IMUNITATEA SPECIFICA

Imunitatea umorala
Imunitatea mediata celular
 1. Imunitatea umorala
• Dinamica raspunsului imun • Activarea limfocitelor B
umoral prin antigen
- Raspunsul imun primar - Activarea prin antigene
- Raspunsul imun secundar timoindependente
- Activarea prin antigene
timodependente
 IMUNITATEA UMORALA
(limfocite B)

Raspunsul imun umoral consta in producerea

de Ac specifici si intervine in:
• Distrugerea bacteriilor extracelulare
• Neutralizarea virusilor
• Inhibarea toxinelor
 Dinamica raspunsului imun umoral
• Raspunsul umoral asigura eliminarea Ag exogene si se
caracterizeaza prin productia crescuta de Ig specifice
pentru Ag (epitopii) care au declansat generarea de Ig.
• In decursul vietii, organismul poate intra in contact
repetat cu un anumit Ag.
• Raspunsul imun la prima intalnire cu Ag comparativ cu
urmatoarele contacte cu acelasi Ag prezinta anumite
particularitati (perioada de latenta, intensitatea si
durata raspunsului imun, izotipul predominant de Ig si
afinitatea acestora).
 Stadiile de dezvoltare ale LB

Celula stem Limfocite pro-B Celule pro-B mature Limfocite pre-B

Periferie

Celule mici pre-B Celula B imatura Celula B matural

Fiecare stadiu de dezvoltare este determinat de

rearanjamentul genelor lanturilor grele si usoare ale Ig,
expresia moleculelor de adeziune si a receptorilor citokinici
 Raspunsul imun primar (1):
• Apare la primul contact al individului cu Ag
• Este generat exclusiv de celulele B de repaus,
care sintetizeaza Ig cu afinitate relativ scazuta
• Perioada de latenta este de 3-4 zile, mai lunga
decat in raspunsul imun secundar
• Reprezinta intervalul dintre primul contact cu
Ag si aparitia primelor Ig secretate
• In acest interval = “expansiunea clonala” si in
final diferentierea in plasmocite secretoare
de Ig
 Raspunsul imun primar (2):
• Cantitatea de Ag este importanta in initierea
raspunsului umoral.
– Cantitati mici de Ag pot sa nu declanseze un raspuns al
celulelor B,
– doze excesive de Ag pot induce toleranta => raspunsul
umoral creste proportional cu cantitatea de Ag
• Durata raspunsului primar este de 7-10 zile si productia
de Ig creste exponential, atinge un max intre a 4-10-a
zi, urmata de un declin lent si scade in cateva
saptamani .
 Raspunsul imun primar (3):
• Cinetica productiei de Ig difera in functie de tipul de Ag
(timoindependent sau timodependent)
• Izotipul de Ig produse este IgM, ca raspuns predominant fata de
Ag timodependente, urmat de cresterea in timp a productiei de
IgG si alti izotipi, ca rezultat al comutarii clasei de Ig
• Ag implicate in declansarea raspunsului imun primar sunt
timodependente sau timoindependente
 Raspunsul imun secundar (1):
• Apare in cadrul celui de-al doilea contact cu acelasi Ag si este
declansat de LB de memorie generate cu ocazia primului contact
• LB de memorie constituie aproximativ 1% din totalul populatiei de
LB
• Ag timodependente sunt cele mai eficiente in generarea
raspunsului imun secundar; necesita procesarea si cooperarea
obligatorie cu LTh, urmata de activarea bicelulara (B si Th), secretia
de citokine cu rol in proliferare si diferentierea LB
 Raspunsul imun secundar (2):
• Perioada de latenta este scurta, intre 1-3 zile => raspunsul imun
secundar se declanseaza mai rapid si celula responsabila este LB de
memorie diferentiat in cursul raspunsului primar
• Productia de Ig este mare, atinge un maximum la 3-5 zile cu un declin
foarte lent => durata si amploarea raspunsului secundar sa fie mai
mare decat a raspunsului primar
• LB de memorie activate prin reintalnirea cu Ag, comuta rapid izotipul
productiei de Ig, inlocuindu-se astfel IgM si IgD de suprafata (mIgM,
mIgD) cu IgG, IgA, IgE si produc mari cantitati de IgG si IgA sau IgE cu
mare afinitate pentru Ag
 Raspunsul imun secundar (3):
• Ig produse in cursul raspunsului imun secundar
prezinta afinitate crescuta pentru Ag cu care se
reintalnesc = afinitate de maturare
• Comutarea izotipului Ig se realizeaza prin rearanjarea
regiunii constante a lantului greu. In celula B matura
care poseda caracteristice mIgM si mIgD poate sa se
produca o comutare a clasei (class switch) spre
sinteza de IgG, IgA sau IgE =>e o modificare stabila in
genomul celulei si se transmite la toti progenitorii
liniei B
 Raspunsul imun secundar (4):
• Comutarea izotipului este reglata
predominant de citokinele secretate de
LTh (IL-2, IL-4, IL-5, IFN-) care
activeaza LB si productia de Ig
– IL-4: initiaza comutarea IgG1 si IgE
– IL-5: comuta spre IgA
– IFN-: comuta spre IgG2
• Citokinele singure, in absenta unui
semnal de activare (Ag) nu pot induce
comutarea clasei
 Activarea LB prin antigen

– Prima etapa = activarea (intrarea LB de repaus in ciclul

celular, prin trecerea din faza G0 in faza G 1)
– Proliferarea = celulele activate progreseaza in fazele ciclului
celular (S-G2-M), se divid si creste nr. celulelor, fara
modificari morfologice sau biochimice
– Diferentierea = modificari in celulele B care determina
transformarea de la fenotipul de celule B de repaus in
fenotipul de plasmocite sau celule de memorie

• Activarea, proliferarea si diferentierea LB mature

stimulate de Ag evolueaza in raport cu tipul de Ag
timoindependent, respectiv timodependent
 Activarea LB de repaus
prin Ag timoindependente (1)
• Ag timoindependente = polizaharide cu numerosi
epitopi identici (dextran, polizaharide din capsula
pneumococului) care se leaga specific si multivalent de
Ig membranare, formeaza o punte cu receptorii mIg ai
LB si declanseaza un semnal de activare limfocitara
• Activarea prin Ag timoindependente nu se realizeaza
cu ajutorul LTh, ca atare nu necesita ajutorul LT
• Ag timoindependente nu necesita procesare si
prezentare prin moleculele HLA
 Activarea LB de repaus
prin Ag timoindependente (2)
• Raspunsul primar generat de Ag timoindependente se
caracterizeaza prin productie crescuta de IgM cu afinitate
crescuta
• Ag timoindependente: unele lectine vegetale,
lipozaharidul din capsula bacteriilor gram negative (LPS
sau endotoxina) care nu se leaga de mIg => stimularea LB
este nespecifica
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (1)
• Majoritatea Ag care declanseaza raspunsul
umoral sunt Ag timodependente, care induc
activarea, proliferarea si diferentierea
celulelor B antigen specifice, prin cooperarea
cu LTh si secretia de citokine
• Ag timodependente sunt in general de natura
proteica, ceea ce necesita procesarea Ag.
Procesarea are loc in celulele B care leaga
specific Ag nativ prin receptorii membranari
(mIg din BCR), in aceasta etapa celulele B
functioneaza ca celule prezentatoare de Ag
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (2)
• Primul semnal de activare = interactiunea
specifica a receptorilor Ig membranari cu Ag,
urmata de endocitoza si internalizarea
complexului Ig-Ag
• Procesarea intracelulara pe cale endocitica
• Fragmentarea Ag in peptide antigenice care se
asociaza intracelular cu molecule HLA cls. II
• Complexele peptid-HLA cls. II sunt prezentate
la suprafata celulei B prezentatoare de Ag
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (3)
• Al doilea semnal = recunoasterea
complexelor peptid-HLA cls.II de catre LTh
prin intermediul complexului TCR-CD3 si a
coreceptorului CD4
• Se formeaza conjugatele bicelulare Ag
specifice: limfocit B care a prezentat Ag – LTh
care a recunoscut Ag = “recunoasterea
ajutorului celulei T” (cognate T help)
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (4)
• Contactul membranar se realizeaza prin
adeziunea dintre LB si Th, prin interactiunea
receptor-ligand dintre moleculele de
adeziune CD11a/CD18 (LFA-1) si moleculele
ICAM-1 (CD54)si ICAM-2
• Jonctiunea intracelulara este asigurata si
prin interactiunea dintre receptorul CD2 de
pe suprafata LTh si ligandul LFA-3 (CD58) de
pa LB
• Ca urmare a recunoasterii Ag, LTh se
activeaza si => sinteza unui ligand care se
cupleaza cu moleculele receptor CD40
exprimate pe toate celulele prezentatoare
de Ag
 Activarea LB de repaus
prin Ag timodependente (5)
• Expresia activarii LTh antigen specific
consta in secretia de citokine IL-2, IL-4,
IL-5, IL-10, IFN- care sunt directionate
spre LB din conjugatele B-Th
• LB activat trece din faza G0 in faza G1 a
ciclului celular => cresterea volumului
celular concomitent cu sinteza de ADN si
expresia receptorilor pentru citokine =>
progresiunea LB din faza G1 in faza S a
ciclului celular => diviziunea si
diferentierea
 2. Imunitatea mediata celular
• Receptorul de • Citotoxicitatea
antigen al anticorp
limfocitului T dependenta
• Citotoxicitatea • Hipersensibilitatea
directa intarziata
- Celulele citotoxice
- Distrugerea celulelor
tinta
 Limfocitele T
1. Numele de limfocite T se datoreaza timusului, glanda la
nivelul careia are loc dezvoltarea acestor celule

2. Limfocitele pre-T provin din celulele stem ale maduvei osoase

si trebuie sa migreze prin timus pentru a deveni celule T mature
si functionale

3. Limfocitele T imature sunt denumite timocite in timpul

procesului de diferentiere si migrare prin timus

4. Maturarea celulelor T in interiorul timusului presupune cateva

faze distincte.
 Limfocitele T
5. Procesul selectiei negative implica distrugerea celulelor T ale
caror receptori de antigen recunosc antigenii self cu afinitate mare
si, astfel, ar fi autoreactivi daca ar fi eliberati in periferie
6. Selectia negativa este pricipalul mecanism prin care se obtine
“auto-toleranta”
7. Selectia pozitiva asigura supravietuirea celulelor care recunosc
nonself-ul
8. Numai celulele T care supravietuiesc acestei faze sunt eliberate
din timus ca celule T mature, antigen reactive.
9. In periferie, celulele T mature se pot diferentia in cateva
subpopulatii majore, prin exprimarea markerilor specifici de
suprafata.
Toate celulele T exprima o molecula de suprafata numita
CD3

Exprimarea markerului de suprafata CD3 este specifica

limfocitelor T, fiind folosita adesea pentru a caracteriza celulele
T.

Alti markeri ai celulei T :

CD2
CD7 (exprimat, de asemenea, pe celulele NK si timocite)
CD1
CD5 (exprimat si pe subclasa limfocitelor B)
CD4/CD8 (caracterizeaza doua subclase diferite de celule T)
Asemeni celulelor B, limfocitele T exprima pe suprafata receptori de
antigen specifici (TCR):
Ce este TCR?

1. Exprimarea de TCR confera specificitate antigenica

celulelor T
2. TCR este receptorul de antigen dar este diferit de
receptorul de pe limfocitele B (imunoglobulina de
suprafata)
3. Diversitatea TCR exprimate este obtinuta printr-un
proces de rearanjare genica similara rearanjarii
segmentelor V, D si J ale genelor imunoglobulinei
observate in celulele B
4. Exista doua forme de TCR
• marea majoritate a celulelor T din periferie (>90%) exprima TCR
alpha/beta
• o mica parte de celule T exprima TCR gamma/delta
(literele grecesti se refera la lanturile peptidice care formeaza TCR-ul)
 Structura moleculei TCR (90 kDa)

Rolul celulelor T  este neclar.

•S-a sugerat ca are un rol in imunitatea antivirala la nivelul mucoaselor.
•S-a observat cresterea numarului de celule T  in HIV/SIDA
 Cum se formeaza limfocitele T?
Formarea celulelor T este intens implicata in raspunsul imun
mediat celular si se obtine printr-un proces extensiv de
diferentiere:

• Mai intai, limfocitele T precursoare initiate in maduva osoasa

sufera diferentierea in celule T capabile sa raspunda antigenilor.
Procesul se numeste diferentiere antigen independenta si are loc in
timus.

•Apoi, celulele T mature antigen dependente sunt activate de

antigen si se diferentiaza in celule efectoare (Th, Td, Tc si Ts).
Diferentierea secundara are loc in organele limfoide secundare.
 Celulele pozitive periferice TCR alpha/beta exprima markeri de
suprafata CD4 sau CD8, acestia putand fi folositi pentru a diferentia
subpopulatiile de celule T mature in periferie:

1. In termeni generali, limfocitele CD4+ reprezinta populatia T

"helper". Aceasta este o populatie eterogena de limfocite cu functii
critice in activarea macrofagelor, activarea limfocitelor B (secretie
Ig), activarea NK, activarea CTL

2. Limfocitele CD8+ reprezinta limfocite T citotoxice , care omoara

celulele infectate patogen ca: virusi, unele bacterii intracelulare
(Listeria ) si unele protozoare intracelulare (malaria).
 CELULE PREZENTATOARE DE ANTIGEN (APC)

In contrast cu imunoglobulinele produse de celulele B, celulele T nu

recunosc antigenii de suprafata, dar recunosc antigene procesate si
prezentate de “celule prezentatoare de antigen”

Limfocitele T (prin TCR) recunosc antigenul sub forma de peptide

scurte prezentate in asociatie cu moleculele HLA clasa I sau clasa a
II-a de pe suprafata APC

Acest fenomen este cunoscut sub denumirea “restrictie HLA”

In interactiunea dintre APC si limfocitul T apar 2 semnale:
-Primul semnal: recunoasterea TCR-HLA
-Al doilea semnal: recunoasterea intre moleculele costimulatorii:
-CD28/B27
-CD2/LFA3
-LFA1/ICAM1
-CD45/CD22
-etc.
In general,
• moleculele HLA clasa I prezinta antigenul celulelor T CD8+
• moleculele HLA clasa a II-a prezinta antigenul celulelor CD4+
 PROCESAREA ANTIGENELOR ENDOGENE
particularitati
Captare
Antigenele sunt deja prezente in celula

Degradare
Antigenele sintetizate in citoplasma sufera aici o proteoliza limitata

Formare complex antigen-MHC

Peptidele se leaga de MHC clasa I

Prezentare
Transportul si expresia Ag MHC cu peptidele la suprafata celulei
pentru recunoasterea lor de catre LT
 Concluzii

• Celulele T si B recunosc diferit antigenul

• Antigenul trebuie prelucrat inainte de a fi prezentat celulelor T

• Procesarea antigenului genereaza peptide antigenice

•Procesarea antigenului exogen are loc in lizozomi

•Procesarea endogena nu are loc in lizozomi

• => Mecanismul de procesare a antigenului depinde de

compartimentul in care se replica agentul patogen

• Procesarea antigenului endogen foloseste proteaze si peptide

ca transportori