FACTORI TERATOGENI

EVOLUIA EMBRIONULUI I A FTULUI

Cauzele care produc deficiente n dezvoltare nu sunt perfect determinate, n special cele
externe, un avort putnd avea mai multe cauze. Ceea ce este important pentru ca avortul spontan si /
sau malformatia sa apara este ca factorul teratogen sa intervina n perioada de crestere si diferentiere
embrionara.
n general agentul teratogen actioneaza specific ntr-o anumita etapa de dezvoltare si are o predilectie
pentru un anumit organ, fiecare organ avnd o perioad critica proprie.

Figura. nr.1 . Perioadele critice ale organelor si sistemelor n decursul dezvoltarii prenatale.
In hasuri: perioadele de maxima sensibilitate; n alb: perioade cu sensibilitate mai mica la agentii
teratogeni (Andronescu).
n primele doua saptamni de viat intrauterin, de la fecundare si pna la formarea celor trei
foite germinative, dezvoltarea consta n special n procesul de proliferare. Celulele rezultate sunt putin
diferentiate si numai dupa aceasta data ncep sa capete diferentieri morfologice ce tin de factorii
histochimici. Daca agentul teratogen actioneaz n primele doua saptamni poate cauza moartea
blastocistului, respectiv discului embrionar sau poate afecta un numr redus de celule, caz n care
celulele indemne pot asigura n continuare o dezvoltare normala.
Genele mamei ct si cele ale embrionului pot influenta efectul agentului teratogen. Un anumit
agent teratogen aplicat ntr-un anumit stadiu specific al dezvoltarii determina numai anumite
malformatii.
Daca malformatiile cauzate de doi agenti aplicati simultan sunt diferite nseamna ca ei
actioneaza la nivel de etape biochimice diferite ale metabolismului embrionar.

Daca tipul de malformatie rezultat este acelasi, nseamna ca efectul lor este asemanator dar nu
obligatoriu identic.
Dac acelas agent are o actiune mai putin intens, poate permite supravietuirea dar altereaza
evolutia normala a unui organ sau grupe de organe. Cnd actiunea agentului teratogen este brutala
urmeaza moartea embrionului sau ftului si avort spontan.
Factorii teratogeni pot fi clasificati didactic n factori genetici (ereditari, endogeni) si de mediu
(exogeni).
III. 1. Factori teratogeni genetici
Dintre factorii teratogeni, cei genetici duc la aparitia de malformatii ereditare ca rezultat al unor
mecanisme biochimice la nivel subcelular sau la nivelul tesuturilor. Unele malformatii pot fi
asemanatoare cu cele cauzate de factorii externi, acestea din urma nefiind nsa transmisibile.
Anomaliile cromozomale pot fi numerice sau structurale.
III. 1. 1. Anomalii cromozomiale numerice
Anomaliile cromozomiale de tip numeric pot fi aneuploidii, care constau n devieri n plus sau
n minus de la numrul de 46 cromozomi 818b114i sau poliploidii ce prezint mai multe garnituri
haploide.
III. 1. 1. A. Aneuploidii
Modificarile cromozomiale numerice au la baza, n cele mai multe cazuri, fenomenul de
nondisjunctie cromozomal care poate avea loc att n timpul gametogenezei cat si n primele stadii ale
clivrii zigotului. Nondisjunctia poate avea loc n timpul primei diviziuni, al celei de a doua sau n
ambele diviziuni ale meiozei si are ca rezultat gameti neechilibrati genetic; unii prezinta doi sau mai
multi cromozomi omologi iar din altii lipsesc cromozomii unor perechi. Cnd fenomenul vizeaza
cromozomii sexuali, gametii anormali rezultati determina aneuploidiile gonozomale.
Daca nondisjunctia se produce n timpul primei diviziuni a meiozei ,perechea de cromozomi
omologi poate trece la una din celulele fiice . Prin fecundare rezulta gameti care pot contine 47
cromozomi (trisomia) respectiv 45 cromozomi (monosomia).
Daca nondisjunctia are loc n timpul celei de a doua diviziuni a meiozei, ea poate genera tipuri
de gameti XX, YY, Y, X, O (pentru sexul masculin) si XX, X, O (pentru sexul feminin), care pot
produce mai multe combinatii genotipice.
Combinatiile posibile ale gametilor rezultati n urma nondisjunctiei cromozomale de la nivelul
unei diviziuni a meiozei sunt redate n tabelul numrul nr.1.
Combinatii posibile ale gametilor
Tabelul nr. 1
FM
xx
x
y
yy
0
xx
xxxx
xxx
xxy
xxyy
xx
x
xxx
xx
xy
xyy
x0
0
xx
x0
y0
yy0
00
Uneori nondisjunctia poate avea loc n timpul ambelor diviziuni ale meiozei; gametii
neechilibrati rezultati pot prezenta numeroase combinatii (Chita). Combinatiile posibile ale gametilor
rezultati n urma nondisjunctiei cromozomale de la nivelul ambelor diviziuni ale meiozei sunt:
Combinatii posibile ale gametilor
Tabelul nr. 2
FM
xxy
xxyy
y
x
0
xxxx
xxxxxxy
xxxxxxyy0 xxxxy
xxxxx
xxxx
xxx
xxxxxy
xxxxxyy
xxxy
xxxx
xxx
x
xxxy
xxxyy
xy
xx
x0
0
xxy
xxyy
y0
x0
00
Se pare ca exista o corelatie ntre separarea timpurie sau trzie a cromozomilor, rata
nondisjunctiei cromozomale si tipul aneuploidiilor.
Aneuploidiile pot fi de tip hiperdiploid (trisomii) sau de tip hipodiploid (monosomii). Aceste
defecte numerice pot interesa att autosomii ct si cromozomii sexuali.
Trisomia constituie cea mai frecventa anomalie cromozomala numerica de tip hiperdiploid
ntlnita la om si reprezinta existenta n cariotip a unui cromozom suplimentar. Este un efect al
nondisjunctiei, survenita n cursul meiozei.
Cele mai frecvente trisomii autosomale sunt omogene; mai rar se evidentiaza trisomiile duble sau n
mozaic.Cele mai frecvente trisomii autozomale de tip hiperdiploid sunt: trisomia 21(sindromul Down),

trisomia 18 (Sindromul Edwards,"Sindromul E"), trisomia 13( Sindromul Patau,Sindromul "D" ),

trisomia 22 (Sindromul "cat-eye").
La nivelul cromozomilor sexuali cele mai frecvente anomalii cromozomale de numr de tip
hiperdiploid sunt reprezentate de sindromul Klinefelter (Trisomia X; Cariotip 47,XXX ) si Sindromul
XYY.
Monosomia poate fi determinata prin pierderea unui cromozom n perioada de migrare din anafaza.
Daca monosomia se refera la un autosom, determina moartea in utero, produsul de conceptie fiind
eliminat ca avort spontan. Monosomii autosomale viabile nu se cunosc. Singura monosomie viabila
este aceea care se refera la cromozomul X la femei si determina sindromul Turner( 45, X0 ).
III. 1. 1. B. Poliploidii
Poliploidiile conduc la avorturi spontane; cea mai frecventa fiind triploidia (69 cromozomi).
Poliploidia are ca mecanisme fie lipsa de separare a globulului polar secundar de ovocit II, fie
fecundarea simultan a ovocitului II de catre doua spermii.
III. 1.2. Anomalii cromozomiale de structura
Anomaliile cromozomiale de structura se produc prin fracturarea cromozomilor sub actiunea
agentilor exogeni (virusuri, radiatii, agenti chimioterapici). Anomalia rezultata depinde de ceea ce se
petrece cu piesele dislocate, putnd fi urmarea unui proces de: translocatie, deletie, cromozom n
"inel", duplicatie, inversie, isocromozom.
III. 2. Factori teratogeni exogeni
Factorii exogeni probabili sunt multipli dar putini sunt cei care provoaca cu certitudine avorturi
spontane (tabelul nr. 3).
Actiunea factorilor teratogeni externi
Tabelul nr. 3
Factori teratogeni exogeni
Modificrile induse
Agenti
Factori
amputatii mecanic ale membrelor embrionului
fizici
mecanici:coalescente si
bride
Radiatii ionizante
modificari de tip microcefalie, retard mintal si
n primele 14 saptamni de ntrzierea cresterii, precum si o rata nalta a
sarcina.
patologiei de tip leucemic n caz de expunerea
acuta, la doze mari,
Hipertermie
retardul cresterii, afectare SNC(hipotonie, retard
n decursul primului
mintal), malformatii faciale si anomalii minore ale
trimestru
membrelor(sindactilia).
Agenti
Alcool 30 ml/zi
retard mintal
chimici
Alcool 100 ml/zi
ntrzierea cresterii fetale; malformatii craniene si
ale sistemului nervos central, dismorfii faciale
Medicamente
anomalii ale fetei , ale sistemului nervos si ale
anticonvulsante
inimii
Tetraciclina
malformatii ale membrelor, anomalii dentare
Sulfamide
anomalii ale sistemului nervos si ale viscerelor
hipoglicemiante
Aminopterina
avort ,anomalii majore ale sistemului nervos si fetei
Vitamina A exces sau avort, anencefalie, despicturi ale fetei, buzei,
deficit
palatului;
Compusii organici de Hg anencefalie, spina bifida
si ai metalelor grele;
Nicotin
prematuritate sau hemoragie n timpul sarcinii
LSD si marijuana
anomalii ale membrelor si ale sistemului nervos
central
Heroina

retard mintal
congenitale.

sever

si

diverse

malformatii

Boli
materne

Hormonii
Progestativele de sintez
Insulina , n doze mici
Chimioterapiaantimitotic
a
n
perioada
organogenezei
Diabet
insulinodependent

masculinizarea organelor genitale externe ale fetilor

feminini
nu este considerat ca teratogen
avortul spontan, moarte in utero, malformatii
osoase si uro-genitale,

malformatii cardiace, renale, digestive, osoase, ale

sistemului nervos; complexitatea malformatiilor
direct proportionala cu nivelul glicemiei
Fenilcetonurie
retard mintal(92%), microcefalie, defecte cardiace
Boli
Rubeol
microcefalie,
retard
mintal
si
motor,
materne
meningoencefalita,
leziuni
cardio-vasculare,
infectioas
cataracta, cecitate, leziuni retiniene, surditate
e
neuro-senzoriala
Infectia
cu micro- si hidrocefalie, corioretinita, calcificari
citomegalvirus
cerebrale, retard mintal, hepatosplenomegalie
Infectia cu virus uman
Avort, retard de crestere, microcefalie, corioretinita,
simplex tip2 n primul
calcificari cerebrale
trimestru de sarcina
Toxoplasmoza n cursul
avort spontan, deces perinatal, anomalii de crestere;
primului trimestru
triada caracteristica: corioretinita,
hidro/microcefalie, calcificari cerebrale, retard
psihomotor
Sifilis
Avort, nastere prematura, deces intrauterin,
hepatosplenomegalie, icter, anemie, distrofie
metafizara,
Varicela / zona zoster
Malformatiile congenitale musculo-scheletice,
n
cursul
primului neurologice, hipoplazie unilaterala cuprinznd
trimestru de sarcina
bratul, mandibula sau hemitoracele, rash hemoragic
Parotidita epidemica
fibroelastoza endocardica, malformatii
oculare, auriculare, leziuni uro-genitale
Infectia cu
moartea fetala n 40% din cazuri; malformatii
enterovirusuri(Coxsakie cardiace, hepatita, pneumonie, necroza glandei
B)
suprarenale
n ultimele decade este recunoscuta cresterea ratei avorturilor spontane si a malform atiilor
congenitale determinate de factorii de mediu (Raff R.).
III.3. Etiologia avortului spontan
Cauzele care duc la aparitia avortului spontan sunt multiple; factorii pot fi favorizanti si
determinanti, originea lor putnd fi: cauze ovulare, cauze materne si cauze externe. O mare varietate de
agenti etiologici pot fi implicati n declansarea avortului: factori genetici, infectii microbiene, virotice
si parazitare, agenti traumatici, stri alergice, disfunctii hormonale, ginecopatii diverse, intoxicatii
profesionale sau cu substante abortive, carente nutritionale etc.
III.3.1.Cauze ovulare
Dintre cauzele ovulare cele mai importante sunt: anomaliile genetice, anomaliile gametilor,
tulburrile endocrine, anomaliile de placentatie.
Anomaliile genetice sunt cele mai frecvente cauze ale avortului spontan. Zigotul anormal apare
ca urmare a unei anomalii n procesul de meioz, sau ca urmare a diviziunii cromozomiale n absenta
diviziunii citoplasmatice. Anomaliile cromozomiale cele mai frecvent ntlnite sunt: trisomia
autosomal triploid, monosomia X, tetraploidia, rearanjarea structural a cromozomilor.
Anomaliile morfofiziologice ale gametilor determinate de diversi factori (fizici, chimici,
infectiosi, metabolici) determin aparitia unui produs de conceptie neviabil care este apoi expulzat.
Tulburrile endocrine care pot fi fcute responsabile de aparitia avortului sunt: deficienta
progesteronic, deficienta tiroidian, diabetul zaharat, hipersecretia androgenic.

Deficienta progesteronic reprezint un factor etiologic responsabil pentru aparitia avortului

spontan precoce, cunoscut fiind rolul progesteronului n mentinerea deciduei si n nutritia produsului
de conceptie. Dac secretia de progesteron a corpului galben este insuficient endometrul este deficitar
pregtit pentru nidatie. Dezvoltarea deficitar a trofoblastului produce o mic cantitate de HCG care
determin dezvoltarea insuficient a corpului galben, iar productia de estrogeni si progesteron va fi
insuficient n vederea mentinerii unei decidue normale.
n timpul formrii placentei normale arteriolele spiralate sufer modificri adaptative
caracterizate prin pierderea structurii musculoelastice normale a peretelui arterial si nlocuirea cu un
material fibrinoid ce contine celule trofoblastice. Absenta acestor modificri fiziologice, anomaliile de
placentatie se asociaz frecvent cu avortul spontan cu cariotip normal sau anormal.
III.3.2.Cauze materne
O tulburare local sau general n organismul femeii poate determina tulburri n nidatia oului
sau n evolutia lui. Cauzele materne responsabile de aparitia avortului spontan pot fi mprtite n cauze
locale si cauze generale. Cauzele locale sunt reprezentate de afectiuni uterine si afectiuni anexiale.
Cauze materne de avort spontan
Tabelul nr.4
Cauze materne generale
Afectiuni ale sistemului
declansarea contractiilor uterine.
nervos
Afectiuni ale sistemului
endocrin
Insuficienta estrogenic,
ntreruperea sarcinii n procentaj de 30 - 35%.
Insuficienta progestativ,
Insuficienta
global, Hiperandrogenia
Afectiuni ale sistemului
hematopaetic
Anemiile cronice
produc avortul prin moartea embrionului sau ftului
datorit hipoxiei
Purpura hemoragic
hemoragii placentare
Incompatibilitatea factorului
moartea produsului de conceptie printr-un conflict grav
RH
anticorp-antigen; avort repetat.
Afectiuni ale aparatului
respirator
Bronsita si astmul
pot produce avortul, fie prin declansarea contractiilor
uterine fie prin moartea ftului datorit hipoxiei
Afectiuni ale aparatului
circulator
Cardiopatiile grave
hemoragii placentare prin tulburri circulatorii pelviene
decompensate
Afectiuni ale aparatului
urinar
Nefritele cronice
produc frecvent leziuni placentare (hemoragii, infarcte).
Cauze materne locale
Afectuni ale aparatului genital
Malformatii uterine
determin avortul prin declansarea contractiilor ca rezultat
al inacapacittii de extensie a uterului
Infectii cronice (endometrita): determin fixri defectuoase si fragile ale oului
Tumori (fibromul uterin)
avortul prin reducerea extensibilitatii muschiului
Incompetent cervico-istmic relaxare a istmului si colului.
Modificri anatomice ale
Anomalii n dezvoltarea oului prin compresiune sau
miometrului (fibrom,
excitabilitate crescut prin distensie
insuficient dezvoltare a
miometrului)

Afectiunile uterine responsabile de aparitia avortului spontan sunt: anomaliile anatomice ale
uterului, endomtritele, incontinenta cervicoistmic, modificri anatomice ale miometrului.
Anomaliile uterine congenitale, cum ar fi uterul septat, uterul bicorn, sunt asociate cu avorturile
spontane precoce, datorit vascularizatiei deficitare ctre produsul de conceptie cnd nidatia se face la
nivelul septului sau datorit iincontinentei cervicoistmice frecvent asociate cu aceste anomalii.
Anomaliile uterine dobndite, cum ar fi sinechia uterin, se caracterizeaz prin obliterarea
cavittii uterine secundare tesutului de fibroz care se formeaz, dezvoltarea embrionului fiind
imposibil datorit endometrului atrofic care nconjoar aceste aderente.
Endometritele mpiedic nidare si dezvoltarea oului grefat.
Incontinenta cervicoistmic congenital sau secundar unor avorturi sau nasteri anterioare
determin deschiderea cavittii uterine, ruperea membranelor si expulzia produsului de conceptie.
Modificrile anatomice ale miometrului (fibromul, insuficienta dezvoltare a miometrului) pot
determina fie anomalii n dezvoltarea oului prin compresiune si lipsa extensibilittii, fie o excitabilitate
crescut prin distensie.
Afectiunile anexiale care pot determina aparitia avortului sunt: inflamatiile anexiale sau
tumorile anexiale.
Cauzele generale materne responsabile de aparitia avortului sunt: bolile infectioase, bolile
endocrine materne, factorii imunologici.
Bolile infectioase determin ntreruperea sarcinii prin: moartea produsului de conceptie, leziuni
placentare sau ale mucoasei uterine, hipertermie. n sarcin, infectia pe cale ascendent a cavittii
uterine se ntlneste de obicei n trimestrul mijlociu si numai rareori n primele sptmni de gestatie.
Istmul uterin realizeaz n primul trimestru de sarcin o separare anatomic si histologic a
cavittii uterine fat de canalul endocervical, mpiedicnd astfel invazia ctre flora microbian
cervical a unei sarcini normal inserate. ntre sptmna a 12-a si a 18-a de gestatie, prin expansiunea
si reducerea n nltime a istmului, membranele placentare pot fi plasate n apropierea sursei de infectie
facilitnd astfel propagarea germenilor microbieni.
Infectiile duc la aparitia avortului, fie pe cale ascendent (mycoplasma hominis, ureoplasma
urealyticum, strptococi grup b, escherichia coli), fie pe cale hematogen (parvovirusul, virusul
varicelo-zosterian, virusul rubeolei, toxoplasma gondii, virusul herpetic, treponema palidum, listeria
monocytogenes, chlamydia trachomatis, mycoplasma hominis).
Bolile endocrine materne responsabile de aparitia vaortului sunt: disfunctii tiroidiene, diabetul,
hipergonadismul, disfunctii ale glandelor suprarenale.
Deficienta tiroidian (hipotiroidia) sau excesul hormonilor tiroidieni (hipertiroidia) pot fi
responsabile, n anumite cazuri, de avorturile repetate.
n ceea ce priveste diabetul exist nc controverse cu privire la rolul diabetului insulinodependent n aparitia avortului spontan. Unele cercetri evidentiaz faptul c diabetul nu este o cauz
de avort spontan precoce. Alti autori sunt de prere c diabetul creste riscul de avort spontan.
Hiperandrogenismul matern este o cauz rar de avort. Hipersecretia androgenic produce o
disfunctie de corp galben.
Sindromul ovarelor polichistice caracterizat printr-o hipersecretie de LH are un efect negativ
asupra corpului galben, avorturile spontane aprnd mult mai frecvent la pacientele cu aceast
afectiune.
Posibilitatea unei respingeri imunologice a produsului de conceptie este o explicatie din ce n
ce mai frecvent utilizat n special n cazul avorturilor spontane recurente (Kliman).
Sunt dou mecanisme care pot explica avortul imunologic: mecanismul autoimun si
mecanismul alogenic. Mecanismul autoimun este mecanismul prin care un rspuns celular sau umoral
este directionatmpotriva unei tinte de la nivelul gazdei. Anticorpii antifosfolipidici (anticorpii lupici
anticoagulanti, anticorpii anticardiolipinici, anticorpii ce determin rezultate fals pozitive la testele
pentru sifilis) actioneaz asupra trombocitelor si endoteliului vascular determinnd distrugerea
vascular, tromboz, distructie placentar urmat de avort si moarte fetal.
Mecanismul alogenic consider c embrionul uman este un transplant alogenic care este tolerat
de mam datorit unor mecanisme care mpiedic respingerea fetal. Aceste mecanisme sunt: factorii
de histocompatibilitate, factorii blocanti circulanti, factorii supresori locali, anticorpii

antileucocitotoxici materni sau antipaterni. n avortul spontan recurent este posibil ca aceste
mecanisme s fie dezorganizate astfel nct mecanismul de rejet de gref s rmn activ.
n procesul normal de placentatie ia parte un mecanism imun ce blocheaz rspunsul imun
matern ce tinde s resping trresping trofoblastul invaziv partial non-self (Fainberg 1991, Sibai 2000).
Cnd acest mecanism reuseste se instaleaz toleranta imunologic cu progresia normal a sarcinii.
Cnd mecanismul nu reuseste se ajunge la avort spontan iar cnd nereusita este numai partial se
ajunge la preeclampsie/eclampsie si/sau retard al cresterii intrauterine. Majoritatea cazurilor de asazis insuficient placentar sunt de fapt cazuri de insuficient vascular matern, n care mecanismele
de tolerant imunologic joac un rol important.
Experimental Cohen si Nedzel au produs avort la cobai prin injectare de antiser de iepure fat
de proteinele placentare la cobai. Leziunile microscopice ale placentei sunt similare cu cele ntlnite de
obicei n avortul spontan uman. Serul sanguin recoltat de la femeia cu avorturi habituale, d reactia de
precipitare pozitiv cu proteinele placentei la termen, reeditnd astfel in vitro fenomenul observat
experimental.
Dup Hertig, 4% din totalitatea avorturilor sunt avorturi habituale. Riscul unui avort spontan
creste proportional cu numrul avorturilor anterioare: 20% dup un avort, 23% dup dou avorturi,
26% dup trei, etc., independent de vrsta gravidei.
III.3.3.Cauze externe
Factorii de mediu extern pot determina o serie de modificri n organismul gravidei, care au ca
rezultat moartea fetal sau care pot declansa contractii uterine cu expulzia produsului de conceptie.
Dintre acesti factori se pot enumera: carentele alimentare; intoxicatiile exogene (saturnism, alcoolism,
tabagism, consum de droguri), traumatismele.