PROPRIETILE I FUNCIILE SISTEMULUI HLA

1.

Proprietatile sistemului HLA.

Caracteristicile distinctive ale sistemului HLA sunt reprezentate de:

polimorfism,

codominant,

transmiterea strns nlantuita (n bloc, ca un haplotip) de la parinti la descendenti,

asocierea preferentiala.
Poate cel mai remarcabil aspect al al genelor HLA este polimorfismul lor nalt, adic

existenta a multiple alele pentru un anumit locus.

Aceste alele difer, la nivelul secventei ADN, cu procente cuprinse n medie ntre 5 si
10% si, ca urmare, produsii genelor exprimati de diferiti indivizi prezint diferente structurale
unice. Nu ntmpltor, aceste diferente se regsesc n special la nivelul domeniilor variabile,
implicate n formarea cupelor si astfel n legarea antigenului. Sursa diversittii moleculelor
HLA este diferit de cea a moleculelor de imunoglobuline sau TCR, mecanismele care conduc
la obtinerea polimorfismului, a acestui numr impresionant de variante alelice pentru genele
HLA, fiind dintre cele mai diverse: mutatii punctiforme, recombinri genetice, conversii
genice, crossing-over homolog dar inegal etc.
Sistemul HLA posed un numr absolut remarcabil de alele diferite pentru aproape
fiecare dintre locii enumerati anterior. Cu sigurant este cel mai polimorfic complex genetic
cunoscut la vertebrate. Pn n prezent, analiza moleculelor HLA I a revelat 133 de alele pentru
HLA-A, 277 de alele pentru HLA-B si 77 de alele pentru HLA-C. Moleculele HLA II sunt la fel
de polimorfice, pentru lanturile DRb fiind raportate pn n prezent 222 de alele. n plus, exist 9
gene distincte DRb, iar un individ poate s posede un numr variabil (cuprins ntre 2 si 5) de
astfel de gene. Frecventa acestor alele difer n functie de grupul etnic si localizarea geografic a
populatiei. Cu sigurant c cifrele pe care le avem astzi la dispozitie cu privire la polimorfismul
genelor HLA reprezint subestimari si, o dat cu trecerea pe scar larg la secventierea genelor,
vor fi caracterizate multe alte alele.
Conform calculelor bazate pe cifrele pe care le avem la dispozitie n prezent, numrul de
combinatii astfel posibile (diversitatea teoretic) este de circa 10 12. Acest calcul se bazeaz ns
doar pe numarul incomplet de alele cunoscut pn n prezent, astfel c diversitatea teoretic real
este mult mai mare. Pe de alt parte ns, diversitatea observat n realitate este mai mic. Faptul
c nu se manifest o distributie chiar ntmpltoare si c anumite combinatii de alele apar mai

frecvent dect ar rezulta din calculul probabilittilor a condus la notiunea de asociere

preferentiala sau "dezechilibru de nlantuire". De exemplu, frecventa cu care gena HLA-A1
apare n populatia caucazian este de 16%, iar a genei B8 este de 10%. Conform calculului
teoretic, frecventa asocierii HLA-A1 cu HLA-B8 ar trebui s fie de 16% x 10%, adic de 1,6% ;
totusi, datorit dezechilibrului, frecventa A1 + B8 este de 8,8%.
n ciuda acestui fenomen, care restrnge diversitatea teoretica, numrul de combinatii
posibile care pot rezulta ca urmare a exprimrii diverselor alele HLA rmne enorm, ceea ce face
s nu existe dou persoane identice (exceptie fcnd gemenii monozigoti); genele HLA
reprezinta un "veritabil buletin molecular de identitate". Astfel, moleculele HLA reprezint una
dintre cele mai serioase bariere n calea efecturii unui alotransplant (ntre membri diferiti ai
aceleiasi specii).
Toate genele HLA, indiferent de varianta alelic, sunt dominante, iar exprimarea lor
este codominant, deci ambele gene alele de pe cromosomii omologi se exprima pe suprafata
celulelor. Desi acest tip de exprimare este cel normal, este important de subliniat c exprimarea
simultan a alelelor prezente pe cromosomii omologi reprezint o important diferenta fat de
excluzia alelic ce apare n cazul genelor Ig si ale TCR. Mai mult dect att, unele celule (cum ar
fi limfocitele de exemplu) ncearc s exprime ct mai multe tipuri de molecule HLA, astfel c,
per ansamblul organismului, avem de a face cu un set complet de molecule, expresie a tuturor
genelor din complexul major de histocompatibilitate.
O alta proprietate a genelor ce alcatuiesc sistemul HLA este nlantuirea strnsa
si transmiterea n bloc de la parinti la copii a genelor alele ce formeaza pe fiecare cromosom 6
un anumit haplotip. Notnd haplotipurile parentale, corespunzatoare celor doi cromosomi 6
omologi, cu a b si c d la copii sunt posibile urmatoarele combinatii genotipice (fiecare parinte
transmite, prin gameti, unul din cele doua haplotipuri): a c, a d, b c si b d- fiecare cu o
probabilitate de 25%. De aici rezulta ca fiecare dintre copii va fi semi identic cu fiecare dintre
parinti iar n fratrie exista probabilitatea teoretica ca fratii si surorile sa fie: semi identici (50%),
identici (25%), diferiti (25%).

2. Functiile sistemului HLA

Moleculele HLA au fost identificate initial ca urmare a rolului lor n respingerea grefelor.
Acestea erau rejetate n primul rnd datorit rspunsului limfocitelor T fat de moleculele HLA
strine. n ciuda contextului n care au fost descoperite, functia primordial a moleculelor HLA
este aceea de a prezenta antigenele limfocitelor T.
Chiar dac sunt implicate n legarea antigenului, interactiunea HLA-peptid antigenic nu
este una strict specific, asa cum este cea dintre Ig/TCR si antigen. S-a demonstrat, de
exemplu, c dou variante alelice diferite ale aceleiasi molecule HLA I pot prezenta mai
mult de 2000 de peptide diferite; n plus, fiecare tip de molecul HLA leag un set diferit
de peptide. n aceast manier pot fi prezentate simultan pe suprafata celulei respective un
numr enorm de peptide antigenice diferite si activate astfel un numr corespunztor de
limfocite T diferite.
Posibilitatea sau imposibilitatea prezentrii unui anumit antigen dicteaz astfel raspunsul fat de
acesta si, ca urmare, rezistenta sau susceptibilitatea la boal. Deci diferite haplotipuri HLA au o
eficienta diferita n inductia raspunsului imun la diferiti antigeni.Aceasta ar explica de ce puterea
de aparare a fiecarui organism la diferite agresiuni ale patogenilor este diferita de la o
persoana la alta.
Prin interactiunea direct cu TCR si moleculele co-receptor (CD4 si CD8),
moleculele HLA sunt o component important n activarea limfocitelor T si astfel
n reglarea si desfsurarea rspunsului imun. Celulele prezentatoare de antigen
capteaza, proceseaza si apoi prezinta peptide antigenice pe suprafata lor, asociate
moleculelor HLA de clasa II. Limfocitele Th recunosc antigenul prezentat n aceasta
maniera si se activeaza, ceea ce conduce la proliferarea si diferentierea lor. Ele vor
fi astfel capabile sa stimuleze limfocitele Tc (care recunosc la rndul lor antigenul
dar prezentat mpreuna cu moleculele HLA de clasa I), limfocitele B (care se vor
putea diferentia n plasmocite si secreta anticorpi), dar si alte celule apartinnd
apararii nespecifice.
S-a demonstrat c moleculele HLA pot fi implicate n lume animala si ntr-o
serie de fenomene ne-imunologice (diferentierea structural, atingerea greuttii
corporale optime, productia de ou, alegerea partenerului etc), multe din aceste

fenomene avnd o baz hormonal. Moleculele MHC de clasa I ar putea functiona

si ca niste componente ale unor receptori hormonali sau factori de crestere.
Sistemul HLA a intrat practic n atentia cercetatorilor odat cu primele
experimente de transplant, dar aceast interventie este una pe care sistemul imun
nu a avut-o n vedere. Genele si moleculele HLA au fost concepute, asa cum
mentionam anterior, n scopul prezentrii antigenelor si activrii limfocitelor T.
Diversitatea acestui sistem a fost creat nu pentru a ridica o barier n calea
transplantrii, ci pentru a oferi ct mai multe sanse de supravietuire n fata
agresiunii patogenilor organismului respectiv. Dac astzi alotransplantul a devenit
o manevr terapeutic uzual, cu un grad relativ ridicat de succes, este si pentru c
s-a ajuns la un anumit nivel de ntelegere al sistemului imun. Astfel, suntem perfect
constienti c nu putem realiza o potrivire perfect ntre un donator si un primitor, iar
potrivirea (match) dintre cei doi vizeaz doar anumite alele si molecule HLA. n plus,
chiar si n conditiile n care terapia imunosupresoare a crescut semnificativ
supravietuirea organului transplantat, riscul rejetul acut nu a fost nc eliminat.

Bibliografie:
1.

Abbas AB, Lichtman AH, Pober JS,

Immunology -Saunders, Philadelphia,2000

WB

- Cellular

and

Molecular

2.

Benjamini E, Coico R, Sunshine G - Immunology, a short course - WileyLiss, New York, 2000

3.

Paul W.E - Fundamental Immunology - Raven Press, New York, 1993

4.

Puck JM - Primary immunodeficiency diseases - JAMA, 1997s278:1835-1841

5. Roitt I. - Essential
1998

Immunology -

Blackwell

Scientific

Publications, Oxford,