GENETICA MEDICINA DENTARA

CURS

9 decembrie 2013

10

AUTOR: PROF.DR. EMILIA SEVERIN UMF Carol Davila Bucuresti

REGLAREA EXPRESIEI GENICE

GENETICA MD

!"

REGLAREA EXPRESIEI GENICE

Toate celulele corpului indiferent de structura si functia lor au aceiasi informatie genetica, dar expresia genelor lor este diferita ( nu toate genele sunt exprimate in fiecare celula)."

GENELE COMUNE sunt exprimate continuu, in toate tipurile celulare.

Unele GENE sunt exprimate limitat iar altele sunt complet si permanent inactivate in celule sau tesuturi specifice.

GENETICA MD

CURS 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

#"

Prin CONTROL GENETIC se stabileste ce gene se exprima intr-o celula ceea ce determina FENOTIPUL CELULAR."

TEORIA REGLAJULUI GENETIC

Francois JACOB & Jaques MONOD 1961

Descopera mecanismele reglajului genetic la procariote (Pk).

MEDICINA DENTARA CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

$"

MODELUL OPERONULUI
- a fost elaborat pe baza experimentelor cu E.coli; - s-a urmarit abilitatea E.coli de a metaboliza lactoza din mediu (reglarea utilizarii lactozei).

GALACTOZA

LACTOZA

GLUCOZA

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

%&"

OPERON
DEFINITIE: grup de gene care asigura reglarea coordonata a expresiei genice

ELEMENTELE OPERONULUI:

1.PROMOTOR (locul de legare a ARN polimerazei

2.OPERATOR (locul de legare al represorului activ)

3.GENE STRUCTURALE implicate in aceiasi cale metabolica

1.Promotor

3.Gene structurale

2.

ARN polimeraza
%%"

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

MECANISMELE REGLAJULUI GENETIC

REPRESIA

absenta inductorului

INDUCTIA

prezenta inductorului

ARNm

Represorul se leaga de operator impiedicand transcriptia.

ARNm

ARNm

REPRESOR

INDUCTOR

Beta-galactozidaza Permeaza Tiogalactozid transacetilaza

REGLAREA UTILIZARII LACTOZEI la E.coli (lactoza este inductor)

MEDICINA DENTARA

Complexul inductorrepresor nu se poate lega de operator

Transcriptia si translatia genelor structurale ale operonului lac

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

%#"

CONCLUZIE
La bacterii activitatea genelor este sub control:

Productia de proteine/enzime nu este constanta si este influentata de factorii de mediu;

Bacteriile au abilitatea de a produce proteinele/ enzimele necesare unei cai metabolice in cantitatea necesara si la momentul potrivit.

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

%'"

REGLAREA EXPRESIEI GENICE la Ek

Ek nu au operoni; Exista mai multe nivele/etape de reglaj (pretranscriptional, transcriptional, posttranscriptional, translational, posttranslational). Reglarea pretranscriptionala presupune:
1. selectia si activarea anumitor gene in celule in
cursul embriogenezei si organogenezei; 2. mentinerea expresiei genice in celulele descendente.
MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

%("

REVERSTRANSCRIPTIA (TRANSCRIPTIE INVERSATA)

REVERSTRANSCRIPTIA este caracteristica RETROVIRUSURILOR

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

%)"

ANATOMIA VIRUSULUI HIV

PROTEINE CMH PROTEINE TRANSMEMBRANARE

Membrana lipidica dublu stratificata

PROTEINE DE LEGATURA

ARN
Proteaze, peptide

MATRICE

CAPSIDA

NUCLEOCAPSIDA

INTEGRAZA

REVERSTRANSCRIPTAZA
MEDICINA DENTARA CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

%*"

GENOMUL HIV-1

(~10000 nucleotide)

Gag Pol

Genele structurale virale determina:

sinteza proteinelor capsidei, matricei, proteine de asamblare; REVERSTRANSCRIPTAZA, proteaze, integraze (functii enzimatice) Env proteine transmembranare
CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

MEDICINA DENTARA

REPARTITIA GEOGRAFICA A SUBTIPURILOR HIV

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

!!"

CICLUL REPLICATIV al HIV

Invelis extern

RETROVIRUS
ARN viral

1.Atasarea 2.Fuziunea si patrunderea in celula gazda 3.REVERSTRANSCRIPTIA

capsida

(limfocit T-helper)

Celula gazda

4.Integrarea 5.Sinteza de ARN viral 6.Sinteza proteinelor virale

REVERSTRANSCRIPTAZA

ADNc
7.Asamblarea noului virus
ARN viral/matrita

8.Inmugurirea,eliberarea si maturarea
!#"

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

CICLUL REPLICATIV al HIV

Genomul gazda (ADN)

HIV-1

1.Atasarea 2.Fuziunea si patrunderea in celula gazda

Transcriptia ARN viral Nucleu Citoplasma celulei gazda

3.REVERSTRANSCRIPTIA 4.Integrarea 5.Sinteza de ARN viral 6.Sinteza proteinelor virale 7.Asamblarea noului virus

Virus nou format

8.Inmugurirea,eliberarea si maturarea
!'"

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

HIV DATE STATISTICE

Din 1981 cand a fost raportat primul caz, UNAIDS estimeaza ca la nivel mondial in 2011:
PERSOANE INFECTATE CU HIV peste 34.000.000 PERSOANE NOU INFECTATE 2.500.000 PERSOANE DECEDATE DIN CAUZA HIV 1.700.000 ROMANIA - 10642 persoane care traiesc cu SIDA - 350 de persoane cu SIDA decedeaza anual

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

!*"

TERAPIA-MULTIPLA IMPOTRIVA INFECTIEI VIRALE

(o combinatie intre INHIBITORI ai RVT-azei si PROTEAZEI)

Blocarea reverstranscriptiei cu ajutorul inhibitorilor RVT-azei are ca rezultat limitarea infectiei virale.

RVT-aza: albastru; Inhibitori ai RVT-azei: rosu.

Blocarea abilitatii proteazei virale de a cliva polipeptidul viral in enzime functionale.

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

#%"

TULBURARILE GENETICE UMANE

SPECTRUL CAUZAL AL CARACTERELOR UMANE

MONOGENICA

MENDELIANA

PENETRANTA REDUSA

EREDITATE
MULTIFACTORIALA CU UN SINGUR LOCUS MAJOR

MULTIFACTORIALA

POLIGENICA

MEDIU
(STRACHAN&READ, 2001)

GENETICA MD

CURS 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

##"

TULBURARILE GENETICE UMANE

Sunt grupate in functie de tipul de modificari genetice, de localizarea si actiunea lor:

1. BOLI CROMOZOMIALE

2. BOLI MONOGENICE

3. BOLI MITOCONDRIALE

4. BOLI MULTIFACTORIALE (complexe)

5. BOLI produse prin MUTATII ale GENOMULUI CELULELOR SOMATICE

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

#'"

BOLI CROMOZOMIALE
CAUZA:

Mutatia genomica sau cromozomiala care produce anomalii cromozomiale de numar sau de structura.

FRECVENTA:

10 % dintre nou-nascutii vii; 5% dintre nou-nascutii morti au o anomalie

cromozomiala neechilibrata; de sarcina.

50% dintre avorturile spontane din primul trimestru

#("

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

BOLI CROMOZOMIALE
Anomaliile cromozomiale neechilibrate determina peste:

- 600 de sindroame

plurimalformative;

Sindroame caracterizate prin: anomalii congenitale multiple, retard mintal si tulburari de reproducere)

model de transmitere clar.

#'"

!! Nu au un

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

EXCEPTIE DE LA MODELUL DE MO!TENIRE A CROMOZOMILOR PARENTALI:

DISOMIE UNIPARENTALA

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

#("

DISOMIE UNIPARENTALA

Tatal

Mama

Mama

Tatal

IZODISOMIE
(paterna)

HETERODISOMIE
(paterna)

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

#)"

DISOMIA UNIPARENTALA
anomalie cromozomiala functionala caracterizata prin mostenirea de la un singur genitor a ambiilor cromozomi ai unei perechi de cromozomi a copilului.

DEFINITIE:

ZIGOT

1.NORMAL: perechea de cromozomi are cate un cromozom de la fiecare genitor.

2.DISOMIE UNIPARENTALA: doi cromozomi identici mosteniti de la un singur genitor (IZODISOMIE).

3.DISOMIE UNIPARENTALA: doi cromozomi diferiti mosteniti de la un singur genitor (HETERODISOMIE).

#+"

MEDICINA DENTARA

CURS 11 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

DISOMIA UNIPARENTALA

Consecinte clinice:

Izodisomia poate produce o stare de homozigotie a unei gene recesive ce exista sub forma heterozigota numai la unul dintre genitori.

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright MEDICINA DENTARA

#*"

FIBROZA CHISTICA (FC)

Primul caz de disomie uniparentala observat in 1988

CC

Cc

CR.7
BRAT p

2 4 C 2

1 3 C 3

cc

2 3 C 2

1 2 c 2

CENTROMER

CR.7

1 2 c 2

1 2 c 2

CR.7
EREDITATE MONOGENICA NON-MENDELIANA !

BRAT q

gena CFTR

CR.7
MEDICINA DENTARA CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

'&"

FIBROZA CHISTICA (FC)

FC sau mucoviscidoza:
Mucusul obtureaza canalele pancreatice Stomac Mucusul se acumuleaza in lumenul bronsic

- mutatii ale genei CFTR situata pe 7q31 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator);

Duct pancreatic

Cea mai frecventa mutatie DF508;

- afectiune congenitala, transmitere autozomal recesiva;

- sunt afectate glandele exocrine care produc o secretie anormal de vascoasa (obtureaza lumenul bronsic, ductele pancreatice, caile biliare, ductele organelor reproductive).

MEDICINA DENTARA

CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

'%"

MODELE CARE EXPLICA DISOMIA UNIPARENTALA (UPD)

Zigotul trisomic

Complementatia gametica

Gameti

Zigot
disomie trisomie Non-disjunctie

Trisomie

Disomie uniparentala Zigot trisomic

Celule somatice

PROCESE DE CORECTARE A UNOR ANEUPLOIDII OMOGENE, EXISTENTE IN PRIMELE STADII ALE EMBRIOGENEZEI.
MEDICINA DENTARA CURS 10 GENETICA - A nu se copia sau distribui fara copyright

'#"

BOLILE MONOGENICE
Sunt afectiuni produse de MUTATII ALE UNEI SINGURE GENE din genomul nuclear.

''"

BOLILE MONOGENICE
-! se transmit mendelian (OMIM) : autozomal / gonozomal dominant / recesiv

Gregor MENDEL

-! Frecventa: 2-3% la copii -! Au fost identificate peste 10000 de boli monogenice -! Pot fi clasificate:
! BOLI MOLECULARE
(se cunoaste defectul primar, proteina anormala produsa de mutatia genica).

! BOLI PRODUSE PRIN EXPANSIUNEA REPETIILOR TRINUCLEOTIDICE (mutatii dinamice, instabile).

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

'("

BOLILE MONOGENICE

EXCEPTII de la transmiterea mendeliana:

1. AMPRENTAREA GENOMICA

2. MOZAICUL GERMINAL / GONADIC

3. DISOMIA UNIPARENTALA

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

'+"

AMPRENTAREA GENOMICA
Exprimarea diferita a unei gene in functie de sexul genitorului care a transmis-o.

bolnav
Sanatos, purtator

Amprentarea genomica paterna

Sanatos, nepurtator

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

'*"

MOZAICUL GERMINAL/GONADAL
"! Prezenta a doua sau mai multe tipuri de celule germinale , rezultate prin mutatii in cursul proliferarii si diferentierii celulelor germinale.

CELULE GERMINALE

GENETICA MD

Curs 11 - A nu se copia sau distribui fara copyright

'$"

ANTICIPATIA
VARSTA DEBUTULUI (ani)

GENA
NR. REPETITII CAG

!! Semnele de boala se manifesta in generatii succesive la varste tot mai precoce si cu o severitate tot mai mare. !! Caracteristica unor afectiuni AD !! Cazul bolilor prin amplificarea repetitiilor trinucleotidice. !! De exemplu, !! boala HUNTINGTON ( OMIM 143100):
!! !! !! Prevalenta 1:20000 Boala neurologica degenerativa, progresiva Cauza: mutatii de tipul expansiunilor repetitiei CAG in exonul 1 al genei HTT.

BOLNAV

purtator normal

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

(&"

ANTICIPATIA
MUTATIE GENICA PRIN EXPANSIUNEA REPETITIILOR TRINUCLEOTIDICE

ADN

REPETITII TRINUCLEOTIDICE

REPETITIILE CAG adauga un lant de glutamine in lantul polipeptidic ( Boala Huntington).

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

(%"

BOLILE MITOCONDRIALE

Tip particular de boli monogenice produse de mutatii in genomul mitocondrial.

#"

GENETICA MD

CURS 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

BOLILE MITOCONDRIALE
!! GENELE MITOCONDRIALE sunt vulnerabile la mutatii; !! Alterarea genelor determina perturbarea proceselor energetice fosforilarea oxidativa ( mitocondria este uzina energetica a celulei ).
Rata mutatiei este de 10X mai mare decat in genomul nuclear.

MUTATIA GENEI MITOCONDRIALE

Produce perturbari ale activitatii celulare, traduse prin incapacitatea unor tesuturi si organe de asi indeplini functiile specifice:

- deteriorarea functiilor sistemului nervos, ale celui muscular, ale inimii, rinichiului, glandelor endocrine si ficatului.

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

GENOMUL MITOCONDRIAL
LEGENDA
Originea si directia sintezei catenelor H si L PH si PL originea si directia transcriptiei catenelor H si L Gene ARNr si gene ARNt

CATENA H

Gene ce codifica proteine

CATENA L

40

(amestec de mitocondrii normale si anormale in celula)

MAMA Fenotip normal Distributia intamplatoare a Contributia mitocondriilor normale si materna anormale prin mitoze succesive Contributia tatalui paterna

HETEROPLASMIA

COPIL

80% mutante
Cresterea nr. de mitocondrii mutante prin segregare replicativa

Copil bolnav (fenotipul sever al bolii)

50% mutante
Prag de expresie fenotipica

Copil bolnav (fenotipul bolii)

20% mutante Celulele materne pot Celule Celuleinscrise precursoare contine contin 20% 20% mitocondrii mitocondrii pe linia gametica. ovulelor mutante.

Copil cu fenotip normal

ovule ovule

Spermatozoizii nu contin mitocondrii

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

SURDITATEA MITOCONDRIALA
NORMAL SURDITATE

SURDITATE SURDITATE SURDITATE SURDITATE

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

MUTATII MITOCONDRIALE
ADN circular (ADNmt)

MITOCONDRIE MUTATII
SURDITATE

CARDIOMIOPATIE

ARBORELE GENEALOGIC AL UNEI FAMILII CU O BOALA MITOCONDRIALA

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

BOLILE MULTIFACTORIALE
( BOLI COMPLEXE )

POLIGENIE

PREDISPOZITIE GENETICA

Factori de mediu declansatori

BOALA COMPLEXA
Afectiuni determinate de interactiunea dintre factorii genetici si factorii de mediu.

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

BOLILE MULTIFACTORIALE
(COMPLEXE)

CARACTERISTICI 1. Nu au un model de transmitere clar;

2. Se observa o distributie familiala a bolii; 3. Sunt afectiuni frecvente, afectand 10% din populatie; 4. Sunt grupate in: Observate Anomalii congenitale izolate la copil Retard mental izolat 20-30/1000 Bolile comune ale adultului (peste 1/1000 de indivizi) frecventa globala 50-70 / 1000

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

CARACTERE MULTIFACTORIALE

NORMALE
Pigmentatia pielii Culoarea ochilor Inaltimea (talia) Dermatoglifele Coeficientul de inteligenta Fizionomia fetei

ANORMALE
Despicaturile labio-palatine Defectele de tub neural Malformatiile congenitale de cord Luxatia congenitala de sold Schizofrenia Diabetul zaharat

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

STABILIREA NATURII GENETICE A UNUI CARACTER FAMILIAL NON-MENDELIAN

Masurarea agregarii familiale

Studiul gemenilor (concordanta / discordanta)

Studiile de adoptie

IDENTIFICAREA GENELOR IMPLICATE IN PRODUCEREA CARACTERELOR MULTIFACTORIALE

Studiile de asociere / inlantuire (locus-marker si locus-boala) Teste functionale ale variantelor nucleotidice candidate

Cartografierea de finete

Analizele secventelor ADN

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

BOLILE MULTIFACTORIALE
(COMPLEXE)
Nr. indivizi

PRAG

SANATO!I

BOLNAVI

SUSCEPTIBILITATE

variatie fenotipica continua

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

BOLILE MULTIFACTORIALE
(COMPLEXE)

MODELUL poligenic cu prag al susceptibilitatii la boala

TENDINTA DE AGREGARE A BOLII IN FAMILIE

Persoanele inrudite cu bolnavul au o susceptibilitate genetica mai mare.

GENETICA MD

Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

BOLILE MULTIFACTORIALE
(COMPLEXE)

Susceptibilitatea nu poate fi masurata dar poate fi estimata!

HERITABILITATEA
-! Indice folosit pentru evaluarea importantei factorilor genetici in determinismul unui caracter. -!Se calculeaza pentru o populatie. Heritabilitatea (h2) = VG / VF (raportul dintre variatia factorilor genetici si variatia fenotipurilor pe care le determina)
GENETICA MD Curs 10 - A nu se copia sau distribui fara copyright

REFERINTE ELECTRONICE
Pentru ilusrarea experimentelor si a mecanismelor moleculare prezentate s-au preluat imagini de pe site-ul: http://images.google.com www.google.com Pentru clarificarea unor probleme legate de tematica predata la curs se pot trimite intrebari la adresa: geneticaintrebari@gmail.com

MEDICINA DENTARA

NE REVEDEM DUPA VACANTA !

Luni 6 ianuarie