Bolile monogenice

Bolile monogenice pot fi definite ca boli produse de mutaia unei singure gene. Mutaia va
determina un efect primar (o protein anormal), care va determina un efect secundar la nivel
celular sau tisular i apoi un efect teriar la nivelul unui sau mai multor organe i n final al
ntregului organism.
Acele boli monogenice pentru care s-a identificat efectul primar (deci pentru care a fost
descris proteina anormal) se numesc boli moleculare. Primele boli moleculare au fost descrise de
Garrod n 1902 sub numele de erori nnscute de metabolism. De asemenea, datorit noilor tehnici
de biologie molecular, pentru multe din aceste boli a fost identificat i localizat pe cromosom
gena mutant.
Bolile moleculare sunt clasificate n funcie de tipul moleculei afectate:
- Deficite enzimatice (enzimopatii) care afecteaz funcionarea normal a unor ci
metabolice prin: absena produsului final (pigmentul melanic n albinism), acumularea
de precursori (galactozemia, mucopolozaharidozele), cantitatea crescut a unui metabolit
(sindromul adrenogenital datorat produciei excesive de androgeni prin absena 21-
hidroxilazei) sau devierea unei ci metabolice (ex. producerea de acid fenilpiruvic n
fenilcetonurie);
- boli prin anomalii ale proteinelor de structur, de exemplu sindromul Marfan (afectarea
fibrilinei), osteogenesis imperfecta (afectarea colagenului de tip I i II), microsferocitoza
ereditar (afectarea spectrinei);
- boli prin anomalii ale receptorilor, de exemplu testiculul feminizant (receptor anormal
pentru androgeni), rahitismul rezistent la vitamina D (receptor anormal pentru vitamina
D);
- boli prin anomalii ale proteinelor de transport (ex. proteina canal pentru ionul de clor n
fibroza chistic);
- boli prin absena unor proteine de importan vital (de exemplu imunoglobulinele n
agamaglobulinemie, factorul VIII al coagulrii n hemofilia A, hormonul somatotrop n
nanismul hipofizar etc.).

Astzi se cunosc peste 4500 de boli monogenice. Frecvena lor n populaia general este de
aproximativ 1%, din care 0,9% sunt boli determinate de mutaia unei gene autosomale (dominante
n 60% din cazuri sau recesive n 40% din cazuri) i doar 0,1% de mutaia unei gene legate de X.
ntruct majoritatea sunt boli grave, cu o morbiditate i mortalitate (mai ales infantil) mare,
implicnd costuri sociale mari, bolile monogenice reprezint o problem de sntate public.
Caracteristica principal a bolilor monogenice este transmiterea lor ereditar n conformitate
cu tipurile mendeliene, fapt pentru care au mai fost numite i boli mendeliene. Aceast caracteristic
reprezint un mare avantaj pentru acordarea sfatului genetic ntruct este posibil calcularea cu
exactitate a riscurilor de recuren a bolii n familie.
Studiul bolilor monogenice urmrete diagnosticarea foarte precis a afeciunii, stabilirea
modului ei de transmitere, calcularea riscului de recuren, depistarea persoanelor cu forme fruste
de boal i a heterozigoilor purttori sntoi de gen mutant recesiv; pentru aceasta bolile
monogenice sunt studiate la nivel fenotipic prin ancheta familial, la nivelul efectului primar sau
secundar prin metode biochimice i histologice i la nivelul ADN-ului prin analiza genei mutante.
Dezvoltarea dup 1980 a biologiei moleculare a permis detecia i analiza genelor mutante
prin diverse tehnici: analiza polimorfismelor de lungime a fragmentelor de restricie
(RFLPs),analiza conformaional i a nemperecherii catenelor ADN, hibridarea cu sonde
oligonucleotidice cu specificitate alelic, electroforeza ADN-ului n gel cu gradient denaturant sau
secvenializarea direct a genei. Pentru obinerea unei cantiti suficiente de ADN se folosete
amplificarea sa enzimatic prin reacia n lan a polimerazei (tehnica PCR - polimerase chain
reaction)
Detecia mutaiilor prin tehnicile de biologie molecular se aplic n special pentru
diagnosticul prenatal, pentru depistarea heterozigoilor i pentru depistarea persoanelor afectate, dar
care nc nu manifest boala, n cazul acelor afeciuni care se manifest doar dup o anumit vrst
(ex. boala Huntington, boala Alzheimer).

Boli cu transmitere autosomal dominant
Gena mutant este dominant (A), pe cnd gena normal este recesiv (a). Bolnavii prezint
de obicei genotipul heterozigot (Aa), genotipul homozigot (AA) fiind n multe cazuri letal. Indivizii
sntoi sunt recesivi (aa).
Criteriile de stabilire pe arborele genealogic a transmiterii autosomal dominante sunt: Vezi
l.p.
Dintre aceste boli enumerm: hipercolesterolemia familial (FHC - boal relativ frecvent-
0,2%, datorat unui defect molecular al receptorului pentru lipoproteinele cu densitate sczut -
LDL, care duce la creterea colesterolului sangvin),boala Huntington (boal neurologic
caracterizat prin micri coreiforme i demen), neurofibromatoza de tip I (boala von
Recklinhausen - pete cutanate colorate "cafea cu lapte" i tumori fibromatoase n piele i pe traiectul
nervilor), boala Marfan (defect molecular al unei proteine a matricei extracelulare - fibrilina -
manifestat prin talie nalt, arahnodactilie, coarctaie de aort, subluxaie de cristalin),
microsferocitoza ereditar (boala Minchovski-Chauffard), boala polichistic renal a adultului
(ADPKD), polipoza rectocolic (mici i frecvente tumori benigne ale colonului i rectului, dar cu
potenial mare de malignizare), acondroplazia (piticism dizarmonic cu membre scurte datorit
displaziei cartilajelor de cretere), osteogenesis imperfecta (boala oaselor de sticl ) etc.
Boli cu transmitere autosomal recesiv
Gena mutant autosomal este recesiv (a), iar alela sa slbatic, normal, este dominant
(A). Bolnavii vor avea genotipul aa, iar persoanele sntoase AA - homozigoii i Aa- heterozigoii,
numii i purttori sntoi.
Criteriile de diagnosticare a transmiterii autosomale recesive sunt: Vezi l.p.
Exemple de boli autosomal recesive: fenilcetonuria, beta-talasemia (prezentate mai sus),
fibroza chistic de pancreas (mucoviscidoza - boal determinat de mutaia genei de pe braul lung
al cromosomului 7 care codific proteina-canalului de transport transmembranar al ionului de clor),
deficitul de alfa-1 antitripsin, deficitul de 21 hidroxilaz, surditatea i multe alte deficiene
enzimatice.

Bolile legate de X (gonosomale) dominante
Reprezint un procent foarte mic din bolile legate de X, de exemplu rahitismul
hipofosfatemic rezistent la vitamina D. Termenul de boal sau de transmitere legat de X este
preferabil celui de gonosomal fiind mai exact, dei se cunosc foarte puine caractere somatice legate
de Y.
Femeile bolnave au genotipurile X
A
X
A
(homozigote, frecvent letale) i X
A
X
a
(heterozigote);
brbaii bolnavi au genotipul X
A
Y (mai sever afectai ca femeile heterozigote, uneori letal). Femeile
sntoase au genotipul X
a
X
a
, iar brbaii sntoi X
a
Y.
Criteriile de diagnosticare a transmiterii legate de X dominante: Vezi l.p.

Boli legate de X recesive
Reprezint marea majoritate a celor 500 de boli legate de X. Femeile sntoase au
genotipurile X
A
X
A
(homozigote) i X
A
X
a
(heterozigote - purttoare sntoase), iar femeile bolnave
X
a
X
a
(caz rar ntlnit n practic, genotipul fiind de obicei letal). Brbaii sntoi au genotipul
X
A
Y, iar cei bolnavi X
a
Y.
Criteriile de diagnosticare a transmiterii legate de X recesive: Vezi l.p.



Bolile multifactoriale (poligenice)

Termenul de boli multifactoriale este de preferat celui de boli poligenice ntruct n
determinismul acestor boli intervin n proporii diferite factori multipli, genetici i ecologici .
Implicarea factorului genetic n aceste boli este cert fiind demonstrat de caracterul familial
al bolii i de incidena crescut la gemenii monozigoi.
Factorii genetici particip n proporii diferite la producerea bolilor multifactoriale: 80%
pentru astmul bronic i schizofrenie, 70% pentru diabetul zaharat insulino-dependent, 60% pentru
hipertensiunea arterial i boala coronarian, 50% pentru artrita reumatoid i 40%pentru ulcerul
peptic (vezi i tabelul 14).
Factorii genetici sunt motenii, n proporii diferite, de la ambii prini. n ceea ce privete
mecanismul molecular al producerii bolilor poligenice exist dou ipoteze:
- ipoteza poligeniei care presupune c boala este determinat de un numr mare de gene
nealele numite gene de risc care au efecte cantitative, mici, i aditive; activitatea acestor
gene este influenat de factorii de mediu.
- Ipoteza oligogeniei care presupune c n populaie exist doar cteva variante alelice cu
efecte calitative slabe, a cror prezen n genotip determin doar predispoziia genetic
la boal.
Bolile comune cu predispoziie genetic (diabetul zaharat, ulcerul duodenal, hipertensiunea
arterial, artrita reumatoid, obezitatea) sunt determinate multifactorial. Unele malformaii
congenitale comune (piciorul strmb congenital, luxaia congenital de old, stenoza piloric,
megacolonul, atrezia esofagian, piciorul equin, spina bifida) sunt, de asemenea, condiionate
multifactorial.
Referitor la bolile condiionate poligenic se tie cu certitudine c:
au caracter familial, dar nu se transmit mendelian; totui aceste boli nu prezint distribuie
continu n populaie, deoarece exist 2 clase distincte de indivizi (bolnavi i sntoi);
incidena bolii este mai mare pentru rudele pacienilor sever afectai;
riscul recurenei este mai mare printre rudele apropiate i scade rapid la rudele
ndeprtate. De exemplu, n spina bifida, riscul rudelor de gradul I, II i III este de 4%, 1% i 0,5%
dac exist mai multe rude apropiate afectate de o boal poligenic, riscul pentru alte rude
este crescut. De exemplu, dac doi frai au spina bifida, riscul pentru urmtorii frai este de 10%;
dac unul din prini are luxaie congenital de old, riscul de a avea un copil afectat este de 4%,
pentru urmtorul copil riscul fiind tot de 4%, iar dup al doilea copil afectat riscul pentru alt copil
este de 8%.
dac afeciunea este mai frecvent la un anumit sex, atunci rudele persoanei ce aparine
sexului mai puin afectat au un risc al recurenei mai mare. De exemplu, n stenoza piloric, sex
ratio este de 5B: 1F. Bolnavii de sex masculin au un risc de 5,5% pentru fii i 2,4% pentru fiice, iar
bolnavii de sex feminin au un risc de 19,4% pentru fii i de 7,3% pentru fiice. Explicaia const n
faptul c brbaii sunt mai susceptibili de a face aceast boal.
bolile poligenice prezint gravitate variabil n cadrul aceleiai familii;
n bolile multifactoriale riscul recurenei crete paralel cu numrul rudelor afectate, pe
cnd n bolile monogenice riscul rmne constant, indiferent de numrul persoanelor afectate. De
exemplu, riscul recurenei n bolile autosomal recesive este de 1 la 4 (25%) pentru fiecare sarcin.
Dei susceptibilitatea pentru o anumit boal nu poate fi msurat, totui este posibil s se
estimeze ce proporie din etiologie se datoreaz factorilor genetici n raport cu factorii ecologici.
Aceasta este heritabilitatea.
Heritabilitatea poate fi definit i ca proporia de variaie determinat genetic din totalul
variaiilor fenotipice ale unui caracter condiionat multifactorial, poligenic. Estimarea heritabilitii
unei boli este important pentru stabilirea contribuiei factorilor genetici n producerea bolii (tabelul
14). Cu ct valoarea heritabilitii este mai mare, cu att este mai important rolul factorilor genetici
n determinarea bolii respective.
Cunoaterea valorii heritabilitii este important pentru stabilirea susceptibilitii sau a
predispoziiei genetice la boal i pentru prevenirea bolilor multifactoriale cu heritabilitate mare.

Tabel. 14. Valorile estimative ale heritabilitii n diferite boli multifactoriale
(dup Coprean, 1998).

Boala Frecvena % Heritabilitatea
Schizofrenia 1 85
Astmul 4 80
Cheiloschizis i palatoschizis 0,1 76
Stenoza piloric 0,3 75
Spondilita anchilozant 0,2 70
Piciorul ecvin 0,1 68
Boala coronarian 3 65
Hipertensiunea esenial 5 62
Luxaia congenital de old 0,1 60
Anencefalia i spina bifida 0,5 60
Ulcer pectic 4 37
Boala congenital cardiac 0,5 35

Determinismul multifactorial presupune, deci, o component ereditar poligenic (mai multe
gene de risc) i o component de mediu. Componenta ereditar are o pondere diferit de la o boal
la alta (vezi tabelul de mai sus). Boala apare atunci cnd o persoan cu un numr important de gene
de risc triete n condiii defavorabile de mediu, care transform predispoziia genetic n boal.
Atingerea i depirea pragului de risc depinde de numrul de gene mutante pe care o persoan le
motenete de la prini.

Anomaliile congenitale

Anomaliile congenitale sunt modificri ale morfologiei unui segment anatomic, a unui organ
sau a unei pri de organ determinate de o tulburare n dezvoltarea prenatal (n morfogenez)
prezent la natere. Termenul congenital nseamn prezent la natere, dar nu implic manifestarea
anomaliei la natere, aceasta se poate manifesta oricnd n viaa postnatal. Termenul de anomalie
congenital nlocuiete astzi termenul mai vechi "malformaie congenital", fiind mai cuprinztor.
Frecvena lor este de 3% de nou nscui.
Se descriu trei tipuri de anomalii congenitale:
- malformaiile congenitale
- deformrile congenitale
- disrupiile congenitale.

Malformaiile congenitale
Sunt anomalii congenitale produse printr-un proces primar, intrinsec de dezvoltare anormal
a unei structuri nedifereniate (ex. primordiu de organ), care se produce n perioada embrionar a
dezvoltrii intrauterine. Exemple de malformaii congenitale: despicturile labio-maxilo-palatine,
polidactilia, defectele septale atriale i ventriculare, spina bifida, anencefalia etc.
Malformaiile congenitale pot fi clasificate n majore i minore.
Malformaiile congenitale minore nu prezint importan medical (ex. urechi jos
implantate, fante palpebrale oblice, bolt palatin ogival); dac la un individ se descoper mai mult
de trei astfel de malformaii, trebuie cutat o malformaie major, care probabil nc nu este
manifest.
Malformaiile congenitale majore pot fi unice, dac afecteaz un singur organ sau multiple.
Cele unice au o frecven de 2%, au prognostic vital bun i risc de recuren mic (2-5%); cele
multiple sunt mai rare (1%), dar sunt mult mai severe, iar riscul lor de recuren este n funcie de
etiologie (monogenic, poligenic, cromosomial, teratogenez).

Deformaiile congenitale
Au o frecven de 2% de nou nscui i reprezint deformarea unui segment corporal normal
format anterior, deci se produc n perioada dezvoltrii fetale. Exemple: luxaia congenital de old,
piciorul strmb congenital, plagiocefalia, micrognaia etc.
Principala cauz este limitarea micrilor fetale prin diverse compresiuni intrauterine cum ar
fi oligohidramniosul, anomalii ale uterului, prezentaia pelvin, sarcinile gemelare, insuficiena
circulaiei utero-placentare.
Ele au un prognostic foarte bun i se corecteaz spontan sau prin tratament ortopedic. Riscul
de recuren este foarte sczut.

Disrupiile congenitale
Disrupiile sau distrugerile sunt anomalii congenitale care se produc prin alterarea, n
perioada fetal, unui segment normal format. Sunt rare, de exemplu amputaiile congenitale datorate
bridelor amniotice sau prin oprirea fluxului sangvin ntr-un segment.

O problem deosebit de important n practic este stabilirea etiologiei anomaliilor
congenitale. O treime din anomaliile congenitale au cauze genetice (mutaii monogenice, poligenice
sau cromosomice), 5% sunt produse de factori de mediu (agenii teratogeni mecanici, fizici, chimici
i biologici), o alt treime se datoreaz interaciunii factorilor genetici cu cei de mediu (etiologie
multifactorial), iar pn la 25% din anomaliile congenitale au cauz necunoscut.
Producerea anomaliilor congenitale depinde de mai muli factori: stadiul dezvoltrii
embrionare (perioada critic este organogeneza - ntre a III-a i a X-a sptmn de sarcin),
constituia genetic a embrionului, starea fiziologic sau bolile mamei, natura i doza agentului
teratogen.


Profilaxia i tratamentul bolilor genetice

Profilaxia bolilor genetice este deosebit de important ntruct bolile genetice sunt o
problem de sntate public. Ea urmeaz trei direcii majore:
- prevenirea apariiei i propagrii mutaiilor, ceea ce presupune cunoaterea i evitarea
agenilor mutageni, scderea vrstei reproductive a prinilor i mijloace de mpiedicare
a transmiterii mutaiei prin anchet familial, depistarea heterozigoilor i acordarea de
sfat genetic;
- prevenirea apariiei bolii la indivizi cu predispoziie genetic prin depistarea i
contientizarea lor pentru a evita factorii nocivi de mediu;
- prevenirea naterii unui copil cu genotip anormal prin evitarea concepiei, prin
inseminare artificial, diagnostic prenatal i, n ultim instan, prin avort terapeutic;
- Prevenirea manifestrilor sau a complicaiilor bolilor genetice deja aprute, prin
diagnostic precoce prin consult genetic i tratament genetic;
- Acordarea sfatului genetic n toate cazurile indicate.

Sfatul genetic este un act medical specializat prin care se calculeaza si se comunica riscul
de recuren al bolii in familie.
nainte de cstorie sfatul genetic poate fi solicitat de doi tineri sntoi care doresc s
formeze o familie i care au printre rude o persoan cu malformaii congenitale, de un bolnav cu o
malformaie tratat, compatibil cu reproducerea, care dorete s se cstoreasc. O situaie
particular o reprezint cstoriile consangvine cu un risc crescut pentru o boal genetic; n aceste
cazuri se va stabili natura genetic a bolii i se vor informa persoanele n cauz asupra afeciunii,
posibilitatea de tratare i, mai ales, asupra riscului malformativ la descendent.
Dup cstorie sfatul genetic poate fi solicitat la naterea unui copil cu malformaie
congenital, de cuplul n care unul din soi are o afeciune presupus ereditar, cnd ambii soi sunt
afectai de aceeai anomalie, cnd n familia unuia exist una sau mai multe boli invalidante sau
cnd exist avorturi spontane repetate.
Sfatul genetic este realizat optim de o echip multidisciplinar avnd drept coordonator
medicul specialist in genetica medicala si parcurge mai multe etape:
- prima etap este stabilirea unui diagnostic clinic corect i precis al afeciunii, definirea
bolii i eventual, includerea ntr-un anumit sindrom plurimalformativ;
- a doua etap de sfat genetic este determinarea autenticitii filiaiei i a caracterului genetic
al bolii prin anchete genealogice i explorri genetice.
Pe baza datelor obinute n primele dou etape i dup consultarea datelor din literatur se
trece la elaborarea riscului de recuren Elaborarea riscului recurenei bolii se realizeaz n
funcie de modul de transmitere a bolii genetice sau sindromului plurimalformativ fie pe baza
legilor ereditii pentru bolile monogenice, fie prin calcularea riscului empiric pe baza observaiilor
anterioare in cazul bolilor poligenice.
Riscul este considerat: mare 25 % moderat 10-25 % sau mic sub 10 %.
Dup stabilirea riscului genetic este necesar interpretarea datelor, stabilirea prognosticului
i tratamentul posibil iar apoi comunicarea acestor date familiei.
Dac riscul de recuren poate fi calculat la rece, sfatul genetic trebuie modulat,
personalizat n funcie de gravitatea handicapului, vrsta procreatorilor, vrsta sarcinii, prezena n
familie a altor copii normali sau anormali, echilibrul psihologic al cuplului i nivelul su intelectual.
Concluziile medicale vor fi puin categorice lsnd prinilor posibilitatea deciziei de a avea
un copil i de a accepta riscurile unei afeciuni genetice, de a ntrerupe sarcina, de a adopta un copil
sau de a recurge la o nsmnare artificial.


Tratamentul bolilor genetice
Orice procedeu medical care are ca efect reducerea manifestrilor sau chiar vindecarea unei
boli genetice poate fi definit ca tratament genetic.
Astzi dispunem de patru clase de mijloace terapeutice:
- terapia genetic de clas I care presupune o terapie simptomatic adresat efectelor
secundare sau teriare ale bolii (ex. dietetic, medicaie simptomatic, chirurgie paliativ,
transplante)
- terapia genetic de clas II care presupune administrarea proteinelor normale care nu pot
fi produse de genele mutante; este o terapie de nlocuire (ex. hormoni sexuali, hormon de
cretere i mai recent enzime administrate prin intermediul liposomilor);
- terapia genetic de clas III care vizeaz modificarea mecanismelor de expresie a genei
(molecule anti ADN, anti ARNm, inhibitori ai factorilor de transcripie);
- terapia genetic de clas IV numit i terapie genic care presupune utilizarea de ADN
fabricat artificial pentru a nlocui gena mutant (din 1990 s-au efectuat mai multe
experimente de inserie a unor gene normale la bolnavi cu diverse leucemii).
De aceste clase terapeutice beneficiaz toate bolile monogenice i o parte din bolile
poligenice. Tratamentele din clasele superioare sunt costisitoare i, multe dintre ele, nc n stadiu
experimental.