GENETICA MEDICAL

Curs 1
Prof. Dr. RUSU CRISTINA
Disciplina Genetic Medical
Universitatea de Medicin i Farmacie Iai
14/10/2014 2
GENETICA - TIINA EREDITII
I VARIABILITII
EREDITATEA proprietatea unui individ de a
transmite la descendeni caracteristici de specie i
individuale;
ADN este suportul molecular al ereditii;
ADN are 3 roluri principale:
deine informaia ereditar pentru toate trsturile individului;
exprim informaia ereditar prin sinteza de proteine;
transmite informaia ereditar n successiunea de celule/ indivizi
14/10/2014 3
14/10/2014 4
GENETICA - TIINA EREDITII
I VARIABILITII
VARIABILITATEA fenomene ce determin
diferene genetice ntre indivizii dintr-o populaie/ ntre
diferite populaii;
Variabilitatea are 3 surse principale:
Mutaii orice modificare a materialului genetic ce produce
celule/ indivizi diferii;
Migraii schimb de gene prin migraia indivizilor ce duc alele
noi dintr-o populaie n alta;
Recombinare genetic - produs n meioz, asambleaz
combinaia existent de gene sau cromozomi n combinaii noi;
14/10/2014 5
GENETICA UMAN
Disciplin fundamental studiaz stuctura,
mecanismele i legile ce stau la baza ereditii;
Disciplin clinic studiaz bolile umane produse de
diferite mutaii;
Disciplin medico-social bolile genetice reprezint o
problem de sntate public:
Frecvente - > 5% nou nscui;
Necesit cheltuieli mari;
Pot fi prevenite;
Rareori au tratament specific;
14/10/2014 6
DETERMINISMUL CARACTERELOR
FENOTIPICE
Contribuia ereditii i a factorilor de mediu n
determinismul diferitelor caractere este variabil;
Se pot diferenia trei tipuri de caractere:
(1) pur ereditare (caractere genetice");

(2) caractere determinate de interaciunea dintre ereditate
i mediu (caractere multifactoriale");

(3) caractere pur ecologice ("nongenetice")
Ereditate (1) (2) (3) Mediu
14/10/2014 7
CARACTERE PUR EREDITARE
Determinate exclusiv (100%) de structura genetic
normal sau anormal a individului.
Clasificate ca: trsturi de specie, individuale
normale i anormale.
Trsturile de specie sunt strict genetice. Fiecare
specie are un numr invariabil i caracteristic de
cromozomi, care determin o barier reproductiv
ntre specii.
14/10/2014 8
CARACTERE PUR EREDITARE
Caractere individuale normale:
Produse de o pereche de gene alele (caractere
monogenice);
Transmise conform legilor lui Mendel;
Polimorfice (multe variante n populaie);
Grupe sanguine ABO, Rh;
Grupe serice (haptoglobine, transferine);
Grupe enzimatice;
Grupe tisulare (HLA);

Caractere biochimice;
14/10/2014 9

INDICAIE

CARACTERE STUDIATE
Transfuzii de snge
Prevenirea bolii hemolitice a
noului nscut
Grupe sanguine (ABO, Rh, MN, Xg)
Grup sanguin Rh
Transplant de organ HLA
Teste de paternitate
Identificarea de persoane n
medicina legal
Grupe sanguine/ serice (ABO, Rh, MN, Xg, Hp),
status secretor, sensibilitatea gustativ, dermatoglife
Localizarea genelor pe
cromozomi (prin studii de
nlnuire)
Grup sanguin ABO, status secretor, HLA
Diferenierea gemenilor
monozigoi (identici, GMZ) i
dizigoi (diferii, GDZ)
GMZ: caractere monogenice (grupe sanguine, status
secretor, sensibilitate gustativ) 100% identice;
caractere multifactoriale 70-90% identice;

GDZ: caractere monogenice i multifactoriale diferite
14/10/2014 10
CARACTERE PUR EREDITARE
Caractere individuale anormale:
Produse de mutaii
Cromozomice ex. Sindromul Down,
Monogenice ex. hemofilia,
Mitocondriale ex. Atrofia optic Leber;

Unele boli genetice pot fi influenate de mediu ex.
fenilcetonuria (PKU);

14/10/2014 11
CARACTERE MULTIFACTORIALE
Produse de ereditate + mediu;
Caractere individuale normale:
Ex. nlimea, greutatea, TA (tensiunea arteriala), culoarea
pielii, dermatoglife (amprente), inteligena;
Ereditatea (genotipul) determin:
O parte din caracter (heritabilitate);
Limita superioar de dezvoltare a caracterului;
Acelai genotip (gemeni identici) produce fenotipuri
diferite n medii diferite;
14/10/2014 12
CARACTERE MULTIFACTORIALE
Caractere individuale anormale:
Boli multifactoriale - Ex.
Anomalii congenitale izolate: defecte de tub neural, defecte
cardiace, luxaie de old, malformatii congenitale de cord;
Boli comune ale adultului: HTA, boala coronariana, obezitate,
diabet, ulcer, schizofrenie, boala Alzheimer;
Boli produse de mutaii somatice: cancer;

Ereditatea determin predispoziie genetic
(vulnerabilitate la o anumit boal);

Mediul are un rol cheie:
Mediu bun sntos;
Mediu ru bolnav;

?
Care dintre urmatoarele caractere normale
NU este multifactorial ?
1.Greutatea;
2.Inteligenta;
3.Grupa de sange ABO;
4.TA;
5.Talia;

14/10/2014 14
CARACTERE PUR ECOLOGICE
Produse numai de mediu;

Ex: arsuri, intoxicaii, infecii, traumatisme etc;

Par pur ecologice, dar, de fapt, tabloul clinic poate fi modificat de
structura genetic a individului; Ex. Indivizi diferii au reacii diferite
la aceeai bacterie unul face o infecie sever, pe cnd altul face o
infecie uoar;

Ecogenetica studiul diferenelor determinate genetic referitoare la
susceptibilitatea la aciunea factorilor de mediu;

Farmacogenetica studiul variatiilor determinate genetic privind
raspunsul la medicamente (raspuns exagerat cu efecte secundare, raspuns
normal sau rezistenta la medicament).
14/10/2014 15
RELAIA GENOTIP FENOTIP MEDIU
G F

M
14/10/2014 16
RELAIA GENOTIP FENOTIP
Cauzala: G F (gena contine informatia pentru un
caracter clinic);
Partiala:
Diferite G acelasi F; ex hemofilia; gene anormale diferite
lipsa factorilor coagularii VIII sau IX lipsa coagularii sangelui;
Genele recesive nu se exprima intotdeauna (aa fenotip a; Na
fenotip N);
Complexa:
Acelasi G diferite F; ex gemeni monozigoti (acelasi G) in
medii diferite se dezvolta diferit
Fenocopii caractere produse de mediu identice cu caractere
produse de factori genetici; ex microcefalia
14/10/2014 17
RELAIA MEDIU - GENOTIP
Cauzala: M G (mutatii);

Complexa:
Diferite M acelasi G; diferiti factori de
mediu pot produce acelasi tip de mutatie;
Acelasi M diferite G; acelasi factor de mediu
poate produce mutatii diferite;
14/10/2014 18
RELAIA MEDIU - FENOTIP
Cauzala: M F (mediul determina un
caracter specific; ex infectii);
Partiala:
Fenocopii;
Complexa:
Diferite M acelasi F;
Acelasi M diferite F;
?
Cum definiti fenocopiile?
1.Caractere fenotipice;
2.Caractere produse de mediu, identice cu cele produse
de factori genetici;
3.Caractere multifactoriale;
4.Caractere produse de factori genetici, identice cu cele
produse de mediu;
5.Caracter pur ereditare;
14/10/2014 20
STRUCTURA PRIMAR A ADN
ADN polimer de acid nucleic format din
deoxy-ribo-nucleotide.
Fiecare nucleotid - 3 tipuri de elemente:
(1) pentoza (deoxi-riboza);

(2) baze azotate :
purine (adenina - A si guanina - G);
pirimidine (timina - T si citozina - C);

(3) grup fosfat

14/10/2014 21
STRUCTURA PRIMAR
A ADN
Catena ADN:
Continua,
Molecula lineara (fara ramificatii),
Contine o parte fixa (schelet fosfo-
glucidic) si o parte variabila (bazele azotate
atasate pe scheletul fosfo- glucidic),
Polaritate 5' 3',
Secventa de baze azotate reprezinta
informatia genetica; ea specifica secventa
de amino- acizi in proteina care va fi
sintetizata folosind aceasta informatie.

14/10/2014 22
STRUCTURA SECUNDAR
A ADN
2 catene de polinucleotide, rotite una in jurul
celeilalte, formand un dublu helix
asezate in directii opuse (antiparalel)
Legate prin legaturi de hidrogen intre bazele
azotate complementare (A-T, G-C),
Helix rotit spre dreapta,
Structura perfect regulata,
2 tipuri de incizuri la suprafata ADN:
mica se fixeaza proteine histone
mare se fixeaza proteine reglatoare
Unitatea de lungime a ADN este perechea de
baze (pb);
Stabilitate metabolica.
14/10/2014 23
14/10/2014 24
ADN I
STRUCTURILE SALE
ALTERNATIVE
Dextrogir
A-DNA mai scurt si mai
gros;
B-BNA clasic;
C-DNA, D-DNA si E-DNA
mai lung si mai subtire.

Levogir (Z-DNA)
Schelet in zig-zag;
Rotit spre stanga;
Forma inactiva de ADN.
14/10/2014 25
PARTICULARITI ALE ADN LA
EUCARIOTE
1) Cantitate enorma de ADN;
2) Secventa nucleotidica heterogena;
3) ADN asociat cu proteine (histone,
nonhistone);
4) Replicarea ADN incepe in mai multe
puncte si continua in ambele directii in
acelasi timp.

14/10/2014 26
APARATUL GENETIC
Roluri ADN:
Codifica informatia genetica;
Exprima informatia genetica prin sinteza de
proteine;
Transmite informatia genetica prin diviziune
celulara;
Aparatul genetic = structuri celulare ce contin ADN
(nucleu si mitocondrii) si organite cu rol in realizarea
rolurilor ADN (ribozomi si centrioli);
14/10/2014 27
NUCLEUL
Elementul principal al aparatului
genetic - contine majoritatea ADN
celular (99%) si reprezinta centrul de
control pentru toate activitatile celulare;
Continutul nuclear are aspecte diferite
functie de etapa ciclului celular:
(1) In interfaza, fiecare molecula de ADN
se asociaza cu proteine formand fibre de
cromatina;
(2) In diviziune, in profaza, fibrele de
cromatina se condenseaza si formeaza
cromozomi. Mai tarziu, la sfarsitul
mitozei (telofaza), cromozomii se
decondenseaza si formeaza fibre de
cromatina.
14/10/2014 28
MITOCONDRIILE
Fiecare mitocondrie
contine multiple
molecule identice
de ADN;
ADN mitocondrial
reprezinta 1% din
ADN celular;
ADN mitocondrial
prezinta unele
particularitati;
14/10/2014 29
RIBOZOMII
Organite care citesc
informatia din ARNm si
leaga aminoacizii
corespunzatori intr-un lant
polipeptidic (proteina);
Format din 2 subunitati: mare
(60 S) si mica (40 S) care se
unesc in momentul sintezei
proteice; cand procesul se
termina, cele 2 subunitati se
separa;
14/10/2014 30
CENTRIOLII
Cruciali pentru diviziune celulara;
La sfarsitul interfazei se dubleaza;
La inceputul diviziunii celulare
(profaza) migreaza spre polii celulei
si determina unirea microtubilor si
formarea fusului de diviziune;
Fibrele se fixeaza pe cromozomi, ii
aseaza la mijlocul celulei (placa
metafazica) si apoi determina
disjunctia cromatidiana cu migrarea
ulterioara a cromatidelor spre polii
celulei.
Ciclul celular
1. Interfaza ADN sub forma de granule de cromatina;
2. Diviziune (P, M, A, T) - ADN sub forma de
cromozomi;
14/10/2014 31
14/10/2014 32
CROMATINA
Aspectul materialului genetic in interfaza

Eucromatina forma de cromatina bogata in gene sau regiuni
codante; principalele caracteristici sunt:
Putin condensata (granule mici),
Putin colorata (palida),
Genetic activa (informatia sa este folosita pentru sinteza de proteine),
Replicata la inceputul fazei S,
Formata din ADN nerepetitiv, cu mai multe perechi G-C;
Heterocromatina tip de cromatina fara gene sau cu gene inactive.
Principalele caracteristici sunt:
Mai condensata (granule mari),
Intens colorata,
Genetic inactiva (informatia sa nu este folosita pentru sinteza de proteine),
Replicata la sfarsitul fazei S,
Formata din ADN repetitiv, cu mai multe perechi A-T.
14/10/2014 33
CROMATINA
14/10/2014 34
CROMATINA SEXUALA
Granula de cromatina care permite identificarea
sexului genetic;
Diferita la barbati si la femei;
Femei inactivarea unuia din cei 2 cromozomi X
cromatina sexuala X (corpuscul Barr);
Barbati inactivarea bratelor lungi ale
cromozomului Y cromatina sexuala Y
(corpuscul F);
14/10/2014 35
CROMATINA SEXUALA X
Ipotezele Mary Lyon
1. In fiecare celula un cromozom X este activ; toti
ceilalti (daca sunt) sunt inactivati prin condensare
(transformati intr-o granula de heterocromatina);
2. Inactivarea cromozomului X fenomen precoce si
permanent;
3. Inactivarea cromozomului X la intamplare
(originea materna/ paterna a cromozomului nu
conteaza);
14/10/2014 36
CROMATINA SEXUALA X
Examinata in celule de mucoasa
bucala (corpuscul Barr) sau celule
sanguine (apendice nuclear);
Intreg cromozomul X este
condensat;
Numar corpusculi Barr = numarul
cromozomilor X 1;
Marime = 1 micron;
14/10/2014 37
CROMATINA SEXUALA Y
Examinata in celule sanguine prin
microscopie cu fluorescenta;

Corpuscul F;

Se condenseaza 2/3 distale din bratul
lung al cromozomului Y;

Numar corpusculi F = numar
cromozomi Y;

Marime = 0.25 microni;
14/10/2014 38
INDICATIIILE SI LIMITELE
STUDIULUI CROMATINEI SEXUALE
Indicatii
Prenatal: boli recesive legate de X cand mama este afectata; baietii
vor fi afectati; fetele vor fi sanatoase; acum FISH/ test ADN;
La nastere: in stari intersexuale (organe genitale externe ambigui);
La pubertate: in dezvoltare anormala a caracterelor sexuale
secundare;
Medicina legala: stabilirea sexului victimei prin studierea unei
picaturi de sange; nu se mai foloseste; acum test ADN;
Limite
Anomalii numerice ale autosomilor;
Boli monogenice;
Boli multifactoriale; Boli mitocondriale; Cancer.
14/10/2014 39
STRUCTURA SUPRAMOLECULARA
A CROMATINEI
14/10/2014 40
STRUCTURA SUPRAMOLECULARA A
CROMATINEI
Dublu helix;
Fibra cu nucleozomi: dublul helix se roteste in jurul unei
granule de proteine histone, formand un nucleozom; histonele
regleaza functia genelor; fibra are aspect de sirag de margele;
Solenoid: fibra cu nucleozomi se spiraleaza (6 nucleozomi/
spira);
Fibra cu bucle laterale: solenoidul formeaza niste bucle fixate
la un capat la un schelet de proteine nehistone. Buclele sunt unitati
functionale de replicare ADN/ transcriptie a genelor;
Cromozom;
14/10/2014 41
CROMOZOMII UMANI
Aspectul materialului genetic in timpul diviziunii;
Roluri:
Transportul materialului genetic;
Realizarea amestecului de material genetic prin recombinare in
meioza;
Anomalii cromozomice caracteristici:
Sindroame plurimalformative;
Retard mintal, tulburari de comportament;
Dezvoltare sexuala anormala;
Probleme reproductive;
Cancer.
14/10/2014 42
CROMOZOMII UMANI MORFOLOGIE
ELEMENTE COMUNE
Cromatide:
Subunitati longitudinale ale cromozomului;
Cromatide surori cele 2 cromatide ale cromozomului;
Centromer:
Partea ingusta a cromozomului unde cromatidele surori se unesc;
Imparte lungimea cromatidei in 2 brate (p, q);
cromozomi meta/ submeta/ acrocentrici;
1/ cromozom;
Aceeasi secventa la toti crs marcaj C;
Telomere:
Capetele cromatidelor;
ADN repetitiv;
Roluri:
Mentin integritatea structurala a crs;
Asigura replicarea completa a capetelor crs;
Stabilitatea spatiala a nucleului;
Initierea sinapsei in meioza.
14/10/2014 43
CROMOZOMII UMANI MORFOLOGIE
ELEMENTE PARTICULARE
Sateliti:
Granule de heterocromatina legate de bratele scurte
ale cromozomilor acrocentrici;
Numai pentru acrocentrici (cu exceptia Y) !
Constrictii secundare:
Parte ingusta a crs, alta decat centromerul;
Formate din heterocromatina;
h;
Frecvente la crs 1, 9, 16;
Situsuri fragile:
Parte ingusta a crs evidentiata prin conditii speciale
de cultura;
Ex. Sindrom X fragil Xq27.3;
Benzi cromozomice:
Benzi de heterocromatina.
14/10/2014 44
TEHNICI DE STUDIERE A CROMOZOMILOR
CARIOTIP
Cromozomii sunt
colorati uniform;
Nu se pot diferentia
cromozomii din
aceeasi grupa (ex.
grupa C);
14/10/2014 45
TEHNICI DE STUDIERE
A CROMOZOMILOR
MARCAJ IN BENZI
Coloratie speciala pentru
eucromatina sau
heterocromatina;
Foarte util in
diferentierea
cromozomilor (fiecare
cromozom are un model
specific de benzi);
14/10/2014 46
TEHNICI DE STUDIERE A
CROMOZOMILOR
FISH (Fluorescent In Situ Hybridization)
Metoda folosita pentru:
Defecte cromozomice mici;
Diagnosticul prenatal al
aneuploidiilor (21, 18, 13, X, Y)
este necesar un rezultat rapid;
Translocatii SKY (cariotipare
spectrala, chromosome painting);
Tehnica scumpa.
14/10/2014 47
CLASIFICAREA CROMOZOMILOR
UMANI
Meta-
centric
Submeta-
centric
Acro-
centric
Lung A
1-3
B
4-5
-
Mediu E
16
C
6-12, X
D
13-15
Scurt F
19-20
E
17-18
G
21-22, Y
14/10/2014 48
Va multumesc!
abcrusu@gmail.com