Curs 5.

Răspunsul imun umoral; răspunsul imun

primar, răspunsul imun secundar. Răspunsul imun
celular
Răspunsul imun
specific
Antigen

Imunitate celulară Macrofag

Imunitate umorală
Limfocitul Helper T

Limfocitele T c
Limfocitele T c Limfocitele B

Distrug celulele Limfocitele T c cu Limfocitele B

Plasmocite
infectate memorie cu memorie

Anticorpi

Complexe ag ac
 Imunitatea specifică (adaptativă)
Imunitate
umorală Ag extracelulare

LB memorie

Proliferare +
LB activat diferențiere LB
activate

LTh2 Plasmocite Sinteză Ac Legare Ac-Ag

specifici
Imunitate Activarea LTh după
celulară prezentarea Ag Macrofage
activate
Activarea Macrofagelor

LTh1

Distrugerea
celulelor
infectate cu Ag
intracelulare
Celulele infectate cu Ag
intracelulare exprimă la
suprafață fragmente antigenice www.niaid.nih.gov
1. Imunitatea umorala

• Dinamica raspunsului imun umoral • Activarea limfocitelor B prin antigen

- Raspunsul imun primar - Activarea prin antigene
- Raspunsul imun secundar timoindependente
- Activarea prin antigene timodependente
 IMUNITATEA UMORALA (limfocite B)

Raspunsul imun umoral consta in producerea de anticorpi (Ac) specifici si

intervine in:
• Distrugerea bacteriilor extracelulare
• Neutralizarea virusurilor
• Neutralizarea exotoxinelor bacteriene

Dinamica raspunsului imun umoral

• Raspunsul umoral asigura eliminarea antigenelor (Ag) exogene si se
caracterizeaza prin productia crescuta de imunoglobuline (Ig) specifice pentru
antigenele (epitopii) care au declansat generarea de Ig.
• In decursul vietii, organismul poate intra in contact repetat cu un anumit Ag.
• Raspunsul imun la prima intalnire cu Ag comparativ cu urmatoarele contacte
cu acelasi Ag prezinta anumite particularitati (perioada de latenta, intensitatea
si durata raspunsului imun, izotipul predominant de Ig si afinitatea acestora).
 Raspunsul imun primar
• Apare la primul contact al individului cu Ag
• Este generat exclusiv de celulele B de repaus (care sintetizeaza Ig cu afinitate relativ
scazuta)
• Perioada de latenta este de 3-4 zile, mai lunga decat in raspunsul imun secundar
• Reprezinta intervalul dintre primul contact cu Ag si aparitia primelor Ig secretate

• In acest interval are loc “expansiunea clonala” si in final diferentierea limfocitelor B

in plasmocite secretoare de Ig

(Limfocite B de repaus→ Expansiune clonala → diferentierea limfocitelor B in

plasmocite)

• Cantitatea de Ag este importanta in initierea raspunsului umoral. Cantitati mici de

Ag pot sa nu declanseze un raspuns al celulelor B, precum si doze excesive de Ag,
care pot induce toleranta => raspunsul umoral creste proportional cu cantitatea de
Ag

• Durata raspunsului primar este de 7-10 zile si productia de Ig creste exponential,

atinge un max intre a 4-10-a zi, urmata de un declin lent si scade in cateva
saptamani .
Raspunsul imun primar
[Cinetica productiei de Ig difera in functie de tipul de Ag (timoindependent sau
timodependent) Ag implicate in declansarea raspunsului imun primar sunt timodependente
sau timoindependente.Raspunsul la Ag timodependente poate dura cateva luni cu fluctuatii
ale productiei de Ig, datorita participarii macrofagelor la fagocitare]

Izotipul de Ig produse este IgM, ca raspuns predominant fata de Ag

timodependente, urmat de cresterea in timp a productiei de IgG si alti izotipi, ca rezultat al
comutarii clasei de Ig
 Raspunsul imun secundar
• Apare in cadrul celui de-al doilea contact cu acelasi Ag si este declansat de LB de
memorie generate cu ocazia primului contact
• LB de memorie constituie aproximativ 1% din totalul populatiei de LB
• Ag timodependente sunt cele mai eficiente in generarea raspunsului imun secundar;
necesita procesarea si cooperarea obligatorie cu limfocitul T helper (LTh), urmata de
activarea bicelulara (LB si Th), secretia de citokine cu rol in proliferare si diferentierea
LB
• Perioada de latenta este scurta, intre 1-3 zile => raspunsul imun secundar se
declanseaza mai rapid si celula responsabila este LB de memorie diferentiata in cursul
raspunsului primar
• Productia de Ig este mare, atinge un maximum la 3-5 zile cu un declin foarte lent => durata si
amploarea raspunsului secundar sa fie mai mare decat a raspunsului primar

• LB de memorie activate prin reintalnirea cu Ag, comuta rapid izotipul productiei de Ig, si produc mari
cantitati de IgG si IgA sau IgE cu mare afinitate pentru Ag
• Ig produse in cursul raspunsului imun secundar prezinta afinitate crescuta pentru Ag cu care se
reintalnesc = afinitate de maturare

• Comutarea izotipului Ig se realizeaza prin rearanjarea regiunii constante a lantului greu.

• In celula B matura care poseda caracteristice mIgM si mIgD poate sa se produca o comutare a clasei
(class switch) spre sinteza de IgG, IgA sau IgE → e o modificare stabila in genomul celulei si se
transmite la toti progenitorii liniei B
• Comutarea izotipului este reglata predominant de citokinele secretate de LTh (IL-2, IL-4, IL-5, IFN-)
care activeaza LB si productia de Ig
• IL-4: initiaza comutarea IgG1 si IgE
• IL-5: comuta spre IgA
• IFN-: comuta spre IgG2
• Citokinele singure, in absenta unui semnal de activare (Ag) nu pot induce comutarea clasei
 Răspunsul primar şi secundar
1. răspunsul imunologic primar - organismul vine în contact pentru prima oară
cu un antigen timodependent – LT şi LB de memorie.
Răspuns imunologic secundar – reîntâlnirea cu acelaşi antigen - receptorii
pentru antigen se găsesc în concentraţie mai mare decât la prima întâlnire -
probabilitatea întâlnirii partenerilor de reacţie potriviţi creşte, reacţia
imunogenetică decurgând mai rapid.
Răspunsul primar
• perioadă de latenţă, a cărei durată depinde de natura antigenului şi care
durează în general 2 săptămâni,
• o fază de creştere, în cursul căreia apar anticorpii, titrul lor crescând în
progresie geometrică, - IgM
• o faza în platou, în care Ac se menţin la un nivel costant pentru câteva
săptămâni
• o fază de descreştere, în care Ac sunt metabolizaţi şi dispar
 Răspunsul secundar
1. cinetica răspunsului: faza de latenţă în răspunsul secundar este mai scurtă (3-5 zile), faza
de platou prelungită (luni) şi descreşterea mai lentă (luni, ani, uneori pe toată viaţa)
2. nivelul de anticorpi: titrul maxim de anticorpi este în general de 10 ori mai mari decât în
răspunsul primar.
3. clasa de anticorpi: Ac din răspunsul primar sunt IgM, iar cei din răspunsul secundar IgG
4. afinitatea anticorpilor: în răspunsul secundar, afinitatea anticorpilor faţă de antigen este
mai mare decât în răspunsul primar.
5. Amplitudinea şi rapiditatea răspunsului secundar sau a unor rapeluri ulterioare -
memoria imunologică.
6. Cunoaşterea dinamicii de apariţie ai anticorpilor în răspunsul primar şi secundar este
importantă pentru calendarul de vaccinări.
 Răspunsul imun primar și secundar

• Răspunsul imun primar

• Apare la primul contact cu Ag
• Constă în generarea de:
a) Celule efectoare specifice:
→ LB (plasmocite) capabile să producă Ac specifici față
de Ag Răspuns
secundar

Nivel seric Ac
→ LTc activate, capabile să distrugă celulele care exprimă anti-A
Ag
b) LB sau LTc de memorie
• Perioadă de latență pâna la apariția reacției: 
Răspuns Răspuns
(→14 zile) primar primar
• Intensitatea răspunsului:  anti-A anti-B

Săptămâni

Răspunsul imun umoral primar vs

secundar

→
 Răspunsul imun primar și secundar

• Răspunsul imun secundar

• Apare la un nou contact cu Ag
• Constă în activarea LB sau LTc de memorie 
activarea rapidă și intensă a celulelor
efectoare specifice:
Răspuns
→ LB (plasmocite) produc cantități mari de Ac specifici secundar

Nivel seric Ac
→ LTc specifice, capabile să distrugă rapid celulele care anti-A
exprimă Ag
• Perioadă de latență pâna la apariția reacției:
 Răspuns
Răspuns
• Intensitatea răspunsului: primar primar
anti-A anti-B

Săptămâni

Răspunsul imun umoral primar vs

secundar

→
 Activarea LB prin antigen
• Activarea, proliferarea si diferentierea LB mature stimulate de Ag evolueaza in raport cu
tipul de Ag timoindependent, respectiv timodependent
• Prima etapa = activarea (intrarea LB de repaus in ciclul celular, prin trecerea din faza G0 in
faza G 1)
• Proliferarea = celulele activate progreseaza in fazele ciclului celular (S-G2-M), se divid si
creste nr. celulelor, fara modificari morfologice sau biochimice
• Diferentierea = modificari in celulele B care determina transformarea de la fenotipul de
celule B de repaus in fenotipul de plasmocite sau celule de memorie

Activarea LB de repaus prin Ag timoindependente

• Ag timoindependente = polizaharide cu numerosi epitopi identici (dextran, polizaharide din
capsula pneumococului) care se leaga specific si multivalent de Ig membranare, formeaza o
punte cu receptorii mIg ai LB si declanseaza un semnal de activare limfocitara

• Activarea prin Ag timoindependente nu se realizeaza cu ajutorul LTh, ca atare nu necesita

ajutorul LT
• Ag timoindependente nu necesita procesare si prezentare prin moleculele HLA
• Raspunsul primar generat de Ag Timoindependente se caracterizeaza prin productie
crescuta de IgM cu afinitate crescuta
• Ag timoindependente: unele lectine vegetale, lipozaharidul din capsula bacteriilor Gram
negative (LPS sau endotoxina) care nu se leaga de mIg => stimularea LB este nespecifica
Activarea LB de repaus prin Ag timoindependente Ag timoindependente = polizaharide
cu numerosi epitopi identici
Raspunsul primar generat de Ag Timoindependente se caracterizeaza prin productie
crescuta de IgM cu afinitate crescuta
 Activarea LB de repaus prin Ag timodependente
• Majoritatea Ag care declanseaza raspunsul umoral sunt Ag timodependente, care induc
activarea, proliferarea si diferentierea celulelor B antigen specifice, prin cooperarea cu LTh si
secretia de citokine
• Ag timodependente sunt in general de natura proteica, ceea ce necesita procesarea Ag.
Procesarea are loc in celulele B care leaga specific Ag nativ prin receptorii membranari [mIg
din receptorul limfocitului B (BCR)], in aceasta etapa celulele B functioneaza ca celule
prezentatoare de Ag
Activarea LB
Primul semnal de activare = interactiunea specifica a receptorilor Ig membranari cu Ag,
urmata de endocitoza si internalizarea complexului Ig-Ag
• Procesarea intracelulara pe cale endocitica
• Fragmentarea Ag in peptide antigenice care se asociaza intracelular cu molecule HLA
cls. II

• Complexele peptid-HLA cls. II sunt prezentate la suprafata celulei B prezentatoare de

Ag

Al doilea semnal = recunoasterea complexelor peptid-HLA cls.II de catre LTh prin

intermediul complexului TCR-CD3 si a coreceptorului CD4
• Se formeaza conjugatele bicelulare Ag specifice: limfocit B care a prezentat Ag – LTh
care a recunoscut Ag = “recunoasterea ajutorului celulei T” (cognate T help)
• Contactul membranar se realizeaza prin adeziunea dintre LB si Th
• Expresia activarii LTh antigen specific consta in secretia de citokine (IL-2, IL-4, IL-5, IL-
10, IFN-) care sunt directionate spre LB din conjugatele B-Th
• LB activat trece din faza G0 in faza G1 a ciclului celular => cresterea volumului celular
concomitent cu sinteza de ADN si expresia receptorilor pentru citokine =>
progresiunea LB din faza G1 in faza S a ciclului celular => diviziunea si diferentierea
• Limfocitele TCD4 + naive (in repaus) sunt activate in zona Ta organelor limfoide secundare de catre antigen
(in forma de peptide legate de moleculele MHC clasa prezentate de celulele dendritice (APC) si se
diferentiaza in limfocite T helper functionale (producatoare de citokine)
•Limfocitele B naive (in repaus) sunt activate in foliculii aceluiasi organ limfoid secundar printr-un epitop al
aceleiasi proteine care e transportata in folicul.
• Limfocitul T helper activat si limfocitul B migreaza unul catre celalalt si interactioneaza la marginea
foliculilor acolo unde apare raspunsul initial in anticorpi
• unele celule migreaza inapoi in foliculi pentru a forma centri germinali acolo unde sunt induse raspunsuri
mai specializate de anticorpi.
Structura imunoglobulinelor
Partea orientate in sus in schema este Fab, fragmentul care leaga antigenul; acest fragment se numeste
paratop; paratopul se leaga cu fragmentul de antigen numit epitope.

Monomerul de Ig este alcatuit din 2 lanturi grele H (Heavy) si 2 lanturi usoare L (Light)

Lanturile H si L au regiuni constante: (constant heavy CH, constant light CL) si regiuni variavile variable
heavy VL si variable light VL

Regiunea variabila (VH si VL) alcatuiesc situsul de legare a antigenului (Prescurtat Fab)
Regiunea constanta (partea de jos in schema noastra) este regiunea efectoare si se leaga fie de
complement fie de o celula (prescurtat Fc)
Clasele (izotipurile de imunoglobuline)
 2. Imunitatea mediata celular

• Receptorul de antigen al limfocitului T • Citotoxicitatea anticorp dependenta

• Citotoxicitatea directa • Hipersensibilitatea intarziata
- Celulele citotoxice
- Distrugerea celulelor tinta
Limfocitele T – introducere

1. Numele de limfocite T se datoreaza timusului, glanda la nivelul careia are loc

maturarea acestor celule
2. Limfocitele pre-T provin din celulele stem ale maduvei osoase si trebuie sa migreze prin
timus pentru a deveni celule T mature si functionale
3. Limfocitele T imature sunt denumite timocite in timpul procesului de diferentiere si
migrare prin timus
4. Maturarea celulelor T in interiorul timusului presupune cateva faze distincte.
5. Procesul selectiei negative implica distrugerea celulelor T ale caror receptori de
antigen recunosc antigenii self cu afinitate mare si astfel ar fi autoreactivi daca ar fi
eliberati in periferie
6. Selectia negativa este pricipalul mecanism prin care se obtine “auto-toleranta”
7. Selectia pozitiva asigura supravietuirea celulelor care recunosc nonself-ul
8. Numai celulele T care supravietuiesc acestei faze sunt eliberate din timus ca celule T
mature, antigen reactive.
9. In periferie, celulele T mature se pot diferentia in cateva subpopulatii majore, prin
exprimarea markerilor specifici de suprafata.
Toate celulele T exprima o molecula de suprafata numita CD3
Exprimarea markerului de suprafata CD3 este specifica limfocitelor T, fiind folosita adesea
pentru a caracteriza celulele T.

Alti markeri ai celulei T :

CD2
CD7 (exprimat, de asemenea, pe celulele NK si timocite)
CD1
CD5 (exprimat si pe subclasa limfocitelor B)
CD4/CD8 (caracterizeaza doua subclase diferite de celule T)

Asemeni celulelor B, limfocitele T exprima pe suprafata receptori de antigen specifici (TCR):

TCR (T cell receptor= Receptorul limfocitului T)
1. Exprimarea de TCR confera specificitate antigenica celulelor T
2. Natura TCR este distincta la receptorul de antigen (imunoglobulina de suprafata) fata de
limfocitele B
3. Diversitatea TCR exprimate este obtinuta printr-un proces de rearanjare genica similara
rearanjarii segmentelor V, D si J ale genelor imunoglobulinei observate in celulele B
4. Exista doua forme de TCR - marea majoritate a celulelor T din periferie (>90%) exprima TCR
alpha/beta, iar o mica parte de celule T exprima TCR gamma/delta (literele grecesti se
refera la lanturile peptidice care formeaza TCR-ul) Rolul celulelor T gd este neclar. S-a
sugerat ca are un rol in imunitatea antivirala la nivelul mucoaselor. S-a observat cresterea
numarului de celule T gd T in HIV/SIDA
Formarea celulelor T este intens implicata in raspunsul imun mediat celular si se obtine printr-
un proces extensiv de diferentiere:

Mai intai, limfocitele T precursoare initiate in maduva osoasa sufera diferentierea in celule T
capabile sa raspunda antigenilor.
Procesul se numeste maturare= diferentiere antigen independenta si are loc in timus.

Apoi, celulele T mature antigen dependente sunt activate de antigen si se diferentiaza in celule
efectoare (Th= T helper, Td= Limfocite T care participa la raspunsul din hipersensibilitatea
intarziata de tip IV; Delayed hypersensitivity), Tc= T cytotoxic si T supresor=Ts).
Diferentierea secundara are loc in organele limfoide secundare.
Celulele pozitive periferice TCR alpha/beta exprima markeri de suprafata CD4 sau CD8, acestia
putand fi folositi pentru a diferentia subpopulatiile de celule T mature in periferie.

In termeni generali, limfocitele CD4+ reprezinta populatia T "helper".

Aceasta este o populatie heterogena de limfocite cu functii critice in activarea macrofagelor,
activarea limfocitelor B (secretie Ig), activarea NK, activarea CTL (limfocite T citotoxice)

2. Limfocitele CD8+ reprezinta limfocite T citotoxice (CTL= cytotoxic T lymphocite), care

omoara:
• celulele infectate cu: virusuri, unele bacterii intracelulare (Listeria ) si unele protozoare
intracelulare (malaria).
• Celule T naive= imature si transformarea in limfocite T helper si T citotoxic
mature
Receptori limfocite B (BCR) si receptor limfocite T (TCR)
Rolul celulelor prezentatoare de antigen APC
• In contrast cu imunoglobulinele produse de celulele B, celulele T nu recunosc antigenele de suprafata,
dar recunosc antigene procesate si prezentate de “celule prezentatoare de antigen (APC)”

• Limfocitele T (prin TCR) recunosc antigenul sub forma de peptide scurte prezentate in asociatie cu
moleculele HLA clasa I sau clasa a II-a de pe suprafata APC.
→Acest fenomen este cunoscut sub denumirea “restrictie HLA”.

• In general, moleculele HLA clasa I prezinta antigenul celulelor T CD8+, iar cele de clasa a II-a celulelor
CD4+
•Celulele T si B recunosc diferit antigenul
•Antigenul trebuie prelucrat inainte de a fi prezentat celulelor T
•Procesarea antigenului genereaza peptide antigenice
AGENŢI INFECŢIOŞI EXTRACELULARI
Receptorul LT (TCR)
LT Helper CD4 MHC II

a
b
APC (celula prezentatoare de antigen)

1. Faza cognitivă
In organul limfoid antigenele sunt preluate prin fagocitoză de
macrofage.
-aici antigenele vor fi digerate de enzimele
lizozomale până la eliberarea epitopilor secvenţiali, (întotdeauna
peptide scurte).
-epitopii secvenţiali ajung (mecanism încă
necunoscut) la suprafaţa macrofagului, care îl prezintă LTh în asociaţie
cu MHC de clasa II.
Activarea limfocitelor T helper CD4 prin prezentarea antigenului de catre celula
prezentatoare de antigen (APC) in conjunctie cu MHC clasa II.
Activarea limfocitelor T citotoxice CD8 (antigenul este prezentat de celula
prezentatoare de antigen APC in conjunctie cu MHC clasa I)
MECANISMUL DISTRUGERII CELULELOR INFECTATE DE CATRE LIMFOCITUL T
CITOTOXIC
APC prezinta antigenul limfocitului T helper in conjucntie cu MHC II; Limfocitul T h
elibereaza citokine care activeaza limfocitele T citotoxice CD8;
LTc CD8 se leaga de celula infectata eliberand granule citotoxice care determina
moartea celulei infectate
Reglarea răspunsului imun

Multiplicarea la nesfârşit a efectorilor imuni este supusă unor mecanisme

riguroase de reglare .
1.Durata de viaţă relativ scurtă a celulelor efectoare (plasmocitele, de pildă,
au o durată de viaţa de câteva zile).

2. Scăderea progresivă a cantităţii de Ag până la dispariţia sa.

Scopul însăşi al apărării antiinfecţioase este eliminarea agenţilor infectioşi din
organism.
Îndepărtarea lor înseamnă implicit dispariţia stimulării antigenice
3. Legarea Ac de Ag previne recunoaşterea în continuare a acestora de către
LB.
În consecinţă, proliferarea lor şi diferenţierea spre plasmocite va fi oprită.
4. LTs, care au un rol limitativ asupra răspunsului imunitar, proliferează pe
măsură ce se înmulţesc LTh.
Acest mecanism de feedback permite autoreglarea activităţii a celor două
subpopulaţii de limfocite