4/3/2009

Definiţie:

• Variabilitatea – proprietatea organismelor vii de a

prezenta diferenţe interpopulaţionale,
intrapopulaţionale sau intrafamiliale.
VARIABILITATEA • Variabilitatea poate fi ereditară sau neereditară.
• Poate implica modificări ale materialului genetic
ale fenotipului sau numai ale fenotipului.

Sursele variabilităţii Variabilitatea asigură:

– Polimorfismul genetic individual;
• Variabilitatea  Variabilitatea fenotipică
genotipică • Modificaţii prin acţiunea – Polimorfismul fenotipic individual normal;
– Mutaţiile genice, modulatoare a factorilor de – Adaptarea organismelor în diferite condiţii ale
cromozomiale şi mediu în limitele normei de mediului selecţia naturală;
reacţie;
genomice – Răspunsul diferit la acţiunea unor factori de
• Modificaţii prin acţiunea
– Recombinările patologică a factorilor de mediu (medicamente, alimente, toxine);
genice, cromozomiale mediu în afara normei de – Susceptibilitatea la anumite infecţii;
şi genomice reacţie; – Predispoziţia la anumite boli;
– Migraţiile • Anomalii prin acţiunea
populaţionale distructivă a factorilor de – Evoluţia speciei.
mediu, teratogeni

3 4

Modificări adaptive în limitele

normei de reacţie
Modificări ontogenetice
Fenotipică
Anomalii spontane determinate
de factorii de mediu
Fenocopiile Anomalii rezultate prin
Variabilitate acţiunea teratogenă a
Recombinarea genomică Talidomidei – preparat
antidepresiv administrat
Combinativă Recombinarea intercromozomială
femeilor însărcinate
Recombinarea intracromozomială
Genotipică
Mutaţiile genomice
Mutaţională Mutaţiile cromozomiale
Mutaţiile genice
5 6

1
 4/3/2009

Mutaţiile Mutaţiile
Mutaţiile sunt modificări accidentale, permanente • Pot fi omogene în toate celulele organismului (mutaţii
şi ereditare ale materialului genetic; generative) sau pot fi în mozaic, afectând numai un
grup de celule somatice (mutaţii somatice);

• Pot afecta genomul nuclear sau genomul • Pot apărea spontan sau pot fi induse de acţiunea unor
organitelor; factori mutageni fizici, chimici sau biologici;

• Pot implica întreg genomul (poliploidii şi • Pot afecta regiunile necodante ale genomului – mutaţii
aneuploidii), un cromozom sau câţiva crs (aberaţii neutre, sau pot afecta regiunile codante, producând
cromozomiale echilibrate şi neechilibrate); o genă modificări fenotipice patologie (mutaţii nefavorabile,
sau o secvenţă de nucleotide (mutaţii genice, morbide) sau modificări evaluante (mutaţii favorabile).
punctiforme)
7 8

Mutaţii genice nucleare Factorii mutageni

• Cauze: • Fizici
– Erori ale replicării (10-10 per p.b. per diviziune);
– Erori de reparaţie a leziunilor ADN ca rezultat a acţiunii RI, RUV, SC, – Radiaţii ionizante (raze X, radiaţii )
modificărilor BA) – Radiaţii neionizante (raze UV)
• Mecanisme:
– Substituţii nucleotidice = mutaţii punctiforme; • Chimici
– Deleţii sau inserţii nucleotidice; – Analogii bazelor azotate
– Mutaţii dinamice.
– Compuşi ai azotului
• Consecinţe:
– Polimorfisme ADN; – Surse de radicali liberi
– Proteină anormală cu proprietăţi noi, câştig sau pierdere de funcţie; • Biologici
– Proteină normală în cantităţi anormale cu câştig sau pierdere de funcţie;
Consecinţele depind de: lungimea fragmentului genic afectat, situsul genic – Virusuri
reglator sau codificator şi domeniul proteic modificat. – Toxinele

9 10

Cauzele apariţiei leziunilor ADN

Tipul leziunii

Lipsa BA

BA incorectă

BA modificată

Dimeri

Legături nespecifice

Rupturi

11 12

2
 4/3/2009

13 14

Mutaţiile punctiforme
(50% din toate mutaţiile genice, se întâlnesc în majoritatea
bolilor genice) Substituţii la nivelul exonilor
• Substutuţiile pot fi:
Tranziţii Transversii Codon sens Codon STOP

samesens codon STOP

missens codon sens
nonsens

15 16

Substituţii
CAU UAG
Tranziţii (His) (Stop)
Missens Nonsens
GAU UAA
(Asp) (Stop)
Missens Nonsens
AAU UAC
(Asn) UAU (Tyr)
Transversii Missens (Tyr) Samesens

UUU UGU
(Phe) (Cys)
Missens UCU Missens
(Ser)
Missens

17 18

3
 4/3/2009

Indivizii purtători de
mutaţie
Anemia cu hematii falciforme Hemoglobină anomală

Hematii falciforme (în formă de seceră)

A→T 17
Distrugerea rapidă a Lipirea celulelor şi Acumularea celulelor
celulelor falciforme blocarea circulaţiei falciforme în splină
sanguine
Anemie
Dereglări locale în alimentare sanguină
Supraactivitatea Defecte Defecte în Defecte în
măduvei osoase cardiace activitatea tractul
musculară gastrointestinal
Dilatarea
Creşterea cantităţii
cordului Afectarea Dereglări Defecte
măduvei osoase
plămânilor cerebrale renale

Diminuarea
activităţii Pneumonie Paralizie Dereglări
mintale renale

Deformaţii Dereglări Dureri Fibroza

19 scheletice cardiace nespecifice 20
splinei

Consecinţele substituţiilor
Deleţiile şi inserţiile genice
• Exonice – modificări calitative ale proteinelor: • Tipuri:
– apariţia unui aminoacid diferit în polipeptid; – deleţia sau inserţia unui număr de nucleotide nemultiplu
lui 3 nucleotide – decalarea fazei de lectură;
– scurtarea polipeptidului;
– deleţia sau inserţia 1 unui număr de nucleotide
– alungirea polipeptidului. nemultiplu lui 3 nucleotide – deleţia / inserţia de
• Intronice: aminoacizi
– fără modificări în sinteza polipeptidului; – deleţia sau inserţia unor fragmente genice mai mari
– defecte de splicing – proteină anormală; • Mecanisme de producere:
• La nivelul regiunii reglatoare – modificări în – Crossing-over inegal;
cantitatea de polipeptid sintetizat: – Schimbul inegal între cromatidele surori.
– Non-expresie; • Consecinţe proteină anormală sau absentă.
– Activarea neautorizată.
21 22

Mutaţii cu schimbarea fazei de lectură

Adiţia sau deleţia unei perechi de nucleotide (sau două sau patru) din
secvenţa codificatoare a genei poate determina schimbarea faz ei de
lectură în ARNm şi ca rezultat – modificarea polipeptidului. Aceste
mutaţii pot provoca stoparea prematură a translaţiei, inserţia
incorectă a unor aminoacizi în lanţul polipeptidic. Ca rezultat
produsul genic este defect.

23 24

4
 4/3/2009

Crossing-over inegal
Identificarea mutaţiilor genice

Deleţie Substituţie

25 26

Unele boli genetice sunt cauzate de

Mutaţiile dinamice expansiune
• Se caracterizează prin expansiunea repetărilor secvenţei trinucleotidice
unor secvenţe trinucleotidice intragenice; Mod de Microsa- Alela Premu- Mutaţie Efect
• Se caracterizează prin instabilitate în timpul
Boala Localiz.
transm. telit normală taţie completă parental

diviziunilor celulare (în special în ovogeneză); Sindromul

X-fragil Xq27.3 XL CGG <60 60-200 >200 Matern
• Pot afecta funcţia genei şi determina fenotipuri 1:4000
patologice; Distrofia
• Penetranţa mutaţiilor dinamice este determinată musculară 19q13.3 AD CTG <30 50-80 >100 Matern
de numărul repetiţiilor: 1:8000
– Stări benigne – polimorfizme alelice; Ataxia
Friedreich
– Premutaţii; 9q13 AR GAA <25 36-100 >100 Matern
1:50000
– Mutaţii complete.
Boala
Huntington 4p16.3 AD CAG <36 ? >36 Patern
1:12000
27 28

Sindromul X-fragil Sindromul X-fragil

cu retard mental ereditar
• 1: 4000 din bărbaţi; 1:7000 din femei;
• Fenotip:
– Retard mental
– Achiziţie tardivă a limbajului
– Anomalii de comportament
– Dismorfie facială
– Macroorhidie pospubertară
– Semne generate de displazia ţesutului conjunctiv
• 1:500 femei este purtătoare de premutaţii

29 30

5
 4/3/2009

Sindromul X fragil Erori de distribuţie a materialului genetic

în mitoză
• A. Defecte de replicare şi reparare a ADN -
ului care conduc la:

- Apariţia mutaţiilor genice în celulele

somatice

- Formarea clonelor celulare mutante prin

mitoze repetate cu transmiterea mutaţiilor
genice
31

B. Erori de distribuţie a materialului Clonă mutantă – populaţii de celule

genetic în anafază produse de: genetic diferite ale unui organism
• Clivarea transversală a centromerului

- Nedisjuncţia cromatidiană 46 46 46
46
46 46 46 Celulele
46 rezultate se
- Întârzierea anafazică 47 47 47 divid ulterior
46
45 45 45 formând o
- Dacă celulele rezultate sunt viabile, prin mitoze repetate Zigot clonă mutantă
produc clone celulare mutante (anomalii crs), iar organismul
este numit mozaic – posedă mai multe linii celulare genetic Mozaic 46/47/45
diferite.

Mozaicurile cromozomilale pot fi: Consecinţele fenotipice ale mozaicurilor depind de:
- Momentul ontogenetic
- Embriogeneză
- Anomalii congenitale
• Autosomale - Postnatal
• Gonosomale - Neoplazii (Cancer)
• Mixte - Cromozomul implicat
- Cromozom cu număr mare (mai grav) sau mic de gene
- Gonozom sau autozom (mai grav)
- Tipul anomaliei
- Monosomii (mai grav) sau trisomii
- Complete (mai grav) sau parţiale

6
 4/3/2009

Clivarea transversală a centromerului: Clivarea transversală a centromerului:

• Cauze:
- Mutaţii în ADN-ul regiunii centromerice
- Defecte şi asamblare incorectă a proteinelor
kinetocorice
- Defecte de asamblare a fusului de diviziune
- Centriol multipolar
• Consecinţe:
- Izocromozomi p (ip) – duplicaţie a genelor de pe
braţul p şi lipsa genelor de pe braţul q
- Izocromozomi q (iq) – duplicaţie a genelor de pe
braţul q şi lipsa genelor de pe braţul p
- Mosaicul: 46,ip/46,iq sau 46/46,ip/46,iq
- Exemple:
- 46,X,i(Xp) sau 46,X,i(Xq) – fenotip Turner

Clivarea longitudinală Clivare transversală Clivarea transversală a centromerului

a centromerului a centromerului cu formarea
iso p şi iso q
46,XX 46,X,i(Xp)
46,XX 46,X,i(Xp)
46,XX 46,X,i(Xp)
46,XX 46,XX
46,X,i(Xp) 46,X,i(Xq)
46,XX 46,X,i(Xq)
46,X,i(Xq) 46,X,i(Xq)

Mozaic: 46,XX/46,X,i(Xp)/46,X,(iXq) Mozaic: 46,X,i(Xp)/46,X,i(Xq)

46,XY 46,X,i(Yp) şi 46,X,i(Yq)
Fenotip Turner Fenotip Turner

Nedisjuncţia cromatidiană Nedisjuncţia cromatidiană

Consecinţe:
• Cauze: - Apariţia celulelor anormale:
- Defecte a proteinelor centromerice sau Trisomie (2n+1=47 crs) şi monosomie (2n-1=45 crs)
kinetocorice
- Mutaţii în ADN-ul centromeric Mozaicuri: 46/47/45; 47/45; 46/47

Exemple: 46,XX/47,XX,+21 – s.Down

46,XY/47,XY,+13 – s. Patau
46,XX/47,XXX/45,X
46,XY/47,XXY - s. Klinefelter

7
 4/3/2009

Disjuncţia cromatidiană Nedisjuncţia cromatidiană

Întârzierea anafazică
• Cauze:
- Viscozitatea neomogenă a citosolului
- Defecte de asamblare a microtubulilor
- Acţiunea factorilor mutageni

trisomie

monosomie

Migrarea simultană a Întârzierea anafazică

Întârzierea anafazică cromatidelor
Consecinţe:
apariţia celulelor cu set normal de cromozomi
2n=46 şi celule cu set anormal de crs 2n-
1=45

Mozaic: 46/45

Exemple: 46,XX/45,X – s.Turner

monosomie

Etapele transmiterii I.G. de la părinţi la

descendenţi:
Meioza nor mală
I – Gametogeneza – procesul de formare şi maturizare A.Ovogeneza 23,X
23,X (1n = 1c)
a gameţilor în gonade:
46,XX 23,X
- Celule sexuale mature – ovule şi spermatozoizi ce conţin set (1n = 2c)
(2n = 46) 23,X
haploid de cromozomi (n=23 crs) 23,X (1n = 1c)
23,X Gameţi
- Celule ce conţin material genetic recombinat
monosomici
B. Spermatogeneza
II – Fecundarea – contopirea gametului feminin 23,X
23,X (1n = 1c)
şi masculin cu formarea zigotului: 46,XY (1n = 2c) 23,X
- Celulă cu set diploid de cromozomi 2n=46 crs (2n= 4c) 23,Y
23,Y (1n = 1c)
- Realizează o structură genetică nouă datorită recombinării 23,Y
materialului genetic matern şi patern

8
 4/3/2009

Tipuri erori în meioză Tipuri erori în meioză

 A. Erori de recombinare a MG:
 - crossing-over inegal  rezultă crs cu deleţii şi duplicaţii
B. Erori de distribuţie a MG:
 Nedisjuncţia cromozomială în Anafaza I  rezultă
gameţi disomici şi nulisomici
 Nedisjuncţia cromatidiană în Anafaza II  rezultă
 gameţi monosomici, disomici şi nulisomici
 Întârzierea anafazică în Anafaza I şi Anafaza II 
rezultă gameţi monosomici şi nulisomici
 Clivarea transversală a centromerului în Anafaza II 
rezultă gameţi cu crs i(p) şi crs i(q)
 Nesepararea ovocitelor de ord.II  rezultă gameţi
diploizi

ERORI PRODUSE ÎN MEIOZĂ Nedisjuncţia cromozomială în Anafaza I

CAUZE:
24,XX
1.Vârsta mater nă înaintată: 24,XX Gameţi
disomici
 Crossing-over inegal 24,XX
46,XX
 Anomalii în for marea fusului de diviziune 22 Gameţi
22
2. Purtători de anomalii crs echilibrate (inv, t, rob) 22
nulisomici

3. Acţiunea factorilor mutageni

Nedisjuncţia cromozomială în Anafaza I

Întârzierea cromozomială în Anafaza I

Disomici
23,X
23,X Gameţi
monosomici
23,X
46,XX
22 Gameţi
Nulisomici
22 nulisomici
22

9
 4/3/2009

Întârzierea cromozomială în Anafaza I

Întârzierea cromatidiană în Anafaza II

Monosomici
23,X
23,X Gameţi
23,X monosomici
46,XX
23,X
Nulisomici 23,X
Gameţi
22 nulisomici

Întârzierea cromatidiană în Anafaza II Nedisjuncţia cromatidiană în Anafaza II

Monosomici

23,X
23,X Gameţi
23,X monosomici
46,XX
24,XX Gameţi
23,X disomici
Nulisomici 22 Gameţi
nulisomici

Nedisjuncţia cromatidiană în Anafaza II Clivarea transversală a centromerului

Monosomici

23,X
23,X Monosomici
23,X
46,XX
Disomici 23,iXp
23,X
Nulisomici 23,iXq

10
 4/3/2009

Clivarea transversală a centromerului Nesepararea ovocitelor de ordinul II

Monosomici
23,X
23,X Gameţi
monosomici
23,X
46,XX
Gameţi
23,X 46,XX
diploizi

Clasificarea anomaliilor cromozomice

Erori la fecundare
dispermie diandrie

=> =>
ovul ovul triploidie
triploidie

diginie

=>
ovul
triploidie

Anomalii cromozomiale Anomalii cromozomiale constituţionale

NEECHILIBRATE (0,4% nn – 1:250nn)
de număr şi de structură • Pot fi :
– an. de număr / structură
– trisomii complete / parţiale (dup)
Constituţionale (~0,83% nn; >8% sarcini) – monosomii complete / parţiale (del);
– omogene / mozaic
◦ Neechilibrate (0,4%) – fenotip anormal: • Reprezintă anomalii de dozaj
◦ Echilibrate (0,43% nn) – fenotip normal • Se manifestă cu fenotip anormal:
– Întârziere de creştere pre- şi postnatală;
+ tulburări de reproducere; – ACM minore ± majore
Dobândite → cancere – RM ± tulburări comport.
– Tulburări sexualizare / reproducere
• Prezintă gravitate diferită care depinde de:
– mărimea dezechilibrului,
!!! Anomalii neechilibrate – poliploidii, – tip anomalie,
aneuploidii, aberaţii cromozomiale – cromozom implicat,
neechilibrate (del, dup, i, r) – nr celule afectate

11
 4/3/2009

Anomalii cromozomiale constituţionale ECHILIBRATE

(0,43% - 1:232nn)

• Pot fi:
– translocaţiile reciproce;
– translocaţile robertsoniene;
– inversiile;
• Reprezintă rearanjamente crs;
• Fenotipul purtătorilor poate fi normal sau patologic determinat
de efectul poziţiei genelor pe crs; blocarea gametogenezei sau
formarea de gameţi anormali;
• Reprezintă cauza tulburărilor de reproducere:
– Sterilitate; • Purtătorul de t 9/22 – MLC
– Avorturi spontane;
– nn morţi; În regiunea H – protooncogena ABL
– nn plurimalformaţi.

MECANIZMELE DE PRODUCERE ALE

ANOMALIILE CROMOZOMIALE POLIPLOIDIILOR
• ERORI DE MEIOZĂ – nesepararea citelor de ordinul II
• ERORI DE FECUNDARE
– Diginia
!!! SUNT FRECVENTE
– Dispermia
!!! AU MANIFESTĂRI VARIATE – Diandria
!!! AU CONSECINŢE MAJORE – Endoreduplicarea

MECANIZMELE DE PRODUCERE ALE ABERAŢIILE CROMOZOMIALE = ANOMALIILE

ANEUPLOIDIILOR CROMOZOMIALE DE STRUCTURĂ

ACCIDENT în cursul: • Cauze:

 FORMĂRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN – Acţiunea clastrogenă a unor agenţi chimici, fizici sau
PĂRINŢI virusuri în timpul replicării ADN determină rupturi în
◦ Nedisjuncţie cromozomială AI ambele catene ale ADN urmate de reunirea anormală a
◦ Întârziere anafazică AI
◦ Nedisjuncţie cromatidiană AII fragmentelor cromozomice;
◦ Întârziere anafazică AII – Existenţa unor situsuri fragile pe anumiţi crs rupturi
specifice;
– Conjugarea anormală a crs în timpul PI meiotice cu
• PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI crossing-over inegal.
• Nedisjuncţie cromatidiană
• Întârziere anafazică

12
 4/3/2009

Mecanismele de producere ale

aberaţiilor cromozomiale

Ruperea crsîn unul sau două puncte

urmată de:
◦ Pierderea fragmentului crs del, r;
◦ Inversia fragmentului crs inv;
◦ Inserţia pe alt crs – t rec şi t nerec;
◦ Crossing-over inegal – del şi dup;
◦ Ruperea a doi crs G sau D în regiunea centr şi
unirea lor – rob;
◦ Clivarea transversală a centromerului – ip sau
iq.

Deleţie (del) Inversie (inv)

Terminală Interstişială Paracentrică Pericentrică

Translocaţii (t) Alte aberaţii cromozomale

Crossing-over inegal – Cromozom inelar Izocromozom

Reciprocă Cu inserţie Robertsoniană duplicaţie (dup) (r) (i, iso)
(rob)

13
 4/3/2009

Consecinţele translocaţiei robertsonieine

t(13q21q)

14