IMUNITATEA SPECIFICA

Imunitatea umorala
Imunitatea mediata celular
 1. Imunitatea umorala
 Dinamica  Activarea limfocitelor
raspunsului imun B prin antigen
umoral - Activarea prin antigene
- Raspunsul imun primar timoindependente
- Raspunsul imun - Activarea prin antigene
secundar timodependente
 IMUNITATEA UMORALA
(limfocite B)
Raspunsul imun umoral consta in producerea
de Ac specifici si intervine in:
 Distrugerea bacteriilor extracelulare
 Neutralizarea virusilor
 Inhibarea toxinelor
 Dinamica raspunsului imun
umoral
 Raspunsul umoral asigura eliminarea Ag exogene
si se caracterizeaza prin productia crescuta de Ig
specifice pentru Ag (epitopii) care au declansat
generarea de Ig.
 In decursul vietii, organismul poate intra in contact
repetat cu un anumit Ag.
 Raspunsul imun la prima intalnire cu Ag comparativ
cu urmatoarele contacte cu acelasi Ag prezinta
anumite particularitati (perioada de latenta,
intensitatea si durata raspunsului imun, izotipul
predominant de Ig si afinitatea acestora).
Dezvoltarea LB

?
 Stadiile de dezvoltare ale LB

Celula stem Limfocite pro-B Celule pro-B mature Limfocite pre-B

Periferie

Celule mici pre-B Celula B imatura Celula B matural

Fiecare stadiu de dezvoltare este determinat de

rearanjamentul genelor lanturilor grele si usoare ale Ig,
expresia moleculelor de adeziune si a receptorilor citokinici
 Raspunsul imun primar (1):
 Apare la primul contact al individului cu Ag
 Este generat exclusiv de celulele B de repaus,
care sintetizeaza Ig cu afinitate relativ scazuta
 Perioada de latenta este de 3-4 zile, mai lunga
decat in raspunsul imun secundar
 Reprezinta intervalul dintre primul contact cu Ag si
aparitia primelor Ig secretate
 In acest interval = “expansiunea clonala” si in final
diferentierea in plasmocite secretoare de Ig
 Raspunsul imun primar (2):
 Cantitatea de Ag este importanta in initierea
raspunsului umoral. Cantitati mici de Ag pot sa nu
declanseze un raspuns al celulelor B, precum si
doze excesive de Ag, care pot induce toleranta =>
raspunsul umoral creste proportional cu cantitatea
de Ag
 Durata raspunsului primar este de 7-10 zile si
productia de Ig creste exponential, atinge un max
intre a 4-10-a zi, urmata de un declin lent si scade
in cateva saptamani .
 Raspunsul imun primar (3):
 Cinetica productiei de Ig difera in functie de tipul de
Ag (timoindependent sau timodependent)
 Raspunsul la Ag timodependente poate dura cateva
luni cu fluctuatii ale productiei de Ig, datorita
participarii macrofagelor la fagocitare
 Izotipul de Ig produse este IgM, ca raspuns
predominant fata de Ag timodependente, urmat de
cresterea in timp a productiei de IgG si alti izotipi, ca
rezultat al comutarii clasei de Ig
 Ag implicate in declansarea raspunsului imun primar
sunt timodependente sau timoindependente
 Raspunsul imun secundar (1):
 Apare in cadrul celui de-al doilea contact cu
acelasi Ag si este declansat de LB de memorie
generate cu ocazia primului contact
 LB de memorie constituie aproximativ 1% din
totalul populatiei de LB
 Ag timodependente sunt cele mai eficiente in
generarea raspunsului imun secundar; necesita
procesarea si cooperarea obligatorie cu LTh,
urmata de activarea bicelulara (B si Th), secretia
de citokine cu rol in proliferare si diferentierea LB
 Raspunsul imun secundar (2):
 Perioada de latenta este scurta, intre 1-3 zile =>
raspunsul imun secundar se declanseaza mai
rapid si celula responsabila este LB de memorie
diferentiat in cursul raspunsului primar
 Productia de Ig este mare, atinge un maximum
la 3-5 zile cu un declin foarte lent => durata si
amploarea raspunsului secundar sa fie mai mare
decat a raspunsului primar
 LB de memorie activate prin reintalnirea cu Ag,
comuta rapid izotipul productiei de Ig,
inlocuindu-se astfel IgM si IgD de suprafata
(mIgM, mIgD) cu IgG, IgA, IgE si produc mari
cantitati de IgG si IgA sau IgE cu mare afinitate
pentru Ag
 Raspunsul imun secundar (3):
 Ig produse in cursul raspunsului imun secundar
prezinta afinitate crescuta pentru Ag cu care se
reintalnesc = afinitate de maturare
 Comutarea izotipului Ig se realizeaza prin
rearanjarea regiunii constante a lantului greu. In
celula B matura care poseda caracteristice mIgM
si mIgD poate sa se produca o comutare a
clasei(class switch) spre sinteza de IgG, IgA sau
IgE =>e o modificare stabila in genomul celulei si
se transmite la toti progenitorii liniei B
 Raspunsul imun secundar (4):
 Comutarea izotipului este reglata predominant de
citokinele secretate de LTh (IL-2, IL-4, IL-5, IFN- )
care activeaza LB si productia de Ig
 IL-4: initiaza comutarea IgG1 si IgE
 IL-5: comuta spre IgA
 IFN-: comuta spre IgG2
 Citokinele singure, in absenta unui semnal de
activare (Ag) nu pot induce comutarea clasei
 Activarea LB prin antigen
 Activarea, proliferarea si diferentierea LB mature
stimulate de Ag evolueaza in raport cu tipul de Ag
timoindependent, respectiv timodependent
 Prima etapa = activarea (intrarea LB de repaus in
ciclul celular, prin trecerea din faza G0 in faza G 1)
 Proliferarea = celulele activate progreseaza in
fazele ciclului celular (S-G2-M), se divid si creste nr.
celulelor, fara modificari morfologice sau
biochimice
 Diferentierea = modificari in celulele B care
determina transformarea de la fenotipul de celule B
de repaus in fenotipul de plasmocite sau celule de
memorie
 Activarea LB de repaus prin Ag
timoindependente (1)
 Ag timoindependente = polizaharide cu numerosi
epitopi identici (dextran, polizaharide din capsula
pneumococului) care se leaga specific si
multivalent de Ig membranare, formeaza o punte
cu receptorii mIg ai LB si declanseaza un semnal
de activare limfocitara
 Activarea prin Ag timoindependente nu se
realizeaza cu ajutorul LTh, ca atare nu necesita
ajutorul LT
 Ag timoindependente nu necesita procesare si
prezentare prin moleculele HLA
 Activarea LB de repaus prin Ag
timoindependente (2)
 Raspunsul primar generat de Ag
Timoindependente se caracterizeaza prin
productie crescuta de IgM cu afinitate crescuta
 Ag timoindependente: unele lectine vegetale,
lipozaharidul din capsula bacteriilor gram negative
(LPS sau endotoxina) care nu se leaga de mIg =>
stimularea LB este nespecifica
 Activarea LB de repaus prin
Ag timodependente (1)
 Majoritatea Ag care declanseaza raspunsul
umoral sunt Ag timodependente, care induc
activarea, proliferarea si diferentierea celulelor B
antigen specifice, prin cooperarea cu LTh si
secretia de citokine
 Ag timodependente sunt in general de natura
proteica, ceea ce necesita procesarea Ag.
Procesarea are loc in celulele B care leaga
specific Ag nativ prin receptorii membranari (mIg
din BCR), in aceasta etapa celulele B
functioneaza ca celule prezentatoare de Ag
 Activarea LB de repaus prin Ag
timodependente (2)
 Primul semnal de activare = interactiunea
specifica a receptorilor Ig membranari cu Ag,
urmata de endocitoza si internalizarea complexului
Ig-Ag
 Procesarea intracelulara pe cale endocitica
 Fragmentarea Ag in peptide antigenice care se
asociaza intracelular cu molecule HLA cls. II
 Complexele peptid-HLA cls. II sunt prezentate la
suprafata celulei B prezentatoare de Ag
 Activarea LB de repaus prin Ag
timodependente (3)
 Al doilea semnal = recunoasterea
complexelor peptid-HLA cls.II de catre LTh
prin intermediul complexului TCR-CD3 si a
coreceptorului CD4
 Se formeaza cojugatele bicelulare Ag
specifice: limfocit B care a prezentat Ag –
LTh care a recunoscut Ag = “recunoasterea
ajutorului celulei T” (cognate T help)
 Activarea LB de repaus prin
Ag timodependente (4)
 Contactul membranar se realizeaza prin adeziunea
dintre LB si Th, prin interactiunea receptor-ligand dintre
moleculele de adeziune CD11a/CD18 (LFA-1) si
moleculele ICAM-1 (CD54)si ICAM-2
 Jonctiunea intracelulara este asigurata si prin
interactiunea dintre receptorul CD2 de pe suprafata LTh
si ligandul LFA-3 (CD58) de pa LB
 Ca urmare a recunoasterii Ag, LTh se activeaza si =>
sinteza unui ligand care se cupleaza cu moleculele
receptor CD40 exprimate pe toate celulele
prezentatoare de Ag
 Activarea LB de repaus prin Ag
timodependente (5)
 Expresia activarii LTh antigen specific consta
in secretia de citokine IL-2, IL-4, IL-5, IL-10,
IFN- care sunt directionate spre LB din
conjugatele B-Th
 LB activat trece din faza G0 in faza G1 a
ciclului celular => cresterea volumului celular
concomitent cu sinteza de AND si expresia
receptorilor pentru citokine => progresiunea
LB din faza G1 in faza S a ciclului celular =>
diviziunea si diferentierea
 2. Imunitatea mediata celular
 Receptorul de  Citotoxicitatea
antigen al anticorp
limfocitului T dependenta
 Citotoxicitatea  Hipersensibilitatea
directa intarziata
- Celulele citotoxice
- Distrugerea
celulelor tinta
 Limfocitele T - introducere

1. Numele de limfocite T se datoreaza timusului, glanda

la nivelul careia are loc dezvoltarea acestor celule

2. Limfocitele pre-T provin din celulele stem ale maduvei

osoase si trebuie sa migreze prin timus pentru a deveni
celule T mature si functionale

3. Limfocitele T imature sunt denumite timocite in timpul

procesului de diferentiere si migrare prin timus

4. Maturarea celulelor T in interiorul timusului presupune

cateva faze distincte.
 Limfocitele T – introducere (2)
5. Procesul selectiei negative implica distrugerea
celulelor T ale caror receptori de antigen recunosc
antigenii self cu afinitate mare si, astfel, ar fi
autoreactivi daca ar fi eliberati in periferie
6. Selectia negativa este pricipalul mecanism prin care
se obtine “auto-toleranta”
7. Selectia pozitiva asigura supravietuirea celulelor care
recunosc nonself-ul
8. Numai celulele T care supravietuiesc acestei faze
sunt eliberate din timus ca celule T mature, antigen
reactive.
9. In periferie, celulele T mature se pot diferentia in
cateva subpopulatii majore, prin exprimarea markerilor
specifici de suprafata.
Toate celulele T exprima o molecula de suprafata
numita CD3

Exprimarea markerului de suprafata CD3 este specifica limfocitelor

T, fiind folosita adesea pentru a caracteriza celulele T.

Alti markeri ai celulei T :

CD2
CD7 (exprimat, de asemenea, pe celulele NK si timocite)
CD1
CD5 (exprimat si pe subclasa limfocitelor B)
CD4/CD8 (caracterizeaza doua subclase diferite de celule T)
Asemeni celulelor B, limfocitele T exprima pe suprafata
receptori de antigen specifici (TCR):
Ce este TCR?

1. Exprimarea de TCR confera specificitate antigenica

celulelor T
2. Natura TCR este distincta la receptorul de antigen
(imunoglobulina de suprafata) fata de limfocitele B
3. Diversitatea TCR exprimate este obtinuta printr-un
proces de rearanjare genica similara rearanjarii
segmentelor V, D si J ale genelor imunoglobulinei
observate in celulele B
4. Exista doua forme de TCR - marea majoritate a
celulelor T din periferie (>90%) exprima TCR
alpha/beta, iar o mica parte de celule T exprima TCR
gamma/delta (literele grecesti se refera la lanturile
peptidice care formeaza TCR-ul)
 Structura moleculei TCR (90 kDa)

Rolul celulelor T  este neclar. S-a sugerat ca are un rol in

imunitatea antivirala la nivelul mucoaselor. S-a observat cresterea
numarului de celule T  T in HIV/SIDA
 Cum se formeaza limfocitele T?

Formarea celulelor T este intens implicata in

raspunsul imun mediat celular si se obtine printr-un
proces extensiv de diferentiere:
Mai intai, limfocitele T precursoare initiate in maduva
osoasa sufera diferentierea in celule T capabile sa
raspunda antigenilor. Procesul se numeste diferentiere
antigen independenta si are loc in timus.

Apoi, celulele T mature antigen dependente sunt

activate de antigen si se diferentiaza in celule efectoare
(Th, Td, Tc si Ts). Diferentierea secundara are loc in
organele limfoide secundare.
 Celulele pozitive periferice TCR alpha/beta exprima markeri de
suprafata CD4 sau CD8, acestia putand fi folositi pentru a diferentia
subpopulatiile de celule T mature in periferie:

1. In termeni generali, limfocitele CD4+ reprezinta populatia T

"helper". Aceasta este o populatie eterogena de limfocite cu functii
critice in activarea macrofagelor, activarea limfocitelor B (secretie
Ig), activarea NK, activarea CTL

2. Limfocitele CD8+ reprezinta limfocite T citotoxice (CTL), care

omoara celulele infectate patogen ca: virusi, unele bacterii
intracelulare (Listeria ) si unele protozoare intracelulare (malaria).
 CELULE PREZENTATOARE DE
ANTIGEN (APC)

In contrast cu imunoglobulinele produse de celulele B sau anticorpii

solubili, celulele T nu recunosc antigenii de suprafata, dar recunosc
antigene procesate si prezentate de “celule prezentatoare de antigen”

Limfocitele T (prin TCR) recunosc antigenul sub forma de peptide scurte

prezentate in asociatie cu moleculele HLA clasa I sau clasa a II-a de pe
suprafata APC

Acest fenomen este cunoscut sub denumirea “restrictie HLA”

In general, moleculele HLA clasa I prezinta antigenul celulelor T CD8+,
iar cele de clasa a II-a celulelor CD4+
 Endogenous antigen processing

Uptake
Antigens/pathogens already present in cell
Degradation
Antigens synthesised in the cytoplasm undergo limited
proteolytic degradation in the cytoplasm
Antigen-MHC complex formation
Loading of peptide antigens onto MHC class I molecules
is different to the loading of MHC class II molecules
Presentation
Transport and expression of antigen-MHC complexes on
the surface of cells for recognition by T cells
 Concluzii

• Celulele T si B recunosc diferit antigenul

• Antigenul trebuie prelucrat inainte de a fi prezentat celulelor T

• Procesarea antigenului genereaza peptide antigenice

• Procesarea antigenului exogen are loc in lizozomi

• Procesarea endogena nu are loc in lizozomi

• Mecanismul de procesare a antigenului depinde de

compartimentul in care se replica agentul patogen

• Procesarea antigenului endogen foloseste proteaze si peptide ca

transportori