TEORIA CROMOZOMIAL A EREDITII

Elaborarea teoriei celulare, de ctre botanistul M.J. Schleiden i zoologul T. Schwann (1838), completat ulterior de R. Virchow (1855), demonstrnd c toate organismele au o alctuire celular sau pluricelular, a constituit unul din momentele importante care au precedat apariia geneticii ca tiin. Studiul celulei i a diviziunii celulare a fcut posibil identificarea materialului genetic, descifrarea mecanismului prin care genele se transmit de la celula mam la celulele fiice, de la ascendeni la descendeni, descoperirea modului cum se realizeaz recombinarea genetic i cum se produc mutaiile la nivelul genelor i restructurrile la nivelul cromozomilor. La cteva decenii de la apariia teoriei celulare, Hertwig (1875) i curnd dup aceea Strasburger, Waldeyer i alii, au descoperit c n momentul n care celula se divide, nucleul se mparte ntr-un numr constant de structuri, pe care le-a denumit cromozomi (corpusculi colorai).

In anul 1882, W. Flemming introducea n tiin denumirea de mitoz, n urma descoperirii faptului c n cursul diviziunii celulare cromozomii cliveaz longitudinal, avnd ca rezultat identitatea cromozomilor celulelor fiice cu cei ai celulei mam. Un moment important ce a precedat apariia geneticii a fost descoperirea de ctre E. van Beneden (1883) a existenei unui numr redus la jumtate (haploid) de cromozomi n gamei, fiind astfel explicat relaia ntre structura genetic a gameilor i respectiv aceea a zigotului (diploid).

Ulterior, H. von Winiwarter descoperea c meioza const din dou diviziuni nucleare, dar una singur a cromozomilor, avnd ca rezultat formarea a patru gamei haploizi din fiecare celul premeiotic.

In anul 1902, W.S. Sutton i T. Boveri descopereau independent c diferiii cromozomi au dimensiuni i anumite caracteristici care se pstreaz constante att n mitoz, ct i n meioz.

Un an mai trziu (1903), studiind meioza, Sutton observa c cromozomii omologi aparinnd celor doi genitori (patern i matern) se asociaz n bivaleni, i c n metafaza I cromozomii care formeaz bivalenii se orienteaz diferit, n fiecare pereche independent de celelalte perechi. Aceast observaie l conducea la concluzia c gameii prezint o multitudine de posibiliti de combinare a cromozomilor. Astfel, pentru o specie cu 36 de cromozomi n celulele somatice, Sutton a calculat c exist 218 = 262.144 combinaii posibile n gamei, ceea ce poate avea ca rezultat un numr posibil de descendeni diferii genotipic de 2 36 sau 6.87 x 1010.

Cercetrile privind mecanismul cromozomial al determinrii sexelor au adus un argument important n sprijinul ipotezei c factorii ereditari se gsesc plasai n cromozomi. In anul 1891, Henking a emis prima ipotez potrivit creia determinismul sexelor este dependent de diferenierea gameilor, pe baza observaiilor sale c gameii insectelor din specia Pyrrhocoris apterus sunt de dou feluri, unii posednd nite corpusculi necunoscui pe care i-a denumit X, iar alii lipsii de aceti corpusculi.

In primii ani ai secolului al XX-lea, aceast ipotez avea s fie confirmat de numeroase alte studii. Astfel, C.E. McClung (1902) descoperea c la speciile de lcuste masculii i femelele posed numr diferit de cromozomi (2n=31 i respectiv 2n=32), fapt pe care l explic prin determinarea genetic a sexelor.

Civa ani mai trziu, E.B. Wilson (1905) observa c la genul de insecte Protenor masculii au 2n=13 cromozomi i femelele 2n=14 cromozomi, iar gameii sunt de un singur tip la femele (n=7) i de dou tipuri la masculi (n=6 i n=7). Prin fecundarea ovulelor cu spermatozoizi cu 6 cromozomi apar indivizi masculi, iar prin fecundarea cu spermatozoizi cu 7 cromozomi apar indivizi femeli. Aceast descoperire demonstra concludent c sexul are determinare ereditar cromozomial. Meritul de a fi stabilit legtura logic dintre factorii ereditari imaginai de Gregor Mendel i cromozomi, ca purttori ai acestora, a revenit biologului american W.S. Sutton (1902) i celui german T. Boveri (1904), care au emis ipoteza plasrii genelor pe cromozomi.

Thomas Hunt Morgan, profesor la Universitatea Columbia din New York, a reuit s sintetizeze rezultatele tuturor acestor cercetri, precum i pe cele ale unui impresionant volum de experimente proprii, ntr-o teorie unitar, cunoscut sub denumirea de teoria cromozomial a ereditii. Cercetrile lui T.H. Morgan i ale colaboratorilor si au fost efectuate n special asupra musculiei de oet (Drosophila melanogaster). Ritmul de reproducere al acestei specii (o generaie la aproximativ 12 zile), prolificitatea foarte ridicat (o femel produce cteva sute de descendeni n fiecare generaie) i numrul mic de cromozomi somatici (2n = 8), uor de identificat datorit deosebirilor de morfologie, au reprezentat avantaje importante pentru reuita studiilor asupra mecanismelor ereditii.

Studiind cteva sute de mii de indivizi timp de mai muli ani, T.H. Morgan i colaboratorii si au reuit s identifice peste 500 de mutaii care afectau toate organele insectei (Tabel 2.1). Aceste mutaii au servit ca material pentru studiul transmiterii ereditare a caracterelor la descendeni i respectiv a mecanismului cromozomial al ereditii. Prin ncruciarea mutantelor ntre ele sau cu tipul normal (slbatic) s-a studiat modul de transmitere ereditar a diferitelor gene n cursul mai multor generaii. Rezultatele obinute, corelate cu cele ale studiilor citologice, au constituit suportul tiinific al elaborrii celor mai importante teze privind mecanismul cromozomial al ereditii.
Tabel 2.1 Cteva din mutaiile dominante i recesive identificate de T.H. Morgan la Drosophila melanogaster. Organul afectat Caracterul Mutaia Gena implicat Ochii Culoarea Alb W Purpurie Pr Sepia Se Ochii Forma Barai B n stea S abseni Ey Aripile Forma trunchiate T vestigiale Vg ndoite C Corpul Culoarea galben Y portocalie L neagr B

Mutante de Drosophila melanogaster cu ochi de culoare diferit

Tipuri de mutante de Drosophila melanogaster cu frecven ridicat

Inainte ca mecanismul cromozomial al ereditii s fie descifrat de Morgan i colaboratorii si, pe baza rezultatelor obinute n urma ncrucirilor efectuate la Drosophila melanogaster, fuseser observate trei reguli importante n ceea ce privete complementul cromozomial (setul complet de cromozomi) al plantelor superioare i animalelor: - Nucleul fiecrei celule somatice (o celul a corpului, n contrast cu o celul germinal, sau gamet) conine un numr fix de cromozomi, tipic pentru o anumit specie. Totui, numrul de cromozomi variaz extrem de larg de la o specie la alta, fr a fi dependent de complexitatea organismului. - In nucleii celulelor somatice, cromozomii sunt prezeni, n mod obinuit, n perechi. De exemplu, cei 14 cromozomi ai plantelor de mazre constau n 7 perechi, iar cei 8 cromozomi ai indivizilor de Drosophila melanogaster constau n 4 perechi. Unul din cromozomii fiecrei perechi provine de la genitorul matern i cellalt de la genitorul patern. Celulele cu nuclei de acest fel, coninnd dou seturi similare de cromozomi, sunt denumite celule diploide. - Celulele germinale (gameii), care se unesc n cursul fertilizrii pentru a produce stadiul diploid al celulelor somatice, au nuclei care conin un singur set de cromozomi, constnd dintr-un membru al fiecrei perechi. Celulele cu nuclei de acest fel sunt denumite celule haploide.

La organismele complexe care se dezvolt din celule unice, prezena unui numr diploid de cromozomi n celulele somatice i a unui numr haploid de cromozomi n celulele germinale indic existena a dou procese de diviziune nuclear. Unul dintre acestea - mitoza - menine numrul de cromozomi, pe cnd cellalt meioza - l reduce la jumtate.

Mitoza

Meioza

Mitoza
Mitoza este un proces precis al diviziunii celulare care asigur ca fiecare dintre cele dou celule fiice s primeasc un complement de cromozomi identic cu cel al celulei parentale. Procesul este, n mod esenial, acelai la toate organismele i este remarcabil de simplu: - Fiecare cromozom este deja prezent ca o structur replicat la nceputul fiecrei diviziuni nucleare; - Fiecare cromozom se divide longitudinal n dou jumti identice care se separ una de cealalt; - Jumtile de cromozomi separate se mic n direcii opuse, fiecare fiind inclus n una dintre cele dou celule fiice care se formeaz.

In celulele care nu sunt pregtite pentru mitoz, cromozomii nu sunt vizibili la microscopul optic. Acest stadiu al ciclului celular se numete interfaza. In cadrul pregtirii pentru mitoz (M) are loc sinteza materialului genetic din cromozomi (ADN), care se realizeaz n cursul unei perioade a interfazei trzii denumit S. Sinteza ADN este nsoit de replicarea cromozomilor. Perioada S este precedat de o perioad denumit G1 i urmat de o perioad G2, n care nu se realizeaz sinteza ADN. Ciclul celular, sau ciclul de via al celulei, include aadar cele trei perioade ale interfazei, urmate de mitoz (M). Diviziunea citoplasmei n dou pri aproximativ egale, coninnd nucleii, este inclus n perioada M. Durata ciclului celular variaz dependent de tipul de celul. La majoritatea organismelor superioare ciclul celular dureaz ntre 18 i 24 de ore. Durata relativ a diferitelor perioade ale ciclului celular variaz de asemenea considerabil n funcie de tipul de celul. De regul, mitoza este perioada cea mai scurt a ciclului celular, care se realizeaz ntr-un interval de 1/2 or pn la 2 ore.

M G2 G1

Celule care i nceteaz diviziunea

Fazele ciclului celular. Sinteza ADN se realizeaz numai n faza S, n timp ce n faza presintetic (G1) i n cea postsintetic (G2) cantitatea de ADN rmne constant: simpl n G1 i dubl n G2.

In timpul interfazei, cromozomii au forma unor filamente lungi i nu pot fi vizualizai la microscopul optic. Cu excepia a unul sau mai muli corpusculi ntunecai (nucleoli), nucleul are un aspect difuz, granular.

Mitoza este divizat convenional n patru stadii - profaza, metafaza, anafaza, i telofaza, avnd urmtoarele particulariti: Profaza. Inceputul profazei este marcat de condensarea cromozomilor n interiorul nucleului sub forma unor iraguri subiri, distincte, vizibile la microscopul optic. Cromozomii sunt deja dublai longitudinal, constnd din dou subuniti strns asociate, denumite cromatide. Fiecare pereche de cromatide este produsul replicrii unui cromozom n perioada S a interfazei. Cromatidele dintr-o pereche sunt unite ntr-o regiune specific a cromozomului denumita centromer. Pe msur ce profaza progreseaz, ca urmare a unui proces de superrsucire, cromozomii devin mai scuri i mai groi. In profaza trzie au loc trei evenimente: 1) nucleolii dispar; 2) nveliul nuclear se dezintegreaz; 3) se formeaz fusul mitotic (structur bipolar coninnd mnunchiuri de fibre care se ntind ntre polii celulelor; fiecare cromozom se ataeaz la cteva fibre ale fusului prin intermediul centromerului su).

Evoluia profazei mitotice de la ncheierea perioadei G2 a interfazei pn la trecerea n metafaz

Metafaza. Dup ataarea la fibrele fusului, cromozomii se mic spre centrul celulei pn ce toi centromerii se aeaz ntr-un plan echidistant de polii fusului mitotic. Perioada n care cromozomii sunt situai n planul central al fusului este denumit metafaz. In acest stadiu cromozomii ating maximum de contractare i sunt cel mai uor de numrat i de studiat sub aspectul diferenelor de morfologie. Anafaza. In anafaz centromerii se divid longitudinal i cele dou cromatide surori ale fiecrui cromozom se mic opus spre cei doi poli ai fusului. Odat ce centromerii se divid, fiecare cromatid sor devine n fapt un cromozom separat. Micarea cromozomilor se realizeaz n parte prin scurtarea progresiv a fibrelor fusului ataate la centromeri, care trag cromozomii n direcii opuse spre poli. La ncheierea anafazei, cromozomi sunt dispui n dou grupuri lng polii opui ai fusului. Fiecare grup conine acelai numr de cromozomi care a fost prezent n nucleul interfazic de origine.

Telofaza. In timpul telofazei, n jurul fiecrui grup compact de cromozomi se formeaz un nveli, se formeaz nucleolii, iar fusul dispare. Cromozomii parcurg procesul invers condensrii, pn cnd nu mai sunt vizibili ca entiti distincte. Cei doi nuclei fii dobndesc treptat aspectul tipic interfazei, pe msur ce citoplasma celulei se divide n dou pri, care se separ prin sintetizarea unui perete celular nou ntre celulele fiice.

Meioza
Meioza este modul de diviziune celular prin care se formeaz celule cu un singur membru din fiecare pereche de cromozomi prezent n celula premeiotic. Cnd o celul diploid cu dou seturi de cromozomi parcurge meioza, rezult patru celule fiice, fiecare diferit din punct de vedere genetic, i fiecare coninnd un set haploid de cromozomi. Meioza const din dou diviziuni nucleare succesive, ale cror detalii eseniale sunt urmtoarele: - Inainte de prima diviziune nuclear, cei doi membri ai fiecrei perechi de cromozomi, despre care se spune c sunt omologi unul altuia, devin strns asociai pe toat lungimea lor. Deoarece fiecare cromozom omolog este deja replicat, aceast asociere const n fapt dintr-un duplex de dou cromatide surori unite n regiunea centromerului. Prin urmare, mperecherea cromozomilor omologi produce o structur tetra-catenar; - In prima diviziune nuclear, cromozomii omologi mperecheai se separ unul de cellalt. Se formeaz doi nuclei, fiecare coninnd un set haploid de cromozomi duplicai;

- A doua diviziune nuclear este oarecum asemntoare cu o diviziune mitotic. Nu are loc nici o replicare a cromozomilor, dar n metafaz cromozomii se aliniaz n zona central a fusului, iar n anafaz cromatidele fiecrui cromozom se separ n nucleii fii. Ca rezultat al celor dou diviziuni se formeaz patru nuclei haploizi, fiecare coninnd echivalentul unei singure cromatide sor din fiecare pereche de cromozomi omologi. Meioza este un proces mult mai complex i considerabil mai lung dect mitoza, necesitnd zile sau chiar sptmni. Esena meiozei const n realizarea a dou diviziuni ale nucleului, n condiiile unei singure duplicri a cromozomilor. Diviziunile nucleare - denumite prima diviziune meiotic i a doua diviziune meiotic - pot fi separate ntr-o secven de stadii similare celor descrise n cazul mitozei. Evenimentele distinctive ale acestui important proces se produc pe parcursul primei diviziuni a nucleului.

Prima diviziune meiotic Cele patru stadii definite ale primei diviziuni meiotice sunt profaza I, metafaza I, anafaza I, i telofaza I. In general, aceste stadii sunt mai complexe dect cele corespunztoare n cazul mitozei. Profaza I este un stadiu lung, care la majoritatea organismelor superioare dureaz cteva zile, i este mprit convenional n cinci substadii - leptoten, zigoten, pachiten, diploten i diachineza. In substadiul leptoten cromozomii devin vizibili ca structuri lungi asemntoare unor iraguri. Perechile de cromatide surori pot fi distinse prin microscopie electronic. In aceast faz iniial a condensrii cromozomilor, la intervale neregulate de-a lungul lor apar numeroase granule dense. Aceste contractri localizate, denumite cromomere, au numr, mrime i poziie caracteristic pentru un cromozom dat.

Substadiul zigoten este marcat de mperecherea latur pe latur a cromozomilor omologi, proces denumit sinaps. Imperecherea ncepe n unul sau mai multe puncte de-a lungul cromozomilor i are ca rezultat o asociere foarte precis ntre cromomere. Fiecare pereche de cromozomi omologi aflai n sinaps este denumit ca fiind un bivalent. Pe durata substadiului pachiten, continu condensarea cromozomilor, complementul cromozomial fiind reprezentat de numrul haploid de bivaleni. Fiecare bivalent const dintr-o tetrad de patru cromatide, dar n mod obinuit cele dou cromatide surori ale fiecrui cromozom nu pot fi distinse. In cursul pachitenului apare un eveniment important din punct de vedere genetic, denumit crossing-over, dar acesta nu este evident dect dup trecerea la diploten. In substadiul diploten, cromozomii aflai n sinaps ncep s se separe. Totui, ei rmn asociai la anumite intervale de-a lungul lor prin legturi n cruce. Fiecare legtur n cruce, denumit chiasm, este rezultatul unei ruperi i reuniri ntre cromatide non-surori. Cu alte cuvinte, o chiasm rezult din schimbul fizic ntre cromatidele cromozomilor omologi. In meioza normal, fiecare bivalent are cel puin o chiasm, ns bivalenii formai din cromozomi lungi au adesea trei sau mai multe.

Prima diviziune meiotic diviziunea reducional

Pe parcursul perioadei finale a profazei I diachineza - cromozomii ating maximum de condensare. Cromozomii omologi ce au format bivaleni rmn conectai prin cel puin o chiasm, care persist pn la prima anafaz meiotic. Aproape de sfritul diachinezei, este iniiat formarea fusului i se produce ruperea nveliului nuclear.

Metafaza I este stadiul n care bivalenii se poziioneaz cu centromerii celor doi cromozomi omologi n pri opuse ale planului format de mijlocul fusului. Orientarea perechilor de centromeri ai fiecrui bivalent spre polii fusului este ntmpltoare. Anafaza I este stadiul n care cromozomii omologi, fiecare compus din dou cromatide unite printr-un centromer nedivizat, se separ unul de cellalt i se mic spre polii opui ai fusului. Separarea cromozomilor omologi n cursul anafazei reprezint baza fizic a legii Mendeliene a segregrii. La ncheierea anafazei I, lng fiecare pol al fusului se afl cte un set haploid de cromozomi constnd din cte un omolog din fiecare bivalent. Telofaza I este stadiul pe parcursul cruia fusul se dezorganizeaz i, dependent de specie, ori se formeaz foarte repede un nveli n jurul fiecrui grup de cromozomi, ori cromozomii intr n cea de a doua diviziune meiotic, dup o uoar despiralizare.

A doua diviziune meiotic La unele specii, cromozomii trec direct de la telofaza I la profaza II fr pierderea condensrii; la altele, exist o scurt pauz ntre cele dou diviziuni meiotice. Replicarea cromozomilor nu se produce niciodat ntre cele dou diviziuni; cromozomii prezeni la nceputul celei de a doua diviziuni meiotice sunt identici cu cei prezeni la sfritul primei diviziuni. Dup o scurt profaz (profaza II) i formarea fusurilor pentru a doua diviziune, centromerii cromozomilor se aliniaz n fiecare nucleu n planul central al fusului n metafaza II. In anafaza II, centromerii se divid longitudinal i cromatidele fiecrui cromozom se mic spre polii opui ai fusului. Telofaza II este marcat de trecerea la condiia din interfaz a cromozomilor, n patru nuclei haploizi, nsoit de diviziunea citoplasmei. Astfel, a doua diviziune meiotic este ntr-un fel asemntoare cu o diviziune mitotic. Totui, exist o diferen important: de regul, cromatidele unui cromozom nu sunt surori identice pe toat lungimea lor deoarece formarea chiasmelor n timpul profazei primei diviziuni are ca rezultat producerea unuia sau mai multor crossing-over.

Cromozomii i Ereditatea
Prima dovad clar c genele sunt pri ale cromozomilor a fost obinut n urma experimentelor privind modul de transmitere a cromozomilor sexului (responsabili pentru determinarea sexelor la unele plante i la majoritatea animalelor superioare). Determinarea cromozomial a sexului Aa cum am artat deja, cromozomii sexului sunt o excepie de la regula c toi cromozomii organismelor diploide sunt prezeni n perechi de omologi similari din punct de vedere morfologic. Cu multe decenii n urm, analizele microscopice au artat c la unele specii de insecte unul dintre cromozomii masculilor nu are un omolog. Acest cromozom fr pereche a fost denumit cromozom X i era prezent n toate celulele somatice, dar numai n jumtate din celulele spermatice. Semnificaia biologic a acestor observaii a devenit clar cnd s-a constatat c femelele acelorai specii au doi cromozomi X.

La alte specii la care femelele au doi cromozomi X, masculii au un cromozom diferit ca morfologie. Acesta a fost desemnat ca fiind cromozomul Y, i se mperecheaz cu cromozomul X n timpul meiozei la masculi, deoarece X i Y sunt omologi pentru o regiune scurt. Diferenele n ceea ce privete constituia cromozomial a masculilor i femelelor sunt rezultatul unui mecanism cromozomial pentru determinarea sexului n momentul fertilizrii, n sensul c n timp ce orice gamet femel (ovul) conine un cromozom X, jumtate din gameii masculi (spermatozoizi) conin un cromozom X i jumtate conin un cromozom Y. Fertilizarea unui ovul de ctre un spermatozoid purttor al unui cromozom X are ca rezultat formarea unui zigot XX, din care se dezvolt o femel; fertilizarea de ctre un spermatozoid purttor al unui cromozom Y are ca rezultat formarea unui zigot XY, din care normal se dezvolt un mascul. Intr-un astfel de model de ereditate, masculii primesc cromozomul X de la mam i l transmit exclusiv la fiice. Tipul XX-XY de determinism cromozomial al sexelor se ntlnete la mamifere (inclusiv omul), numeroase specii de insecte, alte animale, precum i la unele specii de plante cu flori. Femela este denumit sexul homogametic deoarece produce un singur tip de gamei (purttori ai cromozomului X), iar masculul este denumit sexul heterogametic, deoarece produce dou tipuri de gamei (purttori de X i purttori de Y).

In cazul unirii randomizate a gameilor la fertilizare, raportul previzibil al sexelor este de 1:1 deoarece masculii produc numr egal de spermatozoizi purttori de X i respectiv de Y. Cromozomii X i Y sunt denumii cromozomi ai sexului sau heterozomi, pentru a-i deosebi de celelalte perechi de cromozomi, care sunt denumii autozomi. Dei cromozomii sexului controleaz factorii care comut procesul de dezvoltare nspre organisme femele sau mascule, n procesul de dezvoltare n sine sunt implicate multe gene mprtiate n tot complementul cromozomial, incluznd gene de pe autozomi. Cromozomul X conine de asemenea multe gene care funcioneaz fr legtur cu diferenierea sexual. In mod similar, la majoritatea organismelor (inclusiv la om), cromozomul Y poart cteva gene care nu au nici o legtur cu determinarea sexului mascul.

Ereditatea caracterelor legate de sex

Incrucirile de tipul celor studiate de Mendel au ca rezultat descendene similare cnd genotipurile prinilor masculi i femeli sunt inversate, adic n cazul ncrucirilor reciproce. Una dintre primele excepii sesizate de la aceast regul a fost cea observat de Thomas Hunt Morgan n 1910, ntr-un studiu asupra culorii albe a ochilor la Drosophila melanogaster. Studiul lui Morgan a nceput cu un singur mascul cu ochi albi, aprut ntr-o populaie de tip slbatic meninut n laborator timp de mai multe generaii. Din ncruciarea acestui mascul cu femele de tip slbatic, toi descendenii din generaia F1 au avut ochi roii-crmizii, indicnd c alela pentru ochi albi este recesiv. In generaia F2 obinut prin ncruciarea masculilor i femelelor din generaia F1, Morgan a observat 2.459 de femele cu ochi roii-crmizii, 1.011 masculi cu ochi roii-crmizii, i 782 masculi cu ochi albi. Fenotipul ochi albi era evident legat de sex, ntruct toate musculiele cu ochi albi erau masculi.

Morgan i colaboratorii si au constatat c ochi albi nu apreau exclusiv la masculi. Cnd femele F1 cu ochi roii-crmizii, originare din ncruciarea femelelor de tip slbatic cu masculi cu ochi albi, au fost rencruciate cu taii lor cu ochi albi, descendena a constat din femele cu ochi albi i ochi roii-crmizii, i respectiv masculi cu ochi albi i ochi roii-crmizii, n numr aproximativ egal. Incrucirile ntre femele cu ochi albi i masculi de tip slbatic au permis o observaie de importan major, aceea c toate femelele din descenden aveau ochi de tip slbatic, iar toi masculii aveau ochi albi. Aadar, din ncruciarea reciproc a celei originale (femele de tip slbatic x masculi cu ochi albi) au fost obinute rezultate diferite. Morgan i-a dat seama c din ncrucirile reciproce se obin descendene diferite din cauz c alela pentru ochi albi este prezent n cromozomul X. Se poate spune deci c aceast gen este legat de sex.

Aa cum se constat din Figura de mai jos, femelele de Drosophila melanogaster au n complementul cromozomial doi cromozomi X, iar masculii un cromozom X i unul Y. Cromozomul Y nu conine un corespondent al genei pentru ochi albi. Genotipul masculilor cu ochi albi este w / Y, iar acela al masculilor de tip slbatic este w+ / Y.

Simbolurile w i w+ denot forma mutant i respectiv de tip slbatic ale genei pentru culoarea alb a ochilor prezent n cromozomul X. Deoarece alela w este recesiv, femelele cu ochi albi sunt de genotip w / w, iar cele de tip slbatic sunt fie heterozigote w+ / w, fie homozigote w+ / w+.

Ulterior s-a descoperit c la Drosophila multe alte gene urmeaz acelai model de ereditate, legat de cromozomul X.

Caracteristicile ereditii legate de sex pot fi rezumate astfel: Raporturile fenotipice diferite obinute n cazul ncrucirilor reciproce indic cel mai adesea ereditatea legat de sex; Femelele heterozigote transmit fiecare alel legat de cromozomul X la aproximativ jumtate din fiicele i jumtate din fii lor; Masculii care motenesc alela recesiv legat de cromozomul X au caracterul recesiv deoarece cromozomul Y nu conine alela corespondent de tip slbatic. Masculii afectai transmit alela recesiv tuturor fiicelor lor i nici unuia dintre fii; oricare dintre masculii care nu sunt afectai este purttor al alelei de tip slbatic n cromozomul su X.

La unele organisme, sexele homogametice i heterogametice sunt inversate; aceasta nseamn c masculii sunt XX i femelele sunt XY. Acest tip de determinism al sexului este gsit la psri, fluturi, molii, peti i unele reptile. Inversarea determinismului sexelor are ca rezultat un model opus de transmitere ereditar nereciproc a genelor legate de cromozomul X.

Un exemplu de caracter uman cu ereditate legat de sex este hemofilia A, o anomalie serioas a coagulrii sngelui, determinat de o alel recesiv. Persoanele afectate de hemofilia A sunt lipsite de proteina sanguin necesar pentru coagularea normal i acestea sufer sngerri excesive, care pot amenina viaa, dup orice rnire. Un pedigree faimos de hemofilie a nceput cu Regina Victoria a Angliei. Unul dintre fii si a fost hemofilic, iar dou dintre fiicele sale au fost purttoare heterozigote ale genei. Dou dintre nepoatele reginei au fost de asemenea purttoare, i prin cstorie au introdus gena n familia arist a Rusiei i familiile regale ale Prusiei i Spaniei. Actuala familie regal a Angliei este descendent dintr-un fiu normal al Victoriei i este neafectat de boal.

Un exemplu clasic de pedigree pentru hemofilia A, ncepnd cu regina Victoria a Angliei

Nondisjuncia ca Dovad pentru Teoria Cromozomial a Ereditii Paralelismul dintre transmiterea ereditar a alelei pentru culoarea alb a ochilor la Drosophila i transmiterea genetic a cromozomului X (care o conine) a constituit o dovad n sprijinul teoriei cromozomiale a ereditii, conform creia genele sunt pri ale cromozomilor. Dovada definitiv a fost furnizat de alte experimente realizate cu Drosophila. Unul dintre studenii lui Morgan, Calvin Bridges, a descoperit abateri rare de la modelul ateptat de transmitere ereditar n cazul ncrucirilor n care erau implicate cteva gene legate de cromozomul sexului. De exemplu, cnd femele cu ochi albi au fost mperecheate cu masculi cu ochi roii-crmizii, cea mai mare parte a descendenei a fost constituit aa cum era de ateptat din femele cu ochi roii-crmizii i masculi cu ochi albi. Totui, aproximativ unul din 2000 de indivizi F1 fcea excepie, fiind ori femel cu ochi albi, ori mascul cu ochi roii-crmizii. Bridges a artat c aceti descendeni excepional de rari sunt rezultatul eecului ocazional al separrii celor doi cromozomi X ai mamei n cursul meiozei fenomen denumit nondisjuncie.

Consecina nondisjunciei cromozomului X este formarea unor ou cu doi cromozomi X i a altora cu nici unul. In urma fertilizrii acestor ou anormale sunt de ateptat patru clase de zigoi. Indivizi fr cromozom X nu pot fi obinui deoarece embrionii lipsii de X nu sunt viabili, iar majoritatea descendenilor cu trei cromozomi X mor ntr-o faz timpurie de dezvoltare. Examinarea microscopic a cromozomilor la descendenii excepionali rezultai din ncruciarea femele cu ochi albi x masculi cu ochi roii-crmizii a artat c femelele cu ochi albi aveau doi cromozomi X plus un cromozom Y, iar masculii cu ochi roii-crmizii aveau un singur cromozom X, dar erau lipsii de cromozomul Y. Acetia din urm, avnd o constituie cromozomial notat XO, erau masculi sterili. Aceste experiene, i cele asemntoare, au demonstrat concludent c genele sunt coninute n cromozomi, pentru c exist un paralelism perfect ntre comportamentul cromozomilor i transmiterea ereditar a genelor. Dovada furnizat de Bridges n sprijinul teoriei cromozomiale a ereditii este considerat ca fiind printre cele mai importante i mai elegante experimente de genetic.

Inlnuirea Genelor (fenomenul de linkage) Studiul celor peste 500 de tipuri diferite de mutante de Drosophila melanogaster i-a dus pe Thomas Hunt Morgan i colaboratorii si nu numai la constatarea c genele trebuie s fie plasate n cromozomi, dar i la ipoteza c pe acelai cromozom trebuie s existe mai multe gene, aceasta fiind singura explicaie a existenei unui numr foarte mare de gene i a unui numr relativ mic de cromozomi. Aceast ipotez implica transmiterea nlnuit (legat) la descendeni a tuturor genelor plasate ntr-un cromozom, fenomen denumit n prezent linkage. Primele indicaii referitoare la transmiterea nlnuit a genelor i respectiv transmiterea mpreun a caracterelor pe care le codific aceste gene, apruser n fapt nc din anul 1906, cnd W. Bateson i R.C. Punnett, ocupndu-se de transmiterea caracterelor la Lathyrus odoratus, semnalaser un fapt interesant. Din ncruciarea a dou soiuri ale acestei specii, unul cu flori purpurii ( R R) i grunciori de polen alungii (Ro Ro) i altul cu flori roii i grunciori de polen rotunzi (ro ro), s-au obinut n prima generaie plante dublu heterozigote ( Rr Roro) cu flori purpurii i polen alungit, ntruct aceste caractere sunt dominante.

In generaia a doua ns, segregarea nu s-a produs n raport mendelian de 9:3:3:1, ci n alte proporii. Rezultatele lor dovedeau faptul c plantele cu florii purpurii prezint ntr-o msur mai mare polen alungit, iar plantele cu flori roii polen rotund, n detrimentul celorlalte dou variante.

S-a descoperit aadar c cele dou caractere (flori purpurii i polen alungit pe de o parte, i flori roii i polen rotund pe de alt parte) tind s se transmit mpreun, fenomen denumit atunci de W. Bateson coupling (cuplaj).

Aceste constatri i-au dus pe Bateson i Punnett la concluzia c genele R i Ro sunt plasate pe acelai cromozom, iar genele alele corespunztoare r i ro sunt plasate pe cromozomul pereche. Ca urmare, genotipul homozigot dominant trebuie scris R Ro / R Ro, cel homozigot recesiv r ro / r ro, iar cel dublu heterozigot R Ro / r ro. Morgan i colaboratorii si au constatat un fapt similar n urma ncrucirii unor mutante de Drosophila. De exemplu, prin ncruciarea unei musculie normale (ca genitor patern) cu o musculi care prezenta dou mutaii recesive (aripi vestigiale i ochi purpurii) trebuia s se obin n generaia a doua (F 2), n raport de 9:3:3:1, patru tipuri de indivizi: 1) normali; 2) cu aripi normale i ochi purpurii; 3) cu aripi vestigiale i ochi normali; 4) cu aripi vestigiale i ochii purpurii. Spre surprinderea lor, n F2 au fost obinute numai dou tipuri de indivizi n raport de aproximativ 1:1 (519/552): 1) normali; 2) cu aripi vestigiale i ochii purpurii.

Constatnd c fenomenul se repet i n cazul altor mutante, n anul 1910 Thomas Hunt Morgan a concluzionat c faptul se datoreaz plasrii pe acelai cromozom a celor dou gene (care determin caracterele de aripi vestigiale i de ochi purpurii), i transmiterii lor nlnuite, fenomen pe care l-a denumit linkage. Cele peste 500 de tipuri diferite de mutante descoperite de grupul lui Morgan la Drosophila melanogaster, sunt de aceea mprite n 4 grupe de linkage (nlnuire), corespunztor celor 4 perechi de cromozomi, dup cum urmeaz: grupa a I-a - 141 mutante; grupa a II-a - 228 mutante; grupa a III-a - 156 mutante; grupa a IV-a - 12 mutante. Faptul c numrul de grupe de nlnuire a genelor este egal cu numrul de perechi de cromozomi este nc un argument incontestabil n sprijinul tezei c genele sunt plasate pe cromozomi. Aa cum s-a constatat n decursul anilor, exist o corelaie ntre mrimea cromozomilor i numrul de gene pe care le conin. Spre exemplu, grupa a IV-a de linkage la Drosophila, care cuprinde numai 12 gene, corespunde celei mai mici perechi de cromozomi.

Ansamblul acestor observaii a stat aadar la baza elaborrii uneia dintre tezele de baz ale teoriei cromozomiale, conform creia toate genele plasate pe acelai cromozom se transmit la descendeni mpreun, n bloc, formnd o singur grup de linkage.