Sindroame cromosomice

Sindromul Down
• consecinţa fenotipică a trisomiei 21

• Incidenţa
1:650 nou-născuţi vii în Estul Europei
până la 1:2000 în SUA
raportul sexelor →3 băieţi : 2 fete
Nou-născut - semne clinice

• Lungime şi greutate mică;

• Microcefalie (perimetrul cranian ↓ );
Nou-născut - semne clinice

Hipotonie musculară
 Dismorfie cranio-facială caracteristică
(DCF) semne clinice
• Profil facial plat
• Occiput turtit
• Reducerea diametrului
antero-posterior cranian

• Brahicefalie

• Microcefalie
 semne clinice
Dismorfie Cranio-Facială (DCF)
• Facies rotund, profil facial plat, occiput turtit
• Fante palpebrale oblice în sus şi în afară

• Epicantus (exces de piele in unghiul intern al

ochiului)

• Hipertelorism (distanța mai mare dintre unghiurile

interne ale ochiului)

Hipertelorism
Fante palpebrale
orientate în sus şi în afară Iris pestriţ
„mongoloide” Epicantus Pete Brushfield
 semne clinice
Dismorfie Cranio-Facială (DCF)

Nas mic cu narine antevertate,

radacina turtita

Protruzie linguală
(datorită gurii mici)

Urechi mici, displazice, jos situate

 semne clinice
Gât scurt, cu exces de piele pe ceafă
 semne clinice
Membre superioare
• Mâini scurte şi late,
• Brahidactilie (degete scurte)
• Clinodactilie a degetului V

Pliu palmar transvers

unic (pliu simian)
 semne clinice

Membre inferioare
• Picioare scurte şi late,
• Brahidactilie (degete scurte)

Spaţiul I interdigital lărgit

Malformaţii viscerale
• atrezie sau stenoză esofagiană – (uneori se asociază cu fistulă
traheo-esofagiană),
• atrezie duodenală,
• malformaţie colon (megadolicocolon),
• imperforaţie anală,
• defecte cardiace- cianogene
• DSA
• DSV
• PCA
• Tetralogie Fallot
• Transpoziţie de vase mari
 hipertelorism

epicantus
Pliu palmar transvers unic

Clinodactilie deget V
Clinic - sugar şi copil

• talie şi greutate sub media vârstei

• microcefalie
• brahicefalie
• dismorfie cranio-facială specifică
• hipotonie musculară
• hiporeflexie nervoasă
• hiperlaxitate articulară
• anomalii ale membrelor şi malformaţii
viscerale.

pete Brushfield (iris pestrit)

 Clinic - adult

• dizabilitate intelectuala severa,

• hipostatură,
• obezitate,
• fante palpebrale mongoloide, pete Brushfield
(pete de culoare maronie localizate pe iris)
• buze groase şi eversate,
• limbă plicaturată,
• brahicefalie,
• microtie (urechi mici),
• gât scurt.
Caracteristicile dizabilităţii intelectuale
• retard mental sever şi tulburări de limbaj.
• QI: 20 şi 85 (copil normal cu vârsta între 6 şi 8 ani)
• >30-35 de ani: descreştere marcată a funcţiilor cognitive,
similară cu cea din boala Alzheimer.
• tulburări senzoriale (auditive şi vizuale): surditate (50-75% din
pacienţi), cataractă congenitală sau strabism.
Frecventa semnelor clinice la nou-nascut – scor Hall
Semne Frecvenţă (%)
Reflex Moro redus 85
Hipotonie musculară 80
Profil facial plat 90
Fante palpebrale oblice în sus şi în afară 80
Urechi mici, rotunde, jos situate 60
Exces de piele pe ceafă 80
Pliu simian 45
Hiperlaxitate articulară 80
Modificări morfologice pelvine la examenul
70
radiografic
Hipoplazia falangei mijlocii a auricularului 60
Prognosticul
• vital: este rezervat.
• Dintre pacienţii cu sindrom Down 25-30% mor în primul an, 50% în primii 5 şi numai
2-6% supravieţuiesc peste vârsta de 50 ani.
• Cauzele de deces: malformaţiile cardiace, infecţiile respiratorii şi leucemiile acute
(limfoblastice).
• Complicatii: infecţiile respiratorii şi leucemiile acute (limfoblastice).
• intelectual: rezervat – dizabilitate intelectuală;
• pot asocia hipotiroidie (hipotiroidia congenitala – mixedem congenital – cretinism
tiroidian),
• pe parcursul vieţii pot declanşa demenţă precoce de tipul boalii Alzheimer.
• reproductiv: bărbaţii sunt sterili, în timp ce femeile pot fi uneori fertile,
având posibilitatea de a da naştere la copii normali
Factori de risc
• vârsta maternă avansată (VMA) în momentul concepţiei pentru
trisomiile libere (! Diagnostic prenatal după 35 de ani)

• prezenţa la unul dintre părinţi a unei translocaţii Robertsoniene

echilibrate ce implică un cromosom 21 (după diagnosticul de trisomie
21 prin translocaţie robertsoniană este necesară analiza cromosomica
la parinti)
Diagnostic - Analiza citogenetică - Cariotip
• trisomie 21 liberă omogenă (47,XX,+21 sau 47,XY,+21):
• 92% dintre pacienţi (cromosomul suplimentar - de origine maternă în 80% din
cazuri)
• translocaţie Robertsoniană neechilibrată între cromosomi omologi -
ex: 46,XX,rob(21;21)(q10q10),+21
•sau neomologi – ex: 46,XX,rob(14;21)(q10q10),+21 - 5% din
cazuri;
• mozaic cromosomic de tip 47/46 (47,XY,+21 /46,XY)
→ prezent la 3% din pacienţi
• trisomie 21 parţială <0,1%.
Forme citogenetice ale sindromului Down
• Trisomia liberă omogenă → 47,XX,+21 sau 47,XY,+21

• Trisomie liberă în mozaic → 47,XX,+21/46,XX sau 47,XY,+21/46,XY

• Trisomia completă prin translocație robertsoniană →

• 46,XY,rob(13:21),+21
• 46,XY,rob(14:21),+21
• 46,XY,rob(15:21),+21
• 46,XY,rob(21:21),+21
• 46,XY,rob(21:22),+21
Trisomie
liberă
omogenă

47,XY, +21
Trisomie liberă în mozaic 47,XY,+21/46,XY
46,XX,rob(21;21)(q10;q10),+21
46,XY,rob(15;21)(q10;q10),+21
46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21
46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21
Sfat genetic – Risc de recurență (riscul cuplurilor care au un copil cu SD,
de a mai avea alt copil cu SD)

Riscul de recurenţă al sindromului Down este dependent de tipul de trisomie 21:

 nesemnificativ în trisomiile prin mozaic (<0,1%)

 redus în trisomia 21 liberă omogenă (aproximativ 1% + dependent de vârsta

maternă)

 moderat în trisomia 21 prin translocaţie Robertsoniană între cromosomi

neomologi (dacă anomalia e prezentă la unul din părinți: 10% dacă e prezentă la
mamă, ~1% daca e prezentă la tată pentru că se blochează spermatogeneza)

 total (100%) în trisomia 21 prin translocaţie Robertsoniană între cromosomi

omologi (dacă anomalia e prezentă la unul din parinti )

! varsta maternă

! sexul purtatorului de rob

Sfat genetic- riscul unui pacient cu SD de a avea
un copil cu SD
• Bărbații cu SD- sterili. (Risc 0%)
• Femeile: fertile- risc 50% de a avea un copil
cu SD.

• Exemplu: schema pt o pacientă cu trisomie liberă omogenă

24,X,+21
24,X,+21
47,XX,+21 sau 47,XY, +21
47,XX,+21
24,X,+21
+23, X sau 23 Y 47,XX,+21 sau 47,XY, +21
23,X (de la tată) 46,XX sau 46,XY
23,X 46,XX sau 46,XY
23,X
Screening biochimic
• Trimestrul I: Dublu test:
• PAPP-A (proteina plasmatică A asociată sarcinii) (↓)
• gonadotrofina corionică umană- β hCG (↑)

• Trimestrul II:Triplu Test

•AFP (↓)
•estriol- E (↓)
•gonadotrofina corionică umană – β hCG (↑) Screening și
Screening ecografic
diagnostic prenatal
• Trimestrul I :
• Pliu nucal >3 mm - poate fi sugestiv pt SD
• Absența osului nazal

• Trim. II: femur scurt

Screening non-invaziv:
Analiza ADN fetal liber circulant (cffDNA-cell free fetal DNA)
• Din săpt 10 de gestație
• Specificitate ~100%
• Scumpe
 Diagnostic prenatal
Biopsie de vilozități coriale(10-12 săpt de gestație)
Amniocenteza(16-18 săpt de gestație)
Cordonocenteza(>20 săpt de gestație)

Metode:
 FISH interfazic

 Cariotip fetal
 Sindromul Turner
• Consecința fenotipică a monosomiei X totala sau partiala
• Monosomia X=singura monosomie viabilă

• Incidenţă:
• 1/2.500 de nou născuţi de sex feminin;
• 1/5 anomalii cromosomiale identificate la produşii de concepţie avortaţi spontan.
La naștere – semne clinice
• Sex Feminin
• Talia ↓, Greutatea ↓
• Talie mică La naștere – semne clinice

• Limfedem la nivelul mâinilor și picioarelor

• Gât scurt, cu exces de piele pe ceafă

• Pterygium coli (pliu cutanat pe feţele laterale

ale gâtului)

• Distanţă intermamelonară mare

 Elemente clinice – copil mare/adult
• Dismorfie cranio-facială necaracteristică:
• aspect matur al feţei,
• facies triunghiular,
• fante palpebrale antimongoloide,
• palat înalt,
• anomalii dentare.

• Pterygium coli – pliuri de piele pe lateralul

gâtului, reprezentate de nişte bandelete
fibroase ce pornes retroauricular şi coboară
până spre acromion.

• Inserţie joasă a părului pe ceafă, în trident;

 semne clinice
Membre sperioare
• Cubitus valgus
• Scurtare metacarpiene IV-V
• Scurtare metatarsiene IV-V
• Unghii hipoplazice şi hiperconvexe
 Elemente clinice - pubertate
• Hipostatură – ( -3 DS)
• Diametrul biacromial > diametrul
bitrohanterian
• Distanţă intermamelonară mare
• Dezvoltare insuficientă a caracterelor
sexuale secundare feminine:
• glande mamare puţin dezvoltate
• pilozitate axilară absentă
• pilozitate pubiană redusă
• organele genitale externe au aspect
infantil
• Amenoree primară → sterilitate
FETIŢĂ ADULT
Organe Genitale Intene - OGI
• Uterul este hipoplazic
• Ovarele → bandelete fibroase
• AMENOREE PRIMARĂ (absenţa ciclurilor menstruale) = sterilitate
primară
Malformaţii asociate
• Nespecifice, nu depăşesc cu mult incidenţa
malformaţiilor din populaţia generală.
• cardiace - coarctaţie de aortă- în 20% cazuri,
• renale – 60%,
• scheletice (fuziune vertebrală, spina bifida, coastă
cervicală etc)- ocazional;
 Recapitulăm
Ovare – bandelete fibroase →
nefuncţionale → nu secretă
hormoni şi ovule

Hipogonadism
(estrogen + progesteron ↓)

Hipofiza normală →
Hipergonadotrop (FSH + LH ↑)
 sinteza HIPOFIZA
FSH + LH ↑

! Ovare – bandelete fibroase !

a
tez
sin

mecanism de
FUNCTIE ENDOCRINA FUNCTIE EXOCRINA
feed-back
= estrogeni,
progesteron↓ =
OVULE

HIPOGONDADISM
Caractere sexuale HIPERGONADOTROP
Amenoree primara
secundare ↓

STERLITATE
 Prognostic
• vital – cvasinormal, în contextul absenţei unor malformaţii specifice şi
frecvente
• intelectual: normal
• reproductiv: sterilitate

• Sfat genetic – Risc de recurență, pentru părinţii probandei, redus (<1%)

• Riscul pacientei de a avea copii afectați: 0% (este sterilă)

Tratament
• Prepubertar
• administrarea hormonului de creştere pentru stimularea
creşterii în înălţime
• administrarea unui androgen slab care are ca efect creşterea
în lungime a oaselor

• La pubertate
• se administrează hormoni sexuali feminini, cu scopul de
inducere a ciclurilor artificiale şi de stimulare a sexualizării
feminine.
 • De certitudine: Cariotipul
Diagnostic • Screening: testul Cromatinei X
ANOMALIE CARIOTIP CROMATINA X
MONOSOMIE OMOGENĂ 45,X NEGATIVA

MONOSOMIE ÎN MOZAIC 46,XX/45,X POZITIVA

(% MAI MIC )
ANOMALII DE STRUCTURA ALE CROMOSOMULUI X
DELEŢIE 46,X delX 1 CB < 1µ
CROMOSOM INELAR 46, X r(X)
ISOCROMOSOM BRAT LUNG 46,X i (Xq) 1 CB > 1µ
Testul cromatinei X – Testul BARR
Forme citogenetice – rezultate posibile la
cariotip
• Monosomie X omogenă – 45,X
• Monosomie X în mozaic – 45,X/46,XX
• Anomalii de structură a cromosomului X – 46,Xi(Xq)
– 46,Xr(X)
– 46,Xdel(X)
45,X
Mozaic: 45,X/46,XX
46,X,del(Xq)
46,X,i(Xq)
46,X,i(Xq)
46,Xr(X)
 Sindromul Klinefelter

• Consecinţa fenotipică a trisomiei gonosomale XXY

• Incidență – posibil subevaluată

• aproximativ 1/1000 din nou-născuţii de sex
masculin
 semne clinice
La nou născut și copil mic:
• Greu de depistat

• eventual:
• aspect longilin
• tulburări de comportament

• Uneori diagnosticat întâmplător

• Prenatal
• Postatal
Prepubertar

• Talie înaltă
• Penis de dimensiuni normale
• Aspect longilin, membre lungi
• Dificultăți de adaptare școlară semne clinice
 Pubertar
• Talia înaltă este asociată cu prezenţa de membre lungi
comparativ cu trunchiul, datorită închiderii tardive a
cartilajelor de creştere,
• musculatură puţin dezvoltată
• dispunerea adipozităţii de tip ginoid

• Diametrul biacromial < diametrul bitrohanterian;

• Hipopilozitate – facială, axilară, tronculară

 Caractere sexuale secundare + OGE

• Ginecomastie
• Hipopilozitate (pilozitate pubiană de tip feminin)

OGE
• Testicol mic, atrofic (ţesutul testicular înlocuit cu ţesut fibros) – microorhidie
• Penis de dimensiuni normale
• = Disociaţie peno-orhidică
• În cazuri rare poate asocia micropenis (tetra sau pentasomii gonozomale)
Semne clinice Disociaţie
peno-orhitică

Diametrul biacromial <

diametrul bitrohanterian

GINECOMASTIE

Micropenis și
testiculi mici
XXXY/
XXXXY
Dezvoltare intelectuală
• Inadaptabilitate socială

• Dezvoltarea intelectuală este aproape normală, dar pacienţii cu

sindrom Klinefelter prezintă tulburări de învăţare, determinate de
dislexie

• Tendinţă la agresivitate- disabilitate intelectuala – în cazurile cu tetra

şi pentasomii gonosomale
 Recapitulare

! Testicoli – mici atrofici, fibrozaţi !

→ nefuncţionali → nu secretă
hormoni şi spermatozoizi →
Azoospermie

Hipogonadism (testosteron ↓) –
caract sex sec ↓

Hipofiza normală →
Hipergonadotrop (FSH + LH ↑)
 sinteza HIPOFIZA
FSH + LH ↑

! Testiculi – mici atrofici, fibrozaţi !

a
tez
sin

mecanism de
FUNCTIE FUNCTIE EXOCRINA
feed-back
ENDOCRINA
SPERMATOZOIZI
= testosteron ↓ =

HIPOGONDADISM
Caractere sexuale HIPERGONADOTROP
AZOOSPERMIE
secundare ↓

STERLITATE
Prognostic
• Vital – cvasinormal (predispuşi la boli cardiovasculare,
osteoporoză şi alte tulburări cauzate de deficitul hormonilor
sexuali)
• Intelectual - aproape normal (poate prezenta tulburări de
comportament)
• Reproductiv - steril

• Sfat genetic – Risc de recurență pentru părinţii probandului,

redus - aproximativ 1%
• Riscul pacientului de a avea copii afectați: 0% (este steril!)
Tratament
• Administrare de hormoni sexuali masculini, cu scopul de inducere a
dezvoltării caracterelor sexuale secundare masculine.

• Ginecomastia necesită tratament chirurgical, întrucât se însoţeste de

creşterea riscului de cancer mamar.
 • De certitudine: Cariotipul
Diagnostic • Screening: testul Cromatinei X

• Trisomia gonosomală omogenă – 47,XXY

• Trisomie gonosomală în mozaic – 46,XY/47,XXY
• Tetrasomii / pentasomii gonosomale, sau variante ale acestora în
mozaic 46,XY/48,XXXY;
48,XXXY;
49,XXXXY.
ANOMALIE CARIOTIP CROMATINA X
TRISOMIE XXY 47,XXY POZITIVA !! (1CB)
MOZAIC 46,XY/47,XXY POZITIVA
MAI MULTI CROMOSOMI X 48,XXXY 1 , 2…CB
49,XXXXY MAI MULTI CB
Testul cromatinei X – Testul BARR
47,XXY,inv(9)(p12q1
48,XXXY
 INDICATIILE ANALIZEI
CROMOZOMIALE
1.Copii cu anomalii congenitale multiple (minore/ majore) ± asociate cu :
 tulburări de creştere prenatală,
 întârziere în dezvoltarea psiho-motorie postnatală,
 anamneza familială - tulburări reproducere.

2.Retard mental (indiferent de grad) de cauze nedeterminate şi/sau tulburări de

comportament ± asociate cu:
 dismorfie facială,
 anamneză familială pozitivă (♂ - teste pentru X fragil)

3.Dacă în situaţiile (1),(2) se identifică o anomalie de structură neechilibrată (monosomie

sau trisomie parţială) se va studia cariotipul
 părinţilor → anomalie cromozomială echilibrată;
 rudelor gr. I
INDICATIILE ANALIZEI
CROMOZOMIALE
4. Stări intersexuale - pentru
 stabilirea sexului genetic (XX sau XY)
 identificarea anomalii ale cromosomilor sexuali.

5. Tulburări de dezvoltare pubertară ± semne de disgenezie gonadică :

 spermogramă anormală (azo- sau oligospermie)
 amenoree primară sau amenoree secundară precoce.

6. Cupluri cu tulburări de reproducere

 sterilitate;
 ≥2 avorturi spontane şi/sau nou-născuţi morţi/vii plurimalformaţi)
INDICATIILE ANALIZEI
CROMOZOMIALE
7. Hemopatiile maligne, mai rar în tumorile solide, pentru diagnostic
pozitiv şi diferenţial, prognostic sau urmărirea evoluţiei
tratamentului.

8. Sindroame cu instabilitate cromosomică (sindromul Bloom,

anemia Fanconi, sindromul Nijmegen, sindromul ICFş.a).

9. Depistarea efectului mutagen al expunerii profesionale sau

accidentale la radiaţii ionizante şi unele substanţe chimice
(clastogene)
 10. În Diagnosticul Prenatal studiul cromosomilor în celulele fetale este
indicat la femeile gravide:

a)peste 35 de ani;

b)unul din părinţi are o anomalie cromosomică echilibrată;

c)copil cu o anomalie cromosomică de novo

(deşi cariotipul părinţilor este normal este posibil un mozaicism gonadic parental);

d)semne ecografice de alarmă sau testele de screening biochimic (triplu test) pentru
sindromul Down sunt pozitive;

e)pentru stabilirea sexului genetic, în cazul mamelor purtătoare de mutaţii recesive

gonosomale - XNXa (în care se îmbolnăvesc numai ½ din băieţi) şi nu există o metodă
 Limitele cariotipului
1. Boli date de anomalii cromosomiale cu dimensiunea anomaliei mai mică de 4000
de baze azotate (sub 4 kB)
2. Boli monogenice
3. Boli mitocondriale
4. Boli multifactoriale
5. Anomalii congenitale unice
V