămanifest ăînăspecialălaăb ie i,ămamaăfiindăpurt toareădeăgen ăpatogen .ăÎnă
astfel de cazuriădiagnosticulăprenatalăseăpoateăfaceăprinădetectareaăgeneiămutanteăînăvilozit ileăcoriale,ă
folosind RFLP intra- şiăextragenic.ă

107
 HEMOFILIILEăAăŞIăB
Hemofiliileă Aă şiă Bă suntă afec iuniă XR;ă geneleă
mutanteă responsabileă suntă localizateă peă bra ulă lungă
(Xq28),ă avândă caă urmareă deficitulă factoriloră VIIIă şiă
respectivă IX,ă componenteă aleă c iiă intrinseciă aă
coagul rii.
Boalaăafecteaz ă1ădină5000ădeăb ie i.
Hemofiliaă Aă esteă deă 10ă oriă maiă frecvent ă caă
hemofilia B.
Aspectul clinic al hemofiliei A depinde de gradulădeăactivitateăaăfactoruluiăVIIIăşiăseăexprim ăînă
4 forme:
Forma Concentra iaă Manifest riăclinice
factorului VIII
Sever 1% Sîngerareă spontan ă şiă dup ă circumcizie.ă Hemartrozeă
repetate.ăDeform riăarticulare.
Moderat 1-5% Hemartroze ocazionale. Deform riăarticulareărare.
Uşoar 5-20% Sângerareă rar :ă dup ă interven iiă chirurgicale,ă
stomatologice,ădup ătraumatisme.
Ascuns 25% Seăincludăşiăpurt toareleăgeneiăpatologice.
Diagnosticulăprenatalăalăhemofiliilorăseăbazeaz ăpeăstabilireaăsexului,ăanalizaăADNăînăvilozit ileă
corialeăşiădozareaăfactoruluiăVIIIăsauăIXăînăsângeleăfetal.

PROFILAXIA BOLILOR EREDITARE

Profilaxiaă primar ă const ă înă evitareaă concep ieiă sauă naşteriiă copiluluiă cuă anomalieă grav ,ă
incurabil ăprinădiverseăm suriăceă intesc:ă
– micşorareaăprocesuluiămuta ional;
– limitareaăconcep ieiăînăcazurileăcuăriscă100%ăsauăîntrerupereaăsarciniiădup ădiagnosticulă
prenatal;
– diagnosticulă preimplantivă cuă selec iaă produşiloră deă concep ieă mutan iă înă cazurileă deă
fertilizare in vitro;
– terapieăgenic ăgerminal ăsauăsomatic ăcuărevenireaălaăgenotipănormal.
Profilaxiaăsecundar ăcuprindeăoăserieădeăinrerven iiă pentruăprevenireaă/ă atenuareaămaniferst riiă
complica iilorălaăindiviziiăcuămuta iiăpatologice:
– m suriăterapeuticeăperinataleăşiăînătimpulăsarcinii;
– diagnosticulăpreclinicăcuăaplicareaăterapieiădeăprevenireăaăcomplica iilor;
– excludereaăfactorilorăceăpotăprovocaăapari iaăbolilorăcuăpredispozi ieăgenetic ;
– terapieă deă substitu ieă /ă dietoterapieă /ă transplantă deă esută ....ă pentruă fiecareă cază înă
particular.
Profilaxia eficient ăpoateăfiărelizat ăînăcadrulăunuiăcentruăspecializatădeăconsultăgenetic.

Diagnosticul prenatal cu scop de prevenire a bolilor genetice sau AC grave are ca scop
depistareaăanomaliilorăcongenitaleăsauăaăbolilorăgeneticeălaăembrionăsauăf t.ăSeărealizeaz ăînăcazurileădeă
sarciniăcuăriscăteratogenăsauăgenetică(anamnez ăfamilial ăsugestiv )ăşiăpoateăfiăcaămetod ădeăscreeningă
popula ional.ă
Diagnosticul prenatal necesit ă respectareaă principiuluiă deă siguran ă şiă precizieă şiă seă poateă
realizaănumaiăînăcadrul unui centru specializat de consult genetic.

Strategii de terapie a bolilor genetice

Pentruăatenuareaăconsecin elorăpatologiceăaăunorămuta iiăseăaplic ădiverseăstrate iiădeătratamentă
simptomatic,ăcorec ieăaătulbur rilorămetabolice,ăceăac ioneaz ăasupra proteinei deficitare, transplante
108
 de organe, terapii celulare. Terapiaă genic are ca scop corec iaă cauzeiă boliiă – muta ieiă genice.ă
Terapiaă genic reprezint modificareaă genetic ă aă celuleloră afectateă prină substitu iaă geneiă mutanteă
amorfeă cuă oă gen ă normal ă sauă inhibareaă uneiă geneă patologiceă sauă ARNmă mutant.ă Terapiaă genic ă
poateă fiă realizat ă laă nivelulă celuleloră somaticeă sauă celuleloră germinaleă (interzis).ă Boliă candidateă
pentruăterapiaăgenic ăsunt:
- Deficien aăADAă– SIDC (deficien aădeăadenozindezaminaz ăimplicat ăînă
sindromulăimunodificien eiăcombinate);
- Hemofilia B;
- Fibrozaăchistic ;
- FH (hipercolesterolemiaăfamilial );
- Cancerul.

SFATUL GENETIC
Sfatul genetic esteă actulă medicală specializată şiă complexă prină careă seă determin ă probabilitateaă
(riscul)ăcaăoăboal ăereditar ăsauăpar ialăereditar ăs ăseămanifesteăsauăs ăreapar ăîntr-o familie. Sfatul genetic
esteă atribu iaă mediculuiă geneticiană şiă seă acord ă laă solicitareaă persoaneloră interesate,ă deoareceă prină
calculareaă risculuiă şiă stabilireaă conduiteiă ulterioare,ă sfatulă genetică areă rolă importantă înă profilaxiaă boliloră
genetice.ă Dup ă calculareaă risculuiă deă recuren ă şiă comunicareaă acestuia,ă trebuieă avut ă înă vedereă
posibilitateaăefectu riiădiagnosticuluiăprenatal,ăprecumăşiăîntrerupereaăsarciniiăcândăseăconsider ăc ărisculă
este prea mare.
Necesitateaăactual ăaăsfatuluiăgeneticăesteădeterminat ădeă2ăcondi ii:
1. Diferiteleă substan eă poluanteă dină mediulă urban,ă precumă şiă iradiereaă accidental ,ă profesional ă sauă
diagnostic ăînătimpulăsarciniiăpotăduceălaăapari iaădeămuta iiăşiădeciăaăbolilorăgenetice.ăDatorit ăcreşteriiă
frecven eiă boliloră genetice,ă crescă şiă morbiditatea,ă mortinatalitateaă şiă mortalitateaă infantil ă prină boliă
genetice.
2. Datorit ă interven ieiă mediciniiă moderneă persoaneleă cuă boliă geneticeă potă supravie ui pân ă laă vârstaă deă
adultăşiădeciăpotătransmiteăboalaăgenetic ălaădescenden i.ă
Ideal,ăsfatulăgeneticăarătrebuiăsolicitatăînăurm toareleăsitua ii:
* Premarital:
1. Unul sau ambii parteneri au anomalii congenitale sau boli genetice;
2. Parteneriăs n toşi,ădarăunulăsauăambiiăauărudeăapropiateăcuăboliăgeneticeă(fra i,ăp rin i,ăbunici,ă
unchi-m tuş ,ăverişor);
3. Parteneriăs n toşi,ădarădorescăoăc s torieăconsangvin ;
4. Persoaneăexpuseăaccidental,ăprofesionalăsauăterapeuticălaăagen iăteratogeniăsauămutageni;ă
5. Cupluri care seăc s torescătârziuăsauăplanific ăs ăaib ăcopiiălaămaiămultădeă35ăani;
*ăPostmaritală(celeămaiăfrecventeăsolicit ri):
1. Naştereaăunuiăcopilămalformatăsauăcuăoăboal ăgenetic ;
2. Cupluriăcuăcopiiăn scu iămor iăsauăavorturiăspontaneărepetate;
3. Femeiăcareănecesit :
a.ădozeămariădeămedicamenteăcareăpotăafectaădezvoltareaăf tului;
b.ăfemeiăcareăauăavutăboliăinfec ioaseăviraleă(rubeol );
c.ăradiografiiăpeămiculăbazin,ăvaccin ri.
Sfatulăgeneticăseăacord ăînăcentreăspecializateădeăgenetic ămedical ,ădeăc treăoăechip ăcomplex ădeă
specialiştiă (genetician,ă obstetrician,ă pediatru,ă chirurgă pediatru,ă endocrinologă etc).ă Centrulă trebuieă s ă fieă
dotatăcuăunălaboratorăbineăutilatăpentruăaăefectuaăinvestiga iileănecesareăunuiădiagnosticăcorectăşiăcomplet.

Metodologia sfatului genetic

Stabilirea diagnosticului precisă clinică şiă paraclinică (dateă biochimice,ă radiografii,ă echografie,ă ECG,ă
EEG etc) ;
Stabilireaăautenticit iiăfilia iei şiăaăcaracterului genetic al bolii prin:

109
 Ancheta familial , care va încerca atât depistarea bolnavilor, cât şi a purt torilor de gen
anormal pe baza analizei arborelui genealogic;
Explor ri genetice (m sur tori antropometrice, cromatin sexual , cariotip, Southern blot, PCR
etc).
Cunoaştereaădatelorădinăliteratura deăspecialitate,ămaiăalesăfrecven aădeăapari ieăaăboliiăînăpopula iaă
respectiv .
Calculareaărisculuiădeărecuren presupuneăfolosireaăunorăno iuniădeăcalculăalăprobabilit ilor.

Tipuri de risc:
a. Total 100% în:
Boli monogenice: - bolnavă+ăbolnavăînăanomaliiărecesive;ă
Boli cromozomice: - translocatiiăreciproceăechilibrateăîntreăcromozomiăomologi

b. Foarte mare 50-75% în:

Boli monogenice: - bolnavă+ăs n tosăheterozigotăînăanomaliiărecesiveă(50%);;ă
- bolnavă +ă bolnavă înă boliă dominanteă autozomaleă cuă penetran ă
complet (75%);
- bolnavă +ă s n tosă înă boliă dominanteă autozomaleă cuă penetran ă
complet (50%);

c. Mare - 25% - înăboliămonogenice:ă- heterozigotă+ăheterozigotăînăanomaliiărecesive;

d. Moderat 10 - 25% în:

Boli monogenice: - boli dominante cu penetran ăredus ;
Boli poligenice: - înăsitua iaăcândăexist ămaiămulteăpersoaneăafectateăînăfamilie;
Boli cromozomice: - transloca iiăîntreăcromozomiădiferi i;

e.ăMic,ămaiăpu inădeă5% în:

Boli poligenice: - înăsitua iaăcândăexist ăoăsingur ăpersoan ăafectat ăînăfamilie;
- malforma ii;

Risc 0%ănuăexist .ăRisculăminimăesteădeă3,2%ă.

Acordarea sfatului genetic

Sfatulăgeneticătrebuieăs ăprecizeze:
a.ăNaturaăşiăconsecin eleăbolii;
b.ăRisculădeărecuren ;
c.ăMijloaceleădeămodificareăaăconsecin elor;
d.ăMijloaceleădeăprevenireăaărecuren ei (diagnostic prenatal, sfat).
R spunsulă celuiă careă d ă sfată genetică trebuieă s ă fieă explicit,ă obiectiv,ă personalizată înă func ieă deă
pacient,ă modulată dup ă contextulă psihologică creată deă gravitateaă handicapului,ă vârstaă deă procreere,ă vârstaă
sarcinii,ăprezen aăaltor copii normali sau anormali, echilibrul psihologic al cuplului.
Mediculătrebuieăs ăinformeze,ănuăs ădecid .
Laturaăpsihologic ăaăsfatuluiăgeneticăesteădeosebitădeăimportant .
Dup ăacordareaăsfatuluiăgeneticăpotăfiăstabiliteăm suriăde îngrijireăulterioar :
a.ăTrimitereălaăspecialiştiăcorespunz tori,ăagen iiădeăs n tate,ăgrupuriădeăsus inere;
b.ăContinuareaăevalu riiăcliniceădac ăesteăindicat ;
c.ăContinuareaăsus ineriiăprinăsfatăgeneticădac ăesteăindicat .

In boli monogenice calcularea riscului de recuren ăseăfaceăpeăbazaălegilorăeredit iiă(geneămutanteă

cu efecte majore ce se transmit dominant sau recesiv, autozomal sau gonosomal).
Inăboliăpoligeniceăseăcalculeaz ă"risculăempiric",ăstabilităpeăbazaăstudiilorăpopula ionale.ă
110
 Ină boliă cromozomiceă în apreciereaă risculuiă deă recuren ă trebuieă inută contă deă mecanismulă deă
producereă (nedisjunc ie,ă transloca ieă întreă cromozomiă omologiă sauă neomologiă etc).ă (Veziă Cap.Anomaliiă
cromozomice).
APARITIA UNOR COPII BOLNAVI DIN PARINTIăăS N TOŞI
Apari iaăunorăcopiiăbolnaviădinăp rin iăs n toşiădetermin ăadeseaăoăadev rat ădram ăfamilial ăfiindă
oă situa ieă frecvent ă ceă implic ă sfată genetică înă practicaă obişnuit ă aă geneticiiă medicale.ă Cauzeleă acestuiă
evenimentănedorităpotăfiăfoarteădiverseăşiăexplic ărisculădiferităde recuren ăînădiferiteăfamilii.
1.ăBoliărecesiveăautozomaleăsauăgonosomaleăcuăp rin iăs n toşi,ădarăpurt toriă(riscă25ă%ăsauă50ă%).ă
Seăîntâlneşteăîntâmpl tor,ădarămaiăfrecventăînăleg turileăconsanguine.
2.ă Boliă dominanteă cuă penetran ă incomplet ă (dominan neregulat )ă înă careă unulă dină p rin iă esteă
heterozigot nemanifest (risc variabil 20 - 30 %).
3.ă Boliă recesiveă cuă heterogenitateă genetic ă (geneă diferiteă determin ă acelaşiă aspectă fenotipic).ă Ex:ă
surditateaăcongenital ă(surdomutitatea),ăretinit ăpigmentar ăetc. Riscul este de 50 % iar transmiterea
mimeaz ăoătransmitereădominant ăneregulat .
4.ăAnomaliiăpoligeniceăînăcareăp rin iiăsuntăs n toşi,ădarăcopilulămoşteneşteăunănum rădeăgeneădeă
riscăceădep şeşteăpragul.ăRisculăvariabilăesteădeă4ă- 10 % .
5.ă Muta ieă nou .ă Risculă esteă variabilă deă laă neglijabilă pân ă laă foarteă mareă înă func ieă deă existen aă
ac iuniiăfactoruluiămutagen.
6.ăFactoriiădeămediuăteratogeniă(medicamente,ăsubstan eăchimice,ăinfec ii)ăpotădeterminaăanomaliiă
(malforma ii)ăneereditareădarăcuămanifestareăcongenital .ăRisculăpoateăfiăneglijabilăînăcazulăînăcareă
seăelimin ăagen iiăteratogeni.

ROLULăCONSANGVINIT IIăÎN TRANSMITEREA RECESIVA

Consangvinitatea (c s torieă întreă rudeădeă sânge)ă creşteă risculăîntâlniriiă aădoiă p rin iă s n toşiă dară
purt toriăaiăuneiăgeneărecesiveăanormaleăşiăduceălaăapari iaăunorăcopiiăbolnaviădeăboliărecesive.ăAcestălucruă
seăexplic ădeoareceăîntr-oăfamilieăînăcareăexist ăoăpersoan ăcuăoăanomalieărecesiv ,ăfrecven aăheterozigo iloră
pentruă aceast ă gen ă anormal ă esteă multă maiă mareă decâtă înă popula iaă general ă datorit ă fonduluiă genetică
comunăalăpersoanelorăînrudite.
In bolile recesive este important a se calcula:

COEFICIENTULăDEăÎNRUDIRE:
reprezint ăprobabilitateaăaădoiăindiviziădeăaăprezentaăoăanumita gena moştenita deălaăunăstr moş
comun:
coeficientulădeăînrudireăseănoteaz ăcuăr;
elăseăcalculeaz ăfolosindăurm toareaăformul :

răţăcoeficientădeăînrudire;
n1ăţănum rulădeăgenera iiăsituateăîntreăunulădintreăceiădoiăindiviziăşiăstr moşulăcomun;
n2ăţănum rulădeăgenera iiăsituateăîntreăalădoileaăindividăşiăstr moşulăcomun.

exempleădeăcoeficien iădeăînrudire:
- rude de gr. I - p rin i/copii;ăfrateă(sor )/frateă(sor )ă- au r = 1/2
- rude de gr. II - bunici,ăm tuşi,ăunchiă- au r = 1/4
- rude de gr. III - veri primari - au r = 1/8.

COEFICIENTUL DE CONSANGVINITATE:
Coeficientulă deă consangvinitateă seă calculeaz ă pentruă indiviziiă rezulta iă înă urmaă c s torieiă aă
dou ăpersoaneăînrudite.

111
 Coeficientul de consangvinitate al unui individ este probabilitatea acestuia de a prezenta
pentru un locus dat dină genomulă s uă dou ă geneă aleleă identiceă moşteniteă deă laă ună str moşă
comun.
Coeficientulădeăconsangvinitateăseănoteaz ăcuăF
Coeficientulădeăconsangvinitateăseăpoateăcalculaăprinădou ăformule:
înă cazulă înă careă membriiă cupluluiă consanguină prezint ă ună singură cupluă deă str moşiă
comuni:

,
F = coeficient de consangvinitate;
răţăcoeficientădeăînrudire.

înăcazulăînăcareămembriiăcupluluiăconsanguinăprezint ămaiămulteăcupluriădeăstr moşiă

comuni:

,
F = coeficient de consangvinitate;
nă ţă num rulă deă indiviziă prezen iă într-oă bucl ă careă începeă laă nivelulă unuiă
str moşă comun,ă mergeă peă linieă descendent ă pân ă laă copilulă rezultată înă urmaă
uneiă c s toriiă consanguine,ă trecândă peă laă unulă dintreă membriiă acestuiă cupluă
consanguinăşiăăseăîntoarceăpeălinieăascendent ăpân ălaăacelaşiăstr moşăcomun,ă
trecândăpeălaăalădoileaămembruăalăcupluluiăconsanguin.
NOT :ă
năseăcalculeaz ăpentruăto iăstr moşiiăcomuni

Deă obiceiă cuă câtă oă boal ă recesiv ă esteă maiă rar ă cuă atâtă consangvinitateaă laă p rin iă esteă maiă
frecvent .

TESTAREAăGENETIC
Testareaă genetic ă esteă oă metod ă deă studiuă ceă identific ă genotipurileă asociateă cuă oă anumit ă
afec iuneăsauăpredispozi ieălaăboal ăsauăcareăpotăduceălaăapari iaăunorăboliălaădescenden i.ăScopulătest riiă
geneticeăconst ăînăidentificareaăurm toarelorăcategorii:
- Persoaneăafectateă(câtămaiăprecoceăpentruăoăcâtămaiăprompt ăinterven ieăterapeutic );
- Purt toriăs n toşiăheterozigo iă(pentruăafec iuniărecesive);
- Purt toriăs n toşiădeăgen ămutant ădominant ă(pentruăafec iuniădominanteăcuădebutătardiv);
- Persoaneăcuăpredispozi ieăgenetic ăpentruăboliăcuădeterminismămultifactotial.
Înădependen ădeăcaz,ăscopulăfinalăalăacesteiăidentific riăesteăalegereaăuneiăop iuniăreproductiveă
optimeă sauă acoloă undeă esteă posibilă ună tratamentă precoce.ă Testareaă genetic ă esteă parteă component ă aă
screeninguluiăneonatal,ăpopula ionalăsauăfamilial.

Screening-ul neonatal
Reprezint ă programulă deă depistareă presimptomatic ă şiă deă prevenireă aă unoră boliă genetice.ă Areă
drept scop depistarea nou-n scu iloră cuă anumiteă boliă geneticeă nemanifestateă laă naştere,ă boliă aă c roră
evolu ieă poateă fiă controlat ă şiă eventuală oprit ă prină terapieă adecvat ă şiă ini iat ă precoce.ă Constituieă oă
strategieăeficient ădeăs n tateăpublic ,ăaplicabil ăpentruăuneleăafec iuniătratabileăprecumăfenilcetonuria,ă
hipotiroidismulăcongenitalăşiăgalactozemia.

112
 Pentruăalteătipuriădeăafec iuni,ăprogrameleădeăscreeningăăvariaz ădeălaăoă ar ălaăalta,ăînăfunc ieădeă
prevalen aăafec iunilorăceăpotăbeneficiaădeăamelior riăterapeuticeăprinădepistareăprecoce:ămucoviscidozaă
(frecvent ăînăEuropa),ăanemiaăfalciform ă(frecvent ălaăafroă- americani),ămaladiaăTaуăSacksă(frecvent ă
laă evreiiă ashkenazi);ă thalasemiaă (frecvent ă laă popula iaă circumă - mediteranian );ă depistateă neonatal,ă
acestorăafec iuniăliăseăpoateăinfluien aăevolu ia,ădepistareaălorăputândăconstituiăfactorăde decizie pentru
sarcinile ulterioare.
Exist ădejaăprotocoaleăspecificeăpentruăoăserieădeăafec iuni:
Screening-ul pentru fenilcetonurie, aplicabil nou-n scu ilor,ăseărealizeaz ăprinătestareaăniveluluiă
fenilalanineiăînăserăînăprimeleă4-5ăzileădup ănaştere, sensibilitatea testului fiind de 98%, iar specificitatea
practic de 100%.
Screening-ulă neonatală înă hipotiroidiaă congenital ă seă bazeaz ă pe:ă detectareaă imunologic ă ă aă
hormonilorătiroideniăsanguiniăcareăprezint ăvaloriăsc zute;ătesteleămoleculareădeăscreeningăneonatalăşiădeă
depistareăaăheterozigo ilorăsuntăcelămaiăfrecventăaplicate.ă
Efectuarea screening-uluiă neonatală laă anemiaă falciform ă înă zoneleă afectateă cuă predilec ieă seă
realizaeaz ăpeăbazaătablouluiăhematologicăşiăprinădiagnosticăADN.

DIAGNOSTICUL PRENATAL
Esteănecesarăînăcazulăsarcinilorăcuăriscăcrescut,ăidentificateăprinăscreeningăsauăînăurmaăconsilieriiă
geneticeă aă cupluriloră parentaleă cuă risc.ă Ună diagnostică prenatală completă vaă impuneă consult riă
interdisciplinare (obstetrician, pediatru, genetician, neonatolog etc.).

Deşiădiagnosticulăprenatalăconstituieăoăsurs ădeădisconfortăpentruămam ăşiăchiarăoăsurs ădeăriscă

vitală pentruă f t,ă acestaă r mâneă ună instrumentă predictivă extremă deă eficientă înă epidemiologiaă boliloră
genetice,ăpermi ândăînăuneleăsitua iiăevitareaănaşteriiăunuiăcopilămalformat.
Existândă riscurileă citateă maiă sus,ă efectuareaă diagnosticuluiă prenatală impuneă îndeplinireaă unoră
criterii clar definite:
- severitateaămalforma iei:ăneîndoielnic ăînăcazulăprezump ieiădeăsindromDownă(sauăalteăanomalii
trisomice),ădefecteădeătubăneuralădeschisăsauăboliămetaboliceăneurodegenerative,ădeciziaăr mâneă
discutabil ăînăalteăsitua iiă(defecteăaleămembrelor,ădespic tur ălabio- maxilo – palatin ),ăînăcareă
intelectulăşiădurataădeăvia ăpotăr mâneăneafectate;ăzonaăgeografic ăpoateăfiădecisiv ăpentruăuneleă
afec iuni,ăimpactulămalforma ieiăfiindădiferităreceptatăînăfunc ieădeăparticularit ileăsocio-culturale
zonale;

113
- existen aăunuiătratamentăsatisf c tor:ăastfel,ăfenilcetonuriaăpoateăr mâneăf r ăconsecin eă
neuropsihiceăînă rileăînăcareăexist ăposibilitateaădetec ieiăprenataleăprinăanalizaămolecular ăşiăaăuneiă
dieteăspecificeăcorespunz toare,ăînătimpăceăgalactozemiaăafecteaz ăseverăficatulăînămajoritateaă
cazurilor;
- acceptareaăprealabil ădeăprincipiuăaăîntreruperiiăsarciniiădeăc treăcupluăşiăcomunitateăcaăsanc iuneă
terapeutic ăînăcazulăconfirm riiăuneiămalforma iiăgrave;
- existen aăunuiătestădiagnosticăprenatalăcuădezabilitateăsatisf c toare;ăstabilireaăexisten eiăunuiăriscă
geneticăsemnificativălaăconsiliereaăgenetic ăprealabil ăsarcinii.
Metodaă utilizat ă poateă variaă înă func ieă deă vârstaă sarciniiă şiă tipulă afec iuniiă implicateă ă (boalaă
cromozomic ,ă monogenic ă sauă altă tipă deă anomalieă congenital ).ă Potă fiă necesareă atâtă metodeă invaziveă
careăcomport ăriscăabortivă(cazăînăcareăacordulăambilorăp rin iăesteăobligatoriu).
Indica iileăpentruădiagnosticăprenatal:
- vârsta maternă gestaţională peste 35 de ani (riscădeănondisjunc ieăcromozomic ămeiotic -game iă
anormali);
- istoric familial pozitiv (defecte de tub neural, boli cromozomice, boli monogenice depistabile prin
diagnostic enzimatic/ ADN, anomalii morfologice congenitale);
- sarcini anterioare cu anomalii cromozomice;
- teste screening pozitive sugestive;
- un părinte cu anomalie cromozomică echilibrată cunoscută;
- expunere la agenţi teratogeni cunoscuţi în cursul sarcinii (înăspecialăînătrimestrulăI);
- boli cronice materne cu posibil impact asupra fătului (prinădeficien eleăfunc ionaleăorganiceăsauă
prinămedica iaăfolosit ).

Diagnosticulăprenatalăcuprindeăatâtămetodeănoninvazive,ăcâtăşiămetodeăinvazive,ăacesteaădinăurm ă
avândăîns ăriscăabortiv.ă

METODE NONINVAZIVE
Echografia are ca scop identificarea unor anomalii fetale structurale: defecte de tub neural,
malforma iiăcongenitalădeăcord,ăanomaliiăscheletice,ărenaleăetc.
Detec iaă celulelor fetaleă înă circula iaă matern ,ă metod ă laă limitaă dintreă cercetareă şiă practicaă
medical ,ă seă bazeaz ă peă apari iaă înă sângeleă maternă aă anticorpiloră fa ă deă ă celuleleă trofoblasticeă sauă
sanguineă (trombocite,ă leucocite)ă înc ă dină primulă trimestruă deă sarcin .ă Metologiaă poateă fiă util ă atâtă înă
determinareaăsexuluiăprodusuluiădeăconcep ieă(importantăînătransmitereaăbolilorălegateădeăcromozomulă
X),ă dară şiă înă boliă monogeniceă cuă transmitereă autozomal ă precumă şiă înă anomaliiă cromozomiceă deă tipă
aneuploidie. Poate fi utilizat ăcaătestăscreeningăînăgrupuriă int ăspecialeăcuăriscăcrescută.ă
Detec iaă ADN-uluiă fetală înă plasmaă matern ă – acest ADN, provenind din apoptoza celulelor
fetale,ăarăfiăînăcantitateămaiămareădecâtăcelăizolatădinăceluleleăfetaleăşiăînăconsecin ,ămaiăuşorădeădetectat.

METODE INVAZIVE SUB CONTROL IMAGISTIC

Fetoscopia - efectuat ăînăs pt mânileă17-20ădeăsarcin ăpermiteăvizualizareaăendoscopic ăaăf tului,ă
recoltareaădeăsângeăăombilicalădinăcordon,ăbiopsiaătegumentar ă(înăsuspiciuneaădeăepidermoliz ăbuloas ,ă
ichtioza,ăhiperketatoz ,ăăăînăafaraăacestorăfacilit iădiagnostice,ămetodaăpermiteăşiăproceduriăterapeuticeă
precumătransfuziaăsanguin ăînăvenaăombilical ăînăcazădeănecesitate.ăPrezint ăîns ăriscăsemnificativă(5-
10%)ădeăăavortăspontan,ănaştereăprematur ,ăpierdere de lichid amniotic, infectare de lichid amniotic.

Cordonocenteza prină PUBSă (percutaneousă umbilicală bloodă sampling)ă const ă înă punc ionareaă
transabdominal ăechoghidat ăaăcordonuluiăombilicalăînc ădinăs pt mânaă17ădeăgestaîie.ăSeăpractic ăînă
urm toarele situa ii:ă
- boliă cromozomiceă ceă necesit ă oă analiz ă cromozomic ă rapid ă (prină amniocintezaă suntă necesareă
culturiăcelulare,ăceeaăceăîntârzieădiagnosticul);ă

114
 - boli monogenice caracterizate prin sinteza de proteine anormale specifice: hemoglobinopatii (tip
thalasemie), hemofilie;
- suspiciuneă deă infec ieă fetal ă (înă cază deă infec ieă matern ă viral ă – rubeol ,ă virusă citomegalică – sau
bacterian );
- incompatibilitateă deă grupă sanguină (înă cazulă confirm riiă fiindă posibil ă transfuziaă sauă
exsanguinotransfuziaă„înăutero”);
- deficite imunologice.
Risculă deă avortă spontană şiă naştereă prematur ă ă esteă maiă redusă înă cazulfetoscopiei,ă deşiă r mâneă
semnificativă(aproximativă2%ădeoareceăseăpractic ăcuăacăsub ire,ămotivăpentruăcareăaceast ămetod ătindeă
s ăînlocuiasc ăfetoscopia.
Amniocenteza - const ă înă aspirareaă transabdominal ă deă lichidă amniotică subă ghidajă echografic.ă
Permiteă efectuareaă deă cariotipă (rezultată tardivă îns ,ă deoareceă implic ă culturiă celulare),ă analizaă ADN,ă
determin riă biochimice.ă Celuleleă amnioticeă prelevateă permită
studierea cromozomilor (cariotipului) pentru identificarea
rearanjamentelorăstructurale,ăaămozaicurilorăşiăaăaneuploidiilor,ă
cuă interpretareă viciabil ă îns ă prină contaminareaă cuă celuleă
materneă sau,ă înă cazulă sarciniloră gemelare,ă prină confuzieă cuă
celuleleăceluilaltăf t, datorit ăpunc ion riiădinăgreşeal ăaăsaculuiă
amnioticăalăacestuia.ăAlteăsurseădeăeroareă inădeătehnic ăsauădeă
prezen aă mozaicuriloră cromozomice,ă liniaă anormal ă inând,ă înă
acestă dină urm ă caz,ă nuă deă celuleleă fetaleă ciă deă celeă
extraembrionare.ă Înă plus,ă prelevarea de celule amniotice face
posibilă studiulă ADN,ă necesară înă uneleă boliă genice,ă cumă ară fi:ă fibrozaă chistic ă deă pancreas,ă hemofilia,ă
distrofiaămuscular ăDuchenne,ăsindromulăXăfragil,ărinichiulăpolichisticăetc.ăDinălichidulăamnioticăseăpotă
face analize biochimiceă înă vedereaă identific riiă deă proteineă anormaleă caracteristiceă unoră enzimopatiiăă
(fenilcetonuria, tirozinemia galactozemia, polizaharidozele etc.).
Riscurile fetale ale amniocentezei sunt reprezentate de:
- avort – 1%ă(înăcazădeămanevreărepetateăpoate atinge 10%);
- chorioamniotit ;ă
- pierderi de lichid amniotic.
Riscurile materne nu sunt neglijabile:
- hemoragii vaginale;
- izoimunizare Rh.

Punc iaă vilozit iloră chorialeă (CVS) -

placentaă primitiv ă (corionul)ă derivândă dină
blastocistă caă şiă embrionul,ă punc ia vilozit iloră
chorialeăefectuat ăînăs pt mânileă9-11ădeăsarcin ,ă
(niciodat ă maiă devreme)ă subă controlă ecografic,ă
transabdominal sau transcervical, permite, prin
studiereaă biopunctatuluiă ob inut,ă diagnosticulă înă
caz de:
– boli cromozomice – prin metoda FISH (pe
celuleă interfazice,ă identificându-seă eventualeă mozaicuriă cromozomice,ă precumă şiă aneuploidiiă ceă
intereseaz ă cromozomiiă 13,ă 18,ă 21,ă X,ă Y)ă sauă prină PCRă pentruă identificareaă unoră marcheriă specificiă
cromozomici.
– boli moleculare prin analiza ADN-ului ce permiteă fieă detec iaă direct ă aă muta ieiă (distrofiaă
amiotrofic ,ă mucoviscidoza,ă sindromulă Xă fragil,ă sicklemia),ă fieă detec iaă indirect ă (prină analizaă deă
înl n uireă – înă hemofilie),ă fieă combinareaă ambeloră metodeă (neurofibromatoza,ă coreeaă Huntingron,ă
distrofia muscular ăDuchenne,ăcancerulămamarăfamilial,ăhemocromatoza).
Avantajele metodei:
- diagnosticăprecoceă(trimestrulăIădeăsarcin );
115
- decelareaă (înă 1-3%ă dină cazuri)ă deă mozaicuriă cromozomiceă adev rateă (dară celuleleă fetaleă potă fiă
contaminate cu celulele materne ceea ce preteaz ălaăconfuzii;ăînăplus,ăpotăexistaăalteăfacteăderutante);ă
seă impuneă monitorizareaă sarciniiă şiă efectuareaă cariotipuluiă dină celuleleă fetaleă ob inuteă prină
amniocentez ăşiăcordono-centez .
Riscurileăconstauăîn:
- avort (risc superior amniocentezei);
- anomaliiăaleămembreloră(deăaceeaămetodaăesteăinterzis ăînainteădeăs pt mânaăaă9-aădeăgesta ie);ă
- pierderi de lichid amniotic,
- sânger riăvaginale.

Placentocentezaă transabdominal ă - esteă ună echivalentă ală punc ieiă vilozit iloră coriale,ă util ă înă
trimestreleă IIă şiă IIIă deă sarcin ă înă cază deă oligohidraminos,ă cândă celelalteă metodeă (amniocenteza,ă
cordiocenteza,ă PUBS)ă suntă practică contraindicate.ă Punc iaă vilozit iloră chorialeă avândă indica iiă
asem n toareă amniocentezeiă (darăunătermenădiferit),ăs-ar impune o contrapunere amniocentez ăversusă
CVS.

PROBLEMEăETICEăÎNăTESTAREAăGENETIC

Testareaă genetic ă esteă unaă dină celeă maiă importanteă aplica iiă aleă cunoştin eloră ob inuteă dină
Proiectulă Genomuluiă Umană şiă reprezint ă analizaă ADN-ului,ă cromozomilor,ă proteineloră şiă aă unoră
metaboli iă umaniă pentruă detectareaă boliloră transmiseă ereditar,ă muta iilor,ă identificareaă purt torilor,ă
stabilireaădiagnosticuluiăsauăăprognosticuluiăprenatalăşiăclinic,ămonitorizareaăşiăscreeningulăprenatalăşiăală
nou-n scu ilor.
Principiile eticii identificate de Comitetul de Apreciere a Riscului Genetic din USA. (CommiTTee
onăAssessingăGeneticăRisks)ăseărefer ălaădreptulălaăautonomie,ăintimitate,ăconfiden ialitateăşiăechitate.
Peăbazaăacestorăprincipii,ăComitetulăaăemisăurm toareleărecomand ri:ă
- Screeningul nou-n scu iloră nuă poateă fiă avizată f r ă dovadaă necesit iiă luiă pentruă detec iaă şiă
tratamentul efectiv al bolilor specifice.
- Testareaăcopiilorăseăfaceănumaiăînăcazulăbolilorăpentruăcareăexist ăşiăesteănecesarătratamentăcurativă
sau preventiv.
- Confiden ialitateaă poateă fiă elucidat ,ă prină dezv luireaă diagnosticuluiă laă rude,ă numaiă cândă neă
aştept mălaălipsaăuneiădezv luiriăvoluntareăşiănumaiăînăsitua iileăcândăexist ăoăînalt ăprobabilitateădeă
afectareăireversibil ăsau/şiăfatal ăaărudelorăînălipsaăacesteiădezv luiri
- Falsaăpaternitateăpoateăfiărelevat ăexclusivămameiă(nuăşiăparteneruluiăacesteia).
- Informa iaă genetic ,ă privitoareă laă statusulă deă purt toră ală solicitantuluiă /ă consultantuluiă nuă poateă fiă
dezv luit ăparteneruluiăf r ăconsim mântulăconsultantului.
- Legisla iaă ară trebuiă astfelă adoptat ă încâtă riscurileă geneticeă s ă nuă fieă luateă înă considerareă laă luareaă
decizieiădeăasigurareămedical ăsauăprivindăcostulăacesteia.ă
- Legisla iaă ară trebuiă astfelă adoptat ă încâtă informa iaă genetic ă s ă nuă poat ă fiă accesat ă deă c treă
angajatorul prospectivă sauă existent,ă decâtă înă cazulă înă careă poateă influen aă exercitareaă atribu iiloră
profesionale.

116