Turner syndrome

Afectiune genetica caracterizata prin

caracteristici fenotipice tipice
+
Absenta completa sau partiala a celui de-al crz X cu sau
fara mozaicism
Sindromul Turner incidenta 1: 2500 nou-nascuti fetite
prevalenta 50: 100.000 femei

crz X
absent (40-60%)
isocromosom (iso Xq).
deletie de p sau q
(rX) = crs X in inel

+
20 –30% mozaicism
FIZIOPATOLOGIE
Cel mai frecvent cariotip este 45X0 (40-60% din cazuri), 20-30% din cazuri prezintă mozaicism (45X/
46XX, 45X/ 47XXX) şi anomalii de structură precum izocromozom al braţului lung (isaXq), deleţia
braţului p sau q a cromozomului X (Xp- or Xq-), X inel (iX).

Deleţia genelor de pe braţul

• lung distal (Xq-) sunt asociate frecvent cu insuficientă ovariană
precoce
• Ovarele se dezvoltă în perioada antenatală iniţial normal dar
începând cu săptămâna 18 de gestaţie are loc degenerarea
celulelor germinale, gonadele involuează şi se transformă în
structuri fibroase, fără foliculi.
• deleţiile de pe braţul scurt (Xp-) – gena SHOX – sunt asociate
cu statura mică şi anomalii scheletale..
SHOX (short stature homeobox) gene este localizată pe
braţul scurt al crz X. Gena SHOX scapă inactivării şi este
necesara expresia ambelor alele (inclusiv de pe crz X inactiv
respectuv crz Y la băieţi) pentru o talie finală normală.
Haploinsuficinţa genei SHOX se corelează cu anomalii
scheletale si hipostatura
Sdr Turner
Tablou clinic
• Hipostatura
• Sdr plurimalformativ
• Insuficienta ovariana primara
sindrom plurimalformativ:
• limfedem la nastere
• trăsături faciale specifice:
• palat îngust, micrognaţie
• urechi jos implantate
• ptoză palpebrală, epicantus
• gât scurt, lat, cu falduri, implantarea joasă
a părului, pterigium coli
• unghii hipoplazice sau hiperconvexe
• multiplii nevi pigmentary
• cubitus valgus, scurtarea metacarpianului
sau metatarsianului patru sau cinci
• piept lat (piept scut), mameloane depărtate

• Malformatii cardiace
• Malformatii renale
Limfedem
Cubitus valgus
Pterigium colli cu insertie
joasa, in trident a parului

Scurtare metacarp IV si V
 Nevi pigmentari multipli, fara
risc mai mare de melanom la
fetitele cu Turner

Unghii micic, inguste, hiperconvexe, cu

insertie in unghi ascutit
 COMORBIDITĂŢI, COMPLICAŢII

• complicaţii cardiace
• complicatii metabolice
• afectarea sistemului imun cu
• boli autoimmune
• rezistenta redusa la infectii
• osteoporoză
• afectare ORL
• risc de cancer
• depresie si anxietate
Afectari cardiace in sdr Turner
Gonzalez L Fertil Steril. 2012 , Marin
A. et al. Clinical Radiology 2015

50% din femeile cu sdr Turner

• Valva Ao bicuspida 20% Nou-nascuti, copii –
• Co aorta (asociata cu greutete mica la ecocardiografie transtoracica
nastere si limfedem) 4–12% > 12 ani – IRM cardiac
• Anomalii de conexiune ale venei pulmonare
• HTA
• Risc de dilatati si disectie de aorta

Anomalii ECG
• devierea axei la dreapta
• tahicardie sinusala Mortalitatea
• alungirea QTc
De 3 ori mai mare decit in populatia
generala
COMORBIDITĂŢI, COMPLICAŢII
• malformatii congenitale renale/ ale sist urinar:
• Rinichi în potcoavă, aplazie renală unilaterală sau hipoplazie,
• ureter dublu
• anomalii hepatice cu creşterea TGP, GGT
• complicaţii metabolice: tolerana scăzută la glucoză, diabet zaharat tip 2, obezitate, tulburări
lipidice
• afectarea sistemului imun
• boli autoimune autoanticorpi :tiroidita autoimuna, boala celiacă, diabet zaharat tip 1
• rezistenţă redusă la infecţii
• scolioză, osteoporoză (deficit estrogenic)
• otite medii, surditate senzorială precoce datorită anomaliilor urechii externe şI infecţiilor
repetate
• probleme de dezvoltare şi comportamentale:
• inteligenţă normală
• dificultăţi în deprinderea visual-motorie (scris, copiere), deprinderile visual-spaţiale (citirea hărţii, orientare), integrare socială,
dificultate în rezolvarea problemelor (matematică).
• abilităţI superioare de limbaj expresiv.
Evaluare paraclinica
Bahr pozitiv Bahr negativ

Ex genetic : cariotip

Hormonal
FSH, LH  cu Estradiol 
AMH  
Alte teste Ecocardiografie şi IRM cardiac
• AAT TPO, AAT TG, TSH, FT4 Scanarea DMO prin metoda
• TGP, TGO, GGT DXA
• Uree, creatinina Ecografie renală
• Glicemie, HbA1 Audiogramă si examen ORL
• Screening b celiaca Examen psihologic etc
Tratament
AMELIORAREA TALIEI FINALE
• GH recombinant
• incepand de la 4-5 ani
• atentie la efecte adverse (toleranta patologica la glucoza, accentuarea scoliozei)

DEZVOLTAREA SI MENTINEREA CARACTERELOR

SEXUALE SECUNDARE
• Estradiol in doze progresiv crescande 2-3 ani apoi tt combinat, secvential cu estro-
progestative (24 zile estradiol si 10 zile progesterone cu pauza 4-7 zile)
TRATAMENTUL COMORBIDITATILOR
• Tiroidita autoimuna
• B celiaca
• Surditate
• HTA
• Infertilitate (FIV cu donor ovocit)
Terapia de substitutie estro-progestativa
Estrogeni
• > 12 ani
• naturali (Estradiol),
• de preferinta cutanati (gel) sau transdermali (patch )
• doza initiala - 1/10 din doza adultului
• in doze progresiv crescande (la 6-12 luni se creste doza)

+ Progesteron natural micronizat

• dupa 2-3 ani de tratament estrogenic - cind apare singerarea
• progesteronul se adăugă în ultimele 10-12 zile ale ciclului cu estradiol (21-24 zile/lună), şi fiecare secvenţă este
urmată de o perioară fără hormoni de aproximativ 4-7 zile
• 200 mg zi de progesteron oral micronizat este cea mai bună opţiune

FERTILITATEA
• absentă, cu excepţia unor cazuri foarte rare de mozaicism 45,X/46,XX.
• fertilizat în vitro cu sperma partenerului.
• precauţiuni suplimentare: risc de disecţie de aortă în timpul sarcinii > 2 %,afectare tiroidiană, renală, tulburări ale metabolismului
glucidic.
 PUBERTATEA
Stare de tranzitie de la stadiul nereproductiv la cel
reproductiv (maturizare sexuala si achizitionarea fertilitatii).

puseu de crestere pubertara (17-18% din talia finala)

dezvoltarea completa a gonadelor, OGE si I cu
posibilatea fertilitatii
modificari ale scheletului, tesutului cutanat
dezvoltarea tesutului muscular si adipos
modificari psihologice si comportamentale
Termeni utilizati

Adrenarha = crestrea secretiei androgenice la nivelul zonei

reticulate adrenale
Gonadarha = activarea secretiei de sexoizi la nivelul gonadelor
Telarha = dezvoltarea sanilor
Menarha = prima menstra
Pubarha = dezvoltarea pilozitatii sexuale
 DEBUT PUBERTAR
8-13 ani (fete) 9-14 ani (baieti)

Scaderea dramatica a debutului pubertar in sec XX la fete

• Menarha de la 16.6 ani in 1840 si la 12.5 ani in 1980

Finalizarea pubertatii mai tardiv

cresterea calitatii hranei status nutritional

+ (obezitate)
starea de sanatate
disruptorii endocrini
diferente etnice

Sultan 2017, Farello 2019

Axul Ht‑HY‑gonadă este format şi funcţional
încă de la nastere.

Mecanisme inhibitorii

Debutul pubertăţii se corelează evident cu

vârsta osoasă, care este martorul maturităţii
biologice a organismului.
DETERMINISMUL PUBERTATII
MECANISMELE INHIBITORII:
1. Mecanismul dependent de steroizii
gonadici” sau „mecanismul de feedback negativ”
• în primii trei ani de viaţă

2. Mecanismul inhibitor steroid‑independent

(mecanismul inhibitor intrinsec al sistemului nervos central)
• între 4‑11 ani
• inhibiţia generatorului hipotalamic de pulsuri de GnRH de catre
 sistemul GABAergic in principal
 N‑metil‑D‑aspartic (NMDA), peptidele opioide, monoaminele (serotonină,
dopamină)
 macorin-3 (MKRN3)
 declansarea pubertatii
switch in balanta dintre factorii inhibitori si respectiv excitatori a
generatorului de pulsuri de GnRH

Sub controlul factorilor

genetici
nutritionali
sexuali
maturarea osoasa
alti factori implicati: status emotional, adoptii, migrarea geografica , disruptorii endocrini
(bifenili polibromurati, bisfenol A, ierbicide, ftalati)

Livadas 2019, Vazquez et al. 2019

CLINIC
• Vol.testicular sau L>2,5cm

• Telarha

• Pilozitate pubiana
 Std Tanner
fete

std Glanda mamară Păr pubian

1 Mamelon proeminent. Absent

2 Mugure mamar. Câteva fire rare pe labiile

mari.
3 Creşterea mugurelui Fire dese, pigmentate,
mamar. ondulate ce se extind pe
pubis.
4 Areola şi mamelonul Păr de tip adult distribuit
formează un al doilea pe o arie mai restrânsă.
relief deasupra ţesutului
mamar.
5 Stadiul matur:areola se Păr de tip adult distribuit
retrage în conturul sub formă de triunghi cu
general al sânului. vârful în jos.
 Std Tanner baieti
std Organe Păr pubian Alte
genitale
1 Prepuber Absent Vol.testicular
< 4 ml
2 Creşterea Păr uşor Vol.testicular
testiculelor şi pigmentat 4-8 ml.
scrotului dispus la baza Începe
penisului schimbarea
vocii.
3 Alungirea Păr ondulat, Vol.testicular
penisului pigmentat la 8-10 ml. Păr
nivelul pubisului axilar.
4 Creşterea în Păr de tip adult, Vol.testicular
lungime şi dar pe o arie 10-15 ml. Păr
grosime a mai restrânsă. buza
penisului superioară.
Puseu de
creştere.
5 Dimensiuni şi Păr de tip adult, Vol.testicular
aspect adult dispus în 15-25 ml. Păr
triunghi; se facial.Voce de
extinde până la tip adult.
faţa internă a
coapselor.
PUBERTATEA PRECOCE
apariţia oricărui semn de maturare sexuală la o vârstă mai mică decât 2 DS faţă de
medie, adică sub 8 ani la fete şi sub 9 ani la băieţi

• mamar B2 1/5000-1/10000
• testic > 4 ml (2.5cm) 5-10 ori mai frecventa la fete
• pilozitate pubiana P2 Incidenta 0.2% fete
0.05% baieti
.
CLASIFICARE
Pubertatea precoce adevărată, GnRH dependentă
Falsa pubertate precoce, GnRH independentă (pseudo‑pubertatea precoce):
izosexuală, derulată în sensul sexului genetic şi gonadic al subiectului
heterosexuală, se produce sexualizarea subiectului în sens opus sexului său genetic
(feminizare la băieţi, masculinizare la fetiţe).
PUBERTATEA PRECOCE CENTRALA -
cauze
 Idiopatica 90% din fete si 25%-60% din baieti ( transmitere paternala MKRN3)
 Anomalii ale SNC: chist arahnoidian, hidrocefalie, DSO, mielomeningogel
 Hamartom hipotalamic
 Alte tumori: craniofaringiom, ependimom, gliom, astrocitom, tumori de glanda pineala, germinom
 Infectii si boli granulomatoase ale SNC
 Traumatism cranian
 Cauze genetice:
 Secundara absentei tratamentului sau tratamentului tardiv al CAH (avans v. osoasa cu declansarea
pubertatii centrale)
 Secundara hipotiroidiei congenitale netratate (reactie incrucisata a TSH pe rec de FSH)
Pubertatea precoce centrala
PSEUDOPUBERTATE PRECOCE izosexuala – la fete
sdr Mc Cune Albright
chisti foliculari autonomi secretanti de estrogeni
tumori ovariene benigne si maligne (cel tecale sau granuloase)
tumori suprarenale
expunere la steroizi exogeni sau disruptori endocrine (+produse de soia, ulei de lavandă,
ulei de arbore de ceai si fenicul)

PSEUDOPUBERTATE PRECOCE izosexuala – la baieti

 testotoxicoza familiala (maturea precoce a celulelor Leydig si germinale
gonadotrofin independenta) - mutatie activanta a genei pt R LH
 sdr Mc Cune Albright
 tumori secretante de hCG: hepatoame, teratoame, coriocarcinoame,
germinoame
 tumori secretante de androgeni: testicul, SR
 sdr adreno-genital cu def 21 si 11 OH netratat
 iatrogen
MC CUNE ALBREIGHT
Mutatie activatoare postzigotica a genei subunitatii α
din prot G

Displazie osoasa
Pete café au lait
Pubertate precoce
Mutatie a sub alpha a prot G cu autoactivarea
receptorul pt
LH - Pubertate precoce
GH-RH - Acromegalie
TSH – hipertiroidism
ACTH - hipercortizolism
PSEUDOPUBERTATE PRECOCE HETEROSEXUALA
Masculinizare la fete:
 Sdr adrenogenital netratat cu def 21OH, 11OH, 3betaHSD
 T adrenale sau ovariene secretante de androgeni
 Rezistenta la glucocorticoizi (+ semne de exces de mineralocorticoizi)
 Iatrogena
Feminizare la baieti
 T testiculare sau adrenale secretante de estrogeni
 Iatrogena

VARIANTE ALE DEZVOLTARII PUBERTARE PRECOCE

 Telarha precoce izolata
 Adrenarha izolata
VARIANTE ALE DEZVOLTARII PUBERTARE PRECOCE

Telarha precoce izolata

la fetite < 2 ani/> 6 ani
fara alte semne de debut pubertar, fara hiperpigmentarea areolei sau marirea mamelonului
autolimitanta cu disparitie spontana / stationar pina la pubertate

Adrenarha izolata
de obicei in jur de virsta de 6 ani (fetite > baieti)
Activarea zonei reticulate din SR cu cresterea secretiei de DHEAS
Pilozitae la nivel pubian, axilar, acne, aparitia mirosului specific de tip adult
predispusi copii cu SGA
Dg dif cu pubarha precoce din sdr adreno-genital cu relevare tardiva
 ct or i
Fa

c
ris
Aparitia precoce a semnelor pubertare

de
&virsta menarhai la mama
&greutate mica la nastere
&greutate mare actuala/obezitate in copilarie
&adoptii internationale (risc de 10-20X)
&tata absent
&disruptori endocrini
Pubertate precoce
Examen clinic
Talie, greutate, velocitate creştere
– >6 cm/an semn de salt pubertar
– Istoric: 20 cm mai putin talie finala la baieti si 12 cm la fete
examenul glandei mamare (♀︎, ♂︎in caz de ginecomastie)
– std Tanner B
– semne de impregnare estrogenică (pigmentare areolară)
examen genital
– pilozitate pubiana si axilara
– ♀︎aspectul mucoasei vaginale (roz pastel – impregnare estrogenica,
dezvoltarea labiilor mari, dezvoltarea muntelui lui Venus cu migrarea
posterioara a deschiderii vaginale, secretii vaginale)
– ♂︎volum testicular, stadiu Tanner G
examenul general
– pilozitate axilara, existenţa petelor café au lait etc
.
Fetita de 5 ani cu PP
Baietel cu hamartom si cart
inchise la 7 ani
Teste hormonale bazale
Carel &Léger 2008, Kim KH 2011, Latronico 2016

LH
• In copilarie LH < 0.1 UI/l
FSH
Estradiolul
• In copilarie <5pg/ml
• > 20 pg/ml indica declansarea pubertătii
• > 100 pg/ml sunt sugestive pentru tumori sau chisturi ovariene
Testosteron
• excelent marker la baieti, valorile prepubertare exclude o PPC
TSH
DHEAS, androstendion, 17OH progesterone
Teste dinamice – testul la LH-RH
Raspunsul de tip pubertar cu cresterea LH > 6 si a estrodiolului > 70 pg/ml
indica declansarea pubertatii
 Pubertate precoce
Izosexuala
E/T crescuti

FSH, LH, hCG

FSH, LH 
Raspuns pubertar FSH, LH, hCG  FSH, LH , hCG 
la GnRH

Pubertate precoce Pubertate precoce T secretante de hCG:

adevarata falsa hepatoame,coriocarcinoame,
tumori testiculare

Fata:
Baiat:
sdr Mc Cune Albright, chist
testotoxicoza, t
testiculara/SR, CAH, iatrogen ovarian, T ovariana/ SR,
iatrogen
 Ecografia pelvina
PUBERTAR
Uter
• lungime > 35 mm, aparitia endometrului are specificitate de 100% dar sensibilitate de doar 42-
87%
Ovar
premenarha volum ovarian 2 to 4 cm3,
postmenarha volum ovarian 8 cm3 

Psedopubertate precoce - chisti ovarieni (> 2 cm), tumori ovariene

Rgf de pumn – varsta osoasa

avans v.o. >18 – 24 luni = pubertate precoce

MRI cranio- cerebral

 Obiectivele tratamentului
pubertatii precoce
detectarea si terapia leziunilor responsabile
oprirea maturizarii sexuale precoce pentru prevenirea
maturizarii scheletice si compromiterea inaltimii (taliei) finale
reducerea riscului de abuz sexual si sarcina la fete
diminuarea riscului de cancer de san asociat cu pubertatea
precoce la fete
prevenirea tulburarilor emotionale (comportamente
exploratorii precoce: relatii sexuale, abuz droguri si alcool)
Latronico 2016
Tratament medical
PUBERTATEA PRECOCE ADEVARATA
Superagonisti long acting de GnRH
down regulation pt receptorii pituitari de GnRH ( stimularea hipofizarea se
produce numai in caz de descarcare pulsatila a GNRH)
Triptoreline 3.75 mg
administrare la 26-28 zile
Implant subcutanat histrelin
durata de actiune 6-12 luni

PUBERTATEA PRECOCE FALSA

• Inhibitori ai steroidogenezei: Ketoconasole,
• Antiandrogenice: Spironolactone, Flutamid, Cyproteron acetate
• Inhibitori de aromataza Letrozole, Anastrozole
• Antiestrogenice: Tamoxifen, Fulvastran
 clinic:
progresia dezv mamare = răspuns inadecvat
Monitorizare progresia dezvoltării pilozităţii pubiene
poate fi consecinţa dezvoltării adrenarhei
scăderea velocităţii cresterii la 4-5 luni de tt
Castig talie finala 8 cm (3-10 cm) in functie de
hormonal
Estradiolul, testosteronul, LH ↓↓

Intreruperea
tratamentului vârsta cronologică de 11 ani
vârsta osoasă 12-12.5. ani la fete si 13-13.5 ani la baieti

fertilitate normala
Dupa tratament
la 14-16 luni (2-60 luni) - apare menarha
 Hiperplazia adrenală congenitală
(Sindromul adreno-genital)
Definiție
•Grup heterogen de afecțiuni A.R.
datorate unor defecte în steroidogeneza
adrenală, cu afectarea severă sau parțială
a acesteia
• Hiperplazia adrenală congenitală (CAH)
apare datorită deficitului uneia din enzimele
implicate în sinteza cortizolului, consecința
mutațiilor genelor ce codifică aceste enzime
 Steroidogeneza adrenală

Fiecare formă de CAH este unică din punct de vedere clinic și biochimic:
• Deficit de cortizol
• Deficit sau exces de mineralocorticoizi și androgeni în funcție de sediul blocului enzimatic
www.pinterest.com
 Enzimele steroidogenezei
Nomenclatură
• Majoritatea enzimelor implicate în steroidogeneza adrenală
aparțin citocrom P450 oxigenazelor (P450c)
• Genele care le codifică sunt denumite CYP iar proteina CYP
• Atentie! Aceleasi cai de sinteza a sexosteroizilor se desfasoara si in
gonade
Enzima Gena
StAR StAR
Scc/20,22-desmolaza CYP11A1
17⍺-hidroxilaza/17-20-liaza CYP17A1
21-hidroxilaza CYP21A2
11β-hidroxilaza CYP11B1
Aldosteron sintetaza CYP11B2
Rapel fiziopatologic
• Deficitul de cortizol va
determina alterarea
feedback-ului normal
exercitat de acesta la nivel
hipofizar
• Consecința va fi creșterea
secreției de ACTH
• ACTH crescut va determina:
• hiperplazie adrenală
• producție excesivă de
precursori cu activitate
biologică proprie
• căi alternative ale
steroidogenezei
dependente de ACTH
 Epidemiologia CAH

• Afecțiune rară cu o incidență de 1:14.000-1:18.000 nașteri

• mai mare la unele grupuri populaționale mici izolate genetic (evrei
Ashkenazi, eschimoși Yupik din Alaska)

• Aproximativ 95% - mutații/deleții CYP21A2 (6p21.3) ce codifică 21-

hidroxilaza (P450c21)
• două copii ale genei anormale necesare pentru apariția bolii (AR)
 CAH
Fenotip extrem de variabil în funcție de tipul/gradul
deficitului enzimatic

Forme:
Clasice – aparente la naştere
 Non-clasice – cu debut tardiv în copilarie sau/şi la pubertate
 Criptice – decelabile prin teste specifice
*CAH clasic: două mutații severe
NCAH: heterozigoți compuși cu o mutație medie și una severă
• Fenotipul este determinat de alela cu mutație mai ușoară
Deficitul de 21-hidroxilază
ACTH

Estradiol
 Deficitul de 21-hidroxilază
ACTH

Estradiol

Deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi (in CAH cu pierdere de sare) si exces

de androgeni cu masculinizarea fetelor
Deficitul de 11𝝱-hidroxilază

ACTH

Estradiol
 Deficitul de 11𝝱-hidroxilază

ACTH

Estradiol

Deoxicorticosteronul acumulat in exces de determina actv

mineralocorticoida cu aparitia HTA
Deficitul de 3𝝱-HSD

ACTH

Estradiol
 Deficitul de 3𝝱-HSD

ACTH

Acumularea de dehidroepiandrosteron (DHEA) determina Estradiol

masculinizarea fetelor dar este insuficint pt masculinizarea
baietilor
Deficitul de 17-hidroxilază
ACTH

Estradiol
Deficitul de 17-hidroxilază
ACTH

Deficit de androgeni cu absenta masculinizarii

baietilor.
Acumularea de mineralocorticoizi cu HTA
Estradiol
Deficitul de StaR StaRhidroxilazaStAR deficiency (lipoid adrenal
hyperplasia)
StaR

Estradiol
 Deficitul de StaR StaRhidroxilazaStAR
deficiency (lipoid adrenal

Deficit de glucocorticoizi mineralocorticoizi si androgeni

Consecințele excesului/deficitului de androgeni în
CAH ?
Dezvoltarea organelor genitale externe
• Primordiu comun:
• Sinus urogenital
• Tubercul genital
• Plici genitale
• Plici uretrale
• Primele 12 sapt.
gestatie
„Everybody is a variation of a female
theme„

 default (female)
 fully altered (male)
 partially altered (intersex)
Gradele de intersexualitate Prader

Scala Prader este un scor care arata

gradul de masculinizare genitala a unui
genotip feminin

 incepe cu gradul O care este cel al

femeii normale

 se termina cu gradul V in care

virilizarea este completă
FIZIOPATOLOGIE
Afectarea sexualizării prenatale/postnatale:

Exces de androgeni:
 Sex feminin  Sex masculin
 46XX DSD (intersexualitate)  Macrogenitosomie
 Sex genetic feminin
 OGE ambigue

Deficit de androgeni:
 Sex masculin
 46XY DSD (intersexualitate)  Sex feminin
 Sex genetic masculin  Aspect normal OGE
 OGE ambigue/feminine
Deficitul de 21-hidroxilază
Forma clasică
 Pierdere de sare (salt-waisting) (75%)
< 1% din activitatea enzimatică
 deficit sever de aldosteron și cortizol = crize de pierdere de sare in copilarie cu
hipoNa/hiperK/șoc
 exces de androgeni →virilizare = grade variabile de intersexualitate la sexul feminin
 Virilizantă simplă (25%)
1-20% din activitatea enzimatică
 deficit moderat de cortizol
 exces de androgeni →virilizare →intersexualitate
 fără pierdere de sare = doar 1% din activitatea enzimatică necesară pentru a preveni
pierderea de sare
deficit f. ușor de aldosteron, cantitatea necesară pentru menținerea homeostaziei electroliților
este de 100x mai mică decât cea de cortizol
Forma non-clasică (NCAH)
20-70% activitate enzimatică
deficit parțial ușor de cortizol, fara pierdere de sare, fara virilizare la nastere
exces de androgeni variabil, postnatal
Copilărie/adolescență: acnee/adrenarhă precoce
Adolescente, femei adulte: oligomenoree/amenoree, acnee, hirsutism, infertilitate
clitoromegalie

Scrot bifid

Absenta testiculelor in scrot

46XX
Nou-Nascut: Criza de pierdere de sare
• imediat după naștere la prematuri / primele 7-14 zile la cei născuti la termen
• deshidratare severă, letargie, vărsături, hipoglicemie
• hipoNa/hiperK
• acidoză, hipotensiune, șoc rezistent la vasopresoare (NE/E), deces

Criza apare mai frecvent sau exclusiv la nou-născuții XY deoarece pentru cei
XX intersexualitatea permite diagnosticul neonatal precoce !!!
Simptome ale deficitului de 21-OH în copilărie și la
pubertate
• LA FETE: • LA BĂIEȚI:
• ambiguitate genitală • pseudopubertate precoce
(dacă nu a fost corectată izosexuală
anterior)
• dezvoltarea importantă a
• adrenarha şi pubarha penisului
precoce • testiculi mici
(pseudopubertate
precoce heterosexuală) • pubarha şi adrenarha precoce
• hirsutism
• îngroşarea vocii
• oligomenoree sau
amenoree primară

Atingerea precoce a nivelului de maturație osoasă sau reducerea prin tratament a

nivelului androgenilor poate determina apariția pubertăţii precoce adevărate
Deficitul de 11β-hidroxilază – acelasi aspect clinic cu virilizarea fetelor doar ca
asociaza HTA prin acumularea de deoxicorticosteron

Forma clasică (deficit enzimatic sever):

• Fete • Băieți
• Intersexualitate -46XX • Macrogenitosomie
DSD • Pseudopubertate
• Pseudopubertate precoce precoce izosexuală
heterosexuală • HTA
• HTA
• Fete Forma non-clasică (deficit enzimadic usor):
 Aspect normal la nastere • Baieti
 Adrenarha precoce
 Aspect normal la nastere
 Amenoree primara

 Adrenarha precoce
Hirsutism
 PCOS • HTA
• HTA
Important

La ambele sexe talia in timpul copilăriei poate fi mai

mare decât a copiilor de aceeaşi vârsta, dar închiderea
precoce a cartilagiilor de creștere compromite talia
finală în cazurile netratate sau incomplet tratate
 Diagnosticul deficitului de 21-OH
• Diagnosticul se bazează pe
determinarea:
• 17-OHP(17-
hidroxiprogesteron),
principalul substrat al acestei
enzime
• excluderea altor deficite
enzimatice in care 17-OHP
poate fi de asemenea crescut
Diagnosticul deficitului de 21-OH
 Alte determinari hormonale:  Ionograma:
 DHEA  hipoNa / hiperK în
 Androstendion forma cu pierdere de
 Testosteron sare
 ARP
 ACTH
 Cortizol în formele clasice
Severitatea anomaliilor hormonale depinde de gradul
deficitului enzimatic, care depinde de genotip
*CAH clasic: două mutații severe
NCAH: heterozigoți compuși cu o mutație medie și una severă
• Fenotipul este determinat de alela cu mutație mai ușoară
SCREENING NEONATAL
• Măsurarea nivelului 17-OHP din picătura de sânge uscat
pe hârtie de filtru
• !! în CAH, nivelurile 17-OHP cresc în timp
• Acuratețea diagnosticului este redusă în primele 2 zile
după naștere
TEST DE STIMULARE CU ACTH (Cosyntropin® / Synacthen®)
Pentru confirmarea diagnosticului ( mai ales in cazul CAH non-clasic si pentru
identificarea rezervelor de cortizol pentru stress)
• Se recolteaza 17-OHP dimineata devreme (7.30-8 am) si cortizol bazal
• se administreaza ACTH sintetic 125-250μg iv/im
• recoltare la 30/60 minute
• 17-OHP
• cortisol
Deficitul de 21-OH
Diagnostic 17-OHP bazal

>30 nmol/l 6-30 nmol/l < 6 nmol/l

(> 10 ng/ml) (2-10 ng/ml) (< 2 ng/ml)
CAH CAH non-clasic? Sănătos

17-OHP dupa stimulare cu

ACTH

>30 nmol/l < 30 nmol/l

(> 10 ng/ml) (< 10 ng/ml)
CAH Sanatos
DIAGNOSTIC PRENATAL
Fătul va avea risc 1:4 să aibă CAH și 1:2 să fie de sex F
→ 1:8 să fie de sex F cu CAH M New, Endotext 2006

• Administrare DXM (20μg/kgc/zi in 3 prize dupa saptamâna

7-9 de gestatie in familiile cu un membru afectat
• DXM trece bariera feto-placentară și previne
virilizarea fătului de sex feminin

DE CE? Diagnostic genetic clasic TARDIV !!!

 S6: analiza ADN fetal extras din sangele matern –ideal !

 S12-14: analiza ADN-biopsie de vilozitate corionica
 S16-20: amniocenteza in caz de rezultat echivoc sau refuzul biopsiei

Sex masculin sau sex feminin neafectat-STOP TRATAMENT

 CAH-complicații
• Fuziunea precoce a cartilagiilor de crestere cu compromiterea taliei
finale
• Avans important de vârsta osoasa →pubertate precoce adevarata
• Pseudopubertate precoce heterosexuala la fete:
• Acnee/hirsutism/clitoromegalie
• Amenoree primara/PCOS/infertilitate
• Pseudopubertate precoce izosexuala la baieti
• Dezvoltarea de mase testiculare de tesut SR ectopic (TART)
Tratament
Obiective:
•Substitutia deficitului de glucocorticoizi si inhibarea
ACTH  androgenilor SR

•Substitutia deficitului de mineralocorticoizi

• Formele cu pierdere de sare

•Profilaxia complicatiilor:
• avansul de vârsta osoasa
• emotionale-asumarea identitatii de gen/rol sexual
 Tratament
Obiective:
•Substitutia deficitului de glucocorticoizi si inhibarea ACTH si  androgenilor SR
•Substitutia deficitului de mineralocorticoizi
• Formele cu pierdere de sare

• CAH clasic cu pierdere de sare

• Copil:
• HC: 10-15mg/m2 (3 prize)
• Fludrocortizon: 0,05-0,2/mg/zi (1-2 prize)
• Supliment NaCl: 1-2 g/zi (17-34mEq Na) în primii 2 ani (several feedings)

• Adult:
• HC 15-25mg/zi, etc.
• Atentie la dozele de stress!!!

• NCAH
• Copil/adolescent: GC doar in caz de avans vs osoasa, adrenarha precoce
Sex Has Many Levels
1. Genetic Sex –
Chromosomes (X & Y in
mammals only)
2. Gonadal Sex –
Ovaries/Testis
3. Hormonal Sex –
Estrogen/Testosterone
4. Somatic Sex – Body
anatomy/physiology
5. Psychological Sex -
Sexual identity
6. Sexual orientation
Tratamentul chirurgical in CAH cu intersexualitate
• chirurg cu experiență
1. aducerea morfologiei genitale în consens cu genul
2. accentul pus pe obținerea unui rezultat funcțional mai mult decat pe aspectul estetic:
conservarea funcției urinare optime + menținerea sensibilității clitoridiene și
posibilitatea de a avea orgasm

Intervenția de elecție: MOBILIZAREA GENITALĂ TOTALĂ ȘI CLITOROPLASTIA

• Clitoroplastia nu este necesară în Prader II/III

• ! niciodată clitorectomie
• Chirurgie de separare a sinusului urogenital
• Separarea timpurie a vaginului de uretră va imbunătăți activitatea estrogenului în
și primul an de viață
ajută la evitarea complicațiilor (reflux urinar, infectii)
• Conservarea funcției urinare optime

• Corecția vaginală-vaginoplastia - perspectiva de viață sexuală satisfăcătoare la

la pubertate
vârsta adultă + Dilatări vaginale

• Labioplastia - practica in fuziunile labiale complete sau partiale

•