GENETICĂ MEDICALĂ

Curs 2

Prof. dr. RUSU CRISTINA

Disciplina Genetică Medicală
Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi
 STRUCTURA ŞI
FUNCŢIA GENEI

25/10/2019 2
 CONCEPŢIA CLASICĂ PRIVIND
STRUCTURA GENEI
Gena – fragment cromozomic, precis delimitat, continuu, cu o poziţie bine
definită în cromozom care determină o trăsătură specifică;
Locus – poziţia fizică a unei gene în cadrul unui cromozom (plural loci);
Gene alele – forme alternative ale unei gene, situate în acelaşi locus pe
cromozomii omologi şi care conţin informaţii pentru acelaşi caracter;
Cromozomii umani sunt organizaţi în perechi în celulele somatice → perechi
de gene alele;
Homozigot – individ cu gene alele identice pentru un locus (NN, AA);
Heterozigot - individ cu gene alele diferite pt un locus (NA, N1N2, A1A2);
Hemizigot – pentru gene legate de X (gene localizate pe cromozomul X) la
sexul masculin;
25/10/2019 3
 ÎNLĂNŢUIRE ŞI RECOMBINARE
GENETICĂ
 Înlănţuire – 2/mai multi loci situaţi foarte aproape unul de altul pe
un cromozom → mai probabil se transmit împreună decât separat în
meioza; şanse mici de a apare un crossing over între cei 2 loci;
 Recombinare – 2 loci situaţi la distanţă pe un cromozom → mai
probabil sunt transmişi separat decât împreună în timpul meiozei;
şanse mari de a apare un crossing over între cei 2 loci;
 Aplicaţii ale studiilor de înlănţuire – identificarea genotipului prin
studierea unor markeri înlănţuiti:
• Diagnostic prenatal – diagnostic in timpul sarcinii;
• Detecţia purtătorilor – persoane Na – sanatoase, dar pt avea
copii bolnavi;
• Diagnostic presimptomatic – An; sanatosi, fac boala mai tarziu
25/10/2019 4
ÎNLĂNŢUIRE ŞI RECOMBINARE
GENETICĂ

25/10/2019 5
 CONCEPŢIA ACTUALĂ PRIVIND
STRUCTURA GENEI
 Gena – un segment de ADN care determină un
produs funcţional, care poate fi un polipeptid
sau o moleculă de ARN;
 Exprimarea informaţiei conţinute în ADN se
realizează în următoarele etape:
• Copierea informaţiei din ADN în ARNm (transcripţie);
• Sinteza unei proteine de către ribozom prin citirea
informaţiei din ARNm (translaţie);
25/10/2019 6
25/10/2019 7
 ANATOMIA GENEI

 Regiune centrală (codantă);

 Regiune laterală 5’(control);
 Regiune laterală 3’ (control);

25/10/2019 8
 REGIUNEA CENTRALĂ

 Situs de iniţiere a transcripţiei (SIT);

 regiune transcrisă dar netranslată – pentru fixarea ARNm la
ribozom;
 Secvenţă alternativă de regiuni codante (exoni) şi necodante
(introni); întotdeauna începe şi se termină cu un exon;

25/10/2019 9
 EXONI/ INTRONI

 Exoni: secvenţe care codifică un fragment dintr-o proteină;

 Introni:
• Secvenţe de ADN necodant cu funcţie necunoscută;
• Iniţial copiaţi în pre-ARNm, dar absenţi în ARNm matur
(datorită matisării: intronii sunt decupaţi şi îndepărtaţi, iar
exonii se unesc şi formează ARNm matur);

25/10/2019 10
 REGIUNEA LATERALA 5’

 Promotor – secvenţe responsabile pentru începerea transcripţiei:

• "TATA box" – pentru fixarea ARN polimerazei (enzima care sintetizează
ARN mesager);
• "CAAT box" – pentru fixarea factorului de transcripţie;
• ARN polimeraza şi factorul de transcripţie nu pot lucra separat;
• Întai se fixeaza pe promotor, apoi merg la situsul de initiere a transcriptiei si
incep sa copie portiunea centrala in pre-ARNm;
 Secventa pentru expresie tisulara specifica – recunoaste mediul
celulei si decide daca gena trebuie sa fie activa sau nu;
 “stimulator" sau “inhibitor“ – secventa care decide cantitatea de
ARNm produs in celula (functie de nevoile celulei).
25/10/2019 11
 REGIUNEA LATERALA 3’
 Semnal pentru adaugarea unei secvente
poliadenilice (asa numita “coada poli-
adenilica") la sfarsitul ARNm matur;
 Rol important stabilitatea ARNm matur.

25/10/2019 12
25/10/2019 13
 CONCEPTIA CLASICA DESPRE
FUNCTIA GENEI
 Gena – fragment cromozomic care codifica informatia pentru un
anumit caracter;
 In general, o gena → un caracter;

 Particularitati:
 Pleiotropie: "o gena → mai multe caractere";

 Poligenie: “mai multe gene → un caracter";

 Heterogenitate genetica: mutatii diferite produc acelasi
caracter sau aceeasi mutatie produce caractere diferite

25/10/2019 14
 PLEIOTROPIE
 = multiple anomalii produse de o singura gena/
pereche de gene;
 2 tipuri:
• Relationala: caracterele diferite au legatura intre ele
(produse de o cauza comuna);
• Nerelationala: caracterele nu au legatura intre ele (nu au o
cauza comuna evidenta);

25/10/2019 15
 PLEIOTROPIE RELATIONALA
SINDROMUL MARFAN
 Boala autosomal dominanta produsa
de o mutatie in gena fibrilinei;
 Colagen anormal (fibrilina defecta) →
anomalii in 3 sisteme:
• schelet- laxitate articulara,
arahnodactilie, pectus excavatum;
• ocular- subluxatie de cristalin ce
determina miopie;
• cardiovascular- valve anormale si
dilatarea aortei

25/10/2019 16
PLEIOTROPIE NERELATIONALA

O pereche de gene anormale

determina caractere diferite
care nu par a avea legatura;
SINDROM BARDET BIEDL
• hipogonadism,
• polidactilie,
• surditate,
• obezitate,
• retinita pigmentara,
• retard mintal.

25/10/2019 17
 POLIGENIE

 Un caracter ← gene multiple situate in loci diferiti,

cu efecte mici si aditive;
 Caractere normale: inaltime, greutate, TA,
dermatoglife, culoarea pielii, inteligenta;
 Caractere anormale: boli comune ale adultului
(HTA, boala coronariana, diabet, ulcer, astm),
anomalii congenitale izolate, unele cancere.

25/10/2019 18
 INTERACTIUNI GENICE
CONFORM TEORIEI CLASICE
(1) Interactiuni alelice:
 Genele se clasifica in dominante si recesive in functie de efectele fenotipice.
• Gene dominante - gene puternice care se exprima intotdeauna (si la homozigoti si
la heterozigoti),
• Gene recesive - gene slabe care se exprima numai la homozigoti;
 Relatii posibile:
• Dominanta – DD, Dr (caracter dominant); rr (caracter recesiv);
• Codominanta – Ambele alele sunt exprimate fenotipic. Ex. – genele A si B pt
grupul sanguin ABO;
• Semidominanta – fenotipul heterozigotului este intermediar intre homozigotul
dominant si homozigotul recesiv;
(2) Interactiuni nealelice
 Epistazie – expresia fenotipica a unei gene face posibila expresia altei gene.

25/10/2019 19
 HETEROGENITATEA GENETICA

 = producerea aceluiasi fenotip/ fenotipuri

similare de catre mai multe genotipuri diferite;
 3 tipuri:
• Heterogenitate de locus;
• Heterogenitate alelica;
• Heterogenitate clinica;

25/10/2019 20
 HETEROGENITATE
DE LOCUS

 = producerea de fenotipuri similare de catre mutatii in loci diferiti.

 Ex., Retinita pigmentara:
• Cauza comuna de cecitate datorita degenerarii retiniene asociata cu distributie
anormala a pigmentului in retina;
• 3 forme diferite: autosomal dominanta, autosomal recesiva sau legata de X.
• Riscul genetic este diferit: 50% pt cazuri dominante si 25% pt cele recesive (numai
baieti afectati in forme legate de X).

25/10/2019 21
 HETEROGENITATE
ALELICA
 = producerea de fenotipuri similare de
catre mutatii diferite in acelasi locus;
 Ex., Distrofia musculara Duchenne
(DMD) si Becker (BMD):
 Ambele au afectare musculara
progresiva, dar a 2a are afectare mai
usoara.
• Ambele se datoreaza unor proteine
anormale (distrofine),
• Determinate de mutatii diferite in acelasi
locus de pe cromozomul X (boala recesiva
legata de X)
25/10/2019 22
 HETEROGENITATE CLINICA

 Mutatii diferite in aceeasi gena produc boli total

diferite
 Ex. Mutatii diferite in gena RET produc:
• Sindrom MEN II b (Neoplazii endocrine multiple);
• Megacolon congenital

25/10/2019 23
 CONCEPTIA
ACTUALA PRIVIND
FUNCTIA GENEI
 gena = fragment de ADN care codifica
informatia pentru sinteza unui produs
functional (proteina sau ARN);
 Gena codifica secventa de amino-acizi
din proteina; ex. siclemia:
• Efect primar – nivel molecular
(proteina anormala): hemoglobina S
(in loc de hemoglobina A2 tipica
pentru adulti normali);
• Efect secundar – nivel celular:
eritrocite in secera (in loc de
eritrocite biconcave normale);
• Efect tertiar – nivel tisular/
organism: blocarea eritrocitelor
anormale in vasele capilare.
25/10/2019 24
 COMPLEXITATEA RELATIEI O GENA – O
PROTEINA

 "o gena → mai multe proteine" datorita:

• Aranjarii in ordini diferite a exonilor in ARNm matur
(matisare alternativa): exonii nu sunt neaparat asezati in
aceeasi ordine in ARNm ca in ADN; prin asezarea lor in ordini
diferite din aceeasi gena rezulta mai multe tipuri de ARNm (mai
multe proteine diferite);
• Sinteza unei proteine lungi care apoi este taiata in mai multe
proteine mici diferite;

25/10/2019 25
25/10/2019 26
25/10/2019 27
 COMPLEXITATEA
RELATIEI O GENA –
O PROTEINA

 "mai multe gene → o proteina" prin aducerea in

acelasi loc a mai multor gene aflate la distanta intr-o
singura secventa de transcriptie (ex. – sinteza
imunoglobulinelor).

25/10/2019 28
 EXPRESIA
INFORMAŢIEI
GENETICE

25/10/2019 29
 INTRODUCERE

Fluxul de informaţie de la genă la polipeptid (proteină) implică

următoarele etape:
 Transcripţia (copierea) informaţiei din ADN în ARN mesager
(ARNm), care începe la nivelul situsului de iniţiere a
transcripţiei şi copie toată porţiunea centrală (codantă) a genei
(si exoni si introni).
 Apoi intronii sunt indepartati, iar exonii se unesc si formeaza
ARNm matur.
 ARNm trece din nucleu in citoplasma, unde informatia din
ARNm este citita de catre ribozom, care face sinteza de proteine;
procesul se numeste translatie.

25/10/2019 30
25/10/2019 31
 TRANSCRIPŢIA

= proces care sintetizeaza o catena de ARNm cu aceeasi secventa ca in

ADN; sinteza are loc in nucleu si este realizata de ARN-polimeraza.
 Este copiata catena 3’-5’(catena antisens);
 ARN-polimeraza si factorul de transcriptie se fixeaza la nivelul
promotorului → complex → situs de initiere a transcriptiei (SIT);
 Copierea incepe din SIT si continua in directia 5’-3’;
 Se copie toata portiunea centrala a genei (exoni si introni) → preARNm;
 Matisare: intronii sunt indepartati si exonii se unesc → ARNm matur,
 La capetele ARNm matur se adauga grupari care il fac stabil (coada
poliadenilica).

25/10/2019 32
Fig. 4.1: Transcription

25/10/2019 33
 Comparaţie ADN – ARNm matur
ADN ARNm
Numar de catene 2 1
Continut de gene Sute de gene O singura gena
Structura genei Exoni si introni Numai exoni (fara introni)

Baze azotate Purine: A, G Purine: A, G

Pirimidine: T, C Pirimidine: U, C

Sinteza Se copie ambele catene Se copie numai catena

(3’→5’ continuu, 5’→3’ 3’→5’
discontinuu)

25/10/2019 34
25/10/2019 35
 TRANSLAŢIA

= proces care transforma secventa ARNm (copiata din

ADN) intr-o secventa de aminoacizi (proteina).
 Sinteza proteinei este realizata de catre ribozom,
format din 2 subunitati (mare si mica);
 Procesul are loc in 3 etape:
• Initiere;
• Elongare;
• Terminare

25/10/2019 36
 CODUL GENETIC
 Cod care reprezinta echivalenta intre un grup de 3 baze azotate invecinate
(codon) din ARNm si un anumit aminoacid;
 Informatia se citeste in sensul 5’ → 3’;

 PROPRIETATI:
(1) Triplet - fiecare codon (coresponde unui amino- acid) este un grup de 3
nucleotide vecine;
(2) Nesuperpozabil – codonii invecinati nu au nucleotide in comun;
(3) Fara pauze – codonii invecinati nu sunt separati prin 1/mai multe nucleotide
(sunt asezati unul dupa altul);
(4) Exista 1 codon start (ATG) si 3 codoni stop (UAA, UAG, UGA). Ei
marcheaza inceputul si sfarsitul partii transcrise a genei;
(5) Degenerat – exista mai multi codoni pentru acelasi amino- acid;
(6) Universal – un codon semnifica acelasi amino acid la toate fiintele;
(7) Lipsit de ambiguitate – un codon inseamna acelasi aminoacid intotdeauna
25/10/2019 37
25/10/2019 38
 TRANSLAŢIA - INIŢIEREA

 Fixarea subunitatii ribozomale mici la nivelul codonului

start (AUG);
 ARN de transfer (ARNt) aduce aminoacidul (aa)
corespunzator codonului start (Met);
 Fixarea subunitatii ribozomale mari;
 Ribozomul acopera 2 codoni consecutivi si include 2
situsuri – P si A;

25/10/2019 39
25/10/2019 40
 TRANSLAŢIA - ELONGAREA
 ARNt aduce aminoacidul corespunzator codonului 2;
 Peptidil transferaza rupe aa1 de pe ARNt si il leaga la aa2;
 ARNt care a transportat aa1 pleaca sa aduca alt aa.
 Locul P din ribozom ramane liber, iar locul A este ocupat de
ARNt cu 2 aa legati (aa1-aa2);
 Ribozomul se deplaseaza la urmatorul codon in sensul 5’-3’ →
locul P ocupat de ARNt-aa1-aa2, iar locul A e liber;
 Pe locul A vine ARNt cu aa corespunzator codonului 3;
 Procesul continua pana cand ribozomul ajunge la un codon stop.

25/10/2019 41
 TRANSLAŢIA - TERMINAREA

 Când ribozomul ajunge la un codon stop (UAA,

UGA, UAG), procesul de sinteza a proteinei se
opreste; ribozomul se desface in cele 2 subunitati
si lantul polipeptidic (proteina) este eliberat;
 Dupa translatie proteina este modificata (taierea
primului aa, adaugarea de grupari diferite,
impachetare) pentru a putea functiona.

25/10/2019 42
 TRANSMITEREA
INFORMAŢIEI
GENETICE

25/10/2019 43
TRANSMITEREA INFORMAŢIEI EREDITARE

Posibila prin 2 fenomene:

 Replicare semiconservativă: sinteza unei molecule
noi de ADN prin copierea ADN existent →
dublarea materialului genetic care va fi impartit in 2
celule fiice identice;
 Diviziune celulară: impartire egala a materialului
genetic dublat anterior (in cele 2 celule fiice).

25/10/2019 44
 REPLICAREA ADN
= sinteza de noi molecule de ADN prin copierea
fiecarei catene a dublului helix de ADN in maniera
semiconservativa cu respectarea legii
complementaritatii bazelor (A-T, G-C).
Sinteza ADN se poate face numai in sens 5’-3’; de
aceea procesul este:
 continuu pe catena 3’-5’;

 discontinuu pe catena 5’-3’.

25/10/2019 45
 REPLICAREA ADN - ETAPE
 Portiunea de ADN care se replica este decondensata ←
topoizomeraza;
 Dublul helix de ADN este despiralizat ← ADN helicaza;
 La catenele separate se leaga niste proteine care impiedica legarea
inapoi a catenelor;
 ADN polimeraza se leaga la catene si sintetizeaza catene noi prin
complementaritate (A-T, G-C); sinteza se face continuu pe catena
3’-5’ si discontinuu pe catena 5’-3’ (se sintetizeaza fragmente
Okazaki); tot ADN polimeraza verifica daca secventa catenei noi
este corecta;
 Ligaza leaga fragmentele Okazaki intre ele.
25/10/2019 46
25/10/2019 47
 MITOZA
 = diviziunea celulelor somatice; celula 2n → 2 celule fiice cu 2n crs;
 Profaza: membrana nucleara si nucleolul dispar; ADN (cromatina) →
cromozomi (crs); microtubii din citoplasma se unesc → fusul de
diviziune;
 Metafaza: fibrele fusului de diviziune se fixeaza pe crs si ii aseaza pe
toti in acelasi plan → placa metafazica;
 Anafaza: fusul de diviziune trage de crs → ruperea centromerului in
lung → disjunctie cromatidiana; fusul de diviziune trage cromatidele
(crt) spre capete;
 Telofaza: reapare membrana nucleara in jurul materialului genetic;
reapare nucleolul; crs → cromatina; fusul de diviziune se rupe in
microtubi separati; la mijlocul celulei apare un inel de constrictie care se
strange pana cand celula se imparte in 2 celule fiice.

25/10/2019 48
25/10/2019 49
25/10/2019 50
 MITOZA - ERORI
 Nedisjunctie cromatidiana: la un cromozom nu se separa
cromatidele; in celulele fiice vor fi 2n+1 si respectiv 2n-1
cromozomi (mozaic = organism cu mai multe feluri de celule);
• Prima mitoza: → mozaic 2n+1 / 2n-1;
• Mai tarziu: → mozaic 2n+1 / 2n / 2n-1;
 Intarziere anafazica: toti cromozomii se separa in 2 cromatide,
dar o fibra a fusului de diviziune nu trage cromatida spre capat
(cromatida respectiva se pierde, nu va fi inclusa in nucleu); →
mozaic 2n / 2n-1;
 Rupere transversala a centromerului: → cromozomi formati din
acelasi tip de brate (isocromozomi);

25/10/2019 51
 MEIOZA

 Diviziunea celulelor sexuale, care duce la formarea

gametilor;
 Are loc in 2 etape:
• Meioza I: diviziune reductionala (celula cu 2n cromozomi
→ 2 celule fiice cu n cromozomi);
• Meioza II: diviziune ecvationala (celula cu n cromozomi
→ 2 celule fiice cu n cromozomi);

25/10/2019 52
 MEIOZA I
 Profaza:
• Leptoten: cromozomii se condenseaza;
• Zigoten: cromozomii omologi (la fel, 1 matern si 1 patern) se lipesc → tetrada
(unitate bivalenta);
• Pahiten: o cromatida materna se incruciseaza cu o cromatida paterna = chiazma
(crossing over);
• Diploten: cromatidele incep sa se departeze, dar cromozomii raman uniti la nivelul
centromerului si la nivelul chiazmei;
• Diakineza: cromatidele se departeaza mai mult; cromozomii raman uniti la nivelul
chiazmei;
 Metafaza: fibrele fusului de diviziune se fixeaza pe perechile de cromozomi si ii
aseaza pe toti in acelasi plan → placa metafazica;
 Anafaza: fusul de diviziune trage de cromozomi → ruperea chiazzmei in lung
→ disjunctie cromosomica; fusul de diviziune trage cromozomii spre capete;
 Telofaza: celula se imparte in 2 celule fiice;
25/10/2019 53
 MEIOZA II

 Profaza: cromozomii se condenseaza; microtubii din

citoplasma se unesc → fusul de diviziune;
 Metafaza: fibrele fusului de diviziune se fixeaza pe
cromozomi si ii aseaza pe toti in acelasi plan → placa
metafazica;
 Anafaza: fusul de diviziune trage de cromozomi → ruperea
centromerului in lung → disjunctie cromatidiana; fusul de
diviziune trage cromatidele (crt) spre capete;
 Telofaza: celula se imparte in 2 celule fiice.

25/10/2019 54
 ERORI ÎN MEIOZĂ
 Nedisjuncţie cromosomică: la un cromozom nu se separa perechea de
cromozomi omologi; → gameti n+1 si respectiv n-1; → copii cu trisomie
(2n+1) si monosomie (2n-1);
 Nedisjuncţie cromatidiană: la un cromozom nu se separa cromatidele;
→ gameti n+1, n si respectiv n-1; → copii 2n+1, 2n si respectiv 2n-1;
 Întârziere anafazică: toti cromozomii se separa, dar o fibra a fusului de
diviziune nu trage cromozomul / cromatida spre capat; → gameti n si
respectiv n-1; copii 2n/2n-1;
 Nesepararea citelor de ordinul II: celulele fiice care rezulta din meioza
II isi separa cromatidele, dar celula mama nu se imparte in 2 → o singura
celula cu numar dublu de cromozomi; → gameti 2n; → zigoti 3n
(triploidie → avort).

25/10/2019 55
 MEIOZA I

25/10/2019 56
 MEIOZA II

25/10/2019 57
25/10/2019 58
 PARTICULARITĂŢILE MEIOZEI
LA BĂRBAT ŞI LA FEMEIE
BĂRBAT
Începe la pubertate
Este continuă toată viaţa adultă.
O spermatogonie → 4
spermatozoizi cu X şi Y
Proces rapid – 64 zile.
Proces intens (70mil S/ml)
Autoreglabil dar sensibil la factori Condiţionat de: factori hormonali,
externi
Vârsta paternă ↑ (>50-55 ani) →
erori de copiere→ ↑ gameţi cu
mutaţii genice noi (autosomal
dominante)
25/10/2019
FEMEIE
Începe prenatal.
Este discontinuă – se opreşte luna VII
O ovogonie → 1 ovul cu X
Proces lent – (“ovulele au vârsta
femeii”).
Proces redus (1 ovul / ciclu)
ovulaţie, fecundare
Vârsta maternă ↑ (>35-38 ani) → erori
de distribuţie → ↑ gameţi cu anomalii
cromozomiale
59
 Vă mulţumesc !
abcrusu@gmail.com

25/10/2019 60