Introducere în fiziologia sistemului endocrin

Noțiuni generale
În organism există 2 sisteme de integrare și de control: sistemul nervos (SN) și sistemul endocrin.
Acestea conlucrează pentru realizarea aceluiași scop, dar folosesc mijloace diferite.
Sistemul endocrin acționează prin intermediul hormonilor, în timp ce SN prin neurotransmițători.
Neurotransmițătorii, spre deosebire de hormoni, acționează rapid (în câteva milisecunde), numai
asupra organelor inervate (celulele musculare, glandulare sau asupra altor celule nervoase), și au
efecte de scurtă durată.
Hormonii pot avea celule țintă în întregul organism și efectele se produc asupra întregului organism
(STH, hormoni tiroidieni), sau numai în anumite organe țintă, iar efectele hormonului se manifestă
numai asupra acestora. Au nevoie de o perioadă de latență pentru a produce un efect (secunde –
zile), pot afecta celule aflate la distanță sau în apropiere, produc un efect ce durează atâta timp cât
hormonul este prezent în sânge.
Sistemul nervos produce reacții rapide, localizate, pe termen scurt.
Sistemul endocrin determină reacții lente, difuze, de lungă durată.
Sistemul endocrin este format din:
1. Glande endocrine: hipofiza, tiroida, paratiroide, pancreas endocrin, suparenale, gonade,
placentă
2. Celule endocrine din: cord (factor natriuretic atrial – FNA), rinichi (eritropoetină – EPO),
tub digestiv (hormoni gastrointestinali)
Semnalizarea endocrină presupune secreția hormonului de către o celulă secretorie, transportul
hormonului în sânge, acțiunea asupra unei celule țintă aflate la distanță și obținerea unui răspuns
specific. Există hormoni și substanțe hormon-like ce intervin în comunicările intercelulare fără să fie
secretate în fluxul sanguin, ele ajungând la celula țintă prin difuziune (mecanisme paracrine, autocrine).
Calea autocrină reglează activitatea celulei secretorii prin intermediul hormonului secretat de ea însăși,
iar calea paracrină implică reglarea activității celulelor din vecinătate de către hormoni care nu ajung
în circulația sanguină.
Hormonii accelerează sau încetinesc reacțiile preexistente, dar nu se consumă în aceste reacții. Au rol
similar enzimelor, dar se deosebesc de acestea prin următoarele:
- enzimele acționează acolo unde sunt produse sau imediat în apropiere
- enzimele cresc cantitativ în organele în care sunt produse, nu în sânge, pe când hormonii cresc
inițial în sange și apoi în organele țintă
1
 - enzimele au structura proteică, pe când hormonii pot avea diferite structuri

Efectele generale ale hormonilor:

1. efecte metabolice: stocarea și mobilizarea glucidelor, lipidelor, proteinelor; menținerea
echilibrului hidric, electrolitic, homeostaziei mediului intern
2. efecte morfogenetice: sunt implicați în dezvoltarea fizică și în maturarea pshică și intelectuală
3. modificarea activității sistemului nervos: prelungesc reacțiile SNV simpatic prin adrenalină,
determină modificări comportamentale (hormonii sexuali determină comportamentul matern).
Clasificare în funcție de structură
Hormonii clasici pot fi încadrați în 3 mari categorii: derivați ai aminoacizilor; polipeptide și
proteine; hormoni steroidieni.
1. Derivați ai aminoacizilor – epinefrina, norepinefrina (secretaţi de medulosuprarenală),
tiroxina şi triiodotironina (secretaţi de glanda tiroidă). Norepinefrina este atât hormon cât și
neurotransmițător în SNC și în neuronii simpatici postganglionari. Catecolaminele nu au un
sistem de reglare de tip feed-back, eliberarea lor fiind determinată de efectul final al hormonilor
(de ex. presiunea arterială). Sunt stocate în granule secretorii numite granule cromafine, în
sânge nu sunt legate de proteine datorită solubilității crescute în apă. Acționează prin
intermediul receptorilor de suprafață cuplați cu proteine G, cu producerea de cAMP ca mesager
secund intracelular. Hormonii tiroidieni aparțin și ei din punct de vedere structural acestui grup
(sinteza lor pornește de la tirozină), dar din punct de vedere funcțional sunt similari hormonilor
steroidieni (sunt transportaţi în plasmă legaţi de proteine de transport, acționează pe receptori
din nucleu, reglare prin ax hipotalamo-hipofizo-tiroidian).
2. Peptide și proteine – exemple: insulina, hormonul de creștere, oxitocina, angiotensina,
hormonii paratiroidieni. Sunt produși și apoi stocați intracelular în granule secretorii. Conținutul
granulelor este eliberat pe căi inițiate de stimuli externi sau direct, constitutiv. Hormonii
peptidici sunt legați de receptorii de suprafață ce activează diferite căi de semnalizare: proteina
G/cAMP, proteina G/fosfolipaza C, proteina G/fosfolipaza A , cGMP, etc
2

3. Hormoni steroidieni – exemple: cortizol, testoteron, estradiol. Ei au un precursor comun,

colesterolul, iar sinteza este reglată de diferite enzime prezente în glandele suprarenale și gonade.
Ei nu sunt stocați în granule secretorii, ci sinteza lor este legată de secreție și sunt transportați la
organe țintă legați de proteine specifice. Intră în celulă prin difuziune și se leagă de receptori
prezenți în citosol sau nucleu, iar apoi complexul hormon-receptor este translocat în nucleu unde

2
 interacționează cu secvențe specifice ale ADN-ului numite elemente de răspuns la steroizi (SRE)
stimulând transcripția unor gene adecvate. Hormonii tiroidieni nu se aseamănă structural cu
hormonii steroizi dar interacționează cu receptori similari cu cei ai hormonilor steroizi, într-o
manieră similară cu aceștia. Singura diferență este că receptorii pentru hormonii tiroidieni sunt
localizați în nucleu iar după interacțiunea cu receptorii complexul interacționează cu elementele de
răspuns la hormonii tiroidieni și activează transcripția unor gene specifice.
Există controverse privind acceptarea unei alte categorii de hormoni, eicosanoizii. Aceștia sunt
lipide sintetizate din lanțurile de acizi grași ai fosfolipidelor membranare. Toate celulele din
organism cu excepția eritrocitelor secretă eicosanoizi. Acțiunea lor este însă paracrină, locală,
afectează celulele din vecinătate. Din acest motiv nu sunt încadrați în categoria hormonilor clasici.
Se împart în două mari grupe: prostaglandine (PG) și leucotriene (LT), cu efecte variabile în funcție
de natura celulei țintă. Sunt implicați în menținerea presiunii arteriale, coagulare, reacții imune și
inflamatorii, reproducere și contracția musculaturii netede.
Structura chimică a hormonilor determină:
– Modul de sinteză, de depozitare și secreție
– Transportul sanguin
– T1/2 (timp de înjumătăţire) și modul de eliminare
– Mecanismul celular de acțiune
– Calea de administrare exogenă a hormonilor
Transportul hormonilor în sânge
- Hormonii circulă în sânge sub două forme: liberi sau legați de proteine transportoare. În
general, hormonii liposolubili circulă legați de proteine plasmatice, dar și hormonii tiroidieni,
STH-ul, factorii de creștere insulin-like, IGF-1 și 2. În cazul hormonilor steroidieni,
aproximativ 90% sunt transportați de proteine și 10% se găsesc liberi în plasmă și pot
interacționa cu receptorul. Legarea hormonului de proteină are câteva roluri importante: permite
constituirea unui “rezervor” pentru acești hormoni, cu asigurarea concentrațiilor plasmatice
suficiente de hormon, minimizând efectul fluctuațiilor permenente ale concentrației acestora de
la un minut la altul (de exemplu, completează concentraţiile hormonilor liberi după ce aceştia se
leagă de receptorii specifici sau sunt eliminaţi din circulaţie); prelungește timpul de înjumătățire
al hormonului în circulație, important mai ales pentru hormonii a căror acțiune este de lungă
durată, de exemplu hormoni implicați în sinteza de noi proteine în țesuturile țintă; încetineşte
semnificativ procesul de înlăturare a hormonilor din plasmă.

3
 - Prezența proteinei de legare afectează concentrația totală a hormonului, dar nu și concentrația
fracțiunii libere prezente în sânge. De exemplu în sarcină crește sinteza hepatică pentru
globulina ce leagă tiroxina (T4). Inițial, aceasta va lega mai mult din T4 liber, iar nivelul
acestuia în sânge scade. Prin feed-back negativ, este stimulată sinteza și eliberarea de TSH
adenohipofizar, cu creșterea consecutivă a producerii de hormoni tiroidieni, astfel încât
fracțiunea T4 liber revine la normal, deși hormonul total (liber+legat) este crescut.
Timpul de înjumătățire și modalitățile de eliminare
Concentrația în sânge a hormonului circulant la un anumit moment reflectă: ritmul de secreție și viteza
cu care este inactivat și îndepărtat din organism. Unii hormoni sunt rapid degradați de enzime în
celulele țintă. Majoritatea sunt îndepărtați din sânge de către rinichi sau ficat, iar produșii lor de
degradare sunt eliminați prin urină, sau, mai rar, pe cale digestivă. Degradarea se poate realiza prin
hidroliză, oxidare, reducere, aromatizare, deiodinare, conjugare cu glicuronide, metilare și alte metode
în funcție de organ. Produșii rezultați după degradare pot fi măsurați în urină sau sânge. Timpul în care
nivelul plasmatic al unui hormon scade la jumătate se numește timp de înjumătățire (T1/2) și poate
varia de la câteva minute la ore sau chiar o săptămână. Hormonii hidrosolubili au cel mai scurt timp de
înjumătățire.
Durata de acțiune
Răspunsul la acțiunea hormonului poate să apară imediat sau în ore-zile (ex. h. steroizi). Unii hormoni
sunt secretați în forma inactivă și trebuie să fie activați în organele țintă. Efectele pot să dispară rapid
pe măsură ce nivelul în sânge scade sau pot să persiste chiar și ore la niveluri circulante extrem de
scăzute ale hormonului.
Receptorii pentru hormoni
Un hormon poate acționa pe mai multe tipuri de receptori, determinând efecte diferite. Astfel,
vasopresina crește permeabilitatea tubilor colectori renali pentru apă acționând pe receptori V2 și
produce vasoconstricție acționând pe receptorii V1 ai celulei musculare netede vasculare. Receptorii
sunt structuri dinamice. Concentrații scăzute în sânge ale unui hormon, persistente, determină formarea
suplimentară la nivelul celulelor țintă a receptorilor pentru hormon şi a proteinelor de semnalizare
intracelulară (up-regulation – reglare prin amplificare) și crește astfel sensibilitatea țesutului țintă la
efectele hormonului. Creşte disponibilitatea receptorilor pentru interacţiunea cu hormonul respectiv.
Expunerea prelungită la concentrații crescute de hormon poate să scadă numărul receptorilor exprimaţi
de celule pentru acel hormon (down–regulation - reglare prin diminuare). Mecanismele implicate pot fi:
inactivarea unor molecule de receptor, internalizarea receptorilor în celulă și sechestrarea lor,
distrugerea receptorilor de către enzimele lizozomale după internalizare, scăderea sintezei receptorilor,
4
inactivarea unor proteine de semnalizare intracelulară. Acest proces (down-regulation) desensibilizează
celulele țintă, prevenind răspunsurile exagerate la niveluri crescute pesistente de hormon. Receptorii
pot fi de asemenea decuplați de la căile lor de semnalizare intracelulare, modificându-se astfel
sensibilitatea structurii țintă. Hormonii influențează nu numai numărul de receptori proprii dar și
numărul de receptori ce răspund la alți hormoni. De exemplu, progesteronul scade numărul de receptori
pentru estrogen în uter, antagonizând astfel acțiunile estrogenilor. În același timp, estrogenul face ca
aceleași celule să exprime mai mulți receptori pentru progesteron, potentând astfel efectele
progesteronului.
De altfel pot fi descrise 3 tipuri de interacțiuni hormonale: permisivitate, sinergism, antagonism.
Permisivitate = situația în care un hormon nu își poate exercita efectul fără ca alt hormon să fie prezent.
(Hormonii tiroidieni au efect permisiv pentru dezvoltarea normală și la timp a structurilor sistemului
reproducator; fără prezența lor, dezvoltarea sistemului reproducător este întârziată)
Sinergism = mai mulți hormoni produc același efect la nivelul celulei țintă și efectele lor combinate
sunt amplificate. (Ex. Glucagonul și adrenalina produc glicogenoliza hepatică. Atunci când acționează
împreună, cantitatea de glucoză eliberată este mai mare comparativ cu suma cantităţilor de glucoză
eliberate de fiecare hormon în parte).
Antagonism = un hormon se opune acțiunii altui hormon. De exemplu, insulina este antagonizată de
glucagon. Antagoniștii pot intra în competiție la nivel de receptori, pot acționa pe căi metabolice
diferite sau, cum este cazul progesteronului, scad numărul receptorilor (down-regulation) pentru
hormonul antagonist.
Reglarea secreției de hormon
Reglarea este de tip feed-back; pe lângă capacitatea de a sintetiza și elibera hormoni celulele endocrine
pot să sesizeze consecințele biologice ale secreției acestor hormoni (de exemplu, nivelul calcemiei,
nivelul glicemiei). Există feed-back negativ, cea mai comună cale de reglare, și feed-back pozitiv.
Unele funcții din organism pot fi reglate prin acțiunea complementară a mai multor hormoni.
Epinefrina, cortizolul și glucagonul contribuie la răspunsul organismului la un efort fizic de scurtă
durată (mecanism de reglare pe termen scurt). Dacă oricare din acești hormoni lipsește, performanța în
efort este afectată negativ apărând diferite consecințe, ca de exemplu apariţia unei hipoglicemii severe.
Un exemplu de mecanism de reglare pe termen lung cu intervenţia complementară a mai multor
hormoni este creșterea normală a organismului ce implică acțiunea STH, IGF-1, a insulinei, hormonilor
tiroidieni și sexosteroizi. În caz de deficit de STH, IGF-1 sau hormoni tiroidieni apare nanismul.

5
Mecanisme de acțiune ale hormonilor

Hormonii acționează pe celula țintă prin intermediul receptorilor care sunt proteine situate pe
membrană, în citoplasmă sau în nucleu. Între hormoni și receptori există o relație de specificitate. În
funcție de poziția și tipul receptorilor se descriu două tipuri de mecanisme de acțiune ale hormonilor:
1. Hormoni care stimulează genele cromozomiale și sinteza de proteine. Acești hormoni pot
penetra membrane și se fixează pe receptorii situați în citoplasmă sau în nucleu. Din această
categorie fac parte hormonii liposolubili (steroidieni).
2. Hormonii care stimulează în celulele țintă eliberarea de substanțe cu greutate moleculară
mică (mesageri de ordinul 2) sau electroliți (calciu). Prin aceste mecanisme acționează
hormonii care nu pot penetra membrana celulară și se fixează pe receptori situați pe fața externă
a membranei. Sunt hormonii proteici sau polipeptidici.

1. Mecanismul de acțiune al hormonilor steroidieni

Fiind liposolubili, aceștia pot penetra membrana celulară și, ajunși în citoplasmă, se fixează pe
receptorii specifici, cu formarea complexului hormon – receptor, care se va lega apoi de secvențe
ADN specifice numite elemente de răspuns la hormon sau elemente de răspuns la steroizi (SRE).
Aceste elemente se găsesc în regiunea 5' a genelor țintă, a căror transcripție este reglată de complexul
specific receptor – hormon steroid. Are loc apoi transcripția ADN-ului, iar mARN-ul părăsește nucleul
și ajunge în ribozomi, locul de sinteză al proteinelor responsabile de efectele hormonilor. Efectul
hormonilor apare după o perioadă de latență mai lungă (ore sau zile), perioada necesară pentru
transcripția ADN, pentru sinteza de mARN și de noi proteine. În afara hormonilor steroidieni, prin
același mecanism acționează și alți hormoni nonsteroidieni, ca de exemplu hormonii tiroidieni, dar
aceștia acționează pe receptori localizați în nucleu (deja legați de elementele de răspuns la hormon).

6
 Marieb E, Human Anatomy and Physiology, 2013

2. Mecanismul de acțiune al hormonilor proteici/polipeptidici

Hormonii cu structura proteică (mesageri de ordinul I) nu pot străbate membrana celulară. Ca urmare,
se vor fixa pe receptori specifici pe fața externă a membranei celulare și vor determina formarea
intracelulară a unor mesageri secunzi.
a. Majoritatea hormonilor proteici acționează în celula țintă prin intermediul unui mesager
secundar reprezentat de cAMP. Hormonul se fixează pe receptori specifici (stimulatori sau
inhibitori) pe fața externă a membranei celulare, cuplați cu o proteina G (stimulatoare Gs, sau
inhibitoare Gi) situată pe fața internă a membranei celulare. Proteina G are 3 subunități: α (αs
sau αi) fixată de membrană și care în repaus leagă GDP, ɣ (fixează proteina G pe fața internă a
membranei) și ß care este componenta de legătură. Formarea complexului hormon-receptor (H-
R) duce la înlocuirea GDP din Gs-GDP sau Gi-GDP cu GTP și separarea subunităților ß-ɣ, ca și
a complexului hormon-receptor. Complexul α – GTP astfel format va activa adenilat ciclaza
(transformă ATP în cAMP) având ca și consecință creșterea cAMP intracelular. Dacă e vorba

7
 de o proteina Gi, adenilat ciclaza va fi inhibată. Formarea cAMP are efecte directe și indirecte
prin activarea proteinkinazei A, care în formă activă va duce la fosforilarea unor proteine sau
enzime. Fosforilarea proteinelor le schimbă conformația, putând duce la creșterea
permeabilității membranare. Enzimele fosforilate și activate determină accelerarea sau
încetinirea anumitor reacții metabolice. Se pot însă și sintetiza noi proteine intracelulare.
Ca urmare cAMP-ul determină:
a. creșterea permeabilității celulei
b. mobilizarea hormonilor din celule
c. sinteza de noi proteine, enzime
d. accelerarea sau încetinirea unor reații enzimatice

cAMP are o durată scurtă de acțiune, fiind transformat, sub acțiunea fosfodiesterazei în 5-AMP,
inactiv. Fosfodiesteraza e inhibată de metilxantine (cafeina, teofilina), care pot prelungi efectele cAMP.
Exemple de hormoni ce acționează pe această cale: glucagon, ADH pe receptori V2, FSH, LH, ACTH,
TSH.
b. O altă categorie de hormoni proteici sunt cei care își exercită efectele intracelulare prin creșterea
concentrației de inozitol-trifosfat (IP3) și 1,2 diacilglicerol (DAG). Legarea hormonului de receptor
duce, prin intermediul unei alte proteine, Gq, similare cu Gs, la activarea fosfolipazei C. Aceasta
transformă PIP2 (fosfatitil inozitol 4,5 difosfat) din membrana celulară în inozitol 1,4,5, trifosfat (IP3) și
DAG, mesageri secundari.
IP3 trece în citoplasmă, se leagă de un receptor aflat pe suprafața reticulului endoplasmic, determină
creșterea concentrației intracelulare a Ca2+ prin creșterea permeabilității membranei reticulului
endoplasmatic și facilitarea ieșirii Ca2+ din reticulul endoplasmatic. Calciul, ca mesager de ordinul 3,
poate acționa ca atare sau se poate lega de calmodulină și să determine activarea de enzime (kinaze Ca
dependente) responsabile de diviziunile celulare și contracția fibrelor musculare netede. Prin acest
mecanism acționează: adrenalina pe receptori α1, acetilcolina pe receptori M1, ADH-ul pe receptori
V1, CCK, PTH.
Efectul DAG e mult mai durabil ca al IP3. DAG, liposolubil, rămâne în membrana celulară, activează
proteinkinaza C (are nevoie de Ca pentru activare, eliberat sub acțiunea IP3), ducând la fosforilarea și
activarea proteinelor de transport pentru schimbul Na/H. Crește pH-ul celular, semnal pentru sinteza de
ADN, cu sinteza de noi proteine.
Limitarea acțiunii prin acest tip de mecanism se realizează prin recaptarea Ca în reticulul endoplasmic.

8
Costanzo L, Human Physiology, 2014

Costanzo L, Human Physiology, 2014

9
Guyton &Hall, 2016

10
 Guyton &Hall, 2016

c. Pentru anumiți hormoni, cGMP poate acționa ca mesager secund. De exemplu, FNA se leagă de
receptori ce activează o guanilat ciclaza ce transformă GTP în cGMP care la rândul sau
activează kinaze dependente de cGMP, fosfataze și canale ionice.
d. Unii hormoni peptidici (TRH) își exercită efectul prin activarea fosfolipazei A2 și formarea de
acid arahidonic care se transformă sub acțiunea unor enzime în PG, PGI2, TxA, leucotriene
Alte tipuri de semnalizare intracelulară
Anumiți hormoni, ca de exemplu insulina, dar și factori de creștere insulin-like (IGF1, IGF-2)
acționează fără a avea un mesager secund intracelular. În acest caz, receptorul hormonal are
activitate tirozin kinazică. Familia receptorilor tirozinkinazici e formată din receptori care au
un domeniu tirozinkinazic (ce poate fosforila proteine), un domeniu ce leagă hormonul și un

11
 domeniu carboxi terminal cu multiple tirozine pentru autofosforilare. Când hormonul se leagă
de domeniul extracelular al receptorului, receptorii agregă. Când receptorii agregă, domeniile
tirozinkinazice fosforilează capetele C terminale ale reziduurilor de tirozină. Această fosforilare
produce locusuri de legare pentru anumite proteine intracelulare, ducând la activarea lor în
cascadă. Se produce o amplificare a semnalului, până la activarea unor factori de transcripție. În
cele din urmă proteinele fosforilate se leagă de ADN și produc schimbări în transcripția genică.

Costanzo L, Human Physiology, 2014

Există și receptori asociați cu tirozin-kinaze (receptorul în sine nu are activitate tirozin-kinazică).

De exemplu STH-ul se leagă de un receptor ce activează o tirozin kinază citosolică (kinaza JAK,
Janus kinaza).

12
 Boron, Fiziologie, 2017.

Reglarea secreției de hormoni:

Trei tipuri de stimuli își pot exercita acțiunea asupra glandelor endocrine pentru a influența sinteza și
eliberarea de hormoni (unele glande pot răspunde la stimulări realizate prin mecanisme multiple):
1. Stimuli umorali (dar nu hormoni) – ioni, nutrienți, ce influențează direct secreția anumitor glande
(Ca2+ pentru PTH, calcitonina; glucoza pentru insulină, glucagon)
2. Stimuli nervoși (în condiții de stres, sistemul nervos simpatic determină eliberarea de adrenalină și
noradrenalină din medulosuprarenală)
3. Stimuli hormonali (ax de control hipotalamo-hipofizo – glandular)

Modularea prin intermediul sistemului nervos

Sistemul nervos poate modifica atât factorii stimulatori (umorali, nervoși, hormonali) cât și inhibitori
ce afectează sistemul endocrin. Este un mecanism de siguranță, prin care sistemul nervos realizează
anumite ajustări pentru a menține homeostazia organismului, prin surmontarea mecanismelor endocrine
normale de control.

13
Ex. în condiții de stres, glicemia crește prin activarea sistemului nervos simpatic și a hipotalamusului,
asigurând sursa energetică pentru celule în cazul în care e nevoie de o activitate susținută.

Mecanismele de Feedback: frecvent negativ, dar poate fi și pozitiv. Reglare prin ax sau direct prin
efectul hormonului (ex calcemie, glicemie)

a. Bucle lungi de feedback – feedback-ul hormonului asupra axului hipotalamo-hipofizar.

b. Bucle scurte de feedback – feedback-ul adenohipofizei asupra hipotalamusului, pentru a inhiba

liberinele hipotalamice

c. Bucle ultra scurte de feedback - hormonii hipotalamici ce inhibă propria lor secreție, ex. GnRH

Feedback pozitiv: creșterea preovulatorie a FSH și LH; reglarea secreției de oxitocină în cursul
travaliului.

Ritmuri de control: circadiene, ultradiene, infradiene

Ritmuri circadiene (cu perioada de 24 ore) – temperatura corporală, ritmul somn-veghe
Infradiene (sezoniere) ( cu perioada mai mare de 24 de ore, pot fi și cu perioadă de la o sapt la o luna) –
apărare imună, ciclul menstrual, etc.
Ultradiene (cu perioada sub 20-24 de ore): secreții endocrine, etc.

Neurohipofiza (lob posterior+ infundibul)

- Neurohipofiza este formată din țesut nervos (neuroectoderm) derivat din hipotalamus,
conținând și pituicite, asemănătoare celulelor gliale, și fibre nervoase, prelungiri axonale ale
neuronilor din nucleii supraoptici și paraventriculari din hipotalamus. Practic neurohipofiza este
o proiecție a hipotalamusului, legătura dintre hipotalamus și lobul posterior al hipofizei se face
prin intermediul axonilor celulelor neurosecretoare din hipotalamus (neuroni magnocelulari din
nucleii supraoptic și paraventricular), care se întind pe distanță scurtă între cele 2 structuri.
Hormonii (neurohormoni) produși de celulele neurosecretoare (neuroni magnocelulari din
nucleii hipotalamici supraoptici și paraventriculari) sunt împachetați în vezicule, transportați de-
a lungul axonilor și stocați în butonii terminali, la nivelul neurohipofizei. Cei 2 hormoni
sintetizați sunt hormonul antidiuretic (ADH, vasopresina) și oxitocina. Când celulele
neurosecretorii hipotalamice sunt stimulate, potențialul de acțiune generat determină eliberarea

14
 hormonilor stocați din butonii terminali, prin exocitoza Ca-dependentă, în rețeaua capilară din
neurohipofiză. Neurohipofiza nu produce proprii hormoni, ci doar stochează și eliberează
oxitocina și ADH-ul.
- Neuronii hipotalamici sintetizează precursori din care se vor desprinde ADH-ul și oxitocina.
Defectele de procesare ale precursorului pot duce la secreția inadecvată a hormonului activ.
- Scăderea sintezei/eliberării de ADH, secreția sa inadecvată sau scăderea sensibilității la ADH a
celulelor țintă sunt cauze care pot duce la apariția diabetului insipid.

ADH-ul
Are două roluri fiziologice extrem de importante:
a. intervine în reglarea echilibrului hidric al organismului
b. în doze mari, are efecte vasopresoare (vasoconstrictoare)
ADH-ul acționează pe 3 tipuri de receptori: V1A, V1B și V2, toți trei sunt cuplați cu proteine G.
Receptorii V1A se găsesc în mușchiul neted vascular. Legarea ADH-ului de acești receptori duce la
activarea fosfolipazei C, formare de IP3 ca mesager secund, creșterea concentrației de Ca
intracelular, contracția fibrelor musculare netede din vasele de sânge, vasoconstricție și consecutiv
creșterea rezistenței periferice și a presiunii arteriale.
Receptorii V1B se găsesc în hipofiza anterioară. Acțiunea ADH pe acești receptori determină, prin
același mecanism intracelular ca și în cazul V1A, creșterea secreției de ACTH de către celulele
corticotrope.
Receptorii V2 se găsesc în celulele tubului colector renal, acționează prin creșterea cAMP, cu
creșterea consecutivă a permeabilității tubului colector pentru apă, prin inserția AQ2 în membrana
apicală a celulelor tubulare

ADH mai determină:

Creșterea absorbției intestinale de apă

Scăderea pierderii de apă prin perspirație (respirație, piele)

Reglarea secreției de ADH se realizează prin 2 categorii de stimuli: 1. osmotici (modificarea presiunii
osmotice a sângelui); 2. de volum (modificarea volumului sanguin)

15
 1. Stimulii osmotici acționează prin 2 mecanisme:
a. Creșterea presiunii osmotice a sângelui (>300 mosm/L) stimulează osmoreceptorii
hipotalamici, cu creșterea secreției de ADH. Acționând pe receptori V2, ADH stimulează
reabsorbția de apă, cu scăderea consecutivă a presiunii osmotice.
b. În același timp, creșterea presiunii osmotice stimulează centrii setei, cu creșterea ingestiei de
apă și scăderea presiunii osmotice

2. Creșterea volumului sanguin stimulează voloreceptorii din atrii, vene mari, vase pulmonare.Se
declanșează mai multe mecanisme: a. Distensia atriilor duce la creșterea diurezei (reflex Gauer-
Henry) apărut reflex la stimularea voloreceptorilor; informațiile sunt transmise prin nervul X la
nucleul tractului solitar și prin neuroni intercalari inhibitori la hipotalamus, cu inhibarea
secreției de ADH. b. Distensia atriilor duce la eliberarea de FNA, care inhibă și el ADH-ul. c.
Prin stimularea baroreceptorilor din zonele reflexogene, informațiile sunt transmise prin nervii
IX și X până la nucleul tractului solitar, de unde impulsurile ajung în hipotalamus, cu inhibarea
consecutivă a sintezei de ADH
Expunerea la frig produce vasoconstricție periferică, creșterea afluxului venos, distensia atriilor și
inhibarea secreției de ADH.

La scăderea volumului sanguin (de exemplu hemoragie), receptorii de volum nu sunt stimulați,
deoarece afluxul venos este scăzut; secreția de ADH este stimulată, diureza scade, crește reabsorbția de
apă; volumul sanguin este restabilit. În același timp, scăderea volemiei stimulează SRAA, secreția de
renină din celulele juxtaglomerulare, formarea de angiotensina I și apoi de angiotensina II. Aceasta din
urmă va stimula centrul setei și va crește secreția de ADH
Nicotina – crește eliberarea de ADH
Etanolul – inhibă ADH, crește diureza

Oxitocina are următoarele efecte:

1. Determină contracția musculaturii netede a uterului și declanșarea contracțiilor uterine în cursul
nașterii. Sensibilitatea musculaturii uterine la oxitocina este crescută de estrogeni. Dilatarea colului
uterin în timpul nașterii stimulează hipotalamusul mamei și determină eliberarea de oxitocină din
hipofiza posterioară. Este descris un mecanism de feed-back (+): distensia crescândă cervicală
determină eliberarea crescută de oxitocină, cu creșterea forței contractile și eliberarea tot mai mare de
oxitocină.
16
2. Produce contracția celulelor mioepiteliale ale canalelor galactofore ale glandelor mamare, cu ejecția
laptelui (suptul este cel mai important factor stimulator)
3. Are o activitate intrinsecă antidiuretică și vasopresoare.
În cursul travaliului, anumite celule fetale încep să producă oxitocină, ceea ce face ca placenta să
elibereze prostaglandine, care, ca și estrogenii, stimulează sinteza mai multor “gap junctions” în
mușchiul neted uterin. Estrogenii eliberați din placentă stimulează celulele miometrului să expună mai
mulți receptori pentru oxitocină; promovează formarea de “gap junction” în celulele musculare netede
uterine; antagonizează acțiunea progesteronului asupra musculaturii uterine.
Prostaglandinele și oxitocina stimulează puternic contracțiile musculaturii uterine.

Alte efecte (demonstrate experimental): influențează comportamentul social, sexual, parental și

nutrițional.
La nivelul nucleului arcuat: reglator al funcției de nutriție; injectarea experimentală de oxitocină duce
la scăderea aportului de hrană.
La nivelul nucleului hipotalamic ventromedial: creșterea consumului energetic al organismului
influențează interacțiunea între indivizi, mai ales cei de sexe diferite: “încrederea între persoane”;
identificare, protecție, grijă față de copii; rol în monogamie; empatie, încredere, sincronizarea socială,
conștientizarea și înțelegerea emoțiilor proprii; regenerare nervoasă; vindecarea plăgilor.

17
Glanda hipofiză

Hipotalamusul împreună cu hipofiza controlează şi coordonează diferite sisteme

endocrine; hipofiza este conectată cu hipotalamusul printr-o structură anatomică, ce
înglobează atât fibre nervoase (axoni ai neuronilor magnocelulari din nucleii hipotalamici
supraoptic şi paraventricular), cât şi vase sanguine mici (sistemul port hipotalamo-
hipofizar).
Anatomic şi fiziologic, se descriu două părţi: adenohipofiza (lob anterior și intermediar)
şi neurohipofiza. Lobul intermediar este slab dezvoltat la om.

Adenohipofiza

Adenohipofiza reprezintă cea mai mare parte din hipofiză (~75% ), derivă din ectodermul
oral şi este legată de hipotalamus prin sistemul port hipotalamo-hipofizar (plex primar
capilar la nivelul hipotalamusului, provenit în cea mai mare parte din artera carotidă
internă; sistem port la nivelul infundibulului; plex capilar secundar la nivelul
adenohipofizei; sângele este apoi drenat în venele hipofizare). Prin acest sistem ajung la
adenohipofiză liberinele (“releasing hormones”) - neurohormoni produşi de hipotalamus -
transportaţi pe cale sanguină până la adenohipofiză, unde determină, acţionând prin
mesageri de ordinul II asupra celulelor adenohipofizare, eliberarea în circulaţia generală a
hormonilor sintetizaţi de celulele specializate ale lobului anterior. Aceşti hormoni produşi
în celulele neuroendocrine din hipotalamus sub influenţa unor impulsuri nervoase plecate
din SNC sunt: CRH (corticotropin releasing hormone) pentru ACTH, TRH pentru TSH,
GnRH pentru FSH şi LH, hormonul eliberator pentru GH = GHRH (GRH) (growth
hormone realeasing hormone) şi un hormon liberator al prolactinei (PRF – prolactin
releasing factor). Există şi hormoni inhibitori (inhibiting hormones), de exemplu pentru
GH = GHRIH (GIH) (somatostatina) sau pentru prolactină, PIH (dopamina). Reglarea
secreţiei hormonilor hipofizotropi se realizează prin mecansim de feedback negativ
exercitat de către concentraţia hormonilor hipofizari asupra secreţiei hipotalamice de
liberine şi prin concentraţia de hormoni ai glandelor ţintă asupra adenohipofizei şi
hipotalamusului.

1
Adenohipofiza este formată din epiteliu glandular: celule distincte histologic, aflate în
vecinătatea capilarelor fenestrate ale plexului capilar secundar.
Adenohipofiza produce 6 tipuri de hormoni, secretaţi de celule distincte: ACTH (celule
bazofile corticotrope), TSH (celule bazofile tireotrope), STH (celule acidofile
somatotrope), prolactina (celule acidofile mamotrope/lactotrope), FSH şi LH (celule
bazofile gonadotrope).
Aceşti hormoni sunt grupaţi în familii în funcţie de omologia struturală şi funcţională: -
familia TSH, FSH şi LH este alcătuită din lanțuri de aminoacizi organizate în două
subunităţi, α şi β, între care nu există legături covalente. Subunităţile α sunt identice pe
când cele β sunt unice pentru fiecare hormon şi îi conferă specificitate.
- familia ACTH derivă din proopiomelanocortină (POMC) şi include ACTH, γ− şi β-
lipotropin (hormonul lipotrop), β-endorfina şi MSH în celulele corticotrope din
adenohipofiză. În celulele lobului intermediar POMC este hidrolizată într-un
polipeptid asemănător corticotropinei (peptid al lobului intermediar corticotropin like
= CLIP), gama LPH și beta endorfină.
Patru dintre hormonii eliberaţi de adenohipofiză au nu numai efecte asupra activităţii
secretorii a altor glande endocrine, dar şi efecte morfologice (se numesc hormoni tropi
pentru că stimulează/ susţin dezvoltarea morfologică a altor glande endocrine). ACTH
menţine numărul de celule în suprarenale şi stimulează eliberarea hormonilor steroizi,
TSH menţine dimensiunea foliculilor tiroidieni şi stimulează eliberarea hormonilor
tiroidieni, în timp ce FSH-ul şi LH-ul acţionează pe ovare şi testicule.
Doi dintre hormonii adenohipofizari nu sunt hormoni tropi: GH stimulează creşterea
organismului uman în timpul copilăriei şi are efect pe numeroase celule-ţintă, iar
prolactina (PRL) este esenţială pentru sinteza laptelui în timpul lactaţiei fiziologice.
TSH-ul
Celulele foliculare ale glandei tiroide secretă tiroxină (T4) şi triiodotironina (T3),
hormoni ce modifică în numeroase celule expresia unor gene şi în felul acesta
influenţează producţia unor proteine în celulele ţintă.
TSH-ul este reglatorul fiziologic al sintezei şi secreţiei de T3 şi T4 şi menţine
dimensiunea şi integritatea celulelor foliculare. TRH-ul este stimulatorul fiziologic al
sintezei şi secreţiei de TSH şi este produs constant de către diferite zone ale

2
hipotalamusului. Deşi TRH are un efect tonic stimulator asupra secreţiei de TSH, factorul
principal reglator al secreţiei de TSH este concentraţia hormonilor tiroidieni în sânge,
prin mecanism de feedback negativ. Creşterea T3, T4 în sânge reduce numărul
receptorilor pentru TRH în hipofiza anterioară.
TRH-ul se leagă de receptori membranari cuplaţi cu proteina Gq, cu activarea
consecutivă a fosfolipazei C (PLC). PLC hidrolizează 4,5 fosfatidilinozitolul (PIP2) din
membrana plasmatică, generând inozitol trifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG). IP3
mobilizează Ca2+ intracelular iar creşterea Ca2+ stimulează sinteza de TSH și eliberarea
TSH stocat în granule secretorii. TRH mai poate stimula și fosfolipaza A2 cu formarea de
acid arahidonic și eicosanoizi.
TSH-ul acționează pe celulele țintă prin intermediul adenilat ciclazei și cAMP-ului.
Administrarea de TRH crește secreția de PRL prin stimularea celulelor mamotrope
producătoare de PRL din adenohipofiză.

Prolactina este un hormon proteic cu 199 aminoacizi. Este produs de celulele lactotrope
hipofizare; este un hormon ce prezintă omologie structurală cu STH-ul, alături de cei 3
homoni lactogeni placentari (varianta placentară a STH-ului și 2 somatomamotropine
corionice umane 1 și 2). Această omologie sugerează că STH-ul și PRL au apărut dintr-un
precursor comun printr-un eveniment de duplicare genică. O altă dovadă în acest sens este și
faptul că STH-ul are afinitate pentru receptorul prolactinei. Mecanismul invers însă nu este
valabil – PRL nu are afinitate semnificativă pentru receptorii STH-ului și deci PRL nu
stimulează creșterea. Receptorii pentru PRL și STH sunt cuplati la un sistem de semnalizare
intracelulară care implică stimularea familiei JAK de tirozin kinaze. PRL se secretă atât la
femei cât și la bărbați pe tot parcursul vieții fără însă a se ști cu certitudine rolul său la
bărbați.
Efecte: stimulează creşterea şi dezvoltarea glandelor mamare (mamogeneza - începe la
pubertate, stimulată de estrogeni); stimulează secreţia lactată (lactogeneza); inhibă
ovulaţia (prin inhibarea eliberării GnRH şi scăderea răspunsului ovarian la LH).
Reglarea secreţiei de prolactină: Control hipotalamic: mecanismul principal este
inhibitor. Hipotalamusul, prin PIH (dopamina) inhibă hipofiza anterioară, cu scăderea
secreţiei de prolactină.

3
Secreţia de prolactină este stimulată: naştere, alaptat, TRH, estrogeni, stres, efort fizic,
somn, antagoniştii dopaminei (antidepresive triciclice) şi scade sub acţiunea: PIH
(dopamină) sau agoniştii dopaminei (bromocriptina).
Patologic: creşterea secreţiei de prolactină (tumori hipofizare) determină galactoree. Prin
feed-back negativ hipotalamic scade GnRH, scad FSH, LH, şi scade funcţia gonadică, cu
apariţia ciclurilor anovulatorii.

Hormonul de creștere (STH; GH)

STH este un hormon proteic (191a.a), produs de celule somatotrope acidofile din
adenohipofiză. Este secretat de-a lungul întregii vieţi, chiar și după ce creșterea se
oprește. Acțiunea sa se exercită asupra întregului organism, dar este esenţial pentru
creșterea normală a organismului în timpul copilăriei și adolescenţei. În plasmă, valoarea
normală a STH este de ~3 ng/ml la adult, 5-8 ng/ml la copil, iar în inaniție poate ajunge
la 30 ng/ml. Circulă legat de o proteină plasmatică, proteina de legare a STH-ului.
Secreția de STH se realizează în pusee (vârfuri) secretorii. Se descriu 3-4 pusee secretorii
de 20-30 minute/24 ore; ca și pentru ACTH, există vârfuri de secreţie dimineaţa devreme,
înainte de trezire. Secreţia de STH crește în timpul somnului profund (somnul cu unde
lente), în această perioadă secretându-se aproximativ 70% din totalul STH-ului, fiind
înregistrate concentrații chiar și de 100 de ori mai mari decât cele din restul timpului, în
condiții fiziologice. Exercițiul fizic, stresul, mesele bogate în aminoacizi și înfometarea
(hipoglicemia) determină o creștere a nivelului mediu de STH. În astfel de situații crește
mai ales frecvența pulsațiilor de STH și nu neaparat amplitudinea acestor vârfuri
secretorii.
Modificări secretorii în funcție de vârstă.
Acţiunea fiziologică principală a STH-ului este asupra creşterii organsimului. Copilul în
perioada de creştere are o secreţie importantă de STH atât în timpul somnului cât şi în
perioadele de trezire. Pe măsura înaintării în vârstă, episoadele secretorii ale STH-ului
devin mai rare în timpul perioadei de trezire. La adult secreţia STH-ului apare doar în
somnul profund.

4
Mecanismul de acțiune

STH-ul se fixează pe un receptor membranar proteic asociat cu tirozin kinaze (familia

JAK), enzima din celula responsabilă de fosforilări ale proteinelor și de modularea
efectelorhormonului în celula țintă. Prin intermediul JAK sunt fosforilați și activați
factori de transcripție (STAT) ce vor duce, la nivelul ADN-ului, la transcripție genică,
formare de mARN și sinteza de proteine. De asemenea, prin fosforilarea unor proteine
pot fi activate anumite procese (enzime, canale ionice, transportori).

Efectele STH-ului
STH-ul are 2 efecte majore: stimulează creșterea organismului și are efecte metabolice
1. Stimularea creșterii se realizează prin 2 mecanisme principale: a. stimularea
sintezelor proteice; b.intensificarea mitozelor celulare.
Efectul STH-ului asupra creșterii este indirect și se produce prin intermediul
somatomedinelor (polipeptide secretate în special în ficat, dar și în rinichi, mușchi,
cartilaj și os). Somatomedinele sunt în număr de 4, și aparțin familiei factorilor de
creștere (IGF = insulin-like growth factor). Principalele somatomedine circulante sunt
IGF-I (somatomedina C) și IGF-II. Acestea circulă legate de proteine plasmatice; au
acţiuni autocrine, paracrine, endocrine; sunt degradate în ficat. Au acțiune periferică
asemănătoare insulinei și structural sunt asemănătoare proinsulinei.
IGF-I și IGF-II sunt sintetizați și în perioada intrauterină. La adult, IGF-I este produs în
majoritatea ţesuturilor, pe când IGF-II e exprimat doar în plexurile coroide şi meninge.
Sinteza și secreția IGF-1 și în măsură mai mică a IGF-2 depind de STH-ul circulant.
Secreţia de IGF-I este independentă de STH înainte de naştere, dar e stimulată de STH
după naştere. IGF-II e independent de STH înainte de naştere şi joacă un rol important în
creşterea fătului în viaţa intrauterină.
Receptorii pentru IGF: IGF-I și IGF-II au receptori proprii. IGF-1 acționează pe un
receptor tirozin kinazic înrudit structural cu receptorul insulinei. IGF-1 și 2 au receptori
proprii dar reacționează și cu R insulinei având astfel efecte slabe insulinice (produc
hipoglicemie prin preluarea crescută a glucozei în țesutul muscular și mai
puțin prin acțiune pe țesutul adipos și hepatic care au un număr mic de receptori pentru
IGF-1). IGF-1 și 2 reacționează și încrucișat, fiecare cu receptorul celeilalte dar cu toate

5
acestea IGF-2 se leagă preferențial de receptorul său și mai puțin de receptorul pentru
IGF-1. Insulina la rândul său se poate lega de receptorul pentru IGF-1 dar cu afinitate mai
mică decât IGF-1, având astfel efecte slabe asupra creșterii.
Dinamica secreţiei : IGF-I şi IGF-II (excepţie perioada intrauterină) cresc sub acţiunea
STH şi scad în prezenţa dozelor mari de glucocorticoizi, estrogeni sau în condiții de
hipoproteinemie. IGF-I inhibă, prin feed-back negativ, eliberarea de STH din hipofiza
anterioară. Nivelele plasmatice ale IGF-1 sunt destul de constante, deși STH-ul este
secretat pulsatil. Concentrația plasmatică a IGF-1 este o măsură a secreției de STH (care
este greu de dozat datorită secreției pulsatile), în acromegalie și gigantism.

Efectele somatomedinelor asupra creșterii oaselor:

STH determină sinteza IGF-1 în ficat și, în același timp, acționând asupra cartilajelor,
transformă celulele locale în celule care răspund la acțiunea IGF-I, prin exprimarea de
receptori pentru IGF-I. Creșterea organismului este determinată atât de IGF-I circulant, cât și
de IGF-I produs local. Rolul IGF-I circulant e important deoarece administrarea de IGF-I
la animale hipofizectomizate reface creşterea organismului şi a osului.
La nivelul osului, IGF-I determină: stimularea osteoblastelor, atât din periost cât și din
cavități, ducând la formarea și depunerea de os nou peste cel existent; în același timp, sunt
stimulate osteoclastele, ducând la remodelarea osului; sinteza de proteine, în special colagen
de tip I și proteoglicani, necesari pentru creșterea osului (proteinele sunt sintetizate de
condrocite și celule osteogenice); la nivelul cartilajelor de creștere are loc încorporarea
sulfaţilor și aminoacizilor; de asemenea, este stimulată condrogeneza, cu diviziunea,
creșterea și maturarea condrocitelor, ce vor fi convertite (o parte dintre ele) în celule
osteogenice (osteoblaste), ce vor determina formarea de os nou.
De asemenea, IGF-1 determină și creșterea masei musculare, prin stimularea captării de
aminoacizi și sintezei de proteine, efecte pe care le realizează direct și hormonul
somatotrop.

2. Efectele metabolice ale STH

GH acționează pe toate metabolismele:
- Metabolism proteic: are efect anabolizant; stimulează sinteza de proteine prin:
creşterea permeabilităţii membranelor celulare pentru aminoacizi; stimularea sintezei de

6
mARN, rARN și consecutiv de proteine; realizarea unui bilanţ azotat pozitiv, cu scăderea
eliminării urinare de N. În plus, determină reducerea catabolismului proteic, probabil prin
mobilizarea acizilor grași din celule și utilizarea lor ca sursă de energie pentru organism.
- Metabolism lipidic: are efect lipolitic; mobilizează acizii graşi din depozite prin
stimularea lipazei hormon-sensibile; stimulează oxidarea acizilor graşi în prezenţa
cortizolului; stimulează sinteza de corpi cetonici (cetogeneza). Aceste efecte sunt
evidente în inaniţie sau malnutriţie severă, sugerând că STH mobilizează lipidele cu
scopul reechilibrării energetice a organismului (cu economisirea glucidelor şi
proteinelor). Acest efect apare în câteva ore în timp ce efectul anabolic proteic apare
rapid, în câteva minute.
- Metabolism glucidic: este un hormon hiperglicemiant moderat. El acționează prin
următoarele mecanisme: favorizează mobilizarea glucozei din ficat și mușchi; stimulează
gluconeogeneza (folosind preferențial produșii de degradare lipidică); inhibă captarea
glucozei în ficat și mușchi; inhibă utilizarea glucozei în celule prin inhibarea
fosforilării glucozei; reduce numărul de receptori pentru insulină; sensibilizează celulele
ß ale insulelor Langerhans la acţiunea stimulilor fiziologici. Prin toate aceste
efecte STH-ul produce hiperglicemie și rezistență la acțiunea insulinei (atenuează
acțiunea insulinei de stimulare a preluării și utilizării glucozei în mușchii scheletici și în
țesutul adipos și de inhibare a gluconeogenezei în ficat). Deci este un hormon diabetogen
adica va crește glicemia și compensator va crește secreția de insulină similar cu ce se
întâmplă în diabetul zaharat de tip II. Mecanismul secreției de insulină probabil este
indirect deoarece STH-ul nu stimulează direct celulele β pancreatice dar poate acționa
asupra pancreasului endocrin prin sensibilizarea celulelor beta la stimuli insulinogenici
fiziologici cum sunt glucoza și anumiți aminoacizi (arginina). În acromegalie apare
rezistența la insulină și adesea intoleranță la glucoză sau chiar diabet franc. STH-ul nu
stimulează creșterea la animalele fără pancreas sau dacă carbohidrații sunt excluși din
dietă. Acest lucru arată că sunt necesare, pentru acțiunea corespunzătoare a STH-ului, o
activitate adecvată a insulinei și o cantitate suficientă de carbohidrați.
- Metabolism mineral: realizează un bilanț pozitiv pentru fosfați, adică reține fosfații în

7
organism și îi dirijează spre cartilajele de creștere; favorizează absorbția intestinală a
Ca2+ și reduce eliminarea urinară de Na+ și K+ dirijând acești ioni către cartilajele de
creștere.
Reglarea secreţiei de STH
Reglarea se realizează prin doi neurohormoni produși de hipotalamus: un hormon
eliberator (releasing hormon), GHRH (growth hormone releasing hormone) sau
somatoliberina și un hormon inhibitor al hormonului de creștere, GHIH sau
somatostatina. Somatoliberina (GHRH) provine din neuronii de dimensiuni mici din
nucleul arcuat al hipotalamusului și somatostatina (GHIH) din regiunea periventriculară
a hipotalamusului.
Somatoliberina se leagă de receptorii cuplați cu proteina Gs, cu activarea consecutivă a
adenilat ciclazei (AC) și creșterea nivelului de cAMP. cAMP-ul deschide canalele de
Ca2+ din membrana plasmatică cu creșterea nivelului de calciu în citoplasmă și eliberarea
de STH preformat. Somatostatina este un neuropeptid cu 14 aminoacizi sintetizat în
regiunea periventriculară a hipotalamusului. Este un inhibitor puternic al secreției de
STH. Poate fi sintetizată și în afara creierului (celulele insulare pancreatice delta și
celulele D din tractul gastrointestinal). După legarea de receptor, prin proteina Gi inhibă
AC și scade Ca2+ ceea ce reduce capacitatea de reacție a celulelor somatotrope la
somatoliberină. Când celulele somatotrope sunt expuse simultan la somatoliberină și la
somatostatină primează acțiunea inhibitorie a somatostatinei.
Eliberarea acestor hormoni se realizează printr-un mecanism de feed back negativ adică
concentrația crescută a STH-ului în plasmă inhibă secreția GRH și stimulează secreția
somatostatinei. STH-ul crește secreția de IGF-1 iar acesta inhibă secreția de STH și
stimulează secreția de somatostatină. În plus, STH-ul exercită un efect autoinhibitor
printr-o buclă scurtă de feedback. IGF-1 sintetizat de țesuturi poate acționa în manieră
paracrină sau autocrină pentru a stimula creșterea locală a țesutului. Spre deosebire de
acesta, IGF-1 circulant, în mare parte derivat din secreția hepatică, exercită efecte
endocrine și suprimă secreția de STH.
Grelina, un hormon eliberat din celulele endocrine ale mucoasei gastric ca răspuns la
post, din celulele endocrine ale tractului gastrointestinal și din nucleul arcuat al
hipotalamusului, stimulează secreția de STH. Grelina este implicată în stimularea

8
postprandială a STH-ului. Ea are acțiune orexigenică contribuind la reglarea masei
corporale și la procesul de creștere liniară (crește aportul alimentar la om și animale).
În plus, expresia STH este stimulată de hormonii tiroidieni, de aceea persoanele cu deficit
al hormonilor tiroidieni au şi defict de STH.

Factorii ce influenţează secreţia de STH:

A. Stimulatori (hipoglicemie, aminoacizi, efort fizic moderat, somn, estrogeni,
androgeni, intervenţii chirurgicale, stres);
- hipoglicemia produsă de insulină sau prin privare de alimente. La nou născuți
administrarea unor doze mici de insulină determină hipoglicemie și stimulează
creșterea prin stimularea secreției de STH (acționează în condiții acute).
- concentrații scăzute de acizi grași în sânge
- creșterea nivelului circulant de aminoacizi (arginina)
- înfometarea (determină nivele crescute de STH în condiții cronice).
- efort fizic moderat
- somnul cu unde lente
- situații de stres și suprasolicitare (explicată prin secreția de catecolamine ce acționează
asupra hipotalamusului pe Rα)
- intervenții chirurgicale și traumatisme
- hormonii estrogeni și androgeni, dopamina și serotonina
B. Inhibitori: glucoza, acizii graşi, cortizolul, starea de veghe şi perioadele de somn
paradoxal, obezitatea, somatostatina, STH-ul prin bucla scurtă.

Implicații clinice
Există afecţiuni determinate de deficitul de STH sau de excesul de STH. Deficitul de
STH în copilărie duce la nanism hipofizar, el apărând datorită reducerii capacităţii
celulelor somatotrope de a produce STH sau defectelor în mecanismul de control a
secreţiei de STH. Lipsa STH-ului în viața adultă nu duce la o boală clinică majoră. Dacă
se face substituția STH-ului la adulții cu deficit de STH, crește masa musculară, scade
cantitatea de țesut adipos și apare o senzație de vigoare și bunăstare.

9
Secreţia excesivă de STH în copilărie duce la gigantism pe când la adult duce la
creşterea (îngroşarea) oaselor scurte şi late, cu îngroşarea oaselor feţei şi extremităţilor,
cu hipertrofia viscerelor, afecţiune numită acromegalie.
Experimental, la animalele tinere la care epifizele nu sunt osificate, creșterea este inhibată
prin hipofizectomie și stimulată prin administrarea de STH.

Fiziologia creşterii
Creşterea este un fenomen dinamic şi complex ce depinde de factori genetici, dar este
influenţat de factori exogeni (ex. alimentaţie) şi endogeni (STH, hormoni tiroidieni,
androgeni, estrogeni, glucocorticoizi, insulină).
Există 2 perioade de creștere în viața omului:
1. una în primii 2 ani de viața – creșterea nu este continuă ci saltatorie. Există perioade
de creștere de 0,5-2,5 cm timp de câteva zile, separate de perioade de 2 - 63 zile în timpul
cărora nu se observă creștere măsurabilă.
2. alta la pubertate (mai precoce la fete decât la băieți) datorată STH-ului, androgenilor
și estrogenilor.
Creșterea este determinată genetic dar atingerea limitei maxime de creștere depinde de
factori exogeni și endogeni. Încetarea creşterii apare ca urmare a închiderea cartilajelor
de creştere (osificare).

Factorii exogeni
1. Alimentele – trebuie să conțina cantități suficiente de proteine, aminoacizi esențiali,
vitamine, minerale și să satisfacă nevoile calorice deoarece altfel sunt consumate
proteinele ca și sursă de energie.
2. Bolile din copilarie – opresc creșterea datorită secreției crescute de cortizol din timpul
bolii și creșterii catabolismului proteic. După vindecarea bolii se constată la copii o
accelerare chiar și de 400% a creșterii până se atinge dezvoltarea normală
corespunzatoare vârstei.
Factori endogeni - hormoni: STH, hormoni tiroidieni, insulina, estrogenii, glucagonul,
glucocorticoizii și androgenii.

10
a. STH: experimental, hipofizectomia la animalul tânăr opreşte creşterea, iar injectarea
de hormon determină o creştere excesivă; această creştere se face mult mai rapid dacă se
asociază pe lângă STH şi hormoni tiroidieni. Creşterea intrauterină este independentă de
nivelul de STH fetal. Nivelul de STH creşte la nou născut apoi se reduce şi creşte din nou
la pubertate. STH-ul stimulează secreţia de IGF-I, nivelul maxim de IGF-I fiind atins la
13-17 ani. Creşterea bruscă de la pubertate se datorează pe de o parte efectului
anabolizant proteic al androgenilor (androgenii din CSR) şi pe de altă parte interacţiunii
dintre hormonii sexuali steroizi, STH şi IGF-I. Astfel, tratamentul cu estrogeni şi
androgeni creşte răspunsul STH la stimuli cum sunt insulina şi aminoacizii (arginina).
Hormonii sexuali produc creşterea nivelului plasmatic al IGF-I dar doar când nivelul
plasmatic al STH-ului este normal.
b. Hormonii tiroidieni singuri nu au efect asupra creşterii, dar favorizează acţiunea
STH-ului prin stimularea acţiunii somatomedinelor; în plus ei favorizează sinteza de
mARN pentru STH în celulele acidofile hipofizare. Deficitul de hormoni tiroidieni la
copii determină întarzierea creşterii iar administrarea lor în exces nu amplifică creşterea
deoarece se produce catabolism proteic exagerat. Hormonii tiroidieni determină
osificarea cartilajelor, creşterea dinţilor, dezvoltarea armonioasă a organismului,
maturizarea trăsăturilor feţei (copiii hipotiroidieni rămân pitici, asimetrici şi cu trăsături
infantile). La copii cu funcție tiroidiană normală la naștere dobândirea ulterioară a unui
hipotiroidism, în orice moment înainte de fuziunea epifizei, duce la întârziere sau la
oprirea creșterii. Mare parte a creșterii în înălțime pierdută poate fi recuperată prin
tratamentul cu hormoni tiroidieni, fenomem numit ajungere din urmă.
Dacă se întârzie diagnosticul luni sau ani poate apare pierderea potențialului de creștere.
c. Insulina: 25% din pacienţii cu tumoră hipofizară secretă STH şi prezintă diabet
zaharat care se ameliorează dupa hipofizectomie, în acelaşi timp cu ameliorarea
rezistenţei la insulină. Dimpotrivă, tratamentul cu STH creşte rezistenţa la insulină, ceea
ce sugerează legătura între insulină şi STH. Insulina stimulează creşterea indirect, prin
somatomedine. Administrarea sa la animalele hipofizectomizate stimulează creşterea în
prezenţa unui aport mărit de proteine şi glucide; în diabetul zaharat creşterea încetează
datorită unei secreţii reduse de somatomedine.

11
d. Hormonii androgeni stimulează creşterea în perioada pubertăţii, mai devreme la fetiţe
decât la băieţi datorită stimulării anabolismului proteic şi interacţiunii între hormonii
sexuali, STH şi IGF I. Pubertatea determină la ambele sexe o creştere a producţiei de
androgeni suprarenalieni. Androgenii stimulează creşterea oaselor în perioada iniţială
pentru ca în final să producă osificarea cartilajelor de creştere.
e. Hormonii estrogeni: în doză redusă stimulează creşterea, iar în doze mari o inhibă.
Efectul favorizant se datorează sporirii secreţiei de STH şi probabil intensificării secreţiei
de hormoni androgeni suprarenalieni. Dozele mari de estrogeni inhibă IGF I, de aceea se
foloseşte etinil estradiolul pentru a opri creşterea fetelor ce depăşesc proporţiile normale
şi în tratamentul acromegaliei.
f. Hormonii glucocorticoizi sunt inhibitori puternici ai creşterii deoarece cresc
catabolismul proteic şi împiedică activitatea somatomedinelor. Chiar şi dozele terapeutice
la copii opresc sau încetinesc creşterea pe perioada tratamentului. Reluarea creșterii
normale nu are loc atâta timp cât nivelele de cortizol nu revin la valori normale.
Concentrațiile de STH și IGF-1 nu scad semnificativ în timpul tratamentului cu
glucocorticoizi.

12
13
14
15
16
17
18
Tiroida

Tiroida este una dintre cele mai mari glande endocrine din organism şi este poziţionată în
regiunea cervicală anterioară, în faţa traheei. Este formată din doi lobi şi un istm. Histologic,
tiroida este formată din foliculi ce conţin coloid tiroidian. Foliculii tiroidieni sunt formaţi din
celule dispuse pe o membrană bazală, la polul apical au microvilozităţi, iar în interior reticul
endoplasmatic, mitocondrii, lizozomi. Între foliculii tiroidieni sunt dispuse celule C,
parafoliculare.
Tiroida este implicată în producerea hormonilor tiroidieni în foliculii tiroidieni (T4 = tiroxina
(prohormon) şi T3 = triiodotironina, hormonul activ) şi a calcitoninei, hormon hipocalcemiant,
de către celulele C.
Metabolismul iodului
- aportul minim de iod pentru menţinerea unei funcţii tiroidiene normale = 180 μg/zi dar
aportul optim = 500 μg/zi.
- iodul circulă în sânge sub trei forme: a. iod anorganic; b. iod organic ne- hormonal sub
formă de MIT şi DIT c. iod organic combinat în hormoni tiroidieni (T3 şi T4)
- aportul alimentar de iod: plante (cereale) provenind din zone bogate în iod, săruri marine
şi animale marine
Biosinteza hormonilor tiroidieni
- are loc în celulele foliculare tiroidiene ce prezintă următoarele funcţii:
a. Captează iodul din sânge şi îl transportă către coloidul tiroidian unde este utilizat
pentru sinteza hormonilor tiroidieni.
b. Sintetizează tireoglobulina (TG) şi favorizează captarea iodului în compuşi organici.
c. Secretă hormonii sintetizaţi – îi detaşează de tireoglobulină (TG) şi îi lansează în
circulaţie
Sinteza hormonilor tiroidieni include 5 etape:
1. Captarea iodului (I-)- în glanda tiroidă iodul este de 50 de ori mai concentrat decât
în sânge. Captarea se realizează la nivelul polului bazal al tireocitelor printr-un proces
activ, contra unui gradient de concentraţie şi electric. Este mecanismul de transport
activ prin simport cu Na+ (transportorul NIS - 2 Na+ /I-), energia necesară
transportului fiind furnizată de hidroliza ATP-ului în prezenţa ATP-azei Na+/K+

1
 dependente. Transportul activ poate fi blocat, fie prin blocarea ATP-azei, fie prin
inhibiţie competitivă prin anumiţi anioni monovalenţi cu structură şi talie similară
(exemplu, perclorat) şi este stimulat de TSH-ul hipofizar. Iodul trece în coloid cu
ajutorul schimbătorului de ioni (I-/Cl-) – pendrina- localizată în membrana apicală a
tireocitelor.

2. A doua etapă este oxidarea iodului (I-) la iod molecular (I2) sub acţiunea tireo
peroxidazei (TPO). Doar iodul molecular poate intra în compuşii organici şi poate
servi la sinteza hormonilor tiroidieni. Prin blocarea acţiunii peroxidazei se blochează
sinteza hormonilor tiroidieni.

3. Organificarea iodului – iodul este înglobat în compuşi organici – el se fixează pe

reziduurile tirozinice care sunt ataşate de tireoglobulină. Tireoglobulina se
sintetizează în ribozomii celulelor tiroidiene plecând de la aminoacidul tirozină. Apoi
este transportată la aparatul Golgi unde este împachetată în vezicule şi apoi este
eliberată în coloidul tiroidian prin exocitoză (în prezenţa TSH). Veziculele secretorii
cu TG conţin şi TPO integrată în membrana veziculară (cu domeniul catalitic spre
interior). Când veziculele fuzionează cu membrana apicală, domeniile catalitice sunt
expuse în lumen şi oxidează I- la I0 în prezenţa H2O2. E necesară şi prezenţa unei alte
enzime „dual oxidase 2” (DUOX2 e tot o proteină membranară).
Iodul se poate fixa în poziţia 3 a tirozinei formând 3 monoiodotirozina (MIT) sau se
poate fixa în poziţiile 3 şi 5 ale tirozinei formând 3,5 diiodotirozina (DIT). Acest
proces este activat de TSH.

4. Condensarea oxidativă – cei doi compuşi iodaţi se pot condensa unii cu alţii – când
o moleculă de MIT se cuplează cu una de DIT se formează T3 = triiodotironina iar
când se cuplează doua molecule de DIT se formează T4 = tetraiodotironina sau
tiroxina. Prezenţa TSH-ului este necesară pentru realizarea acestor procese. T3, T4,
MIT şi DIT împreună cu TG formează coloidul tiroidian. TPO realizează şi
cuplarea tirozinelor. Acţiunea TPO de cuplare a tirozinelor nu se realizează dacă

2
 acestea nu sunt iodate. Hormonii tiroidieni sunt inactivi în coloidul folicular, legaţi de
TG, până când sunt desprinşi prin hidroliză.

5. Secreţia hormonilor tiroidieni - la polul apical al celulei tiroidiene are loc procesul
de captare a particulelor de coloid (T3, T4, MIT, DIT şi TG) prin endocitoza
veziculelor, proces ce necesită prezenţa TSH-ului. Aceste vezicule intră în celule şi
se deplasează către polul bazal. De aceste vezicule se ataşează lizozomii şi îşi varsă
conţinutul enzimatic în vezicule, iar proteazele lizozomale detaşează hormonii (T3 şi
T4), MIT şi DIT de TG. Hormonii T3 şi T4 trec din celule în sânge, în prezenţa TSH-
ului. Mecanismul nu este cunoscut cu certitudine, dar se presupune că este vorba de
implicarea transportorului MCT-8 (monocarboxzlated transporter 8).

MIT şi DIT suferă un proces de deiodare printr-o deiodază (deiodinază), rezultând iod
şi tirozină, care redevin disponibili pentru o nouă resinteză hormonală, şi sunt transportaţi
către coloid. Iodul este transportat către coloidul tiroidian de către pendrina. Valorile
normale în plasmă sunt de 8 μg % pentru T4 şi 0,15 μg % pentru T3.

Intervenţia TSH în reglarea biosintezei hormonilor tiroidieni

- concentraţia plasmatică a T3 şi T4 este relativ constantă
- TSH intervine în următoarele procese realizate în tiroidă:
a. Accelerează captarea iodului în celula foliculară
b. Intensifică sinteza TG
c. Intensifică sinteza MIT şi DIT
d. Intensifică sinteza T3 şi T4
e. Stimulează lansarea T3 şi T4 în circulaţie
f. Creşte fluxul sanguin în glanda tiroidă
g. Determină hiperplazia glandei (atunci când este în exces)

Mecanismul de acţiune al TSH-ului - este un hormon polipeptidic ce acţionează pe un receptor

situat pe faţa externă a membranei celulei foliculare, pe membrana bazolaterală, cuplat cu

3
proteina Gαs, cu activarea consecutivă a adenilat ciclazei şi hidroliza ATP-ului în cAMP,
responsabil de acţiunea hormonului.
Transportul hormonilor tiroidieni în sânge – sunt legaţi de 3 proteine diferite: TBG = thyroid
binding globulin (aparţine fracţiunii α1 globuline), ce transportă 2/3 T4 şi parte din T3;
prealbumina (transtiretina, TTR) şi albumina. Doar hormonii liberi sunt activi şi pot penetra
în celule şi pot inhiba TSH-ul. Anumite medicamente pot bloca fixarea hormonilor tiroidieni pe
proteinele de transport ca, de exemplu, salicilaţii, medicamentele anticonvulsivante,
imunosupresoarele şi antidiureticele.
99.98% din T4 şi 99,5% din T3 sunt legaţi în plasmă de proteine de transport. Legarea e
importantă pentru: crearea unui rezervor de hormoni tiroidieni circulanţi, astfel încât hormonii
activi să se schimbe foarte puţin în minute; creşterea T1/2 (T4 8 zile; T3 24 ore); rezervor de T4
în plasmă asigurând prohormonul disponibil pentru formarea T3.
TBG în sânge creşte în sarcină, terapie per os cu estrogeni, hepatită, consum cronic de heroină -
creşte cantitatea totală de T3, T4, dar sunt legaţi de proteine; scade în administrare de hormoni
glucocorticoizi, sindrom nefrotic (scade cantitatea totală de T3, T4).
! E nevoie de determinarea T3 şi T4 libere (care nu se schimbă în condiţiile menţionate anterior)
¾ din T3 circulant provine din conversia periferică a T4, mai ales în ficat şi rinichi.
T3 – este de 2-4 ori mai activ decât T4 şi actionează mai rapid, T3 atingând efectul maxim în
câteva ore în timp ce T4 în câteva zile. T3 provine în proporţie de 20% din tiroidă restul de 80%
fiind produs la nivelul celulelor ţintă prin deiodarea T4. Importanţa deiodinării periferice (T4/T3)
este evidenţiată la persoanele tiroidectomizate, ce primesc T4 per os, iar nivelurile circulante de
T3 sunt normale.
Mecanismul de acţiune
Hormonii tiroidieni pătrund în celulă prin difuziune/difuziune facilitată. T3, T4 se leagă de
receptori ai hormonilor tiroidieni, deja legaţi de elemente de răspuns la hormoni tiroidieni (TRE).
Receptorii sunt legaţi mai ales ca heterodimeri cu receptorul retinoid X (RXR). După legarea
hormonului, complexul hormon+receptor modifică transcripţia anumitor gene (activare sau
inhibare).
Pe căi genomice influenţează în ribozomi sinteza de enzime şi noi proteine: pompa Na/K,
receptori β1-adrenergici, enzime gluconeogenetice, enzime respiratorii, lanţuri grele de miozină, ,
etc.

4
Pot acţiona şi pe căi non-genomice (pot creşte fosforilarea oxidativă mitocondrială, pot influenţa
permeabilitatea unor canale ionice, sau activitatea unor mesageri secunzi, proteinkinaze, etc)

Efectele hormonilor tiroidieni

- sunt variate, dar nu există adevărate organe ţintă specifice
- acţionează asupra celulelor ţintă ca şi hormonii steroidieni
- au 2 efecte importante:
a. efect calorigen (producere de căldură)
b. efect pe procesele de creştere şi de diferenţiere celulară

A. Efectul calorigen - hormonii tiroidieni cresc reacţiile oxidative (acţiune la nivelul lanţului
transportor de electroni) şi consumul de oxigen în toate ţesuturile, crescând metabolismul celular
(cu excepţia creierului, uterului, testiculelor, hipofizei, ganglionilor limfatici şi splinei).
În celule hormonii tiroidieni produc: intensificarea sintezei şi activităţii Na/K ATP-azei,
creşterea numărului şi dimensiunii mitocondriilor şi intensificarea activităţii enzimelor care
participă la fosforilările oxidative. T3 şi T4 cresc în general consumul de oxigen în cursul
activării schimburilor energetice şi favorizează producţia de căldură, având rol important în
termoreglare. Amploarea efectului calorigen depinde de concentraţia de catecolamine în plasmă
şi de valoarea iniţială a metabolismului bazal.
Hormonii tiroidieni cresc efectele termogenetice ale altor procese prin stimularea adrenergică
(nivelul hormonal e normal, dar sensibilitatea ţesuturilor la CA e crescută). În inimă, muşchi
scheletic, ţesut adipos, hormonii tiroidieni cresc expresia receptorilor β – adrenergici
(importanţă: administrarea de antagonişti β - adrenergici la pacienţi cu tireotoxicoză).
Catecolaminele singure, prin ele însele, nu au efect calorigen. În hipertiroidism sensibilitatea
organismului la adrenalină creşte, pentru că este stimulată sinteza de β adrenoreceptori. Când
metabolismul bazal are o valoare ridicată, efectul calorigen este mai crescut. Datorită
intensificării metabolismului, în organism se produce o cantitate mare de caldură, se produce
vasodilataţie cutanată, cu reducerea rezistenţei periferice şi aflux venos crescut. Toţi aceşti
factori vor suprasolicita miocardul, produc tahicardie şi pot determina modificări ducând chiar la
insuficienţă cardiacă.

5
Creşte în acelaşi timp activitatea Na/K ATP-azei, prin creşterea sintezei de noi subunităţi şi
inserarea lor în membrană. T3 stimulează transcripţia genică pentru subunităţile α şi β ale Na/K
ATP-azei, cu creşterea consumului de O2. Prin creşterea activităţii pompei se consumă
suplimentar ATP. Creşte consumul de O2 şi producerea de căldură. (În mod normal nu apar
modificări ale Na şi K în plasmă, pentru că apar compensator scurgeri de Na şi K).

! Producerea de căldură ar putea fi legată de influenţarea unei proteine mitocondriale,

termogenina (UCP – uncoupling protein 1), pusă în evidenţă la rozătoare, în ţesutul adipos brun,
şi care decuplează fosforilarea oxidativă de generarea de ATP. Această proteină este practic un
canal de H+ situat în membrana internă mitocondrială. Are rol în producerea de căldură la nou-
născut.

Efectele metabolice ale hormonilor tiroidieni - ei acţionează pe toate metabolismele:

1. Metabolismul glucidic: hormonii tiroidieni cresc absorbţia glucozei în tractul
gastrointestinal, intensifică mobilizarea glucozei din glicogenul hepatic şi intensifică
gluconeogeneza (cresc disponibilul de aminoacizi şi glicerol necesari pentru gluconeogeneză
şi induc expresia unor enzime gluconeogenetice); în mod normal glicemia nu creşte, datorită
acţiunii compensatorii a insulinei.
2. Metabolismul lipidic - au un efect lipolitic prin degradarea trigliceridelor în ţesutul
adipos, cu formare de acizi graşi şi glicerol; au şi efect lipolitic indirect deoarece cresc
concentraţia plasmatică de AG şi oxidarea lor (prin creşterea efectului altor hormoni cum
sunt CA); reduc nivelul colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. Cresc numărul de
receptori în celulele hepatice pentru lipoproteine cu densitate joasă (LDL) şi au şi efect
lipogenetic, deoarece cantităţi normale de hormoni tiroidieni sunt necesare pentru sinteza
normală a acizilor graşi în ficat. În cazul nivelurilor crescute de hormoni tiroidieni, efectul
lipolitic este predominat.
3. Metabolismul proteic – stimulează sinteza de enzime şi proteine dar în acelaşi timp
intensifică catabolismul proteic mai ales în muşchi, efectul net fiind catabolizant. Datorită
catabolismului proteinelor musculare, la hipertiroidieni apare miopatia tireotoxică
manifestată prin senzaţia de oboseală, scăderea masei musculare, slăbiciune musculară,
creşterea eliminării urinare de azot.

6
 4. Metabolismul vitaminelor – în ficat doar în prezenţa hormonilor tiroidieni carotenul se
transformă în vitamina A. În absenţa hormonilor tiroidieni carotenul se depozitează în piele
dându-i o coloraţie galbenă.
5. Tubul digestiv – favorizează tranzitul intestinal.
6. În sânge – participă la reglarea hematopoiezei şi metabolismului fierului.
7. Pe aparatul CV – au efecte similare stimulării β-receptorilor adrenergici din miocard,
favorizând efectul cronotrop şi inotrop pozitiv al catecolaminelor. Cresc debitul cardiac
(creşte frecvenţa cardiacă şi volumul bătaie prin intermediul receptorilor β1 adrenergici). În
miocard, hormonii tiroidieni controlează expresia unei izoforme specifice a lanţurilor grele
de miozină, asociată cu activitate crescută a actinei, Ca2+-ATPazei, cu o scurtare mai rapidă a
fibrelor miocardice şi o contractilitate crescută.
8. Aparat respirator - duc la intensificarea ventilaţiei pulmonare.
9. Efectele asupra altor hormoni – T3 şi T4 influenţează eficacitatea altor hormoni: în
hipotirodism insulina, glucagonul, TSH-ul şi adrenalina îşi pierd efectele stimulatoare asupra
schimburilor energetice. Din contră, în hipertiroidism sensibilitatea organismului la
adrenalină creşte.
10. Creşterea – sunt sinergici cu STH-ul şi somatomedinele promovând creşterea osului.
B. Efectele asupra creşterii şi diferenţierii celulare
T3 şi T4 stimulează creşterea şi maturarea, în special cea a creierului şi oaselor. Aceste efecte au
loc pe organe cu un înalt grad de diferenţiere cum este sistemul nervos.
În SNC lipsa hormonilor tiroidieni la nou născut produce: reducerea densităţii neuronilor
corticali, anomalii în dezvoltarea sinapselor şi insuficienta mielinizare a nervilor.
Toate aceste modificări duc la retard în creştere şi maturare, la întârzierea dezvoltării nervoase şi
sexuale putând merge până la cretinism. Dacă hipotiroidismul este recunoscut şi tratat în 7-10
zile după naştere, dezvoltarea, inclusiv cea mentală, se vor realiza normal. Dacă hipotiroidismul
devine manifest, anomaliile în SNC sunt ireversibile. La adulţi hipotiroidismul determină un
număr crescut de anomalii ca apatie, lentoare în mişcări, alterarea memoriei şi reducerea
capacităţii metale.
Excesul de hormoni la adult duce la stări de iritabilitate, insomnie, fugă de idei, transpiraţii,
anxietate şi panică. Aceste efecte se explică prin faptul că hormonii tiroidieni sensibilizează
formaţiunea reticulată a trunchiului cerebral la catecolaminele circulante. La nivel intracelular,

7
efectul asupra creşterii şi maturării se explică prin acţiunea hormonilor asupra sintezei de ADN,
mARN, rARN favorizând astfel sinteza de proteine. Sistemul nervos autonom – hormonii
tiroidieni interacţionează cu SN simpatic, unele dintre efectele lor sunt similare cu cele ale
catecolaminelor pe receptorii β-adrenergici.
Reglarea secreţiei hormonilor tiroidieni. Concentraţia plasmatică a T3 şi T4 se menţine
constantă prin mecanisme de feedback negativ ce influenţează eliberarea de TSH din
adenohipofiză şi de TRH din hipotalamus.
TRH: produs în cea mai mare parte de nucleul arcuat şi eminenţa mediană din hipotalamus, dar
şi de alţi nuclei. Receptorul TRH din adenohipofiză este cuplat cu proteină Gq. Formarea
complexului hormon-receptor duce la activarea fosfolipazei C, cu eliberare consecutivă de IP3,
eliberare de Ca2+ din depozitele intracelulare, creşterea sintezei şi eliberării de TSH. TSH se
leagă pe receptori cuplaţi cu proteina Gs pe membrana bazo-laterală a celulelor foliculare, cu
formarea Gαs, activarea adenilat ciclazei şi formare de cAMP.
O creştere a concentraţiei de hormoni tiroidieni determină diminuarea sensibilităţii
adenohipofizei la TRH (prin scăderea receptorilor pentru TRH), scăderea secreţiei de TSH şi o
reducere a nivelurilor de T3 şi T4. De asemenea, scade şi eliberarea de TRH hipotalamic.
Feed-back negativ: există un senzor în celulele tireotrope adenohipofizare ce monitorizează
concentraţia T3 în celulele tireotrope. În cazul creşterii concentraţiei hormonilor tiroidieni în
sânge, mecanismele de feed-back negativ sunt directe (este inhibată sinteza subunit α şi β ale
TSH) şi indirecte (scade numărul de receptori pentru TRH pe suprafaţa celulelor tireotrope).
Somatostatina şi dopamina inhibă secreţia de TSH, făcând celulele tireotrope mult mai sensibile
la acţiunea inhibitorie a T3 intracelular (rolul acestui mecanism este minor).
Secreţia de TRH poate fi egal modificată, de exemplu negativ prin T3 şi T4 (retroacţiune) sau
prin influenţe nervoase (efect pozitiv – frig, stres psihoemoţional).
Tulburări de secreţie
Deficitul de hormoni tiroidieni (zone endemice cu iod insuficient, distrucţii inflamatorii,
congenital) poate duce la apariţia unei guşe (tiroidă hipertrofiată) cu hipotiroidism (guşa
hipotiroidiană). Hipertiroidismul poate să apară în caz de tumori ale tiroidei (nodul secretant)
sau guşă difuză (boala Basedow). În acest din urmă caz Ig tireostimulante se leagă de
receptorii pentru TSH şi provoacă o creştere a producerii de T3 şi T4. Hiperfuncţia produce

8
creşterea metabolismului bazal, scădere ponderală, creşterea temperaturii corporale, hiperfagie,
tulburări vegetative ca tahicardie, tahipnee şi tulburări nervoase.

9
Homeostazia fosfo-calcică
Osul este format dintr-o componentă necelulară și o componentă celulară.
Componenta necelulară este organică în proporție de 30%, fiind alcătuită din substanță
fundamentală, acid hialuronic și condroitinsulfați și fibre de colagen, dispuse de-a lungul liniilor
de tensiune ale osului și anorganică în proporție de 70%, fiind formată din cristale de
hidroxiapatită, legate de fibrele de colagen, importante în conferirea rezistenței osului, precum și
din diferiți alţi ioni.
Componenta celulară este formată din mai multe tipuri de celule.
Osteoblastele au rol în formarea permanentă a osului. Sunt plasate pe suprafața externă a osului
și în cavitățile osoase. Pot fi active sau în stare de repaus. Ținta principală a parathormonului
(PTH) este reprezentată de osteoblaste. Osteoblastele produc factorul de diferenţiere al
osteoclastelor (ODF/RANKL) și osteoprotegerina (OPG). Osteoblastele eliberează Ca2+ și PO4-3
din vezicule intracelulare ȋn care aceste minerale se acumulează, ducând la creșterea
concentraţiei ionilor ȋn spaţiul extracelular, și promovând astfel formarea și creșterea cristalelor
de hidroxiapatită. Osteoblastele produc și osteonectina, ce se leagă de hidroxiapatită și de fibrele
de colagen, cu rol ȋn procesul de mineralizare.
Osteoclastele, provenite din monocite și din celulele stem hematopoetice, promovează resorbţia
osoasă. Se găsesc ȋn regiunile de creștere osoasă. Fiziologic, au rol și în remodelarea osoasă,
fiind active inclusiv în formarea calusului, după fracturi. Osteoclastele sunt activate de citokine
și factori de diferenţiere ai osteoclastelor produși de osteoblaste (de exemplu ODF). ODF este
numit și RANKL (ligand RANK) și este factor stimulator al diferenţierii preosteoclastelor în
osteoclaste, precum și al activităţii osteoclastelor mature. Activitatea ODF este inhibată de OPG
care, legându-se de ODF, ȋi impiedică acţiunea.
Osteoclastele pot elibera enzime, ce vor degrada matricea organică a osului, sau pot elibera acizi,
care solubilizează componenta anorganică a osului, și eliberează ioni ȋn spaţiul extracelular.
Modificarea echilibrului ODF-OPG este important pentru apariţia osteoporozei prin deficit de
estrogeni sau exces de glucocorticoizi. Ȋn SUA a fost introdus denosumab, anticorp monoclonal
anti ODF pentru tratamentul osteoporozei postmenopauză.
Osteocitele provin din osteoblaste; stimulează osteoblastele prin secreţia de factori de creştere,
ca de exemplu osteocalcin, dar şi inhibă osteoblastele prin sclerostină; controlează schimburile
de minerale din interiorul osului spre suprafeţele de creştere, proces numit osteoliza osteocitică.

1
Formarea de material osos are loc în zone unde anterior s-a produs resorbţia osoasă de către
osteoclaste; coordonarea activităţii celulelor osoase se face la nivelul unei unităţi multicelulare
(BMU – basic multicellular unit).

Procese realizate la nivelul osului

1. Formarea/Calcifierea osoasă
Osteoblastele secretă colagen și substanța fundamentală. Prin polimerizarea colagenului se
formează fibrele de colagen care participă la formarea osteoidului. Osteoblastele captate în
interior se transformă în osteocite. Sărurile de calciu precipită la suprafața fibrelor de colagen, iar
pentru transformarea sărurilor amorfe de calciu în cristale de hidroxiapatită e nevoie de zile sau
chiar săptămani.

2. Resorbția osoasă este mediată de osteoclaste.

În prima fază, de activare, se produce migrarea mononulearelor parțial diferențiate în
preosteoclaste la suprafața osului. Prin fuziunea preosteoclastelor se formează apoi osteoclaste.
Ulterior, în faza de resorbție osoasă propriu-zisă, osteoclastele fixate pe suprafața osoasă
realizează o resorbție limitată a mineralelor și a matricei osoase de la nivelul suprafeței
trabeculare sau a corticalei osului. Dupa ce realizează resorbţia, osteoclastele părăsesc lacuna
formată.
În faza de revenire, mononuclearele se dispun linear la suprafața osoasă, formând un strat
bogat de glicoproteine peste suprafața resorbită. De aceasta vor adera osteoblastele și vor pregăti
formarea noului os de către acestea.
Faza de formare a noii unități structurale osoase este faza în care osteoblastele se depun în
valuri succesive unele peste altele, cu înlocuirea completă a suprafeței osoase resorbite.
Faza de repaus se desfășoară la sfârșitul fazei de formare. Suprafața este acoperită de un
strat de osteoblaste aplatizate, puțin active, până la un nou ciclu de remodelare.

Exemplu de interacţiune ȋntre celulele osului: PTH și vitamina D stimulează osteoblastele, ce vor
sintetiza diverși factori/citokine, de exemplu M-CSF (factor stimulator al coloniilor de
macrofage), ducând la proliferarea precursorilor osteoclastelor. PTH, acţionând pe receptorii de
pe osteoblaste, determină și eliberarea de ODF, ce va duce la formarea de osteoclaste

2
multinucleate, cu resorbţie consecutivă ȋn zone specifice. Osteoclastele secretă acizi ce dizolvă
componenta minerală și proteaze ce degradează matricea proteică a osului. Osteoclastele
părăsesc apoi lacuna formată, osteoblastele le iau locul și formează/mineralizează osul.

Rolul calciului în organism

Concentraţia plasmatică a calciului este foarte precis reglată, valorile normale ale calcemiei fiind
următoarele: 9-10 mg/dl (9,4 mg/dl); 5 mEq/l; 2,5 mmol/L
Controlul fin e indispensabil datorită rolurilor pe care calciul le are în organism: contracţia
musculaturii striate, netede, cardiace; coagularea sângelui; transmiterea influxului nervos;
asigurarea permeabilităţii membranelor celulare; lactaţie; secreţie glandulară; diferite sinteze.
Celulele sunt foarte sensibile la variaţia calcemiei: hipercalcemia deprimă sistemul nervos, în
timp ce hipocalcemia duce la o excitabilitate nervoasă crescută.
Distribuţia calciului în organism explică necesitatea reglării fine a calcemiei, datorită cantităţii
scăzute de calciu care se găseşte în lichidele extracelulare.
Ca total din organism reprezintă aproximativ 1,5 % din greutatea corporală, în medie 1000-1200
g. Din acesta, 0,1% se află în lichide extracelulare, 1% în celule şi 98,9% în oase.
Calciul din oase este prezent sub 2 forme: calciu fix, greu mobilizabil şi calciu usor mobilizabil,
reprezentând 0,4-1% din calciul osos şi aflat în echilibru permanent cu calciul din LEC.
În sânge, calciul se găseşte sub 2 forme: 41% (1 mmol/L) este calciu nedifuzibil, legat de
proteine, în timp ce 59% este calciu difuzibil. Acesta din urmă, la rândul său, se găseşte sub 2
forme: calciu neionizabil (9%), 0,2 mmol/L, reprezentat de calciul combinat cu anioni plasmatici
(citrat, fosfat); calciu ionizabil (50%), 1,2 mmol/L, 2,4 mEq/L, reprezentând jumătate din
concentraţia totală de calciu şi fiind forma cea mai importantă funcţional a calciului, prin
intermediul căreia se realizează funcţiile acestuia (acţiune cardiacă, asupra sistemului nervos, de
formare a osului).
Fosfaţii anorganici în mediul extracelular se găsesc sub 2 forme principale: HPO42- ( 1,05
mmol/L) şi H2PO4-(0,26 mmol/L). Se exprimă practic cantitatea totală de fosfaţi în mg de
fosfor/dl, reprezentând 3-4 mg/dl la adult.

Rolul fosforului: Component esenţial ol oaselor şi dinţilor; facilitarea comunicării intercelulare;

activarea vitaminelor din complexul B; component al membranelor celulare; producerea de
energie (ATP), diviziune celulară; funcţionarea a numeroase enzime.

3
Homeostazia calciului este un proces dinamic ce reflectă o balanţă perfectă între absorbţia de
calciu din tubul digestiv, excreţia urinară şi, la nivelul osului, captarea şi respectiv eliberarea de
calciu, în cursul proceselor de formare osoasă, cu participarea osteoblastelor şi de resorbţie
osoasă, cu participarea osteoclastelor.
Schimburile de calciu între diferitele compartimente tisulare
Aportul cotidian de calciu este de aproximativ 1000 mg/zi (luăm ȋn calcul o persoană de 70 kg).
Calciul bivalent e greu absorbit din tubul digestiv, dar vitamina D va stimula această absorbţie.
În tubul digestiv, la un aport de 1000mg/zi, se absorb 500 mg/zi, se secretă 325 mg/zi, astfel
încât eliminarea prin materiile fecale este de 825 mg/zi. În schimb, fosforul este complet
absorbit, ajunge în sânge şi apoi este excretat în urină, cu excepţia celui eliminat din tubul
digestiv ȋmpreună cu calciul neabsorbit. Absorbţia calciului este inhibată atunci când acesta
formează săruri insolubile cu acidul fosforic, oxalic, citric, fitic, precum şi în prezenta
subsţantelor alcaline, deoarece în mediu alcalin calciul reacţionează cu lipidele şi formează
săpunuri insolubile. Absorbţia calciului este favorizată de prezenţa proteinelor, aminoacizilor,
precum şi a alimentelor bogate în lactoză.
La nivel renal, se filtrează calciul nelegat de proteine (10000mg/zi), din care cea mai mare parte
se reabsoarbe în nefronul proximal (9825mg) şi doar 175 mg/zi se excretă. Pentru restul de calciu
intervine reabsorbţia facultativă în nefronul distal sub acţiunea parathormonului (PTH).
Pentru fosfor, în cazul în care concentraţia sanguină a acestuia este <1 mmol/L, întreaga cantitate
de fosfat filtrată este reabsorbită. Pentru concentraţii >1 mmol/L în sânge, fosfatul este reabsorbit
parţial în funcţie de cantitatea suplimentară adăugată.
La nivelul osului, formarea osoasă (280 mg/zi) şi resorbţia osoasă (280 mg/zi) sunt în permanent
echilibru.
Vitamina D
Colecalciferolul (vitamina D3) se sintetizează în piele din 7-dehidrocolesterol, sub acţiunea
razelor ulraviolete (UV). Poate proveni și din alimentaţie (cod, ou, lapte...). Vitamina D2 provine
doar din alimentaţie, ȋn special din legume. Ȋn ficat, colecalciferolul e transformat ȋn 25-
hidroxicolecalciferol. Ȋn rinichi, sub acţiunea 1-α–hidroxilazei, se formează 1,25-
dihidroxicolecalciferolul, forma cea mai activă a vitaminei D3. Metaboliţii activi (hidroxilaţi) ai
vitaminei D3 sunt ȋncadraţi ȋntre hormoni deoarece se sintetizează ȋn organism și acţionează la

4
distanţă faţă de locul sintezei. Ei circulă în sânge legaţi de proteine plasmatice sau integraţi în
chilomicroni.

Activitatea 1 -hidroxilazei este controlată de PTH, nivelul calcemiei şi nivelul fosfatului

plasmatic. PTH, hipocalcemia şi hipofosfatemia stimulează activitatea 1 -hydroxilazei, ducând
la creşterea nivelului vitaminei D. Scăderea PTH, hipercalcemia şi hiperfosfatemia inhibă
enzima, scăzand producerea de vitamina D. La rândul său, 1,25 dihidroxi D3 inhibă direct
hidroxilarea sa renală.

Efectele globale ale vitaminei D active: creşte disponibilitatea calciului și fosforului pentru
formare de os nou, și previne creșterile sau scăderile anormale ale calcemiei și fosfatemiei, ce ar
duce la hipocalcemie sau hipofosfatemie simptomatică.

Receptorul pentru vitamina D (VDR) se află în citosol și este factor de transcripţie din familia
receptorilor nucleari; complexul VDR/RXR se leagă apoi de un situs reglator în regiunea
promotoare a genelor ce codifică proteinele reglate de vitamina D.

Vitamina D3 favorizează absorbţia intestinală a calciului. Absorbţia calciului se realizează prin

mecanisme transcelulare în intestinul proximal (duoden), dependent de vitamina D şi prin
mecanisme paracelulare în rest (independent de vitamina D). Ȋn aproximativ 48 de ore de la
administrarea Vitaminei D, prin sinteza de mARN ca urmare a legării Vitaminei D de VDR,
creşte sinteza mai multor proteine, incluzând TRPV6 ȋn membrana apicală a celulelor epiteliale
intestinale, precum şi o proteină citosolică cu afinitate mare pentru legarea calciului (calbindina).
De asemenea, este stimulată sinteza unei ATP-aze Ca-dependente (PMCA1b), dar şi a
schimbătorului de ioni Na/Ca, precum şi formarea unei fosfataze alcaline ȋn celulele epiteliale.
Creşte absorbţia intestinală a fosfaţilor prin creşterea numărului de cotransportori Na/fosfaţi.

La nivel renal, efectul vitaminei D3 este slab, dar are acţiune sinergică cu PTH, determinând
reabsorbţie activă de calciu în nefronul distal. Scade şi excreţia renală de fosfaţi.

La nivelul osului, în cantităţi mici, vitamina D3 favorizează mineralizarea oaselor, prin activarea
osteoblastelor. Ȋn cantităţi mari, vitamina D determină resorbţie osoasă, cu mobilizarea calciului
din oase.

5
Acţiunile asupra osului sunt directe şi indirecte. Acţiunile majore sunt indirecte, prin stimularea
absorbţiei intestinale şi a reabsorbţiei renale de calciu, cu creşterea calciului disponibil pentru
mineralizarea osoasă. În mod direct: VDR există pe osteoblaste şi precursorii osteoclastelor, a
căror diferenţiere o stimulează. Dacă vitamina D este ȋn exces, determină resorbţie osoasă,
deoarece osteoblastele activate produc factori ce stimulează formarea osteoclastelor (ex. M-CSF)
(factor stimulator al coloniilor de macrofage).

Ȋn hipovitaminoza D, matricea organică a oaselor nu se mineralizează, ca urmare apar rahitismul

(la copil) şi osteomalacia (la adult). La pacienţii cu boli renale cronice, ca urmare a lipsei acţiunii
1-α–hidroxilazei, pot să apară modificări osoase.

Parathormonul (PTH)

PTH este un hormon cu structură polipeptidică, fiind format din 84 aminoacizi (este ȋmpachetat
și depozitat ȋn granule de secreţie după sinteza în RER ). PTH este sintetizat și secretat de
celulele principale ale glandelor paratiroide, ȋn număr de 4, situate pe faţa posterioară a glandelor
tiroide. Este un hormon indispensabil vieţii. Ȋncepând din granulele secretorii unde are iniţial 84
aa, dar şi în circulaţie şi hepatic, PTH e clivat ȋn 2 fragmente (N- și C-terminal). Toată activitatea
biologică a PTH este dată de fragmentul N - terminal, ce va fi apoi degradat la nivel renal.

Gena PTH conţine un element reglator ce include elemente de răspuns pentru vitamina D (leagă
un receptor pentru complexul vitamina D – VDR) și vit A. Legarea complexului Vit D-VDR de
elementul de răspuns la acest complex scade rata transcripţiei PTH.

PTH circulă liber, T ½ este de aproximativ 4 minute.

PTH controlează concentraţia extracelulară a ionilor de calciu şi a fosfaţilor, reglând absorbţia

intestinală, excreţia renală şi schimburile între mediul extracelular şi os. PTH se leagă de
receptorul PTH 1R, abundent în oase şi rinichi. În rinichi mai abundent în TCP şi TCD. În oase
se găseşte pe osteoblaste şi osteocite. Este cuplat cu adenilciclaza (Gαs) sau cu fosfolipaza C
(Gαq) (ambele mecanisme sunt valabile).

Acţiunea globală a PTH: hipercalcemie, hipofosfatemie

6
Acţiunile PTH se realizează prin :

1. Creşterea resorbţiei osoase de calciu şi fosfaţi, prin acţiune directă. Efectul se realizează
în 2 faze, în funcţie de durata hiperfuncţiei paratiroidiene.

a. Într-o primă fază, efectul este rapid, precoce şi se manifestă prin osteoliza (osteoliza
osteocitică), respectiv eliberarea de săruri din structura osului, fară degradarea
matricei organice. Creşterea calcemiei apare în câteva minute de la injectarea PTH. În
această etapă, PTH antrenează eliberarea sărurilor osoase din 2 zone ale osului: din
matricea osoasă, la contact cu osteocitele osului profund, şi la contactul cu
osteoblastele de la suprafaţă. Membranele celulare ale osteocitelor şi osteoblastelor au
receptori pentru PTH. PTH activează o pompă de calciu situată spre structurile
osoase, creşte permeabiliatatea membranei pentru calciu, ceea ce permite pătrunderea
ionilor de calciu în osteocite şi apoi, la celălalt pol al celulei, are loc transferul
calciului spre lichidul extracelular.
b. Efectul tardiv apare în cazul hipersecreţiei paratiroidiene ce durează câteva zile-luni
şi se realizează prin activarea osteoclastelor. Osteoclastele nu au receptori pentru
PTH, dar osteoblastele și osteocitele activate semnalizează osteoclastele prin
eliberarea de citokine. PTH inhibă sinteza de colagen de către osteoblaste (osteocitele
eliberează sclerostin, cu acţiune inhibitorie asupra osteoblastelor) și stimulează
producerea de proteaze de către osteoclaste, ce vor degrada matricea organică a
osului.

Activarea osteoclastelor se realizează ȋn 2 etape: activarea imediată a osteoclastelor

existente; formarea de noi osteoclaste.

Dacă excesul de PTH persistă timp de luni-ani, resorbţia osoasă devine evidentă, cu apariţia de
cavităţi osoase, ȋn care se găsesc osteoclaste. Se intensifică și excreţia renală a hidroxiprolinei,
metabolit al fibrelor de colagen.

Legarea PTH de receptori stimulează adenilat ciclaza pe faţa internă a membranei celulelor
osoase, cu formarea de AMPc, mesagerul secund responsabil de eliberarea de factori/citokine ce
vor duce la activarea osteoclastelor, urmată de eliberarea de substanţe acide și de enzime

7
lizozomale din osteoclaste și resorbţia osoasă consecutivă. Ȋn același timp, crește permeabilitatea
membranei celulelor pentru calciu, cu eliberarea acestuia în spaţiul extracelular.

Creşterea persistentă a PTH are efect resorbtiv net prin stimularea indirectă a osteoclastelor și
reducerea matricei osoase. Creşterile intermitente însă au efecte predominat pro-sinteză,
inducând o rată crescută de formare osoasă și mineralizare a osului. PTH promovează formarea
osului prin 3 mecanisme: direct, prin activarea transportorilor de Ca ȋn osteocite, proces ce creşte
transferul net de Ca din fluidele osului spre osteocite, iar osteocitele transferă Ca apoi spre
osteoblaste. Procesul e numit osteoliză osteocitică. Osteoblastele pompează apoi Ca ȋn matricea
extracelulară, contribuind la mineralizare; ȋn al doilea rând, PTH scade producerea de sclerostin
de către osteocite, promovând astfel diferenţierea osteoblastică și inhibând apoptoza
osteoblastelor; ȋn al treilea rând, PTH stimulează indirect sinteza osoasă deoarece resorbţia
osteoclastică eliberează factori de creștere ȋn matrice, inclusiv IGF-1 şi FGF (Fibroblast growth
factor). În final, PTH stimulează osteoblastele să producă osteoprotegerin.

Aceste efecte sunt motivul pentru care injectarea intermitentă a peptidului de sinteza N terminal
din structura PTH poate fi folosită pentru tratamentul osteoporozei. Există PTH sintetic.

2. La nivel renal, PTH stimulează reabsorbţia calciului în TCD. Receptorii PTH se găsesc
pe membrana bazo-laterală a celulelor renale. PTH reduce reabsorbţia fosfaţilor în TCP
prin internalizarea cotransportorilor Na/fosfaţi (NaPi IIa şi NaPi IIc). Altfel, creşterea
plasmatică a calciului, dacă ar fi acompaniată şi de creşterea fosfaţilor, ar duce la
precipitarea sărurilor fosfo-calcice. Eliminarea fosfaţilor previne precipitarea sărurilor de
fosfat de calciu.

PTH scade reabsorbţia HCO3 – în TCP şi a altor aminoacizi (rol minor).

3. La nivel intestinal, PTH stimulează absorbţia intestinală de calciu şi fosfaţi prin

stimularea formării renale a 1,25 – dihidroxicolecalciferolului în TCP.

Sumarul efectelor PTH:

- Stimularea resorbţiei osoase
- Creşterea absorbţiei intestinale de calciu şi fosfaţi, favorizând acţiunea vitaminei D

8
 - Stimularea reabsorbţiei active a calciului şi inhibarea reabsorbţiei tubulare a fosfaţilor

Reglarea secreţiei de PTH

Secreţia de PTH nu se găseşte sub control hipofizar. Principalul factor implicat în reglare este
nivelul calcemiei.
Nivelul calciului ionizat este detectat de un receptor membranar calciu-sensibil (CaSR –
calcium-sensing receptor), aflat pe membrana celulelor paratiroidiene, receptor cuplat cu
proteina G. Creşterea calcemiei, urmată de formarea complexului Ca-CaSR, va activa fosfolipaza
C (prin intermediul Gαq), cu formare consecutivă de inozitoltrifosfat (IP3) şi diacilglicerol
(DAG), urmată de eliberarea calciului din rezervele intracelulare, şi activarea protein kinazei C
(PKC). Creşterea calciului intracelular şi activarea PKC inhibă sinteza şi secreţia de PTH.
Scăderea, chiar minimă, a concentraţiei de calciu în lichidele extracelulare, creşte secreţia de
parathormon din primele minute.
Dacă hipocalcemia e de durată, apare şi hipertrofia glandelor paratiroide. De exemplu în
rahitism, sarcină, lactaţie, boli renale cronice, apare hiperparatiroidismul secundar. Invers,
glandele paratiroide se reduc şi secreţia de parathormon scade în creşterea calcemiei aparută, de
exemplu, în condiţiile aportului alimentar excesiv de calciu, a administrării excesive de vitamina
D sau când creşte resorbţia osoasă datorită altor factori (de exemplu imobilizarea prelungită).
Tetania hipocalcemică apare în condiţii de hipoparatiroidism, prin scăderea calcemiei. Dacă
aceasta scade sub 7 mg% , apare tetania hipocalcemică, manifestată prin contracţii spastice,
spontane ale musculaturii striate. Apare şi contracţia spastică a muşchilor laringelui şi a
diafragmului cu apariţia asfixiei ce poate determina moartea subiectului. Scăderea calcemiei la
valori de 7-9 mg% determină apariţia tetaniei latente, ce poate fi pusă în evidenţă prin teste
clinice ce determină creşterea excitabilităţii neuromusculare, cum sunt testul Trousseau şi
Chwosteck.
Calcitonina
Calcitonina (32 a.a) este un hormon secretat de celulele C parafoliculare de la nivelul glandei
tiroide. Ţinta principală a calcitoninei e reprezentată de osteoclaste.
Receptorii pentru calcitonina sunt cuplaţi fie cu Gs fie cu Gq (ambele mecanisme sunt posibile).
Acţiunea globală a calcitoninei: hipocalcemie şi hipofosfatemie.
Efectele se realizează prin:

9
1) Acţiune asupra osului
Efectul calcitoninei este imediat şi determină reducerea resorbţiei osoase de către osteoclaste cu
deplasarea echilibrului spre depozitarea de săruri de calciu. Scade permeabilitatea celulelor
osoase pentru ionii de calciu. Pe termen lung, scade formarea osteoclastelor. Acţiunea
hipocalcemiantă este eficientă atunci când turn-overul osos este accelerat (de exemplu la tineri în
perioada de creştere).
2) Acţiune asupra tubului digestiv
La nivelul intestinului subţire, calcitonina creşte secreţia intestinală de apă, calciu, sodiu şi
fosfaţi.
3) Acţiune asupra rinichiului
Calcitonina favorizează excreţia urinară de calciu, sodiu şi fosfaţi (inhibă transportul de fosfaţi în
TCP).
Reglarea secreţiei de calcitonină se realizează prin nivelul calcemiei. Creşterea calcemiei
determină creşterea secreţiei de calcitonină. Calcitonina este stocată în vezicule de secreţie în
celulele C. Pragul pentru calcemie ce declanşează secreţia este jumatate din intervalul normal de
variaţie fiziologică.
Unii hormoni intervin în reglarea secreţiei de calcitonină: estrogenii, agenţii β adrenergici,
dopamina, glucagonul, hormoni gastro-intestinali (secretina, colecistokinina, gastrina)
În sindromul Zollinger-Ellison, în care există tumora secretantă de gastrină, se produce nu
numai secreţia de gastrină, dar şi de calcitonină.
Nivele crescute de calcitonină apar şi la tineri, în perioada de creştere, cu rol în formarea
scheletului, dar şi la gravide, ca mecanism de protecţie a scheletului mamei în perioada sarcinii.

10
11
12
 1

HOMEOSTAZIA GLICEMIEI

GLICEMIA reprezintă concentraţia plasmatică a glucozei. Valoarea

normală a glicemiei à jeun este cuprinsă între: 60-99 mg/dL. Hipoglicemia se
instalează la valori ale glicemiei cuprinse între 40-59 mg/dL. La o valoare a
glicemiei sub 40 mg/dL se instalează coma hipoglicemică.

SURSELE PLASMATICE DE GLUCOZĂ

1. ALIMENTAŢIA.
Prin alimentaţia normală ajung zilnic în tubul digestiv aproximativ 350-500 g
glucide. Sub acţiunea enzimelor glicolitice prezente în secreţiile digestive glucidele
sunt digerate până la stadiul de monozaharide. La nivelul intestinului subţire se
absorb glucidele alimentare sub formă de monozaharide (α-D glucoză, β-D fructoză
şi β-D galactoză). Pe calea venei porte monozaharidele ajung la ficat.
2. GLICOGENOLIZA.
Glicogenoliza reprezintă procesul prin care are loc transformarea glicogenului
în glucoză urmată de mobilizarea ei în circulaţie. Aproape toate celulele din
organism depozitează glucoza sub formă de glicogen; cele mai mari concentrații se
află predominant în ficat şi în muşchi.
Glicogenul (forma uşor mobilizabilă de depozitare a glucozei) reprezintă o
formă importantă de depozitare a glucozei predominant în ficat şi în muşchi în
perioadele postprandiale (când concentraţia glucozei în sânge creşte foarte mult), dar
este apoi imediat disponibil pentru eliberarea de glucoză câteva ore mai târziu.
Ficatul poate depozita glicogen până la 8% din greutatea sa totală.
Muşchiul poate depozita glicogen în proporţie de 1-2% din greutatea sa totală,
acesta fiind utilizat pe plan local, pentru sinteza de ATP.
Glicogenoliza hepatică produce ca și compus principal, glucoza, în timp ce
glicogenoliza musculară produce acidul lactic.
3. GLUCONEOGENEZA.
Gluconeogeneza reprezintă procesul prin care are loc sinteza de novo a
glucozei din substanţe neglucidice. Elementele figurate sanguine (eritrocitele și
leucocitele), creierul, medulara renală și măduva osoasă au ca și sursă primară de
energie glucoza, de aceea gluconeogeneza este esențială pentru supraviețuire.
Ficatul reprezintă sediul principal al gluconeogenezi și în mai mică măsură
corticala renală.
Gluconeogeneza hepatică reprezintă captarea și conversia în glucoză a unor
precursori nonhexozici. Aceștia includ doi produși de reacție ai glicolizei (lactatul și
piruvatul), toți intermediarii din ciclul acidului citric, 18 dintre cei 20 de aminoacizi
și glicerolul (rezultat din metabolismul lipidic).

1
 2

La menținerea constantă a glicemiei contribuie:

➢ ficatul şi ţesuturile extrahepatice,
➢ sistemul nervos şi
➢ glandele endocrine.

1) FICATUL
Ficatul are rolul: (a) de a capta glucoza din circulaţia sanguină, (b) de a
metaboliza şi depozita glucoza, (c) de a sintetiza glucoză şi respectiv, (d) de a
elibera glucoza în circulaţia generală.
(a) Hepatocitele captează glucoza absorbită la nivel intestinal din capilarele
sinusoide (prin difuziune facilitată mediată de transportorul GLUT2, transportor
care nu este influenţat de insulină).
(b) Glucoza este depozitată predominant în ficat şi în muşchii scheletici sub
formă de glicogen (proces numit glicogenogeneză).
Depozitarea hepatică a glucozei sub formă de glicogen are loc până la 8% din
greutatea ficatului, peste aceste valori glucoza este convertită în ficat în acizi graşi.
O parte din acizii graşi sunt oxidaţi în hepatocite (beta oxidarea acizilor graşi)
cu eliberarea de energie care va fi depozitată sub formă de ATP. Cealaltă parte din
acizii graşi se transformă în hepatocite în trigliceride care vor fi depozitate în
hepatocite sau transferate în circulaţia generală sub formă de lipoproteine
(combinaţii ale trigliceridelor cu fosfolipidele, colesterolul liber şi apoproteinele) cu
densitate foarte joasă (VLDL bogate în trigliceride; reprezintă forma de transport a
trigliceridelor la ţesutul adipos şi la alte ţesuturi).
(c) Ficatul intervine în sinteza de novo a glucozei (gluconeogeneză) din
compuşi neglucidici.
(d) Ficatul intervine şi în procesul de mobilizare a glicogenului hepatic sub
formă de glucoză (glicogenoliza hepatică). Glucoza rezultată este eliberată în
circulaţie (prin difuziune facilitată mediată de transportorul GLUT2, transportor care
nu este influenţat de insulină) pentru menţinerea normală a glicemiei.

2) SISTEMUL NERVOS influenţează homeostazia glicemiei în:

• suprasolicitarea nervoasă de durată,
• epuizarea progresivă a celulelor β pancreatice care are loc în: alimentaţie,
obezitate, sarcină, stres, suprasolicitare nervoasă, etc.
Sistemul nervos vegetativ intervine în reglarea glicemiei.
Stimularea parasimpatică, pe calea nervului vag, eliberează acetilcolină care
determină hipoglicemie (stimularea colinergică crește secreția de insulină).
Epinefrina și agoniștii β-adrenergici sintetici cresc secreția insulară
pancreatică de insulină.
Norepinefrina și agoniștii α-adrenergici sintetici suprimă eliberarea de
insulină din celulele β pancreatice.
2
 3

Deoarece neuronii simpatici eliberează mai ales norepinefrină la nivelul

celulelor β pancreatice care stimulează receptorii α2- adrenergici mai mult decât pe
cei β2-adrenergici, stimularea simpatică prin nervii celiaci inhibă secreția pancreatică
de insulină.
Epinefrina circulantă se leagă de receptorii β2-adrenergici din ficat, receptori
cuplați cu proteina Gαs. Activarea receptorilor β2-adrenergici determină activarea
adenilat ciclazei membranare care eliberează din ATP, adenozin monofosfatul ciclic
(AMPc) ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. La nivelul ficatului epinefrina
promovează producerea de glucoză: (a) pe termen scurt prin stimularea
glicogenolizei hepatice și (b) pe termen lung prin stimularea gluconeogenezei
hepatice.
Epinefrina circulantă se leagă de receptorii β2-adrenergici din mușchii
scheletici, receptori cuplați cu proteina Gαs. Activarea receptorilor β2-adrenergici din
mușchii scheletici determină: degradarea glicogenului muscular (glicogenoliză
musculară) pentru a oferi o sursă imediată de energie (ATP) necesară contracției
musculare și activarea glicolizei cu eliberarea de lactat.

3) GLANDELE ENDOCRINE
a) Corticosuprarenala.
Hormonii glucocorticoizi sunt hormoni hiperglicemianţi secretaţi de către
glandele corticosuprarenalele (CSR). Cortizolul creşte glicemia prin stimularea
gluconeogenezei hepatice și inhibarea glicolizei (vezi CSR).
b) Adenohipofiza.
Hormonul somatotrop (STH) este un hormon hiperglicemiant secretat la
nivelul adenohipofizei (vezi adenohipofiza).
c) Tiroida
Hormonii T3 și T4 secretați de către tiroidă intervin în menținerea constantă a
glicemiei (vezi tiroida).
d) Pancreasul endocrin.
Pancreasul endocrin intervine în menținerea constantă a glicemiei prin
secreția de insulină și glucagon.

3
 4

PANCREASUL ENDOCRIN

Pancreasul este format din două componente:

• o componentă exocrină: care secretă sucul pancreatic bogat în enzime
digestive şi bicarbonat care este evacuat în duoden şi
• o componentă endocrină: care secretă hormoni.

Pancreasul endocrin intervine în homeostazia glicemiei prin doi hormoni

secretaţi la acest nivel: insulina şi glucagonul.
Pancreasul endocrin este format din insulele Langerhans, formaţiuni ovoidale
răspândite în întregul pancreas (între 500.000 și câteva milioane de insule
Langerhans care reprezintă 1-2% din masa pancreasului).

Insulele Langerhans
În structura insulelor Langerhans se găsesc cel puțin 4 tipuri de celule secretorii:
➢ celule alfa (α),
➢ celule beta (β),
➢ celule delta (δ) şi
➢ celule F.

Celulele α insulare pancreatice secretă glucagon ca răspuns la scăderea

glicemiei. Celulele α sunt localizate în toată insula Langerhans, dar apar mai
frecvent la periferia insulei.

Celulele β insulare pancreatice sunt cele mai numeroase celule din

componența insulelor Langerhans. Celulele β sunt localizate în toată insula,
predominând în zona centrală. Celulele β secretă:
• insulină ca răspuns la creşterea glicemiei;
• proinsulină care are un efect de aproximativ 20 ori mai slab decât
insulina;
• peptidul C (de joncțiune) într-un raport molar de 1: 1 cu insulina;
• amilină (sau PAIP= polipeptidul amiloid al insulelor pancreatice).
Amilina este un hormon polipeptidic secretat la nivelul celulelor β insulare
împreună cu insulina ca răspuns la ingestia de alimente. Amilina este metabolizată
renal de către peptidaze și nu este identificată în urină.
Amilina are următoarele roluri:
➢ intervine în reglarea glicemiei prevenind creşterea exagerată a
glicemiei, postprandial,
➢ determină supresia secreţiei postprandiale de glucagon,
➢ reduce secreția sucului gastric și rata evacuării gastrice,
4
 5

➢ controlează aportul alimentar: reduce consumul alimentar și induce

senzația de saţietate,
➢ intervine în reglarea greutății corporale (acționează sinergic cu leptina
împotriva obezității),
➢ influenţează homeostazia calciului,
➢ stimulează dezvoltarea oaselor și inhibă resorbția osoasă mediată de
osteoclaste, etc.
Amilina pare să fie un candidat atractiv în diagnosticul şi/sau terapia
diabetului zaharat şi al osteoporozei. Studiile recente sugerează că amilina
completează efectele insulinei și că problemele controlului glicemiei care există în
continuare la persoanele cu diabet, în ciuda terapiei cu insulină, pot fi atribuite unui
deficit de amilină.

Celulele δ insulare pancreatice apar mai frecvent la periferia insulelor

Langerhans. Celulele δ secretă somatostatina (hormon polipeptidic cu efect inhibitor
asupra secreției mai multor hormoni, incluzând: hormonul de creștere, insulina,
glucagonul, gastrina, VIP, TSH, etc).

Celulele F insulare pancreatice secretă polipeptidul pancreatic implicat în

reglarea secreţiei exocrine a pancreasului.

Insulele Langerhans sunt bogat irigate (fluxul sanguin per gram de țesut este
de 5 ori mai crescut decât în miocard) și inervate vegetativ, simpatic și
parasimpatic. Celulele insulare pot comunica între ele influențându-și reciproc
secreția.
La nivelul insulelor Langerhans există 3 căi de comunicare intercelulară
care controlează și reglează sinteza și secreția insulară de hormoni:
1. comunicare intrecelulară prin intermediul joncţiunilor gap și al
joncțiunilor strânse.
Celulele insulare comunică prin intermediul joncțiunilor gap cu rol important
în reglarea sintezei și secreției de insulină și glucagon. Joncțiunile strânse dețin un
rol important în semnalizarea intercelulară.
2. comunicare umorală.
Fluxul sanguin insular este direcționat dinspre centrul insulei către periferie
realizând transportul de glucoză și alți secretagogi. Datorită circulației sanguine
centrifuge insulare celulele dintr-o insulă pot influența secreția altor celule din
aceeași insulă, sângele transportand hormonii secretați de fiecare tip celular.
De exemplu: insulina inhibă ușor eliberarea glucagonului; glucagonul este un
secretagog important pentru insulină; somatostatinul inhibă puternic secreția de
insulină și glucagon, etc.

5
 6

3. comunicare nervoasă.
Sistemul nervos vegetativ controlează funcția secretorie a insulelor
Langerhans.
Stimularea parasimpatică, prin nervul vag, crește secreția de insulină.
Stimularea simpatică are efecte diferite în funcție de tipul de receptori
adrenergici stimulați. Stimularea α2 adrenergică inhibă secreția de insulină la nivelul
celulelor β pancreatice. Stimularea β2 adrenergică stimulează secreția de insulină.

INSULINA
INSULINA este un hormon polipeptidic secretat numai la nivelul celulelor β
ale insulelor Langerhans din structura pancreasului endocrin.

SINTEZA INSULINEI

Insulina este un hormon polipeptidic format din 51 de aminoacizi, dispuși în

două lanțuri polipeptidice unite prin două punți disulfidice:
➢ un lanț polipeptidic A format din 21 de aminoacizi și
➢ un lanț polipeptidic B format din 30 de aminoacizi.
Ruptura punților disulfidice duce la dispariția acțiunilor metabolice ale insulinei.
La nivelul celulelor β insulare are loc transcripția genei insulinei (de pe brațul
scurt al cromozomului 11) și producerea de ARN mesager (ARNm) care codifică
preproinsulina.
La nivelul reticulului endoplasmatic rugos preproinsulina este scindată la
proinsulină (84 de aminoacizi) formată din trei lanțuri peptidice A, B și C unite prin
punți disulfidice.
La nivelul aparatului Golgi sub influența unor proteaze celulare specifice
proinsulina este scindată în două puncte, eliberând:
➢ lanțurile A (21 de aminoacizi) și B (30 de aminoacizi) unite prin două
punți disulfidice ale insulinei (51 de aminoacizi) și
➢ un peptid C (de joncțiune) format din 33 de aminoacizi.
Insulina, proinsulina și peptidul C sunt stocate în vezicule secretorii la nivelul
celulelor β insulare. În veziculele secretorii insulina este asociată cu zincul. Toți cei
trei compuși sunt eliberați în sângele portal prin exocitoză Ca2+-dependentă după
stimularea celulelor β insulare de către glucoză.
Peptidul C este inactiv (nu are nici o acțiune biologică). Deoarece este
secretat într-un raport molar de 1:1 cu insulina, peptidul C reprezintă un marker util
pentru secreția de insulină.
6
 7

Peptidul C nu este deloc metabolizat de către ficat. Pentru determinarea

concentrației de insulină secretată de către pancreas în clinică se utilizează dozarea
peptidului C de joncțiune. Peptidul C este în final excretat în urină, și, prin urmare,
dozarea cantității excretate într-o perioadă de 24 de ore se corelează cu cantitatea de
insulină produsă în această perioadă.
Dozarea concentrației serice și urinare de peptid C de joncțiune este
utilizată în clinică pentru evaluarea capacității unei persoane de a secreta insulină.
La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 (insulino-dependent) este indicată
dozarea serică și urinară a peptidului C, mai ales în faza de instituire a tratamentului
cu insulină în vederea aprecierii secreției reziduale de insulină a pancreasului
(dozarea peptidului C ne dă indicii despre secreția endogenă de insulină).
Proinsulina are activități modeste asemănătoare insulinei (este de 20 de ori
mai slabă decât insulina), nejucând un rol important în reglarea glicemiei.

SECREȚIA INSULINEI

INSULINA este secretată în cantitate de 40-60 U/zi. Aproximativ 60% din

cantitatea de insulină care este secretată în sângele portal este eliminată într-o primă
trecere prin ficat.
Unele aldohexoze (glucoza, galactoza și manoza), unele cetohexoze
(fructoza), unii aminoacizi (în special lizina, leucina și arginina), și unii cetoacizi
mici (α-cetoglutaratul și α-cetoizocaproatul) sunt secretagogi care modulează
secreția de insulină pe calea oxidativă prin intermediul acidului citric.
Glucoza, principalul secretagog, declanșează eliberarea insulinei din celulele
β insulare printr-un proces alcătuit din șapte etape succesive:
➢ etapa 1: glucoza pătrunde în celula β prin difuziune facilitată cu ajutorul
transportorului pentru glucoză de tip GLUT 2 prezent în membrana celulară;
➢ etapa a 2-a: în prezența glucokinazei, glucoza intrată în celula β trece printr-un
proces de glicoliză, și printr-un proces de oxidare prin ciclul acidului citric,
fosforilând ADP-ul și crescând [ATP]i. Unii aminoacizi intră, de asemenea, în
ciclul acidului citric. În ambele cazuri crește [ATP]i.
➢ etapa a 3-a: creșterea [ATP]i determină închiderea canalelor de K+ dependente
de ATP (canalele KATP sunt inhibate de ATP intracelular și activate de ADP).
Canalele KATP sunt ținta unei clase de medicamente antidiabetice orale
denumite agenți sulfonilureici (sulfonamide) care includ Tolbutamidumul și
Glibenclamidumul, utilizate în tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2
(DZ non-insulino-dependent) deoarece inhibă canalele KATP din membrana
celulelor β pancreatice și stimulează eliberarea de insulină (prin creșterea

7
 8

secreției de insulină, sulfonilureicele depășesc rezistența la insulină și scad

glicemia la acești pacienți).
➢ etapa a 4-a: blocarea canalelor KATP determină scăderea conductanței
membranei celulare pentru K+ care are ca rezultat depolarizarea membranei
celulare;
➢ etapa a 5-a: depolarizarea membranei celulare determină activarea canalelor
de Ca2+-voltaj-dependente din membrana celulară;
➢ etapa a 6-a: creșterea permeabilității membranei celulare pentru Ca2+ duce
la creșterea influxului de Ca2+ și la creșterea [Ca2+]i;
➢ etapa a 7-a: Ca2+ intracelular se fixează de calmodulină, iar complexul Ca2+-
calmodulină determină exocitoza și eliberarea în sânge a insulinei din
veziculele secretorii.

Alți secretagogi pot modula secreția de insulină pe calea fosfolipazei C

(acetilcolina, colecistochinina) sau pe calea adenilatciclazei (glucagonul, agoniștii β
adrenergici).
Somatostatina, galanina și agoniștii α adrenergici scad secreția de insulină
prin inhibarea adenilatciclazei (activarea proteinei Gαi).

TRANSPORTUL SANGUIN AL INSULINEI

Insulina este transportată în sânge sub formă liberă. Are un timp de

înjumătățire în circulație de aproximativ 6 minute și este ȋndepărtată din circulaţia
sanguină ȋn 10-15 minute.
Micile cantităţi de insulină rămase ȋn sânge după legarea insulinei de
receptorii specifici sunt degradate la nivel tisular sub acţiunea insulinazei (protează
prezentă în ficat, rinichi și muşchi scheletici).

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL INSULINEI

INSULINA secretată în sângele portal, se deplasează în primul rând spre

ficat, unde mai mult de jumătate (aproximativ 60%) este degradată și îndepărtată din
circulație. Insulina care scapă de degradarea hepatică este disponibilă pentru a
stimula procesele sensibile la insulină din alte țesuturi.
INSULINA îşi execită efectele asupra celulelor ţintă după fixarea pe receptori
specifici (receptori tirozin kinazici specifici care au activitate intrinsecă
tirozinkinazică) prezenți în membrana plasmatică a celulelor țintă.
Receptorul insulinic (la fel ca și receptorul pentru factorul de creștere
asemănător insulinei-1= receptorul pentru factorul de creștere insulin-like 1=

8
 9

receptorul FCAI-1) are o structură heterotetramerică, cu două lanțuri identice α și

două lanțuri identice β. Lanțurile α și β sunt sintetizate ca un singur polipeptid care
este ulterior clivat. Două dintre lanțuri sunt unite prin legături disulfidice în secvența
β-α-α-β.
Lanțurile α ale receptorului insulinic sunt localizate în întregime în afara
membranei celulare. Insulina se leagă de lanțurile α ale receptorului insulinic
localizate extracelular.
Lanțurile β ale receptorului insulinic au o porțiune extracelulară, una întinsă în
grosimea membranei și o porțiune intracelulară. Subunitatea β a receptorului este
glicozilată pe domeniile sale extracelulare; glicozilarea receptorului este necesară
pentru legarea insulinei și pentru acțiunile sale. Domeniul intracelular al lanțurilor β
posedă activitate tirozin kinazică, care crește semnificativ atunci când insulina se
leagă de situsurile sale specifice de legare situate pe lanțurile α ale receptorului.
Receptorul insulinic se poate autofosforila și poate fosforila și alte substraturi
intracelulare (proteine citosolice) la nivelul resturilor de tirozină.
Insulina se leagă de receptorul insulinic, acesta se fosforilează și la rândul său
fosforilează diferite proteine citoplasmatice responsabile de efectele intracelulare ale
insulinei.

Numărul receptorilor pentru insulină prezenți pe membrana unei celule țintă este
determinat de echilibrul dintre trei factori:
(1) sinteza receptorilor;
(2) endocitoza receptorilor, urmată de reciclarea receptorilor înapoi pe
suprafața celulei și
(3) endocitoza urmată de degradarea receptorilor.
Țesuturile țintă principale ale acțiunii insulinei sunt:
➢ țesutul hepatic,
➢ țesutul adipos și
➢ țesutul muscular.

9
 10

EFECTELE INSULINEI

I. Efectele insulinei asupra metabolismului intermediar glucidic

INSULINA este un hormon hipoglicemiant. Ea produce scăderea glicemiei

prin următoarele mecanisme:
1) intensificarea transferului intracelular de glucoză şi utilizarea glucozei
de către celulele organismului ca sursă de energie;
2) stimularea glicogenogenezei hepatice şi musculare;
3) inhibarea glicogenolizei hepatice;
4) inhibarea gluconeogenezei hepatice.

1) INSULINA intensifică transferul intracelular de glucoză şi utilizarea

glucozei de către celulele organismului ca sursă de energie.
Fibra musculară (striată, netedă şi de tip cardiac), celulele adipoase, celulele
conjunctive, celulele osoase, celulele glandelor mamare, celulele α ale pancreasului
endocrin, nervii periferici, etc. sunt permeabile pentru glucoză numai în prezenţa
insulinei.
Câteva tipuri de celule: enterocitele, eritrocitele, hepatocitele, celulele
tubulare renale, neuronii, celulele β ale pancreasului endocrin, etc. sunt permeabile
pentru glucoză şi în absenţa insulinei.
Glucoza traversează membranele celulare prin difuziune facilitată cu ajutorul
transportorilor pentru hexoze de tip GLUTs (acronim de la „glucose
transporter”). Până în prezent s-au identificat 14 tipuri de transportori GLUT
(GLUT1-GLUT14) cu localizări diferite:
➢ transportorul GLUT1 este prezent în membrana astrocitelor, în membrana
celulelor endoteliale ale capilarelor cerebrale (asigură trecerea glucozei prin
BHE) şi ale altor celule (inclusiv a multor celule fetale);
➢ transportorul GLUT2 este prezent în membrana eritrocitelor, celulelor epiteliale
intestinale, hepatocitelor, fibroblastelor, astrocitelor, celulelor tubulare renale şi
ale altor celule. Transportorul GLUT2 este un transportor insulino-independent
(insulina neinfluenţând activitatea acestui transportor);
➢ transportorul GLUT3 este prezent în membrana leucocitelor (monocitelor,
limfocitelor și granulocitelor), celulelor endoteliale vasculare și în principal în
membrana neuronilor;
➢ transportorul GLUT4 este prezent exclusiv în membrana adipocitelor (țesutul
adipos alb și brun) şi a celulelor musculare striate. Transportorul GLUT4 este un
transportor insulino-dependent (insulina influenţează activitatea acestui
transportor).

10
 11

INSULINA stimulează semnificativ pătrunderea glucozei în mușchii scheletici și

în adipocite prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorului GLUT4 printr-un
proces care implică recrutarea transportorilor GLUT4 preformați din compartimentul
intracelular către exterior la membrana plasmatică, ceea ce accelerează semnificativ
intrarea glucozei în celule.
Efortul fizic și insulina au efecte paralele asupra mușchilor scheletici prin
creșterea recrutării transportorilor GLUT4 în sarcolemă și a oxidării glucozei. Așa se
explică de ce în clinică la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trataţi cu insulină şi
care efectuează un efort fizic li se reduce doza de insulină administrată.
INSULINA stimulează glicoliza (utilizarea glucozei de către celulele
organismului ca sursă de energie) hepatică, musculară și din adipocite prin
creşterea activităţii enzimelor implicate în glicoliză (glucokinaza hepatică și
respectiv, hexokinaza musculară; fosfofructokinaza şi piruvat dehidrogenaza).
Insulina promovează, de asemenea, în hepatocite metabolismul glucozei prin
intermediul șuntului hexozo-monofosfat.

2) INSULINA stimulează glicogenogeneza hepatică şi musculară.

Glucoza pătrunde în hepatocite din sângele portal prin difuziune facilitată
cu ajutorul transportorului pentru glucoză GLUT2 (transportor insulino-
independent).
Ajunsă în citoplasma hepatocitelor glucoza este depozitată sub formă de
glicogen.
Glicogenul (formă polimerizată de stocare a glucozei, cu o masă moleculară
mare) reprezintă o formă importantă (rapid mobilizabilă la nevoie) de stocare a
carbohidraților în special în ficat și în mușchi imediat postprandial când concentrația
glucozei sanguine crește foarte mult. El reprezintă o sursă importantă și rapidă de
glucoză pentru creier în timpul hipoglicemiei.
INSULINA stimulează sinteza hepatică de glicogen (glicogenogeneza
hepatică) prin activarea enzimelor implicate în glicogenogeneză (glucokinaza şi
glicogen sintetaza).

Glucoza pătrunde în fibra musculară striată prin difuziune facilitată cu

ajutorul transportorului pentru glucoză GLUT4, transportor influenţat de insulină şi
este depozitată sub formă de glicogen muscular.
INSULINA stimulează glicogenogeneza musculară prin activarea
enzimelor implicate în glicogenogeneză (hexokinaza şi glicogen sintetaza).

3) INSULINA inhibă glicogenoliza hepatică

Glicogenoliza este procesul care are loc între mesele principale și are drept
scop mobilizarea glucozei depozitate postprandial sub formă de glicogen, cu rolul de
a menține glicemia și de a asigura țesuturilor consumatoare substratul energetic.
11
 12

INSULINA inhibă glicogenoliza hepatică prin inhibarea enzimelor implicate

în scindarea glicogenului hepatic în glucoză (inhibă glicogen fosforilaza, enzimă
implicată în formarea glucozo-1-fosfatului din glicogen și inhibă glucozo-6-
fosfataza, enzimă care transformă glucozo-6-fosfatul în glucoză).

4) INSULINA inhibă gluconeogeneza hepatică.

Gluconeogeneza reprezintă procesul prin care are loc sinteza de novo a
glucozei din substanţe neglucidice.
Gluconeogeneza hepatică reprezintă captarea și conversia în glucoză a unor
precursori nonhexozici: lactatul, piruvatul, glicerolul (rezultat din metabolismul
lipidic), aminoacizii glucogenetici, toți intermediarii din ciclul acidului citric, etc.
INSULINA promovează transformarea unei părți din glucoza captată de ficat
în piruvat și scade utilizarea piruvatului și a altor molecule pentru gluconeogeneză.
INSULINA inhibă enzime implicate în gluconeogeneză (fructozo-1,6-
bifosfataza) și reduce transcripția genică a fosfo-enol-piruvat-carboxikinazei
(PEPCK, acronim de la "phosphoenolpyruvate carboxykinase"= enzimă reglatorie
cheie necesară pentru formarea fosfoenolpiruvatului din oxalocetat, în timpii inițiali
din calea gluconeogezei). Nivelul crescut de fructozo-2,6-bifosfat inhibă, de
asemenea activitatea fructozo-1,6-bifosfatazei, care face și ea parte din calea
gluconeogezei.

Concluzie: în lipsa insulinei se produce diabetul zaharat de tip 1 (insulino-

dependent) caracterizat prin hiperglicemie cu efecte negative multiple.
➢ Creșterea glicemiei la valori foarte mari determină creșterea presiunii
osmotice a lichidului extracelular cu deshidratare celulară severă.
➢ Creșterea glicemiei peste 180-200 mg/dL determină pierderea de glucoză prin
urină care induce diureza osmotică ce poate conduce la depleția
hidroelectrolitică a organismului.
➢ Hiperglicemia cronică produce leziuni tisulare: vase de sânge (micro- și
macroangiopatia diabetică), nervi (neuropatia diabetică periferică și disfuncția
SNV), etc.

II. Acțiunea insulinei asupra metabolismului intermediar lipidic

INSULINA promovează stocarea grăsimilor și inhibă oxidarea acizilor
grași prin modificarea enzimelor cheie reglatorii precum și prin transcripția unor noi
enzime.
INSULINA stimulează pătrunderea glucozei în celula adipoasă.
ŢESUTUL ADIPOS este un ţesut major sensibil la insulină. Glucoza
pătrunde în celula adipoasă prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorului
pentru glucoză GLUT4, transportor de glucoză sensibil la insulină.
INSULINA promovează formarea triacilglicerolilor.
12
 13

În celulele adipoase glucoza este utilizată la sinteza de triacilgliceroli (TAG).

Adipocitele metabolizează glicolitic multă glucoză la alfa-glicerol fosfat. Alfa-
glicerol fosfatul este esterificat cu acizii graşi cu lanț lung şi formează TAG. O parte
din acizii graşi care intră în structura TAG sunt formaţi local în adipocite din
metabolismul glucidic, dar cei mai mulţi acizi graşi liberi care intră în adipocite
provin din chilomicronii şi VLDL din sânge.
Glucoza care nu este folosită pentru esterificare, continuă să formeze acetil
CoA, apoi malonil CoA și acizi grași. INSULINA stimulează enzimele implicate în
sinteza acizilor graşi: piruvat dehidrogenaza şi acetil CoA carboxilaza.
INSULINA inhibă activitatea lipazei triacilglicerolului adipos (ATGL,
acronim de la "adipose triacyl-glycerol lipase") [enzima care convertește TAG la
diacilglicerol (DAG)] și a lipazei hormonosenzitive (HSL, acronim de la
"hormonosensitive lipase") [enzima care convertește DAG la monoacilgliceroli
(MAG)]. În țesutul adipos, aceste enzime mediază conversia TAG stocați în acizi
graşi şi glicerol pentru exportul lor în alte ţesuturi.
INSULINA induce sinteza lipoprotein lipazei (LPL). LPL este o enzimă care
nu acționează asupra lipidelor stocate în interiorul celulei adipoase. Adipocitele
exportă LPL în celulele endoteliale, unde se vor regăsi pe suprafața extracelulară a
celulelor endoteliale, orientate spre curentul sanguin și ancorate la membrana
plasmatică. În acest loc, LPL acționează asupra TAG din chilomicroni și VLDL și îi
scindează în glicerol și acizi grași. Acizii grași sunt apoi disponibili pentru absorbția
de către adipocitele din apropiere, care îi esterifică cu glicerol fosfatul pentru a
forma TAG. Acest mecanism oferă un mijloc eficient prin care insulina poate
promova depozitarea lipidelor în țesutul adipos.

La nivelul hepatocitelor INSULINA stimulează sinteza acizilor graşi şi

esterificarea acizilor grași cu glicerol pentru a forma TAG.
Ficatul fie depozitează TAG în picături mici de lipide, fie îi eliberează în
sânge (în vena hepatică) ca lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL).
INSULINA induce sinteza apoproteinelor care intră în structura VLDL. Piruvatul
disponibil din glicoliza hepatică este utilizat pentru sinteza de acizi grași.

Concluzie: deficitul de insulină determină:

➢ lipoliza grăsimilor din depozite și eliberarea acizilor grași liberi în
plasmă;
➢ creșterea concentrațiilor plasmatice ale colesterolului și
fosfolipidelor;
➢ pe termen lung ateroscleroză severă, care constituie o cauză frecventă
a sindroamelor coronariene acute, accidentelor vasculare cerebrale și a
altor accidente vasculare;

13
 14

➢ utilizarea excesivă a lipidelor cu apariția cetozei și acidozei. Se

formează cantități excesive de acid acetoacetic în celulele hepatice și în
același timp se inhibă și utilizarea acidului acetoacetic în țesuturile
periferice. O parte din acidul acetoacetic este convertit în acid β-
hidroxibutiric și acetonă. Aceste două substanțe, împreună cu acidul
acetoacetic, poartă numele de corpi cetonici, iar prezența lor în cantități
crescute în circulație se numește cetoză. Prin urmare, se instalează
acidoza metabolică (cetoacidoza diabetică) indusă de excesul de
cetoacizi, care în combinație cu deshidratarea cauzată de eliminarea
crescută de urină, poate determina o acidoză metabolică severă. Aceasta
va fi urmată în scurt timp de comă diabetică și deces dacă nu se
instituie prompt tratament cu cantități mari de insulină.

III. Acţiunea insulinei asupra metabolismului intermediar proteic

INSULINA este cel mai important hormon anabolizant proteic şi

anticatabolizant.
INSULINA creşte permeabilitatea membranelor celulare pentru aminoacizi
şi sinteza intracelulară de proteine. În acelaşi timp, insulina stimulează activitatea
ribozomilor şi sinteza proteinelor la acest nivel. În lipsa insulinei activitatea
ribozomilor se sistează.
La nivel hepatic INSULINA stimulează sinteza de proteine şi simultan
reduce degradarea proteinelor (proteoliza). Insulina modulează activitatea unor
multiple enzime de reglare care sunt responsabile de metabolismul hepatic al
proteinelor.
La nivelul mușchilor scheletici INSULINA stimulează sinteza de proteine
și încetinește degradarea proteinelor existente. Rezultatul este conservarea masei
musculare proteice, care are efecte benefice evidente în menținerea forței musculare
și locomoției.
În ficat și în mușchii striați, insulina crește oxidarea carbohidraților,
menținând astfel depozitele proteice și grăsimea corporală.
INSULINA inhibă catabolismul proteic şi mobilizarea aminoacizilor şi
proteinelor din depozite. Inhibă enzimele implicate în gluconeogeneză şi prin
aceasta inhibă convertirea aminoacizilor în glucoză.

Concluzie: deficitul de insulină induce:

➢ o reducere a sintezei proteice. Ca urmare se reduce şi sinteza anticorpilor
(gama globuline = imunoglobuline), care asociată cu creşterea glucozei în
lichidele organismului explică scăderea rezistenţei la infecţii a diabeticilor şi
explică frecvenţa crescută a complicaţiilor infecțioase la bolnavii diabetici.

14
 15

➢ o depleție proteică și creșterea concentrației plasmatice de aminoacizi. În

absența insulinei, practic toate mecanismele de depozitare a proteinelor
încetează. Catabolismul proteic este amplificat, sinteza de proteine este oprită,
iar în plasmă sunt eliberate cantități mari de aminoacizi. Concentrația
plasmatică a aminoacizilor crește considerabil, iar surplusul de aminoacizi
este utilizat fie ca sursă directă de energie, fie ca substrat pentru
gluconeogeneză. Degradarea aminoacizilor determină și creșterea excreției
urinare de uree. Consecința este o depleție proteică importantă. Această
tulburare poate induce slăbiciune extremă dar și tulburări ale funcțiilor
organelor interne.
➢ incapacitatea celulelor de a utiliza glucoza pentru producerea de energie
care conduce la amplificarea utilizării și la scăderea depozitelor de
proteine și lipide. Prin urmare, un pacient cu diabet zaharat sever, netratat, va
prezenta o scădere ponderală rapidă și astenie (lipsă de putere) în pofida unui
aport alimentar crescut (polifagie). În absența tratamentului, aceste tulburări
metabolice pot determina emacierea rapidă și decesul.

IV. Acțiunea insulinei asupra echilibrului mineral

INSULINA creşte transferul intracelular al mineralelor: K+, Ca2+, fosfaţi, etc.
INSULINA stimulează intrarea potasiului în celule, mai ales în celulele
hepatice, adipoase și musculare cu hipokaliemie consecutivă.
Deficitul de insulină induce o hiperglicemie severă care determină creșterea
patologică a osmolarității lichidului extracelular cu hiperkaliemie severă.
Diureticele de ansă (Furosemid, Torsemid, Bumetanid, Acid etacrinic, etc.) și
diureticele tiazidice (Hidroclortiazida, Indapamida, Clortalidona, etc.) sunt diuretice
hipokalemiante care produc ca și efect secundar hiperglicemie.
Concluzie: administrarea cu prudență a diureticelor la pacienții diabetici
tratați cu insulină (este necesară o monitorizare atentă a glicemiei și a K+-emiei după
inițierea acestor medicamente și o ajustare a terapiei cu insulină în vederea reducerii
glicemiei) deoarece există riscul apariției unei hipokaliemii severe.

15
 16

REGLAREA SECREȚIEI DE INSULINĂ

Factorii care cresc secreția insulară pancreatică de insulină:

(1) creșterea glicemiei este factorul principal al reglării secreției de insulină,
(2) unele hexoze (galactoza, manoza și fructoza),
(3) unii aminoacizi (în special leucina, lizina și arginina),
(4) unii cetoacizi mici (α-cetoglutaratul, α-cetoizocaproatul),
(5) hormonii hiperglicemianți: glucagonul, hormonii glucocorticoizi, STH,
hormonii tiroidieni,
(6) stimularea vagală și stimularea β-adrenergică,
(7) unii hormoni gastro-intestinali, etc.

1) Principalul factor implicat în reglarea secreţiei de insulină este NIVELUL

GLICEMIEI. Creşterea glicemiei peste 100 mg/dL prin acţiune directă asupra
celulelor β din pancreasul endocrin produce creşterea secreţiei de insulină. Glucoza
în sine este cel mai bun secretagog (stimulează secreția de insulină).
Dacă glicemia crește brusc la un nivel de două-trei ori mai mare decât cel
normal și se menține la acest nivel ridicat, secreția de insulină crește marcat, în 2
etape:
➢ (1) concentrația plasmatică a insulinei crește de aproape 10 ori în
primele 3-5 minute după creșterea bruscă a glicemiei ca urmare a
eliberării imediate a insulinei preformate din celulele β insulare.
Această rată inițială crescută a secreției de insulină nu se menține
(concentrația insulinei se va reduce, înjumătățindu-se în următoarele 5-
10 minute).
➢ (2) după o perioadă de aproximativ 15 minute, secreția de insulină
crește din nou și atinge un nou platou în 2-3 ore (rata de secreție este
mai mare decât în faza inițială). Această secreție este determinată atât
de eliberarea suplimentară a insulinei preformate, cât și de activitatea
sistemului enzimatic implicat în sinteza și eliberarea unor cantități noi
de insulină din celule.
Orice creștere a glicemiei induce amplificarea secreției de insulină, iar la
rândul său insulina va accelera rata de transport a glucozei în țesuturi, efectul fiind
restabilirea valorilor normale ale glicemiei.

2) Celulele β pancreatice preiau și metabolizează unele hexoze (glucoza,

galactoza, manoza și fructoza) și, fiecare poate provoca secreția de insulină.

16
 17

Alte hexoze (exemplu: 3-O-metilglucoza sau 2-deoxiglucoza), care sunt

transportate în celulele β pancreatice dar care nu pot fi metabolizate la acest nivel,
nu stimulează secreția de insulină.

3) Creșterea concentrației aminoacizilor circulanți stimulează secreţia de

insulină.
Unii aminoacizi au un efect de stimulare a secreției de insulină (în special
arginina, leucina și lizina). Aminoacizii pătrund în citoplasma celulelor β ale
insulelor Langerhans prin difuziune facilitată cu ajutorul transportorilor specifici și
sunt oxidați la nivelul mitocondriilor în ciclul acidului citric cu formarea finală de
ATP. Ei produc stimularea secreției de insulină prin același mecanism ca și glucoza.

4) Unii cetoacizi mici precum α-cetoglutaratul și α-cetoizocaproatul pot să

stimuleze slab secreția de insulină.
5) Hormonii hiperglicemianţi: glucagonul, STH, hormonii tiroidieni,
hormonii glucocorticoizi, etc. stimulează secreţia de insulină.
Glucagonul acționează pe celulele β ale insulelor Langerhans după fixarea pe
receptori specifici proteici transmembranari prezenți în membrană, receptori cuplați
cu proteina Gαs. Activarea receptorilor determină activarea adenilat ciclazei de pe
suprafața internă a maembranei. Adenilatciclaza activată determină eliberarea din
ATP a AMPc ca mesager intracitoplasmatic de ordinul II. AMPc interacționează și
activează proteinkinaza A (PKA) care determină secreția de insulină.

6) Sistemul nervos vegetativ modifică secreţia de insulină prin acţiune

directă pe celulele β pancreatice.
Stimularea PS prin nervul vag stimulează secreția de insulină. Acetilcolina
după fixarea pe receptori specifici proteici transmembranari prezenți în membrana
celulelor β ale insulelor Langerhans, receptori cuplați cu proteina Gαq, determină
activarea fosfolipazei C (FLC) de pe suprafața internă a maembranei. FLC
hidrolizează fosfatidilinozitolul 4,5 difosfatul (PIP2) rezultând doi mesageri de
ordinul II: diacilglicerolul (DAG) și inozitol trifosfatul (IP3). DAG activează
proteinkinaza C (PKC) care stimulează secreția insulinei, iar IP3 determină
eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmatic. Ca2+ se fixează de calmodulină, iar
complexul Ca2+-calmodulină determină secreția de insulină prin exocitoză Ca2+-
dependentă.
Stimularea β-adrenergică stimulează secreția de insulină. Izoproterenolul, o
catecolamină sintetică care este un agonist specific al receptorilor β adrenergici,
stimulează puternic eliberarea de insulină. Epinefrina și agoniștii β2-adrenergici
acționează pe celulele β ale insulelor Langerhans după fixarea pe receptorii β2-
adrenergici transmembranari, receptori cuplați cu proteina Gαs. Activarea
receptorilor β2-adrenergici determină activarea adenilat ciclazei care eliberează
17
 18

AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. AMPc activează PKA care

determină secreția de insulină.

7) Hormonii gastro-intestinali
Mai mulți hormonii gastro-intestinali importanți cresc secreția de insulină:
gastrina (secretată și eliberată de la nivelul celulelor G din structura glandelor
pilorice și duodenale), secretina (secretată și eliberată de la nivelul celulelor S din
mucoasa duodeno-jejunală), colecistochinina (secretată și eliberată din: celulele I
duodenale și jejunale; neuronii sistemului nervos enteric din ileon și colon; scoarță
cerebrală; hipotalamus; etc.), peptidul asemănător glucagonului 1 (PAG-1, eliberat
din celulele L situate în ileonul distal și colon; numit și GLP-1: acronim de la
"glucagon like peptide -1"), polipeptidul inhibitor gastric (PIG, numit și
polipeptidul insulinotropic glucozo-dependent, secretat și eliberat din celulele K din
mucoasa duodenală și jejunală), etc.
Incretinele (factori enterici) sunt hormoni intestinali, secretați postprandial
care stimulează eliberarea de insulină de către pancreas, atât timp cât concentrația
serică a glucozei este crescută. Incretinele cresc răspunsul celulelor β insulare la
stimularea orală cu glucoză. Cele două incretine majore GLP-1 și PIG sunt
răspunzătoare de 70% din insulina eliberată postprandial la individul normal.
GLP-1 eliberat din intestin în circulația sanguină ca răspuns la ingestia de
carbohidrați sau proteine este una dintre cele mai importante incretine implicate
în stimularea secreției de insulină.
Acțiunile metabolice ale incretinelor includ: stimularea secreției de insulină
glucozo-dependentă, proliferarea celulelor β pancreatice și reducerea ratei apoptozei.

Factorii care scad secreția insulară pancreatică de insulină:

(1) scăderea glicemiei
(2) inaniția
(3) agoniștii α-adrenergici
Stimularea α-adrenergică inhibă secreția insulară de insulină. Norepinefrina
și agoniștii α-adrenergici sintetici suprimă eliberarea de insulină. Deoarece neuronii
simpatici eliberează mai ales norepinefrină la nivelul pancreasului care stimulează
receptorii α2- adrenergici mai mult decât pe cei β-adrenergici, stimularea simpatică
prin nervii celiaci inhibă secreția pancreatică de insulină.
Norepinefrina și agoniștii α2-adrenergici acționează pe celulele β ale insulelor
Langerhans după fixarea pe receptorii α2-adrenergici transmembranari, receptori
cuplați cu proteina Gαi. Activarea receptorilor α2-adrenergici determină inhibarea
adenilat ciclazei. Ca urmare este inhibată eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II
intracitoplasmatic și secreția de insulină scade.

18
 19

(4) somatostatina
Somatostatina (hormon gastro-intestinal secretat și eliberat de: celulele D
gastrice, celulele delta din pancreasul endocrin, neuroni din hipotalamus; etc.)
acționează pe celulele β ale insulelor Langerhans după fixarea pe receptori specifici
proteici transmembranari prezenți în membrană, receptori cuplați cu proteina Gαi.
Activarea receptorilor determină inhibarea adenilat ciclazei. Ca urmare este inhibată
eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic și secreția de insulină
scade.
(5) galanina
Galanina (neuropeptid secretat la nivelul creierului, măduvei spinării și al
altor celule umane inclusiv din tractul gastro-intestinal) acționează pe celulele β ale
insulelor Langerhans după fixarea pe receptori specifici proteici transmembranari
prezenți în membrană, receptori cuplați cu proteina Gαi. Activarea receptorilor
determină inhibarea adenilat ciclazei. Ca urmare este inhibată eliberarea AMPc ca
mesager de ordinul II intracitoplasmatic și secreția de insulină scade.

(6) efortul fizic

Efectul stimulării simpatice asupra secreției de insulină poate fi deosebit de
important în timpul efortului fizic, atunci când stimularea adrenergică a pancreasului
este crescută. Rolul major al inhibării secreției de insulină prin stimularea α-
adrenergică în timpul efortului fizic este de a preveni hipoglicemia. Dacă nivelul
insulinei ar crește în timpul efortului fizic, utilizarea glucozei de către mușchii
scheletici ar crește și mai mult și poate provoca hipoglicemie. Mai mult decât atât, o
creștere a insulinei plasmatice ar inhiba lipoliza și iar acizii grași eliberați din
adipocite ar scădea, reducându-se astfel necesarul de acizi grași pe care musculatura
scheletică îl poate utiliza drept combustibil alternativ pentru glucoză. În cele din
urmă, o creștere a insulinei plasmatice ar reduce producția de glucoză de către ficat
cu producerea unei hipoglicemii severe care determină afectarea creierului.

19
 20

GLUCAGONUL

Glucagonul este un hormon de natură polipeptidică (31 de aminoacizi)

secretat de către celulele α ale insulelor Langerhans din structura pancreasului
endocrin.
Produsul inițial al celulelor α ale insulelor Langerhans din structura
pancreasului endocrin este ARN-ul mesager (ARNm) care codifică pre-pro-
glucagonul.
O peptidază îndepărtează o secvență de aminoacizi din structura pre-pro-
glucagonului în timpul translației ARNm în RER pentru a forma pro-glucagonul.
Proteazele din celulele α ale insulelor Langerhans scindează în același timp
pro-glucagonul în: glucagon, GRPP (polipetidul legat de glucagon, GRPP: acronim
de la „glucagon-related peptide”) și un fragment C-terminal (fragment major de
pro-glucagon).
Glucagonul activ este stocat în vezicule secretorii în citoplasma celulelor α ale
insulelor Langerhans. Glucagonul este secretat mai întâi în circulația portală.

EFECTELE GLUCAGONULUI
Glucagonul își exercită acțiunea asupra celulelor țintă după fixarea pe
receptori specifici proteici transmembranari prezenți în membrana celulelor țintă,
receptori cuplați cu proteina Gαs. Activarea receptorilor determină stimularea
adenilatciclazei membranare care eliberează AMPc ca și mesager de ordinul II
intracitoplasmatic. La rândul său AMPc activează PKA care fosforilează numeroase
enzime reglatoare și alte substraturi proteice responsabile de efectele specifice
intracelulare ale glucagonului. Glucagonul este important în special în stimularea
glicogenolizei, gluconeogenezei și cetogenezei.
La concentrații fiziologice, principalul organ țintă al glucagonului este ficatul.
I. Acțiunea glucagonului asupra metabolismului intermediar glucidic
GLUCAGONUL este un hormon hiperglicemiant. El determină creşterea
glicemiei prin :
➢ stimularea glicogenolizei hepatice (mobilizării glicogenului hepatic):
o glucagonul activează adenilat ciclaza din membrana hepatocitelor,
o adenilat ciclaza determină formarea de AMPc,
o AMPc activează PKA,
o PKA fosforilează enzima fosforil kinaza crescându-i activitatea și
permițându-i să crească fosforilarea substratului ei glicogen fosforilaza b.
Adăugarea unui singur radical fosfat la fosforilaza b, o transformă în
fosforilază a. Fosforilaza b hepatică are o activitate slabă în desfacerea
legăturilor glicozidice ale glicogenului, dar fosforilaza a este foarte activă.

20
 21

o PKA fosforilează și un peptid numit inhibitorul 1 care odată fosforilat

scade activitatea fosfoprotein fosfatazei 1 (PP1), care altfel ar defosforila
atât fosforil kinaza cât și fosforilaza a (transformându-le în forme
inactive),
o PP1 activează, de asemenea, glicogen sintetaza. În acest fel, prin PP1,
glucagonul modulează multe dintre enzimele implicate în metabolismul
hepatic al glicogenului producând scăderea semnificativă a acestuia.
➢ stimularea gluconeogenezei hepatice (glucagonul acționează sinergic cu
glucocorticoizii):
o PKA fosforilată determină creșterea expresiei unor enzime cheie implicate
în gluconeogeneză (de exemplu: G-6-Paza și PEPCK).

II. Acțiunea glucagonului asupra metabolismului intermediar proteic

GLUCAGONUL este un hormon catabolizant proteic, el stimulează
proteoliza în mușchi, intensificând prin aceasta sinteza de uree.

III. Acțiunea glucagonului asupra metabolismului intermediar lipidic

GLUCAGONUL joacă un rol major în reglarea metabolismul lipidelor hepatice.
GLUCAGONUL stimulează oxidarea grăsimilor în mod indirect, prin
creșterea activității carnitin aciltransferaza I (CAT I). GLUCAGONUL produce
această stimulare prin inhibarea acetil CoA carboxilazei, care generează malonil
CoA, primul intermediar în sinteza acizilor grași în ficat.
Ficatul poate oxida parțial acizii grași și forma corpi cetonici și poate oxida pe
deplin acizii grași formând CO2. Oxidarea și cetogeneza au loc în matricea
mitocondrială. Acizii grași sunt transportați în celula hepatică cu proteina de
transport 5 a acizilor grași (FATP5) din lichidul extracelular în citosol. În citosol
acilCoA sintaza activează acizii grași la acil CoA. CAT I de pe versantul citosolic al
membranei externe mitocondriale transferă gruparea acil de la acil CoA la carnitină
formându-se acilcarnitina. Acilcarnitina rezultată traversează o porină din
membrana externă mitocondrială pentru a pătrunde în spațiul intermembranar
mitocondrial. Transportorul carnitină/acilcarnitină (CAC) din membrana internă
mitocondrială transportă acilcarnitina în matricea mitocondrială. Acolo, CAT II
transferă gruparea acil înapoi la CoA, pentru a forma acil CoA și carnitină. Carnitina
se reciclează în citosol prin CAC și porină în timp ce acil CoA e supusă β-oxidării.
Beta-oxidarea este un proces multifazic care îndepărtează un fragment de 2 atomi de
carbon de la capătul unei molecule de acil CoA și eliberează o moleculă de acetil
CoA.
Malonil CoA joacă un rol central în reglarea echilibrului între sinteza acizilor
grași și β-oxidare. Atunci când nivelurile de energie sunt ridicate, enzima acetil CoA
carboxilaza (ACC) generează malonil CoA din acetil CoA. La rândul său, malonil

21
 22

CoA oferă grupuri de câte 2 atomi de carbon pentru sinteza acizilor grași. În schimb,
malonil CoA inhibă CAT I și deci, inhibă β-oxidarea.

Malonil CoA este, de asemenea, un inhibitor al sistemului CAT. Prin

inhibarea acetil CoA carboxilazei, GLUCAGONUL scade concentrația de malonil
CoA, eliberează inhibarea CAT I și permite ca acizii grași să fie transferați în
mitocondrie. Acești acizi grași sunt oxidați pentru a furniza ATP celulei hepatice.
Dacă rata transportului de acizi grași în mitocondrie depășește nevoia ficatului
de a fosforila ADP, acizii grași vor fi doar parțial oxidați; rezultatul este acumularea
de cetoacizi, acidul β-hidroxibutiric și acidul acetoacetic, care reprezintă doi dintre
cei trei corpi cetonici. Acești cetoacizi pot ieși din mitocondrii și din ficat pentru a fi
utilizați de alte țesuturi drept combustibil oxidativ.
În timpul inaniției, scăderea insulinei și creșterea GLUCAGONULUI
favorizează cetogeneza; acest proces este de o importanță vitală pentru SNC, care
poate utiliza cetoacizii drept combustibil, dar nu și acizii grași. Prin urmare, în
adaptarea la inaniție, GLUCAGONUL joacă un rol important în stimularea
conversiei acizilor grași în cetone și astfel în furnizarea combustibilului necesar
creierului pentru a-i permite acestuia continuarea funcției în timpul repausului
alimentar.

GLUCAGONUL are și acțiuni extrahepatice.

La nivelul țesutului adipos glucagonul determină intensificarea lipolizei.
Glucagonul activează lipaza adipocitară care disponibilizează cantități mari de acizi
grași (mobilizarea acizilor graşi din depozite), care vor putea fi utilizate de către
sistemele energetice ale organismului.

Alte acțiuni ale glucagonului:

▪ stimulează secreţia de: insulină, STH, somatostatină, calcitonină,
catecolamine;
▪ în doze mari creşte forţa de contracţie a miocardului (efect inotrop pozitiv);
▪ reduce secreţia gastrică de acid clorhidric;
▪ stimulează secreţia biliară.

22
 23

REGLAREA SECREŢIEI PANCREATICE DE GLUCAGON

1. Principalul factor care intervine în reglarea secreţiei pancreatice de glucagon

este nivelul glicemiei.
O scădere a concentrației sanguine a glucozei de la valoarea normală à jeun la
valori de hipoglicemie determină o creștere de câteva ori a concentrației plasmatice a
glucagonului. În hipoglicemie, glucagonul este secretat în cantități foarte mari; el
stimulează intens eliberarea glucozei din ficat, având astfel un rol important în
mecanismul de corectare al hipoglicemiei.
Invers, o creștere a nivelului glicemiei până la valori care caracterizează
hiperglicemia induce o scădere a nivelului plasmatic al glucagonului.

2. Nivelurile crescute de aminoacizi plasmatici stimulează secreția de

glucagon.
Concentrațiile sanguine crescute de aminoacizi, care apar după o masă cu un
conținut bogat în proteine, stimulează secreția de glucagon. Importanța stimulării de
către aminoacizi a secreției de glucagon este aceea că glucagonul va promova
ulterior conversia rapidă a aminoacizilor în glucoză, astfel încât la nivelul țesuturilor
vor fi disponibile cantități suplimentare de glucoză.

3. Cea mai bine studiată incretină, GLP-1, inhibă secreția de glucagon.

4. Sistemul nervos vegetativ parasimpatic poate inhiba sinteza pancreatică de

glucagon mai ales preprandial.

5. Unii acizi graşi pot inhiba secreţia pancreatică de glucagon.

6. Somatostatina acționează local, la nivelul celulelor Langerhans, și inhibă

secreţia de glucagon.

23
1
Fiziologie- MG anul II
GLANDELE SUPRARENALE

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să

descrie particularităţile morfo-funcţionale ale glandelor suprarenale.

Glandele suprarenale (SR) sunt localizate deasupra polului superior al

fiecărui rinichi, în spațiul retroperitoneal. La adulți, fiecare glandă suprarenală
normală cântărește aproximativ 4 g.
Fiecare glandă suprarenală este alcătuită din două zone diferite ca origine,
structură și funcție: o zonă externă, corticală și o zonă internă, medulară.
Zona corticală suprarenaliană (corticosuprarenala, CSR) derivă din punct de
vedere embriologic din mezoderm, iar zona medulară suprarenaliană
(medulosuprarenala, MSR) derivă din celulele crestei neurale (origine neuro-
ectodermică).
Zona corticală reprezintă aproximativ 90% din greutatea glandei SR și este
alcătuită din trei zone, în funcție de caracteristicile celulare:
• zona glomerulară (zona glomerulosa) situată aproape de suprafață,
• zona fasciculată (zona fasciculata) situată în zona medială și
• zona reticulară (zona reticularis) situată lângă joncțiunea cortico-medulară.

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să identifice

principalii hormoni secretaţi de către glandele suprarenale.

În zona corticală a glandei SR se sintetizează 2 tipuri principale de hormoni

steroizi: hormonii glucocorticoizi și hormonii mineralocorticoizi, precum și mai
multe tipuri de steroizi androgeni (hormonii sexosteroizi).
Hormonii mineralocorticoizi sunt sintetizați în zona glomerulară a CSR.
Hormonii glucocorticoizi sunt sintetizați în zona fasciculată a CSR și, într-o mică
măsură, în zona reticulară. Hormonii sexosteroizi suprarenalieni sunt sintetizați în
zona reticulară a CSR.

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să

descrie particularităţile morfo-funcţionale ale medulosuprarenalei.

Medulosuprarenala are aceeași origine cu ganglionii simpatici și de aceea

este considerată un imens ganglion simpatic modificat ai cărui neuroni și-au
pierdut dendritele și axonii și au câștigat caractere de celule secretorii. MSR este
formată din celule cromafine care secretă epinefrină (adrenalină), o catecolamină
care este sintetizată din aminoacidul tirozină. Deși produsul principal de secreție al
MSR este adrenalina, aceasta mai produce și cantități variabile de precursori ai
epinefrinei: dopamina și norepinefrina (noradrenalina). Celulele cromafine sunt
echivalente structurale și funcționale ale neuronilor postganglionari simpatici.

1
2
Fiziologie- MG anul II
CORTICOSUPRARENALA
Corticosuprarenala (CSR) reprezintă cea mai mare parte din glanda
suprarenală. La nivelul CSR se sintetizează trei mari categorii de hormoni steroizi,
în funcție de acțiunea lor: hormoni glucocorticoizi, hormoni mineralocorticoizi și
hormoni sexosteroizi.
Hormonii glucocorticoizi sunt: cortizolul și corticosteronul.
Hormonii mineralocorticoizi sunt: aldosteronul (principalul hormon
mineralocorticoid) și deoxicorticosteronul.
Hormonii sexosteroizi (hormonii androgeni suprarenalieni) sunt:
dehidroepiandrosteronul (DHEA) și androstendionul.

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască

mecanismul general de biosinteză a hormonilor corticosuprarenalieni.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Hormonii steroizi sintetizați în CSR sunt de două categorii:
➢ steroizi C21 care au atașați atomi de carbon în poziția 17: hormonii
glucocorticoizi și hormonii mineralocorticoizi și
➢ steroizi C19 care au atașați o grupare ceto sau hidroxilică în poziția 17:
hormonii androgeni.
Sinteza hormonilor corticosuprarenalieni începe de la colesterol. Din nucleul
comun ciclopentano-perhidrofenantrenic al colesterolului se formează cu ajutorul
unui echipament diferențiat, nucleii specifici ai celor trei categorii de hormoni
corticosuprarenalieni.
Corticosuprarenala are două surse de colesterol:
(1) pot importa colesterolul circulant prin endocitoză mediată de receptor
din lipoproteine cu densitate joasă (LDL) care conțin colesterol sau
(2) pot sintetiza colesterol de novo din acetat.
Deși ambele surse furnizează nucleul steroid necesar pentru sinteza
hormonilor steroizi corticosuprarenalieni, LDL-colesterolul circulant reprezintă
sursa majoră de colesterol. La om, LDL-colesterolul circulant furnizează
aproximativ 80% din cantitatea totală de colesterol folosită pentru sinteza
steroizilor. Pe celulele CSR se găsesc numeroși receptori pentru LDL.
La nivelul glandei corticosuprarenale, colesterolul este metabolizat printr-o
serie de reacții succesive pentru a forma cortizolul, aldosteronul sau respectiv,
hormonii androgeni.
Cu excepția enzimei 3β- hydroxisteroid dehidrogenaza (3β-HSD, acronim
de la "3β-hydroxysteroid dehydrogenase"), enzimele responsabile de sinteza
hormonilor corticosuprarenalieni aparțin familiei citocrom P-450 oxidazelor și
sunt situate în interiorul celulelor, în mitocondrii sau în reticulului endoplasmatic
neted (REN).

2
3
Fiziologie- MG anul II
Sinteza cortizolului decurge în cinci etape succesive:
1. sinteza începe în mitocondrii, unde din colesterol (compus format din 27
atomi de carbon) se formează pregnenolonul (compus format din 21 atomi
de carbon) sub acțiunea enzimei de clivaj a citocromului P-450 [clivantul
lanțului colesterolic lateral (SCC) sau 20,22- desmolaza sau P-450SCC]
(enzimă care aparține familiei citocrom P-450 oxidazelor);
2. pregnenolonul părăsește mitocondriile și pătrunde în REN unde sub
acțiunea enzimei 3β-HSD (nu aparține familiei citocrom P-450 oxidazelor)
se oxidează gruparea hidroxil din poziția 3 a inelului A la cetonă și rezultă
progesteronul;
3. sub acțiunea 17α-hidroxilazei (enzimă care aparține familiei citocrom P-
450 oxidazelor) în REN se adaugă apoi o grupare hidroxil în poziția 17 a
progesteronului pentru a forma 17α-hydroxiprogesteronul;
4. în REN, sub acțiunea 21α-hidroxilazei (enzimă care aparține familiei
citocrom P-450 oxidazelor) se mai adaugă un hidroxil la carbonul 21 al 17α-
hydroxiprogesteronului pentru a produce 11-deoxicortizol;
5. în mitocondrii, sub acțiunea 11β-hidroxilazei (enzimă care aparține
familiei citocrom P-450 oxidazelor) se adaugă un alt hidroxil, de data
aceasta la poziția 11 a 11-deoxicortizolului, pentru a produce cortizolul.
Enzima 17α-hidroxilaza nu este prezentă în cantitate mare în zona
glomerulară a CSR. Astfel, zona fasciculată și, într-o măsură mult mai mică, zona
reticulară sunt responsabile de sinteza cortizolului.

Celulele din zona glomerulară a CSR sintetizează aldosteronul din

colesterol. Deoarece numai celulele din zona glomerulară a CSR sunt singurele
care conțin aldosteron-sintetaza, aceste celule reprezintă locul exclusiv de sinteză
de aldostern.
Sinteza aldosteronului decurge tot în cinci etape succesive:
1. sinteza începe în mitocondrii, unde din colesterol (compus format din
27 atomi de carbon) se formează pregnenolonul (compus format din 21
atomi de carbon) sub acțiunea enzimei de clivaj a citocromului P-450
[clivantul lanțului colesterolic lateral (SCC) sau 20,22- desmolaza sau P-
450SCC] (enzimă care aparține familiei citocrom P-450 oxidazelor);
2. pregnenolonul părăsește mitocondriile și pătrunde în REN unde sub
acțiunea enzimei 3β-HSD (nu aparține familiei citocrom P-450
oxidazelor) se oxidează gruparea hidroxil din poziția 3 a inelului A la
cetonă și rezultă progesteronul;
3. deoarece celulele zonei glomerulare conțin o cantitate minimă de 17α-
hidroxilază (enzimă care aparține familiei citocrom P-450 oxidazelor) la
nivelul REN, acestea nu pot converti progesteronul la 17α-
hydroxiprogesteron. În schimb, ele folosesc o 21α-hidroxilază (enzimă
care aparține familiei citocrom P-450 oxidazelor) la nivelul REN pentru
a hidroxila în continuare progesteronul în poziția 21 și pentru a produce
11-deoxicorticosteronul (DOC);
3
4
Fiziologie- MG anul II
4. în mitocondrii, 11β-hidroxilaza (enzimă care aparține familiei citocrom
P-450 oxidazelor) adaugă încă un hidroxil la DOC, de data aceasta în
poziția 11, pentru a produce corticosteronul;
5. celulele zonei glomerulare, dar nu și celulele zonelor fasciculată și
reticulară, conțin și enzima aldosteron-sintetaza (enzimă care aparține
familiei citocrom P-450 oxidazelor), care adaugă corticosteronului o
grupare hidroxil metilului din poziția 18 și apoi oxidează acestă grupare
hidroxil la o grupare aldehidă, formându-se aldosteronul.
Aldosteron-sintetaza este o enzimă mitocondrială care aparține familiei
citocrom P-450 oxidazelor, denumită și 18-methyloxidaza. Ea este o izoformă a
11β-hidroxilazei care catalizează etapa transformării DOC în corticosteron. De
fapt, aldosteron-sintetaza poate cataliza toate cele trei etape dintre DOC și
aldosteron: 11β-hidroxilarea, 18-metil-hidroxilarea și 18-metil-oxidarea.

Celulele din zona reticulară ale CSR sunt în principal responsabile pentru
sinteza hormonilor sexosteroizi (hormonii androgeni suprarenalieni). Aceste
celule transformă 17α-hydroxipregnenolonul și 17α-hydroxiprogesteronul în
hormoni androgeni suprarenalieni: dehidroepiandrosteron (DHEA) și
androstendion. Enzima care catalizează această reacție se numește 17,20-
desmolază (enzimă care aparține familiei citocrom P-450 oxidazelor). Androgenii
secretați de CSR sunt mult mai puțin potenți decât testosteronul sau decât
dihidrotestosteronul. Cu toate acestea, alte țesuturi (ficat, rinichi, țesut adipos) pot
utiliza 17β-hydroxisteroid dehidrogenaza (enzimă care nu aparține familiei
citocrom P-450 oxidazelor) pentru a converti androstendionul la testosteron. În
acest mod, CSR poate contribui semnificativ la concentrația plasmatică de
androgeni, în special la femei. Creșterea producției de androgeni suprarenalieni
precede cu 1-2 ani creșterile în producția steroizilor gonadali care apar la pubertate.
Această producere de androgeni determină creșterea părului pubian și axilar și este
denumită adrenarhă. Hormonii androgeni corticosuprarenalieni sunt convertiți în
țesuturile țintă în forme mai active.

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască

transportul hormonilor corticosuprarenalieni în sânge.

Transportul hormonilor corticosuprarenalieni în circulația sanguină

Cortizolul sintetizat de CSR difuzează din celule în plasma sanguină. În
plasma sanguină, aproximativ 90% de cortizol este transportat legat de o proteină
plasmatică denumită globulina transportoare de corticosteroizi (CBG, acronim de
la "corticosteroid-binding globulin"), cunoscută și sub numele de transcortină
(proteină sintetizată la nivelul ficatului). Transcortina este o glicoproteină (formată
din 383 aminoacizi) a cărei afinitate pentru cortizol este de aproximativ 30 ori mai
mare decât pentru aldosteron.

4
5
Fiziologie- MG anul II
Aproximativ 7% din cortizolul circulant este transportat în plasmă legat de
albumine, iar restul de aproximativ 3%-4% din cortizolul circulant circulă liber
în plasmă.
Aldosteronul eliberat în circulația sanguină este transportat în plasmă de
către CBG (aproximativ 21%) și de albumine (aproximativ 42%) și
aproximativ 37% din aldosteronul circulant rămâne liber în plasmă.
Hormonii androgeni corticosuprarenalieni sunt transportați în plasmă în
cea mai mare parte legați de albumine. O mică parte din androgenii suprarenalieni
sunt transportați în plasmă legați de către CBG și o mică parte circulă liberi în
plasmă. Hormonii androgeni corticosuprarenalieni nu se leagă în plasmă de
globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG, acronim de la "sex hormone-
binding globulin") care transportă testosteronul.

REGLAREA SINTEZEI ȘI SECREȚIEI DE HORMONI

GLUCOCORTICOIZI

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască

mecanismele care controlează sinteza și secreţia hormonilor glucocorticoizi.

Reglarea sintezei și secreției de cortizol începe cu secreția hormonului

eliberator de corticotropină (CRH, acronim de la "corticotropin-realising
hormone") din neuronii hipotalamici ca parte a unui ritm circadian normal sau ca
un răspuns la stres (cum ar fi o infecție severă sau o hemoragie masivă). CRH
stimulează eliberarea de ACTH (hormonulul adrenocorticotrop sau corticotropina).
Principalul reglator al funcției corticosuprarenaliene este ACTH
secretat la nivelul celulelor corticotrope adenohipofizare. ACTH-ul stimulează
direct zonele fasciculată și reticulară corticosuprarenaliene pentru a sintetiza și
secreta cortizol. Concentrația cortizolului plasmatic exercită controlul de feedback
negativ asupra secreției de CRH și ACTH.

a. CRH (corticoliberina) (reglatorul major al secreției de ACTH) este un

hormon peptidic (neuropeptid format din 41 de aminoacizi) secretat de neuronii cu
corp mic din nucleul paraventricular din hipotalamus. Neuronii hipotalamici
sintetizează și eliberează CRH. Neuronii stochează CRH în vezicule secretorii
situate în terminațiile sinaptice din eminența mediană a hipotalamusului și pot
elibera CRH acut în absența unor noi sinteze. După eliberarea în lichidul interstițial
al eminenței mediane, CRH intră în plexul venos portal (sistemul port hipotalamo-
hipofizar) și se deplasează la adenohipofiză.
Eliberat în sângele sistemului port hipotalamo-hipofizar CRH stimulează
secreția adenohipofizară de ACTH. CRH se fixează pe receptorii specifici
membranari (receptorii CRH-R1) de pe suprafața celulelor corticotrope
adenohipofizare, receptori proteici transmembranari cuplați cu proteina Gαs. După
5
6
Fiziologie- MG anul II
cuplarea GRH-ului cu receptorii specifici, se activează adenilatciclaza (AC) cu
eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. AMPc activează
proteinkinaza A (PKA) care activează canalele de Ca2+ de tip L membranare și ca
urmare crește concentrația Ca2+ intracitoplasmatic. Această creștere a concentrației
de Ca2+ intracitoplasmatic stimulează exocitoza Ca2+-dependentă a veziculelor
secretorii cu ACTH. În același timp, activarea receptorilor pentru CRH crește
transcripția genică și sinteza precursorilor de ACTH.
b. Hormonul adrenocorticotrop (ACTH) este un hormon peptidic (format
din 39 aminoacizi) secretat de celulele corticotrope adenohipofizare. El provine
dintr-un precursor proteic (preprohormon) numit pro-opiomelanocortină (POMC).
POMC este precursorul și al altor hormoni peptidici.
ACTH se leagă de receptorii săi specifici (tip MC2R- receptorul pentru
melanocortină- 2) prezenți în membrana celulelor țintă (receptori prezenți pe
celulele secretoare de steroizi din cele trei zone ale CSR). Deoarece numai celulele
zonelor fasciculată și reticulară ale CSR au 17α-hidroxilaza necesară sintezei de
cortizol, aceste celule sunt singurele care secretă cortizol ca răspuns la ACTH.
Cuplarea ACTH cu receptorul specific determină activarea proteinei Gαs
care activează AC cu eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic.
Se activează PKA care fosforilează mai multe proteine care determină conversia
colesterolului în hormoni steroizi.
ACTH crește sinteza mai multor proteine necesare sintezei de cortizol:
1) enzimele care aparțin familiei citocrom P-450 oxidazelor implicate în
sinteza cortizolului,
2) receptorii pentru LDL circulant și
3) 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA reductaza) care este
enzima ratei de limitare pentru sinteza de colesterol din CSR.
Hormonul adrenocorticotrop stimulează direct zonele fasciculată și
reticulară corticosuprarenaliene pentru a sintetiza și secreta cortizol.
Creșterea concentrației plasmatice de cortizol exercită un mecanism de
feedback negativ asupra axului hipotalamo-hipofizo- corticosuprarenalian,
inhibând secreția hipotalamică de CRH (CRH-ul reducând direct eliberarea
de ACTH) și inhibând direct secreția adenohipofizară de ACTH. Stimularea
îndelungată a CSR de către ACTH produce hipertrofia CSR.
c. Vasopresina (ADH= hormonul antidiuretic) este denumit și arginin
vasopresina (AVP acronim de la " arginine vasopressin peptid"). ADH-ul este un
hormon neuropeptidic secretat la nivelul neuronilor cu diametru mare (neuroni
magnocelulari) din nucleii supraoptic și paraventricular ai hipotalamusului anterior
dintr-o moleculă precursoare (prohormon= proneurofizina II) care este transportată
apoi de-a lungul axonilor neuronilor hipotalamici în neurohipofiză. Prohormonul
este depozitat în vezicule secretorii împreună cu enzimele capabile să-l cliveze la
produși finali. Veziculele secretorii sunt apoi transportate de-a lungul axonilor
(tractul hipotalamo-hipofizar) până la nivelul terminațiilor nervoase din
neurohipofiză unde sunt depozitate.

6
7
Fiziologie- MG anul II
Proneurofizina II conține ADH-ul, neurofizina II și un glicopeptid. Aceste
trei componente se separă prin clivarea prohormonului. Clivarea precursorului
(prohormonului) are loc în granulele secretorii, în timpul transportului de-a lungul
axonilor din hipotalamus în neurohipofiză. Când neurohormonul activ este secretat
neurofizina sa reziduală este co-secretată stoichiometric (hormonii ajung în
circulație în formă liberă).
Vasopresina este un puternic secretagog de ACTH și joacă un rol fiziologic
important în reglarea secreției de ACTH. ADH-ul deține un rol important în
reglarea secreției de ACTH în diferite condiții de stres: deshidratare, traumatisme,
etc.

EFECTELE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să

analizeze mecanismul de acțiune al hormonilor glucocorticoizi.

Mecanismul de acțiune al hormonilor glucocorticoizi

Hormonii glucocorticoizi (hormoni steroizi, hormoni cu structură sterolică)
sunt liposolobili și pot străbate membrana celulară pentru a putea acţiona asupra
unor receptori intracitoplasmatici (receptori intracelulari).
Hormonii glucocorticoizi îşi execită efectele asupra celulelor ţintă după
fixarea pe receptori specifici localizați în citoplasmă (receptori de tip GR-
acronim de la ”glucocorticoid receptor”).
Din sânge hormonii glucocorticoizi pătrund în citoplasma celulelor țintă prin
difuziune simplă unde se fixează pe receptorii specifici citoplasmaici de tip GR.
Hormonii legați de proteine nu pot pătrunde în celulele țintă (numai hormonii liberi
au acțiune biologică) și sunt considerați inactivi biologic. Legarea hormonilor
glucocorticoizi de receptorii specifici determină o modificare a conformației
receptorului, astfel încât complexul activ cortizol-GR poate pătrunde în nucleu și
se leagă cu afinitate crescută de secvențe specifice de ADN denumite elemente de
răspuns glucocorticoid (elemente reglatoare sterolice) care se găsesc în
regiunile promotoare ale genelor țintă. Glucocorticoizii acționează în principal prin
modularea transcrierii genelor.
Cortizolul are ca și țesuturi țintă în special ficatul, țesutul adipos și mușchiul.
Și alte țesuturi ale corpului, inclusiv oasele, pielea, unele viscere, țesutul
hematopoietic și țesutul limfoid, sistemul nervos central (SNC), etc. reprezintă
țesuturi țintă de acțiune ale glucocorticoizilor.

7
8
Fiziologie- MG anul II
A. EFECTELE METABOLICE ALE HORMONILOR
GLUCOCORTICOIZI

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să

analizeze efectele metabolice ale hormonilor glucocorticoizi.

I. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului

intermediar glucidic
Hormonii glucocorticoizi (hormoni hiperglicemianți) stimulează
metabolismul carbohidraţilor determinând creșterea glicemiei prin:
1. stimularea gluconeogenezei hepatice
Glucocorticoizii intensifică gluconeogeneza prin efect genomic acționând
sinergic cu glucagonul. Complexul activ cortizol-receptor (complexul activ
cortizol-GR) pătrunde în nucleul hepatocitelor și se leagă cu afinitate crescută de
secvențe specifice de ADN denumite elemente de răspuns glucocorticoid.
Cortizolul crește sinteza hepatică de glucoză (gluconeogeneza hepatică)
prin următoarele mecanisme:
• prin creșterea expresiei unor enzime cheie implicate în gluconeogeneză,
• prin stimularea lipolizei rezultând glicerolul şi acizii graşi care sunt
transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză,
• prin stimularea mobilizării aminoacizilor din țesuturile extrahepatice și
mai ales din mușchi (hormonii glucocorticoizi cresc catabolismul proteic în
mușchi, piele, țesut limfatic) rezultând aminoacizi care sunt transportaţi la
ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză.
2. reducerea utilizării glucozei de către celule (scăderea glicolizei)
Cortizolul determină și o scădere moderată a utilizării glucozei în
majoritatea celulelor organismului. Cortizolul inhibă procesele de translocare în
membrana celulară a transportorilor de glucoză de tip GLUT4 în special la nivelul
celulelor musculare scheletice, conducând astfel la insulinorezistență și inhibă
expresia unor enzime cheie implicate în glicoliză.
Hormonii glucocorticoizi sunt antagoniști ai insulinei și astfel reduc
utilizarea celulară a glucozei (în special în mușchi și țesutul adipos) rezultând
creșterea glicemiei.
Cortizolul antagonizează efectele insulinei de inhibare a
gluconeogenezei hepatice. Hipersecreția hormonilor glucocorticoizi determină
apariția diabetului adrenal, afecțiune care se caracterizează printr-o hiperglicemie
cu o sensibilitate moderată la insulină deoarece țesuturile sunt rezistente la efectele
insulinei.

II. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului

intermediar lipidic
Hormonii glucocorticoizi stimulează printr-un mecanism direct
metabolismul lipidic celular prin următoarele acțiuni:

8
9
Fiziologie- MG anul II
➢ stimularea lipolizei la nivelul țesutului adipos: mobilizarea
trigliceridelor din ţesutul adipos eliberându-se glicerolul şi acizii graşi
care sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză,
➢ creşterea nivelului plasmatic al acizilor graşi liberi,
➢ creşterea oxidării celulare a acizilor graşi (în scop energetic) realizând o
reducere importantă a consumului tisular de glucoză.
Hormonii glucocorticoizi stimulează lipoliza prin mecanism direct, dar și
printr-un mecanism indirect: prin potențarea efectelor lipolitice ale
catecolaminelor circulante, favorizând astfel mobilizarea acizilor grași din țesutul
adipos.

III. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului

intermediar proteic

Unul dintre principalele efecte metabolice ale cortizolului este reducerea

depozitelor de proteine în aproape toate celulele organismului, cu excepția
celulelor hepatice. Această scădere este produsă prin:
1. stimularea catabolismului proteic (stimularea proteolizei) (intensificarea
proceselor catabolice de degradare și uzură) în special în muşchi, iar aminoacizii
rezultaţi sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză și
2. inhibarea sintezei de proteine (inhibarea anabolismului proteic) extrahepatice
necesare creșterii și dezvoltării celulare. Hormonii glucocorticoizi inhibă sinteza:
proteinelor musculare, colagenului și țesutului osos.

Hormonii glucocorticoizi:
➢ stimulează mobilizarea aminoacizilor din proteinele tisulare (stimulează
inclusiv catabolismul proteinelor musculare cu reducerea masei musculare și
cu astenie musculară),
➢ creșterea concentrației aminoacizilor plasmatici,
➢ amplifică transportul aminoacizilor în hepatocite și
➢ inhibă pătrunderea aminoacizilor în celulele extrahepatice pentru a
reface proteinele (stimulează pătrunderea aminoacizilor în ficat și inhibă
pătrunderea aminoacizilor în mușchi) cu reducerea consecutivă a sintezei
extrahepatice de proteine.
În paralel cu efectul de reducere a proteinelor în celelalte țesuturi ale
organismului, glucocorticoizii determină creșterea nivelului proteinelor hepatice.
Mai mult, proteinele plasmatice (sintetizate în ficat și eliberate apoi în sânge) au de
asemenea concentrații crescute. Cortizolul amplifică transportul aminoacizilor în
hepatocite (dar nu și în majoritatea celorlaltor celule) și de stimulare a enzimelor
hepatice necesare pentru sinteza de proteine.
La nivel hepatic cortizolul determină: (1) amplificarea sintezei de proteine,
(2) creșterea sintezei de proteine plasmatice și (3) accelerarea conversiei
aminoacizilor în glucoză (stimularea gluconeogenezei).

9
10
Fiziologie- MG anul II
IV. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului
mineral și hidric

Hormonii glucocorticoizi influențează echilibrul hidro-electrolitic al

organismului uman prin:
• stimularea filtrǎrii glomerulare (cortizolul determină creşterea
debitului sanguin renal și vasodilataţia arteriolei aferente),
• scǎderea permeabilitǎţii tubilor distali şi colectori renali pentru apǎ
favorizând eliminarea apei din organism,
• creșterea excreției de K+ și
• creșterea excreției de Na+.
Hormonii glucocorticoizi inhibǎ eliberarea vasopresinei (hormonului
antidiuretic= ADH-ului) din neurohipofizǎ.

B. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

OASELOR

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze

efectele hormonilor glucocorticoizi asupra oaselor.

Hormonii glucocorticoizi mǎresc resorbţia osoasǎ prin stimularea activitǎţii

osteoclastelor. Ei exercitǎ o acţiune directǎ asupra osteoblastelor şi inhibǎ formarea
osoasǎ. Glucocorticoizii exercitǎ o acţiune directǎ asupra osteoblastelor și scad
producția de osteoprotegerină (OPG) și cresc producția factorulului de
diferențiere al osteoclastelor (ODF) și ca urmare cresc activitatea osteoclastică cu
osteoporoză consecutivă.
O proteină descrisă recent denumită osteoprotegerină (OPG) cunoscută și ca
factorul inhibitor al osteoclastogenezei este un receptor pentru citokine (un
membru al familiei de receptori pentru factorul de necroză tumorală, TNF în stare
solubilă). Osteoprotegerina (OPG) este secretată de către osteoblaste și celulele
stromale.

(1) OPG determină distrugerea factorului de diferențiere al osteoclastelor

Factorul de diferențiere al osteoclastelor (ODF) denumit și ligand RANK
(RANKL) este factorul stimulator major atât pentru diferențierea preosteoclastelor
către osteoclaste dar și pentru activarea osteoclastelor mature.
ODF se leagă și stimulează un receptor membranar specific denumit RANK
prezent în membrana precursorilor osteoclastelor și în membrana osteoclastelor
mature. Interacțiunea ODF cu RANK este esențială pentru formarea de osteoclaste
mature și respectiv, pentru activitatea osteoclastelor mature (promovarea resorbției
osoase).

10
11
Fiziologie- MG anul II
(2) OPG determină reducerea producției de osteoclaste prin inhibarea
diferențierii precursorilor osteoclastelor în osteoclaste mature.
OPG inhibă factorul de stimulare al coloniilor de macrofage (M-CSF)
secretat de osteoblaste. M-CSF determină proliferarea precursorilor osteoclastelor
care, apoi sub influența ODF acești precursori fuzionează între ei formând
osteoclaste multinucleate.

(3) OPG reglează resorbția osoasă realizată de osteoclaste.

Glucocorticoizii sunt utili în tratarea inflamaţiei asociate cu artrita dar

folosirea lor excesivǎ duce la pierderea osoasǎ (osteoporozǎ).
La adulți, ca și la copii, excesul de glucocorticoizi afectează anabolismul
țesuturilor și astfel pot determina pierderea anumitor țesuturi (exemplu: oase,
mușchi, țesut conjunctiv subcutanat). Pierderile tisulare explicǎ morbiditatea
clinicǎ majorǎ a hormonilor glucocorticoizi (exemplu: osteoporoza, slăbiciunea
musculară și echimozele).

C. ACȚIUNILE CARDIOVASCULARE ALE HORMONILOR

GLUCOCORTICOIZI

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze

efectele hormonilor glucocorticoizi asupra sistemului cardio-vascular.

Hormonii glucocorticoizi menţin tonusul vascular şi forţa de contracţie

a miocardului şi prin aceste efecte participǎ la menţinerea presiunii arteriale.
Insuficienţa suprarenalǎ se însoţeşte de o hipotensiune arterialǎ reversibilǎ dupǎ
tratamentul cu glucocorticoizi.
Efectele hormonilor glucocorticoizi asupra tonusului vascular se explicǎ prin
creşterea rǎspunsului musculaturii netede vasculare la acţiunea noradrenalinei şi
prin inhibarea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare.
Acest efect important al hormonilor glucocorticoizi asupra tonusului
vascular explicǎ utilizarea acestora în tratamentul stǎrile de şoc.
Hormonii glucocorticoizi participǎ la menținerea constantǎ a volumului
plasmatic prin creşterea afluxului de lichid interstiţial în arborele vascular.
Vasoconstricţia arteriolarǎ provocatǎ de catecolamine în prezenţa hormonilor
glucocorticoizi determinǎ o scǎdere a presiunii hidrostatice în capilare şi
favorizeazǎ reabsorbţia lichidului interstiţial.

11
12
Fiziologie- MG anul II
D. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA
ȚESUTULUI CONJUNCTIV

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască efectele

hormonilor glucocorticoizi asupra țesutului conjunctiv.

Cortizolul inhibă proliferarea fibroblastică, formarea de colagen și

cicatrizarea. Excesul de cortizol determină subțierea pielii. Ca urmare pielea poate
fi traumatizată mai ușor și se vindecă mai greu.
Cortizolul afectează anabolismul țesutului conjunctiv și determină
pierderea țesutului conjunctiv, inclusiv a țesutului conjunctiv din pereții
capilarelor. Așa se explică de ce în hipersecreția de hormoni glucocorticoizi crește
numărul de echimoze și petesii (hemoragii capilare punctiforme).

E. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

MUȘCHIULUI STRIAT SCHELETIC

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască efectele

hormonilor glucocorticoizi asupra mușchiului striat scheletic.

Asupra mușchilor striați scheletici hormonii glucocorticoizi determină:

(1) creșterea proteolizei și scăderea sintezei de proteine musculare.
Aminoacizii liberi rezultați din proteoliză sunt transportați la ficat și utilizați în
gluconeogeneza hepatică.
Excesul de glucocorticoizi determină creșterea catabolismului proteinelor
musculare cu atrofie musculară (determină reducerea masei musculare) și
slăbiciune musculară.
(2) inhibă glicogenogeneza musculară;
(3) inhibă glicoliza musculară;
(4) stimulează glicogenoliza musculară indusă de catecolamine.

12
13
Fiziologie- MG anul II
F. ACȚIUNILE GASTROINTESTINALE ALE HORMONILOR
GLUCOCORTICOIZI

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască

acțiunile gastrointestinale ale hormonilor glucocorticoizi.

(1) Hormonii glucocorticoizi stimulează secreția gastrică de acid

clorhidric și de pepsină.
(2) Hormonii glucocorticoizi inhibă secreția de prostaglandine cu
reducerea rezistenței mucoasei gastrice la agresiunile mecanice și chimice.
Excesul hormonilor glucocorticoizi crește riscul apariției ulcerului gastric.
(3) Hormonii glucocorticoizi mențin tonusul și motricitatea tubului
digestiv și intervin în reglarea absorbției intestinale.
(4) Cortizolul crește apetitul ceea ce explică riscul apariției obezității în
condițiile hipersecreției hormonilor glucocorticoizi.

G. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

ELEMENTELOR FIGURATE SANGUINE

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască

acțiunile hormonilor glucocorticoizi asupra elementelor figurate.

Hormonii glucocorticoizi reduc numărul de eozinofilelor, bazofilelor,

monocitelor și limfocitelor (limfopenie) circulante. Prin aceste efecte se explică
utilizarea glucocorticoizilor în reacțiile alergice și parazitare.
În același timp, hormonii glucocorticoizi cresc numărul de plăcuțe
sanguine și neutrofile.
Hormonii glucocorticoizi cresc concentrația hemoglobinei și a globulelor
roșii (hematii) în sânge.

13
14
Fiziologie- MG anul II
H. ACȚIUNILE ANTIINFLAMATORII ȘI IMUNOSUPRESOARE
ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască

acțiunile antiinflamatoare și imunosupresoare ale hormonilor glucocorticoizi.

Hormonii glucocorticoizi exercită efecte antiinflamatoare și

imunosupresoare prin mai multe mecanisme:
• stabilizarea membranelor lizozomale cu reducerea eliberării enzimelor
proteolitice și de hialuronidază;
• reducerea permeabilității capilare;
• reducerea migrării leucocitelor către aria inflamată și fagocitozei celulelor
lezate;
• inhibarea fosfolipazei A2, enzimă cheie implicată în generarea de
prostaglandine, leucotriene și tromboxani A2 din acidul arahidonic;
• reducerea sintezei de imunoglobuline,
• scăderea numărului leucocitelor circulante, parțial ca rezultat al sechestrării
acestora în sistemul reticulo-endotelial (splină, timus și măduvă oasoasă
hematoformatoare),
• inhibarea eliberării de histamină,
• reducerea activității interferonului γ,
• atrofierea timusului și a țesutului limfoid din întregul organism,
• supresia sistemului imunitar, determinând reducerea marcată a lansării în
circulație a limfocitelor T și anticorpilor, etc.,
• atenuarea reacției febrile în principal prin efectul de reducere al eliberării
interleukinei 1 din leucocite, aceasta fiind unul dintre cei mai puternici
stimulatori ai centrului hipotalamic al termoreglării,
• reducerea procesului inflamator și accelerarea proceselor de vindecare.

I. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA

SISTEMULUI NERVOS

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască

acțiunile hormonilor glucocorticoizi asupra sistemului nervos.

Un număr crescut de receptori pentru hormonii glucocorticoizi sunt prezenți

la nivelul hipocampului, structură nervoasă implicată în memorie și concentrare.

14
15
Fiziologie- MG anul II
Hormonii glucocorticoizi modulează reacțiile emoționale și senzoriale ale
creierului.
Cortizolul determină modificări de comportament.
Insuficiența CSR cronică se manifestă prin astenie, fatigabilitate,
somnolență, reducerea capacității de concentrare, apatie, etc.
Tratamentul prelungit cu hormoni glucocorticoizi la noul-născut determină
inhibarea devoltării nervoase și tulburări în dezvoltarea sinapselor. La adulți
hipersecreția de hormoni glucocorticoizi determină labilitate emoțională până la
psihoză.

J. HORMONII GLUCOCORTICOIZI ȘI REACȚIILE DE STRES

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să cunoască legătura

dintre reacțiile de stres și hormonii glucocorticoizi.

Expunerea organismului uman la diverse tipuri de stres (traumatisme,

infecții, căldură sau frig excesiv, hemoragii, intervenții chirurgicale, injectarea
subcutanată a unor substanțe necrozante, afecțiuni debilitante, etc.) determinarea
apariția reacției de alarmă (reacția de fugă sau atac) care asigură protecția
organismului împotriva agentului stresant. Agenții stresanți cresc secreția de
catecolamine care stimulează secreția de ACTH care la rândul său crește secreția
de hormoni glucocorticoizi.
Hormonii glucocorticoizi determină apariția reacțiilor de alarmă: creșterea
metabolismului energetic, creșterea activității cardiace, vasodilatație cerebrală,
vasodilatație coronariană, etc.

15
16
Fiziologie- MG anul II
HORMONII MINERALOCORTICOIZI
ALDOSTERONUL

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să

analizeze mecanismul de acțiune al hormonilor mieralocorticoizi.

Aldosteronul este cel mai important hormon mineralocorticoid sintetizat la

nivelul zonei glomerulare a CSR. Ca și ceilalți hormoni steroizi, aldosteronul își
exercită acțiunea asupra celulelor țintă după fixarea pe receptori specifici.
Aldosteronul este un hormon steroid (liposolubil) care traversează membranele
plasmatice prin difuziune simplă. Ajuns în citoplasma celulelor țintă aldosteronul
se fixează de receptori specifici intracitoplasmatici (receptori de tip MR).
Complexul hormon-receptor pătrunde în nucleu și modulează transcrierea genică.
Se cunosc două tipuri de receptori pentru aldosteron: unii cu afinitate crescută
pentru aldosteron și unii cu afinitate redusă pentru aldosteron.
Receptorii specifici intracitoplasmatici pentru aldosteron de tip MR sunt
prezenți în celulele din structura:
• tubilor contorți distali și colectori renali,
• colonului,
• glandelor salivare,
• glandelor sudoripare,
• sistemului nervos central: în hipocamp (la acest nivel aldosteronul
reglează apetitul sodat),
• mușchiului neted vascular (la acest nivel aldosteronul reglează
presiunea arterială),
• ficatului,
• miocardului, etc.

16
17
Fiziologie- MG anul II
EFECTELE ALDOSTERONULUI

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze

efectele aldosteronului asupra reabsorbției de Na+ și excreției de K+ la nivel
renal.

Efectele aldosteronului asupra reabsorbției de Na+ și excreției de K+ la nivel

renal.
Efectul major al aldosteronului este de a stimula reabsorbția tubulară renală
a ionului de Na+ și de apă și de a stimula secreția tubulară renală de K+ și H+.
Aldosteronul are efecte similare asupra transportului de sare și secundar de
apă la nivelul colonului, glandelor salivare și glandelor sudoripare.

În celulele țintă din tubii renali, aldosteronul crește activitatea mai multor
proteine cheie implicate în transportul de Na+:
• crește transcripția pompelor de Na+/K+ din membranele bazo-laterale ale
celulelor, stimulând astfel reabsorbția distală de Na+,
• crește expresia canalelor epiteliale de Na+ de tip ENaC,
• crește expresia unui cotransportor de Na+/Cl- .
Aldosteronul își exercită acțiunea la nivel renal pe celulele tubulare renale
din structura tubilor contorți distali (TCD) și colectori (TC):
1. ALDOSTERONUL acționează în special la nivelul celulelor principale ale
tubilor colectori producând creșterea reabsorbției tubulare de sodiu și
creșterea secreției de K+.
După fixarea pe receptori specifici aldosteronul determină:
▪ creșterea numărului de canale epiteliale de Na+ de tip ENaC la nivelul
membranelor apicale (crește astfel permeabilitatea membranei apicale
pentru ionul de sodiu) ale celulelor,
▪ creșterea numărului canalelor apicale de K+,
▪ activarea simultană a pompelor de Na+/K+ din membranele bazo-
laterale ale celulelor și
▪ creșterea metabolismului mitocondrial cu creșterea producției de ATP.
ALDOSTERNUL crește reabsorbția ionilor de Na+ la nivelul celulelor
principale ale tubului colector prin:
• stimularea pătrunderii Na+ la nivelul membranei apicale cu ajutorul
canalelor epiteliale de Na+ de tip ENaC prin creșterea numărului de
canale din membrana apicală și prin deshiderea acestora.
ALDOSTERNUL induce secreția pe cale transcelulară a ionilor de K+ la
nivelul celulelor principale ale tubului colector prin trei mecanisme:
• stimulează pătrunderea K+ la nivelul membranei bazo-laterale cu
ajutorul pompei de Na+/K+;

17
18
Fiziologie- MG anul II
• stimulează canalele epiteliale apicale de Na+ de tip ENaC,
depolarizând membrana apicală, creeând forța motrice necesară
difuziunii ionilor de K+ în lumenul tubular;
• activează canalele apicale de K+ și crește conductanța membranei
apicale pentru K+.
2. ALDOSTERONUL acționează la nivelul TCD unde stimulează reabsorbția
sodiului favorizând în același timp secreția relativ redusă a ionilor de K+ și
H+ de la acest nivel.
La nivelul TCD aldosteronul stimulează reabsorbția sodiului cu ajutorul
cotransportorului electroneutru Na+/Cl- de tip NCC (acronim de la "Na+/Cl-
cotransporter").

ALDOSTERONUL intervine în:

- reglarea echilibrului mineral al organismului,
- reglarea volumului lichidelor extracelulare,
- reglarea echilibrului acido-bazic al organismului,
- menținerea presiunii osmotice a mediului intern al organismului.

REGLAREA SECREȚIEI DE ALDOSTERON

Obiectiv educațional: la sfârșitul cursului studentul trebuie să știe să analizeze

reglarea secreției de aldosteron.

Aldosteronul este un hormon mineralocorticoid important care intervine în

reglarea echilibrului mineral al organismului și prin aceasta în reglarea volumului
lichidelor extracelulare.

Reglarea secreției de aldosteron este realizată prin:

1. SISTEMUL RENINĂ-ANGIOTENSINĂ-ALDOSTERON.
Scăderea volumului sanguin circulant sau scăderea asociată a presiunii
arteriale sistemice stimulează celulele granulare renale ale aparatului
juxtaglomerular pentru a crește sinteza și eliberarea de renină, care crește
producerea de angiotensină II (AT II) și, prin urmare, de aldosteron.

Ficatul sintetizează și secretă o α2-globulină numită

ANGIOTENSINOGEN.
RENINA este o enzimă sintetizată de celulele granulare (sau celule
juxtaglomerulare) ale aparatului juxtaglomerular.
Celulele granulare, numite și celule juxtaglomerulare sau epiteloide, sunt
localizate în tunica medie a arteriolelor aferente glomerulare. Ele sunt celule
musculare netede modificate mari, cu aspect epiteloid, cu nucleii rotunzi și
citoplasmă granulară. Celulele juxtaglomerulare sintetizează, depozitează în

18
19
Fiziologie- MG anul II
granule specifice PAS pozitive și eliberează renina și enzima de conversie a
angiotensinei.
O scădere a volumului circulant efectiv activează aparatul juxtaglomerular,
stimulând eliberarea de renină prin 3 căi:
1. Presiunea sanguină sistemică scăzută. Scăderea volumului circulant
determină scăderea presiunii arteriale cu creșterea consecutivă a activității
simpatice asupra aparatului juxtaglomerular, care crește eliberarea de renină.
2. Scăderea concentrației de NaCl la nivelul maculei densa (senzor pentru
NaCl). Scăderea volumului circulant efectiv are tendința să crească fracția
de filtrare, crescând astfel reabsorbția de sodiu și fluide din tubul proximal.
Consecutiv, se va reduce fluxul prin ansa Henle cu scăderea reabsorbției de
sodiu la nivelul porțiunii ascendente groase a ansei Henle. Scăderea
concentrației luminale de NaCl la nivelul maculei densa va stimula
eliberarea de renină.
3. Scăderea presiunii de perfuzie renală (stimularea baroreceptorilor renali).
Receptorii de întindere din celulele granulare ale arteriolei aferente sesizează
scăderea distensiei vasculare ca urmare a scăderii volumului circulant
efectiv. Această scădere a distensiei va scădea calciul ionic intracelular
(mesager de ordinul II intracitoplasmatic), care va crește eliberarea de
renină.
Eliberată în circulația sanguină, renina acționează asupra
angiotensinogenului (sintetizat de ficat și eliberat în plasmă) și-l transformă în
angiotensină I (decapeptid, AT I- biologic inactivă).
Angiotensina I în prezența enzimei de conversie a angiotensinei
(angiotensinază sau convertază) se transformă în angiotensină II (AT II), un
octapeptid foarte activ biologic care are efecte puternice vasoconstrictoare asupra
mușchiului neted vascular și stimulatoare ale secreției de aldosteron.
Enzima de conversie este prezentă pe suprafața luminală a endoteliului
vascular la nivelul întregului organism, însă abundentă în circulația pulmonară.
Enzima de conversie de la nivel renal (localizată în mod deosebit în endoteliul
arteriolelor aferente și eferente, precum și în tubul contort proximal) poate produce
cantități suficiente de AT II, cu efecte vasculare locale.

Rinichiul primește AT II din 3 surse:

1. AT II sistemică, produsă în mare parte în circulația pulmonară;
2. vasele renale sintetizează AT II din AT I;
3. celulele din tubii contorți proximali ai nefronilor, care conțin renină și
EC, secretă AT II în lumen.
Apoi, în circulația sistemică și în lumenul tubilor renali, aminopeptidazele
clivează AT II într-un heptapeptid ATIII (biologic activă) care este mai puțin
vasoactiv decât AT II. AT II are rol major în controlul cardiovascular în cursul
pierderilor de sânge, efortului și al altor situații similare care reduc debitul sanguin
renal.

19
20
Fiziologie- MG anul II
AT II stimulează eliberarea de aldosteron din zona glomerulară a CSR.
Membrana plasmatică a celulelor zonei glomerulare ale CSR prezintă receptori
specifici pentru AT II (receptorii angiotensinei II de tip 1= receptorii AT1),
receptori proteici transmembranari cuplați cu proteina Gαq. Activarea proteinei Gαq
mediază activarea FLC cu eliberarea DAG și IP3 ca mesageri intracelulari de
ordinul II. IP3 eliberează Ca2+ din reticulul endoplasmic cu activarea
proteinkinazelor Ca2+-dependente (PKC și proteinkinazele-Ca2+-calmodulin-
dependente). Ca urmare, se produce depolarizarea membranei plasmatice a
celulelor glomerulare, deschizând canalele de Ca2+ voltaj-dependente și o creștere
susținută a influxului de Ca2+ din spațiul extracelular. Această creștere a
concentrației intracitoplasmatice a ionilor de Ca2+ este în principal responsabilă
pentru declanșarea sintezei și secreției de aldosteron.

Secreția de aldosteron crește prin:

• creșterea concentrației intracitoplasmatice a ionilor de Ca2+ care
facilitează producerea de pregnenolon și
• stimularea aldosteron-sintetazei.

2. NIVELUL POTASEMIEI.
Creșterea concentrației extracelulare a ionilor de K+ are o acțiune directă
asupra celulelor din zona glomerulară a CSR. Creșterea concentrației extracelulare
de K+ determină activarea canalelor de Ca2+-voltaj-dependente membranare. Ca
urmare crește influxul de Ca2+, iar creșterea concentrației intracelulare de Ca2+
stimulează producția de pregnenolon din colesterol și respectiv, conversia
corticosteronului în aldosteron.

3. HORMONUL ADRENOCORTICOTROP
ACTH stimulează secreția de aldosteron. ACTH are numai un efect minor
asupra secreției de aldosteron la nivelul zonei glomerulare a CSR.

4. NIVELUL SODEMIEI.
Depleția sodată de diferite cauze (alimentară, renală, sudorală, etc.) reduce
volumul lichidelor extracelulare și volumul sanguin, reducând presiunea arterială și
fluxul sanguin renal. Ca urmare este activat sistemul renină-angiotensină-
aldosteron care stimulează secreția aldosteronului la nivelul zonei glomerulare
corticosuprarenaliene.

20
21
Fiziologie- MG anul II
HORMONII SEXOSTEROIZI CORTICOSUPRARENALIENI

Androgenii corticosuprarenalieni exercită efecte masculinizante și

stimulează anabolismul proteic, dar posedă doar aproximativ 20% din activitatea
testosteronului.
Secreția androgenilor corticosuprarenalieni se află sub controlul ACTH-ului
și nu al gonadotropinelor. Androstendionul se transformă în circulație în estrogeni.
Producția fiziologică zilnică de androgeni corticosuprarenalieni este la fel de
mare la bărbații normali și la femei și ei nu produc efecte masculinizante
semnificative.
Efectele acestor hormoni de origine CSR sunt mai evidente în cursul vieții
fetale. Dehidroepiandrosteronul (DHEA) contribuie la dezvoltarea organelor
sexuale masculine în timpul vieții intrauterine și al copilăriei. După pubertate, atât
androstendionul, cât și DHEA se transformă în testosteron, potențând efectele
masculinizante ale hormonilor testiculari.
La femei hormonii androgeni corticosuprarenalieni asigură dezvoltarea și
menținerea pilozității pubiene și axilare tot timpul vieții.
Secreția de estrogeni la bărbat este neânsemnată în condiții normale.
Ambele categorii de hormoni sexosteroizi corticosuprarenalieni sunt
implicate mai mult în disfuncțiile CSR de tipul sindromului adrenogenital decât în
reglările normale, fiziologice.

21
 FIZIOLOGIA DURERII
Definiție
Clasificare
Sistemul algogen
-algoreceptori; stimuli algogeni primari și secundari; transducția semnalului
-căi ascendente
-proiecția durerii
Modularea durerii

Introducere
Durerea este o experiență universală și este motivul cel mai frecvent al prezentării la medic.
Prezența durerii interferă cu senzația de confort și șterge starea de bine a individului. Atunci
când durerea persistă pentru o perioadă mai lungă de timp, mobilitatea este diminuată, calitatea
somnului, a nutriției și a vieții, în general, sunt alterate. Cu toate că, practic, mai toți indivizii
experimentează, la un anumit moment, senzația dureroasă, durerea este unul dintre fenomenele
cel mai puțin înțelese în fiziologie.

FIZIOLOGIA DURERII
Definiție
Durerea este o experiență senzorială și emoțională neplăcută, determinată de acțiunea unor
agenți care lezează sau amenință să lezeze organismal (Asociatia Internationala de Studiu a
Durerii).
Cu alte cuvinte, factorul senzorial propriu-zis este întotdeauna însoțit de trăirea cerebrală a
suferinței. Experiența extrem de complexă a durerii îmbină senzația resimțită într-o anumită zonă
cu o serie de reacții psihoemoționale: îngrijorare, frustrare, iritabilitate, tristețe, teamă, furie.
Prezența acestor reacții diferențiază fundamental durerea de alte modalități senzoriale.
În plus, senzația de durere este însoțită de reacții vegetative și generează anumite
comportamente motorii. Printre reacțiile vegetative asociate durerii se numără: modificări ale
frecvenței cardiace și ale tensiunii arteriale, alterarea frecvenței respiratorii, transpirații,
modificări ale diametrului pupilar. Comportamentele motorii agenerate de prezența durerii
includ modificări tipice ale expresiei faciale, alterarea posturii, acțiuni care să ușureze durerea
sau care să îndepărteze stimulul dureros. De exemplu, stimulii nociceptivi generează reflexe de
apărare (nociceptive), care retrag organismul din fața stimulilor dureroși.

Clasificarea durerii
 După durată
Trebuie făcută de la început distincția între durerea acută și durerea cronică.
Durerea acută sau nociceptive este generată de un stimul care produce sau amenință să producă
leziuni tisulare. Acest tip de durere durează puțin și, de obicei, cedează atunci când factorul care
o determină a fost îndepărtat. Prin urmare, durerea acută este o durere adaptativă, care servește
menținerii integrității organismului.
Durerea cronică descrie o stare dureroasă care persistă un timp îndelungat după îndepărtarea
factorului cauzator sau care nu are o cauză aparentă. Durerea cronică nu are un rol biologic și
reprezintă o patologie în sine.
Cu alte cuvinte, durerea acută este durerea “fiziologică“ și aceasta va fi discutată în continuare.

 După localizarea nocireceptorilor

Durerea nociceptivă poate fi clasificată ca durere somatică, cutanată și profundă, și durere
viscerală.
Durerea cutanată este declanșată de stimularea receptorilor cutanați pentru durere, este
localizata și nu iradiază. Durerea cutanată poate fi separată în 2 componente, durerea imediată
și durerea tardivă. Durerea cutanată rapidă/imediată este condusa de fibre Aδ la măduva spinării
și apoi la talamus si scoartă. Prin urmare se produce în 0.1 secunde, și este este ameliorata de
hipoxie. Durerea este bine localizată, ascuțită, are caracter de înțepătură și este acompaniata de
tahicardie, hipertensiune arterială, tahipnee, transpiratii profuse. Acest tip de durere informeaza
rapid individual asupra prezentei stimulului nociv, declanseaza reactii de indepartare din fata
pericolului. Durerea cutanată lentă/tardiva este transmisa prin fibre nervoase amielinice C la
formatiunea reticulara, apoi la talamus si cortex. Prin urmare apare la 1 sec, se intensifica in
secunde, minute și este ameliorata de anestezicele locale. Durerea tardivă este arzatoare,
neplacută, și se asociază cu reacții psihice.
Durerea profundă își are originea originea în muschi (mialgie), articulatii (artralgie), periost, pulpa
dentara și este asociata cu bradicardie, hipotensiune, greață, transpirații, contractură musculară
de vecinătate. Contractura conduce la ischemie, iar ischemia, la rândul ei, este o cauză de durere,
cu accentuarea contracturii și inițierea unui cerc vicios. Durerea profundă este slab localizată și
uneori însoțită de durere raportată.
Durerea viscerală pleacă de terminațiuni nervoase libere ale unor fibre amielinice C, cu câmp
receptor larg și viteză mică de transmitere. Calea de transmitere este lentă, multisinaptică, cu
numeroase stații în substanța reticulată, iar proiecția centrală nu este organizată topografic. Prin
urmare senzația de durere este slab localizată, difuză, neplăcută, persistentă, asociată cu greată,
transpirații și alte reacții autonome. Printre cauzele de durere viscerală se numără ischemia,
tracțiunea, spasmul musculaturii netede, distensia organelor cavitare, distensia țesutului
conjunctiv, substanțe chimice.
Durerea viscerală iradiază și se raportează. Durerea raportată este o durere simțită nu la nivelul
viscerului interesat, ci într-o altă regiune, somatică, de obicei cea care s-a dezvoltat în același
segment embrionar ca și viscerul respectiv. Teoria proiecției convergente explică durerea
raportată prin proiecția protoneuronului durerii somatice și viscerale pe unul și același
deutoneuron din măduva spinării, așa încât creierul nu poate preciza de unde a nume sosesc
impulsurile dureroase. Teoria dermatoamelor susține că durerea datorată suferinței unui organ
intern se raportează într-o structură (dermatom) dezvoltat din din același segment embrionar.
Durerea raportată este un element de diagnostic. Astfel, durerea în umărul stâng, care iradiază
în braț, antebraț și ultimele două degete este sugestivă pentru infarctul miocardic.

Structurile anatomice ale durerii. Sistem algic.

Structuri nervoase specializate responsabile de recepționarea, transmiterea , analiza informației
și declanșarea răspunsurilor la durere sunt cuprinse sub termenul de sistem algic.
Receptorii pentru durere
Receptorii pentru durere se numesc algoreceptori sau nociceptori (algos = durere, greacă/nocere
= a răni, latină). Aceștia transformă o varietate de stimuli în impulsuri nervoase, pe care creierul
le percepe ca durere. Algoreceptorii sunt distribuiți în majoritatea țesuturilor: piele, mucoase,
mușchi (fascii musculare, tendoane), oase (periost, os spongios), articulații (capsula articulară,
ligament), pereții vaselor sanguine, organele interne, seroase (peritoneu, pleura, pericard,
meninge). Algoreceptorii lipsesc în creier și în ficat.
Cu toate că sunt o clasă heterogenă, algoreceptorii împărtășesc trăsături funcționale comune: au
un prag înalt de activare și sunt tonici. Receptorii pentru durere nu numai că nu se adaptează,
dar uneori excitabilitatea lor crește progresiv, așa cum se va vedea mai jos.
Pe baza tipului de fibră căreia îi aparține terminațiunea nervoasă, se disting 2 tipuri de
algoreceptori: Aδ și C. Caracteristicile celor 2 tipuri de algoreceptori sunt redate ân tabelul de
mai jos.
Caracteristicile aferențelor primare
Tip fibră nervoasă Aδ (mielinizată) C (nemielinizată)
Diametru 2-5 µm ≤ 2 µm
Viteza de conducere 5-30 m/s 0,5-2 m/s
Distribuție Piele, mucoase, mușchi, Majoritatea țesuturilor
articulații
Sinapsa cu deutoneuronul Lamina I, lamina V Substanța gelatinoasă
spinal (lamina V)
Sensibilizare Da Da
Susceptibilitate la anestezice Puțin Da
locale

Receptorii Aδ cuprind mecanoreceptori și mecanotermoreceptori și, în tegument, sunt mai

numeroși decât receptorii C. Aceștia din urmă sunt receptori polimodali, respectiv răspund la
stimuli mecanici, termici și chimici. În plus, au fost descriși un subset de nociceptori silențioși,
inactivi în condiții obișnuite și care sunt activați în cursul inflamației de stimuli mecanici și/sau
termici.
Durerea poate fi deci produsă de factori mecanici, termici sau chimici. Stimulii algogeni sunt
reprezentați în tabelul de mai jos. Pe lângă stimulii chimic algogeni primari, menționați în tabel,
există substanțe algogene secundare. Acestea nu acționează direct asupra algoreceptorilor, ci
scad pragul de excitație al acestora. Astfel de algogeni secundari sunt: prostaglandinele,
leucotrienele, AMP.

Stimuli algogeni
Stimuli mecanici Stimuli termici Stimuli chimici
Exogeni Endogeni
Presiune puternică Temperaturi ≥ 450C Ioni metalici Peptide – bradikinina
Baze Ioni: H+, K+
Acizi Amine biogene –
Vibrații
histamina,
serotonina
Temperaturi≤ 170C Solvenți Acetilcolina
Soluții hiper- și
Deformarea
hipotone
excesivă Acid lactic
Capsaicină, piperină,
gingerol

Sunt de menționat ca și cauze de durere viscerală • ischemia – întreruperea fluxului sanguin

într-un țesut duce la acumularea de cataboliți (H+, K+) sau de produși de degradare tisulară
(bradikinina, enzyme proteolitice) •spasmul sau distensia unui viscer cavitar – produc durere
prin stimularea algoreceptorilor și prin întreruperea fluxului sanguin; durerea datorată spsmului
survine deseori în crampe •stimulii chimici – HCl, enzyme proteolotice.

Traducerea semnalului
Traducerea semnalului descrie conversia energiei mecanice, termice sau chimice în impulsuri
nervoase. La nivelul terminațiunilor nervoase libere există un număr mare de molecule
receptoare responsabile de traducerea semnalului. Acestea sunt fie canale ionice în cazul
receptorilor ionotropici (de exemplu familia de canale ionice cu potential de receptor tranzitoriu
TRP –V1, V2, A1, M8, etc, sau canalele ionice activate de acid ASIC), fie molecule receptoare care
activează cai de semnalizare intracelulară, în cazul receptorilor metabotropici (cel mai frecvent
receptori cuplați cu proteine G). Moleculele cu rol în traducerea semnalului sunt numeroase și
numărul celor cunoscute este în creștere, ceea ce oferă noi perspective în terapia durerii.
Indiferent de tipul de stimul sau molecula receptoare pe care acesta acționează, rezultatul este
apariția unei depolarizări numite potential de receptor/potențial generator. Când aceasta atinge
pragul, generează un potential de acțiune transmis. Producerea potențialului generator are la
bază următoarele mecanisme:
- Direct: deschiderea unui canal ionic care permite un flux de ioni care, la echilibru, aduce
potențialul de membrană la valoarea prag (TRPV1, TRPA1)
- Indirect: deschiderea unui canal de cationi concomitent cu închiderea unui canal care
produce repolarizarea sau cu activarea unui canal care permite efluxul de Cl-.

Căile ascendente ale durerii. Proiecția durerii.

Protoneuronul căii nociceptive este situat în ganglionul spinal (respectiv în ganglionul nervului
trigemen). Dendritele acestor neuroni culeg informațiile de durere. Axonul protoneuronului din
ganglionul spinal pătrunde în măduvă prin rădăcina posterioară, și după ce se bifurcă și trece
rostral și caudal 2-3 segmente medulare, face sinapsă în cornul medular posterior. O mica parte
din axonii protoneuronilor pătrund în măduvă prin rădăcina anterioară, și aceste fibre fac posibilă
persistența durerii după rizotomie posterioară. Colateralele trimise în coarnele anterioare ale
măduvei de către fibrele aferente spinării generează reflexele de flexiune.
Procesele centrale ale protoneuronilor conțin, și ele, molecule receptoare de suprafață, cum sunt
cele pentru GABA, serotonină sau receptorii opioizi. La acest nivel acționează eferențe ale SNC
sau agenți farmacologici, pentru modularea senzației de durere.
Deutoneuronul căii sensibilităii algice se află în cornul medular posterior. Majoritatea
aferențelor nociceptive fac sinapsa în laminele I și II. De aici, cei mai mulți dintre axonii
deutoneuronului trec contralateral și urcă prin măduvă ca fascicul spinotalamic. Acesta are 2
componente: tractul spinotalamic lateral și tractul spinotalamic medial.
- Tractul spinotalamic lateral sau neospinotalamic conduce informația transmisă de fibrele
Aδ și este responsabil de caracterele discriminative ale durerii: localizare, durată,
intensitate, modalitate. În acest tract, neurotransmițătorul durerii este glutamatul.
- Tractul spinotalamic medial sau paleospinotalamic transmite informația condusă de
fibrele C. Această cale este polisinaptică, iar neurotransmițătorul sinapsei dintre proto- și
deutoneuron este substanța P.
Neuronul de ordin III - fibrele tractului spinotalamic fac sinapsa în nucleul ventroposterolateral
(VPL), de unde se proiectează în gyrusul postcentral, ariile somestezice I și II, unde are loc
interpretarea senzației dureroase.
O parte din axonii deutoneuronilor ajung la nivelul nucleilor talamici mediali ventral și dorsal și
la nucleul medial la complexului posterior. Aceșția se conectează cu numeroase arii corticale,
situate în lobul frontal, sistemul limbic și lobul insulei și sunt responsabile de caracterul afectiv-
motivațional al durerii și de răspunsurile neuroendocrine la durere.
În plus, sunt de menționat:
- tractul spinoreticular, cu originea în neuroni nociceptivi din laminele VII și VIII, în special din
regiunea cervicală. Axonii acestor neuroni urcă contralateral pentru a se conecta cu nucleii
formațiunii reticulate a trunchiului cerebral. De aici informația trece la nuclei intralaminari și
mediali talamici și, prin circuitul spiroreticular-talamo-cortical ajunge la cortexul cerebral, în
special sistemul limbic. Acest tract este implicat în activarea sistemului limbic și difuză a
cortexului, în răspunsurile autonome la durere prin conexiunile cu hipotalamusul și în modularea
descendentă a durerii.
- tractul spinomezencefalic, care se termină la nivelul mezencefalului, mai ales în coliculii
quadrigemeni, nucleii cuneiformi și substanța cenușie periapeductală. Aceasta din urmă
contribuie la modularea durerii. O parte din fibre ajung la amigdală și au rol în conturarea
componentei emoționale a senzației de durere.
Modularea durerii
Durerea poate fi modulată, respectiv amplificată sau inhibată. Centrul cheie unde se exercită
modularea durerii este cornul medular posterior. Aici face sinapsa prelungirea centrală a
protoneuronului, și aici se produc interacțiuni complexe între neuroni intermediari excitatori sau
inhibitori cu rol în modularea durerii.
Cornul medular posterior este divizat în 10 lamine (Rexed). Fibrele Aδ se termină în laminele I, II
și V. Fibrele C care provin din tegument fac sinapsa predominant în laminele I și II, iar cele care
aduc informații de la mușchi, oase, articulații, viscere în lamina I, V și X. Oricare dintre cele 2
categorii de fibre face sinapsa cu neuroni intermediari excitatori sau modulatori din lamina II
(substanța gelatinoasă), și aceasta este una dintre cele mai importante regiuni de modulare a
durerii, alături de lamina V.
Inhibiția durerii
În substanța gelatinoasă există neuroni inhibitori asupra durerii care pot fi activați fie direct de
către stimulii dureroși, fie indirect, prin neuroni intermediari excitatori.
Neuronii intermediari primesc o multitudine de semnale: de la protoneuronul sensibilității algice,
de la alți receptori decât cei nociceptivi (aferente prin fibre cu diametru mare), fibre ale unor căi
descendente modulatoare ale durerii. Astfel, transmiterea durerii de la periferie spre centrii
nervoși superiori este controlată de o serie de mecanisme care modulează durerea: inhibiție de
către centrii nervoși superiori, activitatea în fibrele Aβ, modularea locală printr-o serie de
mecanisme care includ sistemele opioid și canabidoid, aminoacizi inhibitori (GABA), sau oxidul
nitric.
Modularea durerii uzează de 3 mecanisme: inhibiția periferică, sistemul opioid endogen și căile
descendente de modulare a durerii.
 Inhibiția periferică a durerii
Melzack și Wall au propus în 1965 teoria controlului de poartă asupra durerii, conform căreia
semnalul de durere primit de la periferie, înainte de a fi trimis etajelor nervoase superioare, este
modulat inhibitor de către neuronii intermediari din substanța gelatinoasă. Acești neuroni
inhibitori suprimă transmiterea durerii și deci joacă rol de barieră/poartă. Astfel, fibrele A β care
conduc informații de la mecanoreceptori emit colaterale la interneuronii inhibitori asupra durerii
din cornul posterior. Mecanismul de poartă explică atenuarea durerii prin scuturarea membrului
sau fricționarea regiunii dureroase și stă la baza analgeziei induse de stimularea nervoasă
electrică percutană TENS.
 Sistemul opioid endogen
De 4000 de ani se știe că opiumul și derivatele lui morfina, codeina și heroina sunt analgezice
puternice. În anii 60 și 70 au fost identificați receptori pentru opiacee atât in maduva spinarii cat
si in etaje supraspinale, ceea ce arată că există substante endogene care se fixeaza la acesti
receptori, substanțe produse de organsimul însuși. Astfel de substanțe se numes opioide
endogene. Opioidele endogene sunt reprezentate de
- endorfine (morfine endogene: α, β, γ, neo α, neo β) au ca funcție fiziologică primară
blocarea transmiterii semnalelor algice. Induc, de asemenea, o stare euforică similară cu
cea produsă de alte opioide.
- enkefaline (Met-enkefalina, Leu-enkefalina) modulează senzația dureroasă
- dinorfine (A,B) au ca roluri fiziologice modularea durerii, controlul apetitului, reglarea
secreției de oxitocină.
În ceea ce privește modularea durerii, opioidele endogene eliberate de interneuronii medulari
inhibitori sunt fixate pe receptori opioizi situați pe:
- terminațiile centrale ale protoneuronilor sistemului algogen, unde acționează prin inhibiție
presinaptică, cu scăderea influxului de Ca++ în butonul terminal și prin urmare scăderea cantității
de neurotransmițător eliberate de protoenuron
- dendritele deutoneuronilor, unde acționează prin inhibiție postsinaptică, respectiv cresc
conductanța pentru K+, cu producerea unui potențial postsinaptic inhibitor.
Receptorii opioizi sunt țintele moleculare și pentru numeroase opiacee: morfina, metadona,
naloxonă.
Pe când opiaceele endogene acționează mai ales prin inhibiție presinaptică, cele exogene
acționează mai ales postsinaptic.
 Căile descendente cu rol în inhibiția durerii
Există un număr semnificativ de zone supraspinale care contribuie la controlul, în cornul medular
posterior, a transmiterii semnalelor nociceptive. Controlul transmisiei nociceptive se realizează
în mai multe moduri: • prin acțiunea directă asupra neuronilor cornului posterior - axonii centrilor
supraspinali de inhibiție a durerii acționează prin inhibiție presinaptică pe neuronii primari
aferenți și postsinaptic pe deutoneuron • prin excitarea interneuronilor inhibitori •prin inhibarea
celor excitatori.
Structurile cheie ale trunchiului cerebral care exercită un rol inhibitor asupra durerii sunt
substanța cenușie periapeductală, regiunea rostrală a bulbului ventromedial, locus coeruleus.
Substanța cenușie periapeductală PAG este o structură situată pe linia mediană, formată dintr-
un grup dens de neuroni situați în jurul apeductului cerebral. Stimularea electrică a acestei
regiuni induce o analgezie profundă. PAG primește aferențe de la talamus, hipotalamus și
cortexul cerebral și colaterale de la tractul spinotalamic. Neuronii PAG inhibă durerea fie direct,
prin eferențele către măduvă, fie indirect, prin proiecțiile spre nucleul mare al rafeului și spre
porțiunea rostrală ventromedială a bulbului.
Regiunea rostrală a bulbului ventromedial - conține neuronii serotoninergici, în nucleul mare al
rafeului, și adrenergici, în porțiunea rostrală ventrolaterală a bulbului. Aceștia își trimit axonul
descendent, în cornul medular posterior. Serotonina și noradrenalina inhibă durerea prin acțiune
directă asupra deutoneuronilor căii dureroase și prin stimularea interneuronilor inhibitori
opiacei.
Locus coeruleus conține neuroni adrenergici care inhibă, la nivel medular, durerea.
Întrucât neurotransmițătorii principali ai căilor descendente de inhibiție a durerii sunt serotonina
și noradrenalina, acestea pot fi modulate farmacologic pentru a obține controlul durerii. De
exemplu, inhibitorii selectivi ai receptorilor adrenergici și antidepresivele tricilcice (amitriptilina)
au proprietăți analgezice.
Se cunoaște faptul că în timpul unui stres puternic, durerea poate să nu fie simțită. Analgezia
indusă de stres poate fi explicată prin eliberarea de noradrenalină de către neuronii
noradrenergici din trunchiul cerebral, sau prin eliberarea de canabidoide endogene (2-
arachidonilglicerol, anamdamidă).
Acupunctura are efecte analgezice doearece activează căi ascendente care emit colaterale în
PAG, NMR, LC. Efectele analgezice ale acupuncturii sunt anulate de administrarea de antagonisti
ai receptorilor opiacei.
Facilitarea durerii. Sensibilizarea.
Sensibilizare
Prin sensibilizare se înțelege scăderea pragului pentru durere într-o anumită regiune, așa încât
stimulii dureroși sunt percepuți cu mai mare intensitate (hiperalgezie), stimuli indiferenți pot
deveni dureroși (alodinie), sau durerea este prezentă în absența oricărui stimul algogen.
Hiperalgezia primară se instalează în aria lezată, pe când cea secundară, apărută la aproximativ
20 minute de le producerea leziunii, interesează zonele adiacente.
Intensitatea resimțită a durerii poate fi amplificată prin mecanisme centrale sau periferice.
Sensibilizarea periferică este dată de alterarea funcției algoreceptorilor, la nivelul cărora pragul
de activare coboară, iar receptivitatea crește (frecvența potențialelor de acțiune transmise
crește). Nu se cunosc cu precizie mecanismele sensibilizării periferice. La ora actuală, se consideră
că aceasta se datorează prezenței unor stimuli algogeni secundari, care scad pragul de excitație,
alterării sau dereglării expresiei moleculelor receptoare de la nivelul algoreceptorilor, sau chiar
modificărilor la nivelul unor celule din vecinătatea algoreceptorilor, cum ar fi cele epidermice.
Unul dintre cele mai importante și frecvente mecanisme care produc sensibilizare periferică este
prezența inflamației. Într-un focar inflamator sunt prezenți o multitudine de mediatori chimici
eliberați de celulele lezate, celulele sistemului imun (mastocite, neutrofile, macrofage, limfocite),
terminațiunile nervoase din țesut și/sau alte tipuri celulare (fibroblaști): citokine proinflamatorii,
prostaglandine, histamină, serotonină, bradikinină, peptidul corelat cu gena calcitoninei,
noradrenalină, substanța P, molecule ale tiparului olecular asociat leziunilor tisulare. Aceștia pot
afecta pragul de durere, prin creșterea excitabilității receptorilor polimodali TRPV1.
Magnitudinea și durata sensibilizării depind de severitatea leziunii/inflamației.
Sensibilizarea centrală
Sensibilizarea centrală se referă la alterarea stării functionale a neuronilor nociceptivi: scăderea
pragului de activare, lărgirea câmpului receptor, activitate spontană. Activitatea crescută a
neuronilor nociceptivi se datorează creșterii excitabilității (prin alterarea curenților ionici),
dezinhibiției (pierderii influențelor inhibitoare prin diminuarea eliberării de glicină sau GABA) sau
facilitării acestor neuroni (creșterea puterii conexiunilor sinaptice excitatorii). Mecanismele
moleculare care stau la baza sensibilizării centrale sunt multiple: activarea proteinkinazei A, a
proteinkinazei C, a proteinkinazei dependente de calciu-calmodulina. Un exemplu de mecanism
al sensibilizării centrale, comun de altfel pentru numeroși receptori, este este creșterea
concentrației intracelulare de Ca++, ca urmare a activării receptorilor cuplați cu proteine G.
Un alt exemplu al sensibilizării centrale este creșterea excitabilității neuronilor nociceptivi în cazul
unui traumatism sau a inflamației la periferie. Acestea conduc la exprimarea COX-2 la nivelul
cornului posterior, cu producerea de PGE2. Aceasta activează PKA, eveniment care rezultă în
fosforilarea receptorului pentru glicină, Acesta este un canal de Cl-, pentru care probabilitatea de
a se deschide scade. Astfel, deutoneuronul durerii devine mai excitabil. Inhibitorii de COX2
normalizează excitabilitatea neuronilor glutaminergici implicați în transmiterea durerii, si deci
exercită efect analgesic.
Un alt mecanism posibil al sensibilizării centrale este modificarea conexiunilor fibrelor aferente
aparținând sistemului algic și a celor care conduc alte tipuri de sensibilitate. Degenerarea fibrelor
amielinice C face ca prelungiri centrale ale unor fibre Aβ, care conduc sensibiitatea tactilă fină,
sa se conecteze cu neuroni nociceptivi din substanța gelatinoasă. La stimularea tactilă a
tegumentului, în acest caz, se va produce senzația de durere (alodinia).
Sensibilizarea centrală se poate produce și la nivel supraspinal.
Sensibilizarea central contribuie la realizarea memoriei durerii.