Cursul de

genetică umană
• Prelegeri – 30 (12 teorie);
• Lectie de evaluare – 6 (3 totalizări)
• Semestrul se finaliseaza cu teza (testare)

2
Revoluţia agricolă – sec. XVII-XVIII

Revoluţia industrială – sec. XIX

Revoluţia informaţională – sec. XX

Revoluţia genetică – sec. XXI

3
 Istoria Geneticii Umane
• 1956 - piatra de temelie a GU
– Stabilirea nr de crs la specia umană - 46
• 1961
– Stabilirea rolului crs X şi Y în sexualizare
– Descoperirea anomalilor gonosomilor în s.Turner şi
s. Klinefelter
• 1966
– Descifrarea codului genetic
• 1971 - se pune la punct studiul erorilor înnăscute
de metabolism prin studiul pe culturi celulare
• 1980 se practică deja clonarea genelor umane
• 1985 a apărut tehnica PCR
• 1986 - studiul RFLPs în boala Hungtington;
Granulomatoza cronică, distrofia Duchenne,
retinoblastom, leucemia mieloidă cronică şi
Limfoma Burkitt.
• În 1991 s-au clonat şi studiat genele implicate în
patologia Duchenne, fibroza chistică,
neurofibromatoza, polipoza colonului, retinita
pigmentară, cardiomiopatia hipertrofică, sdr.
Marfan, hipertermia malignă; au apărut diverse
concepte legate de amprentarea genelor şi
disomia uniparentală.
• În 1994 a fost publicat „Catalogul Fenotipurilor
Autosomal Dominante, Autosomal Recesive şi X-
lincate”; Varianta on-line este OMIM (On-line
Inheritance In Man)
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
• Din 1996 pînă în 2001 s-au descoperit mai mult
de 1000 de gene implicate în patologia umană
• 2001 – a demarat Proiectul „Genomul Uman”
 În 2001 a demarat Proiectul „Genomul Uman”.
În perioada 2001 -2003 se schimbă paradigmele:
– de la structură – la studiul funcţional al genelor;
– de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi – la
secvenţierea ADN-ului;
– de la diagnosticul unei afecţiuni genetice – la
determinarea predispoziţiei genetice în bolile
comune;
– de la etiologie – la patogenie, la mecanism;
– de la studiul unei gene ce cauzează boala – la
studiul familiilor de gene;
– de la genom – la proteinom;
– de la Genetica Medicală – la Medicina Genetică;
7
8
 Cascada informaţiei
ADN • Genom

ARN • Transcriptom

Proteine • Proteom

Aminoacizi
Lipide
ATP • Metabolom
etc.

Sistem nervos,
Sistem cardiovascular • Fenom
Sistem muscular, etc.
 Informaţia este putere!!!
• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:
– Ce ştim? Cum să diagnosticăm?
– Şi ce ştim cum să tratăm?;
• informaţia este cea care trebuie să facă legătura între:
– Ce putem diagnostica în stadiu presimptomatic?
– Şi ce putem preveni?
• O altă problemă este corelaţia între
– Ce credem noi că ştim? Şi ce cunoaştem cu adevărat?
• Aceste întrebări trebuie să soluţioneze pe viitor legătura între
constituţia particulară a genomului fiecărui individ şi aşa
caracteristici ca: criminalitatea, alcoolismul sau inteligenţa şi
performanţa.

10
ABORDARE CLASICĂ ABORDARE GENETICĂ

De ce acest pacient a făcut

această boală acum?

Ce posibilităţi există pentru a

Care este preveni sau reduce în viitor
problema? manifestarea bolii la pacient
şi/sau familia sa?

Ce se poate face
Care este prognosticul şi
pentru rezolvarea profilaxia complicaţiilor
acestei probleme? bolii la pacient?

Care este riscul de apariţie

a afecţiunii la alţi membri
ai familiei?
 Diagnostic prenatal
Prognozarea
evoluţiei bolii

Diagnostic
preimplantativ
Noi tehnici de
diagnostic
Ce obţine
medicul
Planificare familială
contemporan
Înţelegerea
etio-patogeniei bolii
de la genetică?
Terapie celulară

Noi medicamente
etio-patogenetice
Terapie genică
12
Compartimentele geneticii
 GENETICA UMANĂ –
ŞTIINŢĂ FUNDAMENTALĂ ŞI APLICATIVĂ

Genetica este o disciplină fundamentală deoarece

studiază:
• structurile,
• mecanismele de bază,
• legile,
- care asigură stocarea, transmiterea şi expresia
informaţiei ereditare la om,
- care determină formarea, dezvoltarea şi funcţionarea
organismului uman.

14
 Genetica este o ştiinţă clinică
ce se realizează prin studierea relaţiei dintre ereditate şi
boală:
- mutaţiile (monogenice, poligenice sau crs) determină
* o boală sau
* o predispoziţie genetică la boală.
- bolile genetice sunt:
* numeroase - 9000;
* frecvente - 5-8% din nou-născuţi.
- bolile genetice se întâlnesc în toate specialităţile medicale.

15
 Celule limfatice – 374 Creier – 3195 gene
Celule endoteliale – 1031 Ochi – 547 gene
Glande salivare – 17 Oase – 904 gene
Glanda tiroidă – 584 Ţesut adipos – 581 gene

Glande paratiroide – 46 Timus – 261 gene

Esofag – 76 gene
Muşchi netezi – 127
Gene implicate în dezvoltarea şi
Muşchi striaţi – 735
Plămâni – 1887 gene
Inima – 1195 gene
Glande mamare – 696
funcţionarea organelor şi
Pancreas – 1094
Ficatul – 2091 gene
Eritrocite – 8 gene
Splina – 1094
ţesuturilor la om
Suprarenale – 658
Trombocite – 22 gene
Intestinul gros – 874 gene
Vezica biliară – 788 Rinichi – 712 gene
Intestinul subţire – 297 Ovar – 504 gene
Placenta – 1290 Testicul – 370 gene
Prostata – 1283 Uter – 1859 gene
Leucocite – 2164 Embrion – 1989 gene
Piele – 620 Tunica sinovială – 813 gene 16
Genetica umană ştiinţa despre:
- ereditatea şi
- variabilitatea organismului uman.
Substratul material al eredităţii şi variabilităţii:

Molecular Morfologic Celular

mol. ADN cromozomii aparatul
genetic al
celulei
 Ereditatea
• Proprietatea unui individ de a transmite la
urmaşi caracterele sale personale şi de specie;
realizează similtitudinea biologică dintre
părinţi şi descendenţi.
 Suportul eredităţii
• Stocarea IG în moleculele ADN
– Codul genetic universal
– Existenţa unor sisteme de reparaţie a eventualelor erori în secvenţa
nucleotidică
– Păstrarea IG sub formă compactizată - cromatină sau cromozomi.
• Expresia IG
– ADN → ARN → polipeptid → proteină → fenotip
– Realizate conform codului genetic
– Programate în spaţiu şi în timp
– Modulate de factorii de mediu
– 1 genă codifică formarea 1 sau mai multor caractere
– 1 caracter este determinat de 1 sau mai multe gene
• Transmiterea IG
– Determinată de replicarea semiconservativă a ADN
– Repartizarea egală şi totală a crs în mitoză şi meioză
– Combinarea genomurilor materne şi paterne în timpul fecundării
 Rolul eredităţii
• Rolul biologic
– Conservarea caracterelor de familie
– Conservarea particularităţilor populaţiilor umane
– Conservarea speciei
• Rol medical
– Caracterul familial al bolilor genetice, al predispoziţiei genetice la
anumite stări patologice
• Stabilirea grupurilor de risc pentru anumite boli
• Testarea genetică prenatală sau presimptomatică
• Iniţierea unor măsuri de prevenire a bolilor la rudele cu risc crescut
– Caracterul familial în susceptibilitatea la anumiţi agenţi patogeni
– Particularităţi în răspândirea intrapopulaţională a unor boli
genetice
 Variabilitatea
• proprietatea organismelor vii de a prezenta
diferenţe interpopulaţionale,
intrapopulaţionale sau intrafamiliale.
– poate fi ereditară sau neereditară.
– Poate implica modificări ale materialului genetic
 ale fenotipului sau numai ale fenotipului.
 Rolul variabilităţii:
• Rolul biologic
– Unicitatea bio-psiho-socială a fiecărei fiinţe;
– Selecţia naturală în interacţiunea permanentă cu mediul;
• Rolul medical
– Răspunsul diferit al persoanelor la acţiunea unor factori de mediu
(alimente, toxine...);
– Vulnerabilitatea diferită a oamenilor la îmbolnăvire;
– Predispoziţia la anumite boli (cancer, diabet, hipertensiune...);
– Manifestarea variabilă ale aceleiaşi boli la pacienţi diferiţi;
– Răspuns diferit la acelaşi tratament aplicat la diferiţi pacienţi cu
aceiaşi patologie.
– !!!”...nu există boli, ci numai bolnavi...
– !!! Atitudine personalizată faţă de pacient
 Organismului uman

Prin rearanjamente ale Prin modificarea fenotipului

materialului genetic fără schimbarea genotipului

Prin mutaţii genice / Prin recombinare intra- / Prin schimbări

cromozomiale / intercromozomială / ontogenetice / adaptive
genomice genomică + migraţii / distructive
 Mutaţiile
Mutaţiile sunt modificări accidentale, permanente şi ereditare
ale materialului genetic;
• Pot afecta
– genomul nuclear sau
– genomul mitocondrial;
• Pot implica
– întreg genomul (poliploidii şi aneuploidii),
– un cromozom sau câţiva crs (aberaţii cromozomiale
echilibrate şi neechilibrate);
– o genă sau o secvenţă de nucleotide (mutaţii genice,
punctiforme)
Orice patologie – are o componentă
genetică
• Mutaţiile
– Determină apriţia unei boli / sindrom
– Determină predispoziţia la boală
– Modifică rezistenţa la agenţii infecţioşi
– Modifică metabolismul preparatelor
farmacologice
– Influenţează procesul de regenerarea
ţesuturilor
– etc

25
• Bolile genetice sunt numeroase.
• Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiţionate
genetic.
• Au o mare diversitate.
• Se manifestă la orice vîrstă.
• Afectează orice sistem de organe  se regăsesc în toate
specialităţile medicale.
• Afectează cel puţin 5-8% dintre nou-născuţi şi probabil 30-40% de
indivizi în tot cursul vieţii.
• Factorii genetici au un rol important în determinismul tulburărilor
de reproducere (sterilitate şi avorturi spontane).
• Bolile genetice au o contribuţie majoră la creşterea mortalităţii
infantile şi morbidităţii.
• Bolile genetice sunt boli cronice care realizează frecvent un
handicap fizic, senzorial, motor sau mental (!! – circa 75% dintre
toate handicapurile severe ale copilăriei sunt de natură genetică).

26
Cauzele mutaţiilor
 Tipuri de mutaţii
Genomice
Cromozomiale
Poliploidii (3n)
Genice
Aneuploidii (2n±1) Deleţii
Duplicaţii Substituţii
Inversii nucleotidice
Translocaţii Deleţii nucleotidice
Izocromozomi Duplicaţii nucleotidice
Inserţii nucleotidice
 Frecvenţa bolilor genetice

Boli poligenice 10%

Boli monogenice 2%

Sdr.
Cromosomiale 0,7%

0% 2% 4% 6% 8% 10%

29
Boli genetice Tipuri Exemple
47, XX, +21 – (Sdr.Down);
Aneuploidii
47, XXY – (Sdr. Klinefelter);
⚫ Sindroame
45,X – (Sdr. Turner);
cromozomice
Aberaţii Del, dup, izo, r;
> 1000 ex: Sdr. cri du chat; Sindromul Wolf-Hirschhorn; Sindromul
cromozomiale velo-cardio-facial (DiGeorge); Sindromul Williams;
Hipercolesterolemia familială, boala polichistică renală-AD a
Autosomal adultului (ADPKD), neurofibromatoza 1, sdr. Marfan, polipoza
dominante adenomatoasă familială, boala Huntington, cancere ereditare
de sîn sau colon;
⚫Boli Autosomal Fenilcetonuria, mucoviscidoza, galactozemia, talasemia,
monogenice recesive hemocromatoza, sicklemia, albinismul oculo-cutanat;
> 9000 Hemofilia, daltonismul, distrofia musculară Duchenne şi
X-linkate
Becker, deficienţa în G6PD;
Neuropatia optică ereditară Leber;
Mitocondriale
Oftalmoplegia externă cronică progresivă;

Boli comune Diabetul zaharat, boala coronariană, hipertensiunea arterială,

schizofrenia, astmul bronşic, ulcerul peptic, obezitatea,
ale adultului
⚫Boli cancerul;
poligenice Defecte de tub neural, despicăturile labiale şi/sau palatine,
Malformaţii malformaţiile congenitale de cord, stenoza pilorică, piciorul
> 100 congenitale strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold.
izolate la copil
30
 Tipuri de mutaţii
• Omogene – afectează toate celulele organismului
• Se transmit prin intermediul gameţilor
• Pot fi manifestate de descendenţi
Generative

• În mozaic – afectează un grup de celule, formând o clonă celulară

mutantă
• Se produc după fecundare
• Pot fi manifestate de purtător
Somatice • Nu se transmit genealogic
Manifestarea mutaţiilor în
fenotip
Genice Intracromozomale
• Crossing-over
• Profaza I

Recombinările
Materialului
genetic

Intercromozomale Genomice
• Segregarea independentă • La fecundare
a cromozomilor
• Anafaza I
 Migraţiile
Fluxul de gene dintr-o populaţie în
alta

Modificarea genofondului

Modificarea frecvenţei unor gene

normale vs patologice

Modificarea frecvenţei unor boli

genetice grave ↑sau↓
Variabilitatea fenotipică
Modificaţiuni ontogenetice

Modificaţiuni adaptive în limitele

normei de reacţie
Modificaţiuni patologice în afara
limitelor normei de reacţie

Anomalii dobândite

Fenocopii
 Modificări adaptive în limitele
normei de reacţie
• Norma de reacţie este controlată de genotip
• Sub acţiunea factorilor de mediu se
modulează expresia genelor pentru a optimiza
activitatea organismului
– Adaptări de durată scurtă
– Adaptări de lungă durată
Anomalii spontane determinate de
factorii de mediu
• Anomalii dobândite pe parcursul dezvoltării
sub acţiunea unor factori distructivi
• Anomalii congenitale
– Sub acţiunea factorilor teratogeni
– Mimează anomalii genetice FENOCOPII
• Anomalii postnatale
Aparatul genetic al celulei umane

Materialul Componentele celulare ce

genetic asigură funcţionalitatea

46 mol. 2-10
ADN mol. Realizarea IG Transmiterea IG
crs ADNmt

Aparatul de Aparatul de Aparatul de Aparatul

transcripţie translaţie replicare mitotic
 Nivelele de organizare
ale materialului genetic
I. Genom – totalitatea ADN celular (nuclear
+ mitocondrial)
II. Cromozom – grup de înlănţuire a genelor
III. Gena – unitatea elementară
responsabilă de sinteza unei proteine şi
formarea unui caracter fenotipic

39
 Secvenţe
Secvenţe reglatoare
non-
codante GENOTIP
Secvenţe
~30000 perechi gene
codante

GENOMUL UMAN
 Particularităţile genomului uman

Genomul nuclear haploid Genomul mitocondrial

3,2 x 109 p.b. 16,6 kb
~ 30000 gene 37 de gene

ADN genic ADN extragenic

25% 75%

ADN codant ADN Secvenţe unice Secvenţe

10% necodant sau în număr mic moderat sau înalt
90% de copii repetitive
60% 40%

41
 Secvenţe ale genomului uman
• Gene structurale • Enhanceri
• Gene ARNr • Silanceri
• Gene ARNt
• Gene micro ARN

CODANTE REGLATOARE

NECODANTE NECODANTE
FACULTATIVE OBLIGATORII

• Transpozoni • ARS (ORI)

• Retrotranspozoni • ADN centromeric
• ADN viral • ADN telomeric
• Pseudogene • Palindromi
• Spaţiatori
 Alternarea elementelor genomului

• Gene structurale
• Secvenţe repetate în tandem (ex., Organizatori nucleolari)
• Spaţiatori
• ADN satelit (ex., ADN centromeric)
• LINEs (Long Interspersed Repeated Elements) – 16%
• SINEs (Short Interspersed Repeated Elements) – 11%
• LTRs (Long Terminal Repeats)
• VNTRs (Variable Number Tandem Repeats)
• SSRs (Simple Sequence Repeats)
• etc
 Elemente repetitive în gena umană
HGO (homogentisate 1,2-dioxygenase)
Deficitul produsului genei HGO teremină alcaptonuria