FUNCIA

GENEI
11/10/2014

11

 A. CONCEPIA CLASIC
REFERITOARE LA FUNCIA GENEI .
B. CONCEPIA ACTUAL
REFERITOARE LA FUNCIA GENEI .

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

A. CONCEPTIA CLASIC REFERITOARE LA FUNCTIA GENEI

1. Generaliti
2. Poligenia
3. Pleiotropia

4. Interaciunile genice
11/10/2014
5. Eterogenitatea
genetic
Genetica Medicala Iasi

A.1. GENERALITATI

Relaia "o gen un caracter

O GEN

UN CARACTER FENOTIPIC

BOAL

FUNCTIE GENIC

Excepii de la regula "o gen un caracter:

Poligenie;
Pleiotropie;
Interaciuni genice;
Eterogenitatea genetic
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

A.2. POLIGENIA

unele caractere sunt determinate prin

aciunea conjugat a mai multor perechi de
gene alele, care ocup loci diferii;
fiecare pereche de gene are efecte
cantitative mici i aditive
MAI MULTE
GENE

UN CARACTER
FENOTIPIC

abaterea de la regula "o gen un

caracter" este aparent, deoarece fiecare
gen determin o parte din caracter
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

A.2. POLIGENIA

distribuia caracterului n populaie

corespunde unei curbe de tip
Gaussian (distribuie continu);
genele implicate acioneaz
independent, iar expresia lor este
influenat de factori de mediu
caractere multifactoriale
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

A.2. POLIGENIA

Caractere poligenice normale:

talia,
tensiunea arterial,
culoarea pielii,
inteligena,
dermatoglifele

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

A.2. POLIGENIA

Caractere poligenice anormale:

bolile comune ale adultului ulcerele
gastrice i duodenale, astmul bronic,
schizofrenia, diabetul zaharat
malformaiile congenitale izolate piciorul
strmb congenital, luxaia congenital de
old, anomaliile congenitale cardiace izolate
unele forme de cancer
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

A.3. PLEIOTROPIA

efecte fenotipice multiple determinate de

o singur gen mutant (dominant) sau
o pereche de gene mutante (recesive);
dou tipuri de pleiotropie:
pleiotropie relaional
pleiotropie nerelaional
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

A.3. PLEIOTROPIA

Pleiotropie relaional
corelaie patogenic mutaia genic
efectele fenotipice;
exemple:

sindromul Marfan,
osteogenesis imperfecta,
fibroza chistic
albinismul

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

10

Sindromul Marfan
Inciden 1/10.000 de nou-nscui
Tip de transmitere dominant autosomal
Genetic mutaia genei fibrilinei
Patogenie prezena unei fibriline anormale determin modificri ale esutului
conjunctiv din sistemul osteoarticular, pereii vasculari i ligamentul suspensor al
cristalinului.
Diagnostic clinic se bazeaz pe evidenierea a trei categorii de semne i
simptome:
-oculare miopie, ectopie cristalinian;
-scheletice membre lungi i subiri (dolicostenomelie) deformri sternale
(pectus excavatum sau carinatum) scolioz, degete lungi i subiri
(arahnodactilie) i hipermobilitate articular (luxaii frecvente);
-cardiovasculare regurgitaie a sngelui din ventricolul n atriul stng datorit
prolapsului de valv mitral i dilataii ale peretelui aortic (anevrisme) care
induc o insuficien ventricular stng.
Diagnostic paraclinic radiografii scheletice, ecografie cardiac, aortografie,
examene oculare.
Prognostic risc crescut de moarte subit prin ruptura peretelui aortic i risc de
moarte prin insuficien cardiac.
Tratament corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari,
medicaie -blocant pentru a reduce fora contraciei cardiace.
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

11

A.3. PLEIOTROPIA

Pleiotropie nerelaional
Nu exist corelaie patogenic mutaia
genic efectele fenotipice;
exemplu:
sindromul Moon - Bardet Biedl:
polidactilie
obezitate,
surditate,
hipogonadism,
retinit pigmentar
retard mintal
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

12

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Interaciuni non-alelice;
Interaciuni cu mediul.

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

13

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Dominan-recesivitate.
A1>0 sau B > 0

A1 > 0
Genotip

Fenotip
Antigen

Anticorpi

A1A1
A10

A1

i anti-H

A1

00

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

Grup
sanguin

14

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Codominan.
A1 = B

A1 = B
Genotip

Fenotip
Antigen

Anticorpi

Grup sanguin

A1A1

A1

i anti-H

A1

A1B

A1 i B

anti-H

A1B

BB

i anti-H

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

15

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni alelice;
Semidominan.
G>g
G>g
Genotip

Fenotip

GG

Gusttor

Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la concentraii

infime

Gg

Gusttor

Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la concentraii

mari

gg

Negusttor

Percepe feniltiocarbamida ca o substan insipid

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

16

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni non-alelice;
epistazie.
Expresia fenotipic a unei perechi de gene alele
poate fi influenat de aciunea altor perechi de
gene alele, care ocup loci diferii de pe acelai
cromosom sau de pe cromosomi diferii;
lanuri metabolice > enzime (gene diferite)
caracter fenotipic:
mutaia oricrei gene caracter anormal

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

17

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni cu mediul
Modificarea aciunii unor gene de ctre
factori de mediu.
Expresivitate variabil
Penetran incomplet

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

18

A.4. INTERACTIUNI GENICE

Interaciuni cu mediul
Expresivitate variabil
manifestarea variabil a aceleiai boli la indivizi afectai
din aceeai familie sau din familii diferite;
expresivitatea variabil poate interesa:
spectrul de semne manifeste,
severitatea afeciunii,
vrsta de debut a bolii

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

19

EXPRESIVITATE VARIABIL - ANTICIPAIE

Boal HUNTINGTON
mutaia genei huntingtinei amplificarea secveneI trinucleotidice CAG;
> 40 repetiii boal

amplificare n spermatogenez severitate + debut

degradare cortical progresiv
pierderea progresiv a controlului micrilor musculare, tulburri de vorbire,
11/10/2014
Genetica Medicala Iasi
modificri
comportamentale demen
exitus

20

PENETRAN INCOMPLET
Penetrana - noiune cantitativ
evideniat n bolile dominante
raportul nmulit cu 100 dintre
numrul de indivizi care
manifest boala i numrul de
purttori ai genei mutante A

B
p=
100
AA + An
Penetran - complet toi heterozigoii = bolnavi p = 1;
Penetran incomplet unii heterozigoi = sntoi p < 1
Exemple de boli cu penetran incomplet:
exostoza multipl p = 60%,

otoscleroza p = 50%,
retinoblastomul p= 80%
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

osteogenesis imperfecta p = 90%.

21

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

fenotipuri identice (asemntore) mutaii genice

diferite
Tipuri:
eterogenitate de locus sau nonalelic,
eterogenitate alelic
eterogenitate clinic ;

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

22

A.5. ETEROGENITATEA
GENETIC

Eterogenitatea de
locus
fenotipuri identice
(asemntore)
mutaii diferite n
gene diferite

11/10/2014

Boal

Caracteristici clinice

Retinit pigmentar

Retinopatie progresiv cu pierderea

vederii

20
loci

Osteogenesis
imperfecta

Fracturi la traumatisme
surditate, sclere albastre

7, 17

Boala
CharcotMarie-Tooth

Neuropatie periferic

1, 5, 8,
11, 17,
X

Boala Alzheimer

Demen senil progresiv

1,
14,
19, 21

Melanomul familial

Tumori
maligne
melanocite

Hemofilia

Tulburri de coagulare, sngerri

masive,
hemoragii
interne
i
intraarticulare

Cancerul colorectal
nonpolipozic
ereditar

Cancer colorectal cu
dominant autosomal

2p, 2q,
3, 7

Cancer
de
sn
dominant autosomal

Debut precoce al cancerului de sn i

ovarian

13, 17

Scleroza tuberoas

Crize comiiale, angiofibroame faciale,

macule tegumentare hipopigmentate,
retard mental

9, 16

Boala polichistic
renal a adultului

Chiti diseminai n ambii rinichi

insuficiene renale cronice

4, 16

Genetica Medicala Iasi

Loci

minore,

derivate

din

transmitere

de

1, 9

23

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

Eterogenitatea alelic
mutaii genice diferite n aceeai gen boli
diferite
exemplu mutaii n gena distrofinei:
Distrofia muscular Duchenne;
Distrofia muscular Becker

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

24

DISTROFIA DUCHENNE

DISTROFIA BECKER

Inciden 22/100.000 nou-nscui biei;

Inciden 3,8/100.000 biei;

Transmitere recesiv legat de cromosomul X;

Transmitere recesiv legat de cromosomul X;

Genetic deleia genei distrofinei (localizat Xp21)

determin absena sintezei distrofinei

Genetic mutaia genei distrofinei determin sinteza

unei proteine anormale;

Patogenie absena distrofinei determin: leziuni

membranare ale fibrei musculare i anomalii ale jonciunii
sinaptice; fibrele musculare sunt nlocuite cu esut
conjunctiv;

Patogenie prezena distrofinei anormale are efecte

mai reduse asupra fibrei musculare dect absena
complet a proteinei;

Diagnosticul clinic se bazeaz pe:

-apariia de slbiciune muscular la nivelul membrelor
inferioare, asociat cu probleme de mers (urcatul scrilor)
i greuti la ridicatul de pe scaun, ncepnd cu vrsta de 3
ani;
-paralizie a membrelor inferioare ncepnd cu vrsta de 10
12 ani;
-deces la 20 de ani prin insuficien respiratorie sau
cardiac;

Diagnosticul clinic:
-apariia tardiv (dup 20-25 de ani) a slbiciunii
musculare la nivelul membrelor inferioare;
-paralizia membrelor inferioare poate fi absent sau
apare tardiv;
-rareori decesul se produce prin insuficien
respiratorie sau cardiac;

Diagnostic paraclinic nivel crescut de 50-100 de ori al

creatininei serice, absena distrofinei n muchi,
identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a ADN-ului;

Diagnostic paraclinic nivel crescut al creatininei

serice, prezena unei cantiti reduse de distrofin n
muchi, identificarea mutaiei prin tehnici de analiz a
ADN-ului;

Prognostic deces la 20-25 de ani;

Prognostic deces la 50-60 de ani;

Tratament nu exist tratament.

11/10/2014

Tratament nu exist tratament.

Genetica Medicala Iasi

25

A.5. ETEROGENITATEA GENETIC

Eterogenitatea clinic
mutaii genice diferite n aceeai
manifestri clinice de severitate diferit

gen

exemplu mutaii n gena -L-iduronidazei:

Sindrom Hurler;
Sindrom Scheie

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

26

A.5. ETEROGENITATEA GENIC

Importana fenomenului de eterogenitate

Tratament de ex. hemofilia A i B (eterogenitate de
locus) diagnostic terapie corect:
Hemofilie A - tratament substitutiv cu factor de coagulare VIII;
Hemofilie B tratament substitutiv cu factor de coagulare IX.

Prognostic boli cu eterogenitate alelic sau clinic

diagnostic corect estimare evoluie:
distrofie muscular Duchenne deces la 20-25 ani;
distrofie muscular Becker deces dup 50-60 ani.

Sfat genetic boli cu eterogenitate de locus diagnostic

corect calculare risc de recuren:
forme dominant autosomale - risc 50%;
forme recesiv autosomal risc 25%
forme recesive legate de X risc 25% (50% din biei bolnavi)
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

27

B. CONCEPTIA ACTUAL REFERITOARE LA FUNCTIA GENEI

1. Genele controleaz sinteza proteinelor

2. Relaia o gen protein
3. Complexitatea relaiei
protein

o gen o

4. Interaciunile genice n concepia

actual
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

28

B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR

Genetica clasic:

O gen un caracter fenotipic

Descifrarea erorilor nscute de metabolism:

O gen o protein
O gen un polipeptid
Introducerea
molecular:

tehnicilor

de

genetic

O gen un produs funcional

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

29

B.1. GENELE CONTROLEAZ SINTEZA PROTEINELOR

GENA ESTE SEGMENTUL DE

ADN CARE CONINE
INFORMAIA GENETIC
NECESAR SINTEZEI UNUI
PRODUS FUNCIONAL.
Genele care codific proteine
considerate
gene structurale
11/10/2014
Genetica Medicala Iasi

sunt
30

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

A fost descifrat
efectelor mutaiilor

pe

baza

studiului

Exemplu:
drepanocitoza
(sicklemia,
anemia cu hematii n form de secer)

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

31

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
Transmitere recesiv autosomal.
Incidena bolii - 1/400 1/600 de nounscui la populaiile originare din Africa,
bazinul mediteranean, Orientul mijlociu i
India.
Incidena crescut avantaj selectiv al
heterozigoilor Na = imunitate natural la
malarie.
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

32

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
se manifest la homozigoiii aa
anemie hemolitic sever.
dureri la diverse niveluri (mini, picioare,
abdomen splin, mezenter, ficat, pancreas)
microinfarcte obstrucia capilarelor.
hemoliza cronic splenomegalie pierderea
funciei imune a splinei susceptibilitate la
infecii bacteriene cauza principal de deces.
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

33

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
Mecanism patogenic:
1949 - Pauling n sicklemie hemoglobina S (migrare
electroforetic diferit de HbA).
1956 - Ingram - HbS - catena a globinei (poziia 6)
valin acid glutamic
HbS afinitate N pt. O2 n condiii normale de oxigenare
n hipoxie (microcirculaia capilar) 50% afinitate
O2 solubilitate Hb precipitare bastonae
hematii n secer
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

34

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA

Mecanism patogenic:
Hematii n secer lezarea membranei eritrocitare
(capilare) + blocarea microcirculaiei
(microtrombusuri).
Lezarea membranei distrugerea hematiilor anemie
hemolitic
microtrombozele dureri cronice n diverse organe

1975 - secvenierea genei -globinei.

sicklemie - mutaie punctiform = substituia adeninei cu
timina codon 6 lan -globin GAGGTG acid glutamic
valin
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

35

B.2. RELAIA O GEN PROTEIN

DREPANOCITOZA
concluzii:
genele = secvene de nucleotide informaia genetic
pentru asamblarea specific a aminoacizilor.
Mutaiile genice schimbarea secvenei de nucleotide
sinteza de proteine anormale boal molecular
gena are trei categorii de efecte:
efectul primar la nivel molecular n sicklemie substituia
acidului glutamic cu valina n poziia 6 a -globinei, cu apariia
HbS;
efectul secundar la nivel celular n sicklemie modificarea
formei hematiei (din disc biconcav n secer)
efectul teriar la nivel de organ sau organism (semne i
simptome) n sicklemie: anemie hemolitic cronic, dureri de
tip infarctic, infecii recurente.
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

36

B.3. COMPLEXITATEA RELAIEI O GEN O POLIPEPTID

Relaia o gen mai multe polipeptide

structura discontinu a genei (exoni + introni)

preARNm matisare difereniat peptide
diferite.
exemplu: matisarea difereniat a preARNm
genei calcitoninei:
tiroid matisare exoni 2 + 3 + 4 calcitonin;
hipotalamus matisare exoni 2 + 3 + 5 CGRP
(calcitonin gene-related peptide)

rearanjarea exonilor unei gene proteine cu

11/10/2014
Genetica Medicala Iasi
funcii
noi

37

B.3. COMPLEXITATEA RELAIEI O GEN O POLIPEPTID

Relaia > gene o protein

proteine policatenare = fiecare lan peptidic

informaa genetic > gene diferite.
exemplu: hemoglobina = 2 lanuri + 2 lanuri + 4
grupri hem:
Lan gena cromosom 16;
Lan gena cromosom 11.

exemplu: imunoglobuline = 2 lanuri H + 2 lanuri L:

Lan H familia genelor lanului H cromosom 14q32 237 de
alele pt. 4 domenii proteice;
Lan L 2 familii de gene L:
Cromosomul 2p13 106 alele pentru 3 domenii ale lanului L;
Cromosomul 22q11 106 alele pentru 3 domenii ale lanului L
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

38

EXCEPII DE LA REGULA O GEN O PROTEIN

UNITATE TRANSCRIPIONAL I
DE MUTAIE

> tipuri de ARNm sintetizate prin

clivarea unitii transcripionale

TRANSLAII REPETATE
ALE ACELEIAI
MOLECULE DE ARNm

O GEN UN PRODUS
FUNCIONAL

CLIVAJ POSTRANSLAIONAL

POLIPEPTIDE NRUDITE
FUNCIONAL

11/10/2014

FOLOSIREA DE PROMOTORI
ALTERNATIVI

ISOFORME
(distrofine diferite n creier, cerebel i
muchi

MATISARE ALTERNATIV

calcitonin/ CRP

POLIADENILARE
ALTERNATIV
Genetica Medicala
Iasi

39

B.4. INTERACTIUNILE GENICE N CONCEPTIA ACTUALA

Interaciuni alelice

la nivel molecular toate genele sunt

manifeste fenotipic.
mutaiile genice pot genera mai multe
categorii de aciuni:
gene amorfe;
gene hipomorfe;
gene izomorfe
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

40

B.4. INTERACTIUNILE GENICE N CONCEPTIA ACTUALA

Interaciuni nealelice
epistazia este rezultatul aciunii seriate a mai
multor enzime, codificate de gene diferite, la
nivelul unui lan metabolic.
exemplu: sinteza antigenelor AB0 este
condiionat de intervenia a 3 enzime:
H-secretaza transform substana precursoare n
antigen H;
n absena H-secretazei substana precursoare rmne
nemodificat absena antigenelor

A-transferaza transform antigenul H n antigen A;

B-transferaza transform antigenul H n antigen B;
n absena A-transferazei sau B-transferazei antigenul H
rmne nemodificat;
11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

41

FUNCIA GENEI

TEORIA CLASIC

TEORIA ACTUAL

BOAL GEN

GEN BOAL

O GEN UN CARACTER

O GEN UN PRODUS FUNCIONAL

PROTEIN
ARN

EXCEPII
MAI MULTE GENE
CARACTER
POLIGENIE

UN

O GEN MAI MULTE

CARACTERE
PLEIOTROPIE
RELAIONAL
NERELAIONAL

SECVEN
NUCLEOTIDIC

SECVEN
DE AMINOACIZI

MODIFICAREA SECVENEI NUCLEOTIDICE

MODIFICAREA SECVENEI DE AMINOACIZI

(EFECT PRIMAR)

PROTEIN ANORMAL
(EFECT SECUNDAR)

ANOMALII ORGANICE SAU ALE ORGANISMULUI

(EFECT TERIAR)
EXEMPLU: SICKLEMIA

11/10/2014

Genetica Medicala Iasi

42